Co-Amlessa

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Co-Amlessa 4 mg+5 mg+1,25 mg tabletes

Co-Amlessa 4 mg+10 mg+1,25 mg tabletes

Co-Amlessa 8 mg+5 mg+2,5 mg tabletes

Co-Amlessa 8 mg+10 mg+2,5 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Co-Amlessa 4 mg+5 mg+1,25 mg tabletes

Katra tablete satur 4 mg perindoprila terc-butilamīna (Tert-butylamini perindoprilum), 5 mg amlodipīna (Amlodipinum) (besilāta veidā) un 1,25 mg indapamīda (Indapamidum).

Co-Amlessa 4 mg+10 mg+1,25 mg tabletes

Katra tablete satur 4 mg perindoprila terc-butilamīna (Tert-butylamini perindoprilum), 10 mg amlodipīna (Amlodipinum) (besilāta veidā) un 1,25 mg indapamīda (Indapamidum).

Co-Amlessa 8 mg+5 mg+2,5 mg tabletes

Katra tablete satur 8 mg perindoprila terc-butilamīna (Tert-butylamini perindoprilum), 5 mg amlodipīna (Amlodipinum) (besilāta veidā) un 2,5 mg indapamīda (Indapamidum).

Co-Amlessa 8 mg+10 mg+2,5 mg tabletes

Katra tablete satur 8 mg perindoprila terc-butilamīna (Tert-butylamini perindoprilum), 10 mg amlodipīna (Amlodipinum) (besilāta veidā) un 2,5 mg indapamīda (Indapamidum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete.

Co-Amlessa 4 mg+5 mg+1,25 mg tabletes: baltas līdz gandrīz baltas, apaļas, viegli abpusēji izliektas tabletes ar nošķeltām malām, diametrs 7 mm.

Co-Amlessa 4 mg+10 mg+1,25 mg tabletes: baltas līdz gandrīz baltas, ovālas, abpusēji izliektas tabletes ar dalījuma līniju vienā pusē, garums 12 mm. Tableti var sadalīt vienādās devās.

Co-Amlessa 8 mg+5 mg+2,5 mg tabletes: baltas līdz gandrīz baltas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes ar nošķeltām malām, diametrs 9 mm.

Co-Amlessa 8 mg+10 mg+2,5 mg tabletes: baltas līdz gandrīz baltas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes ar dalījuma līniju vienā pusē un nošķeltām malām, diametrs 9 mm. Tableti var sadalīt vienādās devās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Co-Amlessa indicēts aizstājterapijā esenciālas hipertensijas ārstēšanai pacientiem, kuru stāvoklis jau tiek kontrolēts ar perindoprilu/indapamīdu un amlodipīnu, kurus lieto vienlaikus un tādā pašā devā.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Fiksētu devu kombinētās zāles nav piemērotas terapijas uzsākšanai.

Ja nepieciešams mainīt devu, tas jādara, individuāli titrējot brīvas kombinācijas sastāvdaļas.

Maksimālā ieteicamā Co-Amlessa deva ir 8 mg+10 mg+2,5 mg dienā.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem un gados vecāki pacienti (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu)

Gados vecākiem pacientiem un pacientiem ar nieru mazspēju perindoprilāta eliminācija ir palēnināta. Tādēļ parastā medicīniskā novērošana ietvers biežu kreatinīna un kālija noteikšanu.

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss (Clcr) 30 ml/min) ārstēšana ar Co-Amlessa ir kontrindicēta.

Co-Amlessa 8 mg+5 mg+2,5 mg tabletes

Co-Amlessa 8 mg+10 mg+2,5 mg tabletes

8 mg+5 mg+2,5 mg un 8 mg+10 mg+2,5 mg stiprumi ir kontrindicēti smagu un vidēji smagu nieru darbības traucējumu gadījumā (kreatinīna klīrenss zem 60 ml/min).

Co-Amlessa var lietot pacientiem, kuriem Clcr ir ≥ 60 ml/min. Šādiem pacientiem ieteicama individuāla devu titrēšana, izmantojot atsevišķus komponentus.

Izmaiņas amlodipīna koncentrācijā plazmā nekorelē ar nieru darbības traucējumu smagumu.

Amlodipīns nav dializējams.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu)

Smagu aknu darbības traucējumu gadījumā ārstēšana ir kontrindicēta.

Dozēšanas shēma pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nav apstiprināta. Tādēļ Co-Amlessa jālieto piesardzīgi.

Pediatriskā populācija

Co-Amlessa drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, nav pierādīta.

Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Perorālai lietošanai.

Viena tablete dienā vienā lietošanas reizē, vēlams, no rīta un pirms ēšanas.

Co-Amlessa 4 mg+10 mg+1,25 mg tabletes

Co-Amlessa 8 mg+10 mg+2,5 mg tabletes

Ja nepieciešams, Co-Amlessa 4 mg+10 mg+1,25 mg un Co-Amlessa 8 mg+10 mg+2,5 mg tabletes var sadalīt divās vienādās devās. Pacients var sadalīt Co-Amlessa 4 mg+10 mg+1,25 mg vai Co-Amlessa 8 mg+10 mg+2,5 mg tableti, novietojot to uz līdzenas virsmas ar dalījuma līniju uz augšu un ar diviem pirkstiem uzspiežot uz abiem tabletes galiem.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret perindoprilu vai jebkuru citu AKE inhibitoru, pret indapamīdu vai jebkuru citu sulfanilamīdu, pret amlodipīnu vai pret dihidropiridīna atvasinājumiem, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Angioedēma anamnēzē saistībā ar iepriekšēju AKE inhibitoru terapiju.

Iedzimta vai idiopātiska angioedēma.

Smaga hipotensija.

Šoks (arī kardiogēns šoks).

Kreisā kambara izplūdes trakta obstrukcija (piem., izteikta aortas atveres stenoze).

Hemodinamiski nestabila sirds mazspēja pēc miokarda infarkta.

Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss zem 30 ml/min).

Co-Amlessa 8 mg+5 mg+2,5 mg tabletes

Co-Amlessa 8 mg+10 mg+2,5 mg tabletes

8 mg+5 mg+2,5 mg un 8 mg+10 mg+2,5 mg stiprumi ir kontrindicēti smagu un vidēji smagu nieru darbības traucējumu gadījumā (kreatinīna klīrenss zem 60 ml/min).

Aknu encefalopātija.

Smagi aknu darbības traucējumi.

Hipokaliēmija.

Šīs zāles neiesaka lietot kombinācijā ar antiaritmiskiem līdzekļiem, kas izraisa torsades de pointes (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Otrais un trešais grūtniecības trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m²) Co-Amlessa lietošana kopā ar aliskirēnu saturošām zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Nepietiekamas terapeitiskās pieredzes dēļ Co-Amlessa tabletes nedrīkst lietot:

pacientiem, kuriem veic dialīzi;

pacientiem ar neārstētu dekompensētu sirds mazspēju.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Neitropēnija/agranulocitoze

Ir ziņots par neitropēniju/agranulocitozi, trombocitopēniju un anēmiju pacientiem, kas saņēmuši AKE inhibitorus. Pacientiem ar normālu nieru darbību un bez citiem komplicējošiem faktoriem neitropēnija rodas reti. Perindoprils īpaši piesardzīgi jāordinē pacientiem ar kolagēna asinsvadu slimībām, pacientiem, kuri lieto imūnsupresantu terapiju, pacientiem, kuriem tiek veikta ārstēšana ar alopurinolu vai prokaīnamīdu, vai arī šo komplicējošo faktoru kombinācijas gadījumā, īpaši, ja jau iepriekš ir nieru darbības traucējumi. Dažiem no šiem pacientiem radās nopietnas infekcijas, kuras dažos gadījumos nereaģēja uz intensīvu antibiotiku terapiju. Ja perindoprilu lieto šādiem pacientiem, ieteicams periodiski pārbaudīt leikocītu skaitu, un pacientiem jālūdz ziņot par jebkurām infekcijas pazīmēm (piem., iekaisušu kaklu, drudzi).

Paaugstināta jutība/angioedēma

Retos gadījumos ziņots, ka ar angiotensīnu konvertējošo enzīmu inhibitoriem, tostarp perindoprilu, ārstētiem pacientiem radusies sejas, ekstremitāšu, lūpu, mēles, balss spraugas un/vai balsenes angioedēma. Tā var rasties jebkurā brīdī ārstēšanas laikā. Šādos gadījumos nekavējoties jāpārtrauc perindoprila lietošana un jāievieš atbilstošs monitorings, lai pirms pacienta izrakstīšanas nodrošinātu simptomu pilnīgu izzušanu. Gadījumos, kad pietūkums aptvēra tikai seju un lūpas, traucējumi parasti izzuda bez ārstēšanas, lai gan šādu simptomu novēršanā noderīgi bijuši prethistamīna līdzekļi.

Angioedēmai, kas saistīta ar balsenes tūsku, var būt letāls iznākums. Ja tūska skar mēli, balss spraugu vai balseni un iespējama elpceļu nosprostošanās, nekavējoties jāveic atbilstoša ārstēšana, kas var ietvert epinefrīna šķīduma 1:1000 (0,3 ml līdz 0,5 ml) subkutānu ievadīšanu un/vai pasākumus brīvu elpceļu nodrošināšanai.

Ir ziņots, ka melnās rases pacientiem, kuri saņem AKE inhibitorus, angioedēma rodas biežāk nekā pacientiem ar citu ādas krāsu.

Pacientiem, kuriem anamnēzē ir angioedēma, kas nav saistīta ar AKE inhibitoru lietošanu, var būt palielināts angioedēmas risks, saņemot AKE inhibitorus (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Retos gadījumos ar AKE inhibitoriem ārstētiem pacientiem ir novērota zarnu angioedēma. Šiem pacientiem bija vēdersāpes (kombinācijā ar sliktu dūšu vai vemšanu vai bez tās); dažos gadījumos pacientiem iepriekš nebija bijusi sejas angioedēma un C-1 esterāzes līmenis bija normas robežās. Šāda angioedēma diagnosticēta ar vēdera dobuma datortomogrāfijas vai ultraskaņas procedūru palīdzību vai arī ķirurģiski, un pēc AKE inhibitoru lietošanas beigām simptomi izzuda. Pacientiem, kuri lieto AKE inhibitorus un kuriem ir vēdersāpes, diferenciāldiagnozē jāietver arī zarnu angioedēma.

Vienlaicīga mTOR inhibitoru (piemēram, sirolima, everolima vai temsirolima) lietošana

Pacientiem, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar mTOR inhibitoriem (piemēram, sirolimu, everolimu vai temsirolimu), var būt palielināts angioedēmas (piemēram, elpceļu un mēles tūskas ar elpošanas traucējumiem vai bez tiem) risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Anafilaktoīdas reakcijas desensibilizācijas laikā

Ir saņemti atsevišķi ziņojumi par to, ka pacientiem bijušas ilgstošas, dzīvībai bīstamas anafilaktoīdas reakcijas, saņemot AKE inhibitorus desensibilizācijas terapijas laikā ar plēvspārņu (bišu, lapseņu) indi. AKE inhibitori alerģiskiem pacientiem, kam veic desensibilizācijas terapiju, jālieto piesardzīgi, un indes imūnterapijas laikā no AKE inhibitoru lietošanas jāizvairās. Tomēr šīs reakcijas var novērst, ja pacienti, kam vajadzīgi gan AKE inhibitori, gan desensibilizācija, uz laiku pārtrauc lietot AKE inhibitorus vismaz 24 stundas pirms terapijas.

Anafilaktoīdas reakcijas ZBL aferēzes laikā

Retos gadījumos pacientiem, kuri saņēmuši AKE inhibitorus zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) aferēzes ar dekstrāna sulfātu laikā, radušās dzīvībai bīstamas anafilaktoīdas reakcijas. No šīm reakcijām izvairījās, pirms katras aferēzes aizturot AKE inhibitoru terapiju.

Pacienti, kam veic hemodialīzi

Ir ziņots par anafilaktoīdām reakcijām pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze ar augstas caurlaidības membrānām (piem., AN 69®) un kas vienlaikus ārstēti ar AKE inhibitoriem. Šādiem pacientiem jāapsver iespēja izmantot atšķirīga tipa dialīzes membrānu vai lietot citas grupas antihipertensīvo līdzekli.

Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi, kālija sāļi

Parasti neiesaka kombinēt perindoprilu un kāliju aizturošus diurētiskos līdzekļus vai kālija sāļus (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Aknu encefalopātija

Indapamīds: ja ir aknu darbības traucējumi, tiazīdu diurētiskie līdzekļi un tiazīdiem radniecīgi diurētiskie līdzekļi var izraisīt aknu encefalopātiju. Ja rodas šis traucējums, diurētiskā līdzekļa lietošana nekavējoties jāpārtrauc.

Paaugstināta jutība pret gaismu

Saistībā ar tiazīdu diurētiskajiem līdzekļiem un tiazīdiem radniecīgiem diurētiskajiem līdzekļiem ir ziņots par paaugstinātu jutību pret gaismu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja ārstēšanas laikā rodas paaugstināta jutība pret gaismu, ieteicams pārtraukt ārstēšanu. Ja uzskata, ka nepieciešams atsākt lietot diurētisko līdzekli, ieteicams aizsargāt saules iedarbībai vai mākslīgajam UVA starojumam pakļautās ķermeņa daļas.

Grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecības laikā nedrīkst sākt lietot AKE inhibitorus. Ja vien neuzskata par būtiski nepieciešamu turpināt AKE inhibitoru terapiju, pacientēm, kuras plāno grūtniecību, jāpāriet uz alternatīvu antihipertensīvu ārstēšanu, kam ir lietošanai grūtniecības laikā apstiprināts drošuma profils. Ja konstatē grūtniecību, ārstēšana ar AKE inhibitoriem nekavējoties jāpārtrauc un, ja vajadzīgs, jāsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Smagu nieru darbības traucējumu gadījumā (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) ārstēšana ir kontrindicēta.

Co-Amlessa 8 mg+5 mg+2,5 mg tabletes

Co-Amlessa 8 mg+10 mg+2,5 mg tabletes

8 mg+5 mg+2,5 mg un 8 mg+10 mg+2,5 mg stiprumi ir kontrindicēti smagu un vidēji smagu nieru darbības traucējumu gadījumā (kreatinīna klīrenss zem 60 ml/min).

Dažiem pacientiem ar hipertensiju, kuriem nav iepriekšēju acīmredzamu nieru bojājumu, bet nieru asinsanalīžu rezultāti liecina par funkcionālu nieru mazspēju, ārstēšana jāpārtrauc un, iespējams, vēlāk jāatsāk, lietojot vai nu mazu devu, vai tikai vienu terapijas sastāvdaļu.

Šiem pacientiem standarta medicīniskā novērošana ietvers biežu kālija un kreatinīna līmeņa noteikšanu, proti, pēc divām ārstēšanas nedēļām un ik pēc diviem mēnešiem vēlāk terapeitiskās stabilitātes periodā.

Par nieru mazspēju ziņojuši galvenokārt pacienti ar smagu sirds mazspēju vai vienlaikus esošu nieru mazspēju, tostarp nieru artēriju stenozi.

Gadījumos, kad pacientam ir abpusēja nieru artēriju stenoze vai darbojas tikai viena niere, šo zāļu lietošana nav ieteicama.

Tiazīdu diurētiskie līdzekļi un tiazīdiem radniecīgi diurētiskie līdzekļi ir efektīvi vienīgi tad, ja nieru funkcija ir normāla vai tikai nedaudz traucēta (kreatinīna līmenis ir zemāks par aptuveni 25 mg/l, t.i., 220 µmol/l pieaugušam cilvēkam). Gados vecākiem pacientiem kreatinīna koncentrācijas plazmā vērtības jāpielāgo, ņemot vērā pacienta vecumu, ķermeņa masu un dzimumu, saskaņā ar Kokrofta formulu:

cl_cr = (140 - vecums) x ķermeņa masa/ 0,814 x kreatinīna koncentrācija plazmā,

kur:

vecumu izsaka gados

ķermeņa masu — kg

kreatinīna koncentrāciju plazmā — mikromoli/l

Šī formula ir piemērota gados vecākiem vīriešiem, bet sievietēm tā jāpielāgo, reizinot rezultātu ar 0,85.

Hipovolēmija, kas ārstēšanas sākumā rodas diurētiskā līdzekļa izraisītā šķidruma un nātrija zuduma rezultātā, samazina glomerulāro filtrāciju. Tās rezultātā var paaugstināties urīnvielas un kreatinīna līmenis asinīs. Šāda pārejoša funkcionāla nieru mazspēja nerada nevēlamas sekas pacientiem ar normāliem nieru darbības rādītājiem, taču stāvoklis var pasliktināties, ja nieru darbības traucējumi ir bijuši jau iepriekš.

Šiem pacientiem standarta medicīniskā novērošana ietvers biežu kālija un kreatinīna līmeņa noteikšanu, proti, pēc divām ārstēšanas nedēļām un ik pēc diviem mēnešiem vēlāk terapeitiskās stabilitātes periodā.

Hipotensija un ūdens un elektrolītu zudums

Ja ir jau iepriekš bijis nātrija zudums (jo īpaši personām, kurām sākotnēji bijis zems asinsspiediens, nieres artērijas stenozes, sastrēguma sirds mazspējas vai cirozes gadījumā, kas norit ar tūsku un ascītu), pastāv pēkšņas hipotensijas risks. Tādēļ renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas bloķēšana, jo īpaši pirmajā zāļu lietošanas reizē un pirmajās divās ārstēšanas nedēļās, var izraisīt strauju asinsspiediena pazemināšanos un/vai kreatinīna koncentrācijas plazmā paaugstināšanos, kas liecina par funkcionālu nieru mazspēju. Dažkārt tās sākums var būt akūts, lai gan tas notiek reti, un laiks līdz sākumam atšķiras.

Tādēļ jāveic sistēmiskas pārbaudes attiecībā uz ūdens un elektrolītu zuduma klīniskajām pazīmēm, kas var rasties caurejas vai vemšanas gadījumā. Šādiem pacientiem regulāri jānosaka elektrolītu līmenis plazmā.

Izteiktas hipotensijas gadījumā nepieciešama izotoniska nātrija hlorīda šķīduma intravenoza ievadīšana.

Pārejoša hipotensija nav kontrindikācija ārstēšanas turpināšanai. Pēc apmierinoša asins tilpuma atjaunošanas ārstēšanu var atsākt, vai nu izmantojot mazāku devu, vai lietojot tikai vienu no sastāvdaļām.

Renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotensīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.

AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

Renovaskulāra hipertensija

Renovaskulāras hipertensijas ārstēšanas metode ir revaskularizācija. Tomēr gadījumos, kad pacienti ar renovaskulāru hipertensiju gaida plānoto koriģējošo operāciju vai tā nav iespējama, angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru lietošana var dot pozitīvu efektu.

Ja Co-Amlessa ordinē pacientiem ar zināmu nieru artēriju stenozi vai aizdomām par to, ārstēšana jāsāk stacionārā, lietojot nelielas devas, un jākontrolē nieru darbība un kālija koncentrācija, jo dažiem pacientiem ir radusies funkcionāla nieru mazspēja, kas, pārtraucot ārstēšanu, bijusi atgriezeniska.

Co-Amlessa 8 mg+5 mg+2,5 mg tabletes

Co-Amlessa 8 mg+10 mg+2,5 mg tabletes

Ārstēšana ar 8 mg+5 mg+2,5 mg un 8 mg+10 mg+2,5 mg stiprumiem nav piemērota pacientiem, kuriem ir diagnosticēta nieru artēriju stenoze vai aizdomas par to, jo ārstēšana jāsāk stacionāra apstākļos un ar mazāku devu par 8 mg+5 mg+2,5 mg vai 8 mg+10 mg+2,5 mg.

Pacienti ar diagnosticētu aterosklerozi

Hipotensijas risks pastāv visiem pacientiem, bet īpaša piesardzība jāievēro pacientiem, kuriem ir išēmiskā sirds slimība vai galvas smadzeņu asinsrites mazspēja, un ārstēšana jāsāk ar nelielu devu.

Sirds mazspēja

Pacienti ar sirds mazspēju jāārstē piesardzīgi.

Ārstēšana ar bēta adrenoreceptoru blokatoriem pacientiem ar hipertensiju, kuriem ir arī koronāra mazspēja, nav jāpārtrauc: AKE inhibitors jāpievieno bēta adrenoreceptoru blokatoram.

Ilgstošā ar placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar smagu sirds mazspēju (III vai IV klase pēc NYHA klasifikācijas), ziņotais plaušu tūskas biežums amlodipīna terapijas grupā bija lielāks nekā placebo grupā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Kalcija kanālu blokatori, tostarp amlodipīns, piesardzīgi jālieto pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju, jo tie var palielināt kardiovaskulāru notikumu un mirstības risku nākotnē.

Aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenoze/hipertrofiska kardiomiopātija

AKE inhibitori piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem ir kreisā kambara izplūdes trakta obstrukcija.

Pacienti ar cukura diabētu

Pacientiem ar insulīnatkarīgo cukura diabētu (spontāna nosliece uz paaugstinātu kālija koncentrāciju) ārstēšana jāsāk mediķu uzraudzībā un ar samazinātu sākumdevu.

Pacientiem ar cukura diabētu, kuri iepriekš ārstēti ar iekšķīgi lietojamiem pretdiabēta līdzekļiem vai insulīnu, īpaši rūpīgi jākontrolē glikēmijas līmenis, jo īpaši pirmajā AKE inhibitoru terapijas mēnesī.

Klepus

Saistībā ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru lietošanu ir ziņots par sausu klepu. Tam ir raksturīgs noturīgums, un tas parasti izzūd, pārtraucot ārstēšanu. Šāda simptoma gadījumā jāapsver jatrogēna etioloģija. Ja ārsts joprojām dod priekšroku angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitora parakstīšanai, var apsvērt terapijas turpināšanu.

Ķirurģiskas procedūras/ anestēzija

Angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitori var izraisīt hipotensiju anestēzijas gadījumā, jo īpaši, ja anestēzijas līdzeklim ir raksturīgs potenciāls izraisīt hipotensiju.

Tādēļ, ja tas iespējams, vienu dienu pirms ķirurģiskās operācijas ārstēšanu ar ilgstošas darbības angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem, piemēram, perindoprilu, ieteicams pārtraukt.

Aknu darbības traucējumi

Retos gadījumos AKE inhibitori ir bijuši saistīti ar sindromu, kas sākas ar holestātisku dzelti un progresē līdz straujai aknu nekrozei un (dažkārt) pacienta nāvei. Šī sindroma mehānisms nav noskaidrots. Pacientiem, kuri lieto AKE inhibitorus un kuriem rodas dzelte vai izteikti paaugstinās aknu enzīmu līmenis, jāpārtrauc AKE inhibitoru lietošana un jānodrošina atbilstoša medicīniska novērošana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja ir aknu darbības traucējumi, tiazīdu diurētiskie līdzekļi un tiazīdiem radniecīgi diurētiskie līdzekļi var izraisīt aknu encefalopātiju. Ja rodas šis traucējums, diurētiskā līdzekļa lietošana nekavējoties jāpārtrauc.

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir pagarināts amlodipīna eliminācijas pusperiods un palielinātas zemlīknes laukuma (AUC) vērtības; ieteikumi par devām nav izstrādāti. Tādēļ amlodipīnu jāsāk lietot mazākā devā un jāievēro piesardzība — gan uzsākot ārstēšanu, gan palielinot devu. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem var būt nepieciešama lēna devas titrēšana un rūpīga novērošana.

Šķidruma un elektrolītu līdzsvars

Nātrija koncentrācija

Uzsākot ārstēšanu un regulāri pēc tam jānosaka nātrija koncentrācija. Jebkura diurētisko līdzekļu terapija var pazemināt nātrija līmeni, kam var būt nopietnas sekas. Nātrija līmeņa pazemināšanās sākumā var būt asimptomātiska, tādēļ nepieciešamas regulāras pārbaudes. Pārbaudes biežāk jāveic gados vecākiem pacientiem un pacientiem ar aknu cirozi (skatīt 4.8. un 4.9. apakšpunktu).

Hiperkaliēmija

Dažiem pacientiem, kuri ārstēti ar AKE inhibitoriem, tostarp perindoprilu, ir novērots paaugstināts kālija līmenis serumā. Pie hiperkaliēmijas riska faktoriem pieder nieru mazspēja, nieru darbības pasliktināšanās, vecums (> 70 gadi), cukura diabēts, hipoaldosteronisms, interkurenti notikumi, jo īpaši dehidratācija, akūta kardiāla dekompensācija, metaboliskā acidoze un kāliju aizturošu diurētisko līdzekļu (piem., spironolaktons, eplerenons, triamterēns, amilorīds), kāliju saturošu uztura bagātinātāju vai kāliju saturošu sāls aizvietotāju vienlaicīga lietošana; šāds risks ir arī pacientiem, kuri lieto citas zāles, kas saistītas ar paaugstinātu kālija līmeni asinīs (piem., heparīns, kotrimoksazols, ko sauc arī par trimetoprimu/sulfametoksazolu). Kāliju aizturošu uztura bagātinātāju, kāliju aizturošu diurētisko līdzekļu vai kāliju saturošu sāls aizvietotāju lietošana, jo īpaši pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, var būtiski paaugstināt kālija līmeni serumā. Hiperkaliēmija var izraisīt nopietnu aritmiju, kam dažkārt var būt letāls iznākums. Ja iepriekš minēto līdzekļu lietošanu uzskata par nepieciešamu, tie jālieto piesardzīgi un bieži kontrolējot kālija līmeni serumā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Hipokaliēmija

Lietojot tiazīdu diurētiskos līdzekļus vai tiazīdiem radniecīgus diurētiskos līdzekļus, vērā ņemams risks ir kālija zudums un hipokaliēmija. Augsta riska grupas pacientiem, piemēram, gados vecākiem pacientiem un/vai pacientiem, kuri saņem nepilnvērtīgu uzturu (neatkarīgi no tā, vai viņi vienlaicīgi lieto vēl kādas zāles), pacientiem ar aknu cirozi, kas norit ar tūsku un ascītu, pacientiem ar koronāriem traucējumiem un pacientiem ar sirds mazspēju, jāveic profilaktiski pasākumi, lai novērstu pazemināta kālija līmeņa (<3,4 mmol/l) rašanos. Šādos gadījumos hipokaliēmija palielina kardiālas toksicitātes un sirds ritma traucējumu risku.

Riskam pakļauti arī pacienti ar pagarinātu QT intervālu, neatkarīgi no tā, vai tas ir iedzimts vai jatrogēnas izcelsmes. Hipokaliēmija, tāpat kā bradikardija, darbojas kā faktors, kas veicina smagu sirds ritma traucējumu rašanos, jo īpaši torsades de pointes, kam var būt letāls iznākums.

Visos gadījumos nepieciešams biežāk noteikt kālija koncentrāciju. Pirmo kālija līmeņa plazmā noteikšanu jāveic pirmajā nedēļā pēc ārstēšanas uzsākšanas.

Ja konstatē zemu kālija līmeni, tas jākoriģē.

Kalcija koncentrācija

Tiazīdu diurētiskie līdzekļi un tiazīdiem radniecīgi diurētiskie līdzekļi var samazināt kalcija izdalīšanos no organisma ar urīnu un izraisīt vieglu un pārejošu kalcija koncentrācijas plazmā paaugstināšanos. Izteikti augsts kalcija līmenis asinīs var būt saistīts ar nediagnosticētu hiperparatireozi. Šādos gadījumos pirms epitēlijķermenīšu funkcijas pārbaudīšanas ārstēšana jāpārtrauc.

Urīnskābe

Pacientiem ar hiperurikēmiju var būt palielināta nosliece uz podagras lēkmēm.

Litijs

Vienlaicīga litija lietošana parasti nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Sportisti

Sportistiem jāzina, ka šīs zāles satur aktīvo vielu (indapamīdu), kas var būt par iemeslu pozitīvam dopinga pārbaužu rezultātam.

Etniskās atšķirības

Tāpat kā visi angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitori, arī perindoprils daudz neefektīvāk pazemina asinsspiedienu melnās rases cilvēkiem nekā pacientiem ar citu ādas krāsu; iespējams, to nosaka zemas renīna koncentrācijas stāvokļu palielinātā izplatība starp hipertensijas pacientiem ar melnu ādas krāsu.

Gados vecāki pacienti

Pirms ārstēšanas uzsākšanas jāpārbauda nieru funkcija un kālija līmenis.

Sākumdevu vēlāk pielāgo atbilstoši asinsspiediena izmaiņām, reaģējot uz ārstēšanu, jo īpaši ūdens un elektrolītu zuduma gadījumā, lai izvairītos no pēkšņa hipotensijas sākuma, un devas palielināšanai jānotiek piesardzīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Co-Amlessa efektivitāte un panesamība, lietojot bērniem un pusaudžiem, nav pierādīta.

Nātrijs

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, būtībā tās ir "nātriju nesaturošas".

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Litijs

Vienlaicīgi lietojot litiju un AKE inhibitorus, ir ziņots par atgriezenisku litija koncentrācijas serumā paaugstināšanos un toksicitāti. Vienlaicīga tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu lietošana var vēl vairāk paaugstināt litija koncentrāciju un palielināt litija toksicitātes risku ar AKE inhibitoriem. Ar indapamīdu kombinēta perindoprila un litija lietošanu neiesaka, bet, ja šādu kombināciju uzskata par nepieciešamu, rūpīgi jākontrolē litija koncentrācija serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi, kāliju saturoši uztura bagātinātāji vai kāliju saturoši sāls aizvietotāji

Lai gan parasti kālija līmenis serumā saglabājas normas robežās, dažiem ar perindoprilu ārstētiem pacientiem var rasties hiperkaliēmija. Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi (piemēram, spironolaktons, triamterēns vai amilorīds), kāliju saturoši uztura bagātinātāji vai kāliju saturoši sāls aizvietotāji var izraisīt vērā ņemamu kālija līmeņa paaugstināšanos serumā. Tādēļ perindoprilu neiesaka lietot kombinācijā ar iepriekš minētajiem līdzekļiem (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja apstiprinātas hipokaliēmijas dēļ indicēta šādu līdzekļu vienlaicīga lietošana, tie jālieto piesardzīgi, un bieži jāpārbauda kālija līmenis serumā un jāveic EKG.

Klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Estramustīns

Palielināts nevēlamo blakusparādību, piemēram, angioedēmas risks.

Racekadotrils

Ir zināms, ka AKE inhibitori (piemēram, perindoprils) var izraisīt angioedēmu. Šo risku var palielināt vienlaikus lietots racekadotrils (zāles, kas tiek lietotas pret akūtu caureju).

mTOR inhibitori (piemēram, sirolims, everolims vai temsirolims)

Pacientiem, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar mTOR inhibitoriem, var būt lielāks angioedēmas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kotrimoksazols (trimetoprims/sulfametoksazols)

Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto kotrimoksazolu (trimetoprimu/sulfametoksazolu), var būt paaugstināts hiperkaliēmijas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana, kuras gadījumā jāievēro īpaša piesardzība

Baklofēns

Anihipertensīvās darbības pastiprināšanās. Asinsspiediena un nieru darbības rādītāju monitorings, kā arī antihipertensīvā līdzekļa devas pielāgošana, ja tas nepieciešams.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (tostarp acetilsalicilskābe lielās devās)

Ja AKE inhibitorus lieto vienlaikus ar nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (t.i., ar acetilsalicilskābi pretiekaisuma devās, COX-2 inhibitoriem vai neselektīvajiem NPL), var pavājināties antihipertensīvā darbība. AKE inhibitoru un NPL vienlaicīga lietošana var palielināt nieru darbības traucējumu, tostarp iespējamas akūtas nieru mazspējas, risku, kā arī paaugstināt kālija līmeni serumā, jo īpaši pacientiem ar jau iepriekš bijušiem nieru darbības traucējumiem. Šāda kombinācija jālieto piesardzīgi, jo īpaši gados vecākiem pacientiem. Pacientiem jānodrošina pietiekama hidratācija un jāapsver nieru darbības uzraudzība pēc vienlaikus terapijas uzsākšanas, kā arī periodiski vēlāk terapijas laikā.

Pretdiabēta līdzekļi (insulīns, hipoglikemizējoši sulfanilamīdi)

Angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru lietošana var pastiprināt hipoglikemizējošo darbību pacientiem ar cukura diabētu, kurus ārstē ar insulīnu vai hipoglikemizējošiem sulfanilamīdiem. Hipoglikēmijas epizodes attīstās ļoti reti (iespējama glikozes tolerances uzlabošanās ar tai sekojošu samazinātu nepieciešamību pēc insulīna).

Zāles, kas izraisa Torsades de pointes

Hipokaliēmijas riska dēļ indapamīds piesardzīgi jālieto kopā ar zālēm, kas var izraisīt Torsades de pointes, piemēram: IA klases antiaritmiski līdzekļi (hinidīns, hidrohinidīns, dizopiramīds); III klases antiaritmiski līdzekļi (amiodarons, dofetilīds, ibutilīds, bretīlijs, sotalols); daži neiroleptiski līdzekļi (hlorpromazīns, ciamemazīns, levomepromazīns, tioridazīns, trifluoperazīns), benzamīdi (amisulprīds, sulpirīds, sultoprīds, tiaprīds), butirofenoni (droperidols, haloperidols), citi neiroleptiski līdzekļi (pimozīds); citas vielas, piemēram, bepridils, cisaprīds, difemanils, i.v. ievadīts eritromicīns, halofantrīns, mizolastīns, moksifloksacīns, pentamidīns, sparfloksacīns, i.v. ievadīts vinkamīns, metadons, astemizols, terfenadīns. Zema kālija līmeņa profilakse un, ja nepieciešams, korekcija: QT intervāla kontrole.

Zāles, kas pazemina kālija līmeni (amfotericīns B (ievadot i.v.), sistēmiski lietoti glikokortikosteroīdi un mineralokortikoīdi, tetrakozaktīds, stimulējoši caurejas līdzekļi)

Palielināts zema kālija līmeņa risks (darbības summēšanās). Kālija līmeņa kontrolēšana un, ja nepieciešams, koriģēšana; īpaša piesardzība jāievēro gadījumos, kad tiek veikta ārstēšana ar sirds glikozīdiem. Nedrīkst lietot stimulējošus caurejas līdzekļus.

Sirds glikozīdi

Zems kālija līmenis veicina sirds glikozīdu toksisko iedarbību. Jākontrolē kālija līmenis un jāveic EKG, un, ja vajadzīgs, atkārtoti jāapsver terapijas nepieciešamība.

Metformīns

Metformīna izraisīta laktacidoze, kuras cēlonis ir iespējama funkcionāla nieru mazspēja, kas saistīta ar diurētisko līdzekļu, īpaši cilpas diurētisko līdzekļu, lietošanu. Nelietojiet metformīnu, ja kreatinīna koncentrācija plazmā vīriešiem pārsniedz 15 mg/l (135 μmol/l), bet sievietēm — 12 mg/l (110 μmol/l).

Jodu saturošas kontrastvielas

Diurētisku līdzekļu izraisītas dehidratācijas gadījumā ir palielināts akūtas nieru mazspējas risks, īpaši tad, ja lieto jodu saturošas kontrastvielas lielās devās. Pirms jodu saturošu savienojumu lietošanas jānodrošina rehidratācija.

Kalcijs (sāļi)

Paaugstinātas kalcija koncentrācijas risks, jo samazinās kalcija izvadīšana ar urīnu.

Ciklosporīns

Paaugstināta kreatinīna līmeņa risks indapamīda dēļ, nemainoties cirkulējošā ciklosporīna daudzumam, pat tad, ja nav sāļu vai šķidruma zuduma.

Ciklosporīna un amlodipīna mijiedarbības pētījumi ar veseliem brīvprātīgajiem vai citām populācijām nav veikti. Izņēmums ir pacienti pēc nieres transplantācijas, kuriem tika novērota dažāda ciklosporīna minimālās koncentrācijas palielināšanās (vidēji par 0–40 %). Jāapsver nepieciešamība pacientiem, kuri pēc nieres transplantācijas lieto amlodipīnu, kontrolēt ciklosporīna līmeni, un nepieciešamības gadījumā jāsamazina ciklosporīna deva.

CYP3A4 inhibitori

Lietojot amlodipīnu vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (proteāzes inhibitori, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļi, makrolīdi, piemēram, eritromicīns vai klaritromicīns, verapamils vai diltiazems), var būtiski pastiprināties amlodipīna iedarbība, kā rezultātā paaugstinās hipotensijas rašanās risks. Klīnikā šīs farmakokinētiskās pārmaiņas var izpausties izteikti gados vecākiem pacientiem. Tādēļ var būt nepieciešama klīniska uzraudzība un devu pielāgošana.

Klaritromicīns

Klaritromicīns ir CYP3A4 inhibitors. Pacientiem, kas lieto klaritromicīnu kopā ar amlodipīnu ir palielināts hipotensijas risks. Vienlaicīgas amlodipīna un klaritromicīna lietošanas gadījumā ieteicama rūpīga pacientu novērošana.

Rapamicīna mērķa receptora (mTOR) inhibitori

mTOR inhibitori, piemēram, sirolims, temsirolims un everolims ir CYP3A substrāti. Amlodipīns ir vājas darbības CYP3A inhibitors. Vienlaicīgi lietojot amlodipīnu kopā ar mTOR inhibitoriem, amlodipīns var palielināt mTOR inhibitoru iedarbību.

CYP3A4 induktori

Lietojot vienlaicīgi ar zināmiem CYP3A4 induktoriem, amlodipīna koncentrācija plazmā var būt atšķirīga. Tādēļ ir jākontrolē asinsspiediens un jāapsver devas pielāgošana gan vienlaicīgas zāļu lietošanas laikā, gan pēc tās, it īpaši spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošanas gadījumā (piemēram, rifampicīns, asinszāle (hypericum perforatum)).

Greipfrūtu sula

Tā kā dažiem pacientiem var būt palielināta biopieejamība, kā rezultātā var pastiprināties asinsspiedienu pazeminošā iedarbība, nav ieteicama amlodipīna lietošana kopā ar greipfrūtu sulu vai greipfrūtu sulas lietošana.

Dantrolēns (infūzija)

Dzīvniekiem saistībā ar hiperkaliēmiju pēc verapamila un intravenoza dantrolēna lietošanas novērota sirds kambaru fibrilācija un asinsvadu kolapss. Hiperkaliēmijas riska dēļ ieteicams izvairīties no vienlaicīgas kalcija kanālu blokatoru, piemēram, amlodipīna, lietošanas pacientiem, kuriem ir iespējama ļaundabīga hipertermija, kā arī gadījumā, ja tiek ārstēta ļaundabīga hipertermija.

Takrolims

Pastāv risks, ka palielināsies takrolima līmenis asinīs, ja to lietos vienlaikus ar amlodipīnu, bet šīs mijiedarbības farmakokinētikas mehānisms nav pilnībā izprasts. Lai izvairītos no takrolima toksicitātes, pacientam, kurš tiek ārstēts ar takrolimu, amlodipīna lietošanas gadījumā nepieciešama takrolima līmeņa asinīs uzraudzīšana un takrolima devas pielāgošana, kad nepieciešams.

Simvastatīns

Vairākkārt vienlaicīgi lietojot amlodipīnu 10 mg devā un simvastatīnu 80 mg devā, radās simvastatīna ekspozīcijas pieaugums par 77 %, salīdzinot ar tikai simvastatīna lietošanu. Pacientiem, kuri lieto amlodipīnu, ierobežojiet simvastatīna devu līdz 20 mg dienā.

Klīniskajos mijiedarbības pētījumos amlodipīns neietekmēja atorvastatīna, digoksīna vai varfarīna farmakokinētiku.

Vienlaicīga lietošana, kuras gadījumā jāievēro zināma piesardzība

Imipramīna tipa antidepresanti (tricikliskie antidepresanti), neiroleptiskie līdzekļi

Pastiprināta antihipertensīvā darbība un palielināts ortostatiskas hipotensijas risks (darbības summēšanās).

Kortikosteroīdi, tetrakozaktīds

Antihipertensīvās darbības samazināšanās (sāls un šķidruma aizture kortikosteroīdu dēļ).

Citi antihipertensīvie līdzekļi

Lietojot citus antihipertensīvos līdzekļus kopā ar Co-Amlessa, iespējama papildu asinsspiedienu pazeminoša iedarbība.

Allopurinols, citostatiski vai imūnsistēmu nomācoši līdzekļi, sistēmiski lietojami kortikosteroīdi un prokaīnamīds

Šo līdzekļu lietošana vienlaicīgi ar AKE inhibitoriem var radīt palielinātu leikopēnijas risku.

Anestēzijas līdzekļi

AKE inhibitori var pastiprināt noteiktu anestēzijas līdzekļu hipotensīvo darbību.

Kombinācijas, kurām jāpievērš uzmanība

Diurētiskie līdzekļi

Pacientiem, kuri lieto diurētiskos līdzekļus, jo īpaši tiem, kuriem ir šķidruma un/vai sāļu zudums, pēc AKE inhibitoru terapijas uzsākšanas iespējama asinsspiediena pārmērīga pazemināšanās. Hipotensīvās iedarbības iespējamību var samazināt, pārtraucot lietot diurētiskos līdzekļus, palielinot cirkulējošo šķidruma tilpumu vai sāls uzņemšanu pirms terapijas uzsākšanas ar nelielām un pakāpeniski kāpinātām perindoprila devām.

Simpatomimētiskie līdzekļi

Simpatomimētiskie līdzekļi var pavājināt AKE inhibitoru antihipertensīvo iedarbību.

Zelta preparāti

Retos gadījumos pacienti, kuri saņēmuši injicējama zelta (nātrija aurotiomaleāta) terapiju un vienlaicīgu AKE inhibitoru, tostarp perindoprila, terapiju, ir ziņojuši par nitritoīdām reakcijām (simptomi ietver sejas pietvīkumu, sliktu dūšu, vemšanu un hipotensiju).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Co-Amlessa nav ieteicams lietot pirmajā grūtniecības trimestrī. Co-Amlessa ir kontrindicēts otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā.

Saistībā ar perindoprilu

Pirmajā grūtniecības trimestrī AKE inhibitoru lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī AKE inhibitoru lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Epidemioloģiskie dati neliecina par teratogenitātes risku pēc AKE inhibitoru lietošanas pirmajā grūtniecības trimestrī, taču nelielu riska palielinājumu izslēgt nevar. Ja vien neuzskata par būtiski nepieciešamu turpināt AKE inhibitoru terapiju, pacientēm, kuras plāno grūtniecību, jāpāriet uz alternatīvu antihipertensīvu ārstēšanu, kam ir lietošanai grūtniecības laikā apstiprināts drošuma profils.

Ja konstatē grūtniecību, ārstēšana ar AKE inhibitoriem nekavējoties jāpārtrauc un, ja vajadzīgs, jāsāk alternatīva terapija.

Ir zināms, ka AKE inhibitoru terapija otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā izraisīja fetotoksicitāti (pavājināta nieru funkcija, oligohidramnijs, kavēta galvaskausa pārkaulošanās) un neonatālu toksicitāti (nieru mazspēja, hipotensija, hiperkaliēmija) (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ja otrajā grūtniecības trimestrī vai vēlāk ir ticis lietots AKE inhibitors, ieteicams veikt ultrasonogrāfisku nieru funkcijas un galvaskausa pārbaudi. Zīdaiņi, kuru mātes lietojušas AKE inhibitorus, rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas hipotensija (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Saistībā ar indapamīdu

Ilgstoša tiazīdu lietošana grūtniecības trešajā trimestrī var mazināt plazmas tilpumu mātes organismā, kā arī asins plūsmu dzemdē un placentā, kā rezultātā iespējama fetoplacentāla išēmija un augšanas aizture. Turklāt retos gadījumos pēc zāļu lietošanas neilgi pirms dzemdībām ir ziņots ar hipoglikēmiju un trombocitopēniju jaundzimušajiem.

Saistībā ar amlodipīnu

Amlodipīna drošums grūtniecības laikā cilvēkiem nav apstiprināts.

Pētījumos ar dzīvniekiem, lietojot lielas devas, novērota reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Co-Amlessa barošanas ar krūti laikā ir kontrindicēts. Tādēļ jāpieņem lēmums, vai nu pārtraukt barošanu ar krūti, vai pārtraukt Co-Amlessa lietošanu, ņemot vērā to, cik nozīmīga šī terapija ir mātei.

Saistībā ar perindoprilu

Informācija par perindoprila lietošanu barošanas ar krūti laikā nav pieejama.

Saistībā ar indapamīdu

Indapamīds cilvēkiem izdalās mātes pienā. Indapamīds ir cieši saistīts ar tiazīdu diurētiskajiem līdzekļiem, kuriem, lietojot zīdīšanas laikā, ir saistība ar piena daudzuma samazināšanos vai pat piena sekrēcijas nomākumu. Iespējama paaugstināta jutība pret sulfanilamīdu atvasinājumiem, hipokaliēmija un ādas dzelte.

Saistībā ar amlodipīnu

Amlodipīns izdalās mātes pienā. Aprēķināts, ka deva, ko zīdainis saņem no mātes, ir starpkvartiļu diapazonā 3–7% un nepārsniedz 15%. Amlodipīna ietekme uz zīdaiņiem nav zināma. Lēmums, vai turpināt/pārtraukt barošanu ar krūti vai arī turpināt/pārtraukt ārstēšanu ar amlodipīnu, ir jāpieņem, izvērtējot ieguvumu no mātes piena zīdainim un ieguvumu no ārstēšanas ar amlodipīnu mātei.

Fertilitāte

Saistībā ar amlodipīnu

Ir saņemti ziņojumi par atgriezeniskām bioķīmiskām izmaiņām spermatozoīdu galviņās dažiem pacientiem, kuri ārstējās ar kalcija kanālu blokatoriem. Nav pietiekamu klīnisko datu par amlodipīna potenciālo ietekmi uz fertilitāti. Vienā pētījumā ar žurkām tika konstatēta nelabvēlīga ietekme uz tēviņu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu Co-Amlessa ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka dažkārt var rasties reibonis vai nogurums.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Perindoprila lietošana inhibē renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmu un mazina indapamīda izraisīto kālija zudumu.

Diviem procentiem pacientu, kuri saņem ārstēšanu ar 2 mg perindoprila /0,625 mg indapamīda, rodas hipokaliēmija (kālija koncentrācija <3,4 mmol/l).

Četriem procentiem pacientu, kuri saņem ārstēšanu ar 4 mg perindoprila /1,25 mg indapamīda, rodas hipokaliēmija (kālija koncentrācija <3,4 mmol/l).

Sešiem procentiem pacientu, kuri saņem ārstēšanu ar 8 mg perindoprila /2,5 mg indapamīda, rodas hipokaliēmija (kālija koncentrācija <3,4 mmol/l).

Biežākās ziņotās blakusparādības, lietojot amlodipīnu, ir miegainība, reibonis, galvassāpes, sirdsklauves, pietvīkums, sāpes vēderā, slikta dūša, potīšu pietūkums, tūska un nespēks.

Ļoti bieži (≥ 1/10)

Bieži (≥1/100 līdz <1/10)

Retāk (≥1/1 000 līdz <1/100)

Reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000)

Ļoti reti (<1/10 000)

Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

MedDRA

Sistēmas orgānu klase

Nevēlamās blakusparādības

Biežums

Perindoprils/

indapamīds

Amlodipīns

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Leikopēnija/neitropēnija (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ļoti reti

Ļoti reti

Agranulocitoze vai pancitopēnija (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ļoti reti

-

Trombocitopēnija (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ļoti reti

Ļoti reti

Aplastiskā anēmija

Ļoti reti

Hemolītiskā anēmija

Ļoti reti

-

Noteiktos apstākļos saistībā ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem ir ziņots par anēmiju (skatīt 4.4. apakšpunktu) (pacientiem ar transplantētu nieri, pacientiem, kuriem veic hemodialīzi)

Ļoti reti

-

Imūnās sistēmas traucējumi

Alerģiska reakcija: nātrene

Retāk

Ļoti reti

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Hiperglikēmija

-

Ļoti reti

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

-

Retāk

Garastāvokļa pārmaiņas

Retāk

Retāk

Depresija

-

Retāk

Miega traucējumi

Retāk

-

Apmulsums

Ļoti reti

Reti

Nervu sistēmas traucējumi

Miegainība

-

Bieži

Reibonis

Bieži

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Bieži

Trīce

-

Retāk

Samaņas zaudēšana

-

Retāk

Hipoestēzija

-

Retāk

Parestēzija

Bieži

Retāk

Hipertonija

-

Ļoti reti

Perifēra neiropātija

-

Ļoti reti

Vertigo

Bieži

-

Ekstrapiramidālie traucējumi

Nav zināmi

Acu bojājumi

Redzes traucējumi (tostarp diplopija)

Bieži

Bieži

Ausu un labirinta bojājumi

Troksnis ausīs

Bieži

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves

-

Bieži

Stenokardija, iespējams, sekundāri pārmērīgas hipotensijas dēļ augsta riska grupas pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ļoti reti

-

Miokarda infarkts, iespējams, sekundāri pārmērīgas hipotensijas dēļ augsta riska grupas pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ļoti reti

Ļoti reti

Aritmija (ieskaitot bradikardiju, ventrikulāru tahikardiju un priekškambaru fibrilācija)

Ļoti reti

Retāk

Torsade de pointes (iespējams, ar letālu iznākumu) (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu)

Nav zināmi

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Pietvīkums

-

Bieži

Hipotensija (un ar hipotensiju saistīta ietekme)

Bieži

Retāk

Vaskulīts

-

Ļoti reti

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Elpas trūkums

Bieži

Bieži

Rinīts

Ļoti reti

Retāk

Klepus

Bieži

Retāk

Bronhu spazmas

Retāk

-

Eozinofīliska pneimonija

Ļoti reti

-

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Smaganu hiperplāzija

-

Ļoti reti

Sāpes vēderā, nelabums

Bieži

Bieži

Sāpes epigastrijā

Bieži

-

Vemšana

Bieži

Retāk

Dispepsija

Bieži

Bieži

Vēdera izejas pārmaiņas

-

Bieži

Sausuma sajūta mutē

Bieži

Retāk

Disgeizija (garšas sajūtas traucējumi)

Bieži

Retāk

Garšas traucējumi

Bieži

-

Caureja, aizcietējums

Bieži

Bieži

Pankreatīts

Ļoti reti

Ļoti reti

Gastrīts

-

Ļoti reti

Anoreksija

Bieži

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Hepatīts, holestātiska dzelte

-

Ļoti reti

Hepatīts — citolītisks vai holestātisks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļoti reti

-

Aknu mazspējas gadījumā iespējams aknu encefalopātijas sākums (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu)

Nav zināmi

-

Ādas un zemādas audu bojājumi

Kvinkes tūska

-

Ļoti reti

Sejas, ekstremitāšu, lūpu, gļotādu, mēles, balss spraugas un/vai balsenes angioedēma (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Retāk

Ļoti reti

Erythema multiforme

Ļoti reti

Ļoti reti

Nātrene

Retāk

Retāk

Ekzantēma

Retāk

Alopēcija

-

Retāk

Purpura

Retāk

Retāk

Ādas krāsas pārmaiņas

-

Retāk

Svīšana

Retāk

Retāk

Nieze

Bieži

Retāk

Izsitumi

Bieži

Retāk

Eksfoliatīvais dermatīts

Ļoti reti

Stīvensa-Džonsona sindroms

Ļoti reti

Ļoti reti

Paaugstināta jutība pret gaismu

Nav zināmi

Ļoti reti

Makulopapulāri izsitumi

Bieži

-

Toksiska epidermas nekrolīze

Ļoti reti

Nav zināmi

Iespējams iepriekš bijušas akūtas izkaisītas sarkanās vilkēdes paasinājums

Retāk

Psoriāzes saasināšanās

Reti

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Potīšu pietūkums

Bieži

Artralģija, mialģija

-

Retāk

Muskuļu krampji

Bieži

Bieži

Muguras sāpes

-

Retāk

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Urinēšanas traucējumi, niktūrija, palielināts urinēšanas biežums

-

Retāk

Nieru darbības traucējumi

Retāk

-

Akūta nieru mazspēja

Ļoti reti

-

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Impotence

Retāk

Retāk

Ginekomastija

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Tūska, perifēra tūska

-

Ļoti bieži

Nespēks

-

Bieži

Sāpes krūtīs

-

Retāk

Astēnija

Bieži

Bieži

Sāpes

-

Retāk

Savārgums

-

Retāk

Izmeklējumi

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis: AlAT, AsAT (lielākoties apvienojumā ar holestāzi)

-

Ļoti reti

Paaugstināta bilirubīna koncentrācija serumā un aknu enzīmu koncentrācija

Reti

-

Kālija zudums ar īpaši izteiktu kālija koncentrācijas pazemināšanos dažu augsta riska grupu pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Nav zināmi

Pazemināta nātrija koncentrācija ar hipovolēmiju, kas izraisa dehidratāciju un ortostatisku hipotensiju

Nav zināmi

Paaugstināta urīnvielas koncentrācija un kreatinīna koncentrācija serumā, hiperkaliēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Nav zināmi

-

Ķermeņa masas palielināšanās, ķermeņa masas samazināšanās

Retāk

Paaugstināta kālija koncentrācija

Nav zināmi

Paaugstināta kalcija koncentrācija plazmā

Reti

Amlodipīns: atsevišķos gadījumos ziņots par ekstrapiramidālo sindromu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Perindoprila/indapamīda kombinācija

Simptomi

Ticamākās nevēlamās blakusparādības pārdozēšanas gadījumā ir hipotensija un, iespējams, reflektora tahikardija, dažkārt saistīta ar sliktu dūšu, vemšanu, krampjiem, reiboni, miegainību, psihisku apmulsumu un oligūriju, kas var progresēt līdz anūrijai (hipovolēmijas dēļ). Var rasties sāļu un šķidruma līdzsvara traucējumi (zems nātrija līmenis, zems kālija līmenis).

Ārstēšana

Pirmās palīdzības pasākumi ietver lietoto zāļu izvadīšanu no organisma, veicot kuņģa skalošanu un/vai lietojot aktivēto ogli; pēc tam specializētā centrā jāatjauno šķidruma un elektrolītu līdzsvars, līdz tas atgriežas normas robežās.

Ja rodas izteikta hipotensija, to var novērst, novietojot pacientu guļus stāvoklī ar nolaistu galvu. Nepieciešamības gadījumā var ievadīt intravenozu izotoniska nātrija hlorīda infūziju vai pielietot jebkuru citu šķidruma tilpuma palielināšanas metodi.

Perindoprila aktīvo formu perindoprilātu var izvadīt no organisma dialīzes ceļā. Tā kā amlodipīns izteikti saistās ar proteīniem, dialīzei nav paredzama labvēlīga ietekme.

Amlodipīns

Pieredze saistībā ar tīšu amlodipīna pārdozēšanu cilvēkiem ir ierobežota.

Simptomi

Pieejamie dati liecina, ka stipra pārdozēšana varētu izraisīt pārmērīgu perifēru vazodilatāciju un, iespējams, reflektoru tahikardiju. Ir ziņots par izteiktu un, iespējams, paildzinātu sistēmisku hipotensiju līdz šokam un ietverot to, kad rezultātā bijis letāls iznākums.

Ārstēšana

Klīniski nozīmīga hipotensija amlodipīna pārdozēšanas dēļ prasa aktīvu kardiovaskulāru atbalstu, ietverot biežu sirdsdarbības un elpošanas funkcijas monitoringu, ekstremitāšu pacelšanu un uzmanības pievēršanu cirkulējošajam šķidruma daudzumam un izvadītā urīna daudzumam.

Lai atjaunotu asinsvadu tonusu un asinsspiedienu, noderīgs var būt asinsvadus sašaurinošs līdzeklis, ja vien tā lietošanai nav kontrindikāciju. Lai novērstu kalcija kanālu blokādi, lietderīga var būt kalcija glikonāta intravenoza ievadīšana.

Dažos gadījumos noderīga var būt kuņģa skalošana. Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem ir pierādīts, ka ogles lietošana 2 stundu laikā pēc 10 mg amlodipīna lietošanas samazina amlodipīna uzsūkšanās apjomu.

Tā kā amlodipīns izteikti saistās ar proteīniem, dialīzei nav paredzama labvēlīga ietekme.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: renīna-angiotensīna sistēmu ietekmējoši līdzekļi, AKE inhibitori, citas kombinācijas, ATĶ kods: C09BX01.

Co-Amlessa ir kombinēts līdzeklis, kas satur angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru perindoprila terc-butilamīna sāli, hlorsulfamoila grupas diurētisku līdzekli indapamīdu un kalcija antagonistu amlodipīnu. Šo zāļu farmakoloģiskās īpašības ir atvasinātas no katras sastāvdaļas īpašībām atsevišķas lietošanas gadījumā, un tās papildina visu trīs aktīvo vielu kombinācijas sinerģisko darbību.

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Perindoprils

Perindoprils ir angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitors (AKE inhibitors); šis enzīms angiotensīnu I pārvērš angiotensīnā II, kas ir asinsvadus sašaurinoša viela; turklāt šis enzīms stimulē aldosterona sekrēciju virsnieru garozā un veicina bradikinīna, kas paplašina asinsvadus, noārdīšanu līdz neaktīviem heptapeptīdiem.

Tā rezultātā:

samazinās aldosterona sekrēcija;

paaugstinās renīna aktivitāte plazmā, jo vairs nedarbojas aldosterona negatīvā atgriezeniskā saite;

samazinās kopējā perifēriskā pretestība, galvenokārt iedarbojoties uz asinsvadiem muskuļos un nierēs, un ilgstošas ārstēšanas gadījumā nepievienojas sāls un šķidruma aizture vai reflektora tahikardija.

Perindoprila antihipertensīvā darbība izpaužas arī pacientiem, kuriem renīna koncentrācija ir normas robežās.

Perindoprils darbojas ar tā aktīvā metabolīta, proti, perindoprilāta, starpniecību. Pārējie metabolīti ir neaktīvi.

Perindoprils samazina sirds slodzi:

paplašinot vēnas — iespējams, šīs ietekmes cēlonis ir prostaglandīnu metabolisma izmainīšana; samazinot pirmsslodzi;

samazinot kopējo perifēro pretestību; samazinot pēcslodzi.

Pētījumos, kuros piedalījušies pacienti ar sirds mazspēju, pierādīts:

kreisā un labā kambara piepildīšanās spiediena pazeminājums;

kopējās perifēro asinsvadu pretestības samazinājums;

sirds izsviedes tilpuma pieaugums un sirds indeksa uzlabojums;

reģionālās asinsrites pastiprināšanās muskuļos.

Par uzlabojumiem liecina arī slodzes testu rezultāti.

Indapamīds

Indapamīds ir sulfanilamīdu atvasinājums ar indola gredzenu, kas pēc farmakoloģiskās darbības līdzinās tiazīdu diurētiskajiem līdzekļiem. Indapamīds inhibē nātrija reabsorbciju kortikālajā dilūcijas segmentā. Tas pastiprina nātrija un hlorīdjonu, un — mazākā mērā — kālija un magnija izdalīšanos ar urīnu, tādējādi palielinot urīna daudzumu un pazeminot asinsspiedienu.

Amlodipīns

Amlodipīns ir kalcija antagonists un inhibē kalcija jonu ieplūšanu sirdī un asinvadu gludajā muskulatūrā. Antihipertensīvās darbības mehānisma pamatā ir tieša asinsvadu gludo muskulatūru atslābinoša ietekme. Precīzs mehānisms, saskaņā ar kuru amlodipīns mazina stenokardiju, nav pilnībā noskaidrots, taču to nosaka divi šādi mehānismi.

1. Amlodipīns izraisa perifēro arteriolu dilatāciju un tādējādi mazina kopējo perifēro pretestību (pēcslodzi), kas jāpārvar sirdij. Sirds atslogošana mazina enerģijas patēriņu miokardā un nepieciešamību pēc skābekļa.

2. Amlodipīna darbības mehānisms, iespējams, ietver arī galveno vainagartēriju un koronāro arteriolu dilatāciju. Šāda dilatācija uzlabo miokarda apgādi ar skābekli pacientiem ar Princmetāla stenokardijas lēkmi.

Pacientiem ar hipertensiju lietošana vienreiz dienā nodrošina klīniski nozīmīgu asinsspiediena pazeminājumu (gan guļus, gan stāvus pozā) 24 stundu garumā.

Pacientiem ar stenokardiju amlodipīna lietošana vienreiz dienā palielina kopējo slodzes ilgumu, laiku līdz stenokardijas sākumam un laiku līdz ST segmenta pazeminājumam par 1 mm. Amlodipīns samazina stenokardijas lēkmju biežumu un gliceriltrinitrāta tablešu lietošanu.

Amlodipīns nav saistīts ne ar kādu nevēlamu metabolo ietekmi vai plazmas lipīdu pārmaiņām, un tas ir piemērots lietošanai pacientiem ar astmu, diabētu un podagru.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Perindoprils

Perindoprils iedarbojas uz jebkuras smaguma pakāpes hipertensiju: vieglu, vidēji smagu un smagu. Sistoliskā un diastoliskā arteriālā asinsspiediena pazemināšanos novēro gan guļus, gan stāvus pozīcijā.

Maksimālu antihipertensīvo darbību novēro 4–6 stundas pēc vienas devas lietošanas, un darbības ilgums ir vairāk nekā 24 stundas.

Pēc 24 stundām joprojām novēro izteiktu angiotensīnu konvertējošā enzīma blokādi, proti, aptuveni 80 % apmērā.

Pacientiem, kuriem novēro atbildes reakciju, asinsspiediens normalizējas pēc viena mēneša, un efekts saglabājas bez tahiflakses.

Pārtraucot ārstēšanu, nenovēro “atsitiena” efektu attiecībā uz hipertensiju.

Perindoprilam piemīt vazodilatējošas īpašības, un tas atjauno maģistrālo artēriju elastību, koriģē histomorfoloģiskas pārmaiņas rezistences artērijās un mazina kreisā kambara hipertrofiju.

Ja vajadzīgs, tiazīdu diurētiskā līdzekļa pievienošana nodrošina sinerģisku darbību.

Kombinējot angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru ar tiazīdu diurētisko līdzekli, tiek samazināts hipokaliēmijas risks, kas saistīts ar diurētisko līdzekļu monoterapiju.

Divos lielos nejaušinātos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotensīna II receptoru blokatoriem.

ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.

Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotensīna II receptoru blokatoriem.

Tādēļ AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotensīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).

Indapamīds

Indapamīdam, lietojot monoterapijas veidā, piemīt antihipertensīva darbība, kuras ilgums ir 24 stundas. Šāda darbība piemīt devām ar minimālām diurētiskajām īpašībām.

Indapamīda antihipertensīvā darbība ir saistīta ar artēriju elastības uzlabošanos un kopējās un perifēro arteriolu pretestības samazināšanos.

Indapamīds mazina kreisā kambara hipertrofiju.

Pārsniedzot tiazīdu diurētisko līdzekļu un tiem līdzīgu diurētisko līdzekļu devu, tiek sasniegta antihipertensīvās darbības līdzsvara fāze, kamēr nevēlamo blakusparādību biežums turpina pieaugt. Ja ārstēšana ir neefektīva, deva nav jāpalielina.

Turklāt ir pierādīts, ka indapamīds pacientiem ar hipertensiju, lietojot īslaicīgi, vidēji ilgi un ilgstoši:

neietekmē lipīdu (triglicerīdu, ZBL holesterīna un ABL holesterīna) metabolismu;

neietekmē ogļhidrātu vielmaiņu — arī tādiem pacientiem ar hipertensiju, kuri slimo ar cukura diabētu.

Amlodipīns

Lai salīdzinātu jaunāku zāļu (amlodipīna vai AKE inhibitora kā pirmās rindas līdzekļu) terapiju ar tizadīdu diurētisko līdzekļu terapiju vieglas vai vidēji smagas hipertensijas gadījumā, tika veikts pētījums Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Starp terapiju uz amlodipīna bāzes un terapiju uz tiazīdu diurētisko līdzekļu bāzes nebija vērojamas būtiskas kardiovaskulāro rādītāju atšķirības.

Perindoprils/indapamīds

Pacientiem ar hipertensiju neatkarīgi no vecuma perindoprils/indapamīds atkarībā no devas pazemina diastolisko un sistolisko arteriālo asinsspiedienu gan guļus, gan stāvus pozīcijā. Šīs antihipertensīvās darbības ilgums ir 24 stundas. Asinsspiediena stabilizēšana tiek panākta mazāk nekā mēneša laikā un bez tahiflakses; pārtraucot ārstēšanu, nenovēro “atsitiena” efektu. Klīniskajos pētījumos, vienlaicīgi lietojot perindoprilu un indapamīdu, papildus katra līdzekļa iedarbībai novēroja arī sinerģisku iedarbību.

Vairākcentru, nejaušinātajā, dubultmaskētajā un aktīvi kontrolētajā pētījumā PICXEL ar ehokardiogrāfijas palīdzību tika novērtēta perindoprila/indapamīda kombinācijas ietekme uz kreisā kambara hipertrofiju, salīdzinot ar enalaprila monoterapiju.

Pētījumā PICXEL pacientiem ar hipertensiju, kuriem bija kreisā kambara hipertrofija (ko noteica pēc kreisā kambara masas indeksa (KKMI) > 120 g/m² vīriešiem un > 100 g/m² sievietēm), pēc nejaušības principa tika sadalīti, lai vienu gadu reizi dienā lietotu vai nu 2 mg perindoprila terc-butilamīna/ 0,625 mg indapamīda, vai 10 mg enalaprila. Atkarībā no asinsspiediena stabilizēšanas deva tika pielāgota līdz 8 mg perindoprila terc-butilamīna un 2,5 mg indapamīda vai 40 mg enalaprila vienu reizi dienā. Ārstēšana ar 2 mg perindoprila terc-butilamīna/ 0,625 mg indapamīda tika turpināta tikai 34 % pacientu (salīdzinājumam — 20 % pacientu ar 10 mg enalaprila).

Ārstēšanas beigās visā nejaušināšanai pakļauto pacientu populācijā perindoprila/ indapamīda grupā bija vērojams daudz būtiskāks KKMI samazinājums (–10,1 g/m²), salīdzinot ar enalaprila grupu (–1,1 g/m²). Grupu starpā KKMI atšķirības bija –8,3 (95 % TI (–11,5; –5,0), p < 0,0001).

Labāka ietekme uz KKMI tika panākta ar lielākām perindoprila/indapamīdu devām.

Attiecībā uz asinsspiedienu aplēstā vidējā atšķirība starp grupām nejaušināšanai pakļautajā populācijā sistoliskajam asinsspiedienam bija -5,8 mmHg (95 % TI (–7,9; –3,7), p < 0,0001), bet diastoliskajam asinsspiedienam — -2,3 mmHg (95 % TI (–3,6; –0,9), p = 0,0004); minētā atšķirība bija par labu perindoprila/ indapamīda grupai.

Pediatriskā populācija

Amlodipīns

Pētījumā, kurā piedalījās 268 bērni vecumā no 6 līdz 17 gadiem ar dominējošu sekundāru hipertensiju, 2,5 mg amlodipīna devas un 5,0 mg amlodipīna devas salīdzinājumā ar placebo tika konstatēts, ka abas devas būtiski izteiktāk nekā placebo pazemināja sistolisko asinsspiedienu. Atšķirība starp abām devām nebija statistiski nozīmīga.

Pētījumi par amlodipīna ietekmi uz augšanu, pubertāti un vispārējo attīstību ilgtermiņā nav veikti. Nav apstiprināta arī amlodipīna terapijas efektivitāte bērniem ilgtermiņā, lai mazinātu kardiovaskulāro saslimstību un mirstību pieaugušo vecumā

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Perindoprils

Uzsūkšanās, biotransformācija

Pēc perorālas lietošanas perindoprils strauji uzsūcas, un maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 1 stundas laikā. Perindoprila eliminācijas pusperiods plazmā ir 1 stunda.

Perindoprils ir priekšzāles. Aktīvā metabolīta perindoprilāta veidā asinsritē nonāk divdesmit septiņi procenti no lietotās perindoprila devas. Bez aktīvā metabolīta perindoprilāta perindoprilam ir vēl pieci metabolīti, kas visi ir neaktīvi. Perindoprilāta maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 3–4 stundu laikā.

Tā kā ēdiena uzņemšana samazina perindoprilāta veidošanos un līdz ar to arī bioloģisko pieejamību, perindoprils jālieto tikai vienas devas veidā — no rīta, tukšā dūšā.

Ir pierādīts, ka pastāv lineāra sakarība starp perindoprila devu un tā koncentrāciju plazmā.

Izkliede

Nesaistīta perindoprilāta izkliedes tilpums ir aptuveni 0,2 l/kg. Perindoprilāts ar plazmas olbaltumvielām saistās 20 % apmērā, galvenokārt ar angiotensīnu konvertējošo enzīmu, taču šis rādītājs ir atkarīgs no koncentrācijas.

Eliminācija

Perindoprilāts tiek izvadīts no organisma ar urīnu, un tā nesaistītās frakcijas terminālais pusperiods ir aptuveni 17 stundas; līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta 4 dienās.

Gados vecākiem pacientiem perindoprilāta eliminācija ir palēnināta, tāpat kā pacientiem ar sirds vai nieru mazspēju. Nieru mazspējas gadījumā vēlams pielāgot devu atkarībā no traucējumu smaguma pakāpes (kreatinīna klīrensa rādītājiem).

Perindoprilāta dialīzes klīrenss ir 70 ml/min.

Indapamīds

Uzsūkšanās, izkliede

Indapamīds strauji un pilnībā uzsūcas no gremošanas trakta.

Cilvēkiem maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni vienas stundas laikā pēc zāļu perorālas lietošanas. Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir 79 %.

Biotransformācija/ eliminācija

Eliminācijas pusperiods ir 14–24 stundas (vidēji 18 stundas). Atkārtota lietošana neizraisa uzkrāšanos. Indapamīds no organisma tiek izvadīts galvenokārt ar urīnu (70 % no devas) un fēcēm (22 %) neaktīvu metabolītu veidā.

Amlodipīns

Uzsūkšanās, izkliede

Pēc terapeitisku devu perorālas lietošanas amlodipīns labi uzsūcas, un maksimālā koncentrācija asinīs tiek sasniegta 6–12 stundas pēc lietošanas. Ir aplēsts, ka tā absolūtā biopieejamība ir robežās no 64 līdz 80 %. Izkliedes tilpums ir aptuveni 21 l/kg. Biopieejamību neietekmē uzturs. In vitro pētījumos ir konstatēts, ka aptuveni 97,5 % cirkulējošā amlodipīna ir saistīti ar plazmas proteīniem.

Biotransformācija/eliminācija

Terminālais eliminācijas pusperiods plazmā ir aptuveni 35–50 stundas, un tas atbilst lietošanai vienreiz dienā.

Amlodipīns tiek pamatīgi metabolizēts aknās līdz neaktīviem metabolītiem. Aptuveni 60 % no lietotās devas izdalās ar urīnu, 10 % — neizmainīta amlodipīna veidā.

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem un jauniem pacientiem laiks, kādā tiek sasniegta amlodipīna maksimālā koncentrācija plazmā, ir vienāds. Gados vecākiem pacientiem amlodipīna klīrensam ir tendence samazināties ar pieaugošu AUC un eliminācijas pusperiodu. Ieteicamā dozēšanas shēma gados vecākiem cilvēkiem ir tāda pati, lai gan deva jāpalielina piesardzīgi.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru mazspēju indapamīda farmakokinētika nemainās.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu cirozi perindoprila kinētika ir izmainīta: sākotnējā savienojuma hepātiskais klīrenss ir samazināts uz pusi. Tomēr perindoprilāta daudzums nemazinās, un devas pielāgošana nav vajadzīga (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Tāpat kā visiem kalcija antagonistiem, amlodipīna pusperiods ir pagarināts pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Pediatriskā populācija

Populācijas farmakokinētikas pētījums veikts ar 74 bērniem vecumā no 12 mēnešiem līdz 17 gadiem (34 pacienti bija vecumā no 6 līdz 12 gadiem, bet 28 pacienti bija vecumā no 13 līdz 17 gadiem), kam bija hipertensija un kas saņēma amlodipīnu devā no 1,25 līdz 20 mg, lietojot zāles vienu vai divas reizes dienā. Bērniem vecumā no 6 līdz 12 gadiem un pusaudžiem vecumā no 13 līdz 17 gadiem raksturīgais klīrenss pēc perorālas lietošanas (CL/F) bija attiecīgi 22,5 un 27,4 l/h vīriešu dzimuma pacientiem un attiecīgi 16,4 un 21,3 l/h sieviešu dzimuma pacientiem. Novērots ievērojams ekspozīcijas individuālais mainīgums. Dati par bērniem līdz 6 gadu vecumam ir ierobežoti.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Perindoprils

Hroniskas perorālas toksicitātes pētījumos (ar žurkām un pērtiķiem) mērķa orgāns bija nieres, kam tika nodarīti neatgriezeniski bojājumi.

Mutagenitāte pētījumos in vitro vai in vivo nav novērota.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos (ar žurkām, pelēm, trušiem un pērtiķiem) netika konstatētas embriotoksicitātes vai teratogenitātes pazīmes. Tomēr ir pierādīts, ka grauzējiem un trušiem angiontenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoru grupai piederoši līdzekļi atstāja nevēlamu ietekmi uz augļa attīstību, kā rezultātā auglis gāja bojā vai radās iedzimtas patoloģijas, proti, nieru bojājumi, kā arī pieauga mirstības biežums dzemdību laikā un pēcdzemdību periodā.

Kancerogenitāte ilgtermiņa pētījumos ar žurkām un pelēm nav novērota.

Indapamīds

Ar lielākajām dažādu sugu dzīvniekiem perorāli lietotajām devām (40 līdz 8000 reižu pārsniedzot terapeitisko devu) ir novērota indapamīda diurētisko īpašību pastiprināšanās. Nozīmīgākie saindēšanās simptomi akūtas toksicitātes pētījumos ar intravenozi vai intraperitoneāli ievadītu indapamīdu bija saistīti ar indapamīda farmakoloģisko darbību, proti, tie bija bradipnoja un perifēra vazodilatācija.

Indapamīdam pārbaudēs nav konstatētas mutagēnas vai kancerogēnas īpašības.

Amlodipīns

Reproduktivitātes pētījumi žurkām un pelēm ir parādījuši aizkavētu dzemdību termiņu, ieilgušas dzemdības un samazinātu mazuļu dzīvildzi, lietojot devas, kas ir apmēram 50 reizes lielākas par maksimālo ieteicamo devu cilvēkam, rēķinot uz mg/kg.

Nebija ietekmes uz fertilitāti žurkām, kuras saņēma amlodipīnu (tēviņi 64 dienas un mātītes 14 dienas pirms pārošanās) devās līdz 10 mg/kg dienā (8 reizes* pārsniedz maksimālo ieteicamo devu cilvēkiem, proti, 10 mg, rēķinot pēc mg/m²). Citā pētījumā ar žurkām, kurā žurku tēviņiem 30 dienas lietoja amlodipīna besilātu devā, kas bija līdzīga cilvēkiem lietotajai devai, izsakot mg/kg, tika konstatēta pazemināta folikulstimulējošā hormona un testosterona koncentrācija plazmā, kā arī samazināts spermatozoīdu blīvums un nobriedušu spermatozoīdu un Sertoli šūnu skaits.

Žurkām un pelēm, kuras divu gadu garumā kopā ar barību saņēma amlodipīnu tādā koncentrācijā, kas bija aprēķināta, lai nodrošinātu 0,5, 1,25 un 2,5 mg/kg uzņemšanu dienā, kancerogenitātes pazīmes netika konstatētas. Lielākā deva (kas pelēm bija vienāda ar, bet žurkām — divas reizes lielāka par* maksimālo ieteicamo klīnisko devu, proti, 10 mg, izsakot mg/m²), bija tuva maksimālajai panesamajai devai pelēm, bet ne žurkām.

Mutagenitātes pētījumos netika atklāta ar zālēm saistīta ietekme ne gēnu, ne hromosomu līmenī.

*Par pamatu ņemot pacienta ķermeņa masu 50 kg.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Kalcija hlorīda heksahidrāts

Preželatinēta kukurūzas ciete (1500. tips)

Cietes nātrija glikolāts (A tips)

Nātrija hidrogēnkarbonāts

Koloidālais silīcija dioksīds, hidratēts

Magnija stearāts (E470b)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Blisters (OPA/Al/PVH/Al): 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84 vai 90 tabletes kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

4 mg+5 mg+1,25 mg: 14-0026

4 mg+10 mg+1,25 mg: 14-0027

8 mg+5 mg+2,5 mg: 14-0028

8 mg+10 mg+2,5 mg: 14-0029

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2014. gada 11. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2019. gada 14. janvāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

04/2019

SASKAŅOTS ZVA 02-05-2019

PAGE