Cisplatin Teva

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Cisplatin Teva 0,5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Cisplatin Teva 0,5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai satur cisplatīnu (Cisplatinum) 0,5 mg vienā mililitrā.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katrs mililitrs šķīduma satur 3,5 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs, gaiši dzeltens šķīdums bez redzamām daļiņām.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Cisplatin Teva ir paredzēts šādu audzēju ārstēšanai:

progresējošs vai metastazējošs sēklinieku vēzis,

progresējošs vai metastazējošs olnīcu vēzis,

progresējošas vai metastazējošs urīnpūšļa vēzis,

progresējošs vai metastazējošs plakanšūnu vēzis galvas un kakla apvidū,

progresējošs vai metastazējošs nesīkšūnu plaušu vēzis,

progresējošs vai metastazējošs sīkšūnu plaušu vēzis.

Cisplatīns kombinācijā ar staru terapiju ir indicēts dzemdes kakla vēža ārstēšanai.

Cisplatīnu var lietot monoterapijā un kombinētā terapijā.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Cisplatin Teva 0,5 mg/ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai pirms lietošanas ir jāatšķaida. Norādījumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

Pieaugušajiem un bērniem

Cisplatīna deva ir atkarīga no primārās slimības, gaidāmā terapeitiskā efekta, un no tā, vai cisplatīnu lieto monoterapijā vai kombinētā ķīmijterapijā. Devu ieteikumi attiecas gan uz bērniem, gan uz pieaugušajiem.

Monoterapijā ir ieteicama šāda devu shēma:

- 50 līdz 120 mg/m², ko ievada kā vienreizēju devu ik pēc 3 - 4 nedēļām;

- 15 līdz 20 mg/m² dienā, piecas dienas ik pēc 3 - 4 nedēļām.

Ja cisplatīnu lieto kombinētajā ķīmijterapijā, cisplatīna deva ir jāsamazina. Parastā cisplatīna deva ir 20 mg/m² vai lielāka ik pēc 3-4 nedēļām.

Dzemdes kakla vēža ārstēšanai cisplatīnu lieto kombinācijā ar staru terapiju. Parastā cisplatīna deva ir 40 mg/m² nedēļā, 6 nedēļas ilgi.

Brīdinājumus un piesardzību lietošanā, kas jāņem vērā pirms uzsākt nākamo terapijas ciklu, skatīt 4.4. apakšpunktā.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vai kaulu smadzeņu nomākumu deva ir atbilstoši jāsamazina.

Hidratācija

2 - 12 stundas pirms un ne mazāk kā 6 stundas pēc cisplatīna ievadīšanas jāuztur adekvāta hidratācija. Hidratācija ir nepieciešama, lai ārstēšanās laikā ar cisplatīnu un pēc tās nodrošinātu pietiekamu diurēzi. To var īstenot, intravenozas infūzijas veidā ievadot vienu no sekojošiem šķīdumiem:

0,9 % nātrija hlorīda šķīdumu;

0,9 % nātrija hlorīda un 5 % glikozes šķīduma maisījums (1:1).

Hidratācija pirms ārstēšanas ar cisplatīnu:

intravenozas infūzijas veidā 6 līdz 12 stundu laikā ievada šķīdumu ar ātrumu 100 līdz 200 ml/stundā, ne mazāk kā 1 litru.

Hidratācija pēc ārstēšanas ar cisplatīnu beigām:

intravenozas infūzijas veidā 6 līdz 12 stundu laikā ievada nākamos 2 litrus šķīduma ar ātrumu 100 līdz 200 ml/stundā.

Ja pēc hidratācijas urīna izdalīšanās ir mazāka nekā 100 - 200 ml stundā, nepieciešama forsēta diurēze. To panāk, intravenozi ievadot 37,5 g mannīta 10 % šķīduma veidā (375 ml 10 % mannīta), vai arī, ja nieru funkcija ir normāla, var ordinēt diurētiskus līdzekļus. Mannītu vai diurētiskos līdzekļus jāievada arī tad, ja tiek ievadīta cisplatīna deva, kas lielāka par 60 mg/m² ķermeņa virsmas.

Pēc cisplatīna infūzijas pacientam nākamajās 24 stundās ir jādzer daudz šķidruma, lai nodrošinātu adekvātu urīna izdalīšanos.

Lietošanas veids

Saskaņā ar norādījumiem pagatavoto cisplatīna šķīdumu infūzijām (skatīt 6.6. apakšpunktu) ir jāievada intravenozas infūzijas veidā 6 līdz 8 stundu laikā.

Ievadīšanai nedrīkst izmantot alumīniju saturošu aprīkojumu (intravenozo infūziju ierīces, adatas, katetrus, šļirces), kas var nonākt saskarē ar cisplatīnu (skatīt 6.2. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai citām platīnu saturošām zālēm.

Ņemot vērā cisplatīna nefrotoksisko un neirotoksisko (it īpaši ototoksisko) iedarbību, Cisplatin Teva ir kontrindicēts pacientiem ar mielosupresiju, ar cisplatīna izraisītu neiropātiju dehidratācijas stāvoklī (lai novērstu smagus nieru darbības traucējumus, nepieciešama pre- un posthidratācija), ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 60 ml/min) vai ar dzirdes traucējumiem. Šī toksiskā iedarbība var pastiprināties iepriekš esošas saslimšanas gadījumā.

Pacientes, kuras saņem cisplatīnu, nedrīkst barot bērnu ar krūti.

Vienlaicīga dzeltenā drudža vakcīnas ievadīšana ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga profilaktiska fenitoīna lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Cisplatīns reaģē ar alumīniju, veidojot melnas platīna nogulsnes. Jāizvairās no alumīniju saturošu i.v. ierīču, adatu, katetru un šļirču lietošanas.

Cisplatīnu drīkst lietot vienīgi kvalificēta onkologa ar pieredzi pretaudzēju ķīmijterapijā, uzraudzībā.

Atbilstoša ārstēšanas uzraudzība un komplikāciju kontrole ir iespējama tikai adekvātas diagnostikas gadījumā, kā arī precīzi ievērojot ārstēšanās norādījumus.

Ārstēšanas laikā ar cisplatīnu, pirms un pēc tās, jānosaka šādu orgānu darbības rādītāji:

nieru darbība;

aknu darbība;

asinsrades funkcija (nosakot eritrocītu un leikocītu, kā arī trombocītu skaitu);

seruma elektrolīti (kalcijs, nātrijs, kālijs un magnijs).

Šie izmeklējumi ir jāatkārto katru nedēļu visā ārstēšanās laikā ar cisplatīnu.

Atkārtota cisplatīna ievadīšana jāatliek, līdz šādi rādītāji ir normas robežās:

seruma kreatinīna līmenis ≤130μmol/l, attiecīgi 1,5 mg/dl;

urīnviela < 25 mg/dl;

leikocīti > 4000/μl, attiecīgi > 4,0 × 10⁹/l;

trombocīti > 100 000/μl, attiecīgi > 100 × 10⁹/l;

audiogramma: rezultāti normas robežās.

Nefrotoksicitāte

Cisplatīns izraisa smagu kumulatīvu nefrotoksicitāti. Cisplatīna nefrotoksicitāti var mazināt, ja urīna izdalīšanās ir no 100 ml/stundā vai vairāk. To var panākt ar hidratāciju - pirms cisplatīna terapijas, ievadot intravenozi 2 litrus atbilstoša šķīduma, un līdzīgi pēc cisplatīna terapijas kursa (ieteicams 2500 ml/m²/24 stundas). Ja masīvā hidratācija ir nepietiekama, lai uzturētu adekvāta urīna izdalīšanos, var nozīmēt osmotisku diurētisko līdzekli (piemēram, mannītu).

Forsēta diurēze ar hidratāciju vai hidratāciju un piemērotu diurētisko līdzekli pirms un pēc cisplatīna ievadīšanas, samazina nefrotoksicitātes risku. Hiperurikēmija un hiperalbumīnēmija var veicināt cisplatīna izraisītu nefrotoksicitāti.

Nefropātijas

Ir ziņojumi par smagiem nefropātiju gadījumiem.

Šīs nefropātijas var būt neatgriezeniskas un var izpausties ar parestēziju, arefleksiju, propriocepcijas zudumu un vibrācijas sajūtu. Ir ziņojumi arī par motorās funkcijas zudumu. Regulāri ir jāveic neiroloģiskā izmeklēšana.

Īpaša piesardzība jāievēro pacientiem ar perifēro nefropātiju, kas nav radusies cisplatīna lietošanas dēļ.

Ototoksicitāte

Ototoksicitāti novēroja 31% pacientu, kuri ārstēti ar vienreizēju cisplatīna devu 50 mg/m², un tā izpaudās kā tinnīts un/vai dzirdes zudums augstu frekvenču robežās (no 4000 līdz 8000 Hz). Reizēm samazinās spēja dzirdēt sarunvalodas toņus. Ototoksiska iedarbība daudz spilgtāk izteikta bērniem, kuri saņem cisplatīnu. Dzirdes zudums var būt vienpusējs vai divpusējs, un tam ir tendence kļūt biežākam un smagākam ar katru atkārtoto devu; taču pēc vienreizējas cisplatīna devas kurlums iestājas reti. Ototoksicitāti var veicināt iepriekš vienlaicīgi veikta galvaskausa apstarošana, un tā var būt saistīta ar maksimālo cisplatīna koncentrāciju plazmā. Nav skaidrs, vai cisplatīna izraisītā ototoksicitāte ir atgriezeniska. Pirms terapijas uzsākšanas un pirms nākošās cisplatīna devas ir rūpīgi jākontrolē audiometrijas rādītāji.

Ir ziņots arī par vestibulāro toksicitāti (skatīt apakšpunktu skatīt 4.8. apakšpunktu).

Audiogrammas nepieciešamas pirms ārstēšanas ar cisplatīnu uzsākšanas un vienmēr pirms katra nākamā ārstēšanas cikla.

Alerģiskas parādības

Tāpat kā lietojot citas platīnu saturošas zāles, var rasties paaugstinātas jutības reakcijas, kas visbiežāk rodas infūzijas laikā, kā rezultātā nepieciešams pārtraukt infūziju un uzsākt attiecīgu simptomātisku ārstēšanu. Ir ziņots par krusteniskām reakcijām, dažreiz pat ar fatālu iznākumu, tās novēro visām platīnu saturošām zālēm (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lietojot cisplatīnu, ir novērotas anafilaktiskai reakcijai līdzīgas reakcijas. Šīs reakcijas var ierobežot, nozīmējot prethistamīna līdzekļus, adrenalīnu un/vai glikokortikoīdus.

Aknu funkcija un hematoloģiskais stāvoklis

Regulāri jāpārbauda aknu funkcija un hematoloģiskais stāvoklis.

Kancerogēnais potenciāls

Retos gadījumos cilvēkiem vienlaicīgi ar cisplatīna terapijas uzsākšanu parādījās akūta leikoze, kas kopumā bija saistīta ar citiem leikogēniem faktoriem. Cisplatīns ir bakteriāli mutagēns un izsauc hromosomu aberāciju dzīvnieku šūnu kultūrās. Kancerogenitāte ir iespējama, bet nav uzskatāmi pierādīta. Cisplatīns ir teratogēns un embriotoksisks pelēm.

Reakcijas injekcijas vietā

Cisplatīna ievadīšanas laikā var būt reakcijas injekcijas vietā. Ņemot vēra ekstravazācijas iespējamību, ieteicams rūpīgi kontrolēt infūzijas vietu, lai zāļu ievadīšanas laikā konstatētu iespējamo infiltrāciju. Pašlaik nav zināma specifiska ekstravazācijas reakciju ārstēšana.

Īpaša uzmanība nepieciešama pacientiem ar akūtām baktēriju vai vīrusu izraisītām infekcijām.

Brīdinājums

Šim citostatiskam līdzeklim ir daudz izteiktāka toksicitāte nekā parasti pretaudzēju ķīmijterapijai.

Ir pierādīts, ka cisplatīnam piemīt kumulatīva ototoksiska, nefrotoksiska un neirotoksiska iedarbība. Toksicitāte, ko izraisa cisplatīns var pastiprināties, ja to lieto kombinācijā ar citām zālēm, kas ir toksiskas iepriekš minētajiem orgāniem un to sistēmām.

Nieru toksicitāte, kas, pirmkārt, ir kumulatīva, ir arī smaga, un zāļu lietošanas laikā ir nepieciešama īpaša piesardzība (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Bieži pēc cisplatīna ievadīšanas rodas slikta dūša, vemšana un caureja (skatīt 4.8. apakšpunktu). Gandrīz visiem pacientiem šie simptomi pāriet 24 stundu laikā. Mazāk izteikta slikta dūša un ēstgribas trūkums var turpināties aptuveni septiņas dienas pēc terapijas.

Slikta dūša un vemšana var būt intensīva, un tai ir nepieciešama adekvāta ārstēšana ar pretvemšanas līdzekļiem.

Sliktas dūšas un vemšanas profilaksei un atvieglošanai efektīvi var būt pretvemšanas līdzekļi, kas lietoti profilaktiski.

Vemšanas un caurejas gadījumā ir jākompensē šķidruma zudums.

Stingra uzraudzība nepieciešama arī attiecībā uz ototoksicitāti, mielosupresiju un anafilaktiskām reakcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Cisplatīnam piemīt mutagēnas īpašības. Tam var būt arī kaitīga ietekme uz auglību. Citiem pretaudzēju līdzekļiem piemīt kancerogēnas īpašības, tas ir jāņem vērā, lietojot cisplatīnu ilgstoši.

Intravenoza šķīduma pagatavošana

Brīdinājums

Tāpat kā rīkojoties ar visiem citiem potenciāli toksiskiem preparātiem, rīkojoties ar cisplatīna šķīdumu svarīgi ir ievērot piesardzību. Ādas bojājumi ir iespējami gadījumā, ja ir netīša saskare ar zālēm. Ieteicams uzvilkt cimdus. Gadījumā, ja cisplatīna šķīdums nonāk saskarē ar ādu vai gļotādu, tas enerģiski jāmazgā ar ziepēm un ūdeni.

Ieteicams ievērot attiecīgas procedūras par rīkošanos ar citostatiskiem līdzekļiem un to iznīcināšanu.

Pirms šķīduma ievadīšanas pacientam, jāpārliecinās, vai šķīdums ir dzidrs un vai nav kādas piemaisījumu daļiņas.

Palīgvielas

Nātrijs

Šīs zāles satur 3,5 mg nātrija vienā mililitrā šķīduma, kas ir līdzvērtīgi 0,175 % no PVO ieteiktās maksimālās 2 g nātrija devas pieaugušajiem.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nefrotoksiskās vielas

Vienlaicīga nefrotoksisku līdzekļu (piemēram, cefalosporīnu, aminoglikozīdu, amfotericīna B vai kontrastvielu) vai ototoksisku līdzekļu (piemēram, aminoglikozīdu) lietošana pastiprina cisplatīna toksisko iedarbību uz nierēm. Terapijas laikā ar cisplatīnu un pēc tās ieteicams ievērot piesardzību, lietojot vielas, kas galvenokārt izdalās caur nierēm, piemēram, tādus citostatiskus līdzekļus kā bleomicīns un metotreksāts, jo renālā eliminācija ir samazināta.

Ifosfamīda toksiskā iedarbība uz nierēm var būt lielāka, ja to lieto ar cisplatīnu, vai pacientiem, kuri iepriekš ir lietojuši cisplatīnu.

Dažos gadījumos ir novērots, ka pēc terapijas ar cisplatīnu kombinācijā ar bleomicīnu un etopozīdu novērots pazemināts litija līmenis asinīs. Tāpēc ieteicams kontrolēt litija līmeni.

Cisplatīna izraisīta nefrotoksicitāte var pastiprināties, ja vienlaicīgi lieto asinsspiedienu pazeminošus līdzekļus, kas satur furosemīdu, hidralazīnu, diazoksīdu vai propranololu.

Ja cisplatīnu lieto vienlaicīgi ar allopurinolu, kolhicīnu, probenecīdu vai sulfinpirazonu, šo zāļu devas jāpielāgo, jo cisplatīns inducē urīnskābes līmeņa paaugstināšanos serumā.

Izņemot pacientus, kuri saņem cisplatīnu devās, kas lielākas par 60 mg/m², un kuriem urīna sekrēcija ir mazāka par 1000 ml 24 stundās, diurēzes veicināšanai nedrīkst lietot cilpas diurētiķus, jo ir iespējami nieru bojājumi.

Vienlaicīga ifosfamīda lietošana izraisa olbaltumvielu ekskrēcijas palielināšanos.

Ototoksiskās vielas

Vienlaicīga ototoksisko līdzekļu (piemēram, aminoglikozīdu, cilpas diurētiķu) lietošana pastiprina cisplatīna toksisko iedarbību uz dzirdes funkciju.

Izņemot pacientus, kuri saņem cisplatīnu devās, kas lielākas par 60 mg/m², un kuriem urīna sekrēcija ir mazāka par 1000 ml 24 stundās, diurēzes veicināšanai nedrīkst lietot cilpas diurētiķus, jo ir iespējami nieru bojājumi un ototoksicitāte.

Ifosfamīds var pastiprināt dzirdes zudumu, kas rodas cisplatīna dēļ.

Novājinātas dzīvās vakcīnas

Dzeltenā drudža vakcīna ir absolūti kontrindicēta, jo pastāv letālas sistēmiskas vakcīnas izraisītas slimības risks (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ņemot vērā ģeneralizētas slimības risku, ieteicams lietot inaktivētu vakcīnu, ja tā ir pieejama.

Trīs mēnešus pēc ārstēšanas pabeigšanas ar cisplatīnu nav ieteicama vakcinācija ar dzīvu vīrusu vakcīnām.

Iekšķīgi lietojamie antikoagulanti

Gadījumā, ja vienlaicīgi lieto perorālos antikoagulantus, ieteicams regulāri pārbaudīt INR.

Antihistamīni, fenotiazīni un citas zāles

Vienlaicīga lietošana ar antihistamīna līdzekļiem, buklizīnu, ciklizīnu, loksapīnu, meklozīnu, fenotiazīniem, tioksantēniem vai trimetobenzamīdiem var maskēt ototoksicitātes simptomus (piemēram, reiboni un džinkstēšanu ausīs).

Pretkrampju līdzekļi

Pretkrampju līdzekļu koncentrācija serumā var saglabāties zem terapeitiskā līmeņa, kamēr notiek ārstēšana ar cisplatīnu.

Cisplatīns var samazināt fenitoīna absorbciju, kā rezultātā pasliktinās epilepsijas kontrole, ja vienlaicīgi tiek lietots arī fenitoīns. Jaunas pretkramju terapijas uzsākšana ar fenitoīnu cisplatīna terapijas laikā ir absolūti kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Piridoksīna + altretamīna kombinācija

Randomizētos pētījumos konstatēts, ka pacientēm ar progresējošu olnīcu vēzi, terapijas rezultātus negatīvi ietekmēja vienlaicīga piridoksīna, altretamīna (heksametilmelamīna) un cisplatīna lietošana.

Paklitaksels

Ārstēšana ar cisplatīnu pirms paklitaksela infūzijas var samazināt paklitaksela klīrensu par 33 %, un tāpēc var pastiprināties neirotoksicitāte.

Citas zāles

Vienlaicīga mielosupresīvo līdzekļu lietošana vai apstarošana pastiprina cisplatīna mielosupresīvo iedarbību.

Cisplatīna kombinācija ar bleomicīnu un vinblastīnu var izraisīt Reino sindromu.

Vēža pacientu ar metastātiskiem vai progresējošiem audzējiem pētījumā docetakselam kombinācijā ar cisplatīnu bija smagāka neirotoksiska iedarbība (saistīta ar devu un sensora) nekā lietojot katras zāles atsevišķi monoterapijā līdzīgās devās.

Tādi līdzekļi kā penicilamīns var pavājināt cisplatīna iedarbību.

Vienlaicīgas cisplatīna un ciklosporīna lietošanas gadījumā ir jāņem vērā, ka ir iespējama pārmērīga imūnsupresija ar limfoproliferācijas risku.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Fertilitāte

Tā kā cisplatīns var izraisīt īslaicīgu vai pastāvīgu neauglību, vīriešiem, kuri vēlas kļūt par tēviem, ir ieteicams apsvērt spermas kriokonservāciju pirms ārstēšanas.

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par cisplatīna lietošanu grūtniecēm. Tomēr, pamatojoties uz farmakoloģiskajām īpašībām, ir aizdomas, ka cisplatīns var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēta reproduktīvā toksicitāte un transplacentāra kancerogenitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ja cisplatīnu nozīmē grūtniecei, tas var būt toksisks auglim.

Grūtniecības laikā cisplatīnu nedrīkst lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Ārstēšanās laikā ar cisplatīnu un vismaz 6 mēnešus pēc ārstēšanās beigām, ir jāizmanto efektīvi kontracepcijas līdzekļi, lai izvairītos no grūtniecības; tas attiecas uz abu dzimumu pacientiem.

Pacientiem, kuri pēc terapijas beigām vēlas bērnu, ieteicama ģenētiska konsultācija.

Pacientiem, kuri pēc ārstēšanas ar cisplatīnu vēlas bērnu, iepriekš ieteicama grūtniecības plānošanas konsultācija.

Barošana ar krūti

Cisplatīns izdalās mātes pienā. Bērna barošana ar krūti ārstēšanas laikā ar cisplatīnu ir kontrindicēta.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Tomēr blakusparādību profils (tādu kā nefrotoksicitāte, centrālās nervu sistēmas un maņu orgānu) var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem, kuri cieš no šīs iedarbības (piemēram, miegainības vai vemšanas), jāizvairās no transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības ir atkarīgas no devas un var kumulēties.

Biežākās blakusparādības (> 10%), par kurām ziņots lietojot cisplatīnu, bija hematoloģiskas (leikopēnija, trombocitopēnija un anēmija), kuņģa-zarnu trakta (anoreksija, slikta dūša, vemšana un caureja), ausu bojājumi (dzirdes traucējumi), nieru darbības traucējumi (nieru mazspēja, nefrotoksicitāte, hiperurikēmija) un drudzis.

Par smagu toksisku ietekmi uz nierēm, kaulu smadzenēm un dzirdi tika ziņots līdz pat vienai trešdaļai pacientu, kuri saņēma vienreizēju cisplatīna devu. Ietekme kopumā ir atkarīga no devas un ir kumulatīva. Bērniem ototoksicitāte var būt daudz smagāka.

Blakusparādību biežums ir definēts, lietojot šādu iedalījumu:

ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz ≤1/1000); ļoti reti (≤1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Infekcijas un infestācijas

Bieži: infekcijas^a, sepse.

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti: akūta leikoze.

Cisplatīns paaugstina sekundāras leikozes risku. Sekundāras leikozes risks ir atkarīgs no devas un nav atkarīgs no vecuma un dzimuma. Teorētiski ir iespējama kancerogenitāte (pamatojoties uz cisplatīna iedarbības mehānismu).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

no devas atkarīga, kumulatīva un pārsvarā atgriezeniska leikopēnija, trombocitopēnija un anēmija ir novērota 25-30 % pacientu, kuri ārstēti ar cisplatīnu. Kaulu smadzeņu mazspēja.

Bieži:

leikocītu skaita nozīmīga samazināšanās visbiežāk novērojama aptuveni 14 dienas pēc terapijas (mazāk nekā 1,5 x 10⁹/l novēro 5 % pacientu). Trombocītu skaita samazināšanās ir novērojama aptuveni pēc 21 dienas (mazāk nekā 10 % pacientu trombocītu kopējais skaits bija mazāks nekā 50 x 10⁹/l) (atjaunošanās periods ir aptuveni 39 dienas). Anēmija (hemoglobīna samazināšanās vairāk nekā par 2 g) ir novērojama ar aptuveni tādu pašu biežumu, bet tā parasti rodas vēlāk par leikopēniju un trombocitopēniju.

Reti:

novērota Kumbsa pozitīva hemolītiska anēmija, kura, pārtraucot cisplatīna lietošanu, izzūd. Literatūrā ir publikācijas par hemolīzi, ko iespējams ir izraisījis cisplatīns. Pēc augstām cisplatīna devām var parādīties smags kaulu smadzeņu nomākums (ieskaitot agranulocitozi un/vai aplastisko anēmiju).

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk:

paaugstināta jutība var izpausties kā izsitumi, nātrene, eritēma vai alerģiska nieze.

Reti:

ir ziņots par anafilaktiskām reakcijām, hipotensiju, tahikardiju, aizdusu, bronhu spazmām, sejas tūsku (PT- sejas tūsku) un drudzi.

Var būt nepieciešama terapija ar prethistamīna līdzekļiem, epinefrīnu (adrenalīnu) un kortikosteroīdiem.

Ir aprakstīta imūnsupresija.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Reti:

paaugstināts amilāzes līmenis asinīs.

Ļoti reti:

antidiurētiskā hormona neatbilstošas sekrēcijas sindroms.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

hiponatriēmija.

Retāk:

hipomagnēmija.

Reti:

hipokalciēmija, hipofosfatēmija un hipokaliēmija ar muskuļu spazmām un/vai izmaiņām EKG parādās cisplatīna izraisīto nieru bojājumu rezultātā, tā samazinot katjonu tubulāro uzsūkšanos. Hiperholesterinēmija.

Ļoti reti:

paaugstināts dzelzs līmenis asinīs.

Nav zināms:

dehidratācija, hiperurikēmija, tetānija.

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

cisplatīna izraisīta neirotoksicitāte raksturojas ar perifēru neiropātiju (tipiski abpusēju un sensoru), reti – ar garšas vai taustes sajūtas zudumu, vai kā retrobulbārs neirīts ar redzes zudumu un cerebrāliem traucējumiem (apjukumu, neskaidru runu, atsevišķiem kortikāla akluma gadījumiem, atmiņas zudumu, paralīzi). Novērots Lermita simptoms un muguras smadzeņu autonomā neiropātija un mielopātija.

Reti:

smadzeņu funkciju traucējumi (ieskaitot akūtas cerebrovaskulāras komplikācijas, cerebrālu arterītu, miega artērijas nosprostošanos, encefalopātiju), konvulsija, leikoencefalopātija, atgriezenisks mugurējās leikoencefalopātijas sindroms.

Ļoti reti:

krampju lēkmes.

Nav zināmi:

cerebrovaskulāri atgadījumi, hemorāģisks insults, išēmisks insults, ageizija.

Ja parādās kāds no šiem cerebrālajiem simptomiem, cisplatīna lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Cisplatīna izraisītā neirotoksicitāte var būt atgriezeniska. Tomēr 30 - 50 % pacientu tā ir neatgriezeniska pat pēc terapijas pārtraukšanas. Neirotoksicitāte var rasties pēc pirmās cisplatīna devas vai pēc ilgstošas terapijas. Smaga neirotoksicitāte var būt pacientiem, kuri saņem cisplatīnu lielās devās vai ilgstoši.

Acu bojājumi

Reti:

redzes zudums, lietojot kombinētu terapiju ar cisplatīnu. Ir ziņots par krāsu redzes traucējumiem un acu kustību traucējumiem pēc lielām cisplatīna devām.

Ļoti reti:

ir ziņots par redzes nerva papillas tūsku, redzes nerva neirītu un kortikālu redzes zudumu. Tikai vienā gadījumā pēc kombinētās ķīmijterapijas ar sekojošu cisplatīna lietošanu ziņots par vienpusēju retrobulbāru neirītu ar redzes asuma zudumu.

Nav zināmi:

neskaidra redze, iegūts krāsu aklums, tīklenes pigmentācija.

Ausu un labirinta bojājumi

Ļoti bieži:

dzirdes traucējumi ir pierādīti apmēram 31% pacientu, kuri ārstēti ar cisplatīnu 50 mg/m². Bojājums ir kumulatīvs, iespējams, neatgriezenisks un dažreiz tikai vienā ausī. Ototoksicitāte izpaužas kā džinkstēšana ausīs un/vai dzirdes traucējumi pie augstām frekvencēm (4000 – 8000 Hz). Frekvenču diapazonā no 250 līdz 2000 Hz (normālā dzirdes zona) dzirdes traucējumi novēroti 10 - 15 % pacientu.

Bieži:

var arī rasties kurlums un vestibulārā toksicitāte kombinācijā ar vertigo. Iepriekšējas vai vienlaicīgas galvaskausa apstarošanas gadījumā dzirdes zuduma risks paaugstinās.

Reti:

pacienti var zaudēt normālas runas spēju. Cisplatīna izraisīta ototoksicitāte var būt smaga bērniem un gados vecākiem cilvēkiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

ir novērotas aritmijas, tajā skaitā bradikardija un tahikardija, un citas izmaiņas EKG, piem., ST segmenta izmaiņas, miokarda išēmijas pazīmes, sevišķi lietojot kombinācijā ar citiem citotoksiskiem līdzekļiem.

Reti:

var rasties hipertensija un miokarda infarkts, dažkārt pat dažus gadus pēc ķīmijterapijas.

Smaga koronāro artēriju slimība.

Ļoti reti:

pēc ārstēšanās ar cisplatīnu kombinācijā ar citām citotoksiskām zālēm ziņots par sirds apstāšanos.

Nav zināmi:

sirdsdarbības traucējumi.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

pēc intravenozas ievadīšanas injekcijas apvidū var rasties flebīts, venozā trombembolija.

Ļoti reti:

asinsvadu traucējumi (cerebrālā vai miokarda išēmija, traucējumi perifērajā asinsritē, kas saistīti ar Reino sindromu), kas attiecināmi uz terapiju ar cisplatīnu.

Nav zināmi:

trombotiskā mikroangiopātija (hemolītiski urēmiskais sindroms).

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

aizdusa, pneimonija un elpošanas mazspēja.

Nav zināmi:

plaušu embolija.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

anoreksija, slikta dūša, vemšana un caureja var būt vienu līdz četras stundas pēc cisplatīna lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Retāk:

metālisks aplikums uz smaganām.

Reti:

stomatīts.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

izmaiņas aknu funkciju rādītājos ar paaugstinātu transamināžu un bilirubīna līmeni asinīs, kas ir atgriezeniskas.

Reti:

ir novērots pazemināts albumīnu līmenis asinīs, kas var būt saistīts ar cisplatīna terapiju.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

pēc intravenozas ievadīšanas injekcijas apvidū var rasties eritēma un čūlas ādā.

Retāk:

alopēcija.

Nav zināmi:

izsitumi.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Nav zināmi:

muskuļu spazmas.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

nieru mazspēja^b pēc vienreizējas vai atkārtotām cisplatīna devām. Pēc vidēju devu (20 mg/m² līdz < 50 mg/m²) vienreizējas ievadīšanas var parādīties viegli un atgriezeniski nieru darbības traucējumi. Pēc augstu devu (50 - 120 mg/m²) vienreizējas ievadīšanas vai pēc atkārtotas ikdienas cisplatīna devas var parādīties nieru mazspēja ar tubulāru nekrozi, kas izpaužas kā urēmija vai anūrija.

Nieru mazspēja var būt neatgriezeniska.

Nefrotoksicitāte ir kumulatīva un var parādīties 2 - 3 dienas vai 2 nedēļas pēc cisplatīna pirmās devas. Seruma kreatinīna un urīnvielas līmenis var paaugstināties. Bez pietiekošas hidratācijas nefrotoksicitāti konstatēja 28 - 36 % pacientu, kuriem ievadīja vienreizēju cisplatīna devu 50 mg/m² (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Hiperurikēmija rodas asimptomātiski vai kā podagra. Par hiperurikēmiju saistībā ar nefrotoksicitāti ir ziņots 25 - 30 % pacientu. Hiperurikēmija un hiperalbuminēmija var veicināt cisplatīna izraisītu nefrotoksicitāti.

Nav zināmi:

akūta nieru mazspēja.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk:

spermatoģenēzes un ovulācijas traucējumi, sāpīga ginekomastija.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

drudzis.

Bieži:

ekstravazācija injekcijas vietā^c.

Retāk:

žagas, astēnija, savārgums.

^a Infekciozas komplikācijas ir izraisījušas nāvi dažiem pacientiem.

^b Paaugstināts urīnvielas slāpekļa daudzums asinīs (BUN) un kreatinīns, urīnskābe serumā un/vai samazināts kreatinīna klīrenss ietilpst nieru mazspējas simptomos.

^c Ekstravazācijas rezultātā lokāla mīksto audu toksicitāte, ieskaitot audu celulītu, fibrozi un nekrozi (bieži), sāpes (bieži), tūsku (bieži) un eritēmu (bieži).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv"www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Piesardzība ir būtiska, lai novērstu netīšu pārdozēšanu.

Akūta cisplatīna pārdozēšana var izraisīt nieru mazspēju, aknu mazspēju, kurlumu, okulāru toksicitāti (ieskaitot tīklenes atslāņošanos), izteiktu mielosupresiju, neārstējamu sliktu dūšu un vemšanu un/vai neirītu.

Pārdozēšanas gadījumā (>200 mg/m²) iespējama tieša iedarbība uz elpošanas centru, kas var izraisīt dzīvībai bīstamus elpošanas traucējumus un skābju un bāzu līdzsvara traucējumus, ko radījusi hematoencefāliskās barjeras šķērsošana.

Pārdozēšana var būt letāla.

Specifiska antidota cisplatīna pārdozēšanas novēršanai nav. Pat hemodialīze, kas uzsākta 4 stundu laikā pēc pārdozēšanas, tikai nedaudz ietekmē cisplatīna elimināciju no asinīm, jo tas ātri un lielā apjomā saistās ar plazmas proteīniem.

Efektīva hidratācija un osmotiska diurēze nekavējoties pēc pārdozēšanas var mazināt cisplatīna toksicitāti pārdozēšanas gadījumā.

Ārstēšana pārdozēšanas gadījumā ietver vispārējus atbalsta terapijas pasākumus.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretaudzēju līdzekļi, platīna savienojumi, ATĶ kods: L01XA01

Cisplatīns ir neorganiska, smago metālu [cis-diamīndihloroplatīns(II)] saturoša viela. Šī viela kavē DNS sintēzi, veidojot DNS molekulā krusteniskās saites. Mazākā apjomā tiek kavēta arī proteīna un RNS sintēze.

Lai gan galvenais cisplatīna darbības mehānisms ir saistīts ar DNS sintēzes kavēšanu, tā pretaudzēju aktivitāte saistās ar citiem mehānismiem, ieskaitot audzēja imunogenitātes pastiprināšanu. Cisplatīna onkolītiskās īpašības ir līdzīgas kā alkilējošiem līdzekļiem. Cisplatīnam piemīt imūnsupresīvas, pretmikrobu un pret starojumu sensibilizējošas īpašības. Cisplatīns nav šūnu ciklam specifisks. Cisplatīna citostatisko iedarbību izraisa saistīšanās ar visām DNS bāzēm, galvenokārt ar guanīnu un adenozīnu N-7 pozīcijā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pēc intravenozas ievadīšanas cisplatīns ātri izplatās visos audos. Cisplatīns vāji iekļūst centrālajā nervu sistēmā. Lielāka koncentrācija ir konstatēta aknās, nierēs, urīnpūslī, muskuļos, ādā, sēkliniekos, prostatā, aizkuņģa dziedzerī un liesā.

Pēc intravenozas ievadīšanas filtrējamais, ar plazmas proteīniem nesaistītais cisplatīns izdalās bifāziski, ar sākuma un terminālo eliminācijas pusperiodu, attiecīgi 10-20 minūtes un 32-53 minūtes. Platīna kopējā daudzuma eliminācija notiek trifāziski, ar eliminācijas pusperiodiem attiecīgi 14 minūtes, 274 minūtes un 5,3 dienas.

Ar plazmas proteīniem saistās 90 % cisplatīna.

Eliminācija galvenokārt notiek ar urīnu: urīnā pirmajās piecās dienās pēc ievadīšanas atrod 27-43 % no ievadītās devas. Platīns izdalās arī ar žulti.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Hroniskā toksicitāte

Hroniskos toksicitātes modeļos tika novēroti nieru bojājumi, kaulu smadzeņu nomākums, kuņģa-zarnu trakta bojājumi un ototoksicitāte.

Mutagenitāte un kancerogenitāte

Daudzos in vitro un in vivo testos cisplatīns bija mutagēns (baktēriju testu sistēmā, hromosomu aberācijas audu kultūrā dzīvnieku šūnās). Cisplatīns ilgtermiņa pētījumos uzrādīja kancerogēnu ietekmi uz pelēm un žurkām.

Reproduktīvā toksicitāte

Pelēm novēroja dzimumdziedzeru nomākumu, kas izraisīja amenoreju vai azospermiju, kas var būt neatgriezeniska un izraisīt neatgriezenisku neauglību. Žurku mātītēm cisplatīns izraisīja morfoloģiskas izmaiņas olnīcās, kas bija par cēloni daļējai un atgriezeniskai neauglībai. Pētījumi ar žurkām liecināja, ka iedarbība grūsnības laikā varēja būt par audzēju cēloni pieaugušiem pēcnācējiem.

Cisplatīns ir embriotoksisks pelēm un žurkām, abām sugām aprakstītas malformācijas.

Cisplatīns izdalās krūts pienā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Ūdens injekcijām

Nātrija hlorīds

Sālsskābe 1N (pH regulēšanai)

Nātrija hidroksīds 1N (pH regulēšanai)

6.2. Nesaderība

Nepieļaut saskari ar alumīniju. Cisplatīns reaģē ar alumīniju, kā rezultātā veidojas melnas platīna nogulsnes. Tādēļ jāizvairās no alumīniju saturošu ierīču lietošanas, kas var nonākt saskarē ar cisplatīnu, piemēram, intravenozo infūziju ierīces, adatas, katetri un šļirces. Cisplatīns sadalās šķīdumos, kuros ir zems hlorīdu saturs. Hlorīdu koncentrācijai jābūt vismaz līdzvērtīgai 0,45 % nātrija hlorīda koncentrācijai.

Saderības pētījumu trūkuma dēļ zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

Antioksidanti (piemēram, nātrija metabisulfīts), bikarbonāti (nātrija bikarbonāts), sulfāti, fluoruracils un paklitaksels var inaktivēt ciplatīnu infūzijas sistēmās.

6.3. Uzglabāšanas laiks

Pirms atvēršanas

- 20 ml: 2 gadi

- 50 ml: 2 gadi

- 100 ml: 3 gadi

Pēc atšķaidīšanas

Pēc atšķaidīšanas ar infūziju šķīdumu, kā aprakstīts 6.6. apakšpunktā, zāļu šķīdumu var uzglabāt maksimāli 14 dienas ilgi, uzglabājot istabas temperatūrā (15 °C-25 °C) un sargājot no gaismas. Neuzglabāt atšķaidītu šķīdumu ledusskapī vai saldētavā.

Apkārtējās gaismas iedarbība drīkst ilgt līdz 6 stundām. Ja uzglabāšana pārsniegs 6 stundas, maiss pilnībā jāietin alumīnija folijā, lai tā saturu pasargātu no apkārtējās gaismas.

No mikrobioloģiskā viedokļa atšķaidītais šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja šķīdumu neizlieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pēc zāļu atšķaidīšanas un līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Neatšķaidīts šķīdums: uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Neatdzesēt un nesasaldēt. Uzglabāt ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Atšķaidītu zāļu uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Brūns, I tipa stikla flakons pa 20, 50 un 100 ml ar brombutila gumijas aizbāzni, alumīnija pārklājumu un plastmasas vāciņu.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Zāļu sagatavošana lietošanai un rīkošanās ar tām

Līdzīgi kā ar citiem pretaudzēju līdzekļiem, arī rīkojoties ar cisplatīnu ir jāievēro piesardzība. Atšķaidīšana jāveic tikai aseptiskos apstākļos un to drīkst darīt tikai šo līdzekļu lietošanā apmācīts medicīniskais personāls. Jālieto aizsargcimdi. Jāievēro piesardzība, lai izvairītos no saskares ar ādu un gļotādām. Ja ir notikusi saskare ar ādu, skartā virsma nekavējoties jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Pēc saskares ar ādu novēro dzelošu sajūtu, dedzināšanu un apsārtumu. Gadījumos, ja skartas gļotādas, tās jāskalo ar lielu daudzumu ūdens. Pēc ieelpošanas ir ziņots par aizdusu, sāpēm krūtīs, rīkles kairinājumu un sliktu dūšu.

Grūtnieces nedrīkst rīkoties ar citostatiskiem līdzekļiem.

Ķermeņa izdalījumus un vēmekļus rūpīgi jāsatīra un jālikvidē.

Ja šķīdums ir duļķains vai ar nogulsnēm, kuras neizšķīst, pudele jāizmet.

Ar bojātām pudelēm jārīkojas un uz tām attiecas tie paši nosacījumi, kas attiecas uz bīstamiem atkritumiem. Bīstamie atkritumi jāuzglabā šim nolūkam speciāli marķētās atkritumu tvertnēs.

Sagatavošana intravenozai lietošanai

Paņemiet nepieciešamo šķīduma daudzumu no pudeles un atšķaidiet ar ne mazāk kā 1 litru šāda šķīduma:

0,9% nātrija hlorīda šķīduma;

0,9% nātrija hlorīda un 5% glikozes šķīduma maisījumu (1:1), (gala rezultātā iegūst šādu koncentrāciju: 0,45% nātrija hlorīda un 2,5% glikozes šķīdums);

0,9% nātrija hlorīda un 1,875% mannīta šķīduma injekcijām;

0,45% nātrija hlorīda, 2,5% glikozes šķīduma un 1,875% mannīta šķīduma injekcijām.

Vienmēr pārbaudiet šķīdumu pirms lietošanas. Drīkst lietot tikai dzidru šķīdumu bez daļiņām.

NEPIEĻAUT šķīduma saskari ar infūzijas aprīkojumu, kas satur alumīniju.

NELIETOT neatšķaidītu.

Informāciju par neatšķaidīta un atšķaidīta šķīduma mikrobioloģisko, ķīmisko un fizikālo stabilitāti skatīt 6.3. un 6.4. apakšpunktā.

Atkritumu likvidēšana

Visi materiāli, kuri lietoti šķīduma sagatavošanai un lietošanai, vai kuri bijuši kontaktā ar cisplatīnu jebkādā veidā, ir jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām par citotoksisku līdzekļu iznīcināšanu. Zāļu atlikumi, kā arī visi materiāli, kuri lietoti atšķaidīšanai un ievadīšanai, jāiznīcina ievērojot slimnīcā pieņemtās standarta procedūras, kas piemērojamas citotoksiskiem līdzekļiem un saskaņā ar vietējām prasībām, kas attiecas uz bīstamu atkritumu likvidēšanu.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

09-0247

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 16. jūnijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 10. marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

12/2018

SASKAŅOTS ZVA 14-03-2019

PAGE \* MERGEFORMAT 1