Brilique

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Brilique 60 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viena apvalkotā tablete satur 60 mg tikagrelora (ticagrelor). Brilique satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Apaļas, abpusēji izliektas, sārtas tabletes ar apzīmējumu “60” virs “T” vienā pusē un gludas no otras puses.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Brilique, lietojot kopā ar acetilsalicilskābi (ASS), ir indicēts aterotrombotisku traucējumu profilaksei pieaugušiem pacientiem ar:
 akūtu koronāro sindromu (AKS);  miokarda infarktu (MI) anamnēzē un aterotrombotisku notikumu attīstības lielu risku (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Pacientiem, kuri lieto Brilique, katru dienu jālieto arī maza (75–150 mg) ASS balstdeva, ja vien tā nav kontrindicēta īpašu apstākļu dēļ.
Akūti koronārie sindromi Brilique terapija jāsāk ar vienreizēju 180 mg piesātinošo devu (divas tabletes pa 90 mg) un pēc tam jāturpina lietot pa 90 mg divreiz dienā. AKS pacientiem ir ieteicama 12 mēnešus ilga ārstēšana ar 90 mg Brilique devām, ja vien nav klīniski indicēta terapijas pārtraukšana (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Miokarda infarkts anamnēzē Brilique 60 mg divas reizes dienā ir ieteicamā devu shēma, lai pagarinātu ārstēšanas laiku pacientiem ar MI anamnēzē vismaz vienu gadu, un ir liels aterotrombozes attīstības risks (skatīt 5.1. apakšpunktu). AKS pacientiem ar lielu artēriju trombozes notikumu risku terapiju vislabāk sākt kā terapijas pagarinājumu pēc sākotnējās vienu gadu ilgās ārstēšanas ar 90 mg Brilique devām vai ar citu adenozīndifosfāta (ADF) receptoru inhibitoru. Terapiju var sākt arī ne vēlāk kā divus gadus pēc MI vai viena gada laikā pēc agrāk izmantotā ADF receptoru inhibitora lietošanas pārtraukšanas. Dati par tikagrelora efektivitāti un drošumu pēc lietošanas, kas bijusi ilgāka par trim gadiem, ir ierobežoti.
2

Ja nepieciešama terapijas maiņa, pirmā Brilique zāļu deva jāordinē 24 stundas pēc pēdējās cita antiagreganta devas lietošanas.
Izlaista deva Jāizvairās no terapijas kļūdām. Pacientam, kurš izlaiž Brilique devu, plānotajā laikā jālieto tikai viena tablete (nākamā deva).
Īpašas pacientu grupas Gados vecāki pacienti Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Tikagrelora lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pētīta, tādēļ šādiem pacientiem tas ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu). Par pacientiem, kuriem ir vidēji smagi aknu darbības traucējumi, ir pieejama tikai ierobežota informācija. Devas pielāgošana netiek ieteikta, tomēr tikagrelors jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Nav informācijas par tikagrelora drošumu un efektivitāti bērniem, kuri jaunāki par 18 gadiem. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai. Brilique var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Pacienti, kuri nevar norīt veselu tableti, tabletes var sasmalcināt smalkā pulverī, sajaukt ar pusglāzi ūdens un nekavējoties izdzert. Glāzi izskalot, piepildot to vēlreiz līdz pusei ar ūdeni, un saturu izdzert. Maisījums var tikt ievadīts caur nazogastrālo zondi (CH8 vai lielāku). Ļoti svarīgi ir izskalot nazogastrālo zondi ar ūdeni pēc maisījuma ievadīšanas.
4.3. Kontrindikācijas
• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt 4.8. apakšpunktu).
• Aktīva patoloģiska asiņošana. • Intrakraniāla asiņošana anamnēzē (skatīt 4.8. apakšpunktu). • Smagi aknu darbības traucējumi (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). • Tikagrelora vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram
ketokonazolu, klaritromicīnu, nefazodonu, ritonavīru un atazanavīru), jo vienlaikus lietošana var ievērojami palielināt tikagrelora iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Asiņošanas risks Tikagrelora lietošana pacientiem ar diagnosticētu palielinātu asiņošanas risku jāizvērtē, ņemot vērā ieguvumu, ko sniedz aterotrombotisko traucējumu novēršana (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Ja klīniski indicēts, tikagrelors jālieto piesardzīgi šādām pacientu grupām:
 pacientiem ar noslieci uz asiņošanu (piemēram, pēc nesenas traumas, pēc nesen veiktas operācijas, pacientiem ar asinsreces traucējumiem, pēc aktīvas vai nesenas kuņģa-zarnu trakta asiņošanas). Tikagrelora lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar aktīvu patoloģisku
3

asiņošanu, pacientiem ar intrakraniālu asiņošanu un pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu);  pacientiem, kuri 24 stundu laikā pēc tikagrelora devas lietošanas vienlaikus lietos zāles, kas var palielināt asiņošanas risku (piemēram, nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), perorālos antikoagulantus un/vai fibrinolītiskos līdzekļus).
Veseliem brīvpratīgājiem trombocītu transfūzija nenovērsa tikagrelora trombocitāro iedarbību, un pacientiem ar asiņošanu klīniskais ieguvums ir maz ticams. Tā kā tikagrelora lietošana vienlaikus ar desmopresīnu nav saīsinājusi asiņošanas standartlaiku, ir maz ticams, ka desmopresīns būs efektīvs klīniski nozīmīgos asiņošanas gadījumos (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Antifibrinolītiskie līdzekļi (aminokapronskābe vai traneksāmskābe) un/vai rekombinants VIIa faktors var veicināt hemostāzi. Tikagrelora lietošanu drīkst atsākt pēc tam, kad ir noteikts asiņošanas cēlonis, un tas tiek kontrolēts.
Operācija Pacientiem jāiesaka informēt ārstus un zobārstus par tikagrelora lietošanu pirms jebkuras plānotas operācijas un jebkuru jaunu zāļu lietošanas.
PLATO pētījumā pacientiem, kuriem tiek veikta koronārās artērijas šuntēšana (KAŠ), lietojot tikagreloru, bija vairāk asiņošanas gadījumu, salīdzinot ar klopidogrelu, pārtraucot terapiju 1 dienu pirms operācijas, bet smagu asiņošanas gadījumu biežums bija līdzīgs kā pēc klopidogrela lietošanas terapijas pārtraukšanas 2 vai vairākas dienas pirms operācijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja pacientam jāveic plānveida operācija un antiagreganta iedarbība nav vēlama, tikagrelora lietošana jāpārtrauc 5 dienas pirms operācijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pacienti, kuriem anamnēzē ir išēmisks insults Saskaņā ar pētījumā PLATO iegūtajiem rezultātiem AKS pacientus, kuriem anamnēzē ir išēmisks insults, var ārstēt ar tikagreloru ne ilgāk kā 12 mēnešus.
Pētījumā PEGASUS netika iekļauti pacienti, kuriem anamnēzē ir MI un iepriekš pārciests išēmisks insults, tādēļ šādiem pacientiem datu trūkuma dēļ par vienu gadu ilgāka ārstēšana nav ieteicama.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem tikagrelora lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu). Pieredze par tikagrelora lietošanu pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežota, tādēļ attiecībā uz šādiem pacientiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Pacienti, kuriem ir bradikardijas risks Tikagrelora terapijas laikā, salīdzinot ar klopidogrelu monitorējot ar Holtera EKG ir novērotas galvenokārt asimptomātiskas ventrikulāras pauzes. Pacientis ar palielinātu bradikardijas risku (piemēram, pacientus bez elektrokardiostimulatora, kuriem ir sinusa mezgla vājuma sindroms, 2. vai 3. pakāpes AV blokāde vai ar bradikardiju saistīts ģībonis) izslēdza no galveniem pētījumiem, kurā tika vērtēts tikagrelora drošums un efektivitāte. Tādēļ ierobežotas klīniskās pieredzes dēļ šiem pacientiem tikagrelors jālieto piesardzīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Papildus jāievēro piesardzība, lietojot Brilique vienlaicīgi ar zālēm, kas var izraisīt bradikardiju. Tomēr PLATO pētījumā nenovēroja klīniski nozīmīgas blakusparādības, vienlaicīgi lietojot vienu vai vairākas zāles, kas var izraisīt bradikardiju (piemēram, 96% bēta blokatori, 33% kalcija kanāla blokatori diltiazēms un verapamils, un 4% digoksīns) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
PLATO pētījuma Holter apakšpētījumā AKS akūtās fāzes laikā, pacientiem, kuri lietoja tikagreloru bija vairāk ventrikulāras pauzes ≥ 3 sekundēm, salīdzinot ar klopidogrelu. Holter konstatēto ventrikulāro paužu pieaugums ar tikagreloru AKS akūtajā fāzē bija lielāks pacientiem
4

ar hronisku sirds mazspēju (HSM), salīdzinot ar kopējo populāciju, bet nebija lielāks, lietojot tikagreloru 1 mēnesi vai salīdzinot ar klopidogrelu. Šīs atšķirības dēļ šajā pacientu grupā nekonstatēja nelabvēlīgu klīnisku iznākumu (t.sk. sinkopi vai sirds ritma devēja implantēšanu) (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Elpas trūkums Ziņots, ka ar tikagreloru ārstētajiem pacietiem ir bijusi aizdusa. Elpas trūkums parasti ir viegls vai vidēji smags un bieži izzūd bez ārstēšanas pārtraukšanas. Pacientiem ar astmu vai hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), kuri lieto tikagreloru, var būt palielināts absolūtais elpas trūkuma risks. Pacientiem ar astmu un/vai HOPS anamnēzē tikagrelors jālieto piesardzīgi. Mehānisms nav noskaidrots. Ja pacients ziņo par pirmreizēju elpas trūkumu, tā pagarināšanos vai pastiprināšanos, jāveic pilnīga izmeklēšana un tikagrelora nepanesamības gadījumā tā lietošana jāpārtrauc. Sīkāku informāciju skatīt 4.8. apakšpunktā.
Kreatinīna līmeņa palielināšanās Tikagrelora terapijas laikā var palielināties kreatinīna līmenis asinīs. Mehānisms nav noskaidrots. Saskaņā ar klīnisko standartpraksi jāpārbauda nieru darbība. Pacientiem, kuriem ir AKS, nieru darbību ieteicams pārbaudīt arī vienu mēnesi pēc tikagrelora terapijas uzsākšanas, īpašu uzmanību pievēršot ≥ 75 gadus veciem pacientiem, pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar angiotensīna receptoru blokatoriem (ARB).
Hiperurikēmija Tikagrelora terapijas laikā ir iespējama hiperurikēmija (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja tikagrelors tiek lietots pacientiem, kuriem anamnēzē ir hiperurikēmija vai podagrisks artrīts, ieteicams ievērot piesardzību. Piesardzības nolūkos nav ieteicams lietot tikagreloru pacientiem ar urīnskābes nefropātiju.
Trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) Pēc tikagrelora lietošanas ļoti reti ziņots par trombotisku trombocitopēnisku purpuru (TTP). Tai raksturīga trombocitopēnija un mikroangiopātiska hemolītiska anēmija vienlaikus ar neiroloģisku atradi, nieru darbības traucējumiem vai drudzi. TTP ir potenciāli letāls stāvoklis, kad nepieciešama tūlītēja ārstēšana, ieskaitot plazmaferēzi.
Citi brīdinājumi Pamatojot ar PLATO pētījumā novēroto mijiedarbību starp ASS uzturošo devu un tikagrelora relatīvo efektivitāti, salīdzinot ar klopidogrelu, vienlaicīga tikagrelora un lielas ASS uzturošās devas (> 300 mg) lietošana nav ieteicama (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Priekšlaicīga terapijas pārtraukšana Priekšlaicīga jebkura antiagreganta, tostarp Brilique, lietošanas pārtraukšana var palielināt kardiovaskulāras (KV) nāves, MI vai insulta risku pacienta pamatslimības dēļ. Tāpēc jāizvairās no priekšlaicīgas terapijas pārtraukšanas.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Tikagrelors ir galvenokārt CYP3A4 substrāts un viegls CYP3A4 inhibitors. Tikagrelors ir arī Pglikoproteīna (P-gp) substrāts un vājš P-gp inhibitors, un tas var palielināt P-gp substrātu iedarbību.
Zāļu un citu produktu ietekme uz tikagreloru
CYP3A4 inhibitori
 Spēcīgi CYP3A4 inhibitori – ketokonazola lietošana vienlaikus ar tikagreloru palielināja tikagrelora Cmax un AUC attiecīgi 2,4 un 7,3 reizes. Aktīvā metabolīta Cmax un AUC
5

samazinājās par attiecīgi 89% un 56%. Paredzams, ka citiem spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (klaritromicīnam, nefazodonam, ritonavīram un atazanavīram) būs līdzīga ietekme, un tādēļ spēcīgo CYP3A4 inhibitoru vienlaicīga lietošana ar tikagreloru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
 Mēreni CYP3A4 inhibitori – diltiazema lietošana vienlaikus ar tikagreloru palielināja tikagrelora Cmax par 69% un AUC 2,7 reizes un samazināja aktīvā metabolīta Cmax par 38%, bet tā AUC nemainījās. Tikagrelors diltiazema līmeni plazmā neietekmēja. Paredzams, ka citiem vidēji stipriem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, amprenaviram, aprepitantam, eritromicīnam, un flukonazolam) būs līdzīga ietekme, un arī tos var lietot vienlaikus ar tikagreloru.
 Pēc liela greipfrūtu sulas daudzuma lietošanas (trīs reizes dienā pa 200 ml) ir novērots, ka divkārtīgi palielinās tikagrelora iedarbība. Paredzams, ka vairumam pacientu šāds paaugstinātas iedarbības lielums nebūs klīniski nozīmīgs.
CYP3A induktori Lietojot rifampicīnu vienlaikus ar tikagreloru, samazinājās tikagrelora Cmax un AUC attiecīgi par 73% un 86%. Aktīvā metabolīta Cmax nemainījās un AUC samazinājās par 46%. Paredzams, ka arī citi CYP3A4 induktori (piemēram, fenitoīns, karbamazepīns un fenobarbitāls) samazinās tikagrelora iedarbību. Vienlaicīga tikagrelora lietošana ar spēcīgiem CYP3A induktoriem var samazināt tikagrelora iedarbību un efektivitāti, tādēļ to vienlaicīga lietošana ar tikagreloru nav ieteicama.
Ciklosporīns (P-gp un CYP3A4 inhibitori) Ciklosporīna (600 mg) lietošana vienlaikus ar tikagreloru palielināja tikagrelora Cmax un AUC attiecīgi 2,3 un 2,8 reizes. Ciklosporīna klātbūtnē aktīvā metabolīta AUC palielinājās par 32% un Cmax samazinājās par 15%.
Nav pieejami dati par tikagrelora vienlaicīgu lietošanu ar citām aktīvām vielām, arī spēcīgiem Pgp inhibitoriem un mēreniem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, tādiem kā verapamils vai hinidīns), kas arī var palielināt tikagrelora iedarbību. Ja nevar izvairīties no vienlaikus lietošanas, šo zāļu lietošana jāveic piesardzīgi.
Citi Klīniski farmakoloģiskās mijiedarbības pētījumi liecināja, ka tikagrelora lietošana vienlaikus ar heparīnu, enoksaparīnu un ASS vai desmopresīnu neietekmēja tikagrelora vai aktīvo metabolītu farmakokinētiku vai ADF inducētu trombocītu agregāciju, salīdzinot ar tikagrelora atsevišķu lietošanu. Ja klīniski indicēts, zāles, kas ietekmē hemostāzi, jālieto piesardzīgi vienlaicīgi ar tikagreloru.
Ir novērota aizkavēta un samazināta perorālu P2Y12 inhibitoru iedarbība, ieskaitot tikagreloru un tā aktīvo metabolītu, pacientiem ar AKS, kas tika ārstēti ar morfīnu (tikagrelora iedarbība samazinājās par 35%). Šī mijiedarbība var būt saistīta ar samazinātu kuņģa un zarnu trakta motoriku un to var attiecināt uz citiem opioīdiem. Klīniskā nozīme nav zināma, taču dati liecina par tikagrelora efektivitātes mazināšanos pacientiem, kas vienlaikus lieto tikagreloru un morfīnu. Pacientiem ar AKS, kuriem morfīna lietošanu nevar aizturēt un ātra P2Y12 inhibīcija tiek uzskatīts par izšķirošu, var izskatīt iespēju lietot parenterālu P2Y12 inhibitoru.
Tikagrelora ietekme uz citām zālēm
CYP3A4 metabolizētas zāles  Simvastatīns – tikagrelora lietošana vienlaikus ar simvastatīnu palielināja simvastatīna Cmax par 81% un AUC par 56%, bet simvastatīna skābes Cmax par 64% un AUC par 52%, atsevišķos gadījumos palielinājums bija 2-3 reizes. Lietojot tikagreloru vienlaikus ar simvastatīnu par 40 mg lielākā dienas devā, iespējamas nelabvēlīgas simvastatīna blakusparādības un tās jāsamēro ar iespējamo ieguvumu. Simvastatīns tikagrelora līmeni
6

plazmā neietekmēja. Tikagrelors var līdzīgi ietekmēt arī lovastatīnu. Nav ieteicama tikagrelora vienlaikus lietošana ar simvastatīnu vai lovastatīnu devās virs 40 mg.  Atorvastatīns – atorvastatīna un tikagrelora vienlaikus lietošana palielināja atorvastatīna skābes Cmax par 23% un AUC par 36%. Līdzīgu AUC un Cmax palielināšanos novēroja visiem atorvastatīna skābes metabolītiem. Šo palielināšanos neuzskata par klīniski nozīmīgu.  Nevar izslēgt līdzīgu efektu uz citiem statīniem, kurus metabolizē CYP3A4. Pacienti PLATO pētījumā saņēma dažādus statīnus, 93% no PLATO pacientu grupas, kuri lietoja šīs zāles, neradās bažas par statīnu drošumu.
Tikagrelors ir vājš CYP3A4 inhibitors. Nav ieteicama tikagrelora vienlaikus lietošana ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko iedarbību (piemēram, cisaprīds un melnā rudzu grauda alkaloīdi), jo tikagrelors var palielināt šo zāļu ietekmi.
P-gp substrāti (arī digoksīns vai ciklosporīni) Lietojot vienlaikus ar tikagreloru, digoksīna Cmax palielinājās par 75% un AUC par 28%. Lietojot vienlaikus ar tikagreloru, vidējā minimālā digoksīna koncentrācija palielinājās par aptuveni 30%, dažos atsevišķos gadījumos maksimālais palielinājums bija 2 reizes. Digoksīna klātbūtnē tikagrelora un tā aktīvā metabolīta Cmax un AUC nemainījās. Tādēļ, lietojot vienlaikus ar tikagreloru zāles ar šauru terapeitisko indeksu, kas atkarīgas no P-gp, piemēram, digoksīnu, ieteicams veikt atbilstošu klīnisku un/vai laboratorisku uzraudzību.
Netika novērota tikagrelora ietekme uz ciklosporīna līmeni asinīs. Nav pētīta tikagrelora ietekme uz citiem P-gp substrātiem.
CYP2C9 metabolizētas zāles Tikagrelora lietošana vienlaikus ar tolbutamīdu neizraisīja koncentrācijas pārmaiņas plazmā nevienām no zālēm, kas liecina, ka tikagrelors nav CYP2C9 inhibitors un tam nav raksturīga ietekme uz CYP2C9 mediētu zāļu, piemēram, varfarīna un tolbutamīda, metabolismu.
Perorālie kontracepcijas līdzekļi Tikagrelora lietošana vienlaikus ar levonorgestrelu un etinilestradiolu palielināja etinilestradiola iedarbību par aptuveni 20%, bet nemainīja levonorgestrela farmakokinētiku. Klīniski nozīmīga ietekme uz perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, lietojot levonorgestrelu un etinilestradiolu vienlaikus ar tikagreloru, nav gaidāma.
Zāles, kas var izraisīt bradikardiju Sakarā ar novērotām galvenokārt asimptomātiskām ventrikulārām pauzēm un bradikardiju, jāievēro piesardzība, lietojot tikagreloru vienlaicīgi ar zālēm, kas var izraisīt bradikardiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tomēr PLATO pētījumā nenovēroja klīniski nozīmīgas blakusparādības, vienlaicīgi lietojot vienu vai vairākas zāles, kas var izraisīt bradikardiju (piemēram, 96% bēta blokatori, 33% kalcija kanāla blokatori diltiazēms un verapamils, un 4% digoksīns).
Cita vienlaikus terapija Klīniskajos pētījumos tikagrelors ir bieži lietots vienlaikus ar ASS, protonu sūkņa inhibitoriem, statīniem, bēta blokatoriem, angiotensīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem un angiotensīna receptoru blokatoriem, kas nepieciešami blakusslimību ārstēšanai, kā arī heparīnu, zemas molekulārmasas heparīnu, intravenozi ievadītiem GpIIb/IIIa inhibitoriem īslaicīgai terapijai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pierādījumi par klīniski nozīmīgu nelabvēlīgu mijiedarbību ar šīm zālēm nav iegūti.
Lietojot tikagreloru vienlaikus ar heparīnu, enoksaparīnu vai desmopresīnu, nebija ietekmes uz aktivēto daļējo tromboplastīna laiku (aPTT), aktivēto koagulācijas laiku (ACT) vai Xa faktora pārbaudēm. Tomēr iespējamo farmakodinamisko mijiedarbību dēļ jāievēro piesardzība, lietojot tikagreloru vienlaikus ar zālēm, kas izmaina hemostāzi.
Sakarā ar ziņojumiem par patoloģiskiem ādas asinsizplūdumiem, lietojot SSAI (piemēram,
7

paroksetīnu, sertralīnu un citalopramu), ieteicama piesardzība lietojot SSAI vienlaicīgi ar tikagreloru, jo var palielināties asiņošanas risks.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Reproduktīvā vecuma sievietes Reproduktīvā vecuma sievietēm jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi, lai izvairītos no grūtniecības tikagrelora terapijas laikā.
Grūtniecība Informācijas par tikagrelora lietošanu grūtniecēm nav, vai tā ir ierobežota. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tikagreloru nav ieteicams lietot grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti Pieejamie farmakodinamiskie un toksikoloģiskie dati dzīvniekiem liecina par tikagrelora un tā aktīvo metabolītu izdalīšanos mātītes pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem vai zīdaiņiem. Jāpieņem lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt tikagrelora terapiju, vai izvairīties no tās, ņemot vērā ieguvumu, ko barošana ar krūti sniedz bērnam, un terapijas ieguvumu sievietei.
Fertilitāte Tikagrelors neietekmēja vīriešu vai sieviešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Tikagrelors neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tikagrelora terapijas laikā ir ziņots par reiboni un apjukumu. Tādēļ pacientiem, kuriem mēdz būt šādi simptomi transportlīdzekļa vadīšanas laikā vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma īpašību kopsavilkums Tikagrelora drošuma īpašības ir vērtētas divos plašos 3. fāzes pētījumos par iznākumiem – pētījumā PLATO un PEGASUS, kuros tika iekļauti vairāk nekā 39 000 pacientu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pētījumā PLATO tikagreloru saņēmušajiem pacientiem nevēlamo blakusparādību dēļ terapija tika pārtraukta biežāk nekā klopidogrelu saņēmušajiem pacientiem (7,4 pret 5,4%). Pētījumā PEGASUS tikagreloru saņēmušajiem pacientiem nevēlamo blakusparādību dēļ terapija tika pārtraukta biežāk nekā pacientiem, kas saņēma ASS monoterapiju (16,1% pēc tikagrelora un ASS kombinācijas lietošanas pret 8,5% pēc ASS monoterapijas). Ar tikagreloru ārstētajiem pacientiem visbiežākās blakusparādības bija asiņošana un aizdusa (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tikagrelora pētījumu laikā vai pēcreģistrācijas periodā ir novērotas tālāk aprakstītās blakusparādības (1. tabula).
Nevēlamās blakusparādības ir sistematizētas saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju. Katrā orgānu sistēmā nevēlamās blakusparādības ir sistematizētas pēc biežuma un nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas definētas, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
8

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības, sistematizējot pēc biežuma un orgānu sistēmas

OSK Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeletamuskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Reproduktīvās sistēmas traucējumi un

Ļoti bieži
Asiņu patoloģiju izraisīta asiņošanab Hiperurikēmijad
Aizdusa

Bieži
Podagra/podagrisks artrīts
Reibonis, sinkope, galvassāpes Vertigo Hipotensija Elpošanas sistēmas asiņošanaf
Kuņģa-zarnu trakta asiņošana,g caureja, slikta dūša, dispepsija, aizcietējums Zemādas vai ādas asiņošana,h izsitumi, nieze
Urīnceļu asiņošanaj

Retāk Audzēja asiņošanaa
Paaugstināta jutība, arī angioedēmac
Apjukums Intrakraniāla asiņošana Acu asiņošanae Ausu asiņošana
Retroperitoneāla asiņošana
Muskuļu asiņošanai
Reproduktīvās sistēmask asiņošana

Nav zināmi
Trombotiska trombocitopēniska purpurac

9

OSK

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Nav zināmi

krūts slimības

Izmeklējumi

Paaugstināts

kreatinīna līmenis asinīsd

Traumas,

Asiņošana pēc

saindēšanās un ar

traumām vai procedūrāml

manipulācijām

saistītas

komplikācijas
a Piemēram, urīnpūšļa, kuņģa vai resnās zarnas vēža asiņošana b Piemēram, palielināta nosliece uz asiņošanu, spontānu hematomu rašanos vai hemorāģisku diatēzi c Novērots pēcreģistrācijas periodā d Biežumu pamato laboratorisko analīžu rezultāti (urīnskābes līmeņa paaugstināšanās virs normas augšējās robežas vai
salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli vai paaugstināšanās atsauces diapazona robežās vai kreatinīna līmeņa paaugstināšanās
par > 50% salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli) un ziņoto nevēlamo blakusparādību biežums e piemēram, konjunktīvas, tīklenes vai intraokulāra asiņošana f piemēram, deguna asiņošana vai asiņu spļaušana g piemēram, smaganu, resnās zarnas vai kuņģa čūlas asiņošana h piemēram, ekhimozes, ādas asiņošana vai petehijas i piemēram, hemartrozes vai muskuļu asiņošana j piemēram, hematūrija vai hemorāģisks cistīts k piemēram, maksts asiņošana, hematospermija vai pēcmenopauzes asiņošana l piemēram, sasitums, traumatiska hematoma vai asiņošana

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Asiņošana Pētījumā PLATO novērotie asiņošanas gadījumi Vispārējs asiņošanas iznākums PLATO pētījumā parādīts 2. tabulā.

10

2. tabula

Visu pētījumā (PLATO) novēroto asiņošanas gadījumu analīze, Kaplana-

Meijera aprēķins pēc 12 mēnešiem

Tikagrelors Klopidogrels 90 mg divas N=9186 reizes dienā
N=9235

p vērtība*

PLATO smaga asiņošana kopumā PLATO smaga letāla/dzīvībai bīstama asiņošana

11,6

11,2

0,4336

5,8

5,8

0,6988

Ar KAŠ nesaistīta smaga asiņošana PLATO pētījumā

4,5

3,8

0,0264

Ar manipulācijām nesaistīta smaga asiņošana PLATO pētījumā

3,1

2,3

0,0058

PLATO smaga + viegla asiņošana kopumā

16,1

14,6

0,0084

Ar manipulācijām nesaistīta smaga + viegla asiņošana PLATO pētījumā Smaga asiņošana pēc TIMI definīcijas

5,9

4,3

<0,0001

7,9

7,7

0,5669

Smaga + viegla asiņošana pēc TIMI definīcijas

11,4

10,9

0,3272

Asiņošanas kategorijas definīcijas: Smaga letāla/dzīvībai bīstama asiņošana: klīniski izpaužas kā hemoglobīna līmeņa pazemināšanās par > 50 g/l vai ar ≥ 4 eritrocītu vienību pārliešanu; vai letāla; vai intrakraniāla; vai intraperikardiāla ar sirds tamponādi, vai ar

hipovolēmisku šoku vai smagu hipotensiju, kuras dēļ jālieto asinsspiedienu paaugstinoši līdzekļi vai jāveic operācija.

Cita veida smaga asiņošana: klīniski izpaužas kā hemoglobīna līmeņa pazemināšanās par 30-50 g/l vai ar 2-3

eritrocītu vienību pārliešanu; vai nozīmīgu darba nespēju.

Viegla asiņošana: nepieciešama medicīniska iejaukšanās, lai apturētu vai ārstētu asiņošanu. Smaga asiņošana pēc TIMI klasifikācijas: klīniski izpaužas ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par > 50 g/l

vai intrakraniālu asiņošanu.
Viegla asiņošana pēc TIMI klasifikācijas: klīniski izpaužas ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par 30-50 g/l. * p vērtība aprēķināta saskaņā ar Koksa proporcionālā riska modeli, kurā terapijas grupa ir vienīgais mainīgais skaidrojošais parametrs.

Tikagrelors un klopidogrels neatšķīrās, vērtējot PLATO smagas letālas/dzīvībai bīstamas asiņošanas biežumu, kopējo PLATO smagas asiņošanas gadījumu skaitu, TIMI smagas asiņošanas vai TIMI vieglas asiņošanas biežumu (2. tabula). Tomēr, lietojot tikagreloru, PLATO kombinēta smaga un viegla asiņošana radās biežāk nekā lietojot klopidogrelu. Dažiem pacientiem PLATO pētījumā bija letāla asiņošana: 20 (0,2%) tikagrelora grupā un 23 (0,3%) klopidogrela grupā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vecums, dzimums, ķermeņa masa, rase, ģeogrāfiskais reģions, blakusslimības, vienlaikus terapija un medicīniskā anamnēze, tostarp pārciests insults vai tranzitora išēmijas lēkme, nebija kopējās vai ar manipulācijām nesaistītas PLATO smagas asiņošanas paredzošie faktori. Līdz ar to nevienai konkrētai grupai nekonstatēja kāda asiņošanas paveida risku.

Ar KAŠ saistīta asiņošana: PLATO pētījumā 42% no 1584 pacientiem (12% grupas dalībnieku), kuriem veica koronāro artēriju šuntēšanu (KAŠ), bija PLATO smaga letāla/dzīvībai bīstama asiņošana, atšķirību starp terapijas grupām nenovēroja. Letāla ar KAŠ saistīta asiņošana radās 6 pacientiem katrā terapijas grupā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

11

Ar KAŠ nesaistīta asiņošana un ar manipulācijām nesaistīta asiņošana: Brilique un klopidogrels neatšķīrās, vērtējot ar KAŠ nesaistītu PLATO definētu smagu letālu/dzīvībai bīstamu asiņošanu, bet PLATO definēta smaga asiņošana kopumā, TIMI smaga un TIMI smaga + viegla asiņošana biežāk radās, lietojot tikagreloru. Līdzīgi, atņemot visus ar manipulācijām saistītos asiņošanas gadījumus, asiņošana, lietojot Brilique, radās biežāk nekā lietojot klopidogrelu (2. tabula). Terapija aranipulācijām nesaistītas asiņošanas dēļ biežāk tika pārtraukta tikagrelora grupā (2,9%) nekā klopidogrela grupā (1,2%; p<0,001).

Intrakraniāla asiņošana: lietojot tikagreloru, intrakraniālas ar manipulācijām nesaistītas asiņošanas gadījumus novēroja biežāk (n=27 gadījumi 26 pacientiem, 0,3%) nekā lietojot klopidogrelu (n=14 gadījumi, 0,2%), no kuriem 11 asiņošanas gadījumi radās, lietojot tikagreloru, un viens gadījums, lietojot klopidogrelu, beidzās letāli. Kopējais letālas asiņošanas biežums neatšķīrās.

Pētījumā PEGASUS novērotie asiņošanas gadījumi Pārskats par pētījumā PEGASUS novērotajiem asiņošanas notikumiem ir parādīts 3. tabulā.

3. tabula. Visu pētījumā PEGASUS novēroto asiņošanas notikumu analīze, Kaplana-Meijera aprēķins pēc 36 mēnešiem

60 mg tikagrelora

tikai ASS

divas reizes dienā + ASS

n = 6996

n = 6958

Drošumu

K-M% Riska attiecība

K-M%

raksturojošie

(95% TI)

vērtēšanas kritēriji

Pētījumā TIMI definētās asiņošanas smaguma kategorijas

Plaša asiņošana

saskaņā ar pētījumā

2,32

2,3

1,1

TIMI pieņemto

(1,68–3,21)

definīciju

Ar letālu iznākumu

1,00

0,3

0,3

(0,44–2,27)

IKA

1,33

0,6

0,5

(0,77–2,31)

Cita plaša asiņošana

saskaņā ar pētījumā

3,61

1,6

0,5

TIMI pieņemto

(2,31–5,65)

definīciju

Plaša vai

maznozīmīga

2,54

asiņošana saskaņā ar

3,4

1,4

(1,93–3,35)

pētījumā TIMI

pieņemto definīciju

Plaša vai

maznozīmīga

asiņošana saskaņā ar

2,64

pētījumā TIMI

16,6

7,0

(2,35–2,97)

pieņemto definīciju

vai bija nepieciešama

medicīniska palīdzība

Pētījumā PLATO definētās asiņošanas smaguma kategorijas

Plaša asiņošana

saskaņā ar pētījumā

2,57

3,5

1,4

PLATO pieņemto

(1,95–3,37)

definīciju

p vērtība
< 0,0001 1,0000 0,3130 < 0,0001 < 0,0001
< 0,0001
< 0,0001

12

60 mg tikagrelora

tikai ASS

divas reizes dienā + ASS

n = 6996

n = 6958

Letāls

2,38

iznākums/dzīvības

2,4

1,1

(1,73–3,26)

apdraudējums

< 0,0001

Cita plaša asiņošana

saskaņā ar pētījumā

3,37

1,1

0,3

PLATO pieņemto

(1,95–5,83)

< 0,0001

definīciju

Plaša vai

maznozīmīga

2,71

asiņošana saskaņā ar

15,2

6,2

(2,40–3,08)

pētījumā PLATO

< 0,0001

pieņemto definīciju

Asiņošanas smaguma kategoriju definīcijas Plaša asiņošana saskaņā ar TIMI – letāla asiņošana VAI jebkāda intrakraniāla asiņošana VAI klīniski nepārprotamas asiņošanas pazīmes kopā ar hemoglobīna (Hb) līmeņa pazemināšanos par ≥ 50 g/l vai, ja nav pieejama informācija par

Hb līmeni, hematokrīta (Ht) samazināšanos par 15%.

Letāla asiņošana – asiņošanas gadījums, kura dēļ septiņu dienu laikā ir iestājusies nāve. IKA – intrakraniāla asiņošana. Cita veida asiņošana saskaņā ar TIMI – plaša neletāla neIKA asiņošana saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto definīciju.

Maznozīmīga asiņošana saskaņā ar TIMI – klīniski simptomātiska asiņošana kopā ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par 30–50 g/l. Asiņošana saskaņā ar TIMI, kuras dēļ nepieciešama medicīniska palīdzība – nepieciešama intervence VAI stacionēšana, VAI steidzama izmeklēšana.

Plaša letāla vai dzīvībai bīstama asiņošana saskaņā ar pētījumā PLATO pieņemto definīciju – letāla asiņošana VAI jebkāda intrakraniāla asiņošana VAI intraperikardiāla asiņošana kopā ar sirds tamponādi VAI hipovolēmisku šoku vai smagu hipotensiju, kuras dēļ nepieciešama presoro/inotropo līdzekļu lietošana vai operācija, VAI klīniski simptomātiska

asiņošana kopā ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par > 50 g/l vai ja ir pārlietas ≥ 4 vienības eritrocītu masas. Cita veida plaša asiņošana saskaņā ar pētījumā PLATO pieņemto definīciju – ir iestājusies smaga invaliditāte VAI

klīniski simptomātiska asiņošana kopā ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par 30–50 g/l vai asiņošanas dēļ ir pārlietas 2–3 vienības eritrocītu masas. Maznozīmīga asiņošana saskaņā ar pētījumā PLATO pieņemto definīciju – nepieciešama medicīniska intervence

asiņošanas apturēšanai vai ārstēšanai.

Pētījumā PEGASUS pēc 60 mg tikagrelora devu lietošanas divas reizes dienā plašas asiņošanas (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju) sastopamība bija lielāka nekā pēc ASS monoterapijas. Salīdzinājumā ar ASS monoterapiju netika novērota letālas asiņošanas riska palielināšanās, un tika novērota tikai neliela intrakraniālas asiņošanas riska palielināšanās. Pētījuma laikā bija maz letālas asiņošanas gadījumu – 11 gadījumi (0,3%) 60 mg tikagrelora devu grupā un 12 gadījumi (0,3%) ASS monoterapijas grupā. Novērotā plašas asiņošanas (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju) riska palielināšanās 60 mg tikagrelora devu grupā galvenokārt bija saistīta ar biežāk novērotu plašu cita veida asiņošanu (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju), proti, kuņģa-zarnu trakta asiņošanu.

Plašas vai maznozīmīgas asiņošanas (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju) un plašas vai maznozīmīgas asiņošanas (saskaņā ar pētījumā PLATO pieņemto klasifikāciju) kategorijā tika novērota biežāka asiņošana, kas līdzīga plašai asiņošanai saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju (skatīt 3. tabulu). Pēc ārstēšanas ar 60 mg tikagrelora devām nevēlamo blakusparādību dēļ terapija tika pārtraukta biežāk nekā ASS monoterapijas gadījumos (attiecīgi 6,2 un 1,5% gadījumu). Vairumā šo gadījumu asiņošana bija vieglāka (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju tāda, kuras dēļ nepieciešama medicīniskā palīdzība), piemēram, deguna asiņošana, kā arī zilumu un hematomu veidošanās.

Pēc 60 mg tikagrelora devu lietošanas daudzās, piemēram, pēc vecuma, dzimuma, ķermeņa masas, rases, ģeogrāfiskā reģiona, blakusslimībām, vienlaikus lietotajām zālēm un anamnēzes, definētajās apakšgrupās asiņošanas veids bija līdzīgs (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto plašas un maznozīmīgas asiņošanas, kā arī pētījumā PLATO pieņemto plašas asiņošanas klasifikāciju).

Intrakraniāla asiņošana:

13

spontāni ziņotās IKA sastopamība 60 mg tikagrelora devu un ASS monoterapijas grupā bija līdzīga (abās terapijas grupās n = 13 jeb 0,2% gadījumu). Traumatiskas un ar procedūrām saistītas IKA sastopamība 60 mg tikagrelora devu grupā bija nedaudz lielāka (n = 15 jeb 0,2%) nekā ASS monoterapijas grupā (n = 10 jeb 0,1%). 60 mg tikagrelora devu grupā bija seši letālas IKA gadījumi, un ASS monoterapijas grupā bija pieci letālas IKA gadījumi. Ņemot vērā lielo blakusslimību un KV riska faktoru sastopamību pētāmajā populācijā, abās terapijas grupās intrakraniālas asiņošanas sastopamība bija maza.
Elpas trūkums Ar tikagreloru ārstētie pacienti ziņoja par aizdusu - elpas trūkuma sajūtu. Pētījumā PLATO par aizdusas blakusparādībām (BP) (elpas trūkums, elpas trūkums miera stāvoklī, elpas trūkums pie slodzes, paroksizmāls elpas trūkums naktī un elpas trūkums naktī) ziņoja 13,8% ar Brilique un 7,8% ar klopidogrelu ārstēti pacienti. Pēc pētnieku uzskata PLATO pētījumā elpas trūkums ir cēloniski saistīts ar terapiju 2,2% pacientu, kuri lietoja tikagreloru un 0,6% pacientu, kuri lietoja klopidogrelu, un daži gadījumi bija nopietni (0,14% ar tikagreloru; 0,02% ar klopidogrelu), (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lielākajā daļā gadījumu ziņotie aizdusas simptomi bija viegli līdz vidēji smagi, un vairumā gadījumu tā bija vienreizēja epizode drīz pēc ārstēšanas sākšanas.
Pacientiem ar astmu/HOPS, kuri ārstēti ar tikagreloru, salīdzinot ar klopidogrelu, var būt paaugstināts nebūtiskasaizdusas risks (3,29%, lietojot tikagrelors pret 0,53%, lietojot klopidogrelu) un būtiska aizdusa (0,38%, lietojot tikagreloru pret 0,00%, lietojot klopidogrelu). Absolūtos skaitļos šis risks bija lielāks kā visā PLATO populācijā. Pacientiem ar astmu vai HOPS anamnēzē tikagrelors jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aptuveni 30% gadījumu tas izzuda 7 dienu laikā. PLATO pētījumā bija iekļauti pacienti ar sastrēguma sirds mazspēju, HOPS vai astmu pētījuma sākumā; šiem un gados vecākiem pacientiem par elpas trūkumu ziņots biežāk. Tikagrelora grupā pētījuma aktīvās vielas lietošanu elpas trūkuma dēļ pārtrauca 0,9% pacientu salīdzinājumā ar 0,1% klopidogrela grupā. Lielāka elpas trūkuma sastopamība, lietojot tikagreloru, nav saistīta ar jaunu sirds vai plaušu slimību vai tās gaitas pasliktināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tikagrelors neietekmē plaušu darbības pārbaužu rezultātus.
Pētījumā PEGASUS aizdusa tika novērota 14,2% pacientu, kas divas reizes dienā lietoja pa 60 mg tikagrelora, un 5,5% pacientu, kas lietoja tikai ASS. Tāpat kā pētījumā PLATO, visbiežāk novērotā aizdusa bija viegla vai vidēji smaga (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacienti, kuriem tika novērota aizdusa, parasti bija gados vecāki vai arī tādi, kuriem pētījuma sākumā bija aizdusa, HOPS vai astma.
Izmeklējumi Urīnskābes līmeņa paaugstināšanās: PLATO pētījumā urīnskābe serumā normas augšējo robežu pārsniedza 22% pacientu, kas saņēma tikagreloru, salīdzinājumā ar 13% pacientu, kas saņēma klopidogrelu. Pētījumā PEGASUS attiecīgie skaitļi bija 9,1, 8,8 un 5,5% pēc 90 vai 60 mg tikagrelora devu vai placebo lietošanas. Lietojot tikagreloru, vidēji urīnskābe serumā palielinājās par aptuveni 15% salīdzinājumā ar aptuveni 7,5%, lietojot klopidogrelu, un pēc ārstēšanas pārtraukšanas samazinājās līdz aptuveni 7%, lietojot tikagreloru, bet klopidogrela lietotājiem samazināšanos nenovēroja. Pētījumā PEGASUS pēc 90 vai 60 mg tikagrelora devu lietošanas 6,3 un 5,6% pacientu pēc attiecīgi 90 un 60 mg tikagrelora devu lietošanas serumā pārejoši paaugstinājās vidējais urīnskābes līmenis, bet 1,5% placebo grupas pacientu urīnskābes līmenis pazeminājās. Pētījumā PLATO kā BP novērota podagriska artrīta sastopamība tikagrelora grupā bija 0,2% pret 0,1% klopidogrela grupā. Pētījumā PEGASUS attiecīgie podagriska artrīta sastopamību raksturojošie skaitļi bija 1,6, 1,5 un 1,1% pēc 90 vai 60 mg tikagrelora devu vai placebo lietošanas.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto
14

nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Lietojot vienreizēju līdz 900 mg lielu devu, tikagrelora panesamība ir laba. Vienreizējas pieaugošas devas pētījumā devu ierobežoja toksiskā ietekme uz kuņģa-zarnu traktu. Citas klīniski nozīmīgas blakusparādības, kas var rasties pārdozēšanas gadījumā, ir elpas trūkums un ventrikulārās pauzes (skatīt 4.8. apakšpunktu).
EKG uzraudzība jāapsver pārdozēšanas izraisīto blakusparādību gadījumā.
Pašlaik nav antidota, kas varētu novērst tikagrelora ietekmi, un tikagrelors nav dializējams (skatīt 5.2. apakšpunktu). Veicot pārdozēšanas ārstēšanu, jāievēro vietējā standarta medicīnas prakse. Paredzamā pārmērīgas tikagrelora lietošanas ietekme ir ilgākas asiņošanas risks saistībā ar trombocītu inhibīciju. Maz ticams, ka pacientiem ar asiņošanu, ir klīniskais ieguvums no trombocītu transfūzijas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja rodas asiņošana, jāveic piemēroti atbalstoši pasākumi.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: trombocītu agregācijas inhibitori, izņemot heparīnu, ATĶ kods: B01AC24
Darbības mehānisms Brilique satur tikagreloru, kas pieder pie ciklopentiltriazolpirimidīnu (CPTP) ķīmisko vielu grupas un kas ir perorāli, tieši iedarbīgs, selektīvs un atgriezeniski saistošs P2Y12 receptoru antagonists, kas novērš ADF meditētu trombocītu aktivizāciju un agregāciju. Tikagrelors neietekmē pašu ADF saistīšanās vietu, bet gan trombocītu P2Y12 ADF receptorus, lai novērstu signāla pārvadi. Tā kā trombocīti piedalās aterosklerotiskās slimības trombotisko komplikāciju izraisīšanā un attīstībā, trombocītu funkciju inhibīcija ievērojami samazinājusi KV epizožu risku, tādu kā nāve, MI un insults.
Tikagrelors arī paaugstina lokalā endogēna adenozīna līmeni, inhibējot ekvilibratīvo nukleozīdu transportieri-1(ENT-1).
Dokumentāli pierādīts, ka tikagrelors palielina adenozīna izraisīto efektu veselām personām un pacientiem ar AKS: vazodilatāciju (noteikts pēc koronārās asins plūsmas līmeņa palielināšanās veseliem voluntieriem un AKS pacientiem); galvassāpes; trombocītu funkciju samazināšanās (asins analīzēs in vitro un aizdusu. Tomēr, nav novērota skaidri noteikta saistība starp adenozīda līmeņa palielināšanos un klīnisko iznākumu (t. i. saslimstību un mirstību).
Farmakodinamiskā ietekme Darbības sākums Pacientiem ar stabilu koronāro artēriju slimību (KAS), lietojot ASS, tikagreloram konstatēts ātrs farmakoloģiskās darbības sākums, par ko liecina tikagrelora vidējā trombocītu agregācijas inhibīcija (IPA) 0,5 stundas pēc 180 mg piesātinošās devas lietošanas par aptuveni 41%, maksimālo IPA efektu 89% sasniedzot 2-4 stundas pēc devas lietošanas, un šī ietekme saglabājās 2-8 stundas. 90% pacientu 2 stundas pēc devas lietošanas tika sasniegta galīgā apjoma IPA > 70%.
Darbības beigšanās Ja plānota koronāro artēriju šuntēšana (KAŠ), asiņošanas risks ar tikagreloru ir lielāks, salīdzinot ar klopidogrelu, ja lietošana pārtraukta mazāk kā 96 stundas pirms procedūras.
15

Informācija par terapijas maiņu Nomainot terapiju no 75 mg klopidogrela devām uz 90 mg tikagrelora devām (divas reizes dienā), absolūtā IPA palielinās par 26,4% un, nomainot terapiju no tikagrelora uz klopidogrelu, absolūtā IPA samazinās par 24,5%. Pacientiem terapiju no klopidogrela uz tikagreloru var nomainīt bez antiagreganta darbības pārtraukuma (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Klīniskā efektivitāte un drošums Klīniskie dati par tikagrelora efektivitāti un drošumu ir iegūti divos 3. fāzes pētījumos:
 pētījumā PLATO (“PLATelet Inhibition and Patient Outcomes”), kura laikā tikagrelors tika salīdzināts ar klopidogrelu, abas zāles lietojot kombinācijā ar ASS un citu standarta terapiju;
 pētījumā PEGASUS TIMI-54 (“PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients”), kura laikā tikagrelora un ASS kombinācijas lietošana tika salīdzināta ar ASS lietošanu monoterapijas veidā.
Pētījums PLATO (par pacientiem ar akūtiem koronārajiem sindromiem)
PLATO pētījumā iekļauti 18 624 pacienti, kuri bija nokļuvuši ārsta redzeslokā 24 stundu laikā pēc nestabilas stenokardijas (NS), miokarda infarkta bez ST segmenta pacēluma (NSTEMI) vai miokarda infarkta ar ST segmenta pacēlumu (STEMI) simptomu rašanās un sākotnēji tika ārstēti medikamentozi vai ar perkutānu koronāru iejaukšanos (PKI) vai veicot KAŠ.
Klīniskā efektivitāte Uz katru dienu lietotas ASS fona, lietojot tikagreloru 90 mg 2 reizes dienā, konstatēja, ka Brilique ir pārāks par klopidogrelu 75 mg dienā, novēršot salikto vērtēto raksturlielumu KV nāvi, MI vai insultu, ar atšķirību, ko nosaka KV nāve un MI. Pacienti, kas saņēma 300 mg slodzes devu klopidogrela (iespējams 600 mg pie PCI) vai 180 mg tikagrelora.
Rezultāts tika sasniegts agrīni (absolūtā riska samazinājums (Absolute Risk Reduction [ARR]) 0,6% un relatīvā riska samazinājums (Relative Risk Reduction [RRR]) 12% pēc 30 dienām), stabils ārstēšanas efekts saglabājās visu 12 mēnešu periodu, kā rezultātā ARR bija 1,9% gadā ar RRR 16%. Tas liecina, ka pacientus ar tikagreloru 90 mg divas reizes dienā var ārstēt līdz 12 mēnešiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ārstējot 54 AKS slimniekus ar tikagreloru nevis klopidogrelu, tiks novērsts viens aterotrombotisks notikums, ārstējot 91 pacientu, tiks novērsts viens KV nāves gadījums. (skatīt 1. attēlā un 4. tabulā).
Tikagrelora terapeitiskais efekts salīdzinājumā ar klopidogrelu ir viendabīgs daudzās apakšgrupās, tostarp apakšgrupās, kas veidotas pēc ķermeņa masas, dzimuma, cukura diabēta, tranzitoras išēmijas lēkmes vai nehemorāģiska insulta anamnēzē, revaskularizācijas, vienlaikus terapijas, tostarp heparīnu, GpIIb/IIIa inhibitoru un protonu sūkņa inhibitoru lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu); galīgās traucējuma diagnozes (STEMI, NSTEMI vai NS) un randomizācijas brīdī plānotā terapijas veida (invazīva vai medikamentoza).
Konstatēja vāji nozīmīgu ārstēšanas saistību ar reģionu, lai gan primārā vērtētā raksturlieluma riska attiecība (RA) citās pasaules daļās ir labvēlīga tikagreloram, Ziemeļamerikā tā ir labāka klopidogrelam, kas novērots aptuveni 10% vispārējās pētītās populācijas (mijiedarbības p vērtība = 0,045). Papildus analīzes liecina par iespējamu mijiedarbību ar ASS devām, novēroja samazinātu tikagrelora efektivitāti, pieaugot lietotajām ASS devām. Ilgstošai lietošanai vienlaicīgi ar tikagreloru, ieteicamā ASS uzturošā dienas deva ir 75-150 mg (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu)
16

1. attēlā redzams aprēķinātais risks līdz kāda salikta efektivitātes vērtētā raksturlieluma traucējuma pirmajai epizodei.
1. attēls. Salikta primārā klīniskā vērtētā raksturlieluma (KV nāves, MI un insulta) analīze pētījumā PLATO

Tikagrelors mazināja primārā saliktā vērtētā raksturlieluma sastopamību salīdzinājumā ar klopidogrelu gan NS/NSTEMI, gan STEMI populācijā (4. tabula). Tādējādi 90 mg Brilique devas divas reizes dienā kopā ar mazām ASS devām var lietot pacientiem ar AKS (nestabilu stenokardiju, miokarda infarktu bez ST segmenta pacēluma [NSTEMI] vai miokarda infarktu ar ST segmenta pacēlumu [STEMI]), arī klīniski kontrolētiem pacientiem, kā arī pacientiem, kas tiek kontrolēti ar perkutānas koronāras intervences (PKI) vai koronāro artēriju šuntēšanas (KAŠ) palīdzību.

4. tabula. Primārā un sekundārā efektivitātes vērtētā raksturlieluma analīze (PLATO

pētījums)

Tikagrelors Klopidogrels

90 mg divas 75 mg vienu reizes dienā reizi dienā

ARRa RRRa (%)

(pacienti,

(pacienti, (% gadā) (95% TI) p vērtība

kuriem radies kuriem radies

traucējums, traucējums, %)

%) N=9333 N=9291

KV nāve, MI (izņemot

latentu MI) vai insults 9,3

10,9

1,9 16 ( 8, 23) 0,0003

Plānota invazīva

8,5

10,0

terapija

Plānota

medikamentoza

11,3

13,2

terapija

KV nāve

3,8

4,8

1,7 16 ( 6, 25) 0,0025 2,3 15 (0,3, 27) 0,0444d 1,1 21 ( 9, 31) 0,0013

17

Tikagrelors 90 mg divas reizes dienā
(pacienti, kuriem radies traucējums,
%) N=9333

Klopidogrels 75 mg vienu reizi dienā
(pacienti, kuriem radies traucējums, %)
N=9291

ARRa RRRa (%) (% gadā) (95% TI)

p vērtība

MI (izņemot latentu

MI)b

5,4

6,4

1,1 16 ( 5, 25) 0,0045

Insults

1,3

1,1

–0,2 –17 (–52, 9) 0,2249

Jebkāda iemesla nāve,

KV nāve, MI (izņemot

9,7

11,5

2,1 16 ( 8, 23) 0,0001

latentu MI) vai insults

KV nāve, MI kopā,

insults, NRI, RI, TIL 13,8

15,7

vai cita veida ATTc

Jebkāda cēloņa nāve

4,3

5,4

Noteikta stenta

tromboze

1,2

1,7

2,1 12 ( 5, 19) 0,0006 1,4 22 (11, 31) 0,0003d 0,6 32 ( 8, 49) 0,0123d

a
ARR = (absolute risk reduction) absolūtā riska samazinājums; RRR = (relative risk reduction) relatīvā riska samazinājums = (1–riska attiecība) x 100%. Negatīvs RRR liecina par relatīvā riska palielināšanos.
b
Izņemot latenta MI gadījumus.
c
NRI = nopietna recidivējoša išēmija; RI = recidivējoša išēmija; TIL = tranzitora išēmijas lēkme; ATT = arteriāls trombotisks traucējums. MI gadījumi kopā ietver latentu MI, par traucējuma datumu nosakot konstatēšanas dienu.
d
Nomināla nozīmības vērtība; visas citas ir oficiāli statistiski nozīmīgas pēc iepriekš definētas hierarhijas pārbaudes.
PLATO ģenētiskais papildpētījums CYP2C19 un ABCB1 genotipēšana 10 285 PLATO pacientiem sniedza informāciju par genotipa grupu saistību ar PLATO iznākumiem. Brilique pārākumu pār klopidogrelu nozīmīgu KV traucējumu mazināšanā pacienta CYP2C19 vai ABCB1 genotips būtiski neietekmēja. Līdzīgi kā PLATO pētījumā kopumā, kopējais PLATO smagas asiņošanas gadījumu skaits tikagreloram un klopidogrelam neatšķīrās, neatkarīgi no CYP2C19 vai ABCB1 genotipa. Pacientiem, kuriem zudusi viena vai vairākas CYP2C19 funkcionālās alēles, lietojot tikagreloru, ar KAŠ nesaistīta PLATO smaga asiņošana radās biežāk nekā klopidogrela lietotājiem, bet pacientiem, kuriem funkcionālās alēles nebija zudušas, šis biežums bija līdzīgs kā klopidogrelam.
Saliktais efektivitātes un drošuma raksturlielums Saliktais efektivitātes un drošuma raksturlielums (KV nāve, MI, insults vai PLATO definēti smagas asiņošanas gadījumi kopumā) liecina, ka tikagrelora labāko efektivitāti salīdzinājumā ar klopidogrelu smagas asiņošanas gadījumi 12 mēnešu laikā pēc AKS nemazina (ARR 1,4%, RRR 8%, RA 0,92; p=0,0257).

Klīniskais drošums
Holtera papildpētījums Lai pētītu kambaru darbības pauzes vai cita veida aritmijas epizodes PLATO pētījumā, pētnieki veica Holtera monitorēšanu gandrīz 3000 pacientiem, no kuriem aptuveni 2000 bija pieraksti gan AKS akūtas fāzes laikā, gan pēc viena mēneša. Primārais interesējošais mainīgais raksturlielums bija ≥ 3 sekundes ilgu kambaru darbības paužu rašanās. Lietojot tikagreloru, akūtā fāzē kambaru darbības pauzes radās vairāk pacientiem (6,0%) nekā lietojot klopidogrelu (3,5%), pēc 1 mēneša attiecīgi 2,2% un 1,6% (skatīt 4.4. apakšpunktu). AKS akūtās fāzes laikā kambaru darbības pauzes bija izteiktākas pacientiem ar HSM anamnēzē, kas saņēma tikagreloru (9,2% pret 5,4%
18

pacientiem bez HSM anamnēzē; pacientiem, kas saņēma klopidogrelu 4,0% pret 3,6% pacientiem bez HSM vēsturē). Šo nelīdzsvarotību nenovēroja 1 mēneša laikā: 2,0% pret 2,1% pacientiem, kuri saņēma tikagreloru attiecīgi ar un bez HSM anamnēzē; un 3,8% pret 1,4%, saņemot klopidogrelu. Šajā pacientu populācijā klīniski nelabvēlīgas sekas neradīja (ieskaitot sirds ritma devēja implantēšanu). Pētījums PEGASUS (miokarda infarkts anamnēzē) Pētījums PEGASUS TIMI-54 bija starptautisks daudzcentru randomizēts dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts notikumu pētījums ar paralēlām grupām. Pētījumā piedalījās 21 162 pacienti, un tā mērķis bija vērtēt aterotrombozes notikumu profilaksi, pacientiem ar MI anamnēzē un citiem aterotrombozes riska faktoriem lietojot divas tikagrelora devas (pa 90 vai 60 mg divas reizes dienā) kombinācijā ar ASS terapiju, lietojot mazas devas (75–150 mg), šādu terapiju salīdzinot ar ASS monoterapiju. Pacienti bija piemēroti dalībai pētījumā, ja viņi bija vismaz 50 gadus veci, viņu anamnēzē bija MI (1–3 gadus pirms randomizācijas) un bija vismaz viens no šādiem aterotrombozes riska faktoriem – vecums ≥ 65 gadi, medikamentozi ārstējams cukura diabēts, otrs agrāk bijis MI, vairāku asinsvadu KSS simptomi vai hroniski nieru darbības traucējumi (bet ne terminālā stadijā). Pacienti nebija piemēroti, ja viņiem pētījuma periodā bija plānota P2Y12 receptoru antagonista, dipiridamola, cilostazola vai antikoagulantu terapija, ja viņiem bija ar asiņošanu saistītas patoloģijas vai išēmisks insults vai intrakraniāla asiņošana anamnēzē, audzējs centrālajā nervu sistēmā vai intrakraniālo asinsvadu anomālijas vai ja viņiem pēdējo sešu mēnešu anamnēzē bija kuņģa-zarnu trakta asiņošana vai pēdējo 30 dienu anamnēzē bija plaša ķirurģiska operācija. Klīniskā efektivitāte 2. attēls. Saliktā primārā klīniskā vērtētā raksturlieluma (KV nāves, MI un insulta) analīze pētījumā PEGASUS
19

5. tabula. Pētījumā PEGASUS novērotā primārā un sekundārā efektivitātes vērtētā raksturlieluma analīze

60 mg tikagrelora divas reizes dienā

tikai ASS

+ASS

n = 7067

n = 7045

Raksturojums Pacienti, K-M%

RA

p vērtība Pacienti, K-M%

kam bijuši

(95 % TI) kam bijuši

notikumi

notikumi

Primārais vērtētais raksturlielums

Salikts - KV 487 (6,9%)
nāve/MI/insults

7,8%

0,84 578 (8,2%) 9,0% 0,0043 (s)
(0,74–0,95)

KV nāve

174 (2,5%) 2,9%

0,83 210 (3,0%) 3,4%
(0,68–1,01)

0,0676

MI

0,84

285 (4,0%) 4,5%

338 (4,8%) 5,2% 0,0314

(0,72–0,98)

Insults

91 (1,3%)

1,5%

0,75 122 (1,7%) 1,9%
(0,57–0,98)

0,0337

Sekundārais vērtētais raksturlielums

KV nāve

0,83

0,83

174 (2,5%) 2,9%

(0,68–1,01) (0,68–1,01) 3,4%

–

Jebkura cēloņa

289

0,89

326

nāve

289 (4,1%)

326 (4,6%)

(4,1%) (0,76–1,04)

(4,6%)

–

Riska attiecība un p vērtības ir aprēķinātas atsevišķi, salīdzinot tikagrelora un ASS terapiju. Aprēķinam ir izmantots

Koksa proporcionālā riska modelis, kurā terapijas grupa ir vienīgais mainīgais paskaidrojošais parametrs.

Procentuālais KM aprēķins pēc 36 mēnešiem.

Piebilde: komponentu KV nāves, MI un insulta pirmo notikumu skaits ir patiesais katra komponenta pirmo gadījumu

skaits, kas nepapildina saliktā vērtētā raksturlieluma gadījumu skaitu.

(s) norāda uz statistisku nozīmību.

TI – ticamības intervāls; KV – kardiovaskulārā sistēma; RA – riska attiecība; KM – Kaplana-Meijera; MI – miokarda

infarkts.

n – pacientu skaits.

Saistībā ar artēriju trombozes profilaksi gan 60 mg, gan 90 mg tikagrelora devu un ASS kombinācijas shēma bija iedarbīgāka par ASS monoterapijas shēmu (saliktais vērtētais raksturlielums: KV nāve, MI un insults), turklāt terapijas efekts pastāvīgi saglabājās visā pētījuma periodā – pēc 60 mg tikagrelora devu lietošanas relatīvā riska samazināšanās (RRS) un absolūtā riska samazināšanās (ARS) bija attiecīgi 16 un 1,27%, bet pēc 90 mg tikagrelora devu lietošanas RRS un ARS bija attiecīgi 15 un 1,19%.

Lai gan 90 un 60 mg devu efektivitāte bija līdzīga, ir pierādījumi tam, ka saistībā ar asiņošanas un aizdusas risku mazākā deva bija labāk panesama un drošāka. Tādēļ pacientiem, kuriem anamnēzē ir MI, turklāt ir aterotrombozes notikumu risks, aterotrombozes (KV nāves, MI un insulta) notikumu profilaksei ir ieteicams divas reizes dienā lietot 60 mg Brilique devas kombinācijā ar ASS.

Salīdzinājumā ar ASS monoterapiju divas reizes dienā lietotas 60 mg tikagrelora devas nozīmīgi samazināja primārā saliktā vērtētā raksturlieluma (KV nāves, MI un insulta) gadījumu sastopamību. Primārā saliktā vērtētā raksturlieluma notikumu sastopamības samazināšanos veicināja visi saliktā vērtētā raksturlieluma komponenti (saistībā ar KV nāves, MI un insulta sastopamību RRS bija attiecīgi 17, 16 un 25%).

Saistībā ar salikto vērtēto raksturlielumu RRS no 1. līdz 360. dienai (17%) bija līdzīga tai, kas novērota, sākot ar 361. dienu (16%). Dati par tikagrelora efektivitāti un drošumu pēc lietošanas, kas bijusi ilgāka par trim gadiem, ir ierobežoti.

Nav pieradīts ieguvums no tikagrelora lietošanas (primārā saliktā vērtētā raksturlieluma samazināšanās KV nāve, MI un insults, taču paaugstinājās smaga asiņošana), kad tikagrelors 60 mg

20

divas reizes dienā tika lietots klīniskiem stabiliem pacientiem >2 gadus pēc miokarda infarkta, vai vairāk kā vienu gadu pēc ārstēšanas ar citu adenozīndifosfāta (ADF) inhibitoru.
Klīniskais drošums Ar 60 mg tikagreloru ārstētajiem pacientiem vecākiem par >75 gadiem lietošanas pārtraukšanas biežums asiņošanas un aizdusas dēļ bija augstāks (42%), salīdzinot ar jaunākiem pacientiem (diapazonā: 23-31%), un salīdzinot ar placebo vairāk kā 10% (42% pret 29%) pacientu virs >75 gadiem.
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Brilique visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pie akūtiem koronāriem sindromiem (AKS) un miokarda infarkta (MI) anamnēzē (informāciju par pediatrisko populāciju skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Tikagreloram pierādīta lineāra farmakokinētika, un tikagrelora un aktīvā metabolīta (ARC124910XX) iedarbība ir aptuveni proporcionāla devai līdz 1260 mg.
Uzsūkšanās Tikagrelora uzsūkšanās ir strauja, un vidējais tmax ir aptuveni 1,5 stundas. Galvenā cirkulējošā metabolīta AR-C124910XX (arī aktīvs) veidošanās no tikagrelora notiek ātri, un vidējais tmax ir aptuveni 2,5 stundas. Pēc vienas 90 mg tikagrelora devas iekšķīgas lietošanas tukšā dūšā veseliem brīvprātīgajiem Cmax ir 529 ng/ml, un AUC ir 3451 ng*h/ml. Metabolīta un pamatsavienojuma attiecība ir 0,28 Cmax un 0,42 AUC. Tikagrelora un ARC124910XX farmakokinētika pacientiem ar MI anamnēzē bija līdzīga tai, kas novērota pacientiem ar AKS. Pamatojoties uz pētījuma PEGASUS populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem, pēc 60 mg tikagrelora devu lietošanas tā Cmax līdzsvara koncentrācija ir 391 ng/ml, un AUC ir 3801 ng*h/ml. Pēc 90 mg tikagrelora devu lietošanas tā Cmax līdzsvara stāvoklī ir 627 ng/ml, un AUC ir 6255 ng*h/ml.
Aprēķināts, ka tikagrelora vidējā absolūtā biopieejamība ir 36%. Trekna maltīte tikagrelora AUC palielināja par 21% un aktīvā metabolīta Cmax samazināja par 22%, bet tikagrelora Cmax vai aktīvā metabolīta AUC neietekmēja. Uzskata, ka šīm nelielajām pārmaiņā ir minimāla klīniska nozīme, tādēļ tikagreloru var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Tikagrelors, kā arī tā aktīvais metabolīts ir P-gp substrāti.
Tikagreloram saberztu tablešu maisījumā ar ūdeni, perorāli lietojamam vai ievadītam caur nazogastrālo zondi kunģī ir salīdzināma biopieejamība ar veselu tableti saistībā ar AUC un Cmax tikagreloram un tā aktīvajam metabolītam. Sākotnējā pakļaušana iedarbībai (0.5 un 1 h pēc devas) no tikagrelora tabletes, kas sajaukta ar ūdeni bija augstāka salīdzinājumā ar veselu tableti, ar identiskām koncentrācijām ( no 2 līdz 48 h iedarbība pēc tam).
Izkliede Tikagrelora izkliedes tilpums līdzsvara apstākļos ir 87,5 l. Tikagrelors un tā aktīvais metabolīts plaši saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām (>99,0%).
Biotransformācija CYP3A4 ir galvenais enzīms, kas nodrošina tikagrelora metabolismu un aktīvā metabolīta veidošanos, un tā mijiedarbība ar citiem CYP3A substrātiem ir diapazonā no aktivizēšanas līdz inhibīcijai.
Tikagrelora galvenais metabolīts ir AR-C124910XX, kas arī ir aktīvs, kā apliecina in vitro saistīšanās ar trombocītu P2Y12 ADF receptoru. Aktīvā metabolīta sistēmiskā iedarbība ir
21

aptuveni 30-40% no tikagrelora sistēmiskās iedarbības.
Eliminācija Galvenais tikagrelora eliminācijas ceļš ir metabolisms aknās. Lietojot radioloģiski iezīmētu tikagreloru, vidējā atgūtā radioaktivitāte ir aptuveni 84% (57,8% izkārnījumos, 26,5% urīnā). Gan tikagrelora, gan aktīvā metabolīta izdalīšanās apjoms ar urīnu bija mazāk nekā 1% devas. Galvenais aktīvā metabolīta eliminācijas ceļš ar vislielāko varbūtību ir sekrēcija ar žulti. Vidējais t1/2 bija aptuveni 7 stundas tikagreloram un 8,5 stundas aktīvam metabolītam.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti Farmakokinētiskās analīzes populācijā gados vecākiem AKS pacientiem (≥ 75 g. v.) salīdzinājumā ar jaunākiem pacientiem novēroja izteiktāku tikagrelora (gan Cmax, gan AUC palielinājās par aptuveni 25%) un aktīvā metabolīta iedarbību. Šīs atšķirības neuzskata par klīniski nozīmīgām. (Skatīt 4.2. apakšpunktā).
Pediatriskā populācija Tikagrelora lietošana pediatriskā populācijā nav pētīta (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Dzimums Sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, novēroja izteiktāku tikagrelora un aktīvā metabolīta iedarbību. Šīs atšķirības neuzskata par klīniski nozīmīgām.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) tikagrelora iedarbība bija par aptuveni 20% mazāka un tā aktīvā metabolīta iedarbība bija par aptuveni 17% augstāka .
Pacientiem ar nieru slimību gala stadijā, kuriem veic hemodialīzi salīdzinājumā ar atbilstošiem cilvēkiem bez dialīzes, saņemot 90 mg tikagrelora vienu reizi dienā, AUC un Cmax bija lielāks par attiecīgi 38% un 51%, salīdzinot ar cilvēkiem ar normālu nieru funkciju. Līdzīgs tikagrelora iedarbības pieaugums tika novērots, kad tikagreloru saņēma uzreiz pirms dialīzes (attiecīgi 49% un 61%), parādot, ka tikagrelors nav dializējams. Mazākā mērā pieauga aktīvā metabolīta iedarbība (AUC 13-14% un Cmax 17-36%). Pacientiem ar nieru slimību gala stadijā tikagrelora ietekme uz trombocītu agregācijas inhibīciju (inhibition of platelet aggregation, IPA) nebija atkarīga no dialīzes un bija līdzīga kā pacientiem ar normālu nieru funkciju (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem salīdzinājumā ar atbilstošiem veseliem cilvēkiem tikagrelora Cmax un AUC bija lielāks par attiecīgi 12 un 23%, tomēr tikagrelora IPA efekts abās grupās bija līdzīgs. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tikagrelors nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, un nav informācijas par farmakokinētiku pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem, kuriem pētījuma sākumā bija mēreni vai izteikti palielinātas aknu darbību raksturojošo analīžu rezultātu vērtības, tikagrelora koncentrācija kopumā bija līdzīga vai nedaudz lielāka par to, kas novērota tiem pacientiem, kuriem pētījuma sākumā nebija palielinātas minēto rezultātu vērtības. Pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem nav jāiesaka pielāgot devu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Etniskā piederība Aziātu izcelsmes pacientiem vidējā biopieejamība salīdzinājumā ar baltās rases pārstāvjiem ir par 39% lielāka. Pacientiem, kuri paši sevi atzinuši par melnādainiem, tikagrelora biopieejamība bija par 18% mazāka nekā baltās rases pacientiem. Klīniskās farmakoloģijas pētījumos tikagrelora iedarbība (Cmax un AUC) japāņu pacientiem bija par aptuveni 40% (20% pēc tam, kad veikta pielāgošana atbilstoši ķermeņa masai) lielāka nekā baltās rases pārstāvjiem. Pacientiem, kuri sevi
22

identificē kā spāņi vai latīņamerikāņi, tikagrelora iedarbības intensitāte ir līdzīga tai, kas novērota eiropeīdiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par tikagrelora un tā galvenā metabolīta farmakoloģisko drošumu, vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par nepieņemamu blakusparādību risku cilvēkam.
Vairākām dzīvnieku sugām novēroja kuņģa-zarnu trakta kairinājumu pie klīniski atbilstoša iedarbības līmeņa (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Lietojot tikagreloru lielā devā žurku mātītēm, konstatēta palielināta dzemdes audzēju (adenokarcinomu) un aknu adenomu sastopamība. Dzemdes audzēju rašanās mehānisms ir drīzāk hormonālā līdzsvara traucējumi, kas žurkām var ietekmēt audzējus. Iespējams, aknu adenomu rašanās mehānisms ir grauzēju-specifiska enzīmu indukcija aknās. Tādēļ maz ticams, ka kancerogenitātes pētījumus var attiecināt uz cilvēkiem.
Žurkām, lietojot mātītei toksisku devu, novēroja nelielas attīstības anomālijas (drošuma robeža 5,1). Trušu mātītēm, kas lietojušas lielas devas, bez toksiskas ietekmes uz mātīti, augļiem novērota neliela aknu nobriešanas un skeleta attīstības aizkavēšanās (drošuma robeža 4,5).
Ar žurkām un trušiem veiktajos pētījumos konstatēta toksiska ietekme uz reproduktīvo funkciju ar nedaudz samazinātu ķermeņa masas pieaugumu mātītēm un samazinātu jaundzimušo dzīvotspēju un ķermeņa masu dzimšanas brīdī, kā arī ar aizkavētu augšanu. Tikagrelors izraisīja neregulārus ciklus (galvenokārt ciklu pagarināšanos) žurku mātītēm, bet neietekmēja kopējo auglību žurku tēviņiem un mātītēm. Ar radioloģiski iezīmētu tikagreloru veiktajos farmakokinētikas pētījumos pierādīts, ka pamatsavienojums un tā metabolīti žurkām izdalās ar mātes pienu (skatīt 4.6. apakšpunktu).
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Mannīts (E421) Kalcija hidrogēnfosfāta dihidrāts Magnija stearāts (E470b) A tipa nātrija cietes glikolāts Hidroksipropilceluloze (E463)
Tabletes apvalks Titāna dioksīds (E171) Melnais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Makrogols 400 Hipromeloze (E464)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojams.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
23

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs  PVH-PVDH/Al caurspīdīgs blisteris (ar simboliem saule un mēness) pa 10 tabletēm;
kastītēs pa 60 tabletēm (6 blisteri) un 180 tabletēm (18 blisteri).  PVH-PVDH/Al caurspīdīgs kalendāra blisteris (ar simboliem saule un mēness) pa 14
tabletēm; kastītēs pa 14 tabletēm (1 blisteris), pa 56 tabletēm (4 blisteri) un pa 168 tabletēm (12 blisteri). Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/655/007-011
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2010. gada 3.decembris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015.gada 17. jūlijs
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
24

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Brilique 90 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viena apvalkotā tablete satur 90 mg tikagrelora (ticagrelor). Brilique satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Apaļas, abpusēji izliektas, dzeltenas tabletes ar apzīmējumu „90” virs „T” vienā pusē un gludas no otras puses.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Brilique, lietojot kopā ar acetilsalicilskābi (ASS), ir indicēts aterotrombotisku traucējumu profilaksei pieaugušiem pacientiem ar:
 akūtu koronāro sindromu (AKS);  miokarda infarktu (MI) anamnēzē un aterotrombotisku notikumu attīstības lielu risku (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Pacientiem, kuri lieto Brilique, katru dienu jālieto arī maza (75–150 mg) ASS balstdeva, ja vien tā nav kontrindicēta īpašu apstākļu dēļ.
Akūti koronārie sindromi Brilique terapija jāsāk ar vienreizēju 180 mg piesātinošo devu (divas tabletes pa 90 mg) un pēc tam jāturpina lietot pa 90 mg divreiz dienā. AKS pacientiem ir ieteicama 12 mēnešus ilga ārstēšana ar 90 mg Brilique devām, ja vien nav klīniski indicēta terapijas pārtraukšana (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Miokarda infarkts anamnēzē Brilique 60 mg divas reizes dienā ir ieteicamā devu shēma, lai pagarinātu ārstēšanas laiku pacientiem ar MI anamnēzē vismaz vienu gadu, un ir liels aterotrombozes attīstības risks (skatīt 5.1. apakšpunktu). AKS pacientiem ar lielu artēriju trombozes notikumu risku terapiju vislabāk sākt kā terapijas pagarinājumu pēc sākotnējās vienu gadu ilgās ārstēšanas ar 90 mg Brilique devām vai ar citu adenozīndifosfāta (ADF) receptoru inhibitoru. Terapiju var sākt arī ne vēlāk kā divus gadus pēc MI vai viena gada laikā pēc agrāk izmantotā ADF receptoru inhibitora lietošanas pārtraukšanas. Dati par tikagrelora efektivitāti un drošumu pēc lietošanas, kas bijusi ilgāka par trim gadiem, ir ierobežoti.
Ja nepieciešama terapijas maiņa, pirmā Brilique zāļu deva jāordinē 24 stundas pēc pēdējās cita antiagreganta devas lietošanas.
25

Izlaista deva Jāizvairās no terapijas kļūdām. Pacientam, kurš izlaiž Brilique devu, plānotajā laikā jālieto tikai viena tablete (nākamā deva).
Īpašas pacientu grupas Gados vecāki pacienti Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Tikagrelora lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pētīta, tādēļ šādiem pacientiem tas ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu). Par pacientiem, kuriem ir vidēji smagi aknu darbības traucējumi, ir pieejama tikai ierobežota informācija. Devas pielāgošana netiek ieteikta, tomēr tikagrelors jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Nav informācijas par tikagrelora drošumu un efektivitāti bērniem, kuri jaunāki par 18 gadiem. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai. Brilique var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Pacienti, kuri nevar norīt veselu tableti, tabletes var sasmalcināt smalkā pulverī, sajaukt ar pusglāzi ūdens un nekavējoties izdzert. Glāzi izskalot, piepildot to vēlreiz līdz pusei ar ūdeni, un saturu izdzert. Maisījums var tikt ievadīts caur nazogastrālo zondi (CH8 vai lielāku). Ļoti svarīgi ir izskalot nazogastrālo zondi ar ūdeni pēc maisījuma ievadīšanas.
4.3. Kontrindikācijas
• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt 4.8. apakšpunktu).
• Aktīva patoloģiska asiņošana. • Intrakraniāla asiņošana anamnēzē (skatīt 4.8. apakšpunktu). • Smagi aknu darbības traucējumi (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). • Tikagrelora vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram,
ketokonazolu, klaritromicīnu, nefazodonu, ritonavīru un atazanavīru), jo vienlaikus lietošana var ievērojami palielināt tikagrelora iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Asiņošanas risks Tikagrelora lietošana pacientiem ar diagnosticētu palielinātu asiņošanas risku jāizvērtē, ņemot vērā ieguvumu, ko sniedz aterotrombotisko traucējumu novēršana (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Ja klīniski indicēts, tikagrelors jālieto piesardzīgišādām pacientu grupām:
 pacientiem ar noslieci uz asiņošanu (piemēram, pēc nesenas traumas vai nesen veiktas operācijas ar asinsreces traucējumiem, pēc aktīvas vai nesenas kuņģa-zarnu trakta asiņošanas). Tikagrelora lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar aktīvu patoloģisku asiņošanu, pacientiem ar intrakraniālu asiņošanu un pacientiem ar smagiem aknu darbības
26

traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu);  pacientiem, kuri 24 stundu laikā pēc tikagrelora devas lietošanas vienlaikus lietos zāles, kas
var palielināt asiņošanas risku (piemēram, nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), perorālos antikoagulantus un/vai fibrinolītiskos līdzekļus).
Veseliem brīvpratīgājiem trombocītu transfūzija nenovērsa tikagrelora trombocitāro iedarbību, un pacientiem ar asiņošanu klīniskais ieguvums ir maz ticams. Tā kā tikagrelora lietošana vienlaikus ar desmopresīnu nav saīsinājusi asiņošanas standartlaiku, ir maz ticams, ka desmopresīns būs efektīvs klīniski nozīmīgos asiņošanas gadījumos (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Antifibrinolītiskie līdzekļi (aminokapronskābe vai traneksāmskābe) un/vai rekombinants VIIa faktors var veicināt hemostāzi. Tikagrelora lietošanu drīkst atsākt pēc tam, kad ir noteikts asiņošanas cēlonis, un tas tiek kontrolēts.
Operācija Pacientiem jāiesaka informēt ārstus un zobārstus par tikagrelora lietošanu pirms jebkuras plānotas operācijas un jebkuru jaunu zāļu lietošanas.
PLATO pētījumā pacientiem, kuriem tiek veikta koronārās artērijas šuntēšana (KAŠ), lietojot tikagreloru, bija vairāk asiņošanas gadījumu, salīdzinot ar klopidogrelu, pārtraucot terapiju 1 dienu pirms operācijas, bet smagu asiņošanas gadījumu biežums bija līdzīgs kā pēc klopidogrela lietošanas terapijas pārtraukšanas 2 vai vairākas dienas pirms operācijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja pacientam jāveic plānveida operācija un antiagreganta iedarbība nav vēlama, Brilique lietošana jāpārtrauc 5 dienas pirms operācijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pacienti, kuriem anamnēzē ir išēmisks insults Saskaņā ar pētījumā PLATO iegūtajiem rezultātiem pacientus AKS pacientus, kuriem anamnēzē ir išēmisks insults, var ārstēt ar tikagreloru ne ilgāk kā 12 mēnešus.
Pētījumā PEGASUS netika iekļauti pacienti, kam anamnēzē ir MI un iepriekš pārciests išēmisks insults, tādēļ šādiem pacientiem datu trūkuma dēļ par vienu gadu ilgāka ārstēšana nav ieteicama.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem tikagrelora lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu). Pieredze par tikagrelora lietošanu pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežota, tādēļ attiecībā uz šādiem pacientiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Pacienti, kuriem ir bradikardijas risks Tikagrelora terapijas laikā, salīdzinot ar klopidogrelu, monitorējot ar Holtera EKG, ir novērotas galvenokārt asimptomātiskas ventrikulāras pauzes. Pacientus ar palielinātu bradikardijas risku (piemēram, pacientus bez elektrokardiostimulatora, kuriem ir sinusa mezgla vājuma sindroms, 2. vai 3. pakāpes AV blokāde vai ar bradikardiju saistīts ģībonis) izslēdza no galveniem pētījumiem, kurā tika vērtēts tikagrelora drošums un efektivitāte. Tādēļ ierobežotas klīniskās pieredzes dēļ šiem pacientiem tikagrelors jālieto piesardzīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Papildus jāievēro piesardzība, lietojot Brilique vienlaicīgi ar zālēm, kas var izraisīt bradikardiju. Tomēr PLATO pētījumā nenovēroja klīniski nozīmīgas blakusparādības, vienlaicīgi lietojot vienu vai vairākas zāles, kas var izraisīt bradikardiju (piemēram, 96% bēta blokatori, 33% kalcija kanāla blokatori diltiazēms un verapamils, un 4% digoksīns) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
PLATO pētījuma Holter apakšpētījumā AKS akūtās fāzes laikā, pacientiem, kuri lietoja tikagreloru bija vairāk ventrikulāras pauzes ≥ 3 sekundēm, salīdzinot ar klopidogrelu. Holter konstatēto ventrikulāro paužu pieaugums ar tikagreloru AKS akūtajā fāzē bija lielāks pacientiem ar hronisku sirds mazspēju (HSM), salīdzinot ar kopējo populāciju, bet nebija lielāks, lietojot tikagreloru 1 mēnesi vai salīdzinot ar klopidogrelu. Šīs atšķirības dēļ šajā pacientu grupā
27

nekonstatēja nelabvēlīgu klīnisku iznākumu (t.sk. sinkopi vai sirds ritma devēja implantēšanu) (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Elpas trūkums Ziņots, ka ar tikagreloru ārstētajiem pacietiem ir bijusi aizdusa. Elpas trūkums parasti ir viegls vai vidēji smags un bieži izzūd bez ārstēšanas pārtraukšanas. Pacientiem ar astmu vai hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), kuri lieto tikagreloru, var būt palielināts absolūtais elpas trūkuma risks. Pacientiem ar astmu un/vai HOPS anamnēzē tikagrelors jālieto piesardzīgi. Mehānisms nav noskaidrots. Ja pacients ziņo par pirmreizēju elpas trūkumu, tā pagarināšanos vai pastiprināšanos, jāveic pilnīga izmeklēšana un tikagrelora nepanesamības gadījumā tā lietošana jāpārtrauc. Sīkāku informāciju skatīt 4.8. apakšpunktā.
Kreatinīna līmeņa palielināšanās Tikagrelora terapijas laikā var palielināties kreatinīna līmenis asinīs. Mehānisms nav noskaidrots. Saskaņā ar klīnisko standartpraksi jāpārbauda nieru darbība. Pacientiem, kuriem ir AKS, nieru darbību ieteicams pārbaudīt arī vienu mēnesi pēc tikagrelora terapijas uzsākšanas, īpašu uzmanību pievēršot ≥ 75 gadus veciem pacientiem, pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar angiotensīna receptoru blokatoriem (ARB).
Hiperurikēmija Tikagrelora terapijas laikā ir iespējama hiperurikēmija (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja tikagrelors tiek lietots pacientiem, kuriem anamnēzē ir hiperurikēmija vai podagrisks artrīts, ieteicams ievērot piesardzību. Piesardzības nolūkos nav ieteicams lietot tikagreloru pacientiem ar urīnskābes nefropātiju.
Trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) Pēc tikagrelora lietošanas ļoti reti ziņots par trombotisku trombocitopēnisku purpuru (TTP). Tai raksturīga trombocitopēnija un mikroangiopātiska hemolītiska anēmija vienlaikus ar neiroloģisku atradi, nieru darbības traucējumiem vai drudzi. TTP ir potenciāli letāls stāvoklis, kad nepieciešama tūlītēja ārstēšana, ieskaitot plazmaferēzi.
Citi brīdinājumi Pamatojot ar PLATO pētījumā novēroto mijiedarbību starp ASS uzturošo devu un tikagrelora relatīvo efektivitāti, salīdzinot ar klopidogrelu, vienlaicīga tikagrelora un lielas ASS uzturošās devas (> 300 mg) lietošana nav ieteicama (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Priekšlaicīga terapijas pārtraukšana Priekšlaicīga jebkura antiagreganta, tostarp Brilique, lietošanas pārtraukšana var palielināt kardiovaskulāras (KV) nāves, MI vai insulta risku pacienta pamatslimības dēļ. Tāpēc jāizvairās no priekšlaicīgas terapijas pārtraukšanas.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Tikagrelors ir galvenokārt CYP3A4 substrāts un viegls CYP3A4 inhibitors. Tikagrelors ir arī Pglikoproteīna (P-gp) substrāts un vājš P-gp inhibitors, un tas var palielināt P-gp substrātu iedarbību.
Zāļu un citu produktu ietekme uz tikagreloru
CYP3A4 inhibitori
• Spēcīgi CYP3A4 inhibitori – ketokonazola lietošana vienlaikus ar tikagreloru palielināja tikagrelora Cmax un AUC attiecīgi 2,4 un 7,3 reizes. Aktīvā metabolīta Cmax un AUC samazinājās par attiecīgi 89% un 56%. Paredzams, ka citiem spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (klaritromicīnam, nefazodonam, ritonavīram un atazanavīram) būs līdzīga
28

ietekme, un tādēļ spēcīgo CYP3A4 inhibitoru vienlaicīga lietošana ar tikagreloru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
• Mēreni CYP3A4 inhibitori – diltiazema lietošana vienlaikus ar tikagreloru palielināja tikagrelora Cmax par 69% un AUC 2,7 reizes un samazināja aktīvā metabolīta Cmax par 38%, bet tā AUC nemainījās. Tikagrelors diltiazema līmeni plazmā neietekmēja. Paredzams, ka citiem vidēji stipriem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, amprenaviram, aprepitantam, eritromicīnam, un flukonazolam) būs līdzīga ietekme, un arī tos var lietot vienlaikus ar tikagreloru.
• Pēc liela greipfrūtu sulas daudzuma lietošanas (trīs reizes dienā pa 200 ml) ir novērots, ka divkārtīgi palielinās tikagrelora iedarbība. Paredzams, ka vairumam pacientu šāds paaugstinātas iedarbības lielums nebūs klīniski nozīmīgs.
CYP3A induktori Lietojot rifampicīnu vienlaikus ar tikagreloru, samazinājās tikagrelora Cmax un AUC attiecīgi par 73% un 86%. Aktīvā metabolīta Cmax nemainījās un AUC samazinājās par 46%. Paredzams, ka arī citi CYP3A4 induktori (piemēram, fenitoīns, karbamazepīns un fenobarbitāls) samazinās tikagrelora iedarbību. Vienlaicīga tikagrelora lietošana ar spēcīgiem CYP3A induktoriem var samazināt tikagrelora iedarbību un efektivitāti, tādēļ to vienlaicīga lietošana ar tikagreloru nav ieteicama.
Ciklosporīns (P-gp un CYP3A4 inhibitori) Ciklosporīna (600 mg) lietošana vienlaikus ar tikagreloru palielināja tikagrelora Cmax un AUC attiecīgi 2,3 un 2,8 reizes. Ciklosporīna klātbūtnē aktīvā metabolīta AUC palielinājās par 32% un Cmax samazinājās par 15%.
Nav pieejami dati par tikagrelora vienlaicīgu lietošanu ar aktīvām vielām, arī spēcīgiem P-gp inhibitoriem un mēreniem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, tādiem kā verapamils vai hinidīns), kas arī var palielināt tikagrelora iedarbību. Ja nevar izvairīties no vienlaikus lietošanas, šo zāļu lietošana jāveic piesardzīgi.
Citi Klīniski farmakoloģiskās mijiedarbības pētījumi liecināja, ka tikagrelora lietošana vienlaikus ar heparīnu, enoksaparīnu un ASS vai desmopresīnu neietekmēja tikagrelora vai aktīvo metabolītu farmakokinētiku vai ADF inducētu trombocītu agregāciju, salīdzinot ar tikagrelora atsevišķu lietošanu. Ja klīniski indicēts, zāles, kas ietekmē hemostāzi, jālieto piesardzīgi vienlaicīgi ar tikagreloru.
Ir novērota aizkavēta un samazināta perorālu P2Y12 inhibitoru iedarbība, ieskaitot tikagreloru un tā aktīvo metabolītu, pacientiem ar AKS, kas tika ārstēti ar morfīnu (tikagrelora iedarbība samazinājās par 35%). Šī mijiedarbība var būt saistīta ar samazinātu kuņģa un zarnu trakta motoriku un to var attiecināt uz citiem opioīdiem. Klīniskā nozīme nav zināma, taču dati liecina par tikagrelora efektivitātes mazināšanos pacientiem, kas vienlaikus lieto tikagreloru un morfīnu. Pacientiem ar AKS, kuriem morfīna lietošanu nevar aizturēt un ātra P2Y12 inhibīcija tiek uzskatīts par izšķirošu, var izskatīt iespēju lietot parenterālu P2Y12 inhibitoru.
Tikagrelora ietekme uz citām zālēm
CYP3A4 metabolizētas zāles  Simvastatīns – tikagrelora lietošana vienlaikus ar simvastatīnu palielināja simvastatīna Cmax par 81% un AUC par 56%, bet simvastatīna skābes Cmax par 64% un AUC par 52%, atsevišķos gadījumos palielinājums bija 2-3 reizes. Lietojot tikagreloru vienlaikus ar simvastatīnu par 40 mg lielākā dienas devā, iespējamas nelabvēlīgas simvastatīna blakusparādības un tās jāsamēro ar iespējamo ieguvumu. Simvastatīns tikagrelora līmeni plazmā neietekmēja. Tikagrelors var līdzīgi ietekmēt arī lovastatīnu. Nav ieteicama
29

tikagrelora vienlaikus lietošana ar simvastatīnu vai lovastatīnu devās virs 40 mg.  Atorvastatīns – atorvastatīna un tikagrelora vienlaikus lietošana palielināja atorvastatīna
skābes Cmax par 23% un AUC par 36%. Līdzīgu AUC un Cmax palielināšanos novēroja visiem atorvastatīna skābes metabolītiem. Šo palielināšanos neuzskata par klīniski nozīmīgu.  Nevar izslēgt līdzīgu efektu uz citiem statīniem, kurus metabolizē CYP3A4. Pacienti PLATO pētījumā saņēma dažādus statīnus, 93% no PLATO pacientu grupas, kuri lietoja šīs zāles, neradās bažas par statīnu drošumu.
Tikagrelors ir vājš CYP3A4 inhibitors. Nav ieteicama tikagrelora vienlaikus lietošana ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko iedarbību (piemēram, cisaprīds un melnā rudzu grauda alkaloīdi), jo tikagrelors var palielināt šo zāļu ietekmi.
P-gp substrāti (arī digoksīns vai ciklosporīns) Lietojot vienlaikus ar tikagreloru, digoksīna Cmax palielinājās par 75% un AUC par 28%. Lietojot vienlaikus ar tikagreloru, vidējā minimālā digoksīna koncentrācija palielinājās par aptuveni 30%, dažos atsevišķos gadījumos maksimālais palielinājums bija 2 reizes. Digoksīna klātbūtnē tikagrelora un tā aktīvā metabolīta Cmax un AUC nemainījās. Tādēļ, lietojot vienlaikus ar tikagreloru zāles ar šauru terapeitisko indeksu, kas atkarīgas no P-gp, piemēram, digoksīnu, ieteicams veikt atbilstošu klīnisku un/vai laboratorisku uzraudzību.
Netika novērota tikagrelora ietekme uz ciklosporīna līmeni asinīs. Nav pētīta tikagrelora ietekme uz citiem P-gp substrātiem.
CYP2C9 metabolizētas zāles Tikagrelora lietošana vienlaikus ar tolbutamīdu neizraisīja koncentrācijas pārmaiņas plazmā nevienām no zālēm, kas liecina, ka tikagrelors nav CYP2C9 inhibitors un tam nav raksturīga ietekme uz CYP2C9 mediētu medicīnisko produktu, piemēram, varfarīna un tolbutamīda, metabolismu.
Perorālie kontracepcijas līdzekļi Tikagrelora lietošana vienlaikus ar levonorgestrelu un etinilestradiolu palielināja etinilestradiola iedarbību par aptuveni 20%, bet nemainīja levonorgestrela farmakokinētiku. Klīniski nozīmīga ietekme uz perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, lietojot levonorgestrelu un etinilestradiolu vienlaikus ar tikagreloru, nav gaidāma.
Zāles, kas var izraisīt bradikardiju Sakarā ar novērotām galvenokārt asimptomātiskām ventrikulārām pauzēm un bradikardiju, jāievēro piesardzība, lietojot tikagreloru vienlaicīgi ar zālēm, kas var izraisīt bradikardiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tomēr PLATO pētījumā nenovēroja klīniski nozīmīgas blakusparādības, vienlaicīgi lietojot vienu vai vairākas zāles, kas var izraisīt bradikardiju (piemēram, 96% bēta blokatori, 33% kalcija kanāla blokatori diltiazēms un verapamils un 4% digoksīns).
Cita vienlaikus terapija Klīniskajos pētījumos tikagrelors ir bieži lietots vienlaikus ar ASS, protonu sūkņa inhibitoriem, statīniem, bēta blokatoriem, angiotensīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem un angiotensīna receptoru blokatoriem, kas nepieciešami blakusslimību ārstēšanai, kā arī heparīnu, zemas molekulārmasas heparīnu, intravenozi ievadītiem GpIIb/IIIa inhibitoriem īslaicīgai terapijai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pierādījumi par klīniski nozīmīgu nelabvēlīgu mijiedarbību ar šīm zālēm nav iegūti.
Lietojot tikagreloru vienlaikus ar heparīnu, enoksaparīnu vai desmopresīnu, nebija ietekmes uz aktivēto daļējo tromboplastīna laiku (aPTT), aktivēto koagulācijas laiku (ACT) vai Xa faktora pārbaudēm. Tomēr iespējamo farmakodinamisko mijiedarbību dēļ jāievēro piesardzība, lietojot tikagreloru vienlaikus ar zālēm, kas izmaina hemostāzi.
Sakarā ar ziņojumiem par patoloģiskiem ādas asinsizplūdumiem, lietojot SSAI (piemēram,
30

paroksetīnu, sertralīnu un citalopramu), ieteicama piesardzība lietojot SSAI vienlaicīgi ar tikagreloru, jo var palielināties asiņošanas risks.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Reproduktīvā vecuma sievietes Reproduktīvā vecuma sievietēm jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi, lai izvairītos no grūtniecības tikagrelora terapijas laikā.
Grūtniecība Informācijas par tikagrelora lietošanu grūtniecēm nav, vai tā ir ierobežota. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tikagreloru nav ieteicams lietot grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti Pieejamie farmakodinamiskie un toksikoloģiskie dati dzīvniekiem liecina par tikagrelora un tā aktīvo metabolītu izdalīšanos mātītes pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem vai zīdaiņiem. Jāpieņem lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt tikagrelora terapiju, vai izvairīties no tās, ņemot vērā ieguvumu, ko barošana ar krūti sniedz bērnam, un terapijas ieguvumu sievietei.
Fertilitāte Tikagrelors neietekmēja vīriešu vai sieviešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Tikagrelors neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tikagrelora terapijas laikā ir ziņots par reiboni un apjukumu. Tādēļ pacientiem, kuriem mēdz būt šādi simptomi transportlīdzekļa vadīšanas laikā vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Tikagrelora drošuma īpašības ir vērtētas divos plašos 3. fāzes pētījumos par iznākumiem – pētījumā PLATO un PEGASUS, kuros tika iekļauti vairāk nekā 39 000 pacientu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pētījumā PLATO tikagreloru saņēmušajiem pacientiem nevēlamo blakusparādību dēļ terapija tika pārtraukta biežāk nekā klopidogrelu saņēmušajiem pacientiem (7,4 pret 5,4%). Pētījumā PEGASUS tikagreloru saņēmušajiem pacientiem nevēlamo blakusparādību dēļ terapija tika pārtraukta biežāk nekā pacientiem, kas saņēma ASS monoterapiju (16,1% pēc tikagrelora un ASS kombinācijas lietošanas pret 8,5% pēc ASS monoterapijas). Ar tikagreloru ārstētajiem pacientiem visbiežākās blakusparādības bija asiņošana un aizdusa (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tikagrelora pētījumu laikā vai pēcreģistrācijas periodā ir novērotas tālāk aprakstītās blakusparādības (1. tabula).
Nevēlamās blakusparādības ir sistematizētas saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju. Katrā orgānu sistēmā nevēlamās blakusparādības ir sistematizētas pēc biežuma un nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas definētas, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
31

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības, sistematizējot pēc biežuma un orgānu sistēmas

OSK Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeletamuskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Reproduktīvās sistēmas traucējumi un

Ļoti bieži
Asiņu patoloģiju izraisīta asiņošanab Hiperurikēmijad
Aizdusa

Bieži
Podagra/podagrisks artrīts
Reibonis, sinkope, galvassāpes Vertigo Hipotensija Elpošanas sistēmas asiņošanaf
Kuņģa-zarnu trakta asiņošana,g caureja, slikta dūša, dispepsija, aizcietējums Zemādas vai ādas asiņošana,h izsitumi, nieze
Urīnceļu asiņošanaj

Retāk Audzēja asiņošanaa
Paaugstināta jutība, arī angioedēmac
Apjukums Intrakraniāla asiņošana Acu asiņošanae Ausu asiņošana
Retroperitoneāla asiņošana
Muskuļu asiņošanai
Reproduktīvās sistēmask asiņošana

Nav zināmi
Trombotiska trombocitopēniska purpurac

32

krūts slimības

Izmeklējumi

Paaugstināts

kreatinīna līmenis asinīsd

Traumas,

Asiņošana pēc

saindēšanās un ar

traumām vai procedūrāml

manipulācijām

saistītas

komplikācijas
a Piemēram, urīnpūšļa, kuņģa vai resnās zarnas vēža asiņošana b Piemēram, palielināta nosliece uz asiņošanu, spontānu hematomu rašanos vai hemorāģisku diatēzi c Novērots pēcreģistrācijas periodā d Biežumu pamato laboratorisko analīžu rezultāti (urīnskābes līmeņa paaugstināšanās virs normas augšējās robežas vai
salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli vai paaugstināšanās atsauces diapazona robežās vai kreatinīna līmeņa paaugstināšanās
par > 50% salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli) un ziņoto nevēlamo blakusparādību biežums e piemēram, konjunktīvas, tīklenes vai intraokulāra asiņošana f piemēram, deguna asiņošana vai asiņu spļaušana g piemēram, smaganu, resnās zarnas vai kuņģa čūlas asiņošana h piemēram, ekhimozes, ādas asiņošana vai petehijas i piemēram, hemartrozes vai muskuļu asiņošana j piemēram, hematūrija vai hemorāģisks cistīts k piemēram, maksts asiņošana, hematospermija vai pēcmenopauzes asiņošana l piemēram, sasitums, traumatiska hematoma vai asiņošana

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Asiņošana Pētījumā PLATO novērotie asiņošanas gadījumi Vispārējs asiņošanas iznākums PLATO pētījumā parādīts 2. tabulā.

2. tabula

Visu pētījumā PLATO novēroto asiņošanas gadījumu analīze, Kaplana-

Meijera aprēķins pēc 12 mēnešiem

Tikagrelors 90 mg divas Klopidogrels reizes dienā N=9186
N=9235

p-vērtība*

PLATO smaga asiņošana kopumā

11,6

11,2

0,4336

PLATO smaga letāla/dzīvībai bīstama asiņošana

5,8

5,8

0,6988

Ar KAŠ nesaistīta smaga asiņošana PLATO pētījumā

4,5

3,8

0,0264

Ar manipulācijām nesaistīta smaga asiņošana PLATO pētījumā

3,1

2,3

0,0058

PLATO smaga + viegla asiņošana kopumā

16,1

14,6

0,0084

Ar manipulācijām nesaistīta smaga + viegla asiņošana PLATO pētījumā Smaga asiņošana pēc TIMI definīcijas

5,9

4,3

7,9

7,7

<0,0001 0,5669

Smaga + viegla asiņošana pēc TIMI definīcijas

11,4

10,9

0,3272

Asiņošanas kategorijas definīcijas: Smaga letāla/dzīvībai bīstama asiņošana: klīniski izpaužas kā hemoglobīna līmeņa pazemināšanās par > 50 g/l vai ar ≥ 4 eritrocītu vienību pārliešanu; vai letāla; vai intrakraniāla; vai intraperikardiāla ar sirds tamponādi, vai ar

hipovolēmisku šoku vai smagu hipotensiju, kuras dēļ jālieto asinsspiedienu paaugstinoši līdzekļi vai jāveic operācija.

Cita veida smaga asiņošana: klīniski izpaužas kā hemoglobīna līmeņa pazemināšanās par 30-50 g/l vai ar 2-

3 eritrocītu vienību pārliešanu; vai nozīmīgu darba nespēju. Viegla asiņošana: nepieciešama medicīniska iejaukšanās, lai apturētu vai ārstētu asiņošanu. Smaga asiņošana pēc TIMI klasifikācijas: klīniski izpaužas ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par

> 50 g/l vai intrakraniālu asiņošanu.

33

Viegla asiņošana pēc TIMI klasifikācijas: klīniski izpaužas ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par 30-50 g/l. * p vērtība aprēķināta saskaņā ar Koksa proporcionālā riska modeli, kurā terapijas grupa ir vienīgais mainīgais skaidrojošais parametrs.
Tikagrelors un klopidogrels neatšķīrās, vērtējot PLATO smagas letālas/dzīvībai bīstamas asiņošanas biežumu, kopējo PLATO smagas asiņošanas gadījumu skaitu, TIMI smagas asiņošanas vai TIMI vieglas asiņošanas biežumu (2. tabula). Tomēr, lietojot tikagreloru, PLATO kombinēta smaga un viegla asiņošana radās biežāk nekā lietojot klopidogrelu. Dažiem pacientiem PLATO pētījumā bija letāla asiņošana: 20 (0,2%) tikagrelora grupā un 23 (0,3%) klopidogrela grupā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vecums, dzimums, ķermeņa masa, rase, ģeogrāfiskais reģions, blakusslimības, vienlaikus terapija un medicīniskā anamnēze, tostarp pārciests insults vai tranzitora išēmijas lēkme, nebija kopējās vai ar manipulācijām nesaistītas PLATO smagas asiņošanas paredzošie faktori. Līdz ar to nevienai konkrētai grupai nekonstatēja kāda asiņošanas paveida risku.

Ar KAŠ saistīta asiņošana: PLATO pētījumā 42% no 1584 pacientiem (12% grupas dalībnieku), kuriem veica koronāro artēriju šuntēšanu (KAŠ), bija PLATO smaga letāla/dzīvībai bīstama asiņošana, atšķirību starp terapijas grupām nenovēroja. Letāla ar KAŠ saistīta asiņošana radās 6 pacientiem katrā terapijas grupā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar KAŠ nesaistīta asiņošana un ar manipulācijām nesaistīta asiņošana: tikagrelors un klopidogrels neatšķīrās, vērtējot ar KAŠ nesaistītu PLATO definētu smagu letālu/dzīvībai bīstamu asiņošanu, bet PLATO definēta smaga asiņošana kopumā, TIMI smaga un TIMI smaga + viegla asiņošana biežāk radās, lietojot tikagreloru. Līdzīgi, atņemot visus ar manipulācijām saistītos asiņošanas gadījumus, asiņošana, lietojot Brilique, radās biežāk nekā lietojot klopidogrelu (2. tabula). Terapija ar manipulācijām nesaistītas asiņošanas dēļ biežāk tika pārtraukta tikagrelora grupā (2,9%) nekā klopidogrela grupā (1,2%; p<0,001).

Intrakraniāla asiņošana: lietojot tikagreloru, intrakraniālas ar manipulācijām nesaistītas asiņošanas gadījumus novēroja biežāk (n=27 gadījumi 26 pacientiem, 0,3%) nekā lietojot klopidogrelu (n=14 gadījumi, 0,2%), no kuriem 11 asiņošanas gadījumi radās, lietojot tikagreloru, un viens gadījums, lietojot klopidogrelu, beidzās letāli. Kopējais letālas asiņošanas biežums neatšķīrās.

Pētījumā PEGASUS novērotie asiņošanas gadījumi Pārskats par pētījumā PEGASUS novērotajiem asiņošanas notikumiem ir parādīts 3. tabulā.

3. tabula. Visu pētījumā PEGASUS novēroto asiņošanas notikumu analīze, Kaplana-Meijera aprēķins pēc 36 mēnešiem

60 mg tikagrelora

tikai ASS

divas reizes dienā + ASS

n = 6996

n = 6958

Drošumu

raksturojošie vērtēšanas

KM%

Riska attiecība (95% TI)

KM%

kritēriji

Pētījumā TIMI definētās asiņošanas smaguma kategorijas

Plaša asiņošana

saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto

2,32

2,3

1,1

(1,68–3,21)

definīciju

Ar letālu iznākumu

1,00

0,3

0,3

(0,44–2,27)

p vērtība
< 0,0001 1,0000

34

60 mg tikagrelora

tikai ASS

divas reizes dienā + ASS

n = 6996

n = 6958

IKA

1,33

0,6

0,5

0,3130

(0,77–2,31)

Cita plaša

asiņošana saskaņā

3,61

ar pētījumā TIMI

1,6

0,5

(2,31–5,65)

pieņemto

< 0,0001

definīciju

Plaša vai

maznozīmīga

asiņošana saskaņā

2,54

3,4

1,4

ar pētījumā TIMI

(1,93–3,35)

< 0,0001

pieņemto

definīciju

Plaša vai

maznozīmīga

asiņošana

2,64

pētījumā TIMI vai

16,6

7,0

(2,35–2,97)

bija nepieciešama

< 0,0001

medicīniska

palīdzība

Pētījumā PLATO definētās asiņošanas smaguma kategorijas

Plaša asiņošana

2,57

3,5

1,4

pētījumā PLATO

(1,95–3,37)

< 0,0001

Letāls

2,38

iznākums/dzīvības

2,4

1,1

(1,73–3,26)

apdraudējums

< 0,0001

Cita plaša

3,37

asiņošana

1,1

0,3

(1,95–5,83)

pētījumā PLATO

< 0,0001

Plaša vai

maznozīmīga asiņošana

2,71

15,2

6,2

(2,40–3,08)

< 0,0001

pētījumā PLATO

Asiņošanas smaguma kategoriju definīcijas Plaša asiņošana saskaņā ar pētījumā TIMI – letāla asiņošana VAI jebkāda intrakraniāla asiņošana VAI klīniski nepārprotamas asiņošanas pazīmes kopā ar hemoglobīna (Hb) līmeņa pazemināšanos par ≥ 50 g/l vai, ja nav pieejama informācija par Hb līmeni, hematokrīta (Ht) samazināšanos par 15%.

Letāla asiņošana – asiņošanas gadījums, kura dēļ septiņu dienu laikā ir iestājusies nāve. IKA – intrakraniāla asiņošana. Cita veida asiņošana saskaņā ar TIMI – plaša neletāla neIKA asiņošana saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto definīciju.

Maznozīmīga asiņošana saskaņā ar TIMI – klīniski simptomātiska asiņošana kopā ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par 30–50 g/l.

Asiņošana saskaņā ar TIMI, kuras dēļ nepieciešama medicīniska palīdzība – nepieciešama intervence VAI stacionēšana, VAI steidzama izmeklēšana.

Plaša letāla vai dzīvībai bīstama asiņošana saskaņā ar pētījumā PLATO pieņemto definīciju – letāla asiņošana VAI jebkāda intrakraniāla asiņošana VAI intraperikardiāla asiņošana kopā ar sirds tamponādi VAI hipovolēmisku šoku vai smagu hipotensiju, kuras dēļ nepieciešama presoro/inotropo līdzekļu lietošana vai operācija, VAI klīniski simptomātiska asiņošana kopā ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par > 50 g/l vai ja ir pārlietas ≥ 4 vienības eritrocītu masas. Cita veida plaša asiņošana saskaņā ar pētījumā PLATO pieņemto definīciju – ir iestājusies smaga invaliditāte VAI

klīniski simptomātiska asiņošana kopā ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par 30–50 g/l vai asiņošanas dēļ ir pārlietas

2–3 vienības eritrocītu masas.

Maznozīmīga asiņošana saskaņā ar pētījumā PLATO pieņemto definīciju – nepieciešama medicīniska intervence asiņošanas apturēšanai vai ārstēšanai.

Pētījumā PEGASUS pēc 60 mg tikagrelora devu lietošanas divas reizes dienā plašas asiņošanas (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju) sastopamība bija lielāka nekā pēc ASS monoterapijas. Salīdzinājumā ar ASS monoterapiju netika novērota letālas asiņošanas riska

35

palielināšanās, un tika novērota tikai neliela intrakraniālas asiņošanas riska palielināšanās. Pētījuma laikā bija maz letālas asiņošanas gadījumu – 11 gadījumi (0,3%) 60 mg tikagrelora devu grupā un 12 gadījumi (0,3%) ASS monoterapijas grupā. Novērotā plašas asiņošanas (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju) riska palielināšanās 60 mg tikagrelora devu grupā galvenokārt bija saistīta ar biežāk novērotu plašu cita veida asiņošanu (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju), proti, kuņģa-zarnu trakta asiņošanu.
Plašas vai maznozīmīgas asiņošanas (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju) un plašas vai maznozīmīgas asiņošanas (saskaņā ar pētījumā PLATO pieņemto klasifikāciju) kategorijā tika novērota biežāka asiņošana, kas līdzīga plašai asiņošanai saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju (skatīt 5. tabulu). Pēc ārstēšanas ar 60 mg tikagrelora devām nevēlamo blakusparādību dēļ terapija tika pārtraukta biežāk nekā ASS monoterapijas gadījumos (attiecīgi 6,2 un 1,5% gadījumu). Vairumā šo gadījumu asiņošana bija vieglāka (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju tāda, kuras dēļ nepieciešama medicīniskā palīdzība), piemēram, deguna asiņošana, kā arī zilumu un hematomu veidošanās.
Pēc 60 mg tikagrelora devu lietošanas daudzās, piemēram, pēc vecuma, dzimuma, ķermeņa masas, rases, ģeogrāfiskā reģiona, blakusslimībām, vienlaikus lietotajām zālēm un anamnēzes, definētajās apakšgrupās asiņošanas veids bija līdzīgs (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto plašas un maznozīmīgas asiņošanas, kā arī pētījumā PLATO pieņemto plašas asiņošanas klasifikāciju).
Intrakraniāla asiņošana: spontāni ziņotās IKA sastopamība 60 mg tikagrelora devu un ASS monoterapijas grupā bija līdzīga (abās terapijas grupās n = 13 jeb 0,2% gadījumu). Traumatiskas un ar procedūrām saistītas IKA sastopamība 60 mg tikagrelora devu grupā bija nedaudz lielāka (n = 15 jeb 0,2%) nekā ASS monoterapijas grupā (n = 10 jeb 0,1%). 60 mg tikagrelora devu grupā bija seši letālas IKA gadījumi, un ASS monoterapijas grupā bija pieci letālas IKA gadījumi. Ņemot vērā lielo blakusslimību un KV riska faktoru sastopamību pētāmajā populācijā, abās terapijas grupās intrakraniālas asiņošanas sastopamība bija maza.
Elpas trūkums Ar tikagreloru ārstētie pacienti ziņoja par aizdusu - elpas trūkuma sajūtu. Pētījumā PLATO par dispnojas blakusparādībām (BP) (elpas trūkums, elpas trūkums miera stāvoklī, elpas trūkums pie slodzes, paroksizmāls elpas trūkums naktī un elpas trūkums naktī) ziņoja 13,8% ar Brilique un 7,8% ar klopidogrelu ārstēti pacienti. Pēc pētnieku uzskata PLATO pētījumā elpas trūkums ir cēloniski saistīts ar terapiju 2,2% pacientu, kuri lietoja tikagreloru un 0,6% pacientu, kuri lietoja klopidogrelu, un daži gadījumi bija nopietni (0,14% ar tikagreloru; 0,02% ar klopidogrelu), (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lielākajā daļā gadījumu ziņotie aizdusas simptomi bija viegli līdz vidēji smagi, un vairumā gadījumu tā bija vienreizēja epizode drīz pēc ārstēšanas sākšanas.
Pacientiem ar astmu/HOPS, kuri ārstēti ar tikagreloru, salīdzinot ar klopidogrelu, var būt paaugstināts nebūtiskas aizdusas risks (3,29%, lietojot tikagrelors pret 0,53%, lietojot klopidogrelu) un būtiska aizdusa (0,38%, lietojot tikagreloru pret 0,00% ,lietojot klopidogrelu). Absolūtos skaitļos šis risks bija lielāks kā visā PLATO populācijā. Pacientiem ar astmu vai HOPS anamnēzē tikagrelors jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aptuveni 30% gadījumu tas izzuda 7 dienu laikā. PLATO pētījumā bija iekļauti pacienti ar sastrēguma sirds mazspēju, HOPS vai astmu pētījuma sākumā; šiem un gados vecākiem pacientiem par elpas trūkumu ziņots biežāk. Tikagrelora grupā pētījuma aktīvās vielas lietošanu elpas trūkuma dēļ pārtrauca 0,9% pacientu salīdzinājumā ar 0,1% klopidogrela grupā. Lielāka elpas trūkuma sastopamība, lietojot tikagreloru, nav saistīta ar jaunu sirds vai plaušu slimību vai tās gaitas pasliktināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tikagrelors neietekmē plaušu darbības pārbaužu rezultātus.
Pētījumā PEGASUS aizdusa tika novērota 14,2% pacientu, kuri divas reizes dienā lietoja pa 60 mg tikagrelora, un 5,5% pacientu, kuri lietoja tikai ASS. Tāpat kā pētījumā PLATO, visbiežāk novērotā aizdusa bija viegla vai vidēji smaga (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacienti,
36

kuriem tika novērota aizdusa, parasti bija gados vecāki vai arī tādi, kuriem pētījuma sākumā bija aizdusa, HOPS vai astma.
Izmeklējumi Urīnskābes līmeņa paaugstināšanās: PLATO pētījumā urīnskābes koncentrācija serumā normas augšējo robežu pārsniedza 22% pacientu, kas saņēma tikagreloru, salīdzinājumā ar 13% pacientu, kas saņēma klopidogrelu. Pētījumā PEGASUS attiecīgie skaitļi bija 9,1, 8,8 un 5,5% pēc 90 vai 60 mg tikagrelora devu vai placebo lietošanas. Lietojot tikagreloru, vidējā urīnskābes koncentrācija serumā palielinājās par aptuveni 15% salīdzinājumā ar aptuveni 7,5%, lietojot klopidogrelu, un pēc ārstēšanas pārtraukšanas samazinājās līdz aptuveni 7%, lietojot tikagreloru, bet klopidogrela lietotājiem samazināšanos nenovēroja. Pētījumā PEGASUS pēc 90 vai 60 mg tikagrelora devu lietošanas 6,3 un 5,6% pacientu pēc attiecīgi 90 un 60 mg tikagrelora devu lietošanas serumā pārejoši paaugstinājās vidējais urīnskābes līmenis, bet 1,5% placebo grupas pacientu urīnskābes līmenis pazeminājās. Pētījumā PLATO kā BP novērota podagriska artrīta sastopamība tikagrelora grupā bija 0,2% pret 0,1% klopidogrela grupā. Pētījumā PEGASUS attiecīgie podagriska artrīta sastopamību raksturojošie skaitļi bija 1,6, 1,5 un 1,1% pēc 90 vai 60 mg tikagrelora devu vai placebo lietošanas.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Lietojot vienreizēju līdz 900 mg lielu devu, tikagrelora panesamība ir laba. Vienreizējas pieaugošas devas pētījumā devu ierobežoja toksiskā ietekme uz kuņģa-zarnu traktu. Citas klīniski nozīmīgas blakusparādības, kas var rasties pārdozēšanas gadījumā, ir elpas trūkums un ventrikulārās pauzes (skatīt 4.8. apakšpunktu).
EKG uzraudzība jāapsver pārdozēšanas izraisīto blakusparādību gadījumā.
Pašlaik nav antidota, kas varētu novērst tikagrelora ietekmi, un nav sagaidāms, ka tikagrelors varētu izvadīt ar dialīzi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Veicot pārdozēšanas ārstēšanu, jāievēro vietējā standarta medicīnas prakse. Paredzamā pārmērīgas tikagrelora lietošanas ietekme ir ilgākas asiņošanas risks saistībā ar trombocītu inhibīciju. Maz ticams, ka pacientiem ar asiņošanu, ir klīniskais ieguvums no trombocītu transfūzijas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja rodas asiņošana, jāveic piemēroti atbalstoši pasākumi.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: trombocītu agregācijas inhibitori, izņemot heparīnu, ATĶ kods: B01AC24
Darbības mehānisms Brilique satur tikagreloru, kas pieder pie ciklopentiltriazolpirimidīnu (CPTP) ķīmisko vielu grupas un kas ir perorāli, tieši iedarbīgs, selektīvs un atgriezeniski saistošs P2Y12 receptoru antagonists, kas novērš ADF meditētu trombocītu aktivizāciju un agregāciju. Tikagrelors neietekmē pašu ADF saistīšanās vietu, bet gan trombocītu P2Y12 ADF receptorus, lai novērstu signāla pārvadi. Tā kā trombocīti piedalās aterosklerotiskās slimības trombotisko komplikāciju izraisīšanā un attīstībā, trombocītu funkciju inhibīcija ievērojami samazinājusi KV epizožu risku, tādu kā nāve, MI un insults.
37

Tikagrelors arī paaugstina lokalā endogēna adenozīna līmeni, inhibējot ekvilibratīvo nukleozīdu transportieri-1(ENT-1).
Dokumentāli pierādīts, ka tikagrelors palielina adenozīna izraisīto efektu veselām personām un pacientiem ar AKS: vazodilatāciju (noteikts pēc koronārās asins plūsmas līmeņa palielināšanās veseliem voluntieriem un AKS pacientiem); galvassāpes; trombocītu funkciju samazināšanās( asins analīzēs in vitro un aizdusu. Tomēr, nav novērota skaidri noteikta saistība starp adenozīda līmeņa palielināšanos un klīnisko iznākumu( t. i. saslimstību un mirstību).
Farmakodinamiskā ietekme Darbības sākums Pacientiem ar stabilu koronāro artēriju slimību (KAS), lietojot ASS, tikagreloram konstatēts ātrs farmakoloģiskās darbības sākums, par ko liecina tikagrelora vidējā trombocītu agregācijas inhibīcija (IPA) 0,5 stundas pēc 180 mg piesātinošās devas lietošanas par aptuveni 41%, maksimālo IPA efektu 89% sasniedzot 2-4 stundas pēc devas lietošanas, un šī ietekme saglabājās 2-8 stundas. 90% pacientu 2 stundas pēc devas lietošanas tika sasniegta galīgā apjoma IPA > 70%.
Darbības beigšanās Ja plānota koronāro artēriju šuntēšana (KAŠ), asiņošanas risks ar tikagreloru ir lielāks, salīdzinot ar klopidogrelu, ja lietošana pārtraukta mazāk kā 96 stundas pirms procedūras.
Informācija par terapijas maiņu Nomainot terapiju no 75 mg klopidogrela devām uz 90 mg tikagrelora devām (divas reizes dienā), absolūtā IPA palielinās par 26,4% un, nomainot terapiju no tikagrelora uz klopidogrelu, absolūtā IPA samazinās par 24,5%. Pacientiem terapiju no klopidogrela uz tikagreloru var nomainīt bez antiagreganta darbības pārtraukuma (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Klīniskā efektivitāte un drošums Klīniskie dati par tikagrelora efektivitāti un drošumu ir iegūti divos 3. fāzes pētījumos:
 pētījumā PLATO (“PLATelet Inhibition and Patient Outcomes”), kura laikā tikagrelors tika salīdzināts ar klopidogrelu, abas zāles lietojot kombinācijā ar ASS un citu standarta terapiju;
 pētījumā PEGASUS TIMI-54 (“PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients”), kura laikā tikagrelora un ASS kombinācijas lietošana tika salīdzināta ar ASS lietošanu monoterapijas veidā.
Pētījums PLATO (par pacientiem ar akūtiem koronārajiem sindromiem)
PLATO pētījumā iekļauti 18 624 pacienti, kuri bija nokļuvuši ārsta redzeslokā 24 stundu laikā pēc nestabilas stenokardijas (NS), miokarda infarkta bez ST segmenta pacēluma (NSTEMI) vai miokarda infarkta ar ST segmenta pacēlumu (STEMI) simptomu rašanās un sākotnēji tika ārstēti medikamentozi vai ar perkutānu koronāru iejaukšanos (PKI) vai veicot KAŠ.
Klīniskā efektivitāte Uz katru dienu lietotas ASS fona, lietojot tikagreloru 90 mg 2 reizes dienā, konstatēja, ka Brilique ir pārāks par klopidogrelu 75 mg dienā, novēršot salikto vērtēto raksturlielumu KV nāvi, MI vai insultu, ar atšķirību, ko nosaka KV nāve un MI. Pacienti, kas saņēma 300 mg slodzes devu klopidogrela (iespējams 600 mg pie PCI) vai 180 mg tikagrelora.
Rezultāts tika sasniegts agrīni (absolūtā riska samazinājums (Absolute Risk Reduction [ARR]) 0,6% un relatīvā riska samazinājums (Relative Risk Reduction [RRR]) 12% pēc 30 dienām), stabils ārstēšanas efekts saglabājās visu 12 mēnešu periodu, kā rezultātā ARR bija 1,9% gadā ar RRR 16%. Tas liecina, ka pacientus ar tikagreloru 90 mg divas reizes dienā var ārstēt līdz
38

12 mēnešiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ārstējot 54 AKS slimniekus ar tikagreloru nevis klopidogrelu, tiks novērsts viens aterotrombotisks notikums, ārstējot 91 pacientu, tiks novērsts viens KV nāves gadījums (skatīt 1. attēlā un 4. tabulā). Tikagrelora terapeitiskais efekts salīdzinājumā ar klopidogrelu ir viendabīgs daudzās apakšgrupās, tostarp apakšgrupās, kas veidotas pēc ķermeņa masas, dzimuma, cukura diabēta, tranzitoras išēmijas lēkmes vai nehemorāģiska insulta anamnēzē, revaskularizācijas, vienlaikus terapijas, tostarp heparīnu, GpIIb/IIIa inhibitoru un protonu sūkņa inhibitoru lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu); galīgās traucējuma diagnozes (STEMI, NSTEMI vai NS) un randomizācijas brīdī plānotā terapijas veida (invazīva vai medikamentoza). Konstatēja vāji nozīmīgu ārstēšanas saistību ar reģionu, lai gan primārā vērtētā raksturlieluma riska attiecība (RA) citās pasaules daļās ir labvēlīga tikagreloram, Ziemeļamerikā tā ir labāka klopidogrelam, kas novērots aptuveni 10% vispārējās pētītās populācijas (mijiedarbības p vērtība = 0,045). Papildus analīzes liecina par iespējamu mijiedarbību ar ASS devām, novēroja samazinātu tikagrelora efektivitāti, pieaugot lietotajām ASS devām. Ilgstošai lietošanai vienlaicīgi ar tikagreloru, ieteicamā ASS uzturošā dienas deva ir 75-150 mg (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
39

1. attēlā redzams aprēķinātais risks līdz kāda salikta efektivitātes vērtētā raksturlieluma traucējuma pirmajai epizodei.
1. attēls. Salikta primārā klīniskā vērtētā raksturlieluma (KV nāves, MI un insulta) analīze pētījumā PLATO

Tikagrelors mazināja primārā saliktā vērtētā raksturlieluma sastopamību salīdzinājumā ar klopidogrelu gan NS/NSTEMI, gan STEMI populācijā (4. tabula). Tādējādi 90 mg Brilique devas divas reizes dienā kopā ar mazām ASS devām var lietot pacientiem ar AKS (nestabilu stenokardiju, miokarda infarktu bez ST segmenta pacēluma [NSTEMI] vai miokarda infarktu ar ST segmenta pacēlumu [STEMI]), arī klīniski kontrolētiem pacientiem, kā arī pacientiem, kas tiek kontrolēti ar perkutānas koronāras intervences (PKI) vai koronāro artēriju šuntēšanas (KAŠ) palīdzību.

4. tabula. Primārā un sekundārā efektivitātes vērtētā raksturlieluma analīze (PLATO pētījums)

KV nāve, MI (izņemot latentu MI) vai insults

Tikagrelors 90 mg divas reizes dienā
(pacienti, kuriem radies traucējums, %) N=9333

Klopidogrels 75 mg vienu reizi dienā (pacienti,
kuriem radies traucējums, %)
N=9291

ARRa RRRa (%) (% gadā) (95% TI)

P vērtība

9,3

10,9

1,9 16 ( 8, 23) 0,0003

Plānota invazīva

8,5

10,0

terapija

1,7 16 ( 6, 25) 0.0025

40

Plānota medikamentoza terapija KV nāve MI (izņemot latentu MI)b Insults Jebkāda iemesla nāve, KV nāve, MI (izņemot latentu MI) vai insults

Tikagrelors 90 mg divas reizes dienā
(pacienti, kuriem radies traucējums, %) N=9333

Klopidogrels 75 mg vienu reizi dienā (pacienti,
kuriem radies traucējums, %)
N=9291

ARRa RRRa (%) (% gadā) (95% TI)

P vērtība

11,3

13,2

2,3 15 (0,3, 27) 0,0444d

3,8

4,8

5,4

6,4

1,3

1,1

1,1 21 ( 9, 31) 0,0013 1,1 16 ( 5, 25) 0,0045 –0,2 –17 (–52, 9) 0,2249

9,7

11,5

2,1 16 ( 8, 23) 0,0001

KV nāve, MI kopā,

insults, NRI, RI, TIL

vai cita veida ATTc

13,8

15,7

2,1 12 ( 5, 19) 0,0006

Jebkāda cēloņa nāve

4,3

5,4

1,4 22 (11, 31) 0,0003d

Noteikta stenta

tromboze

1,2

1,7

0,6 32 ( 8, 49) 0,0123d

a
ARR = (absolute risk reduction) absolūtā riska samazinājums; RRR = (relative risk reduction) relatīvā riska samazinājums = (1–riska attiecība) x 100%. Negatīvs RRR liecina par relatīvā riska palielināšanos.
b
Izņemot latenta MI gadījumus.
c
NRI = nopietna recidivējoša išēmija; RI = recidivējoša išēmija; TIL = tranzitora išēmijas lēkme; ATT = arteriāls trombotisks traucējums. MI gadījumi kopā ietver latentu MI, par traucējuma datumu nosakot konstatēšanas dienu.
d
Nomināla nozīmības vērtība; visas citas ir oficiāli statistiski nozīmīgas pēc iepriekš definētas hierarhijas pārbaudes.
PLATO ģenētiskais papildpētījums CYP2C19 un ABCB1 genotipēšana 10 285 PLATO pacientiem sniedza informāciju par genotipa grupu saistību ar PLATO iznākumiem. Brilique pārākumu pār klopidogrelu nozīmīgu KV traucējumu mazināšanā pacienta CYP2C19 vai ABCB1 genotips būtiski neietekmēja. Līdzīgi kā PLATO pētījumā kopumā, kopējais PLATO smagas asiņošanas gadījumu skaits tikagreloram un klopidogrelam neatšķīrās, neatkarīgi no CYP2C19 vai ABCB1 genotipa. Pacientiem, kuriem zudusi viena vai vairākas CYP2C19 funkcionālās alēles, lietojot tikagreloru, ar KAŠ nesaistīta PLATO smaga asiņošana radās biežāk nekā klopidogrela lietotājiem, bet pacientiem, kuriem funkcionālās alēles nebija zudušas, šis biežums bija līdzīgs kā klopidogrelam.
Saliktais efektivitātes un drošuma raksturlielums Saliktais efektivitātes un drošuma raksturlielums (KV nāve, MI, insults vai PLATO definēti smagas asiņošanas gadījumi kopumā) liecina, ka tikagrelora labāko efektivitāti salīdzinājumā ar klopidogrelu smagas asiņošanas gadījumi 12 mēnešu laikā pēc AKS nemazina (ARR 1,4%, RRR 8%, ar 0,92; p=0,0257).
Klīniskais drošums

41

Holtera papildpētījums Lai pētītu kambaru darbības pauzes vai cita veida aritmijas epizodes PLATO pētījumā, pētnieki veica Holtera monitorēšanu gandrīz 3000 pacientiem, no kuriem aptuveni 2000 bija pieraksti gan AKS akūtas fāzes laikā, gan pēc viena mēneša. Primārais interesējošais mainīgais raksturlielums bija ≥ 3 sekundes ilgu kambaru darbības paužu rašanās. Lietojot tikagreloru, akūtā fāzē kambaru darbības pauzes radās vairāk pacientiem (6,0%) nekā lietojot klopidogrelu (3,5%), pēc 1 mēneša attiecīgi 2,2% un 1,6% (skatīt 4.4 apakšpunktu). AKS akūtās fāzes laikā kambaru darbības pauzes bija izteiktākas pacientiem ar HSM anamnēzē, kas saņēma tikagreloru (9,2% pret 5,4% pacientiem bez HSM anamnēzē; pacientiem, kas saņēma klopidogrelu 4,0% pret 3,6% pacientiem bez HSM vēsturē). Šo nelīdzsvarotību nenovēroja 1 mēneša laikā: 2,0% pret 2,1% pacientiem, kuri saņēma tikagreloru attiecīgi ar un bez HSM anamnēzē; un 3,8% pret 1,4%, saņemot klopidogrelu. Šajā pacientu populācijā klīniski nelabvēlīgas sekas neradīja (ieskaitot sirds ritma devēja implantēšanu). Pētījums PEGASUS (miokarda infarkts anamnēzē) Pētījums PEGASUS TIMI-54 bija starptautisks daudzcentru randomizēts dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts notikumu pētījums ar paralēlām grupām. Pētījumā piedalījās 21 162 pacienti, un tā mērķis bija vērtēt aterotrombozes notikumu profilaksi, pacientiem ar MI anamnēzē un citiem aterotrombozes riska faktoriem lietojot divas tikagrelora devas (pa 90 vai 60 mg divas reizes dienā) kombinācijā ar ASS terapiju, lietojot mazas devas (75–150 mg), šādu terapiju salīdzinot ar ASS monoterapiju. Pacienti bija piemēroti dalībai pētījumā, ja viņi bija vismaz 50 gadus veci, viņu anamnēzē bija MI (1–3 gadus pirms randomizācijas) un bija vismaz viens no šādiem aterotrombozes riska faktoriem – vecums ≥ 65 gadi, medikamentozi ārstējams cukura diabēts, otrs agrāk bijis MI, vairāku asinsvadu KSS simptomi vai hroniski nieru darbības traucējumi (bet ne terminālā stadijā). Pacienti nebija piemēroti, ja viņiem pētījuma periodā bija plānota P2Y12 receptoru antagonista, dipiridamola, cilostazola vai antikoagulantu terapija, ja viņiem bija ar asiņošanu saistītas patoloģijas vai išēmisks insults vai intrakraniāla asiņošana anamnēzē, audzējs centrālajā nervu sistēmā vai intrakraniālo asinsvadu anomālijas vai ja viņiem pēdējo sešu mēnešu anamnēzē bija kuņģa-zarnu trakta asiņošana vai pēdējo 30 dienu anamnēzē bija plaša ķirurģiska operācija.
42

Klīniskā efektivitāte
2. attēls. Saliktā primārā klīniskā vērtētā raksturlieluma (KV nāves, MI un insulta) analīze pētījumā PEGASUS

5. tabula. Pētījumā PEGASUS novērotā primārā un sekundārā efektivitātes vērtētā raksturlieluma analīze

60 mg tikagrelora divas reizes dienā

tikai ASS

+ASS

n = 7067

n = 7045

Raksturojums Pacienti, K-M%

RA

p vērtība Pacienti, K-M%

kuriem

(95 % TI)

kuriem

bijuši

bijuši

notikumi

notikumi

Primārais vērtētais raksturlielums

Salikts - KV 487 (6,9%)
nāve/MI/insults

7,8%

0,84 578 (8,2%) 9,0% 0,0043 (s)
(0,74–0,95)

KV nāve

174 (2,5%) 2,9%

0,83 210 (3,0%) 3,4%
(0,68–1,01)

0,0676

MI

0,84

285 (4,0%) 4,5%

338 (4,8%) 5,2% 0,0314

(0,72–0,98)

Insults

91 (1,3%) 1,5%

0,75 122 (1,7%) 1,9%
(0,57–0,98)

0,0337

Sekundārais vērtētais raksturlielums

KV nāve

0,83

174 (2,5%) 2,9%

0,83 3,4%

–

(0,68–1,01) (0,68–1,01)

Jebkura cēloņa

289

0,89

326

289 (4,1%)

326 (4,6%)

–

nāve

(4,1%) (0,76–1,04)

(4,6%)

Riska attiecība un p vērtības ir aprēķinātas atsevišķi, salīdzinot tikagrelora un ASS terapiju. Aprēķinam ir izmantots

Koksa proporcionālā riska modelis, kurā terapijas grupa ir vienīgais mainīgais paskaidrojošais parametrs.

Procentuālais KM aprēķins pēc 36 mēnešiem.

Piebilde: komponentu KV nāves, MI un insulta pirmo notikumuskaits ir patiesais katra komponenta pirmo gadījumu

skaits, kas nepapildina saliktā vērtētā raksturlieluma gadījumu skaitu.

(s) norāda uz statistisku nozīmību.

TI – ticamības intervāls; KV – kardiovaskulārā sistēma; RA – riska attiecība; KM – Kaplana-Meijera; MI – miokarda

infarkts.

n – pacientu skaits.

43

Saistībā ar artēriju trombozes profilaksi gan 60 mg, gan 90 mg tikagrelora devu un ASS kombinācijas shēma bija iedarbīgāka par ASS monoterapijas shēmu (saliktais vērtētais raksturlielums: KV nāve, MI un insults), turklāt terapijas efekts pastāvīgi saglabājās visā pētījuma periodā – pēc 60 mg tikagrelora devu lietošanas relatīvā riska samazināšanās (RRS) un absolūtā riska samazināšanās (ARS) bija attiecīgi 16 un 1,27%, bet pēc 90 mg tikagrelora devu lietošanas RRS un ARS bija attiecīgi 15 un 1,19%.
Lai gan 90 un 60 mg devu efektivitāte bija līdzīga, ir pierādījumi tam, ka saistībā ar asiņošanas un aizdusas risku mazākā deva bija labāk panesama un drošāka. Tādēļ pacientiem, kuriem anamnēzē ir MI, turklāt ir aterotrombozes notikumu risks, aterotrombozes (KV nāves, MI un insulta) notikumu profilaksei ir ieteicams divas reizes dienā lietot 60 mg Brilique devas kombinācijā ar ASS.
Salīdzinājumā ar ASS monoterapiju divas reizes dienā lietotas 60 mg tikagrelora devas nozīmīgi samazināja primārā saliktā vērtētā raksturlieluma (KV nāves, MI un insulta) notikumu sastopamību. Primārā saliktā vērtētā raksturlieluma notikumu sastopamības samazināšanos veicināja visi saliktā vērtētā raksturlieluma komponenti (saistībā ar KV nāves, MI un insulta sastopamību RRS bija attiecīgi 17, 16 un 25%).
Saistībā ar salikto vērtēto raksturlielumu RRS no 1. līdz 360. dienai (17%) bija līdzīga tai, kas novērota, sākot ar 361. dienu (16%). Dati par tikagrelora efektivitāti un drošumu pēc lietošanas, kas bijusi ilgāka par trim gadiem, ir ierobežoti.
Nav pieradīts ieguvums no tikagrelora lietošanas (primārā saliktā vērtētā raksturlieluma samazināšanās KV nāve, MI un insults, taču paaugstinājās smaga asiņošana), kad tikagrelors 60 mg divas reizes dienā tika lietots klīniskiem stabiliem pacientiem >2 gadus pēc miokarda infarkta, vai vairāk kā vienu gadu pēc ārstēšanas ar citu adenozīndifosfāta (ADF) inhibitoru.
Klīniskais drošums Ar 60 mg tikagreloru ārstētajiem pacientiem vecākiem par >75 gadiem lietošanas pārtraukšanas biežums asiņošanas un aizdusas dēļ bija augstāks (42%), salīdzinot ar jaunākiem pacientiem (diapazonā: 23-31%), un salīdzinot ar placebo vairāk kā 10% (42% pret 29%) pacientu virs >75 gadiem.
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Brilique visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pie akūtiem koronāriem sindromiem (AKS) un miokarda infarkta (MI) anamnēzē (informāciju par pediatrisko populāciju skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Tikagreloram pierādīta lineāra farmakokinētika, un tikagrelora un aktīvā metabolīta (ARC124910XX) iedarbība ir aptuveni proporcionāla devai līdz 1260 mg.
Uzsūkšanās Tikagrelora uzsūkšanās ir strauja, un vidējais tmax ir aptuveni 1,5 stundas. Galvenā cirkulējošā metabolīta AR-C124910XX (arī aktīvs) veidošanās no tikagrelora notiek ātri, un vidējais tmax ir aptuveni 2,5 stundas. Pēc vienas 90 mg tikagrelora devas iekšķīgas lietošanas tukšā dūšā veseliem brīvprātīgajiem Cmax ir 529 ng/ml, un AUC ir 3451 ng*h/ml. Metabolīta un pamatsavienojuma attiecība ir 0,28 Cmax un 0,42 AUC. Tikagrelora un AR-C124910XX farmakokinētika pacientiem ar MI anamnēzē bija līdzīga tai, kas novērota pacientiem ar AKS. Pamatojoties uz pētījuma PEGASUS populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem, pēc 60 mg tikagrelora devu lietošanas tā Cmax līdzsvara koncentrācija ir 391 ng/ml, un AUC ir 3801 ng*h/ml. Pēc 90 mg tikagrelora devu lietošanas tā Cmax līdzsvara stāvoklī ir 627 ng/ml, un AUC ir 6255 ng*h/ml.
44

Aprēķināts, ka tikagrelora vidējā absolūtā biopieejamība ir 36%. Trekna maltīte tikagrelora AUC palielināja par 21% un aktīvā metabolīta Cmax samazināja par 22%, bet tikagrelora Cmax vai aktīvā metabolīta AUC neietekmēja. Uzskata, ka šīm nelielajām pārmaiņā ir minimāla klīniska nozīme, tādēļ tikagreloru var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Tikagrelors, kā arī tā aktīvais metabolīts ir P-gp substrāti.
Tikagreloram saberztu tablešu maisījumā ar ūdeni, perorāli lietojamam vai ievadītam caur nazogastrālo zondi kunģī ir salīdzināma biopieejamība ar veselu tableti saistībā ar AUC un Cmax tikagreloram un tā aktīvajam metabolītam. Sākotnējā pakļaušana iedarbībai (0.5 un 1 h pēc devas) no tikagrelora tabletes, kas sajaukta ar ūdeni bija augstāka salīdzinājumā ar veselu tableti, ar identiskām koncentrācijām ( no 2 līdz 48 h iedarbība pēc tam).
Izkliede Tikagrelora izkliedes tilpums līdzsvara apstākļos ir 87,5 l. Tikagrelors un tā aktīvais metabolīts plaši saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām (>99,0%).
Biotransformācija CYP3A4 ir galvenais enzīms, kas nodrošina tikagrelora metabolismu un aktīvā metabolīta veidošanos, un tā mijiedarbība ar citiem CYP3A substrātiem ir diapazonā no aktivizēšanas līdz inhibīcijai.
Tikagrelora galvenais metabolīts ir AR-C124910XX, kas arī ir aktīvs, kā apliecina in vitro saistīšanās ar trombocītu P2Y12 ADF receptoru. Aktīvā metabolīta sistēmiskā iedarbība ir aptuveni 30-40% no tikagrelora sistēmiskās iedarbības.
Eliminācija Galvenais tikagrelora eliminācijas ceļš ir metabolisms aknās. Lietojot radioloģiski iezīmētu tikagreloru, vidējā atgūtā radioaktivitāte ir aptuveni 84% (57,8% izkārnījumos, 26,5% urīnā). Gan tikagrelora, gan aktīvā metabolīta izdalīšanās apjoms ar urīnu bija mazāk nekā 1% devas. Galvenais aktīvā metabolīta eliminācijas ceļš ar vislielāko varbūtību ir sekrēcija ar žulti. Vidējais t1/2 bija aptuveni 7 stundas tikagreloram un 8,5 stundas aktīvam metabolītam.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti Farmakokinētiskās analīzes populācijā gados vecākiem AKS pacientiem (≥ 75 g. v.) salīdzinājumā ar jaunākiem pacientiem novēroja izteiktāku tikagrelora (gan Cmax, gan AUC palielinājās par aptuveni 25%) un aktīvā metabolīta iedarbību. Šīs atšķirības neuzskata par klīniski nozīmīgām. (Skatīt 4.2. apakšpunktā).
Pediatriskā populācija Tikagrelora lietošana pediatriskā populācijā nav pētīta (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Dzimums Sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, novēroja izteiktāku tikagrelora un aktīvā metabolīta iedarbību. Šīs atšķirības neuzskata par klīniski nozīmīgām.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) tikagrelora iedarbība bija par aptuveni 20% mazāka un tā aktīvā metabolīta iedarbība bija par aptuveni 17% augstāka.
Pacientiem ar nieru slimību gala stadijā, kuriem veic hemodialīzi salīdzinājumā ar atbilstošiem cilvēkiem bez dialīzes, saņemot 90 mg tikagrelora vienu reizi dienā, AUC un Cmax bija lielāks par attiecīgi 38% un 51%, salīdzinot ar cilvēkiem ar normālu nieru funkciju. Līdzīgs tikagrelora iedarbības pieaugums tika novērots, kad tikagreloru saņēma uzreiz pirms dialīzes (attiecīgi 49% un 61%), parādot, ka tikagrelors nav dializējams. Mazākā mērā pieauga aktīvā metabolīta iedarbība
45

(AUC 13-14% un Cmax 17-36%). Pacientiem ar nieru slimību gala stadijā tikagrelora ietekme uz trombocītu agregācijas inhibīciju (inhibition of platelet aggregation, IPA) nebija atkarīga no dialīzes un bija līdzīga kā pacientiem ar normālu nieru funkciju (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem salīdzinājumā ar atbilstošiem veseliem cilvēkiem tikagrelora Cmax un AUC bija lielāks par attiecīgi 12 un 23%, tomēr tikagrelora IPA efekts abās grupās bija līdzīgs. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tikagrelors nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, un nav informācijas par farmakokinētiku pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem, kuriem pētījuma sākumā bija mēreni vai izteikti palielinātas aknu darbību raksturojošo analīžu rezultātu vērtības, tikagrelora koncentrācija kopumā bija līdzīga vai nedaudz lielāka par to, kas novērota tiem pacientiem, kuriem pētījuma sākumā nebija palielinātas minēto rezultātu vērtības. Pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem nav jāiesaka pielāgot devu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Etniskā piederība Aziātu izcelsmes pacientiem vidējā biopieejamība salīdzinājumā ar baltās rases pārstāvjiem ir par 39% lielāka. Pacientiem, kuri paši sevi atzinuši par melnādainiem, tikagrelora biopieejamība bija par 18% mazāka nekā baltās rases pacientiem. Klīniskās farmakoloģijas pētījumos tikagrelora iedarbība (Cmax un AUC) japāņu pacientiem bija par aptuveni 40% (20% pēc tam, kad veikta pielāgošana atbilstoši ķermeņa masai) lielāka nekā baltās rases pārstāvjiem. Pacientiem, kuri sevi identificē kā spānieši vai latīņamerikāņi, tikagrelora iedarbības intensitāte ir līdzīga tai, kas novērota eiropeīdiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par tikagrelora un tā galvenā metabolīta farmakoloģisko drošumu, vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par nepieņemamu blakusparādību risku cilvēkam.
Vairākām dzīvnieku sugām novēroja kuņģa-zarnu trakta kairinājumu pie klīniski atbilstoša iedarbības līmeņa (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Lietojot tikagreloru lielā devā žurku mātītēm, konstatēta palielināta dzemdes audzēju (adenokarcinomu) un aknu adenomu sastopamība. Dzemdes audzēju rašanās mehānisms ir drīzāk hormonālā līdzsvara traucējumi, kas žurkām var ietekmēt audzējus. Iespējams, aknu adenomu rašanās mehānisms ir grauzēju-specifiska enzīmu indukcija aknās. Tādēļ maz ticams, ka kancerogenitātes pētījumus var attiecināt uz cilvēkiem.
Žurkām, lietojot mātītei toksisku devu, novēroja nelielas attīstības anomālijas (drošuma robeža 5,1). Trušu mātītēm, kas lietojušas lielas devas, bez toksiskas ietekmes uz mātīti, augļiem novērota neliela aknu nobriešanas un skeleta attīstības aizkavēšanās (drošuma robeža 4,5).
Ar žurkām un trušiem veiktajos pētījumos konstatēta toksiska ietekme uz reproduktīvo funkciju ar nedaudz samazinātu ķermeņa masas pieaugumu mātītēm un samazinātu jaundzimušo dzīvotspēju un ķermeņa masu dzimšanas brīdī, kā arī ar aizkavētu augšanu. Tikagrelors izraisīja neregulārus ciklus (galvenokārt ciklu pagarināšanos) žurku mātītēm, bet neietekmēja kopējo auglību žurku tēviņiem un mātītēm. Ar radioloģiski iezīmētu tikagreloru veiktajos farmakokinētikas pētījumos pierādīts, ka pamatsavienojums un tā metabolīti žurkām izdalās ar mātes pienu (skatīt 4.6. apakšpunktu).
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
46

Mannīts (E421) Kalcija hidrogēnfosfāta dihidrāts Magnija stearāts (E470b) A tipa nātrija cietes glikolāts Hidroksipropilceluloze (E463)
Tabletes apvalks Talks Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Makrogols 400 Hipromeloze (E464)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojams.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
• PVH-PVDH/Al caurspīdīgs blisteris (ar simboliem saule un mēness) pa 10 tabletēm; kastītēs pa 60 tabletēm (6 blisteri) un 180 tabletēm (18 blisteri).
• PVH-PVDH/Al caurspīdīgs kalendāra blisteris (ar simboliem saule un mēness) pa 14 tabletēm; kastītēs pa 14 tabletēm (1 blisteros), pa 56 tabletēm (4 blisteri) un pa 168 tabletēm (12 blisteri).
• PVH-PVDH/Al perforēti vienas devas caurspīdīgi blisteri pa 10 tabletēm; kastītēs pa100 x 1 tabletēm (10 blisteri).
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu prasību. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/10/655/001-006
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
47

Reģistrācijas datums: 2010. gada 3.decembris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015.gada 17. jūlijs 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
48

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Brilique 90 mg mutē disperģējamās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viena mutē disperģējamā tablete satur 90 mg tikagrelora (ticagrelor). Brilique satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Mutē disperģējamā tablete.
Apaļas, plakanas, baltas līdz gaiši rozā mutē disperģējamas tabletes ar nošķeltām malām un ar apzīmējumu „90” virs „TI” vienā pusē un gludas no otras puses.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Brilique, lietojot kopā ar acetilsalicilskābi (ASS), ir indicēts aterotrombotisku traucējumu profilaksei pieaugušiem pacientiem ar:
 akūtu koronāro sindromu (AKS);  miokarda infarktu (MI) anamnēzē un aterotrombotisku notikumu attīstības lielu risku (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Pacientiem, kuri lieto Brilique, katru dienu jālieto arī maza (75–150 mg) ASS balstdeva, ja vien tā nav kontrindicēta īpašu apstākļu dēļ.
Akūti koronārie sindromi Brilique terapija jāsāk ar vienreizēju 180 mg piesātinošo devu (divas tabletes pa 90 mg) un pēc tam jāturpina lietot pa 90 mg divreiz dienā. AKS pacientiem ir ieteicama 12 mēnešus ilga ārstēšana ar 90 mg Brilique devām, ja vien nav klīniski indicēta terapijas pārtraukšana (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Miokarda infarkts anamnēzē Brilique 60 mg divas reizes dienā ir ieteicamā devu shēma, lai pagarinātu ārstēšanas laiku pacientiem ar MI anamnēzē vismaz vienu gadu, un ir liels aterotrombozes attīstības risks (skatīt 5.1. apakšpunktu). AKS pacientiem ar lielu artēriju trombozes notikumu risku terapiju vislabāk sākt kā terapijas pagarinājumu pēc sākotnējās vienu gadu ilgās ārstēšanas ar 90 mg Brilique devām vai ar citu adenozīndifosfāta (ADF) receptoru inhibitoru. Terapiju var sākt arī ne vēlāk kā divus gadus pēc MI vai viena gada laikā pēc agrāk izmantotā ADF receptoru inhibitora lietošanas pārtraukšanas. Dati par tikagrelora efektivitāti un drošumu pēc lietošanas, kas bijusi ilgāka par trim gadiem, ir ierobežoti.
49

Ja nepieciešama terapijas maiņa, pirmā Brilique zāļu deva jāordinē 24 stundas pēc pēdējās cita antiagreganta devas lietošanas.
Izlaista deva Jāizvairās no terapijas kļūdām. Pacientam, kurš izlaiž Brilique devu, plānotajā laikā jālieto tikai viena tablete (nākamā deva).
Īpašas pacientu grupas Gados vecāki pacienti Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Tikagrelora lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pētīta, tādēļ šādiem pacientiem tas ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu). Par pacientiem, kuriem ir vidēji smagi aknu darbības traucējumi, ir pieejama tikai ierobežota informācija. Devas pielāgošana netiek ieteikta, tomēr tikagrelors jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Nav informācijas par tikagrelora drošumu un efektivitāti bērniem, kuri jaunāki par 18 gadiem. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai. Brilique var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Mutē disperģējamās tabletes var tikt lietotas kā alternatīva Brilique 90 mg apalkotajām tabletēm pacientiem, kuriem ir grūtības norīt veselas tabletes, vai pacientiem, kuri izvēlas mutē disperģējamās tabletes. Tablete jāuzliek uz mēles, kur tā ātri izšķīst siekalās. To var arī norīt ar vai bez ūdens (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tableti var arī disperģēt ūdenī un nozīmēt caur nazogastrālo zondi (CH8 vai lielāku). Ir būtiski rūpīgi pārbaudīt izvēlētās šļirces un zondes piemērotību. Ļoti svarīgi ir izskalot nazogastrālo zondi ar ūdeni pēc maisījuma ievadīšanas. 60 mg disperģējamā tablete nav pieejama. Pacienti, kuri nevar norīt veselu tableti, tabletes var sasmalcināt smalkā pulverī, sajaukt ar pusglāzi ūdens un nekavējoties izdzert. Glāzi izskalot, piepildot to vēlreiz līdz pusei ar ūdeni un saturu izdzert. Maisījums var tikt ievadīts caur nazogastrālo zondi (CH8 vai lielāku).
4.3. Kontrindikācijas
• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt 4.8. apakšpunktu).
• Aktīva patoloģiska asiņošana. • Intrakraniāla asiņošana anamnēzē (skatīt 4.8. apakšpunktu). • Smagi aknu darbības traucējumi (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). • Tikagrelora vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram,
ketokonazolu, klaritromicīnu, nefazodonu, ritonavīru un atazanavīru), jo vienlaikus lietošana var ievērojami palielināt tikagrelora iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Asiņošanas risks
50

Tikagrelora lietošana pacientiem ar diagnosticētu palielinātu asiņošanas risku jāizvērtē, ņemot vērā ieguvumu, ko sniedz aterotrombotisko traucējumu novēršana (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Ja klīniski indicēts, tikagrelors jālieto piesardzīgišādām pacientu grupām:
 pacientiem ar noslieci uz asiņošanu (piemēram, pēc nesenas traumas vai nesen veiktas operācijas ar asinsreces traucējumiem, pēc aktīvas vai nesenas kuņģa-zarnu trakta asiņošanas). Tikagrelora lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar aktīvu patoloģisku asiņošanu, pacientiem ar intrakraniālu asiņošanu un pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu);
 pacientiem, kuri 24 stundu laikā pēc tikagrelora devas lietošanas vienlaikus lietos zāles, kas var palielināt asiņošanas risku (piemēram, nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), perorālos antikoagulantus un/vai fibrinolītiskos līdzekļus).
Veseliem brīvpratīgājiem trombocītu transfūzija nenovērsa tikagrelora trombocitāro iedarbību, un pacientiem ar asiņošanu klīniskais ieguvums ir maz ticams. Tā kā tikagrelora lietošana vienlaikus ar desmopresīnu nav saīsinājusi asiņošanas standartlaiku, ir maz ticams, ka desmopresīns būs efektīvs klīniski nozīmīgos asiņošanas gadījumos (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Antifibrinolītiskie līdzekļi (aminokapronskābe vai traneksāmskābe) un/vai rekombinants VIIa faktors var veicināt hemostāzi. Tikagrelora lietošanu drīkst atsākt pēc tam, kad ir noteikts asiņošanas cēlonis, un tas tiek kontrolēts.
Operācija Pacientiem jāiesaka informēt ārstus un zobārstus par tikagrelora lietošanu pirms jebkuras plānotas operācijas un jebkuru jaunu zāļu lietošanas.
PLATO pētījumā pacientiem, kuriem tiek veikta koronārās artērijas šuntēšana (KAŠ), lietojot tikagreloru, bija vairāk asiņošanas gadījumu, salīdzinot ar klopidogrelu, pārtraucot terapiju 1 dienu pirms operācijas, bet smagu asiņošanas gadījumu biežums bija līdzīgs kā pēc klopidogrela lietošanas terapijas pārtraukšanas 2 vai vairākas dienas pirms operācijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja pacientam jāveic plānveida operācija un antiagreganta iedarbība nav vēlama, Brilique lietošana jāpārtrauc 5 dienas pirms operācijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pacienti, kuriem anamnēzē ir išēmisks insults Saskaņā ar pētījumā PLATO iegūtajiem rezultātiem pacientus AKS pacientus, kuriem anamnēzē ir išēmisks insults, var ārstēt ar tikagreloru ne ilgāk kā 12 mēnešus.
Pētījumā PEGASUS netika iekļauti pacienti, kam anamnēzē ir MI un iepriekš pārciests išēmisks insults, tādēļ šādiem pacientiem datu trūkuma dēļ par vienu gadu ilgāka ārstēšana nav ieteicama.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem tikagrelora lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu). Pieredze par tikagrelora lietošanu pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežota, tādēļ attiecībā uz šādiem pacientiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Pacienti, kuriem ir bradikardijas risks Tikagrelora terapijas laikā, salīdzinot ar klopidogrelu monitorējot ar Holtera EKG ir novērotas galvenokārt asimptomātiskas ventrikulāras pauzes, pacientus ar palielinātu bradikardijas risku (piemēram, pacientus bez elektrokardiostimulatora, kuriem ir sinusa mezgla vājuma sindroms, 2. vai 3. pakāpes AV blokāde vai ar bradikardiju saistīts ģībonis) izslēdza no galveniem pētījumiem, kurā tika vērtēts tikagrelora drošums un efektivitāte. Tādēļ ierobežotas klīniskās pieredzes dēļ šiem pacientiem tikagrelors jālieto piesardzīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Papildus jāievēro piesardzība, lietojot Brilique vienlaicīgi ar zālēm, kas var izraisīt bradikardiju. Tomēr PLATO pētījumā nenovēroja klīniski nozīmīgas blakusparādības, vienlaicīgi lietojot vienu vai vairākas zāles, kas var izraisīt bradikardiju (piemēram, 96% bēta blokatori, 33% kalcija
51

kanāla blokatori diltiazēms un verapamils, un 4% digoksīns) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
PLATO pētījuma Holter apakšpētījumā AKS akūtās fāzes laikā, pacientiem, kuri lietoja tikagreloru bija vairāk ventrikulāras pauzes ≥ 3 sekundēm, salīdzinot ar klopidogrelu. Holter konstatēto ventrikulāro paužu pieaugums ar tikagreloru AKS akūtajā fāzē bija lielāks pacientiem ar hronisku sirds mazspēju (HSM), salīdzinot ar kopējo populāciju, bet nebija lielāks, lietojot tikagreloru 1 mēnesi vai salīdzinot ar klopidogrelu. Šīs atšķirības dēļ šajā pacientu grupā nekonstatēja nelabvēlīgu klīnisku iznākumu (t.sk. sinkopi vai sirds ritma devēja implantēšanu) (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Elpas trūkums Ziņots, ka ar tikagreloru ārstētajiem pacietiem ir bijusi aizdusa. Elpas trūkums parasti ir viegls vai vidēji smags un bieži izzūd bez ārstēšanas pārtraukšanas. Pacientiem ar astmu vai hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), kuri lieto tikagreloru, var būt palielināts absolūtais elpas trūkuma risks. Pacientiem ar astmu un/vai HOPS anamnēzē tikagrelors jālieto piesardzīgi. Mehānisms nav noskaidrots. Ja pacients ziņo par pirmreizēju elpas trūkumu, tā pagarināšanos vai pastiprināšanos, jāveic pilnīga izmeklēšana un tikagrelora nepanesamības gadījumā tā lietošana jāpārtrauc. Sīkāku informāciju skatīt 4.8. apakšpunktā.
Kreatinīna līmeņa palielināšanās Tikagrelora terapijas laikā var palielināties kreatinīna līmenis asinīs. Mehānisms nav noskaidrots. Saskaņā ar klīnisko standartpraksi jāpārbauda nieru darbība. Pacientiem, kuriem ir AKS, nieru darbību ieteicams pārbaudīt arī vienu mēnesi pēc tikagrelora terapijas uzsākšanas, īpašu uzmanību pievēršot ≥ 75 gadus veciem pacientiem, pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar angiotensīna receptoru blokatoriem (ARB).
Hiperurikēmija Tikagrelora terapijas laikā ir iespējama hiperurikēmija (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja tikagrelors tiek lietots pacientiem, kuriem anamnēzē ir hiperurikēmija vai podagrisks artrīts, ieteicams ievērot piesardzību. Piesardzības nolūkos nav ieteicams lietot tikagreloru pacientiem ar urīnskābes nefropātiju.
Trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) Pēc tikagrelora lietošanas ļoti reti ziņots par trombotisku trombocitopēnisku purpuru (TTP). Tai raksturīga trombocitopēnija un mikroangiopātiska hemolītiska anēmija vienlaikus ar neiroloģisku atradi, nieru darbības traucējumiem vai drudzi. TTP ir potenciāli letāls stāvoklis, kad nepieciešama tūlītēja ārstēšana, ieskaitot plazmaferēzi.
Citi brīdinājumi Pamatojot ar PLATO pētījumā novēroto mijiedarbību starp ASS uzturošo devu un tikagrelora relatīvo efektivitāti, salīdzinot ar klopidogrelu, vienlaicīga tikagrelora un lielas ASS uzturošās devas (> 300 mg) lietošana nav ieteicama (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Priekšlaicīga terapijas pārtraukšana Priekšlaicīga jebkura antiagreganta, tostarp Brilique, lietošanas pārtraukšana var palielināt kardiovaskulāras (KV) nāves, MI vai insulta risku pacienta pamatslimības dēļ. Tāpēc jāizvairās no priekšlaicīgas terapijas pārtraukšanas.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Tikagrelors ir galvenokārt CYP3A4 substrāts un viegls CYP3A4 inhibitors. Tikagrelors ir arī Pglikoproteīna (P-gp) substrāts un vājš P-gp inhibitors, un tas var palielināt P-gp substrātu iedarbību.
Citu zāļu ietekme uz tikagreloru
52

CYP3A4 metabolizētas zāles CYP3A4 inhibitori
• Spēcīgi CYP3A4 inhibitori – ketokonazola lietošana vienlaikus ar tikagreloru palielināja tikagrelora Cmax un AUC attiecīgi 2,4 un 7,3 reizes. Aktīvā metabolīta Cmax un AUC samazinājās par attiecīgi 89% un 56%. Paredzams, ka citiem spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (klaritromicīnam, nefazodonam, ritonavīram un atazanavīram) būs līdzīga ietekme, un tādēļ spēcīgo CYP3A4 inhibitoru vienlaicīga lietošana ar tikagreloru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
• Mēreni CYP3A4 inhibitori – diltiazema lietošana vienlaikus ar tikagreloru palielināja tikagrelora Cmax par 69% un AUC 2,7 reizes un samazināja aktīvā metabolīta Cmax par 38%, bet tā AUC nemainījās. Tikagrelors diltiazema līmeni plazmā neietekmēja. Paredzams, ka citiem vidēji stipriem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, amprenaviram, aprepitantam, eritromicīnam, un flukonazolam) būs līdzīga ietekme, un arī tos var lietot vienlaikus ar tikagreloru.
• Pēc liela greipfrūtu sulas daudzuma lietošanas (trīs reizes dienā pa 200 ml) ir novērots, ka divkārtīgi palielinās tikagrelora iedarbība. Paredzams, ka vairumam pacientu šāds paaugstinātas iedarbības lielums nebūs klīniski nozīmīgs.
CYP3A induktori Lietojot rifampicīnu vienlaikus ar tikagreloru, samazinājās tikagrelora Cmax un AUC attiecīgi par 73% un 86%. Aktīvā metabolīta Cmax nemainījās un AUC samazinājās par 46%. Paredzams, ka arī citi CYP3A4 induktori (piemēram, fenitoīns, karbamazepīns un fenobarbitāls) samazinās tikagrelora iedarbību. Vienlaicīga tikagrelora lietošana ar spēcīgiem CYP3A induktoriem var samazināt tikagrelora iedarbību un efektivitāti, tādēļ to vienlaicīga lietošana ar tikagreloru nav ieteicama.
Ciklosporīns (P-gp un CYP3A4 inhibitori) Ciklosporīna (600 mg) lietošana vienlaikus ar tikagreloru palielināja tikagrelora Cmax un AUC attiecīgi 2,3 un 2,8 reizes. Ciklosporīna klātbūtnē aktīvā metabolīta AUC palielinājās par 32% un Cmax samazinājās par 15%.
Nav pieejami dati par tikagrelora vienlaicīgu lietošanu ar aktīvām vielām, arī spēcīgiem P-gp inhibitoriem un mēreniem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, tādiem kā verapamils vai hinidīns), kas arī var palielināt tikagrelora iedarbību. Ja nevar izvairīties no vienlaikus lietošanas, šo zāļu lietošana jāveic piesardzīgi.
Citi Klīniski farmakoloģiskās mijiedarbības pētījumi liecināja, ka tikagrelora lietošana vienlaikus ar heparīnu, enoksaparīnu un ASS vai desmopresīnu neietekmēja tikagrelora vai aktīvo metabolītu farmakokinētiku vai ADF inducētu trombocītu agregāciju, salīdzinot ar tikagrelora atsevišķu lietošanu. Ja klīniski indicēts, zāles, kas ietekmē hemostāzi, jālieto piesardzīgi vienlaicīgi ar tikagreloru.
Ir novērota aizkavēta un samazināta perorālu P2Y12 inhibitoru iedarbība, ieskaitot tikagreloru un tā aktīvo metabolītu, pacientiem ar AKS, kas tika ārstēti ar morfīnu (tikagrelora iedarbība samazinājās par 35%). Šī mijiedarbība var būt saistīta ar samazinātu kuņģa un zarnu trakta motoriku un to var piemērot citiem opioīdiem. Klīniskā nozīme nav zināma, taču dati liecina par tikagrelora efektivitātes mazināšanos pacientiem, kas vienlaikus lieto tikagreloru un morfīnu. Pacientiem ar AKS, kuriem morfīna lietošanu nevar aizturēt un ātra P2Y12 inhibīcija tiek uzskatīts par izšķirošu, var izskatīt iespēju lietot parenterālu P2Y12 inhibitoru.
53

Tikagrelora ietekme uz citām zālēm
CYP3A4 metabolizētas zāles  Simvastatīns – tikagrelora lietošana vienlaikus ar simvastatīnu palielināja simvastatīna Cmax par 81% un AUC par 56%, bet simvastatīna skābes Cmax par 64% un AUC par 52%, atsevišķos gadījumos palielinājums bija 2-3 reizes. Lietojot tikagreloru vienlaikus ar simvastatīnu par 40 mg lielākā dienas devā, iespējamas nelabvēlīgas simvastatīna blakusparādības un tās jāsamēro ar iespējamo ieguvumu. Simvastatīns tikagrelora līmeni plazmā neietekmēja. Tikagrelors var līdzīgi ietekmēt arī lovastatīnu. Nav ieteicama tikagrelora vienlaikus lietošana ar simvastatīnu vai lovastatīnu devās virs 40 mg.  Atorvastatīns – atorvastatīna un tikagrelora vienlaikus lietošana palielināja atorvastatīna skābes Cmax par 23% un AUC par 36%. Līdzīgu AUC un Cmax palielināšanos novēroja visiem atorvastatīna skābes metabolītiem. Šo palielināšanos neuzskata par klīniski nozīmīgu.  Nevar izslēgt līdzīgu efektu uz citiem statīniem, kurus metabolizē CYP3A4. Pacienti PLATO pētījumā saņēma dažādus statīnus, 93% no PLATO pacientu grupas, kuri lietoja šīs zāles, neradās bažas par statīnu drošumu.
Tikagrelors ir vājš CYP3A4 inhibitors. Nav ieteicama tikagrelora vienlaikus lietošana ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko iedarbību (piemēram, cisaprīds un melnā rudzu grauda alkaloīdi), jo tikagrelors var palielināt šo zāļu ietekmi.
P-gp substrāti (arī digoksīns vai ciklosporīns) Lietojot vienlaikus ar tikagreloru, digoksīna Cmax palielinājās par 75% un AUC par 28%. Lietojot vienlaikus ar tikagreloru, vidējā minimālā digoksīna koncentrācija palielinājās par aptuveni 30%, dažos atsevišķos gadījumos maksimālais palielinājums bija 2 reizes. Digoksīna klātbūtnē tikagrelora un tā aktīvā metabolīta Cmax un AUC nemainījās. Tādēļ, lietojot vienlaikus ar tikagreloru zāles ar šauru terapeitisko indeksu, kas atkarīgas no P-gp, piemēram, digoksīnu, ieteicams veikt atbilstošu klīnisku un/vai laboratorisku uzraudzību.
Netika novērota tikagrelora ietekme uz ciklosporīna līmeni asinīs. Nav pētīta tikagrelora ietekme uz citiem P-gp substrātiem.
CYP2C9 metabolizētas zāles Tikagrelora lietošana vienlaikus ar tolbutamīdu neizraisīja koncentrācijas pārmaiņas plazmā nevienām no zālēm, kas liecina, ka tikagrelors nav CYP2C9 inhibitors un tam nav raksturīga ietekme uz CYP2C9 mediētu medicīnisko produktu, piemēram, varfarīna un tolbutamīda, metabolismu.
Perorālie kontracepcijas līdzekļi Tikagrelora lietošana vienlaikus ar levonorgestrelu un etinilestradiolu palielināja etinilestradiola iedarbību par aptuveni 20%, bet nemainīja levonorgestrela farmakokinētiku. Klīniski nozīmīga ietekme uz perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, lietojot levonorgestrelu un etinilestradiolu vienlaikus ar tikagreloru, nav gaidāma.
Zāles, kas var izraisīt bradikardiju Sakarā ar novērotām galvenokārt asimptomātiskām ventrikulārām pauzēm un bradikardiju, jāievēro piesardzība, lietojot tikagreloru vienlaicīgi ar zālēm, kas var izraisīt bradikardiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tomēr PLATO pētījumā nenovēroja klīniski nozīmīgas blakusparādības vienlaicīgi lietojot vienu vai vairākas zāles, kas var izraisīt bradikardiju (piemēram, 96% bēta blokatori, 33% kalcija kanāla blokatori diltiazēms un verapamils un 4% digoksīns).
Cita vienlaikus terapija Klīniskajos pētījumos tikagrelors ir bieži lietots vienlaikus ar ASS, protonu sūkņa inhibitoriem, statīniem, bēta blokatoriem, angiotensīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem un angiotensīna receptoru blokatoriem, kas nepieciešami blakusslimību ārstēšanai, kā arī heparīnu, zemas molekulārmasas heparīnu, intravenozi ievadītiem GpIIb/IIIa inhibitoriem īslaicīgai
54

terapijai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pierādījumi par klīniski nozīmīgu nelabvēlīgu mijiedarbību ar šīm zālēm nav iegūti.
Lietojot tikagreloru vienlaikus ar heparīnu, enoksaparīnu vai desmopresīnu, nebija ietekmes uz aktivēto daļējo tromboplastīna laiku (aPTT), aktivēto koagulācijas laiku (ACT) vai Xa faktora pārbaudēm. Tomēr iespējamo farmakodinamisko mijiedarbību dēļ jāievēro piesardzība, lietojot tikagreloru vienlaikus ar zālēm, kas izmaina hemostāzi.
Sakarā ar ziņojumiem par patoloģiskiem ādas asinsizplūdumiem, lietojot SSAI (piemēram, paroksetīnu, sertralīnu un citalopramu), ieteicama piesardzība lietojot SSAI vienlaicīgi ar tikagreloru, jo var palielināties asiņošanas risks.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Reproduktīvā vecuma sievietes Reproduktīvā vecuma sievietēm jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi, lai izvairītos no grūtniecības tikagrelora terapijas laikā.
Grūtniecība Informācijas par tikagrelora lietošanu grūtniecēm nav, vai tā ir ierobežota. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tikagreloru nav ieteicams lietot grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti Pieejamie farmakodinamiskie un toksikoloģiskie dati dzīvniekiem liecina par tikagrelora un tā aktīvo metabolītu izdalīšanos mātītes pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem vai zīdaiņiem. Jāpieņem lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt tikagrelora terapiju, vai izvairīties no tās, ņemot vērā ieguvumu, ko barošana ar krūti sniedz bērnam, un terapijas ieguvumu sievietei.
Fertilitāte Tikagrelors neietekmēja vīriešu vai sieviešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Tikagrelors neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tikagrelora terapijas laikā ir ziņots par reiboni un apjukumu. Tādēļ pacientiem, kuriem mēdz būt šādi simptomi transportlīdzekļa vadīšanas laikā vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Tikagrelora drošuma īpašības ir vērtētas divos plašos 3. fāzes pētījumos par iznākumiem – pētījumā PLATO un PEGASUS, kuros tika iekļauti vairāk nekā 39 000 pacientu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pētījumā PLATO tikagreloru saņēmušajiem pacientiem nevēlamo blakusparādību dēļ terapija tika pārtraukta biežāk nekā klopidogrelu saņēmušajiem pacientiem (7,4 pret 5,4%). Pētījumā PEGASUS tikagreloru saņēmušajiem pacientiem nevēlamo blakusparādību dēļ terapija tika pārtraukta biežāk nekā pacientiem, kas saņēma ASS monoterapiju (16,1% pēc tikagrelora un ASS kombinācijas lietošanas pret 8,5% pēc ASS monoterapijas). Ar tikagreloru ārstētajiem pacientiem visbiežākās blakusparādības bija asiņošana un aizdusa (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tikagrelora pētījumu laikā vai pēcreģistrācijas periodā ir novērotas tālāk aprakstītās
55

blakusparādības (1. tabula).

Nevēlamās blakusparādības ir sistematizētas saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju. Katrā orgānu sistēmā nevēlamās blakusparādības ir sistematizētas pēc biežuma un nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas definētas, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības, sistematizējot pēc biežuma un orgānu sistēmas

OSK Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeletamuskuļu un saistaudu sistēmas

Ļoti bieži
Asiņu patoloģiju izraisīta asiņošanab Hiperurikēmijad
Aizdusa

Bieži
Podagra/podagrisks artrīts
Reibonis, sinkope, galvassāpes Vertigo Hipotensija Elpošanas sistēmas asiņošanaf
Kuņģa-zarnu trakta asiņošana,g caureja, slikta dūša, dispepsija, aizcietējums Zemādas vai ādas asiņošana,h izsitumi, nieze

Retāk Audzēja asiņošanaa
Paaugstināta jutība, arī angioedēmac
Apjukums Intrakraniāla asiņošana Acu asiņošanae Ausu asiņošana
Retroperitoneāla asiņošana
Muskuļu asiņošanai

Nav zināmi
Trombotiska trombocitopēniska purpurac

56

bojājumi Nieru un

Urīnceļu asiņošanaj

urīnizvades

sistēmas

traucējumi

Reproduktīvās sistēmas

Reproduktīvās sistēmask

traucējumi un

asiņošana

krūts slimības

Izmeklējumi

Paaugstināts

kreatinīna līmenis asinīsd

Traumas,

Asiņošana pēc

saindēšanās un ar

traumām vai procedūrāml

manipulācijām

saistītas

komplikācijas
a Piemēram, urīnpūšļa, kuņģa vai resnās zarnas vēža asiņošana b Piemēram, palielināta nosliece uz asiņošanu, spontānu hematomu rašanos vai hemorāģisku diatēzi c Novērots pēcreģistrācijas periodā d Biežumu pamato laboratorisko analīžu rezultāti (urīnskābes līmeņa paaugstināšanās virs normas augšējās robežas vai
salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli vai paaugstināšanās atsauces diapazona robežās vai kreatinīna līmeņa paaugstināšanās

par > 50% salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli) un ziņoto nevēlamo blakusparādību biežums e piemēram, konjunktīvas, tīklenes vai intraokulāra asiņošana f piemēram, deguna asiņošana vai asiņu spļaušana g piemēram, smaganu, resnās zarnas vai kuņģa čūlas asiņošana h piemēram, ekhimozes, ādas asiņošana vai petehijas i piemēram, hemartrozes vai muskuļu asiņošana j piemēram, hematūrija vai hemorāģisks cistīts k piemēram, maksts asiņošana, hematospermija vai pēcmenopauzes asiņošana l piemēram, sasitums, traumatiska hematoma vai asiņošana

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Asiņošana Pētījumā PLATO novērotie asiņošanas gadījumi Vispārējs asiņošanas iznākums PLATO pētījumā parādīts 2. tabulā.

2. tabula

Visu pētījumā PLATO novēroto asiņošanas gadījumu analīze, Kaplana-

Meijera aprēķins pēc 12 mēnešiem

PLATO smaga asiņošana kopumā PLATO smaga letāla/dzīvībai bīstama asiņošana Ar KAŠ nesaistīta smaga asiņošana PLATO pētījumā Ar manipulācijām nesaistīta smaga asiņošana PLATO pētījumā PLATO smaga + viegla asiņošana kopumā Ar manipulācijām nesaistīta smaga + viegla asiņošana PLATO pētījumā Smaga asiņošana pēc TIMI definīcijas
Smaga + viegla asiņošana pēc TIMI definīcijas
Asiņošanas kategorijas definīcijas:
57

Tikagrelors 90 mg divas Klopidogrels reizes dienā N=9186
N=9235

p-vērtība*

11,6

11,2

5,8

5,8

0,4336 0,6988

4,5

3,8

0,0264

3,1

2,3

16,1

14,6

5,9

4,3

7,9

7,7

11,4

10,9

0,0058 0,0084 <0,0001 0,5669 0,3272

Smaga letāla/dzīvībai bīstama asiņošana: klīniski izpaužas kā hemoglobīna līmeņa pazemināšanās par > 50 g/l vai ar ≥ 4 eritrocītu vienību pārliešanu; vai letāla; vai intrakraniāla; vai intraperikardiāla ar sirds tamponādi, vai ar hipovolēmisku šoku vai smagu hipotensiju, kuras dēļ jālieto asinsspiedienu paaugstinoši līdzekļi vai jāveic operācija. Cita veida smaga asiņošana: klīniski izpaužas kā hemoglobīna līmeņa pazemināšanās par 30-50 g/l vai ar 23 eritrocītu vienību pārliešanu; vai nozīmīgu darba nespēju. Viegla asiņošana: nepieciešama medicīniska iejaukšanās, lai apturētu vai ārstētu asiņošanu. Smaga asiņošana pēc TIMI klasifikācijas: klīniski izpaužas ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par > 50 g/l vai intrakraniālu asiņošanu. Viegla asiņošana pēc TIMI klasifikācijas: klīniski izpaužas ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par 30-50 g/l. * p vērtība aprēķināta saskaņā ar Koksa proporcionālā riska modeli, kurā terapijas grupa ir vienīgais mainīgais skaidrojošais parametrs.
Tikagrelors un klopidogrels neatšķīrās, vērtējot PLATO smagas letālas/dzīvībai bīstamas asiņošanas biežumu, kopējo PLATO smagas asiņošanas gadījumu skaitu, TIMI smagas asiņošanas vai TIMI vieglas asiņošanas biežumu (2. tabula). Tomēr, lietojot tikagreloru, PLATO kombinēta smaga un viegla asiņošana radās biežāk nekā lietojot klopidogrelu. Dažiem pacientiem PLATO pētījumā bija letāla asiņošana: 20 (0,2%) tikagrelora grupā un 23 (0,3%) klopidogrela grupā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vecums, dzimums, ķermeņa masa, rase, ģeogrāfiskais reģions, blakusslimības, vienlaikus terapija un medicīniskā anamnēze, tostarp pārciests insults vai tranzitora išēmijas lēkme, nebija kopējās vai ar manipulācijām nesaistītas PLATO smagas asiņošanas paredzošie faktori. Līdz ar to nevienai konkrētai grupai nekonstatēja kāda asiņošanas paveida risku.

Ar KAŠ saistīta asiņošana: PLATO pētījumā 42% no 1584 pacientiem (12% grupas dalībnieku), kuriem veica koronāro artēriju šuntēšanu (KAŠ), bija PLATO smaga letāla/dzīvībai bīstama asiņošana, atšķirību starp terapijas grupām nenovēroja. Letāla ar KAŠ saistīta asiņošana radās 6 pacientiem katrā terapijas grupā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar KAŠ nesaistīta asiņošana un ar manipulācijām nesaistīta asiņošana: tikagrelors un klopidogrels neatšķīrās, vērtējot ar KAŠ nesaistītu PLATO definētu smagu letālu/dzīvībai bīstamu asiņošanu, bet PLATO definēta smaga asiņošana kopumā, TIMI smaga un TIMI smaga + viegla asiņošana biežāk radās, lietojot tikagreloru. Līdzīgi, atņemot visus ar manipulācijām saistītos asiņošanas gadījumus, asiņošana, lietojot Brilique, radās biežāk nekā lietojot klopidogrelu (2. tabula). Terapija ar manipulācijām nesaistītas asiņošanas dēļ biežāk tika pārtraukta tikagrelora grupā (2,9%) nekā klopidogrela grupā (1,2%; p<0,001).

Intrakraniāla asiņošana: lietojot tikagreloru, intrakraniālas ar manipulācijām nesaistītas asiņošanas gadījumus novēroja biežāk (n=27 gadījumi 26 pacientiem, 0,3%) nekā lietojot klopidogrelu (n=14 gadījumi, 0,2%), no kuriem 11 asiņošanas gadījumi radās, lietojot tikagreloru, un viens gadījums, lietojot klopidogrelu, beidzās letāli. Kopējais letālas asiņošanas biežums neatšķīrās.

Pētījumā PEGASUS novērotie asiņošanas gadījumi Pārskats par pētījumā PEGASUS novērotajiem asiņošanas notikumiem ir parādīts 3. tabulā.

3. tabula. Visu pētījumā PEGASUS novēroto asiņošanas notikumu analīze, Kaplana-Meijera aprēķins pēc 36 mēnešiem

Drošumu raksturojošie vērtēšanas kritēriji

60 mg tikagrelora divas reizes dienā + ASS
n = 6958

KM%

Riska attiecība (95% TI)

tikai ASS n = 6996
KM%

p vērtība

58

60 mg tikagrelora

tikai ASS

divas reizes dienā + ASS

n = 6996

n = 6958

Pētījumā TIMI definētās asiņošanas smaguma kategorijas

Plaša asiņošana

saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto

2,32

2,3

1,1

(1,68–3,21)

< 0,0001

definīciju

Ar letālu iznākumu

1,00

0,3

0,3

(0,44–2,27)

1,0000

IKA

1,33

0,6

0,5

0,3130

(0,77–2,31)

Cita plaša

asiņošana saskaņā

3,61

ar pētījumā TIMI

1,6

0,5

(2,31–5,65)

pieņemto

< 0,0001

definīciju

Plaša vai

maznozīmīga

asiņošana saskaņā

2,54

3,4

1,4

ar pētījumā TIMI

(1,93–3,35)

< 0,0001

pieņemto

definīciju

Plaša vai

maznozīmīga

asiņošana

2,64

pētījumā TIMI vai

16,6

7,0

(2,35–2,97)

bija nepieciešama

< 0,0001

medicīniska

palīdzība

Pētījumā PLATO definētās asiņošanas smaguma kategorijas

Plaša asiņošana

2,57

3,5

1,4

pētījumā PLATO

(1,95–3,37)

< 0,0001

Letāls

2,38

iznākums/dzīvības

2,4

1,1

(1,73–3,26)

apdraudējums

< 0,0001

Cita plaša

3,37

asiņošana

1,1

0,3

(1,95–5,83)

pētījumā PLATO

< 0,0001

Plaša vai

maznozīmīga asiņošana

2,71

15,2

6,2

(2,40–3,08)

< 0,0001

pētījumā PLATO

Asiņošanas smaguma kategoriju definīcijas Plaša asiņošana saskaņā ar pētījumā TIMI – letāla asiņošana VAI jebkāda intrakraniāla asiņošana VAI klīniski nepārprotamas asiņošanas pazīmes kopā ar hemoglobīna (Hb) līmeņa pazemināšanos par ≥ 50 g/l vai, ja nav pieejama informācija par Hb līmeni, hematokrīta (Ht) samazināšanos par 15%. Letāla asiņošana – asiņošanas gadījums, kura dēļ septiņu dienu laikā ir iestājusies nāve. IKA – intrakraniāla asiņošana. Cita veida asiņošana saskaņā ar TIMI – plaša neletāla neIKA asiņošana saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto definīciju. Maznozīmīga asiņošana saskaņā ar TIMI – klīniski simptomātiska asiņošana kopā ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par 30–50 g/l. Asiņošana saskaņā ar TIMI, kuras dēļ nepieciešama medicīniska palīdzība – nepieciešama intervence VAI stacionēšana, VAI steidzama izmeklēšana. Plaša letāla vai dzīvībai bīstama asiņošana saskaņā ar pētījumā PLATO pieņemto definīciju – letāla asiņošana VAI jebkāda intrakraniāla asiņošana VAI intraperikardiāla asiņošana kopā ar sirds tamponādi VAI hipovolēmisku šoku vai smagu hipotensiju, kuras dēļ nepieciešama presoro/inotropo līdzekļu lietošana vai operācija, VAI klīniski simptomātiska asiņošana kopā ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par > 50 g/l vai ja ir pārlietas ≥ 4 vienības eritrocītu masas.

59

Cita veida plaša asiņošana saskaņā ar pētījumā PLATO pieņemto definīciju – ir iestājusies smaga invaliditāte VAI klīniski simptomātiska asiņošana kopā ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par 30–50 g/l vai asiņošanas dēļ ir pārlietas 2–3 vienības eritrocītu masas. Maznozīmīga asiņošana saskaņā ar pētījumā PLATO pieņemto definīciju – nepieciešama medicīniska intervence asiņošanas apturēšanai vai ārstēšanai.
Pētījumā PEGASUS pēc 60 mg tikagrelora devu lietošanas divas reizes dienā plašas asiņošanas (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju) sastopamība bija lielāka nekā pēc ASS monoterapijas. Salīdzinājumā ar ASS monoterapiju netika novērota letālas asiņošanas riska palielināšanās, un tika novērota tikai neliela intrakraniālas asiņošanas riska palielināšanās. Pētījuma laikā bija maz letālas asiņošanas gadījumu – 11 gadījumi (0,3%) 60 mg tikagrelora devu grupā un 12 gadījumi (0,3%) ASS monoterapijas grupā. Novērotā plašas asiņošanas (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju) riska palielināšanās 60 mg tikagrelora devu grupā galvenokārt bija saistīta ar biežāk novērotu plašu cita veida asiņošanu (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju), proti, kuņģa-zarnu trakta asiņošanu.
Plašas vai maznozīmīgas asiņošanas (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju) un plašas vai maznozīmīgas asiņošanas (saskaņā ar pētījumā PLATO pieņemto klasifikāciju) kategorijā tika novērota biežāka asiņošana, kas līdzīga plašai asiņošanai saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju (skatīt 5. tabulu). Pēc ārstēšanas ar 60 mg tikagrelora devām nevēlamo blakusparādību dēļ terapija tika pārtraukta biežāk nekā ASS monoterapijas gadījumos (attiecīgi 6,2 un 1,5% gadījumu). Vairumā šo gadījumu asiņošana bija vieglāka (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju tāda, kuras dēļ nepieciešama medicīniskā palīdzība), piemēram, deguna asiņošana, kā arī zilumu un hematomu veidošanās.
Pēc 60 mg tikagrelora devu lietošanas daudzās, piemēram, pēc vecuma, dzimuma, ķermeņa masas, rases, ģeogrāfiskā reģiona, blakusslimībām, vienlaikus lietotajām zālēm un anamnēzes, definētajās apakšgrupās asiņošanas veids bija līdzīgs (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto plašas un maznozīmīgas asiņošanas, kā arī pētījumā PLATO pieņemto plašas asiņošanas klasifikāciju).
Intrakraniāla asiņošana: spontāni ziņotās IKA sastopamība 60 mg tikagrelora devu un ASS monoterapijas grupā bija līdzīga (abās terapijas grupās n = 13 jeb 0,2% gadījumu). Traumatiskas un ar procedūrām saistītas IKA sastopamība 60 mg tikagrelora devu grupā bija nedaudz lielāka (n = 15 jeb 0,2%) nekā ASS monoterapijas grupā (n = 10 jeb 0,1%). 60 mg tikagrelora devu grupā bija seši letālas IKA gadījumi, un ASS monoterapijas grupā bija pieci letālas IKA gadījumi. Ņemot vērā lielo blakusslimību un KV riska faktoru sastopamību pētāmajā populācijā, abās terapijas grupās intrakraniālas asiņošanas sastopamība bija maza.
Elpas trūkums Ar tikagreloru ārstētie pacienti ziņoja par aizdusu - elpas trūkuma sajūtu. Pētījumā PLATO par aizdusas blakusparādībām (BP) (elpas trūkums, elpas trūkums miera stāvoklī, elpas trūkums pie slodzes, paroksizmāls elpas trūkums naktī un elpas trūkums naktī) ziņoja 13,8% ar Brilique un 7,8% ar klopidogrelu ārstēti pacienti. Pēc pētnieku uzskata PLATO pētījumā elpas trūkums ir cēloniski saistīts ar terapiju 2,2% pacientu, kuri lietoja tikagreloru un 0,6% pacientu, kuri lietoja klopidogrelu, un daži gadījumi bija nopietni (0,14% ar tikagreloru; 0,02% ar klopidogrelu), (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lielākajā daļā gadījumu ziņotie aizdusas simptomi bija viegli līdz vidēji smagi, un vairumā gadījumu tā bija vienreizēja epizode drīz pēc ārstēšanas sākšanas.
Pacientiem ar astmu/HOPS, kuri ārstēti ar tikagreloru, salīdzinot ar klopidogrelu, var būt paaugstināts nebūtiskas aizdusas risks (3,29%, lietojot tikagrelors pret 0,53%, lietojot klopidogrelu) un būtiska aizdusa (0,38%, lietojot tikagreloru pret 0,00% ,lietojot klopidogrelu). Absolūtos skaitļos šis risks bija lielāks kā visā PLATO populācijā. Pacientiem ar astmu vai HOPS anamnēzē tikagrelors jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aptuveni 30% gadījumu tas izzuda 7 dienu laikā. PLATO pētījumā bija iekļauti pacienti ar sastrēguma sirds mazspēju, HOPS vai astmu pētījuma sākumā; šiem un gados vecākiem pacientiem par elpas trūkumu ziņots biežāk. Tikagreloru grupā pētījuma aktīvās vielas lietošanu
60

elpas trūkuma dēļ pārtrauca 0,9% pacientu salīdzinājumā ar 0,1% klopidogrela grupā. Lielāka elpas trūkuma sastopamība, lietojot tikagreloru, nav saistīta ar jaunu sirds vai plaušu slimību vai tās gaitas pasliktināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu). tikagrelors neietekmē plaušu darbības pārbaužu rezultātus.
Pētījumā PEGASUS aizdusa tika novērota 14,2% pacientu, kuri divas reizes dienā lietoja pa 60 mg tikagrelora, un 5,5% pacientu, kuri lietoja tikai ASS. Tāpat kā pētījumā PLATO, visbiežāk novērotā aizdusa bija viegla vai vidēji smaga (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacienti, kuriem tika novērota aizdusa, parasti bija gados vecāki vai arī tādi, kuriem pētījuma sākumā bija aizdusa, HOPS vai astma.
Izmeklējumi Urīnskābes līmeņa paaugstināšanās: PLATO pētījumā urīnskābes koncentrācija serumā normas augšējo robežu pārsniedza 22% pacientu, kas saņēma tikagreloru, salīdzinājumā ar 13% pacientu, kas saņēma klopidogrelu. Pētījumā PEGASUS attiecīgie skaitļi bija 9,1, 8,8 un 5,5% pēc 90 vai 60 mg tikagrelora devu vai placebo lietošanas. Lietojot tikagreloru, vidējā urīnskābes koncentrācija serumā palielinājās par aptuveni 15% salīdzinājumā ar aptuveni 7,5%, lietojot klopidogrelu, un pēc ārstēšanas pārtraukšanas samazinājās līdz aptuveni 7%, lietojot tikagreloru, bet klopidogrela lietotājiem samazināšanos nenovēroja. Pētījumā PEGASUS pēc 90 vai 60 mg tikagrelora devu lietošanas 6,3 un 5,6% pacientu pēc attiecīgi 90 un 60 mg tikagrelora devu lietošanas serumā pārejoši paaugstinājās vidējais urīnskābes līmenis, bet 1,5% placebo grupas pacientu urīnskābes līmenis pazeminājās. Pētījumā PLATO kā BP novērota podagriska artrīta sastopamība tikagrelora grupā bija 0,2% pret 0,1% klopidogrela grupā. Pētījumā PEGASUS attiecīgie podagriska artrīta sastopamību raksturojošie skaitļi bija 1,6, 1,5 un 1,1% pēc 90 vai 60 mg tikagrelora devu vai placebo lietošanas.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Lietojot vienreizēju līdz 900 mg lielu devu, tikagrelora panesamība ir laba. Vienreizējas pieaugošas devas pētījumā devu ierobežoja toksiskā ietekme uz kuņģa-zarnu traktu. Citas klīniski nozīmīgas blakusparādības, kas var rasties pārdozēšanas gadījumā, ir elpas trūkums un ventrikulārās pauzes (skatīt 4.8. apakšpunktu).
EKG uzraudzība jāapsver pārdozēšanas izraisīto blakusparādību gadījumā.
Pašlaik nav antidota, kas varētu novērst tikagrelora ietekmi, un tikagrelors nav dializējams (skatīt 5.2. apakšpunktu). Veicot pārdozēšanas ārstēšanu, jāievēro vietējā standarta medicīnas prakse. Paredzamā pārmērīgas tikagrelora lietošanas ietekme ir ilgākas asiņošanas risks saistībā ar trombocītu inhibīciju. Maz ticams, ka pacientiem ar asiņošanu, ir klīniskais ieguvums no trombocītu transfūzijas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja rodas asiņošana, jāveic piemēroti atbalstoši pasākumi.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: trombocītu agregācijas inhibitori, izņemot heparīnu, ATĶ kods: B01AC24
Darbības mehānisms Brilique satur tikagreloru, kas pieder pie ciklopentiltriazolpirimidīnu (CPTP) ķīmisko vielu grupas un kas ir perorāli, tieši iedarbīgs, selektīvs un atgriezeniski saistošs P2Y12 receptoru
61

antagonists, kas novērš ADF meditētu trombocītu aktivizāciju un agregāciju. Tikagrelors neietekmē pašu ADF saistīšanās vietu, bet gan trombocītu P2Y12 ADF receptorus, lai novērstu signāla pārvadi. Tā kā trombocīti piedalās aterosklerotiskās slimības trombotisko komplikāciju izraisīšanā un attīstībā, trombocītu funkciju inhibīcija ievērojami samazinājusi KV epizožu risku, tādu kā nāve, MI un insults.
Tikagrelors arī paaugstina lokalā endogēna adenozīna līmeni, inhibējot ekvilibratīvo nukleozīdu transportieri-1(ENT-1).
Dokumentāli pierādīts, ka tikagrelors palielina adenozīna izraisīto efektu veselām personām un pacientiem ar AKS: vazodilatāciju (noteikts pēc koronārās asins plūsmas līmeņa palielināšanās veseliem voluntieriem un AKS pacientiem); galvassāpes; trombocītu funkciju samazināšanās( asins analīzēs in vitro un aizdusu. Tomēr, nav novērota skaidri noteikta saistība starp adenozīda līmeņa palielināšanos un klīnisko iznākumu( t. i. saslimstību un mirstību).
Farmakodinamiskā ietekme Darbības sākums Pacientiem ar stabilu koronāro artēriju slimību (KAS), lietojot ASS, tikagreloram konstatēts ātrs farmakoloģiskās darbības sākums, par ko liecina tikagrelora vidējā trombocītu agregācijas inhibīcija (IPA) 0,5 stundas pēc 180 mg piesātinošās devas lietošanas par aptuveni 41%, maksimālo IPA efektu 89% sasniedzot 2-4 stundas pēc devas lietošanas, un šī ietekme saglabājās 2-8 stundas. 90% pacientu 2 stundas pēc devas lietošanas tika sasniegta galīgā apjoma IPA > 70%.
Darbības beigšanās Ja plānota koronāro artēriju šuntēšana (KAŠ), asiņošanas risks ar tikagreloru ir lielāks, salīdzinot ar klopidogrelu, ja lietošana pārtraukta mazāk kā 96 stundas pirms procedūras.
Informācija par terapijas maiņu Nomainot terapiju no 75 mg klopidogrela devām uz 90 mg tikagrelora devām (divas reizes dienā), absolūtā IPA palielinās par 26,4% un, nomainot terapiju no tikagrelora uz klopidogrelu, absolūtā IPA samazinās par 24,5%. Pacientiem terapiju no klopidogrela uz tikagreloru var nomainīt bez antiagreganta darbības pārtraukuma (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Klīniskā efektivitāte un drošums Klīniskie dati par tikagrelora efektivitāti un drošumu ir iegūti divos 3. fāzes pētījumos:
 pētījumā PLATO (“PLATelet Inhibition and Patient Outcomes”), kura laikā tikagrelors tika salīdzināts ar klopidogrelu, abas zāles lietojot kombinācijā ar ASS un citu standarta terapiju;
 pētījumā PEGASUS TIMI-54 (“PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients”), kura laikā tikagrelora un ASS kombinācijas lietošana tika salīdzināta ar ASS lietošanu monoterapijas veidā.
Pētījums PLATO (par pacientiem ar akūtiem koronārajiem sindromiem)
PLATO pētījumā iekļauti 18 624 pacienti, kuri bija nokļuvuši ārsta redzeslokā 24 stundu laikā pēc nestabilas stenokardijas (NS), miokarda infarkta bez ST segmenta pacēluma (NSTEMI) vai miokarda infarkta ar ST segmenta pacēlumu (STEMI) simptomu rašanās un sākotnēji tika ārstēti medikamentozi vai ar perkutānu koronāru iejaukšanos (PKI) vai veicot KAŠ.
Klīniskā efektivitāte Uz katru dienu lietotas ASS fona, lietojot tikagreloru 90 mg 2 reizes dienā, konstatēja, ka Brilique ir pārāks par klopidogrelu 75 mg dienā, novēršot salikto vērtēto raksturlielumu KV nāvi, MI vai insultu, ar atšķirību, ko nosaka KV nāve un MI. Pacienti, kas saņēma 300 mg slodzes devu klopidogrela (iespējams 600 mg pie PCI) vai 180 mg tikagrelora.
62

Rezultāts tika sasniegts agrīni (absolūtā riska samazinājums (Absolute Risk Reduction [ARR]) 0,6% un relatīvā riska samazinājums (Relative Risk Reduction [RRR]) 12% pēc 30 dienām), stabils ārstēšanas efekts saglabājās visu 12 mēnešu periodu, kā rezultātā ARR bija 1,9% gadā ar RRR 16%. Tas liecina, ka pacientus ar tikagreloru 90 mg divas reizes dienā var ārstēt līdz 12 mēnešiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ārstējot 54 AKS slimniekus ar tikagreloru nevis klopidogrelu, tiks novērsts viens aterotrombotisks notikums, ārstējot 91 pacientu, tiks novērsts viens KV nāves gadījums (skatīt 1. attēlā un 4. tabulā). Tikagrelora terapeitiskais efekts salīdzinājumā ar klopidogrelu ir viendabīgs daudzās apakšgrupās, tostarp apakšgrupās, kas veidotas pēc ķermeņa masas, dzimuma, cukura diabēta, tranzitoras išēmijas lēkmes vai nehemorāģiska insulta anamnēzē, revaskularizācijas, vienlaikus terapijas, tostarp heparīnu, GpIIb/IIIa inhibitoru un protonu sūkņa inhibitoru lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu); galīgās traucējuma diagnozes (STEMI, NSTEMI vai NS) un randomizācijas brīdī plānotā terapijas veida (invazīva vai medikamentoza). Konstatēja vāji nozīmīgu ārstēšanas saistību ar reģionu, lai gan primārā vērtētā raksturlieluma riska attiecība (RA) citās pasaules daļās ir labvēlīga tikagreloram, Ziemeļamerikā tā ir labāka klopidogrelam, kas novērots aptuveni 10% vispārējās pētītās populācijas (mijiedarbības p vērtība = 0,045). Papildus analīzes liecina par iespējamu mijiedarbību ar ASS devām, novēroja samazinātu tikagrelora efektivitāti, pieaugot lietotajām ASS devām. Ilgstošai lietošanai vienlaicīgi ar tikagreloru, ieteicamā ASS uzturošā dienas deva ir 75-150 mg (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
63

1. attēlā redzams aprēķinātais risks līdz kāda salikta efektivitātes vērtētā raksturlieluma traucējuma pirmajai epizodei.
1. attēls. Salikta primārā klīniskā vērtētā raksturlieluma (KV nāves, MI un insulta) analīze pētījumā PLATO

Tikagrelors mazināja primārā saliktā vērtētā raksturlieluma sastopamību salīdzinājumā ar klopidogrelu gan NS/NSTEMI, gan STEMI populācijā (4. tabula). Tādējādi 90 mg Brilique devas divas reizes dienā kopā ar mazām ASS devām var lietot pacientiem ar AKS (nestabilu stenokardiju, miokarda infarktu bez ST segmenta pacēluma [NSTEMI] vai miokarda infarktu ar ST segmenta pacēlumu [STEMI]), arī klīniski kontrolētiem pacientiem, kā arī pacientiem, kas tiek kontrolēti ar perkutānas koronāras intervences (PKI) vai koronāro artēriju šuntēšanas (KAŠ) palīdzību.

4. tabula. Primārā un sekundārā efektivitātes vērtētā raksturlieluma analīze (PLATO pētījums)

KV nāve, MI (izņemot latentu MI) vai insults

Tikagrelors 90 mg divas reizes dienā
(pacienti, kuriem radies traucējums, %) N=9333

Klopidogrels 75 mg vienu reizi dienā (pacienti,
kuriem radies traucējums, %)
N=9291

ARRa RRRa (%) (% gadā) (95% TI)

P vērtība

9,3

10,9

1,9 16 ( 8, 23) 0,0003

Plānota invazīva

8,5

10,0

terapija

1,7 16 ( 6, 25) 0.0025

64

Plānota medikamentoza terapija KV nāve MI (izņemot latentu MI)b Insults Jebkāda iemesla nāve, KV nāve, MI (izņemot latentu MI) vai insults

Tikagrelors 90 mg divas reizes dienā
(pacienti, kuriem radies traucējums, %) N=9333

Klopidogrels 75 mg vienu reizi dienā (pacienti,
kuriem radies traucējums, %)
N=9291

ARRa RRRa (%) (% gadā) (95% TI)

P vērtība

11,3

13,2

2,3 15 (0,3, 27) 0,0444d

3,8

4,8

5,4

6,4

1,3

1,1

1,1 21 ( 9, 31) 0,0013 1,1 16 ( 5, 25) 0,0045 –0,2 –17 (–52, 9) 0,2249

9,7

11,5

2,1 16 ( 8, 23) 0,0001

KV nāve, MI kopā,

insults, NRI, RI, TIL

vai cita veida ATTc

13,8

15,7

2,1 12 ( 5, 19) 0,0006

Jebkāda cēloņa nāve

4,3

5,4

1,4 22 (11, 31) 0,0003d

Noteikta stenta

tromboze

1,2

1,7

0,6 32 ( 8, 49) 0,0123d

a
ARR = (absolute risk reduction) absolūtā riska samazinājums; RRR = (relative risk reduction) relatīvā riska samazinājums = (1–riska attiecība) x 100%. Negatīvs RRR liecina par relatīvā riska palielināšanos.
b
Izņemot latenta MI gadījumus.
c
NRI = nopietna recidivējoša išēmija; RI = recidivējoša išēmija; TIL = tranzitora išēmijas lēkme; ATT = arteriāls trombotisks traucējums. MI gadījumi kopā ietver latentu MI, par traucējuma datumu nosakot konstatēšanas dienu.
d
Nomināla nozīmības vērtība; visas citas ir oficiāli statistiski nozīmīgas pēc iepriekš definētas hierarhijas pārbaudes.
PLATO ģenētiskais papildpētījums CYP2C19 un ABCB1 genotipēšana 10 285 PLATO pacientiem sniedza informāciju par genotipa grupu saistību ar PLATO iznākumiem. Brilique pārākumu pār klopidogrelu nozīmīgu KV traucējumu mazināšanā pacienta CYP2C19 vai ABCB1 genotips būtiski neietekmēja. Līdzīgi kā PLATO pētījumā kopumā, kopējais PLATO smagas asiņošanas gadījumu skaits tikagreloram un klopidogrelam neatšķīrās, neatkarīgi no CYP2C19 vai ABCB1 genotipa. Pacientiem, kuriem zudusi viena vai vairākas CYP2C19 funkcionālās alēles, lietojot tikagreloru, ar KAŠ nesaistīta PLATO smaga asiņošana radās biežāk nekā klopidogrela lietotājiem, bet pacientiem, kuriem funkcionālās alēles nebija zudušas, šis biežums bija līdzīgs kā klopidogrelam.
Saliktais efektivitātes un drošuma raksturlielums Saliktais efektivitātes un drošuma raksturlielums (KV nāve, MI, insults vai PLATO definēti smagas asiņošanas gadījumi kopumā) liecina, ka tikagrelora labāko efektivitāti salīdzinājumā ar klopidogrelu smagas asiņošanas gadījumi 12 mēnešu laikā pēc AKS nemazina (ARR 1,4%, RRR 8%, ar 0,92; p=0,0257).
Klīniskais drošums

65

Holtera papildpētījums Lai pētītu kambaru darbības pauzes vai cita veida aritmijas epizodes PLATO pētījumā, pētnieki veica Holtera monitorēšanu gandrīz 3000 pacientiem, no kuriem aptuveni 2000 bija pieraksti gan AKS akūtas fāzes laikā, gan pēc viena mēneša. Primārais interesējošais mainīgais raksturlielums bija ≥ 3 sekundes ilgu kambaru darbības paužu rašanās. Lietojot tikagreloru, akūtā fāzē kambaru darbības pauzes radās vairāk pacientiem (6,0%) nekā lietojot klopidogrelu (3,5%), pēc 1 mēneša attiecīgi 2,2% un 1,6% (skatīt 4.4 apakšpunktu). AKS akūtās fāzes laikā kambaru darbības pauzes bija izteiktākas pacientiem ar HSM anamnēzē, kas saņēma tikagreloru (9,2% pret 5,4% pacientiem bez HSM anamnēzē; pacientiem, kas saņēma klopidogrelu 4,0% pret 3,6% pacientiem bez HSM vēsturē). Šo nelīdzsvarotību nenovēroja 1 mēneša laikā: 2,0% pret 2,1% pacientiem, kuri saņēma tikagreloru attiecīgi ar un bez HSM anamnēzē; un 3,8% pret 1,4%, saņemot klopidogrelu. Šajā pacientu populācijā klīniski nelabvēlīgas sekas neradīja (ieskaitot sirds ritma devēja implantēšanu). Pētījums PEGASUS (miokarda infarkts anamnēzē) Pētījums PEGASUS TIMI-54 bija starptautisks daudzcentru randomizēts dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts notikumu pētījums ar paralēlām grupām. Pētījumā piedalījās 21 162 pacienti, un tā mērķis bija vērtēt aterotrombozes notikumu profilaksi, pacientiem ar MI anamnēzē un citiem aterotrombozes riska faktoriem lietojot divas tikagrelora devas (pa 90 vai 60 mg divas reizes dienā) kombinācijā ar ASS terapiju, lietojot mazas devas (75–150 mg), šādu terapiju salīdzinot ar ASS monoterapiju. Pacienti bija piemēroti dalībai pētījumā, ja viņi bija vismaz 50 gadus veci, viņu anamnēzē bija MI (1–3 gadus pirms randomizācijas) un bija vismaz viens no šādiem aterotrombozes riska faktoriem – vecums ≥ 65 gadi, medikamentozi ārstējams cukura diabēts, otrs agrāk bijis MI, vairāku asinsvadu KSS simptomi vai hroniski nieru darbības traucējumi (bet ne terminālā stadijā). Pacienti nebija piemēroti, ja viņiem pētījuma periodā bija plānota P2Y12 receptoru antagonista, dipiridamola, cilostazola vai antikoagulantu terapija, ja viņiem bija ar asiņošanu saistītas patoloģijas vai išēmisks insults vai intrakraniāla asiņošana anamnēzē, audzējs centrālajā nervu sistēmā vai intrakraniālo asinsvadu anomālijas vai ja viņiem pēdējo sešu mēnešu anamnēzē bija kuņģa-zarnu trakta asiņošana vai pēdējo 30 dienu anamnēzē bija plaša ķirurģiska operācija.
66

Klīniskā efektivitāte
2. attēls. Saliktā primārā klīniskā vērtētā raksturlieluma (KV nāves, MI un insulta) analīze pētījumā PEGASUS

5. tabula. Pētījumā PEGASUS novērotā primārā un sekundārā efektivitātes vērtētā raksturlieluma analīze

60 mg tikagrelora divas reizes dienā

tikai ASS

+ASS

n = 7067

n = 7045

Raksturojums Pacienti, K-M%

RA

p vērtība Pacienti, K-M%

kuriem

(95 % TI)

kuriem

bijuši

bijuši

notikumi

notikumi

Primārais vērtētais raksturlielums

Salikts - KV 487 (6,9%)
nāve/MI/insults

7,8%

0,84 578 (8,2%) 9,0% 0,0043 (s)
(0,74–0,95)

KV nāve

174 (2,5%) 2,9%

0,83 210 (3,0%) 3,4%
(0,68–1,01)

0,0676

MI

0,84

285 (4,0%) 4,5%

338 (4,8%) 5,2% 0,0314

(0,72–0,98)

Insults

91 (1,3%) 1,5%

0,75 122 (1,7%) 1,9%
(0,57–0,98)

0,0337

Sekundārais vērtētais raksturlielums

KV nāve

0,83

174 (2,5%) 2,9%

0,83 3,4%

–

(0,68–1,01) (0,68–1,01)

Jebkura cēloņa

289

0,89

326

289 (4,1%)

326 (4,6%)

–

nāve

(4,1%) (0,76–1,04)

(4,6%)

Riska attiecība un p vērtības ir aprēķinātas atsevišķi, salīdzinot tikagrelora un ASS terapiju. Aprēķinam ir izmantots

Koksa proporcionālā riska modelis, kurā terapijas grupa ir vienīgais mainīgais paskaidrojošais parametrs.

Procentuālais KM aprēķins pēc 36 mēnešiem.

Piebilde: komponentu KV nāves, MI un insulta pirmo notikumuskaits ir patiesais katra komponenta pirmo gadījumu

skaits, kas nepapildina saliktā vērtētā raksturlieluma gadījumu skaitu.

(s) norāda uz statistisku nozīmību.

TI – ticamības intervāls; KV – kardiovaskulārā sistēma; RA – riska attiecība; KM – Kaplana-Meijera; MI – miokarda

infarkts.

n – pacientu skaits.

67

Saistībā ar artēriju trombozes profilaksi gan 60 mg, gan 90 mg tikagrelora devu un ASS kombinācijas shēma bija iedarbīgāka par ASS monoterapijas shēmu (saliktais vērtētais raksturlielums: KV nāve, MI un insults), turklāt terapijas efekts pastāvīgi saglabājās visā pētījuma periodā – pēc 60 mg tikagrelora devu lietošanas relatīvā riska samazināšanās (RRS) un absolūtā riska samazināšanās (ARS) bija attiecīgi 16 un 1,27%, bet pēc 90 mg tikagrelora devu lietošanas RRS un ARS bija attiecīgi 15 un 1,19%.
Lai gan 90 un 60 mg devu efektivitāte bija līdzīga, ir pierādījumi tam, ka saistībā ar asiņošanas un aizdusas risku mazākā deva bija labāk panesama un drošāka. Tādēļ pacientiem, kuriem anamnēzē ir MI, turklāt ir aterotrombozes notikumu risks, aterotrombozes (KV nāves, MI un insulta) notikumu profilaksei ir ieteicams divas reizes dienā lietot 60 mg Brilique devas kombinācijā ar ASS.
Salīdzinājumā ar ASS monoterapiju divas reizes dienā lietotas 60 mg tikagrelora devas nozīmīgi samazināja primārā saliktā vērtētā raksturlieluma (KV nāves, MI un insulta) notikumu sastopamību. Primārā saliktā vērtētā raksturlieluma notikumu sastopamības samazināšanos veicināja visi saliktā vērtētā raksturlieluma komponenti (saistībā ar KV nāves, MI un insulta sastopamību RRS bija attiecīgi 17, 16 un 25%).
Saistībā ar salikto vērtēto raksturlielumu RRS no 1. līdz 360. dienai (17%) bija līdzīga tai, kas novērota, sākot ar 361. dienu (16%). Dati par tikagrelora efektivitāti un drošumu pēc lietošanas, kas bijusi ilgāka par trim gadiem, ir ierobežoti.
Nav pieradīts ieguvums no tikagrelora lietošanas (primārā saliktā vērtētā raksturlieluma samazināšanās KV nāve, MI un insults, taču paaugstinājās smaga asiņošana), kad tikagrelors 60 mg divas reizes dienā tika lietots klīniskiem stabiliem pacientiem >2 gadus pēc miokarda infarkta, vai vairāk kā vienu gadu pēc ārstēšanas ar citu adenozīndifosfāta (ADF) inhibitoru.
Klīniskais drošums Ar 60 mg tikagreloru ārstētajiem pacientiem vecākiem par >75 gadiem lietošanas pārtraukšanas biežums asiņošanas un aizdusas dēļ bija augstāks (42%), salīdzinot ar jaunākiem pacientiem (diapazonā: 23-31%), un salīdzinot ar placebo vairāk kā 10% (42% pret 29%) pacientu virs >75 gadiem.
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Brilique visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pie akūtiem koronāriem sindromiem (AKS) un miokarda infarkta (MI) anamnēzē (informāciju par pediatrisko populāciju skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Tikagreloram pierādīta lineāra farmakokinētika, un tikagrelora un aktīvā metabolīta (ARC124910XX) iedarbība ir aptuveni proporcionāla devai līdz 1260 mg.
Uzsūkšanās Tikagrelora uzsūkšanās ir strauja, un vidējais tmax ir aptuveni 1,5 stundas. Galvenā cirkulējošā metabolīta AR-C124910XX (arī aktīvs) veidošanās no tikagrelora notiek ātri, un vidējais tmax ir aptuveni 2,5 stundas. Pēc vienas 90 mg tikagrelora devas iekšķīgas lietošanas tukšā dūšā veseliem brīvprātīgajiem Cmax ir 529 ng/ml, un AUC ir 3451 ng*h/ml. Metabolīta un pamatsavienojuma attiecība ir 0,28 Cmax un 0,42 AUC. Tikagrelora un AR-C124910XX farmakokinētika pacientiem ar MI anamnēzē bija līdzīga tai, kas novērota pacientiem ar AKS. Pamatojoties uz pētījuma PEGASUS populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem, pēc 60 mg tikagrelora devu lietošanas tā Cmax līdzsvara koncentrācija ir 391 ng/ml, un AUC ir 3801 ng*h/ml. Pēc 90 mg tikagrelora devu lietošanas tā Cmax līdzsvara stāvoklī ir 627 ng/ml, un AUC ir 6255 ng*h/ml.
68

Aprēķināts, ka tikagrelora vidējā absolūtā biopieejamība ir 36%. Trekna maltīte tikagrelora AUC palielināja par 21% un aktīvā metabolīta Cmax samazināja par 22%, bet tikagrelora Cmax vai aktīvā metabolīta AUC neietekmēja. Uzskata, ka šīm nelielajām pārmaiņā ir minimāla klīniska nozīme, tādēļ tikagreloru var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Tikagrelors, kā arī tā aktīvais metabolīts ir P-gp substrāti.
Tikagrelora mutē disperģējamās tabletes izšķīdinātas siekalās un norītas bez ūdens vai disperģētas ūdenī un nozīmētas caur nazogastrālo zondi kuņģī bija bioekvivalentas apvalkotajām tabletēm (AUC un Cmax 80-125% tikagreloram un tā aktīvajam metabolītam). Kad mutē disperģējamās tabletes tika izšķīdinātas siekalās un norītas ar ūdeni, tikagrelora AUC bija līdzīgs, tomēr Cmax bija aptuveni par 15% zemāks kā apvalkotajām tabletēm. Maz ticams, ka mazajai Cmax atķirībai ir klīniska nozīme.
Izkliede Tikagrelora izkliedes tilpums līdzsvara apstākļos ir 87,5 l. Tikagrelors un tā aktīvais metabolīts plaši saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām (>99,0%).
Biotransformācija CYP3A4 ir galvenais enzīms, kas nodrošina tikagrelora metabolismu un aktīvā metabolīta veidošanos, un tā mijiedarbība ar citiem CYP3A substrātiem ir diapazonā no aktivizēšanas līdz inhibīcijai.
Tikagrelora galvenais metabolīts ir AR-C124910XX, kas arī ir aktīvs, kā apliecina in vitro saistīšanās ar trombocītu P2Y12 ADF receptoru. Aktīvā metabolīta sistēmiskā iedarbība ir aptuveni 30-40% no tikagrelora sistēmiskās iedarbības.
Eliminācija Galvenais tikagrelora eliminācijas ceļš ir metabolisms aknās. Lietojot radioloģiski iezīmētu tikagreloru, vidējā atgūtā radioaktivitāte ir aptuveni 84% (57,8% izkārnījumos, 26,5% urīnā). Gan tikagrelora, gan aktīvā metabolīta izdalīšanās apjoms ar urīnu bija mazāk nekā 1% devas. Galvenais aktīvā metabolīta eliminācijas ceļš ar vislielāko varbūtību ir sekrēcija ar žulti. Vidējais t1/2 bija aptuveni 7 stundas tikagreloram un 8,5 stundas aktīvam metabolītam.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti Farmakokinētiskās analīzes populācijā gados vecākiem AKS pacientiem (≥ 75 g. v.) salīdzinājumā ar jaunākiem pacientiem novēroja izteiktāku tikagrelora (gan Cmax, gan AUC palielinājās par aptuveni 25%) un aktīvā metabolīta iedarbību. Šīs atšķirības neuzskata par klīniski nozīmīgām. (Skatīt 4.2. apakšpunktā).
Pediatriskā populācija Tikagrelora lietošana pediatriskā populācijā nav pētīta (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Dzimums Sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, novēroja izteiktāku tikagrelora un aktīvā metabolīta iedarbību. Šīs atšķirības neuzskata par klīniski nozīmīgām.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) tikagrelora iedarbība bija par aptuveni 20% mazāka un tā aktīvā metabolīta iedarbība bija par aptuveni 17% augstāka.
Pacientiem ar nieru slimību gala stadijā, kuriem veic hemodialīzi, salīdzinājumā ar atbilstošiem cilvēkiem bez dialīzes, saņemot 90 mg tikagrelora vienu reizi dienā, AUC un Cmax bija lielāks par attiecīgi 38% un 51%, salīdzinot ar cilvēkiem ar normālu nieru funkciju. Līdzīgs tikagrelora iedarbības pieaugums tika novērots, kad tikagreloru saņēma uzreiz pirms dialīzes (attiecīgi 49% un
69

61%), parādot, ka tikagrelors nav dializējams. Mazākā mērā pieauga aktīvā metabolīta iedarbība (AUC 13-14% un Cmax 17-36%). Pacientiem ar nieru slimību gala stadijā tikagrelora ietekme uz trombocītu agregācijas inhibīciju (inhibition of platelet aggregation, IPA) nebija atkarīga no dialīzes un bija līdzīga kā pacientiem ar normālu nieru funkciju (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem salīdzinājumā ar atbilstošiem veseliem cilvēkiem tikagrelora Cmax un AUC bija lielāks par attiecīgi 12 un 23%, tomēr tikagrelora IPA efekts abās grupās bija līdzīgs. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tikagrelors nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, un nav informācijas par farmakokinētiku pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem, kuriem pētījuma sākumā bija mēreni vai izteikti palielinātas aknu darbību raksturojošo analīžu rezultātu vērtības, tikagrelora koncentrācija kopumā bija līdzīga vai nedaudz lielāka par to, kas novērota tiem pacientiem, kuriem pētījuma sākumā nebija palielinātas minēto rezultātu vērtības. Pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem nav jāiesaka pielāgot devu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Etniskā piederība Aziātu izcelsmes pacientiem vidējā biopieejamība salīdzinājumā ar baltās rases pārstāvjiem ir par 39% lielāka. Pacientiem, kuri paši sevi atzinuši par melnādainiem, tikagrelora biopieejamība bija par 18% mazāka nekā baltās rases pacientiem. Klīniskās farmakoloģijas pētījumos tikagrelora iedarbība (Cmax un AUC) japāņu pacientiem bija par aptuveni 40% (20% pēc tam, kad veikta pielāgošana atbilstoši ķermeņa masai) lielāka nekā baltās rases pārstāvjiem. Pacientiem, kuri sevi identificē kā spānieši vai latīņamerikāņi, tikagrelora iedarbības intensitāte ir līdzīga tai, kas novērota eiropeīdiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par tikagrelora un tā galvenā metabolīta farmakoloģisko drošumu, vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par nepieņemamu blakusparādību risku cilvēkam.
Vairākām dzīvnieku sugām novēroja kuņģa-zarnu trakta kairinājumu pie klīniski atbilstoša iedarbības līmeņa (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Lietojot tikagreloru lielā devā žurku mātītēm, konstatēta palielināta dzemdes audzēju (adenokarcinomu) un aknu adenomu sastopamība. Dzemdes audzēju rašanās mehānisms ir drīzāk hormonālā līdzsvara traucējumi, kas žurkām var ietekmēt audzējus. Iespējams, aknu adenomu rašanās mehānisms ir grauzēju-specifiska enzīmu indukcija aknās. Tādēļ maz ticams, ka kancerogenitātes pētījumus var attiecināt uz cilvēkiem.
Žurkām, lietojot mātītei toksisku devu, novēroja nelielas attīstības anomālijas (drošuma robeža 5,1). Trušu mātītēm, kas lietojušas lielas devas, bez toksiskas ietekmes uz mātīti, augļiem novērota neliela aknu nobriešanas un skeleta attīstības aizkavēšanās (drošuma robeža 4,5).
Ar žurkām un trušiem veiktajos pētījumos konstatēta toksiska ietekme uz reproduktīvo funkciju ar nedaudz samazinātu ķermeņa masas pieaugumu mātītēm un samazinātu jaundzimušo dzīvotspēju un ķermeņa masu dzimšanas brīdī, kā arī ar aizkavētu augšanu. Tikagrelors izraisīja neregulārus ciklus (galvenokārt ciklu pagarināšanos) žurku mātītēm, bet neietekmēja kopējo auglību žurku tēviņiem un mātītēm. Ar radioloģiski iezīmētu tikagreloru veiktajos farmakokinētikas pētījumos pierādīts, ka pamatsavienojums un tā metabolīti žurkām izdalās ar mātes pienu (skatīt 4.6. apakšpunktu).
70

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Mannīts (E421) Mikrokristāliskā celuloze (E4460) Krospovidons (E1202) Ksilīts (E967) Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts (E341) Nātrija stearilfumarāts Hidroksipropilceluloze (E463) Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds 6.2. Nesaderība Nav piemērojams. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Al/Al perforēti dozējamu vienību blisteri pa 8 vai 10 tabletēm, kastītes pa 10 x 1 tabletēm (1 blisteris), kastītes pa 56 x 1 tabletēm (7 blisteri) un kastītes pa 60x 1 tabletēm (6 blisteri). Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/655/012-014
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2010. gada 3.decembris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015.gada 17. jūlijs
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
71

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
72

II PIELIKUMS

A.

RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI

B.

IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI

IEROBEŽOJUMI

C.

CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS

D.

NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN

EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

73

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-151 85 Södertälje Zviedrija

AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA Lielbritānija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Recepšu zāles.

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS

•

Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums

Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

74

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
75

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
76

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Brilique 60 mg apvalkotās tabletes ticagrelor 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena apvalkotā tablete satur 60 mg tikagrelora 3. PALĪGVIELU SARAKSTS 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 168 apvalkotās tabletes 180 apvalkotās tabletes 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
77

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/655/007 14 apvalkotās tabletes EU/1/10/655/008 56 apvalkotās tabletes EU/1/10/655/009 60 apvalkotās tabletes EU/1/10/655/010 168 apvalkotās tabletes EU/1/10/655/011 180 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ brilique 60 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
78

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Brilique 60 mg tabletes ticagrelor 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS AstraZeneca AB 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Simboli saule un mēness
79

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES KALENDĀRA BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Brilique 60 mg tabletes ticagrelor 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS AstraZeneca AB 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA P. O. T. C. Pk. S. Sv. Simboli saule un mēness
80

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Brilique 90 mg apvalkotās tabletes ticagrelor 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena apvalkotā tablete satur 90 mg tikagrelora 3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 100 x 1 apvalkotās tabletes 168 apvalkotās tabletes 180 apvalkotās tabletes 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
81

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/655/001 60 apvalkotās tabletes EU/1/10/655/002 180 apvalkotās tabletes EU/1/10/655/003 14 apvalkotās tabletes EU/1/10/655/004 56 apvalkotās tabletes EU/1/10/655/005 168 apvalkotās tabletes EU/1/10/655/006 100x1 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ brilique 90 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
82

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES PERFORĒTS DOZĒJAMU VIENĪBU BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Brilique 90 mg tabletes ticagrelor 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS AstraZeneca AB 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
83

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Brilique 90 mg tabletes ticagrelor 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS AstraZeneca AB 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Simboli saule un mēness
84

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES KALENDĀRA BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Brilique 90 mg tabletes ticagrelor 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS AstraZeneca AB 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA P. O. T. C. Pk. S. Sv Simboli saule un mēness
85

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Brilique 90 mg mutē disperģējamās tabletes ticagrelor 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena mutē disperģējamā tablete satur 90 mg tikagrelora 3. PALĪGVIELU SARAKSTS 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 x1 mutē disperģējamāstabletes 56 x 1 mutē disperģējamās tabletes 60x 1 mutē disperģējamās tabletes 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
86

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/655/012 10 x 1 mutē disperģējamās tabletes EU/1/10/655/013 56 x 1 mutē disperģējamās tabletes EU/1/10/655/014xx 60 x 1 mutē disperģējamās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ brilique 90 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
19. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
87

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES PERFORĒTS DOZĒJAMU VIENĪBU BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Brilique 90 mg mutē disperģējamās tabletes ticagrelor 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS AstraZeneca AB 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
88

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
89

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam

Brilique 60 mg apvalkotās tabletes ticagrelor

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

-

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

-

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

-

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem

cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

-

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī

uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Brilique un kādam nolūkam to lieto 2. Kas jāzina pirms Brilique lietošanas 3. Kā lietot Brilique 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Brilique 6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir Brilique un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Brilique Brilique satur aktīvo vielu, ko sauc par tikagreloru. Tas pieder zāļu grupai, ko sauc par antiagregantu zālēm.
Kādam nolūkam tiek lietots Brilique Brilique kombinācijā ar acetilsalicilskābi (vēl vienu antiagregantu) tiek lietots tikai pieaugušajiem. Šīs zāles Jums ir nozīmētas tādēļ, ka Jums:
 pēdējā gada laikā ir bijusi sirdslēkme. Tas mazina iespējamību, ka Jums būs vēl viena sirdslēkme, insults vai ka Jums sirds-asinsvadu sistēmas slimības dēļ iestāsies nāve.
Kā Brilique darbojas Brilique ietekmē šūnas, ko sauc par trombocītiem. Salīpot kopā, šīs ļoti mazās asins šūnas palīdz apturēt asiņošanu, noslēdzot sīkas griezuma vai bojājuma vietas asinsvados.
Tomēr trombocīti var veidot arī asins recekļus bojāta asinsvada iekšpusē sirdī vai smadzenēs. Tas var būt ļoti bīstami, jo:
 asins receklis var pilnībā nosprostot asins piegādi – tas var izraisīt sirdslēkmi (miokarda infarktu) vai insultu, vai
 asins receklis var daļēji bloķēt sirds asinsvadu – tas var mazināt asins piegādi sirdij un izraisīt periodiskas sāpes (ko sauc par „nestabilo stenokardiju”).
Brilique palīdz novērst trombocītu salipšanu. Tas mazina asinsvadu nosprostojoša asins recekļa veidošanos, kas var samazināt asins plūsmu.
2. Kas jāzina pirms Brilique lietošanas
Nelietojiet Brilique šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret tikagreloru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;  ja Jums pašlaik ir asiņošana Jūsu ķermenī;  jums ir bijis insults, ko izsaukusi asiņošana galvas smadzenēs;  ja Jums ir smaga aknu slimība;  ja Jūs lietojat kādu no šiem medikamentiem:  ketokonazolu (lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai);
90

 klaritromicīnu (lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai);  nefazodonu (antidepresants);  ritonavīru un atazanavīru (lieto HIV infekcijas un AIDS ārstēšanai). Nelietojiet Brilique, ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums. Ja neesat pārliecināts, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Brilique lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
 Jums ir palielināts asiņošanas risks, jo Jums - nesen bijusi nopietna trauma, - nesen veikta operācija (tostarp stomatoloģiska, konsultējieties par to ar savu zobārstu); - Jums ir stāvoklis, kas ietekmē asins recēšanu; - nesen bijusi kuņģa vai zarnu asiņošana (piemēram, no kuņģa čūlas vai resnās zarnas polipiem);
 Jums jāveic operācija (tostarp stomatoloģiska) jebkurā brīdī šo zāļu lietošanas laikā. Tas nepieciešams tādēļ, ka Jums ir palielināts asiņošanas risks. Jūsu ārsts var vēlēties, lai Jūs pārtrauciet lietot Brilique 5 dienas pirms operācijas.
 Jūsu sirds ritms ir ļoti lēns (parasti zemāks par 60 sitieniem minūtē), un Jums vēl nav ievietota ierīce, kas dod sirdij ritmu (sirds ritma devējs).
 Jums ir astma vai cita plaušu slimība vai elpošanas traucējumi.  Jums ir bijuši aknu darbības traucējumi vai agrāk ir bijusi kāda slimība, kas var būt
ietekmējusi Jūsu aknas. Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai Jūs neesat par to pārliecināts), pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu.
Bērni un pusaudži Brilique nav ieteicams lietot bērniem un jauniešiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Brilique Lūdzu, pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja Jūs lietojat vai nesen lietojāt kādas citas zāles. Tas nepieciešams tādēļ, ka Brilique var ietekmēt dažu zāļu iedarbības veidu un dažas zāles var ietekmēt Brilique.
Pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja Jūs lietojat kādas no tālāk minētajām zālēm:  vairāk kā 40 mg dienā simvastatīna vai lovastatīna (lieto, lai ārstētu augstu holesterīna līmeni);  rifampicīnu (antibiotika);  fenitoīnu, karbamazepīnu un fenobarbitālu (lieto krampju novēršanai);  digoksīnu (lieto sirds mazsspējas ārstēšanai);  ciklosporīnu (lieto organisma aizsargreakciju samazināšanai);  hinidīnu un diltiazemu (lieto sirds ritma traucējumu ārstēšanai);  bēta blokatorus un verapamilu (lieto augsta asinsspiediena ārstēšanai);  morfīnu un citus opoīdus (lieto sāpju mazināšanai).
Īpaši pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja lietojat kādas no tālāk minētajām zālēm, kas Jums palielina asiņošanas risku:
 „perorālie antikoagulanti” – kurus bieži dēvē par „asinis šķidrinošiem līdzekļiem”, pie kuriem pieder arī varfarīns;
 nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (saīsinājumā kā NPL), kurus lieto kā pretsāpju zāles, piemēram, ibuprofēns un naproksēns;
 selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (saīsina kā SSAI), kurus lieto kā antidepresantus, piemēram paroksetīns, sertralīns un citaloprams;
 citas zāles, piemēram, ketokonazols (lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai), klaritromicīns (lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai), nefazodons (antidepresants), ritonavīrs un atazanavīrs (lieto HIV infekcijas un AIDS ārstēšanai), cisaprīds (lieto grēmu ārstēšanai), melno rudzu graudu alkaloīdi (lieto migrēnu un galvassāpju ārstēšanai).
Ja Jūsu ārsts dod Jums fibrinolītiskus līdzekļus, biež9i1sauktus par „ trombu šķīdinātājiem”, tādus kā

streptokināzi vai alteplāzi, pastāstiet savam ārstam, ka Jūs lietojiet Brilique un tāpēc Jums var būt paaugstināts asiņošanas risks.
Grūtniecība un barošana ar krūti Brilique nav ieteicams lietot, ja Jums ir iestājusies vai varētu iestāties grūtniecība. Sievietēm jālieto atbilstoši pretapaugļošanās līdzekļi, lai izvairītos no grūtniecības iestāšanās šo zāļu lietošanas laikā.
Ja Jūs barojat bērnu ar krūti, konsultējieties ar savu ārstu pirms šo zāļu lietošanas. Ārsts ar Jums apspriedīs ieguvumu un risku, ko rada Brilique lietošana šajā laikā.
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, jautājiet padomu savam ārstam vai farmaceitam pirms jebkādu zāļu lietošanas.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Brilique nav raksturīga ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Ja Brilique lietošanas laikā Jums mēdz būt reibonis vai apjukums, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.
Nātrija saturs Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
3. Kā lietot Brilique
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz zāļu jālieto  Parastā deva ir viena 60 mg tablete divas reizes dienā. Turpiniet lietot Brilique tik ilgi, cik to noteicis Jūsu ārsts.  Katru dienu lietojiet šīs zāles aptuveni vienā un tajā pašā laikā (piemēram, vienu tableti no rīta un vienu vakarā).
Brilique lietošana kopā ar citām zālēm pret asins recēšanu Jūsu ārsts Jums parasti liks lietot arī acetilsalicilskābi. Šī viela ir daudzu zāļu sastāvā, lai novērstu asins sarecēšanu. Ārsts Jums norādīs, cik daudz zāļu Jums jālieto (parasti no 75 līdz 150 mg dienā).
Kā lietot Brilique  Jūs varat lietot tableti ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.  Jūs varat pārbaudīt, kad pēdējo reizi esat lietojis Brilique tableti, paskatoties uz blisteru. Uz tā ir saule (apzīmē rītu) un mēness (apzīmē vakaru). Jūs redzēsiet, vai esat lietojis devu.
Ja Jums ir grūtības norīt tableti Ja Jums ir grūtības norīt tableti, Jūs variet tās sasmalcināt un sajaukt ar ūdeni sekojoši:
 sasmalciniet tableti smalkā pulverī;  ieberiet pulveri pusglāzē ar dzeramo ūdeni;  samaisiet un izdzeriet nekavējoties;  lai pārliecinātos, ka zāles nav palikušas glāzē, izskalojiet glāzi ar papildus pusglāzi ūdens un
izdzeriet saturu. Ja Jūs atrodaties slimnīcā, Jums šīs zāles var tikt dotas samaisītas ar nedaudz ūdens un ievadītas caur zondi (‘kuņģa zondi’).
Ja esat lietojis Brilique vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis Brilique vairāk nekā noteikts, konsultējieties ar ārstu vai nekavējoties dodieties uz slimnīcu. Paņemiet līdzi zāļu iepakojumu. Jums var būt palielināts asiņošanas risks.
Ja esat aizmirsis lietot Brilique  Ja esat aizmirsis lietot devu, vienkārši lietojiet nākamo devu kā parasti.
92

 Nelietojiet dubultu devu (divas devas vienā reizē), lai kompensētu aizmirsto devu.
Ja Jūs pārtraucat lietot Brilique Nepārtrauciet Brilique lietošanu, nekonsultējoties ar ārstu. Turpiniet lietot šīs zāles tik ilgi, kamēr ārsts Jums to paraksta. Ja Jūs pārtrauksiet lietot Brilique, var palielināties iespējamība, ka Jums būs atkārtota sirdslēkme, insults vai iestāties nāve, ko izraisa sirds vai asinsvadu problēmas.
Ja Jums rodas vēl kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.

4. Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Lietojot šīs zāles, var rasties šādas blakusparādības:

Brilique ietekmē asins recēšanu, tādēļ lielākā daļa blakusparādību ir saistītas ar asiņošanu. Asiņošana ir iespējama jebkurā ķermeņa daļā. Dažu veidu asiņošana ir bieži sastopama, piemēram, zilumu rašanās un deguna asiņošana. Smaga asiņošana ir retāk, tomēr tā var apdraudēt dzīvību.

Ja pamanāt kādu no tālāk minētajiem simptomiem, nekavējoties griezieties pie ārsta – Jums var būt nepieciešama steidzama medicīniska ārstēšana:
 Asiņošana galvas smadzenēs vai galvaskausā ir retāka blakusparādība un var radīt insulta pazīmes, piemēram:
- pēkšņs rokas, kājas vai sejas notirpums vai vājums, īpaši tad, ja tas skar tikai vienu ķermeņa pusi;
- pēkšņs apjukums, apgrūtināta runāšana vai spēja saprast citus; - pēkšņi apgrūtināta iešana vai līdzsvara vai koordinācijas spējas zudums; - pēkšņs reibonis vai pēkšņas stipras galvassāpes nezināma iemesla dēļ.

 Asiņošanas pazīmes, piemēram: - smaga asiņošana vai tāda asiņošana, kuru Jūs nevarat apturēt; - pēkšņa vai ilgstoša asiņošana; - sārts, sarkans vai brūns urīns; - vemšana ar sarkanajām asinīm vai kafijas biezumiem līdzīgi vēmekļi; - sarkani vai melni, darvai līdzīgi izkārnījumi; - asiņu atklepošana vai atvemšana.

 Ģībšana (sinkope) - īslaicīgs samaņas zudums pēkšņi pazeminātas asins plūsmas smadzenēs dēļ (bieži).

 Asins recekļu veidošanās pazīmes, ko sauc par trombotisku trombocitopēnisku purpuru (TTP), piemēram:
- drudzis un sarkanas krāsas asinsizplūdumi ādā (ko sauc arī par purpuru) uz ādas vai mutē, ar vai bez dzeltenas ādas vai acīm (dzelte), neizskaidrojami stiprs nogurums vai apjukums.

Ja pamanāt kādu no tālāk minētajiem simptomiem, konsultējieties ar ārstu:  Elpas trūkums – tas novērojams ļoti bieži. To var izraisīt Jūsu sirds slimība vai kāds cits iemesls, vai arī tā var būt Brilique blakusparādība. Brilique izraisīts elpas trūkums parasti ir viegls un raksturīgs ar pēkšņu negaidītu gaisa trūkumu, parasti miera stāvoklī. Elpas trūkums var rasties pirmajās ārstēšanas nedēļās, un daudziem pacientiem tas izzūd. Ja jūtat, ka Jums pastiprinās vai ilgstoši saglabājas elpas trūkums, pastāstiet to ārstam. Jūsu ārsts izlems, vai Jums nepieciešama ārstēšana vai sīkāka izmeklēšana.

Citas iespējamās blakusparādības

Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā vienam no katriem 10 cilvēkiem):

 augsts urīnskābes līmenis asinīs (redzams asinsanalīžu rezultātos);

 asinstraucējumu izraisīta asiņošana.

93

Bieži (var skart 1 no 10 pacientiem):  zilumu veidošanās;  galvassāpes;  reiboņa vai telpas griešanās sajūta;  caureja vai gremošanas traucējumi;  slikta dūša;  aizcietējums;  izsitumi;  nieze;  stipras locītavu sāpes un tūska (tās ir podagras pazīmes);  reiboņa, viegla apreibuma vai redzes miglošanās sajūta (tās ir zema asinsspiediena pazīmes);  deguna asiņošana;  neparasti pastiprināta asiņošana pēc operācijas vai ievainojumiem (piemēram, skujoties) un brūcēm;  kuņģa gļotādas (čūlas) asiņošana;  smaganu asiņošana.
Retāk (var skart 1 no 100 pacientiem)  alerģiskas reakcijas – izsitumi, nieze vai sejas, lūpu vai mēles pietūkums, kas var būt smagas alerģiskas reakcijas pazīmes;  apjukums  redzes traucējumi, ko izraisījis asiņu receklis acī;  vagināla asiņošana, kas ir smaga vai notiek dažādos laikos, salīdzinot ar normālu menstruālā cikla asiņošanu (reti);  locītavu un muskuļu asiņošana, kas izraisa sāpīgu tūsku;  ausu asiņošana;  iekšēja asiņošana, kas var izraisīt reiboni vai viegla apreibuma sajūtu.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Brilique
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz blistera un kastītes pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Brilique satur  Aktīvā viela ir tikagrelors. Viena apvalkotā tablete satur 60 mg tikagrelora.
 Citas sastāvdaļas ir: Tabletes kodols: mannīts (E421), kalcija hidrogēnfosfāta dihidrāts, A tipa nātrija cietes glikolāts, hidroksipropilceluloze (E463), magnija stearāts (E470b).
Tabletes apvalks: hipromeloze (E464), titāna dioksīds (E171), makrogols 400, melnais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172).
94

Brilique ārējais izskats un iepakojums Apvalkotās tabletes (tabletes): tabletes ir apaļas, abpusēji izliektas, sārtas, apvalkotas, ar apzīmējumu „60” virs „T” vienā pusē.

Brilique ir pieejams:  standarta blisteros (ar simboliem saule un mēness) kastītēs pa 60 un 180 tabletēm;  kalendāra blisteros (ar simboliem saule un mēness) kastītēs pa 14, 56 un 168 tabletēm;

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

Reģistrācijas apliecības īpašnieks: AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija

Ražotājs AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-151 85 Södertälje Zviedrija
Ražotājs AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA Lielbritānija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien AstraZeneca S.A./N.V. Tel: +32 2 370 48 11

Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550

България АстраЗенека България ЕООД Тел.: +359 24455000

Luxembourg/Luxemburg AstraZeneca S.A./N.V. Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111

Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500

Danmark AstraZeneca A/S Tlf: +45 43 66 64 62

Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000

Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 41 03 7080
Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600

Nederland AstraZeneca BV Tel: +31 79 363 2222
Norge AstraZeneca AS Tlf: +47 21 00 64 00

Ελλάδα

Österreich
95

AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 210 6871500

AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0

España AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. Tel: +34 91 301 91 00

Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 874 35 00

France AstraZeneca Tél: +33 1 41 29 40 00

Portugal AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 434 61 00

Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000

România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41

Ireland AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC Tel: +353 1609 7100

Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777

Italia AstraZeneca S.p.A. Tel: +39 02 9801 1

Suomi/Finland AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010

Κύπρος Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305

Sverige AstraZeneca AB Tel: +46 8 553 26 000

Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

United Kingdom AstraZeneca UK Ltd Tel: +44 1582 836 836

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

96

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Brilique 90 mg apvalkotās tabletes ticagrelor
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Brilique un kādam nolūkam to lieto 2. Kas jāzina pirms Brilique lietošanas 3. Kā lietot Brilique 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Brilique 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Brilique un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Brilique Brilique satur aktīvo vielu, ko sauc par tikagreloru. Tas pieder zāļu grupai, ko sauc par antiagregantu zālēm.
Kādam nolūkam tiek lietots Brilique Brilique kombinācijā ar acetilsalicilskābi (vēl vienu antiagregantu) tiek lietots tikai pieaugušajiem. Šīs zāles Jums ir nozīmētas tādēļ, ka Jums ir bijusi:
• sirdslēkme vai • nestabila stenokardija (stenokardija vai sāpes krūtīs, kas nav labi kontrolētas). Tas mazina iespējamību, ka Jums būs vēl vienasirdslēkme, insults vai ka Jums sirds-asinsvadu sistēmas slimības dēļ iestāsies nāve.
Kā Brilique darbojas Brilique ietekmē šūnas, ko sauc par trombocītiem. Salīpot kopā, šīs ļoti mazās asins šūnas palīdz apturēt asiņošanu, noslēdzot sīkas griezuma vai bojājuma vietas asinsvados.
Tomēr trombocīti var veidot arī asins recekļus bojāta asinsvada iekšpusē sirdī vai smadzenēs. Tas var būt ļoti bīstami, jo:
• asins receklis var pilnībā nosprostot asins piegādi – tas var izraisīt sirdslēkmi (miokarda infarktu) vai insultu, vai
• asins receklis var daļēji bloķēt sirds asinsvadu – tas var mazināt asins piegādi sirdij un izraisīt periodiskas sāpes (ko sauc par „nestabilo stenokardiju”).
Brilique palīdz novērst trombocītu salipšanu. Tas mazina asinsvadu nosprostojoša asins recekļa veidošanos, kas var samazināt asins plūsmu.
2. Kas jāzina pirms Brilique lietošanas
Nelietojiet Brilique šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret tikagreloru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;  ja Jums pašlaik ir asiņošana Jūsu ķermenī;  jums ir bijis insults, ko izsaukusi asiņošana galvas smadzenēs;  ja Jums ir smaga aknu slimība:  ja Jūs lietojat kādu no šiem medikamentiem:  ketokonazolu (lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai);
97

 klaritromicīnu (lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai);  nefazodonu (antidepresants);  ritonavīru un atazanavīru (lieto HIV infekcijas un AIDS ārstēšanai).
Nelietojiet Brilique, ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums. Ja neesat pārliecināts, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Brilique lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
 Jums ir palielināts asiņošanas risks, jo Jums - nesen bijusi nopietna trauma, - nesen veikta operācija (tostarp stomatoloģiska, konsultējieties par to ar savu zobārstu); - Jums ir stāvoklis, kas ietekmē asins recēšanu; - nesen bijusi kuņģa vai zarnu asiņošana (piemēram, no kuņģa čūlas vai resnās zarnas polipiem);
 Jums jāveic operācija (tostarp stomatoloģiska) jebkurā brīdī šo zāļu lietošanas laikā. Tas nepieciešams tādēļ, ka Jums ir palielināts asiņošanas risks. Jūsu ārsts var vēlēties, lai Jūs pārtrauciet lietot šīs zāles 5 dienas pirms operācijas.
 Jūsu sirds ritms ir ļoti lēns (parasti zemāks par 60 sitieniem minūtē), un Jums vēl nav ievietota ierīce, kas dod sirdij ritmu (sirds ritma devējs).
 Jums ir astma vai cita plaušu slimība vai elpošanas traucējumi.  Jums ir bijuši aknu darbības traucējumi vai agrāk ir bijusi kāda slimība, kas var būt
ietekmējusi Jūsu aknas.
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai Jūs neesat par to pārliecināts), pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu.
Bērni un pusaudži Brilique nav ieteicams lietot bērniem un jauniešiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Brilique Lūdzu, pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja Jūs lietojat vai nesen lietojāt kādas citas zāles. Tas nepieciešams tādēļ, ka Brilique var ietekmēt dažu zāļu iedarbības veidu un dažas zāles var ietekmēt Brilique.
Pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja Jūs lietojat kādas no tālāk minētajām zālēm:  vairāk kā 40 mg dienā simvastatīna vai lovastatīna (lieto, lai ārstētu augstu holesterīna līmeni);  rifampicīnu (antibiotika);  fenitoīnu, karbamazepīnu un fenobarbitālu (lieto krampju novēršanai);  digoksīnu (lieto sirds mazsspējas ārstēšanai);  ciklosporīnu (lieto organisma aizsargreakciju samazināšanai);  hinidīnu un diltiazemu (lieto sirds ritma traucējumu ārstēšanai);  bēta blokatorus un verapamilu (lieto augsta asinsspiediena ārstēšanai);  morfīnu un citus opoīdus (lieto sāpju mazināšanai).
Īpaši pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja lietojat kādas no tālāk minētajām zālēm, kas Jums palielina asiņošanas risku:
 „perorālie antikoagulanti” – kurus bieži dēvē par „asinis šķidrinošiem līdzekļiem”, pie kuriem pieder arī varfarīns;
 nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (saīsinājumā kā NPL), kurus lieto kā pretsāpju zāles, piemēram, ibuprofēns un naproksēns;
 selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (saīsina kā SSAI), kurus lieto kā antidepresantus, piemēram paroksetīns, sertralīns un citaloprams;
 citas zāles, piemēram, ketokonazols (lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai), klaritromicīns (lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai), nefazodons (antidepresants), ritonavīrs un atazanavīrs (lieto HIV infekcijas un AIDS ārstēšanai), cisaprīds (lieto grēmu ārstēšanai), melno rudzu graudu alkaloīdi (lieto migrēnu un galvassāpju ārstēšanai).
98

Ja Jūsu ārsts dod Jums fibrinolītiskus līdzekļus, bieži sauktus par „ trombu šķīdinātājiem”, tādus kā streptokināzi vai alteplāzi, pastāstiet savam ārstam, ka Jūs lietojiet Brilique un tāpēc Jums var būt paaugstināts asiņošanas risks.
Grūtniecība un barošana ar krūti Brilique nav ieteicams lietot, ja Jums ir iestājusies vai varētu iestāties grūtniecība. Sievietēm jālieto atbilstoši pretapaugļošanās līdzekļi, lai izvairītos no grūtniecības iestāšanās šo zāļu lietošanas laikā.
Ja Jūs barojat bērnu ar krūti, konsultējieties ar savu ārstu pirms šo zāļu lietošanas. Ārsts ar Jums apspriedīs ieguvumu un risku, ko rada Brilique lietošana šajā laikā.
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, jautājiet padomu savam ārstam vai farmaceitam pirms jebkādu zāļu lietošanas.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Brilique nav raksturīga ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Ja Brilique lietošanas laikā Jums mēdz būt reibonis vai apjukums, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.
Nātrija saturs Brilique satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
3. Kā lietot Brilique
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz zāļu jālieto  Sākumdeva ir divas tabletes vienlaicīgi (piesātinošā deva 180 mg). Šī deva parasti tiks dota slimnīcā.  Pēc sākuma devas, parastā deva ir viena 90 mg tablete divas reizes dienā līdz 12 mēnešiem, ja vien Jūsu ārsts jums nenorāda savādāk.  Katru dienu lietojiet šīs zāles aptuveni vienā un tajā pašā laikā (piemēram, vienu tableti no rīta un vienu vakarā).
Brilique lietošana kopā ar citām zālēm pret asins recēšanu Jūsu ārsts Jums parasti liks lietot arī acetilsalicilskābi. Šī viela ir daudzu zāļu sastāvā, lai novērstu asins sarecēšanu. Ārsts Jums norādīs, cik daudz zāļu Jums jālieto (parasti no 75 līdz 150 mg dienā).
Kā lietot Brilique  Jūs varat lietot tableti ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.  Jūs varat pārbaudīt, kad pēdējo reizi esat lietojis Brilique tableti, paskatoties uz blisteru. Uz tā ir saule (apzīmē rītu) un mēness (apzīmē vakaru). Jūs redzēsiet, vai esat lietojis devu.
Ja Jums ir grūtības norīt tableti Ja Jums ir grūtības norīt tableti, Jūs variet tās sasmalcināt un sajaukt ar ūdeni sekojoši:
 sasmalciniet tableti smalkā pulverī;  ieberiet pulveri pusglāzē ar dzeramo ūdeni;  samaisiet un izdzeriet nekavējoties; lai pārliecinātos, ka zāles nav palikušas glāzē, izskalojiet glāzi ar papildus pusglāzi ūdens un izdzeriet saturu.Ja Jūs atrodaties slimnīcā, Jums šīs zāles var tikt dotas samaisītas ar nedaudz ūdens un ievadītas caur zondi (‘kuņģa zondi’).
Ja esat lietojis Brilique vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis Brilique vairāk nekā noteikts, konsultējieties ar ārstu vai nekavējoties dodieties uz slimnīcu. Paņemiet līdzi zāļu iepakojumu. Jums var būt palielināts asiņošanas risks.
99

Ja esat aizmirsis lietot Brilique  Ja esat aizmirsis lietot devu, vienkārši lietojiet nākamo devu kā parasti.  Nelietojiet dubultu devu (divas devas vienā reizē), lai kompensētu aizmirsto devu.
Ja Jūs pārtraucat lietot Brilique Nepārtrauciet Brilique lietošanu, nekonsultējoties ar ārstu. Turpiniet lietot šīs zāles tik ilgi, kamēr ārsts Jums to paraksta. Ja Jūs pārtrauksiet lietot Brilique, var palielināties iespējamība, ka Jums būs atkārtota sirdslēkme, insults vai iestāties nāve, ko izraisa sirds vai asinsvadu problēmas.
Ja Jums rodas vēl kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Lietojot šīs zāles, var rasties šādas blakusparādības:
Brilique ietekmē asins recēšanu, tādēļ lielākā daļa blakusparādību ir saistītas ar asiņošanu. Asiņošana ir iespējama jebkurā ķermeņa daļā. Dažu veidu asiņošana ir bieži sastopama, piemēram, zilumu rašanās un deguna asiņošana. Smaga asiņošana ir retāk, tomēr tā var apdraudēt dzīvību.
Ja pamanāt kādu no tālāk minētajiem simptomiem, nekavējoties griezieties pie ārsta – Jums var būt nepieciešama steidzama medicīniska ārstēšana:
 Asiņošana galvas smadzenēs vai galvaskausā ir retāka blakusparādība un var radīt insulta pazīmes, piemēram: - pēkšņs rokas, kājas vai sejas notirpums vai vājums, īpaši tad, ja tas skar tikai vienu ķermeņa pusi; - pēkšņs apjukums, apgrūtināta runāšana vai spēja saprast citus; - pēkšņi apgrūtināta iešana vai līdzsvara vai koordinācijas spējas zudums; - pēkšņs reibonis vai pēkšņas stipras galvassāpes nezināma iemesla dēļ.
 Asiņošanas pazīmes, piemēram: - smaga asiņošana vai tāda asiņošana, kuru Jūs nevarat apturēt; - pēkšņa vai ilgstoša asiņošana; - sārts, sarkans vai brūns urīns; - vemšana ar sarkanajām asinīm vai kafijas biezumiem līdzīgi vēmekļi; - sarkani vai melni, darvai līdzīgi izkārnījumi; - asiņu atklepošana vai atvemšana.
 Ģībšana (sinkope) - īslaicīgs samaņas zudums pēkšņi pazeminātas asins plūsmas smadzenēs dēļ (bieži).
 Asins recekļu veidošanās pazīmes, ko sauc par trombotisku trombocitopēnisku purpuru (TTP), piemēram: - drudzis un sarkanas krāsas asinsizplūdumi ādā (ko sauc arī par purpuru) uz ādas vai mutē, ar vai bez dzeltenas ādas vai acīm (dzelte), neizskaidrojami stiprs nogurums vai apjukums.
Ja pamanāt kādu no tālāk minētajiem simptomiem, konsultējieties ar ārstu:  Elpas trūkums – tas novērojams ļoti bieži. To var izraisīt Jūsu sirds slimība vai kāds cits iemesls, vai arī tā var būt Brilique blakusparādība. Brilique izraisīts elpas trūkums parasti ir viegls un raksturīgs ar pēkšņu negaidītu gaisa trūkumu, parasti miera stāvoklī. Elpas trūkums var rasties pirmajās ārstēšanas nedēļās, un daudziem pacientiem tas izzūd. Ja jūtat, ka Jums pastiprinās vai ilgstoši saglabājas elpas trūkums, pastāstiet to ārstam. Jūsu ārsts izlems, vai Jums nepieciešama ārstēšana vai sīkāka izmeklēšana.
Citas iespējamās blakusparādības
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā vienam no 10 cilvēkiem):
10 0

 augsts urīnskābes līmenis asinīs (redzams asinsanalīžu rezultātos);  asins traucējumu izraisīta asiņošana.
Bieži (var skart 1 no 10 pacientiem):  zilumu veidošanās;  galvassāpes;  reiboņa vai telpas griešanās sajūta;  caureja vai gremošanas traucējumi;  slikta dūša;  aizcietējums;  izsitumi;  nieze;  stipras locītavu sāpes un tūska (tās ir podagras pazīmes);  reiboņa, viegla apreibuma vai redzes miglošanās sajūta (tās ir zema asinsspiediena pazīmes);  deguna asiņošana;  neparasti pastiprināta asiņošana pēc operācijas vai ievainojumiem (piemēram, skujoties) un brūcēm;  kuņģa gļotādas (čūlas) asiņošana;  smaganu asiņošana.
Retāk (var skart 1 no 100 pacientiem):  alerģiskas reakcijas – izsitumi, nieze vai sejas, lūpu vai mēles pietūkums, kas var būt smagas alerģiskas reakcijas pazīmes;  apjukums  redzes traucējumi, ko izraisījis asiņu receklis acī;  vagināla asiņošana, kas ir smaga vai notiek dažādos laikos, salīdzinot ar normālu menstruālā cikla asiņošanu (reti);  locītavu un muskuļu asiņošana, kas izraisa sāpīgu tūsku;  ausu asiņošana;  iekšēja asiņošana, kas var izraisīt reiboni vai viegla apreibuma sajūtu.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Brilique
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz blistera un kastītes pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Brilique satur • Aktīvā viela ir tikagrelors. Viena apvalkotā tablete satur 90 mg tikagrelora.
• Citas sastāvdaļas ir: Tabletes kodols: mannīts (E421), kalcija hidrogēnfosfāta dihidrāts, A tipa nātrija cietes glikolāts, hidroksipropilceluloze (E463), magnija stearāts (E470b).
Tabletes apvalks: hipromeloze (E464), titāna dioksīds (E171), talks, makrogols
10 1

400,dzeltenais dzelzs oksīds (E172).

Brilique ārējais izskats un iepakojums Apvalkotās tabletes (tabletes): tabletes ir apaļas, abpusēji izliektas, dzeltenas, apvalkotas, ar apzīmējumu „90” virs „T” vienā pusē.

Brilique ir pieejams: • standarta blisteros (ar simboliem saule un mēness) kastītēs pa 60 un 180 tabletēm; • kalendāra blisteros (ar simboliem saule un mēness) kastītēs pa 14, 56 un 168 tabletēm; • perforētos vienas devas blisteros kastītē pa 100x1

tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

Reģistrācijas apliecības īpašnieks: AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija

Ražotājs AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-151 85 Södertälje Zviedrija

Ražotājs AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA Lielbritānija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien AstraZeneca S.A./N.V. Tel: +32 2 370 48 11

Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550

България АстраЗенека България ЕООД Тел.: +359 24455000

Luxembourg/Luxemburg AstraZeneca S.A./N.V. Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111

Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500

Danmark AstraZeneca A/S Tlf: +45 43 66 64 62

Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000

Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 41 03 7080
Eesti AstraZeneca

Nederland AstraZeneca BV Tel: +31 79 363 2222
Norge AstraZeneca AS
10 2

Tel: +372 6549 600

Tlf: +47 21 00 64 00

Ελλάδα AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 210 6871500

Österreich AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0

España AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. Tel: +34 91 301 91 00

Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 874 35 00

France AstraZeneca Tél: +33 1 41 29 40 00

Portugal AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 434 61 00

Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000

România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41

Ireland AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC Tel: +353 1609 7100

Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777

Italia AstraZeneca S.p.A. Tel: +39 02 9801 1

Suomi/Finland AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010

Κύπρος Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305

Sverige AstraZeneca AB Tel: +46 8 553 26 000

Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

United Kingdom AstraZeneca UK Ltd Tel: +44 1582 836 836

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

10 3

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Brilique 90 mg mutē disperģējamās tabletes ticagrelor
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Brilique un kādam nolūkam to lieto 2. Kas jāzina pirms Brilique lietošanas 3. Kā lietot Brilique 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Brilique 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Brilique un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Brilique Brilique satur aktīvo vielu, ko sauc par tikagreloru. Tas pieder zāļu grupai, ko sauc par antiagregantu zālēm.
Kādam nolūkam tiek lietots Brilique Brilique kombinācijā ar acetilsalicilskābi (vēl vienu antiagregantu) tiek lietots tikai pieaugušajiem. Šīs zāles Jums ir nozīmētas tādēļ, ka Jums ir bijusi:
• sirdslēkme vai • nestabila stenokardija (stenokardija vai sāpes krūtīs, kas nav labi kontrolētas). Tas mazina iespējamību, ka Jums būs vēl vienasirdslēkme, insults vai ka Jums sirds-asinsvadu sistēmas slimības dēļ iestāsies nāve.
Kā Brilique darbojas Brilique ietekmē šūnas, ko sauc par trombocītiem. Salīpot kopā, šīs ļoti mazās asins šūnas palīdz apturēt asiņošanu, noslēdzot sīkas griezuma vai bojājuma vietas asinsvados.
Tomēr trombocīti var veidot arī asins recekļus bojāta asinsvada iekšpusē sirdī vai smadzenēs. Tas var būt ļoti bīstami, jo:
• asins receklis var pilnībā nosprostot asins piegādi – tas var izraisīt sirdslēkmi (miokarda infarktu) vai insultu, vai
• asins receklis var daļēji bloķēt sirds asinsvadu – tas var mazināt asins piegādi sirdij un izraisīt periodiskas sāpes (ko sauc par „nestabilo stenokardiju”).
Brilique palīdz novērst trombocītu salipšanu. Tas mazina asinsvadu nosprostojoša asins recekļa veidošanos, kas var samazināt asins plūsmu.
2. Kas jāzina pirms Brilique lietošanas
Nelietojiet Brilique šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret tikagreloru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;  ja Jums pašlaik ir asiņošana Jūsu ķermenī;  jums ir bijis insults, ko izsaukusi asiņošana galvas smadzenēs;  ja Jums ir smaga aknu slimība;  ja Jūs lietojot kādu no šiem medikamentiem:  ketokonazolu (lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai);  klaritromicīnu (lieto bakteriālu infekciju ārs1t0ēšanai);
4

 nefazodonu (antidepresants);  ritonavīru un atazanavīru (lieto HIV infekcijas un AIDS ārstēšanai).
Nelietojiet Brilique, ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums. Ja neesat pārliecināts, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Brilique lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
 Jums ir palielināts asiņošanas risks, jo Jums - nesen bijusi nopietna trauma, - nesen veikta operācija (tostarp stomatoloģiska, konsultējieties par to ar savu zobārstu); - Jums ir stāvoklis, kas ietekmē asins recēšanu; - nesen bijusi kuņģa vai zarnu asiņošana (piemēram, no kuņģa čūlas vai resnās zarnas polipiem);
 Jums jāveic operācija (tostarp stomatoloģiska) jebkurā brīdī šo zāļu lietošanas laikā. Tas nepieciešams tādēļ, ka Jums ir palielināts asiņošanas risks. Jūsu ārsts var vēlēties, lai Jūs pārtrauciet lietot šīs zāles 5 dienas pirms operācijas.
 Jūsu sirds ritms ir ļoti lēns (parasti zemāks par 60 sitieniem minūtē), un Jums vēl nav ievietota ierīce, kas dod sirdij ritmu (sirds ritma devējs).
 Jums ir astma vai cita plaušu slimība vai elpošanas traucējumi.  Jums ir bijuši aknu darbības traucējumi vai agrāk ir bijusi kāda slimība, kas var būt
ietekmējusi Jūsu aknas.
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai Jūs neesat par to pārliecināts), pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu.
Bērni un pusaudži Brilique nav ieteicams lietot bērniem un jauniešiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Brilique Lūdzu, pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja Jūs lietojat vai nesen lietojāt kādas citas zāles. Tas nepieciešams tādēļ, ka Brilique var ietekmēt dažu zāļu iedarbības veidu un dažas zāles var ietekmēt Brilique.
Pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja Jūs lietojat kādas no tālāk minētajām zālēm:  vairāk kā 40 mg dienā simvastatīna vai lovastatīna (lieto, lai ārstētu augstu holesterīna līmeni);  rifampicīnu (antibiotika);  fenitoīnu, karbamazepīnu un fenobarbitālu (lieto krampju novēršanai);  digoksīnu (lieto sirds mazsspējas ārstēšanai);  ciklosporīnu (lieto organisma aizsargreakciju samazināšanai);  hinidīnu un diltiazemu (lieto sirds ritma traucējumu ārstēšanai);  bēta blokatorus un verapamilu (lieto augsta asinsspiediena ārstēšanai);  morfīnu un citus opoīdus (lieto sāpju mazināšanai).
Īpaši pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja lietojat kādas no tālāk minētajām zālēm, kas Jums palielina asiņošanas risku:
 „perorālie antikoagulanti” – kurus bieži dēvē par „asinis šķidrinošiem līdzekļiem”, pie kuriem pieder arī varfarīns;
 nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (saīsinājumā kā NPL), kurus lieto kā pretsāpju zāles, piemēram, ibuprofēns un naproksēns;
 selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (saīsina kā SSAI), kurus lieto kā antidepresantus, piemēram paroksetīns, sertralīns un citaloprams;
 citas zāles, piemēram, ketokonazols (lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai), klaritromicīns (lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai), nefazodons (antidepresants), ritonavīrs un atazanavīrs (lieto HIV infekcijas un AIDS ārstēšanai), cisaprīds (lieto grēmu ārstēšanai), melno rudzu graudu alkaloīdi (lieto migrēnu un galvassāpju ārstēšanai).
Ja Jūsu ārsts dod Jums fibrinolītiskus līdzekļus, biež1i0sauktus par „ trombu šķīdinātājiem”, tādus kā
5

streptokināzi vai alteplāzi, pastāstiet savam ārstam, ka Jūs lietojiet Brilique un tāpēc Jums var būt paaugstināts asiņošanas risks.
Grūtniecība un barošana ar krūti Brilique nav ieteicams lietot, ja Jums ir iestājusies vai varētu iestāties grūtniecība. Sievietēm jālieto atbilstoši pretapaugļošanās līdzekļi, lai izvairītos no grūtniecības iestāšanās šo zāļu lietošanas laikā.
Ja Jūs barojat bērnu ar krūti, konsultējieties ar savu ārstu pirms šo zāļu lietošanas. Ārsts ar Jums apspriedīs ieguvumu un risku, ko rada Brilique lietošana šajā laikā.
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, jautājiet padomu savam ārstam vai farmaceitam pirms jebkādu zāļu lietošanas.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Brilique nav raksturīga ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Ja Brilique lietošanas laikā Jums mēdz būt reibonis vai apjukums, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.
Nātrija saturs Brilique satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
3. Kā lietot Brilique
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz zāļu jālieto  Sākumdeva ir divas tabletes vienlaicīgi (piesātinošā deva 180 mg). Šī deva parasti tiks dota slimnīcā.  Pēc sākuma devas, parastā deva ir viena 90 mg tablete divas reizes dienā līdz 12 mēnešiem, ja vien Jūsu ārsts jums nenorāda savādāk.  Katru dienu lietojiet šīs zāles aptuveni vienā un tajā pašā laikā (piemēram, vienu tableti no rīta un vienu vakarā).
Brilique lietošana kopā ar citām zālēm pret asins recēšanu Jūsu ārsts Jums parasti liks lietot arī acetilsalicilskābi. Šī viela ir daudzu zāļu sastāvā, lai novērstu asins sarecēšanu. Ārsts Jums norādīs, cik daudz zāļu Jums jālieto (parasti no 75 līdz 150 mg dienā).
Kā lietot Brilique  Jūs varat lietot tableti ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.  Jūs varat pārbaudīt, kad pēdējo reizi esat lietojis Brilique tableti, paskatoties uz blisteru. Uz tā ir saule (apzīmē rītu) un mēness (apzīmē vakaru). Jūs redzēsiet, vai esat lietojis devu.
Ja Jums ir grūtības norīt tableti Neatveriet blisteri pirms Jūsu zāļu lietošanas.
 Lai izņemtu tableti, pārplēsiet blistera foliju – nespiediet to cauri folijai, jo tablete var sadrupt.  Uzlieciet tableti uz Jūsu mēles un ļaujiet tai izšķīst.  Jūs tad to variet norīt ar vai bez ūdens.  Jūs variet lietot tableti ar vai bez ēdiena. Ja Jūs atrodaties slimnīcā, Jums šīs zāles var tikt dotas samaisītas ar nedaudz ūdens un ievadītas caur zondi (‘kuņģa zondi’).
Ja esat lietojis Brilique vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis Brilique vairāk nekā noteikts, konsultējieties ar ārstu vai nekavējoties dodieties uz slimnīcu. Paņemiet līdzi zāļu iepakojumu. Jums var būt palielināts asiņošanas risks.
Ja esat aizmirsis lietot Brilique
10 6

 Ja esat aizmirsis lietot devu, vienkārši lietojiet nākamo devu kā parasti.  Nelietojiet dubultu devu (divas devas vienā reizē), lai kompensētu aizmirsto devu.
Ja Jūs pārtraucat lietot Brilique Nepārtrauciet Brilique lietošanu, nekonsultējoties ar ārstu. Turpiniet lietot šīs zāles tik ilgi, kamēr ārsts Jums to paraksta. Ja Jūs pārtrauksiet lietot Brilique, var palielināties iespējamība, ka Jums būs atkārtota sirdslēkme, insults vai iestāties nāve, ko izraisa sirds vai asinsvadu problēmas.
Ja Jums rodas vēl kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Lietojot šīs zāles, var rasties šādas blakusparādības:
Brilique ietekmē asins recēšanu, tādēļ lielākā daļa blakusparādību ir saistītas ar asiņošanu. Asiņošana ir iespējama jebkurā ķermeņa daļā. Dažu veidu asiņošana ir bieži sastopama, piemēram, zilumu rašanās un deguna asiņošana. Smaga asiņošana ir retāk, tomēr tā var apdraudēt dzīvību.
Ja pamanāt kādu no tālāk minētajiem simptomiem, nekavējoties griezieties pie ārsta – Jums var būt nepieciešama steidzama medicīniska ārstēšana:
 Asiņošana galvas smadzenēs vai galvaskausā ir retāka blakusparādība un var radīt insulta pazīmes, piemēram: - pēkšņs rokas, kājas vai sejas notirpums vai vājums, īpaši tad, ja tas skar tikai vienu ķermeņa pusi; - pēkšņs apjukums, apgrūtināta runāšana vai spēja saprast citus; - pēkšņi apgrūtināta iešana vai līdzsvara vai koordinācijas spējas zudums; - pēkšņs reibonis vai pēkšņas stipras galvassāpes nezināma iemesla dēļ.
 Asiņošanas pazīmes, piemēram: - smaga asiņošana vai tāda asiņošana, kuru Jūs nevarat apturēt; - pēkšņa vai ilgstoša asiņošana; - sārts, sarkans vai brūns urīns; - vemšana ar sarkanajām asinīm vai kafijas biezumiem līdzīgi vēmekļi; - sarkani vai melni, darvai līdzīgi izkārnījumi; - asiņu atklepošana vai atvemšana.
 Ģībšana (sinkope) - īslaicīgs samaņas zudums pēkšņi pazeminātas asins plūsmas smadzenēs dēļ (bieži).
 Asins recekļu veidošanās pazīmes, ko sauc par trombotisku trombocitopēnisku purpuru (TTP), piemēram: - drudzis un sarkanas krāsas asinsizplūdumi ādā (ko sauc arī par purpuru) uz ādas vai mutē, ar vai bez dzeltenas ādas vai acīm (dzelte), neizskaidrojami stiprs nogurums vai apjukums.
Ja pamanāt kādu no tālāk minētajiem simptomiem, konsultējieties ar ārstu:  Elpas trūkums – tas novērojams ļoti bieži. To var izraisīt Jūsu sirds slimība vai kāds cits iemesls, vai arī tā var būt Brilique blakusparādība. Brilique izraisīts elpas trūkums parasti ir viegls un raksturīgs ar pēkšņu negaidītu gaisa trūkumu, parasti miera stāvoklī. Elpas trūkums var rasties pirmajās ārstēšanas nedēļās, un daudziem pacientiem tas izzūd. Ja jūtat, ka Jums pastiprinās vai ilgstoši saglabājas elpas trūkums, pastāstiet to ārstam. Jūsu ārsts izlems, vai Jums nepieciešama ārstēšana vai sīkāka izmeklēšana.
Citas iespējamās blakusparādības
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā vienam no 10 cilvēkiem):  augsts urīnskābes līmenis asinīs (redzams asinsanalīžu rezultātos);
10 7

 asins traucējumu izraisīta asiņošana.
Bieži (var skart 1 no 10 pacientiem):  zilumu veidošanās;  galvassāpes;  reiboņa vai telpas griešanās sajūta;  caureja vai gremošanas traucējumi;  slikta dūša;  aizcietējums;  izsitumi;  nieze;  stipras locītavu sāpes un tūska (tās ir podagras pazīmes);  reiboņa, viegla apreibuma vai redzes miglošanās sajūta (tās ir zema asinsspiediena pazīmes);  deguna asiņošana;  neparasti pastiprināta asiņošana pēc operācijas vai ievainojumiem (piemēram, skujoties) un brūcēm;  kuņģa gļotādas (čūlas) asiņošana;  smaganu asiņošana.
Retāk (var skart 1 no 100 pacientiem):  alerģiskas reakcijas – izsitumi, nieze vai sejas, lūpu vai mēles pietūkums, kas var būt smagas alerģiskas reakcijas pazīmes;  apjukums  redzes traucējumi, ko izraisījis asiņu receklis acī;  vagināla asiņošana, kas ir smaga vai notiek dažādos laikos, salīdzinot ar normālu menstruālā cikla asiņošanu (reti);  locītavu un muskuļu asiņošana, kas izraisa sāpīgu tūsku;  ausu asiņošana;  iekšēja asiņošana, kas var izraisīt reiboni vai viegla apreibuma sajūtu.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Brilique
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz blistera un kastītes pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Brilique satur • Aktīvā viela ir tikagrelors. Viena mutē disperģējamā tablete satur 90 mg tikagrelora.
• Citas sastāvdaļas ir: mannīts (E421), mikrokristāliskā celuloze (E4460), krospovidons (E1202), ksilīts (E967), bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts (E341), nātrija stearilfumarāts, hidroksipropilceluloze (E463), bezūdens koloidālais silīcija dioksīds.
Brilique ārējais izskats un iepakojums Mutē disperģējamās tabletes ir apaļas, plakanas, ar1n0ošķeltām malām, baltas līdz gaiši rozā
8

ar apzīmējumu „90” virs „TI” vienā pusē.

Brilique ir pieejams:

• perforētos dozējamu vienību blisteros pa 10 x 1, 56 x 1 un 60 x 1tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

Reģistrācijas apliecības īpašnieks: AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija

Ražotājs AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-151 85 Södertälje Zviedrija

Ražotājs AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA Lielbritānija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien AstraZeneca S.A./N.V. Tel: +32 2 370 48 11

Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550

България АстраЗенека България ЕООД Тел.: +359 24455000

Luxembourg/Luxemburg AstraZeneca S.A./N.V. Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111

Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500

Danmark AstraZeneca A/S Tlf: +45 43 66 64 62

Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000

Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 41 03 7080
Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600

Nederland AstraZeneca BV Tel: +31 79 363 2222
Norge AstraZeneca AS Tlf: +47 21 00 64 00

Ελλάδα AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 210 6871500

Österreich AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0
10 9

España AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. Tel: +34 91 301 91 00

Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 874 35 00

France AstraZeneca Tél: +33 1 41 29 40 00

Portugal AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 434 61 00

Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000

România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41

Ireland

Slovenija

AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) Ltd AstraZeneca UK Limited

Tel: +353 1609 7100

Tel: +386 1 51 35 600

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777

Italia AstraZeneca S.p.A. Tel: +39 02 9801 1

Suomi/Finland AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010

Κύπρος Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305

Sverige AstraZeneca AB Tel: +46 8 553 26 000

Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

United Kingdom AstraZeneca UK Ltd Tel: +44 1582 836 836

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

11 0