Crestor

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

ZĀĻU NOSAUKUMS

Crestor 5 mg apvalkotās tabletes

Crestor 10 mg apvalkotās tabletes

Crestor 20 mg apvalkotās tabletes

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

5 mg: katra 5 mg tablete satur 5 mg rosuvastatīna (rosuvastatinum) kalcija sāls veidā. Katra tablete satur 94,88 mg laktozes monohidrāta.

10 mg: katra 10 mg tablete satur 10 mg rosuvastatīna (rosuvastatinum) kalcija sāls veidā. Katra tablete satur 91,3 mg laktozes monohidrāta.

20 mg: katra 20 mg tablete satur 20 mg rosuvastatīna (rosuvastatinum) kalcija sāls veidā. Katra tablete satur, 182,6 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

5 mg: apvalkotā tablete.

Apaļas, dzeltenā krāsā, ar iegravētu uzrakstu “ZD4522” un “5” vienā pusē un gludu virsmu otrā pusē.

10 mg: apvalkotā tablete.

Apaļas, rozā krāsā, ar iegravētu uzrakstu “ZD4522” un “10” vienā pusē un gludu virsmu otrā pusē.

20 mg: apvalkotā tablete.

Apaļas, rozā krāsā, ar iegravētu uzrakstu “ZD4522” un “20” vienā pusē un gludu virsmu otrā pusē.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Hiperholesterinēmijas ārstēšana

Pieaugušiem, pusaudžiem un bērniem, sākot no 6 gadiem vai vecākiem primāras hiperholesterinēmijas (IIa tips, tostarp arī heterozigotiskas ģimenes hiperholesterinēmijas) vai jauktas dislipidēmijas (IIb tips) gadījumā kā papildlīdzeklis diētai, ja atbildes reakcija uz diētas ievērošanu un cita veida nemedikamentozo terapiju (piemēram, fizisko aktivitāti, svara pazemināšanu) nav pietiekama.

Pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem, sākot no 6 gadiem vai vecākiem homozigotiskas ģimenes hiperholesterinēmijas gadījumā papildus diētai un citām lipīdu līmeni pazeminošām ārstēšanas metodēm (piemēram, ZBL aferēzei), ja tās nav pietiekamas.

Kardiovaskulāro notikumu profilakse

Nozīmīgu kardiovaskulāro notikumu profilaksei pacientiem ar augstu pirmā kardiovaskulārā notikuma risku (skatīt 5.1. apakšpunktu), kā arī papildus citu riska faktoru novēršanai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Pirms terapijas uzsākšanas pacientam ir jānozīmē standarta holesterīnu pazeminoša diēta, kura ir jāturpina arī ārstēšanas laikā. Deva jānosaka individuāli atbilstoši terapijas mērķim un pacienta atbildreakcijai, izmantojot pieņemtās vadlīnijas.

Crestor var lietot jebkurā diennakts laikā, ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

Hiperholesterinēmijas ārstēšana

Ieteicamā sākumdeva ir 5 vai 10 mg iekšķīgi reizi dienā gan pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar statīniem, gan pacientiem, kas iepriekš saņēmuši citu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru. Sākumdevas izvēle ir atkarīga no katra pacienta holesterīna līmeņa un iespējamā kardiovaskulārā riska, kā arī blakusparādību riska (skatīt turpmāk). Ja nepieciešams, devu var palielināt līdz nākamajam devas līmenim pēc 4 nedēļām (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ņemot vērā pieaugušo ziņojumu skaitu par blakusparādībām, lietojot 40 mg devu, salīdzinot ar mazākām devām (skatīt 4.8. apakšpunktu), pēdējā devas titrēšana līdz maksimāli 40 mg jāizmanto vienīgi pacientiem ar smagu hiperholesterinēmiju un augstu kardiovaskulāro risku (īpaši ģimenes hiperholesterinēmijas gadījumā), kuriem terapijas mērķi neizdodas sasniegt ar 20 mg un kuriem tiks nodrošināta turpmāka kontrole ierastā kārtībā (skatīt 4.4. apakšpunktu). 40 mg devas lietošanu ir ieteicams uzsākt speciālista uzraudzībā.

Kardiovaskulāro notikumu profilakse

Pētījumā, nosakot kardiovaskulāro notikumu riska samazināšanos, izmantoja 20 mg devu dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Lietošana bērniem jāuzrauga speciālistam.

Bērni un pusaudži no 6 līdz 17 gadu vecumam (Tannera skalas <II - V).

Heterozigotiska ģimenes hiperholesterinēmija

Bērniem un pusaudžiem ar heterozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju parasti sākuma deva ir 5 mg dienā.

• 6 - 9 gadus veciem bērniem ar heterozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju parastā deva ir 5-10 mg reizi dienā iekšķīgi. Šai vecuma grupai nav pētījumu par 10 mg lielāku devu lietošanas drošumu un efektivitāti.

• 10 - 17 gadus veciem bērniem ar heterozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju parastā deva ir 5-20 mg reizi dienā iekšķīgi. Šai vecuma grupai nav pētījumu par 20 mg lielāku devu lietošanas drošumu un efektivitāti.

Bērniem devas titrēšana jāveic saskaņā ar individuālo atbildes reakciju un panesamību, atbilstoši ārstēšanas ieteikumiem pediatriskiem pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar rosuvastatīnu, bērniem un pusaudžiem jānozīmē standarta holesterīnu pazeminošā diēta, kas jāturpina arī rosuvastatīna terapijas laikā.

Homozigotiska ģimenes hiperholesterinēmija

6 – 17 gadus veciem bērniem ar homozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju ieteicamā deva ir 20 mg vienu reizi dienā. Šajā populācija citu, izņemot 20 mg, devu lietošanas pieredze ir neliela.

Par 6 gadiem jaunāki bērni

Drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 6 gadiem, nav pētīta. Tādēļ Crestor nav ieteicams lietošanai bērniem, kas jaunāki par 6 gadiem.

Lietošana gados vecākiem pacientiem

Par 70 gadiem vecākiem pacientiem ieteicamā sākuma deva ir 5 mg (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nav nepieciešama cita devas pielāgošana attiecībā uz vecumu.

Devas pacientiem ar nieru mazspēju

Pacientiem ar viegliem nieru funkcijas traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru funkcijas traucējumiem (kreatinīna klīrenss <60 ml/min) ieteicamā sākumdeva ir 5 mg. Pacientiem ar mēreniem nieru funkcijas traucējumiem 40 mg deva ir kontrindicēta. Pacientiem ar smagiem nieru funkcijas traucējumiem visas Crestor devas ir kontrindicētas (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Devas pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem

Rosuvastatīna sistēmiskā iedarbība nepaaugstinājās pacientiem ar ≥7 punktiem pēc Child-Pugh klasifikācijas. Tomēr palielināta sistēmiska iedarbība tika novērota pacientiem ar 8 un 9 punktiem pēc Child-Pugh skalas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šādiem pacientiem jāapsver nepieciešamība pēc nieru funkcijas novērtēšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nav lietošanas pieredzes pacientiem ar Child-Pugh vērtējumu virs 9 punktiem. Crestor ir kontrindicēts pacientiem ar aktīvu aknu slimību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Rase

Novērota palielināta sistēmiskā iedarbība Āzijas izcelsmes pacientiem (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Āzijas izcelsmes pacientiem ieteicamā sākuma deva ir 5 mg. 40 mg deva šiem pacientiem ir kontrindicēta.

Ģenētiskais polimorfisms

Zināmi specifiski ģenētiskā polimorfisma veidi, kas var palielināt rosuvastatīna iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ja zināms, ka pacientiem ir šāds specifisks polimorfisma veids, ieteicams lietot mazāku Crestor dienas devu.

Deva pacientiem ar miopātijas predispozīciju

Ieteicamā sākumdeva pacientiem ar predisponējošiem faktoriem miopātijai ir 5 mg (skatīt 4.4. apakšpunktu). Dažiem no šiem pacientiem 40 mg deva ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Vienlaikus lietotas zāles

Rosuvastatīns ir dažādu transportolbaltumvielu (piemēram, OATP1B1 un BCRP) substrāts. Miopātijas (arī rabdomiolīzes) risks ir lielāks, ja Crestor lieto vienlaikus ar dažām zālēm, kas var palielināt rosuvastatīna koncentrāciju plazmā mijiedarbības dēļ ar šīm transportolbaltumvielām (piemēram, ciklosporīnu un noteiktiem proteāzes inhibitoriem, arī ritonavīra un atazanavīra, lopinavīra un/vai tipranavīra kombinācijām; skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Ārstam ieteicams iepazīties ar konkrēto zāļu aprakstu, kad tiek apsvērta šo zāļu lietošana vienlaicīgi ar Crestor. Kad vien iespējams, jāapsver alternatīvu zāļu lietošana un, ja nepieciešams, Crestor terapijas pārtraukšana uz laiku. Gadījumos, kad nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas šo zāļu lietošanas kopā ar Crestor, rūpīgi jānovērtē vienlaicīgas ārstēšanas sniegtais ieguvums un risks, kā arī jāapsver Crestor devas korekcija (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Crestor ir kontrindicēts:

• pacientiem ar palielinātu jutību pret rosuvastatīnu un/vai jebkuru no palīgvielām;

• pacientiem, kam ir aktīva aknu slimība, ieskaitot neizskaidrojamu, persistējošu transamināžu līmeņa paaugstināšanos serumā un jebkādu transamināžu līmeņa paaugstināšanos, ja rādītāji pārsniedz augšējo normas robežu (ANR) vairāk kā 3 reizes;

pacientiem ar smagiem nieru funkcijas traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min);

• pacientiem ar miopātiju;

• pacientiem, kuri paralēli lieto ciklosporīnu;

grūtniecības laikā un barojot ar krūti, kā arī sievietēm reproduktīvā vecumā, kas nelieto piemērotu kontracepciju.

40 mg deva ir kontrindicēta pacientiem ar predisponējošiem faktoriem miopātijai/rabdomiolīzei. Šie faktori ir:

mēreni nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 60 ml/min);

hipotireoze;

pārmantoti muskulatūras bojājumi personīgajā vai ģimenes anamnēzē;

muskuļu toksicitātes gadījumi anamnēzē, lietojot kādu citu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru vai fibrātu;

pārmērīga alkohola lietošana;

gadījumi, kad var paaugstināties aktīvās vielas līmenis plazmā;

Āzijas izcelsmes pacienti;

vienlaicīga fibrātu lietošana.

(skatīt 4.4., 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ietekme uz nieru darbību

Pacientiem, kuri saņem augstākās Crestor devas, īpaši - 40 mg, nosakot ar teststrēmelēm, ir novērota pārsvarā tubulāras izcelsmes proteinūrija, kas vairumā gadījumu bija pārejoša vai intermitējoša. Proteinūrija nebija saistīta ar akūtu vai progresējošu nieru saslimšanu. (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lietojot 40 mg devu pēcreģistrācijas periodā, ir biežāki ziņojumi par nopietniem nieru darbības traucējumiem. Pacientiem, kuri saņem 40 mg devu, veicot pārbaudi ierastā kārtībā, jāapsver vajadzība pēc nieru funkcijas kontroles.

Ietekme uz kaulu un muskuļu sistēmas darbību

Pacientiem, kuri lieto Crestor dažādās devās, bet īpaši virs 20 mg, ir novērota ietekme uz skeleta muskuļiem, piemēram, mialģija, miopātija un reti rabdomiolīze. Ļoti reti ziņots par rabdomiolīzes gadījumiem, lietojot ezetimibu kombinācijā ar HMG–CoA reduktāzes inhibitoru. Nevar izslēgt farmakodinamisku mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu) un jāievēro piesardzība šādas kombinācijas lietošanā. Tāpat kā lietojot citus HMG–CoA reduktāzes inhibitorus, ziņojumi par rabdomiolīzes gadījumiem pēcreģistrācijas periodā ir biežāki ar Crestor 40 mg devu.

Kreatīnkināzes noteikšana

Kreatinīna kināzes (KK) līmeni nevajadzētu noteikt pēc aktīvas fiziskās slodzes vai ja pastāv cits iemesls, kas veicina KK līmeņa paaugstināšanos, jo tas varētu traucēt pareizai rezultāta izvērtēšanai. Ja pirms terapijas uzsākšanas KK līmenis ir ievērojami paaugstināts (> 5 x ANR), pārbaude jāatkārto 5 - 7 dienu laikā. Ja atkārtoti apstiprinās, ka KK līmenis ir > 5 x ANR, terapiju nedrīkst uzsākt.

Pirms terapijas

Tāpat kā lietojot citus HMG–CoA reduktāzes inhibitorus, īpaša piesardzība jāievēro nozīmējot Crestor pacientiem ar iepriekš pastāvošiem miopātiju/rabdomiolīzi veicinošiem faktoriem. Šādi faktori ir:

nieru darbības traucējumi,

hipotireoze,

pacientiem, kam ģimenes anamnēzē ir pārmantotas muskuļu slimības,

pacientiem, kam anamnēzē ir muskuļu toksicitātes pazīmes, lietojot kādu citu HMG–CoA reduktāzes inhibitoru vai fibrātu,

pārmērīga alkohola lietošana,

vecums > 70 gadiem,

gadījumi, kad var paaugstināties aktīvās vielas līmenis plazmā (skatīt 4.2., 4.5. un 5.2. apakšpunktu),

vienlaicīga fibrātu lietošana.

Šiem pacientiem jāizvērtē riska attiecība pret iespējamo ieguvumu un ieteicama klīniskā stāvokļa regulāra pārbaude. Ja pirms terapijas nozīmēšanas KK līmenis ir ievērojami paaugstināts (> 5x ANR), terapiju nedrīkst uzsākt.

Terapijas laikā

Pacienti ir jālūdz nekavējoties ziņot par neizskaidrojamām sāpēm, vājumu vai krampjiem muskuļos, it īpaši ja šos simptomus pavada savārgums vai drudzis. Šiem pacientiem jānosaka KK līmenis. Terapija ir jāpārtrauc, ja KK koncentrācija ir ievērojami paaugstināta (> 5 x ANR) vai ja muskuļu simptomi ir smagi un ikdienā izraisa nepatīkamas sajūtas (pat tad, ja KK līmenis ir < 5 x ANR). Ja simptomi pāriet un KK koncentrācija kļūst normāla, tad jāapsver terapijas ar Crestor vai kādu citu HMG–CoA reduktāzes inhibitoru atsākšana, lietojot viszemāko devu un rūpīgi novērojot pacientu. Asimptomātiskiem pacientiem regulāra KK līmeņa monitorēšana nav nepieciešama. Ļoti reti ziņots par imūnsistēmas mediētu nekrotizējošu miopātiju (IMNM), kas radās ārstēšanas laikā ar statīniem, arī rosuvastatīnu, vai pēc ārstēšanas. IMNM klīniski izpaužas ar proksimālo muskuļu vājumu un paaugstinātu kreatīnkināzes līmeni serumā, kas saglabājas pat statīna lietošanas pārtraukšanas gadījumā.

Klīniskajos pētījumos nelielam skaitam pacientu, lietojot Crestor kopā ar kādu citu līdzekli, nekonstatēja pastiprinātu ietekmi uz skeleta muskuļiem. Tomēr pacientiem, kas saņēma citus HMG–CoA reduktāzes inhibitorus kopā ar fibrīnskābes atvasinājumiem, tostarp gemfibrozilu, ciklosporīnu, nikotīnskābi, azola pretsēnīšu līdzekļiem, proteāzes inhibitoriem un makrolīdu grupas antibiotikām, tika novērots palielināts miozīta un miopātijas biežums. Gemfibrozilu lietojot vienlaikus ar kādu no HMG–CoA reduktāzes inhibitoriem, paaugstinās miopātijas risks. Tādēļ nav ieteicama Crestor kombinācija ar gemfibrozilu. Crestor lietojot vienlaicīgi ar fibrātiem vai nikotīnskābi, rūpīgi jāizvērtē ieguvums no lipīdu līmeņa tālākas pazemināšanas pret iespējamo terapijas risku. 40 mg deva ir kontrindicēta ar vienlaicīgu fibrātu lietošanu (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Crestor nedrīkst lietot vienlaikus ar sistēmiskas iedarbības fuzidīnskābes zāļu formām vai 7 dienu laikā pēc fuzidīnskābes terapijas pārtraukšanas. Pacientiem, kam sistēmisku fuzidīnskābes lietošanu uzskata par būtisku, statīna lietošana jāpārtrauc uz visu fuzidīnskābes terapijas laiku. Par pacientiem, kas saņem fuzidīnskābi un statīnus kombinācijā, bijuši ziņojumi par rabdomiolīzi (arī dažiem letāliem gadījumiem) (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem jānorāda vērsties pēc medicīniskas palīdzības, līdzko rodas jebkādi muskuļu vājuma, sāpju vai jutīguma simptomi. Statīnu terapiju var atsākt septiņas dienas pēc pēdējās fuzidīnskābes devas lietošanas. Izņēmuma gadījumā, kad nepieciešama ilgstoša fuzidīnskābes sistēmiska lietošana, piemēram, ārstējot smagas infekcijas, vienlaicīga Crestor un fuzidīnskābes lietošana apsverama tikai individuāli un stingrā medicīniskā uzraudzībā.

Crestor nedrīkst lietot pacientam ar akūtu, nopietnu slimību, kas liecina par miopātiju vai veicina sekundāras nieru mazspējas rašanos rabdomiolīzes dēļ (piemēram, sepse, hipotensija, liela operācija, trauma, smagi vielmaiņas, endokrīni un elektrolītu līdzsvara traucējumi vai nekontrolēti krampji).

Ietekme uz aknām

Tāpat kā citi HMG–CoA reduktāzes inhibitori, arī Crestor uzmanīgi jālieto pacientiem, kuri pastiprināti lieto alkoholu un/vai kuriem anamnēzē ir aknu slimība.

Ir ieteicams pirms Crestor terapijas uzsākšanas un pirmos 3 terapijas mēnešus kontrolēt aknu funkcionālos testus. Crestor ir jāpārtrauc vai deva jāsamazina, ja seruma transamināžu rādītāji pārsniedz normu vairāk kā 3 reizes. Pēcreģistrācijas periodā, ziņojumi par nopietnu ietekmi uz aknām (galvenokārt par palielinātu aknu transamināžu līmeni) ir biežāk 40 mg devai.

Pacientiem ar sekundāru hiperholesterinēmiju, ko izraisījusi hipotireoze vai nefrotiskais sindroms, pirms Crestor terapijas uzsākšanas jāārstē pamatslimība.

Rase

Farmakokinētikas pētījumi parāda palielinātu iedarbību Āzijas izcelsmes pacientiem salīdzinot ar balto rasi (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Proteāzes inhibitori

Pētāmām personām, kuras saņēma rosuvastatīnu vienlaikus ar dažādiem proteāzes inhibitoriem kombinācijā ar ritonavīru, novērota palielināta rosuvastatīna sistēmiskā iedarbība. Jāņem vērā gan lipīdu līmeņa pazemināšanas sniegtais guvums, lietojot Crestor pacientiem ar HIV, kuri saņem proteāzes inhibitorus, gan rosuvastatīna koncentrācijas palielināšanās iespējamība plazmā, sākot lietot Crestor un palielinot tā devas pacientiem, kuri tiek ārstēti ar proteāzes inhibitoriem. Vienlaicīga noteiktu proteāzes inhibitoru lietošana nav ieteicama, ja vien Crestor deva netiek pielāgota. (Skatīt 1. tabulu un 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Laktozes nepanesība

Pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nevajadzētu lietot šīs zāles.

Intersticiāla plaušu slimība

Ir atsevišķi ziņojumi par intersticiālas plaušu slimības attīstību dažu statīnu lietošanas laikā, īpaši ilgstošas terapijas gadījumā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pazīmes, kas par to liecina var būt aizdusa, neproduktīvs klepus un vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās (nogurums, ķermeņa masas samazināšanās un drudzis). Ja ir aizdomas, ka pacientam attīstās intersticiāla plaušu slimība, statīnu terapija jāpārtrauc.

Cukura diabēts

Daži pierādījumi liecina, ka statīnu grupas zāles paaugstina glikozes līmeni asinīs un dažiem pacientiem ar augstu diabēta attīstības risku tie var radīt tādu hiperglikēmijas līmeni, kam jāpiemēro oficiāla diabēta terapija. Tomēr šo risku atsver vaskulārā riska samazināšanās statīnu lietošanas gadījumā, tādēļ tas nav iemesls, lai pārtrauktu ārstēšanu ar statīniem. Riskam pakļautajiem pacientiem (glikozes līmenis tukšā dūšā 5,6-6,9 mmol/l, ĶMI >30 kg/m², paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija) jāveic klīniskā un bioķīmiskā uzraudzība saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

JUPITER pētījumā ziņotais cukura diabēta kopējais biežums bija 2,8% rosuvastatīna lietošanas gadījumā un 2,3% placebo lietošanas gadījumā, galvenokārt pacientiem ar glikozes līmeni asinīs tukšā dūšā no 5,6 līdz 6,9 mmol/l.

Pediatriskā populācija

Lineārās augšanas (auguma garuma), ķermeņa masas, ĶMI (ķermeņa masas indeksa) un sekundāro dzimumbrieduma pazīmju pēc Tannera iedalījuma pediatriskiem pacientiem no 6 līdz 17 gadu vecumam, kas lietoja rosuvastatīnu, novērtējums aprobežojas ar divu gadu periodu. Pēc terapijas diviem gadiem netika konstatēta nekāda ietekme uz augšanu, ķermeņa masu, ĶMI un dzimumnobriešanu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

52 nedēļu ilgā klīniskajā pētījumā ar bērniem un pusaudžiem, kas saņēma rosuvastatīnu, KK līmeņa paaugstināšanos >10 x ANR un muskuļu simptomus pēc slodzes vai pastiprinātas fiziskās aktivitātes novēroja biežāk salīdzinājumā ar novērojumiem, kas iegūti klīniskajos pētījumos ar pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vienlaikus lietotu zāļu ietekme uz rosuvastatīnu

Transportolbaltumvielu inhibitori: rosuvastatīns ir noteiktu transportolbaltumvielu, arī aknās esošās uzņemšanas transportvielas OATP1B1 un izplūdes transportvielas BCRP substrāts. Vienlaicīga Crestor un zāļu, kas ir šo transportolbaltumvielu inhibitori, lietošana var palielināt rosuvastatīna koncentrāciju plazmā un miopātijas risku (skatīt 4.2., 4.4. un 4.5. apakšpunktu, 1. tabulu).

Ciklosporīns: lietojot Crestor vienlaikus ar ciklosporīnu, rosuvastatīna AUC bija vidēji 7 reizes lielāks, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem (skatīt 1. tabulu). Crestor ir kontrindicēts pacientiem, kuri vienlaikus saņem ciklosporīnu (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga terapija neietekmēja ciklosporīna koncentrāciju plazmā.

Proteāzes inhibitori: kaut gan nav zināms precīzs mijiedarbības mehānisms, vienlaicīga proteāzes inhibitoru lietošana var ļoti pastiprināt rosuvasatīna iedarbību (skatīt 1. tabulu). Piemēram. farmakokinētiskā pētījumā vienlaicīga 10 mg rosuvastatīna un divu proteāzes inhibitoru (300 mg atazanavīra/100 mg ritonavīra) kombinēta līdzekļa lietošana veseliem brīvprātīgiem bija saistīta ar apmēram trīs reizes palielinātu rosuvastatīna AUC un septiņas reizes paaugstinātu C_max. Vienlaicīgu Crestor un dažu proteāzes inhibitoru kombināciju lietošanu var ordinēt pēc rūpīgas Crestor devas korekcijas apsvēršanas, ņemot vērā paredzamo rosuvastatīna kopējās iedarbības palielināšanos (skatīt 4.2., 4.4. un 4.5. apakšpunktu, 1. tabulu).

Gemfibrozils un citi lipīdus pazeminoši medikamenti: Crestor lietojot vienlaikus ar gemfibrozilu, 2 reizes palielinājās rosuvastatīna Cmax un AUC (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Balstoties uz speciālu mijiedarbības pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiski nozīmīga mijiedarbība ar fenofibrātu, tomēr var veidoties farmakodinamiska mijiedarbība. Gemfibrozils, fenofibrāts, citi fibrāti un lipīdus pazeminošās niacīna (nikotīnskābes) devas (> vai vienāda ar 1g/dienā) palielina miopātijas risku, ja tiek lietoti kopā ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, iespējams tāpēc, ka tie var izraisīt miopātiju arī vieni paši. 40 mg deva ir kontrindicēta ar vienlaicīgu fibrātu lietošanu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Arī šiem pacientiem ieteicamā sākuma deva ir 5 mg.

Ezetimibs: rosuvastatīna AUC palielinājās 1,2 reizes, kad pacientiem ar hiperholesterinēmiju lietoja 10 mg Crestor un 10 mg ezetimiba (skatīt 1. tabulu). Nevar izslēgt farmakodinamisku mijiedarbību starp CRESTOR un ezetimibu, izraisot blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Antacīds: lietojot Crestor vienlaikus ar alumīnija un magnija hidroksīdu saturošu antacīda suspensiju, rosuvastatīna koncentrācija plazmā mazinājās aptuveni par 50%. Šis efekts mazinājās, lietojot antacīdu 2 h pēc Crestor. Šīs mijiedarbības klīniskā nozīme nav pētīta.

Eritromicīns: lietojot Crestor vienlaikus ar eritromicīnu, rosuvastatīna AUC samazinājās par 20% un Cmax par 30%. Šī mijiedarbība ir saistīta ar eritromicīna pastiprinošo ietekmi uz zarnu motilitāti.

Citohroma P450 enzīmi: in vitro un in vivo pētījumi liecina, ka rosuvastatīns nav ne citohroma P450 izoenzīmu inhibitors, ne induktors. Turklāt rosuvastatīns ir vājš šo izoenzīmu substrāts. Tāpēc nav paredzama zāļu mijiedarbība saistībā ar citohroma P450 mediēto metabolismu. Nav novērota klīniski nozīmīga rosuvastatīna mijiedarbība ar flukonazolu (CYP2C9 un CYP3A4 inhibitoru) vai ketokonazolu (CYP2A6 un CYP3A4 inhibitoru).

Mijiedarbības, kuru dēļ jāpielāgo rosuvastatīna deva (skatīt arī 1. tabulu): kad Crestor jālieto vienlaikus ar citām zālēm, kas, kā zināms, palielina rosuvastatīna kopējo iedarbību, Crestor deva ir jāpielāgo. Ārstam ieteicams iepazīties ar konkrēto zāļu aprakstu, kad tiek apsvērta šo zāļu lietošana vienlaicīgi ar Crestor. Sāciet ar Crestor 5 mg devas lietošanu vienreiz dienā, ja paredzamais kopējās iedarbības (AUC) palielinājums ir aptuveni divas vai vairāk reizes. Maksimālā Crestor dienas deva jāpielāgo tā, lai paredzamā rosuvastatīna kopējā iedarbība nepārsniegtu to, kas tiek iegūta ar 40 mg Crestor dienas devu, nelietojot to vienlaikus ar mijiedarbību izraisošām zālēm, piemēram, 20 mg Crestor deva ar gemfibrozilu (palielināšanās 1,9 reizes) un 10 mg Crestor deva ar ritonavīra/atazanavīra kombināciju (palielināšanās 3,1 reizes).

1. tabula. Vienlaikus lietoto zāļu ietekme uz rosuvastatīna kopējo iedarbību (AUC; ietekmes apmēra samazināšanās secībā) no publicētajiem klīniskajiem pētījumiem

Mijiedarbojošos zāļu dozēšanas shēma

Rosuvastatīna dozēšanas shēma

Rosuvastatīna AUC^* izmaiņas

Ciklosporīns 75 mg divreiz dienā – 200 mg divreiz dienā, 6 mēneši

10 mg vienreiz dienā, 10 dienas

↑ 7,1 reizi

Regorefenibs 160 mg, vienreiz dienā, 14 dienas

5 mg vienreizēja deva

↑ 3,8 reizes

Atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā, 8 dienas

10 mg, vienreizēja deva

↑ 3,1 reizi

Velpatasvīrs 100 mg vienreiz dienā

10 mg, vienreizēja deva

↑ 2,1 reizes

Ombitasvīrs 25 mg/paritaprevīrs 150 mg/ Ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā/ dasabuvīrs 400 mg divreiz dienā, 14 dienas

5 mg, vienreizēja deva

↑ 2,6 reizes

Grazoprevīrs 200 mg/elbasvīrs 50mg vienreiz dienā, 11 dienas

10 mg, vienreizēja deva

↑ 2,3 reizi

Glekaprevīrs 400 mg/pibrentasvīrs 120 mg vienreiz dienā, 7 diena

5 mg vienreiz dienā, 7 dienas

↑ 2,2 reizi

Lopinavīrs 400 mg/ritonavīrs 100 mg divreiz dienā, 17 dienas

20 mg vienreiz dienā, 7 dienas

↑ 2,1 reizi

Klopidogrels 300 mg piesātinošā deva, pēc 24 stundām 75 mg dienas balstdeva

20 mg, vienreizēja deva

↑ 2 reizes

Gemfibrozils 600 mg divreiz dienā, 7 dienas

80 mg, vienreizēja deva

↑ 1,9 reizes

Eltrombopags 75 mg vienreiz dienā, 5 dienas

10 mg, vienreizēja deva

↑ 1,6 reizes

Darunavīrs 600 mg/ritonavīrs 100 mg divreiz dienā, 7 dienas

10 mg vienreiz dienā, 7 dienas

↑ 1,5 reizes

Tipranavīrs 500 mg/ritonavīrs 200 mg divreiz dienā, 11 dienas

10 mg, vienreizēja deva

↑ 1,4 reizes

Dronedarons 400 mg divreiz dienā

Nav pieejama

↑ 1,4 reizes

Itrakonazols 200 mg vienreiz dienā, 5 dienas

10 mg, vienreizēja deva

↑ 1,4 reizes ^**

Ezetimibs 10 mg vienreiz dienā, 14 dienas

10 mg, vienreiz dienā, 14 dienas

↑ 1,2 reizes ^**

Fosamprenavīrs 700 mg/ritonavīrs 100 mg divreiz dienā, 8 dienas

10 mg, vienreizēja deva

↔︎

Aleglitazars 0,3 mg, 7 dienas

40 mg, 7 dienas

↔︎

Silimarīns 140 mg trīsreiz dienā, 5 dienas

10 mg, vienreizēja deva

↔︎

Fenofibrāts 67 mg trīsreiz dienā, 7 dienas

10 mg, 7 dienas

↔︎

Rifampīns 450 mg vienreiz dienā, 7 dienas

20 mg, vienreizēja deva

↔︎

Ketokonazols 200 mg divreiz dienā, 7 dienas

80 mg, vienreizēja deva

↔︎

Flukonazols 200 mg vienreiz dienā, 11 dienas

80 mg, vienreizēja deva

↔︎

Eritromicīns 500 mg četrreiz dienā, 7 dienas

20 mg, vienreizēja deva

↓ 28 %

Baikalīns 50 mg trīsreiz dienā, 14 dienas

20 mg, vienreizēja deva

↓ 47 %

^*Dati sniegti kā pārmaiņa x reizes, kas parādīta kā vienkārša attiecība starp vienlaicīgu lietošanu un rosuvastatīna monoterapiju. Dati sniegti kā % pārmaiņa, kas parādīta kā % atšķirība, salīdzinot tikai ar rosuvastatīna lietošanu.

Palielināšanās apzīmēta ar “↑”, nekādu pārmaiņu kā “↔︎”, samazināšanās kā “↓”.

^**Ar dažādām Crestor devām veikti vairāki mijiedarbības pētījumi, tabulā parādīti nozīmīgākie rezultāti

Rosuvastatīna ietekme uz vienlaikus lietotām zālēm

Vitamīna K antagonisti: tāpat kā lietojot citus HMG–CoA reduktāzes inhibitorus, arī Crestor lietošana vai devas palielināšana vienlaikus ar vitamīna K antagonistiem (piemēram, varfarīnu vai citu kumarīna antikoagulantu) var izraisīt INR (International Normalised Ratio) palielināšanos. Crestor lietošanas pārtraukšana vai devas samazināšana var izraisīt INR samazināšanos. Šādos gadījumos ir vēlama atbilstoša INR monitorēšana.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi/ hormonaizstājterapija (HAT): lietojot Crestor vienlaikus ar perorāliem pretapaugļošanās līdzekļiem, paaugstinās etinilestradiola un norgestrela AUC līmenis attiecīgi par 26% un 34%. Šī koncentrācijas palielināšanās plazmā jāņem vērā, izvēloties perorālo pretapaugļošanās līdzekļu devas. Nav pieejami farmakokinētikas dati par vienlaicīgu Crestor un HAT lietošanu, tādēļ nevar izslēgt līdzīgu efektu, kaut gan šī kombinācija tika plaši lietota sievietēm klīniskos pētījumos un tai bija laba panesamība.

Citas zāles:

digoksīns: pamatojoties uz speciālu mijiedarbības pētījumu datiem, nav sagaidāma klīniski nozīmīga mijiedarbība ar digoksīnu.

Fuzidīnskābe: mijiedarbības pētījumi ar rosuvastatīnu un fuzidīnskābi nav veikti. Vienlaikus sistēmiski lietojot fuzidīnskābi un statīnus, var būt lielāks miopātijas, arī rabdomiolīzes, risks. Šīs mijiedarbības mehānisms (vai tā ir farmakodinamiska vai farmakokinētiska, vai abējāda) vēl nav zināms. Par pacientiem, kas lietojuši šo kombināciju, bijuši ziņojumi par rabdomiolīzi (arī par dažiem letāliem gadījumiem).

Ja ārstēšana ar sistēmiskas iedarbības fuzidīnskābes zāļu formu ir nepieciešama, ārstēšana ar Crestor jāpārtrauc uz visu fuzidīnskābes terapijas laiku. Skatīt arī 4.4. apakšpunktu.

Pediatriskā populācija: mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem. Mijiedarbību apmērs pediatriskajā populācijā nav zināms.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Crestor lietošana ir kontrindicēta grūtniecības un laktācijas laikā.

Reproduktīvā vecuma sievietēm jālieto atbilstoši pretapaugļošanās līdzekļi.

Tā kā augļa attīstībai holesterīns un tā produktu biosintēze ir būtiska, HMG–CoA reduktāzes inhibitoru lietošanas potenciālais risks ir lielāks nekā ieguvums no terapijas grūtniecības laikā. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādījumi par reproduktīvo toksicitāti ir ierobežoti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja pacientei iestājas grūtniecība šī medikamenta lietošanas laikā, terapija ir jāpārtrauc nekavējoties.

Žurkām rosuvastatīns izdalās ar pienu. Nav datu par medikamenta ekskrēciju pienā cilvēkiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par Crestor ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot iekārtas. Tomēr pamatojoties uz farmakodinamiskām īpašībām, maz iespējams, ka Crestor varētu ietekmēt šo spēju. Vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot iekārtas, jāņem vērā, ka terapijas laikā var būt reibonis.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Crestor izraisītas blakusparādības parasti ir vieglas un pārejošas. Mazāk nekā 4% kontrolētos klīniskos pētījumos ar Crestor ārstēto pacientu izstājās no klīniskiem pētījumiem blakusparādību dēļ.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tabulā ir apkopotas rosuvastatīna blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos un plašā pēcreģistrācijas pieredzē. Blakusparādības ir sakārtotas pēc sastopamības biežuma un orgānu sistēmas grupas (System Organ Class; SOC).

Blakusparādību biežums tiek klasificēts sekojoši: bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nav iespējams noteikt pēc pieejamiem datiem).

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību biežums, pamatojoties uz klīniskajiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzi

Orgānu sistēmu

klasifikācija

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti Reti

Nav zināmi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Hipersensitivitātes reakcijas, ieskaitot angioneirotisku tūsku

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Cukura diabēts¹

Psihiskie traucējumi

Depresija

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes, reibonis

Polineiropātija, atmiņas zudums

Perifēra neiropātija,

miega traucējumi (tostarp bezmiegs un nakts murgi)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Klepus,

aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Aizcietējums, slikta dūša, sāpes vēderā

Pankreatīts

Caureja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās

Dzelte, hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze, izsitumi, nātrene

Stīvensa-Džonsona sindroms

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Mialģija

Miopātija (ieskaitot miozītu),

rabdomiolīze, sistēmiskai sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms, muskuļu plīsums.

Artralģija

Cīpslu bojājumi, dažreiz ar sarežģītiem plīsumiem,

imūnmediēta nekrotizējoša miopātija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Hematūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ginekomastija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija

Tūska

¹biežums atkarīgs no riska faktoru esamības vai trūkuma (glikozes līmenis tukšā dūšā ≥5,6 mmol/l, ĶMI >30 kg/m², paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija anamnēzē).

Tāpat kā lietojot citus HMG CoA reduktāzes inhibitorus, blakusparādību biežums ir atkarīgs no devas.

Ietekme uz nieru darbību: Pacientiem, ārstētiem ar Crestor, ir novērota proteinūrija, nosakot ar teststrēmeli, galvenokārt tubulāras izcelsmes. Proteīna daudzums urīnā ir atrasts (sākot no olbaltuma zīmēm līdz ++ vai vairāk), terapijā saņemot 10 un 20 mg <1% gadījumos un apmēram 3% gadījumu terapijā saņemot 40 mg. Nelielas pārmaiņas no olbaltuma neesamības vai tā zīmēm līdz “+” ir novērotas, lietojot 20 mg devu. Vairumā gadījumu proteinūrija samazinās vai izzūd spontāni ilgstošas terapijas laikā. Dati, kas iegūti klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā, nenorāda uz cēlonisku saistību starp proteinūriju un akūtu vai progresējošu nieru slimību.

Pacientiem, kas ārstēti ar Crestor ir novērota hematūrija, klīnisko pētījumu dati rāda, ka šādi gadījumi ir reti.

Ietekme uz skeleta muskuļu darbību: Pacientiem ir novērota ietekme uz skeleta muskuļiem, piemēram, mialģija, miopātija (ieskaitot miozītu) un reti – rabdomiolīze ar akūtu nieru mazspēju vai bez tās, ārstējot ar visām Crestor devām, bet vairāk ar devām virs 20 mg.

Rosuvastatīnu lietojošiem pacientiem ir novērota no devas atkarīga KK līmeņa palielināšanās, vairumā gadījumu pārmaiņas bija vieglas, asimptomātiskas un pārejošas. Ja KK koncentrācija paaugstinās (> 5 x ANR), terapija jāpārtrauc (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ietekme uz aknu darbību: Tāpat kā lietojot citus HMG CoA reduktāzes inhibitorus, nelielam pacientu skaitam, kas saņēma rosuvastatīnu novēroja transamināžu līmeņa paaugstināšanos; vairums gadījumu bija viegli, asimptomātiski un pārejoši.

Ir ziņojumi par sekojošām blakusparādībām, lietojot dažus statīnus:

seksuāla disfunkcija

Izņēmuma gadījumā intersticiāla plaušu slimība, īpaši ilgstošas terapijas laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņojumi par rabdomiolīzi, nopietniem nieru un aknu traucējumiem (galvenokārt aknu transamināžu paaugstināšanās) ir biežāk 40 mg devai.

Pediatriskā populācijā: 52 nedēļu ilgā klīniskajā pētījumā ar bērniem un pusaudžiem, KK līmeņa paaugstināšanos > 10 x ANR un muskuļu simptomus pēc slodzes vai pastiprinātas fiziskās aktivitātes novēroja biežāk nekā pieaugušajiem (skatīt 4.4. apakšpunktu). No cita aspekta, rosuvastatīna drošuma profils bērniem un pusaudžiem ir līdzīgs salīdzinājumā ar pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3"www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā specifiskas ārstēšanas nav. Pārdozēšanas gadījumā pacients jāārstē simptomātiski un nepieciešamības gadījumā jāveic uzturoša ārstēšana. Ir jānosaka un jāmonitorē aknu funkcionālie testi un KK līmenis. Hemodialīze nav efektīva.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: HMG–CoA reduktāzes inhibitori

ATĶ kods: C10AA07

Darbības mehānisms

Rosuvastatīns ir selektīvs un konkurējošs HMG–CoA reduktāzes (enzīms, kas ierobežo 3–hidroksi–3–metilglutaril koenzīma A pārvēršanas ātrumu par mevalonātu, holesterīna priekšsavienojumu) inhibitors. Rosuvastatīna primārās iedarbības vieta ir aknas, kas ir mērķa orgāns holesterīna pazemināšanai.

Rosuvastatīns palielina ZBL šūnas virsmas receptoru skaitu aknās, veicinot ZBL saistīšanu un katabolismu, un nomāc ĻZBL sintēzi aknās, tādējādi mazinot kopējo ĻZBL un ZBL daļiņu skaitu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Crestor mazina paaugstinātu ZBL holesterīna, kopējā holesterīna un triglicerīdu līmeni un paaugstina ABL holesterīna līmeni, kā arī pazemina ApoB, neABL–H, ĻZBL–H, ĻZBL–TG un palielina ApoA–I līmeni (skatīt 3. tabulu).Crestor arī pazemina ZBL–H/ABL–H, kopējā H/ABL–H un neABL–H/ABL–H un ApoB/ApoA–I attiecību.

3. tabula. Atbildreakcija pret devu pacientiem ar primāru hiperholesterinēmiju (IIa un IIb tips) (pielāgota vidējā procentuālā novirze no sākotnējā līmeņa)

DevaNZBL–HKopējais–HABL–HTGneABL–HApoBApoA–IPlacebo13–7–53–3–7–301017–52–3614–10–48–4242017–55–408–23–51–4654018–63–4610–28–60–540

Atbildreakciju uz Crestor novēro 1 nedēļu pēc terapijas sākšanas un 90% no maksimālās atbildreakcijas parasti tiek sasniegti 2 nedēļu laikā. Maksimālā atbildreakcija parasti tiek sasniegta 4 nedēļu laikā un saglabājas pēc tam.

Klīniskā efektivitāte un drošība

Crestor ir efektīvs pieaugušo pacientu populācijai ar hiperholesterinēmiju, ar trigliceridēmiju vai bez tās, neatkarīgi no rases, dzimuma vai vecuma, kā arī īpašām populācijas grupām, piemēram, diabēta vai ģimenes hiperholesterinēmijas slimniekiem.

Kopējie III fāzes pētījumu dati liecina par Crestor efektivitāti vairumam pacientu ar IIa un IIb hiperholesterinēmiju (ar vidējo sākuma ZBL-H līmeni - apmēram 4,8 mmol/l), atbilstoši Eiropas Aterosklerozes Asociācijas vadlīnijām (EAS, 1998). Ap 80% pacientu, kuri tika ārstēti ar 10 mg Crestor, sasniedza EAS mērķa rādītājus ZBL-H līmenim (<3 mmol/l).

Lielā pētījumā 435 pacientiem, kam ir heterozigota ģimenes hiperholesterinēmija, tika nozīmēta 20 – 80 mg Crestor deva, forsētas devas palielināšanas veidā. Visām Crestor devām konstatēja labvēlīgu ietekmi uz lipīdu raksturlielumiem un ārstēšanas mērķa uzdevumu. Pēc devas palielināšanas līdz 40 mg (12 ārstēšanas nedēļās) ZBL–H līmenis pazeminājās par 53%. 33% no pacientiem sasniedza EAS ZBL-H līmeņa mērķa rādītājus (<3 mmol/l).

Forsētas devas palielināšanas atklātā pētījumā vērtēja 42 homozigotas ģimenes hiperholesterinēmijas pacientu (to vidū 8 pediatrisko pacientu) atbildreakciju pret 20 – 40 mg Crestor. Kopējā populācijā ZBL–H pazeminājās vidēji par 22%.

Klīniskajos pētījumos ar ierobežotu pacientu skaitu, ir pierādīta Crestor papildus efektivitāte triglicerīdu līmeņa samazināšanā, lietojot to kombinācijā ar fenofibrātu, un ABL-H līmeņa paaugstināšanai, lietojot to kombinācijā ar niacīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā (METEOR) 984 pacienti vecumā no 45 līdz 70 gadiem ar zemu koronārās sirds slimības risku (definēts kā Framingema risks < 10% desmit gadu laikā) un ar vidējo ZBL-H līmeni 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), bet ar subklīnisku aterosklerozi, kas diagnosticēta, nosakot CIMT (Carotid Intima Media Thickness – miega artērijas vidējā slāņa biezums), tika randomizēti ārstēšanai vai nu ar 40 mg rosuvastatīna, vai ar placebo 2 gadus. Maksimālā CIMT visās 12 miega artērijas vietās pārmaiņu ātruma atšķirība ar rosuvastatīnu ārstētiem pacientiem un ar placebo ārstētiem pacientiem bija  – 0,0145 mm gadā (95% TI –0,0196, -0,0093; p<0,0001). Pārmaiņas no sākotnējā stāvokļa rosuvastatīna grupā bija –0,0014 mm/gadā (-0,12%/gadā (nenozīmīgi)) salīdzinot ar progresēšanu  + 0,0131 mm/gadā (1,12%/gadā (p<0,0001)) placebo grupā. Nav pierādīta savstarpēja saistība starp CIMT un kardiovaskulāro notikumu samazināšanos. METEOR pētījumā iesaistītie pacienti bija ar zemu kardiovaskulāras saslimšanas risku un nepārstāvēja mērķpopulāciju, kas lieto Crestor 40 mg. 40 mg deva jāordinē tikai pacientiem ar smagu hiperholesterinēmiju un augstu kardiovaskulāro slimību risku (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Statīnu lietošanas pamatojumā primārajai profilaksei: Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) pētījumā rosuvastatīna ietekmi uz galveno aterosklerotisko kardiovaskulāro slimību rašanos vērtēja 17 802 vīriešiem (≥ 50 gadus veciem) un sievietēm (≥ 60 gadus vecām).

Pētījuma dalībnieki tika randomizēti saņemt placebo (n=8901) vai rosuvastatīnu 20 mg reizi dienā (n=8901) un tika novēroti divus gadus.

Rosuvastatīna grupā ZBL holesterīna līmenis pazeminājās par 45% (p<0,001), salīdzinot ar placebo grupu.

Post-hoc analīzē augsta riska apakšgrupas pacientiem ar Framingema risku < 20% (1558 pacienti) novēroja ievērojamu kardiovaskulārās nāves, insulta un miokarda infarkta kombinēta galaiznākuma samazināšanos rosuvastatīna terapijas rezultātā, salīdzinot ar placebo (p=0,028). Absolūtā riska samazināšanās pret notikumu biežumu uz 1000 pacientgadiem bija 8.8. Kopējā mirstība šajā augsta riska grupā bija nemainīga (p=0,193). Post-hoc analīzē augsta riska apakšgrupas pacientiem ar sākotnējo SCORE risku ≥5% (ekstrapolēti iekļaujamie pacienti virs 65 gadiem) novēroja ievērojamu kardiovaskulārās nāves, insulta un miokarda infarkta kombinēta gala iznākuma samazināšanos rosuvastatīna terapijas rezultātā, salīdzinot ar placebo (p=0,0003). Absolūtā riska samazināšanās pret notikumu biežumu uz 1000 pacientgadiem bija 5,1. Kopējā mirstība šajā augsta riska grupā bija nemainīga (p=0,076).

JUPITER pētījuma laikā blakusparādību dēļ ārstēšanos pārtrauca 6,6% pacientu rosuvastatīna grupā un 6,2% placebo grupā. Biežāk novērotās blakusparādības, kuru dēļ tika pārtraukta ārstēšana, bija mialģija (0,3% rosuvastatīna grupā, 0,2% placebo grupā), sāpes vēderā (0,03% rosuvastatīna grupā, 0,02% placebo grupā) un izsitumi (0,03% rosuvastatīna grupā, 0,03% placebo grupā). Visbiežāk sastopamās blakusparādības, par kurām ziņots biežāk vai tikpat bieži kā placebo lietošanas gadījumā, bija urīnceļu infekcijas (8,7% rosuvastatīna grupā, 8,6% placebo grupā), nazofaringīts (7,6% rosuvastatīna grupā, 7,2% placebo grupā), muguras sāpes (7,6% rosuvastatīna grupā, 6,9% placebo grupā) un miaļģija (7,6% rosuvastatīna grupā, 6,6% placebo grupā).

Pediatriskā populācija

Dubultmaskētā, randomizētā, daudzcentru, placebo kontrolētā, 12 nedēļu pētījumā (n=176, 97 vīriešu kārtas un 79 sieviešu kārtas), kam sekoja 40 nedēļu (n=173, 96 vīriešu kārtas un 77 sieviešu kārtas), atklāta rosuvastatīna devas titrēšanas fāze, pacienti 10 – 17 gadu vecumā (II-V stadija pēc Tannera iedalījuma, meitenes vismaz 1 gadu pēc mēnešreižu sākšanās) ar heterozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju saņēma rosuvastatīnu pa 5, 10 vai 20 mg vai placebo katru dienu 12 nedēļas un tad visi saņēma rosuvastatīnu katru dienu 40 nedēļas. Iekļaujot pētījumā, aptuveni 30% pacientu bija 10 – 13 gadus veci un attiecīgi aptuveni 17%, 18%, 40% un 25% bija II, III, IV un V stadija pēc Tannera iedalījuma.

Rosuvastatīna grupā, lietojot 5, 10 un 20 mg, ZBL-H līmenis pazeminājās attiecīgi par 38,3%, 44,6% un 50% salīdzinot ar 0,7% placebo grupā.

40. nedēļas beigās atklātajā titrēšanā līdz mērķa sasniegšanai, lietojot devu līdz 20 mg reizi dienā, 70 no 173 pacientiem (40,5%) bija sasnieguši ZBL-H mērķi, zemāku par 2,8 mmol/l.

Pēc pētījuma 52 ārstēšanas nedēļām netika noteikta nekāda ietekme uz augšanu, ķermeņa masu, ĶMI un dzimumnobriešanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šis pētījums (n=176) nav piemērots, lai salīdzinātu retu blakusparādību gadījumu biežumu.

Rosuvastatīns pētīts arī 2 gadus ilgā, atklātā pētījumā ar devas titrēšanu līdz mērķa sasniegšanai, kurā piedalījās 198 bērni vecumā no 6 līdz 17 gadiem ar heterozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju (88 zēni un 110 meitenes, Tannera skalā <II – V pakāpe). Sākumdeva visiem pacientiem bija 5 mg rosuvastatīna reizi dienā. 6 - 9 gadus veciem pacientiem (n=64) devu varēja titrēt līdz maksimālai devai 10 mg reizi dienā, bet 10 - 17 gadus veciem pacientiem (n=134) – līdz maksimālai devai 20 mg reizi dienā.

Pēc 24 mēnešu ilgas ārstēšanas ar rosuvastatīnu vidējā procentuālā vērtību samazināšanās pēc mazāko kvadrātu metodes, salīdzinot ar sākumstāvokli, ZBL-H bija -43% (sākumā: 236 mg/dl, pēc 24 mēnešiem: 133 mg/dl). Katrā vecuma grupā vidējā procentuālā vērtību samazināšanās pēc mazāko kvadrātu metodes, salīdzinot ar sākumstāvokli, ZBL-H bija -43% (sākumā: 234 mg/dl, pēc 24 mēnešiem: 124 mg/dl), -45% (sākumā: 234 mg/dl, 124 mg/dl) un -35% (sākumā: 241 mg/dl, pēc 24 mēnešiem: 153 mg/dl) attiecīgi 6 līdz 10, 10 līdz 14 un 14 līdz 18 gadu vecuma grupās.

5 mg, 10 mg un 20 mg rosuvastatīna arī radīja statistiski nozīmīgas vidējās pārmaiņas, salīdzinot ar sākumstāvokli, šādiem sekundāriem lipīdu un lipoproteīnu raksturlielumiem: ABL-H, KH, ne-ABL-H, ZBL-H/ABL-H, KH/ABL-H, TG/ABL-H, ne ABL H/ABL-H, ApoB, ApoB/ApoA-1. Visas šīs pārmaiņas liecināja par lipīdu profila uzlabošanos un saglabājās 2 gadu laikā.

Pēc 24 mēnešus ilgas ārstēšanas nekonstatēja ietekmi uz augšanu, ķermeņa masu, ĶMI vai dzimumnobriešanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Rosuvastatīns pētīts randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā, daudzcentru, krusteniskā pētījumā, lietojot 20 mg reizi dienā salīdzinājumā ar placebo 14 bērniem un pusaudžiem (no 6 līdz 17 gadu vecumam) ar homozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju. Pētījumā bija aktīva 4 nedēļu diētas ievadfāze, kad pacientus ārstēja ar 10 mg rosuvastatīna, krusteniskā fāze, kurā bija 6 nedēļu ārstēšanas periods ar 20 mg rosuvastatīna, pirms vai pēc kura bija 6 nedēļu placebo ārstēšanas periods, un 12 nedēļu balstterapijas fāze, kad visi pacienti tika ārstēti ar 20 mg rosuvastatīna. Pacienti, kas sāka pētījumu, lietojot ezetimibu vai aferēzes terapiju, to turpināja visu pētījumu.

Pēc 6 ārstēšanas nedēļām ar 20 mg rosuvastatīna bērniem un pusaudžiem ar homozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju novēroja statistiski nozīmīgu (p=0,005) un klīniski nozīmīgu ZBL-H līmeņa samazināšanos (22,3%; 84,5 mg/dl jeb 2,2 mmol/l), salīdzinot ar placebo. Pēc 6 ārstēšanas nedēļām ar 20 mg rosuvastatīna bērniem un pusaudžiem ar homozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju novēroja statistiski nozīmīgu kopējā holesterīna (20,1%, p=0,003), ne ABL-H (22,9%, p=0,003) un ApoB (17,1%, p=0,024) samazināšanos, salīdzinot ar placebo. Pēc 6 ārstēšanas nedēļām ar 20 mg rosuvastatīna bērniem un pusaudžiem novēroja arī TG, ZBL-H/ABL-H, kopējā H/ABL-H, ne ABL-H/ABL-H un ApoB/ApoA-1 līmeņa samazināšanos. ABL-H līmeņa samazinājums pēc 6 ārstēšanas nedēļām ar 20 mg rosuvastatīna, kas sekoja 6 ārstēšanas nedēļām ar placebo, bērniem un pusaudžiem ar homozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju saglabājās 12 nedēļu nepārtrauktās terapijas laikā. Vienam pacientam konstatēja ZBL-H (8.0%), kopējā holesterīna (6.7%) un ne ABL-H (7.4 %) līmeņa samazināšanos pēc 6 ārstēšanas nedēļām ar 40 mg devas palielināšanu.

Ilgstošas atklātas terapijas laikā 9 no šiem pacientiem ar 20 mg rosuvastatīna devu līdz 90 nedēļām, ZBL-C samazinājums saglabājās diapazonā -12,1% līdz -21,3%.

7 bērniem un pusaudžu vecuma pacientiem ar homozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju (no 8 līdz 17 gadu vecumam) no forsētās titrēšanas atklātā pētījuma (skatīt iepriekš) procentuālais ZBL-H (21,0%), kopējā H (18,6%) un ne ABL-H (20,2%) līmeņa pazeminājums, salīdzinot ar sākumstāvokli, pēc 6 ārstēšanas nedēļām ar 20 mg rosuvastatīna atbilda tam, kas bija novērots iepriekšminētajā pētījumā bērniem un pusaudžiem ar homozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par rosuvastatīnu par 0 – 6 gadus veciem bērniem primāras hiperholesterinēmijas (arī heterozigotiskas hiperholesterinēmijas) ārstēšanai un 0 – 18 gadus veciem bērniem homozigotiskas ģimenes hiperholesterinēmijas, primāras kombinētas (jauktas) dislipidēmijas ārstēšanai un kardiovaskulāru traucējumu profilaksei (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās: maksimālais rosuvastatīna līmenis plazmā tiek sasniegts apmēram 5 h pēc devas iekšķīgas lietošanas. Absolūtā bioloģiskā pieejamība ir apmēram 20%.

Izkliede: rosuvastatīns tiek ekstensīvi metabolizēts aknās, kas ir primārā holesterīna sintēzes un ZBL–H klīrensa vieta. Rosuvastatīna izkliedes apjoms ir apmēram 134 l. Aptuveni 90% rosuvastatīna saistās ar plazmas olbaltumiem, galvenokārt ar albumīnu.

Biotransformācija: rosuvastatīna metabolisms ir ierobežots (aptuveni 10%), In vitro metabolisma pētījumā, izmantojot cilvēka hepatocītus, konstatēja, ka rosuvastatīns ir vājš substrāts citohroma P450 metabolismam. Galvenais iesaistītais izoenzīms bija CYP2CP, 2C19, 3A4 un 2D6 iesaistīti mazākā apmērā. Galvenie metabolīti ir N-demetil un laktona metabolīti. N–dezmetilsavienojums ir apmēram par 50% mazāk aktīvs kā rosuvastatīns, turpretī laktona savienojums tiek uzskatīts kā klīniski neaktīvs. Pamatsavienojums veido vairāk nekā 90% no cirkulējošā HMG CoA reduktāzes inhibitora aktivitātes.

Eliminācija: 90% zāļu (sastāv no absorbētās un neabsorbētās aktīvās vielas) izdalās nemainītā veidā ar izkārnījumiem un atlikusī daļa – ar urīnu. Apmēram 5% izdalās ar urīnu neizmainītā veidā. Plazmas eliminācijas pusperiods ir apmēram 19 stundas. Eliminācijas pusperiods nepagarinās pie augstākām devām. Ģeometriski vidējais plazmas klīrenss ir apmēram 50 litri/stundā (variāciju koeficients 21,7%). Tāpat kā citiem HMG–CoA reduktāzes inhibitoriem, rosuvastatīna metabolismā aknās piedalās membrānas transportētājs OATP-C, kam ir svarīga nozīme rosuvastatīna eliminācijā aknās.

Linearitāte: rosuvastatīna sistēmiskā ekspozīcija palielinās proporcionāli devai. Nav izmaiņas farmakokinētiskos parametros pēc vairākām atkārtotām dienas devām.

Īpašas pacientu grupas

Vecums un dzimums: vecums vai dzimums klīniski nozīmīgi neietekmēja rosuvastatīna farmakokinētiku pieaugušiem. Rosuvastatīna farmakokinētika bērniem un pusaudžiem ar heterozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju bija līdzīga kā pieaugušiem brīvprātīgiem (skatīt zemāk sadaļā ”Pediatriskā populācija”).

Rase: farmakokinētikas pētījumi pierāda aptuveni divkāršu vidējā AUC un Cmax palielinājumu Āzijas izcelsmes pacientiem (japāņi, ķīnieši, filipīnieši, vjetnamieši, korejieši), salīdzinot ar balto rasi. Āzijas un indiešu izcelsmes pacientiem vidējais AUC un Cmax palielinās aptuveni 1,3 reizes. Populācijas farmakokinētikas analīze neatklāja klīniski nozīmīgas atšķirības farmakokinētikā baltās rases un tumšādaino grupās.

Nieru mazspēja: pētījumā ar cilvēkiem, kam bija dažādas pakāpes nieru mazspēja, viegla vai vidēji smaga slimība neietekmēja rosuvastatīna vai N-demetilmetabolīta koncentrāciju plazmā. Taču pacientiem ar smagu darbības traucējumu (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min), salīdzinot ar veseliem brīvprātīgiem rosuvastatīna koncentrācija plazmā palielinājās 3 reizes un N-demetil metabolīta koncentrācija palielinājās 9 reizes. Rosuvastatīna līdzsvara koncentrācija plazmā pacientiem ar hemodialīzi bija apmēram par 50% lielāka kā veseliem brīvprātīgiem.

Aknu mazspēja: pētījumā ar pacientiem, kam bija dažādas pakāpes aknu mazspēja, nekonstatēja pastiprinātu rosuvastatīna iedarbību, ja pēc Child-Phug klasifikācijas stāvoklis vērtējams ar ≥ 7 punktiem. Tomēr 2 cilvēkiem ar vērtējumu 8 un 9 pēc Child–Pugh klasifikācijas sistēmiskā iedarbība palielinājās vismaz 2 reizes, salīdzinot ar pacientiem, kam vērtējums pēc Child–Pugh klasifikācijas bija zemāks. Nav pieredzes pacientiem ar vērtējumu virs 9 pēc Child–Pugh klasifikācijas.

Ģenētiskais polimorfisms: HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, arī rosuvastatīna, izkliedē ir iesaistītas OATP1B1 un BCRP transportolbaltumvielas. Pacientiem ar SLCO1B1 (OATP1B1) un/vai ABCG2 (BCRP) ģenētisko polimorfismu ir palielinātas rosuvastatīna kopējās iedarbības risks. Individuāls SLCO1B1 c.521CC un ABCG2 c.421AA polimorfisms saistīts ar lielāku rosuvastatīna kopējo iedarbību (AUC), salīdzinot ar SLCO1B1 c.521TT vai ABCG2 c.421CC genotipiem. Šī specifiskā genotipēšana klīniskā praksē netiek veikta, bet ja zināms, ka pacientiem ir šis polimorfisms, ieteicams lietot mazāku Crestor dienas devu.

Pediatriskā populācija: divos farmakokinētikas pētījumos ar rosuvastatīnu (lietojot tabletes) 10 - 17 vai 6 - 17 gadus veciem pediatriskiem pacientiem (pavisam 214) ar heterozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju pierādīts, ka iedarbība pediatriskiem pacientiem ir līdzīga vai vājāka nekā pieaugušiem pacientiem. Rosuvastatīna iedarbība 2 gadu periodā bija paredzama atkarībā no devas un lietošanas laika.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Specifiskas pārbaudes, lai novērtētu ietekmi uz hERG, nav veiktas. Nevēlamās blakusparādības, kas nav novērotas klīniskajos pētījumos, bet konstatētas dzīvniekiem ar iedarbības līmeni, kas līdzīgs klīniskās iedarbības līmenim, bija šādas: atkārtotu devu toksicitātes pētījumos histopatoloģiskas aknu pārmaiņas, kuras varētu būt izraisījusi rosuvastatīna farmakoloģiskā iedarbība, novēroja pelēm un žurkām, mazāk izteiktu ietekmi novēroja uz suņu, bet ne pērtiķu žultspūsli. Turklāt, lietojot lielākas devas, pērtiķiem un suņiem novēroja toksisku ietekmi uz sēkliniekiem. Reproduktīvo toksicitāti novēroja žurkām, kas izpaudās ar samazinātu metienu, samazinātu mazuļu ķermeņa masu un dzīvildzi, kas novērota, lietojot mātītei toksiskas devas, kad sistēmiskā iedarbība vairākas reizes pārsniedza terapeitiskās iedarbības līmeni.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze

Kalcija fosfāts

Krospovidons

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Laktozes monohidrāts

Hipromeloze

Triacetīns

Titāna dioksīds (E 171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172) (satur 5 mg tabletes)

Sarkanais dzelzs oksīds (E 172) (satur 10 mg, 20 mg tabletes)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Blisteris: uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

Pudelīte: uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelītē, lai pasargātu no mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

5 mg, 10 mg, 20 mg:

Al/Al blisteri pa 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 98 un 100 tabletēm

ABPE pudelītes pa 30 un 100 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AstraZeneca AB,

SE-151 85 Södertälje,

Zviedrija

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

5 mg: 09-0351

10 mg: 03-0167

20 mg: 03-0168

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10 mg, 20 mg apvalkotās tabletes: 2003. gada 6. jūnijs

5 mg apvalkotās tabletes: 2009. gada 5. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10 mg, 20 mg apvalkotās tabletes: 2007. gada 5. decembris

5 mg apvalkotās tabletes: 2012. gada 3. decembris

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

3/2019

SASKAŅOTS ZVA 23-05-2019

PAGE 1 09-0351/IB/024; 03-0167-68/IB/024