Dalmevin 50 mg tabletes
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Vildagliptinum
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
17-0164-07
17-0164
Medochemie Ltd., Cyprus; Pharmacare Premium Ltd, Malta
19-JUL-17
18-JUL-22
Recepšu zāles
50 mg
Tablete
Ir apstiprināta
Medochemie Ltd., Cyprus
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Dalmevin 50 mg tabletes
Vildagliptinum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai diabēta aprūpes medmāsai.
Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
Kas ir Dalmevin un kādam nolūkam to lieto
Kas Jums jāzina pirms Dalmevin lietošanas
Kā lietot Dalmevin
Iespējamās blakusparādības
Kā uzglabāt Dalmevin
Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Dalmevin un kādam nolūkam to lieto
Dalmevin aktīvā viela vildagliptīns pieder zāļu grupai, ko sauc par “iekšķīgi lietojamiem pretdiabēta līdzekļiem”.
Dalmevin lieto, lai ārstētu pieaugušos pacientus ar 2. tipa cukura diabētu. To lieto, kad cukura diabētu neizdodas ārstēt tikai ar diētu un fiziskiem vingrinājumiem. Tas palīdz kontrolēt cukura līmeni asinīs. Ārsts nozīmēs Dalmevin vienu pašu vai kopā ar dažiem citiem pretdiabēta līdzekļiem, kurus Jūs jau lietojat, ja tie nebūs bijuši pietiekami efektīvi, lai kontrolētu cukura diabēta norisi.
2. tipa cukura diabēts rodas, ja organisms nespēj saražot pietiekami daudz insulīna vai ja organisma saražotais insulīns nedarbojas tik labi, cik būtu nepieciešams. Tas var rasties arī gadījumā, ja organisms ražo pārāk daudz glikagona.
Insulīns ir viela, kas palīdz samazināt cukura līmeni asinīs, it īpaši pēc ēdienreizēm. Glikagons ir viela, kas izraisa cukura veidošanos aknās, izraisot cukura līmeņa paaugstināšanos asinīs. Aizkuņģa dziedzeris ražo abas šīs vielas.
Kā darbojas Dalmevin
Dalmevin darbojas, stimulējot aizkuņģa dziedzeri ražot vairāk insulīna un mazāk glikagona. Tas palīdz kontrolēt cukura līmeni asinīs. Tika pierādīts, ka šīs zāles samazina cukura līmeni asinīs, kas var palīdzēt novērst komplikācijas, kuras ir saistītas ar Jūsu cukura diabēta slimību. Neraugoties uz to, ka Jūs pašreiz sākat lietot jaunas zāles cukura diabēta ārstēšanai, ir svarīgi, lai Jūs turpinātu ievērot diētu un/vai veiktu fiziskos vingrinājumus, kas Jums ieteikti.
2. Kas Jums jāzina pirms Dalmevin lietošanas
Nelietojiet Dalmevin šādos gadījumos:
ja Jums ir alerģija pret vildagliptīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Ja Jūs domājat, ka Jums varētu būt alerģija pret vildagliptīnu vai jebkuru citu Dalmevin sastāvdaļu, nelietojiet šīs zāles un konsultējieties ar ārstu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Dalmevin lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai diabēta aprūpes medmāsu:
ja Jums ir 1. tipa cukura diabēts (t.i., Jūsu organisms neražo insulīnu) vai, ja Jums ir stāvoklis, kas tiek saukts par diabētisku ketoacidozi;
ja Jūs lietojiet zāles diabēta ārstēšanai, kuras sauc par sulfonilurīnvielas atvasinājumiem (lai novērstu zemu glikozes līmeni asinīs [hipoglikēmija], iespējams, ka ārsts samazinās sulfonilurīnvielas atvasinājumu devu, ja Jūs lietojiet tos kopā ar Dalmevin);
ja Jums ir vidēji smaga vai smaga nieru slimība (Jums būs jālieto mazāka Dalmevin deva);
ja Jums tiek veikta dialīze;
ja Jums ir aknu slimība;
ja Jums ir sirds mazspēja;
ja Jums ir vai ir bijusi aizkuņģa dziedzera slimība.
Ja Jūs iepriekš esat lietojis vildagliptīnu, bet bijāt spiesti pārtraukt tā lietošanu aknu slimības dēļ, Jūs nedrīkstat atsākt šo zāļu lietošanu.
Diabēta bieža komplikācija ir tā izraisītie ādas bojājumi. Jums jāievēro norādījumi par ādas un kāju kopšanu, ko sniedzis ārsts vai medmāsa. Jums arī jāpievērš īpaša uzmanība čulgām un čūlām, kas no jauna radušās Dalmevin lietošanas laikā. Ja parādās šādas čulgas vai čūlas, nekavējoties konsultējieties ar ārstu.
Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Dalmevin, ik pēc trim mēnešiem pirmā gada laikā un periodiski pēc tam Jums tiks veiktas pārbaudes, lai noskaidrotu kā darbojas Jūsu aknas. Tas tiek darīts tādēļ, lai pēc iespējas agrāk noteiktu aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās pazīmes.
Bērni un pusaudži
Dalmevin nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Dalmevin
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Ārsts var veikt Jums Dalmevin devas pielāgošanu, ja Jūs lietojiet citas zāles, piemēram:
tiazīdu grupas vai citus diurētiskos līdzekļus (sauktus arī par urīndzenošiem līdzekļiem);
kortikosteroīdus (galvenokārt tiek lietoti, lai ārstētu iekaisumu);
līdzekļus vairogdziedzera traucējumu ārstēšanai;
dažas zāles, kas ietekmē nervu sistēmu.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai arī Jūs plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Jūs nedrīkstat lietot Dalmevin grūtniecības laikā. Nav zināms, vai vildagliptīns izdalās mātes pienā cilvēkam. Jūs nedrīkstat lietot Dalmevin, ja barojat vai plānojat barot bērnu ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Ja Jums Dalmevin lietošanas laikā rodas reibonis, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus.
Dalmevin satur laktozi
Dalmevin satur laktozi (piena cukuru). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Dalmevin
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz un kad Dalmevin jālieto
Dalmevin daudzums, kas jālieto cilvēkiem, ir atkarīgs no viņu slimības stāvokļa. Ārsts Jums pastāstīs, cik daudz Dalmevin tabletes tieši Jums jālieto. Maksimālā dienas deva ir 100 mg.
Parastā Dalmevin deva ir vai nu:
50 mg dienā, ko lieto vienu reizi no rīta, ja Jūs lietojat Dalmevin kopā ar citām zālēm, ko sauc par sulfonilurīnvielas atvasinājumiem;
100 mg dienā, ko lieto kā 50 mg no rīta un 50 mg vakarā, ja Jūs lietojiet Dalmevin vienu pašu, kopā ar citām zālēm, ko sauc par metformīnu vai glitazonu, kombinācijā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumiem vai insulīnu;
50 mg dienā, ko lieto no rīta, ja Jums ir vidēji smagi vai smagi nieru darbības traucējumi vai Jums tiek veikta dialīze.
Kā jālieto Dalmevin
Norijiet tabletes veselas, uzdzerot nelielu daudzumu ūdens.
Cik ilgi jālieto Dalmevin
Lietojiet Dalmevin katru dienu tik ilgi, cik to noteicis ārsts. Jums var būt nepieciešams lietot šīs zāles ilgstoši.
Ārsts regulāri pārbaudīs Jūsu stāvokli, lai noteiktu, vai terapija dod vēlamo efektu.
Ja esat lietojis Dalmevin vairāk nekā noteikts
Ja esat lietojis pārāk daudz Dalmevin tablešu, vai arī kāds cits ir lietojis Jūsu zāles, nekavējoties konsultējieties ar ārstu. Var būt nepieciešama medicīniskā palīdzība. Ja Jums nepieciešams apmeklēt ārstu vai doties uz slimnīcu, paņemiet līdzi zāļu iepakojumu.
Ja esat aizmirsis lietot Dalmevin
Ja esat aizmirsis lietot šo zāļu devu, lietojiet to tiklīdz par to atceraties. Pēc tam lietojiet nākamo devu parastajā laikā. Ja gandrīz jau pienācis nākamās devas lietošanas laiks, izlaidiet aizmirsto devu. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto tableti.
Ja pārtraucat lietot Dalmevin
Nepārtrauciet Dalmevin lietošanu, ja vien to nav ieteicis ārsts.
Ja Jums ir jautājumi par to, cik ilgi šīs zāles jālieto, konsultējieties ar ārstu.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Dažu simptomu gadījumā nepieciešama tūlītēja medicīniska palīdzība.
Jums nekavējoties jāpārtrauc Dalmevin lietošana un jāgriežas pie ārsta, ja Jūs novērojat šādas blakusparādības:
angioedēma (reti: var ietekmēt mazāk nekā 1 cilvēku no 1000): simptomi ir sejas, mēles vai rīkles tūska, apgrūtināta rīšana, apgrūtināta elpošana, pēkšņi izsitumi vai nātrene, kuri var liecināt par reakciju, ko sauc par „angioedēmu”;
aknu slimība (hepatīts) (reti): simptomi ir dzeltenīga ādas vai acu nokrāsa, slikta dūša, ēstgribas zudums vai tumšas krāsas urīns, kas var liecināt par aknu slimību (hepatītu);
aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts) (sastopamības biežums nav zināms): simptomi ietver spēcīgas un ilgstošas sāpes vēdera dobumā (kuņģa apvidū), kas varētu izstarot uz muguru, kā arī sliktu dūšu un vemšanu.
Citas blakusparādības
Dažiem pacientiem radās sekojošas blakusparādības, lietojot Dalmevin kopā ar metformīnu:
bieži (var ietekmēt mazāk nekā 1 cilvēku no 10): trīce, galvassāpes, reibonis, slikta dūša, zems glikozes līmenis asinīs;
retāk (var ietekmēt mazāk nekā 1 cilvēku no 100): nogurums.
Dažiem pacientiem radās sekojošas blakusparādības, lietojot Dalmevin kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem:
bieži: trīce, galvassāpes, reibonis, vājums, zems glikozes līmenis asinīs;
retāk: aizcietējums;
ļoti reti (var ietekmēt mazāk nekā 1 cilvēku no 10 000): kakla iekaisums, iesnas.
Dažiem pacientiem radās sekojošas blakusparādības, lietojot Dalmevin kopā ar glitazonu:
bieži: ķermeņa masas palielināšanās, roku, potīšu vai pēdu pietūkums (tūska);
retāk: galvassāpes, vājums, zems glikozes līmenis asinīs.
Dažiem pacientiem radās sekojošas blakusparādības, lietojot Dalmevin vienu pašu:
bieži: reibonis;
retāk: galvassāpes, aizcietējums, roku, potīšu vai pēdu pietūkums (tūska), sāpes locītavās, zems glikozes līmenis asinīs;
ļoti reti: kakla iekaisums, iesnas, drudzis.
Dažiem pacientiem radās sekojošas blakusparādības, lietojot Dalmevin kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumiem:
bieži: reibonis, trīce, vājums, pazemināts glikozes līmenis asinīs, pastiprināta svīšana.
Dažiem pacientiem attīstījās sekojošas blakusparādības, lietojot Dalmevin kopā ar insulīnu (ar vai bez metformīna):
bieži: galvassāpes, drebuļi, slikta dūša, pazemināts glikozes līmenis asinīs, grēmas;
retāk: caureja, vēdera uzpūšanās.
Kopš zāļu nonākšanas tirgū ir saņemti ziņojumi arī par sekojošām blakusparādībām:
sastopamības biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): niezoši izsitumi, aizkuņģa dziedzera iekaisums, lokalizēta ādas lobīšanās vai čulgu veidošanās, muskuļu sāpes.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai diabēta aprūpes medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv
Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Dalmevin
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kartona kastītes pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Dalmevin satur
Aktīvā viela ir vildagliptīns. Katra tablete satur 50 mg vildagliptīna.
Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliskā celuloze, bezūdens laktoze, nātrija cietes glikolāts (A tips) un magnija stearāts.
Dalmevin ārējais izskats un iepakojums
Dalmevin 50 mg tabletes ir baltas līdz gaiši dzeltenas, apaļas (8 mm diametrs), gludas no abām pusēm, plakanas, neapvalkotas tabletes ar slīpām malām.
Dalmevin 50 mg tabletes ir pieejamas iepakojumos, kas satur 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 vai 336 tabletes blisteros.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Medochemie Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kipra
Ražotājs
Pharmacare Premium Ltd, HHF003, Hal Far Industrial Estate, Hal Far Birzebbugia, BBG 3000, Malta
Medochemie Ltd. - Central Factory, 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kipra
Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:
Zviedrija
Dalmevin
Bulgārija
Далмевин 50 mg таблетки
Horvātija
DALMEVIN 50mg tablete
Kipra
DALMEVIN 50mg δισκία
Čehija
DALMEVIN
Igaunija
DALMEVIN
Grieķija
DALMEVIN 50mg δισκία
Latvija
DALMEVIN 50 mg tabletes
Lietuva
DALMEVIN 50mg tabletės
Malta
DALMEVIN 50mg tablets
Rumānija
DALMEVIN 50mg comprimate
Slovākija
DALMEVIN 50mg tablety
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 2019.gada martā.
SASKAŅOTS ZVA 04-04-2019
SE/H/1613/001/IB/004
EQ PAGE 1
ZĀĻU APRAKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Dalmevin 50 mg tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra tablete satur 50 mg vildagliptīna (Vildagliptinum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra tablete satur 48 mg laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Tablete.
Balta līdz gaiši dzeltena, apaļa (diametrs 8 mm), plakana, neapvalkota tablete ar slīpām malām un gludu virsmu abās pusēs.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Vildagliptīns ir indicēts 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai pieaugušiem:
Monoterapijas veidā:
pacientiem, kuru stāvoklis netiek pietiekami kontrolēts tikai ar diētu un fizisku slodzi, un kuriem metformīna lietošana nav piemērota kontrindikāciju vai nepanesības dēļ.
Divkāršas iekšķīgi lietojamas terapijas veidā kombinācijā ar:
metformīnu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, neraugoties uz maksimālo panesamo metformīna monoterapijas devu;
sulfonilurīnvielas atvasinājumu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, neraugoties uz maksimālo panesamo sulfonilurīnvielas atvasinājuma devu, un kuriem metformīna lietošana nav piemērota kontrindikāciju vai nepanesības dēļ;
tiazolidīndionu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, kuriem ir piemērota tiazolidīndiona lietošana.
Trīskāršas iekšķīgi lietojamas terapijas veidā kombinācijā ar:
sulfonilurīnvielas atvasinājumu un metformīnu, ja diēta un fiziskās aktivitātes kombinācijā ar divkāršu terapiju ar šīm zālēm nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.
Vildagliptīns ir indicēts arī lietošanai kombinācijā ar insulīnu (ar vai bez metformīna), ja diēta un fiziskās aktivitātes kopā ar stabilu insulīna devu nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Pieaugušie
Lietojot monoterapijas veidā, kombinācijā ar metformīnu, kombinācijā ar tiazolidīndionu, kombinācijā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai kombinācijā ar insulīnu (ar vai bez metformīna), ieteicamā vildagliptīna dienas deva ir 100 mg, ko lieto kā vienu 50 mg devu no rīta un vienu 50 mg devu vakarā.
Lietojot divkāršā kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, ieteicams lietot 50 mg vildagliptīna vienu reizi dienā no rīta. Šai pacientu grupai 100 mg vildagliptīna dienā lietošana nebija efektīvāka par 50 mg vildagliptīna vienu reizi dienā.
Ja tiek lietota kombinācija ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, hipoglikēmijas riska mazināšanai jāapsver mazāku sulfonilurīnvielas atvasinājuma devu lietošana.
Nav ieteicams lietot lielākas devas par 100 mg.
Ja ir izlaista vildagliptīna deva, tā jālieto tiklīdz pacients par to atceras. Nedrīkst lietot dubultu devu vienā un tajā pašā dienā.
Nav klīniskās pieredzes par vildagliptīna drošumu un efektivitāti, lietojot to trīskāršā kombinētā iekšķīgi lietojamā terapijā ar metformīnu un tiazolidīndionu.
Papildu informācija par īpašām pacientu grupām
Gados vecāki pacienti (no 65 gadu vecuma)
Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo (skatīt arī 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≥ 50 ml/min) deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem vai pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (end-stage renal disease - ESRD), ieteicamā vildagliptīna deva ir 50 mg vienu reizi dienā (skatīt arī 4.4., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Dalmevin nedrīkst lietot pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tajā skaitā pacientiem, kuriem pirms ārstēšanas uzsākšanas alanīnaminotransferāzes (ALAT) vai aspartātaminotransferāzes (ASAT) līmenis vairāk kā 3 reizes pārsniedz augšējo normas robežu (ANR) (skatīt arī 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Dalmevin nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem (līdz 18 gadu vecumam). Vildagliptīna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem (līdz 18 gadu vecumam), līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt arī 5.1. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
Dalmevin var lietot ēdienreizes laikā vai starp ēdienreizēm (skatīt arī 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vispārīgi
Vildagliptīns nav piemērots insulīna aizvietošanai pacientiem, kuriem nepieciešams insulīns. Vildagliptīnu nedrīkst lietot pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu vai diabētiskās ketoacidozes ārstēšanai.
Nieru darbības traucējumi
Nav pietiekamas pieredzes pacientiem ar ESRD, kuriem tiek veikta hemodialīze. Tādēļ, nozīmējot Dalmevin šiem pacientiem, jāievēro piesardzība (skatīt arī 4.2., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Dalmevin nedrīkst lietot pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tajā skaitā pacientiem, kuriem pirms ārstēšanas uzsākšanas ALAT vai ASAT līmenis vairāk kā 3 reizes pārsniedz ANR (skatīt arī 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu enzīmu līmeņa kontrole
Retos gadījumos ziņots par aknu darbības traucējumiem (tajā skaitā hepatītu). Šajos ziņojumos pacientiem novērotie aknu darbības traucējumi galvenokārt bija asimptomātiski un bez klīniskām komplikācijām, un aknu funkcionālo testu rezultāti normalizējās pēc terapijas pārtraukšanas. Pirms terapijas uzsākšanas ar Dalmevin, ieteicams veikt aknu funkcionālos testus, lai noteiktu sākotnējo līmeni. Terapijas laikā ar Dalmevin aknu darbības kontroli ieteicams veikt ik pēc trim mēnešiem pirmajā gadā un periodiski pēc tam. Pacienti, kuriem paaugstinās aknu transamināžu līmenis, jāveic otra aknu darbības vērtējuma kontrole, lai apstiprinātu šo atradi, un pēc tam jānovēro, regulāri veicot aknu funkcionālos testus, līdz patoloģija(-as) atgriežas normas robežās. Ja ASAT vai ALAT līmenis pārsniedz ANR 3 reizes vai saglabājas ilgstoši, vildagliptīna terapiju ieteicams pārtraukt.
Pacientiem, kuriem attīstās dzelte vai citi simptomi, kas liecina par aknu darbības traucējumiem, jāpārtrauc vildagliptīna lietošana.
Pēc vildagliptīna terapijas pārtraukšanas un aknu funkcionālo testu rezultātu normalizēšanās, terapiju ar vildagliptīnu atsākt nedrīkst.
Sirds mazspēja
Klīniskajā pētījumā ar vildagliptīnu pacientiem ar I-III funkcionālo klasi pēc Ņujorkas Sirds Asociācijas (New York Heart Association (NYHA)) klasifikācijas pierādīts, ka ārstēšana ar vildagliptīnu nav saistīta ar izmaiņām kreisā kambara funkcijās vai ar esošās sastrēguma sirds mazspējas (SSM) pasliktināšanos salīdzinājumā ar placebo. Klīniskā pieredze par pacientiem ar III funkcionālo klasi pēc NYHA, ārstētiem ar vildagliptīnu, joprojām ir ierobežota, un rezultāti ir nepārliecinoši (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Nav pieredzes par vildagliptīna lietošanu klīniskajos pētījumos pacientiem ar IV funkcionālo klasi pēc NYHA, tādēļ vildagliptīnu šiem pacientiem lietot nav ieteicams.
Ādas bojājumi
Neklīniskajos toksikoloģijas pētījumos pērtiķiem novēroti ādas bojājumi uz ekstremitātēm, tajā skaitā čulgu un čūlu veidošanās (skatīt 5.3. apakšpunktu). Lai gan klīniskajos pētījumos nav novērots ādas bojājumu sastopamības biežuma palielināšanās, pieredze par pacientiem ar diabēta izraisītām ādas komplikācijām ir neliela. Turklāt pēcreģistrācijas periodā tika saņemti ziņojumi par bulloziem un eksfoliatīviem ādas bojājumiem. Tādēļ, ievērojot diabēta pacientu aprūpes standartus, ieteicams veikt ādas bojājumu, tajā skaitā čulgu un čūlu, veidošanās uzraudzību.
Akūts pankreatīts
Vildagliptīna lietošana ir saistīta ar akūta pankreatīta rašanas risku. Pacienti jāinformē par akūta pankreatīta raksturīgāko simptomu.
Ja ir aizdomas par pankreatītu, jāpārtrauc vildagliptīna lietošana; ja diagnoze akūts pankreatīts ir apstiprināta, nevajadzētu atsākt vildagliptīna lietošanu. Jāievēro piesardzība pacientiem ar akūtu pankreatītu anamnēzē.
Hipoglikēmija
Ir zināms, ka sulfonilurīnvielas atvasinājumi var izraisīt hipoglikēmiju. Pacienti, kuri lieto vildagliptīnu kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, var būt pakļauti hipoglikēmijas riskam. Tāpēc hipoglikēmijas riska mazināšanai jāapsver iespēja lietot mazāku sulfonilurīnvielas atvasinājuma devu.
Palīgvielas
Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Vildagliptīna mijiedarbības iespējamība ar citām vienlaicīgi lietotām zālēm ir neliela. Tā kā vildagliptīns nav citohroma P (CYP) 450 enzīma substrāts un nenomāc vai neinducē CYP 450 enzīmus, tam nav paredzama mijiedarbība ar aktīvajām vielām, kas ir šo enzīmu substrāti, inhibitori vai inducētāji.
Kombinācija ar pioglitazonu, metformīnu un gliburīdu
Rezultāti no pētījumiem, kas veikti ar šiem iekšķīgi lietojamiem pretdiabēta līdzekļiem, neuzrāda klīniski nozīmīgu farmakokinētisku mijiedarbību.
Digoksīns (Pgp substrāts), varfarīns (CYP2C9 substrāts)
Klīniskie pētījumi, kas veikti ar veseliem indivīdiem, neliecināja par klīniski nozīmīgu farmakokinētisku mijiedarbību. Tomēr tas nav pierādīts mērķa populācijā.
Kombinācija ar amlodipīnu, ramiprilu, valsartānu vai simvastatīnu
Zāļu-zāļu mijiedarbības pētījumi veseliem indivīdiem tika veikti ar amlodipīnu, ramiprilu, valsartānu un simvastatīnu. Šajos pētījumos pēc vienlaicīgas vildagliptīna lietošanas nenovēroja klīniski nozīmīgu farmakokinētisku mijiedarbību.
Kombinācija ar AKE-inhibitoriem
Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto AKE-inhibitorus, ir iespējams paaugstināts angioedēmas risks (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Tāpat kā citu iekšķīgi lietojamo pretdiabēta līdzekļu lietošanas gadījumā, atsevišķas aktīvās vielas, tajā skaitā tiazīdu grupas līdzekļi, kortikosteroīdi, vairogdziedzera līdzekļi un simpatomimētiskie līdzekļi, var pavājināt vildagliptīna hipoglikēmisko iedarbību.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Nav pietiekamu datu par vildagliptīna lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti, lietojot lielas devas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Sakarā ar datu par lietošanu cilvēkam trūkumu, Dalmevin grūtniecības laikā nedrīkst lietot.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai vildagliptīns izdalās mātes pienā cilvēkiem. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka vildagliptīns izdalās mātīšu pienā. Dalmevin nedrīkst lietot, barojot bērnu ar krūti.
Fertilitāte
Nav veikti pētījumi par vildagliptīna ietekmi uz auglību cilvēkiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem, kuriem kā nevēlama blakusparādība attīstās reibonis, jāizvairās no transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Dati par drošumu tika iegūti kopumā no 3784 pacientiem, kuri lietoja vildagliptīna dienas devu 50 mg (vienu reizi dienā) vai 100 mg (50 mg divas reizes dienā vai 100 mg vienu reizi dienā) vismaz 12 nedēļas ilgos kontrolētos pētījumos. No šiem pacientiem 2264 pacienti saņēma vildagliptīnu monoterapijā un 1520 pacienti saņēma vildagliptīnu kombinācijā ar citām zālēm. 2682 pacienti tika ārstēti ar 100 mg vildagliptīna dienā (vai nu 50 mg divas reizes dienā vai 100 mg vienu reizi dienā) un 1102 pacienti tika ārstēti ar 50 mg vildagliptīna vienu reizi dienā.
Vairums blakusparādību šajos pētījumos bija vieglas un pārejošas, un to dēļ terapija nebija jāpārtrauc. Nav atklāta blakusparādību saistība ar vecumu, rasi, lietošanas ilgumu vai dienas devu.
Retos gadījumos ziņots par aknu darbības traucējumiem (tajā skaitā hepatītu). Šajos ziņojumos pacientiem novērotie aknu darbības traucējumi galvenokārt bija asimptomātiski un bez klīniskām komplikācijām, un aknu darbība normalizējās pēc terapijas pārtraukšanas. Dati no kontrolētiem monoterapijas un papildterapijas pētījumiem, kas ilga līdz pat 24 nedēļām, ALAT vai ASAT paaugstināšanās ≥3 x ANR (ko klasificē kā vismaz 2 secīgos mērījumos esošu vai terapijas beigu vizītē novērotu) sastopamības biežums bija 0,2%, 0,3% un 0,2%, lietojot attiecīgi 50 mg vildagliptīna vienu reizi dienā, 50 mg vildagliptīna divas reizes dienā un salīdzinošo terapiju. Šī transamināžu paaugstināšanās parasti bija asimptomātiska, neprogresējoša un nebija saistīta ar holestāzi vai dzelti.
Retos gadījumos no vildagliptīna lietotājiem saņemti ziņojumi par angioedēmu, un tās sastopamības biežums ir līdzīgs kā kontroles grupā. Lielāks skaits ziņojumu tika saņemts, lietojot vildagliptīnu kombinācijā ar angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoru (AKE-inhibitors). Vairums blakusparādību bija vieglas un izzuda, turpinot ārstēšanu ar vildagliptīnu.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Blakusparādības, ko novēroja pacientiem, kuri saņēma vildagliptīnu dubultmaskētos pētījumos monoterapijas un papildterapiju veidā, uzskaitītas turpmāk katrai indikācijai atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un absolūtajam sastopamības biežumam. Sastopamības biežums definēts kā ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Lietošana kombinācijā ar metformīnu
1. tabula. Blakusparādības, ko dubultmaskētos pētījumos novēroja pacientiem, lietojot 100 mg vildagliptīna dienā kombinācijā ar metformīnu (N=208)
Orgānu sistēmu klasifikācija
Sastopamības biežums
Blakusparādības
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Bieži
Hipoglikēmija
Nervu sistēmas traucējumi
Bieži
Trīce
Bieži
Galvassāpes
Bieži
Reibonis
Retāk
Nogurums
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Bieži
Slikta dūša
Atsevišķu blakusparādību raksturojums
Kontrolētos klīniskajos pētījumos, lietojot 100 mg vildagliptīna dienā + metformīna kombināciju, netika saņemti ziņojumi par izstāšanās gadījumiem blakusparādību dēļ ne 100 mg vildagliptīna dienā + metformīna grupā, ne placebo + metformīna grupā.
Klīniskajos pētījumos hipoglikēmija bieži bija sastopama pacientiem, kuri saņēma 100 mg vildagliptīna dienā kombinācijā ar metformīnu (1%), un retāk pacientiem, kuri saņēma placebo + metformīnu (0,4%). Vildagliptīna grupās nenovēroja smagus hipoglikēmijas gadījumus.
Klīniskajos pētījumos, pievienojot 100 mg vildagliptīnu dienā metformīnam, nenovēroja ķermeņa masas izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem (+0,2 kg vildagliptīna grupā un attiecīgi -1,0 kg placebo grupā).
Klīniskajos pētījumos, kas ilga vismaz 2 gadus, vildagliptīnu pievienojot metformīnam, nenovēroja citas blakusparādības vai citus neparedzētus riskus.
Lietošana kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu
2. tabula. Blakusparādības, ko dubultmaskētos pētījumos novēroja pacientiem, lietojot 50 mg vildagliptīna dienā kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu (N=170)
Orgānu sistēmu klasifikācija
Sastopamības biežums
Blakusparādības
Infekcijas un infestācijas
Ļoti reti
Nazofaringīts
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Bieži
Hipoglikēmija
Nervu sistēmas traucējumi
Bieži
Trīce
Bieži
Galvassāpes
Bieži
Reibonis
Bieži
Astēnija
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Retāk
Aizcietējums
Atsevišķu blakusparādību raksturojums
Kontrolētos klīniskajos pētījumos, lietojot 50 mg vildagliptīna dienā + sulfonilurīnvielas atvasinājuma kombināciju, kopējais izstāšanās gadījumu skaits blakusparādību dēļ 50 mg vildagliptīna dienā + sulfonilurīnvielas atvasinājuma grupā bija 0,6%, salīdzinot ar 0% placebo + sulfonilurīnvielas atvasinājuma grupās.
Klīniskajos pētījumos hipoglikēmijas rašanās biežums, kad 50 mg vildagliptīna vienu reizi dienā pievienoja glimepirīdam, bija 1,2%, salīdzinot ar 0,6%, lietojot placebo + glimepirīdu. Vildagliptīna grupā nenovēroja smagus hipoglikēmijas gadījumus.
Klīniskajos pētījumos, pievienojot 50 mg vildagliptīna dienā glimepirīdam, nenovēroja ķermeņa masas izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem (-0,1 kg vildagliptīna grupā un attiecīgi -0,4 kg placebo grupā).
Lietošana kombinācijā ar tiazolidīndionu
3. tabula. Blakusparādības, ko dubultmaskētos pētījumos novēroja pacientiem, lietojot 100 mg vildagliptīna dienā kombinācijā ar tiazolidīndionu (N=158)
Orgānu sistēmu klasifikācija
Sastopamības biežums
Blakusparādības
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Bieži
Ķermeņa masas palielināšanās
Retāk
Hipoglikēmija
Nervu sistēmas traucējumi
Retāk
Galvassāpes
Retāk
Astēnija
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Bieži
Perifēriska tūska
Atsevišķu blakusparādību raksturojums
Kontrolētos klīniskajos pētījumos, lietojot 100 mg vildagliptīna dienā + tiazolidīndiona kombināciju, netika saņemti ziņojumi par izstāšanās gadījumiem blakusparādību dēļ ne 100 mg vildagliptīna dienā + tiazolidīndiona grupā, ne placebo + tiazolidīndiona grupā.
Klīniskajos pētījumos hipoglikēmijas rašanās biežums bija retāks pacientiem, kuri saņēma vildagliptīnu + pioglitazonu (0,6%), bet bieži- pacientiem, kuri saņēma placebo + pioglitazonu (1,9%). Vildagliptīna grupās nenovēroja smagus hipoglikēmijas gadījumus.
Pioglitazona papildus lietošanas pētījumā absolūtās ķermeņa masas pārmaiņas, lietojot placebo un 100 mg vildagliptīna dienā, bija attiecīgi 1,4 un 2,7 kg.
Pievienojot pioglitazona pamatterapijas maksimālajai devai (45 mg vienu reizi dienā) 100 mg vildagliptīna dienā, perifēriskas tūskas sastopamības biežums bija 7,0%, salīdzinot ar 2,5% pēc tikai pioglitazona lietošanas.
Monoterapija
4. tabula. Blakusparādības, ko dubultmaskētos pētījumos novēroja pacientiem, lietojot 100 mg vildagliptīna monoterapijā (N=1855)
Orgānu sistēmu klasifikācija
Sastopamības biežums
Blakusparādības
Infekcijas un infestācijas
Ļoti reti
Augšējo elpceļu infekcija
Ļoti reti
Nazofaringīts
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Retāk
Hipoglikēmija
Nervu sistēmas traucējumi
Bieži
Reibonis
Retāk
Galvassāpes
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Retāk
Perifēriska tūska
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Retāk
Aizcietējums
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Retāk
Artralģija
Atsevišķu blakusparādību raksturojums
Turklāt kontrolētos monoterapijas pētījumos, kuros pacienti tika ārstēti ar vildagliptīnu, kopējais izstāšanās gadījumu biežums blakusparādību dēļ nebija lielāks starp pacientiem, kuri tika ārstēti ar vildagliptīna devām 100 mg dienā (0,3%), salīdzinot ar placebo (0,6%) vai salīdzinājuma zālēm(0,5%).
Salīdzinošos kontrolētos monoterapijas pētījumos hipoglikēmija radās retāk, par ko ziņots 0,4% (7 no 1855) pacientu, kuri tika ārstēti ar 100 mg vildagliptīna dienā, salīdzinot ar 0,2% (2 no 1082) pacientu grupās, kas tika ārstētas ar aktīvām salīdzinājuma zālēm vai placebo, bez nopietnām vai smagām blakusparādībām.
Klīniskajos pētījumos, lietojot monoterapijā 100 mg vildagliptīna dienā, nenovēroja ķermeņa masas izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem (-0,3 kg vildagliptīna grupā un attiecīgi -1,3 kg placebo grupā).
Klīniskajos pētījumos, kas ilga vismaz 2 gadus, lietojot vildagliptīnu monoterapijā, nenovēroja citus papildus drošuma signālus vai citus neparedzētus riskus.
Kombinācija ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu
5. tabula. Blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem, kuri saņēma 50 mg vildagliptīna divas reizes dienā kombinācijā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu (N=157)
Orgānu sistēmu klasifikācija
Sastopamības biežums
Blakusparādības
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Bieži
Hipoglikēmija
Nervu sistēmas traucējumi
Bieži
Reibonis
Bieži
Trīce
Ādas un zemādas audu bojājumi
Bieži
Hiperhidroze
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Bieži
Astēnija
Atsevišķu blakusparādību raksturojums
Netika ziņots par lietošanas pārtraukšanu blakusparādību dēļ vildagliptīna + metformīna + glimepirīda terapijas grupā salīdzinājumā ar 0,6% placebo + metformīna + glimepirīda terapijas grupā.
Hipoglikēmijas gadījumi tika novēroti bieži abās terapijas grupās (5,1% vildagliptīna + metformīna + glimepirīda terapijas grupā salīdzinājumā ar 1,9% placebo + metformīna + glimepirīda terapijas grupā). Tika ziņots par vienu smagas hipoglikēmijas gadījumu vildagliptīna grupā.
Ietekme uz vidējo ķermeņa masu pētījuma beigās bija neitrāla (+0,6 kg vildagliptīna grupā un –0,1 kg placebo grupā).
Kombinācija ar insulīnu
6. tabula. Blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem, kuri dubultmaskētos pētījumos dienā saņēma 100 mg vildagliptīna kombinācijā ar insulīnu (ar vai bez metformīna) (N=371)
Orgānu sistēmu klasifikācija
Sastopamības biežums
Blakusparādības
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Bieži
Pazemināts glikozes līmenis asinīs
Nervu sistēmas traucējumi
Bieži
Galvassāpes
Bieži
Drebuļi
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Bieži
Slikta dūša
Bieži
Gastroezofageālā refluksa slimība
Retāk
Caureja
Retāk
Vēdera uzpūšanās
Atsevišķu blakusparādību raksturojums
Kontrolētos klīniskajos pētījumos, lietojot 50 mg vildagliptīna divas reizes dienā kombinācijā ar insulīnu, ar vai bez vienlaicīgas metformīna lietošanas, kopējais lietošanas pārtraukšanas gadījumu skaits blakusparādību dēļ bija 0,3% vildagliptīna terapijas grupā, un netika ziņots par lietošanas pārtraukšanu placebo terapijas grupā.
Hipoglikēmijas gadījumu biežums bija līdzīgs abās terapijas grupās (14,0% vildagliptīna grupā salīdzinājumā ar 16,4% placebo grupā). Par smagas hipoglikēmijas izpausmēm tika ziņots diviem pacientiem vildagliptīna grupā un 6 pacientiem placebo grupā.
Pētījuma beigās ietekme uz vidējo ķermeņa masu bija neitrāla (+0,6 kg salīdzinājumā ar sākuma vērtībām vildagliptīna grupā, un nekādu izmaiņu ķermeņa masas rādītājos placebo grupā).
Pēcreģistrācijas pieredze
7. tabula. Pēcreģistrācijas periodā novērotās nevēlamās blakusparādības
Orgānu sistēmu klasifikācija
Sastopamības biežums
Blakusparādības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Nav zināmi
Pankreatīts
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Nav zināmi
Hepatīts (atgriezenisks līdz ar zāļu lietošanas pārtraukšanu)
Nav zināmi
Novirzes aknu funkcionālajos testos (atgriezeniski līdz ar zāļu lietošanas pārtraukšanu)
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Nav zināmi
Muskuļu sāpes
Ādas un zemādas audu bojājumi
Nav zināmi
Nātrene
Nav zināmi
Bullozi un eksfoliatīvi ādas bojājumi, tajā skaitā bullozs pemfigoīds
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "https://www.zva.gov.lv/../" www.zva.gov.lv
4.9. Pārdozēšana
Informācija par vildagliptīna pārdozēšanu ir ierobežota.
Simptomi
Informācija par iespējamiem pārdozēšanas simptomiem tika iegūta no pētījuma par devas palielināšanas panesamību veseliem indivīdiem, kuri saņēma vildagliptīnu 10 dienas. Lietojot 400 mg, tika reģistrēti 3 gadījumi par sāpēm muskuļos, un atsevišķi vieglas un pārejošas parestēzijas, drudža, tūskas un pārejošas lipāzes līmeņa paaugstināšanās gadījumi. Lietojot 600 mg, vienai personai attīstījās plaukstu un pēdu tūska un kreatīna fosfokināzes (CFK), aspartātaminotransferāzes (ASAT), C-reaktīvās olbaltumvielas (CRO) un mioglobīna līmeņu paaugstināšanās. Trīs citām personām attīstījās pēdu tūska ar parestēziju divos gadījumos. Visi simptomi un laboratoriskās novirzes izzuda bez ārstēšanas pēc pētījuma zāļu lietošanas pārtraukšanas.
Ārstēšana
Pārdozēšanas gadījumā ieteicams veikt uzturošu terapiju. Vildagliptīnu nevar izvadīt ar hemodialīzes palīdzību. Tomēr galveno hidrolīzes metabolītu (LAY151) var izvadīt ar hemodialīzes palīdzību.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: zāles diabēta ārstēšanai, dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitori.
ATĶ kods: A10BH02
Vildagliptīns, kas pieder saliņu darbības uzlabotāju grupai, ir spēcīgs un selektīvs DPP-4 inhibitors.
Darbības mehānisms
Vildagliptīna lietošana izraisa strauju un pilnīgu DPP-4 aktivitātes nomākumu, kas paaugstina iekšējās sekrēcijas hormonu GLP-1 (glikagonam līdzīgā peptīda 1) un GIP (no glikozes atkarīgā insulīntropiskā polipeptīda) endogēnos līmeņus tukšā dūšā un pēc ēšanas.
Farmakodinamiskā iedarbība
Paaugstinot šo iekšējās sekrēcijas hormonu endogēnos līmeņus, vildagliptīns uzlabo bēta šūnu jutību pret glikozi, izraisot uzlabotu no glikozes atkarīgu insulīna sekrēciju. Ārstējot 2. tipa diabēta pacientus ar 50-100 mg vildagliptīna dienā, ievērojami tika uzlabotas bēta šūnu marķieru funkcijas, tajā skaitā Homeostāzes Modeļa Novērtējums-β (Homeostasis Model Assessment-β - HOMA-β), pro-insulīna un insulīna attiecība, un bēta šūnu atbildes reakcijas rezultāti atkārtotu ēdienreižu tolerances testā. Indivīdiem bez cukura diabēta (ar normālu glikozes līmeni asinīs) vildagliptīns nestimulē insulīna sekrēciju vai nepazemina glikozes līmeni.
Paaugstinot endogēno GLP-1 līmeni, vildagliptīns arī uzlabo alfa šūnu jutību pret glikozi, izraisot glikozes līmenim atbilstošāku glikagona sekrēciju.
Insulīna/glikagona attiecības uzlabošanās hiperglikēmijas laikā sakarā ar iekšējās sekrēcijas hormonu līmeņu paaugstināšanos izraisa samazinātu glikozes veidošanos aknās tukšā dūšā un pēc ēšanas, līdz ar to pazeminot glikozes līmeni asinīs.
Zināmo paaugstināta GLP-1 līmeņa ietekmi uz aizkavētu kuņģa iztukšošanos pēc vildagliptīna terapijas nenovēro.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Dubultmaskētos ar placebo vai aktīvām zālēm kontrolētos klīniskajos pētījumos, kas ilga vismaz 2 gadus, piedalījās vairāk nekā 15000 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu. Šajos pētījumos vildagliptīns tika lietots vairāk nekā 9000 pacientiem dienas devās 50 mg vienu reizi dienā, 50 mg divas reizes dienā vai 100 mg vienu reizi dienā. Vairāk nekā 5000 vīriešu un vairāk nekā 4000 sieviešu saņēma 50 mg vildagliptīna vienu reizi dienā vai 100 mg dienā. No pacientiem, kuri saņēma 50 mg vildagliptīna vienu reizi dienā vai 100 mg dienā, vairāk nekā 1900 bija 65 gadus veci vai vecāki. Šajos pētījumos vildagliptīns tika lietots monoterapijā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, kuri iepriekš nebija saņēmuši medikamentozu ārstēšanu, vai kombinētas terapijas veidā pacientiem, kuru stāvoklis netika pietiekami labi kontrolēts ar citām pretdiabēta zālēm.
Kopumā vildagliptīns uzlaboja glikēmijas kontroli, to lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar metformīnu, sulfonilurīnvielas atvasinājumu un tiazolidīndionu, ko noteica ar klīniski nozīmīgu HbA1c samazināšanos no sākotnējā līmeņa līdz pētījuma beigām (skatīt 8. tabulu).
Klīniskajos pētījumos, vildagliptīna izraisīta HbA1c samazināšanās bija nozīmīgāka pacientiem ar augstāku sākumstāvokļa HbA1c.
52 nedēļas ilgā dubultmaskētā kontrolētā pētījumā vildagliptīns (50 mg divas reizes dienā) samazināja sākumstāvokļa HbA1c par -1%, salīdzinot ar -1,6%, lietojot metformīnu (titrējot līdz 2 g dienā); līdzvērtīga efektivitāte netika statistiski apstiprināta. Pacientiem, kuri ārstēti ar vildagliptīnu, tika ziņots par nozīmīgi retāku kuņģa-zarnu trakta blakusparādību sastopamības biežumu, salīdzinot ar indivīdiem, kuri ārstēti ar metformīnu.
24 nedēļas ilgā dubultmaskētā klīniskajā pētījumā tika salīdzināts vildagliptīns (50 mg divas reizes dienā) ar rosiglitazonu (8 mg vienu reizi dienā). Pacientiem ar vidējo HbA1c sākuma stāvoklī (8,7%) vidējais samazinājums bija –1,20%, lietojot vildagliptīnu, un –1,48%, lietojot rosiglitazonu. Pacientiem, kuri saņēma rosiglitazonu, attīstījās vidēja ķermeņa masas palielināšanās (+1,6 kg), bet tiem, kuri saņēma vildagliptīnu, ķermeņa masas palielināšanās neattīstījās (-0,3 kg). Perifēriskās tūskas sastopamības biežums vildagliptīna grupā bija mazāks nekā rosiglitazona grupā (attiecīgi 2,1% pret 4,1%).
Klīniskajā pētījumā, kas ilga 2 gadus, salīdzināja vildagliptīnu (50 mg divas reizes dienā) ar gliklazīdu (līdz 320 mg/dienā). Pēc divu gadu ārstēšanas vidējais HbA1c samazinājums bija -0,5%, lietojot vildagliptīnu, un -0,6% lietojot gliklazīdu, salīdzinot ar vidējo HbA1c sākuma stāvoklī (8,6%). Līdzvērtīga efektivitāte netika statistiski apstiprināta. Vildagliptīna lietošana bija saistīta ar retākiem hipoglikēmijas gadījumiem (0,7%), salīdzinot ar gliklazīda lietošanu (1,7%).
24 nedēļas ilgā klīniskajā pētījumā pacientiem, kuriem slimības kontrole netika panākta lietojot metformīnu (vidējā dienas deva: 2020 mg), salīdzināja vildagliptīnu (50 mg divas reizes dienā) ar pioglitazonu (30 mg vienu reizi dienā). Pacientiem ar HbA1c sākumstāvoklī (8,4%) vidējais samazinājums bija -0,9%, vildagliptīnu pievienojot metformīnam, un -1,0%, pioglitazonu pievienojot metformīnam. Pacientiem, kuriem pioglitazonu pievienoja metformīnam, ķermeņa masa palielinājās vidēji par +1,9 kg, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ķermeņa masa palielinājās vidēji par +0,3 kg, ja metformīnam pievienoja vildagliptīnu.
Klīniskajā pētījumā, kas ilga 2 gadus, pacientiem, kurus ārstēja ar metformīnu (vidējā dienas deva: 1894 mg), salīdzināja vildagliptīnu (50 mg divas reizes dienā) ar glimepirīdu (līdz 6 mg/dienā – vidējā deva 2 gadu laikā: 4,6 mg). Salīdzinot ar vidējo sākumstāvokļa HbA1c (7,3%), pēc 1 gada ārstēšanas vidējais HbA1c samazinājums bija -0,4%, vildagliptīnu pievienojot metformīnam, un -0,5% glimepirīdu pievienojot metformīnam. Ķermeņa masas izmaiņas bija -0,2 kg vildagliptīna grupā salīdzinot ar +1,6 kg glimepirīda grupā. Hipoglikēmijas gadījumu skaits vildagliptīna grupā bija ievērojami mazāks (1,7%), salīdzinot ar glimepirīda grupu (16,2%). Pētījuma beigās (2 gadi), abās terapijas grupās HbA1c vērtības atbilda sākotnējam līmenim un saglabājās atšķirības ķermeņa masas izmaiņu un hipoglikēmijas gadījumu sastopamības biežuma rādītājos.
52 nedēļas ilgā klīniskajā pētījumā pacientiem, kuriem slimības kontrole netika panākta lietojot metformīnu (sākuma stāvokļa metformīna deva 1928 mg/dienā), salīdzināja vildagliptīnu (50 mg divas reizes dienā) ar gliklazīdu (vidējā dienas deva: 229,5 mg). Pēc 1 gada ārstēšanas vidējais HbA1c samazinājums bija -0,81%, vildagliptīnu pievienojot metformīnam (vidējā HbA1c sākuma stāvokļa vērtība 8,4%), un -0,85%, gliklazīdu pievienojot metformīnam (vidējā HbA1c sākuma stāvokļa vērtība 8,5%); līdzvērtīga efektivitāte netika statistiski apstiprināta (95% TI -0,11 – 0,20). Ķermeņa masas izmaiņas bija +0,1 kg vildagliptīna grupā salīdzinot ar +1,4 kg ķermeņa masas palielināšanos gliklazīda grupā.
24 nedēļas ilgā klīniskajā pētījumā pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši medikamentozu ārstēšanu, izvērtēja vildagliptīna un metformīna fiksētas devas kombinācijas lietošanas efektivitāti sākotnējā ārstēšanā (devu pakāpeniski titrējot līdz 50 mg/500 mg divas reizes dienā vai 50 mg/1000 mg divas reizes dienā). Vildagliptīns/metformīns 50 mg/1000 mg divas reizes dienā samazināja HbA1c par -1,82%, vildagliptīns/metformīns 50 mg/500 mg divas reizes dienā samazināja HbA1c par -1,61%, metformīns 1000 mg divas reizes dienā samazināja HbA1c par -1,36% un vildagliptīns 50 mg divas reizes dienā samazināja HbA1c par -1,09%, salīdzinot ar vidējo HbA1c sākuma stāvoklī (8,6%). Pacientiem ar HbA1c sākuma stāvoklī ≥10,0% novēroja vēl lielāku samazinājumu.
Tika veikts 24 nedēļu, vairāku centru, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts klīniskais pētījums, kurā 515 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un vidēji smagiem (N=294) vai smagiem (N=221) nieru darbības traucējumiem izvērtēja 50 mg vildagliptīna terapijas efektivitāti, salīdzinot ar placebo. Sākuma stāvoklī attiecīgi 68,8% un 80,5% pacientu ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem tika ārstēti ar insulīnu (vidējā dienas deva attiecīgi 56 un 51,6 vienības). Vildagliptīns, salīdzinot ar placebo, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nozīmīgi samazināja HbA1c (-0,53% starpība), salīdzinot ar vidējo HbA1c sākuma stāvoklī (7,9%). Vildagliptīns, salīdzinot ar placebo, pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nozīmīgi samazināja HbA1c par (-0,56% starpība), salīdzinot ar vidējo HbA1c sākuma stāvoklī (7,7%).
Tika veikts 24 nedēļas ilgs, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums 318 pacientiem, lai izvērtētu vildagliptīna (50 mg divas reizes dienā) efektivitāti un drošumu kombinācijā ar metformīnu (≥1500 mg dienā) un glimepirīdu (≥4 mg dienā). Vildagliptīns kombinācijā ar metformīnu un glimepirīdu būtiski samazināja HbA1c, salīdzinot ar placebo. Pēc placebo koriģētais vidējais samazinājums no sākotnējās vidējās HbA1c vērtības (8,8%) bija -0,76%.
Tika veikts 24 nedēļas ilgs, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums 449 pacientiem, lai izvērtētu vildagliptīna (50 mg divas reizes dienā) efektivitāti un drošumu kombinācijā ar stabilu bazālā vai jauktā insulīna devu (vidējā dienas deva 41 vienības) un vienlaicīgu metformīna lietošanu (N=276) vai bez vienlaicīgas metformīna lietošanas (N=173). Vildagliptīns kombinācijā ar insulīnu būtiski samazināja HbA1c, salīdzinot ar placebo. Kopējā pētījuma populācijā pēc placebo koriģētais vidējais samazinājums no sākotnējās vidējās HbA1c vērtības (8,8%) bija -0,72%. Apakšgrupās, kurās pacienti tika ārstēti ar insulīnu ar vai bez vienlaicīgas metformīna lietošanas, pēc placebo koriģētais vidējais HbA1c samazinājums bija attiecīgi -0,63% un -0,84%. Kopējā pētījuma populācijā hipoglikēmijas gadījumu biežums bija attiecīgi 8,4% un 7,2% vildagliptīna un placebo grupās. Pacientiem, kuri saņēma vildagliptīnu, nenovēroja ķermeņa masas palielināšanos (+0,2 kg), turpretim pacientiem, kuri saņēma placebo, novēroja ķermeņa masas samazināšanos (-0,7 kg).
Citā 24 nedēļas ilgā pētījumā pacientiem ar stipri progresējošu 2. tipa cukura diabētu un ar nepietiekamu kontroli, lietojot insulīnu (īsas vai ilgstošas darbības, vidējā insulīna deva 80 SV/dienā), vidējais HbA1c samazinājums pēc vildagliptīna (50 mg divas reizes dienā) pievienošanas insulīnam bija statistiski nozīmīgāks, nekā pacientiem, kuri saņēma placebo plus insulīnu (0,5% salīdzinājumā ar 0,2%). Hipoglikēmijas gadījumu sastopamības biežums bija mazāks vildagliptīna grupā nekā placebo grupā (22,9% salīdzinājumā ar 29,6%).
52 nedēļu ilgs daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts pētījums veikts ar pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un sastrēguma sirds mazspēju (I-III funkcionālā klase pēc NYHA klasifikācijas), lai novērtētu 50 mg vildagliptīna divas reizes dienā (N=128) iedarbību uz kreisā kambara izsviedes frakciju (KKIF), salīdzinājumā ar placebo (N=126). Ārstēšana ar vildagliptīnu nebija saistīta ar izmaiņām kreisā kambara funkcijās vai ar esošās SSM pasliktināšanos. Neatkarīgi izvērtētie sirds-asinsvadu notikumi kopumā bija līdzvērtīgi. Pacientiem ar III klases sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas, kuri ārstēti ar vildagliptīnu, novērots vairāk sirds notikumu salīdzinājumā ar placebo. Tomēr sirds-asinsvadu risks sākumstāvoklī bija nevienlīdzīgs un tas bija par labu placebo, un notikumu skaits bija mazs, lai izdarītu viennozīmīgu secinājumu. Vildagliptīns nozīmīgi samazināja HbA1c salīdzinājumā ar placebo (0,6% starpība) no vidēja sākuma stāvokļa līmeņa 7,8% 16. nedēļā. Pacientu apakšgrupā ar III klasi pēc NYHA klasifikācijas HbA1c samazinājums salīdzinājumā ar placebo bija mazāks (0,3% starpība), bet šo secinājumu nevar stingri pamatot, jo ir ierobežots pacientu skaits (n=44). Hipoglikēmijas gadījumu biežums vispārējā populācija bija attiecīgi 4,7% un 5,6% vildagliptīna un placebo grupā.
Sirds-asinsvadu risks
Veikta neatkarīgu un prospektīvu neatkarīgi izvērtētu sirds-asinsvadu notikumu metaanalīze par 37 III fāzes un IV fāzes monoterapijas un kombinētas terapijas, līdz pat vairāk nekā 2 gadus ilgiem klīniskajiem pētījumiem (vidējais vildagliptīna iedarbības ilgums 50 nedēļas, salīdzinājuma zālēm – 49 nedēļas), kas pierādīja, ka ārstēšana ar vildagliptīnu nav saistīta ar palielinātu sirds-asinsvadu risku, salīdzinot ar salīdzinājuma zālēm. Neatkarīgi izvērtētu būtisku nevēlamu sirds-asinsvadu notikumu (MACE – major adverse cardiovascular events) kombinētais mērķa kritērijs, ieskaitot akūtu miokarda infarktu, insultu vai kardiovaskulāru nāvi, bija līdzīgs vildagliptīnam salīdzinājumā ar kombinētu terapiju ar aktīvo vielu un placebo saturošām salīdzinājuma zālēm [Mantel–Haenszel riska attiecība (M-H RR) 0,82 (95 % TI 0,61-1,11)]. MACE radās 83 no 9599 (0,86 %) ar vildagliptīnu ārstētiem pacientiem un 85 no 7102 (1,2 %) ar salīdzinājuma zālēm ārstētiem pacientiem. Katra atsevišķa MACE komponenta izvērtējums neuzrādīja palielinātu risku (līdzīga M-H RR). Par apstiprinātiem sirds mazspējas (SM) notikumiem, ko definēja kā SM, kuras gadījumā nepieciešama hospitalizācija, vai no jauna radusies SM, ziņoja 41 (0,43 %) ar vildagliptīnu ārstētiem pacientiem un 32 (0,45 %) ar salīdzinājuma zālēm ārstētiem pacientiem, kuriem M-H RR bija 1,08 (95 % TI 0,68-1,70).
8. tabula. Galvenie vildagliptīna efektivitātes rezultāti ar placebo-kontrolētos monoterapijas pētījumos un papildinošas kombinētas terapijas pētījumos (primāras efektivitātes ITT populācija)
Ar placebo kontrolēti monoterapijas pētījumi
Vidējā HbA1c (%) sākumstāvokļa vērtība
Vidējā HbA1c (%) pārmaiņas no sākumstāvokļa 24. nedēļā
Ar placebo koriģētas HbA1c (%) vidējās pārmaiņas 24. nedēļā (95%TI)
Pētījums 2301: 50 mg vildagliptīna divas reizes dienā (N=90)
8,6
-0,8
-0,5* (-0,8, -0,1)
Pētījums 2384: 50 mg vildagliptīna divas reizes dienā (N=79)
8,4
-0,7
-0,7* (-1,1, -0,4)
* p<0,05, salīdzinot ar placebo
Papildu/ Kombinētas lietošanas pētījumi
Vidējā HbA1c (%) sākumstāvokļa vērtība
Vidējā HbA1c (%) pārmaiņas no sākumstāvokļa 24. nedēļā
Ar placebo koriģētas HbA1c (%) vidējās pārmaiņas 24. nedēļā (95%TI)
50 mg vildagliptīna divas reizes dienā + metformīns (N=143)
8,4
-0,9
-1,1* (-1,4, -0,8)
50 mg vildagliptīna dienā + glimepirīds (N=132)
8,5
-0,6
-0,6* (-0,9, -0,4)
50 mg vildagliptīna divas reizes dienā + pioglitazons (N=136)
8,7
-1,0
-0,7* (-0,9, -0,4)
50 mg vildagliptīna divas reizes dienā + metformīns + glimepirīds (N=152)
8,8
-1,0
-0,8* (-1,0, -0,5)
* p<0,05, salīdzinot ar placebo + salīdzinājuma zālēm
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus vildagliptīnam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pēc iekšķīgas lietošanas tukšā dūšā, vildagliptīns strauji uzsūcas, maksimālo koncentrāciju plazmā sasniedzot pēc 1,7 stundām. Ēdiens nedaudz pagarina laiku līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai plazmā līdz 2,5 stundām, bet nemaina kopējo iedarbību (AUC). Vildagliptīna lietošana ar uzturu izraisīja samazinātu Cmax (19%). Tomēr šīs pārmaiņas nav klīniski nozīmīgas, tādēļ vildagliptīnu var lietot ēdienreizes laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Absolūtā biopieejamība ir 85%.
Izkliede
Vildagliptīna saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir neliela (9,3%), un vildagliptīns vienādi izplatās plazmā un sarkanajās asins šūnās. Vidējais vildagliptīna izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā pēc intravenozas lietošanas (Vss) ir 71 litrs, kas liecina par ekstravaskulāru izplatīšanos.
Biotransformācija
Metabolisms ir vildagliptīna galvenais eliminācijas mehānisms cilvēkiem, kas sastāda 69% devas. Galvenais metabolīts (LAY151) ir farmakoloģiski neaktīvs un ir ciāna daļas hidrolīzes produkts, kas veido 57% devas, kam seko glikuronīds (BQS867) un amīda hidrolīzes produkti (4% devas). Dati no in vitro pētījumiem cilvēka nieru mikrosomās liecina, ka nieres varētu būt viens no galvenajiem orgāniem, kur notiek vildagliptīna hidrolīze līdz tā nozīmīgākajam neaktīvajam metabolītam LAY151. DPP-4 daļēji piedalās vildagliptīna hidrolīzē, ko pamato in vivo pētījums, izmantojot žurkas ar DPP-4 deficītu. CYP 450 enzīmi nemetabolizē vildagliptīnu skaitliski nosakāmā apjomā. Sakarā ar to nav sagaidāms, ka vildagliptīna metabolisko klīrensu ietekmēs vienlaicīgi lietotās zāles, kas ir CYP 450 inhibitori un/vai inducētāji. In vitro pētījumos pierādīts, ka vildagliptīns nenomāc/neinducē CYP 450 enzīmus. Tādēļ nav sagaidāms, ka vildagliptīns ietekmētu vienlaicīgi lietoto zāļu, ko metabolizē CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 vai CYP 3A4/5, metabolisko klīrensu.
Eliminācija
Pēc iekšķīgas [14C] vildagliptīna lietošanas aptuveni 85% devas izdalījās ar urīnu un 15% devas tika noteikta izkārnījumos. 23% no iekšķīgi lietotas devas izdalījās neizmainīta vildagliptīna veidā caur nierēm. Pēc intravenozas lietošanas veseliem indivīdiem vildagliptīna kopējais plazmas un nieru klīrenss bija attiecīgi 41 un 13 l/st. Vidējais eliminācijas pusperiods pēc intravenozas lietošanas ir apmēram 2 stundas. Eliminācijas pusperiods pēc iekšķīgas lietošanas ir apmēram 3 stundas.
Linearitāte/nelinearitāte
Terapeitiskās devas robežās vildagliptīna Cmax un laukums zem plazmas koncentrācijas un laika līknes (AUC) palielinājās apmēram devai proporcionālā veidā.
Raksturojums īpašās pacientu grupās
Dzimums
Veseliem vīriešiem un sievietēm netika novērotas klīniski nozīmīgas vildagliptīna farmakokinētikas atšķirības plašās vecuma un ķermeņa masas indeksa (ĶMI) robežās. Dzimums neietekmē DPP-4 nomākumu, ko rada vildagliptīns.
Gados vecāki cilvēki
Veseliem, gados vecākiem cilvēkiem (no 70 gadu vecuma) vildagliptīna (100 mg vienu reizi dienā) kopējā iedarbība palielinājās par 32%, un maksimālā koncentrācija plazmā palielinājās par 18%, salīdzinot ar gados jauniem veseliem indivīdiem (vecumā no 18 līdz 40 gadiem). Tomēr šīs izmaiņas netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Vecums neietekmē DPP-4 nomākumu, ko rada vildagliptīns.
Aknu darbības traucējumi
Aknu darbības traucējumu ietekme uz vildagliptīna farmakokinētiku tika pētīta pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem pēc Child-Pugh skalas (robežās no 6 (viegli darbības traucējumi) līdz 12 (smagi darbības traucējumi)), salīdzinot ar veseliem indivīdiem. Vildagliptīna koncentrācija pēc vienreizējas devas lietošanas pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija samazināta (attiecīgi 20% un 8%), bet vildagliptīna koncentrācija pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem palielinājās par 22%. Maksimālās vildagliptīna iedarbības izmaiņas (pastiprināšanās vai pavājināšanās) ir ~30%, kas netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu. Netika novērota korelācija starp aknu slimības smaguma pakāpi un vildagliptīna iedarbības izmaiņām.
Nieru darbības traucējumi
Tika veikts vairāku devu atvērta tipa klīniskais pētījums, kurā pacientiem ar dažādas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem, ko definēja pēc kreatinīna klīrensa (viegli: 50 līdz <80 ml/min, vidēji smagi: 30 līdz <50 ml/min un smagi: <30 ml/min) izvērtēja mazākās vildagliptīna (50 mg vienu reizi dienā) terapeitiskās devas farmakokinētiskās īpašības, salīdzinot ar veseliem kontroles grupas indivīdiem.
Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem vildagliptīna AUC attiecīgi palielinājās vidēji 1,4, 1,7 un 2 reizes, salīdzinot ar veseliem indivīdiem. Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem metabolītu LAY151 un BQS867 AUC attiecīgi palielinājās vidēji 1,5, 3 un 7 reizes. Ierobežoti dati no pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (ESRD) liecina, ka vildagliptīna iedarbība ir līdzīga kā pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem. LAY151 koncentrācija bija vidēji 2-3 reizes augstāka nekā pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.
Vildagliptīns ierobežotā apjomā tiek izvadīts ar hemodialīzes palīdzību (3% 3-4 stundu hemodialīzes sesijas laikā 4 stundas pēc devas lietošanas).
Etniskā grupa
Ierobežots daudzums datu liecina, ka rasei nav būtiskas ietekmes uz vildagliptīna farmakokinētiku.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Suņiem, lietojot 15 mg/kg devu, kas neizraisa ietekmi (7 reizes pārsniedzot iedarbību cilvēkam, pamatojoties uz Cmax), tika novērota intrakardiālo impulsu vadīšanas kavēšanās.
Žurkām un pelēm novēroja putveida alveolāro makrofāgu uzkrāšanos plaušās. Žurkām deva, kas neizraisa ietekmi, bija 25 mg/kg (5 reizes pārsniedzot iedarbību cilvēkam, pamatojoties uz AUC) un pelēm 750 mg/kg (142 reizes pārsniedzot iedarbību cilvēkam).
Suņiem tika novēroti kuņģa-zarnu trakta simptomi, it īpaši mīksti izkārnījumi, gļotu piejaukums izkārnījumos, caureja, un lietojot lielākas devas – asins piejaukums izkārnījumos. Līmenis bez ietekmes netika apstiprināts.
Standarta in vitro un in vivo genotoksicitātes testos vildagliptīns nebija mutagēns.
Auglības un agrīnas embrionālas attīstības pētījumā ar žurkām netika novēroti vildagliptīna izraisīti auglības traucējumi, reproduktīvās spējas vai agrīnas embrionālas attīstības traucējumi. Žurkām un trušiem tika novērtēta embrija/augļa toksicitāte. Žurkām novēroja palielinātu nelīdzenu ribu sastopamību saistībā ar samazinātas mātītes ķermeņa masas raksturlielumiem, lietojot devu, kas neizraisa ietekmi, 75 mg/kg (10 reizes pārsniedzot iedarbību cilvēkam). Trušiem samazināta augļa ķermeņa masa un skeleta izmaiņas, kas liecināja par kavētu attīstību, novēroja tikai smagas mātītes toksicitātes gadījumā, lietojot devu kas neizraisa ietekmi, 50 mg/kg (9 reizes pārsniedzot iedarbību cilvēkam). Žurkām tika veikts pre- un postnatālas attīstības pētījums. Atrades tika novērotas tikai saistībā ar toksicitāti mātītei, lietojot ≥ 150 mg/kg, un ietvēra atgriezenisku ķermeņa masas un kustību aktivitātes samazināšanos F1 paaudzē.
Ar žurkām tika veikts divus gadus ilgs kancerogenitātes pētījums, lietojot iekšķīgi līdz pat 900 mg/kg lielas devas (apmēram 200 reizes pārsniedzot iedarbību cilvēkam pēc maksimālās ieteicamās devas lietošanas). Netika novērota audzēju rašanās biežuma palielināšanās saistībā ar vildagliptīnu. Cits divus gadus ilgs kancerogenitātes pētījums tika veikts ar pelēm, lietojot līdz 1000 mg/kg lielas devas iekšķīgi. Palielināts krūts dziedzeru adenokarcinomas un hemangiosarkomas rašanās biežums tika novērots, lietojot devas bez ietekmes, attiecīgi 500 mg/kg (59 reizes pārsniedzot iedarbību cilvēkam) un 100 mg/kg (16 reizes pārsniedzot iedarbību cilvēkam). Tiek uzskatīts, ka šo audzēju palielinātais rašanās biežums pelēm neliecina par nozīmīgu risku cilvēkiem, pamatojoties uz vildagliptīnam un tā galvenajam metabolītam nepiemītošo genotoksicitāti, audzēju rašanos tikai vienai sugai un augsto sistēmiskās iedarbības līmeni, pie kuras novēroja audzējus.
13. nedēļu ilgā toksikoloģiskā pētījumā ar makaka sugas pērtiķiem, lietojot ≥ 5 mg/kg devas dienā, tika novēroti ādas bojājumi. Tie tika novēroti viscaur uz ekstremitātēm (ķepām, pēdām, ausīm un astes). Lietojot 5 mg/kg devu dienā (kas apmēram atbilst cilvēka AUC iedarbībai pēc 100 mg devas), radās tikai čulgas. Tās bija pārejošas, neraugoties uz terapijas turpināšanu, un neizraisīja histopatoloģiskas novirzes. Ādas atslāņošanās, lobīšanās, niezoši izsitumi un jēlumi uz astes ar atbilstošām histopatoloģiskām pārmaiņām tika novēroti, lietojot ≥ 20 mg/kg devas dienā (apmēram 3 reizes pārsniedzot cilvēka AUC iedarbību, lietojot 100 mg devu). Nekrotiski astes bojājumi tika novēroti, lietojot ≥ 80 mg/kg dienā. Pērtiķiem, kurus ārstēja ar 160 mg/kg dienā, 4 nedēļu atlabšanas perioda laikā radās neatgriezeniski ādas bojājumi.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mikrokristāliskā celuloze
Bezūdens laktoze
Nātrija cietes glikolāts (A tips)
Magnija stearāts
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
30 mēneši.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 vai 336 tabletes Al-Al (PA/Al/PVH-Al) blisteros, kas iepakoti kastītēs.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Medochemie Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kipra
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
17-0164
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2017.gada 19.jūlijs.
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
2019.gada marts.
SASKAŅOTS ZVA 04-04-2019
SE/H/1613/001/IB/004
EQ PAGE 1
