Cisplatin Ebewe

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Cisplatin Ebewe 25 mg/50 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 ml koncentrāta satur 0,5 mg cisplatīna (Cisplatinum)

Viens flakons (50 ml) satur 25 mg cisplatīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Koncentrāts ir caurspīdīgs, bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

To lieto monoterapijā vai vispāratzītajā ķīmijterapijā šādu progresējošu audzēju vai audzēju ar metastāzēm gadījumos: sēklinieku vēzis (paliatīvajā vai ārstējošā poliķīmijterapijā) un olnīcu vēzis (III un IV stadijā), un galvas un kakla plakanšūnu epitelioma (paliatīvajā terapijā).

Devas un lietošanas veids

Cisplatin Ebewe 0,5 mg/ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai pirms lietošanas ir jāatšķaida (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Atšķaidīto šķīdumu drīkst ievadīt tikai intravenozi infūzijas veidā (skatīt zemāk). Ievadīšanai nedrīkst izmantot alumīniju saturošas ierīces (intravenozo infūziju ierīces, adatas, katetri, šļirces), kas var nonākt saskarē ar cisplatīnu (skatīt 6.2. apakšpunktu).

Pieaugušiem un bērni

Cisplatīna deva ir atkarīga no primārās slimības, gaidāmā terapeitiskā efekta, un to tā, vai cisplatīnu lieto kā monoterapiju vai kombinētās ķīmijterapijas sastāvdaļu. Devu ieteikumi ir izmantojami gan bērniem, gan pieaugušajiem.

Šāda devu shēma ir ieteicama monoterapijas gadījumā:

50 - 120 mg/ m², ko ievada kā vienreizēju devu ik pēc 3 - 4 nedēļām;

15 - 20 mg/ m² dienā 5 dienas katras 3 - 4 nedēļas.

Ja cisplatīnu lieto kombinētajā ķīmijterapijā, cisplatīna deva ir jāsamazina. Parastā cisplatīna deva ir 20 mg/m² vai lielāka ik pēc 3 - 4 nedēļām.

Pirms uzsākt nākamo terapijas ciklu, jāņem vērā brīdinājumi un piesardzība lietošanā, skatīt 4.4. apakšpunktu.

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vai kaulu smadzeņu nomākumu deva ir atbilstoši jāsamazina.

Saskaņā ar norādījumiem pagatavoto cisplatīna šķīdumu infūzijām (skatīt 6.6. apakšpunktu) ir jāievada intravenozas infūzijas veidā 6-8 stundu laikā.

2-12 stundas pirms un ne mazāk kā 6 stundas pēc cisplatīna ievadīšanas jānodrošina adekvāta hidratācija. Hidratācija ir nepieciešama, lai ārstēšanās laikā ar cisplatīnu un pēc tās nodrošinātu pietiekamu diurēzi. To panāk, intravenozas infūzijas veidā ievadot vienu no šādiem šķīdumiem:

0,9 % nātrija hlorīda šķīdumu;

0,9 % nātrija hlorīda un 5 % glikozes šķīduma maisījumu (1:1).

Hidratācija pirms ārstēšanas ar cisplatīnu:

intravenozas infūzijas veidā 6-12 stundu laikā ievadot šķīdumu ar ātrumu 100 līdz 200 ml/stundā.

Hidratācija pēc ārstēšanas ar cisplatīnu beigām:

intravenozas infūzijas veidā 6-12 stundu laikā ievadot 2 litrus šķīduma ar ātrumu 100 līdz 200 ml/stundā.

Ja pēc hidratācijas urīna izdalīšanās ir mazāka nekā 100 - 200 ml stundā, nepieciešama forsēta diurēze. To panāk, intravenozi ievadot 37,5 g mannīta 10 % šķīduma veidā (375 ml 10 % mannīta), vai arī, ja nieru darbība ir normāla, var ordinēt diurētiskus līdzekļus. Mannītu vai diurētisko līdzekļu ievadīšana ir arī nepieciešama, ja tiek ievadīta cisplatīna deva, kas lielāka par 60 mg/m² ķermeņa virsmas.

Pēc cisplatīna infūzijas pacientam nākamajās 24 stundās ir jādzer daudz šķidruma, lai nodrošinātu adekvātu urīna sekrēciju.

4.3. Kontrindikācijas

Cisplatīns ir kontrindicēts pacientiem, šādos gadījumos:

paaugstināta jutība pret aktīvo vielu cisplatīnu vai citām platīnu saturošām zālēm;

nieru darbības traucējumi;

dehidratācijas stāvoklī (lai novērstu smagus nieru darbības traucējumus, nepieciešama pre- un posthidratācija);

mielosupresija;

dzirdes traucējumi;

cisplatīna izraisīta neiropātija;

sievietēm grūtniecības un bērna barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu);

kombinācijā ar dzeltenā drudža vakcīnu un profilaktiski lietotu fenitoīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu);

akūtas, ģeneralizētas infekcijas.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Cisplatīnu drīkst lietot vienīgi kvalificēta onkologa, kuram ir pieredze pretaudzēju ķīmijterapijā, uzraudzībā.

Cisplatīns reaģē ar alumīniju, kā rezultātā veidojas melnas platīna nogulsnes. Tādēļ jāizvairās no alumīniju saturošu ierīču lietošanas, kas var nonākt saskarē ar cisplatīnu (intravenozo infūziju ierīces, adatas, katetri, šļirces).

Ir pierādīts, ka cisplatīns ir kumulatīvi ototoksisks, nefrotoksisks un neirotoksisks. Lietojot to vienlaicīgi ar zālēm, kas ir toksiskas minētajiem orgāniem vai to sistēmām, var pastiprināties cisplatīna izraisītā toksicitāte.

Pirms uzsākt ārstēšanu ar cisplatīnu, kā arī pirms katra nākamā ārstēšanas cikla, ir jāveic audiogramma (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nefrotoksicitāti var novērst, uzturot adekvātu hidratāciju pirms un pēc intravenozas infūzijas, kā arī tās laikā.

Piespiedu diurēze ar hidratāciju vai hidratāciju un piemērotu diurētisku līdzekli pirms un pēc cisplatīna ievadīšanas samazina nefrotoksicitātes risku. Hiperurikēmija un hiperalbuminēmija var predisponēt cisplatīna izraisītu nefrotoksicitāti.

Katra terapijas cikla laikā, pirms un pēc tā jānovēro šādu orgānu darbības rādītāji:

nieru darbība;

aknu darbība;

asinsrades funkcija (nosakot eritrocītu un leikocītu un trombocītu skaitu);

seruma elektrolīti (kalcijs, nātrijs, kālijs un magnijs).

Šie izmeklējumi ir jāatkārto katru nedēļu visā ārstēšanās ar cisplatīnu laikā.

Atkārtots ārstēšanas cikls jāatliek, līdz tiek sasniegti šādi rādītāji:

seruma kreatinīna līmenis ≤130µmol/l, resp. 1,5 mg/dl;

urīnviela < 25 mg/dl);

leikocīti (> 4000/µl resp. > 4,0 ⋅10⁹/l);

trombocīti (> 100000/µl resp. > 100⋅10⁹/l);

audiogramma: rezultāti normas robežās.

Nefrotoksicitāte

Cisplatīns izraisa smagu kumulatīvu nefrotoksicitāti, ko var pastiprināt aminoglikozīdu grupas antibiotikas.

Urīna izdalīšanai ar ātrumu 100 ml/stundā vai vairāk ir nosliece mazināt cisplatīna nefrotoksicitāti. To var panākt, pirms cisplatīna lietošanas veicot prehidratāciju ar 2 litriem piemērota intravenoza šķīduma un līdzīgu hidratāciju veicot arī pēc cisplatīna ievadīšanas (ieteicams 2500 ml/m² 24 stundu laikā). Ja ar intensīvu hidratāciju nepietiek, lai panāktu adekvātu izdalītā urīna daudzumu, var lietot osmotisku diurētisko līdzekli (piemēram, mannītu).

Neiropātija

Ziņots par smagas neiropātijas gadījumiem.

Neiropātija var būt neatgriezeniska un izpausties ar parestēziju, arefleksiju, propriorecepcijas zudumu un vibrāciju sajūtu. Ziņots arī par motorās funkcijas zudumu. Regulāri jāveic neiroloģiskā izmeklēšana.

Īpaša piesardzība ir jāievēro pacientiem ar perifēro neiropātiju, kuru nav izraisījis cisplatīns.

Ototoksicitāte

Ototoksicitāte novērota līdz 31 % pacientu, kas ārstēti ar vienreizēju cisplatīna devu 50 mg/m², un tā izpaužas ar troksni ausīs un/vai dzirdes zudumu augsto frekvenču diapazonā (no 4000 līdz 8000 Hz). Dažkārt var mazināties pacienta spēja sadzirdēt sarunu toņus. Ototoksiskā iedarbība var būt izteiktāka bērniem, kuri saņem cisplatīnu. Dzirdes zudums var būt vienpusējs vai abpusējs, un atkārtotas devu lietošanas gadījumā tam ir nosliece kļūt biežākam un smagākam, taču par kurlumu pēc sākotnējās cisplatīna devas lietošanas ziņots reti. Ototoksicitāti var pastiprināt iepriekš veikta vienlaicīga galvaskausa apstarošana, un tā var būt saistīta ar cisplatīna maksimālo koncentrāciju plazmā. Nav zināms, vai cisplatīna izraisītā ototoksicitāte ir atgriezeniska. Pirms terapijas sākšanas un pirms nākamo cisplatīna devu ievadīšanas pacients rūpīgi jāizmeklē, izmantojot audiometriju. Ziņots arī par vestibulāru toksicitāti (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Alerģiskas izpausmes

Tāpat kā lietojot citas platīna grupas zāles, var rasties paaugstinātas jutības reakcijas, kas vairumā gadījumu rodas perfūzijas laikā un kuru dēļ nepieciešams pārtraukt perfūziju un nodrošināt atbilstošu simptomātisku ārstēšanu. Visu platīna savienojumu gadījumā ziņots par krusteniskām reakcijām, kurām dažkārt bija letāls iznākums (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).

Aknu darbības rādītāji un asinsaina

Regulāri jākontrolē asinsaina un aknu darbības rādītāji.

Iespējamā kancerogenitāte

Cilvēkiem retos gadījumos vienlaikus ar cisplatīna lietošanu radusies akūta leikoze, kas parasti ir saistīta ar citiem leikozi veicinošiem līdzekļiem.

Cisplatīns ir mutagēns baktērijām un izraisa hromosomu aberācijas dzīvnieku šūnu kultūrās. Kancerogenitāte ir iespējama, taču nav pierādīta. Cisplatīns ir teratogēns un embriotoksisks pelēm.

Reakcijas injekcijas vietā

Cisplatīna ievadīšanas laikā var rasties reakcijas injekcijas vietā. Tā kā iespējama ekstravazācija, ieteicams rūpīgi kontrolēt, vai zāļu ievadīšanas laikā infūzijas vietā nav radusies infiltrācija. Specifiska metode ekstravazācijas reakciju ārstēšanai šobrīd nav zināma.

Brīdinājums

Šim citostatiskajam līdzeklim piemīt izteiktāka toksicitāte nekā parasti ķīmijterapijā lietotiem pretaudzēju līdzekļiem.

Ir pierādīts, ka cisplatīns ir kumulatīvi ototoksisks, nefrotoksisks un neirotoksisks.

Nieru toksicitāte, kas ir galvenokārt kumulatīva, ir smaga, un tās dēļ ievadīšanas laikā jāievēro īpaši piesardzības pasākumi (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Pēc cisplatīna ievadīšanas bieži rodas slikta dūša, vemšana un caureja (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairumam pacientu šie simptomi izzūd pēc 24 stundām. Mazāk izteikta slikta dūša un anoreksija var turpināties līdz septiņām dienām pēc zāļu lietošanas.

Slikta dūša un vemšana var būt intensīva, un to dēļ var būt nepieciešama atbilstoša pretvemšanas terapija.

Lai mazinātu vai novērstu sliktas dūšas un vemšanas rašanos, efektīva var būt pretvemšanas līdzekļa profilaktiska lietošana.

Jākompensē vemšanas un caurejas izraisīts šķidruma zudums.

Rūpīgi jānovēro, vai pacientam nerodas arī ototoksicitāte, kaulu smadzeņu nomākums vai anafilaktiskas reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pierādīts, ka cisplatīns ir mutagēns. Tam pierādīta arī fertilitāti mazinoša iedarbība. Citiem pretaudzēju līdzekļiem ir pierādīta kancerogēna iedarbība, un šāda iespēja jāņem vērā, lietojot cisplatīnu ilgstoši.

Brīdinājums

Intravenoza šķīduma pagatavošana

Tāpat kā visu iespējami toksisku līdzekļu gadījumā, arī rīkojoties ar cisplatīna šķīdumu, noteikti jāievēro piesardzības pasākumi. Nejauši saskaroties ar zālēm, iespējama ādas bojājumu rašanās. Ieteicams valkāt cimdus. Ja cisplatīna šķīdums saskaras ar ādu vai gļotādām, tā enerģiski jāmazgā ar ziepēm un ūdeni.

Ieteicams ievērot procedūras, kas regulē rīcību ar citostatiskiem līdzekļiem un to likvidēšanu.

Pirms šķīduma ievadīšanas pacientam pārliecinieties, vai šķīdums ir dzidrs un nesatur daļiņas

Gan sievietēm, gan vīriešiem ārstējoties ar cisplatīnu un vismaz 6 mēnešus pēc ārstēšanās beigām ir jāizmanto kontracepcijas metodes, lai nepieļautu grūtniecības iestāšanos. Ja pacients pēc terapijas beigām vēlas bērnu, ieteicama ģenētiskā konsultācija. Tā kā pēc ārstēšanas ar cisplatīnu iespējama neatgriezeniska neauglība, vīriešiem, kas vēlas radīt bērnus nākotnē, jālūdz konsultācija par spermas kriokonservāciju pirms terapijas.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nefrotoksiskas vielas

Vienlaicīga nefrotoksisku līdzekļu (piemēram, cefalosporīnu, aminoglikozīdu, amfotericīnu B vai kontrastvielu) vai ototoksisku līdzekļu (piemēram, aminoglikozīdu) lietošana pastiprina cisplatīna toksisko iedarbību uz šiem orgāniem. Terapijas laikā ar cisplatīnu un pēc tās ieteicams ievērot piesardzību ar vielām, kas galvenokārt izdalās caur nierēm, piemēram, ar citostatiskiem līdzekļiem, tādiem kā bleomicīns un metotreksāts, jo ir iespējama samazināta eliminācija caur nierēm.

Ifosfamīda nieru toksicitāte var būt lielāka, lietojot vienlaicīgi ar cisplatīnu vai pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši cisplatīnu. Lietošana vienlaicīgi ar ifosfamīdu izraisa pastiprinātu olbaltumvielu izvadīšanu.

Dažos gadījumos pēc ārstēšanas ar cisplatīnu kombinācijā ar bleomicīnu un etopozīdu novēroja litija koncentrācijas pazemināšanos asinīs. Tāpēc ieteicams kontrolēt litija koncentrāciju.

Cisplatīna izraisīta nefrotoksicitāte var pastiprināties, ja vienlaicīgi tiek lietoti asinsspiedienu pazeminoši līdzekļi, kas satur furosemīdu, hidralazīnu, diazoksīdu vai propranololu.

Lietojot kopā ar cisplatīnu, var būt nepieciešama allopurinola, kolhicīna, probenecīda vai sulfīnpirazona devas pielāgošana, jo cisplatīns paaugstina urīnskābes koncentrāciju asinīs.

Ototoksiskas vielas

Vienlaicīga ototoksisku līdzekļu (piemēram, aminoglikozīdu, cilpas diurētisko līdzekļu) lietošana pastiprina cisplatīna toksisko iedarbību uz dzirdes orgāniem. Izņemot pacientus, kas saņem vairāk par 60 mg/m² lielāku cisplatīna devu un kuriem urīna sekrēcija ir mazāka par 1000 ml 24 stundās, diurēzi nedrīkst inducēt ar cilpas diurētiķiem, jo iespējami nieru bojājumi un ototoksicitāte.

Ifosfamīds, lietojot vienlaicīgi ar cisplatīnu, var pastiprināt dzirdes traucējumus.

Vienlaicīgi lietojot zāles, kas ietekmē dzirdes spēju, var pastiprināties cisplatīna izraisītie dzirdes traucējumi.

Dzīvas novājinātas vakcīnas

Dzeltenā drudža vakcīna ir absolūti kontrindicēta, jo pastāv letālas sistēmiskas vakcīnas izraisītas slimības risks (skatīt 4.3.apakšpunktu).Ņemot vērā ģeneralizētas slimības risku, ieteicams izmantot neaktīvas vakcīnas, ja pieejamas.

Trīs mēnešu pēc terapijas ar cisplatīnu nedrīkst ordinēt dzīvu vīrusu vakcīnas.

Perorālie antikoagulanti

Lietojot vienlaicīgi perorālos antikoagulantus, ieteicams regulāri kontrolēt INR.

Antihistamīna līdzekļi, fenotiazīni un citas zāles

Vienlaicīga lietošana ar antihistamīna līdzekļiem, buklizīnu, ciklizīnu, loksapīnu, meklozīnu, fenotiazīniem, tioksantēniem vai trimetobenzamīdiem var maskēt ototoksicitātes simptomus (piemēram, reiboni un troksni ausīs).

Pretkrampju līdzekļi

Cisplatīna terapijas laikā pretkrampju līdzekļu koncentrācija serumā var saglabāties subterapeitiskā līmenī.

Cisplatīns var samazināt fenitoīna absorbciju, kas mazina epilepsijas kontroli gadījumos, kad fenitoīnu lieto pašreizējai terapijai. Cisplatīna terapijas laikā jaunas pretkrampju ārstēšanas uzsākšana ar fenitoīnu ir absolūti kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Piroksidīna un altretamīna kombinācija

Randomizētā pētījumā pacientēm ar progresējošu olnīcu vēzi, atbildes reakcijas uz terapiju negatīvi ietekmēja vienlaicīga cisplatīna piridoksīna kombinācijā ar altretamīnu (heksametilmelamīna lietošana.

Paklitaksels

Ārstēšana ar cisplatīnu pirms paklitaksela infūzijas var samazināt paklitaksela klīrensu par 33 %, un tāpēc var pastiprināties neirotoksicitāte.

Cita mijiedarbība

Vienlaicīga mielosupresīvo līdzekļu lietošana vai apstarošana pastiprina cisplatīna mielosupresīvo iedarbību.

Cisplatīns kombinācijā ar bleomicīnu un vinblastīnu var izraisīt Reino sindromu.

Pētījumā vēža pacientiem ar metastātiskiem vai progresējošiem audzējiem docetaksels kombinācijā ar cisplatīnu izraisīja smagāku neirotoksisku iedarbību (no devas atkarīgu un sensoru) nekā līdzīgās devās atsevišķi lietotas zāles.

Helātus veidojoši līdzekļi, piemēram, penicilamīns, var samazināt cisplatīna efektivitāti.

Vienlaicīgas cisplatīna un ciklosporīna lietošanas laikā jāņem vērā pārmērīga imūnsupresija ar limfoproliferācijas risku.

Ja cisplatīnu lieto vienlaicīgi ar bleomicīnu un metotreksātu, paaugstinās plaušu toksicitāte.

Kontrastviela var pastiprināt cisplatīna nefrotoksisko iedarbību.

Cisplatīna un etopozīda vienlaicīga lietošana atsevišķos gadījumos var izraisīt akūtu artēriju oklūziju pacientiem ar plaušu audzēju un perifērām asinsvadu slimībām.

Agranulocitozes risks paaugstinās, ja cisplatīnu lieto vienlaicīgi ar klozapīnu.

4.6. Grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ja cisplatīnu lieto grūtniecības laikā, tas var būt toksisks auglim.

Grūtniecības laikā cisplatīnu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.

Cisplatīna terapijas laikā un vismaz 6 mēnešus pēc tās ir jāizmanto efektīvi kontracepcijas līdzekļi, lai izvairītos no grūtniecības. Tas attiecas uz abu dzimumu pacientiem.

Fertilitāte

Pacientiem, kuri pēc terapijas beigām vēlās bērnu, ieteicama ģenētiska konsultācija.

Tā kā cisplatīns var izraisīt īslaicīgu vai pastāvīgu neauglību, vīriešiem, kuri vēlas kļūt par tēviem, ir ieteicams apsvērt spermas kriokonservāciju pirms ārstēšanas.

Barošana ar krūti

Cisplatīns izdalās mātes pienā. Bērna barošana ar krūti ārstēšanas laikā ar cisplatīnu ir kontrindicēta.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti.

Tomēr blakusparādību profils (nefrotoksicitāte) var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Pacientiem, kuriem ir šāda iedarbība (piemēram, miegainība vai vemšana), jāizvairās no transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Visbiežāk ziņotās cisplatīna blakusparādības (>10 %) bija hematoloģiskas (leikopēnija, trombocitopēnija un anēmija), kuņģa-zarnu trakta (anoreksija, slikta dūša, vemšana un caureja), ausu traucējumi (dzirdes traucējumi), nieru darbības traucējumi (nieru mazspēja, nefrotoksicitāte, hiperurikēmija) un drudzis.

Līdz pat vienai trešdaļai pacientu pēc vienreizējas cisplatīna devas ziņots par nopietnu toksisku ietekmi uz nierēm, kaulu smadzenēm un ausīm; ietekme parasti ir atkarīga no devas un ir kumulatīva. Bērniem ototoksicitāte var būt smagāka.

Sastopamības biežums ir definēts šādi:

ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz ≥1/1 000); ļoti reti (≤1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos vai pēcreģistrācijas periodā (MedDRA termini)

Infekcijas un infestācijas

Bieži: sepse.

Nav zināmi: infekcija^a .

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: kaulu smadzeņu mazspēja, trombocitopēnija, leikopēnija, anēmija.

Nav zināmi: hemolītiskā anēmija ar pozitīvu rezultātu Kumbsa testā.

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

Reti: akūta leikoze.

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk: anafilaktoīdas^b reakcijas.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi: paaugstināts amilāzes līmenis asinīs, neatbilstoša antidiurētiskā hormona sekrēcija.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: hiponatrēmija.

Retāk: hipomagnēmija.

Reti: hiperholesterinēmija

Ļoti reti: paaugstināts dzelzs līmenis asinīs.

Nav zināmi: dehidratācija, hipokaliēmija, hipofosfatēmija, hiperurikēmija, hipokalcēmija, tetānija.

Nervu sistēmas traucējumi

Reti: krampji, perifēriska neiropātija, leikoencefalopātija, atgriezeniskās mugurējās leikoencefalopātijas sindroms.

Nav zināmi: cerebrovaskulāra komplikācija, hemorāģisks insults, išēmisks insults, ageizija, cerebrāls arterīts, Lermita simptoms, mielopātija, veģetatīva neiropātija.

Acu bojājumi

Nav zināmi: neskaidra redze, iegūts krāsu aklums, kortikāls aklums, redzes nerva iekaisums, papillas tūska, tīklenes pigmentācija.

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk: ototoksicitāte.

Nav zināmi: troksnis ausīs, kurlums.

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži: aritmija, bradikardija, tahikardija.

Reti: miokarda infarkts.

Ļoti reti: sirdsdarbības apstāšanās.

Nav zināmi: sirds funkcijas traucējumi.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži: Venozā trombembolija

Nav zināmi: trombotiska mikroangiopātija (hemolītiskās urēmijas sindroms), Reino sindroms.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Reti: stomatīts.

Nav zināmi: vemšana, slikta dūša, anoreksija, žagas, caureja.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi: paaugstināts aknu enzīmu līmenis, paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Nav zināmi: plaušu embolija.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nav zināmi: izsitumi, alopēcija.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Nav zināmi: muskuļu spazmas.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi: akūta nieru mazspēja, nieru mazspēja^c, nieru kanāliņu bojājumi.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk: spermatoģenēzes traucējumi.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: pireksija.

Nav zināmi: astēnija, savārgums, ekstravazācija injekcijas vietā^d .

^a Dažiem pacientiem infekciozas komplikācijas izraisīja nāvi.

^b Simptomi, par kuriem ziņots anafilaktoīdu reakciju gadījumā, piemēram, sejas tūska (PT– sejas tūska), sēcoša elpošana, bronhospazma, tahikardija un hipotensija, blakusparādību biežuma tabulā tiks norādīti iekavās aiz teksta par anafilaktoīdām reakcijām.

^c Nieru nepietiekamības/mazspējas grupā kā apakškategorijas iekļautas paaugstināts urīnvielas slāpekļa un kreatinīna līmenis asinīs, paaugstināts urīnskābes līmenis serumā un/vai samazināts kreatinīna klīrenss.

^d Ekstravazācijas izraisīta vietēja mīksto audu toksicitāte, tajā skaitā celulīts, fibroze un nekroze (bieži), sāpes (bieži), tūska (bieži) un eritēma (bieži).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Svarīgi ir ievērot piesardzību, lai nepieļautu nejaušu pārdozēšanu.

Cisplatīna akūta pārdozēšana var izraisīt nieru mazspēju, aknu mazspēju, kurlumu, acu toksicitāti (tajā skaitā tīklenes atslāņošanos), nozīmīgu kaulu smadzeņu nomākumu, neārstējamu sliktu dūšu un vemšanu un/vai neirītu. Pārdozēšanai var būt letāla.

Cisplatīna pārdozēšanas gadījumā nav specifiska antidota. Pat tad, ja hemodialīzi sāk 4 stundu laikā pēc pārdozēšanas, tās ietekme uz cisplatīna izvadīšanu no organisma ir maza, jo cisplatīns stipri un ātri saistās ar olbaltumvielām.

Ārstēšana pārdozēšanas gadījumā ietver vispārējus atbalstošus pasākumus.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļa, platīna savienojumi.

ATĶ kods: L01XA01

Cisplatīns ir neorganiska viela, kas satur smagos metālus [cis-diamīndihloroplatīns(II)]. Šī viela kavē DNS sintēzi, veidojot DNS molekulā krustiskās saites. Mazākā apjomā tiek kavēta arī proteīna un RNS sintēze.

Lai gan galvenais cisplatīna darbības mehānisms ir saistīts ar DNS sintēzes kavēšanu, tā pretaudzēju aktivitāte saistās ar citiem mehānismiem, ieskaitot audzēja imunogenitātes pastiprināšanu. Cisplatīna onkolītiskās īpašības ir salīdzināmas ar alkilējošiem līdzekļiem. Cisplatīnam piemīt arī imunsupresīvas, radiosensibilizējošas un antibakteriālas īpašības.

Cisplatīnam nav šūnu ciklam specifiskas iedarbības.

Cisplatīna citostatisko iedarbību veicina saistība ar visām DNS bāzēm, galvenokārt ar guanīnu un adenozīnu 7. pozīcijā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pēc intravenozas ievadīšanas cisplatīns ātri izplatās visos audos. Lielākā platīna koncentrācija pēc 20 līdz 120 mg/m² cisplatīna devas ievadīšanas ir konstatēta aknās, prostatā un nierēs, nedaudz mazāka - urīnpūslī, muskuļos, sēkliniekos, aizkuņģa dziedzerī un liesā, bet pati mazākā koncentrācija - zarnās, virsnierēs, sirdī, plaušās, galvas smadzenēs un smadzenītēs. 2 stundas pēc ievadīšanas vairāk nekā 90% no kopējā plazmas cisplatīna saistās ar olbaltumvielām. Šis process var būt neatgriezenisks. Ar proteīniem saistītajai daļai nepiemīt pretaudzēju aktivitāte. Cisplatīna farmakokinētika ir nelineāra. Cisplatīns bez enzīmu piedalīšanās tiek transformēts par vienu vai vairākiem metabolītiem. Pēc intravenozas bolus injekcijas, ievadot 50 - 100 mg/ m² cisplatīna, eliminācija no plazmas ir bifāziska. Ir noteikti sekojoši eliminācijas pusperiodi cilvēkiem:

t ½ (sadalīšanās): 10 - 60 minūtes;

t ½ (terminālais): apmēram 2 -5 dienas.

Pēc kopējās platīna ekstensīvās saistības ar proteīniem seko paildzināta vai nepilnīga ekskretorā fāze ar kumulatīvu sekrēciju urīnā, kopumā 27 - 45% no ievadītās devas 84 - 120 stundās. Prolongētas infūzijas rezultātā lielākā daļa devas tiek izdalīta ar urīnu. Izdalīšanās ar fēcēm ir minimāla, neliels platīna daudzums ir nosakāms žultī un resnajā zarnā. Traucētas nieru darbības gadījumā palielinās eliminācijas pusperiods no plazmas, un teorētiski tas var palielināties ascīta klātbūtnē cisplatīna izteiktās saistības ar olbaltumvielām dēļ.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Hroniskā toksicitāte

Hroniskos toksicitātes modeļos tika novēroti nieru bojājumi, kaulu smadzeņu nomākums, kuņģa-zarnu trakta bojājumi un ototoksicitāte.

Mutagenitāte un kancerogenitāte

Daudzos in vitro un in vivo testos (hromosomu aberācijas audu kultūrā, dzīvnieku šūnās un baktēriju testu sistēmā) cisplatīns bija mutagēns. Ilgstošos pētījumos cisplatīnam bija kancerogēna iedarbība uz pelēm un žurkām.

Reproduktīvā toksicitāte

Auglība: dzimumdziedzeru (gonādu) nomākums, kas izraisa amenoreju vai azospermiju, tā var būt neatgriezeniska un izraisīt neatgriezenisku neauglību.

Pētījumos ar žurkām konstatēts, ka lietošana grūsnības laikā var izraisīt audzējus pieaugušiem pēcnācējiem.

Grūtniecība un zīdīšana: cisplatīns ir embriotoksisks un teratogēns pelēm un žurkām (malformācijas bija aprakstītas abos gadījumos). Cisplatīns izdalās mātes pienā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds, atšķaidīta sālsskābe un ūdens injekcijām.

6.2. Nesaderība

Cisplatīns reaģē ar alumīniju, kā rezultātā veidojas melnas platīna nogulsnes. Tādēļ jāizvairās no alumīniju saturošu ierīču lietošanas, kas var nonākt saskarē ar cisplatīnu (intravenozo infūziju ierīces, adatas, katetri, šļirces).

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6 apakšpunktā minētajās).

Cisplatīna 0,5 mg/ml koncentrātu nedrīkst atšķaidīt ar vienu pašu 5 % glikozes šķīdumu vai vienu pašu 10 % mannīta šķīdumu, bet drīkst tikai ar maisījumiem, kas pietiekamā daudzumā satur papildus nātrija hlorīdu, kā norādīts apakšpunktā 6.6.

Cisplatīnu infūziju sistēmās var inaktivēt antioksidanti (piemēram, nātrija metabisulfīts), bikarbonāti (nātrija bikarbonāts), sulfāti, fluoruracils un paklitaksels.

6.3. Uzglabāšanas laiks

Iepakots pārdošanai

2 gadi

Šķīdums infūzijām pēc atšķaidīšanas

Ķīmiskā un fizikālā lietošanas stabilitāte pēc atšķaidīšanas ar 0,9% nātrija hlorīdu vai 0,9% nātrija hlorīda un 5% glikozes maisījumu (1:1) ir pierādīta 48 stundas, ja uzglabā ledusskapī (2°C – 8°C), sargājot no gaismas.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles ir jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, uzglabāšanas laiks un apstākļi pirms lietošanas ir zāļu ievadītāja atbildība, un tās nedrīkst uzglabāt ilgāk par 24 stundām 2°C-8^oC temperatūrā, ja vien atšķaidīšana nenotiek kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25ºC. Neatdzesēt vai nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Par zāļu uzglabāšanu pēc atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktu .

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Dzintarkrāsas I klases stikla flakoni (50 ml) ar hlorobutila gumijas aizbāzni un alumīnija apvalciņu.

Iepakojumā viens flakons ar 50 ml (25 mg/50 ml) ar koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai.

6.6. Norādījumi par sagatavošanu lietošanai un iznīcināšanu

Cisplatin Ebewe 0,5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīdumu pagatavošanai pirms lietošanas ir jāatšķaida. Pagatavojot infūziju šķīdumu, jāizvairās no alumīniju saturošām ierīcēm, kas var nonākt kontaktā ar cisplatīnu (intravenozo infūziju komplekti, adatas, katetri, šļirces) (skatīt apakšpunktu 6.2).

Infūziju šķīduma pagatavošanai ir jānotiek aseptiskos apstākļos.

Koncentrāta atšķaidīšanai ir jāizmanto viens no šādiem šķīdumiem:

0,9 % nātrija hlorīda šķīdums;

0,9 % nātrija hlorīda šķīduma un 5 % glikozes šķīduma maisījums (1:1) (ar beigu koncentrāciju: 0,45 % nātrija hlorīdam, 2,5 % glikozei);

Ja hidratācija pirms terapijas nav iespējama, koncentrātu ir jāatšķaida ar:

0,9 % nātrija hlorīda šķīduma un 10 % mannīta šķīduma maisījumu (1:1) (ar beigu koncentrāciju: 0,45 % nātrija hlorīdam, 2,5 % mannītam).

Cisplatīna infūziju šķīduma pagatavošana:

nepieciešamais cisplatīna 0,5 mg/ml koncentrāta daudzums jāaprēķina saskaņā ar 4.2. apakšpunktā sniegtajām instrukcijām un jāatšķaida 1-2 litros vienā no augstāk minētajiem šķīdumiem.

Atšķaidīto šķīdumu drīkst ievadīt tikai intravenozas infūzijas veidā (skatīt 4.2.apakšpunktu).

Drīkst lietot tikai caurspīdīgus un bezkrāsainus šķīdumus, kuros nav redzamas atsevišķas sīkas daļiņas.

Tikai vienreizējai lietošanai.

Tāpat kā citi citotoksiski līdzekļi, cisplatīns ir jālieto ļoti piesardzīgi: ļoti svarīgi un nepieciešami ir cimdi, sejas maska un aizsargājošs apģērbs. Ja iespējams, cisplatīns ir jāatšķaida velkmes skapī. Jāizvairās no nonākšanas saskarē ar ādu un/vai gļotādām. Medicīniskā personāla pārstāves – grūtnieces nedrīkst strādāt ar cisplatīnu.

Saskare ar ādu: noskalot ar lielu daudzumu ūdens. Ja jūtama īslaicīga dedzinoša sajūta, var lietot ziedi. (Ņemiet vērā, ka daži cilvēki ir jutīgi pret platīnu un var rasties ādas reakcijas).

Izšļakstīšanās gadījumā personālam jāuzvelk cimdi un jāuzslauka izlijušo materiālu ar šim nolūkam domāto sūkli. Noskalot šo zonu divas reizes ar ūdeni. Ievietojiet sūkli ar uzslaucīto šķīdumu plastmasas maisā un aizlīmējiet to. Izšļakstīšanās gadījumā visi kontaminētie priekšmeti tālāk jāapstrādā un jāiznīcina atbilstoši vietējām vadlīnijām par rīkošanos ar citotoksiskām vielām.

Visi priekšmeti, kas izmantoti atšķaidīšanai, ievadīšanai vai citādā veidā bijuši saskarē ar cisplatīnu, jāiznīcina saskaņā ar vietējiem norādījumiem par apiešanos ar citotoksiskiem savienojumiem.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

CISPLATIN EBEWE

25 mg/50 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai: 99-0936

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

25 mg/50 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai: 1999. gada 15.decembris/2006. gada 05. jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

12/2018

SASKAŅOTS ZVA 07-02-2019

PAGE

PAGE 1