Dapril

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Dapril 5 mg tabletes

Dapril 10 mg tabletes

Dapril 20 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Dapril 5 mg tabletes:

Katra tablete satur lizinoprila dihidrātu, kas atbilst 5 mg bezūdens lizinoprila (Lisinoprilum).

Dapril 10 mg tabletes:

Katra tablete satur lizinoprila dihidrātu, kas atbilst 10 mg bezūdens lizinoprila (Lisinoprilum).

Dapril 20 mg tabletes:

Katra tablete satur lizinoprila dihidrātu, kas atbilst 20 mg bezūdens lizinoprila (Lisinoprilum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete.

Dapril 5 mg tabletes ir neapvalkotas, persiku krāsā, apaļas un abpusēji izliektas. To diametrs ir 6 mm.

Dapril 10 mg tabletes ir neapvalkotas, persiku krāsā, apaļas un abpusēji izliektas. To diametrs ir 7 mm.

Dapril 20 mg tabletes ir neapvalkotas, persiku krāsā, apaļas un abpusēji izliektas. To diametrs ir 8 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Hipertensija

Hipertensijas ārstēšana.

Sirds mazspēja

Simptomātiska sirds mazspējas ārstēšana.

Miokarda infarkts

Īslaicīga (6 nedēļas) terapija hemodinamiski stabiliem pacientiem 24 stundu laikā pēc miokarda infarkta.

Nieru darbības traucējumi cukura diabēta gadījumā

Nieru slimību ārstēšana hipertensijas pacientiem ar 2.tipa cukura diabētu un sākotnēju nefropātiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Deva jāpielāgo individuāli atbilstoši pacienta stāvoklim un asinsspiediena atbildes reakcijai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Hipertensija

Dapril var lietot monoterapijā vai arī vienlaicīgi ar citām antihipertensijas līdzekļu grupas zālēm (skatīt 4.3., 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Sākuma deva

Hipertensijas pacientiem parastā sākuma deva ir 10 mg. Pacientiem ar izteikti aktivizētu renīna – angiotenzīna – aldosterona sistēmu (galvenokārt renovaskulāru hipertensiju, sāls un/vai šķidruma deficītu, sirds dekompensāciju vai smagu hipertensiju) iespējams izteikts asinsspiediena samazinājums pēc sākuma devas lietošanas. Šiem pacientiem ieteicamā sākuma deva ir 2,5 – 5 mg un terapija jāuzsāk ārsta uzraudzībā. Nieru darbības traucējumu gadījumā ieteicama zemāka sākuma deva (skatīt zemāk tabulu Nr. 1.).

Uzturošā deva

Parastā efektīvā uzturošā deva ir 20 mg, ko lieto kā vienreizēju dienas devu. Parasti, ja vēlamo terapeitisko efektu nevar panākt 2 – 4 nedēļu laikā, izmantojot šo devu, to var palielināt. Maksimālā deva, kas tika izmantota ilgstošos klīniskajos pētījumos, bija 80 mg dienā.

Pacienti, kuri lieto diurētiskos līdzekļus

Uzsākot terapiju ar Dapril, iespējama simptomātiska hipotensija. Tas visdrīzāk iespējams pacientiem, kuri lieto diurētiskos līdzekļus. Šā iemesla dēļ ieteicama piesardzība, jo šiem pacientiem iespējams šķidruma un/vai sāls deficīts. Ja iespējams, diurētisko līdzekļu lietošana jāpārtrauc 2 – 3 dienas pirms terapijas ar Dapril. Hipertensijas pacientiem, kuriem nav iespējams pārtraukt diurētisko līdzekļu lietošanu, Dapril terapija jāuzsāk ar 5 mg devu. Jānovēro nieru darbība un kālija koncentrācija serumā. Turpmākās Dapril devas jāpielāgo atbilstoši asinsspiediena atbildes reakcijai. Nepieciešamības gadījumā var atsākt diurētisko līdzekļu lietošanu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Devu pielāgošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

Devas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jāpielāgo atbilstoši kreatinīna klīrensam, kā norādīts zemāk tabulā Nr. 11.

Pediatriskā populācija

Lietošana bērniem (vecumā no 6 līdz 16 gadiem) ar hipertensiju

Bērniem, kuru ķermeņa masa ir robežās no 20 kg līdz 50 kg, ieteicamā sākuma deva ir 2,5 mg, ko lieto vienu reizi dienā, un bērniem, kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk, ieteicamā sākuma deva ir 5 mg, ko lieto vienu reizi dienā. Deva jāpielāgo individuāli maksimāli līdz 20 mg dienā (bērniem, kuru ķermeņa masa ir robežās no 20 kg līdz 50 kg) un 40 mg dienā (bērniem, kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk). Bērniem nav pētītas devas, kuras lielākas par 0,61 mg/kg (lielākas par 40 mg) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Bērniem ar nieru darbības traucējumiem jāapsver sākuma devas samazināšana vai jāpalielina laiks starp devas lietošanas reizēm.

Tabula Nr.1: devu pielāgošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

Kreatinīna klīrenss (ml/minūtē)

Sākuma deva (mg/dienā)

Mazāk kā 10 ml/minūtē (tajā skaitā dialīzes pacientiem)

2,5 mg*

10 – 30 ml/minūtē

2,5 – 5 mg

31 – 80 ml/minūtē

5 – 10 mg

* devas un/vai lietošanas biežums jāpielāgo atbilstoši asinsspiediena atbildes reakcijai.

Devu var palielināt līdz tiek sasniegta asinsspiediena kontrole vai arī līdz maksimāli 40 mg dienā.

Sirds mazspēja

Pacientiem ar simptomātisku sirds mazspēju, Dapril jālieto papildus terapijā diurētiskiem līdzekļiem, un, ja piemērojams, sirds glikozīdiem vai bēta blokatoriem. Dapril var lietot izmantojot sākuma devu 2,5 mg vienu reizi dienā, kas jālieto ārsta uzraudzībā, lai noteiktu sākotnējo iedarbību uz asinsspiedienu. Dapril deva jāpalielina:

par ne vairāk kā 10 mg;

ne mazāk kā ar 2 nedēļu intervāliem;

līdz pacienta maksimāli pieļaujamai devai - 35 mg vienu reizi dienā.

Devas pielāgošana jāveic atbilstoši katra pacienta individuālajai klīniskajai atbildes reakcijai.

Pacientiem ar palielinātu simptomātiskas hipotensijas risku, piemēram, pacientiem ar sāls deficītu, ar vai bez hiponatriēmijas, hipovolēmijas pacientiem, vai arī pacientiem, kuri lieto spēcīgus diurētiskos līdzekļus, šis stāvoklis jākoriģē, ja iespējams, tas jādara pirms terapijas sākuma ar Dapril. Jānovēro nieru darbība un kālija koncentrācija serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Akūts miokarda infarkts

Pacientiem jāpiemēro standarta ietiecamā terapija, piemēram, jālieto trombolītiskie līdzekļi, aspirīns, beta blokatori. Vienlaicīgi ar Dapril var lietot intravenozi ievadāmu vai transdermāli lietojamu glicerīna trinitrātu.

Sākuma deva (pirmajās 3 dienās pēc miokarda infarkta)

Terapija ar Dapril jāuzsāk 24 stundu laikā pēc simptomu parādīšanās. Terapiju nevajadzētu uzsākt, ja sistoliskais asinsspiediens ir mazāks par 100 mm Hg. Pirmā Dapril deva ir 5 mg, ko lieto iekšķīgi, pēc 24 stundām lieto 5 mg, pēc 48 stundām lieto 10 mg un pēc tam 10 mg vienu reizi dienā. Pacientiem ar zemu sistolisko asinsspiedienu (120 mm Hg vai mazāk), uzsākot terapiju vai pirmo 3 dienu laikā pēc infarkta, jālieto mazāka deva (2, 5 mg iekšķīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumu gadījumā (kreatinīna klīrenss < 80 ml/minūtē) Dapril sākuma deva jāpielāgo atbilstoši pacienta kreatinīna klīrensam (skatīt tabulu 1).

Uzturošā deva

Uzturošā deva ir 10 mg vienu reizi dienā. Ja novērojama hipotensija (sistoliskais asinsspiediens mazāks vai vienāds ar 100 mm Hg, nepieciešamības gadījumā uzturošo devu 5 mg pakāpeniski var samazināt līdz 2,5 mg. Ja novērojama ilgstoša hipotensija (sistoliskais asinsspiediens mazāks par 90 mm Hg ilgāk kā 1 stundu), terapija ar Dapril jāpārtrauc.

Nieru darbības traucējumi pacientiem ar cukura diabētu

Hipertensijas pacientiem ar 2.tipa cukura diabētu un sākotnēju nefropātiju deva ir 10 mg Dapril vienu reizi dienā, ko nepieciešamības gadījumā var palielināt līdz 20 mg vienu reizi dienā, lai sēdus pozīcijā panāktu diastolisko asinsspiedienu mazāku par 90 mm Hg.

Dapril sākuma devas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 80 ml/minūtē) jāpielāgo atbilstoši pacienta kreatinīna klīrensam (skatīt tabulu Nr. 1.).

Pediatriskā populācija

Pieejama ierobežota pieredze par drošumu un efektivitāti bērniem ar hipertensiju, kuri vecāki par 6 gadiem, bet nav pieredzes lietošanā citu indikāciju gadījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Lizinoprila lietošana nav ieteicama citu indikāciju gadījumā, izņemot hipertensiju.

Lizinoprila lietošana nav ieteicama bērniem, kuri jaunāku par 6 gadiem, un bērniem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 30 ml/min/1,72 m² (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Lietošana gados vecākiem pacientiem

Klīniskajos pētījumos netika novērotas ar vecumu saistītas izmaiņas šo zāļu efektivitātē vai drošuma profilā. Lai gan vecums ir saistīts ar nieru darbības samazināšanos, tomēr, lai noteiktu Dapril sākuma devu, jāizmanto vadlīnijas, kas dotas tabulā Nr.1. pēc tam deva jāpielāgo atbilstoši asinsspiediena atbildes reakcijai.

Lietošana pacientiem pēc nieru transplantācijas

Nav pieredzes attiecībā uz Dapril lietošanu pacientiem ar nesenu nieru transplantu. Šā iemesla dēļ, Dapril lietošana nav ieteicama.

Lietošanas veids

Tabletes jānorij veselas, nepieciešamības gadījumā uzdzerot nedaudz ūdens. Tās var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

Dapril jālieto iekšķīgi kā vienreizēju dienas devu. Līdzīgi citām zālēm, kuras lieto vienu reizi dienā, Dapril jālieto katru dienu apmēram vienā un tajā pašā laikā. Dapril tablešu absorbciju ēdiens neietekmē.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, jebkuru citu angiotenzīnu konvertējošu enzīmu (AKE) inhibitoru vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Angioneirotiskā tūska anamnēzē, kas saistīta ar iepriekšēju AKE inhibitoru lietošanu.

Iedzimta vai idiopātiska angioneirotiskā tūska.

Otrais un trešais grūtniecības trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m²) Dapril lietošana kopā ar aliskirēnu saturošām zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Lietošana vienlaicīgi ar sakubitrilu/valsartānu. Lizinoprila lietošanu drīkst sākt ne ātrāk kā 36 stundas pēc sakubitrila/valsartāna pēdējās devas lietošanas (skatīt arī 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotenzīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un nieru darbības traucējumu (tajā skaitā akūta nieru mazspēja) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru darbība, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens. AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst lietot vienlaicīgi pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

Simptomātiska hipotensija

Pacientiem ar nekompensētu hipertensiju simptomātiska hipotensija novērojama retos gadījumos. Hipotensija biežāk novērojama hipertensijas pacientiem, kuri lieto Dapril, ar šķidruma deficītu (piemēram, pēc terapijas ar diurētiskiem līdzekļiem, ierobežotu sāls uzturu, dialīzi, caurejas vai vemšanas gadījumos) vai pacientiem, kuriem ir smaga renīn - atkarīgā hipertensija (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu). Simptomātiska hipotensija novērota pacientiem ar sirds mazspēju ar vai bez saistītas nieru mazspējas. Šīs risks biežāk novērojams pacientiem ar augstākas pakāpes sirds mazspēju, lietojot lielas cilpas diurētisko līdzekļu devas, hiponatriēmijas vai nieru darbības traucējumu rezultātā. Pacientiem ar paaugstinātu simptomātiskās hipotensijas risku, terapijas uzsākšana un devas pielāgošana ir stingri jānovēro. Līdzīgi apsvērumi attiecas arī uz pacientiem ar išēmisku sirds vai cerebrovaskulāru slimību, kuriem pārmērīga asinsspiediena samazināšanās var izraisīt miokarda infarktu vai kādu cerebrovaskulāru notikumu.

Ja attīstās hipotensija, pacients jānovieto guļus stāvoklī un, ja nepieciešams, veic intravenozu infūziju ar fizioloģisku šķīdumu. Pārejoša hipotensijas reakcija nav kontrindikācija turpmākajām devām, ko var lietot bez grūtībām, kad asinsspiediens ir paaugstinājies pēc tilpuma palielināšanas.

Dažiem pacientiem ar sirds mazspēju, kuriem ir normāls vai pazemināts asinsspiediens, Dapril terapijas laikā var vēl vairāk pazemināties sistēmiskais asinsspiediens. Šis efekts ir paredzams un parasti nav iemesls terapijas pārtraukšanai. Ja hipotensija kļūst simptomātiska, var būt nepieciešama Dapril devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana.

Hipotensija akūta miokarda infarkta gadījumā

Dapril terapiju nedrīkst uzsākt pacientiem ar akūtu miokarda infarktu, kuriem pastāv turpmāks nopietnu hemodinamisku traucējumu risks pēc terapijas ar vazodilatatoriem. Tie ir pacienti, kuriem sistoliskais asinsspiediens ir 100 mm Hg vai zemāks, vai arī pacienti ar kardiogēnu šoku. Pirmo trīs dienu laikā pēc infarkta, deva jāsamazina, ja sistoliskais asinsspiediens ir 120 mm Hg vai zemāks. Uzturošā deva jāsamazina līdz 5 mg vai arī īslaicīgi līdz 2,5 mg, ja sistoliskais asinsspiediens ir 100 mm Hg vai zemāks. Ja hipotensija saglabājas (sistoliskais asinsspiediens ir mazāks par 90 mm Hg ilgāk kā 1 stundu) tad terapija ar Dapril jāpārtrauc.

Aortas un mitrālās vārstules stenoze/hipertrofiska kardiomiopātija

Tāpat kā citus AKE inhibitorus, Dapril ar piesardzību jālieto pacientiem ar mitrālās vārstules stenozi vai kreisā kambara izsviedes trakta obstrukciju, piemēram, aortas stenozes gadījumā vai arī hipertrofiskās kardiomiopātijas gadījumā.

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumu gadījumā (kreatinīna klīrenss < 80 ml/min) Dapril sākuma deva jāpielāgo atbilstoši pacienta kreatinīna klīrensam (skatīt tabulu Nr. 1. 4.2. apakšpunktā) un pēc tam atbilstoši atbildes reakcijai. Regulāra kālija līmeņa un kreatinīna novērošana ir parasta prakse attiecībā uz šiem pacientiem.

Pacientiem ar sirds mazspēju, hipotensija, kas rodas pēc AKE inhibitoru lietošanas sākuma var izraisīt turpmāku nieru darbības pasliktināšanos. Šajos gadījumos ziņots par akūtu nieru mazspēju, kas parasti ir atgriezeniska.

Dažiem pacientiem ar abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienīgas nieres artērijas stenozi, kuri ārstēti ar angiotenzīnu konvertējošiem inhibitoriem, novērota urīnvielas asins koncentrācijas un kreatinīna seruma līmeņa paaugstināšanās, kas parasti ir atgriezeniska pēc terapijas pārtraukšanas. Tas galvenokārt novērots pacientiem ar nieru mazspēju. Ja ir arī renovaskulāra hipertensija, ir paaugstināts smagas hipotensijas un nieru mazspējas risks. Šādiem pacientiem terapija jāuzsāk stingrā ārsta uzraudzībā ar mazām devām un rūpīgu devas titrēšanu. Tā kā diurētisko līdzekļu lietošana var veicināt augstāk minēto stāvokļu attīstību, pirmajās Dapril terapijas nedēļās, jāpārtrauc diurētisko līdzekļu lietošana un jānovēro nieru darbība.

Dažiem hipertensijas pacientiem bez iepriekšējām nieru slimību pazīmēm novērota urīnvielas un kreatinīna līmeņa paaugstināšanās, kas parasti ir neliela un pārejoša, it īpaši, ja Dapril lietoja vienlaicīgi ar diurētiskiem līdzekļiem. Tas biežāk var attīstīties pacientiem ar iepriekš eksistējošo nieru mazspēju. Diurētisku līdzekļu un/vai Dapril devas samazināšana un/vai lietošanas pārtraukšana var būt nepieciešama.

Akūta miokarda infarkta gadījumā, terapiju ar Dapril nedrīkst uzsākt pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, ja kreatinīna koncentrācijai serumā pārsniedz 177 mikromolus/l un/vai proteīnūriju, kas pārsniedz 500 mg 24 stundu laikā. Ja Dapril terapijas laikā attīstās nieru darbības traucējumi (kreatinīna koncentrācijai serumā pārsniedz 256 mikromolus/l vai arī tā ir divtik liela, kā bija terapijas sākumā, tad ārstam jāapsver Dapril lietošanas pārtraukšana.

Paaugstināta jutība/angioedēma

mTOR inhibitoru (piemēram, sirolima, everolima, temsirolima) vienlaicīga lietošana

Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto mTOR inhibitoru (piemēram, sirolima, everolima, temsirolima) terapiju, var būt paaugstināts angioedēmas risks (piemēram, elpceļu vai mēles pietūkums ar vai bez elpošanas traucējumiem) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Reti ziņots par sejas, ekstremitāšu, lūpu, mēles, balss spraugas un/vai balsenes angioneirotisko tūsku pacientiem, kuri lietojuši AKE inhibitorus, ieskaitot lizinoprilu. Tas var attīstīties jebkurā terapijas laikā. Šādos gadījumos Dapril terapiju nekavējoties jāpārtrauc un, pirms pacienta izrakstīšanas no slimnīcas, jāveic atbilstoša ārstēšana un novērošana līdz minētie simptomi ir pilnībā izzuduši. Pacientus var būt nepieciešams novērot ilgstoši arī tad, ja novērojama tikai mēles tūska, bez elpošanas traucējumiem, jo antihistamīna līdzekļu un kortikosteroīdu lietošana var nebūt pietiekama.

Ļoti retos gadījumos ziņots par angioneirotiskās tūskas (kombinācijā ar balsenes vai mēles tūsku) izraisītu nāvi. Pacientiem, kuriem novērojama mēles, balss spraugas vai balsenes tūska, ir lielāks elpceļu nosprostojuma risks, it īpaši pacientiem, kuriem iepriekš bijušas elpceļu operācijas. Šajos gadījumos nekavējoties jāuzsāk neatliekamā terapija, ieskaitot, adrenalīna ievadīšanu un/vai elpceļu caurlaidības nodrošināšanu. Pacientam ir jāatrodas stingrā medicīnas personāla uzraudzībā līdz pilnīgai simptomu izzušanai.

Angiotenzīnu konvertējošo enzīmu inhibitoru izraisīta angioneirotiskā tūska biežāk novērojama melnās rases pacientiem nekā ne-melnās rases pacientiem.

Pacientiem ar angioneirotisko tūsku anamnēzē, kas nav saistīta ar iepriekšēju AKE inhibitoru terapiju, var būt lielāks angioneirotiskās tūskas risks AKE inhibitoru terapijas laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar sakubitrilu/valsartānu ir kontrindicēta palielināta angioedēmas riska dēļ. Ārstēšanu ar sakubitrilu/valsartānu drīkst sākt ne ātrāk kā 36 stundas pēc lizinoprila pēdējās devas lietošanas. Ārstēšanu ar lizinoprilu drīkst sākt ne ātrāk kā 36 stundas pēc sakubitrila/valsartāna pēdējās devas lietošanas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar racekadotrilu, mTOR inhibitoriem (piemēram, sirolimu, everolimu, temsirolimu) un vildagliptīnu var palielināt angioedēmas (piemēram, elpceļu vai mēles pietūkuma ar elpošanas traucējumiem vai bez tiem) risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Racekadotrila, mTOR inhibitoru (piemēram, sirolima, everolima, temsirolima) un vildagliptīna lietošana pacientam, kurš jau lieto AKE inhibitoru, jāsāk uzmanīgi.

Anafilaktiskas reakcijas hemodialīzes pacientiem

Pacientiem, kuriem dialīze tiek veikta ar augstas caurlaidības membrānām (piemēram, AN 69) un kuri vienlaikus tiek ārstēti ar AKE inhibitoru, ziņots par anafilaktiskām reakcijām. Šiem pacientiem jāapsver cita dialīzes membrānu veida vai citas antihipertensīvo līdzekļu grupas līdzekļa izmantošana.

Anafilaktiskas reakcijas zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) aferēzes laikā

Pacientiem, kuriem veic ZBL aferēzi ar dekstrāna sulfātu, AKE inhibitoru terapijas laikā reti novēro dzīvībai bīstamas anafilaktiskas reakcijas. No šādām reakcijām var izvairīties, uz laiku pārtraucot AKE inhibitoru lietošanu pirms katras aferēzes.

Desensitizācija

Pacientiem, kuri lieto AKE inhibitorus, novērotas ilgstošas anafilaktiskās reakcijas desensitizācijas laikā (piemēram, pret hymenoptera indi). Tiem pašiem pacientiem no šādām reakcijām izdevies izvairīties īslaicīgi pārtraucot AKE inhibitoru lietošanu, bet tās atkārtojās nejauši atsākot terapiju.

Aknu mazspēja

AKE inhibitoru lietošana ļoti reti saistīta ar sindromu, kas sākas ar holestātisku dzelti vai hepatītu un progresē līdz pat zibensveida aknu nekrozei un (dažreiz) nāvei. Šī sindroma mehānisms vēl nav noskaidrots. Pacientiem, kuri lieto Dapril un kuriem attīstās dzelte vai izteikta aknu enzīmu paaugstināšanās asinīs, jāpārtrauc Dapril lietošana un jāuzsāk atbilstoša medicīniska palīdzība.

Neitropēnija/Agranulocitoze

Neitropēnija/agranulocitoze, trombocitopēnija un anēmija ir aprakstīta pacientiem, kuri lieto AKE inhibitorus. Pacientiem ar normālu nieru darbību un bez citām komplikācijām neitropēnija attīstās reti. Neitropēnija un agranulocitoze ir atgriezeniska pēc AKE inhibitoru lietošanas pārtraukšanas. Dapril ar īpašu piesardzību jālieto pacientiem ar kolagēnām asinsvadu slimībām un tiem pacientiem, kuri saņem imūnsupresijas terapiju, allopurinola vai prokainamīda lietošanas laikā, kā arī šo komplicējošo faktoru kombinācijā, it īpaši, pacientiem, kuriem iepriekš bijuši nieru darbības traucējumi. Dažiem no šiem pacientiem attīstās nopietnas infekcijas, kas dažos gadījumos nereaģē uz intensīvu antibiotisko līdzekļu terapiju. Ja Dapril lieto šādiem pacientiem, ieteicams regulāri novērot balto asins ķermenīšu skaitu un pacienti ir jābrīdina ziņot par jebkuru infekcijas pazīmi.

Rase

AKE inhibitoru izraisīta angioneirotiskā tūska biežāk novērojama melnās rases pacientiem nekā ne melnās rases pacientiem.

Tāpat kā citi AKE inhibitori, Dapril var būt mazāk efektīvs asinsspiediena samazināšanā melnās rases pacientiem nekā ne melnās rases pacientiem, iespējams, tāpēc, ka melnās rases pacientiem ar hipertensiju biežāk ir sastopams zems renīna līmenis.

Klepus

AKE inhibitoru terapijas laikā saņemti ziņojumi par klepu. Klepus parasti ir neproduktīvs un pastāvīgs, kas izzūd pēc terapijas pārtraukšanas. AKE inhibitoru izraisīts klepus ir jāuzskata par vienu no klepus diferenciāldiagnozes sastāvdaļām.

Ķirurģiska iejaukšanās/anestēzija

Pacientiem lielas ķirurģiskas iejaukšanās gadījumā vai anestēzijas laikā izmantojot zāles, kas var izraisīt hipotensiju, Dapril var bloķēt angiotenzīna II veidošanos, kas ir sekundāra kompensatorai renīna atbrīvošanai. Ja parādās hipotensija un tiek uzskatīts, ka tā ir radusies šī mehānisma rezultātā, to var koriģēt, palielinot cirkulācijas tilpumu.

Kālija līmenis serumā

AKE inhibitori var izraisīt hiperkaliēmiju, jo tie nomāc aldosterona izdalīšanos. Ietekme pacientiem ar normālu nieru darbību parasti nav nozīmīga. Taču pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un/vai pacientiem, kuri lieto kāliju saturošus uztura bagātinātājus (tai skaitā sāls aizvietotājus), kāliju aizturošus diurētiskos līdzekļus, trimetoprimu vai kotrimoksazolu, kas pazīstams arī kā trimetoprims/sulfametoksazols, un īpaši aldosterona antagonistus vai angiotensīna receptoru blokatorus, var rasties hiperkaliēmija. Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi un angiotensīna receptoru blokatori pacientiem, kuri saņem AKE inhibitorus, jālieto piesardzīgi un jākontrolē arī kālija līmenis serumā un nieru darbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Diabēta pacienti

Cukura diabēta pacientiem, kurus ārstē ar perorālajiem pretdiabēta līdzekļiem vai insulīnu rūpīgi jānovēro glikēmijas kontrole pirmajā AKE inhibitoru terapijas mēnesī (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Litijs

Litija un lizinoprila kombinācija parasti nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība

Grūtniecības laikā nav ieteicams sākt AKE inhibitoru lietošanu. Pacientēm, kuras plāno grūtniecību, līdzšinējā AKE inhibitoru terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AKE inhibitoru lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AKE inhibitoru lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Lizinoprila lietošana nav ieteicama mātēm, kuras baro bērnu ar krūti.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, vienlaicīgi lietojot AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu

Klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un nieru darbības traucējumi (tajā skaitā akūta nieru mazspēja) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Zāles, kas pastiprina angioedēmas risku

AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar sakubitrilu/valsartānu ir kontrindicēta, jo tā palielina angioedēmas risku (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar racekadotrilu, mTOR inhibitoriem (piemēram, sirolimu, everolimu, temsirolimu) un vildagliptīnu var palielināt angioedēmas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Diurētiskie līdzekļi

Uzsākot diurētisko līdzekļu lietošanu pacientiem, kuri jau lieto lizinoprilu, asinsspiedienu pazeminošā iedarbība parasti ir papildinoša.

Pacientiem, kuri lieto diurētiskos līdzekļus, it īpaši tiem, kuriem diurētisko līdzekļu lietošana uzsākta nesen, atsevišķos gadījumos var novērot izteiktu asinsspiediena pazemināšanos pēc lizinoprila terapijas uzsākšanas. Lizinoprila izraisītas simptomātiskas hipotensijas risku var samazināt, pārtraucot diurētisko līdzekļu lietošanu pirms terapijas uzsākšanas ar lizinoprilu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi, kāliju saturoši uztura bagātinātāji vai kāliju saturoši sāls aizvietotāji

Lai gan kālija līmenis serumā parasti saglabājas normas robežās, dažiem ar lizinoprilu ārstētiem pacientiem var rasties hiperkaliēmija. Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi (piemēram, spironolaktons, triamterēns vai amilorīds), kāliju saturoši uztura bagātinātāji vai kāliju saturoši sāls aizvietotāji var būtiski paaugstināt kālija līmeni serumā. Piesardzība jāievēro arī tad, ja lizinoprilu lieto vienlaicīgi ar citiem līdzekļiem, kas paaugstina kālija līmeni serumā, piemēram, trimetoprimu un kotrimoksazolu (trimetoprimu/sulfametoksazolu), jo zināms, ka trimetoprims darbojas līdzīgi kā kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi, piemēram, amilorīds. Tādēļ lizinoprila kombinēšana ar iepriekš minētajām zālēm nav ieteicama. Ja indicēta vienlaicīga lietošana, šīs zāles jālieto piesardzīgi un bieži jākontrolē kālija līmenis serumā.

Ciklosporīns

Lietojot AKE inhibitorus vienlaicīgi ar ciklosporīnu, var rasties hiperkaliēmija. Ieteicams kontrolēt kālija līmeni serumā.

Heparīns

Lietojot AKE inhibitorus vienlaicīgi ar heparīnu, var rasties hiperkaliēmija. Ieteicams kontrolēt kālija līmeni serumā.

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, vienlaicīgi lietojot AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu

Klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un nieru darbības traucējumi (tajā skaitā akūta nieru mazspēja) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Litijs

Ir novērota atgriezeniska litija līmeņa paaugstināšanās serumā un toksicitāte, vienlaicīgi lietojot litiju un AKE inhibitorus. Vienlaicīga tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu lietošana var palielināt litija toksicitātes risku un veicināt jau paaugstināto litija toksicitātes risku AKE inhibitoru lietošanas laikā. Nav ieteicams lietot lizinoprilu vienlaicīgi ar litiju. Gadījumos, kad šāda kombinācija ir nepieciešama, regulāri jānovēro litija koncentrācija serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), ieskaitot aspirīnu 3 g/dienā

Ilgstoši lietojot nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus var samazināties AKE inhibitoru antihipertensīvā iedarbība. NPL un AKE inhibitoriem ir papildus iedarbība uz seruma kālija koncentrācijas palielināšanos, kas var izraisīt nieru darbības traucējumus. Šie efekti parasti ir atgriezeniski. Atsevišķos gadījumos iespējama akūta nieru mazspēja, galvenokārt pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, piemēram, gados vecākiem pacientiem vai dehidratētiem pacientiem.

Citi asinsspiedienu pazeminošie līdzekļi

Vienlaicīga šo līdzekļu lietošana var pastiprināt lizinoprila hipotensīvo iedarbību. Vienlaicīga nitroglicerīna, citu nitrātu, vai citu vazodilatatoru lietošana var vēl vairāk pazemināt asinsspiedienu.

Kotrimoksazols (trimetoprims/sulfametoksazols)

Pacientiem, kuri vienlaicīgi ar AKE inhibitoriem lieto kotrimoksazolu (trimetoprimu/sulfametoksazolu), var būt paaugstināts hiperkaliēmijas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tricikliskie antidepresanti/Antipsihotiskie līdzekļi/vispārējās anestēzijas līdzekļi

Lietojot AKE inhibitorus vienlaicīgi ar noteiktiem anestēzijas līdzekļiem, tricikliskiem antidepresantiem un antipsihotiskiem līdzekļiem, var vēl vairāk samazināt asinsspiedienu (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Simpatomimētiski līdzekļi

Simpatomimētiskie līdzekļi var samazināt AKE inhibitoru antihipertensīvo iedarbību.

Pretdiabēta līdzekļi

Epidemioloģiskajos pētījumos novērots, ka AKE inhibitoru un pretdiabēta līdzekļu vienlaicīga lietošana (insulīns, perorālie pretdiabēta līdzekļi) var pastiprināt glikozes koncentrācijas pazemināšanos asinīs, palielinot hipoglikēmijas risku. Šis fenomens vienlaicīgas terapijas laikā biežāk konstatēts terapijas pirmajās dienās un pacientiem ar nieru mazspēju.

Acetilsalicilskābe, trombolītiskie līdzekļi, bēta- blokatori, nitrāti

Lizinoprilu var lietot vienlaicīgi ar acetilsalicilskābi (kardioloģiskās devās), trombolītiskiem līdzekļiem, bēta- blokatoriem un/vai nitrātiem.

mTOR inhibitori (piemēram, sirolims, everolims, temsirolims)

Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto mTOR inhibitoru terapiju, var būt paaugstināts angioedēmas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pirmajā grūtniecības trimestrī AKE inhibitoru lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). AKE inhibitoru lietošana ir kontrindicēta otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Nav pārliecinošu epidemioloģisku pierādījumu par angiotenzīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoru lietošanas teratogenitātes risku pirmajā grūtniecības trimestrī, tomēr nedaudz paaugstinātu risku nevar izslēgt. Pacientēm, kuras plāno grūtniecību, jānozīmē cits antihipertensīvs līdzeklis ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien AKE inhibitoru lietošanas turpināšana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AKE inhibitoru lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija.

Ir zināms, ka ārstēšana ar AKE inhibitoriem otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā izraisa fetotoksiskumu (pavājinātas nieru funkcijas, oligohidramniju, galvaskausa pārkaulošanās kavēšanu) un neonatālu toksiskumu (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ja, sākot ar otro grūtniecības trimestri, paciente lietojusi AKE inhibitoru, ieteicams veikt augļa nieru funkciju un galvaskausa ultraskaņas izmeklējumus. Zīdaiņi, kuru mātes lietojušas AKE inhibitorus, rūpīgi jāuzrauga hipotensijas riska dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Tā kā informācija par Dapril lietošanu krūts barošanas laikā nav pieejama, Dapril lietošana šajā laikā nav ieteicama. Pacientēm ir jānozīmē alternatīva terapija ar labāku vispāratzītu drošuma raksturojumu krūts barošanas laikā, it īpaši, barojot ar krūti jaundzimušo vai priekšlaicīgi dzimušu zīdaini.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus jāņem vērā, ka atsevišķos gadījumos iespējamais reibonis un nogurums.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Lizinoprila un citu AKE inhibitoru terapijas laikā ir novērotas un ziņotas sekojošas blakusparādības šādā sastopamības biežumā: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Reti: hemoglobīna līmeņa samazināšanās, hematokrīta samazināšanās.

Ļoti reti: kaulu smadzeņu nomākums, anēmija, trombocitopēnija, leikopēnija, neitropēnija, agranulocitoze (skatīt 4.4. apakšpunktu), hemolītiska anēmija, limfadenopātija, autoimūna slimība.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti reti: hipoglikēmija.

Psihiskie traucējumi

Retāk: garastāvokļa pārmaiņas, miega traucējumi.

Reti: garīgs apjukums.

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: reibonis, galvassāpes.

Retāk: parestēzija, līdzsvara traucējumi, garšas izmaiņas.

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk: miokarda infarkts vai cerebrovaskulārs notikums, iespējams, kā sekundāra reakcija uz izteiktu hipotensiju pacientiem, kuriem ir paaugstināts hipotensijas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu), sirdsklauves, tahikardija.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži: ortostatiski efekti (ieskaitot hipotensiju).

Retāk: Reino fenomens.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži: klepus.

Retāk: iesnas.

Ļoti reti: bronhospazmas, sinusīts, alerģisks alveolīts/eozinofilā pneimonija.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: caureja, vemšana.

Retāk: slikta dūša, sāpes vēderā un gremošanas traucējumi.

Reti: sausuma sajūta mutē.

Ļoti reti: pankreatīts, zarnu angioneirotiskā tūska.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti reti: hepatīts (hepatocelulārs, vai holestātisks) vai holestātiska dzelte un aknu mazspēja (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk: izsitumi, nieze.

Reti: paaugstināta jutība/angioneirotiskā tūska: sejas, ekstremitāšu, lūpu, mēles, balss saišu un/vai balsenes angioneirotiskā tūska (skatīt 4.4. apakšpunktu), nātrene, alopēcija, psoriāze.

Ļoti reti: svīšana, pemfiguss, toksiska epidermāla nekrolīze, Stīvensa-Džonsona sindroms, erythema multiforme.

Saņemti ziņojumi, ka novērots simptomu komplekss, kurā ietilpst viens vai vairāki no šādiem simptomiem: drudzis, vaskulīts, mialģija, artralģija/artrīts, paaugstināts antinukleārās antivielas (ANA) titrs, pastiprināta eritrocītu grimšanas reakcija (EGR), eozinofīlija un leikocitoze, izsitumi, fotosensitivitāte vai citi dermatoloģiski simptomi.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži: nieru darbības traucējumi.

Reti: urēmija, akūta nieru mazspēja.

Ļoti reti: oligūrija/anūrija.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk: impotence.

Reti: ginekomastija.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk: nogurums, astēnija.

Izmeklējumi

Retāk: paaugstināta urīnvielas koncentrācija asinīs, paaugstināts kreatinīna līmenis serumā, palielināts aknu enzīmu līmenis, hiperkaliēmija.

Reti: paaugstināts bilirubīna līmenis serumā, hiponatriēmija.

Pediatriskā populācija

Drošuma dati, kas iegūti klīniskajos pētījumos, liecina, ka bērniem ar hipertensiju lizinoprila panesamība parasti ir laba un drošuma profils šajā vecuma grupā ir līdzīgs, kā tas, kas novērots pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pieejama ierobežota informācija par pārdozēšanu cilvēkiem.

Simptomi

Simptomi, kas ir saistīti ar AKE inhibitoru pārdozēšanu, var būt sekojoši: hipotensija, cirkulators asinsrites šoks, elektrolītu līdzsvara izmaiņas, nieru mazspēja, hiperventilācija, tahikardija, sirdsklauves, bradikardija, reibonis, nemiers un klepus.

Terapija

Ieteicamā pārdozēšanas terapija ir intravenoza fizioloģiskā šķīduma ievadīšana. Ja attīstās hipotensija, pacientu jānogulda horizontāli ar piepaceltām kājām. Ja iespējams, jāapsver intravenoza infūzija ar angiotenzīna II un/vai kateholamīniem. Ja pārdozēšana notikusi nesen, jāveic pasākumi, kas veicina lizinoprila elimināciju (piemēram, vemšana, kuņģa skalošana, absorbentu un nātrija sulfāta lietošana). Lizinoprilu no asinsrites sistēmas var izvadīt ar hemodialīzes palīdzību. (skatīt 4.4. apakšpunktu) Terapija ar kardiostimulatoru piemērota pacientiem ar bradikardiju, kuri nereaģē uz medikamentozo terapiju. Regulāri jāpārbauda dzīvībai svarīgo orgānu darbība, elektrolītu un kreatinīna līmenis serumā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Renīna-angiotenzīna sistēmu ietekmējoši līdzekļi, AKE inhibitori, monopreparāti.

ATĶ kods: C09AA03

Darbības mehānisms

Lizinoprils ir peptidildipeptidāzes inhibitors. Tas nomāc angiotenzīnu konvertējošo enzīmu (AKE), kas katalizē angiotenzīna I pārveidošanu par asinsvadus sašaurinošu peptīdu, angiotenzīnu II. Angiotenzīns II arī veicina aldosterona sekrēciju no virsnieru garozas. AKE inhibēšana rada angiotenzīna II koncentrācijas samazināšanos, kas samazina vazopresoro aktivitāti un aldosterona sekrēciju. Aldosterona sekrēcijas samazināšanās var radīt paaugstinātu kālija koncentrāciju serumā.

Tā kā mehānisms, ar kuru lizinoprils samazina asinsspiedienu, domājams, ir primāra renīna - angiotenzīna-aldosterona sistēmas nomākšana, lizinoprils darbojas antihipertensīvi pat zema renīna hipertensijas pacientiem. AKE ir identisks kinināzei II, enzīmam, kas noārda bradikinīnu. Vēl jānoskaidro, vai paaugstinātam bradikinīna (spēcīgs asinsvadus paplašinošs peptīds) līmenim ir nozīme lizinoprila terapeitiskajā darbībā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Lizinoprila ietekme uz mirstību un saslimstību pacientiem ar sirds mazspēju pētīts salīdzinot lielas devas (32,5 mg vai 35 mg vienu reizi dienā un mazas devas (2,5 mg vai 5 mg vienu reizi dienā). Pētījumā ar 3164 pacientiem vidējais novērošanas periods izdzīvojošiem pacientiem bija 46 mēneši un lielu lizinoprila devu lietošana samazināja kopējo kombinēto riska rādītāju novērošanas beigās par 12 % – ietverot mirstību un visa veida hospitalizāciju (p=0,002) un par 8 % samazināja kopējo mirstības un hospitalizācijas risku (p=0,0036) salīdzinot ar mazām devām. Tika novērots samazināts visa veida mirstību risks (8 %; p=0,18) un kardiovaskulārās mirstības risks (10 %; p = 0,073). Post – hoc analīze liecina, ka sirds mazspējas izraisītais hospitalizāciju skaits samazinājās par 24 % (p=0,002) pacientiem, kuri lietoja lielas lizinoprila devas salīdzinājumā ar mazām devām. Simptomātiskais ieguvums bija līdzīgs pacientiem, kuri lietoja lielas un mazas lizinoprila devas.

Pētījuma rezultāti liecina, ka kopējais blakusparādību profils pacientiem, kas tika ārstēti ar lielām un mazām lizinoprila devām, ir līdzīgs gan pēc būtības gan arī pēc to sastopamības. Sagaidāmās blakusparādības, ko izraisa AKE inhibīcija, piemēram, hipotensija, nieru darbības traucējumi, bija ārstējamas un tikai retos gadījumos bija nepieciešama terapijas pārtraukšana. Pacientiem, kuri lietoja lielas devas klepu novēroja retāk salīdzinājumā ar pacientiem, kuri lietoja mazas devas.

GISSI – 3 pētījumā, kurā izmantoja 2 x 2 faktoriālo analīzi, lai salīdzinātu lizinoprila un nitroglicerīna monoterapiju vai vienlaicīgu lietošanu 6 nedēļas ilgi ar kontroles grupu, kas ietvēra 19 394 pacientus, kuriem terapiju piemēroja 24 stundu laikā pēc akūta miokarda infarkta, lizinoprila grupā bija statistiski lielāks mirstības riska samazinājums par 11 % salīdzinot ar kontroles grupu (2p = 0,03). Riska samazinājums nitroglicerīna grupā nebija būtisks, bet nitroglicerīna un lizinoprila kombinācija samazināja mirstības risku par 17 % salīdzinājumā ar kontroles grupu (2p = 0,02). Gados vecāku cilvēku (vecāki par 70 gadiem) apakšgrupā un sieviešu apakšgrupā, kas tika definēti kā paaugstināta mirstības riska pacienti, būtisks ieguvums tika novērots kombinētā mirstības un sirdsdarbības traucējumu analīzē pēc novērošanas beigām. Kombinētais rezultāts pēc novērošanas beigām visiem pacientiem, kā arī paaugstināta riska apakšgrupu pacientiem, pēc 6 mēnešiem uzrādīja arī būtisku ieguvu pacientu grupā, kurus ārstēja ar lizinoprilu vai lizinoprila un nitroglicerīna kombināciju 6 nedēļas ilgi, liecinot par labvēlīgo lizinoprila iedarbību. Kā sagaidāms jebkuras vazodilācijas terapijas gadījumā, palielināts hipotensijas un nieru darbības traucējumu gadījums bija saistīts ar lizinoprila lietošanu, bet tas nebija saistīts ar proporcionālu mirstības pieaugumu.

Dubultaklā randomizētā multicentru pētījumā salīdzinot lizinoprilu ar kalcija kanālu blokatoriem 335 hipertensijas pacientiem ar 2.tipa cukura diabētu un sākotnēju nefropātiju, kas raksturīga ar mikroalbuminūriju, 10 mg līdz 20 mg lizinoprila lietošana vienu reizi dienā 12 mēnešus ilgi, samazināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu par 13/10 mm Hg un albumīnu izdalīšanos ar urīnu par 40 %. Salīdzinot ar kalcija kanālu blokatoriem, kuriem bija līdzīga asinsspiedienu samazinošā iedarbība, pacientiem, kuri lietoja lizinoprilu, novēroja ievērojami samazinātu albumīnu izdalīšanos ar urīnu, ņemot vērā, ka lizinoprila AKE inhibējošā iedarbība samazināja mikroalbuminūriju tieši iedarbojoties uz nieru audiem papildus asinsspiedienu pazeminošai iedarbība.

Pediatriskā populācija

Klīniskajā pētījumā ar 115 bērniem (vecumā no 6 līdz 16 gadiem) ar hipertensiju, pacienti, kuru ķermeņa masa bija mazāka par 50 kg, saņēma vai nu 0,625 mg, 2,5 mg vai arī 20 mg lizinoprila vienu reizi dienā, un pacienti, kuru ķermeņa masa bija 50 kg vai vairāk, saņēma vai nu 1,25 mg, 5 mg vai arī 40 mg lizinoprila vienu reizi dienā. Pēc 2 nedēļām lizinoprila lietošana vienu reizi dienā samazināja minimālo asinsspiedienu atkarībā no devas un antihipertensīvais efekts saglabājās nemainīgs, lietojot devas, kas lielākas par 1,25 mg.

Šo efektu apstiprināja atcelšanās fāzē, kad diastoliskais asinsspiediens palielinājās par apmēram 9 mm Hg pacientiem, kuri randomizēti saņēma placebo salīdzinājumā par pacientiem, kuri randomizēti turpināja saņemt vidēji lielas un lielas lizinoprila devas. No devas atkarīgais lizinoprila antihipertensīvais efekts bija līdzīgs visās demogrāfiskajās grupās: vecums, briedums, dzimums un rase.

Lizinoprila lietošana neietekmē glikēmijas kontroli, ko apliecina neliela ietekme uz glikozētā hemoglobīna līmeni (HbA_1c).

Divos lielos randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial – notiekošais pētījums par telmisartāna monoterapijas vai kombinācijas ar ramiprilu ietekmi uz vispārējiem mērķa kritērijiem) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes - pētījums par nefropātiju gados vecākiem pacientiem ar diabētu) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem.

ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds - asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.

Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, turpretim novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru blokatoriem.

Tādēļ AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints - aliskirēna pētījums pacientiem ar 2. tipa diabētu, izmantojot sirds - asinsvadu un nieru slimības mērķa kritērijus) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds - asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja gan kardiovaskulāras nāves, gan insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Lizinoprils ir iekšķīgi aktīvs sulfidrilvielas nesaturošs AKE inhibitors.

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lizinoprila lietošanas maksimālā koncentrācija serumā tiek sasniegta aptuveni 7 stundu laikā, lai gan pacientiem ar miokarda infarktu bija nedaudz pagarināts laiks, līdz tika sasniegta maksimālā koncentrācija serumā. Balstoties uz konstatēto daudzumu urīnā, vidējā lizinoprila absorbcija ir aptuveni 25 %, kas katram pacientiem var būt atšķirīga (robežās no 6 – 60 %) devu diapazona pētījumos ( 5 – 80 mg). Pacientiem ar sirds mazspēju absolūtā biopieejamība samazinās par aptuveni 16 %. Barības uzņemšana neietekmē lizinoprila absorbciju.

Izkliede

Izskatās, ka lizinoprils nesaistās ar plazmas olbaltumvielām izņemot cirkulējošo angiotenzīnu konvertējošo enzīmu (AKE). Pētījumi ar žurkām liecina, ka lizinoprils slikti šķērso asins – smadzeņu barjeru.

Eliminācija

Lizinoprils nav pakļauts metabolismam, un tas tiek pilnībā izdalīts neizmainītā formā ar urīnu. Lietojot vairākas lizinoprila devas, efektīvais akumulācijas pusperiods ir 12,6 stundas. Veseliem cilvēkiem lizinoprila klīrenss ir aptuveni 50 ml/minūtē. Samazinātā koncentrācija serumā liecina par pagarinātu terminālo fāzi, kas nav saistīt ar zāļu akumulāciju. Šī terminālā fāze visdrīzāk atspoguļo piesātināto saistīšanos ar AKEU un tā nav proporcionāla devai.

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumi pacientiem ar cirozi uzrādīja samazinātu lizinoprila absorbciju (aptuveni par 30 % nosakot pēc daudzuma urīnā), bet pastiprinātu iedarbību (aptuveni par 50 %) salīdzinot ar veseliem cilvēkiem, ko izraisīja samazinātais klīrenss.

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumi samazina lizinoprila elimināciju, jo tas tiek izdalīts caur nierēm, bet šis samazinājums ir klīniski nozīmīgs tikai tad, ja glomerulārās filtrācijas ātrums ir mazāks par 30 ml/minūtē. Vieglu vai vidēji smagu nieru darbības traucējumu gadījumā (kreatinīna klīrenss 30 – 80 ml/minūtē) vidējais AUC bija palielināts tikai par 13 %, turpretim smagu nieru darbības traucējumu gadījumā (kreatinīna klīrenss 5 – 30 ml/minūtē) vidējais AUC bija palielināts 4 – 5 reizes.

Lizinoprilu var izvadīt ar dialīzes palīdzību. 4 stundu ilgas dialīzes rezultātā lizinoprila koncentrācija plazmā samazinājās vidēji par 60 % un dialīzes klīrenss bija 40 un 55 ml/minūtē.

Sirds mazspēja

Pacientiem ar sirds mazspēju lizinoprila iedarbība ir spēcīgāka salīdzinot ar veseliem cilvēkiem (AUC ir palielināts par aptuveni 125 %), bet ņemot vērā konstatēto lizinoprila koncentrāciju urīnā, absorbcija ir samazināt par aptuveni 16 % salīdzinājumā ar veseliem pacientiem.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem ir augstāks asins līmenis un lielāki plazmas koncentrācijas zemlīknes laukuma rādītāji (paaugstināti par aptuveni 80 %) salīdzinot ar gados jaunākiem pacientiem.

Pediatriskā populācija

Lizinoprila farmakokinētiskais profils tika pētīts 29 bērniem (vecumā no 6 līdz 16 gadiem) ar hipertensiju, kuriem GFĀ bija lielāks par 30 ml/min/1,73 m². Lietojot 0,1 līdz 0,2 mg/kg lielas devas, lizinoprila līdzsvara koncentrāciju plazmā novēroja 6 stundu laikā, un uzsūkšanās apjoms, nosakot to urīnā, bija apmēram 28 %.

Šie radītāji bija līdzīgi tiem, kas iepriekš novēroti pieaugušajiem. AUC un C_max rādītāji šajā pētījumā bērniem bija tādi paši, kā novērots pieaugušajiem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Pierādīts, ka angiotenzīnu konvertējošie inhibitori, kā zāļu grupa, izraisa nevēlamus efektus vēlīnā augļa attīstības stadijā, kā rezultātā iespējama augļa nāve vai iedzimti defekti, it īpaši ietekme galvaskausu. Ir ziņojumi arī par fetotoksicitāti, intrauterīnās augšanas aizkavēšanos un pār atvērta ductus arteriosus gadījumiem. Domājams, šīs anomālijas, daļēji ir saistītas ar AKE inhibitora tiešu darbību uz augļa renīna angiotenzīna sistēmu un daļēji išēmijas rezultātā, ko izraisa mātes hipotensija un samazina augļa-placentas asinsriti un skābekļa/barības vielu piegādi auglim.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Mannīts (E421)

Kalcija hidrogēnfosfāta dihidrāts (E341)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Kukurūzas ciete

Preželatinizēta kukurūzas ciete

Magnija stearāts (E470b)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

10 tabletes kombinētos alumīnija un polivinilhlorīda blisteros.

Iepakojumi pa 30 tabletēm (5 mg un 10 mg) un 20 tabletēm (20 mg) kopā ar lietošanas instrukciju.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Medochemie Ltd., 1-10 Constantinoupoleos street, 3011 Limassol, Kipra

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

Dapril 5 mg tabletes (02-0454)

Dapril 10 mg tabletes (02-0455)

Dapril 20 mg tabletes (02-0456)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2003.gada 15.janvāris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008.gada 25.septembris.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2019.gada februāris.

SASKAŅOTS ZVA 14-03-2019

02-0454/IB/006

02-0455/IB/006

02-0456/IB/006

EQ PAGE 1