Darunavir Krka

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Darunavir Krka 400 mg apvalkotās tabletes Darunavir Krka 800 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Darunavir Krka 400 mg apvalkotās tabletes
Katra apvalkotā tablete satur 400 mg darunavīra (Darunavir).
Darunavir Krka 800 mg apvalkotās tabletes
Katra apvalkotā tablete satur 800 mg darunavīra (Darunavir).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete (tablete)
Darunavir Krka 400 mg apvalkotās tabletes
Dzeltenbrūnas, ovālas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar iegravētu S1 atzīmi vienā pusē. Tabletes izmēri: 17 x 8,5 mm.
Darunavir Krka 800 mg apvalkotās tabletes
Brūngani sarkanas, ovālas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar iegravētu S3 atzīmi vienā pusē. Tabletes izmēri: 20 x 10 mm.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas Darunavir Krka, lietojot vienlaikus ar mazu ritonavīra devu, indicēta kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, lai ārstētu pacientus ar cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekciju.
Darunavir Krka 400 mg un 800 mg tabletes var lietot, lai nodrošinātu piemērotas dozēšanas shēmas, ārstējot HIV-1 infekciju šādiem pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem no 3 gadu vecuma un ķermeņa masu vismaz 40 kg: - antiretrovirālu terapiju (ART) iepriekš nesaņēmušiem pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu); - ART saņēmušiem pacientiem, kam nav ar rezistenci pret darunavīru saistītas mutācijas
(DRVRAM), kam HIV-1 RNS koncentrācija plazmā ir < 100 000 kopijas/ml un CD4+ šūnu skaits ir ≥ 100 šūnas x 106/l. Lemjot par to, vai sākt šādu ART jau saņēmušu pacientu ārstēšanu ar darunavīru, jāvadās pēc genotipa testēšanas rezultātiem (skatīt 4.2., 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapiju drīkst uzsākt tikai HIV infekcijas terapijā pieredzējuša veselības aprūpes speciālista uzraudzībā. Pēc tam, kad sākta ārstēšana ar darunavīru, pacientiem jāiesaka nemainīt devu, zāļu formu un nepārtraukt ārstēšanos, pirms tam to nepārrunājot ar savu veselības aprūpes speciālistu.
2

Darunavīra mijiedarbības raksturojums atkarīgs no tā, vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju lieto ritonavīru. Tāpēc darunavīram var būt atšķirīgas kontrindikācijas un ieteikumi par vienlaikus lietotām zālēm atkarībā no tā, vai šīs vielas iedarbību pastiprina ar ritonavīru (skatīt 4.3, 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Devas Darunavīrs vienmēr jālieto iekšķīgi kopā ar ritonavīru mazā devā, kas darbojas kā farmakokinētikas pastiprinātājs, un kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem. Tāpēc pirms terapijas uzsākšanas ar darunavīru jāiepazīstas attiecīgi ar ritonavīra zāļu aprakstu.
Šīs zāles ir pieejamas tikai kā apvalkotās tabletes un tādēļ nav piemērotas pacientiem, kuri nespēj norīt veselas tabletes, piemēram, mazi bērni. Lietošanai šiem pacientiem jāpārbauda vai nav piemērotākas darunavīru sarurošas zāļu formas.
ART nesaņēmuši pieauguši pacienti Ieteicamā dozēšanas shēma ir pa 800 mg vienu reizi dienā, lietojot kopā ar 100 mg ritonavīra vienu reizi dienā, kopā ar uzturu. Darunavir Krka 400 un 800 mg tabletes var izmantot, lai izveidotu lietošanas shēmu pa 800 mg vienu reizi dienā.
ART lietojuši pieauguši pacienti Ieteicamā dozēšanas shēma ir šāda: - ART jau saņēmušiem pacientiem bez mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret darunavīru
(DRV-RAM)*, kuru plazmā HIV-1 RNS koncentrācija ir < 100 000 kopijas/ml un kam CD4+ šūnu skaits ir ≥ 100 šūnas x 106/l (skatīt 4.1. apakšpunktu), zāles var lietot pa 800 mg vienreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā ēšanas laikā. Darunavir Krka 400 mg un 800 mg tabletes var izmantot, lai izveidotu lietošanas shēmu pa 800 mg vienu reizi dienā. - Visiem citiem ART jau saņēmušajiem pacientiem vai tad, ja HIV-1 genotipa testēšanas rezultāti nav pieejami, ieteicamā dozēšanas shēma ir pa 600 mg divas reizes dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divas reizes dienā ēšanas laikā. Skatīt Darunavir Krka 600 mg tablešu zāļu aprakstu.
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V un L89V.
ART nesaņēmuši pediatriski pacienti (3–17 gadus veci un ar ķermeņa masu vismaz 40 kg) Ieteicamā deva ir 800 mg vienu reizi dienā, lietojot kopā ar 100 mg ritonavīra vienu reizi dienā, kopā ar uzturu.
ART saņēmuši pediatriski pacienti (3–17 gadus veci un ar ķermeņa masu vismaz 40 kg)
Ieteicamās devu shēmas ir šādas: - ART saņēmuši pacienti, kam nav DRV-RAM* un HIV-1 RNS koncentrācija ir < 100 000
kopiju/ml un CD4+ šūnu skaits ir ≥ 100 šūnu x 106/l (skatīt 4.1. apakšpunktu), var lietot pa 800 mg vienu reizi dienā kopā ar 100 mg ritonavīra vienu reizi dienā kopā ar ēdienu. Vienu reizi dienā lietojamo 800 mg devu shēmas veidošanai var lietot Darunavir Krka 400 mg un 800 mg tabletes. Cita farmakokinētikas pastiprinātāja deva, kas lietojama bērniem līdz 18 gadu vacumam nav noteikta. - Visiem citiem ART saņēmušiem pacientiem vai ja nav iespējama pārbaude attiecībā uz HIV-1 genotipu ieteicamā devu shēma ir aprakstīta Darunavir Krka 600 mg tablešu zāļu aprakstā.
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V un L89V
Ieteikums par aizmirstām devām Ja kopš darunavīra un/vai ritonavīra vienreiz dienā lietojamās devas parastā lietošanas brīža ir pagājušas mazāk nekā 12 stundas, pacientiem jāieteic ieņemt aizmirstā darunavīra un/vai ritonavīra deva kopā ar pārtiku, cik ātri vien iespējams. Ja kopš parastā devas lietošanas brīža pagājušas vairāk nekā 12 stundas, aizmirstā deva nav jālieto un pacientam zāļu lietošana jāturpina atbilstoši parastajai lietošanas shēmai.
Šis norādījums ir balstīts uz darunavīra eliminācijas pusperiodu ritonavīra klātienē un uz ieteicamo aptuveni 24 stundu intervālu starp devām.
3

Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki Informācija par lietošanu šai populācijai ir ierobežota, tādēļ darunavīrs šajā vecuma grupā jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Darunavīrs tiek metabolizēts aknu sistēmā. Pacientiem ar viegliem (Child-Pugh klase A) vai vidēji smagiem (Child-Pugh klase B) aknu darbības traucējumiem devu neiesaka pielāgot, tomēr darunavīrs šiem pacientiem jālieto uzmanīgi. Nav pieejami farmakokinētiskie dati pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Smagi aknu darbības traucējumi var radīt darunavīra ekspozīcijas pieaugumu un tā drošuma profila pasliktināšanos. Šī iemesla dēļ darunavīru nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh klase C) (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama darunavīra/ritonavīra devas korekcija (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Darunavīru nedrīkst lietot pediatriskiem pacientiem līdz triju gadu vecumam vai ar ķermeņa masu, kas mazāka par 15 kg (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu).
ART nesaņēmuši pediatriski pacienti (vecumā no 3 līdz 17 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 40 kg) Ieteicamā dozēšanas shēma ir pa 800 mg vienu reizi dienā kopā ar ritonavīru pa 100 mg vienu reizi dienā ēšanas laikā.
ART saņēmuši pediatriski pacienti (3–17 gadus veci un ar ķermeņa masu vismaz 40 kg) ART jau saņēmušiem pacientiem bez DRV-RAM*, kuriem HIV-1 RNS koncentrācija plazmā ir < 100 000 kopiju/ml, un CD4+ šūnu skaits ir ≥ 100 x 106/l, var lietot devu shēmu pa 800 mg vienu reizi dienā kopā ar ritonavīru pa 100 mg vienu reizi dienā ēšanas laikā.
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V un L89V
Ieteicamās devas bērniem skatīt Darunavir Krka 600 mg tablešu zāļu aprakstā. Ar darunavīru lietojamā kobicistata deva šai pacientu grupā nav noskaidrota.
Grūtniecība un pēcdzemdību periods Grūtniecības laikā un pēcdzemdību periodā darunavīra/ritonavīra devas pielāgošana nav nepieciešama. Darunavīra/ritonavīra lietošana grūtniecības laikā pieļaujama tikai tad, ja gaidāmais ieguvums pārsniedz iespējamo risku (skatīt 4.4., 4.6. un 5.2. apakšpunktu).
Darunavīru/kobicistatu 800/150 mg lietojot grūtniecības laikā, darunavīra kopējā iedarbība ir zema (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tādēļ darunavīra/kobicistata terapiju grūtniecības laikā sākt nav atļauts, un sievietēm, kurām darunavīra/kobicistata lietošanas laikā iestājas grūtniecība, terapijas shēma jāmaina pret alternatīvu shēmu (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu). Par alternatīvu terapijas shēmu var uzskatīt darunavīru/ritonavīru.
Lietošanas veids
Pacientiem jānorāda lietot darunavīru ar mazas devas ritonavīru 30 minūšu laikā pēc maltītes beigām. Pārtikas veids neietekmē darunavīra kopējo iedarbību (skatīt 4.4., 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh klase C).
4

Lietošana vienlaicīgi ar kādām no tālāk minētajām zālēm, jo var būt pazemināta darunavīra, ritonavīra un kobicistata koncentrācija plazmā un iespējams terapeitiskās iedarbības zudums (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Attiecas uz darunavīru, kura iedarbība pastiprināta vai nu ar ritonavīru, vai kobicistatu: - kombinēts lopinavīra/ritonavīra preparāts (skatīt 4.5. apakšpunktu); - spēcīgs CYP3A induktors rifampicīns un ārstniecības augu preparāti, kuru sastāvā ir asinszāle
(Hypericum perforatum). Paredzams, ka vienlaicīga lietošana pazeminās darunavīra, ritonavīra un kobicistata koncentrāciju plazmā, kas var izraisīt terapeitiskās iedarbības zudumu un iespējamu rezistences veidošanos (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Attiecas uz darunavīru, kura iedarbība pastiprināta ar kobicistatu, bet ne ar ritonavīru: - darunavīrs, kura iedarbība pastiprināta ar kobicistatu, ir jutīgāks pret CYP3A indukciju nekā
darunavīrs, kura iedarbība pastiprināta ar ritonavīru. Lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A induktoriem ir kontrindicēta, jo tas var mazināt kobicistata un darunavīra kopējo iedarbību, izraisot terapeitiskās darbības zudumu. Spēcīgi CYP3A induktori ir, piemēram, karbamazepīns, fenobarbitāls un fenitoīns (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Darunavīrs, kura iedarbība pastiprināta ar vai nu ritonavīru, vai kobicistatu, inhibē tādu aktīvo vielu elimināciju, kuru klīrenss būtiski atkarīgs no CYP3A; tas izraisa vienlaikus lietoto zāļu kopējās iedarbības pastiprināšanos. Tāpēc vienlaicīga ārstēšana ar zālēm, kuru paaugstināta koncentrācija plazmā saistīta ar smagiem un/vai dzīvībai bīstamiem notikumiem, ir kontrindicēta (attiecas uz darunavīru, kura iedarbība pastiprināta ar ritonavīru vai vai kobicistatu). Šīs aktīvās vielas ir, piemēram: - alfuzosīns, - amiodarons, bepridils, dronedarons, hinidīns, ranolazīns, - astemizols, terfenadīns, - kolhicīns, lietots pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.5.
apakšpunktu), - melnā rudzu grauda alkaloīdi (piemēram, dihidroergotamīns, ergometrīns, ergotamīns,
metilergonovīns), - elbasvīrs/grazoprevīrs, - cisaprīds, - lurazidons, pimozīds, kvetiapīns, sertindols (skatīt 4.5. apakšpunktu), - triazolāms, midazolāms iekšķīgai lietošanai (par piesardzību, lietojot midazolāmu parenterāli,
skatīt 4.5. apakšpunktā), - sildenafils, lietojot pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai, avanafils, - simvastatīns, lovastatīns un lomitapīds (skatīt 4.5. apakšpunktu), - tikagrelors (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Ieteicams regulāri novērtēt viroloģisko atbildes reakciju. Ja viroloģiskās atbildes reakcijas nav vai tā ir zudusi, jāveic rezistences pārbaudes.
Darunavīrs vienmēr jālieto perorāli kopā ar kobicistatu vai mazas devas ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātājiem un kombinācijā ar citām antiretrovirālām zālēm (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tāpēc pirms ārstēšanas sākšanas ar darunavīru jāizlasa attiecīgi kobicistata vai ritonavīra zāļu apraksts.
Ritonavīra devas palielināšana virs ieteiktās devas, kas norādīta 4.2. apakšpunktā, būtiski neietekmē darunavīra koncentrāciju. Kobicistata vai ritonavīra devu nav ieteicams mainīt.
5

Darunavīrs piesaistās galvenokārt pie α1-skābā glikoproteīna. Šī piesaistīšanās pie olbaltumvielas ir atkarīga no zāļu koncentrācijas, un tas liecina par piesaistīšanās piesātināmību. Tādēļ nevar izslēgt zāļu, kas stipri saistās pie α1-skābā glikoproteīna, olbaltumvielu izspiešanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
ART jau saņēmuši pacienti – lietošana vienu reizi dienā
Kombinācijā ar kobicistatu vai mazas devas ritonavīru reizi dienā ART jau saņēmušiem pacientiem ar vienu vai vairākām mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret darunavīru (DRV-RAM), ≥ 100 000 HIV1 RNS kopijām/ml vai CD4+ šūnu skaitu < 100 šūnas x 106/l, lietot darunavīru nav atļauts (skatīt 4.2. apakšpunktu). Kombinācijas ar optimizētu pamatterapijas shēmu (OPTS), kas neparedz ≥ 2 NRTI lietošanu, šajā populācijā nav pētītas. Pieejamie dati par pacientiem ar ne-B celma izraisītu HIV-1 infekciju ir ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Darunavīra lietošana nav ieteicama pediatriskiem pacientiem vecumā līdz 3 gadiem vai ar ķermeņa masu, kas mazāka par 15 kg (skatīt 4.2. un 5.3. apakšpunktu).
Grūtniecība Darunavīra/ritonavīra lietošana grūtniecības laikā pieļaujama tikai tad, ja gaidāmais ieguvums pārsniedz iespējamo risku. Grūtniecēm, kuras vienlaicīgi tiek ārstētas ar zālēm, kas var turpināt darunavīra iedarbības samazināšanos, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Ir pierādīts, ka grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī darunavīra/kobicistata lietošana pa 800/150 mg vienu reizi dienā panāk zemu darunavīra kopējo iedarbību un ka darunavīra Cmin līmenis samazinās par aptuveni 90 % (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pazeminās arī kobicistata līmenis, un darunavīra iedarbības farmakokinētiskais pastiprinājums var nebūt pietiekams. Darunavīra kopējās iedarbības būtisks samazinājums var izraisīt virusoloģisku neveiksmi un palielināt risku, ka māte nodos HIV infekciju bērnam. Tādēļ grūtniecības laikā nedrīkst sākt terapiju ar darunavīru/kobicistatu, un sievietēm, kurām darunavīra/kobicistata lietošanas laikā iestājas grūtniecība, terapijas shēma jāmaina pret alternatīvu terapijas shēmu (skatīt 4.2. un 4.6. apakšpunktu). Par alternatīvu shēmu var uzskatīt darunavīra lietošanu kopā ar ritonavīru mazā devā.
Gados vecāki cilvēki Tā kā informācija par darunavīra lietošanu 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem ir ierobežota, jāievēro piesardzība, lietojot darunavīru gados vecākiem pacientiem, kuriem biežāk novēro samazinātu aknu funkciju un pavadslimības, un kuri biežāk lieto citu terapiju (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Smagas ādas reakcijas Darunavīra/ritonavīra klīniskās izstrādes programmas laikā (N=3 063) 0,4% pacientu ziņots par smagām ādas reakcijām, kas var noritēt vienlaikus ar drudzi un/vai transamināžu līmeņa paaugstināšanos. Par DRESS (zāļu izraisīti izsitumi kopā ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem) un Stīvensa-Džonsona sindromu ziņots reti (< 0,1%), bet pēcreģistrācijas uzraudzības laikā saņemti ziņojumi par toksisko epidermālo nekrolīzi un akūtu ģeneralizētu eksantematozu pustulozi. Ja rodas smagas ādas reakcijas izpausmes vai simptomi, nekavējoties jāpārtrauc darunavīra lietošana. Šādas pazīmes var būt smagi izsitumi vai izsitumi, ko pavada drudzis, vispārējs savārgums, nespēks, muskuļu vai locītavu sāpes, pūšļi, mutes gļotādas bojājumi, konjunktivīts, hepatīts un/vai eozinofilija, taču ne tikai tie.
Iepriekš ārstētiem pacientiem, kuri saņēma darunavīru/ritonavīru + raltegraviru ietverošas ārstēšanas shēmas, izsitumi radās biežāk nekā pacientiem, kuri saņēma darunavīru/ritonavīru bez raltegravira vai raltegraviru bez darunavīra (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Darunavīrs satur sulfonamīda grupu. Darunavīrs jālieto uzmanīgi pacientiem ar zināmu alerģiju pret sulfonamīdiem.
6

Hepatotoksicitāte
Darunavīra lietotājiem ziņots par zāļu izraisītu hepatītu (piemēram, akūtu hepatītu, citolītisku hepatītu). Darunavīra/ritonavīra klīniskās izstrādes programmas (N=3 063) laikā par hepatītu ziņots 0,5% pacientu, kas saņēmuši kombinētu antiretrovirālo terapiju ar darunavīru/ritonavīru. Palielināts aknu funkciju patoloģijas, tai skaitā smagu un iespējami letālu aknu blakusparādību, risks ir pacientiem, kuriem jau pirms terapijas ir aknu disfunkcija, tai skaitā hronisks aktīvs B vai C hepatīts. Ja vienlaikus tiek veikta pretvīrusu terapija pret B vai C hepatītu, sīkāku informāciju par lietotajiem medicīniskajiem produktiem meklējiet atbilstošā zāļu aprakstā.
Pirms sākt terapiju ar darunavīru kombinācijā ar kobicistatu vai mazas devas ritonavīru, jāveic atbilstoši laboratoriskie izmeklējumi, bet terapijas laikā pacienti jāuzrauga. Pacientiem ar hronisku hepatītu, cirozi vai pacientiem, kuriem pirms terapijas ir paaugstināts transamināžu līmenis, jāapsver pastiprināta AsAT/AlAT līmeņa kontrole, īpaši dažu sākotnējo darunavīru, lietota kombinācijā ar kobicistatu vai mazas devas ritonavīru, terapijas mēnešu laikā.
Ja darunavīra kombinācijā ar kobicistatu vai mazas devas ritonavīru lietotājiem rodas pazīmes, kas liecina par no jaunu radušos aknu disfunkciju vai esošas disfunkcijas pastiprināšanos (tai skaitā klīniski nozīmīga aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās un/vai noteikti simptomi, piemēram, nespēks, anoreksija, slikta dūša, dzelte, tumšs urīns, aknu jutība, hepatomegālija), ātri jāapsver iespēja terapiju pārtraukt uz laiku vai pavisam.
Pacienti ar pavadslimībām
Aknu darbības traucējumi Darunavīra drošums un efektivitāte nav noteikta pacientiem ar smagu aknu pamatsaslimšanu, un tādēļ darunavīra ir kontrindicēta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Nesaistīta darunavīra koncentrācijas palielināšanās dēļ plazmā darunaavīrs jālieto piesardzīgi pacientiem ar mēreniem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru slimībām nav nepieciešama īpaša piesardzība vai darunavīra/ritonavīra devas pielāgošana. Tā kā darunavīrs un ritonavīrs lielā mērā saistās ar plazmas olbaltumvielām, tos nav iespējams izvadīt hemodialīzes vai peritoneālās dialīzes ceļā. Tādēļ šiem pacientiem nav nepieciešama īpaša piesardzība vai devas pielāgošana (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Kobicistats nav pētīts pacientiem, kam tiek veikta dialīze, tāpēc šiem pacientiem nevar sniegt ieteikumus par darunavīra/kobicistata lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Kobicistats samazina aprēķināto kreatinīna klīrensu, jo tiek inhibēta kreatinīna sekrēcija kanāliņos, Tas jāņem vērā, kad darunavīru ar kobicistatu lieto pacientiem, kam aprēķināto kreatinīna klīrensu izmanto, lai pielāgotu vienlaikus lietoto zāļu devas (skatīt 4.2. apakšpunktu un kobicistata zāļu aprakstu).
Pašlaik nav pietiekami daudz datu, lai noteiktu, vai vienlaicīga tenofovīra disoproksila un kobicistata lietošana ir saistīta ar lielāku nieru blakusparādību risku salīdzinājumā ar to, kāds ir lietojot shēmas ar tenofovīra disoproksilu bez kobicistata.
Hemofīlijas pacienti No pacientiem ar A un B tipa hemofīliju, kas ārstēti ar PI, tika saņemti ziņojumi par pastiprinātu asiņošanu, ieskaitot spontānas ādas hematomas un hemartrozes. Dažiem pacientiem papildus ordinēja VIII koagulācijas faktoru. Vairāk nekā pusē no ziņotajiem terapijas pārtraukšanas gadījumiem terapija ar PI tika turpināta vai atsākta. Cēloņsakarība ir iespējama, kaut arī darbības mehānisms nav skaidrs. Hemofīlijas pacienti jābrīdina par iespējamu pastiprinātu asiņošanu.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes
7

līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Kaulu nekroze
Lai arī tiek uzskatīts, ka etioloģija ir multifaktoriāla (ieskaitot kortikosteroīdu lietošanu, alkohola lietošanu, smagu imunosupresiju, augstu ķermeņa masas indeksu), par kaulu nekrozes gadījumiem ticis ziņots pacientiem ar progresējošu HIV slimību un/vai kombinētas antiretrovirālās terapijas (KART) ilgstošu lietošanu. Pacientiem jāiesaka griezties pēc medicīniskās palīdzības, ja rodas sāpes locītavās, locītavu stīvums vai grūtības kustēties.
Imūnās sistēmas rekonstitūcijas iekaisuma sindroms
Uzsākot kombinētu antiretrovirālu terapiju (KART) HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, var rasties iekaisuma reakcija pret asimptomātiskiem vai reziduāliem oportūnistiskās infekcijas izraisītājiem, rezultātā izraisot smagu klīnisku stāvokli vai esošo simptomu pasliktināšanos. Tipiskos gadījumos šādu reakciju novēro pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc KART uzsākšanas. Nozīmīgi piemēri ir citomegalovīrusa retinīts, ģeneralizētas un/vai fokālas mikobaktēriju infekcijas un Pneumocystis jirovecii (agrāk zināma kā Pneumocystis carinii) izraisīta pneimonija. Jāizvērtē jebkurš iekaisuma simptoms, ja nepieciešams, jāuzsāk terapija. Papildus, klīniskos pētījumos ar darunavīru un ritonavīra mazu devu līdztekus lietošanu, tika novērotas herpes simplex un herpes zoster reaktivācija.
Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Greivsa slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar citām zālēm Vairāki mijiedarbības pētījumi tika veikti ar darunavīra devām, kas bija mazākas nekā ieteicams. Tādēļ zāļu vienlaicīgas lietošanas iedarbība var būt nepietiekami novērtēta, un var būt nepieciešama zāļu drošuma klīniskā uzraudzība. Pilnu informāciju par mijiedarbību ar citām zālēm skatīt 4.5. apakšpunktā.
Farmakokinētikas pastiprinātāji un vienlaikus lietotas zāles Darunavīram ir atšķirīgs mijiedarbības raksturojums atkarībā no tā, vai vielas iedarbība ir pastiprināta ar ritonavīru vai kobicistatu: - darunavīrs, kura iedarbība pastiprināta ar kobicistatu, ir jutīgāks pret CYP3A indukciju: tāpēc
vienlaicīga darunavīra/kobicistata un spēcīgu CYP3A induktoru lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu), un lietošana vienlaikus ar vājiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A induktoriem nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ir kontrindicēta vienlaicīga darunavīra/ritonavīra un darunavīra/kobicistata, ko lieto kopā ar lopinavīru/ritonavīru, un rifampicīna un augu izcelsmes zāļu, kuru sastāvā ir divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum), lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu); - atšķirībā no ritonavīra kobicistats neinducē enzīmus vai transporta proteīnus (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja farmakopastiprinātāju maina no ritonavīra uz kobicistatu, pirmajās divās ārstēšanas nedēļās ar darunavīru/ kobicistatu jāievēro piesardzība, īpaši ja kādu vienlaikus lietoto zāļu devas titrētas vai pielāgotas ritonavīra kā farmakopastiprinātāja lietošanas laikā. Šādos gadījumos var būt jāsamazina vienlaikus lietoto zāļu deva.
Efavirenzs kombinācijā ar darunavīru var izraisīt suboptimālu darunavīra Cmin. Ja efavirenzs jālieto kombinācijā ar darunavīru, jāizmanto shēma, kas paredz 600/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošanu divas reizes dienā. Skatīt Darunavīra Krka 600 mg tablešu zāļu aprakstu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ar kolhicīnu un spēcīgiem CYP3A4 un P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoriem ārstētiem pacientiem ir
8

aprakstīta dzīvībai bīstama un letāla zāļu mijiedarbība (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Darunavīra mijiedarbības raksturojums var atšķirties atkarībā no tā, vai kā farmakopastiprinātājs izmantots ritonavīrs vai kobicistats. Tāpēc ieteikumi par darunavīra lietošanu vienlaikus ar citām zālēm var atšķirties atkarībā no tā, vai darunavīra iedarbība pastiprināta ar ritonavīru vai kobicistatu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu), piesardzība jāievēro arī pirmajā ārstēšanas periodā pēc farmakopastiprinātāja nomaiņas no ritonavīra uz kobicistatu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Darunavīra kopējo iedarbību ietekmējošas zāles (ritonavīrs kā farmakopastiprinātājs)
Darunavīru un ritonavīru metabolizē CYP3A. Paredzams, ka zāles, kas inducē CYP3A aktivitāti, palielinās darunavīra un ritonavīra klīrensu, izraisot samazinātu šo vielu, tātad arī darunavīra, koncentrāciju plazmā un terapeitiskās iedarbības zudumu un iespējamu rezistences veidošanos (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Kontrindicētie CYP3A induktori ir, piemēram, rifampicīns, asinszāle un lopinavīrs.
Darunavīra un ritonavīra lietošana vienlaikus ar citām zālēm, kas inhibē CYP3A, var samazināt darunavīra un ritonavīra klīrensu, kas var izraisīt darunavīra un ritonavīra koncentrācijas palielināšanos plazmā. Nav ieteicams lietot vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, kā arī jāievēro piesardzība. Šīs mijiedarbības aprakstītas mijiedarbības tabulā tālāk (piemēram, ar indinavīru, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem, tādiem kā klotrimazols).
Darunavīra kopējo iedarbību ietekmējošas zāles (kobicistats kā farmakopastiprinātājs)
Darunavīru un kobicistatu metabolizē CYP3A, un tāpēc lietošana vienlaikus ar CYP3A induktoriem var izraisīt subterapeitisku kopējo darunavīra līmeni plazmā. Darunavīrs, kura iedarbība pastiprināta ar kobicistatu, ir jutīgāks pret CYP3A indukciju nekā darunavīrs, kura iedarbība pastiprināta ar ritonavīru: darunavīra/kobicistata lietošana vienlaikus ar zālēm, kas ir spēcīgi CYP3A induktori (piemēram, ar asinszāli, rifampicīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu) ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Darunavīra/kobicistata lietošana vienlaikus ar vājiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A induktoriem (piemēram, ar efavirenzu, etravirīnu, nevirapīnu, boceprevīru, flutikazonu un bosentānu) nav ieteicama (skatīt mijiedarbības tabulu tālāk).
Uz lietošanu vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem attiecas tie paši ieteikumi neatkarīgi no tā, vai darunavīra iedarbība pastiprināta ar ritonavīru vai kobicistatu (skatīt apakšpunktā iepriekš).
Zāles, ko var ietekmēt ar ritonavīru pastiprināts darunavīrs
Darunavīrs un ritonavīrs ir CYP3A, CYP2D6 un P-gp inhibitori. Ordinējot darunavīra/ritonavīra kombināciju vienlaikus ar zālēm, kas galvenokārt metabolizējas ar CYP3A un/vai CYP2D6 starpniecību vai ko transportē P-gp, var pastiprināties šo zāļu sistēmiskā iedarbība, pastiprinot vai pagarinot to terapeitisko efektu un blakusparādības.
Lietojot kombinācijā ar ritonavīru mazā devā, darunavīru nedrīkst lietot vienlaikus ar zālēm, kuru klīrenss galvenokārt atkarīgs no CYP3A un kā dēļ paaugstināta sistēmiskā iedarbība var izraisīt bīstamus un dzīvībai bīstamus notikumus (šaurs terapeitiskais indekss; skatīt 4.3. apakšpunktu).
Lietojot perorāli darunavīra reizes devu 600 mg kombinācijā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā, ritonavīrs pastiprināja farmakokinētisko efektu, palielinot darunavīra sistēmisko iedarbību vidēji 14 reizes. Tāpēc darunavīrs jālieto kombinācijā ar farmakokinētisko pastiprinātāju (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Klīniskā pētījumā, lietojot zāļu, ko metabolizē citohromi CYP2C9, CYP2C19 un CYP2D6, kokteili, novēroja CYP2C9 un CYP2C19 aktivitātes palielināšanos un CYP2D6 aktivitātes kavēšanu darunavīra/ritonavīra klātbūtnē, ko var attiecināt uz mazas ritonavīra devas ietekmi. Darunavīra un
9

ritonavīra lietošana vienlaikus ar zālēm, ko galvenokārt metabolizē CYP2D6 (piemēram, flekainīds, propafenons, metoprolols), var palielināt šo zāļu koncentrāciju plazmā, kas var pastiprināt vai paildzināt to terapeitisko darbību un blakusparādības. Darunavīra un ritonavīra lietošana vienlaikus ar zālēm, ko galvenokārt metabolizē CYP2C9 (piemēram, varfarīns) un CYP2C19 (piemēram, metadons) var samazināt šo zāļu sistēmisku ietekmi, kas var pavājināt vai saīsināt to terapeitisko darbību.
Lai gan ietekme uz CYP2C8 pētīta tikai in vitro, darunavīra un ritonavīra vienlaicīga lietošana ar zālēm, ko galvenokārt metabolizē CYP2C8 (piemēram, paklitaksels, rosiglitazons, repaglinīds), var pavājināt šo zāļu sistēmisku ietekmi, kas var pavājināt vai saīsināt to terapeitisko darbību.
Ritonavīrs inhibē transporta P-glikoproteīnu, OATP1B1 un OATP1B3, un lietošana vienlaikus ar šo transporta olbaltumu substrātiem var izraisīt šo vielu (piemēram, dabigatrāna eteksilāta, digoksīna, statīnu un bosentāna) koncentrācijas palielināšanos plazmā (skatīt mijiedarbības tabulu tālāk).
Zāles, ko var ietekmēt ar kobicistatu pastiprināts darunavīrs
Ieteikumi saistībā ar ritonavīra pastiprinātu darunavīru ir piemēroti arī ar kobicistatu pastiprinātam darunavīram, kas attiecas uz CYP3A4, CYP2D6, P-glikoproteīna, OATP1B1 un OATP1B3 substrātiem (skatīt kontrindikācijas un ieteikumus šajā apakšpunktā iepriekš). 150 mg kobicistata, lietoti kopā ar 800 mg darunavīra reizi dienā, pastiprina darunavīra farmakokinētiskos raksturlielumus līdzīgi ritonavīram (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Atšķirībā no ritonavīra kobicistats neinducē CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vai UGT1A1. Vairāk informācijas par kobicistatu meklējiet kobicistata zāļu aprakstā.
Tabula par mijiedarbību
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Vairāki mijiedarbības pētījumi (tālāk sniegtajā tabulā apzīmēti ar #) veikti ar darunavīra devām, kas ir mazākas par ieteiktajām, vai ar atšķirīgu lietošanas shēmu (skatīt 4.2. apakšpunktā „Devas”). Tādējādi vienlaikus lietoto zāļu iedarbība var tikt novērtēta par zemu, un varētu būt indicēta klīniska drošuma uzraudzība.
Darunavīra mijiedarbības profils ir atkarīgs no tā, vai kā farmakokinētiskais pastiprinātājs ir izmantots ritonavīrs vai kobicistats. Šī iemesla dēļ ieteikumi par vienlaikus ar darunavīru lietojamām zālēm var būt atšķirīgi atkarībā no tā, vai tā darbība ir pastiprināta ar ritonavīru vai kobicistatu.Tabulā minētie mijiedarbības pētījumi nav veikti ar darunavīru, kura iedarbība pastiprināta ar kobicistatu. Ja vien nav īpašu norādījumu, attiecināmi tie paši ieteikumi. Vairāk informācijas par kobicistatu meklējiet kobicistata zāļu aprakstā.
Mijiedarbība starp darunavīru/ritonavīru un antiretrovirāliem un ne-antiretrovirāliem līdzekļiem atspoguļota zemāk tabulā (apzīmējums nav noteikts – „NN”). Visu farmakokinētisko parametru raksturojošo bultiņu virziens noteikts 90% ticamības intervālā pēc vidējās ģeometriskās attiecības, kas 80 – 125% robežās norādīts kā “↔”(ietilpst), “↓” (zem) vai “↑” (virs).
Tālāk sniegtajā tabulā norādīts konkrēts farmakokinētikas pastiprinātājs, kad ieteikumi atšķiras. Kad ieteikumi darunavīra lietošanai vienlaikus ar mazas devas ritonavīru vai kobicistata ir vienādi, lietots termins “pastiprināts darunavīrs”.

MIJIEDARBĪBA UN IETEIKTĀ DEVA, LIETOJOT KOMBINĀCIJĀ AR CITĀM ZĀLĒM

Zāles pēc to terapeitiskās Mijiedarbība

Ieteikumi par lietošanu vienlaikus

grupas

Vidējās ģeometriskās pārmaiņas (%)

HIV ANTIRETROVIRĀLIE LĪDZEKĻI

Integrāzes ķēdes pārneses inhibitori

10

Dolutegravīrs

dolutegravīra AUC ↓ 22% dolutegravīra C24h ↓ 38% dolutegravīra Cmax ↓ 11% darunavīrs ↔*

Pastiprināto darunavīra un dolutegravīru var lietot bez devu pielāgošanas.

* Izmantojot starppētījumu salīdzinājumus

ar vēsturiskajiem farmakokinētikas datiem

Raltegravīrs

Dažu klīnisko pētījumu rezultāti ļauj domāt, ka raltegravīrs mēreni pazemina darunavīra koncentrāciju plazmā.

Pašlaik tiek uzskatīts, ka raltegravīra ietekme uz darunavīra koncentrāciju nav klīniski nozīmīga. Pastiprinātā darunavīra un raltegravīra kombināciju var lietot, nepielāgojot devu.

Nukleo(z/t)īdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI)

Didanozīns 400 mg vienu reizi dienā

didanozīna AUC ↓ 9% didanozīna Cmin NN didanozīna Cmax ↓ 16% darunavīra AUC ↔ darunavīra Cmin ↔ darunavīra Cmax ↔

Pastiprinātu darunavīru var lietot vienlaikus ar didanozīnu, devu nepielāgojot. Didanozīns jālieto tukšā dūšā, tādēļ tas jālieto 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc pastiprinātā darunavīra lietošanas kopā ar uzturu.

Tenofovīra disoproksils 245 mg vienu reizi dienā

tenofovīra AUC ↑ 22% tenofovīra Cmin ↑ 37% tenofovīra Cmax ↑ 24% #darunavīra AUC ↑ 21% #darunavīra Cmin ↑ 24% #darunavīra Cmax ↑ 16%
(↑tenofovīra ↑ izraisa ietekme uz MDR-1 transportu nieru kanāliņos)

Lietojot pastiprinātu darunavīru vienlaikus ar tenofovīra disoproksilu, īpaši pacientiem ar sistēmisku vai nieru slimību vai pacientiem, kas lieto nefrotoksiskus līdzekļus, var būt nepieciešama nieru darbības kontrole. Darunavīrs, lietots vienlaikus ar kobicistatu, samazina kreatinīna klīrensu. Skatiet 4.4. apakšpunktu, ja kreatinīna klīrensu izmanto tenofovīra disoproksila devas pielāgošanai

Emtricitabīns/tenofovīra alafenamīds

Tenofovīra alafenamīds ↔ Tenofovīrs ↑

Vienlaicīgas lietošanas ar pastiprinātu darunavīru gadījumā ieteicamā emtricitabīna/tenofovīra alafenamīda deva ir 200/10 mg reizi dienā.

Abakavīrs Emtricitabīns Lamivudīns Stavudīns Zidovudīns

Nav pētīta. Tā kā citiem NRTI – zidovudīnam, emtricitabīnam, stavudīnam un lamivudīnam – ir atšķirīgs eliminācijas ceļš un tie tiek izvadīti galvenokārt caur nierēm, bet abakavīra metabolisms nav atkarīgs no CYP450, nav sagaidāma mijiedarbība, lietojot šos līdzekļus vienlaikus ar pastiprināto darunavīru

Pastiprinātu darunavīru var lietot vienlaikus ar šiem NRTI, devu nepielāgojot. Darunavīrs, lietots vienlaikus ar kobicistatu, samazina kreatinīna klīrensu. Skatiet 4.4. apakšpunktu, ja kreatinīna klīrensu izmanto emtricitabīna vai lamivudīna devas pielāgošanai.

Nenukleo(z/t)īdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

Efavirenzs 600 mg reizi dienā

efavirenza AUC ↑ 21% efavirenza Cmin ↑ 17% efavirenza Cmax ↑ 15% #darunavīra AUC ↓ 13% #darunavīra Cmin ↓ 31% #darunavīra Cmax ↓ 15% (efavirenza ↑ izraisa CYP3A inhibīcija)

(darunavīra ↓ izraisa CYP3A inducēšana)

Lietojot darunavīru un ritonavīra mazas devas kombināciju vienlaikus ar efavirenzu, var būt indicēta ar pastiprinātu efavirenza sistēmisko iedarbību saistītas centrālās nervu sistēmas toksicitātes pazīmju klīniska uzraudzība. Efavirenzs kombinācijā ar vienu reizi dienā lietotu darunavīra/ritonavīra

11

800/100 mg devu var izraisīt suboptimālu darunavīra Cmin. Ja efavirenzs jālieto kombinācijā ar darunavīru/ritonavīru, jāizmanto shēma, kas paredz 600/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošanu divas reizes dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lietošana vienlaikus ar darunavīru, ko lieto vienlaikus ar kobicistatu, nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Etravirīns 100 mg divas reizes dienā

etravirīna AUC ↓ 37% etravirīna Cmin ↓ 49% etravirīna Cmax ↓ 32% darunavīra AUC ↑ 15% darunavīra Cmin ↔ darunavīra Cmax ↔

Darunavīra kombināciju ar mazas devas ritonavīru un 200 mg etravirīna divas reizes dienā var lietot, devu nepielāgojot. Lietošana vienlaikus ar darunavīru, ko lieto vienlaikus ar kobicistatu, nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevirapīns 200 mg divas reizes dienā

nevirapīna AUC ↑ 27% nevirapīna Cmin ↑ 47% nevirapīna Cmax ↑ 18% #darunavīrs: koncentrācijas bija atbilstošas vēsturiskiem datiem (nevirapīna ↑ izraisa CYP3A inhibīcija)

Darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju var lietot vienlaikus ar nevirapīnu, devu nepielāgojot. Lietošana vienlaikus ar darunavīru, ko lieto vienlaikus ar kobicistatu, nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Rilpivirīns 150 mg vienu reizi dienā

rilpivirīna AUC ↑ 130% rilpivirīna Cmin ↑ 178% rilpivirīna Cmax ↑ 79% darunavīra AUC ↔ darunavīra Cmin ↓ 11% darunavīra Cmax ↔

Pastiprinātu darunavīru un rilpivirīnu var lietot, devu nepielāgojot.

HIV proteāzes inhibitori (PI) –nelietojot vienlaikus ar ritonavīru mazā devā†

Atazanavīrs 300 mg vienu reizi dienā

atazanavīra AUC ↔

Darunavīra un ritonavīra mazas devas

atazanavīra Cmin ↑ 52%

kombināciju var lietot vienlaikus ar

atazanavīra Cmax ↓ 11%

atazanavīru, devu nepielāgojot.

# darunavīra AUC ↔

Darunavīru, ko lieto vienlaikus ar

# darunavīra Cmin ↔

kobicistatu, nedrīkst lietot

# darunavīra Cmax ↔

kombinācijā ar citiem

Atazanavīrs: salīdzinot

antiretrovirāliem līdzekļiem, kuru

atazanavīru/ritonavīru pa 300/100 mg farmakokinētika ir jāpastiprina,

vienu reizi dienā un 300 mg atazanavīra vienlaikus lietojot CYP3A4

vienu reizi dienā kombinācijā ar

inhibitoru (skatīt 4.5. apakšpunktu).

darunavīru/ritonavīru 400/100 mg divas

reizes dienā.

Darunavīrs: salīdzinot

darunavīru/ritonavīru pa 400/100 mg divas

reizes dienā un darunavīru/ritonavīru

400/100 mg divas reizes dienā kombinācijā

ar 300 mg atazanavīra vienu reizi dienā

Indinavīrs 800 mg divas reizes dienā

indinavīra AUC ↑ 23% indinavīra Cmin ↑ 125%
indinavīra Cmax ↔ #darunavīra AUC ↑ 24% #darunavīra Cmin ↑ 44% #darunavīra Cmax ↑ 11%

Lietojot vienlaikus ar darunavīru un ritonavīra mazas devas kombināciju, nepanesības gadījumā indinavīra deva var būt jāpielāgo no 800 mg divas reizes dienā līdz 600 mg divas reizes dienā.

12

Indinavīrs: salīdzinot indinavīru/ritonavīru Darunavīru, ko lieto vienlaikus ar

800/100 mg divas reizes dienā ar

kobicistatu, nedrīkst lietot

indinavīru/darunavīru/ritonavīru

kombinācijā ar citiem

800/400/100 mg divas reizes dienā.

antiretrovirāliem līdzekļiem, kuru

Darunavīrs: salīdzinot

farmakokinētika ir jāpastiprina,

darunavīru/ritonavīru pa 400/100 mg divas vienlaikus lietojot CYP3A4

reizes dienā un darunavīru/ritonavīru

inhibitoru (skatīt 4.5. apakšpunktu).

400/100 mg kombinācijā ar 800 mg

indinavīra divas reizes dienā.

Sahinavīrs 1000 mg divas reizes dienā

# darunavīra AUC ↓ 26%

Darunavīra un ritonavīra mazas devas

# darunavīra Cmin ↓ 42%

kombināciju nav ieteicams lietot

# darunavīra Cmax ↓ 17% sahinavīra AUC ↓ 6% sahinavīra Cmin ↓ 18%

vienlaikus ar sahinavīru. Darunavīru, ko lieto vienlaikus ar

sahinavīra Cmax ↓ 6%

kobicistatu, nedrīkst lietot

Sahinavīrs: salīdzinot sahinavīru/ritonavīru kombinācijā ar citiem

1000/100 mg divas reizes dienā ar

antiretrovirāliem līdzekļiem, kuru

sahinavīru/darunavīru/ritonavīru

farmakokinētika ir jāpastiprina,

1000/400/100 mg divas reizes dienā.

vienlaikus lietojot CYP3A4

Darunavīrs: salīdzinot

inhibitoru (skatīt 4.5. apakšpunktu).

darunavīru/ritonavīru pa 400/100 mg divas

reizes dienā un darunavīru/ritonavīru

400/100 mg kombinācijā ar 1000 mg

sahinavīra divas reizes dienā

HIV proteāzes inhibitori (PI) –lietojot vienlaikus ar ritonavīru mazā devā†

Lopinavīrs/ritonavīrs 400/100 mg divas reizes dienā
Lopinavīrs/ritonavīrs 533/133,3 mg divas reizes dienā

lopinavīra AUC ↑ 9% lopinavīra Cmin ↑ 23% lopinavīra Cmax ↓ 2% darunavīra AUC ↓ 38%‡ darunavīra Cmin ↓ 51%‡ darunavīra Cmax ↓ 21%‡ lopinavīra AUC ↔ lopinavīra Cmin ↑ 13% lopinavīra Cmax ↑ 11% darunavīra AUC ↓ 41% darunavīra Cmin ↓ 55% darunavīra Cmax ↓ 21% ‡ pamatojoties uz vērtībām, kas nav normalizētas pēc devas

Tā kā darunavīra sistēmiskā iedarbība (AUC) mazinās par 40%, precīzas šīs kombinācijas devas nav noteiktas. Tādēļ pastiprinātā darunavīra lietošana vienlaikus ar kombinēto lopinavīra/ritonavīra preparātu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

CCR5 ANTAGONISTS

Maraviroks 150 mg divas reizes dienā

maraviroka AUC ↑ 305% maraviroka Cmin NN maraviroka Cmax ↑ 129% darunavīra, ritonavīra koncentrācijas bija atbilstošas vēsturiskiem datiem

Lietojot vienlaikus ar pastiprināto darunavīru, maraviroka devai ir jābūt 150 mg divas reizes dienā.

α1-ADRENORECEPTORU ANTAGONISTI

Alfuzosīns

Pamatojoties uz teorētiskiem apsvērumiem, Pastiprinātā darunavīra un alfuzosīna

paredzams, ka darunavīrs palielinās

vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta

alfuzosīna koncentrāciju plazmā.

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

(CYP3A inhibīcija)

ANESTĒZIJAS LĪDZEKLIS

Alfentanils

Nav pētīta. Alfentanila metabolismu mediē Lietojot vienlaikus ar pastiprināto

CYP3A, tāpēc pastiprinātais darunavīrs to darunavīru, var būt nepieciešams

varētu inhibēt.

samazināt alfentanila devu un

13

monitorēt ilgstoša vai vēlīna elpošanas nomākuma risku.

PRETSTENOKARDIJAS/ANTIARITMISKI LĪDZEKĻI

Dizopiramīds Flekainīds Lidokaīns (sistēmiski) Meksiletīns Propafenons Amiodarons Bepridils Dronedarons Hinidīns Ranolazīns

Nav pētīta. Paredzams, ka pastiprinātais darunavīrs varētu paaugstināt šo antiaritmisko līdzekļu koncentrāciju plazmā.
(CYP3A un/vai CYP2D6 inhibīcija)

Lietojot pastiprināto darunavīru kopā ar šiem antiaritmiskajiem līdzekļiem, ieteicams ievērot piesardzību un, ja iespējams, kontrolēt to terapeitisko koncentrāciju. Pastiprināto darunavīra un amiodarona, bepridila, dronedarona, hinidīna vai ranolazīna vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Digoksīns 0,4 mg viena reizes deva

digoksīna AUC ↑ 61% digoksīna Cmin NN digoksīna Cmax ↑ 29% (digoksīna ↑ izraisa iespējama P-gp inhibīcija)

Digoksīnam ir šaurs terapeitiskās darbības platums, tādēļ tad, ja pacients vienlaikus lieto pastiprināto darunavīra terapiju ieteicams sākt ar iespējami mazāko digoksīna devu. Digoksīna deva jāpalielina ļoti uzmanīgi, līdz rodas vēlamā klīniskā iedarbība, un vienlaikus jāvērtē pacienta vispārējais klīniskais stāvoklis.

ANTIBIOTIKAS

Klaritromicīns 500 mg divas reizes dienā

klaritromicīna AUC ↑ 57%

Klaritromicīnu lietojot vienlaikus ar

klaritromicīna Cmin ↑ 174%

pastiprināto darunavīru, jāievēro

klaritromicīna Cmax ↑ 26%

piesardzība.

# darunavīra AUC ↓ 13%

Informācija par ieteicamo devu

# darunavīra Cmin ↑ 1%

pacientiem ar nieru darbības

# darunavīra Cmax ↓ 17%

traucējumiem atrodama

14-OH-klaritromicīna koncentrācija,

klaritromicīna zāļu aprakstā.

lietojot to kombinācijā ar

darunavīru/ritonavīru, nebija nosakāma.

(klaritromicīna ↑ izraisa CYP3A inhibīcija

un iespējama P-gp inhibīcija)

ANTIKOAGULANTI

Apiksabāns Dabigatrāna eteksilāts Rivaroksabāns

Nav pētīta. Pastiprinātā darunavīra un šo antikoagulantu vienlaicīgas lietošanas gadījumā var būt paaugstināta antikoagulantu koncentrācija. (CYP3A un/vai P-gp inhibīcija)

Pastiprinātā darunavīra un šo antikoagulantu vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

Varfarīns

Nav pētīta. Varfarīna koncentrācija, lietojot Lietojot pastiprināto darunavīru

to vienlaikus ar pastiprināto darunavīru, var vienlaikus ar varfarīnu, ieteicams

mainīties.

kontrolēt INR.

ANTIKONVULSANTI

Fenobarbitāls Fenitoīns

Nav pētīta. Sagaidāms, ka fenobarbitāls un Darunavīra un ritonavīra mazas devas

fenitoīns mazinās darunavīra un tā

kombināciju nedrīkst lietot vienlaikus

farmakopastiprinātāja koncentrāciju

ar šīm zālēm.

plazmā.

Šo zāļu un darunavīra/kobicistata

(CYP450 enzīmu inducēšana)

vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Karbamazepīns

karbamazepīna AUC ↑ 45%

Nav ieteicama darunavīra/ritonavīra

14

200 mg divas reizes dienā
Klonazepāms ANTIDEPRESANTI Paroksetīns 20 mg vienu reizi dienā Sertralīns 50 mg vienu reizi dienā

karbamazepīna Cmin ↑ 54% karbamazepīna Cmax ↑ 43% darunavīra AUC ↔ darunavīra Cmin ↓ 15% darunavīra Cmax ↔
Nav pētīta. Pastiprinātā darunavīra vienlaicīga lietošana ar klonazepāmu var paaugstināt klonazepāma koncentrāciju. (CYP3A inhibīcija)

devas pielāgošana. Ja darunavīrs/ritonavīrs jālieto vienlaikus ar karbamazepīnu, pacientiem jāuzrauga iespējamo ar karbamazepīna lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību rašanās. Jāuzrauga karbamazepīna koncentrācija, un tā deva jātitrē, līdz panākta adekvāta reakcija. Pamatojoties uz analīzes rezultātiem, karbamazepīna deva darunavīra/ritonavīra lietošanas gadījumā var būt jāmazina par 25% līdz 50%. Karbamazepīna un kopā ar kobicistatu lietota darunavīra lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pastipinātā darunavīra un klonazepāma vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicama klīniska uzraudzība.

paroksetīna AUC ↓ 39% paroksetīna Cmin ↓ 37% paroksetīna Cmax ↓ 36% #darunavīra AUC ↔ #darunavīra Cmin ↔ #darunavīra Cmax ↔ sertralīna AUC ↓ 49% sertralīna Cmin ↓ 49% sertralīna Cmax ↓ 44% #darunavīra AUC ↔ #darunavīra Cmin ↓ 6% #darunavīra Cmax ↔

Ja vienlaicīgi ar pastiprināto darunavīru lieto antidepresantus, ieteicamā pieeja ir antidepresanta devas titrēšana, pamatojoties uz atbildes reakcijas uz antidepresantu klīnisku novērtējumu. Turklāt atbildes reakcija uz antidepresantu jāvēro arī pacientiem, kuri lieto kādu no šiem antidepresantiem stabilā devā un kuriem tiek sākta pastiprinātā darunavīra terapija.

Amitriptilīns Dezipramīns Imipramīns Nortriptilīns Trazodons

Atšķirībā no datiem par darunavīru/ritonavīru, darunavīrs/kobicistats var paaugstināt šo antidepresantu koncentrāciju plazmā (CYP2D6 un/vai CYP3A inhibīcija).
Pastiprinātā darunavīra un šo antidepresantu vienlaicīgas lietošanas gadījumā var būt paaugstināta antidepresanta koncentrācija plazmā. (CYP2D6 un/vai CYP3A inhibīcija)

PRETDIABĒTA LĪDZEKĻI

Metformīns

Pētījumi nav veikti. Pamatojoties uz teorētiskiem apsvērumiem, kopā ar kobicistatu lietots darunavīrs varētu paaugstināt metformīna koncentrāciju plazmā. (MATE1 inhibīcija)

Pastiprinātā darunavīra un šo antidepresantu vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicams klīnisks monitorings, un var būt nepieciešama antidepresanta devas pielāgošana.
Pacientus, kuri lieto darunavīru kopā ar kobicistatu, ieteicams rūpīgi novērot, un viņiem ieteicams pielāgot metformīna devu. (Tas neattiecas uz darunavīru kopā ar ritonavīru)

15

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI Vorikonazols
Flukonazols Izavukonazols Itrakonazols Posakonazols

Nav pētīta. Ritonavīrs var mazināt vorikonazola koncentrāciju plazmā. (CYP450 enzīmu inducēšana) Lietojot vienlaikus ar darunavīru, ko lieto kopā ar kobicistatu, var paaugstināties vai pazemināties vorikonazola koncentrācija.
(CYP450 enzīmu inhibīcija)

Vorikonazolu nedrīkst lietot vienlaikus ar pastiprināto darunavīru, ja vien to neattaisno sagaidāmā ieguvuma un iespējamā riska vērtējums.

Nav pētīta. Pastiprinātais darunavīrs var Jāievēro piesardzība un ieteicama

paaugstināt pretsēnīšu līdzekļu

klīniska novērošana.

koncentrāciju plazmā, un posakonazols, Ja nepieciešama lietošana vienlaicīgi

izavukonazols, itrakonazols vai flukonazols ar klotrimazolu, itrakonazola dienas

var paaugstināt darunavīra koncentrāciju. deva nedrīkst pārsniegt 200 mg.

(CYP3A un/vai P-gp inhibīcija)

Klotrimazols

Nav pētīta. Klotrimazola sistēmiska lietošana vienlaicīgi ar pastiprināto darunavīru var paaugstināt darunavīra un/vai klotrimazola koncentrāciju plazmā. darunavīra AUC24h ↑ 33% (pamatojoties uz populācijas farmakokinētisko modeli)

ZĀLES PRET PODAGRU

Kolhicīns

Nav pētīta. Vienlaicīga kolhicīna un pastiprinātā darunavīra lietošana var pastiprināt kolhicīna iedarbību. (CYP3A un/vai P-gp inhibīcija)

Ja pacientiem ar normālu nieru vai aknu darbību nepieciešama ārstēšana ar pastiprināto darunavīru, ieteicams samazināt kolhicīna devu vai ārstēšanu ar kolhicīnu pārtraukt. Pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem kolhicīna un pastiprinātā darunavīra vienlaicīga ordinēšana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

ZĀLES PRET MALĀRIJU

Artemeters/Lumefantrīns artemetera AUC ↓ 16% 80/480 mg, 6 devas pēc 0, 8, artemetera Cmin ↔ 24, 36, 48 un 60 stundām artemetera Cmax ↓ 18%
dihidroartemizinīna AUC ↓ 18% dihidroartemizinīna Cmin ↔ dihidroartemizinīna Cmax ↓ 18% lumefantrīna AUC ↑ 175% lumefantrīna Cmin ↑ 126% lumefantrīna Cmax ↑ 65% darunavīra AUC ↔ darunavīra Cmin ↓ 13% darunavīra Cmax ↔

Pastiprinātā darunavīra un artemetera/lumefantrīna kombināciju var lietot, nepielāgojot devu; taču, ievērojot lumefantrīna kopējās iedarbības palielināšanos, kombinācijas lietošanas laikā jāievēro piesardzība.

LĪDZEKĻI PRET MIKOBAKTĒRIJĀM

Rifampicīns Rifapentīns

Nav pētīta. Rifapentīns un rifampicīns ir Rifapentīna un pastiprinātā

spēcīgi CYP3A inducētāji, un pierādīts, ka darunavīra kombinācija nav

tie izraisa citu proteāzes inhibitoru

ieteicama.

koncentrācijas stipru samazināšanos, kas Rifampicīna lietošana vienlaikus ar

var radīt viroloģiski neveiksmīgu

pastiprināto darunavīru ir

ārstēšanas rezultātu un rezistences

kontrindicēta (skatīt 4.3.

veidošanos (CYP450 enzīmu indukcija). apakšpunktu).

16

Rifampicīna lietošanas gadījumā, cenšoties pārvarēt iedarbības samazināšanos, palielinot citu, ar ritonavīru kopā lietoto proteāzes inhibitoru devu, bieži radās aknu reakcijas.

Rifabutīns 150 mg katru otro dienu

rifabutīna AUC** ↑ 55% rifabutīna Cmin ** ↑ NN rifabutīna Cmax ** ↔ darunavīra AUC ↑ 53% darunavīra Cmin ↑ 68% darunavīra Cmax ↑ 39% ** rifabutīna aktīvo formu (pirmzāles + 25-O-dezacetilmetabolīts) summa Mijiedarbības pētījums liecināja par salīdzināmu rifabutīna dienas devas sistēmisko iedarbību, ārstējot tikai ar 300 mg vienu reizi dienā un 150 mg katru otro dienu (reizi divās dienās) kombinācijā ar darunavīru/ritonavīru (600/100 mg divreiz dienā), un aktīvā metabolīta 25-O-dezacetilrifabutīna dienas devas iedarbība palielinājās aptuveni 10 reizes. Bez tam rifabutīna aktīvo formu (priekšzāles + 25-O-dezacetilmetabolīts) summas AUC palielinājās 1,6 reizes, bet Cmax bija salīdzināms. Nav datu par salīdzinājumu ar references devu pa 150 mg vienu reizi dienā.

Pacientiem, kas lieto zāles kombinācijā ar darunavīru, ko lieto kopā ar ritonavīru, kombinēto preparātu, rifabutīna deva jāsamazina par 75% parastās devas 300 mg dienā [t.i. 150 mg rifabutīna katru otro dienu (reizi divās dienās)] un jāpastiprina ar rifabutīna lietošanu saistīto blakusparādību uzraudzība. Ja rodas problēmas ar lietošanas drošību, jāapsver nākamā rifabutīna dozēšanas intervāla palielināšana un/vai rifabutīna līmeņa kontrole. Jāievēro oficiālās vadlīnijas par atbilstošu tuberkulozes ārstēšanu pacientiem, kas inficēti ar HIV. Pamatojoties uz darunavīra/ritonavīra drošības īpašībām, darunavīra sistēmiskās iedarbības palielināšanās dēļ rifabutīna klātbūtnē nav noteikti nepieciešama darunavīra/ritonavīra devas pielāgošana. Pamatojoties uz farmakokinētiskajiem modeļiem, šāds

(Rifabutīns ir CYP3A inducētājs un

devas samazinājums, proti, par 75%,

substrāts.) Tika novērota darunavīra

piemērojams arī tad, ja pacienti

sistēmiskās iedarbības pastiprināšanās, ja saņem citādas rifabutīna devas, nevis

darunavīrs, ko lietoja vienlaikus ar 100 mg 300 mg dienā.

ritonavīra, tika lietots vienlaikus ar rifabutīnu [pa 150 mg katru otro dienu (reizi divās dienās)].

Darunavīrs, ko lieto kopā ar kobicistatu, un rifabutīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

PRETAUDZĒJU LĪDZEKĻI

Dazatinibs Nilotinibs Vinblastīns Vinkristīns Everolīms

Nav pētīta. Paredzams, ka pastiprinātais Lietojot kopā ar pastiprināto

darunavīrs paaugstinās šo pretaudzēju zāļu darunavīru, var būt paaugstināta šādu

koncentrāciju plazmā.

zāļu koncentrācija, kā rezultātā var

(CYP3A inhibīcija)

pastiprināties ar šādu līdzekļu

lietošanu parasti saistītās nevēlamās

blakusparādības.

Kombinējot kādu no šiem

pretaudzēju līdzekļiem ar pastiprināto

darunavīru, jāievēro piesardzība.

Everolīma un pastiprinātā darunavīra

vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

ANTIAGREGANTI

Tikagrelors

Nav pētīta. Lietošana vienlaikus ar

Pastiprinātā darunavīra un tikagrelora

pastiprināto darunavīru var izraisīt būtisku vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta

tikagrelora kopējās iedarbības

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

pastiprināšanos.

Ieteicams lietot citus antiagregantus,

17

kurus neietekmē CYP inhibīcija vai indukcija (piemēram, prazugrelu).

ANTIPSIHOTISKIE/NEIROLEPTISKIE LĪDZEKĻI

Kvetiapīns

Nav pētīta. Paredzams, ka pastiprinātais darunavīrs paaugstinās šo antipsihotisko līdzekļu koncentrāciju plazmā. (CYP3A inhibīcija)

Pastiprinātā darunavīra un kvetiapīna vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, jo var pastiprināties ar kvetiapīnu saistītā toksicitāte. Paaugstināta kvetiapīna koncentrācija var izraisīt komu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Perfenazīns Risperidons Tioridazīns
Lurazidons Pimozīds Sertindols

Nav pētīta. Paredzams, ka pastiprinātais Lietojot vienlaicīgi ar pastiprināto

darunavīrs paaugstinās šo antipsihotisko darunavīru, var būt nepieciešams

līdzekļu koncentrāciju plazmā.

samazināt šādu zāļu devu.

(CYP3A, CYP2D6 un/vai P-gp inhibīcija)

Pastiprinātā darunavīra un lurazidona,

pimozīda vai sertindola vienlaicīga

lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3.

apakšpunktu).

β-BLOKATORI

Karvedilols Metoprolols Timolols

Nav pētīta. Paredzams, ka pastiprinātais darunavīrs paaugstinās šo β-blokatoru koncentrāciju plazmā. (CYP2D6 inhibīcija)

Pastiprinātā darunavīra un β-blokatoru vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicams klīnisks monitorings. Jāapsver iespēja lietot mazāku β-blokatora devu.

KALCIJA KANĀLU BLOKATORI

Amlodipīns Diltiazems Felodipīns Nikardipīns Nifedipīns Verapamils

Nav pētīta. Sagaidāms, ka pastiprinātā darunavīra lietošana palielinās kalcija kanālu blokatoru koncentrāciju plazmā. (CYP3A un/vai CYP2D6 inhibīcija)

Lietojot šīs zāles vienlaikus ar pastiprināto darunavīru, ieteicama terapeitiskās iedarbības un blakusparādību klīniskā uzraudzība.

KORTIKOSTEROĪDI

Kortikosteroīdi, ko galvenokārt metabolizē CYP3A (arī betametazons, budezonīds, flutikazons, mometazons, prednizons, triamcinolons)

Flutikazons: klīniskā pētījumā, kurā veseli Pastiprinātā darunavīra lietošana

cilvēki lietoja ritonavīra kapsulas pa 100 vienlaikus ar kortikosteroīdiem, kurus

mg divas reizes dienā vienlaikus ar 50 μg metabolizē CYP3A (piemēram,

flutikazona propionāta intranazāli (4 reizes flutikazona propionātu vai citiem

dienā) 7 dienas, flutikazona propionāta inhalējamiem vai nazāliem

koncentrācija plazmā nozīmīgi palielinājās, kortikosteroīdiem) var palielināt

bet endogēnā kortizola līmenis pazeminājās sistēmiskas kortikosteroīdu

par aptuveni 86% (90% TI: 82-89%).

iedarbības, arī Kušinga sindroma un

Stiprāka ietekme gaidāma, ja flutikazons virsnieru nomākuma, risku.

tiek lietots inhalācijās. Pacientiem, kas Vienlaicīga lietošana ar CYP3A

lietojuši ritonavīru un flutikazonu

metabolizētiem kortikosteroīdiem nav

inhalācijās vai intranazāli, ziņots par

ieteicama, ja vien pacientam

kortikosteroīdu sistēmisku iedarbību, tai iespējamā labvēlīgā iedarbība

skaitā Kušinga sindromu un nomāktu

nepārsniedz risku, kura dēļ pacientus

virsnieru darbību. Lielas flutikazona

jākontrolē, vai nerodas sistēmiska

sistēmiskās iedarbības ietekme uz

kortikosteroīdu ietekme.

ritonavīra līmeni plazmā nav zināma.

Jāapsver citu kortikosteroīdu, kas ir

Citi kortikosteroīdi: mijiedarbība nav

mazāk atkarīgi no CYP3A

pētīta. Šo zāļu koncentrācija plazmā var metabolisma, piemēram,

palielināties, ja tās lieto vienlaikus ar

beklometazona intranazāli vai

pastiprināto darunavīru, radot samazinātu inhalācijās, lietošana, īpaši ilgstošam

18

Deksametazons (sistēmiski)

kortizola koncentrāciju serumā.
Nav pētīta. Deksametazons var mazināt darunavīra koncentrāciju plazmā. (CYP3A inducēšana)

periodam.
Deksametazons sistēmiski vienlaikus ar pastiprināto darunavīru lietojams piesardzīgi.

ENDOTELĪNA RECEPTORU ANTAGONISTI

Bosentāns

Nav pētīta. Vienlaicīga bosentāna un

Bosentānu lietojot vienlaikus ar

pastiprinātā darunavīra lietošana var

darunavīru un ritonavīru nelielās

paaugstināt bosentāna koncentrāciju

devās, jākontrolē, kā pacients panes

plazmā.

bosentānu.

Paredzams, ka bosentāns pazeminās

Darunavīru, ko lieto kopā ar

darunavīra un/vai tā farmakopastiprinātāja kobicistatu, un bosentāna vienlaicīga

koncentrāciju plazmā.

lietošana nav ieteicama.

(CYP3A indukcija)

PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI, KAS TIEŠI IEDARBOJAS UZ C HEPATĪTA VĪRUSU (HCV)

NS3-4A proteāzes inhibitori

Elbasvīrs/grazoprevīrs

Pastiprinātais darunavīrs var pastiprināt grazoprevīra iedarbību. (CYP un OATP1B inhibīcija)

Vienlaicīga darunavīra lietošana ar elbasvīru/grazoprevīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Boceprevīrs 800 mg trīsreiz dienā

boceprevīra AUC ↓ 32% boceprevīra Cmin ↓ 35% boceprevīra Cmax ↓ 25% darunavīra AUC ↓ 44% darunavīra Cmin ↓ 59% darunavīra Cmax ↓ 36%

Nav ieteicams lietot pastiprināto darunavīru vienlaikus ar boceprevīru.

Simeprevīrs

simeprevīra AUC ↑ 159%

Pastiprinātā darunavīra un

simeprevīra Cmin ↑ 358%

simeprevīra vienlaicīga lietošana nav

simeprevīra Cmax ↑ 79%

ieteicama.

darunavīra AUC ↑ 18%

darunavīra Cmin ↑ 31%

darunavīra Cmax ↔

Šajā mijiedarbības pētījumā simeprevīra

deva, lietojot to kombinācijā ar

darunavīru/ritonavīru, bija 50 mg, bet tikai

simepravīra terapijas grupā tā bija 150 mg.

AUGU VALSTS LĪDZEKĻI

Asinszāle (Hypericum perforatum)

Nav pētīta. Sagaidāms, ka asinszāle mazinās darunavīra vai tā farmakopastiprinātāja koncentrāciju plazmā. (CYP450 inducēšana)

Pastiprināto darunavīru nedrīkst lietot vienlaikus ar asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem preparātiem (skatīt 4.3 apakšpunktu). Ja pacients jau lieto asinszāles preparātus, jāpārtrauc to lietošana un, ja iespējams, jānosaka vīrusu līmenis. Pārtraucot asinszāles preparātu lietošanu, var palielināties darunavīra (un arī ritonavīra) sistēmiskā iedarbība. Inducējošā ietekme var ilgt vismaz 2 nedēļas pēc asinszāles terapijas pārtraukšanas.

HMG CO-A REDUKTĀZES INHIBITORI

Lovastatīns Simvastatīns

Nav pētīta. Sagaidāms, ka, lietojot vienlaikus ar pastiprināto darunavīru, izteikti palielināsies lovastatīna un

Palielināta lovastatīna vai simvastatīna koncentrācija plazmā var izraisīt miopātiju, tai skaitā

19

Atorvastatīns 10 mg vienu reizi dienā
Pravastatīns 40 mg viena deva
Rosuvastatīns 10 mg vienu reizi dienā

simvastatīna koncentrācija plazmā. (CYP3A inhibīcija)
atorvastatīna AUC ↑ 3-4 reizes atorvastatīna Cmin ↑ ≈5,5-10 reizes atorvastatīna Cmax ↑ ≈2 reizes # darunavīrs/ritonavīrs
atorvastatīna AUC ↑ 290% Ω atorvastatīna Cmax ↑ 319% Ω atorvastatīna Cmin NN Ω
Ω ar darunavīru/kobicistatu 800/150 mg
pravastatīna AUC ↑ 81%¶ pravastatīna Cmin NN pravastatīna Cmax ↑ 63%
¶ ierobežotā pētījuma dalībnieku apakšgrupā tika novērots pieckārtīgs pieaugums
rosuvastatīna AUC ↑ 48%║ rosuvastatīna Cmax ↑ 144%║
║ pamatojoties uz publicētajiem datiem par darunavīru/ritonavīru
rosuvastatīna AUC ↑ 93%§ rosuvastatīna Cmax ↑ 277%§ rosuvastatīna Cmin NN§
§ ar darunavīru/kobicistatu 800/150 mg

rabdomiolīzi. Tādēļ pastiprinātā darunavīra lietošana vienlaikus ar lovastatīnu un simvastatīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Ja vēlama atorvastatīna lietošana vienlaikus ar pastiprināto darunavīru, terapiju ieteicams sākt ar atorvastatīna devu 10 mg reizi dienā. Atorvastatīna deva pakāpeniski jāpalielina, līdz tiek panākta vēlamā klīniskā reakcija
Ja nepieciešama pravastatīna lietošana vienlaikus ar pastiprināto darunavīru, terapiju ieteicams sākt ar mazāko iespējamo pravastatīna devu un to palielināt, līdz panākta vēlamā klīniskā iedarbība, vienlaikus kontrolējot drošumu.
Ja nepieciešama rosuvastatīna lietošana vienlaikus ar pastiprināto darunavīru, terapiju ieteicams sākt ar mazāko iespējamo rosuvastatīna devu un to palielināt, līdz panākta vēlamā klīniskā iedarbība, vienlaikus kontrolējot drošumu.

CITI LIPĪDUS MODIFICĒJOŠIE LĪDZEKĻI

Lomitapīds

Pamatojoties uz teorētiskiem apsvērumiem, Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta

sagaidāms, ka vienlaicīgas lietošanas

(skatīt 4.3. apakšpunktu)

gadījumā pastiprinātais darunavīrs varētu

paaugstināt lomitapīda koncentrāciju

plazmā.

(CYP3A inhibīcija)

H2-RECEPTORU ANTAGONISTI

Ranitidīns 150 mg divas reizes dienā

#darunavīra AUC ↔ #darunavīra Cmin ↔ #darunavīra Cmax ↔

Pastiprināto darunavīru var lietot vienlaikus ar H2-receptoru antagonistiem, devu nepielāgojot.

IMŪNSUPRESANTI

Ciklosporīns Sirolīms Takrolīms
Everolīms

Nav pētīta. Lietojot vienlaikus ar

Ja šie līdzekļi tiek lietoti vienlaikus,

pastiprināto darunavīru, šo imūnsupresantu jānoteic imūnsupresīvā līdzekļa

sistēmiskā iedarbība pastiprinās.

koncentrācija asinīs.

(CYP3A inhibīcija)

Everolīma un pastiprinātā darunavīra

vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

INHALĒJAMIE BETA AGONISTI

Salmeterols

Nav pētīta. Vienlaicīga salmeterola un pastiprinātā darunavīra lietošana var

Vienlaikus lietot salmeterolu un pastiprināto darunavīru nav

20

paaugstināt salmeterola koncentrāciju plazmā.

ieteicams. Šī kombinācija var palielināt salmeterola izraisīto uz sirds – asinsvadu sistēmu attiecīgo blakusparādību, tostarp arī QT intervāla pagarināšanās, sirdsklauvju un sinusa tahikardijas risku.

NARKOTISKIE PRETSĀPJU LĪDZEKĻI / ATKARĪBAS NO OPIOĪDIEM ĀRSTĒŠANA

Metadons individuāla deva no 55 mg līdz 150 mg vienu reizi dienā

R(-) metadona AUC ↓ 16% R(-) metadona Cmin ↓ 15% R(-) metadona Cmax ↓ 24% darunavīrs/kobicistats turpretim var paaugstināt metadona koncentrāciju plazmā (skatīt kobicistata zāļu aprakstu).

Sākot lietot metadonu vienlaikus ar pastiprināto darunavīru, nav nepieciešama metadona devas pielāgošana. Taču, vienlaikus lietojot ilgāku laiku, var būt nepieciešama metadona devas pielāgošana. Tādēļ ieteicama klīniska uzraudzība, jo dažiem pacientiem balstterapija var būt jāpielāgo.

Buprenorfīns/naloksons 8/2 mg–16/4 mg vienu reizi dienā

buprenorfīna AUC ↓ 11% buprenorfīna Cmin ↔ buprenorfīna Cmax ↓ 8% norbuprenorfīna AUC ↑ 46% norbuprenorfīna Cmin ↑ 71% norbuprenorfīna Cmax ↑ 36% naloksona AUC ↔ naloksona Cmin ND naloksona Cmax ↔

Norbuprenorfīna farmakokinētikas parametrus raksturojošo vērtību palielināšanās klīniskā nozīme nav noteikta. Lietojot vienlaikus ar pastiprināto darunavīru, buprenorfīna devas pielāgošana var nebūt nepieciešama, tomēr ieteicama rūpīga klīniska kontrole attiecībā uz opiātu toksicitātes pazīmēm.

Fentanils Oksikodons Tramadols

Pamatojoties uz teorētiskiem apsvērumiem, Pastiprinātā darunavīra un šo

paredzams, ka pastiprināts darunavīrs var pretsāpju līdzekļu vienlaicīgas

paaugstināt šo pretsāpju līdzekļu

lietošanas gadījumā ir ieteicama

koncentrāciju plazmā.

klīniska uzraudzība.

(CYP2D6 un/vai CYP3A inhibīcija)

ESTROGĒNU SATUROŠI KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Drospirenons Etinilestradiols drospirenona AUC ↑ 58%€

(3 mg/0,02 mg reizi dienā)

drospirenona Cmin NN€ drospirenona Cmax ↑ 15%€ etinilestradiola AUC  30%€

etinilestradiola Cmin NN€ etinilestradiola Cmax  14%€ € ar darunavīru/kobicistatu

Etinilestradiols

Noretindrons

etinilestradiola AUC ↓ 44% β

35 μg/1 mg vienu reizi dienā etinilestradiola Cmin ↓ 62% β etinilestradiola Cmax ↓ 32% β noretindrona AUC ↓ 14% β

noretindrona Cmin ↓ 30% β noretindrona Cmax ↔ β β ar darunavīru/ritonavīru

Darunavīru un drospirenonu saturoša preparāta vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicama klīniska uzraudzība, jo iespējama hiperkaliēmija.
Estrogēnus saturošus kontracepcijas līdzekļus lietojot vienlaikus ar pastiprināto darunavīru, jāiesaka izmantot alternatīvu pretapaugļošanās metodi vai papildu pretapaugļošanās līdzekļus. Pacientēm, kas estrogēnus lieto hormonaizstājterapijā, klīniski jāuzrauga estrogēnu deficīta klīniskās izpausmes.

5. TIPA FOSFODIESTERĀZES (PDE-5) INHIBITORI

Erektilās disfunkcijas ārstēšanai Avanafils Sildenafils Tadalafils

Mijiedarbības pētījumā# pēc 100 mg sildenafila vienas devas lietošanas un pēc 25 mg sildenafila vienas devas lietošanas vienlaikus ar darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju novēroja

Avanafila un pastiprinātā darunavīra kombinācija ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Citi PDE-5 inhibitori erektilās disfunkcijas ārstēšanai vienlaikus ar

21

Vardenafils

salīdzināmu sildenafila sistēmisko iedarbību.

pastiprināto darunavīru jālieto piesardzīgi. Ja pastiprinātais darunavīrs jālieto vienlaikus ar sildenafilu, vardenafilu vai tadalafilu, ieteicams lietot sildenafila reizes devu, kas nepārsniedz 25 mg 48 stundās, vardenafila reizes devu, kas nepārsniedz 2,5 mg 72 stundās vai tadalafilu reizes devā, kas nepārsniedz 10 mg 72 stundās.

Pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai Sildenafils Tadalafils

Nav pētīta. Vienlaicīga sildenafila vai tadalafila lietošana pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai un pastiprinātā darunavīra lietošana var paaugstināt sildenafila vai tadalafila koncentrāciju plazmā. (CYP3A inhibīcija)

Droša un efektīva sildenafila deva pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai, to lietojot vienlaikus ar pastiprināto darunavīru, nav noteikta. Pastāv lielāka ar sildenafila lietošanu saistīta nevēlamu blakusparādību (tostarp arī redzes traucējumu, hipotensijas, ilgstošas erekcijas un ģīboņa) iespēja. Tādēļ pastiprinātā darunavīra lietošana kopā ar sildenafilu pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga tadalafila lietošana pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai un pastiprinātā darunavīra lietošana nav ieteicama.

PROTONSŪKŅA INHIBITORI

Omeprazols 20 mg vienu reizi dienā

#darunavīra AUC ↔ #darunavīra Cmin ↔ #darunavīra Cmax ↔

Pastiprināto darunavīru var lietot vienlaikus ar protonsūkņa inhibitoriem, nepielāgojot devu.

SEDATĪVIE/ MIEGA LĪDZEKĻI

Buspirons Klorazepāts Diazepāms Estazolāms Flurazepāms Midazolāms (parenterāli) Zoldipēms
Midazolāms (perorāli) Triazolāms

Nav pētīta. Sedatīvos/ miega līdzekļus plaši Pastiprinātā darunavīra un sedatīvo/

metabolizē CYP3A. Lietojot vienlaicīgi ar miega līdzekļu vienlaicīgas lietošanas

pastiprināto darunavīru, var ievērojami paaugstināties šādu zāļu koncentrācija.

gadījumā ieteicama klīniska uzraudzība un jāapsver iespēja lietot

mazāku sedatīvā/ miega līdzekļa

devu. Ja parenterālu midazolāmu lieto vienlaicīgi

ar darunavīru, var būtiski paaugstināties šī Ja parenterālu midazolāmu lieto
benzodiazepīna koncentrācija. Dati par vienlaicīgi ar pastiprināto darunavīru,
parenterāla midazolāma un citu proteāžu tam jānotiek intensīvās terapijas
inhibitoru vienlaicīgu lietošanu ļauj domāt nodaļā (ITN) vai līdzīgos apstākļos ar
par iespējamu midazolāma koncentrācijas nodrošinātu rūpīgu klīnisku
plazmā paaugstināšanos 3–4 reizes. uzraudzību un atbilstošu medicīnisko

aprīkojumu, ja rastos elpošanas

nomākums un/vai ilgstoša sedācija.

Jāapsver iespēja pielāgot midazolāma

devu, it īpaši, ja lieto vairāk par vienu

midazolāma devu.

Pastiprinātā darunavīra un triazolāma vai perorāla midazolāma vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu)

22

# pētījumi tika veikti, izmantojot mazākas darunavīra devas par ieteiktajām vai citu devu shēmu (skatīt 4.2. apakšpunktu “Devas”).
† Darunavīra lietošanas efektivitāte un drošums kombinācijā ar 100 mg ritonavīra un jebkuru citu PI (piemēram, (fos)amprenavīru, nelfinavīru un tipranavīru) HIV pacientiem nav noskaidrots. Atbilstoši aktuālām terapijas vadlīnijām divkārša terapija ar proteāzes inhibitoriem kopumā nav ieteicama.
‡ Pētījums tika veikts, izmantojot 300 mg tenofovīra disoproksila fumarāta reizi dienā.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Parasti, pieņemot lēmumu par antiretrovirālo līdzekļu lietošanu HIV infekcijas terapijā grūtniecēm un šāda veida HIV vertikālās nodošanas riska mazināšanu jaundzimušajam, jāņem vērā gan dati no pētījumiem ar dzīvniekiem, gan klīniskā pieredze ar grūtniecēm.
Nav veikti adekvāti un labi kontrolēti pētījumi par grūtniecības iznākumu ar darunavīra lietošanu grūtniecības laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Darunavīra un ritonavīra mazas devas kombinācijas lietošana grūtniecības laikā pieļaujama tikai tad, ja gaidāmais ieguvums pārsniedz iespējamo risku.
Lietojot darunavīru/kobicistatu 800/150 mg grūtniecības laikā, darunavīra kopējā iedarbība ir zema (skatīt 5.2. apakšpunktu), un tas var būt saistīts ar palielinātu risku, ka terapija būs neveiksmīga un ka HIV tiks nodots bērnam. Tādēļ terapiju ar darunavīru/kobicistatu grūtniecības laikā sākt nav atļauts, un sievietēm, kurām darunavīra/kobicistata lietošanas laikā iestājas grūtniecība, terapijas shēma jāmaina pret alternatīvu shēmu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai darunavīrs izdalās cilvēka krūts pienā. Pētījumi ar žurkām liecina, ka darunavīrs izdalās pienā un augstā līmenī (1000 mg/kg/dienā) rada toksicitāti. Mātes, kurām zīdīšanas laikā jālieto Darunavir Krka, jāinformē, ka viņas nekādā gadījumā nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo zīdainim iespējama gan HIV transmisija, gan nevēlamās blakusparādības.
Fertilitāte
Nav pieejami dati par darunavīra ietekmi uz auglību cilvēkam. Žurkām, kas saņēma darunavīru, nekonstatēja ietekmi uz pārošanos vai auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Darunavīra kombinācijā ar kobicistatu vai ritonavīru neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Tomēr dažiem pacientiem darunavīra un kobicistata vai ritonavīra mazas devas kombinācijas lietošanas laikā novērots reibonis; tas jāņem vērā, apsverot pacienta spējas vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma datu kopsavilkums
Klīniskās izstrādes programmas (N=2613 terapiju iepriekš saņēmuši pacienti, kas sāka darunavīra/ritonavīra lietošanu pa 600/100 mg divas reizes dienā) laikā vismaz viena blakusparādība radās 51,3% pētījuma dalībnieku. Kopējais vidējais terapijas ilgums pētījuma dalībniekiem bija 95,3 nedēļas. Klīniskos pētījumos un spontānos ziņojumos biežākās ziņotās blakusparādības bija caureja, slikta dūša, izsitumi, galvassāpes un vemšana. Biežākās nopietnās blakusparādības bija akūta nieru mazspēja, miokarda infarkts, imūnās sistēmas rekonstitūcijas iekaisuma sindroms, trombocitopēnija, osteonekroze, caureja, hepatīts un pireksija.
23

Saskaņā ar 96. nedēļā veiktās analīzes rezultātiem, darunavīra/ritonavīra drošuma dati terapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem, to lietojot pa 800/100 mg katru dienu, bija līdzīgi darunavīra/ritonavīra drošuma datiem terapiju iepriekš saņēmušiem pacientiem, to lietojot pa 600/100 mg divas reizes dienā. Izņēmums ir slikta dūša, kas biežāk radās terapiju nesaņēmušiem pētījuma dalībniekiem. To noteica vieglas intensitātes slikta dūša. 192. nedēļā analizējot datus, kas iegūti par terapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem, kas vidēji 162,5 nedēļas tika ārstēti ar 800/100 mg darunavīru/ritonavīru vienu reizi dienā, jauna informācija par drošuma datiem netika iegūta.
3. fāzes klīniskā pētījuma GS-US-216-130 laikā ar darunavīru/kobicistatu (N=313 iepriekš neārstētas un iepriekš ārstētas pētāmās personas) 66,5% pētāmo personu radās vismaz viena nevēlama blakusparādība. Vidējais ārstēšanas ilgums bija 58,4 nedēļas. Biežāk ziņotās blakusparādības bija caureja (28%), slikta dūša (23%) un izsitumi (16%). Smagas blakusparādības ir cukura diabēts, paaugstināta jutība (pret zālēm), imūnsistēmas rekonstitūcijas iekaisuma sindroms, izsitumi un vemšana.
Informāciju par kobicistatu lasiet kobicistata zāļu aprakstā.
Tabulā sakārtots blakusparādību saraksts
Blakusparādības sakārtotas atbilstoši orgānu sistēmas klasēm (SOC) un biežuma kategorijām. Katrā sastopamības biežuma kategorijā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas noteiktas šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000) un nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Darunavīra/ritonavīra lietošanas laikā novērotās blakusparādības klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Biežuma grupa Infekcijas un infestācijas retāk Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi retāk

Nevēlamās blakusparādības herpes simplex trombocitopēnija, neitropēnija, anēmija, leikopēnija

reti Imūnās sistēmas traucējumi retāk
Endokrīnās sistēmas traucējumi retāk
Vielmaiņas un uztures traucējumi bieži
retāk

palielināts eozinofilu skaits
imūnās sistēmas reaktivēšanās iekaisuma sindroms, paaugstināta jutība (pret zālēm)
hipotireoze, paaugstināts tiroīdstimulējošā hormona līmenis asinīs
cukura diabēts, hipertrigliceridēmija, hiperholesterinēmija, hiperlipidēmija podagra, anoreksija, samazināta ēstgriba, samazināta ķermeņa masa, palielināta ķermeņa masa, hiperglikēmija, insulīnrezistence, pazemināts augsta blīvuma lipoproteīnu līmenis, palielināta ēstgriba, polidipsija, paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs
24

Psihiskie traucējumi

bieži

bezmiegs

retāk

depresija, dezorientācija, trauksme, miega traucējumi, patoloģiski sapņi, nakts murgi, pavājināta dzimumtieksme

reti

apjukuma stāvoklis, noskaņojuma pārmaiņas, nemiers

Nervu sistēmas traucējumi

bieži

galvassāpes, perifērā neiropātija, reibonis

retāk

letarģija, parestēzijas, hipoestēzija, garšas sajūtas pārmaiņas, uzmanības traucējumi, atmiņas traucējumi, miegainība

reti

sinkope, krampji, ageizija, miega fāzu ritma traucējumi

Acu bojājumi

retāk

konjunktīvas hiperēmija, sausas acis

reti

redzes traucējumi

Ausu un labirinta bojājumi

retāk

vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

retāk

miokarda infarkts, stenokardija, pagarināts, elektrokardiogrammas QT intervāls, tahikardija

reti

akūts miokarda infarkts, sinusa bradikardija,

palpitācijas

Asinsvadu sistēmas traucējumi

retāk

hipertensija, pietvīkums

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

retāk

elpas trūkums, klepus, deguna asiņošana, rīkles kairinājums

reti

iesnas

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

ļoti bieži

caureja

bieži

vemšana, slikta dūša, sāpes vēderā, paaugstināts

amilāzes līmenis asinīs, dispepsija, vēdera apjoma

palielināšanās, flatulence

retāk

pankreatīts, gastrīts, gastroezofageālā atviļņa slimība, čūlainais stomatīts, rīstīšanās, sausums mutē, diskomforta sajūta vēderā, aizcietējums, paaugstināts lipāzes līmenis, atraugas, mutes disestēzija

reti

stomatīts, asiņu vemšana, heilīts, sausas lūpas, mēles

aplikums

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

bieži

paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis

retāk

hepatīts, citolītisks hepatīts, aknu steatoze, hepatomegālija, paaugstināts transamināžu līmenis, paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis, paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis

25

Ādas un zemādas audu bojājumi bieži retāk
reti
nav zināmi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi retāk
reti Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi retāk
reti Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības retāk Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā bieži retāk reti

izsitumi (arī makulozi, makulopapulozi, papulozi, eritematozi un niezoši izsitumi), nieze angioedēma, ģeneralizēti izsitumi, alerģisks dermatīts, nātrene, ekzēma, eritēma, hiperhidroze, svīšana naktī, alopēcija, pinnes, sausa āda, nagu pigmentācija DRESS, Stīvensa-Džonsona sindroms, multiformā eritēma, dermatīts, seborejisks dermatīts, ādas bojājumi, kserodermija toksiskā epidermālā nekrolīze, akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze
mialģija, osteonekroze, muskuļu spazmas, muskuļu vājums, artralģija, sāpes ekstremitātē, osteoporoze, paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs skeleta muskuļu stīvums, artrīts, locītavu stīvums
akūta nieru mazspēja, nieru mazspēja, nierakmeņi, kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, proteinūrija, bilirubinūrija, dizūrija, niktūrija, pollakūrija samazināts kreatinīna klīrenss nierēs
erektilā disfunkcija, ginekomastija
astēnija, nogurums drudzis, sāpes krūtīs, perifēra tūska, savārgums, karstuma sajūta, aizkaitināmība, sāpes drebuļi, patoloģiskas sajūtas, kseroze

Pieaugušiem pacientiem novērotās darunavīra/kobicistata izraisītās blakusparādības

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Biežuma grupa Imūnās sistēmas traucējumi bieži retāk Vielmaiņas un uztures traucējumi bieži
Psihiskie traucējumi bieži Nervu sistēmas traucējumi ļoti bieži Kuņģa-zarnu trakta traucējumi ļoti bieži bieži

Nevēlamās blakusparādības
paaugstināta jutība pret zālēm imūnās sistēmas rekonstitūcijas iekaisuma sindroms
anoreksija, cukura diabēts, hiperholesterinēmija, hipertrigliceridēmija, hiperlipidēmija
patoloģiski sapņi
galvassāpes
caureja, slikta dūša vemšana, sāpes vēderā, vēdera apjoma palielināšanās, dispepsija, flatulence, aizkuņģa dziedzera enzīmu

26

līmeņa paaugstināšanās

retāk

akūts pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

bieži

paaugstināts aknu enzīmu līmenis

retāk

hepatīts*, citolītisks hepatīts*

Ādas un zemādas audu bojājumi

ļoti bieži

izsitumi (arī makulāri, makulopapulāri, papulāri, eritematozi, niezoši izsitumi, ģeneralizēti izsitumi un alerģisks dermatīts)

bieži

angioedēma, nieze, nātrene

reti

reakcija uz zālēm ar tādām izpausmēm kā eozinofilija

un sistēmiski simptomi*, Stīvensa-Džonsona sindroms*

nav zināms

toksiska epidermas nekrolīze*, akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

bieži

muskuļu sāpes

retāk

osteonekroze *

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

retāk

ginekomastija*

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

bieži

nespēks

retāk

astēnija

Izmeklējumi

bieži

paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

* šīs zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības nav aprakstītas darunavīra un kobicistata kombinācijas klīniskajos pētījumos,

bet ir novērotas darunavīra un ritonavīra kombinācijas lietošanas laikā, tādēļ ir paredzamas arī darunavīra un kobicistata

kombinācijas lietošanas laikā.

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Izsitumi Klīniskos pētījumos izsitumi bija galvenokārt viegli vai vidēji izteikti, bieži radās pirmo četru terapijas nedēļu laikā un, turpinot zāļu lietošanu, izzuda. Smagu ādas reakciju gadījumā skatīt brīdinājumu 4.4. apakšpunktā. Vienas grupas pētījumā, kurā tika pētīta darunavīra lietošana pa 800 mg reizi dienā kombinācijā ar kobicistatu pa 150 mg reizi dienā un citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, 2,2% pacientu pārtrauca ārstēšanu izsitumu dēļ.

Raltegravīra klīniskās izstrādes programmā izsitumi neatkarīgi no to cēloņa biežāk radās terapiju iepriekš saņēmušiem pacientiem darunavīra/ritonavīra un raltegravīru saturošu shēmu grupās nekā pacientiem, kas lietoja darunavīru/ritonavīru bez raltegravīra vai raltegravīru bez darunavīra/ritonavīra. Izsitumi, kas pēc pētnieka uzskata bija saistīti ar zāļu lietošanu, radās līdzīgi bieži. Pēc zāļu kopējās iedarbības standartizēts izsitumu (visu cēloņu izraisītu) biežums bija attiecīgi 10,9, 4,2 un 3,8 gadījumi uz 100 pacientgadiem (PG); savukārt ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu biežums bija attiecīgi 2,4, 1,1 un 2,3 gadījumi uz 100 PG. Klīniskos pētījumos novērotie izsitumi bija viegli vai vidēji izteikti, un to dēļ terapija netika pārtraukta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

27

Patoloģija skeleta-muskuļu sistēmā Lietojot proteāzes inhibitorus, īpaši kombinācijā ar NRTI, ziņots par paaugstinātu kreatīnfosfokināzi, mialģiju, miozītu un retos gadījumos rabdomiolīzi.
Ticis ziņots par kaulu nekrozes gadījumiem, galvenokārt pacientiem ar vispārēji zināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai antiretrovirālās terapijas kombināciju ilgstošu lietošanu. Šo gadījumu biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Imūnās sistēmas rekonstitūcijas iekaisuma sindroms HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu kombinētas antiretrovirālas terapijas (KART) sākumā var novērot iekaisuma atbildes reakciju uz asimptomātisku vai reziduālu oportūnistisku infekciju. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Greivsa slimība un autoimūns hepatīts) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Asiņošana pacientiem ar hemofīliju Ir bijuši ziņojumi par paaugstinātu spontānu asiņošanu hemofīlijas pacientiem, kuri saņem antiretrovirālos proteāžu inhibitorus (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Drošuma vērtējums pediatriskiem pacientiem ir balstīts uz 48 nedēļu drošuma datu analīzi trijos II fāzes klīniskajos pētījumos. Tika vērtētas šādas pacientu populācijas (skatīt 5.1. apakšpunktu): - 80 ART lietojuši ar HIV-1 inficēti pediatriski pacienti vecumā no 6 līdz 17 gadiem un ar vismaz
20 kg ķermeņa masu, kas divas reizes dienā lietoja darunavīra tabletes un ritonavīru mazā devā kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem; - 21 ART iepriekš lietojis, ar HIV-1 inficēts pediatrisks pacients vecumā no 3 līdz < 6 gadiem un ar ķermeņa masu no 10 kg līdz < 20 kg (16 dalībnieku ķermeņa masa bija no 15 kg līdz < 20 kg) divas reizes dienā lietoja darunavīra suspensiju iekšķīgai lietošanai ar mazas devas ritonavīru kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem; - 12 ar HIV-1 inficēti, ART nesaņēmuši bērni vecumā no 12 līdz 17 gadiem, kuriem ķermeņa masa ir vismaz 40 kg. Šie pacienti kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu preparātiem vienu reizi dienā saņēma darunavīra tabletes un mazu ritonavīra devu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Kopumā drošuma īpašības šiem pediatriskajiem pacientiem līdzinājās pieaugušo grupā novērotajām drošuma īpašībām.
Citas īpašas pacientu grupas
Pacienti, kas vienlaikus inficēti ar B un/vai C hepatīta vīrusu Starp 1968 ārstētiem pacientiem, kuri saņēma darunavīra un ritonavīra kombināciju 600/100 mg divas reizes dienā, 236 pacienti bija inficēti arī ar hepatītu B vai C. Vienlaicīgi inficētiem pacientiem vairāk iespējama sākotnēja aknu transamināžu paaugstināšanās, kam nepieciešama terapija, nekā tiem, kuriem nav hronisks vīrusu hepatīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Cilvēkiem akūtas pārdozēšanas pieredze ar darunavīra un kobicistata vai ritonavīra mazas devas kombināciju ir ierobežota. Veseliem brīvprātīgajiem pēc līdz pat 3200 mg iekšķīgi lietojama darunavīra šķīduma reizes devas saņemšanas un līdz pat 1600 mg darunavīra tablešu formas saņemšanas kopā ar ritonavīru nevēlamus simptomātiskus efektus nekonstatēja.
28

Nav specifiska antidota, kas būtu lietojams pēc darunavīra pārdozēšanas. Darunavīra pārdozēšanas terapija sastāv no uzturošiem pasākumiem, ieskaitot vitālo pazīmju monitorēšanu un pacienta klīniskā stāvokļa novērošanu.
Tā kā darunavīrs lielā mērā saistās ar olbaltumvielām, dialīzei nav lielas nozīmes aktīvās vielas izvadīšanā.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, proteāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AE10.
Darbības mehānisms
Darunavīrs ir HIV-1 proteāzes dimerizācijas un katalītiskās aktivitātes inhibitors (KD 4,5 x 10-12M). Tas selektīvi inhibē HIV kodēto Gag-Pol poliproteīnu šķelšanos ar vīrusu inficētās šūnās, tādējādi novēršot nobriedušu infekciozu vīrusu daļiņu veidošanos.
Pretvīrusu aktivitāte in vitro
Darunavīrs ir efektīvs pret HIV-1 laboratoriskiem celmiem un klīniskiem izolātiem, HIV-2 laboratoriskiem celmiem akūti inficētās T-šūnu līnijās, cilvēka perifērisko asiņu mononukleārajās šūnās un cilvēka monocītos/makrofāgos ar vidējiem EC50 rādītājiem robežās no 1,2 līdz 8,5 nM (0,7 – 5,0 ng/ml). Darunavīram piemīt pretvīrusu aktivitāte in vitro pret plašu HIV-1 grupas M paneli (A, B, C, D, E, F, G) un O grupas primāriem izolātiem ar EC50 rādītājiem robežās no <0,1 līdz 4,3 nM.
Šie EC50 rādītāji atrodas zem 50% šūnu toksicitātes koncentrācijas robežām 87 μM līdz >100 μM.
Rezistence
Pret darunavīru rezistentu vīrusa formu selekcija no HIV-1 savvaļas tipa vīrusa in vitro prasīja ilgu laiku (>3 gadiem). Selekcionētais vīruss darunavīra klātbūtnē, koncentrācijā, kas pārsniedza 400 nM, nebija spējīgs augt. Šādos apstākļos selekcionētam vīrusam ar pazeminātu jutību pret darunavīru (robežās: 23-50- kārtīgi) bija raksturīga proteāzes gēna 2 līdz 4 aminoskābju aizstāšana. Selekcijas eksperimentā izplatošos vīrusu samazināto jutību pret darunavīru nevar skaidrot ar šādu proteāžu mutāciju rašanos.
Klīnisko pētījumu dati (pētījuma TITAN, kā arī apvienoto pētījuma POWER 1, 2 un 3 un pētījuma DUET 1 un 2 rezultātu analīzes dati) par pacientiem, kas jau saņēmuši ART, norāda, ka viroloģiskā atbildreakcija uz darunavīru, to lietojot kopā ar mazu ritonavīra devu, bija vājāka gadījumos, kad pacientiem pirms terapijas sākuma bija vai terapijas laikā attīstījās 3 vai vairākas darunavīra RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L vai M, T74P, L76V, I84V un L89V).
Sākotnējās darunavīra EC50 (FC) kārtas palielināšana bija saistīta ar vājāku viroloģisko atbildreakciju. Tika identificēta augstākā un zemākā klīniskā robeža – 10 un 40. Izolāti, kuriem sākotnējā FC ir ≤ 10, ir jutīgi. Izolāti, kuru FC ir > 10 līdz 40, ir mazāk jutīgi. Izolāti, kuru FC ir > 40, ir rezistenti (skatīt klīniskos rezultātus).
Pirms terapijas sākuma pret tipranavīru jutīgi vīrusi, kas pēc rikošeta reakcijas izraisītas viroloģiskas neveiksmes izolēti no pacientiem, kas lietoja pa 600/100 mg darunavīra/ritonavīra divas reizes dienā, pēc šādas ārstēšanas lielākajā daļā gadījumu joprojām bija jutīgi pret tipranavīru.
29

HIV vīrusu rezistences attīstība visretāk novērota ART vēl nesaņēmušiem pacientiem, kas pirmo reizi ārstēti ar darunavīru kombinācijā ar citiem ART līdzekļiem.

Turpmākajā tabulā atbilstoši pētījuma ARTEMIS, ODIN un TITAN rezultātiem parādīta HIV-1 proteāzes mutāciju attīstība un jutības pret PI zudums viroloģiskas neveiksmes gadījumos.

ARTEMIS 192. nedēļa

ODIN 48. nedēļa

TITAN 48. nedēļa

darunavīrs/ ritonavīrs 800/100 mg vienu reizi dienā
N=343

darunavīrs/ ritonavīrs 800/100 mg vienu reizi dienā
N=294

darunavīrs/

darunavīrs/

ritonavīrs

ritonavīrs

600/100 mg

600/100 mg

divas reizes dienā divas reizes dienā

N=296

N=298

Kopējais viroloģisko neveiksmju skaits a, n
(%)

55 (16,0%)

65 (22,1%)

54 (18,2%)

31 (10,4%)

Pacienti, kam novērots rikošets

39 (11,4%)

11 (3,7%)

11 (3,7%)

16 (5,4%)

Pacienti, kam nekad nav novērots vīrusu nomākums

16 (4,7%)

54 (18,4%)

43 (14,5%)

15 (5,0%)

Pacientu skaits, kam novērota viroloģiska neveiksme, pa pāriem sakārtoti genotipi pirms pētījuma sākuma un tā beigās, attīstījušās mutācijasb pētījuma beigās, n/N

Primārās (nozīmīgās) PI

0/43

1/60

0/42

6/28

mutācijas

PI RAM

4/43

7/60

4/42

10/28

Pacientu skaits, kam novērota viroloģiska neveiksme, pa pāriem sakārtoti genotipi pirms pētījuma sākuma un tā beigās, kas uzrāda jutības pret PI zudumu pētījuma beigās, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, n/N

PI
______
darunavīrs

__________
0/39

1/58

_____I_____
0/41

3/26

amprenavīrs

0/39

1/58

0/40

0/22

atazanavīrs

0/39

2/56

0/40

0/22

indinavīrs

0/39

2/57

0/40

1/24

lopinavīrs

0/39

1/58

0/40

0/23

sahinavīrs

0/39

0/56

0/40

0/22

tipranavīrs

0/39

0/58

0/41

1/25

a Pēc VN nekoriģēto TLOVR algoritmu pamato HIV-1 RNS koncentrācija < 50 kopijas/ml, izņemot pētījumu TITAN

(HIV-1 RNS koncentrācija < 400 kopijas/ml) b IAS-USA saraksti

Krustotā rezistence Darunavīra FC bija mazāk kā 10 90% no 3309 klīniskajiem izolātiem, kas rezistenti pret amprenavīru, atazanavīru, indinavīru, lopinavīru, nelfinavīru, ritonavīru, sahinavīru un/vai tipranavīru, liecinot, ka vairums pret PI rezistento vīrusu saglabā jutību pret darunavīru.

Pētījumā ARTEMIS viroloģiskās neveiksmes gadījumos netika novērota krustota rezistence pret citiem PI. Viroloģiskās neveiksmes gadījumos GS-US-216-130 pētījumā netika novērota krustota rezistence ar citiem HIV PI.

Klīniskie rezultāti

30

Farmakokinētiskā pastiprinātāja darunavīra farmakokinētiku pastiprinošā iedarbība vērtēta 1. fāzes pētījumā veselām pētāmām personām, kas saņēma 800 mg darunavīra ar ritonavīru pa 100 mg vai ar farmakokinētisko pastiprinātāju vienu reizi dienā. Darunavīra līdzsvara stāvokļa farmakokinētikas citu raksturlielumi bija līdzīgi, pastiprinot ar ritonavīru.

Pieaugušie pacienti
800 mg darunavīra vienu reizi dienā kombinācijas ar 100 mg ritonavīru vienu reizi dienā efektivitāte pacientiem, kas iepriekš nav saņēmuši ART Darunavīra/ritonavīra 800/100 mg vienu reizi dienā lietošanas efektivitāti pierāda analīzes dati par rezultātiem, kas randomizēta, kontrolēta nemaskēta III fāzes pētījuma ARTEMIS 192 nedēļu laikā iegūti par antiretrovirālu terapiju agrāk nesaņēmušiem pacientiem ar HIV-1 infekciju, salīdzinot darunavīra/ritonavīra 800/100 mg lietošanu vienu reizi dienā un lopinavīra/ritonavīra 800/200 mg lietošanu (lietojot vienu vai divas reizes dienā). Abās grupās tika lietota fiksēta fona shēma – pa 300 mg tenofovīra disoproksila fumarāta un 200 mg emtricitabīna vienu reizi dienā.
Turpmākajā tabulā parādīti pētījuma ARTEMIS 48. un 96. nedēļā veiktās efektivitātes analīzes dati:

ARTEMIS 48. nedēļaa

96. nedēļab

Rezultāti

Darunavīrs/ Lopinavīrs/ Terapijas

ritonavīrs ritonavīrs atšķirība

800/100 mg 800/200 mg (atšķirības

vienu reizi dienā

95 % TI)

dienā

N=346

N=343

Darunavīrs/ Lopinavīrs/ Terapijas

ritonavīrs ritonavīrs atšķirība

800/100 mg 800/200 mg (atšķirības

vienu reizi dienā 95 % TI))

dienā

N=346

N=343

HIV-1 RNS < 50 kopijas/mlc
Visi pacienti

83,7% (287)

78,3%

5,3%

79,0%

(271) (-0,5; 11,2)d (271)

70,8%

8,2%

(245) (1,7; 14,7)d

Pirms terapijas HIV-RNS < 100 000

85,8%

84,5%

1,3%

80,5%

75,2%

5,3%

(194/226) (191/226) (-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (-2,3; 13,0)d

Pirms terapijas HIV-RNS ≥ 100 000

79,5% (93/117)

66,7%

12,8%

76,1%

62,5%

13,6%

(80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) (1,9; 25,3)d

Pirms terapijas CD4+ šūnu skaits < 200

79,4%

70,3%

9,2%

78,7%

64,9%

13,9%

(112/141) (104/148) (-0,8; 19,2)d (111/141) (96/148) (3,5; 24,2)d

Pirms terapijas

86,6%

CD4+ šūnu skaits (175/202)

≥ 200

84,3%

2,3%

79,2%

75,3%

4,0%

(167/198) (-4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (-4,3; 12,2)d

vidējās CD4+ cell 137

141

šūnu skaita

izmaiņas,

salīdzinot ar

stāvokli pirms terapijas (x 106/l)e

171

188

a Datus pamato 48. nedēļā veiktās analīzes b Datus pamato 96. nedēļā veiktās analīzes c Pieņēmumi saskaņā ar TLOVR algoritmu d Pamato parastais atbildreakcijas procentuālās atšķirības tuvinājums e Attiecībā uz pacientiem, kuri nepabeidza dalību, pastāv pieņēmums par neveiksmi. Attiecībā uz pacientiem, kuri

priekšlaikus pārtrauca dalību pētījumā, pastāv pieņēmums, ka izmaiņas vienādas ar nulli.

31

Tas, ka terapija ar darunavīru/ritonavīru nodrošina viroloģisko atbildreakciju, kas nav sliktāka un definēta kā pacientu, kuru plazmā HIV-1 RNS koncentrācija mazāka par 50 kopijām/ml, procentuālais daudzums, ar 48. nedēļā veiktās analīzes rezultātiem tika pierādīts (izmantojot iepriekš definētu 12% līdzvērtības robežu) gan ārstēto pacientu (ITT), gan protokola (OP) populācijā. Šos rezultātus apstiprināja datu analīzes rezultāti pēc 96 nedēļas ilgas terapijas pētījuma ARTEMIS laikā. Pētījumā ARTEMIS šie rezultāti saglabājās līdz 192 nedēļas ilgas terapijas laikā.
Darunavīrs 800 mg vienu reizi dienā kombinācijas ar 100 mg ritonavīru vienu reizi dienā efektivitāte pacientiem, kas iepriekš ir saņēmuši ART ODIN ir randomizēts, nemaskēts III fāzes pētījums, kura laikā tiek salīdzināta 800/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošana vienu reizi dienā un 600/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošana divas reizes dienā ART jau saņēmušiem pacientiem ar HIV-1 infekciju, attiecībā uz ko genotipa rezistences skrīninga laikā nav konstatēta RAM (t.i., V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V vai L89V), kas saistīta ar rezistenci pret darunavīru, un HIV-1 RNS kopiju koncentrācija > 1000 kopijas/ml. Efektivitātes analīzes rezultāti pamatojas uz 48 nedēļas ilgu ārstēšanu (skatīt turpmāko tabulu). Abās grupās tika izmantota optimizēta pamatterapijas shēma (OPTS) ar ≥ 2 NRTI.

ODIN

Rezultāti

Darunavīrs/ritonavīrs 800/100 mg vienu reizi dienā + OPTS
N=294

Darunavīrs/ritonavīrs 600/100 mg divas reizes dienā + OPTS N=296

HIV-1 RNS < 50 kopijas/mla

72,1% (212)

70,9% (210)

HIV-1 RNS pirms pētījuma sākuma (kopijas/ml) < 100 000 ≥ 100 000

77,6% (198/255) 35,9% (14/39)

73,2% (194/265) 51,6% (16/31)

CD4+ šūnu skaits pirms pētījuma sākuma (x 106/l) ≥ 100 < 100

75,1% (184/245) 57,1% (28/49)

72,5% (187/258) 60,5% (23/38)

Pēc HIV-1 vīrusa celma B tips AE tips C tips Citsc

70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29)

64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30)

vidējās CD4+ šūnu

108

112

skaita izmaiņas kopš

pētījuma (x 106/l)e

a Pieņēmumi saskaņā ar TLOVR algoritmu b Pamato parastais atbildreakcijas procentuālās atšķirības tuvinājums c Celmi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF un CRF06_CPX d Vidējās atšķirības e Pēdējais novērojums ar sekojošu konsekvenci

Ārstēšanas atšķirība (atšķirība 95% TI)
1,2% (-6,1; 8,5)b
4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7)
2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8) 6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3)
-5d (-25; 16)

Tika pierādīts, ka pēc 48 nedēļas ilgas 800/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošanas vienu reizi dienā, salīdzinot ar 600/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošanu divas reizes dienā, viroloģiskā atbildreakcija, kas definēta kā pacientu procentuālā daļa, kam HIV-1 RNS koncentrācija plazmā ir < 50 kopijas/ml, gan ITT, gan OP populācijā ir līdzvērtīga (izmantojot iepriekš definēto 12% līdzvērtības robežu).

32

ART jau saņēmušiem pacientiem ar vienu vai vairākām mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret darunavīru (DRV-RAM), ≥ 100 000 HIV-1 RNS kopijām/ml vai CD4+ šūnu skaitu < 100 šūnas x 106/l, lietot 800/100 mg darunavīru/ritonavīru vienu reizi dienā nav atļauts (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pieejamie dati par pacientiem ar ne-B celma izraisītu HIV-1 infekciju ir ierobežoti.
Pediatriski pacienti
ART nesaņēmuši pediatriski pacienti 12–< 18 gadu vecumā un ar ķermeņa masu vismaz 40 kg DIONE ir nemaskēts II fāzes pētījums, lai novērtētu darunavīra un mazas ritonavīra kombinācijas farmakokinētiku, drošumu, panesamību un efektivitāti ART nesaņēmušiem ar HIV-1 inficētiem 12– < 18 gadus veciem bērniem ar ķermeņa masu vismaz 40 kg. Šie pacienti kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem vienu reizi dienā saņēma attiecīgi pa 800 un 100 mg darunavīra un ritonavīra. Viroloģiskā atbildreakcija tika definēta kā plazmā esošās HIV-1 vīrusu RNS slodzes samazināšanās par vismaz 1,0 log10 salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli.

DIONE

Rezultāti pēc 48 nedēļām HIV-1 RNS < 50 kopiju/mla

darunavīrs/ritonavīrs N=12
83,3% (10)

CD4+ šūnu skaita procentuālās pārmaiņas

14

salīdzinājumā ar sākotnējo stāvoklib

CD4+ šūnu skaita pārmaiņas kopš pētījuma sākumab

221

Plazmā novērotās vīrusu slodzes samazināšanās par

100%

≥ 1,0 log10 salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli

a Pieņēmumi saskaņā ar TLOVR algoritmu.

b Attiecībā uz pacientiem, kuri nepabeidza dalību, pastāv pieņēmums par neveiksmi. Attiecībā uz pacientiem, kuri

priekšlaikus pārtrauca dalību pētījumā, pastāv pieņēmums, ka izmaiņas vienādas ar nulli.

Informāciju par pārējiem klīnisko pētījumu rezultātiem, kas iegūti par ART jau saņēmušiem pieaugušajiem, skatīt Darunavir Krka 600 mg tablešu zāļu aprakstu.

Grūtniecība un pēcdzemdību periods Klīniskajā pētījumā ar 36 grūtniecēm (18 katrā grupā) tika izvērtēta darunavīra/ritonavīra (600/100 mg divas reizes dienā vai 800/100 mg vienu reizi dienā) lietošana kombinācijā ar pamata terapiju otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā un pēcdzemdību periodā. Viroloģiskā atbildes reakcija saglabājās abās grupās visu pētījuma periodu. 31 grūtniecei, kura turpināja antiretrovirālo terapiju līdz dzemdībām, piedzimušajiem zīdaiņiem nenovēroja transmisiju no mātes uz bērnu. Jaunas klīniski nozīmīgas drošuma atrades, salīdzinot ar zināmo darunavīra/ritonavīra drošuma profilu HIV-1 inficētiem pieaugušajiem, netika konstatētas (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Darunavīra farmakokinētiskās īpašības, lietojot kopā ar kobicistatu vai ritonavīru, tika izvērtētas veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem un HIV-1 inficētiem pacientiem. HIV-1 inficētiem pacientiem darunavīra iedarbība bija spēcīgāka nekā veseliem brīvprātīgajiem. Pastiprinātu darunavīra iedarbību uz HIV-1 inficētiem pacientiem, salīdzinot ar veseliem subjektiem, var izskaidrot ar augstāku α1skābā glikoproteīna koncentrāciju HIV-1 inficētiem pacientiem, rezultātā palielinās darunavīra saistība ar plazmas α1-skābo glikoproteīnu un paaugstinās plazmas koncentrācija.

Darunavīrs primāri metabolizējas ar CYP3A starpniecību. Kobicistats un ritonavīrs inhibē CYP3A, tādējādi būtiski palielinot darunavīra plazmas koncentrāciju.
Informāciju par kobicistata farmakokinētiskajām īpašībām lasiet kobicistata zāļu aprakstā.

33

Uzsūkšanās Darunavīrs ātri uzsūcas pēc perorālas lietošanas. Darunavīra maksimālā plazmas koncentrācija zemas devas ritonavīra klātbūtnē parasti tiek sasniegta 2,5-4,0 stundu laikā.
Absolūtā perorālās 600 mg darunavīra (viena paša) reizes devas biopieejamība bija apmēram 37%, 100 mg ritonavīra divreiz dienā klātbūtnē tā palielinājās līdz apmēram 82%. Vidējais ritonavīra farmakokinētiskā pastiprinājuma efekts bija apmēram 14-kārtīga darunavīra sistēmiskās iedarbības pastiprināšanās, ja 600 mg darunavīra reizes deva tika lietota perorāli kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietojot tukšā dūšā, darunavīra relatīvā biopieejamība kobicistata vai zemas devas ritonavīra klātbūtnē ir zemāka, nekā lietojot ēšanas laikā. Tāpēc darunavīra tabletes jālieto kopā ar kobicistatu vai ritonavīru ēšanas laikā. Ēdiena veids neietekmē darunavīra iedarbību.
Izkliede 95% darunavīra saistās ar plazmas olbaltumvielām. Darunavīrs saistās galvenokārt ar plazmas α1skābo glikoproteīnu.
Ievadot intravenozi, darunavīra izkliedes daudzums vienam bija 88,1 ± 59,0 l (vidēji ± SN) un palielinājās par 131 ± 49,9 l (vidēji ± SN), ja pievienoja 100 mg ritonavīra divas reizes dienā.
Biotransformācija Eksperimentos ar cilvēka aknu mikrosomām in vitro konstatēja, ka darunavīrs metabolizējas galvenokārt oksidācijas ceļā. Darunavīra metabolisms notiek galvenokārt ar hepātiskās CYP sistēmas starpniecību un gandrīz ekskluzīvi ar šīs sistēmas izozīmu CYP3A4. 14C-darunavīra pētījums ar veseliem brīvprātīgajiem pierādīja, ka lielāko radioaktivitātes daļu plazmā pēc 400/100 mg darunavīra ar ritonavīru reizes devas nodrošina sākotnējā aktīvā viela. Cilvēkam identificēti vismaz 3 oksidatīvie darunavīra metabolīti. Visiem konstatēta aktivitāte pret savvaļas HIV, kas ir 10 reizes mazāka par darunavīra aktivitāti.
Eliminācija Pēc 400/100 mg 14C-darunavīra un ritonavīra devas, apmēram 79,5% un 13,9% no lietotās 14Cdarunavīra devas var atrast izkārnījumos un urīnā. Neizmainītā veidā izkārnījumos un urīnā atrod apmēram 41,2% un attiecīgi 7,7% darunavīra devas. Lietojot kopā ar ritonavīru, darunavīra terminālās eliminācijas pusperiods bija apmēram 15 stundas. Darunavīra viena paša (150 mg) intravenozais klīrenss bija 32,8 l/h, bet kopā ar zemas devas ritonavīru – 5,9 l/h.
Speciālas populācijas
Pediatriskā populācija Darunavīra farmakokinētiskās īpašības, to divas reizes dienā lietojot kombinācijā ar ritonavīru, 74 terapiju saņēmušiem pediatriskiem pacientiem, kas bija 6 - 17 gadus veci un kuru ķermeņa masa bija vismaz 20 kg, liecināja, ka pēc ķermeņa masas noteiktās darunavīra/ritonavīra lietotās devas radīja darunavīra kopējo iedarbību, kas pielīdzināma tā iedarbībai pieaugušajiem, kas lieto darunavīru/ritonavīru pa 600/100 mg divreiz dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Terapiju iepriekš saņēmušiem 14 pediatriskiem pacientiem vecumā no 3 līdz < 6 gadiem un ar ķermeņa masu no vismaz 15 kg līdz < 20 kg darunavīra farmakokinētika, divas reizes dienā lietojot kombinācijā ar ritonavīru, liecināja, ka atkarībā no ķermeņa masas noteiktas devas panāca darunavīra kopējo iedarbību, kas bija pielīdzināma tā kopējai iedarbībai pieaugušajiem, kuri lieto darunavīru/ritonavīru pa 600/100 mg divas reizes dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Kombinācijā ar ritonavīru lietota darunavīra farmakokinētika, kas tika novērota ART nesaņēmušiem 12 bērniem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, parādīja, ka darunovīra/ritonavīra lietošana pa 800/100
34

mg vienu reizi dienā izraisa darunavīra iedarbības intensitāti, kas sasniegta pieaugušajiem, kuri vienu reizi dienā lieto darunavīra/ritonavīra pa 800/100 mg. Tādēļ tādas pašas vienu reizi dienā lietojamas devas var izmantot jau ārstētiem 12–< 18 gadus veciem pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 40 kg, kam nav ar rezistenci pret darunavīru saistītu mutāciju (DRV-RAM)* un HIV-1 RNS koncentrācija plazmā ir < 100 000 kopiju/ml un CD4+ šūnu skaits ir ≥ 100 x 106/l (skatīt 4.2. apakšpunktu).
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V un L89V
Kombinācijā ar ritonavīru vienu reizi dienā lietota darunavīra farmakokinētika 10 jau iepriekš ārstētiem pediatriskajiem pacientiem vecumā no 3 līdz < 6 gadiem un ar ķermeņa masu no vismaz 14 kg līdz < 20 kg liecina, ka devas, pamatojoties uz ķermeņa masu, nodrošināja līdzīgu darunavīra kopējo iedarbību kā pieaugušajiem, kuri lietoja darunavīru/ritonavīru 800/100 mg devās vienu reizi dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Turklāt farmakokinētiskie modeļi un darunavīra kopējās iedarbības simulācija pediatriskajiem pacientiem vecumā no 3 līdz < 18 gadiem apstiprināja tādu darunavīra kopējo iedarbību, kāda novērota klīniskajos pētījumos, un ļāva noteikt darunavīra/ritonavīra lietošanas shēmu vienu reizi dienā ar devu atkarībā no ķermeņa masas pediatriskajiem pacientiem ar ķermeņa masu vismaz 15 kg, kuri vai nu iepriekš nav saņēmuši ART, vai ir jau iepriekš ārstēti, kuriem nav DRV-RAM* un kuriem HIV-1 RNS kopiju skaits plazmā ir < 100 000, bet CD4+ šūnu skaits ir ≥ 100 šūnām x 106/l (skatīt 4.2. apakšpunktu).
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V un L89V
Gados vecāki cilvēki HIV-inficēto pacientu populācijas (18-75 gadu robežās) analīze liecina, ka darunavīra farmakokinētika vecuma ietekmē būtiski nemainās (n = 12, vecums ≥ 65 gadi) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tomēr, tikai ierobežoti dati ir pieejami par pacientiem vecumā virs 65 gadiem.
Dzimums Populācijas analīze liecina, ka darunavīra iedarbība HIV-inficētām sievietēm ir nedaudz augstāka (16,8%) nekā vīriešiem. Šī atšķirība ir klīniski nenozīmīga.
Nieru darbības traucējumi Masas līdzsvara pētījumā ar 14C-darunavīru ar ritonavīru konstatēja, ka apmēram 7,7% no ievadītā darunavīra devas izdalās ar urīnu neizmainītā veidā. Kaut arī pacientiem ar nieru darbības traucējumiem darunavīrs nav pētīts, populācijas farmakokinētiskā analīze liecina, ka darunavīra farmakokinētika HIV-inficētiem pacientiem ar mēreniem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30-60 ml/min, n=20) nav būtiski izmainīta (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Darunavīrs galvenokārt tiek metabolizēts un izdalīts caur aknām. Atkārtotu devu pētījums ar darunavīru kombinācijā ar ritonavīru (600/100 mg) divreiz dienā, uzrādīja, ka darunavīra kopējā koncentrācija plazmā subjektiem ar mēreniem (Child-Pugh klase A, n=8) un vidējiem (Child-Pugh klase B, n=8) aknu darbības traucējumiem bija salīdzināma ar koncentrāciju veseliem subjektiem. Tomēr nesaistīta darunavīra koncentrācija bija attiecīgi par 55% (Child-Pugh klase A) un 100% (Child-Pugh klase B) augstāka. Šīs palielināšanās klīniskā nozīme nav zināma, tāpēc darunavīrs jālieto uzmanīgi. Darunavīra farmakokinētiskā ietekme uz smagiem aknu darbības traucējumiem netika pētīta (skatīt 4.2., 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Grūtniecība un pēcdzemdību periods Kopējā darunavīra un ritonavīra iedarbība pēc darunavīra/ritonavīra 600/100 mg divas reizes dienā un darunavīra/ritonavīra 800/100 mg vienu reizi dienā devas lietošanas kā antiretrovirālās terapijas sastāvdaļas kopumā bija zemāka grūtniecības laikā, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu. Tomēr, saistībā ar palielināto nesaistītā darunavīra daļu grūtniecības laikā, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu, nesaistītā (t.i. aktīvā) darunavīra farmakokinētiskie parametri bija mazāk samazināti grūtniecības laikā, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu.
35

Kopējā darunavīra farmakokinētiskie rezultāti pēc darunavīra/ritonavīra 600/100 mg divas reizes dienā devas lietošanas kā antiretrovirālās terapijas sastāvdaļas grūtniecības otrajā trimestrī, trešajā trimestrī un pēcdzemdību periodā

Kopējā darunavīra farmakokinētika (vidēji ± SN)

Grūtniecības otrais
trimestris (n=12)a

Grūtniecības trešais trimestris (n=12)

Pēcdzemdību periods (6-12 nedēļas) (n=12)

Cmax, ng/ml

4 668 ± 1 097

5 328 ± 1 631

6 659 ± 2 364

AUC12h, ng.h/ml

38 370 ± 9 597

45 880 ± 17 360

56 890 ± 26 340

Cmin, ng/ml

1 922 ± 825

2 661 ± 1 269

2 851 ± 2 216

a n=11 ar AUC12h

Kopējā darunavīra farmakokinētiskie rezultāti pēc darunavīra/ritonavīra 800/100 mg vienu

reizi dienā devas lietošanas kā antiretrovirālās terapijas sastāvdaļas grūtniecības otrajā

trimestrī, trešajā trimestrī un pēcdzemdību periodā

Kopējā darunavīra farmakokinētika (vidēji ± SN)

Grūtniecības otrais trimestris (n=17)

Grūtniecības trešais trimestris (n=15)

Pēcdzemdību periods (6-12 nedēļas) (n=16)

Cmax, ng/ml

4 964 ± 1 505

5 132 ± 1 198

7 310 ± 1 704

AUC24h, ng.h/ml

62 289 ± 16 234

61 112 ± 13 790

92 116 ± 29 241

Cmin, ng/ml

1 248 ± 542

1 075 ± 594

1 473 ± 1 141

Sievietēm, kuras grūtniecības otrajā trimestrī saņēma darunavīru/ritonavīru 600/100 mg divas reizes dienā, kopējā darunavīra Cmax, AUC12h un Cmin vidējās vērtības vienam cilvēkam bija attiecīgi par 28%, 26% un 26% zemākas, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu; grūtniecības trešajā trimestrī kopējā darunavīra Cmax, AUC12h un Cmin bija attiecīgi par 18%, 16% zemākas un 2% augstākas, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu.

Sievietēm, kuras grūtniecības otrajā trimestrī saņēma darunavīru/ritonavīru 800/100 mg vienu reizi dienā, kopējā darunavīra Cmax, AUC24h un Cmin vidējās vērtības vienam cilvēkam bija attiecīgi par 33%, 31% un 30% zemākas, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu; grūtniecības trešajā trimestrī kopējā darunavīra Cmax, AUC24h un Cmin bija attiecīgi par 29%, 32% un 50% zemākas, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu.

Darunavīru/kobicistatu 800/150 mg lietojot grūtniecības laikā, darunavīra kopējā iedarbība ir zema. Sievietēm, kas darunavīru/kobicistatu lietoja grūtniecības otrajā trimestrī, vidējās kopējā darunavīra Cmax, AUC24h un Cmin vērtības vienam pētījuma dalībniekam bija par attiecīgi 49%, 56% un 92% mazākas nekā pēcdzemdību periodā; grūtniecības trešajā trimestrī kopējā darunavīra Cmax, AUC24h un Cmin vērtības bija par attiecīgi 37%, 50% un 89% mazākas nekā pēc dzemdībām. Būtiski samazinājās arī nesaistītā zāļvielas frakcija, tostarp Cmin līmenis bija samazinājies par aptuveni 90%. Galvenais šādas zemas kopējās iedarbības cēlonis ir izteikta kobicistata kopējās iedarbības samazināšanās, ko ierosina ar grūtniecību saistīta enzīmu inducēšana (skatīt turpmāk).

Kopējā darunavīra farmakokinētiskie rezultāti pēc darunavīra/kobicistata lietošanas pa

800/150 mg vienu reizi dienā pretretrovīrusu terapijas shēmas ietvaros grūtniecības otrajā

trimestrī, trešajā trimestrī un pēcdzemdību periodā

Kopējā darunavīra

Grūtniecības otrais Grūtniecības trešais Pēcdzemdību periods

farmakokinētika

trimestris

trimestris

(6-12 nedēļas)

(vidējā vērtība ± SN)

(n=7)

(n=6)

(n=6)

Cmax, ng/ml

4 340 ± 1 616

4 910 ± 970

7 918 ± 2 199

AUC24h, ng.h/ml

47 293 ± 19 058

47 991 ± 9 879

99 613 ± 34 862

Cmin, ng/ml

168 ± 149

184 ± 99

1 538 ± 1 344

Grūtniecības laikā kobicistata kopējā iedarbība bija mazāka, un, iespējams, tādēļ pastiprinošā ietekme uz darunavīra iedarbību bija vājāka par optimālo. Grūtniecības otrajā trimestrī kobicistata Cmax,

36

AUC24h un Cmin bija par attiecīgi 50%, 63% un 83% mazāka nekā pēc dzemdībām. Grūtniecības trešajā trimestrī kobicistata Cmax, AUC24h un Cmin bija par attiecīgi 27%, 49% un 83% mazāka nekā pēc dzemdībām.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Viena paša darunavīra toksicitātes pētījumi ar dzīvniekiem, ekspozīcijā līdz klīniskās ekspozīcijas līmenim, tika veikti pelēm, žurkām un suņiem, kombinācijā ar ritonavīru žurkām un suņiem.
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar pelēm, žurkām un suņiem novēroja ierobežotu darunavīra ietekmi. Grauzējiem identificētie mērķa orgāni bija asinsrades sistēma, asins koagulācijas sistēma, aknas un vairogdziedzeris. Novēroja mainīgu, bet ierobežotu, ar eritrocītiem saistīto parametru samazināšanos, vienlaikus ar aktivētā parciālā tromboplastīna laika palielināšanos.
Izmaiņas novērotas aknās (hepatocītu hipertrofija, vakuolizācija, paaugstināti aknu enzīmi) un vairogdziedzerī (folikulārā hipertrofija). Žurkām darunavīra kombinācija ar ritonavīru radīja nelielu sarkano asins šūnu, aknu un vairogdziedzera rādītāju paaugstināšanos, un aizkuņģa dziedzera saliņu fibrozes sastopamības pieaugumu (tikai vīriešu kārtas žurkām) salīdzinājumā ar viena paša darunavīra terapiju. Suņiem būtiskas toksicitātes pazīmes vai mērķa orgānu bojājumus nekonstatēja, lietojot devas, kas atbilst ieteicamajām klīniskajām devām.
Pētījumā ar žurkām corpora lutea skaits un implantācija bija samazināta, ja pastāvēja toksicitāte mātītei. Citādāk, lietojot darunavīra devas līdz 1000 mg/kg/dienā (AUC – 0,5 kārtīgi) un devas, kas atbilst ieteicamajām klīniskajām devām cilvēkam, pētījumā ar žurkām nekonstatēja ietekmi uz pārošanos vai fertilitāti. Lietojot darunavīru vienu pašu žurkām un trušiem un kopā ar ritonavīru pelēm, šajā devu līmenī teratogēniska iedarbība netika konstatēta. Iedarbība bija mazāka, nekā lietojot ieteicamās klīniskās devas cilvēkam. Vērtējot prenatālo un postnatālo attīstību žurkām, darunavīrs viens pats un kombinācijā ar ritonavīru jaundzimušajiem izraisīja pārejošas ķermeņa masas samazināšanās pazīmes un bija neliela aizkavēšanās acu un ausu atvēršanās laikā. Darunavīru lietojot kombinācijā ar ritonavīru, bija mazāks skaits mazuļu, kas uzrādīja nobīšanās reakciju laktācijas 15. dienā, un mazuļu dzīvildze laktācijas laikā bija mazāka. Šie efekti var būt sekundāri mazuļu ekspozīcijai pret aktīvo vielu caur pienu un/vai mātītes toksicitāti. Darunavīrs viens pats vai kombinācijā ar ritonavīru neizraisīja funkciju traucējumus pēc mazuļu atšķiršanas no krūts. Jaunajām žurkām, kuras līdz 23. – 26. dzīves dienai saņēma darunavīru, novēroja pieaugošu mirstību ar konvulsijām dažiem dzīvniekiem. Ekspozīcija plazmā, aknās un smadzenēs bija nozīmīgi augstāka nekā pieaugušām žurkām pēc salīdzināmu (mg/kg) devu ievadīšanas starp 5. un 11. dzīves dienu. Pēc 23. dzīves dienas ekspozīcija bija līdzīga kā pieaugušām žurkām. Palielināto ekspozīciju, domājams, vismaz daļēji izraisīja nenobriedušie zāļu metabolisma enzīmi jaunajiem dzīvniekiem. Jaunajām žurkām, kurām ievadīja 1000 mg/kg darunavīra (vienu devu) 26. dzīves dienā vai 500 mg/kg (atkārtotas devas) no 23. līdz 50. dzīves dienai, nekonstatēja nekādu ar ārstēšanu saistītu mirstību, un ekspozīcijas un toksicitātes raksturojums bija līdzīgs tam, kas novērots pieaugušām žurkām.
Tā kā ir neskaidrība par cilvēka hematoencefāliskās barjeras un aknu enzīmu attīstības ātrumu, darunavīrs kombinācijā ar ritonavīru mazā devā nedrīkst lietot pediatriskiem pacientiem līdz 3 gadu vecumam.
Darunavīra kancerogēnais potenciāls tika novērtēts, iekšķīgi lietojot to līdz pat 104 nedēļām pelēm un žurkām. Pelēm tika lietotas 150, 450 un 1000 mg/kg lielas dienas devas un žurkām tika lietotas 50, 150 un 500 mg/kg lielas dienas devas. Abu sugu tēviņiem un mātītēm tika novērots devas atkarīgas hepatocelulāras adenomas un karcinomas biežuma pieaugums. Žurku tēviņiem tika novērotas tireoīdo folikulāro šūnu adenomas. Darunavīra lietošana neizraisīja statistiski nozīmīgu jebkuru citu labdabīgu vai ļaundabīgu audzēju biežuma pieaugumu pelēm un žurkām. Informācijai par novērotajiem hepatocelulāriem un tireoīdiem audzējiem grauzēju vidū ir tikai ierobežota nozīme attiecībā uz cilvēkiem. Atkārtota darunavīra lietošana žurkām izraisīja aknu mikrosomālā enzīma indukciju un pastiprināja tireoīdā hormona elimināciju, kas žurkām izraisa predispozīciju pret tireoīdajiem audzējiem, bet cilvēkiem savukārt nē. Pie visaugstākajām pārbaudītajām devām pelēm bija no 0,4 līdz
37

0,7 reizes lielāka un žurkām no 0,7 līdz 1,0 reizes lielāka darunavīra sistēmiskā ekspozīcija (balstīta uz AUC), salīdzinot ar ekspozīciju cilvēkiem, kas saņem rekomendētās terapeitiskās devas.
Pēc 2 gadu darunavīra lietošanas ekspozīcijas devā vai devā, kas zemāka par cilvēka ekspozīciju, tika novērotas nieru izmaiņas pelēm (nefroze) un žurkām (hroniska progresīva nefropātija). Darunavīrs nebija mutagēns vai genotoksisks in vitro un in vivo pētījumos, ieskaitot baktēriju atgriezeniskās mutācijas (Eimsa), hromosomu aberācijas cilvēka limfocītos un mikrokodolu testos in vivo pelēm.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Mikrokristāliskā celuloze Krospovidons Hidroksipropilceluloze Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds Silicēta mikrokristāliskā celuloze (mikrokristāliskā celuloze, bezūdens koloidālais silīcija dioksīds) Magnija stearāts (E470b)
Tabletes apvalks Poli(vinilspirts) Makrogols Titāna dioksīds (E171) Talks (E553b) Dzelzs oksīds, dzeltenais (E172) – tikai 400 mg apvalkotās tabletes Dzelzs oksīds, sarkanais (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi
Derīguma termiņš pēc pirmās atvēršanas: 3 mēneši.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt pudeli cieši aizvērtu, lai pasargātu no mitruma.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu pirmās atvēršanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
400 mg apvalkotās tabletes Pudele (ABPE), bērniem neatverams PP vāciņš ar nodrošinājumu līdz pirmai atvēršanai un desikantu: - 30 tabletes: 1 pudele ar 30 apvalkotajām tabletēm, - 60 tabletes: 2 pudeles ar 30 apvalkotajām tabletēm, - 90 tabletes: 3 pudeles ar 30 apvalkotajām tabletēm, - 180 tabletes: 6 pudeles ar 30 apvalkotajām tabletēm.
800 mg apvalkotās tabletes Pudele (ABPE), bērniem neatverams PP vāciņš ar nodrošinājumu līdz pirmai atvēršanai un desikantu:
38

- 30 tabletes: 1 pudele ar 30 apvalkotajām tabletēm, - 90 tabletes: 3 pudeles ar 30 apvalkotajām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) 400 mg apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes: EU/1/17/1249/001 60 apvalkotās tabletes: EU/1/17/1249/002 90 apvalkotās tabletes: EU/1/17/1249/003 180 apvalkotās tabletes: EU/1/17/1249/004 800 mg apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes: EU/1/17/1249/009 90 apvalkotās tabletes: EU/1/17/1249/010 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2018. gada 26. janvāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
39

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Darunavir Krka 600 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 600 mg darunavīra (Darunavir).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete)
Oranži brūnas, ovālas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar iegravētu S2 atzīmi vienā pusē. Tabletes izmēri: 19,5 x 10 mm.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Darunavir Krka, lietojot vienlaikus ar mazu ritonavīra devu, indicēta kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, lai ārstētu pacientus ar cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekciju (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Darunavir Krka 600 mg tabletes var lietot, lai nodrošinātu piemērotas dozēšanas shēmas (skatīt 4.2. apakšpunktu): - HIV-1 infekcijas ārstēšanai antiretrovirālu terapiju (ART) saņēmušiem pieaugušiem pacientiem,
tostarp arī pacientiem, kuri ir saņēmuši vairākus terapijas veidus; - HIV-1 infekcijas ārstēšanai pediatriskiem pacientiem vecumā no 3 gadiem, ja ķermeņa masa ir
vismaz 15 kg.
Pieņemot lēmumu uzsākt terapiju ar darunavīru, lietojot vienlaikus ar ritonavīru mazā devā, rūpīgi jāapsver konkrētā pacienta iepriekšējā terapija un mutāciju veids saistībā ar dažādiem līdzekļiem. Genotipiskie vai fenotipiskie izmeklējumi (ja pieejami) un iepriekšējā terapija jāizmanto kā darunavīra lietošanas ceļvedis (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapiju drīkst uzsākt tikai HIV infekcijas terapijā pieredzējuša veselības aprūpes speciālista uzraudzībā. Pēc tam, kad sākta ārstēšana ar darunavīru, pacientiem jāiesaka nemainīt devu, zāļu formu un nepārtraukt ārstēšanos, pirms tam to nepārrunājot ar savu veselības aprūpes speciālistu.
Devas Darunavīru vienmēr jālieto iekšķīgi kopā ar ritonavīru mazā devā, kas darbojas kā farmakokinētikas pastiprinātājs, un kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem. Tāpēc pirms terapijas uzsākšanas ar darunavīru jāiepazīstas ar ritonavīra zāļu aprakstu.
Darunavir Krka 600 mg apvalkotās tabletes nedrīkst košļāt un sasmalcināt. Šis zāļu stiprums nav piemērojams dozēšanai mazākai par 600 mg. Ar šīm zālēm nav iespējams dozēt visas pediatriskās devas. Ir pieejami citi darunavīra tablešu stiprumi un zāļu formas.
40

ART lietojuši pieauguši pacienti Ieteicamā dozēšanas shēma ir pa 600 mg divas reizes dienā, lietojot kopā ar 100 mg ritonavīra divas reizes dienā, kopā ar uzturu. Darunavir Krka 600 mg tabletes var lietot, ja shēma ir pa 600 mg divas reizes dienā.

ART nelietojuši pieauguši pacienti Informāciju par ieteiktām devām ART nelietojušiem pacientiem skatīt Darunavir Krka 400 mg un 800 mg tablešu zāļu aprakstā.

ART nesaņēmuši pediatriski pacienti (3–17 gadus veci un ar ķermeņa masu vismaz 15 kg) Tālāk tabulā ir darunavīra un ritonavīra devas pediatriskajiem pacientiem atkarībā no ķermeņa masas.

Ieteicamā deva iepriekš neārstētiem pediatriskajiem pacientiem (3 līdz 17 gadi), lietojot darunavīru un ritonavīrua

Ķermeņa masa (kg)

Deva (vienu reizi dienā ēdienreizes laikā)

≥ 15 kg to < 30 kg

600 mg darunavīrs/100 mg ritonavīra vienu reizi dienā

≥ 30 kg to < 40 kg

675 mg darunavīra/100 mg ritonavīra vienu reizi dienā

≥ 40 kg

800 mg darunavīra/100 mg ritonavīra vienu reizi dienā

a ritonavīra šķīdums iekšķīgai lietošanai: 80 mg/ml

ART saņēmuši pediatriski pacienti (3–17 gadus veci un ar ķermeņa masu vismaz 15 kg) Parasti darunavīra kombinācijā ar ritonavīru ieteicams lietot divas reizes dienā ēdienreižu laikā. Pacientiem, kuri iepriekš ir saņēmuši pretretrovīrusu zāles, bet kuriem nav ar rezistenci pret darunavīru saistītu mutāciju (DRV-RAM)* un kuriem HIV-1 RNS daudzums plazmā ir < 100 000 kopiju/ml un CD4+ šūnu skaits ir ≥ 100 šūnas x 106/l, var izmantot shēmu, kad darunavīru kopā ar ritonavīru lieto vienu reizi dienā ēdienreižu laikā. * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V un L89V

Pediatriskiem pacientiem ieteicamā darunavīra deva kombinācijā ar ritonavīru mazā devā ir balstīta uz ķermeņa masu un nedrīkst pārsniegt ieteicamo devu pieaugušajiem (600 mg/100 mg divas reizes dienā vai 800/100 mg vienreiz dienā).

Ieteicamās darunavīra un ritonavīra devas terapiju lietojušiem pediatriskiem pacientiem (no 3 līdz 17 gadiem)a

Ķermeņa masa (kg) Deva (vienu reizi dienā ēdienreizes Deva (divas reizes dienā ēdienreižu

laikā)

laikā)

≥ 15 kg–< 30 kg

600 mg darunavīra/100 mg ritonavīra 375 mg darunavīra/50 mg ritonavīra

vienu reizi dienā

divas reizes dienā

≥ 30 kg–< 40 kg

675 mg darunavīra/100 mg ritonavīra 450 mg darunavīra/60 mg ritonavīra

vienu reizi dienā

divas reizes dienā

≥ 40 kg

800 mg darunavīra/100 mg ritonavīra 600 mg darunavīra/100 mg ritonavīra

vienu reizi dienā

divas reizes dienā

a ar ritonavīra šķīdumu iekšķīgai lietošanai: 80 mg/ml

Pediatriskajiem pacientiem, kuriem iepriekš ir izmantota ART, ieteicams noteikt HIV genotipu. Tomēr, ja HIV genotipa noteikšana nav iespējama, pediatriskajiem pacientiem, kuriem iepriekš nav lietota HIV proteāžu inhibitoru terapija, ieteicams izmantot shēmu, kad darunavīru/ritonavīru lieto vienu reizi dienā, bet pacientiem, kuriem iepriekš ir izmantota HIV proteāžu inhibitoru terapija, ieteicams izmantot shēmu, kad zāles lieto divas reizes dienā.

Ieteikums par aizmirstām devām Ja kopš darunavīra un/vai ritonavīra vienreiz dienā lietojamās devas parastā lietošanas brīža ir pagājušas mazāk nekā 6 stundas, pacientiem jāieteic ieņemt aizmirstā darunavīra un/vai ritonavīra deva kopā ar pārtiku, cik ātri vien iespējams. Ja kopš parastā devas lietošanas brīža pagājušas vairāk

41

nekā 6 stundas, aizmirstā deva nav jālieto un pacientam zāļu lietošana jāturpina atbilstoši parastajai lietošanas shēmai.
Šis norādījums ir balstīts uz darunavīra 15 stundu puseliminācijas periodu ritonavīra klātienē un uz ieteicamo aptuveni 12 stundu intervālu starp devām.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki Informācija par lietošanu šai populācijai ir ierobežota, tādēļ darunavīrs šajā vecuma grupā jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Darunavīrs tiek metabolizēts aknu sistēmā. Pacientiem ar viegliem (Child-Pugh klase A) vai vidēji smagiem (Child-Pugh klase B) aknu darbības traucējumiem devu neiesaka pielāgot, tomēr darunavīrs šiem pacientiem jālieto uzmanīgi. Nav pieejami farmakokinētiskie dati pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Smagi aknu darbības traucējumi var radīt darunavīra ekspozīcijas pieaugumu un tā drošuma profila pasliktināšanos. Šī iemesla dēļ darunavīru nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh klase C) (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama devas korekcija (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Darunavīru/ritonavīru nav atļauts lietot bērniem ar ķermeņa masu, kas mazāka par 15 kg, jo šai populācijai piemērota deva nav noteikta ar pietiekami liela pacientu skaita palīdzību (skatīt 5.1. apakšpunktu). Drošības dēļ darunavīru/ritonavīru nav atļauts lietot bērniem līdz triju gadu vecumam (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu).
Informācija par darunavīra un ritonavīra dozēšanu atkarībā no ķermeņa masas sniegta tabulās iepriekš.
Grūtniecība un pēcdzemdību periods Grūtniecības laikā un pēcdzemdību periodā darunavīra/ritonavīra devas pielāgošana nav nepieciešama. Darunavir/ritonavīra lietošana grūtniecības laikā pieļaujama tikai tad, ja gaidāmais ieguvums pārsniedz iespējamo risku (skatīt 4.4., 4.6. un 5.2. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Pacientiem jānorāda lietot darunavīru ar mazas devas ritonavīru 30 minūšu laikā pēc maltītes beigām. Pārtikas veids neietekmē darunavīra kopējo iedarbību (skatīt 4.4., 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh klase C).
Rifampicīna kombinācija ar darunavīru kopā ar mazu ritonavīra devu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana vienlaikus ar kombinēto lopinavīra/ritonavīra preparātu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana vienlaikus ar asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem preparātiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).
42

Darunavīra un mazas devas ritonavīra vienlaikus lietošana ar aktīvajām vielām, kuru klīrenss būtiski atkarīgs no CYP3A un kuru paaugstināta koncentrācija plazmā saistīta ar smagiem un/vai dzīvībai bīstamiem notikumiem. Šīs aktīvās vielas ir, piemēram: - alfuzosīns, - amiodarons, bepridils, dronedarons, hinidīns, ranolazīns, - astemizols, terfenadīns, - kolhicīns, lietots pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.5.
apakšpunktu), - melnā rudzu grauda alkaloīdi (piemēram, dihidroergotamīns, ergometrīns, ergotamīns,
metilergonovīns), - elbasvīrs/grazoprevīrs, - cisaprīds, - lurazidons, pimozīds, kvetiapīns, sertindols (skatīt 4.5. apakšpunktu), - triazolāms, midazolāms iekšķīgai lietošanai (par piesardzību, lietojot midazolāmu parenterāli,
skatīt 4.5. apakšpunktā), - sildenafils, lietojot pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai, avanafils, - simvastatīns, lovastatīns un lomitapīds (skatīt 4.5. apakšpunktu), - tikagrelors (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Ieteicams regulāri novērtēt viroloģisko atbildes reakciju. Ja viroloģiskās atbildes reakcijas nav vai tā ir zudusi, jāveic rezistences pārbaudes.
Farmakokinētikas pastiprināšanai darunavīrs vienmēr ir jālieto iekšķīgi kopā ar ritonavīru mazā devā kā farmakokinētikas pastiprinātāju un kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ pirms terapijas sākšanas ar darunavīru jāizlasa ritonavīra zāļu apraksts.
Ritonavīra devas palielināšana virs ieteiktās devas, kas norādīta 4.2. apakšpunktā, būtiski neietekmē darunavīra koncentrāciju. Nav ieteicams mainīt ritonavīra devu.
Darunavīrs piesaistās galvenokārt pie α1-skābā glikoproteīna. Šī piesaistīšanās pie olbaltumvielas ir atkarīga no zāļu koncentrācijas, un tas liecina par piesaistīšanās piesātināmību. Tādēļ nevar izslēgt zāļu, kas stipri saistās pie α1-skābā glikoproteīna, olbaltumvielu izspiešanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
ART jau saņēmuši pacienti – lietošana vienu reizi dienā
Kombinācijā ar kobicistatu vai mazas devas ritonavīru reizi dienā ART jau saņēmušiem pacientiem ar vienu vai vairākām mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret darunavīru (DRV-RAM), ≥ 100 000 HIV1 RNS kopijām/ml vai CD4+ šūnu skaitu < 100 šūnas x 106/l, lietot darunavīru nav atļauts (skatīt 4.2. apakšpunktu). Kombinācijas ar optimizētu pamatterapijas shēmu (OPTS), kas neparedz ≥ 2 NRTI lietošanu, šajā populācijā nav pētītas. Pieejamie dati par pacientiem ar ne-B celma izraisītu HIV-1 infekciju ir ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Darunavīra lietošana nav ieteicama pediatriskiem pacientiem vecumā līdz 3 gadiem vai ar ķermeņa masu, kas mazāka par 15 kg (skatīt 4.2. un 5.3. apakšpunktu).
Grūtniecība Darunavīra/ritonavīra lietošana grūtniecības laikā pieļaujama tikai tad, ja gaidāmais ieguvums pārsniedz iespējamo risku. Grūtniecēm, kuras vienlaicīgi tiek ārstētas ar zālēm, kas var turpināt
43

darunavīra iedarbības samazināšanos, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki
Tā kā informācija par darunavīra lietošanu 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem ir ierobežota, jāievēro piesardzība, lietojot darunavīru gados vecākiem pacientiem, kuriem biežāk novēro samazinātu aknu funkciju un pavadslimības, un kuri biežāk lieto citu terapiju (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Smagas ādas reakcijas
Darunavīra/ritonavīra klīniskās izstrādes programmas laikā (N=3 063) 0,4% pacientu ziņots par smagām ādas reakcijām, kas var noritēt vienlaikus ar drudzi un/vai transamināžu līmeņa paaugstināšanos. Par DRESS (zāļu izraisīti izsitumi kopā ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem) un Stīvensa-Džonsona sindromu ziņots reti (< 0,1%), bet pēcreģistrācijas uzraudzības laikā saņemti ziņojumi par toksisko epidermālo nekrolīzi un akūtu ģeneralizētu eksantematozu pustulozi. Ja rodas smagas ādas reakcijas izpausmes vai simptomi, nekavējoties jāpārtrauc darunavīra lietošana. Šādas pazīmes var būt smagi izsitumi vai izsitumi, ko pavada drudzis, vispārējs savārgums, nespēks, muskuļu vai locītavu sāpes, pūšļi, mutes gļotādas bojājumi, konjunktivīts, hepatīts un/vai eozinofilija, ne tikai tie.
Iepriekš ārstētiem pacientiem, kuri saņēma darunavīru/ritonavīru + raltegraviru ietverošas ārstēšanas shēmas, izsitumi radās biežāk nekā pacientiem, kuri saņēma darunavīru/ritonavīru bez raltegravira vai raltegraviru bez darunavīra (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Darunavīrs satur sulfonamīda grupu. darunavīru jālieto uzmanīgi pacientiem ar zināmu alerģiju pret sulfonamīdiem.
Hepatotoksicitāte
Darunavīra lietotājiem ziņots par zāļu izraisītu hepatītu (piemēram, akūtu hepatītu, citolītisku hepatītu). Darunavīra/ritonavīra klīniskās izstrādes programmas (N=3 063) laikā par hepatītu ziņots 0,5% pacientu, kas saņēmuši kombinētu antiretrovirālo terapiju ar darunavīru/ritonavīru. Palielināts aknu funkciju patoloģijas, tai skaitā smagu un iespējami letālu aknu blakusparādību, risks ir pacientiem, kuriem jau pirms terapijas ir aknu disfunkcija, tai skaitā hronisks aktīvs B vai C hepatīts. Ja vienlaikus tiek veikta pretvīrusu terapija pret B vai C hepatītu, sīkāku informāciju par lietotajiem medicīniskajiem produktiem meklējiet atbilstošā zāļu aprakstā.
Pirms sākt terapiju ar darunavīru kombinācijā ar ritonavīru, jāveic atbilstoši laboratoriskie izmeklējumi, bet terapijas laikā pacienti jāuzrauga. Pacientiem ar hronisku hepatītu, cirozi vai pacientiem, kuriem pirms terapijas ir paaugstināts transamināžu līmenis, jāapsver pastiprināta AsAT/AlAT līmeņa kontrole, īpaši dažu sākotnējo darunavīra, lietota kombinācijā ar ritonavīru, terapijas mēnešu laikā.
Ja darunavīra kombinācijā ar ritonavīru lietotājiem rodas pazīmes, kas liecina par no jaunu radušos aknu disfunkciju vai esošas disfunkcijas pastiprināšanos (tai skaitā klīniski nozīmīga aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās un/vai noteikti simptomi, piemēram, nespēks, anoreksija, slikta dūša, dzelte, tumšs urīns, aknu jutība, hepatomegālija), ātri jāapsver iespēja terapiju pārtraukt uz laiku vai pavisam.
Pacienti ar pavadslimībām
Aknu darbības traucējumi Darunavīra drošums un efektivitāte nav noteikta pacientiem ar smagu aknu pamatsaslimšanu, un tādēļ darunavīrs ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Nesaistīta darunavīra koncentrācijas palielināšanās dēļ plazmā darunavīrs jālieto piesardzīgi pacientiem ar mēreniem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).
44

Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru slimībām nav nepieciešama īpaša piesardzība vai darunavīra/ritonavīra devas pielāgošana. Tā kā darunavīrs un ritonavīrs lielā mērā saistās ar plazmas olbaltumvielām, tos nav iespējams izvadīt hemodialīzes vai peritoneālās dialīzes ceļā. Tādēļ šiem pacientiem nav nepieciešama īpaša piesardzība vai devas pielāgošana (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Hemofīlijas pacienti No pacientiem ar A un B tipa hemofīliju, kas ārstēti ar PI, tika saņemti ziņojumi par pastiprinātu asiņošanu, ieskaitot spontānas ādas hematomas un hemartrozes. Dažiem pacientiem papildus ordinēja VIII koagulācijas faktoru. Vairāk nekā pusē no ziņotajiem terapijas pārtraukšanas gadījumiem terapija ar PI tika turpināta vai atsākta. Cēloņsakarība ir iespējama, kaut arī darbības mehānisms nav skaidrs. Hemofīlijas pacienti jābrīdina par iespējamu pastiprinātu asiņošanu.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Kaulu nekroze
Lai arī tiek uzskatīts, ka etioloģija ir multifaktoriāla (ieskaitot kortikosteroīdu lietošanu, alkohola lietošanu, smagu imunosupresiju, augstu ķermeņa masas indeksu), par kaulu nekrozes gadījumiem ticis ziņots pacientiem ar progresējošu HIV slimību un/vai kombinētas antiretrovirālās terapijas (KART) ilgstošu lietošanu. Pacientiem jāiesaka griezties pēc medicīniskās palīdzības, ja rodas sāpes locītavās, locītavu stīvums vai grūtības kustēties.
Imūnās sistēmas rekonstitūcijas iekaisuma sindroms
Uzsākot kombinētu antiretrovirālu terapiju (KART) HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, var rasties iekaisuma reakcija pret asimptomātiskiem vai reziduāliem oportūnistiskās infekcijas izraisītājiem, rezultātā izraisot smagu klīnisku stāvokli vai esošo simptomu pasliktināšanos. Tipiskos gadījumos šādu reakciju novēro pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc KART uzsākšanas. Nozīmīgi piemēri ir citomegalovīrusa retinīts, ģeneralizētas un/vai fokālas mikobaktēriju infekcijas un Pneumocystis jirovecii (agrāk zināma kā Pneumocystis carinii) izraisīta pneimonija. Jāizvērtē jebkurš iekaisuma simptoms, ja nepieciešams, jāuzsāk terapija. Papildus, klīniskos pētījumos ar darunavīru un ritonavīra mazu devu līdztekus lietošanu, tika novērotas herpes simplex un herpes zoster reaktivācija. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Greivsa slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar citām zālēm
Daži mijiedarbības pētījumi tika veikti ar darunavīra devām, kas zemākas nekā ieteicams. Tādēļ zāļu vienlaicīgas lietošanas iedarbība var būt nepietiekami novērtēta, un var būt nepieciešama zāļu drošuma klīniskā uzraudzība. Pilnu informāciju par mijiedarbību ar citām zālēm skatīt 4.5. apakšpunktā. Efavirenzs kombinācijā ar vienu reizi dienā lietotu pastiprināta darunavīra devu var izraisīt suboptimālu darunavīra Cmin. Ja efavirenzs jālieto kombinācijā ar darunavīru, jāizmanto shēma, kas paredz 600/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošanu divas reizes dienā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ar kolhicīnu un spēcīgiem CYP3A4 un P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoriem ārstētiem pacientiem ir aprakstīta dzīvībai bīstama un letāla zāļu mijiedarbība (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
45

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Zāles, kuras var ietekmēt ar ritonavīru pastiprināts darunavīrs Darunavīrs un ritonavīrs ir CYP3A, CYP2D6 un P-gp inhibitori. Ordinējot darunavīra/ritonavīra kombināciju vienlaikus ar zālēm, kas galvenokārt metabolizējas ar CYP3A un/vai CYP2D6 starpniecību vai ko transportē P-gp, var pastiprināties šo zāļu sistēmiskā iedarbība, pastiprinot vai pagarinot to terapeitisko efektu un blakusparādības.
Lietojot kombinācijā ar ritonavīru mazā devā, darunavīru nedrīkst lietot vienlaikus ar zālēm, kuru klīrenss galvenokārt atkarīgs no CYP3A un kā dēļ paaugstināta sistēmiskā iedarbība var izraisīt bīstamus un dzīvībai bīstamus notikumus (šaurs terapeitiskais indekss; skatīt 4.3. apakšpunktu).
Lietojot perorāli darunavīra reizes devu 600 mg kombinācijā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā, ritonavīrs pastiprināja farmakokinētisko efektu, palielinot darunavīra sistēmisko iedarbību vidēji 14 reizes. Tāpēc darunavīru jālieto kombinācijā ar farmakokinētisko pastiprinātāju ritonavīru mazā devā (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Klīniskā pētījumā, lietojot zāļu, ko metabolizē citohromi CYP2C9, CYP2C19 un CYP2D6, kokteili, novēroja CYP2C9 un CYP2C19 aktivitātes palielināšanos un CYP2D6 aktivitātes kavēšanu darunavīra/ritonavīra klātbūtnē, ko var attiecināt uz mazas ritonavīra devas ietekmi. Darunavīra un ritonavīra lietošana vienlaikus ar zālēm, ko galvenokārt metabolizē CYP2D6 (piemēram, flekainīds, propafenons, metoprolols), var palielināt šo zāļu koncentrāciju plazmā, kas var pastiprināt vai paildzināt to terapeitisko darbību un blakusparādības. Darunavīra un ritonavīra lietošana vienlaikus ar zālēm, ko galvenokārt metabolizē CYP2C9 (piemēram, varfarīns) un CYP2C19 (piemēram, metadons) var samazināt šo zāļu sistēmisku ietekmi, kas var pavājināt vai saīsināt to terapeitisko darbību.
Lai gan ietekme uz CYP2C8 pētīta tikai in vitro, darunavīra un ritonavīra vienlaicīga lietošana ar zālēm, ko galvenokārt metabolizē CYP2C8 (piemēram, paklitaksels, rosiglitazons, repaglinīds), var pavājināt šo zāļu sistēmisku ietekmi, kas var pavājināt vai saīsināt to terapeitisko darbību.
Ritonavīrs inhibē transporta P-glikoproteīnu, OATP1B1 un OATP1B3, un lietošana vienlaikus ar šo transporta olbaltumu substrātiem var izraisīt šo vielu (piemēram, dabigatrāna eteksilāta, digoksīna, statīnu un bosentāna) koncentrācijas palielināšanos plazmā (skatīt mijiedarbības tabulu tālāk).
Zāles, kas ietekmē darunavīra/ritonavīra iedarbību Darunavīrs un ritonavīrs metabolizējas ar CYP3A starpniecību. Sagaidāms, ka zāles, kas ierosina CYP3A aktivitāti, paaugstina darunavīra un ritonavīra klīrensu, samazinot darunavīra un ritonavīra plazmas koncentrāciju (piemēram, rifampicīns, asinszāle, lopinavīrs). Ordinējot darunavīru un ritonavīru vienlaikus ar zālēm, kas inhibē CYP3A, sagaidāma darunavīra/ritonavīra klīrensa samazināšanās, palielinoties darunavīra un ritonavīra plazmas koncentrācijai (piemēram, indinavīrs, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļi, kā klotrimazols). Šī mijiedarbība aprakstīta zemāk mijiedarbības tabulā.
Tabula par mijiedarbību
Mijiedarbība starp darunavīru/ritonavīru un antiretrovirāliem un ne-antiretrovirāliem līdzekļiem atspoguļota zemāk tabulā (apzīmējums nav noteikts – „NN”). Visu farmakokinētisko parametru raksturojošo bultiņu virziens noteikts 90% ticamības intervālā pēc vidējās ģeometriskās attiecības, kas 80 – 125% robežās norādīts kā “↔”(ietilpst), “↓” (zem) vai “↑” (virs).
Vairāki mijiedarbības pētījumi (atzīmēti ar # turpmāk tabulā) ir veikti ar mazāku devu par darunavīra ieteicamo devu vai izmantojot atšķirīgu dozēšanas shēmu (skatīt 4.2. apakšpunktu "Devas"). Tādējādi vienlaikus lietoto zāļu ietekme var būt nepietiekami novērtēta, un var būt indicēta klīniska drošuma uzraudzība.
46

MIJIEDARBĪBA UN IETEIKTĀ DEVA, LIETOJOT KOMBINĀCIJĀ AR CITĀM ZĀLĒM

Zāles pēc to terapeitiskās grupas

Mijiedarbība Vidējās ģeometriskās pārmaiņas (%)

Ieteikumi par lietošanu vienlaikus

HIV ANTIRETROVIRĀLIE LĪDZEKĻI

Integrāzes ķēdes pārneses inhibitori

Dolutegravīrs

dolutegravīra AUC ↓ 22% dolutegravīra C24h ↓ 38% dolutegravīra Cmax ↓ 11% darunavīrs ↔*

Darunavīrs kopā ar ritonavīru nelielās devās un dolutegravīru var lietot bez devu pielāgošanas.

* Izmantojot starppētījumu salīdzinājumus

ar vēsturiskajiem farmakokinētikas datiem

Raltegravīrs

Dažu klīnisko pētījumu rezultāti ļauj domāt, ka raltegravīrs mēreni pazemina darunavīra koncentrāciju plazmā.

Pašlaik tiek uzskatīts, ka raltegravīra ietekme uz darunavīra koncentrāciju nav klīniski nozīmīga. Darunavīra, mazas ritonavīra devas un raltegravīra kombināciju var lietot, nepielāgojot devu.

Nukleo(z/t)īdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI)

Didanozīns 400 mg vienu reizi dienā

didanozīna AUC ↓ 9% didanozīna Cmin ND didanozīna Cmax ↓ 16% darunavīra AUC ↔ darunavīra Cmin ↔ darunavīra Cmax ↔

Darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju var lietot vienlaikus ar didanozīnu, devu nepielāgojot. Didanozīns jālieto tukšā dūšā, tādēļ tas jālieto 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc darunavīra/ritonavīra lietošana kopā ar uzturu.

Tenofovīra disoproksils 245 mg vienu reizi dienā

tenofovīra AUC ↑ 22% tenofovīra Cmin ↑ 37% tenofovīra Cmax ↑ 24% #darunavīra AUC ↑ 21% #darunavīra Cmin ↑ 24% #darunavīra Cmax ↑ 16% (↑tenofovīra ↑ izraisa ietekme uz MDR-1 transportu nieru kanāliņos)

Lietojot darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju vienlaikus ar tenofovīra disoproksilu, īpaši pacientiem ar sistēmisku vai nieru slimību vai pacientiem, kas lieto nefrotoksiskus līdzekļus, var būt nepieciešama nieru darbības kontrole.

Emtricitabīns/tenofovīra alafenamīds
Abakavīrs Emtricitabīns Lamivudīns Stavudīns Zidovudīns

Tenofovīra alafenamīds ↔

Vienlaicīgas lietošanas ar darunavīra

Tenofovīrs ↑

un mazu ritonavīra devu gadījumā

ieteicamā emtricitabīna/tenofovīra

alafenamīda deva ir 200/10 mg reizi

dienā.

Nav pētīta. Tā kā citiem NRTI –

Darunavīra un ritonavīra mazas devas

zidovudīnam, emtricitabīnam, stavudīnam kombināciju var lietot vienlaikus ar

un lamivudīnam – ir atšķirīgs eliminācijas šiem NRTI, devu nepielāgojot.

ceļš un tie tiek izvadīti galvenokārt caur

nierēm, bet abakavīra metabolisms nav

atkarīgs no CYP450, nav sagaidāma

mijiedarbība, lietojot šos līdzekļus

vienlaikus ar darunavīra un ritonavīra

mazas devas kombināciju.

Nenukleo(z/t)īdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

Efavirenzs 600 mg reizi dienā

efavirenza AUC ↑ 21% efavirenza Cmin ↑ 17% efavirenza Cmax ↑ 15% #darunavīra AUC ↓ 13% #darunavīra Cmin ↓ 31%

Lietojot darunavīru un ritonavīra mazas devas kombināciju vienlaikus ar efavirenzu, var būt indicēta ar pastiprinātu efavirenza sistēmisko iedarbību saistītas centrālās nervu

47

#darunavīra Cmax ↓ 15% (efavirenza ↑ izraisa CYP3A inhibīcija) (darunavīra ↓ izraisa CYP3A inducēšana)

sistēmas toksicitātes pazīmju klīniska uzraudzība. Efavirenzs kombinācijā ar vienu reizi dienā lietotu darunavīra/ritonavīra 800/100 mg devu var izraisīt suboptimālu darunavīra Cmin. Ja efavirenzs jālieto kombinācijā ar darunavīru/ritonavīru, jāizmanto shēma, kas paredz 600/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošanu divas reizes dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Etravirīns 100 mg divas reizes dienā

etravirīna AUC ↓ 37% etravirīna Cmin ↓ 49% etravirīna Cmax ↓ 32% darunavīra AUC ↑ 15% darunavīra Cmin ↔ darunavīra Cmax ↔

Darunavīra kombināciju ar mazas devas ritonavīru un 200 mg etravirīna divas reizes dienā var lietot, devu nepielāgojot.

Nevirapīns 200 mg divas reizes dienā

nevirapīna AUC ↑ 27%

Darunavīra un ritonavīra mazas devas

nevirapīna Cmin ↑ 47%

kombināciju var lietot vienlaikus ar

nevirapīna Cmax ↑ 18%

nevirapīnu, devu nepielāgojot.

#darunavīrs: koncentrācijas bija atbilstošas

vēsturiskiem datiem

(nevirapīna ↑ izraisa CYP3A inhibīcija)

Rilpivirīns 150 mg vienu reizi dienā

rilpivirīna AUC ↑ 130% rilpivirīna Cmin ↑ 178% rilpivirīna Cmax ↑ 79% darunavīra AUC ↔ darunavīra Cmin ↓ 11% darunavīra Cmax ↔

Darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju var lietot vienlaikus ar rilpivirīnu, devu nepielāgojot.

HIV proteāzes inhibitori (PI) –nelietojot vienlaikus ar ritonavīru mazā devā†

Atazanavīrs 300 mg vienu reizi dienā

atazanavīra AUC ↔

Darunavīra un ritonavīra mazas devas

atazanavīra Cmin ↑ 52%

kombināciju var lietot vienlaikus ar

atazanavīra Cmax ↓ 11%

atazanavīru, devu nepielāgojot.

# darunavīra AUC ↔

# darunavīra Cmin ↔

# darunavīra Cmax ↔

Atazanavīrs: salīdzinot

atazanavīru/ritonavīru pa 300/100 mg

vienu reizi dienā un 300 mg atazanavīra

vienu reizi dienā kombinācijā ar

darunavīru/ritonavīru 400/100 mg divas

reizes dienā.

Darunavīrs: salīdzinot

darunavīru/ritonavīru pa 400/100 mg divas

reizes dienā un darunavīru/ritonavīru

400/100 mg divas reizes dienā kombinācijā

ar 300 mg atazanavīra vienu reizi dienā

Indinavīrs 800 mg divas reizes dienā

indinavir AUC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125%
indinavir Cmax ↔ #darunavir AUC ↑ 24% #darunavir Cmin ↑ 44% #darunavir Cmax ↑ 11%

Lietojot vienlaikus ar darunavīru un ritonavīra mazas devas kombināciju, nepanesības gadījumā indinavīra deva var būt jāpielāgo no 800 mg divas reizes dienā līdz 600 mg divas reizes dienā.

48

Indinavīrs: salīdzinot indinavīru/ritonavīru 800/100 mg divas reizes dienā ar indinavīru/darunavīru/ritonavīru 800/400/100 mg divas reizes dienā. Darunavīrs: salīdzinot darunavīru/ritonavīru pa 400/100 mg divas reizes dienā un darunavīru/ritonavīru 400/100 mg kombinācijā ar 800 mg indinavīra divas reizes dienā.

Sahinavīrs 1000 mg divas reizes dienā

# darunavīra AUC ↓ 26% # darunavīra Cmin ↓ 42% # darunavīra Cmax ↓ 17% sahinavīra AUC ↓ 6%

Darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju nav ieteicams lietot vienlaikus ar sahinavīru.

sahinavīra Cmin ↓ 18%

sahinavīra Cmax ↓ 6%

Sahinavīrs: salīdzinot sahinavīru/ritonavīru

1000/100 mg divas reizes dienā ar

sahinavīru/darunavīru/ritonavīru

1000/400/100 mg divas reizes dienā.

Darunavīrs: salīdzinot

darunavīru/ritonavīru pa 400/100 mg divas

reizes dienā un darunavīru/ritonavīru

400/100 mg kombinācijā ar 1000 mg

sahinavīra divas reizes dienā

HIV proteāzes inhibitori (PI) –lietojot vienlaikus ar ritonavīru mazā devā†

Lopinavīrs/ritonavīrs 400/100 mg divas reizes dienā
Lopinavīrs/ritonavīrs 533/133,3 mg divas reizes dienā

lopinavīra AUC ↑ 9% lopinavīra Cmin ↑ 23% lopinavīra Cmax ↓ 2% darunavīra AUC ↓ 38%‡ darunavīra Cmin ↓ 51%‡ darunavīra Cmax ↓ 21%‡ lopinavīra AUC ↔ lopinavīra Cmin ↑ 13% lopinavīra Cmax ↑ 11% darunavīra AUC ↓ 41% darunavīra Cmin ↓ 55% darunavīra Cmax ↓ 21% ‡ pamatojoties uz vērtībām, kas nav normalizētas pēc devas

Tā kā darunavīra sistēmiskā iedarbība (AUC) mazinās par 40%, precīzas šīs kombinācijas devas nav noteiktas. Tādēļ darunavīra un ritonavīra mazas devas kombinācijas lietošana vienlaikus ar kombinēto lopinavīra/ritonavīra preparātu ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu).

CCR5 ANTAGONISTS

Maraviroks 150 mg divas reizes dienā

maraviroka AUC ↑ 305% maraviroka Cmin NN maraviroka Cmax ↑ 129% darunavīra, ritonavīra koncentrācijas bija atbilstošas vēsturiskiem datiem

Lietojot vienlaikus ar darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju, maraviroka devai ir jābūt 150 mg divas reizes dienā.

α1-ADRENORECEPTORU ANTAGONISTI

Alfuzosīns

Pamatojoties uz teorētiskiem apsvērumiem, Pastiprinātā darunavīra un alfuzosīna

paredzams, ka darunavīrs palielinās

vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta

alfuzosīna koncentrāciju plazmā.

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

(CYP3A inhibīcija)

ANESTĒZIJAS LĪDZEKLIS

Alfentanils

Nav pētīta. Alfentanila metabolismu mediē Lietojot vienlaikus ar darunavīra un CYP3A, tāpēc darunavīrs, ko lieto kopā ar nelielas ritonavīra devas kombināciju, ritonavīru nelielās devās, to varētu inhibēt. var būt nepieciešams samazināt

49

alfentanila devu un monitorēt ilgstoša vai vēlīna elpošanas nomākuma risku.

PRETSTENOKARDIJAS/ANTIARITMISKI LĪDZEKĻI

Dizopiramīds Flekainīds Lidokaīns (sistēmiski) Meksiletīns Propafenons
Amiodarons Bepridils Dronedarons Hinidīns Ranolazīns

Nav pētīta. Paredzams, ka darunavīrs

Lietojot darunavīru un nelielas

varētu paaugstināt šo antiaritmisko līdzekļu ritonavīra devas kombināciju kopā ar

koncentrāciju plazmā.

šiem antiaritmiskajiem līdzekļiem,

(CYP3A un/vai CYP2D6 inhibīcija)

ieteicams ievērot piesardzību un, ja

iespējams, kontrolēt to terapeitisko

koncentrāciju.

Darunavīra un nelielas ritonavīra

devas kombinācijas un amiodarona,

bepridila, dronedarona, hinidīna vai

ranolazīna vienlaicīga lietošana ir

kontrindicēta (skatīt 4.3.

apakšpunktu).

Digoksīns 0,4 mg viena reizes deva

digoksīna AUC ↑ 61% digoksīna Cmin NN digoksīna Cmax ↑ 29% (digoksīna ↑ izraisa iespējama P-gp inhibīcija)

Digoksīnam ir šaurs terapeitiskās darbības platums, tādēļ tad, ja pacients vienlaikus lieto darunavīra/ritonavīra terapiju ieteicams sākt ar iespējami mazāko digoksīna devu. Digoksīna deva jāpalielina ļoti uzmanīgi, līdz rodas vēlamā klīniskā iedarbība, un vienlaikus jāvērtē pacienta vispārējais klīniskais stāvoklis.

ANTIBIOTIKAS

Klaritromicīns 500 mg divas reizes dienā

klaritromicīna AUC ↑ 57%

Klaritromicīnu lietojot vienlaikus ar

klaritromicīna Cmin ↑ 174%

darunavīra un ritonavīra mazas devas

klaritromicīna Cmax ↑ 26%

kombināciju, jāievēro piesardzība.

# darunavīra AUC ↓ 13%

# darunavīra Cmin ↑ 1%

# darunavīra Cmax ↓ 17%

Ārstējot pacientus ar nieru darbības

14-OH-klaritromicīna koncentrācija,

traucējumiem, jāizlasa klaritromicīna

lietojot to kombinācijā ar

zāļu apraksts, lai noteiktu ieteicamo

darunavīru/ritonavīru, nebija nosakāma. devu.

(klaritromicīna ↑ izraisa CYP3A inhibīcija

un iespējama P-gp inhibīcija)

ANTIKOAGULANTI

Apiksabāns Dabigatrāna eteksilāts Rivaroksabāns

Nav pētīta. Darunavīra un šo antikoagulantu vienlaicīgas lietošanas gadījumā var būt paaugstināta antikoagulantu koncentrācija (CYP3A un/vai P-gp inhibīcija)

Darunavīra un nelielas devas ritonavīra kombinācijas un šo antikoagulantu vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

Varfarīns

Nav pētīta. Varfarīna koncentrācija, lietojot Lietojot darunavīra un ritonavīra to vienlaikus ar darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju vienlaikus mazas devas kombināciju, var mainīties. ar varfarīnu, ieteicams kontrolēt INR.

ANTIKONVULSANTI

Fenobarbitāls Fenitoīns

Nav pētīta. Sagaidāms, ka fenobarbitāls un Darunavīra un ritonavīra mazas devas

fenitoīns mazinās darunavīra un tā

kombināciju nedrīkst lietot vienlaikus

50

Karbamazepīns 200 mg divas reizes dienā
Klonazepāms
ANTIDEPRESANTI Paroksetīns 20 mg vienu reizi dienā
Sertralīns 50 mg vienu reizi dienā
Amitriptilīns Dezipramīns Imipramīns Nortriptilīns Trazodons PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI Vorikonazols

farmakopastiprinātāja koncentrāciju plazmā. (CYP450 enzīmu inducēšana) karbamazepīna AUC ↑ 45% karbamazepīna Cmin ↑ 54% karbamazepīna Cmax ↑ 43% darunavīra AUC ↔ darunavīra Cmin ↓ 15% darunavīra Cmax ↔
Nav pētīta. Pastiprinātā darunavīra vienlaicīga lietošana ar klonazepāmu var paaugstināt klonazepāma koncentrāciju. (CYP3A inhibīcija)
paroksetīna AUC ↓ 39% paroksetīna Cmin ↓ 37% paroksetīna Cmax ↓ 36% #darunavīra AUC ↔ #darunavīra Cmin ↔ #darunavīra Cmax ↔ sertralīna AUC ↓ 49% sertralīna Cmin ↓ 49% sertralīna Cmax ↓ 44% #darunavīra AUC ↔ #darunavīra Cmin ↓ 6% #darunavīra Cmax ↔ Darunavīra un nelielas ritonavīra devas kombinācijas un šo antidepresantu vienlaicīgas lietošanas gadījumā var būt paaugstināta antidepresanta koncentrācija plazmā. (CYP2D6 un/vai CYP3A inhibīcija)
Nav pētīta. Ritonavīrs var mazināt vorikonazola koncentrāciju plazmā. (CYP450 enzīmu inducēšana)

ar šīm zālēm.
Nav ieteicama darunavīra/ritonavīra devas pielāgošana. Ja darunavīrs/ritonavīrs jālieto vienlaikus ar karbamazepīnu, pacientiem jāuzrauga iespējamo ar karbamazepīna lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību rašanās. Jāuzrauga karbamazepīna koncentrācija, un tā deva jātitrē, līdz panākta adekvāta reakcija. Pamatojoties uz analīzes rezultātiem, karbamazepīna deva darunavīra/ritonavīra lietošanas gadījumā var būt jāmazina par 25% līdz 50%. Lietojot darunavīru un ritonavīru mazās devās vienlaicīgi ar klonazepāmu, ieteicama klīniska uzraudzība.
Ja vienlaicīgi ar darunavīra un nelielas ritonavīra devas kombināciju lieto antidepresantus, ieteicamā pieeja ir antidepresanta devas titrēšana, pamatojoties uz atbildes reakcijas uz antidepresantu klīnisku novērtējumu. Turklāt atbildes reakcija uz antidepresantu jāvēro arī pacientiem, kuri lieto kādu no šiem antidepresantiem stabilā devā un kuriem tiek sākta terapija darunavīra un nelielas ritonavīra devas kombināciju.
Darunavīra un nelielas ritonavīra devas kombinācijas un šo antidepresantu vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicams klīnisks monitorings, un var būt nepieciešama antidepresanta devas pielāgošana.
Vorikonazolu nedrīkst lietot vienlaikus ar Darunavir Krka un ritonavīra mazas devas kombināciju, ja vien to neattaisno sagaidāmā ieguvuma un iespējamā riska

51

Flukonazols, Izavukonazols Itrakonazols Posakonazols

vērtējums.

Nav pētīta. Darunavīrs var paaugstināt pretsēnīšu līdzekļu koncentrāciju plazmā, un posakonazols, izavukonazols, itrakonazols un flukonazols var paaugstināt darunavīra koncentrāciju. (CYP3A un/vai P-gp inhibīcija)

Jāievēro piesardzība un ieteicama klīniska novērošana. Ja nepieciešama vienlaicīga lietošana, itrakonazola dienas deva nedrīkst pārsniegt 200 mg.

Klotrimazols

Nav pētīta. Klotrimazola sistēmiska lietošana vienlaicīgi ar darunavīru un mazu devu ritonavīra var paaugstināt darunavīra un/vai klotrimazola koncentrāciju plazmā. darunavīra AUC24h ↑ 33% (pamatojoties uz populācijas farmakokinētisko modeli)

ZĀLES PRET PODAGRU Kolhicīns

Nav pētīta. Vienlaicīga kolhicīna un darunavīra un mazas ritonavīra devas kombinācijas lietošana var pastiprināt kolhicīna iedarbību. (CYP3A un/ vai P-gp inhibīcija)

Ja pacientiem ar normālu nieru vai aknu darbību nepieciešama ārstēšana ar darunavīru un vienlaikus lietojamu mazu ritonavīra devu, ieteicams samazināt kolhicīna devu vai ārstēšanu ar kolhicīnu pārtraukt. Pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem kolhicīns un darunavīrs kopā ar mazu ritonavīra devu ir kontrindicēts (skatīt 4.3. un 4.4 apakšpunktu).

ZĀLES PRET MALĀRIJU

Artemeters/Lumefantrīns artemetera AUC ↓ 16% 80/480 mg, 6 devas pēc 0, 8, artemetera Cmin ↔ 24, 36, 48 un 60 stundām artemetera Cmax ↓ 18%
dihidroartemizinīna AUC ↓ 18% dihidroartemizinīna Cmin ↔ dihidroartemizinīna Cmax ↓ 18% lumefantrīna AUC ↑ 175% lumefantrīna Cmin ↑ 126% lumefantrīna Cmax ↑ 65% darunavīra AUC ↔ darunavīra Cmin ↓ 13% darunavīra Cmax ↔

Darunavīra un artemetera/lumefantrīna kombināciju var lietot, nepielāgojot devu; taču, ievērojot lumefantrīna kopējās iedarbības palielināšanos, kombinācijas lietošanas laikā jāievēro piesardzība.

LĪDZEKĻI PRET MIKOBAKTĒRIJĀM

Rifampicīns Rifapentīns
Rifabutīns 150 mg katru otro dienu

Nav pētīta. Rifapentīns un rifampicīns ir Rifapentīna lietošana vienlaikus ar

spēcīgi CYP3A inducētāji, un pierādīts, ka darunavīru un nelielas ritonavīra

tie izraisa citu proteāzes inhibitoru

devas kombināciju nav ieteicama.

koncentrācijas stipru samazināšanos, kas Rifampicīna lietošana vienlaikus ar

var radīt viroloģiski neveiksmīgu

darunavīra un ritonavīra mazas devas

ārstēšanas rezultātu un rezistences

kombināciju ir kontrindicēta (skatīt

veidošanos (CYP450 enzīmu indukcija). 4.3 apakšpunktu).

Rifampicīna lietošanas gadījumā, cenšoties

pārvarēt iedarbības samazināšanos,

palielinot citu, ar ritonavīru kopā lietoto

proteāzes inhibitoru devu, bieži radās aknu

reakcijas.

rifabutīna AUC** ↑ 55% rifabutīna Cmin ** ↑ NN rifabutīna Cmax ** ↔

Pacientiem, kas lieto kombinēto preparātu, rifabutīna deva jāsamazina

52

darunavīra AUC ↑ 53% darunavīra Cmin ↑ 68% darunavīra Cmax ↑ 39% ** rifabutīna aktīvo formu (pirmzāles + 25-O-dezacetilmetabolīts) summa Mijiedarbības pētījums liecināja par salīdzināmu rifabutīna dienas devas sistēmisko iedarbību, ārstējot tikai ar 300 mg vienu reizi dienā un 150 mg katru otro dienu (reizi divās dienās) kombinācijā ar darunavīru/ritonavīru (600/100 mg divreiz dienā), un aktīvā metabolīta 25-O-dezacetilrifabutīna dienas devas iedarbība palielinājās aptuveni 10 reizes. Bez tam rifabutīna aktīvo formu (priekšzāles + 25-O-dezacetilmetabolīts) summas AUC palielinājās 1,6 reizes, bet Cmax bija salīdzināms. Nav datu par salīdzinājumu ar references devu pa 150 mg vienu reizi dienā.

par 75% parastās devas 300 mg dienā [(t.i. 150 mg rifabutīna katru otro dienu (reizi divās dienās)] un jāpastiprina ar rifabutīna lietošanu saistīto blakusparādību uzraudzība, ja darunavīru lieto vienlaicīgi ar ritonavīru. Ja rodas problēmas ar lietošanas drošību, jāapsver nākamā rifabutīna dozēšanas intervāla palielināšana un/vai rifabutīna līmeņa kontrole. Jāievēro oficiālās vadlīnijas par atbilstošu tuberkulozes ārstēšanu pacientiem, kas inficēti ar HIV. Pamatojoties uz darunavīra/ritonavīra drošības īpašībām, darunavīra sistēmiskās iedarbības palielināšanās dēļ rifabutīna klātbūtnē nav noteikti nepieciešama darunavīra/ritonavīra devas pielāgošana. Pamatojoties uz farmakokinētiskajiem modeļiem, šāds

devas samazinājums, proti, par 75%, (Rifabutīns ir CYP3A inducētājs un
piemērojams arī tad, ja pacienti substrāts.) Tika novērota darunavīra
saņem citādas rifabutīna devas, nevis sistēmiskās iedarbības pastiprināšanās, ja
300 mg dienā. darunavīrs, ko lietoja vienlaikus ar 100 mg

ritonavīra, tika lietots vienlaikus ar

rifabutīnu (pa 150 mg reizi divās dienās).

PRETAUDZĒJU LĪDZEKĻI

Dazatinibs Nilotinibs Vinblastīns Vinkristīns Everolīms

Nav pētīta. Paredzams, ka darunavīrs paaugstinās šo pretaudzēju zāļu koncentrāciju plazmā. (CYP3A inhibīcija)

Lietojot kopā ar darunavīra un nelielas ritonavīra devas kombināciju, var būt paaugstināta šādu zāļu koncentrācija, kā rezultātā var pastiprināties ar šādu līdzekļu lietošanu parasti saistītās nevēlamās blakusparādības. Kombinējot kādu no šiem pretaudzēju līdzekļiem ar darunovīra un nelielas ritonavīra devas kombināciju, jāievēro piesardzība. Everolīma un darunavīra un nelielas ritonavīra devas kombinācijas vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

ANTIAGREGANTI

Tikagrelors

Nav pētīta. Lietošana vienlaikus ar darunavīru, kas pastiprināts ar nelielu ritonavīra devu, var izraisīt būtisku tikagrelora kopējās iedarbības pastiprināšanos.

Darunavīra un nelielas ritonavīra devas kombinācijas un tikagrelora vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ieteicams lietot citus antiagregantus, kurus neietekmē CYP inhibīcija vai indukcija (piemēram, prazugrelu).

ANTIPSIHOTISKIE/NEIROLEPTISKIE LĪDZEKĻI

Kvetiapīns

Nav pētīta. Paredzams, ka darunavīrs paaugstinās šo antipsihotisko līdzekļu

Darunavīra un nelielu ritonavīra devu kombinācijas un kvetiapīna

53

Perfenazīns Risperidons Tioridazīns

koncentrāciju plazmā. (CYP3A inhibīcija).

vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, jo var pastiprināties ar kvetiapīnu saistītā toksicitāte. Paaugstināta kvetiapīna koncentrācija plazmā var izraisīt komu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nav pētīta. Paredzams, ka darunavīrs

Lietojot vienlaicīgi ar darunavīra un

paaugstinās šo antipsihotisko līdzekļu nelielas ritonavīra devas kombināciju,

koncentrāciju plazmā.

var būt nepieciešams samazināt šādu

(CYP3A, CYP2D6 un/vai P-gp inhibīcija) zāļu devu.

Lurazidons Pimozīds Sertindols

Darunavīra un nelielas ritonavīra devas kombinācijas un lurazidona, pimozīda vai sertindola vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

β-BLOKATORI

Karvedilols Metoprolols Timolols

Nav pētīta. Paredzams, ka darunavīrs paaugstinās šo β-blokatoru koncentrāciju plazmā. (CYP2D6 inhibīcija)

Darunavīra un β-blokatoru vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicams klīnisks monitorings. Jāapsver iespēja lietot mazāku βblokatora devu.

KALCIJA KANĀLU BLOKATORI

Amlodipīns Diltiazems Felodipīns Nikardipīns Nifedipīns Verapamils

Nav pētīta. Sagaidāms, ka darunavīra un ritonavīra mazas devas kombinācijas lietošana palielinās kalcija kanālu blokatoru koncentrāciju plazmā.
(CYP3A un/vai CYP2D6 inhibīcija)

Lietojot šīs zāles vienlaikus ar darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju, ieteicama terapeitiskās iedarbības un blakusparādību klīniskā uzraudzība.

KORTIKOSTEROĪDI

Kortikosteroīdi, ko galvenokārt metabolizē CYP3A (arī betametazons, budezonīds, flutikazons, mometazons, prednizons, triamcinolons)

Flutikazons: klīniskā pētījumā, kurā veseli Darunavīra lietošana vienlaikus ar

cilvēki lietoja ritonavīra kapsulas pa 100 zemas devas ritonavīru un

mg divas reizes dienā vienlaikus ar 50 μg kortikosteroīdiem, kurus metabolizē

flutikazona propionāta intranazāli (4 reizes CYP3A (piemēram, flutikazona

dienā) 7 dienas, flutikazona propionāta propionātu vai citiem inhalējamiem

koncentrācija plazmā nozīmīgi palielinājās, vai nazāliem kortikosteroīdiem) var

bet endogēnā kortizola līmenis pazeminājās palielināt sistēmiskas kortikosteroīdu

par aptuveni 86% (90% TI: 82-89%).

iedarbības, arī Kušinga sindroma un

Stiprāka ietekme gaidāma, ja flutikazons virsnieru nomākuma, risku.

tiek lietots inhalācijās. Pacientiem, kas Vienlaicīga lietošana ar CYP3A

lietojuši ritonavīru un flutikazonu

metabolizētiem kortikosteroīdiem nav

inhalācijās vai intranazāli, ziņots par

ieteicama, ja vien pacientam

kortikosteroīdu sistēmisku iedarbību, tai iespējamā labvēlīgā iedarbība

skaitā Kušinga sindromu un nomāktu

nepārsniedz risku, kura dēļ pacientus

virsnieru darbību. Lielas flutikazona

jākontrolē, vai nerodas sistēmiska

sistēmiskās iedarbības ietekme uz

kortikosteroīdu ietekme.

ritonavīra līmeni plazmā nav zināma.

Jāapsver citu kortikosteroīdu, kas ir

Citi kortikosteroīdi: mijiedarbība nav

mazāk atkarīgi no CYP3A

pētīta. Šo zāļu koncentrācija plazmā var metabolisma, piemēram,

palielināties, ja tās lieto vienlaikus ar

beklometazona intranazāli vai

darunavīru ar zemas devas ritonavīru, radot inhalācijās, lietošana, īpaši ilgstošam

samazinātu kortizola koncentrāciju serumā. periodam.

Deksametazons

Nav pētīta. Deksametazons var mazināt Deksametazons sistēmiski vienlaikus

54

(sistēmiski)

darunavīra koncentrāciju plazmā. (CYP3A inducēšana)

ar darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju lietojams piesardzīgi.

ENDOTELĪNA RECEPTORU ANTAGONISTI

Bosentāns

Nav pētīta. Vienlaicīga bosentāna un

Lietojot vienlaikus ar darunavīra un

darunavīra un mazas ritonavīra devas

mazu ritonavīra devu, jākontrolē, kā

kombinācijas lietošana var paaugstināt pacients panes bosentānu.

bosentāna koncentrāciju plazmā.

Paredzams, ka bosentāns pazeminās

darunavīra un/vai tā farmakopastiprinātāja

koncentrāciju plazmā.

(CYP3A indukcija)

PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI, KAS TIEŠI IEDARBOJAS UZ C HEPATĪTA VĪRUSU (HCV)

NS3-4A proteāzes inhibitori

Elbasvīrs/grazoprevīrs

Darunavīra lietošana ar mazas devas ritonavīru var pastiprināt grazoprevīra iedarbību. (CYP3A un OATP1B inhibīcija)

Vienlaicīga darunavīra lietošana ar mazas devas ritonavīru un elbasvīru/grazoprevīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Boceprevīrs 800 mg trīsreiz dienā

boceprevīra AUC ↓ 32% boceprevīra Cmin ↓ 35% boceprevīra Cmax ↓ 25% darunavīra AUC ↓ 44% darunavīra Cmin ↓ 59% darunavīra Cmax ↓ 36%

Nav ieteicams lietot darunavīru vienlaikus ar mazas devas ritonavīru un boceprevīru.

Simeprevīrs

simeprevīra AUC ↑ 159%

Darunavīra un nelielas ritonavīra

simeprevīra Cmin ↑ 358%

devas kombinācijas un simeprevīra

simeprevīra Cmax ↑ 79%

vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

darunavīra AUC ↑ 18%

darunavīra Cmin ↑ 31%

darunavīra Cmax ↔

Šajā mijiedarbības pētījumā simeprevīra

deva, lietojot to kombinācijā ar

darunavīru/ritonavīru, bija 50 mg, bet tikai

simepravīra terapijas grupā tā bija 150 mg.

AUGU VALSTS LĪDZEKĻI

Asinszāle (Hypericum perforatum)

Nav pētīta. Sagaidāms, ka asinszāle mazinās darunavīra un ritonavīra koncentrāciju plazmā. (CYP450 inducēšana)

Darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju nedrīkst lietot vienlaikus ar asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem preparātiem (skatīt 4.3 apakšpunktu). Ja pacients jau lieto asinszāles preparātus, jāpārtrauc to lietošana un, ja iespējams, jānosaka vīrusu līmenis. Pārtraucot asinszāles preparātu lietošanu, var palielināties darunavīra (un arī ritonavīra) sistēmiskā iedarbība. Inducējošā ietekme var ilgt vismaz 2 nedēļas pēc asinszāles terapijas pārtraukšanas.

HMG CO-A REDUKTĀZES INHIBITORI

Lovastatīns Simvastatīns

Nav pētīta. Sagaidāms, ka, lietojot vienlaikus ar darunavīra un ritonavīra

Palielināta lovastatīna vai simvastatīna koncentrācija plazmā

55

mazas devas kombināciju, izteikti palielināsies lovastatīna un simvastatīna koncentrācija plazmā. (CYP3A inhibīcija)

var izraisīt miopātiju, tai skaitā rabdomiolīzi. Tādēļ darunavīra un ritonavīra mazas devas kombinācijas lietošana vienlaikus ar lovastatīnu un simvastatīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Atorvastatīns 10 mg vienu reizi dienā

atorvastatīna AUC ↑ 3-4 reizes atorvastatīna Cmin ↑ ≈5,5-10 reizes atorvastatīna Cmax ↑ ≈2 reizes # darunavīrs/ritonavīrs

Ja vēlama atorvastatīna lietošana vienlaikus ar darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju, terapiju ieteicams sākt ar atorvastatīna devu 10 mg reizi dienā. Atorvastatīna deva pakāpeniski jāpalielina, līdz tiek panākta vēlamā klīniskā reakcija.

Pravastatīns 40 mg viena deva
Rosuvastatīns 10 mg vienu reizi dienā

pravastatīna AUC ↑ 81%¶ pravastatīna Cmin NN pravastatīna Cmax ↑ 63%
¶ ierobežotā pētījuma dalībnieku apakšgrupā tika novērots pieckārtīgs pieaugums
rosuvastatīna AUC ↑ 48%║ rosuvastatīna Cmax ↑ 144%║
║ pamatojoties uz publicētajiem datiem par darunavīru/ritonavīru

Ja nepieciešama pravastatīna lietošana vienlaikus ar darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju, terapiju ieteicams sākt ar mazāko iespējamo pravastatīna devu un to palielināt, līdz panākta vēlamā klīniskā iedarbība, vienlaikus kontrolējot drošību.
Ja nepieciešama rosuvastatīna lietošana vienlaikus ar darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju, terapiju ieteicams sākt ar mazāko iespējamo rosuvastatīna devu un to palielināt, līdz panākta vēlamā klīniskā iedarbība, vienlaikus kontrolējot drošību.

CITI LIPĪDUS MODIFICĒJOŠIE LĪDZEKĻI

Lomitapīds

Pamatojoties uz teorētiskiem apsvērumiem, Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta

sagaidāms, ka vienlaicīgas lietošanas

(skatīt 4.3. apakšpunktu)

gadījumā pastiprinātais darunavīrs varētu

paaugstināt lomitapīda koncentrāciju

plazmā.

(CYP3A inhibīcija)

H2-RECEPTORU ANTAGONISTI

Ranitidīns 150 mg divas reizes dienā

#darunavīra AUC ↔ #darunavīra Cmin ↔ #darunavīra Cmax ↔

Darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju var lietot vienlaikus ar H2-receptoru antagonistiem, devu nepielāgojot.

IMŪNSUPRESANTI

Ciklosporīns Sirolīms Takrolīms Everolīms

Nav pētīta. Lietojot vienlaikus ar

Ja šie līdzekļi tiek lietoti vienlaikus,

darunavīra un ritonavīra mazas devas

jānoteic imūnsupresīvā līdzekļa

kombināciju, šo imūnsupresantu sistēmiskā koncentrācija asinīs.

iedarbība pastiprinās.

Everolīma un darunovīra un nelielas

(CYP3A inhibīcija)

ritonavīra devas kombinācijas

vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

INHALĒJAMIE BETA AGONISTI

Salmeterols

Nav pētīta. Vienlaicīga salmeterola un darunavīra un mazas ritonavīra devas kombinācijas lietošana var paaugstināt

Vienlaikus lietot salmeterolu un darunavīru kopā ar mazu ritonavīra devu nav ieteicams. Šī kombinācija

56

salmeterola koncentrāciju plazmā.

var palielināt salmeterola izraisīto uz sirds – asinsvadu sistēmu attiecīgo blakusparādību, tostarp arī QT intervāla pagarināšanās, sirdsklauvju un sinusa tahikardijas risku.

NARKOTISKIE PRETSĀPJU LĪDZEKĻI / ATKARĪBAS NO OPIOĪDIEM ĀRSTĒŠANA

Metadons

R(-) metadona AUC ↓ 16%

individuāla deva no 55 mg R(-) metadona Cmin ↓ 15%

līdz 150 mg vienu reizi dienā R(-) metadona Cmax ↓ 24%

Sākot lietot metadonu vienlaikus ar darunavīru/ritonavīru, nav nepieciešama metadona devas pielāgošana. Taču, vienlaikus lietojot ilgāku laiku, var būt nepieciešama metadona devas palielināšana, jo ritonavīrs inducē tā metabolismu. Tādēļ ieteicama klīniska uzraudzība, jo dažiem pacientiem balstterapija var būt jāpielāgo.

Buprenorfīns/naloksons 8/2 mg–16/4 mg vienu reizi dienā

buprenorfīna AUC ↓ 11% buprenorfīna Cmin ↔ buprenorfīna Cmax ↓ 8% norbuprenorfīna AUC ↑ 46% norbuprenorfīna Cmin ↑ 71% norbuprenorfīna Cmax ↑ 36% naloksona AUC ↔ naloksona Cmin ND naloksona Cmax ↔

Norbuprenorfīna farmakokinētikas parametrus raksturojošo vērtību palielināšanās klīniskā nozīme nav noteikta. Lietojot vienlaikus ar darunavīru/ritonavīru, buprenorfīna devas pielāgošana var nebūt nepieciešama, tomēr ieteicama rūpīga klīniska kontrole attiecībā uz opiātu toksicitātes pazīmēm.

Fentanils Oksikodons Tramadols

Pamatojoties uz teorētiskiem apsvērumiem, Darunavīrs ar mazu ritonavīra devu

paredzams, ka pastiprinātais darunavīrs var un šo pretsāpju līdzekļu vienlaicīgas

paaugstināt šo pretsāpju līdzekļu

lietošanas gadījumā ieteicama

koncentrāciju plazmā.

klīniska uzraudzība.

(CYP2D6 un/vai CYP3A inhibīcija)

ESTROGĒNU SATUROŠI KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Drospirenons Etinilestradiols Pētījumi ar darunavīru/ritonavīru nav (3 mg/0,02 mg reizi dienā) veikti.

Darunavīru un drospirenonu saturoša preparāta vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicama klīniska uzraudzība, jo iespējama hiperkaliēmija.

Etinilestradiols Noretindrons 35 μg/1 mg vienu reizi dienā

etinilestradiola AUC ↓ 44% β etinilestradiola Cmin ↓ 62% β etinilestradiola Cmax ↓ 32% β noretindrona AUC ↓ 14% β noretindrona Cmin ↓ 30% β noretindrona Cmax ↔ β β ar darunavīru/ritonavīru

5. TIPA FOSFODIESTERĀZES (PDE-5) INHIBITORI

Erektilās disfunkcijas ārstēšanai Avanafils Sildenafils

Mijiedarbības pētījumā# pēc 100 mg sildenafila vienas devas lietošanas un pēc 25 mg sildenafila vienas devas lietošanas vienlaikus ar darunavīra un ritonavīra

Estrogēnus saturošus kontracepcijas līdzekļus lietojot vienlaikus ar darunovīra un ritonavīra mazas devas kombināciju, jāiesaka izmantot alternatīvu pretapaugļošanās metodi vai papildu pretapaugļošanās līdzekļus.
Pacientēm, kas estrogēnus lieto hormonaizstājterapijā, klīniski jāuzrauga estrogēnu deficīta klīniskās izpausmes.
Avanafila un darunavīra, ko lieto kopā ar nelielu ritonavīra devu, kombinācija ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

57

Tadalafils Vardenafils

mazas devas kombināciju novēroja salīdzināmu sildenafila sistēmisko iedarbību.

Citi PDE-5 inhibitori erektilās disfunkcijas ārstēšanai vienlaikus ar darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju jālieto piesardzīgi. Ja darunavīra un ritonavīra mazas devas kombinācija jālieto vienlaikus ar sildenafilu, vardenafilu vai tadalafilu, ieteicams lietot sildenafila reizes devu, kas nepārsniedz 25 mg 48 stundās, vardenafila reizes devu, kas nepārsniedz 2,5 mg 72 stundās vai tadalafilu reizes devā, kas nepārsniedz 10 mg 72 stundās.

Pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai Sildenafils Tadalafils

Nav pētīta. Vienlaicīga sildenafila vai tadalafila lietošana pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai un darunavīra un mazas ritonavīra devas kombinācijas lietošana var paaugstināt sildenafila vai tadalafila koncentrāciju plazmā. (CYP3A inhibīcija)

Droša un efektīva sildenafila deva pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai, to lietojot vienlaikus ar darunavīru un mazu ritonavīra devu, nav noteikta. Pastāv lielāka ar sildenafila lietošanu saistīta nevēlamu blakusparādību (tostarp arī redzes traucējumu, hipotensijas, ilgstošas erekcijas un ģīboņa) iespēja. Tādēļ darunavīra un mazas ritonavīra devas lietošana kopā ar sildenafilu pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu). Vienlaicīga tadalafila lietošana pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai un darunavīra un mazu ritonavīra devu lietošana nav ieteicama.

PROTONSŪKŅA INHIBITORI

Omeprazols 20 mg vienu reizi dienā

#darunavīra AUC ↔ #darunavīra Cmin ↔ #darunavīra Cmax ↔

Darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju var lietot vienlaikus ar protonsūkņa inhibitoriem, nepielāgojot devu.

SEDATĪVIE/MIEGA LĪDZEKĻI

Buspirons Klorazepāts Diazepāms Estazolāms Flurazepāms Midazolāms (parenterāli) Zoldipēms
Midazolāms (iekšķīgi) Triazolāms

Nav pētīta. Sedatīvos/ miega līdzekļus plaši metabolizē CYP3A. Lietojot vienlaicīgi ar darunavīru/ritonavīru, var ievērojami paaugstināties šādu zāļu koncentrācija.

Darunavīra un šo sedatīvo/ miega līdzekļu vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicama klīniska uzraudzība un jāapsver iespēja lietot mazāku sedatīvā/ miega līdzekļa devu.

Ja parenterālu midazolāmu lieto vienlaicīgi

ar darunavīru, kuru lieto kombinācijā ar Ja parenterālu midazolāmu lieto

nelielām ritonavīra devām, var būtiski vienlaicīgi ar darunavīra un nelielas

paaugstināties šī benzodiazepīna

ritonavīra devas kombināciju, tam

koncentrācija. Dati par parenterāla

jānotiek intensīvās terapijas nodaļā

midazolāma un citu proteāžu inhibitoru (ITN) vailīdzīgos apstākļos ar

vienlaicīgu lietošanu ļauj domāt par

nodrošinātu rūpīgu klīnisku

iespējamu midazolāma koncentrācijas uzraudzību un atbilstošu medicīnisko

plazmā paaugstināšanos 3–4 reizes.

aprīkojumu, ja rastos elpošanas

nomākumsun/vai ilgstoša sedācija.

58

Jāapsver iespēja pielāgot midazolāma devu, it īpaši, ja lieto vairāk par vienu midazolāma devu.
Darunavīra un nelielas ritonavīra devas kombinācijas vienlaicīga lietošana ar triazolāmu vai iekšķīgi lietojamu midazolāmu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
#
pētījumi tika veikti, izmantojot mazākas darunavīra devas par ieteiktajām vai citu devu shēmu (skatīt 4.2. apakšpunktu “Devas”). † Darunavīra lietošanas efektivitāte un drošums kombinācijā ar 100 mg ritonavīra un jebkuru citu PI (piemēram, (fos)amprenavīru,
nelfinavīru un tipranavīru) HIV pacientiem nav noskaidrots. Atbilstoši aktuālām terapijas vadlīnijām divkārša terapija ar proteāzes inhibitoriem kopumā nav ieteicama. ‡ Pētījums tika veikts, izmantojot 300 mg tenofovīra disoproksila fumarāta reizi dienā.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Parasti, pieņemot lēmumu par antiretrovirālo līdzekļu lietošanu HIV infekcijas terapijā grūtniecēm un šāda veida HIV vertikālās nodošanas riska mazināšanu jaundzimušajam, jāņem vērā gan dati no pētījumiem ar dzīvniekiem, gan klīniskā pieredze ar grūtniecēm.
Nav veikti adekvāti un labi kontrolēti pētījumi par grūtniecības iznākumu ar darunavīra lietošanu grūtniecības laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Darunavīra un ritonavīra mazas devas kombinācijas lietošana grūtniecības laikā pieļaujama tikai tad, ja gaidāmais ieguvums pārsniedz iespējamo risku.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai darunavīrs izdalās cilvēka krūts pienā. Pētījumi ar žurkām liecina, ka darunavīrs izdalās pienā un augstā līmenī (1000 mg/kg/dienā) rada toksicitāti. Mātes, kurām zīdīšanas laikā jālieto Darunavir Krka, jāinformē, ka viņas nekādā gadījumā nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo zīdainim iespējama gan HIV transmisija, gan nevēlamās blakusparādības.
Fertilitāte
Nav pieejami dati par darunavīra ietekmi uz auglību cilvēkam. Žurkām, kas saņēma darunavīru, nekonstatēja ietekmi uz pārošanos vai auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Darunavīrs kombinācijā ar ritonavīru neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Tomēr dažiem pacientiem darunavīra un ritonavīra mazas devas kombinācijas lietošanas laikā novērots reibonis; tas jāņem vērā, apsverot pacienta spējas vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma datu kopsavilkums
59

Klīniskās izstrādes programmas (N=2613 terapiju iepriekš saņēmuši pacienti, kas sāka darunavīra/ritonavīra lietošanu pa 600/100 mg divas reizes dienā) laikā vismaz viena blakusparādība radās 51,3% pētījuma dalībnieku. Kopējais vidējais terapijas ilgums pētījuma dalībniekiem bija 95,3 nedēļas. Klīniskos pētījumos un spontānos ziņojumos biežākās ziņotās blakusparādības bija caureja, slikta dūša, izsitumi, galvassāpes un vemšana. Biežākās nopietnās blakusparādības bija akūta nieru mazspēja, miokarda infarkts, imūnās sistēmas rekonstitūcijas iekaisuma sindroms, trombocitopēnija, osteonekroze, caureja, hepatīts un pireksija.
Saskaņā ar 96. nedēļā veiktās analīzes rezultātiem, darunavīra/ritonavīra drošuma dati terapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem, to lietojot pa 800/100 mg katru dienu, bija līdzīgi darunavīra/ritonavīra drošuma datiem terapiju iepriekš saņēmušiem pacientiem, to lietojot pa 600/100 mg divas reizes dienā. Izņēmums ir slikta dūša, kas biežāk radās terapiju nesaņēmušiem pētījuma dalībniekiem. To noteica vieglas intensitātes slikta dūša. 192. nedēļā analizējot datus, kas iegūti par terapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem, kas vidēji 162,5 nedēļas tika ārstēti ar 800/100 mg darunovīru/ritonavīru vienu reizi dienā, jauna informācija par drošuma datiem netikaiegūta.
Tabulā sakārtots blakusparādību saraksts
Blakusparādības sakārtotas atbilstoši orgānu sistēmas klasēm (SOC) un biežuma kategorijām. Katrā sastopamības biežuma kategorijā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas noteiktas šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000) un nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā novērotās darunavīra/ritonavīra blakusparādības

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Biežuma grupa Infekcijas un infestācijas retāk Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi retāk reti Imūnās sistēmas traucējumi retāk
Endokrīnās sistēmas traucējumi retāk
Vielmaiņas un uztures traucējumi bieži
retāk
Psihiskie traucējumi bieži

Nevēlamās blakusparādības
herpes simplex
trombocitopēnija, neitropēnija, anēmija, leikopēnija palielināts eozinofilu skaits
imūnās sistēmas reaktivēšanās iekaisuma sindroms, paaugstināta jutība (pret zālēm)
hipotireoze, paaugstināts tiroīdstimulējošā hormona līmenis asinīs
cukura diabēts, hipertrigliceridēmija, hiperholesterinēmija, hiperlipidēmija podagra, anoreksija, samazināta ēstgriba, samazināta ķermeņa masa, palielināta ķermeņa masa, hiperglikēmija, insulīnrezistence, pazemināts augsta blīvuma lipoproteīnu līmenis, palielināta ēstgriba, polidipsija, paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs
bezmiegs

60

retāk

depresija, dezorientācija, trauksme, miega traucējumi, patoloģiski sapņi, nakts murgi, pavājināta dzimumtieksme

reti

apjukuma stāvoklis, noskaņojuma pārmaiņas, nemiers

Nervu sistēmas traucējumi

bieži

galvassāpes, perifērā neiropātija, reibonis

retāk

letarģija, parestēzijas, hipoestēzija, garšas sajūtas pārmaiņas, uzmanības traucējumi, atmiņas traucējumi, miegainība

reti

sinkope, krampji, ageizija, miega fāzu ritma traucējumi

Acu bojājumi

retāk

konjunktīvas hiperēmija, sausas acis

reti

redzes traucējumi

Ausu un labirinta bojājumi

retāk

vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

retāk

miokarda infarkts, stenokardija, pagarināts, elektrokardiogrammas QT intervāls, tahikardija

reti

akūts miokarda infarkts, sinusa bradikardija,

palpitācijas

Asinsvadu sistēmas traucējumi

retāk

hipertensija, pietvīkums

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

retāk

elpas trūkums, klepus, deguna asiņošana, rīkles kairinājums

reti

iesnas

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

ļoti bieži

caureja

bieži

vemšana, slikta dūša, sāpes vēderā, paaugstināts

amilāzes līmenis asinīs, dispepsija, vēdera apjoma

palielināšanās, flatulence

retāk

pankreatīts, gastrīts, gastroezofageālā atviļņa slimība, čūlainais stomatīts, rīstīšanās, sausums mutē, diskomforta sajūta vēderā, aizcietējums, paaugstināts lipāzes līmenis, atraugas, mutes disestēzija

reti

stomatīts, asiņu vemšana, heilīts, sausas lūpas, mēles

aplikums

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

bieži

paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis

retāk

hepatīts, citolītisks hepatīts, aknu steatoze, hepatomegālija, paaugstināts transamināžu līmenis, paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis, paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis

Ādas un zemādas audu bojājumi

bieži

izsitumi (arī makulozi, makulopapulozi, papulozi,

61

retāk
reti
nav zināmi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi retāk
reti Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi retāk
reti Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības retāk Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā bieži retāk reti

eritematozi un niezoši izsitumi), nieze angioedēma, ģeneralizēti izsitumi, alerģisks dermatīts, nātrene, ekzēma, eritēma, hiperhidroze, svīšana naktī, alopēcija, pinnes, sausa āda, nagu pigmentācija DRESS, Stīvensa-Džonsona sindroms, multiformā eritēma, dermatīts, seborejisks dermatīts, ādas bojājumi, kserodermija toksiskā epidermālā nekrolīze, akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze
mialģija, osteonekroze, muskuļu spazmas, muskuļu vājums, artralģija, sāpes ekstremitātē, osteoporoze, paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs skeleta muskuļu stīvums, artrīts, locītavu stīvums
akūta nieru mazspēja, nieru mazspēja, nierakmeņi, kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, proteinūrija, bilirubinūrija, dizūrija, niktūrija, pollakūrija samazināts kreatinīna klīrenss nierēs
erektilā disfunkcija, ginekomastija
astēnija, nogurums drudzis, sāpes krūtīs, perifēra tūska, savārgums, karstuma sajūta, aizkaitināmība, sāpes drebuļi, patoloģiskas sajūtas, kseroze

Atsevišķu blakusparādību raksturojums
Izsitumi Klīniskos pētījumos izsitumi bija galvenokārt viegli vai vidēji izteikti, bieži radās pirmo četru terapijas nedēļu laikā un, turpinot zāļu lietošanu, izzuda. Smagu ādas reakciju gadījumā skatīt brīdinājumu 4.4. apakšpunktā.
Raltegravīra klīniskās izstrādes programmā izsitumi neatkarīgi no to cēloņa biežāk radās terapiju iepriekš saņēmušiem pacientiem darunavīru/ritonavīru un raltegravīru saturošu shēmu grupās nekā pacientiem, kas lietoja darunavīru/ritonavīru bez raltegravīra vai raltegravīru bez darunavīra/ritonavīra. Izsitumi, kas pēc pētnieka uzskata bija saistīti ar zāļu lietošanu, radās līdzīgi bieži. Pēc zāļu kopējās iedarbības standartizēts izsitumu (visu cēloņu izraisītu) biežums bija attiecīgi 10,9, 4,2 un 3,8 gadījumi uz 100 pacientgadiem (PG); savukārt ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu biežums bija attiecīgi 2,4, 1,1 un 2,3 gadījumi uz 100 PG. Klīniskos pētījumos novērotie izsitumi bija viegli vai vidēji izteikti, un to dēļ terapija netika pārtraukta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Patoloģija skeleta-muskuļu sistēmā Lietojot proteāzes inhibitorus, īpaši kombinācijā ar NRTI, ziņots par paaugstinātu kreatīnfosfokināzi, mialģiju, miozītu un retos gadījumos rabdomiolīzi.

62

Ticis ziņots par kaulu nekrozes gadījumiem, galvenokārt pacientiem ar vispārēji zināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai antiretrovirālās terapijas kombināciju ilgstošu lietošanu. Šo gadījumu biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Imūnās sistēmas rekonstitūcijas iekaisuma sindroms HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu kombinētas antiretrovirālas terapijas (KART) sākumā var novērot iekaisuma atbildes reakciju uz asimptomātisku vai reziduālu oportūnistisku infekciju. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Greivsa slimība un autoimūns hepatīts) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Asiņošana pacientiem ar hemofīliju Ir bijuši ziņojumi par paaugstinātu spontānu asiņošanu hemofīlijas pacientiem, kuri saņem antiretrovirālos proteāžu inhibitorus (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Drošuma vērtējums pediatriskiem pacientiem ir balstīts uz 48 nedēļu drošuma datu analīzi trijos II fāzes klīniskajos pētījumos. Tika vērtētas šādas pacientu populācijas (skatīt 5.1. apakšpunktu): - 80 ART lietojuši ar HIV-1 inficēti pediatriski pacienti vecumā no 6 līdz 17 gadiem un ar vismaz
20 kg ķermeņa masu, kas divas reizes dienā lietoja darunavīra tabletes un ritonavīru mazā devā kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem; - 21 ART iepriekš lietojis, ar HIV-1 inficēts pediatrisks pacients vecumā no 3 līdz < 6 gadiem un ar ķermeņa masu no 10 kg līdz < 20 kg (16 dalībnieku ķermeņa masa bija no 15 kg līdz < 20 kg) divas reizes dienā lietoja darunavīra suspensiju iekšķīgai lietošanai ar mazas devas ritonavīru kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem; - 12 ar HIV-1 inficēti, ART nesaņēmuši bērni vecumā no 12 līdz 17 gadiem, kuriem ķermeņa masa ir vismaz 40 kg. Šie pacienti kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu preparātiem vienu reizi dienā saņēma darunavīra tabletes un mazu ritonavīra devu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Kopumā drošuma īpašības šiem pediatriskajiem pacientiem līdzinājās pieaugušo grupā novērotajām drošuma īpašībām.
Citas īpašas pacientu grupas
Pacienti, kas vienlaikus inficēti ar B un/vai C hepatīta vīrusu Starp 1968 ārstētiem pacientiem, kuri saņēma darunavīra un ritonavīra kombināciju 600/100 mg divas reizes dienā, 236 pacienti bija inficēti arī ar hepatītu B vai C. Vienlaicīgi inficētiem pacientiem vairāk iespējama sākotnēja aknu transamināžu paaugstināšanās, kam nepieciešama terapija, nekā tiem, kuriem nav hronisks vīrusu hepatīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Cilvēkiem akūtas pārdozēšanas pieredze ar darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju ir ierobežota. Veseliem brīvprātīgajiem pēc līdz pat 3200 mg iekšķīgi lietojama darunavīra šķīduma reizes devas saņemšanas un līdz pat 1600 mg darunavīra tablešu formas saņemšanas kopā ar ritonavīru nevēlamus simptomātiskus efektus nekonstatēja.
63

Nav specifiska antidota, kas būtu lietojams pēc darunavīra pārdozēšanas. Darunavīra pārdozēšanas terapija sastāv no uzturošiem pasākumiem, ieskaitot vitālo pazīmju monitorēšanu un pacienta klīniskā stāvokļa novērošanu.
Tā kā darunavīrs lielā mērā saistās ar olbaltumvielām, dialīzei nav lielas nozīmes aktīvās vielas izvadīšanā.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, proteāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AE10.
Darbības mehānisms
Darunavīrs ir HIV-1 proteāzes dimerizācijas un katalītiskās aktivitātes inhibitors (KD 4,5 x 10-12M). Tas selektīvi inhibē HIV kodēto Gag-Pol poliproteīnu šķelšanos ar vīrusu inficētās šūnās, tādējādi novēršot nobriedušu infekciozu vīrusu daļiņu veidošanos.
Pretvīrusu aktivitāte in vitro
Darunavīrs ir efektīvs pret HIV-1 laboratoriskiem celmiem un klīniskiem izolātiem, HIV-2 laboratoriskiem celmiem akūti inficētās T-šūnu līnijās, cilvēka perifērisko asiņu mononukleārajās šūnās un cilvēka monocītos/makrofāgos ar vidējiem EC50 rādītājiem robežās no 1,2 līdz 8,5 nM (0,7 – 5,0 ng/ml). Darunavīram piemīt pretvīrusu aktivitāte in vitro pret plašu HIV-1 grupas M paneli (A, B, C, D, E, F, G) un O grupas primāriem izolātiem ar EC50 rādītājiem robežās no <0,1 līdz 4,3 nM.
Šie EC50 rādītāji atrodas zem 50% šūnu toksicitātes koncentrācijas robežām 87 μM līdz >100 μM.
Rezistence
Pret darunavīru rezistentu vīrusa formu selekcija no HIV-1 savvaļas tipa vīrusa in vitro prasīja ilgu laiku (>3 gadiem). Selekcionētais vīruss darunavīra klātbūtnē, koncentrācijā, kas pārsniedza 400 nM, nebija spējīgs augt. Šādos apstākļos selekcionētam vīrusam ar pazeminātu jutību pret darunavīru (robežās: 23-50- kārtīgi) bija raksturīga proteāzes gēna 2 līdz 4 aminoskābju aizstāšana. Selekcijas eksperimentā izplatošos vīrusu samazināto jutību pret darunavīru nevar skaidrot ar šādu proteāžu mutāciju rašanos.
Klīnisko pētījumu dati (pētījuma TITAN, kā arī apvienoto pētījuma POWER 1, 2 un 3 un pētījuma DUET 1 un 2 rezultātu analīzes dati) par pacientiem, kas jau saņēmuši ART, norāda, ka viroloģiskā atbildreakcija uz darunavīru, to lietojot kopā ar mazu ritonavīra devu, bija vājāka gadījumos, kad pacientiem pirms terapijas sākuma bija vai terapijas laikā attīstījās 3 vai vairākas darunavīra RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L vai M, T74P, L76V, I84V un L89V).
Sākotnējās darunavīra EC50 (FC) kārtas palielināšana bija saistīta ar vājāku viroloģisko atbildreakciju. Tika identificēta augstākā un zemākā klīniskā robeža – 10 un 40. Izolāti, kuriem sākotnējā FC ir ≤ 10, ir jutīgi. Izolāti, kuru FC ir > 10 līdz 40, ir mazāk jutīgi. Izolāti, kuru FC ir > 40, ir rezistenti (skatīt klīniskos rezultātus).
Pirms terapijas sākuma pret tipranavīru jutīgi vīrusi, kas pēc rikošeta reakcijas izraisītas viroloģiskas neveiksmes izolēti no pacientiem, kas lietoja pa 600/100 mg darunovīra/ritonavīra divas reizes dienā, pēc šādas ārstēšanas lielākajā daļā gadījumu joprojām bija jutīgi pret tipranavīru.
64

HIV vīrusu rezistences attīstība visretāk novērota ART vēl nesaņēmušiem pacientiem, kas pirmo reizi ārstēti ar darunavīru kombinācijā ar citiem ART līdzekļiem.
Turpmākajā tabulā atbilstoši pētījuma ARTEMIS, ODIN un TITAN rezultātiem parādīta HIV-1 proteāzes mutāciju attīstība un jutības pret PI zudums viroloģiskas neveiksmes gadījumos.

ARTEMIS 192. nedēļa

ODIN 48. nedēļa

TITAN 48. nedēļa

darunavīrs/ ritonavīrs 800/100 mg vienu reizi dienā
N=343

darunavīrs/ ritonavīrs 800/100 mg
vienu reizi dienā N=294

darunavīrs/ ritonavīrs 600/100 mg divas reizes dienā
N=296

darunavīrs/ ritonavīrs 600/100 mg
divas reizes dienā N=298

Kopējais viroloģisko neveiksmju skaits a, n (%)

55 (16,0%)

65 (22,1%)

54 (18,2%)

31 (10,4%)

Pacienti, kam novērots rikošets

39 (11,4%)

11 (3,7%)

11 (3,7%)

16 (5,4%)

Pacienti, kam nekad nav novērots vīrusu nomākums

16 (4,7%)

54 (18,4%)

43 (14,5%)

15 (5,0%)

Pacientu skaits, kam novērota viroloģiska neveiksme, pa pāriem sakārtoti genotipi pirms pētījuma sākuma un tā beigās, attīstījušās mutācijasb pētījuma beigās, n/N

Primārās (nozīmīgās) PI

0/43

1/60

0/42

6/28

mutācijas

PI RAMs

4/43

7/60

4/42

10/28

Pacientu skaits, kam novērota viroloģiska neveiksme, pa pāriem sakārtoti genotipi pirms pētījuma sākuma un tā beigās, kas uzrāda jutības pret PI zudumu pētījuma beigās, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, n/N

PI

darunavīrs

0/39

1/58

0/41

3/26

amprenavīrs

0/39

1/58

0/40

0/22

atazanavīrs

0/39

2/56

0/40

0/22

indinavīrs

0/39

2/57

0/40

1/24

lopinavīrs

0/39

1/58

0/40

0/23

sahinavīrs

0/39

0/56

0/40

0/22

tipranavīrs

0/39

0/58

0/41

1/25

a Pēc VN nekoriģēto TLOVR algoritmu pamato HIV-1 RNS koncentrācija < 50 kopijas/ml, izņemot pētījumu TITAN

(HIV-1 RNS koncentrācija < 400 kopijas/ml) b IAS-USA saraksti

Krustotā rezistence Darunavīra FC bija mazāk kā 10 90% no 3309 klīniskajiem izolātiem, kas rezistenti pret amprenavīru, atazanavīru, indinavīru, lopinavīru, nelfinavīru, ritonavīru, sahinavīru un/vai tipranavīru, liecinot, ka vairums pret PI rezistento vīrusu saglabā jutību pret darunavīru.

Pētījumā ARTEMIS viroloģiskās neveiksmes gadījumos netika novērota krustota rezistence pret citiem PI.

Klīniskie rezultāti

Pieaugušie pacienti

65

Klīnisko pētījumu rezultātus par ART nesaņēmušiem pieaugušiem pacientiem skatīt Darunavir Krka 400 mg un 800 mg tablešu vai 100 mg/ml iekšķīgi lietojamas suspensijas zāļu aprakstā.
Darunavīra 600 mg divas reizes dienā kombinācijas ar 100 mg ritonavīru divas reizes dienā efektivitāte pacientiem, kas iepriekš ir saņēmuši ART Kopā ar ritonavīru lietotas darunavīra (600/100 mg divreiz dienā) efektivitātes pierādījumus, ārstējot ART jau saņēmušus pacientus, pamato pēc 96 nedēļām veikta III fāzes pētījuma TITAN rezultātu analīze attiecībā uz ART agrāk saņēmušiem, bet lopinavīru nesaņēmušiem pacientiem, pēc 48 nedēļām attiecībā uz ART agrāk saņēmušiem pacientiem bez DRV-RAM veiktas analīzes rezultāti III fāzes pētījumā ODIN, kā arī pēc 96 nedēļām veiktas IIb fāzes pētījumu POWER 1 un 2 laikā iegūto datu analīzes rezultāti attiecībā uz ART iepriekš saņēmušiem pacientiem ar augstu rezistenci pret PI.
TITAN ir randomizēts, kontrolēts atklāts III fāzes pētījums, kura laikā tiek salīdzināta kopā ar ritonavīru lietota darunavīra (600/100 mg divreiz dienā) un lopinavīra/ritonavīra (400/100 mg divreiz dienā) lietošana ART agrāk saņēmušiem, bet lopinavīru nesaņēmušiem pieaugušiem, ar HIV-1 inficētiem pacientiem. Abās grupās tika izmantota optimizēta pamata terapijas shēma (OPTS), kurā bija iekļauti vismaz 2 pretretrovīrusu preparāti (NRTI kopā ar NNRTI vai bez tiem).
Turpmākajā tabulā ir parādīti pētījuma TITAN rezultātu analīze pēc 48 nedēļām dati par efektivitāti.

TITAN

Rezultāti

darunavīrs/ritonavīrs 600/100 mg divreiz dienā +
OPTS N=298

Lopinavīrs/ritonavīrs 400/100 mg divreiz dienā +
OPTS N=297

HIV-1 RNS < 50 kopijas /mla

70,8% (211)

60,3% (179)

vidējās CD4+ šūnu

88

81

skaita izmaiņas

salīdzinājumā ar

sākotnējo stāvokli (x 106/l)c

a Pieņemts saskaņā ar TLOVR algoritmu b Pamato parastais % atbildes reakcijas atšķirības tuvinājums c NC=F

Terapijas atšķirība (atšķirība 95 % TI)
10,5% (2,9; 18,1)b

Pēc 48 nedēļām gan ITT, gan OP populācijā attiecībā uz viroloģisko atbildes reakciju uz darunavīra/ritonavīra lietošanu kāda terapijas veida pārākums, kas ir definēts kā pacientu, kuru plazmā HIV-1 RNS koncentrācija ir mazāka par 400 un 50 kopijām/ml, procentuālais daudzums (ievērojot iepriekš definēto 12% līdzvērtības robežu). Šos rezultātus apstiprināja datu analīzes rezultāti pēc 96 nedēļas ilgas terapijas pētījuma TITAN laikā – pēc 96 nedēļām darunavīra/ritonavīra grupā HIV-1 RNS koncentrācija, kas mazāka par 50 kopijām/ml, bija 60,4 % pacientu, salīdzinot ar 55,2% lopinavīra/ritonavīra grupā [atšķirība: 5,2% 95% TI (-2,8; 13,1)].

ODIN ir randomizēts, nemaskēts III fāzes pētījums, kura laikā tiek salīdzināta 800/100 mg darunovīra/ritonavīra lietošana vienu reizi dienā un 600/100 mg darunovīra/ritonavīra lietošana divas reizes dienā ART jau saņēmušiem pacientiem ar HIV-1 infekciju, attiecībā uz ko genotipa rezistences skrīninga laikā nav konstatēta RAM (t.i., V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V vai L89V), kas saistīta ar rezistenci pret darunavīru, un HIV-1 RNS kopiju koncentrācija > 1000 kopijas/ml. Efektivitātes analīzes rezultāti pamatojas uz 48 nedēļas ilgu ārstēšanu (skatīt turpmāko tabulu). Abās grupās tika izmantota optimizēta pamatterapijas shēma (OPTS) ar ≥ 2 NRTI.

Rezultāti

ODIN Darunavīrs/ritonavīrs Darunavīrs/ritonavīrs

Ārstēšanas atšķirība

66

800/100 mg vienu reizi 600/100 mg divas reizes

dienā + OPTS

dienā + OPTS

N=294

N=296

HIV-1 RNA < 50 kopijas/mla

72,1% (212)

70,9% (210)

HIV-1 RNS pirms pētījuma sākuma (kopijas/ml) < 100,000 ≥ 100,000

77,6% (198/255) 35,9% (14/39)

73,2% (194/265) 51,6% (16/31)

CD4+ šūnu skaits pirms pētījuma sākuma (x 106/l) ≥ 100 < 100

75,1% (184/245) 57,1% (28/49)

72,5% (187/258) 60,5% (23/38)

Pēc HIV-1 vīrusa celma B tips AE tips C tips Citsc

70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29)

64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30)

vidējās CD4+ šūnu

108

112

skaita izmaiņas kopš

pētījuma (x 106/l)e

a Pieņēmumi saskaņā ar TLOVR algoritmu b Pamato parastais atbildreakcijas procentuālās atšķirības tuvinājums c Celmi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF un CRF06_CPX

d Vidējās atšķirības e Pēdējais novērojums ar sekojošu konsekvenci

(atšķirība 95% TI)
1,2% (-6,1; 8,5)b
4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7)
2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8)
6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3)
-5d (-25; 16)

Tika pierādīts, ka pēc 48 nedēļas ilgas 800/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošanas vienu reizi dienā, salīdzinot ar 600/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošanu divas reizes dienā, viroloģiskā atbildreakcija, kas definēta kā pacientu procentuālā daļa, kam HIV-1 RNS koncentrācija plazmā ir < 50 kopijas/ml, gan ITT, gan OP populācijā ir līdzvērtīga (izmantojot iepriekš definēto 12% līdzvērtības robežu).

ART jau saņēmušiem pacientiem ar vienu vai vairākām mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret darunavīru (DRV-RAM), ≥ 100 000 HIV-1 RNS kopijām/ml vai CD4+ šūnu skaitu < 100 šūnas x 106/l, lietot 800/100 mg darunavīru/ritonavīru vienu reizi dienā nav atļauts (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pieejamie dati par pacientiem ar ne-B celma izraisītu HIV-1 infekciju ir ierobežoti.

POWER 1 un POWER 2 ir randomizēti, kontrolēti pētījumi, lai salīdzinātu vienlaicīgu darunavīra un ritonavīra lietošanu (600/100 mg divas reizes dienā) un kontroles grupu, kas saņem pētnieka izvēlētu PI shēmu HIV-1 inficētiem pacientiem, kuru vairāk kā 1 iepriekšējās terapijas režīms, kas saturēja PI, bijis neveiksmīgs. OPTS, ko izmantoja abos pētījumos, sastāvēja no vismaz 2 NRTI ar vai bez enfuviritīda (ENF).

Zemāk redzamajā tabulā atspoguļoti 48 un 96 nedēļu analīzes dati apkopotajos pētījumos POWER 1 un POWER 2

Rezultāti

Apkopoti dati no POWER 1 un POWER 2

48. nedēļa

96. nedēļa

darunavīrs/ Kontroles ritonavīrs grupa

Terapijas atšķirības

darunavīrs / Kontroles ritonavīrs grupa

Terapijas atšķirības

67

600/100 mg divreiz dienā
n=131

n=124

HIV RNA < 50 kopijas/mla

45,0% (59)

11,3%

33,7%

(14) (23,4%; 44,1%)c

CD4+ šūnu skaita

103

vidējās izmaiņas,

17

86

(57; 114)c

salīdzinot ar

sākotnējiem rādītājiem (x 106/l)b

a Pieņēmumi atbilstoši TLOVR algoritmam b Pēdējais iepriekš veiktais novērojums ar sekojošu konsekvenci c 95% atbilstības intervāls

600/100 mg divreiz dienā
n=131
38,9% (51)
133

n=124

8,9% (11)
15

30,1% (20,1; 40,0)c
118 (83,9; 153,4)c

96 nedēļu ārstēšanas datu analīze POWER pētījumos parādīja stabilu pretretrovīrusu efektivitāti un imunoloģisku ieguvumu.

No 59 pacientiem, kuriem konstatēja pilnīgu vīrusu nomākumu (<50 kopiju/ml) 48. nedēļā, 47 pacientiem (80% to, kuriem bija atbildes reakcija 48. nedēļā) atbildes reakcija saglabājās 96. nedēļā.

Sākotnējais genotips vai fenotips un viroloģiskais rezultāts Tika pierādīts, ka prognostisks viroloģiskās atbildreakcijas faktors ir sākotnējais genotips un FC (jutības izmaiņas salīdzinājumā ar referenci) pret darunavīru.

Uz darunavīra kombināciju ar ritonavīru (600/100 mg divreiz dienā) reaģējošo pacientu (HIV-1 RNA <50 kopijām/ml 24 nedēļā) % daļa pēc sākotnējā genotipaa, sākotnējā darunavīra FC un pēc enfuviritīda (ENF) lietošanas: kā noteikts POWER un DUET pētījumu analīzēs.

Atbildreakcija (24. nedēļā HIV1 RNS < 50 kopijām/ml) %, n/N

Mutāciju skaits pirms terapijasa

DRV FC b pirms terapijas

Visas

Visas

0-2

3

≥4

≤ 10 10-40 > 40

robežas

robežas

Visi pacienti

45%

54% 39% 12%

45%

55% 29% 8%

455/1014 359/660 67/172 20/171 455/1014 364/659 59/203 9/118

ENF

39%

50% 29% 7%

39%

51% 17% 5%

nesaņēmušie/saņēmušie

pacienti c

290/741 238/477 35/120 10/135 290/741 244/477 25/147 5/94

ENF nesaņēmušie pacienti d

60%

66% 62% 28%

60%

66% 61% 17%

165/273 121/183 32/52 10/36 165/273 120/182 34/56 4/24

a Ar vājāku atbildreakciju pret darunavīru/ritonavīru saistīto mutāciju skaits no mutāciju saraksta (V11I, V32I, L33F, I47V,

I50V, I54L vai M, T74P, L76V, I84V vai L89V) b EC50 kārtas izmaiņas c “Pacienti, kuri nav/ir saņēmuši ENF" ir pacienti, kuri nav lietojuši ENF vai kuri lietoja ENF, bet ne pirmo reizi. d “Pacienti, kuri nav saņēmuši ENF" ir pacienti, kuri ENF lietoja pirmo reizi.

Pediatriskie pacienti Klīniskos rezultātus par ART nesaņēmušiem 12–17 gadus veciem pediatriskiem pacientiem skatīt Darunavir Krka 400 mg un 800 mg tablešu “Zāļu aprakstā”.

ART saņēmuši pediatriski pacienti vecumā no 6 līdz < 18 gadiem un ķermeņa masu vismaz 20 kg DELPHI ir atklāts II fāzes klīniskais pētījums, kurā vērtētas darunavīra farmakokinētiskās īpašības, drošums, panesamība un efektivitāte kombinācijā ar ritonavīru mazā devā un kurā piedalījās 80 ART

68

lietojuši ar HIV-1 inficēti pediatriski pacienti vecumā no 6 līdz 17 gadiem, kuri sver vismaz 20 kg. Šie pacienti divas reizes dienā lietoja darunavīru/ritonavīru kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem (informāciju par ieteicamo devu atkarībā no ķermeņa masas skatīt 4.2. apakšpunktā). Virusoloģiskā reakcija tika definēta kā HIV-1 RNS vīrusa kopiju daudzuma mazināšanās plazmā par vismaz 1,0 log10, salīdzinot ar pētījuma sākumu.
Šajā pētījumā pacientiem ar terapijas pārtraukšanas risku ritonavīra iekšķīgi lietojamā šķīduma nepanesības (piemēram, garšas nepatikas) dēļ to ļāva aizstāt ar kapsulām. No 44 pacientiem, kas lietoja ritonavīra šķīdumu iekšķīgai lietošanai, 27 to aizstāja ar 100 mg kapsulām un pārsniedza pēc ķermeņa masas aprēķināto ritonavīru devu, bet novērotais lietošanas drošums nemainījās.

DELPHI

Galarezultāti 48. nedēļā

darunavīrs/ritonavīrs N=80

HIV-1 RNA < 50 kopijas/mla

47,5% (38)

CD4+ šūnu skaita vidējā pārmaiņa, salīdzinot ar

147

pētījuma sākumu b

a Pieņēmumi atbilstoši TLOVR algoritmam. b Pacientiem, kas nepabeidza terapiju, tā vērtējama kā neveiksmīga. Šādiem pacientiem izmaiņu rādītājs ir vienāds ar 0.

Atbilstoši TLOVR pēc neviroloģiskas terapijas neveiksmes mainītam algoritmam 24 (30,0%) pacientu terapija bija virusoloģiski neveiksmīga, no tiem 17 (21,3%) pacientu infekcija pēc kāda laika atjaunojās, bet 7 (8,8%) pacientu infekcija pret terapiju nereaģēja.

ART saņēmuši pediatriski pacienti vecumā no 3 līdz < 6 gadiem Darunavīra/ritonavīra farmakokinētika, drošums, panesamība un efektivitāte, divas reizes dienā lietojot kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, ART iepriekš saņēmušam, ar HIV-1 inficētam 21 pediatriskam pacientam vecumā no 3 līdz < 6 gadiem un ar ķermeņa masu no 10 kg līdz < 20 kg tika izvērtēta atklātā II fāzes klīniskā pētījumā ARIEL. Pacienti saņēma no ķermeņa masas atkarīgu terapiju divas reizes dienā – pacienti ar ķermeņa masu no 10 kg līdz < 15 kg saņēma darunavīru/ritonavīru pa 25/3 mg/kg divas reizes dienā, bet pacienti ar ķermeņa masu no 15 kg līdz < 20 kg saņēma darunavīru/ritonavīru pa 375/50 mg divas reizes dienā. 16 pediatriskiem pacientiem, kuru ķermeņa masa bija no 15 kg līdz < 20 kg, un 5 pediatriskiem pacientiem, kuru ķermeņa masa bija no 10 kg līdz < 15 kg un kas darunavīru/ritonavīru lietoja kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, 48. nedēļā tika izvērtēta virusoloģiskā reakcija, kas tika definēta kā to pacientu procentuālais daudzums, kuriem pierādītā vīrusa slodze plazmā ir < 50 HIV-1 RNS kopijas/ml (ieteikto devu atkarībā no ķermeņa masas skatīt 4.2. apakšpunktā).

Galarezultāts 48. nedēļā
HIV-1 RNA < 50 kopijas/mla CD4+ skaita izmaiņa procentos, salīdzinot ar pētījuma sākumu b CD4+ šūnu skaita vidējā izmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu b a Pieņēmumi atbilstoši TLOVR algoritmam. b NC=F

ARIEL

darunavīrs /ritonavīrs

10 kg to < 15 kg N=5

15 kg to < 20 kg N=16

80,0% (4)

81,3% (13)

4

4

16

241

Par pediatriskiem pacientiem ar ķermeņa masu līdz 15 kg pieejamie efektivitātes dati ir ierobežoti, tādēļ ieteikumus par devu nevar sniegt.

69

Grūtniecība un pēcdzemdību periods Klīniskajā pētījumā ar 36 grūtniecēm (18 katrā grupā) tika izvērtēta darunavīra/ritonavīra (600/100 mg divas reizes dienā vai 800/100 mg vienu reizi dienā) lietošana kombinācijā ar pamata terapiju otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā un pēcdzemdību periodā. Viroloģiskā atbildes reakcija saglabājās abās grupās visu pētījuma periodu. 31 grūtniecei, kura turpināja antiretrovirālo terapiju līdz dzemdībām, piedzimušajiem zīdaiņiem nenovēroja transmisiju no mātes uz bērnu. Jaunas klīniski nozīmīgas drošuma atrades, salīdzinot ar zināmo darunavīra/ritonavīra drošuma profilu HIV-1 inficētiem pieaugušajiem, netika konstatētas (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Darunavīra farmakokinētiskās īpašības, lietojot kopā ar ritonavīru, tika izvērtētas veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem un HIV-1 inficētiem pacientiem. HIV-1 inficētiem pacientiem darunavīra iedarbība bija spēcīgāka nekā veseliem brīvprātīgajiem. Pastiprinātu darunavīra iedarbību uz HIV-1 inficētiem pacientiem, salīdzinot ar veseliem subjektiem, var izskaidrot ar augstāku α1-skābā glikoproteīna koncentrāciju HIV-1 inficētiem pacientiem, rezultātā palielinās darunavīra saistība ar plazmas α1-skābo glikoproteīnu un paaugstinās plazmas koncentrācija.
Darunavīrs primāri metabolizējas ar CYP3A starpniecību. Ritonavīrs inhibē CYP3A, tādējādi būtiski palielinot darunavīra plazmas koncentrāciju.
Uzsūkšanās Darunavīrs ātri uzsūcas pēc perorālas lietošanas. Darunavīra maksimālā plazmas koncentrācija zemas devas ritonavīra klātbūtnē parasti tiek sasniegta 2,5-4,0 stundu laikā.
Absolūtā perorālās 600 mg darunavīra (viena paša) reizes devas biopieejamība bija apmēram 37%, 100 mg ritonavīra divreiz dienā klātbūtnē tā palielinājās līdz apmēram 82%. Vidējais ritonavīra farmakokinētiskā pastiprinājuma efekts bija apmēram 14-kārtīga darunavīra sistēmiskās iedarbības pastiprināšanās, ja 600 mg darunavīra reizes deva tika lietota perorāli kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietojot tukšā dūšā, darunavīra relatīvā biopieejamība zemas devas ritonavīra klātbūtnē ir 30 % zemāka, nekā lietojot ēšanas laikā. Tāpēc darunavīra tabletes jālieto kopā ar ritonavīru ēšanas laikā. Ēdiena veids neietekmē darunavīra iedarbību.
Izkliede 95% darunavīra saistās ar plazmas olbaltumvielām. Darunavīrs saistās galvenokārt ar plazmas α1skābo glikoproteīnu.
Ievadot intravenozi, darunavīra izkliedes daudzums vienam bija 88,1 ± 59,0 l (vidēji ± SD) un palielinājās par 131 ± 49,9 l (vidēji ± SD), ja pievienoja 100 mg ritonavīra divas reizes dienā.
Biotransformācija Eksperimentos ar cilvēka aknu mikrosomām in vitro konstatēja, ka darunavīrs metabolizējas galvenokārt oksidācijas ceļā. Darunavīra metabolisms notiek galvenokārt ar hepātiskās CYP sistēmas starpniecību un gandrīz ekskluzīvi ar šīs sistēmas izozīmu CYP3A4. 14C-darunavīra pētījums ar veseliem brīvprātīgajiem pierādīja, ka lielāko radioaktivitātes daļu plazmā pēc 400/100 mg darunavīra ar ritonavīru reizes devas nodrošina sākotnējā aktīvā viela. Cilvēkam identificēti vismaz 3 oksidatīvie darunavīra metabolīti. Visiem konstatēta aktivitāte pret savvaļas HIV, kas ir 10 reizes mazāka par darunavīra aktivitāti.
Eliminācija Pēc 400/100 mg 14C-darunavīra un ritonavīra devas, apmēram 79,5% un 13,9% no lietotās 14Cdarunavīra devas var atrast izkārnījumos un urīnā. Neizmainītā veidā izkārnījumos un urīnā atrod apmēram 41,2% un attiecīgi 7,7% darunavīra devas. Lietojot kopā ar ritonavīru, darunavīra terminālās eliminācijas pusperiods bija apmēram 15 stundas.
70

Darunavīra viena paša (150 mg) intravenozais klīrenss bija 32,8 l/h, bet kopā ar zemas devas ritonavīru – 5,9 l/h.
Speciālas populācijas
Pediatriskā populācija Darunavīra farmakokinētiskās īpašības, to divas reizes dienā lietojot kombinācijā ar ritonavīru, 74 terapiju saņēmušiem pediatriskiem pacientiem, kas bija 6 - 17 gadus veci un kuru ķermeņa masa bija vismaz 20 kg, liecināja, ka pēc ķermeņa masas noteiktās darunavīra/ritonavīra lietotās devas radīja darunavīra kopējo iedarbību, kas pielīdzināma tā iedarbībai pieaugušajiem, kas lieto darunavīru/ritonavīru pa 600/100 mg divreiz dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Terapiju iepriekš saņēmušiem 14 pediatriskiem pacientiem vecumā no 3 līdz < 6 gadiem un ar ķermeņa masu no vismaz 15 kg līdz < 20 kg darunavīra farmakokinētika, divas reizes dienā lietojot kombinācijā ar ritonavīru, liecināja, ka atkarībā no ķermeņa masas noteiktas devas panāca darunavīra kopējo iedarbību, kas bija pielīdzināma tā kopējai iedarbībai pieaugušajiem, kuri lieto darunavīru/ritonavīru pa 600/100 mg divas reizes dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Kombinācijā ar ritonavīru lietota darunavīra farmakokinētika, kas tika novērota ART nesaņēmušiem 12 bērniem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, parādīja, ka darunovīra/ritonavīra lietošana pa 800/100 mg vienu reizi dienā izraisa darunavīra iedarbības intensitāti, kas sasniegta pieaugušajiem, kuri vienu reizi dienā lieto darunovīra/ritonavīra pa 800/100 mg. Tādēļ tādas pašas vienu reizi dienā lietojamas devas var izmantot jau ārstētiem 12–< 18 gadus veciem pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 40 kg, kam nav ar rezistenci pret darunavīru saistītu mutāciju (DRV-RAM)* un HIV-1 RNS koncentrācija plazmā ir < 100 000 kopiju/ml un CD4+ šūnu skaits ir ≥ 100 x 106/l (skatīt 4.2. apakšpunktu).
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V un L89V
Kombinācijā ar ritonavīru vienu reizi dienā lietota darunavīra farmakokinētika 10 jau iepriekš ārstētiem pediatriskajiem pacientiem vecumā no 3 līdz < 6 gadiem un ar ķermeņa masu no vismaz 14 kg līdz < 20 kg liecina, ka devas, pamatojoties uz ķermeņa masu, nodrošināja līdzīgu darunavīra kopējo iedarbību kā pieaugušajiem, kuri lietoja darunavīru/ritonavīru 800/100 mg devās vienu reizi dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Turklāt farmakokinētiskie modeļi un darunavīra kopējās iedarbības simulācija pediatriskajiem pacientiem vecumā no 3 līdz < 18 gadiem apstiprināja tādu darunavīra kopējo iedarbību, kāda novērota klīniskajos pētījumos, un ļāva noteikt darunavīra/ritonavīra lietošanas shēmu vienu reizi dienā ar devu atkarībā no ķermeņa masas pediatriskajiem pacientiem ar ķermeņa masu vismaz 15 kg, kuri vai nu iepriekš nav saņēmuši ART, vai ir jau iepriekš ārstēti, kuriem nav DRV-RAM* un kuriem HIV-1 RNS kopiju skaits plazmā ir < 100 000, bet CD4+ šūnu skaits ir ≥ 100 šūnām x 106/l (skatīt 4.2. apakšpunktu).
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V un L89V
Gados vecāki cilvēki HIV-inficēto pacientu populācijas (18-75 gadu robežās) analīze liecina, ka darunavīra farmakokinētika vecuma ietekmē būtiski nemainās (n = 12, vecums ≥ 65 gadi) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tomēr, tikai ierobežoti dati ir pieejami par pacientiem vecumā virs 65 gadiem.
Dzimums Populācijas analīze liecina, ka darunavīra iedarbība HIV-inficētām sievietēm ir nedaudz augstāka (16,8%) nekā vīriešiem. Šī atšķirība ir klīniski nenozīmīga.
Nieru darbības traucējumi Masas līdzsvara pētījumā ar 14C-darunavīru ar ritonavīru konstatēja, ka apmēram 7,7% no ievadītā darunavīra devas izdalās ar urīnu neizmainītā veidā. Kaut arī pacientiem ar nieru darbības traucējumiem darunavīrs nav pētīts, populācijas farmakokinētiskā analīze liecina, ka darunavīra farmakokinētika HIV-inficētiem pacientiem ar mēreniem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30-60 ml/min, n=20) nav būtiski izmainīta (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
71

Aknu darbības traucējumi Darunavīrs galvenokārt tiek metabolizēts un izdalīts caur aknām. Atkārtotu devu pētījums ar darunavīru kombinācijā ar ritonavīru (600/100 mg) divreiz dienā, uzrādīja, ka darunavīra kopējā koncentrācija plazmā subjektiem ar mēreniem (Child-Pugh klase A, n=8) un vidējiem (Child-Pugh klase B, n=8) aknu darbības traucējumiem bija salīdzināma ar koncentrāciju veseliem subjektiem. Tomēr nesaistīta darunavīra koncentrācija bija attiecīgi par 55% (Child-Pugh klase A) un 100% (Child-Pugh klase B) augstāka. Šīs palielināšanās klīniskā nozīme nav zināma, tāpēc darunavīrs jālieto uzmanīgi. Darunavīra farmakokinētiskā ietekme uz smagiem aknu darbības traucējumiem netika pētīta (skatīt 4.2., 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Grūtniecība un pēcdzemdību periods Kopējā darunavīra un ritonavīra iedarbība pēc darunavīra/ritonavīra 600/100 mg divas reizes dienā un darunavīra/ritonavīra 800/100 mg vienu reizi dienā devas lietošanas kā antiretrovirālās terapijas sastāvdaļas kopumā bija zemāka grūtniecības laikā, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu. Tomēr, saistībā ar palielināto nesaistītā darunavīra daļu grūtniecības laikā, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu, nesaistītā (t.i. aktīvā) darunavīra farmakokinētiskie parametri bija mazāk samazināti grūtniecības laikā, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu.

Kopējā darunavīra farmakokinētiskie rezultāti pēc darunavīra/ritonavīra 600/100 mg divas reizes dienā devas lietošanas kā antiretrovirālās terapijas sastāvdaļas grūtniecības otrajā trimestrī, trešajā trimestrī un pēcdzemdību periodā

Kopējā darunavīra farmakokinētika (vidēji ± SN)

Grūtniecības otrais
trimestris (n=12)a

Grūtniecības trešais trimestris (n=12)

Pēcdzemdību periods (6-12 nedēļas) (n=12)

Cmax, ng/ml

4 668 ± 1 097

5 328 ± 1 631

6 659 ± 2 364

AUC12h, ng.h/ml

39 370 ± 9 597

45 880 ± 17 360

56 890 ± 26 340

Cmin, ng/ml
a n=11 ar AUC12h

1 922 ± 825

2 661 ± 1 269

2 851 ± 2 216

Kopējā darunavīra farmakokinētiskie rezultāti pēc darunavīra/ritonavīra 800/100 mg vienu reizi dienā devas lietošanas kā antiretrovirālās terapijas sastāvdaļas grūtniecības otrajā trimestrī, trešajā trimestrī un pēcdzemdību periodā

Kopējā darunavīra farmakokinētika (vidēji ± SD)

Grūtniecības otrais trimestris (n=17)

Grūtniecības trešais trimestris (n=15)

Pēcdzemdību periods (6-12 nedēļas) (n=16)

Cmax, ng/ml

4 964 ± 1 505

5 132 ± 1 198

7 310 ± 1 704

AUC24h, ng.h/ml

62 289 ± 16 234

61 112 ± 13 790

92 116 ± 29 241

Cmin, ng/ml

1 248 ± 542

1 075 ± 594

1 473 ± 1 141

Sievietēm, kuras grūtniecības otrajā trimestrī saņēma darunavīru/ritonavīru 600/100 mg divas reizes dienā, kopējā darunavīra Cmax, AUC12h un Cmin vidējās vērtības vienam cilvēkam bija attiecīgi par 28%, 26% un 26% zemākas, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu; grūtniecības trešajā trimestrī kopējā darunavīra Cmax, AUC12h un Cmin bija attiecīgi par 18%, 16% zemākas un 2% augstākas, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu.
Sievietēm, kuras grūtniecības otrajā trimestrī saņēma darunavīru/ritonavīru 800/100 mg vienu reizi dienā, kopējā darunavīra Cmax, AUC24h un Cmin vidējās vērtības vienam cilvēkam bija attiecīgi par 33%, 31% un 30% zemākas, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu; grūtniecības trešajā trimestrī kopējā darunavīra Cmax, AUC24h un Cmin bija attiecīgi par 29%, 32% un 50% zemākas, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu

72

Viena paša darunavīra toksicitātes pētījumi ar dzīvniekiem, ekspozīcijā līdz klīniskās ekspozīcijas līmenim, tika veikti pelēm, žurkām un suņiem, kombinācijā ar ritonavīru žurkām un suņiem.
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar pelēm, žurkām un suņiem novēroja ierobežotu darunavīra ietekmi. Grauzējiem identificētie mērķa orgāni bija asinsrades sistēma, asins koagulācijas sistēma, aknas un vairogdziedzeris. Novēroja mainīgu, bet ierobežotu, ar eritrocītiem saistīto parametru samazināšanos, vienlaikus ar aktivētā parciālā tromboplastīna laika palielināšanos.
Izmaiņas novērotas aknās (hepatocītu hipertrofija, vakuolizācija, paaugstināti aknu enzīmi) un vairogdziedzerī (folikulārā hipertrofija). Žurkām darunavīra kombinācija ar ritonavīru radīja nelielu sarkano asins šūnu, aknu un vairogdziedzera rādītāju paaugstināšanos, un aizkuņģa dziedzera saliņu fibrozes sastopamības pieaugumu (tikai vīriešu kārtas žurkām) salīdzinājumā ar viena paša darunavīra terapiju. Suņiem būtiskas toksicitātes pazīmes vai mērķa orgānu bojājumus nekonstatēja, lietojot devas, kas atbilst ieteicamajām klīniskajām devām.
Pētījumā ar žurkām corpora lutea skaits un implantācija bija samazināta, ja pastāvēja toksicitāte mātītei. Citādāk, lietojot darunavīra devas līdz 1000 mg/kg/dienā (AUC – 0,5 kārtīgi) un devas, kas atbilst ieteicamajām klīniskajām devām cilvēkam, pētījumā ar žurkām nekonstatēja ietekmi uz pārošanos vai fertilitāti. Lietojot darunavīru vienu pašu žurkām un trušiem un kopā ar ritonavīru pelēm, šajā devu līmenī teratogēniska iedarbība netika konstatēta. Iedarbība bija mazāka, nekā lietojot ieteicamās klīniskās devas cilvēkam. Vērtējot prenatālo un postnatālo attīstību žurkām, darunavīrs viens pats un kombinācijā ar ritonavīru jaundzimušajiem izraisīja pārejošas ķermeņa masas samazināšanās pazīmes un bija neliela aizkavēšanās acu un ausu atvēršanās laikā. Darunavīru lietojot kombinācijā ar ritonavīru, bija mazāks skaits mazuļu, kas uzrādīja nobīšanās reakciju laktācijas 15. dienā, un mazuļu dzīvildze laktācijas laikā bija mazāka. Šie efekti var būt sekundāri mazuļu ekspozīcijai pret aktīvo vielu caur pienu un/vai mātītes toksicitāti. Darunavīrs viens pats vai kombinācijā ar ritonavīru neizraisīja funkciju traucējumus pēc mazuļu atšķiršanas no krūts. Jaunajām žurkām, kuras līdz 23. – 26. dzīves dienai saņēma darunavīru, novēroja pieaugošu mirstību ar konvulsijām dažiem dzīvniekiem. Ekspozīcija plazmā, aknās un smadzenēs bija nozīmīgi augstāka nekā pieaugušām žurkām pēc salīdzināmu (mg/kg) devu ievadīšanas starp 5. un 11. dzīves dienu. Pēc 23. dzīves dienas ekspozīcija bija līdzīga kā pieaugušām žurkām. Palielināto ekspozīciju, domājams, vismaz daļēji izraisīja nenobriedušie zāļu metabolisma enzīmi jaunajiem dzīvniekiem. Jaunajām žurkām, kurām ievadīja 1000 mg/kg darunavīra (vienu devu) 26. dzīves dienā vai 500 mg/kg (atkārtotas devas) no 23. līdz 50. dzīves dienai, nekonstatēja nekādu ar ārstēšanu saistītu mirstību, un ekspozīcijas un toksicitātes raksturojums bija līdzīgs tam, kas novērots pieaugušām žurkām.
Tā kā ir neskaidrība par cilvēka hematoencefāliskās barjeras un aknu enzīmu attīstības ātrumu, darunavīrs kombinācijā ar ritonavīru mazā devā nedrīkst lietot pediatriskiem pacientiem līdz 3 gadu vecumam.
Darunavīra kancerogēnais potenciāls tika novērtēts, iekšķīgi lietojot to līdz pat 104 nedēļām pelēm un žurkām. Pelēm tika lietotas 150, 450 un 1000 mg/kg lielas dienas devas un žurkām tika lietotas 50, 150 un 500 mg/kg lielas dienas devas. Abu sugu tēviņiem un mātītēm tika novērots devas atkarīgas hepatocelulāras adenomas un karcinomas biežuma pieaugums. Žurku tēviņiem tika novērotas tireoīdo folikulāro šūnu adenomas. Darunavīra lietošana neizraisīja statistiski nozīmīgu jebkuru citu labdabīgu vai ļaundabīgu audzēju biežuma pieaugumu pelēm un žurkām. Informācijai par novērotajiem hepatocelulāriem un tireoīdiem audzējiem grauzēju vidū ir tikai ierobežota nozīme attiecībā uz cilvēkiem. Atkārtota darunavīra lietošana žurkām izraisīja aknu mikrosomālā enzīma indukciju un pastiprināja tireoīdā hormona elimināciju, kas žurkām izraisa predispozīciju pret tireoīdajiem audzējiem, bet cilvēkiem savukārt nē. Pie visaugstākajām pārbaudītajām devām pelēm bija no 0,4 līdz 0,7 reizes lielāka un žurkām no 0,7 līdz 1,0 reizes lielāka darunavīra sistēmiskā ekspozīcija (balstīta uz AUC), salīdzinot ar ekspozīciju cilvēkiem, kas saņem rekomendētās terapeitiskās devas.
Pēc 2 gadu darunavīra lietošanas ekspozīcijas devā vai devā, kas zemāka par cilvēka ekspozīciju, tika novērotas nieru izmaiņas pelēm (nefroze) un žurkām (hroniska progresīva nefropātija).
73

Darunavīrs nebija mutagēns vai genotoksisks in vitro un in vivo pētījumos, ieskaitot baktēriju atgriezeniskās mutācijas (Eimsa), hromosomu aberācijas cilvēka limfocītos un mikrokodolu testos in vivo pelēm.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Mikrokristāliskā celuloze Krospovidons Hidroksipropilceluloze Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds Silicēta mikrokristāliskā celuloze (mikrokristāliskā celuloze,bezūdens koloidālais silīcija dioksīds) Magnija stearāts (E470b)
Tabletes apvalks Poli(vinilspirts) Makrogols Titāna dioksīds (E171) Talks (E553b) Dzelzs oksīds, dzeltenais (E172) Dzelzs oksīds, sarkanais (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi
Derīguma termiņš pēc pirmās atvēršanas: 3 mēneši.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt pudeli cieši aizvērtu, lai pasargātu no mitruma.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu pirmās atvēršanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Pudele (ABPE), bērniem neatverams PP vāciņš ar nodrošinājumu līdz pirmai atvēršanai un ar desikantu: - 30 tabletes: 1 pudele ar 30 apvalkotajām tabletēm, - 60 tabletes: 2 pudeles ar 30 apvalkotajām tabletēm, - 90 tabletes: 3 pudeles ar 30 apvalkotajām tabletēm, - 180 tabletes: 6 pudeles ar 30 apvalkotajām tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
74

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) 30 apvalkotās tabletes: EU/1/17/1249/005 60 apvalkotās tabletes: EU/1/17/1249/006 90 apvalkotās tabletes: EU/1/17/1249/007 180 apvalkotās tabletes: EU/1/17/1249/008 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2018. gada 26. janvāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
75

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ EFEKTĪVU UN DROŠU
ZĀĻU LIETOŠANU
76

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Slovēnija TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straβe 5 27472 Cuxhaven Vācija Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS - Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ EFEKTĪVU UN DROŠU ZĀĻU LIETOŠANU
- Risk Management Plan (RMP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Papildināts RPP jāiesniedz: - pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; - ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
77

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
78

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
79

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Darunavir Krka 400 mg apvalkotās tabletes darunavir
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 400 mg darunavīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS apvalkotā tablete 30 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes 180 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Derīguma termiņš pēc pirmās atvēršanas: 3 mēneši. Atvēršanas datums:___________
80

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt pudeli cieši aizvērtu, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1249/001 30 apvalkotās tabletes EU/1/17/1249/002 60 apvalkotās tabletes EU/1/17/1249/003 90 apvalkotās tabletes EU/1/17/1249/004 180 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Darunavir Krka 400 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
81

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA UZLĪME pudelei
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Darunavir Krka 400 mg apvalkotās tabletes darunavir
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 400 mg darunavīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS apvalkotā tablete 30 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Derīguma termiņš pēc pirmās atvēršanas: 3 mēneši. Atvēršanas datums:___________
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
82

Uzglabāt pudeli cieši aizvērtu, lai pasargātu no mitruma. 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI
IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1249/001 30 apvalkotās tabletes EU/1/17/1249/002 60 apvalkotās tabletes EU/1/17/1249/003 90 apvalkotās tabletes EU/1/17/1249/004 180 apvalkotās tabletes 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
83

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Darunavir Krka 600 mg apvalkotās tabletes darunavir
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 600 mg darunavīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS apvalkotā tablete 30 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes 180 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Derīguma termiņš pēc pirmās atvēršanas: 3 mēneši. Atvēršanas datums:___________
84

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt pudeli cieši aizvērtu, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1249/005 30 apvalkotās tabletes EU/1/17/1249/006 60 apvalkotās tabletes EU/1/17/1249/007 90 apvalkotās tabletes EU/1/17/1249/008 180 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Darunavir Krka 600 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
85

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA UZLĪME pudelei
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Darunavir Krka 600 mg apvalkotās tabletes darunavir
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 600 mg darunavīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS apvalkotā tablete 30 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Derīguma termiņš pēc pirmās atvēršanas: 3 mēneši. Atvēršanas datums:___________
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt pudeli cieši aizvērtu, lai pasargātu no mitruma.
86

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
I EU/1/17/1249/005 30 apvalkotās tabletes
EU/1/17/1249/006 60 apvalkotās tabletes EU/1/17/1249/007 90 apvalkotās tabletes EU/1/17/1249/008 180 apvalkotās tabletes 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
87

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Darunavir Krka 800 mg apvalkotās tabletes darunavir
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 800 mg darunavīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS apvalkotā tablete 30 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Derīguma termiņš pēc pirmās atvēršanas: 3 mēneši. Atvēršanas datums:___________
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
88

Uzglabāt pudeli cieši aizvērtu, lai pasargātu no mitruma. 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI
IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1249/009 30 apvalkotās tabletes EU/1/17/1249/010 90 apvalkotās tabletes 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Darunavir Krka 800 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
89

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA UZLĪME pudelei
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Darunavir Krka 800 mg apvalkotās tabletes darunavir
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 800 mg darunavīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS apvalkotā tablete 30 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Derīguma termiņš pēc pirmās atvēršanas: 3 mēneši. Atvēršanas datums:___________
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt pudeli cieši aizvērtu, lai pasargātu no mitruma.
90

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1249/009 30 apvalkotās tabletes EU/1/17/1249/010 90 apvalkotās tabletes 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIQUE IDENTIFIER - HUMAN READABLE DATA
91

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
92

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Darunavir Krka 400 mg apvalkotās tabletes Darunavir Krka 800 mg apvalkotās tabletes
darunavir
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Darunavir Krka un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Darunavir Krka lietošanas 3. Kā lietot Darunavir Krka 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Darunavir Krka 6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir Darunavir Krka un kādam nolūkam tās lieto
Kas ir Darunavir Krka? Darunavir Krka satur aktīvo vielu darunavīru. Darunavir Krka ir antiretrovirāls līdzeklis, ko lieto cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas ārstēšanai. Tas pieder zāļu grupai, ko sauc par proteāzes inhibitoriem. Darunavir Krka darbojas, samazinot HIV daudzumu Jūsu organismā. Tas uzlabos Jūsu imūnsistēmu un samazinās ar HIV infekciju saistīto slimību attīstības risku.
Kādam nolūkam tās lieto? Darunavir Krka 400 un 800 mg tabletes lieto ar HIV inficētu pieaugušo un bērnu (no 3 gadu vecuma un ķermeņa masu vismaz 40 kg) ārstēšanai un - kas iepriekš nav lietojuši antiretrovirālus medikamentus; - noteiktiem pacientiem, kas agrāk jau lietojuši zāles pret retrovīrusiem (Jūsu ārsts to noteiks).
Darunavir Krka jālieto kombinācijā ar mazām ritonavīra devām un citām zālēm HIV ārstēšanai. Jūsu ārsts apspriedīsies ar Jums, lai noteiktu Jums piemērotāko zāļu kombināciju.

2. Kas Jums jāzina pirms Darunavir Krka lietošanas

Nelietojiet Darunavir Krka šādos gadījumos - Ja Jums ir alerģija pret aktīvo vielu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - Ja Jums ir smagas aknu problēmas. Pajautājiet ārstam, ja neesat pārliecināts par aknu slimību.
Var būt nepieciešami daži papildus izmeklējumi.

Darunavir Krka nedrīkst kombinēt ar šādām zālēm Ja lietojat kādu no šīm zālēm, vaicājiet ārstam, vai nav jāpāriet uz citām zālēm.

Zāles Avanafils Astemizols vai terfenadīns Triazolams un perorāls (iekšķīgi lietojams) midazolāms

Šo zāļu lietošanas mērķis erektilās disfunkcijas ārstēšanai ārstē alerģijas simptomus palīdz iemigt un/vai mazina trauksmi

93

Cisaprīds
Kolhicīns (ja Jums ir nieru un/vai aknu darbības traucējumi) Lurazidons, pimozīds, kvetiapīns vai sertindols Melnā rudzu grauda alkaloīdi, piemēram, ergotamīns, dihidroergotamīns, ergonovīns un metilergonovīns Amiodarons, bepridils, dronedarons, hinidīns, ranolazīns Lovastatīns, simvastatīns un lomitapīds Rifampicīns
Kombinētais lopinavīra/ritonavīra līdzeklis Elbasvīrs/grazoprevīrs Alfuzosīns Sildenafils
Tikagrelors

ārstē dažus kuņģa un zarnu trakta traucējumus podagras vai pārmantota Vidusjūras drudža ārstēšanai psihisku slimību ārstēšanai
migrēnas galvassāpju ārstēšanai
dažu sirds slimību, piemēram, patoloģiskas sirdsdarbības, ārstēšanai pazemina holesterīna līmeni dažu infekcijas slimību, piemēram, tuberkulozes, ārstēšanai līdzeklis pret HIV, kas pieder pie tās pašas zāļu grupas, kurai pieder Darunavir Krka C hepatīta infekcijas ārstēšanai palielinātas prostatas ārstēšanai lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu plaušu asinsritē lai palīdzētu apturēt trombocītu salipšanu, ārstējot pacientus, kas pārcietuši sirdstrieku

Darunavir Krka nedrīkst lietot kombinācijā ar asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem preparātiem.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Darunavir Krka lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.

Darunavir Krka nevar izārstēt HIV infekciju. Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.

Lietojot Darunavir Krka, var attīstīties infekcijas vai citas ar HIV infekciju saistītas slimības. Jums regulāri jākonsultējas ar savu ārstu.

Darunavir Krka lietotājiem var rasties izsitumi. Retāk izsitumi var būt izteikti vai, iespējams, dzīvībai bīstami. Ja Jums rodas izsitumi, sazinieties ar savu ārstu.

Pacientiem, kuri lieto Darunavir Krka un raltegravīru (pret HIV infekciju), izsitumi (parasti viegli vai mēreni izteikti) var rasties biežāk nekā pacientiem, kuri kādas no šīm zālēm lieto atsevišķi.

Pastāstiet ārstam par savu situāciju PIRMS ārstēšanas un ĀRSTĒŠANAS LAIKĀ Pārliecinieties, ka esat pārbaudījis sekojošos punktus, un pastāstiet savam ārstam, ja kaut kas no zemāk minētā attiecas uz Jums. Pastāstiet savam ārstam, ja Jums iepriekš bijušas aknu slimības, ieskaitot B vai C hepatīta infekciju. Pirms pieņemt lēmumu, vai nozīmēt Jums Darunavir Krka, Jūsu ārsts izvērtēs, cik nopietna ir Jūsu aknu slimība. - Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir diabēts. Darunavir Krka var paaugstināt cukura līmeni
asinīs. - Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja pamanāt kādu no infekcijas simptomiem (piemēram,
palielinātus limfmezglus un drudzi). Dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju un oportūnistiskām infekcijām anamnēzē, drīz pēc HIV terapijas uzsākšanas var parādīties iepriekšējās infekcijas slimības iekaisuma simptomi un pazīmes. Uzskata, ka to izraisa

94

organisma imūnās atbildes uzlabošanās, kas dod iespēju organismam cīnīties ar infekciju, kas līdz šim pastāvēja bez redzamiem simptomiem. - Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas, papildus oportūnistiskajām infekcijām, var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu. - Pastāstiet ārstam, ja Jums ir hemofīlija. Darunavir Krka var paaugstināt asiņošanas risku. - Pastāstiet ārstam, ja Jums ir alerģija pret sulfonamīdiem (lieto, lai ārstētu noteiktas infekcijas). - Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas jebkādi skeleta-muskuļu bojājumi. Dažiem pacientiem, lietojot antiretrovirālās terapijas kombinācijas, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par kaulu nekrozi (kaulaudu nāve, ko rada asinsplūsmas samazināšanās kaulā). Bez visa cita, antiretrovirālās terapijas kombinācijas lietošanas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imunosupresija, augsts ķermeņa masas indekss var būt kāds no daudziem riska faktoriem šīs slimības attīstībai. Kaulu nekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, sāpes (īpaši gūžā, celī un plecā) un apgrūtinātas kustības. Ja Jūs novērojat kādu no šiem simptomiem, lūdzu, informējiet ārstu.
Gados vecāki pacienti Darunavir Krka lietots nelielam skaitam 65 gadus vecu vai vecāku pacientu. Ja Jūs esat šajā vecuma grupā, lūdzu, konsultējieties ar ārstu par Darunavir Krka lietošanu.
Bērni un pusaudži Darunavir Krka 400 vai 800 mg tabletes nav paredzētas lietošanai bērniem līdz 3 gadu vecumam vai ar ķermeņa masu, kas mazāka par 40 kg.
Citas zāles un Darunavir Krka Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Ir dažas zāles, kuras Jūs nedrīkstat lietot kopā ar Darunavir Krka. Tās uzskaitītas iepriekš punktā ”Darunavir Krka nedrīkst kombinēt ar šādām zālēm”.
Vairumā gadījumu Darunavir Krka var kombinēt ar anti-HIV zālēm, kas pieder pie citas grupas (piemēram, NRTI (nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori), NNRTI [ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori), CCR5 antagonisti un FI (fūzijas inhibitori)]. Darunavir Krka ar kobicistatu vai ritonavīru nav tikusi pārbaudīta ar visiem PI (proteāžu inhibitoriem) un tādēļ to nedrīkst lietot ar citiem HIV PI. Dažos gadījumos var būt jāmaina citu zāļu devas. Tādēļ vienmēr pastāstiet savam ārstam, ja Jūs lietojat citas anti-HIV zāles, un rūpīgi sekojiet ārsta norādījumiem par zāļu kombinācijām.
Darunavir Krka iedarbība var mazināties, ja lietojat kādu no zemāk minētiem produktiem. Pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat: - fenobarbitālu, fenitoīnu (novērš krampjus); - deksametazonu (kortikosteroīds); - efavirenzu (HIV infekcijas ārstēšanai); - boceprevīru (C hepatīta infekcijas ārstēšanai); - rifapentīnu, rifabutīnu (zāles dažu infekciju, piemēram, tuberkulozes, ārstēšanai); - sahinavīru (HIV infekcijas ārstēšanai).
Darunavir Krka var ietekmēt citu zāļu iedarbību. Pastāstiet savam ārstam, ja lietojat: - amlodipīnu, diltiazemu, dizopiramīdu, karvedilolu, felodipīnu, flekainīdu, lidokaīnu,
metoprololu, meksiletīnu, nifedipīnu, nikardipīnu, propafenonu, timololu, verapamilu (sirds slimību ārstēšanai), jo var paaugstināties šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības;
95

- apiksabānu, dabigatrāna eteksilātu, rivaroksabānu, varfarīnu (asins recēšanas aizkavēšanai), jo var mainīties šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības; Jūsu ārsts var pārbaudīt Jūsu asinis;
- estrogēnu saturošus hormonālos kontracepcijas līdzekļus un hormonaizvietojošo terapiju. Darunavir Krka var samazināt to efektivitāti. Dzimstības kontrolei ieteicams izmantot citas nehormonālas pretapaugļošanās metodes;
- etinilestradiolu/drospirenonu. Darunavir Krka var palielināt drospirenona izraisīta paaugstināta kālija līmeņa risku;
- atorvastatīnu, pravastatīnu, rosuvastatīnu (samazina holesterīna līmeni). Var palielināties muskuļu bojājumu risks. Jūsu ārsts novērtēs, kurš holesterīna pazemināšanas režīms ir vislabākais Jūsu konkrētajā situācijā;
- klaritromicīnu (antibiotisks līdzeklis); - ciklosporīnu, everolīmu, takrolīmu, sirolīmu (Jūsu imūnsistēmas aktivitātes mazināšanai), jo var
paaugstināties šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības. Jūsu ārsts, iespējams, gribēs veikt papildus izmeklējumus; - kortikosteroīdus, arī betametazonu, budezonīdu, flutikazonu, mometazonu, prednizonu, triamcinolonu. Šīs zāles lieto alerģijas, astmas, zarnu iekaisuma slimību, acu iekaisuma slimību, locītavu, muskuļu un citu iekaisumu gadījumā. Ja nav iespējams izmantot alternatīvas, zāles drīkst lietot pēc medicīniskas izvērtēšanas un ar rūpīgu ārsta uzraudzību kortikosteroīdu blakusparādību gadījumā; - buprenorfīnu/naloksonu (zāles, lai ārstētu atkarību no opioīdiem); - salmeterolu (zāles astmas ārstēšanai); - artemeteru/lumefantrīnu (kombinēts līdzeklis malārijas ārstēšanai); - dazatinibu, everolīmu, nilotinibu, vinblastīnu, vinkristīnu (vēža ārstēšanai); - sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu (erektilās disfunkcijas vai sirds un plaušu darbības traucējuma, ko sauc par pulmonālu arteriālu hipertensiju, ārstēšanai); - simeprevīru (C hepatīta infekcijas ārstēšanai); - fentanilu, oksikodonu, tramadolu (sāpju ārstēšanai).
Var rasties nepieciešamība mainīt citu zāļu devu, jo kombinējot var mainīties to vai Darunavir Krka terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības. Pastāstiet savam ārstam, ja lietojat: - alfentanilu (spēcīgas un īslaicīgas iedarbības injicējams pretsāpju līdzeklis, kuru izmanto
ķirurģiskās procedūrās); - digoksīnu (noteiktu sirds slimību ārstēšanai); - klaritromicīnu (antibiotika); - itrakonazolu, izavukonazolu, flukonazolu, posakonazolu, klotrimazolu (sēnīšu infekciju
ārstēšanai). Vorikonazolu var lietot tikai pēc medicīniskiem apsvērumiem; - rifabutīnu (pret bakteriālām infekcijām); - sildenafilu, vardenafilu, tadalafilu (erektilās disfunkcijas vai paaugstināta asinsspiediena plaušu
asinsritē ārstēšanai); - amitriptilīnu, dezipramīnu, imipramīnu, nortriptilīnu, paroksetīnu, sertralīnu, trazodonu
(depresijas un nemiera ārstēšanai); - maraviroku (HIV infekcijas ārstēšanai); - metadonu (atkarības ārstēšanai no opiātiem); - karbamazepīnu, klonazepāmu (novērš krampjus vai ārstē noteikta veida nervu sāpes); - kolhicīnu (podagras vai pārmantota Vidusjūras drudža ārstēšanai); - bosentānu (lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu plaušu asinsritē); - buspironu, klorazepātu, diazepāmu, estazolāmu, flurazepāmu, midazolāmu, ko lieto injekcijas
veidā, zoldipemu (sedatīvie līdzekļi); - perfenazīnu, risperidonu, tioridazīnu (psihisku stāvokļu ārstēšanai); - metformīnu (2. tipa diabēta ārstēšanai).
96

Šis nav pilnīgs zāļu saraksts. Pastāstiet veselības aprūpes speciālistam par visām zālēm, kādas Jūs lietojat.
Darunavir Krka kopā ar uzturu un dzērienu Skatīt 3. punktu ”Kā lietot Darunavir Krka”.
Grūtniecība un barošana ar krūti Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja esat grūtniece, plānojat grūtniecību vai barojat bērnu ar krūti. Grūtniecības un bērna barošanas ar krūti laikā mātes nedrīkst lietot Darunavir Krka ar ritonavīru, ja vien to nav licis darīt ārsts. Grūtnieces un mātes, kuras baro bērnu ar krūti, nedrīkst lietot darunavīru ar kobicistatu.
HIV inficētas sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo pastāv gan iespēja, ka zīdainis var tikt HIV inficēts ar krūts pienu, gan viņam var izpausties vēl nezināma zāļu iedarbība.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, ja pēc Darunavir Krka lietošanas Jums ir reibonis.
3. Kā lietot Darunavir Krka
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā aprakstīts šajā instrukcijā vai kā ārsts, farmaceits vai medmāsa Jums teicis (-kusi). Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. Pat tad, ja jūtaties labāk, nepārtrauciet lietot Darunavir Krka un ritonavīru bez ārsta atļaujas.
Pēc tam, kad sākta ārstēšana, bez ārsta norādījuma mainīt devu un zāļu formu vai pārtraukt ārstēšanos nav atļauts.
Darunavir Krka 400 un 800 miligramu tabletes ir paredzētas tikai vienu reizi dienā lietojamo 800 miligramu devu shēmas veidošanai.
Šīs zāles ir pieejamas tikai kā apvalkotās tabletes un tādēļ nav piemērotas pacientiem, kuri nespēj norīt veselas tabletes, piemēram, mazi bērni. Lietošanai šiem pacientiem jāpārbauda vai nav piemērotākas darunavīru sarurošas zāļu formas.
Devas pieaugušajiem, kas iepriekš nav lietojuši antiretrovirālas zāles (Jūsu ārsts to noteiks) Parasti Darunavir Krka deva ir 800 miligrami (2 tabletes pa 400 miligramiem Darunavir Krka vai viena Darunavir Krka 800 miligramu tablete) reizi dienā. Jums jālieto Darunavir Krka katru dienu un vienmēr kombinācijā ar 100 milligram ritonavīra un ar ēdienu. Darunavir Krka nevar pareizi darboties bez ritonavīra un ēdiena. Jums jāpaēd vai jāuzkož 30 minūtes pirms Darunavir Krka un ritonavīra lietošanas. Ēdiena veidam nav nozīmes. Pat tad, ja jūtaties labāk, nepārtrauciet lietot Darunavir Krka un ritonavīru bez ārsta atļaujas.
Instrukcija pieaugušajiem - Ieņemiet divas 400 miligramu tabletes vienā un tai pašā laikā vai vienu 800 miligramu tableti
katru dienu vienā reizē. - Lietojiet Darunavir Krka vienmēr kopā ar 100 miligramiem ritonavīra. - Lietojiet Darunavir Krka kopā ar ēdienu. - Norijiet tabletes, uzdzerot šķidrumu, piemēram, ūdeni vai pienu. - Lietojiet citas Jūsu zāles pret HIV kombinācijā ar Darunavir Krka un ritonavīru, kā ieteicis Jūsu
ārsts.
Deva pieaugušajiem, kas iepriekš lietojuši antiretrovirālas zāles (Jūsu ārsts to noteiks) Iespējams Jums būs nepieciešama cita Darunavir Krka deva, kuru nav iespējams dozēt ar 400 vai 800 miligramu tabletēm. Ir pieejami citi Darunavir Krka zāļu stiprumi.
97

Deva ir šāda: - 800 miligrami Darunavir Krka (2 tabletes pa 400 miligramiem Darunavir Krka vai viena
Darunavir Krka 800 miligramu tablete) kopā ar 100 miligramiem ritonavīra vienu reizi dienā. VAI - 600 milligrami Darunavir Krka (viena Darunavir Krka 600 milligramu tablete) kopā ar 100
miligramiem ritonavīra divas reizes dienā.
Par Jums piemērotāko devu lūdzam konsultēties ar savu ārstu.
Devas pretretrovīrusu līdzekļus nelietojušiem bērniem no 3 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa ir virs 40 kg (to noteiks Jūsu bērna ārsts) - Darunavir Krka parastā deva ir 800 miligrami (divas Darunavir Krka 400 miligramu tabletes vai
viena Darunavir Krka 800 miligramu tablete) kopā ar 100 mg ritonavīra vienu reizi dienā.
Devas pretretrovīrusu līdzekļus lietojušiem bērniem no 3 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa ir virs 40 kg (to noteiks Jūsu bērna ārsts) Deva ir šāda: - 800 miligrami Darunavir Krka (divas Darunavir Krka 400 miligramu tabletes vai 1 Darunavir
Krka 800 miligramu tablete) kopā ar 100 miligramiem ritonavīra vienu reizi dienā. VAI - 600 milligrami Darunavir Krka (viena Darunavir Krka 600 miligramu tablete) kopā ar 100
miligramiem ritonavīra divas reizes dienā.
Par Jums vispiemērotāko devu lūdzam konsultēties ar savu ārstu.
Norādījumi par bērniem no 3 gadu vecuma un ķermeņa masu virs 40 kg - 800 miligramus Darunavir Krka (divas Darunavir Krka 400 miligramu tabletes vai vienu
Darunavir Krka 800 miligramu tableti) katru dienu vienā un tajā pašā laikā vienu reizi dienā. - Darunavir Krka vienmēr jālieto kopā ar 100 mg ritonavīra. - Darunavir Krka jālieto kopā ar ēdienu. - Tabletes jāieņem, uzdzerot, piemēram, ūdeni vai pienu. - Pārējās HIV ārstēšanai paredzētās zāles, kas jālieto kombinācijā ar Darunavir Krka un
ritonavīru, jāieņem saskaņā ar ārsta norādījumiem.
Ja esat lietojis Darunavir Krka vairāk, nekā noteikts Nekavējoties griezieties pie sava ārsta, farmaceita vai medmāsas.
Ja esat aizmirsis lietot Darunavir Krka Ja to pamanāt 12 stundu laikā, nekavējoties ieņemiet aizmirsto devu. Vienmēr lietojiet to kopā ar ritonavīru un ēdienu. Ja to pamanāt pēc 12 stundām, izlaidiet devu un nākamo devu ieņemiet kā parasti. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Nepārtrauciet lietot Darunavir Krka pirms konsultācijas ar savu ārstu Pret HIV vērstās zāles var uzlabot Jūsu pašsajūtu. Pat tad, ja Jūs jūtaties labāk, nepārtrauciet lietot Darunavir Krka. Vispirms jautājiet savam ārstam.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
98

Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas kāda no šīm blakusparādībām.
Ir aprakstīti aknu darbības traucējumi, kas reizēm var būt smagi. Pirms Jūs sākat lietot Darunavir Krka, ārstam jāizdara asinsanalīzes. Ja Jums ir hroniska B vai C hepatīta infekcija, ārsts biežāk izdarīs asins analīzes, jo Jums ir lielāka aknu darbības traucējumu attīstības iespējamība. Konsultējieties ar ārstu par aknu darbības traucējumu pazīmēm un simptomiem. Tie var izpausties kā ādas un acu baltumu dzelte, tumšs (tējas krāsas) urīns, bālgani izkārnījumi, slikta dūša, vemšana, ēstgribas zudums vai sāpīgums, sāpes un nepatīkamas sajūtas labajā paribē.
Ādas izsitumi (biežāk, ja preparāts tiek lietots kombinācijā ar raltegravīru), nieze. Ādas izsitumi parasti ir viegli vai mēreni. Ādas izsitumi var būt arī reta un smaga stāvokļa simptoms. Tad, ja Jums rodas izsitumi, ir svarīgi aprunāties ar ārstu. Jūsu ārsts ieteiks, kā jāārstē simptomi un vai ir jāpārtrauc lietot Darunavir Krka.
Citas smagas blakusparādības ir diabēts (bieži) un aizkuņģa dziedzera iekaisums (retāk).
Ļoti biežas blakusparādības (var skart vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem) - caureja.
Biežas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem) - vemšana, slikta dūša, sāpes vai vēdera apjoma palielināšanās, dispepsija, meteorisms; - galvassāpes, nogurums, reibonis, miegainība, nejutīgums, tirpšana vai sāpes plaukstās vai pēdās,
spēku zudums, grūtības iemigt.
Retākas blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem) - sāpes krūtīs, novirzes elektrokardiogrammā, ātra sirdsdarbība; - samazināts vai patoloģisks ādas jutīgums, durstīšanas sajūta, uzmanības traucējumi, atmiņas
zudums, līdzsvara traucējumi; - elpas trūkums, klepus, deguna asiņošana, rīkles kairinājums; - kuņģa vai mutes iekaisums, grēmas, rīstīšanās, mutes sausums, diskomforta sajūta vēderā,
aizcietējums, atraugas; - nieru mazspēja, nierakmeņi, apgrūtināta urinēšana, bieža vai apjomīga urinēšana, dažkārt naktī; - nātrene, smags ādas un citu audu (visbiežāk lūpu vai acu) pietūkums, ekzēma, pastiprināta;
svīšana, svīšana naktī, matu izkrišana, pinnes, zvīņaina āda, nagu krāsošanās; - muskuļu sāpes, muskuļu krampji vai vājums, sāpes ekstremitātēs, osteoporoze; - vairogdziedzera darbības pavājināšanās. To var redzēt asinsanalīzē; - paaugstināts asinsspiediens, pietvīkums; - apsārtušas vai sausas acis; - drudzis, šķidruma izraisīta apakšējo ekstremitāšu tūska, savārgums, aizkaitināmība, sāpes; - infekcijas simptomi, herpes simplex; - erektilā disfunkcija, krūšu dziedzeru palielināšanās; - miega traucējumi, miegainība, depresija, trauksme, patoloģiski sapņi, pavājināta
dzimumtieksme.
Retas blakusparādības (var skart līdz 1 no 1 000 cilvēkiem) - reakcija, kas tiek saukta par DRESS [smagi izsitumi, iespējams, kopā ar drudzi, nespēku, sejas
vai limfmezglu tūsku, eozinofilu (leikocītu veids) skaita palielināšanās, ietekme uz aknām, nierēm vai plaušām]; - sirdslēkme, lēna sirdsdarbība, sirdsklauves; - redzes traucējumi; - drebuļi, patoloģiskas sajūtas; - apjukuma vai dezorientācijas sajūta, noskaņojuma pārmaiņas, nemiers; - ģībšana, epileptiski krampji, garšas sajūtas pārmaiņas vai zudums; - čūlas mutē, asiņu vemšana, lūpu iekaisums, lūpu sausums, mēles aplikums;
99

- izdalījumi no deguna; - ādas bojājumi, sausa āda; - muskuļu vai locītavu stīvums, locītavu sāpes kopā ar iekaisumu vai bez tā; - dažas asiņu vai to bioķīmisko parametru pārmaiņas. Tās ir redzamas asiņu un/vai urīna analīžu
rezultātos. To Jums paskaidros ārsts. Piemērs – dažu veidu leikocītu skaita palielināšanās.
Dažas no nevēlamajām blakusparādībām ir tipiskas zālēm, ko izmanto HIV ārstēšanai Darunavir Krka grupā. Tās ir: - sāpes muskuļos, nespēks vai vājums. Retos gadījumos muskuļu bojājumi var būt nopietni.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Darunavir Krka
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt pudeli cieši aizvērtu, lai pasargātu no mitruma. Derīguma termiņš pēc pirmās atvēršanas: 3 mēneši.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Darunavir Krka satur - Aktīvā viela ir darunavīrs. Katra apvalkotā tablete satur 400 mg vai 800 mg darunavīra. - Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliskā celuloze, krospovidons, hidroksipropilceluloze, bezūdens
koloidālais silīcija dioksīds, silicēta mikrokristāliskā celuloze (mikrokristāliskā celuloze, bezūdens koloidālais silīcija dioksīds) un magnija stearāts (E470b) tabletes kodolā un poli(vinilspirts), makrogols, titāna dioksīds (E171), talks (E553b), dzeltenais dzelzs oksīds (E172) – tikai 400 mg apvalkotajās tabletēs un sarkanais dzelzs oksīds (E172) tabletes apvalkā.
Darunavir Krka ārējais izskats un iepakojums Darunavir Krka 400 mg apvalkotās tabletes (tabletes): Dzeltenbrūnas, ovālas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes (tabletes) ar iegravētu S1 atzīmi vienā pusē. Tabletes izmēri: 17 x 8,5 mm. Darunavir Krka 800 mg apvalkotās tabletes (tabletes): Brūngani sarkanas, ovālas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar iegravētu S3 atzīmi vienā pusē. Tabletes izmēri: 20 x 10 mm.
Darunavir Krka 400 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas pudelēs pa 30 apvalkotajām tabletēm (1 pudele ar 30 apvalkotajām tabletēm), 60 apvalkotajām tabletēm (2 pudeles pa 30 apvalkotajām tabletēm), 90 apvalkotajām tabletēm (3 pudeles pa 30 apvalkotajām tabletēm) un 180 apvalkotajām tabletēm (6 pudeles pa 30 apvalkotajām tabletēm) kastītē. Darunavir Krka 800 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas pudelēs pa 30 apvalkotajām tabletēm (1 pudele ar 30 apvalkotajām tabletēm) un 90 apvalkotajām tabletēm (3 pudeles ar 30 apvalkotajām tabletēm) kastītē. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
100

Reģistrācijas apliecības īpašnieks KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

Ražotājs KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straβe 5, 27472 Cuxhaven, Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62

Lietuva UAB KRKA Lietuva Tel: + 370 5 236 27 40

България КРКА България ЕООД Teл.: + 359 (02) 962 34 50

Luxembourg/Luxemburg KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Česká republika KRKA ČR, s.r.o. Tel: + 420 (0) 221 115 150

Magyarország KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel.: + 36 (1) 355 8490

Danmark KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Malta E. J. Busuttil Ltd. Tel: + 356 21 445 885

Deutschland TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 606-0

Nederland KRKA Belgium, SA. Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0) 6 671 658

Norge KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Ελλάδα QUALIA PHARMA S.A. Τηλ: +30 210 6256177

Österreich KRKA Pharma GmbH, Wien Tel: + 43 (0)1 66 24 300

España KRKA Farmacéutica, S.L. Tel: + 34 911 61 03 81

Polska KRKA-POLSKA Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 573 7500

France KRKA France Eurl Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25

Portugal KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda. Tel: + 351 (0)21 46 43 650

Hrvatska KRKA - FARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6312 100

România KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 4 021 310 66 05

Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 293 91 80

Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100

Ísland LYFIS ehf.

Slovenská republika KRKA Slovensko, s.r.o.

101

Sími: + 354 534 3500
Italia KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. Tel: + 39 02 3300 8841
Κύπρος Kipa Pharmacal Ltd. Τηλ: + 357 24 651 882
Latvija KRKA Latvija SIA Tel: + 371 6 733 86 10

Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Suomi/Finland KRKA Finland Oy Puh/Tel: +358 20 754 5330
Sverige KRKA Sverige AB Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
United Kingdom Consilient Health (UK) Ltd. Tel: +44 (0)203 751 1888

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

102

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Darunavir Krka 600 mg apvalkotās tabletes darunavir
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Darunavir Krka un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Darunavir Krka lietošanas 3. Kā lietot Darunavir Krka 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Darunavir Krka 6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir Darunavir Krka un kādam nolūkam tās lieto
Kas ir Darunavir Krka? Darunavir Krka satur aktīvo vielu darunavīru. Darunavir Krka ir antiretrovirāls līdzeklis, ko lieto cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas ārstēšanai. Tas pieder zāļu grupai, ko sauc par proteāzes inhibitoriem. Darunavir Krka darbojas, samazinot HIV daudzumu Jūsu organismā. Tas uzlabos Jūsu imūnsistēmu un samazinās ar HIV infekciju saistīto slimību attīstības risku.
Kādam nolūkam tās lieto? Darunavir Krka lieto ar HIV inficētu un citus antiretrovirālus medikamentus jau lietojušu pieaugušo un bērnu, kas ir vismaz 3 gadus veci un kuru ķermeņa masa ir vismaz 15 kg, ārstēšanai.
Darunavir Krka jālieto kombinācijā ar mazām ritonavīra devām un citām zālēm HIV ārstēšanai. Jūsu ārsts apspriedīsies ar Jums, lai noteiktu Jums piemērotāko zāļu kombināciju.

2. Kas Jums jāzina pirms Darunavir Krka lietošanas

Nelietojiet Darunavir Krka šādos gadījumos - Ja Jums ir alerģija pret aktīvo vielu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, - Ja Jums ir smagas aknu problēmas. Pajautājiet ārstam, ja neesat pārliecināts par aknu slimību.
Var būt nepieciešami daži papildus izmeklējumi.

Darunavir Krka nedrīkst kombinēt ar šādām zālēm Ja lietojat kādu no šīm zālēm, vaicājiet ārstam, vai nav jāpāriet uz citām zālēm.

Zāles Avanafils Astemizols vai terfenadīns Triazolams un perorāls (iekšķīgi lietojams) midazolāms Cisaprīds
Kolhicīns (ja Jums ir nieru un/vai aknu darbības traucējumi)

Šo zāļu lietošanas mērķis erektilās disfunkcijas ārstēšanai ārstē alerģijas simptomus palīdz iemigt un/vai mazina trauksmi
ārstē dažus kuņģa un zarnu trakta traucējumus podagras vai pārmantota Vidusjūras drudža ārstēšanai

103

Lurazidons, pimozīds, kvetiapīns vai sertindols Melnā rudzu grauda alkaloīdi, piemēram, ergotamīns, dihidroergotamīns, ergonovīns un metilergonovīns Amiodarons, bepridils, dronedarons, hinidīns, ranolazīns Lovastatīns, simvastatīns un lomitapīds Rifampicīns
Kombinētais lopinavīra/ritonavīra līdzeklis
Elbasvīrs/grazoprevīrs Alfuzosīns Sildenafils
Tikagrelors

psihisku slimību ārstēšanai
migrēnas galvassāpju ārstēšanai
dažu sirds slimību, piemēram, patoloģiskas sirdsdarbības, ārstēšanai pazemina holesterīna līmeni dažu infekcijas slimību, piemēram, tuberkulozes, ārstēšanai līdzeklis pret HIV, kas pieder pie tās pašas zāļu grupas, kurai pieder Darunavir Krka C hepatīta infekcijas ārstēšanai palielinātas prostatas ārstēšanai lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu plaušu asinsritē lai palīdzētu apturēt trombocītu salipšanu, ārstējot pacientus, kas pārcietuši sirdstrieku

Darunavir Krka nedrīkst lietot kombinācijā ar asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem preparātiem.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Darunavir Krka lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu vai medmāsu.

Darunavir Krka nevar izārstēt HIV infekciju. Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.

Lietojot Darunavir Krka, var attīstīties infekcijas vai citas ar HIV infekciju saistītas slimības. Jums regulāri jākonsultējas ar savu ārstu.

Darunavir Krka lietotājiem var rasties izsitumi. Retāk izsitumi var būt izteikti vai, iespējams, dzīvībai bīstami. Ja Jums rodas izsitumi, sazinieties ar savu ārstu.

Pacientiem, kuri lieto Darunavir Krka un raltegravīru (pret HIV infekciju), izsitumi (parasti viegli vai mēreni izteikti) var rasties biežāk nekā pacientiem, kuri kādas no šīm zālēm lieto atsevišķi.

Pastāstiet ārstam par savu situāciju PIRMS ārstēšanas un ĀRSTĒŠANAS LAIKĀ Pārliecinieties, ka esat pārbaudījis sekojošos punktus, un pastāstiet savam ārstam, ja kaut kas no zemāk minētā attiecas uz Jums. - Pastāstiet savam ārstam, ja Jums iepriekš bijušas aknu slimības, ieskaitot B vai C hepatīta
infekciju. Pirms pieņemt lēmumu, vai nozīmēt Jums Darunavir Krka, Jūsu ārsts izvērtēs, cik nopietna ir Jūsu aknu slimība. - Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir diabēts. Darunavir Krka var paaugstināt cukura līmeni asinīs. - Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja pamanāt kādu no infekcijas simptomiem (piemēram, palielinātus limfmezglus un drudzi). Dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju un oportūnistiskām infekcijām anamnēzē, drīz pēc HIV terapijas uzsākšanas var parādīties iepriekšējās infekcijas slimības iekaisuma simptomi un pazīmes. Uzskata, ka to izraisa organisma imūnās atbildes uzlabošanās, kas dod iespēju organismam cīnīties ar infekciju, kas līdz šim pastāvēja bez redzamiem simptomiem. - Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas, papildus oportūnistiskajām infekcijām, var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā

104

muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu. - Pastāstiet ārstam, ja Jums ir hemofīlija. Darunavir Krka var paaugstināt asiņošanas risku. - Pastāstiet ārstam, ja Jums ir alerģija pret sulfonamīdiem (lieto, lai ārstētu noteiktas infekcijas). - Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas jebkādi skeleta-muskuļu bojājumi. Dažiem pacientiem, lietojot antiretrovirālās terapijas kombinācijas, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par kaulu nekrozi (kaulaudu nāve, ko rada asinsplūsmas samazināšanās kaulā). Bez visa cita, antiretrovirālās terapijas kombinācijas lietošanas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imunosupresija, augsts ķermeņa masas indekss var būt kāds no daudziem riska faktoriem šīs slimības attīstībai. Kaulu nekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, sāpes (īpaši gūžā, celī un plecā) un apgrūtinātas kustības. Ja Jūs novērojat kādu no šiem simptomiem, lūdzu, informējiet ārstu.
Gados vecāki pacienti Darunavir Krka lietots nelielam skaitam 65 gadus vecu vai vecāku pacientu. Ja Jūs esat šajā vecuma grupā, lūdzu, konsultējieties ar ārstu par Darunavir Krka lietošanu.
Bērni Darunavir Krka nav paredzēts bērniem līdz triju gadu vecumam vai ar ķermeņa masu, kas mazāka par 15 kg
Citas zāles un Darunavir Krka Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Ir dažas zāles, kuras Jūs nedrīkstat lietot kopā ar Darunavir Krka. Tās uzskaitītas iepriekš punktā ”Darunavir Krka nedrīkst kombinēt ar šādām zālēm”.
Vairumā gadījumu Darunavir Krka var kombinēt ar anti-HIV zālēm, kas pieder pie citas grupas (piemēram, NRTI (nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori), NNRTI [ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori), CCR5 antagonisti un FI (fūzijas inhibitori)]. Darunavir Krka ar kobicistatu vai ritonavīru nav tikusi pārbaudīta ar visiem PI (proteāžu inhibitoriem) un tādēļ to nedrīkst lietot ar citiem HIV PI. Dažos gadījumos var būt jāmaina citu zāļu devas. Tādēļ vienmēr pastāstiet savam ārstam, ja Jūs lietojat citas anti-HIV zāles, un rūpīgi sekojiet ārsta norādījumiem par zāļu kombinācijām.
Darunavir Krka iedarbība var mazināties, ja lietojat kādu no zemāk minētiem produktiem. Pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat: - fenobarbitālu, fenitoīnu (novērš krampjus); - deksametazonu (kortikosteroīds); - efavirenzu (HIV infekcijas ārstēšanai); - boceprevīru (C hepatīta infekcijas ārstēšanai); - rifapentīnu, rifabutīnu (zāles dažu infekciju, piemēram, tuberkulozes, ārstēšanai); - sahinavīru (HIV infekcijas ārstēšanai).
Darunavir Krka var ietekmēt citu zāļu iedarbību. Pastāstiet savam ārstam, ja lietojat: - amlodipīnu, diltiazemu, dizopiramīdu, karvedilolu, felodipīnu, flekainīdu, lidokaīnu,
metoprololu, meksiletīnu, nifedipīnu, nikardipīnu, propafenonu, timololu, verapamilu (sirds slimību ārstēšanai), jo var paaugstināties šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības; - apiksabānu, dabigatrāna eteksilātu, rivaroksabānu, varfarīnu (asins recēšanas aizkavēšanai), jo var mainīties šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības; Jūsu ārsts var pārbaudīt Jūsu asinis; - estrogēnu saturošus hormonālos kontracepcijas līdzekļus un hormonaizvietojošo terapiju. Darunavir Krka var samazināt to efektivitāti. Dzimstības kontrolei ieteicams izmantot citas nehormonālas pretapaugļošanās metodes;
105

- etinilestradiolu/drospirenonu. Darunavir Krka var palielināt drospirenona izraisīta paaugstināta kālija līmeņa risku;
- atorvastatīnu, pravastatīnu, rosuvastatīnu (samazina holesterīna līmeni). Var palielināties muskuļu bojājumu risks. Jūsu ārsts novērtēs, kurš holesterīna pazemināšanas režīms ir vislabākais Jūsu konkrētajā situācijā;
- klaritromicīnu (antibiotisks līdzeklis); - ciklosporīnu, everolīmu, takrolīmu, sirolīmu (Jūsu imūnsistēmas aktivitātes mazināšanai), jo var
paaugstināties šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības. Jūsu ārsts, iespējams, gribēs veikt papildus izmeklējumus; - kortikosteroīdus, arī betametazonu, budezonīdu, flutikazonu, mometazonu, prednizonu, triamcinolonu. Šīs zāles lieto alerģijas, astmas, zarnu iekaisuma slimību, acu iekaisuma slimību, locītavu, muskuļu un citu iekaisumu gadījumā. Ja nav iespējams izmantot alternatīvas, zāles drīkst lietot pēc medicīniskas izvērtēšanas un ar rūpīgu ārsta uzraudzību kortikosteroīdu blakusparādību gadījumā; - buprenorfīnu/naloksonu (zāles, lai ārstētu atkarību no opioīdiem); - salmeterolu (zāles astmas ārstēšanai); - artemeteru/lumefantrīnu (kombinēts līdzeklis malārijas ārstēšanai); - dazatinibu, everolīmu, nilotinibu, vinblastīnu, vinkristīnu (vēža ārstēšanai); - sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu (erektilās disfunkcijas vai sirds un plaušu darbības traucējuma, ko sauc par pulmonālu arteriālu hipertensiju, ārstēšanai); - simeprevīru (C hepatīta infekcijas ārstēšanai); - fentanilu, oksikodonu, tramadolu (sāpju ārstēšanai).
Var rasties nepieciešamība mainīt citu zāļu devu, jo kombinējot var mainīties to vai Darunavir Krka terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības. Pastāstiet savam ārstam, ja lietojat: - alfentanilu (spēcīgas un īslaicīgas iedarbības injicējams pretsāpju līdzeklis, kuru izmanto
ķirurģiskās procedūrās); - digoksīnu (noteiktu sirds slimību ārstēšanai); - klaritromicīnu (antibiotika); - itrakonazolu, izavukonazolu, flukonazolu, flukonazolu, posakonazolu, klotrimazolu (sēnīšu
infekciju ārstēšanai). Vorikonazolu var lietot tikai pēc medicīniskiem apsvērumiem; - rifabutīnu (pret bakteriālām infekcijām); - sildenafilu, vardenafilu, tadalafilu (erektilās disfunkcijas vai paaugstināta asinsspiediena plaušu
asinsritē ārstēšanai); - amitriptilīnu, dezipramīnu, imipramīnu, nortriptilīnu, paroksetīnu, sertralīnu, trazodonu
(depresijas un nemiera ārstēšanai); - maraviroku (HIV infekcijas ārstēšanai); - metadonu (atkarības ārstēšanai no opiātiem); - karbamazepīnu, klonazepāmu (novērš krampjus vai ārstē noteikta veida nervu sāpes); - kolhicīnu (podagras vai pārmantota Vidusjūras drudža ārstēšanai); - bosentānu (lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu plaušu asinsritē); - buspironu, klorazepātu, diazepāmu, estazolāmu, flurazepāmu, midazolāmu, ko lieto injekcijas
veidā, zoldipemu (sedatīvie līdzekļi); - perfenazīnu, risperidonu, tioridazīnu (psihisku stāvokļu ārstēšanai).
Šis nav pilnīgs zāļu saraksts. Pastāstiet veselības aprūpes speciālistam par visām zālēm, kādas Jūs lietojat.
Darunavir Krka kopā ar uzturu un dzērienu Skatīt 3. punktu ”Kā lietot Darunavir Krka”.
Grūtniecība un barošana ar krūti Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja esat grūtniece, plānojat grūtniecību vai barojat bērnu ar krūti. Grūtniecības un bērna barošanas ar krūti laikā mātes nedrīkst lietot Darunavir Krka ar ritonavīru, ja
106

vien to nav licis darīt ārsts. Grūtnieces un mātes, kuras baro bērnu ar krūti, nedrīkst lietot darunavīru ar kobicistatu.
HIV inficētas sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo pastāv gan iespēja, ka zīdainis var tikt HIV inficēts ar krūts pienu, gan viņam var izpausties vēl nezināma zāļu iedarbība.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, ja pēc Darunavir Krka lietošanas Jums ir reibonis.
3. Kā lietot Darunavir Krka
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā aprakstīts šajā instrukcijā vai kā ārsts, farmaceits vai medmāsa Jums teicis (-kusi). Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. Pat tad, ja jūtaties labāk, nepārtrauciet lietot Darunavir Krka un ritonavīru bez ārsta atļaujas.
Pēc tam, kad sākta ārstēšana, bez ārsta norādījuma mainīt devu un zāļu formu vai pārtraukt ārstēšanos nav atļauts.
Darunavir Krka 600 mg apvalkotās tabletes nedrīkst košļāt vai sasmalcināt. Šis zāļu stiprums nav paredzēts devām mazākām par 600 mg. Ar šīm zālēm nav iespējams dozēt visas pediatriskās devas. Jāpārbauda vai nav pieejami citi darunavīra tablešu stiprumi un zāļu formas.
Deva pieaugušajiem, kas iepriekš nav lietojuši zāles pret retrovīrusiem (Jūsu ārsts to noteiks) Jums būs nepieciešama cita Darunavir Krka deva, ko ar šo 600 miligramu tablešu palīdzību nav iespējams saņemt. Ir pieejamas citu stiprumu Darunavir Krka tabletes.
Devas pieaugušajiem, kas jau iepriekš ir lietojuši zāles pret retrovīrusiem (Jūsu ārsts to noteiks) Deva ir šāda: - 600 miligrami Darunavir Krka (viena Darunavir Krka 600 miligramu tablete) kopā ar 100
miligramiem ritonavīra divas reizes dienā.. VAI - 800 miligrami Darunavir Krka (2 tabletes pa 400 miligramiem Darunavir Krka vai viena
Darunavir Krka 800 miligramu tablete) kopā ar 100 miligramiem ritonavīra vienu reizi dienā. Darunavir Krka 400 miligramu un 800 miligramu tabletes jālieto, tikai lai veidotu vienu reizi dienā lietojamo 800 miligramu devu.
Par Jums piemērotāko devu lūdzam konsultēties ar savu ārstu.
Instrukcija pieaugušajiem - Vienmēr ieņemiet Darunavir Krka kopā ar ritonavīru. Bez ritonavīra Darunavir Krka nevar
pareizi darboties. - Ieņemiet vienu 600 miligramu Darunavir Krka tableti no rīta kopā ar 100 miligramiem
ritonavīra. - Ieņemiet vienu 600 miligramu Darunavir Krka tableti vakarā kopā ar 100 miligramiem
ritonavīra. - Lietojiet Darunavir Krka ēšanas laikā. Bez ēdiena Darunavir Krka nevar pareizi darboties. Nav
svarīgi, kādu ēdienu izvēlaties. - Norijiet tabletes, uzdzerot šķidrumu, piemēram, ūdeni vai pienu.
Devas bērniem no 3 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa ir vismaz 15 kg un kuri iepriekš nav lietojuši antiretrovirālos līdzekļus (to noteiks bērna ārsts) Ārsts noteiks atbilstošu vieni reizi dienā lietojamu devu, pamatojoties uz bērna ķermeņa masu (skatīt tabulu). Šī deva nedrīkst pārsniegt pieaugušajiem ieteicamo devu, kas ir 800 miligrami Darunavir Krka kopā ar 100 miligramiem ritonavīra vienu reizi dienā.
107

Ārsts Jūs informēs, cik daudz Darunavir Krka tablešu un cik daudz ritonavīra (kapsulas, tabletes vai šķīdums) bērnam jālieto.

Ķermeņa masa

Darunavīra deva ir

No 15 līdz 30 kilogramiem 600 miligrami

No 30 līdz 40 kilogramiem 675 miligrami

Vairāk nekā 40 kilogrami 800 miligrami
a ritonavīra šķīdums iekšķīgai lietošanai: 80 miligrami mililitrā

Viena ritonavīraa deva ir 100 miligrami 100 miligrami 100 miligrami

Deva bērniem no 3 gadu vecuma ar ķermeņa masu vismaz 15 kg, kuri jau ir lietojuši pretretrovīrusu līdzekļus (to noteiks Jūsu bērna ārsts) Ārsts noteiks nepieciešamo devu atkarībā no bērna ķermeņa masas (skatīt tabulu). Ārsts noteiks, vai bērnam atbilstoša ir zāļu lietošana vienu vai divas reizes dienā. Šī deva nedrīkst pārsniegt pieaugušajiem ieteicamo devu, kas ir 600 miligrami Darunavir Krka kombinācijā ar 100 mg ritonavīra divas reizes dienā vai 800 miligrami Darunavir Krka kopā ar 100 miligramiem ritonavīra vienu reizi dienā. Ārsts Jūs informēs, cik Darunavir Krka tablešu un cik ritonavīra (kapsulu, tablešu vai šķīduma) bērnam ir jālieto. Mazāka stipruma tabletes ir pieejamas, lai izveidotu atbilstošu devu. Ārsts noteiks vai Darunavir Krka ir piemērotas Jūsu bērnam.

Lietošana divas reizes dienā

Ķermeņa masa

Viena deva ir

no 15 līdz 30 kilogramiem

375 miligrami darunavīra + 50 miligrami

ritonavīra divas reizes dienā

no 30 līdz 40 kilogramiem

450 miligrami darunavīra + 60 miligrami

ritonavīra divas reizes dienā

pārsniedz 40 kilogramus *

600 miligrami darunavīra + 100 miligrami

ritonavīra divas reizes dienā

* Attiecībā uz bērniem no 12 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa ir vismaz 40 kg, ārsts noteiks, vai iespējams lietot pa

800 mg Darunavir Krka vienu reizi dienā. Tas nav iespējams, lietojot šīs 600 mg tabletes. Ir pieejamas citu stiprumu Darunavir Krka zāļu formas

Lietošana vienu reizi dienā

Ķermeņa masa

Darunavīra deva ir

No 15 līdz 30 kilogramiem 600 miligrami

No 30 līdz 40 kilogramiem 675 miligrami

Vairāk nekā 40 kilogrami 800 miligrami
a ritonavīra šķīdums iekšķīgai lietošanai: 80 miligrami mililitrā

Viena ritonavīraa deva ir 100 miligrami 100 miligrami 100 miligrami

Norādījumi bērniem - Bērnam Darunavir Krka vienmēr jālieto kopā ar ritonavīru. Darunavir Krka nevar adekvāti
iedarboties, ja ritonavīrs netiek lietots. - Bērnam jālieto atbilstoša Darunavir Krka un ritonavīra deva divas reizes dienā vai vienu reizi
dienā. Ja Darunavir Krka ir parakstīts lietošanai divas reizes dienā, bērnam viena deva jālieto no rīta, otrā –vakarā. Jūsu bērna ārsts noteiks piemērotu lietošanas shēmu. - Bērnam jālieto Darunavir Krka ēdienreizes laikā. Darunavir Krka nevar adekvāti iedarboties, ja to lieto tukšā dūšā. Pārtikas veidam nav nozīmes. - Bērnam jānorij tabletes, uzdzerot šķidrumu, piemēram, ūdeni vai pienu.

Ja esat lietojis Darunavir Krka vairāk, nekā noteikts Nekavējoties griezieties pie sava ārsta, farmaceita vai medmāsas.

Ja esat aizmirsis lietot Darunavir Krka Ja to pamanāt 6 stundu laikā, nekavējoties ieņemiet aizmirsto devu. Vienmēr lietojiet to kopā ar ritonavīru un ēdienu. Ja to pamanāt pēc 6 stundām, izlaidiet devu un nākamo devu ieņemiet kā parasti. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

108

Ja pārtraucat lietot Darunavir Krka Pret HIV vērstās zāles var uzlabot Jūsu pašsajūtu. Pat tad, ja Jūs jūtaties labāk, nepārtrauciet lietot Darunavir Krka. Vispirms jautājiet savam ārstam.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas kāda no šīm blakusparādībām.
Ir aprakstīti aknu darbības traucējumi, kas reizēm var būt smagi. Pirms Jūs sākat lietot Darunavir Krka, ārstam jāizdara asinsanalīzes. Ja Jums ir hroniska B vai C hepatīta infekcija, ārsts biežāk izdarīs asins analīzes, jo Jums ir lielāka aknu darbības traucējumu attīstības iespējamība. Konsultējieties ar ārstu par aknu darbības traucējumu pazīmēm un simptomiem. Tie var izpausties kā ādas un acu baltumu dzelte, tumšs (tējas krāsas) urīns, bālgani izkārnījumi, slikta dūša, vemšana, ēstgribas zudums vai sāpīgums, sāpes un nepatīkamas sajūtas labajā paribē.
Ādas izsitumi (biežāk, ja preparāts tiek lietots kombinācijā ar raltegravīru), nieze. Ādas izsitumi parasti ir viegli vai mēreni. Ādas izsitumi var būt arī reta un smaga stāvokļa simptoms. Tādēļ tad, ja Jums rodas izsitumi, ir svarīgi aprunāties ar ārstu. Jūsu ārsts ieteiks, kā jāārstē simptomi un vai ir jāpārtrauc lietot Darunavir Krka.
Citas smagas blakusparādības ir diabēts (bieži) un aizkuņģa dziedzera iekaisums (retāk).
Ļoti biežas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkim) - caureja.
Biežas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem) - vemšana, slikta dūša, sāpes vai vēdera apjoma palielināšanās, dispepsija, meteorisms; - galvassāpes, nogurums, reibonis, miegainība, nejutīgums, tirpšana vai sāpes plaukstās vai pēdās,
spēku zudums, grūtības iemigt.
Retākas blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem) - sāpes krūtīs, novirzes elektrokardiogrammā, ātra sirdsdarbība; - samazināts vai patoloģisks ādas jutīgums, durstīšanas sajūta, uzmanības traucējumi, atmiņas
zudums, līdzsvara traucējumi; - elpas trūkums, klepus, deguna asiņošana, rīkles kairinājums; - kuņģa vai mutes iekaisums, grēmas, rīstīšanās, mutes sausums, diskomforta sajūta vēderā,
aizcietējums, atraugas; - nieru mazspēja, nierakmeņi, apgrūtināta urinēšana, bieža vai apjomīga urinēšana, dažkārt naktī; - nātrene, smags ādas un citu audu (visbiežāk lūpu vai acu) pietūkums, ekzēma, pastiprināta;
svīšana, svīšana naktī, matu izkrišana, pinnes, zvīņaina āda, nagu krāsošanās; - muskuļu sāpes, muskuļu krampji vai vājums, sāpes ekstremitātēs, osteoporoze; - vairogdziedzera darbības pavājināšanās. To var redzēt asinsanalīzē; - paaugstināts asinsspiediens, pietvīkums; - apsārtušas vai sausas acis; - drudzis, šķidruma izraisīta apakšējo ekstremitāšu tūska, savārgums, aizkaitināmība, sāpes; - infekcijas simptomi, herpes simplex, - erektilā disfunkcija, krūšu dziedzeru palielināšanās;
109

- miega traucējumi, miegainība, depresija, trauksme, patoloģiski sapņi, pavājināta dzimumtieksme.
Retas blakusparādības (var skart līdz 1 no 1 000 cilvēkiem) - reakcija, kas tiek saukta par DRESS [smagi izsitumi, iespējams, kopā ar drudzi, nespēku, sejas
vai limfmezglu tūsku, eozinofilu (leikocītu veids) skaita palielināšanās, ietekme uz aknām, nierēm vai plaušām]; - sirdslēkme, lēna sirdsdarbība, sirdsklauves; - redzes traucējumi; - drebuļi, patoloģiskas sajūtas; - apjukuma vai dezorientācijas sajūta, noskaņojuma pārmaiņas, nemiers; - ģībšana, epileptiski krampji, garšas sajūtas pārmaiņas vai zudums; - čūlas mutē, asiņu vemšana, lūpu iekaisums, lūpu sausums, mēles aplikums; - izdalījumi no deguna; - ādas bojājumi, sausa āda; - muskuļu vai locītavu stīvums, locītavu sāpes kopā ar iekaisumu vai bez tā; - dažas asiņu vai to bioķīmisko parametru pārmaiņas. Tās ir redzamas asiņu un/vai urīna analīžu rezultātos. To Jums paskaidros ārsts. Piemērs – dažu veidu leikocītu skaita palielināšanās.
Dažas no nevēlamajām blakusparādībām ir tipiskas zālēm, ko izmanto HIV ārstēšanai Darunavir Krka grupā. Tās ir: - sāpes muskuļos, nespēks vai vājums. Retos gadījumos muskuļu bojājumi var būt nopietni.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Darunavir Krka
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt pudeli cieši aizvērtu, lai pasargātu no mitruma. Derīguma termiņš pēc pirmās atvēršanas: 3 mēneši.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Darunavir Krka satur - Aktīvā viela ir darunavīrs. Katra apvalkotā tablete satur 600 mg darunavīra. - Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliskā celuloze, krospovidons, hidroksipropilceluloze, bezūdens
koloidālais silīcija dioksīds, silicēta mikrokristāliskā celuloze (mikrokristāliskā celuloze, bezūdens koloidālais silīcija dioksīds) un magnija stearāts (E470b) tabletes kodolā un poli(vinilspirts), makrogols, titāna dioksīds (E171), talks (E553b), dzeltenais dzelzs oksīds (E172) un sarkanais dzelzs oksīds (E172) tabletes apvalkā.
Darunavir Krka ārējais izskats un iepakojums Oranži brūnas, ovālas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes (tabletes) ar iegravētu S2 atzīmi vienā
110

pusē. Tabletes izmēri: 19,5 x 10 mm.

Darunavir Krka ir pieejams pudelēs pa 30 apvalkotajām tabletēm (1 pudele pa 30 apvalkotajām tabletēm), 60 apvalkotajām tabletēm (2 pudeles pa 30 apvalkotajām tabletēm), 90 apvalkotajām tabletēm (3 pudeles pa 30 apvalkotajām tabletēm) un pa 180 apvalkotajām tabletēm (6 pudeles pa 30 apvalkotajām tabletēm) kastītē. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

Ražotājs KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straβe 5, 27472 Cuxhaven, Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62

Lietuva UAB KRKA Lietuva Tel: + 370 5 236 27 40

България КРКА България ЕООД Teл.: + 359 (02) 962 34 50

Luxembourg/Luxemburg KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Česká republika KRKA ČR, s.r.o. Tel: + 420 (0) 221 115 150

Magyarország KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel.: + 36 (1) 355 8490

Danmark KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Malta E. J. Busuttil Ltd. Tel: + 356 21 445 885

Deutschland TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 606-0

Nederland KRKA Belgium, SA. Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0) 6 671 658

Norge KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Ελλάδα QUALIA PHARMA S.A. Τηλ: +30 210 6256177

Österreich KRKA Pharma GmbH, Wien Tel: + 43 (0)1 66 24 300

España KRKA Farmacéutica, S.L. Tel: + 34 911 61 03 81

Polska KRKA-POLSKA Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 573 7500

France KRKA France Eurl Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25

Portugal KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda. Tel: + 351 (0)21 46 43 650

Hrvatska KRKA - FARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6312 100

România KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 4 021 310 66 05

111

Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 293 91 80
Ísland LYFIS ehf. Sími: + 354 534 3500
Italia KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. Tel: + 39 02 3300 8841
Κύπρος Kipa Pharmacal Ltd. Τηλ: + 357 24 651 882
Latvija KRKA Latvija SIA Tel: + 371 6 733 86 10

Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Slovenská republika KRKA Slovensko, s.r.o. Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Suomi/Finland KRKA Finland Oy Puh/Tel: +358 20 754 5330
Sverige KRKA Sverige AB Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
United Kingdom Consilient Health (UK) Ltd. Tel: +44 (0)203 751 1888

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

112