Botox

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

BOTOX 50 Allergan vienības pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

BOTOX 100 Allergan vienības pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

BOTOX 200 Allergan vienības pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Botulīna toksīns^*, A tipa (Toxinum botulinicum A), 50 Allergan vienības/flakonā.

Botulīna toksīns*, A tipa (Toxinum botulinicum A), 100 Allergan vienības/flakonā.

Botulīna toksīns^*, A tipa (Toxinum botulinicum A), 200 Allergan vienības/flakonā.

^* no Clostridium botulinum

Botulīna toksīna vienības nav savstarpēji aizstājamas no viena izstrādājuma citā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai.

Balts pulveris.

BOTOX izskatās kā baltas nogulsnes plānā slānī, ko var būt grūti pamanīt uz flakona sieniņām.

4 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

BOTOX ir indicēts šādu stāvokļu kontrolei:

Neiroloģiski traucējumi:

Fokāla spasticitāte, kas saistīta ar spasticitātes izraisītu dinamisku zirga pēdas tipa deformāciju staigājošiem bērnu cerebrālās triekas pacientiem no divu gadu vecuma.

Plaukstas locītavas un plaukstas fokāla spasticitāte pieaugušiem pacientiem pēc insulta.

Potītes vai pēdas fokāla spasticitāte pieaugušiem pacientiem pēc insulta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Blefarospazma, hemifaciāla spazma un ar tām saistītas fokālās distonijas.

Kakla distonija (spazmatisks greizais kakls).

Simptomu mazināšana pieaugušajiem, kas atbilst hroniskas migrēnas kritērijiem (galvassāpes ≥ 15 dienas mēnesī, no kurām vismaz 8 dienas tā ir migrēna), un kuri nav adekvāti reaģējuši uz profilaktiskām zālēm pret migrēnu vai arī tās nepanes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Urīnpūšļa funkciju traucējumi:

Idiopātisks pārmērīgi aktīvs urīnpūslis ar urīna nesaturēšanas simptomiem, neatliekamu vajadzību urinēt un paaugstinātu urinēšanas biežumu pacientiem, kuri nav adekvāti reaģējuši uz antiholīnerģiskajām zālēm vai tās nepanes.

Urīna nesaturēšana pieaugušajiem ar m. detrusor neirogēnas dabas pārmērīgu aktivitāti, ko ir izraisījis neirogēns urīnpūslis stabila subcervikāla muguras smadzeņu ievainojuma vai multiplās sklerozes rezultātā.

Ādas un ādas palīgorgānu funkciju traucējums:

Persistējoša smaga primāra padušu hiperhidroze, kas ietekmē ikdienas dzīves aktivitātes un ir rezistenta pret lokālu terapiju.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Botulīna toksīna vienības nav savstarpēji aizstājamas no vienām zālēm citās. Ieteicamās devas Allergan vienībās atšķiras no citiem botulīna toksīna preparātiem.

Hroniska migrēna ir jādiagnosticē neirologiem, kas ir hroniskas migrēnas ārstēšanas eksperti, un BOTOX ir jāievada tikai šo ekspertu uzraudzībā.

Gados vecāki pacienti

Īpaša devu pielāgošana gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama. Ārstēšana jāsāk ar mazāko specifiskajai indikācijai ieteicamo devu. Atkārtotām injekcijām ieteicams izmantot mazāko efektīvo devu ar visgarāko klīniski indicēto intervālu starp injekcijām. Gados vecāki pacienti ar būtisku anamnēzi un līdztekus lietotām zālēm ir jāārstē piesardzīgi. Klīniskie dati par pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem un kuriem ar BOTOX tiek ārstēta potītes vai pēdas fokāla spasticitāte, ir ierobežoti. Skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu, lai uzzinātu vairāk.

Pediatriskā populācija

BOTOX drošums un efektivitāte indikācijām, izņemot tām, kas aprakstītas pediatriskai populācijai zāļu apraksta 4.1. apakšpunktā, nav pierādīta.  Nav iespējams sniegt ieteikumus par dozēšanu indikācijām, izņemot fokālu spasticitāti, kas saistīta ar bērnu cerebrālo trieku. Pašlaik pieejamie dati atsevišķām indikācijām aprakstīti zāļu apraksta 4.2., 4.4., 4.8. un 5.1.apakšpunktā, kas attēloti zemāk esošajā tabulā.

Blefarospazma/hemifaciāla spazma

12 gadi (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu)

Kakla distonija

12 gadi (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu)

Ar bērnu cerebrālo trieku saistīta fokāla spasticitāte

2 gadi (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu)

Primāra padušu hiperhidroze

12 gadi

(ierobežota pieredze pusaudžiem vecumā no 12 līdz 17 gadiem, skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu)

Šī informācija ir svarīga:

Ja vienā injekciju procedūrā tiek izmantoti dažādu izmēru BOTOX flakoni, jāparūpējas, ka tiek izmantots pareizais daudzums šķīdinātāja, lai sagatavotu 0,1 ml šķīdumu ar noteiktu daudzumu vienību. Šķīdinātāja daudzums BOTOX 50 Allergan vienībām, BOTOX 100 Allergan vienībām un BOTOX 200 Allergan vienībām ir atšķirīgs. Katra šļirce ir atbilstoši jāmarķē.

BOTOX ir jāizšķīdina tikai sterilā parastā fizioloģiskā šķīdumā (0,9% nātrija hlorīda šķīdumā injekcijām) bez konservantiem. Atbilstošais daudzums šķīdinātāja (skatīt šķīdināšanas tabulu tālāk tekstā) ir jāatsūc ar šļirci.

Šīs zāles ir paredzētas lietošanai tikai vienu reizi, un viss neizlietotais šķīdums ir jāiznīcina.

Ieteikumus par zāļu lietošanu, kā arī flakonu izmantošanu un iznīcināšanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

Šķīdināšanas tabula BOTOX 50, 100 un 200 Allergan vienību izmēra flakoniem visām indikācijām, izņemot urīnpūšļa funkciju traucējumus:

50 vienību flakons

100 vienību flakons

200 vienību flakons

Iegūtā deva

(vienības 0,1 ml)

50 vienību flakonam pievienotā šķīdinātāja (sterila parastā fizioloģiskā šķīduma (0,9% nātrija hlorīda šķīduma injekcijām) bez konservantiem) daudzums

100 vienību flakonam pievienotā šķīdinātāja (sterila parastā fizioloģiskā šķīduma (0,9% nātrija hlorīda šķīduma injekcijām) bez konservantiem) daudzums

200 vienību flakonam pievienotā šķīdinātāja (sterila parastā fizioloģiskā šķīduma (0,9% nātrija hlorīda šķīduma injekcijām) bez konservantiem) daudzums

20 vienības

0,25 ml

0,5 ml

1 ml

10 vienības

0,5 ml

1 ml

2 ml

5 vienības

1 ml

2 ml

4 ml

2,5 vienības

2 ml

4 ml

8 ml

1,25 vienības

4 ml

8 ml

N/A

Pārmērīgi aktīvs urīnpūslis

Ērtai sagatavošanai ieteicams izmantot 100 vienību flakonu vai divus 50 vienību flakonus.

Ieteikumi par zāļu šķīdināšanu, izmantojot divus 50 vienību flakonus

Divus BOTOX 50 vienību flakonus sagatavo, katrā iepildot 5 ml sterila parastā fizioloģiskā šķīduma (0,9% nātrija hlorīda šķīduma injekcijām) bez konservantiem un uzmanīgi sajaucot flakonu saturu.

5 ml no katra flakona satura atsūc 10 ml šļircē.

Rezultātā tiks iegūta 10 ml šļirce, kas satur 100 vienības izšķīdinātā BOTOX. Jālieto uzreiz pēc sagatavošanas šļircē. Neizlietotais fizioloģiskais šķīdums jāiznīcina.

Ieteikumi par zāļu sagatavošanu, izmantojot 100 vienību flakonu

BOTOX 100 vienību flakonu sagatavo, iepildot 10 ml sterila parastā fizioloģiskā šķīduma (0,9% nātrija hlorīda šķīduma injekcijām) bez konservantiem un uzmanīgi sajaucot.

10 ml flakona satura atsūc 10 ml šļircē.

Rezultātā tiks iegūta 10 ml šļirce, kas satur 100 vienības izšķīdinātā BOTOX. Jālieto uzreiz pēc sagatavošanas šļircē. Neizlietotais fizioloģiskais šķīdums jāiznīcina.

Ieteikumi par zāļu sagatavošanu, izmantojot 200 vienību flakonu

BOTOX 200 vienību flakonu sagatavo, iepildot 8 ml sterila parastā fizioloģiskā šķīduma (0,9% nātrija hlorīda šķīduma injekcijām) bez konservantiem un uzmanīgi sajaucot.

4 ml flakona satura atsūc 10 ml šļircē.

Sagatavošanu pabeidz, 10 ml šļircē atsūcot 6 ml sterila parastā fizioloģiskā šķīduma (0,9% nātrija hlorīda šķīduma injekcijām) bez konservantiem un uzmanīgi sajaucot.

Rezultātā tiks iegūta 10 ml šļirce, kas satur 100 vienības izšķīdinātā BOTOX. Jālieto uzreiz pēc sagatavošanas šļircē. Neizlietotais fizioloģiskais šķīdums jāiznīcina.

Šīs zāles ir paredzētas lietošanai tikai vienu reizi, un viss neizlietotais sagatavoto zāļu daudzums ir jāiznīcina.

M. detrusor neirogēnas dabas pārmērīgas aktivitātes izraisīta urīna nesaturēšana:

Ērtai sagatavošanai ieteicams izmantot 200 vienību flakonu vai divus 100 vienību flakonus.

Ieteikumi par zāļu sagatavošanu, izmantojot četrus 50 vienību flakonus

Četrus BOTOX 50 vienību flakonus sagatavo, katrā iepildot 3 ml sterila parastā fizioloģiskā šķīduma (0,9% nātrija hlorīda šķīduma injekcijām) bez konservantiem un uzmanīgi sajaucot flakonu saturu.

3 ml no pirmā flakona un 1 ml no otrā flakona atsūc 10 ml šļircē.

3 ml no trešā flakona un 1 ml no ceturtā flakona atsūc otrā 10 ml šļircē.

Atlikušos 2 ml no otrā un ceturtā flakona satura atsūc trešajā 10 ml šļircē.

Sagatavošanu pabeidz, katrā no trim 10 ml šļircēm atsūcot 6 ml sterila parastā fizioloģiskā šķīduma (0,9% nātrija hlorīda šķīduma injekcijām) bez konservantiem un uzmanīgi sajaucot.

Rezultātā tiks iegūtas trīs 10 ml šļirces, kas kopā satur 200 vienības izšķīdinātā BOTOX. Jālieto uzreiz pēc sagatavošanas šļircē. Neizlietotais fizioloģiskais šķīdums jāiznīcina.

Ieteikumi par zāļu šķīdināšanu, izmantojot divus 100 vienību flakonus

Divus BOTOX 100 vienību flakonus sagatavo, katrā iepildot 6 ml sterila parastā fizioloģiskā šķīduma (0,9% nātrija hlorīda šķīduma injekcijām) bez konservantiem un uzmanīgi sajaucot flakonu saturu.

Katrā no divām 10 ml šļircēm atsūc 4 ml katra flakona satura.

Atlikušos 2 ml no katra flakona satura atsūc trešajā 10 ml šļircē.

Sagatavošanu pabeidz, katrā no trim 10 ml šļircēm atsūcot 6 ml sterila parastā fizioloģiskā šķīduma (0,9% nātrija hlorīda šķīduma injekcijām) bez konservantiem un uzmanīgi sajaucot.

Rezultātā tiks iegūtas trīs 10 ml šļirces, kas kopā satur 200 vienības izšķīdinātā BOTOX. Jālieto uzreiz pēc sagatavošanas šļircē. Neizlietotais fizioloģiskais šķīdums jāiznīcina.

Ieteikumi par zāļu sagatavošanu, izmantojot 200 vienību flakonu

BOTOX 200 vienību flakonu sagatavo, iepildot 6 ml sterila parastā fizioloģiskā šķīduma (0,9% nātrija hlorīda šķīduma injekcijām) bez konservantiem un uzmanīgi sajaucot flakona saturu.

Katrā no trim 10 ml šļircēm atsūc 2 ml flakona satura.

Sagatavošanu pabeidz, katrā no 10 ml šļircēm atsūcot 8 ml sterila parastā fizioloģiskā šķīduma (0,9% nātrija hlorīda šķīduma injekcijām) bez konservantiem un uzmanīgi sajaucot.

Rezultātā tiks iegūtas trīs 10 ml šļirces, kas kopā satur 200 vienības izšķīdinātā BOTOX. Jālieto uzreiz pēc sagatavošanas šļircē. Neizlietotais fizioloģiskais šķīdums jāiznīcina.

Lietošanas veids

Katrai indikācijai specifiskās vadlīnijas skatīt tālāk tekstā.

BOTOX drīkst ievadīt tikai ārsti ar atbilstošām zināšanām un prasmēm ārstēšanā, kā arī nepieciešamā aprīkojuma lietošanā.

Universāls optimāls devu līmenis un injekcijas vietu skaits konkrētā muskulī visām injekcijām nav noteikts. Tāpēc šajos gadījumos ārstam jāizstrādā individuāls ārstēšanas režīms. Optimālais devas līmenis jānosaka titrējot, taču nedrīkst pārsniegt ieteicamo maksimālo devu.

NEIROLOĢISKI TRAUCĒJUMI

Ar bērnu cerebrālo trieku saistīta fokāla spasticitāte

Ieteicamā adata Sterila 23.–26. izmēra/0,60–0,45 mm adata

Norādes par ievadīšanu Ir jāievada skartā ikru muskuļa mediālajā un laterālajā galvā kā atsevišķās injekcijās sadalīta deva.

Ieteicamā deva Hemiplēģija: sākotnējā ieteicamā deva ir 4 vienības/kg ķermeņa masas skartajā ekstremitātē.

Diplēģija: sākotnējā ieteicamā deva ir 6 vienības/kg ķermeņa masas, sadalot starp skartajām ekstremitātēm.

Maksimālā kopējā deva 200 vienības.

Papildu informācija Klīnisks uzlabojums parasti iestājas pirmajās divās nedēļās pēc injekcijas. Kad iepriekšējās injekcijas klīniskais efekts mazinās, ir jāievada atkārtotas devas, taču ne biežāk kā reizi trijos mēnešos. Devu režīmu ir iespējams pielāgot, lai iegūtu vismaz sešu mēnešu intervālu starp terapijas kursiem.

Ar insultu saistīta augšējo ekstremitāšu fokāla spasticitāte

Ieteicamā adata Sterila 25., 27. vai 30. izmēra adata. Adatas garums ir jānosaka, ņemot vērā muskuļu atrašanās vietu un biezumu.

Norādes par ievadīšanu Var noderēt skarto muskuļu lokalizācija, izmantojot elektromiogrāfiskas kontroles vai nervu stimulācijas metodes. Vairākas injekciju vietas var ļaut BOTOX vienmērīgāk saskarties ar muskuļa inervācijas zonu un īpaši noder lieliem muskuļiem.

Ieteicamā deva Precīza deva un injekcijas vietu skaits jānosaka individuāli, ņemot vērā iesaistīto muskuļu izmēru, skaitu un atrašanās vietu, spasticitātes pakāpi, vietēja muskuļu vājuma esību un pacienta reakciju uz iepriekšējo ārstēšanu.

Kontrolētos klīniskos pētījumos tika ievadītas šādas devas:

Muskulis

Kopējā deva; vietu skaits

Pirkstu dziļais saliecējmuskulis

15–50 vienības; 1–2 vietas

Virspusējais pirksta saliecējmuskulis

15–50 vienības; 1–2 vietas

Plaukstas radiālais saliecējmuskulis

15–60 vienības; 1–2 vietas

Plaukstas ulnārais saliecējmuskulis

Īkšķa atvilcējmuskulis

Īkšķa garais saliecējmuskulis

10–50 vienības; 1–2 vietas

20 vienības; 1–2 vietas

20 vienības; 1–2 vietas

Maksimālā kopējā deva Kontrolētos un atklātos nekontrolētos klīniskajos pētījumos vienā terapijas kursā tika ievadītas devas no 200 līdz 240 vienībām, tās sadalot starp skartajiem muskuļiem. Atkārtotas injekcijas var ievadīt ne ātrākā kā pēc 12 nedēļām.

Papildu informācija Kontrolētos klīniskajos pētījumos pacienti pēc vienas ievadīšanas reizes tika novēroti 12 nedēļas. Muskuļu tonusa uzlabošanās iestājās divu nedēļu laikā, bet maksimālais efekts parasti tika novērots pēc četrām līdz sešām nedēļām. Vienā atklātā nekontrolētā turpinājuma pētījumā lielākā daļa pacientu saņēma atkārtotas injekcijas pēc 12 līdz 16 nedēļām, kad iedarbība uz muskuļu tonusu bija samazinājusies. Šie pacienti saņēma ne vairāk par četrām injekcijām ar maksimālo kopējo devu 960 vienības 54 nedēļās. Ja ārstējošais ārsts to uzskata par piemērotu, var ievadīt atkārtotas devas, kad iepriekšējās injekcijas iedarbība mazinājusies. Muskuļu spasticitātes pakāpe un veids atkārtotas injekcijas brīdī var kļūt par iemeslu, lai mainītu BOTOX devu un izvēlētos injekcijai citus muskuļus. Ir jāizmanto vismazākā efektīvā deva.

Ar insultu saistīta apakšējo ekstremitāšu fokāla spasticitāte

Ieteicamā adata Sterila 25., 27. vai 30. izmēra adata. Adatas garums ir jānosaka, ņemot vērā muskuļu atrašanās vietu un biezumu.

Norādes par ievadīšanu Var noderēt skarto muskuļu lokalizācija, izmantojot elektromiogrāfiskas kontroles vai nervu stimulācijas metodes. Vairākas injekciju vietas var ļaut BOTOX vienmērīgāk saskarties ar muskuļa inervācijas zonu un īpaši noder lieliem muskuļiem.

Shēmā ir norādītas injekciju vietas pieaugušajiem ar apakšējo ekstremitāšu spasticitāti:

Ieteicamā deva Ieteicamā deva pieaugušajiem apakšējo ekstremitāšu spasticitātes ar potīšu un pēdu iesaisti ārstēšanai ir 300-400 vienības, sadalot starp līdz pat 6  muskuļiem, kā norādīts tabulā. Maksimālā ieteicamā deva vienā ārstēšanas seansā ir 400 vienības.

BOTOX devas atbilstoši muskulim pieaugušajiem ar apakšējo ekstremitāšu spasticitāti:

Muskulis

Ieteicamā deva

Kopējā deva; vietu skaits

Ikru muskulis

Mediālā galva

Laterālā galva

75 vienības; 3 vietas

75 vienības; 3 vietas

Plekstveida muskulis

75 vienības; 3 vietas

Lielā lielakaula mugurējais muskulis

75 vienības; 3 vietas

Īkšķa garais izstiepējmuskulis

50 vienības; 2 vietas

Pirkstu garais izstiepējmuskulis

50 vienības; 2 vietas

Pirkstu īsais izstiepējmuskulis

25 vienības; 1 vieta

Papildu informācija Ja ārstējošais ārsts to uzskata par piemērotu, var ievadīt atkārtotas devas, kad iepriekšējās injekcijas iedarbība mazinājusies, bet ne ātrāk par 12 nedēļām pēc iepriekšējās injekcijas.

Blefarospazma/hemifaciāla spazma

Ieteicamā adata Sterila, 27.–30. izmēra/0,40–0,30 mm adata.

Norādes par ievadīšanu Elektromiogrāfiska kontrole nav nepieciešama.

Ieteicamā deva Sākotnējā ieteicamā deva ir 1,25–2,5 vienības, ko injicē augšējā plakstiņa mediālajā un laterālajā acs gredzenmuskulī un apakšējā plakstiņa laterālajā acs gredzenmuskulī. Injekcijas var veikt papildu vietās uzacu zonā, laterālajā acs gredzenmuskulī un sejas augšējā daļā, ja spazmas tajās apgrūtina redzi.

Maksimālā kopējā deva Sākotnējā deva nedrīkst pārsniegt 25 vienības vienai acij. Blefarospazmas kontrolei kopējā deva nedrīkst pārsniegt 100 vienības ik pēc 12 nedēļām.

Papildu informācija Neveicot injekcijas tuvu augšējā plakstiņa cēlējmuskulim, var mazināt tādas komplikācijas kā ptoze. Neveicot injekcijas apakšējā plakstiņa vidū un līdz ar to mazinot difūziju apakšējā slīpajā muskulī, var mazināt tādu komplikāciju kā diplopija. Shēmā norādītas iespējamās injekciju vietas:

Kopumā injekciju sākotnējā iedarbība ir redzama trīs dienu laikā, bet maksimumu sasniedz nedēļu vai divas pēc ārstēšanas. Katrā reizē ievadīto zāļu iedarbība ilgst apmēram trīs mēnešus, pēc tam procedūru var pēc vajadzības atkārtot. Atkārtotā terapijas kursā devu var palielināt ne vairāk kā divas reizes, ja reakcija uz pirmo zāļu ievadīšanu atzīta par nepietiekamu. Tomēr šķiet, ka ieguvums, injicējot vairāk par 5 vienībām vienā vietā, nav liels. Ārstēšana biežāk kā reizi trijos mēnešos parasti papildu ieguvumu nav uzrādījusi.

Pacienti ar hemifaciālu spazmu vai VII nerva traucējumiem jāārstē tāpat kā unilaterālas blefarospazmas gadījumā, zāles citos skartajos sejas muskuļos (piemēram, zygomaticus major, orbicularis oris) ievadot pēc vajadzības.

Kakla distonija

Ieteicamā adata Atbilstoša izmēra adata (parasti 25.–30. izmērs/0,50–0,30 mm).

Norādes par ievadīšanu Klīniskajos pētījumos kakla distonijas ārstēšanai parasti ietilpa BOTOX injekcijas galvas grozītājmuskulī, lāpstiņas cēlējmuskulī, ribu turētājmuskulī, galvas siksnmuskulī, pussmaiļu muskulī, garajā muguras muskulī un/vai trapecveida muskulī/muskuļos. Saraksts nav pilnīgs, jo var būt iesaistīts un līdz ar to ārstējams jebkurš no muskuļiem, kas kontrolē galvas stāvokli.

Muskuļa masa, kā arī hipertrofijas vai atrofijas pakāpe ir faktori, kas jāņem vērā, izvēloties atbilstošo devu. Muskuļu aktivācijas veids kakla distonijas gadījumā var spontāni mainīties, distonijas klīniskajai izpausmei nemainoties.

Ja atsevišķus muskuļus izolēt ir grūti, injekcijas jāveic, izmantojot elektromiogrāfiju.

Ieteicamā deva Terapijas pirmajā kursā nav jāinjicē vairāk par 200 vienībām, devu pielāgojot nākamajos kursos atkarībā no sākotnējās reakcijas.

Sākotnējos kontrolētos klīniskajos pētījumos ar mērķi noteikt drošumu un efektivitāti kakla distonijas gadījumā izšķīdinātā BOTOX devas bija no 140 līdz 280 vienībām. Nesenākos pētījumos devas bija no 95 līdz 360 vienībām (aptuvenais vidējais daudzums bija 240 vienības). Rīkojoties līdzīgi kā citu zāļu ievadīšanas gadījumā, iepriekš neārstēta pacienta ārstēšana jāsāk ar mazāko efektīvo devu. Drīkst ievadīt ne vairāk par 50 vienībām katrā no vietām. Galvas grozītājmuskulī drīkst ievadīt ne vairāk par 100 vienībām. Lai mazinātu disfāgijas attīstību, krūšu kaula un aizauss paugura muskulī injekcijas nedrīkst veikt bilaterāli.

Maksimālā kopējā deva Jebkurā ievadīšanas vietā nedrīkst pārsniegt kopējo devu 300 vienības. Optimālais injekciju vietu skaits ir atkarīgs no muskuļa izmēra. Injekcijas ieteicams veikt ne biežāk kā ik pēc 10 nedēļām.

Papildu informācija Klīnisks uzlabojums parasti iestājas pirmajās divās nedēļās pēc injekcijas. Maksimālais klīniskais ieguvums parasti tiek sasniegts apmēram sešas nedēļas pēc injekcijas. Klīniskajos pētījumos ziņotais pozitīvais ieguvums uzrādīja būtisku mainīgumu (no 2 līdz 33 nedēļām) ar tipisko ilgumu apmēram 12 nedēļas.

Hroniska migrēna

Ieteicamā adata Sterila 30. izmēra, 0,5 collu adata

Norādes par ievadīšanu

Injekcijas jāsadala starp 7 specifiskām galvas/kakla muskuļu zonām, kā norādīts nākamajā tabulā. 1 collu resna adata var būt nepieciešama injekcijām kakla zonā pacientiem ar īpaši bieziem kakla muskuļiem. Izņemot lepnības muskuli, kur injekcija jāveic 1 vietā (uz viduslīnijas), visos pārējos muskuļos injekcijas jāveic bilaterāli, pusi injekciju veicot galvas un kakla kreisajā, bet pusi – galvas un kakla labajā pusē. Ja ir viena vai vairākas atsevišķas sāpju lokalizācijas vietas, var ievadīt papildu injekcijas ne vairāk kā 3 specifisku muskuļu grupu (pakauša, deniņu un trapecveida) vienā vai abās pusēs, nepārsniedzot maksimālo devu vienam muskulim, kā norādīts nākamajā tabulā.

Shēmā norādītas injekciju vietas:

Shēmā norādītas ieteicamās muskuļu grupas papildu injekcijām, ja tādās vēlas veikt:

Ieteicamā deva No 155 vienībām līdz 195 vienībām, ko ievada intramuskulāri kā 0,1 ml (5 vienības) injekcijas 31–39 vietās.

BOTOX devas hroniskas migrēnas pacientiem atbilstoši muskulim:

Ieteicamā deva

Galvas/kakla zona

Kopējā deva (ievadīšanas vietu skaits^a)

Saraucējmuskulis^b

10 vienības (2 vietās)

Lepnības muskulis

5 vienības (1 vietā)

Pieres muskulis^b

20 vienības (4 vietās)

Deniņu muskulis^b

No 40 vienībām (8 vietās) līdz 50 vienībām (ne vairāk kā 10 vietās)

Pakauša muskulis^b

No 30 vienībām (6 vietās) līdz 40 vienībām (ne vairāk kā 8 vietās)

Kakla paraspinālo muskuļu grupa^b

20 vienības (4 vietās)

Trapecveida muskulis^b

No 30 vienībām (6 vietās) līdz 50 vienībām (ne vairāk kā 10 vietās)

Kopējās devas intervāls:

No 155 līdz 195 vienībām

31 līdz 39 vietās

^aIM injekcijas vieta = 0,1 ml = 5 vienības BOTOX

^bBilaterāli sadalīta deva

Papildu informācija Ieteicamais zāļu atkārtotas ievadīšanas intervāls ir reizi 12 nedēļās.

URĪNPŪŠĻA FUNKCIJU TRAUCĒJUMI

Pacientiem ārstēšanas brīdī nedrīkst būt urīnpūšļa infekcija.

Antibiotikas profilaksei jālieto 1–3 dienas pirms ārstēšanas, zāļu ievadīšanas dienā un 1–3 dienas pēc ārstēšanas.

Prettrombocītu terapiju pacientiem ieteicams pārtraukt vismaz 3 dienas pirms injekcijas procedūras. Pacienti, kuri lieto antikoagulantus, ir atbilstoši jākontrolē, lai samazinātu asiņošanas risku.

BOTOX urīna nesaturēšanas ārstēšanai var ievadīt ārsti, kas ir ieguvuši pieredzi urīnpūšļa disfunkcijas novērtēšanā un ārstēšanā (piemēram, urologi un uroginekologi).

Pārmērīgi aktīvs urīnpūslis

Ieteicamā adata Var izmantot elastīgu vai cietu cistoskopu. Pirms injekciju sākšanas injekciju adata jāuzpilda (jāsagatavo) ar apmēram 1 ml izšķīdināta BOTOX (samērīgi adatas izmēram), lai izspiestu visu gaisu.

Norādes par ievadīšanu Saskaņā ar iestādē pieņemto praksi pirms injekcijas var izmantot vai nu intravezikālu atšķaidīta anestēzijas līdzekļa instilāciju ar vai bez sedācijas. Ja tiek veikta vietēja anestēzijas līdzekļa ievadīšana, vispirms urīnpūslis jāiztukšo un jāizskalo ar sterilu fizioloģisko šķīdumu, tikai tad jāturpina injekcijas procedūra.

Izšķīdinātais BOTOX (100 vienības/10 ml) tiek injicēts m. detrusor, izmantojot elastīgu vai cietu cistoskopu, izvairoties no trijstūra un pamatnes. Urīnpūslis jāuzpilda ar pietiekamu fizioloģiskā šķīduma daudzumu, lai iegūtu injekcijām nepieciešamo vizualizāciju, vienlaikus izvairoties no pārmērīgas izstaipīšanas.

Adata jāievada m. detrusor apmēram 2 mm dziļumā un jāveic 20 injekcijas, katra pa 0,5 ml (kopējais daudzums 10 ml), apmēram 1 cm cita no citas (skatīt nākamo attēlu). Ar pēdējo injekciju jāinjicē apmēram 1 ml sterila parastā fizioloģiskā šķīduma, lai tiktu ievadīta pilna deva. Pēc injekciju veikšanas urīnpūšļa sieniņas vizualizācijai izmantotais fizioloģiskais šķīdums nav jādrenē, jo pacientam pirms došanās prom no klīnikas jāspēj demonstrēt spēju iztukšot urīnpūslis. Pacients pēc injekcijas jānovēro vismaz 30 minūtes, līdz notikusi patstāvīga urīnpūšļa iztukšošanās.

Ieteicamā deva Ieteicamā deva ir 100 vienības BOTOX kā 0,5 ml (5 vienības) injekcijas m. detrusor 20 vietās.

Papildu informācija Klīnisks uzlabojums var iestāties ne vēlāk kā pēc 2 nedēļām. Pacientiem jālemj par atkārtotu injekciju, kad iepriekšējās injekcijas klīniskā iedarbība mazinājusies (ņemot vērā pacienta lūgumu atkārtot terapiju, iedarbības mediānais ilgums 3. fāzes klīniskajos pētījumos bija 166 dienas [~24 nedēļas]), taču ne ātrāk par 3 mēnešiem kopš iepriekšējās injekcijas urīnpūslī.

M. detrusor neirogēnas dabas pārmērīgas aktivitātes izraisīta urīna nesaturēšana

Ieteicamā adata Var izmantot elastīgu vai cietu cistoskopu. Pirms injekciju sākšanas injekciju adata ir jāuzpilda (jāsagatavo) ar apmēram 1 ml (samērīgi adatas izmēram), lai izspiestu visu gaisu.

Norādes par ievadīšanu Saskaņā ar iestādē pieņemto praksi pirms injekcijas var izmantot vai nu intravezikālu atšķaidīta anestēzijas līdzekļa instilāciju (ar vai bez sedācijas), vai vispārējo anestēziju. Ja tiek veikta vietēja anestēzijas līdzekļa ievadīšana, vispirms urīnpūslis jāiztukšo un jāskalo ar sterilu fizioloģisko šķīdumu, tikai tad jāturpina injekcijas procedūra.

Izšķīdinātais BOTOX (200 vienības/30 ml) tiek injicēts m. detrusor, izmantojot elastīgu vai cietu cistoskopu, izvairoties no trijstūra un pamatnes. Urīnpūslis jāuzpilda ar pietiekamu fizioloģiskā šķīduma daudzumu, lai iegūtu injekcijām nepieciešamo vizualizāciju, vienlaikus izvairoties no pārmērīgas izstaipīšanas.

Adata jāievada m. detrusor apmēram 2 mm dziļi un jāveic 30 injekcijas, katra pa 1 ml (kopējais daudzums 30 ml), apmēram 1 cm cita no citas (skatīt iepriekšējo attēlu). Ar pēdējo injekciju jāinjicē apmēram 1 ml sterila parastā fizioloģiskā šķīduma, lai tiktu ievadīta pilna deva. Pēc injekciju veikšanas urīnpūšļa sieniņas vizualizācijai izmantotais fizioloģiskais šķīdums ir jādrenē. Pacients ir jānovēro vismaz 30 minūtes pēc injekcijas.

Ieteicamā deva Ieteicamā deva ir 200 vienības BOTOX kā 1 ml (~6,7 vienības) injekcijas 30 vietās pāri m. detrusor.

Papildu informācija Klīnisks uzlabojums parasti iestājas 2 nedēļu laikā. Pacientiem jālemj par atkārtotu injekciju, kad iepriekšējās injekcijas klīniskā iedarbība mazinājusies (ņemot vērā pacienta lūgumu atkārtot terapiju, iedarbības mediānais ilgums 3. fāzes klīniskajos pētījumos bija 256–295 dienas (~36-42 nedēļas) BOTOX 200 vienībām), taču ne ātrāk par 3 mēnešiem kopš iepriekšējās injekcijas urīnpūslī.

ĀDAS UN ĀDAS PALĪGORGĀNU FUNKCIJU TRAUCĒJUMS

Primāra padušu hiperhidroze

Ieteicamā adata Sterila 30. izmēra adata.

Norādes par ievadīšanu Hiperhidrotisko zonu var noteikt, izmantojot krāsošanas standartmetodes, piemēram, Minora joda–cietes testu (Minor´s iodine–starch test).

Ieteicamā deva 50 vienības BOTOX tiek injicētas intradermāli, vienmērīgi sadalot dažādās vietās, apmēram 1–2 cm atstatu, katras paduses hiperhidrotriskajā zonā.

Maksimālā kopējā deva Citas devas, izņemot 50 vienības vienai padusei, nav ieteicamas. Injekcijas nedrīkst atkārtot biežāk kā reizi 16 nedēļās (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Papildu informācija Klīnisks uzlabojums parasti iestājas pirmajā nedēļā pēc injekcijas. Var ievadīt atkārtotas BOTOX injekcijas, ja iepriekšējās injekcijas klīniskais efekts samazinās, un ārstējošais ārsts uzskata ievadīšanu par nepieciešamu.

VISAS INDIKĀCIJAS

Ja terapija pēc pirmā ārstēšanas kursa izrādījusies neveiksmīga, proti, vienu mēnesi pēc injekcijas nav būtiska klīniska uzlabojuma, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, jāveic šādi pasākumi:

Klīniska pārbaude, kas var ietvert muskuļa/muskuļu, kur tika injicēts toksīns, elektromiogrāfiska izmeklēšana speciālista kabinetā.

Neveiksmes cēloņu analīze, piemēram, nepareizi izvēlēti muskuļi, kur veikta injekciju, nepietiekama deva, nepareiza injicēšanas tehnika, fiksētas kontraktūras izveidošanās, pārāk vāji pretim darbojošies muskuļi, toksīnus neitralizējošo antivielu veidošanās.

A tipa botulīna toksīna terapijas piemērotības atkārtota novērtēšana.

Ja pēc pirmā terapijas kursa nevēlamas blakusparādības nebija, otrajā terapijas kursā jārīkojas šādi: i) jākoriģē deva, ņemot vērā iepriekšējās zāļu ievadīšanas neveiksmes cēloņu analīzi; ii) jāizmanto EMG; un iii) jāievēro trīs mēnešu intervāls starp diviem terapijas kursiem.

Ja terapija ir neveiksmīga vai iedarbība pēc atkārtotām injekcijām mazinās, jāizmanto alternatīvas ārstēšanas metodes.

Ārstējot pieaugušus pacientus, ieskaitot vairāku indikāciju gadījumus, maksimālā kumulatīvā deva nedrīkst pārsniegt 400 vienības ar 12 nedēļu intervālu.

4.3. Kontrindikācijas

BOTOX ir kontrindicēts:

- indivīdiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret A tipa botulīna toksīnu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

- ja injekcijai paredzētās vietas ir inficētas.

BOTOX urīnpūšļa funkciju traucējumu kontrolei ir kontrindicēts arī:

- pacientiem ar urīnpūšļa infekcijām terapijas brīdī;

- pacientiem ar akūtu urīna aizturi terapijas brīdī, ja viņi regulāri neveic katetrizāciju;

- pacientiem, kas nevēlas un/vai nespēs uzsākt katetrizāciju pēc terapijas, ja tā būs nepieciešama.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

BOTOX ieteicamās devas un ievadīšanas biežumu nedrīkst pārsniegt, jo tas var izraisīt pārdozēšanu, pārmērīgu muskuļu vājumu, toksīna izplatīšanos distāli un neitralizējošu antivielu veidošanos. Iepriekš neārstētu pacientu ārstēšana jāuzsāk ar mazāko specifiskajai indikācijai ieteicamo devu.

Zāļu izrakstītājiem un pacientiem jāapzinās, ka blakusparādības var attīstīties arī tad, ja iepriekšējās injekcijas tika panestas labi. Tāpēc katra ievadīšana ir jāveic piesardzīgi.

Ir ziņots par blakusparādībām, kas saistītas ar toksīna izplatīšanos distāli no injekcijas vietas (skatīt 4.8. apakšpunktu), kuru rezultāts dažreiz bija letāls, un kas atsevišķos gadījumos bija saistītas ar disfāgiju, pneimoniju un/vai būtisku vājumu. Šie simptomi atbilst botulīna toksīna darbības mehānismam, un par tiem ir ziņots vairākas stundas un pat nedēļas pēc injekcijas. Simptomu risks iespējami vislielākais ir pacientiem, kuru pamatslimības vai blakusslimības var veicināt šādu simptomu attīstību, tas attiecas arī uz bērniem un pieaugušajiem, ko ārstē no spasticitātes un ar lielām devām.

Arī pacienti, ko ārstē ar terapeitiskām devām, var just pārmērīgu muskuļu vājumu.

Pirms sākt ārstēšanu ar BOTOX, jāizskata katra konkrētā pacienta riska–ieguvuma attiecība.

Par disfāgiju ziņots arī pēc injekcijām citās vietās, nevis kakla muskuļos (skatīt “kakla distonija” 4.4. apakšpunktā).

Ārstējot pacientus ar subklīniskiem vai klīniskiem pierādījumiem par traucētu neiromuskulāru pārvadi, piemēram, myasthenia gravis vai Lamberta–Ītona sindromu, pacientus ar perifēru motorikas neiropātiju (piemēram, amiotrofisku laterālu sklerozi vai motorisku neiropātiju) un pacientus ar neiroloģiskām pamatslimībām, BOTOX ir jālieto īpaši piesardzīgi, rūpīgi novērojot viņus. Šādu pacientu jutība pret tādām zālēm kā BOTOX pat terapeitiskās devās var būt pastiprināta, tāpēc var iestāties pārmērīgs muskuļu vājums un palielināties tādas klīniski nozīmīgas sistēmiskas iedarbības risks kā smaga disfāgija un elpošanas mazspēja. Botulīna toksīna preparāti šiem pacientiem ir jālieto speciālistu kontrolē un tikai tad, ja tiek atzīts, ka terapijas ieguvumi pārsniegs risku. Pacientiem ar disfāgiju un aspirāciju anamnēzē ir jāpievērš īpaša uzmanība.

Pacientiem vai aprūpētājiem ir jāiesaka nekavējoties meklēt mediķu palīdzību, ja attīstās rīšanas, runas vai elpošanas traucējumi.

Tāpat kā jebkuras citas terapijas gadījumā, kas ļauj pacientiem ar sēdošu dzīvesveidu atsākt aktivitātes, sēdošs pacients ir jābrīdina, ka aktivitātes jāatsāk pakāpeniski.

Pirms BOTOX ievades jāizprot attiecīgā anatomiskā struktūra, kā arī izmaiņas tajā iepriekš veiktu ķirurģisku procedūru dēļ; injekcijas nedrīkst veikt viegli ievainojamās anatomiskās struktūrās.

Ir ziņots, ka pēc BOTOX ievadīšanas tuvu krūškurvim ir attīstījies ar injekciju procedūru saistītu pneimotorakss. Veicot injekciju tuvu plaušām (īpaši plaušu galotnēm) vai citām ievainojamām anatomiskām struktūrām, ir jārīkojas piesardzīgi.

Ir ziņots par smagām nevēlamām blakusparādībām (arī ar letālu iznākumu) pacientiem, kas bija saņēmuši indikācijās neparedzētas BOTOX injekcijas tieši siekalu dziedzeros, mutes–mēles–rīkles rajonā, barības vadā un kuņģī. Dažiem no šiem pacientiem jau bija disfāgija vai būtisks vājums.

Reti ziņots par smagām un/vai tūlītējām pastiprinātas jutības reakcijām, piemēram, anafilaksi, seruma slimību, nātreni, mīksto audu tūsku un dispnoju. Spriežot pēc ziņojumiem, dažas no šīm reakcijām attīstījās pēc BOTOX lietošanas atsevišķi vai kopā ar citām zālēm, kas tiek saistītas ar līdzīgām reakcijām. Ja attīstās šāda reakcija, BOTOX turpmākā injicēšana jāpārtrauc un nekavējoties jāsāk atbilstoša terapija, piemēram, jāievada epinefrīns. Ir ziņots par vienu anafilakses gadījumu, kad pacients nomira pēc tam, kad bija saņēmis injekciju ar BOTOX, kas pretēji prasībām bija izšķīdināts 5 ml 1% lidokaīna.

Tāpat kā jebkuras injekcijas gadījumā iespējama ar procedūru saistīta trauma. Injekcija var izraisīt lokalizētu infekciju, sāpes, iekaisumu, parestēziju, hipoestēziju, sāpīgumu, pietūkumu, eritēmu un/vai asiņošanu/zilumu. Ar adatu saistītas sāpes un/vai satraukums var izraisīt vazovagālas reakcijas, piemēram, ģīboni, hipotensiju utt.

Ir jārīkojas piesardzīgi, lietojot BOTOX, ja injekcijai paredzētajās vietās ir iekaisums vai arī mērķa muskulis ir pārmērīgi vājš vai atrofējies. Ir jārīkojas piesardzīgi arī tad, ja BOTOX tiek lietots, lai ārstētu pacientus ar perifērām motoriskām neiropātiskām slimībām (piemēram, amiotropisku laterālu sklerozi vai motorisku neiropātiju).

Ir saņemti ziņojumi arī par nevēlamām blakusparādībām pēc BOTOX ievadīšanas, kas bija saistītas ar sirds un asinsvadu sistēmu, piemēram, aritmiju un miokarda infarktu, dažos gadījumos ar letālu iznākumu. Dažiem no šiem pacientiem bija riska faktori, piemēram, kardiovaskulāras slimības.

Ir ziņots par jaunām vai atkārtotām krampju lēkmēm, tipiski pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar noslieci uz šādu notikumu attīstību. Precīza šo notikumu saikne ar botulīna toksīna injekcijām nav pierādīta. Ziņojumi par bērniem tika saņemti galvenokārt par cerebrālās triekas pacientiem, kam ārstēja spasticitāti.

Neitralizējošo antivielu veidošanās pret A tipa botulīna toksīnu var mazināt BOTOX terapijas efektivitāti, inaktivējot toksīna bioloģisko aktivitāti. Dažu klīnisko pētījumu rezultāti ļauj secināt, ka, veicot BOTOX injekcijas biežāk vai ievadot lielākas zāļu devas, antivielas, iespējams, veidojas biežāk. Katrā iespējamā gadījumā antivielu veidošanās varbūtību var maksimāli samazināt, izmantojot mazāko efektīvo devu un veicot injekcijas ar garākajiem klīniski indicētajiem intervāliem starp injekcijām.

Cēlonis klīniskām svārstībām BOTOX atkārtotas lietošanas gaitā (tāpat kā visu botulīna toksīna preparātu gadījumā) var būt atšķirīgas ampulu sagatavošanas procedūras, dažādi injekciju intervāli, atšķirīgi muskuļi, kuros veic injekcijas, un nedaudz atšķirīgas izmantotās bioloģisko testu metožu potences vērtības.

Lietošana pediatriskajā populācijā

BOTOX drošums un efektivitāte indikācijās, izņemot tās, kas 4.1. apakšpunktā uzskaitītas kā paredzētas pediatriskajai populācijai, nav pierādīta. Ir saņemti ļoti reti pēcreģistrācijas ziņojumi par iespējamu toksīna distālu izplatīšanos pediatriskiem pacientiem ar blakusslimībām, galvenokārt cerebrālo trieku. Parasti šajos gadījumos izmantotā deva pārsniedza ieteikto (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Saņemti reti brīvprātīgi ziņojumi par bērnu ar smagu cerebrālo trieku nāves gadījumiem, dažreiz saistītiem ar aspirācijas pneimoniju, pēc botulīna toksīna ievades, starp tiem bijis arī indikācijās neparedzēts lietojums (piemēram, kakla zonā). Īpaši piesardzīgi jārīkojas, ārstējot pediatrijas pacientus ar būtisku neiroloģisku vājumu, disfāgiju vai nesenu aspirācijas pneimoniju vai plaušu slimību anamnēzē. Zāles pacientiem ar sliktu veselības stāvokli jāievada tikai tad, ja tiek uzskatīts, ka potenciālais ieguvums konkrētajam pacientam pārsniedz riskus.

NEIROLOĢISKI TRAUCĒJUMI

Fokāla spasticitāte, kas saistīta ar bērnu cerebrālo trieku, kā arī potītes un pēdas, plaukstas un plaukstas locītavas fokāla spasticitāte pieaugušiem pacientiem, kas pārcietuši insultu

BOTOX ir zāles pret fokālu spasticitāti, kas ir pētītas tikai kopā ar parastajiem standarta aprūpes režīmiem un nav paredzētas šo ārstēšanas modalitāšu aizstāšanai. Nav ticams, ka BOTOX uzlabos kustību amplitūdu locītavai, ko ir skārusi fiksēta kontraktūra.

BOTOX nedrīkst izmantot, lai ārstētu potītes un pēdas fokālu spasticitāti pieaugušiem pacientiem, kas pārcietuši insultu, ja nav sagaidāms, ka muskuļu tonusa mazināšanās rezultāts būs funkciju uzlabojums (piemēram, uzlabosies gaita) vai simptomu uzlabojums (piemēram, mazināsies sāpes), kā arī aprūpes uzlabošanai. Papildus tam aktīvās funkcijas uzlabojumi var būt ierobežoti, ja BOTOX terapija tiek sākta vairāk nekā 2 gadus pēc insulta, kā arī pacientiem ar mazāk smagu potītes spasticitāti (Modificētas Ešvorta skalas (Modified Ashworth Scale – MAS) rezultāts < 3).

Jārīkojas piesardzīgi, ārstējot pieaugušus pacientus ar pēcinsulta spasticitāti, jo viņu risks nokrist var būt palielināts.

BOTOX ir jālieto piesardzīgi, ārstējot potītes un pēdas fokālu spasticitāti gados vecākiem pacientiem pēc insulta, kam ir būtiskas blakusslimības, un terapija ir jāuzsāk tikai tad, ja tiek atzīts, ka terapijas ieguvums pārsniedz potenciālo risku.

BOTOX ir jāizmanto apakšējo ekstremitāšu spasticitātes ārstēšanai tikai pēc tam, kad pacientu ir novērtējuši veselības aprūpes speciālisti ar pieredzi pēcinsulta pacientu rehabilitācijas organizēšanā.

Ir saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par nāvi (dažreiz saistītu ar aspirācijas pneimoniju) un iespējamu toksīna distālu izplatīšanos bērniem ar blakusslimībām, galvenokārt cerebrālo trieku, pēc ārstēšanas ar botulīna toksīnu. Skatīt brīdinājumus “Lietošana pediatriskajā populācijā” 4.4. apakšpunktā.

Blefarospazma

Samazinātā mirkšķināšana pēc botulīna toksīna injicēšanas acs gredzenveida muskulī var izraisīt radzenes atsegšanos, pastāvīgu epitēlija bojājumu un radzenes čūlu, īpaši pacientiem ar VII nerva traucējumiem. Jāveic rūpīga radzenes jutības pārbaude iepriekš operētās acīs, nedrīkst veikt injekcijas apakšējā plakstiņa zonā, lai novērstu ektropiju, un rūpīgi jāārstē katrs epitēlija defekts. Tam var būt nepieciešami aizsargājoši pilieni, ziede, terapeitiskas mīkstās kontaktlēcas vai acs slēgšana ar plāksteru palīdzību, vai citi līdzekļi.

Var viegli attīstīties acs plakstiņa mīksto audu ekhimoze. To var mazināt uzreiz pēc injekcijas, uzmanīgi piespiežot injekcijas vietu.

Tā kā botulīna toksīns iedarbojas antiholīnerģiski, jārīkojas piesardzīgi, ārstējot pacientus ar slēgtā kakta glaukomas risku, kā arī pacientus ar anatomiski šauriem leņķiem.

Kakla distonija

Pacienti ar kakla distoniju ir jāinformē par iespēju, ka viņiem var attīstīties disfāgija, kas var būt ļoti viegla, taču var būt arī smaga. Disfāgija var ilgt no divām līdz trijām nedēļām pēc injekcijas, bet ir saņemti ziņojumi par ilgumu līdz pat pieciem mēnešiem pēc injekcijas. Disfāgijas rezultātā ir iespējama aspirācija, dispnoja un dažreiz pacients būs jābaro pa caurulīti. Retos gadījumos ir ziņots par to, ka disfāgijai sekoja aspirācijas pneimonija un nāve.

Ierobežojot galvas grozītājmuskulī injicēto devu līdz mazāk kā 100 vienībām, var mazināt disfāgijas attīstību. Ir ziņots par lielāku disfāgijas risku pacientiem ar mazāku kakla muskuļu masu un pacientiem, kas saņem bilaterālas injekcijas galvas grozītājmuskulī.

Disfāgija ir saistīta ar toksīna izplatīšanos uz barības vada muskuļiem. Injekcijas lāpstiņas cēlējmuskulī var būt saistītas ar palielinātu augšējo elpceļu infekcijas un disfāgijas risku.

Disfāgija var veicināt samazinātu pārtikas un ūdens patēriņu, kā rezultāts būs ķermeņa masas zudums un dehidrācija. Pacientu ar subklīnisku disfāgiju iespēja pēc BOTOX injekcijas piedzīvot smagāku disfāgiju ir lielāka.

Hroniska migrēna

Drošums un efektivitāte nav pierādīti galvassāpju profilaksei pacientiem ar epizodisku migrēnu (galvassāpes < 15 dienas mēnesī) vai hroniskām saspringuma tipa galvassāpēm. BOTOX drošums un efektivitāte pacientiem ar galvassāpēm, ko izraisījusi zāļu pārmērīga lietošana (sekundāras galvassāpes), nav pētīti.

URĪNPŪŠĻA FUNKCIJU TRAUCĒJUMI

Veicot cistoskopiju, jārīkojas atbilstoši piesardzīgas medicīniskas prakses principiem.

Pacientiem, kas nelieto katetrus, 2 nedēļu laikā pēc terapijas jānovērtē atlieku urīna daudzums, un tas periodiski jāturpina darīt atbilstoši medicīniskajām indikācijām 12 nedēļas. Pacientiem jāpasaka, ka jāsazinās ar ārstu, ja viņiem kļūst grūti iztukšot urīnpūsli, jo, iespējams, būs nepieciešama katetrizācija.

Pārmērīgi aktīvs urīnpūslis

Vīriešus ar pārmērīgi aktīvu urīnpūsli un urīna obstrukcijas pazīmēm un simptomiem ar BOTOX ārstēt nedrīkst.

M. detrusor neirogēnas dabas pārmērīgas aktivitātes izraisīta urīna nesaturēšana

Var attīstīties ar šo procedūru saistīta autonoma disrefleksija. Var būt nepieciešama nekavējoša medicīniska iejaukšanās.

ĀDAS UN ĀDAS PALĪGORGĀNU FUNKCIJU TRAUCĒJUMS

Primāra padušu hiperhidroze

Ir jāievāc anamnēze un jāveic fiziskā izmeklēšana kopā ar specifisku papildu izmeklēšanu pēc nepieciešamības, lai izslēgtu potenciālus sekundāras hiperhidrozes cēloņus (piemēram, hipertireozi, feohromocitomu). Šādi varēs izvairīties no hiperhidrozes simptomātiskas ārstēšanas, nediagnosticējot un/vai neārstējot slimību, kas to ir izraisījusi.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Teorētiski botulīna toksīna iedarbību var potencēt aminoglikozīdu grupas antibiotikas un spektinomicīns vai citas zāles, kas ietekmē neiromuskulāro transmisiju (piemēram, neiromuskulāri blokatori).

Dažādu botulīna neirotoksīna serotipu ievadīšanas vienlaicīgi vai ar dažu mēnešu starplaiku ietekme nav zināma. Pārmērīgs neiromuskulārs vājums var tikt pastiprināts, ievadot citu botulīna toksīnu, pirms ir beigusies iepriekš ievadītā botulīna toksīna iedarbība.

Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Par klīniski nozīmīgu mijiedarbību nav ziņots.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi bērniem nav veikti.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Adekvātu datu par A tipa botulīna toksīna lietošanu grūtniecēm nav. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. BOTOX grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, nevajadzētu lietot, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai BOTOX izdalās cilvēka pienā. BOTOX lietošana barošanas ar krūti laikā nav ieteicama.

Fertilitāte

Lietojot A tipa botulīna toksīnu sievietēm reproduktīvā vecumā, adekvāti dati par fertilitāti netika iegūti. Pētījumi ar žurku tēviņiem un mātītēm ir uzrādījuši fertilitātes mazināšanos (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti. Tomēr BOTOX var izraisīt astēniju, muskuļu vājumu, reiboni un redzes traucējumus, kas var ietekmēt transportlīdzekļu vadīšanu un mehānismu apkalpošanu.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Vispārīga informācija

Kontrolētos pētījumos nevēlamas blakusparādības, ko pētnieki atzina par saistītām ar BOTOX, saskaņā ar ziņojumiem attīstījās 35% pacientu ar blefarospazmu, 28% – ar kakla distoniju, 17% – ar bērnu cerebrālo trieku, 11% – ar padušu primāro hiperhidrozi, 16% – ar augšējo ekstremitāšu spasticitāti, kas bija saistīta ar insultu, un 15% – ar fokālu apakšējo ekstremitāšu spasticitāti, kas bija saistīta ar insultu. Klīniskajos pētījumos par pārmērīgi aktīvu urīnpūsli blakusparādību biežums bija 26% pēc pirmās zāļu ievades reizes un 22% pēc otrās. Klīniskajos pētījumos par urīna nesaturēšanu m. detrusor neirogēnas dabas pārmērīgas aktivitātes dēļ blakusparādību biežums bija 32% pēc pirmās zāļu ievades reizes un 18% pēc otrās. Klīniskajos pētījumos par hronisku migrēnu blakusparādību biežums bija 26% pēc pirmās zāļu ievades reizes, pēc otrās zāļu ievades reizes tas samazinājās līdz 11%.

Blakusparādības parasti attīstās dažu pirmo dienu laikā pēc injekcijas, un, lai gan blakusparādības parasti ir pārejošas, tās var ilgt vairākus mēnešus un retos gadījumos arī ilgāk.

Vietējs muskuļu vājums ir botulīna toksīna sagaidāmā farmakoloģiskā iedarbība uz muskuļu audiem. Tomēr ir ziņots par vājumu blakus muskuļos un/vai muskuļos tālu no injekcijas vietas.

Tāpat kā tas sagaidāms jebkuras injekcijas gadījumā, lokalizētas sāpes, iekaisums, parestēzija, hipoestēzija, sāpīgums, pietūkums/tūska, eritēma, lokalizēta infekcija, asiņošana un/vai zilumi tiek saistīti arī ar šādu injekciju. Ar adatu saistītas sāpes un/vai satraukums ir izraisījušas vazovagālas reakcijas: pārejošu simptomātisku hipotensiju, ģīboni u.c. Ir ziņots arī par drudzi un gripai līdzīgu sindromu pēc botulīna toksīna injekcijām.

Uzskaitītās blakusparādības klasificētas nosauktajās kategorijās pēc rādītāja, cik bieži tās attīstās.

Ļoti bieži

attīstās vairāk nekā 1 lietotājam no 10

Bieži

attīstās 1 līdz 10 lietotājiem no 100

Retāk

attīstās 1 līdz 10 lietotājiem no 1 000

Reti

attīstās 1 līdz 10 lietotājiem no 10 000

Ļoti reti

attīstās vairāk nekā 1 lietotājam no 10 000

Tālāk sniegts blakusparādību uzskaitījums, kura atšķirības atbilst ķermeņa daļai, kur injicēts BOTOX.

NEIROLOĢISKI TRAUCĒJUMI:

Ar bērnu cerebrālo trieku saistīta fokāla spasticitāte

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ieteiktais termins

Biežums

Infekcijas un infestācijas

Vīrusu infekcijas, ausu infekcijas

Ļoti bieži

Nervu sistēmas traucējumi

Miegainība, gaitas traucējumi, parestēzija

Bieži

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

Bieži

Skeleta–muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Mialģija, muskuļu vājums, sāpes ekstremitātēs

Bieži

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Urīna nesaturēšana

Bieži

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Kritiens

Bieži

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nespēks, sāpes injekcijas vietā, astēnija

Bieži

Ar insultu saistīta augšējo ekstremitāšu spasticitāte

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ieteiktais termins

Biežums

Psihiskie traucējumi

Depresija, bezmiegs

Retāk

Nervu sistēmas traucējumi

Hipertonija

Bieži

Hipoestēzija, galvassāpes, parestēzija, koordinācijas trūkums, amnēzija

Retāk

Ausu un labirinta bojājumi

Vertigo

Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ortostatiska hipotensija

Retāk

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša, mutes parestēzija

Retāk

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ekhimoze, purpura

Bieži

Dermatīts, nieze, izsitumi

Retāk

Skeleta–muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Sāpes ekstremitātēs, muskuļu vājums

Bieži

Artralģija, bursīts

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Sāpes injekcijas vietā, pireksija, gripai līdzīga slimība, asiņošana injekcijas vietā, kairinājums injekcijas vietā

Bieži

Astēnija, sāpes, pastiprināta jutība injekcijas vietā, nespēks, perifēra tūska

Retāk

Dažas no retāk sastopamajām blakusparādībām var būt saistītas ar slimību.

Ar insultu saistīta apakšējo ekstremitāšu fokāla spasticitāte

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ieteiktais termins

Biežums

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

Bieži

Skeleta–muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Artralģija, skeleta–muskuļu stīvums, muskuļu vājums

Bieži

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Perifēra tūska

Bieži

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Kritiens

Bieži

Ievadot atkārtotas devas, izmaiņas kopējā drošuma profilā netika novērotas.

Blefarospazma, hemifaciāla spazma un ar tām saistītas distonijas

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ieteiktais termins

Biežums

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis, sejas parēze, Bella paralīze

Retāk

Acu bojājumi

Acu plakstiņu ptoze

Ļoti bieži

Punktveida keratīts, lagoftalms, sausa acs, fotofobija, acs kairinājums, palielināta asarošana

Bieži

Keratīts, ektropijs, diplopija, entropijs, redzes traucējumi, aizmiglota redze

Retāk

Plakstiņa tūska

Reti

Radzenes čūla, radzenes epitēlija defekts, radzenes perforācija

Ļoti reti

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ekhimoze

Bieži

Izsitumi/dermatīts

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Kairinājums, sejas tūska

Bieži

Vājums

Retāk

Kakla distonija

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ieteiktais termins

Biežums

Infekcijas un infestācijas

Rinīts, augšējo elpceļu infekcija

Bieži

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis, hipertonija, hipoestēzija, miegainība, galvassāpes

Bieži

Acu bojājumi

Diplopija, acu plakstiņu ptoze

Retāk

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Dispnoja, disfonija

Retāk

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi

Disfāgija

Ļoti bieži

Sausa mute, slikta dūša

Bieži

Skeleta–muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Muskuļu vājums

Ļoti bieži

Muskuļu–skeleta stīvums, sāpīgums

Bieži

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Sāpes

Ļoti bieži

Astēnija, gripai līdzīga slimība, nogurums un nespēks

Bieži

Drudzis

Retāk

Hroniska migrēna

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ieteiktais termins

Biežums

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes, migrēna, sejas parēze

Bieži

Acu bojājumi

Acu plakstiņu ptoze

Bieži

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze, izsitumi

Bieži

Sāpes ādā

Retāk

Skeleta–muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Sāpes kaklā, mialģija, muskuļu–skeleta sāpes, muskuļu–skeleta stīvums, muskuļu spazmas, muskuļu saspringums, muskuļu vājums

Bieži

Sāpes žoklī

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Sāpes injekcijas vietā

Bieži

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi

Disfāgija

Retāk

Šajos 3. fāzes pētījumos terapijas pārtraukšanas biežums blakusparādību dēļ bija 3,8% BOTOX grupā un 1,2% placebo grupā.

URĪNPŪŠĻA FUNKCIJU TRAUCĒJUMI:

Pārmērīgi aktīvs urīnpūslis

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ieteiktais termins

Biežums

Infekcijas un infestācijas

Urīnceļu infekcija

Ļoti bieži

Bakteriūrija

Bieži

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Disūrija

Ļoti bieži

Urīna aizture, polakiūrija, leikocitūrija

Bieži

Izmeklējumi

Atlieku urīna daudzums*

Bieži

* Palielināts atlieku urīna daudzums pēc urīnpūšļa iztukšošanas (post-void residual urine volume – PVR), kas neprasa katetrizāciju.

Ar procedūru saistītas blakusparādības, kas attīstījās bieži, bija dizūrija un hematūrija.

Pagaidu katetrizācija tika indicēta 6,5% pacientu pēc ārstēšanas ar BOTOX 100 vienībām un 0,4% pacientu placebo grupā.

No 1242 pacientiem ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos 41,4% pacientu (n = 514) bija ≥ 65 gadus veci, bet 14,7% (n = 182) bija ≥ 75 gadus veci. Šajos pētījumos pēc terapijas ar BOTOX netika konstatētas atšķirības drošuma profilā starp ≥ 65 gadus veciem pacientiem, salīdzinot ar < 65 gadus veciem, izņemot urīnceļu infekcijas, kuru biežums gados vecākiem pacientiem bija lielāks nekā gados jaunākiem pacientiem gan placebo, gan BOTOX grupā.

Ievadot atkārtotas devas, izmaiņas kopējā drošuma profilā netika novērotas.

M. detrusor neirogēnas dabas pārmērīgas aktivitātes izraisīta urīna nesaturēšana

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ieteiktais termins

Biežums

Infekcijas un infestācijas

Urīnceļu infekcija^a,b, bakteriūrija^b

Ļoti bieži

Izmeklējumi

Atlieku urīna daudzums**^b

Ļoti bieži

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs^a

Bieži

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi

Aizcietējums^a

Bieži

Skeleta–muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Muskuļu vājums^a, muskuļu spazmas^a

Bieži

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Urīna aizture^a,b

Ļoti bieži

Hematūrija*^a,b, dizūrija* ^a,b, urīnpūšļa divertikuls ^a

Bieži

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Vājums ^a, gaitas traucējumi ^a

Bieži

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Autonoma disrefleksija* ^a, kritiens ^a

Bieži

* Ar procedūru saistītas nevēlamas blakusparādības.

** Palielināts atlieku urīna daudzums pēc urīnpūšļa iztukšošanas (post-void residual urine volume – PVR), kas neprasa katetrizāciju.

a Blakusparādības, kādas radušās 2. un 3.fāzes pivotālos klīniskos pētījumos.

b Blakusparādības, kādas radušās pēcreģistrācijas pētījumos ar 100 vienībām BOTOX MS pacientiem, kuriem atskaites brīdī nebija veikta katetrizācija

Klīniskos pētījumos tika ziņots par urīnceļu infekcijām 49,2% pacientu, kas tika ārstēti ar 200 vienībām BOTOX, un 35,7% pacientu, kas bija saņēmuši placebo (53,0% no multiplās sklerozes pacientiem, kas tika ārstēti ar 200 vienībām, salīdzinot ar 29,3% placebo saņēmušo; 45,4% pacientu ar muguras smadzeņu traumām, kas tika ārstēti ar 200 vienībām, salīdzinot ar 41,7% placebo saņēmušo). Tika ziņots par urīna aizturi 17,2% pacientu, kas tika ārstēti ar 200 vienībām BOTOX un 2,9% pacientu, kas bija saņēmuši placebo (28,8% no multiplās sklerozes pacientiem, kas tika ārstēti ar 200 vienībām, salīdzinot ar 4,5% placebo saņēmušo; 5,4% pacientu ar muguras smadzeņu traumām, kas tika ārstēti ar 200 vienībām, salīdzinot ar 1,4% placebo saņēmušo).

Ievadot atkārtotas devas, nevēlamu blakusparādību veids nemainījās.

Pivotālos pētījumos iekļautajiem multiplās sklerozes (MS) pacientiem atšķirība ikgadējos MS pasliktināšanās radītājos (exacerbation annualised rate) (t.i., MS pasliktināšanās epizožu skaits pacientgadā) netika novērota (BOTOX = 0,23, placebo = 0,20), kā arī netika novērota pēcreģistrācijas pētījumos ar 100 vienībām BOTOX MS pacientiem, kuriem atskaites brīdī nebija veikta katetrizācija (BOTOX = 0, placebo = 0,07).

Pivotālos pētījumos, no pacientiem, kam atskaites brīdī pirms terapijas nebija veikta katetrizācija, katetrizāciju pēc terapijas ar BOTOX 200 vienībām sāka 38,9%, salīdzinot ar 17,3%, kas bija saņēmuši placebo.

Pēcreģistrācijas pētījumos ar 100 vienībām BOTOX MS pacientiem, kuriem atskaites brīdī nebija veikta katetrizācija, katetrizāciju sāka 15,2%, salīdzinot ar 2,6%, kas bija saņēmuši placebo (skatīt 5.1. apakšpunktu).

ĀDAS UN ĀDAS PALĪGORGĀNU FUNKCIJU TRAUCĒJUMS

Primāra padušu hiperhidroze

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ieteiktais termins

Biežums

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes, parestēzija

Bieži

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Karstuma viļņi

Bieži

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša

Retāk

Ādas un zemādas audu bojājumi

Hiperhidroze (svīšana ārpus padusēm), dīvains ādas aromāts, nieze, zemādas mezgls, alopēcija

Bieži

Skeleta–muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Sāpes ekstremitātēs

Bieži

Muskuļu vājums, mialģija, artropātija

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Sāpes injekcijas vietā

Ļoti bieži

Sāpes, tūska injekcijas vietā, asiņošana injekcijas vietā, pastiprināta jutība injekcijas vietā, kairinājums injekcijas vietā, astēnija, reakcijas injekcijas vietā

Bieži

Primārās padušu hiperhidrozes gadījumā tika ziņots par svīšanas pastiprināšanos ārpus padusēm 4,5% pacientu 1 mēneša laikā pēc injekcijas, bet likumsakarība skarto zonu izvietojumā netika konstatēta. Normalizēšanās tika novērota apmēram 30% pacientu četru mēnešu laikā.

Par rokas vājumu arī tika ziņots reti (0,7%), un tas bija vājš, pārejošs, neprasīja ārstēšanu un beidzās bez sekām. Šīs blakusparādības var būt saistītas ar terapiju, injekcijas metodi vai abām. Maz iespējamā gadījumā, kad tiek ziņots par muskuļu vājumu, var lemt par neiroloģisku izmeklēšanu. Turklāt pirms nākamās injekcijas ieteicams vēlreiz novērtēt injicēšanas metodi, lai nodrošinātu zāļu ievadīšanu intradermāli.

Nekontrolētā BOTOX drošuma pētījumā (50 vienības katrā padusē) par pediatriskiem pacientiem vecumā no 12 līdz 17 gadiem (n = 144) nevēlamas blakusparādības, kas attīstījās vairāk nekā vienam pacientam (katra 2 pacientiem), bija sāpes injekcijas vietā un hiperhidroze (svīšana ārpus padusēm).

Papildu informācija

Nākamajā sarakstā apkoptas zāļu nevēlamas blakusparādības vai citas medicīniski nozīmīgas blakusparādības, par kurām ziņots pēc zāļu reģistrācijas neatkarīgi no indikācijas, un tajā var ietilpt arī blakusparādības, kas nav minētas 4.4. apakšpunktā (Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā) un 4.8. apakšpunkts (Nevēlamas blakusparādības).

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ieteiktais termins

Imūnās sistēmas traucējumi

Anafilakse, angioneirotiskā tūska, seruma slimība, nātrene

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

Nervu sistēmas traucējumi

Brahiāla pleksopātija, disfonija, dizartrija, sejas parēze, hipoestēzija, muskuļu vājums, myasthenia gravis, perifēra neiropātija, parestēzija, radikulopātija, krampju lēkmes, ģībonis, Bella paralīze

Acu bojājumi

Slēgta kakta glaukoma (blefarospazmas ārstēšana), strabisms, aizmiglota redze, redzes traucējumi, sausas acis (saistīts ar periorbitālām injekcijām)

Ausu un labirinta bojājumi

Konduktīvs dzirdes zudums, troksnis ausīs, vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

Aritmija, miokarda infarkts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Aspirācijas pneimonija (dažos gadījumos ar letālu iznākumu), dispnoja, elpošanas nomākums, elpošanas mazspēja

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi

Sāpes vēderā, caureja, aizcietējums, sausa mute, disfāgija, slikta dūša, vemšana

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija, psoriāzes veida dermatīts, daudzveidīga eritēma, hiperhidroze, madaroze, nieze, izsitumi

Skeleta–muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Muskuļu atrofija, mialģija, lokalizēta muskuļu raustīšanās/patvaļīgas muskuļu kontrakcijas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Denervācijas atrofija, nogurums un nespēks, pireksija

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne:  HYPERLINK "https://www.zva.gov.lv/" \t "_blank" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

BOTOX pārdozēšana ir relatīvs termins, un tā ir atkarīga no devas, injekcijas vietas un apkārtējo audu īpašībām. Sistēmiskas toksicitātes gadījumi, ko būtu izraisījusi nejauša BOTOX injekcija, nav novēroti. Pārmērīgas devas var izraisīt vietēju, attālu, vispārēju un dziļu neiromuskulāru paralīzi.

Par BOTOX norīšanas gadījumiem nav ziņots.

Pārdozēšanas pazīmes un simptomi neparādās uzreiz pēc injekcijas. Ja ir notikusi nejauša injicēšana vai norīšana vai ir radušās aizdomas par pārdozēšanu, pacients medicīniski jānovēro vairākas nedēļas, lai konstatētu muskuļu vājuma attīstības pazīmes un simptomus, kas var izpausties lokāli vai distāli no injekcijas vietas: ptozi, diplopiju, disfāgiju, dizartriju, vispārēju vājumu, elpošanas mazspēju u.c. Ir jālemj par turpmāku šo pacientu izmeklēšanu un nekavējoties jāsāk atbilstoša medicīniska terapija, kurā var ietilpt arī hospitalizācija.

Ja ir skarta mutes–rīkles un barības vada muskulatūra, ir iespējama aspirācija, kā rezultātā var attīstīties aspirācijas pneimonija. Ja iestājas elpošanas muskuļu paralīze vai tie būtiski novājinās, būs nepieciešama intubācija un mehāniska elpināšana, līdz iestāsies atlabšana, un kā papildinājums vispārējai balstterapijai, iespējams, būs nepieciešama traheostomija un ilgstoša medicīniska elpināšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi muskuļu relaksanti, perifērās iedarbības līdzekļi

ATĶ kods: M03A X01

Darbības mehānisms

A tipa botulīna toksīns bloķē perifēru acetilholīna izdalīšanos holīnerģisko nervu presinaptiskajos termināļos, pāršķeļot SNAP-25, proteīnu, kas ir nepieciešams acetilholīna veiksmīgai transportēšanai un izdalīšanai no vezikulām nervu galos.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pēc injekcijas toksīns sākumā strauji un ar lielu afinitāti saistās pie specifiskiem receptoriem uz šūnu virsmas. Tam seko toksīna transports cauri plazmatiskajai membrānai receptoru mediētas endocitozes veidā. Beidzot toksīns tiek izdalīts citosolā. Šo pēdējo no procesiem pavada progresējoša acetilholīna izdalīšanās inhibīcija; klīniskās pazīmes ir redzamas pēc 2–3 dienām, bet maksimālā iedarbība redzama 5–6 nedēļu laikā pēc injekcijas. Klīniskā pieredze liecina, ka BOTOX mazina sāpes un neirogēno iekaisumu, paaugstina ādas siltuma sāpju slieksni ar kapsaicīna inducēto trijzaru nerva sensibilizācijas modeli.

Atgūšanās pēc intramuskulārās injekcijas parasti notiek 12 nedēļu laikā pēc injekcijas, kamēr nervu termināļi veidojas un no jauna savienojas ar gala plātnītēm. Pēc intradermālas injekcijas, kuras mērķi ir ekrīnie sviedru dziedzeri, iedarbība ilga vidēji 7,5 mēnešus pēc pirmās injekcijas pacientiem, kas saņēma 50 vienības katrā padusē. Tomēr 27,5% pacientu iedarbība ilga 1 gadu vai vairāk. Sviedru dziedzerus inervējošo simpātisko nervu galu atjaunošanās pēc intradermālas BOTOX injekcijas nav pētīta.

Pēc injekcijas m. detrusor BOTOX, inhibējot acetilholīna izdalīšanos, ietekmē m. detrusor aktivitātes eferentos ceļus. Papildus tam BOTOX var inhibēt aferentos neirotransmiterus un sensoros ceļus.

Klīniskā efektivitāte un drošums

NEIROLOĢISKI TRAUCĒJUMI

Ar insultu saistīta apakšējo ekstremitāšu fokāla spasticitāte

BOTOX efektivitāte un drošums apakšējo ekstremitāšu fokālas spasticitātes ārstēšanā tika novērots randomizētā, daudzcentru, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 468 insultu pārcietuši pacienti (233 BOTOX un 235 placebo) ar potītes ietekmējošu apakšējo ekstremitāšu spasticitāti (modificētās Ešvorta skalas (Modified Ashworth Scale – MAS) vērtējums bija vismaz 3), kuri bija vismaz 3 mēnešus pēc insulta.. BOTOX 300-400 vienības vai placebo injicēja intramuskulāri obligātajos muskuļos, t.i. ikru muskulī, plekstveida muskulī, lielā lielakaula mugurējā muskulī un izvēles muskuļos, ieskaitot īkšķa garo izstiepējmuskuli, pirkstu garo izstiepējmuskuli, pirkstu īso izstiepējmuskuli, īkšķa garo atliecējmuskuli un ciskas taisno muskuli. Primārais mērķa kritērijs bija potīšu MAS vidējās izmaiņas no atskaites rezultāta 4. un 6.nedēļā un galvenais sekundārais mērķa kritērijs - pētnieka klīniskais vispārējais iespaids (clinical global impression – CGI)  4. un 6. nedēļā. Statistiski un klīniski nozīmīgas atšķirības starp BOTOX grupu un placebo grupu tika pierādītas primārajiem MAS efektivitātes rādītājiem un galveniem sekundāriem CGI mērījumu efektivitātes rādītājiem un ir atspoguļotas tabulā zemāk, Primārajam mērķa kritērijam „potīšu MAS vidējās izmaiņas no atskaites rezultāta 4. un 6.nedēļā” BOTOX grupā pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, nebija novērots uzlabojums salīdzinājumā ar placebo, iespējams, maza pacientu skaita dēļ.

Primārie un galvenie sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji

BOTOX

300 - 400 vienības (ITT) (N=233)

Placebo

(N=235)

Vidējā izmaiņa no atskaites MAS rezultāta potes m. plantar flexor

Vidēji 4. un 6.nedēļā

-0,8*

-0,6

Vidējais pētnieka klīniskais vispārējais iespaids

Vidēji 4. un 6.nedēļā

0,9*

0,7

Vidējā izmaiņa MAS rezultāta m. toe flexor

m. flexor hallucis longus Vidēji 4. un 6.nedēļā

-1,02*

-0,6

m. flexor digitorum longus Vidēji 4. un 6.nedēļā

-0,88

- 0,77

Vidējā izmaiņa no atskaites MAS rezultāta potes m. plantar flexor pacientiem

≥65 gadiem
N=60

≥65 gadiem
N=64

Vidēji 4. un 6.nedēļā

-0,7

-0,7

* Būtiski atšķirīgs no placebo (p<0,05)

Cits veikts dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts, randomizēts, daudzcentru 3. fāzes klīniskais pētījums, kurā piedalījās pieauguši insultu pārcietuši pacienti ar potītes ietekmējošu apakšējo ekstremitāšu spasticitāti. Pavisam 120 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu BOTOX (n = 58) (kopējā deva – 300 vienības), vai placebo (n = 62). Šis pētījums tika veikts tikai ar japāņu izcelsmes pacientiem, kuru modificētās Ešvorta skalas (Modified Ashworth Scale – MAS) ≥ 3 vidējais insulta vērtējums bija 6,5.

Tika novērots, ka, salīdzinot ar placebo, būtiski uzlabojās primārā kritērija parametrs “potīšu MAS kopējās izmaiņas no atskaites rezultāta līdz 12. nedēļai”, ko aprēķināja, izmantojot laukuma zem līknes (AUC) pieeju. Tika novēroti arī būtiski uzlabojumi vidējo vērtību izmaiņās no atskaites rezultātiem līdz potīšu MAS rezultātiem individuālajās pēcterapijas vizītēs 4., 6. un 8. nedēļā, salīdzinot ar placebo. Arī uz terapiju reaģējušo pētāmo personu (pacientu ar vismaz 1 pakāpi lielu uzlabojumu) īpatsvars šajās vizītēs bija lielāks nekā placebo saņēmējiem.

BOTOX terapija bija saistīta arī ar pētnieka klīniskā vispārējā iespaida (clinical global impression – CGI) par funkcionālajiem traucējumiem (sekundārais mērķa kritērijs, bez dažādības korekcijas) būtisku uzlabojumu, salīdzinot ar placebo. Nebija klīniski nozīmīgu funkciju kvalitātes, ko noteica, izmantojot Ārsta novērtējumu skalu (Physician’s Rating Scale – PRS), un gaitas ātruma uzlabojumu.

3. fāzes pētījumu rezultāti ir norādīti nākamajā tabulā.

Primārie un galvenie sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji

BOTOX (N = 58)

Placebo (N = 62)

p vērtība

Vidējais AUC atbilstoši MAS rezultātiem

AUC (no 0. dienas līdz 12. nedēļai)

-8,5

-5,1

0,006

Vidējā izmaiņa no atskaites MAS rezultāta

Atskaites rezultāts

3,28

3,24

1. nedēļa

-0,61

-0,52

0,222

4. nedēļa

-0,88

-0,43

< 0,001

6. nedēļa

-0,91

-0,47

< 0,001

8. nedēļa

-0,82

-0,43

< 0,001

12. nedēļa

-0,56

-0,40

0,240

Uz terapiju reaģējušo procentuālā attiecība*

1. nedēļa

52,6%

38,7%

0,128

4. nedēļa

67,9%

30,6%

< 0,001

6. nedēļa

68,4%

36,1%

< 0,001

8. nedēļa

66,7%

32,8%

< 0,001

12. nedēļa

44,4%

34,4%

0,272

*Pacienti ar vismaz 1 pakāpi lielu MAS uzlabojumu, salīdzinot ar atskaites rezultātu.

Tika novērota atbilstoša reakcija uz atkārtotu ārstēšanu.

Hroniska migrēna

BOTOX bloķē ar sāpju veidošanos saistīto neirotransmiteru izdalīšanu. BOTOX darbības mehānisms, kas nodrošina hroniskas migrēnas simptomu atvieglošanu, nav pilnībā noteikts. Preklīniskie un klīniskie farmakodinamikas pētījumi ļauj secināt, ka BOTOX nomāc perifēro sensitizāciju, tādējādi, iespējams, inhibējot arī centrālo sensitizāciju.

Nākamajā tabulā sniegti galvenie rezultāti, ko ieguva apkopotajā efektivitātes analīzē pēc divām BOTOX ievadīšanas reizēm ar 12 nedēļu starplaiku divos 3. fāzes klīniskajos pētījumos par hroniskas migrēnas pacientiem, kam 28 dienu garā atskaites periodā bija bijušas vismaz 4 epizodes un ≥ 15 galvassāpju dienas (ar vismaz 4 stundām nepārtrauktu galvassāpju), ar vismaz 50% galvassāpju dienām, kas bija migrēnas/varbūtējas migrēnas dienas.

Vidējās izmaiņas 24. nedēļā, salīdzinot ar atskaites rezultātiem

BOTOX

N = 688

Placebo

N = 696

p vērtība

Galvassāpju dienu biežums

-8,4

-6,6

p < 0,001

Vidēji smagu/smagu galvassāpju dienu biežums

-7,7

-5,8

p < 0,001

Migrēnas/varbūtējas migrēnas dienas

-8,2

-6,2

p < 0,001

% pacientu ar 50% galvassāpju dienu samazinājumu

47%

35%

p < 0,001

Kopējais galvassāpju ilgums stundās galvassāpju dienās

-120

-80

p < 0,001

Galvassāpju epizožu biežums

-5,2

-4,9

p = 0,009

Kopējie galvassāpju ietekmes testa (Total Headache Impact Test – HIT-6) rezultāti

-4,8

-2,4

p < 0,001

Lai gan pētījumi nebija pietiekami jaudīgi, lai uzrādītu atšķirības apakšgrupās, salīdzinot ar visa pētījuma populāciju, terapijas iedarbība šķiet vājāka vīriešu dzimuma (N = 188) pacientu apakšgrupā un ne-eiropeīdās rases apakšgrupā (N = 137).

URĪNPŪŠĻA FUNKCIJU TRAUCĒJUMI

Pārmērīgi aktīvs urīnpūslis

Tika veikti divi dubultmaskēti, ar placebo kontrolēti, randomizēti, daudzcentru, 24 nedēļas gari 3. fāzes pētījumi par pacientiem ar pārāk aktīvu urīnpūsli ar tādiem simptomiem kā urīna nesaturēšana, neatliekama vajadzība urinēt un urinēšanas biežums. Pavisam 1105 pacienti, kuru simptomi netika adekvāti kontrolēti ar vismaz vienu antiholīnerģisku līdzekli (neadekvāta reakcija vai nepanesamas blakusparādības), tika randomizēti, lai saņemtu vai nu 100 vienības BOTOX (n = 557), vai placebo (n = 548).

Abos pētījumos primārajā laika punktā 12. nedēļā BOTOX (100 vienības) grupā, salīdzinot ar placebo, tika novēroti būtiski urīna nesaturēšanas epizožu skaita dienā uzlabojumi kopš atskaites brīža (atskaites rezultāts bija 5,49 – BOTOX un 5,39 – placebo), ieskaitot sausu pacientu īpatsvaru. Izmantojot terapijas ieguvumu skalu (Treatment Benefit Scale), tika noteikts, ka pacientu, kas ziņoja par pozitīvu reakciju uz terapiju (viņu stāvoklis bija “ļoti uzlabojies” vai “uzlabojies”) īpatsvars BOTOX grupā abos pētījumos bija būtiski lielāks nekā placebo grupā. Salīdzinot ar placebo, būtiski uzlabojās arī mikcijas biežums dienā, neatliekama vajadzība urinēt un niktūrijas epizožu skaits. Arī vienas mikcijas laikā izvadītais urīna daudzums bija būtiski lielāks. Būtiski visu PAU simptomu uzlabojumi tika novēroti no 2. nedēļas.

BOTOX terapija bija saistīta ar būtisku, salīdzinot ar placebo, uzlabojumu ar veselību saistītajā dzīves kvalitātē, ko noteica, izmantojot Urīna nesaturēšanas dzīves kvalitātes (Incontinence Quality of Life (I-QOL)) anketu (ieskaitot izvairīšanos un ierobežojošu uzvedību, psihosociālo ietekmi un sociālo apgrūtinājumu), kā arī Kinga veselības anketu (King’s Health Questionnaire (KHQ)) (ieskaitot nesaturēšanas ietekmi, lomas ierobežojumus, sociālos ierobežojumus, fiziskos ierobežojumus, personiskās attiecības, emocijas, miegu/enerģiju un smagumu/pasākumus tikšanai galā ar problēmu).

Vispārējas atšķirības BOTOX terapijas efektivitātē ≥ 65 gadus veciem pacientiem, salīdzinot ar < 65 gadus vecajiem, netika novērotas.

Apkopoto pivotālo pētījumu rezultāti norādīti nākamajā tabulā.

Primārie un sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji atskaites brīdī un izmaiņas kopš atskaites brīža apkopotajos pivotālajos pētījumos:

BOTOX

100 vienības

(N = 557)

Placebo

(N = 548)

p vērtība

Urīna nesaturēšanas epizožu biežums dienā*

Vidējais atskaites rezultāts

5,49

5,39

Izmaiņu vidējais rezultāts 2. nedēļā

-2,85

-1,21

< 0,001

Izmaiņu vidējais rezultāts 6. nedēļā

-3,11

-1,22

< 0,001

Izmaiņu vidējais rezultāts 12. nedēļā^a

-2,80

-0,95

< 0,001

Pētāmo personu ar pozitīvu reakciju uz terapiju īpatsvars (%), izmantojot terapijas ieguvumu skalu

2. nedēļa

64,4

34,7

< 0,001

6. nedēļa

68,1

32,8

< 0,001

12. nedēļa^a

61,8

28,0

< 0,001

Mikcijas epizožu biežums dienā

Vidējais atskaites rezultāts

11,99

11,48

Izmaiņu vidējais rezultāts 2. nedēļā

-1,53

-0,78

< 0,001

Izmaiņu vidējais rezultāts 6. nedēļā

-2,18

-0,97

< 0,001

Izmaiņu vidējais rezultāts 12. nedēļā^b

-2,35

-0,87

< 0,001

Neatliekamas vajadzības epizožu biežums dienā

Vidējais atskaites rezultāts

8,82

8,31

Izmaiņu vidējais rezultāts 2. nedēļā

-2,89

-1,35

< 0,001

Izmaiņu vidējais rezultāts 6. nedēļā

-3,56

-1,40

< 0,001

Izmaiņu vidējais rezultāts 12. nedēļā^b

-3,30

-1,23

< 0,001

Urīna nesaturēšanas dzīves kvalitātes kopējais vērtējums

Vidējais atskaites rezultāts

34,1

34,7

Vidējā izmaiņa 12. nedēļā^bc

+22,5

+6,6

< 0,001

Kinga veselības anketa: Lomu ierobežojums

Vidējais atskaites rezultāts

65,4

61,2

Vidējā izmaiņa 12. nedēļā^bc

-25,4

-3,7

< 0,001

Kinga veselības anketa: Sociālais ierobežojums

Vidējais atskaites rezultāts

44,8

42,4

Vidējā izmaiņa 12. nedēļā^bc

-16,8

-2,5

< 0,001

* Sauso (bez nesaturēšanas) pacientu daudzums procentos 12. nedēļā bija 27,1% BOTOX grupā un 8,4% placebo grupā. Salīdzinot ar atskaites datiem, vismaz 75% un 50% urīna nesaturēšanas epizožu samazinājumu sasniegušo pacientu īpatsvars bija 46,0% un 60,5% BOTOX grupā un attiecīgi 17,7% un 31,0% placebo grupā.

^a Citi primārie kritēriji.

^b Sekundārie kritēriji.
^c Iepriekš definētā minimālā svarīgā izmaiņa kopš atskaites brīža bija +10 punkti I-QOL un -5 punkti KHQ.

Reakcijas pēc BOTOX terapijas mediānā ilguma, kā kritēriju izmantojot pacienta lūgumu atkārtot

terapiju, bija 166 dienas (~24 nedēļas). Reakcijas pēc terapijas mediānā ilguma, kā kritēriju izmantojot pacienta lūgumu atkārtot terapiju, pacientiem, kuri turpināja piedalīties atklātā pagarinājuma pētījumā un saņēma ārstēšanu tikai ar BOTOX 100 vienībām (N=438), bija 212 dienas (~30 nedēļas).

Lai gan divos 3. fāzes klīniskajos pētījumos pacientu, kuru vecums bija < 40 gadi (n = 88; 8,0%), ne-eiropeīdās rases pacientu (n = 101; 9,1%) un vīriešu (n = 135; 12,2%) skaits bija ierobežots, šo apakšgrupu dati apstiprināja terapijas pozitīvu iedarbību. Vīriešiem, salīdzinot ar sievietēm, biežāk tika novērotas tādas blakusparādības kā urīna aizture, atlieku urīna daudzums un polakiūrija. Citu primāro mērķa kritēriju rezultāti vīriešiem ir norādīti nākamajā tabulā:

Citi primārie efektivitātes mērķa kritēriji atskaites brīdī un izmaiņas no atskaites rezultāta vīriešu dzimuma pacientiem (apkopotie pivotālie pētījumi):

BOTOX

100 vienības

(N = 61)

Placebo

(N = 74)

p vērtība

Urīna nesaturēšanas epizožu biežums dienā

Vidējais atskaites rezultāts

5,61

4,33

Izmaiņu vidējais rezultāts 12. nedēļā

-1,86

-1,23

0,612

Pētāmo personu ar pozitīvu reakciju uz terapiju īpatsvars (%), izmantojot terapijas ieguvumu skalu

12. nedēļa

40,7

25,4

0,060

Kopā 839 pacienti tika novērtēti ilglaicīgā atklātā pagarinājuma pētījumā (n = 758 sievietes, n = 81 vīrieši). Saskaņā ar visiem efektivitātes mērķa kritērijiem pacienti atbilstoši reaģēja uz atkārtotu terapiju. 345 pacientu apakšgrupā (n = 316 sievietes, n = 29 vīrieši), kas sasniedza 3. terapijas cikla 12. nedēļu, urīna nesaturēšanas biežums dienā bija samazinājies par vidēji -3,07, -3,49 un -3,49 epizodēm 12. nedēļā pēc attiecīgi pirmās, otrās un trešās BOTOX 100 vienību ievadīšanas. Atbilstošais pacientu īpatsvars ar pozitīvu reakciju uz terapiju saskaņā ar terapijas ieguvumu skalu bija attiecīgi 63,6%, 76,9% un 77,3%.

Pivotālajos pētījumos nevienam no 615 pacientiem, kuru paraugi tika analizēti, neitralizējošās antivielas neizveidojās. Pacientiem no pivotālā pētījuma 3. fāzes un no atklātā pagarinājuma pētījuma, kuri saņēma BOTOX 100 vienības un kuru paraugi tika analizēti, neitralizējošās antivielas izveidojās 0 no 954 pacientiem (0,0%) un 3 no 260 pacientiem (1,2%), kuri pēc tam saņēma vismaz vienu 150 vienību devu. Vienam no šiem trim pacientiem novēroja klīnisko uzlabošanos. Salīdzinot ar kopējo populāciju, kas tika ārstēta ar Botox, pacientiem, kuriem izveidojās neitralizējošās antivielas, parasti atbildes reakcijas ilgums bija īsāks un līdz ar to viņi saņēma ārstēšanu biežāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).

M. detrusor neirogēnas dabas pārmērīgas aktivitātes izraisīta urīna nesaturēšana

Pivotālie 3.fāzes klīniskie pētījumi

Divi dubultmaskēti, ar placebo kontrolēti, randomizēti daudzcentru 3. fāzes klīniskie pētījumi tikai veikti pacientiem ar m. detrusor neirogēnas dabas pārmērīgas aktivitātes izraisītu urīna nesaturēšanu, kas vai nu urinēja spontāni, vai arī izmantoja katetrizāciju. Tika iekļauts pavisam 691 pacients ar muguras smadzeņu traumām vai multiplo sklerozi, kura stāvokli nebija izdevies adekvāti kontrolēt ar vismaz vienu antiholīnerģisko līdzekli. Šie pacienti tika randomizēti, lai saņemtu 200 vienības BOTOX (n = 227), 300 vienības BOTOX (n = 223) vai placebo (n = 241).

Abos 3. fāzes pētījumos efektivitātes primārajā laika punktā pētījuma 6. nedēļā tika novēroti būtiski efektivitātes primārā mainīgā (nesaturēšanas epizožu biežuma nedēļā) uzlabojumi, salīdzinot ar placebo, kas liecināja par labu BOTOX (200 vienības un 300 vienības), ieskaitot sauso pacientu procentu. Tika novēroti būtiski urodinamisko parametru uzlabojumi, ieskaitot maksimālās citometriskās jaudas palielināšanos un m. detrusor maksimālā spiediena samazināšanos pirmās neapzinātās kontrakcijas laikā. Būtiski uzlabojumi, salīdzinot ar placebo, tika novēroti arī pacientu ziņotajos nesaturēšanai specifiskajos ar veselību saistītajos dzīves kvalitātes vērtējumos (patient reported incontinence specific health-related quality of life scores), ko noteica, izmantojot I-QOL (starp tiem arī izvairīšanos un ierobežojošo uzvedību, psihosociālo ietekmi un sociālo apgrūtinājumu). BOTOX 300 vienības neuzrādīja papildu ieguvumus, salīdzinot ar 200 vienībām, un novērotais BOTOX 200 vienību drošuma profils bija labvēlīgāks.

Apkopoto pivotālo pētījumu rezultāti norādīti nākamajā tabulā.

Primārie un sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji atskaites brīdī un izmaiņas apkopotajos pivotālajos pētījumos, salīdzinot ar atskaites stāvokli:

BOTOX 200 vienības

(N = 227)

Placebo

(N = 241)

p vērtība

Urīna nesaturēšanas biežums nedēļā*

Vidējais atskaites rezultāts

Izmaiņu vidējais rezultāts 2. nedēļā

Izmaiņu vidējais rezultāts 6. nedēļā^a

Izmaiņu vidējais rezultāts 12. nedēļā

32,4

-17,7

-21,3

-20,6

31,5

-9,0

-10,5

-9,9

p < 0,001

p < 0,001

p < 0,001

Maksimālais cistometriskais tilpums (ml)

Vidējais atskaites rezultāts

Izmaiņu vidējais rezultāts 6. nedēļā^b

250,2

+153,6

253,5

+11,9

p < 0,001

M. detrusor maksimālais spiediens m. detrusor 1. neapzinātās kontrakcijas laikā (cmH₂0)

Vidējais atskaites rezultāts

Izmaiņu vidējais rezultāts 6. nedēļā^b

51,5

-32,4

47,3

+1,1

p < 0,001

Urīna nesaturēšanas dzīves kvalitātes kopējais vērtējums^c,d

Vidējais atskaites rezultāts

Izmaiņu vidējais rezultāts 6. nedēļā^b

Izmaiņu vidējais rezultāts 12. nedēļā

35,37

+25,89

+28,89

35,32

+11,15

+8,86

p < 0,001

p < 0,001

* Sausu pacientu (bez nesaturēšanas) procents 6. nedēļā bija 37% 200 vienību BOTOX grupā un 9% placebo. 75% nesaturēšanas epizožu samazinājumu kopš atskaites brīža sasniedza attiecīgi 63% un 24% pētāmo personu. Vismaz 50% samazinājumu kopš atskaites brīža sasniedza attiecīgi 76% un 39% pētāmo personu.

^a Primārais kritērijs.

^b Sekundārie kritēriji.

^c I-QOL kopējo rezultātu skalā ietilpst vērtības no 0 (maksimāli smaga problēma) līdz 100 (problēmas nav).

^d Pivotālajos pētījumos iepriekš noteikta minimālā svarīgā atšķirība (pre-specified minimally important difference – MID) I-QOL kopējam rezultātam bija 8 punkti pēc MID vērtējuma no 4–11 punktiem, par ko tika ziņots pacientiem ar m. detrusor neirogēnu pārmērīgu aktivitāti.

Atbildes reakcijas mediānais ilgums divos pivotālajos pētījumos, kā kritēriju izmantojot pacienta lūgumu atkārtot terapiju, bija 256–295 dienas (36–42 nedēļas) 200 vienību devu grupā, salīdzinot ar 92 dienām (13 nedēļas) placebo grupā. Reakcijas pēc terapijas mediānā ilguma, kā kritēriju izmantojot pacienta lūgumu atkārtot terapiju, pacientiem, kuri turpināja piedalīties atklātā pagarinājuma pētījumā un saņēma ārstēšanu tikai ar BOTOX 200 vienībām (N=174), bija 253 dienas (~36 nedēļas).

Visos efektivitātes mērķa kritērijos pacienti atbilstoši reaģēja uz atkārtotu terapiju.

Pivotālajos pētījumos nevienam no 475 pacientiem ar neirogēnu m. detrusor pārmērīgu aktivitāti, kuru paraugi tika analizēti, neitralizējošās antivielas neizveidojās. Pacientiem no pivotālā pētījuma 3. fāzes un no atklātā pagarinājuma pētījuma, kuri saņēma BOTOX 200 vienības un kuru paraugi tika analizēti, neitralizējošās antivielas izveidojās 3 no 300 pacientiem (1,0%) un 5 no 258 pacientiem (1,9%), kuri pēc tam saņēma vismaz vienu 300 vienību devu. Četriem no šiem astoņiem pacientiem novēroja klīnisku uzlabošanos. Salīdzinot kopējo ar Botox ārstēto populāciju, pacientiem, kuriem izveidojās neitralizējošās antivielas, parasti atbildes reakcijas ilgums bija īsāks un līdz ar to viņi saņēma ārstēšanu biežāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas pētījumi

Ar placebo kontrolēti, dubultmaskēti pēcreģistrācijas klīniskie pētījumi tikai veikti MS pacientiem ar m. detrusor neirogēnas dabas pārmērīgas aktivitātes izraisītu urīna nesaturēšanu, kura stāvokli nebija izdevies adekvāti kontrolēt ar vismaz vienu antiholīnerģisko līdzekli.. Šie pacienti tika randomizēti, lai saņemtu 100 vienības BOTOX (n = 66) vai placebo (n = 78).

Efektivitātes primārajā laika punktā pētījuma 6. nedēļā tika novēroti būtiski efektivitātes primārā mainīgā (nesaturēšanas epizožu biežuma nedēļā) uzlabojumi, salīdzinot ar placebo, kas liecināja par labu BOTOX (100 vienības), ieskaitot sauso pacientu procentu. Salīdzinot ar placebo, tika novēroti būtiski urodinamisko parametru uzlabojumi ar veselību saistītajā dzīves kvalitātē, ko noteica, izmantojot Urīna nesaturēšanas dzīves kvalitātes (Incontinence Quality of Life- I-QOL) anketu (ieskaitot arī izvairīšanos un ierobežojošu uzvedību, psihosociālo ietekmi un sociālo apgrūtinājumu).

Apkopoto pēcreģistrācijas pētījumu rezultāti norādīti nākamajā tabulā:

Primārie un sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji atskaites brīdī un izmaiņas apkopotajos pēcreģistrācijas pētījumos ar BOTOX 100 vienībām MS pacientiem, kuriem atskaites brīdī nebija veikta katetrizācija, salīdzinot ar atskaites stāvokli:

BOTOX 100 vienības

(N = 66)

Placebo

(N = 78)

p vērtība

Urīna nesaturēšanas biežums nedēļā*

Vidējais atskaites rezultāts

Izmaiņu vidējais rezultāts 2. nedēļā

Izmaiņu vidējais rezultāts 6. nedēļā^a

Izmaiņu vidējais rezultāts 12. nedēļā

4,2

-2,9

-3,3

-2,8

4,3

-1,2

-1,1

-1,1

p<0,001

p<0,001

p<0,001

Maksimālais cistometriskais tilpums (ml)

Vidējais atskaites rezultāts

Izmaiņu vidējais rezultāts 6. nedēļā^b

246,4

+127,2

245,7

-1,8

p<0,001

M. detrusor maksimālais spiediens m. detrusor 1. neapzinātās kontrakcijas laikā (cmH₂0)

Vidējais atskaites rezultāts

Izmaiņu vidējais rezultāts 6. nedēļā^b

35,9

-19,6

36,1

+3,7

p=0,007

Urīna nesaturēšanas dzīves kvalitātes kopējais vērtējums^c,d

Vidējais atskaites rezultāts

Izmaiņu vidējais rezultāts 6. nedēļā^b

Izmaiņu vidējais rezultāts 12. nedēļā

32,4

+40,4

+38,8

34,2

+9,9

+7,6

p<0,001

p<0,001

* Sausu pacientu (bez nesaturēšanas) procents 6. nedēļā bija 53% 100 vienību BOTOX grupā un 10,3% placebo.

^a Primārais kritērijs.

^b Sekundārie kritēriji.

^c I-QOL kopējo rezultātu skalā ietilpst vērtības no 0 (maksimāli smaga problēma) līdz 100 (problēmas nav).

^d Iepriekš noteikta minimālā svarīgā atšķirība (pre-specified minimally important difference – MID) I-QOL kopējam rezultātam bija 11 punkti pēc MID vērtējuma no 4–11 punktiem, par ko tika ziņots pacientiem ar m. detrusor neirogēnu pārmērīgu aktivitāti.

Atbildes reakcijas mediānais ilgums šajā pētījumā, kā kritēriju izmantojot pacienta lūgumu atkārtot terapiju, bija 362 dienas (~52 nedēļas) 100 vienību devu grupā, salīdzinot ar 88 dienām (~13 nedēļas) placebo grupā.

ĀDAS UN ĀDAS PALĪGORGĀNU FUNKCIJU TRAUCĒJUMS

Primāra padušu hiperhidroze

Tika veikts dubultmaskēts, daudzcentru klīniskais pētījums par pacientiem ar persistējošu primāru bilaterālu padušu hiperhidrozi, definētu kā vismaz 50 mg spontāni izdalītu sviedru katrā padusē 5 minūšu laikā istabas temperatūrā miera stāvoklī. Trīssimt divdesmit pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu 50 vienības BOTOX (n = 242), vai placebo (n = 78). Par reaģējušām uz terapiju tika atzītas pētāmās personas, kas uzrādīja vismaz 50% padušu svīšanas samazinājumu kopš atskaites brīža. Primārais mērķa kritērijs: 4 nedēļas pēc injekcijas atbildreakciju īpatsvars BOTOX grupā bija 93,8%, bet placebo grupā – 35,9% (p < 0,001). Reaģējušo īpatsvars ar BOTOX ārstēto pacientu grupā arī turpmāk bija būtiski augstāks (p < 0,001) nekā ar placebo ārstētajiem pacientiem visos pēcterapijas laika punktos līdz pat 16 nedēļām.

Atklātā turpinājuma pētījumā tika iekļauti 207 piemēroti pacienti, kam BOTOX tika ievadīts ne vairāk par 3 reizēm. Kopā 174 pacienti pabeidza pilnu 16 mēnešus garo 2 pētījumu periodu (4 mēnešus garš dubultmaskēts pētījums un 12 mēnešus garš atklāts turpinājuma pētījums). Klīniskās atbildreakcijas īpatsvars 16. nedēļā pēc pirmās (n = 287), otrās (n = 123) un trešās (n = 30) zāļu ievadīšanas bija attiecīgi 85,0%, 86,2% un 80%. Iedarbības vidējais ilgums saskaņā ar vienas devas pētījuma un atklāta turpinājuma pētījuma kopīgajiem rezultātiem bija 7,5 mēneši pēc terapijas pirmās reizes, tomēr 27,5% pacientu iedarbība ilga 1 gadu un vairāk.

Klīnisko pētījumu pieredze par BOTOX lietošanu primāras padušu hiperhidrozes ārstēšanai bērniem vecumā no 12 līdz 18 gadiem ir ierobežota. ASV tika veikts viens gadu ilgs, nekontrolēts, atkārtotu devu drošuma pētījums ar pediatriskiem pacientiem vecumā no 12 līdz 17 gadiem (n = 144) ar smagu primāru padušu hiperhidrozi. Dalībnieki bija galvenokārt sieviešu dzimuma (86,1%) un eiropeīdās rases (82,6%). Dalībniekiem ievadīja 50 vienības katrā padusē, kopā 100 vienības katram pacientam katrā terapijas reizē. Tomēr devu noteikšanas pētījumi pusaudžiem nav veikti, tāpēc ieteikumus par devām dot nav iespējams. BOTOX efektivitāte un drošums šajā grupā nav pārliecinoši pierādīts.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Aktīvās vielas vispārējās īpašības

Izkliedes pētījumi ar žurkām uzrāda ¹²⁵I-botulīna neirotoksīna A kompleksa lēnu difūziju ikru muskulī pēc injekcijas, kam sekoja straujš sistēmisks metabolisms un ekskrēcija ar urīnu. Radioloģiski iezīmētā materiāla daudzums samazinājās ar pusperiodu apmēram 10 stundas. Injekcijas vietā radioaktivitāte bija saistīta ar lielām proteīnu molekulām, bet plazmā tā bija saistīta ar sīkām molekulām, norādot uz strauju substrāta sistēmisku metabolismu. 24 stundu laikā pēc devas 60% no radioaktivitātes tika izdalīta ar urīnu. Toksīnu, iespējams, metabolizē proteāzes, bet molekulārās sastāvdaļas tiek pārstrādātas normālos biotransformācijas ceļos.

Klasiskie uzsūkšanās, izkliedes, biotransformācijas un eliminācijas pētījumi ar aktīvo vielu nav veikti šo zāļu dabas dēļ.

Īpašības pacientos

Tiek uzskatīts, ka BOTOX sistēmiskā izkliede ir niecīga. Klīniskie pētījumi, kur izmantoja vienas šķiedras elektromiogrāfijas metodes, parādījuši palielinātu elektrofizioloģisku neiromuskulāru aktivitāti injekcijas vietai distālos muskuļos, taču klīnisko pazīmju un simptomu nebija.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Reprodukcijas pētījumi

Veicot intramuskulāras BOTOX injekcijas grūsnām peļu, žurku un trušu mātītēm organoģenēzes periodā, attīstības nenovēroto kaitīgo efektu līmenis (No Observed Adverse Effect Level – NOAEL) bija attiecīgi 4, 1 un 0,125 vienības/kg. Lielākas devas bija saistītas ar samazinātu augļu ķermeņa masu un/vai aizkavētu pārkaulošanos, turklāt trušu mātītēm tika novēroti aborti.

Fertilitāte un reprodukcija

Nenovēroto efektu līmenis (No Observable Effect Level – NOEL) uz reproduktivitāti pēc vienas i.m. BOTOX injekcijas bija 4 vienības/kg žurku tēviņiem un 8 vienības/kg žurku mātītēm. Lielākas devas bija saistītas ar no devas atkarīgu auglības mazināšanos. Apaugļošanās gadījumā nevēlamas ietekmes nedz uz zāļu saņēmušo žurku tēviņu apaugļoto mātīšu embriju, nedz uz zāļu saņēmušo mātīšu embriju dzīvotspēju nebija.

Citi pētījumi

Papildus reproduktīvās toksikoloģijas pētījumiem ir veikti šādi BOTOX pirmsklīniskie drošuma pētījumi: akūtas toksicitātes, atkārtotu injekciju toksicitātes, vietējas panesības, mutagenitātes, antigenitātes un saderības ar cilvēka asinīm. Šie pētījumi atklāja, ka klīniski būtiski devu līmeņi cilvēkam speciālus apdraudējumus nerada. Injicējot bērniem apakšstilbā, maksimālā kumulatīvā deva 3 mēnešu intervālā parasti nedrīkst pārsniegt 6,0 vienības uz 1 kg ķermeņa masas vai 200 vienības, atkarībā mazākās devas. Publikācijās minētā intramuskulārā LD₅₀ juvenīliem mērkaķiem ir 39 vienības/kg.

Pēc vienas < 50 vienību/kg BOTOX injekcijas m. detrusor žurkām sistēmiska toksicitāte netika novērota. Lai simulētu nejaušu injekciju, viena BOTOX deva (~7 vienības/kg) tika ievadīta mērkaķu prostatas uretrā un proksimālajā taisnajā zarnā, sēklas pūslīšos un urīnpūšļa sieniņā vai dzemdē (~3 vienības/kg); nevēlamu klīnisku blakusparādību nebija. 9 mēnešus ilgā pētījumā par m. detrusor ievadītām atkārtotām devām (4 injekcijas) ptoze tika novērota, izmantojot 24 vienības/kg, bet mirstība tika novērota, izmantojot ≥ 24 vienības/kg. Miocītu deģenerācija/reģenerācija tika novērota to dzīvnieku skeleta muskuļos, kas bija saņēmuši 24 vienības/kg un vairāk. Miopātiskas izmaiņas tika atzītas par sistēmiskas iedarbības sekundārām izpausmēm. Papildus tam miocītu deģenerācija tika novērota vienam dzīvniekiem, kas bija saņēmis 12 vienības/kg. Šī dzīvnieka brūces smagums bija minimāls, un tā netika atzīta par saistītu ne ar kādām klīniskām izpausmēm. Nebija iespējams ar pārliecību noteikt, vai tā ir saistīta ar BOTOX terapiju. 12 vienības/kg atbilst devai, kuras iedarbība 3 reizes pārsniedz to, ar kādu uz organismu iedarbojas m. detrusor neirogēnas dabas pārmērīgas aktivitātes izraisītas urīna nesaturēšanas ārstēšanai ieteiktā BOTOX klīniskā deva – 200 vienības (aprēķināta 50 kg smagam indivīdam).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Cilvēka albumīns

Nātrija hlorīds

6.2. Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Potences pētījumi ir parādījuši, ka zāles pēc sagatavošanas drīkst uzglabāt 2°C – 8 ºC temperatūrā ne ilgāk kā 5 dienas.

No mikrobioloģiskā viedokļa, sagatavotās zāles jāizlieto nekavējoties. Ja zāles netiek izlietotas tūlīt pēc sagatavošanas, par uzglabāšanas laiku pēc sagatavošanas, kas parasti nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2–8 ºC temperatūrā, un par uzglabāšanas apstākļiem līdz lietošanai atbild sagatavotājs, izņemot gadījumus, kad šķīdināšana/atšķaidīšana (u.c.) veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C temperatūrā) vai saldētavā (-5 °C - -20°C temperatūrā).

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Bezkrāsaina I klases stikla flakons ar nominālo tilpumu 5 ml (BOTOX 50) vai 10 ml (BOTOX 100, BOTOX 200), aprīkots ar hlorbutilgumijas aizbāzni un oriģinalitāti garantējošu alumīnija plombu.

Katrs iepakojums satur 1, 2, 3, 6 vai 10 flakonus.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Labas prakses principi nosaka flakonu satura izšķīdināšanu un šļirču sagatavošanu virs ar sintētisku materiālu oderētiem papīra dvieļiem, lai uztvertu visu izlieto materiālu.

BOTOX ir jāizšķīdina tikai sterilā parastā fizioloģiskā šķīdumā (0,9% nātrija hlorīda šķīdumā injekcijām) bez konservantiem. Atbilstošais daudzums šķīdinātāja ir jāatsūc ar šļirci. Ieteikumus par izšķīdināšanu skatīt 4.2. apakšpunktā.

Ja vienā injekciju procedūrā tiek izmantoti dažādu izmēru BOTOX flakoni, jāparūpējas, ka tiek izmantots pareizais daudzums šķīdinātāja, lai sagatavotu šķīdumu ar noteiktu daudzumu vienību 0,1 ml. Šķīdinātāja daudzums BOTOX 50 Allergan vienībām, BOTOX 100 Allergan vienībām un BOTOX 200 Allergan vienībām ir atšķirīgs. Katra šļirce ir atbilstoši jāmarķē.

Tā kā BOTOX denaturējas uzburbuļošanas vai līdzīgas enerģiskas kratīšanas rezultātā, šķīdinātājs flakonā jāiešļircina uzmanīgi. Flakons ir jāizmet, ja vakuums neiesūc šķīdinātāju flakonā. Izšķīdinātais BOTOX ir dzidrs, bezkrāsains vai iedzeltens šķīdums, kas nesatur daļiņas. Sagatavotais šķīdums pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai tas ir dzidrs un vai tajā nav daļiņu. Flakonā sagatavotu BOTOX pirms lietošanas ne ilgāk kā 24 stundas var uzglabāt ledusskapī (2–8 °C). Sagatavošanas datums un laiks ir jānorāda uz etiķetē atvēlētās vietas. Ja injicēšanai izspiedējmuskulī BOTOX tiek papildus atšķaidīts šļircē, tas jālieto nekavējoties. Šīs zāles ir paredzētas lietošanai tikai vienu reizi, un viss neizlietotais šķīdums ir jāiznīcina.

Lai izmešana būtu nekaitīga, neizlietoto flakonu saturs ir jāatšķaida ar nelielu daudzumu ūdens un tad jāapstrādā autoklāvā. Visi izlietotie flakoni, šļirces, izlietais šķidrums utt. ir jāautoklavē vai atlikušais BOTOX jāpadara neaktīvs, 5 minūtes izmantojot atšķaidītu (0,5%) hipohlorīta šķīdumu.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Allergan Pharmaceuticals Ireland

Castlebar Road

Westport

County Mayo

Īrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Reģ.nr. BOTOX 50 Allergan vienības pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai- 15-0293

Reģ.nr. BOTOX 100 Allergan vienības pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai- 15-0294

Reģ.nr. BOTOX 200 Allergan vienības pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai- 15-0295

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2015. gada 12.novembris.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

06/2019

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

PAGE 1/ NUMPAGES 33