Bosentan Norameda

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Bosentan Norameda 62,5 mg apvalkotās tabletes

Bosentan Norameda 125 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Bosentan Norameda 62,5 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 62,5 mg bosentāna (Bosentanum) (kas atbilst 64,541 mg bosentāna monohidrāta).

Bosentan Norameda 125 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 125 mg bosentāna (Bosentanum) (kas atbilst 129,082 mg bosentāna monohidrāta).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: satur mazāk par 1 mmol nātrija katrā tabletē.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tabletes).

Bosentan Norameda 62,5 mg: Gaiši oranžas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, kuru diametrs ir 6 mm.

Bosentan Norameda 125 mg: Gaiši oranžas, ovālas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, kuru garums ir 11 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Plaušu arteriālās hipertensijas (PAH) ārstēšanai, lai uzlabotu slodzes panesamību un samazinātu simptomus pacientiem, kuri pēc PVO (Pasaules Veselības Organizācijas) klasifikācijas ir ietverti III funkcionālajā klasē. Efektivitāte ir pierādīta:

primāras (idiopātiskas un pārmantotas) PAH gadījumos;

sekundāras PAH gadījumos sklerodermijas pacientiem bez nozīmīgas intersticiālas plaušu slimības;

PAH gadījumos, kas saistīti ar iedzimtu sistēmisko-pulmonālo šuntu un Eizenmengera (Eisenmenger) fizioloģiju.

Daži uzlabojumi ir novēroti arī PAH (plaušu arteriālās hipertensijas) pacientiem, kuri pēc PVO klasifikācijas ir ietverti II funkcionālajā klasē (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Bosentan Norameda ir indicēts arī jaunu pirkstu čūlu skaita samazināšanai pacientiem ar sistēmisku sklerodermiju un pirkstu čūlām (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Plaušu arteriālā hipertensija

Terapiju drīkst uzsākt un pārraudzīt tikai ārsts, kuram ir pieredze plaušu hipertensijas ārstēšanā.

Pieaugušie

Pieaugušajiem pacientiem ārstēšana ar Bosentan Norameda jāuzsāk, lietojot 62,5 mg devu divas reizes dienā 4 nedēļas, un pēc tam jāpalielina līdz uzturošai devai 125 mg divas reizes dienā. Šie paši ieteikumi attiecināmi uz gadījumiem, kad tiek atsākta Bosentan Norameda lietošana pēc terapijas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Pediatriskās populācijas farmakokinētiskie dati liecina, ka bosentāna plazmas koncentrācija bērniem ar PAH vecumā no 1 līdz 15 gadiem vidēji bija zemāka nekā pieaugušiem pacientiem un nepalielinājās, palielinot Bosentan Norameda devu virs 2 mg/kg ķermeņa masas vai palielinot devas lietošanas biežumu no divām reizēm dienā līdz trim reizēm dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Visticamāk, ka devas palielināšana vai devas lietošanas biežuma palielināšana nerada papildu klīnisku ieguvumu.

Pamatojoties uz šiem farmakokinētiskajiem rezultātiem, lietojot zāles bērniem ar PAH no 1 gada vecuma, ieteicamā sākuma un uzturošā deva ir 2 mg/kg no rīta un vakarā.

Jaundzimušajiem bērniem ar jaundzimušo persistējošu plaušu hipertensiju (JPPH) nav pierādīts bosentāna ieguvums, lietojot standarta ārstēšanā. Ieteikumus par devām nevar sniegt (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Aprūpe klīniskas PAH pasliktināšanās gadījumā

Klīniskas pasliktināšanās gadījumā (piemēram, 6 minūšu iešanas testa rezultātu pasliktināšanās par vismaz 10 % salīdzinājumā ar rādītājiem pirms ārstēšanas), neraugoties uz ārstēšanu ar Bosentan Norameda vismaz 8 nedēļas (mērķa deva vismaz 4 nedēļas), jāapsver alternatīvas terapijas iespējas. Tomēr dažiem pacientiem, kuriem nav novērojama atbildes reakcija pēc 8 nedēļu ilgas Bosentan Norameda lietošanas, var rasties labvēlīgas izmaiņas pēc papildus 4 līdz 8 nedēļu ilgas ārstēšanas.

Ja, neskatoties uz ārstēšanu ar Bosentan Norameda, novērojama vēlīna klīniska pasliktināšanās (piemēram, pēc vairākiem ārstēšanas mēnešiem), nepieciešams veikt atkārtoti terapijas izvērtēšanu. Daži pacienti, kuriem nenovēro pietiekamu uzlabošanos, lietojot 125 mg Bosentan Norameda devu divas reizes dienā, var uzrādīt nelielu slodzes panesības uzlabošanos, ja deva tiek palielināta līdz 250 mg divas reizes dienā. Jāveic rūpīgs ieguvuma/riska izvērtējums, ņemot vērā, ka toksiskā iedarbība uz aknām ir atkarīga no devas (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Ārstēšanas pārtraukšana

Nav pietiekamas pieredzes par pēkšņu Bosentan Norameda lietošanas pārtraukšanu pacientiem ar plaušu arteriālo hipertensiju. Netika novēroti akūti lietošanas pārtraukšanas simptomi. Tomēr, lai izvairītos no iespējamas nevēlamas klīniskas pasliktināšanās iespējamo lietošanas pārtraukšanas simptomu dēļ, jāapsver pakāpeniska devas samazināšana (samazinot devu uz pusi 3 līdz 7 dienu laikā). Pārtraukšanas laikā ieteicama pastiprināta novērošana.

Ja tiek pieņemts lēmums pārtraukt ārstēšanu ar Bosentan Norameda, tas jādara pakāpeniski, uzsākot alternatīvu terapiju.

Sistēmiska sklerodermija ar pirkstu čūlām

Ārstēšana jāuzsāk un jāuzrauga tikai sistēmiskas sklerodermijas ārstēšanā pieredzējušam ārstam.

Pieaugušie

Ārstēšana ar Bosentan Norameda jāuzsāk, lietojot 62,5 mg devu divas reizes dienā četras nedēļas un pēc tam devu palielina līdz balstdevai – pa 125 mg divas reizes dienā. Šis ieteikums attiecas arī uz Bosentan Norameda lietošanas atsākšanu pēc ārstēšanas pārtraukuma (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kontrolētos klīniskajos pētījumos saistībā ar šo indikāciju iegūtā pieredze par ārstēšanu aprobežojas ar sešiem mēnešiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Regulāri jāpārvērtē pacienta atbildes reakcija uz ārstēšanu un terapijas turpināšanas nepieciešamība. Rūpīgi jāizvērtē ieguvuma un riska attiecība, ņemot vērā bosentāna hepatotoksicitāti (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Datu par drošumu un efektivitāti pacientiem līdz 18 gadu vecumam nav. Nav pieejami dati par Bosentan Norameda farmakokinētiku maziem bērniem ar šo slimību.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Bosentan Norameda lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar vidēji smagiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (piemēram, A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) nav nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama devas pielāgošana. Pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, nav nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Pacientiem no 65 gadu vecuma nav nepieciešama devas pielāgošana.

Lietošanas veids

Tabletes jālieto iekšķīgi no rīta un vakarā ēdienreižu laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Apvalkotās tabletes jānorij, uzdzerot ūdeni.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi, t.i., B vai C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu aminotransferāžu, t.i., aspartātaminotransferāzes (ASAT) un/vai alanīnaminotransferāzes (ALAT), rādītāji sākumposmā vairāk nekā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga ciklosporīna A lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Sievietes reproduktīvā vecumā, kuras neizmanto drošas kontracepcijas metodes (skatīt 4.4., 4.5. un 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nav pierādīta Bosentan Norameda efektivitāte pacientiem ar smagu plaušu arteriālo hipertensiju. Gadījumā, ja klīniskais stāvoklis pasliktinās, jāizvērtē pāreja uz ārstēšanu, kas ieteicama smagā slimības stadijā (piemēram, ar epoprostenolu) (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nav noteikta bosentāna ieguvuma/riska attiecība pacientiem ar I funkcionālās klases plaušu arteriālo hipertensiju pēc PVO klasifikācijas.

Bosentan Norameda lietošanu var uzsākt tikai tad, ja sistēmas sistoliskais asinsspiediens ir augstāks par 85 mmHg.

Bosentan Norameda nav uzrādījis labvēlīgu sadzīšanas efektu esošu pirkstu čūlu ārstēšanā.

Aknu darbība

Aknu aminotransferāžu, t.i., aspartātaminotransferāzes un alanīnaminotransferāzes (ASAT un/vai ALAT), rādītāju paaugstināšanās, kas saistīta ar bosentāna lietošanu, ir atkarīga no devas. Aknu enzīmu izmaiņas parasti rodas ārstēšanas pirmajās 26 nedēļās, bet var parādīties arī vēlāk ārstēšanas gaitā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šī paaugstināšanās daļēji var rasties dēļ konkurējošās žultsskābju sāļu eliminācijas nomākuma no hepatocītiem, tomēr, iespējams, aknu darbības traucējumu izraisīšanā ir iesaistīti arī citi mehānismi, kas nav precīzi noteikti. Nevar izslēgt bosentāna uzkrāšanos hepatocītos, kas izraisa citolīzi ar iespējamiem smagiem aknu bojājumiem, vai arī imunoloģisko mehānismu. Aknu darbības traucējumu risks var palielināties arī tad, ja vienlaicīgi ar bosentānu tiek lietoti žultsskābju sāļu izvadīšanas sūkņa inhibitori, piemēram, rifampicīns, glibenklamīds un ciklosporīns A (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu), tomēr pieejamā informācija ir ierobežota.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas un pēc tam reizi mēnesī visā Bosentan Norameda terapijas laikā jāveic aknu aminotransferāžu rādītāju līmeņa noteikšana. Turklāt aminotransferāžu rādītāji ir jānosaka 2 nedēļas pēc jebkādas devas palielināšanas.

Ieteikumi ALAT/ASAT paaugstināšanās gadījumā

ALAT/ASAT līmenis

Ieteikumi ārstēšanai un novērošanai

> 3 un ≤ 5 × NAR

Jāapstiprina ar citām aknu analīzēm; ja rādītāji tiek apstiprināti, katrā atsevišķā gadījumā jāpieņem lēmums, vai turpināt Bosentan Norameda lietošanu, iespējams, samazinot devu, vai pārtraukt Bosentan Norameda lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Turpmāk aminotransferāžu rādītāji jānosaka vismaz reizi 2 nedēļās. Ja aminotransferāžu rādītāji atgriežas līmenī, kāds bija pirms terapijas sākuma, apsveriet Bosentan Norameda lietošanas turpināšanu vai lietošanas atsākšanu saskaņā ar turpmāk aprakstītajiem nosacījumiem.

> 5 un ≤ 8 × NAR

Jāapstiprina ar citām aknu analīzēm; ja rādītāji tiek apstiprināti, ārstēšana jāpārtrauc un aminotransferāžu rādītāji jānosaka vismaz reizi 2 nedēļās. Ja tie atgriežas līmenī, kāds bija pirms terapijas sākuma, apsveriet Bosentan Norameda lietošanas atsākšanu saskaņā ar turpmāk aprakstītajiem nosacījumiem.

> 8 × NAR

Ārstēšana jāpārtrauc, un nav apsverama Bosentan Norameda lietošanas atsākšana.

Ja rodas ar aknu darbības traucējumiem saistīti klīniskie simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana, drudzis, sāpes vēderā, dzelte, neparasta miegainība vai nogurums, gripai līdzīgs sindroms (artralģija, mialģija, drudzis), ārstēšana ir jāpārtrauc, un nav apsverama Bosentan Norameda lietošanas atsākšana.

Ārstēšanas atsākšana

Ārstēšanas atsākšana ar Bosentan Norameda jāapsver tikai tad, ja Bosentan Norameda terapijas iespējamie ieguvumi pārspēj iespējamos riskus, un ja aknu aminotransferāžu rādītāji ir tādā līmenī kā pirms ārstēšanas uzsākšanas. Ieteicams konsultēties ar hepatologu. Ārstēšanas atsākšanas gadījumā jāievēro 4.2. apakšpunktā aprakstītie norādījumi. Aminotransferāžu rādītāji ir jāpārbauda 3 dienu laikā pēc ārstēšanas atsākšanas, tad - pēc 2 nedēļām un pēc tam - saskaņā ar iepriekš minētajiem ieteikumiem.

NAR = Normas augšējā robeža

Hemoglobīna koncentrācija

Ārstēšana ar bosentānu tika saistīta ar no devas atkarīgu hemoglobīna koncentrācijas samazināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Placebo kontrolētos pētījumos ar bosentānu saistītā hemoglobīna koncentrācijas samazināšanās neprogresēja un stabilizējās pēc pirmajām 4 – 12 ārstēšanas nedēļām. Ieteicams veikt hemoglobīna koncentrācijas pārbaudi pirms ārstēšanas sākšanas, reizi mēnesī pirmo 4 mēnešu laikā un pēc tam ik ceturksni. Ja rodas klīniski nozīmīga hemoglobīna koncentrācijas samazināšanās, jāveic tālāka novērtēšana un izmeklēšana, lai noteiktu iemeslu un specifiskas ārstēšanas nepieciešamību. Pēcreģistrācijas periodā tika ziņots par anēmijas gadījumiem, kad bija nepieciešama sarkano asins šūnu transfūzija (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Sievietes reproduktīvā vecumā

Tā kā Bosentan Norameda var padarīt hormonālās kontracepcijas līdzekļus neefektīvus, un ņemot vērā, ka grūtniecības laikā pastāv plaušu arteriālās hipertensijas simptomu pasliktināšanās risks, un dzīvniekiem novērota teratogēna zāļu darbība, jāievēro šādi norādījumi:

ārstēšanu ar Bosentan Norameda nedrīkst uzsākt sievietēm reproduktīvā vecumā, izņemot gadījumus, kad viņas lieto drošu kontracepciju un ja viņām pirms ārstēšanas veiktā grūtniecības testa rezultāts ir negatīvs;

hormonālā kontracepcija nevar būt vienīgā kontracepcijas metode Bosentan Norameda lietošanas laikā;

ārstēšanas laikā ieteicams veikt ikmēneša grūtniecības testus agrīnai grūtniecības noteikšanai.

Sīkāku informāciju skatīt 4.5. un 4.6. apakšpunktā.

Plaušu vēnu okluzīva slimība

Ir ziņots par plaušu tūskas gadījumiem pacientiem ar plaušu vēnu okluzīvu slimību, lietojot vazodilatatorus (galvenokārt prostaciklīnus). Tāpēc, ja Bosentan Norameda terapijas laikā pacientiem ar PAH novēro plaušu tūskas pazīmes, jāapsver vēnu okluzīvas slimības iespējamība. Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ir saņemti ziņojumi par plaušu tūsku pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Bosentan Norameda un kuriem bija aizdomas par plaušu vēnu okluzīvu slimību.

Plaušu arteriālās hipertensijas pacienti ar vienlaicīgu kreisā kambara mazspēju

Nav veikti specifiski pētījumi pacientiem ar plaušu hipertensiju un vienlaicīgu kreisā kambara mazspēju. Tomēr, placebo kontrolētā pētījumā (pētījums AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]) caurmērā 1,5 gadus tika ārstēti 1611 (804 ar bosentānu un 807 ar placebo) pacienti ar smagu hronisku sirds mazspēju (HSM). Šajā pētījumā pirmo 4 - 8 ārstēšanas nedēļu laikā ar bosentānu palielinājās hospitalizācijas gadījumu skaits HSM dēļ, iespējams, to izraisīja šķidruma aizture. Šajā pētījumā šķidruma aizture izpaudās kā agrīna ķermeņa masas palielināšanās, pazemināta hemoglobīna koncentrācija un palielināts kāju tūskas sastopamības biežums. Šī pētījuma beigās nebija novērojama atšķirība ne kopējo hospitalizāciju skaita ziņā sirds mazspējas dēļ, ne mirstības ziņā starp bosentāna un placebo pacientu grupām. Tādēļ ieteicams novērot, vai pacientiem nerodas šķidruma aiztures pazīmes (piemēram, ķermeņa masas palielināšanās), it īpaši tad, ja viņiem vienlaicīgi ir smaga sistoliskā disfunkcija. Šajā gadījumā ieteicams uzsākt ārstēšanu ar diurētiskajiem līdzekļiem vai arī jāpalielina jau izmantoto diurētisko līdzekļu deva. Pacientiem, kuriem novēro šķidruma aiztures pazīmes pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Bosentan Norameda, jāapsver ārstēšana ar diurētiskiem līdzekļiem.

Plaušu arteriālā hipertensija, kas saistīta ar HIV infekciju

Pieejama ierobežota klīniskā pieredze ar Bosentan Norameda lietošanu pacientiem ar PAH, kas saistīta ar HIV infekciju, kuri saņem pretvīrusu zāles (skatīt 5.1. apakšpunktu). Mijiedarbības pētījums par bosentāna lietošanu vienlaicīgi ar lopinavīru+ritonavīru veseliem indivīdiem uzrādīja palielinātu bosentāna koncentrāciju plazmā, kas sasniedza maksimālo līmeni pirmo 4 ārstēšanas dienu laikā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Uzsākot ārstēšanu ar Bosentan Norameda pacientiem, kuriem nepieciešama ar ritonavīru pastiprinātu proteāžu inhibitoru lietošana, pacients ir rūpīgi jānovēro attiecībā uz Bosentan Norameda panesību, īpašu uzmanību pievēršot hipotensijas riskam un aknu darbības analīžu rezultātiem sākotnējā fāzē. Lietojot bosentānu kombinācijā ar pretvīrusu zālēm, nevar izslēgt ilgtermiņa lietošanas izraisītu hepatotoksicitātes risku un nevēlamu hematoloģisku blakusparādību attīstību. Tā kā ir iespējama mijiedarbība, kas saistīta ar bosentāna izraisītu CYP450 indukciju (skatīt 4.5. apakšpunktu), kas varētu ietekmēt pretvīrusu terapijas efektivitāti, ir jāveic arī rūpīga šo pacientu HIV infekcijas novērošana.

Plaušu arteriālā hipertensija kā sekundāra parādība hroniskas obstruktīvas plaušu slimības (HOPS) gadījumā

Bosentāna drošums un panesība tika pētīta eksploratīvā nekontrolētā 12 nedēļu ilgā pētījumā 11 plaušu arteriālās hipertensijas pacientiem, kuriem tā bija smagas hroniskas obstruktīvas plaušu slimības (HOPS) (III stadija pēc GOLD klasifikācijas) sekundāra izpausme. Tika novērots palielināts elpošanas minūtes tilpums un samazināts piesātinājums ar skābekli, kā arī visbiežāk novērotā blakusparādība bija aizdusa, kas izzuda, pārtraucot bosentāna lietošanu.

Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm

Vienlaicīga Bosentan Norameda un ciklosporīna A lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga Bosentan Norameda un glibenklamīda, flukonazola un rifampicīna lietošana nav ieteicama. Sīkāku informāciju skatīt 4.5. apakšpunktā.

Jāizvairās no vienlaicīgas CYP3A4 inhibitoru un CYP2C9 inhibitoru lietošanas ar Bosentan Norameda (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Tabletes satur nātriju. Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Bosentāns ir citohroma P450 (CYP) izoenzīmu CYP2C9 un CYP3A4 induktors. In vitro dati liecina arī par CYP2C19 indukciju. Tāpēc, lietojot vienlaicīgi Bosentan Norameda, samazināsies šo izoenzīmu metabolizēto vielu koncentrācija plazmā. Jāņem vērā iespēja, ka var izmainīties šo izoenzīmu metabolizēto zāļu iedarbība. Var būt nepieciešams pielāgot šo zāļu devas pēc Bosentan Norameda lietošanas sākšanas, devas maiņas vai pārtraucot ārstēšanu ar Bosentan Norameda.

Flukonazols un citi CYP2C9 un CYP3A4 inhibitori: bosentānu metabolizē CYP2C9 un CYP3A4. Šo izoenzīmu nomākums var palielināt bosentāna koncentrāciju plazmā (skatīt informāciju par ketokonazolu). Nav pētīta CYP2C9 inhibitoru ietekme uz bosentāna koncentrāciju. Šī kombinācija jālieto piesardzīgi. Vienlaicīga lietošana ar flukonazolu, kas galvenokārt nomāc CYP2C9 un daļēji arī CYP3A4, var izraisīt izteiktu bosentāna koncentrācijas palielināšanos plazmā. Šīs kombinācijas lietošana nav ieteicama. Šī paša iemesla dēļ nav ieteicama vienlaicīga spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, itrakonazola un ritonavīra) vai CYP2C9 inhibitoru (piemēram, vorikonazola) un Bosentan Norameda lietošana.

Ciklosporīns A: kontrindicēta vienlaicīga Bosentan Norameda un ciklosporīna A (kalcineirīna inhibitors) lietošana (skatīt 4.3. apakšpunktu). Turklāt, lietojot vienlaicīgi, bosentāna sākotnējā minimālā koncentrācija bija apmēram 30 reizes lielāka nekā gadījumos, kad bosentāns tika lietots monoterapijā. Līdzsvara koncentrācijā bosentāna koncentrācija plazmā bija 3 līdz 4 reizes augstāka, nekā lietojot bosentānu monoterapijā. Šīs mijiedarbības mehānisma pamatā visticamāk ir ciklosporīna izraisīts bosentāna uzņemšanas nomākums hepatocītos, kas notiek ar transporta olbaltumvielu starpniecību. Ciklosporīna A (CYP3A4 substrāts) koncentrācija asinīs samazinājās par apmēram 50 %. Tas visticamāk notiek bosentāna izraisītās CYP3A4 indukcijas dēļ.

Takrolims, sirolims: cilvēkiem nav pētīta vienlaicīga takrolima vai sirolima lietošana ar Bosentan Norameda, bet vienlaicīgas takrolima vai sirolima un Bosentan Norameda lietošanas rezultātā var palielināties bosentāna koncentrācija plazmā līdzīgi kā lietojot vienlaicīgi ciklosporīnu A. Vienlaicīga Bosentan Norameda lietošana var samazināt takrolima un sirolima koncentrāciju plazmā. Tāpēc nav ieteicama Bosentan Norameda lietošana vienlaicīgi ar sirolimu vai takrolimu. Ja pacientam nepieciešams tos lietot vienlaicīgi, šis pacients ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas ar Bosentan Norameda lietošanu saistītas nevēlamas blakusparādības, un jākontrolē takrolima un sirolima koncentrācija asinīs.

Glibenklamīds: vienlaicīga 125 mg bosentāna devas lietošana divas reizes dienā 5 dienas ilgi samazināja glibenklamīda (CYP3A4 substrāts) koncentrāciju plazmā par 40 % ar iespējamu būtisku hipoglikēmiskās iedarbības samazināšanos. Samazinājās arī bosentāna koncentrācija plazmā par 29 %. Turklāt, pacientiem, kuri vienlaicīgi lietoja šīs zāles, biežāk tika novērots paaugstināts aminotransferāžu līmenis. Gan glibenklamīds, gan bosentāns nomāc žultsskābju sāļu izvades sūkni, un ar to izskaidrojama aminotransferāžu koncentrācijas palielināšanās. Tādēļ nedrīkst lietot šādu kombināciju. Nav pieejama informācija par zāļu mijiedarbību ar citām sulfonilurīnvielām.

Hormonālie kontracepcijas līdzekļi: vienlaicīga 125 mg bosentāna devas lietošana divas reizes dienā 7 dienas ilgi kopā ar vienreizēju perorālās kontracepcijas līdzekļa devu, kas satur 1 mg noretisterona + 35 mikrogramus etinilestradiola, samazināja noretisterona un etinilestradiola AUC par attiecīgi 14 % un 31 %. Tomēr atsevišķiem pacientiem zāļu koncentrācijas samazinājums bija attiecīgi pat 56 % un 66 %. Tādējādi tikai hormonālā kontracepcija (neizmantojot papildus metodes) neatkarīgi no ievadīšanas veida (piemēram, iekšķīgi, injekciju, plāksteru vai implantu veidā) nav uzskatāma par drošu kontracepcijas metodi (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Varfarīns: vienlaicīga 500 mg bosentāna devas lietošana divas reizes dienā 6 dienas ilgi samazināja gan S varfarīna (CYP2C9 substrāts), gan R varfarīna (CYP3A4 substrāts) koncentrāciju plazmā attiecīgi par 29 % un 38 %. Klīniskā pieredze par vienlaicīgu bosentāna un varfarīna lietošanu pacientiem ar plaušu arteriālo hipertensiju neliecina par klīniski nozīmīgām INR (International normalised ratio) pārmaiņām vai izmaiņām varfarīna devā (sākotnējie rādītāji attiecībā pret klīnisko pētījumu beigu rādītājiem).

Turklāt, varfarīna devas izmaiņu biežums pētījumu laikā INR izmaiņu vai nevēlamu blakusparādību dēļ bija līdzīgs ar bosentānu un placebo ārstēto pacientu grupā. Uzsākot bosentāna lietošanu, nav nepieciešams pielāgot varfarīna un līdzīgu iekšķīgi lietojamo antikoagulantu devu, tomēr ieteicama pastiprināta INR kontrole, it īpaši uzsākot bosentāna lietošanu un devas palielināšanas periodā.

Simvastatīns: vienlaicīga 125 mg bosentāna devas lietošana divas reizes dienā 5 dienas ilgi samazināja simvastatīna (CYP3A4 substrāta) un tā aktīvā metabolīta β-hidroksiskābes koncentrāciju plazmā attiecīgi par 34 % un 46 %. Vienlaicīgi lietotais simvastatīns neietekmēja bosentāna koncentrāciju plazmā. Jāapsver holesterīna līmeņa kontrole un sekojoša devas pielāgošana.

Ketokonazols: vienlaicīga 62,5 mg bosentāna devas lietošana divas reizes dienā 5 dienas ilgi vienlaicīgi ar ketokonazolu (spēcīgs CYP3A4 inhibitors) palielināja bosentāna koncentrāciju plazmā apmēram 2 reizes. Tiek uzskatīts, ka nav nepieciešams pielāgot Bosentan Norameda devu. Lai gan in vivo pētījumos tas nav pierādīts, ir paredzams līdzīga bosentāna plazmas koncentrācijas palielināšanās, lietojot vienlaicīgi citus spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (piemēram, itrakonazolu vai ritonavīru). Tomēr pacientiem, kuri ir vāji CYP2C9 metabolizētāji, lietojot vienlaicīgi CYP3A4 inhibitoru, pastāv lielāks bosentāna plazmas koncentrācijas palielināšanās risks ar lielāku, kas var būt būtiski, tādejādi izraisot potenciāli bīstamas, nevēlamas blakusparādības.

Rifampicīns: vienlaicīga 125 mg bosentāna devas lietošana divas reizes dienā 7 dienas ilgi vienlaicīgi ar rifampicīnu (spēcīgs CYP2C9 un CYP3A4 induktors), 9 veseliem indivīdiem samazināja bosentāna koncentrāciju plazmā par 58 %, un šī samazināšanās atsevišķos gadījumos sasniedza gandrīz 90 %. Vienlaicīgas bosentāna un rifampicīna lietošanas rezultātā ir paredzama nozīmīga bosentāna efektivitātes samazināšanās. Vienlaicīga rifampicīna un Bosentan Norameda lietošana nav ieteicama. Trūkst informācijas par citiem CYP3A4 induktoriem, piemēram, karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu un divšķautņu asinszāli, bet ir sagaidāms, ka to vienlaicīga lietošana izraisīs samazinātu bosentāna sistēmisko iedarbību. Nevar izslēgt klīniski nozīmīgu efektivitātes samazināšanos.

Epoprostenols: pieejamie ierobežota informācija no pētījuma (AC-052-356, BREATHE-3), kurā 10 bērni lietoja vienlaicīgi bosentānu un epoprostenolu, liecina, ka gan pēc vienreizējas devas, gan vairāku devu lietošanas bosentāna C_max un AUC rādītāji bija līdzīgi pacientiem, kuriem veica nepārtrauktu epoprostenola infūziju un kuriem to neveica (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Sildenafils: vienlaicīga 125 mg bosentāna devas lietošana divas reizes dienā (līdzsvara koncentrācija) kopā ar 80 mg sildenafila trīs reizes dienā (līdzsvara koncentrācija) 6 dienas ilgi veseliem brīvprātīgajiem izraisīja sildenafila AUC samazināšanos par 63 % un bosentāna AUC palielināšanos par 50 %. Vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicams ievērot piesardzību.

Tadalafils: pēc vairāku devu vienlaicīgas lietošanas bosentāns (125 mg divas reizes dienā) samazināja tadalafila (40 mg vienu reizi dienā) sistēmisko iedarbību par 42 % un C_max par 27 %. Tadalafils neietekmēja bosentāna vai tā metabolītu iedarbību (AUC un C_max).

Digoksīns: vienlaicīga 500 mg bosentāna devas lietošana divas reizes dienā 7 dienas ilgi vienlaicīgi ar digoksīnu samazināja digoksīna AUC, C_max un C_min attiecīgi par 12 %, 9 % un 23 %. Šīs mijiedarbības mehānisms varētu būt P glikoproteīna stimulācija. Šādai mijiedarbībai nav klīniskas nozīmes.

Lopinavīrs+ritonavīrs (un citi ar ritonavīru pastiprināti proteāžu inhibitori: vienlaicīga 125 mg bosentāna devas lietošana divas reizes dienā vienlaicīgi ar 400+100 mg lopinavīra+ritonavīra divas reizes dienā lietošana 9,5 dienas ilgi veseliem brīvprātīgajiem izraisīja sākotnējās bosentāna minimālās plazmas koncentrācijas palielināšanos apmēram 48 reizes, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma bosentāna monoterapiju. 9. dienā bosentāna koncentrācija plazmā bija apmēram 5 reizes lielāka nekā bosentāna monoterapijas gadījumā. Šo mijiedarbību visticamāk izraisa ritonavīrs, nomācot zāļu uzsūkšanos hepatocītos, kas notiek ar transporta olbaltumvielu starpniecību, kā arī nomācot CYP3A4 aktivitāti, tādējādi samazinot bosentāna klīrensu. Lietojot Bosentan Norameda vienlaicīgi ar lopinavīru+ritonavīru vai citiem ar ritonavīru pastiprinātiem proteāžu inhibitoriem, jānovēro pacienta panesamība pret Bosentan Norameda.

Lopinavīra un ritonavīra koncentrācija plazmā pēc vienlaicīgas lietošanas ar bosentānu 9,5 dienas ilgi samazinājās klīniski nenozīmīgā apjomā (attiecīgi par apmēram 14 % un 17 %). Tomēr, ir iespējams, ka netika sasniegta pilnīga bosentāna izraisīta indukcija, un nevar izslēgt turpmāku proteāžu inhibitoru koncentrācijas samazināšanos. Ieteicams veikt atbilstošu HIV terapijas novērošanu. Līdzīga iedarbība sagaidāma, lietojot citus ar ritonavīru pastiprinātus proteāžu inhibitorus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citi pretvīrusu līdzekļi: informācijas trūkuma dēļ nav īpašu ieteikumu, kas attiecas uz citiem pieejamiem pretvīrusu līdzekļiem. Jāuzsver, ka izteiktās nevirapīna hepatotoksicitātes dēļ, kas var akumulēties ar bosentāna toksisko ietekmi uz aknām, šo zāļu vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti (teratogenitāti, embriotoksicitāti - skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav drošu datu par Bosentan Norameda lietošanu grūtniecēm. Potenciālais risks cilvēkam vēl aizvien nav zināms. Bosentan Norameda lietošana grūtniecības laikā kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sievietes reproduktīvā vecumā

Pirms uzsākt ārstēšanu ar Bosentan Norameda sievietēm reproduktīvā vecumā, jāpārliecinās, vai nav iestājusies grūtniecība, jāinformē par drošas kontracepcijas metožu lietošanu un jāuzsāk drošas kontracepcijas pielietošana. Pacientiem un ārstiem jābūt informētiem, ka sakarā ar iespējamo farmakokinētisko mijiedarbību Bosentan Norameda var padarīt neefektīvus hormonālās kontracepcijas līdzekļus (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tādējādi sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst izmantot hormonālo kontracepciju (tajā skaitā tabletes, injicējamos līdzekļus, plāksterus un implantus) kā vienīgo kontracepcijas metodi, un ir nepieciešams izmantot papildus vai drošas alternatīvas kontracepcijas metodes. Gadījumā, ja rodas šaubas par to, kādas kontracepcijas metode piemērojama individuālajam pacientam, ieteicama ginekologa konsultācija. Sakarā ar iespējamo hormonālās kontracepcijas neefektivitāti Bosentan Norameda lietošanas laikā, kā arī ņemot vērā to, ka plaušu hipertensija kļūst stipri smagāka grūtniecības laikā, Bosentan Norameda terapijas laikā katru mēnesi ieteicams veikt grūtniecības testus, lai laicīgi konstatētu grūtniecības iestāšanos.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai bosentāns izdalās mātes pienā. Bosentan Norameda lietošanas laikā nav ieteicams barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Pētījumā, kurā tika pētīta bosentāna ietekme uz sēklinieku funkciju vīriešiem ar PAH, 8 no 24 pacientiem pēc 3 vai 6 ārstēšanas mēnešiem tika novērota par vismaz 42 % samazināta spermas koncentrācija salīdzinājumā ar sākuma stāvokli. Pamatojoties uz šo atradi un neklīniskajiem datiem, nevar izslēgt bosentāna iespējamo kaitīgo ietekmi uz spermatoģenēzi vīriešiem. Vīriešu dzimuma bērniem pēc ārstēšanas ar bosentānu nevar izslēgt ilgstošu ietekmi uz fertilitāti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti specifiski pētījumi, lai novērtētu tiešu Bosentan Norameda ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Bosentan Norameda var izraisīt hipotensiju ar tādiem simptomiem kā reibonis, neskaidra redze vai ģībonis, kas varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

20 placebo kontrolētos pētījumos, kuri ietvēra vairākas terapeitiskas indikācijas, kopumā 2486 pacienti tika ārstēti ar bosentānu, lietojot devu no 100 mg līdz 2000 mg dienā, bet 1838 pacienti saņēma placebo. Vidējais ārstēšanas ilgums bija 45 nedēļas.

Blakusparādības tika definētas, kā gadījumi, kas radās vismaz 1 % pacientu, kuri lietoja bosentānu, un to sastopamības biežums bija vismaz par 0,5 % lielāks nekā placebo grupā. Visbiežāk novērotās blakusparādības bija galvassāpes (11,5 %), tūska/šķidruma aizture (13,2 %), patoloģiski aknu funkcionālo analīžu rezultāti (10,9 %) un anēmija/hemoglobīna līmeņa pazemināšanās (9,9 %).

Ārstēšana ar bosentānu bija saistīta ar no devas atkarīgu aknu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanos un hemoglobīna koncentrācijas samazināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu, „Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).

Nevēlamās blakusparādības, kuras novēroja 20 placebo kontrolētos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē ar bosentānu, ir sagrupētas atbilstoši to sastopamības biežumam, izmatojot sekojošo klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Netika novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības starp vispārēji iegūtajiem datiem un datiem, kas iegūti par apstiprinātajām indikācijām.

Orgānu sistēma

Sastopamības biežums

Nevēlamās blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Anēmija, hemoglobīna līmeņa pazemināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Nav zināmi

Anēmija vai hemoglobīna līmeņa pazemināšanās, kad nepieciešama sarkano asins šūnu transfūzija¹

Retāk

Trombocitopēnija¹, neitropēnija, leikopēnija¹

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstinātas jutības reakcijas (tajā skaitā dermatīts, nieze un izsitumi)²

Reti

Anafilakse un/vai angioedēma¹

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes³

Bieži

Ģībonis¹

Acu bojājumi

Nav zināmi

Neskaidra redze

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Sirdsklauves^1,4

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Karstuma viļņi

Hipotensija^1,4

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizlikts deguns¹

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Gastroezofageālā atviļņa slimība

Caureja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Patoloģiski aknu funkcionālo analīžu rezultāti (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Retāk

Ar hepatītu (tajā skaitā iespējams esoša hepatīta paasinājums) un/vai dzelti saistīta aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās¹ (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Reti

Aknu ciroze, aknu mazspēja¹

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Eritēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Tūska, šķidruma aizture⁵

¹ Dati iegūti pēcreģistrācijas periodā, nosakot sastopamības biežumu pēc placebo kontrolēto klīnisko pētījumu datu statistiskas.

² Par paaugstinātas jutības reakcijām ziņoja 9,9 % pacientu, kuri lietoja bosentānu, un 9,1 % pacientu, kuri saņēma placebo.

³ Par galvassāpēm ziņots 11,5 % pacientu, kuri lietoja bosentānu, un 9,8 % pacientu, kuri saņēma placebo.

⁴ Šāda veida reakcijas var būt saistītas arī ar jau esošo slimību.

⁵ Par tūsku vai šķidruma aizturi ziņoja 13,2 % pacientu, kuri lietoja bosentānu, un 10,9 % pacientu, kuri saņēma placebo.

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par retiem neizskaidrojamas izcelsmes aknu cirozes gadījumiem pacientiem, kuri ilgstoši ārstēti ar Bosentan Norameda un kuriem bija vairākas pavadošās slimības un lietojot vairākas zāles. Saņemti arī ziņojumi par retiem aknu mazspējas gadījumiem. Šie gadījumi atkārtoti apstiprina rūpīgas ikmēneša aknu darbības pārbaudes nepieciešamību visā Bosentan Norameda terapijas laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nekontrolēti klīniskie pētījumi pediatriskiem pacientiem

Drošuma profils pirmajā pediatriskajā nekontrolētajā pētījumā, kurā izmantotas apvalkotās tabletes (BREATHE-3: n = 19, vecuma mediāna 10 gadi [diapazons 3-15 gadi], atklāta tipa, bosentāns 2 mg/kg divas reizes dienā; terapijas ilgums 12 nedēļas), bija līdzīgi rādītājiem, kas tika novēroti galvenajos pētījumos pieaugušiem pacientiem ar PAH. BREATHE-3 pētījumā visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija pietvīkums (21 %), galvassāpes un normām neatbilstoši rādītāji aknu funkcionālajos testos (katra 16 %).

Nekontrolētu pediatrisko pētījumu, kuros piedalījās bērni ar PAH, kuri lietoja 32 mg bosentāna disperģējamās tabletes zāļu formu (FUTURE 1/2, FUTURE 3/pagarinājums), apkopotajā analīzē tika iekļauti kopumā 100 bērni, kuri ārstēti ar bosentānu 2 mg/kg divas reizes dienā (n = 33), 2 mg/kg trīs reizes dienā (n = 31) vai 4 mg/kg divas reizes dienā (n = 36). Iekļaušanas brīdī seši pacienti bija vecumā no 3 mēnešiem līdz 1 gadam, 15 bērni bija vecumā no 1 līdz 2 gadiem un 79 bērni bija vecumā no 2 līdz 12 gadiem. Terapijas ilguma mediāna bija 71,8 nedēļas (diapazons 0,4-258 nedēļas).

Šajā nekontrolēto pediatrisko pacientu pētījumu apkopotajā analīzē iegūtie drošuma profila rādītāji bija līdzīgi rādītājiem, kas tika iegūti galvenajos pētījumos pieaugušiem pacientiem ar PAH, izņēmums bija infekcijas, par kurām ziņoja biežāk nekā pieaugušajiem (69,0 % salīdzinājumā ar 41,3 %). Šis atšķirīgais infekciju sastopamības rādītājs daļēji varētu būt izskaidrojams ar lielāku ārstēšanas ilguma mediānu pediatrisko pacientu populācijā (mediāna 71,8 nedēļas) salīdzinājumā ar pieaugušo populāciju (mediāna 17,4 nedēļas). Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija augšējo elpceļu infekcijas (25 %), plaušu (arteriālā) hipertensija (20 %), nazofaringīts (17 %), drudzis (15 %), vemšana (13 %), bronhīts (10 %), sāpes vēderā (10 %) un caureja (10 %). Netika novērotas būtiskas nevēlamo blakusparādību sastopamības atšķirības pacientiem vecumā līdz 2 gadiem un pacientiem, kuri vecāki par 2 gadiem, tomēr šie dati ir iegūti tikai 21 bērnam vecumā līdz 2 gadiem, tajā skaitā 6 pacientiem vecumā no 3 mēnešiem līdz 1 gadam. Aknu funkcionālo testu novirzes no normas un anēmiju/hemoglobīna koncentrācijas samazināšanos novēroja attiecīgi 9 % un 5 % pacientu.

Randomizētā placebo kontrolētā pētījumā, ko veica pacientiem ar JPPH (FUTURE-4), kopumā 13 jaundzimušo ārstēšanā lietoja bosentāna disperģējamo tablešu zāļu formu devā 2 mg/kg divas reizes dienā (8 pacienti lietoja placebo). Bosentāna un placebo terapijas ilguma mediāna bija attiecīgi 4,5 dienas (diapazons 0,5 - 10,0 dienas) un 4,0 dienas (diapazons 2,5 - 6,5 dienas). Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bosentāna un placebo terapijas grupā bija attiecīgi anēmija vai hemoglobīna koncentrācijas samazināšanās (7 un 2 pacientiem), ģeneralizēta tūska (3 un 0 pacientiem) un vemšana (2 un 0 pacientiem).

Patoloģiski laboratorisko analīžu rezultāti

Patoloģiski aknu funkcionālu analīžu rezultāti

Klīniskajā programmā no devas atkarīga aknu aminotransferāžu rādītāju paaugstināšanās kopumā bija novērojama pirmajās 26 ārstēšanas nedēļās, kas parasti attīstījās pakāpeniski un galvenokārt bija asimptomātiska. Pēcreģistrācijas periodā ziņots par retiem aknu cirozes un aknu mazspējas gadījumiem.

Šīs nevēlamās blakusparādības mehānisms nav skaidrs. Šis aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās var izzust spontāni, turpinot ārstēšanu ar Bosentan Norameda uzturošo devu vai pēc devas samazināšanas, tomēr var būt nepieciešams arī pārtraukums ārstēšanā vai ārstēšanas izbeigšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

20 integrētos placebo kontrolētos pētījumos aknu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās, kas ≥ 3 reizes pārsniedza normas augšējo robežu (NAR), tika novērota 11,2 % ar bosentānu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 2,4 % placebo grupā. Rādītāju paaugstināšanos, kas bija ≥ 8 × NAR novēroja 3,6 % ar bosentānu ārstēto pacientu un 0,4% pacientu placebo grupā. Aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās bija saistīta ar bilirubīna rādītāju palielināšanos (≥ 2 × NAR) bez pierādījumiem par žultsvadu obstrukciju 0,2 % (5 pacientiem) ar bosentānu ārstēto pacientu un 0,3 % (6 pacientiem) placebo grupā.

Nekontrolētu pediatrisko pētījumu FUTURE 1/2 un FUTURE 3/pagarinājums apkopotā analīzē, kurā iekļāva 100 pacientus ar PAH, 2 % pacientu novēroja aknu aminotransferāžu koncentrācijas palielināšanos ≥ 3 x NAR.

FUTURE-4 pētījumā, kurā piedalījās 13 jaundzimušie ar JPPH, kurus ārstēja ar bosentānu 2 mg/kg divas reizes dienā mazāk nekā 10 dienas (diapazons 0,5 - 10,0 dienas), ārstēšanas laikā netika novērots neviens aknu aminotransferāžu koncentrācijas palielināšanās gadījums ≥ 3 x NAR, bet vienam pacientam 3 dienas pēc bosentāna terapijas pārtraukšanas attīstījās hepatīts.

Hemoglobīns

Pieaugušo ar placebo kontrolētos pētījumos ziņojumi par hemoglobīna koncentrācijas samazināšanos no sākuma rādītājiem līdz līmenim, kas zemāks par 10 g/dl, tika saņemti 8,0 % ar bosentānu ārstēto pacientu un 3,9 % placebo saņēmušo pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nekontrolētu pediatrisko pētījumu FUTURE 1/2 un FUTURE 3/pagarinājums apkopotā analīzē, kurā iekļāva 100 bērnus ar PAH, 10,0 % pacientu novēroja hemoglobīna koncentrācijas samazināšanos zem 10 g/dl salīdzinājumā ar sākuma stāvokli. Nevienam pacientam netika novērota koncentrācijas samazināšanās zem 8 g/dl.

Pētījumā FUTURE-4 6 no 13 jaundzimušajiem ar JPPH, kurus ārstēja ar bosentānu, hemoglobīna koncentrācija ārstēšanas laikā samazinājās no rādītāja, kas sākuma stāvoklī bija normas diapazonā, līdz rādītājam, kas zemāks par normas diapazona apakšējo robežu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Bosentāns ir lietots kā vienreizēja deva līdz pat 2400 mg veseliem cilvēkiem un līdz pat 2000 mg/dienā 2 mēnešus ilgi pacientiem ar citu slimību, izņemot plaušu arteriālo hipertensiju. Visbiežāk novērotā nevēlamā blakusparādība bija vieglas līdz vidējas stipras galvassāpes.

Smaga pārdozēšana var izraisīt izteiktu hipotensiju, kam nepieciešams aktīvs sirds un asinsvadu sistēmas atbalsts. Pēcreģistrācijas periodā bija viens ziņojums par 10000 mg Bosentan Norameda pārdozēšanu pusaudžu vecuma vīriešu dzimuma pacientam. Viņa simptomi bija slikta dūša, vemšana, hipotensija, reibonis, svīšana un neskaidra redze. Viņš pilnībā atlaba 24 stundu laikā, izmantojot asinsspiedienu uzturošu terapiju. Piezīme: bosentānu nevar izvadīt ar dialīzes palīdzību.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi antihipertensīvi līdzekļi.

ATĶ kods: C02KX01

Darbības mehānisms

Bosentāns ir duāls endotelīna receptoru antagonists (ERA) ar afinitāti pret endotelīna A un B (ETA un ETB) receptoriem. Bosentāns samazina gan plaušu, gan sistēmisko asinsvadu pretestību, izraisot sirds minūtes tilpuma palielināšanos, nepalielinot sirdsdarbības ātrumu.

Neirohormons endotelīns-1 (ET-1) ir viens no spēcīgākajiem zināmajiem asinsvadu sašaurinātājiem, un tas var veicināt arī fibrozi, šūnu proliferāciju, sirds hipertrofiju un remodulāciju, un tam piemīt iekaisumu veicinoša iedarbība. Šo iedarbību nodrošina endotelīna piesaistīšana ET_A un ET_B receptoriem, kas atrodas endotēlija un asinsvadu gludajās muskulatūras šūnās. ET-1 koncentrācija audos un plazmā ir palielināta dažu sirds un asinsvadu slimību un saistaudu slimību gadījumos, tajā skaitā plaušu arteriālās hipertensijas, sklerodermijas, akūtas un hroniskas sirds mazspējas, miokarda išēmijas, sistēmiskas hipertensijas un aterosklerozes gadījumā, norādot uz iespējamu ET-1 lomu šo slimību patoģenēzē. Plaušu arteriālās hipertensijas un sirds mazspējas gadījumā endotelīnu receptoru antagonisma trūkuma dēļ paaugstinātais ET-1 līmenis izteikti korelē ar slimības smaguma pakāpi un prognozi.

Bosentāns konkurē ar ET-1 un citiem ET peptīdiem, piesaistoties ET_A un ET_B receptoriem, ar nedaudz augstāku afinitāti pret ET_A receptoriem (Ki = 4,1 – 43 nanomolāri) nekā pret ET_B receptoriem (Ki = 38 - 730 nanomolāri). Bosentāns ir specifisks ET receptoru antagonists un nesaistās pie citiem receptoriem.

Efektivitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem

Plaušu hipertensijas pētījumos dzīvniekiem regulāra iekšķīga bosentāna lietošana samazināja plaušu asinsvadu pretestību un uzlaboja plaušu asinsvadu un sirds labā priekškambara hipertrofiju. Dzīvnieku plaušu fibrozes gadījumā bosentāns samazināja kolagēna nogulsnējumus plaušās.

Efektivitāte pieaugušiem pacientiem ar plaušu arteriālo hipertensiju

Divos randomizētos dubultmaskētos daudzcentru placebo kontrolētos pētījumos ar 32 (pētījums AC-052-351) un 213 (pētījums AC-052-352, BREATHE-1) pieaugušiem pacientiem ar III-IV funkcionālās klases plaušu hipertensiju pēc PVO klasifikācijas (primāru plaušu hipertensiju vai sekundāru plaušu hipertensiju galvenokārt pacientiem ar sklerodermiju) 4 nedēļas tika lietots 62,5 mg bosentāna divas reizes dienā; šajos pētījumos pētītās uzturošās devas bija 125 mg divas reizes dienā AC-052-351 pētījumā, un 125 mg divas reizes dienā un 250 mg divas reizes dienā AC-052-352 pētījumā.

Bosentāns tika pievienots pacientu esošajai terapijai, kas varēja ietvert kombināciju ar antikoagulantiem, vazodilatatoriem (piemēram, kalcija kanālu blokatoriem), diurētiskajiem līdzekļiem, skābekli un digoksīnu, bet ne epoprostenolu. Kontroles grupa lietoja placebo plus esošo terapiju.

Primārais katra pētījuma mērķa kritērijs bija izmaiņas 6 minūšu iešanas distancē 12. nedēļā pirmajā pētījumā un 16. nedēļā otrajā pētījumā. Abos pētījumos ārstēšana, izmantojot bosentānu, ievērojami palielināja slodzes panesību. Ar placebo koriģētais iešanas distances pieaugums salīdzinājumā ar izejas stāvokli katrā pētījumā bija attiecīgi 76 metri (p = 0,02; t-tests) un 44 metri (p = 0,0002; Mann-Whitney U tests). Atšķirība starp grupām ar 125 mg devu divas reizes dienā un 250 mg devu divas reizes dienā nebija statistiski nozīmīga, taču grupā, kura tika ārstēta ar 250 mg devu divas reizes dienā, bija novērojama labāka slodzes panesamības uzlabošanās tendence.

Uzlabošanās iešanas distancē attiecīgajā pacientu grupā bija novērojama pēc 4 nedēļu ārstēšanas, skaidri pamanāma tā bija pēc 8 nedēļu ārstēšanas un saglabājās līdz 28 nedēļām visās pacientu apakšgrupās dubultmaskētā pētījuma laikā.

Veicot retrospektīvu analīzi pacientiem ar atbildes reakciju, kas pamatojās uz izmaiņām iešanas distancē, tika novērots, ka 95 pacientiem, kuri tika randomizēti bosentāna grupā, kura lietoja 125 mg devu divas reizes dienā placebo kontrolētos pētījumos, 8. nedēļā funkcionālā klase pēc PVO klasifikācijas un aizdusas simptomi bija uzlabojušies 66 pacientiem, 22 pacientiem stāvoklis bija stabils, bet 7 pacientiem bija novērojama pasliktināšanās. Salīdzinot ar sākuma līmeni, 6 no 22 pacientiem, kuriem rādītāji bija stabili 8. nedēļā, novēroja uzlabošanos 12./16. nedēļā, bet 4 pacientiem bija novērojama pasliktināšanās. Salīdzinot ar sākuma līmeni, 3 no 7 pacientiem, kuriem novēroja pasliktināšanos 8. nedēļā, stāvoklis uzlabojās 12./16. nedēļā, bet 4 pacientiem bija novērojama pasliktināšanās.

Invazīvie hemodinamikas rādītāji tika izvērtēti tikai pirmajā pētījumā. Ārstēšana ar bosentānu izraisīja nozīmīgu sirds indeksa paaugstināšanos kopā ar nozīmīgu plaušu artērijas spiediena, plaušu asinsvadu rezistences un vidējā labā priekškambara spiediena pazemināšanos.

Bosentāna terapijas grupā tika novērota plaušu hipertensijas simptomu samazināšanās. Aizdusas rādītāji iešanas testu laikā ar bosentānu ārstētiem pacientiem liecināja par uzlabošanos. AC-052-352 pētījuma sākumā 92 % no 213 pacientiem tika klasificēti kā III funkcionālās klases pacienti pēc PVO klasifikācijas, bet 8 % - kā IV klases pacienti. Bosentāna terapija uzlaboja funkcionālo stāvokli pēc PVO klasifikācijas 42,4 % pacientu (placebo grupā - 30,4 %). Kopumā PVO funkcionālās klases izmaiņas abu pētījumu laikā bija ievērojami labākas pacientiem, kuri tika ārstēti ar bosentānu, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo. Ārstēšana ar bosentānu 28 nedēļu laikā izraisīja ievērojamu klīniskās pasliktināšanās gadījumu skaita samazināšanos, salīdzinot ar placebo (attiecīgi 10,7 % pret 37,1 %; p = 0,0015).

Randomizētā dubultmaskētā daudzcentru placebo kontrolētā pētījumā (AC-052-364 [EARLY]), 185 II funkcionālās klases pēc PVO klasifikācijas (vidējais 6 minūšu iešanas distances attālums 435 metri, uzsākot pētījumu) PAH pacienti saņēma 62,5 mg bosentāna divas reizes dienā 4 nedēļas un pēc tam 125 mg divas reizes dienā (n = 93), vai 6 mēnešus placebo (n = 92). Iesaistītajiem pacientiem PAH vai nu nebija iepriekš ārstēta (n = 156), vai arī viņi saņēma stabilu sildenafila devu (n = 29). Viens no primārajiem mērķiem bija procentuālās izmaiņas plaušu asinsvadu rezistences (PAR) rādītājos un 6 minūšu iešanas distances attāluma rādītāju izmaiņas no pētījuma uzsākšanas 6 mēnešu laikā, salīdzinot ar placebo. Turpmāk sniegtā tabula atspoguļo protokolā iepriekš noteiktās analīzes.

PAR (din.sec/cm⁵)

6 minūšu iešanas distance (m)

Placebo

(n =88)

Bosentāns

(n=80)

Placebo

(n=91)

Bosentāns

(n=86)

Sākuma stāvoklis (SS); vidējā standartnovirze (SN)

802 (365)

851 (535)

431 (92)

443 (83)

SS izmaiņas; vidējā (SN)

128 (465)

-69 (475)

-8 (79)

11 (74)

Terapijas efektivitāte

-22,6 %

19

95 % ticamības intervāls (TI)

-34, -10

-4,42

P (ticamības) vērtība

< 0,0001

0,0758

PAR - Plaušu asinsvadu rezistence

Ārstēšana ar bosentānu bija saistīta ar klīniskās pasliktināšanās gadījumu skaita samazināšanos, kuri tika definēti kā simptomātiskas progresēšanas, hospitalizācijas sakarā ar PAH un nāves gadījumu kopums, salīdzinot ar placebo grupu (proporcionālā riska samazināšanās 77 %, 95 % TI 20 % – 94 %, p = 0.0114). Ārstēšanas efektivitātes rādītājs bija simptomātiskās progresēšanas uzlabošanās. Bosentāna grupā bija viens hospitalizācijas gadījums un placebo grupā trīs hospitalizācijas gadījumi saistībā ar PAH pasliktināšanos. Katrā dubultmaskētā 6 mēnešus ilgā pētījuma grupā bija tikai viens nāves gadījums, tādējādi nebija iespējams izdarīt secinājumus par izdzīvošanas rādītājiem.

Ilgtermiņa lietošanas dati tika iegūti no visiem 173 pacientiem, kurus ar bosentānu ārstēja EARLY pētījuma kontrolētajā fāzē un/vai kuriem placebo tika nomainīts uz bosentānu atklātajā pagarinājuma fāzē. Vidējais bosentāna lietošanas ilgums bija 3,6 ± 1,8 gadi (maksimāli 6,1 gads), 73 % pacienti tika ārstēti vismaz 3 gadus, bet 62 % vismaz 4 gadus. Atklātajā pētījuma pagarinājuma fāzē pacienti varēja saņemt papildus PAH ārstēšanu pēc nepieciešamības. Vairumam pacientu (61 %) tika diagnosticēta idiopātiska vai pārmantota plaušu arteriālā hipertensija. Kopumā, 78 % pacientu saglabājās PVO klasifikācijas II funkcionālā klase. Pacientu dzīvildzes rādītājs, izmantojot Kaplāna-Meijera metodi, 3 un 4 gadus pēc ārstēšanas uzsākšanas bija attiecīgi 90 % un 85 %. Tajos pašos laika punktos, 88 % un 79 % pacientu PAH nepasliktinājās (kas definēta kā jebkāda iemesla izraisīta nāve, plaušu transplantācija, priekškambaru septostomija un intravenozas vai subkutānas prostanoīdu terapijas uzsākšana). Nav zināma relatīvā ietekme no iepriekšējās ārstēšanas ar placebo dubultaklajā fāzē un saistībā ar citām zālēm, kuru lietošana tika uzsākta atklātajā pagarinājuma fāzē.

Prospektīvā daudzcentru randomizētā dubultmaskētā placebo kontrolētā pētījumā (AC-052-405 [BREATHE-5]) pacienti ar III funkcionālās klases PAH pēc PVO klasifikācijas un iedzimtu sirds slimību ar Eizenmengera (Eisenmenger) fizioloģiju 4 nedēļas saņēma 62,5 mg bosentāna divas reizes dienā, pēc tam turpmākās 12 nedēļas 125 mg divas reizes dienā (n = 37, no kuriem 31 bija šunts, galvenokārt, no labās uz kreiso pusi, divpusējs šunts). Primārais mērķis bija pierādīt, ka bosentāna lietošana nepasliktina hipoksēmiju. Pēc 16 nedēļām bosentāna grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (n = 17 pacienti) vidējais skābekļa piesātinājums palielinājās par 1,0 % (95 % TI – 0,7; 2,8 %), pierādot, ka bosentāns nepasliktina hipoksēmiju. Bosentāna grupā izteikti samazinājās vidējā plaušu asinsvadu rezistence (efekts pārsvarā tika novērots pacientu apakšgrupā ar divpusēju intrakardiālu šuntu). Pēc 16 nedēļām placebo koriģētā vidējā 6 minūšu iešanas distance palielinājās par 53 metriem (p = 0,0079), atspoguļojot slodzes panesamības palielināšanos. Atklātā pagarinājuma fāzē (AC-052-409) BREATHE-5 pētījumā, divdesmit sešiem pacientiem, kuri turpināja saņemt bosentānu vēl 24 ārstēšanās nedēļas (vidējais ārstēšanas ilgums = 24,4 ± 2,0 nedēļas) efektivitāte pārsvarā saglabājas.

16 pacientiem ar III funkcionālās klases PAH pēc PVO klasifikācijas un HIV infekciju tika veikts nesalīdzinošs atklāts pētījums (AC-052-362 [BREATHE-4]). Pacienti 4 nedēļas saņēma 62,5 mg bosentāna divas reizes dienā un pēc tam turpmākās 12 nedēļas – 125 mg divas reizes dienā. Pēc 16 ārstēšanas nedēļām novēroja būtisku slodzes panesamības uzlabošanos salīdzinājumā ar stāvokli pētījuma sākumā: 6 minūšu iešanas distance vidēji palielinājās par 91,4 metriem no vidēji 332,6 metriem pētījuma sākumā (p < 0,001). Nav iespējams izdarīt formālus secinājumus par bosentāna ietekmi uz pretvīrusu zāļu efektivitāti (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Nav pētījumu, kas pierāda labvēlīgo Bosentan Norameda terapijas ietekmi uz dzīvildzi. Tomēr visiem 235 pacientiem, kuri tika ārstēti ar bosentānu divos pivotālajos placebo kontrolētos pētījumos (AC-052-351 un AC-052-352), un/vai divos nekontrolētos atklātos pagarinājuma pētījumos, tika novērots ilgstošs vitalitātes stāvoklis. Vidējais bosentāna lietošanas ilgums bija 1,9 gadi ± 0,7 gadi: [minimāli: 0,1 gads; maksimāli: 3,3 gadi], un pacienti tika novēroti vidēji 2,0 ± 0,6 gadus. Vairumam pacientu bija diagnosticēta primārā plaušu hipertensija (PPH) (72 %), un pacienti tika iedalīti III funkcionālajā klasē pēc PVO klasifikācijas (84 %). Šajā kopējā populācijā pacientu dzīvildzes rādītājs, izmantojot Kaplāna-Meijera (Kaplan-Meier) metodi, 1 un 2 gadus pēc ārstēšanas uzsākšanas ar bosentānu bija attiecīgi 93 % un 84 %. Aplēstie dzīvildzes rādītāji bija zemāki pacientu apakšgrupā ar sekundāro plaušu arteriālo hipertensiju (PAH) sistēmiskās sklerozes gadījumos. Aplēstos rezultātus varēja ietekmēt 43/235 pacientiem uzsāktā ārstēšana ar epoprostenolu.

Pētījumi bērniem ar plaušu arteriālo hipertensiju

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentāna apvalkotās tabletes izvērtēja atklātā nekontrolētā pētījumā 19 bērniem ar plaušu arteriālo hipertensiju vecumā no 3 līdz 15 gadiem. Šis pētījums galvenokārt tika paredzēts kā farmakokinētisks pētījums (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem bija primāra plaušu hipertensija (10 pacientiem) vai ar iedzimtām sirds slimībām saistīta plaušu arteriālā hipertensija (9 pacientiem), kura sākuma stāvoklī atbilda II funkcionālajai klasei (n = 15 pacienti, 79 %) vai III funkcionālajai klasei (n = 4 pacienti, 21 %) pēc PVO klasifikācijas. Pētījums ilga 12 nedēļas, un pacienti tika sadalīti trīs grupās atbilstoši ķermeņa masai un lietoja bosentānu aptuveni 2 mg/kg divas reizes dienā. Puse pacientu katrā grupā jau bija ārstēti, intravenozi ievadot epoprostenolu, un epoprostenola deva pētījuma laikā palika nemainīga.

Hemodinamika tika noteikta 17 pacientiem. Vidējā sirds indeksa palielināšanās, salīdzinājumā ar stāvokli pētījuma sākumā, bija 0,5 l/min/m2, vidējā plaušu arteriālā asinsspiediena pazemināšanās bija 8 mmHg un vidējā PAR samazināšanās bija 389 din·sec·cm^-5. Šī hemodinamikas uzlabošanās salīdzinājumā ar pētījuma sākumu bija līdzīga gan pacientiem, kuri vienlaicīgi saņēma epoprostenolu, gan pacientiem, kuri to nesaņēma. Izmaiņas slodzes testa rādītājos 12. nedēļā salīdzinājumā ar stāvokli pētījuma sākumā bija ļoti atšķirīgas un neviena no tām nebija būtiska.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 bija atklāts nekontrolēts pētījums, kurā izmantoja bosentāna disperģējamo tablešu zāļu formu, ko lietoja uzturošā devā 4 mg/kg divas reizes dienā 36 pacientiem vecumā no 2 līdz 11 gadiem. Šis pētījums galvenokārt tika paredzēts kā farmakokinētisks pētījums (skatīt 5.2. apakšpunktu). Sākuma stāvoklī pacientiem bija idiopātiska (31 pacients [86 %]) vai pārmantota (5 pacienti [14 %]) PAH, kas atbilda II funkcionālajai klasei (n = 23 pacienti, 64 %) vai III funkcionālajai klasei (n = 13 pacienti, 36 %) pēc PVO klasifikācijas. Pētījumā FUTURE 1 pētījuma terapijas ilguma mediāna bija 13,1 nedēļa (diapazons: no 8,4 līdz 21,1). 33 no šiem pacientiem turpināja bosentāna terapiju ar disperģējamām tabletēm devā 4 mg/kg divas reizes dienā FUTURE 2 nekontrolētā pagarinājuma fāzē, kuras kopējā terapijas ilguma mediāna bija 2,3 gadi (diapazons: no 0,2 līdz 5,0 gadiem). Pētījuma FUTURE 1 sākuma stāvoklī 9 pacienti lietoja epoprostenolu, 9 pacientiem pētījuma laikā pirmo reizi tika uzsākta PAH specifiska terapija. Pēc 2 gadiem ar Kaplāna-Meijera metodi aprēķinot pacientu attiecību, kurai neattīstījās notikumi, kas liecina par PAH pasliktināšanos (nāve, plaušu transplantācija vai hospitalizācija PAH pasliktināšanās dēļ), tika iegūts rādītājs 78,9 %. Vispārējās dzīvildzes rādītājs, ko pēc 2 gadiem aprēķināja ar Kaplāna-Meijera metodi, bija 91,2 %.

FUTURE 3 (AC-052-373)

Šajā atklātajā randomizētajā pētījumā ar bosentāna 32 mg disperģējamo tablešu zāļu formu 64 bērni ar stabilu PAH vecumā no 3 mēnešiem līdz 11 gadiem tika randomizēti grupās, kas 24 nedēļas saņēma ārstēšanu ar bosentānu 2 mg/kg divas reizes dienā (n = 33) vai 2 mg/kg trīs reizes dienā (n = 31). 43 (67,2 %) bija vecumā no ≥ 2 gadiem līdz 11 gadiem, 15 (23,4 %) bija vecumā no 1 līdz 2 gadiem un 6 (9,4 %) bija vecumā no 3 mēnešiem līdz 1 gadam. Šis pētījums galvenokārt tika paredzēts kā farmakokinētisks pētījums (skatīt 5.2. apakšpunktu), un efektivitātes mērķa kritēriji bija tikai eksperimentāli. PAH etioloģija atbilstoši Dana Point klasifikācijai bija šāda: idiopātiska PAH (46 %), pārmantota PAH (3 %), PAH pēc koriģējošas sirds operācijas (38 %), PAH un iedzimtas sirdskaites kombinācija, kas saistīta ar sistēmiskiem-pulmonāliem šuntiem, tajā skaitā Eizenmengera (Eisenmenger) sindromu (13 %). Uzsākot ārstēšanu pētījuma ietvaros, pacienti atbilda I funkcionālajai klasei (n = 19 pacienti, 29 %), II funkcionālajai klasei (n = 27 pacienti, 42 %) vai III funkcionālajai klasei (n = 18 pacienti, 28 %) pēc PVO klasifikācijas. Iekļaušanas brīdī pacienti ārstēšanā lietoja PAH terapiju (visbiežāk PDE-5 inhibitora [sildenafila] monoterapiju [35,9 %], bosentāna monoterapiju [10,9 %] un 10,9 % pacienti – bosentāna, iloprosta un sildenafila kombināciju) un turpināja šo PAH terapiju pētījuma laikā.

Pētījuma sākumā mazāk nekā puse iekļauto pacientu (45,3 % = 29/64) lietoja bosentāna monoterapiju, nekombinējot to ar citām PAH zālēm. 40,6 % (26/64) turpināja bosentāna monoterapiju 24 pētījuma nedēļas bez PAH pasliktināšanās. Veicot kopējās iekļautās populācijas analīzi (64 pacienti), tika konstatēts, ka vairumam pacientu ārstēšanas periodā stāvoklis bija vismaz stabils (t.i., bez pasliktināšanās), pamatojoties uz nepediatrisko, specifisko PVO funkcionālo klašu klasifikāciju (97 % divas reizes dienā, 100 % trīs reizes dienā) un ārsta vispārējo klīnisko novērtējumu (94 % divas reizes dienā, 93 % trīs reizes dienā). Pēc 24 nedēļām ar Kaplāna-Meijera metodi aprēķinot pacientu attiecību, kurai neattīstījās notikumi, kas liecina par PAH pasliktināšanos (nāve, plaušu transplantācija vai hospitalizācija PAH pasliktināšanās dēļ), tika iegūts rādītājs 96,9 % un 96,7 % attiecīgi grupā, kas lietoja zāles divas reizes dienā, un grupā, kas lietoja zāles trīs reizes dienā.

Netika iegūti pierādījumi, kas apstiprinātu klīnisku ieguvumu, lietojot 2 mg/kg trīs reizes dienā salīdzinājumā ar 2 mg/kg divas reizes dienā.

Pētījums, kas veikts jaundzimušiem bērniem ar jaundzimušo persistējošu plaušu hipertensiju (JPPH)

FUTURE 4 (AC-052-391)

Šis bija dubultakls placebo kontrolēts randomizēts pētījums priekšlaicīgi dzimušiem vai iznēsātiem bērniem (gestācijas vecums 36 - 42 nedēļas) ar JPPH. Pacienti, kuriem novēroja nepietiekamu atbildes reakciju uz inhalējamu slāpekļa oksīdu (iNO), neskatoties uz vismaz 4 stundu nepārtrauktu ārstēšanu, tika ārstēti ar bosentāna disperģējamām tabletēm devā 2 mg/kg divas reizes dienā (N = 13) vai placebo (N = 8), ko ievadīja caur nazogastrālo zondi, lietojot kā papildterapiju iNO, līdz bija iespējama pilnīga atteikšanās no iNO vai tika konstatēta terapijas neveiksme (definēta kā nepieciešamība pēc ekstrakorporālās membrānu oksigenizācijas [extra-corporeal membrane oxygenation – ECMO] vai cita pulmonāla vazodilatatora); ārstēšanas ilgums nepārsniedza 14 dienas.

Pētījuma terapijas ilguma mediāna bija 4,5 (diapazons 0,5 - 10,0) dienas bosentāna grupā un 4,0 (diapazons: 2,5 - 6,5) dienas placebo grupā.

Rezultāti neliecināja par papildu ieguvumu, lietojot bosentānu šai populācijai:

laika mediāna pilnīgai iNO atcelšanai bija 3,7 dienas (95 % TL 1,17; 6,95) bosentāna grupā un 2,9 dienas (95 % TL 1,26; 4,23) placebo grupā (p = 0,34);

laika mediāna pilnīgai atradināšanai no mehāniskās ventilēšanas bija 10,8 dienas (95 % TL 3,21; 12,21 diena) bosentāna grupā un 8,6 dienas (95 % TL 3,71; 9,66 dienas) placebo grupā (p = 0,24);

vienam pacientam bosentāna grupā terapija bija neveiksmīga (nepieciešamība pēc ECMO atbilstoši protokola definīcijai), pamatojoties uz oksigenizācijas indeksa vērtību pieaugumu 8 stundu laikā pēc pirmās pētījuma zāļu devas. Šis pacients atlaba 60 dienu novērošanas perioda laikā.

Kombinācija ar epoprostenolu

Bosentāna kombinācija ar epoprostenolu ir pētīta divos pētījumos: AC-052-355 (BREATHE-2) un AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 bija daudzcentru randomizēts dubultmaskēts paralēlu grupu pētījums, lai salīdzinātu bosentānu ar placebo 33 pacientiem ar smagu plaušu arteriālo hipertensiju, kuri vienlaicīgi saņēma epoprostenolu. AC-052-356 bija nekontrolēts, atklāts 12 nedēļu pētījums, kurā 10 no 19 bērniem vienlaicīgi saņēma bosentānu un epoprostenolu. Kombinācijas drošuma rādītāji neatšķīrās no katra komponenta atsevišķajiem drošuma rādītājiem, un kombinēto terapiju labi panesa gan bērni, gan pieaugušie. Klīniskais ieguvums, lietojot kombinēto terapiju, netika pierādīts.

Sistēmiska sklerodermija ar pirkstu čūlām

Divi randomizēti dubultmaskēti daudzcentru placebo kontrolēti pētījumi (AC-052-401 [RAPIDS-1] un AC-052-331 [RAPIDS-2]) ir veikti ar attiecīgi 122 un 190 pieaugušiem pacientiem ar sistēmisko sklerodermiju un pirkstu čūlošanos (vai nu ar pētījuma laikā esošām vai iepriekšējā gada laikā bijušām pirkstu čūlām). Pētījumā AC-052-331 pacientiem bija jābūt vismaz vienai nesen konstatētai pirkstu čūlai, un abu pētījumu sākumā 85 % pacientu bija aktīvas pirkstu čūlas. Abos pētījumos pēc četras nedēļas ilgas 62,5 mg bosentāna devu lietošanas divas reizes dienā pētāmā balstdeva bija pa 125 mg divas reizes dienā. Dubultmaskētās terapijas ilgums pētījumā AC-052-401 bija 16 nedēļu, bet pētījumā AC-052-331 – 24 nedēļas.

Sistēmiskās sklerodermijas un pirkstu čūlu fona terapija bija atļauta, ja tā vismaz vienu mēnesi pirms ārstēšanas sākšanas un pētījuma dubultmaskētajā periodā bija nemainīga.

Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija jaunu pirkstu čūlu skaits laikā no pētījuma sākšanas līdz tā beigām. Salīdzinot ar placebo, visā bosentāna terapijas laikā radās mazāk jaunu pirkstu čūlu. Pētījuma AC-052-401 16 nedēļas ilgās dubultmaskētās terapijas laikā bosentāna grupas pacientiem attīstījās vidēji 1,4 jaunas pirkstu čūlas salīdzinājumā ar 2,7 jaunām pirkstu čūlām placebo grupā (p = 0,0042). Pētījuma AC-052-331 24 nedēļas ilgās dubultmaskētās terapijas laikā attiecīgie rādītāji bija 1,9, salīdzinot ar 2,7 jaunām pirkstu čūlām (p = 0,0351). Abos pētījumos, salīdzinājumā ar placebo grupas pacientiem, bosentāna grupas pacientiem bija mazāka vairāku jaunu pirkstu čūlu rašanās iespējamība un pagāja ilgāks laiks, līdz radās katra nākamā pirkstu čūla. Bosentāna ietekme uz jaunu pirkstu čūlu skaita samazināšanos pacientiem ar vairākām pirkstu čūlām bija izteiktāka.

Nevienā pētījumā netika novērota bosentāna ietekme uz pirkstu čūlu dzīšanas ilgumu.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Bosentāna farmakokinētiskās īpašības galvenokārt ir dokumentētas veseliem indivīdiem. Ierobežota pacientu informācija liecina, ka bosentāna iedarbība uz pieaugušiem plaušu arteriālās hipertensijas pacientiem ir apmēram 2 reizes lielāka nekā uz veseliem pieaugušiem indivīdiem.

Veseliem indivīdiem bosentāna farmakokinētika ir atkarīga no devas un laika. Klīrenss un izkliedes tilpums samazinās, palielinot intravenozo devu un pagarinoties lietošanas laikam. Pēc iekšķīgas lietošanas sistēmiskā iedarbība ir proporcionāla devai, ja deva ir līdz 500 mg. Ja iekšķīgi lietotās devas ir lielākas, C_max un AUC palielinās mazāk nekā proporcionāli devai.

Uzsūkšanās

Veseliem indivīdiem bosentāna absolūtā biopieejamība ir apmēram 50 %, un to neietekmē uzturs. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 3 – 5 stundu laikā.

Izkliede

Bosentāns plaši (> 98 %) saistās ar plazmas olbaltumvielām, galvenokārt albumīnu. Bosentāns neiekļūst eritrocītos.

Pēc 250 mg intravenozas devas ievadīšanas novērotais izkliedes tilpums (Vss) bija apmēram 18 litri.

Biotransformācija un eliminācija

Klīrenss pēc vienreizējas 250 mg intravenozas devas ievadīšanas bija 8,2 l/stundā. Terminālais eliminācijas pusperiods (t_½) ir 5,4 stundas.

Daudzkārtēju devu gadījumā bosentāna koncentrācija plazmā pakāpeniski samazinās līdz 50 – 65 % no koncentrācijas, ko novēro pēc vienreizējas devas lietošanas. Šo samazināšanos, iespējams, izraisa metabolismā iesaistīto aknu enzīmu pašindukcija. Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta 3 - 5 dienu laikā.

Pēc metabolisma aknās, piedaloties citohroma P450 izoenzīmiem, CYP2C9 un CYP3A4, bosentāns tiek izdalīts ar žulti. Mazāk nekā 3 % no iekšķīgi lietotās devas tiek izvadīti ar urīnu.

Bosentāns veido trīs metabolītus, un tikai viens no tiem ir farmakoloģiski aktīvs. Šis metabolīts galvenokārt tiek izvadīts ar žulti neizmainītā veidā. Pieaugušiem pacientiem aktīvā metabolīta iedarbība ir spēcīgāk izteikta nekā veseliem indivīdiem. Pacientiem ar holestāzes pazīmēm var būt palielināta aktīvā metabolīta iedarbība.

Bosentāns ir CYP2C9 un CYP3A4 un, iespējams, arī CYP2C19 un P-glikoproteīna induktors. In vitro bosentāns nomāc žultsskābju sāļu eksporta sūkņu darbību hepatocītu kultūrā.

In vitro dati uzrādīja, ka bosentānam nav nozīmīgas nomācošas iedarbības uz pārbaudītajiem CYP izoenzīmiem (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Līdz ar to nav paredzams, ka bosentāns paaugstinās to zāļu, kuras metabolizē šie enzīmi, koncentrāciju plazmā.

Farmakokinētika īpašās pacientu grupās

Pamatojoties uz katra rādītāja izpēti, nav paredzams, ka pieaugušiem pacientiem bosentāna farmakokinētiku jebkādā mērā ietekmē dzimums, ķermeņa masa, rase vai vecums.

Pediatriskā populācija

Pediatriskiem pacientiem farmakokinētika tika pētīta 4 klīniskajos pētījumos (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 un FUTURE-4, skatīt 5.1. apakšpunktu). Tā kā nav pietiekamu datu par bērniem vecumā līdz 2 gadiem, farmakokinētika šajā vecuma grupā joprojām nav pietiekami aprakstīta.

Pētījumā AC-052-356 [BREATHE-3] tika pētīta vienreizēju un daudzkārtēju iekšķīgi lietotu bosentāna devu apvalkotu tablešu veidā farmakokinētika 19 bērniem vecumā no 3 līdz 15 gadiem ar plaušu arteriālo hipertensiju (PAH), kuriem devas tika noteiktas atkarībā no ķermeņa masas, lietojot 2 mg/kg divas reizes dienā. Šajā pētījumā bosentāna iedarbība ar laiku samazinājās veidā, kas atbilst zināmajām bosentāna pašindukcijas īpašībām. Vidējās AUC (CV %) bosentāna vērtības pediatrijas pacientiem, kas tika ārstēti ar 31,25, 62,5 vai 125 mg devām divas reizes dienā, bija attiecīgi 3496 (49), 5428 (79) un 6124 (27) ng·h/ml un bija zemākas nekā 8149 (47) ng·h/ml, kas tika novērota pieaugušiem pacientiem ar PAH, kuri saņēma 125 mg devu 2 reizes dienā. Līdzsvara koncentrācijā sistēmiskā iedarbība bērniem ar ķermeņa masu 10 – 20 kg, 20 – 40 kg un > 40 kg, bija attiecīgi 43 %, 67 % un 75 % no pieaugušo sistēmiskās iedarbības.

Pētījumā AC-052-365 [FUTURE 1] 36 bērni ar PAH vecumā no 2 līdz 11 gadiem tika ārstēti ar disperģējamām tabletēm. Netika novērots rādītāju pieaugums proporcionāli devai, tā kā bosentāna plazmas līdzsvara koncentrācijas un AUCs bija līdzīgas, lietojot iekšķīgi 2 un 4 mg/kg devas (AUCτ: 3577 ng·h/ml un 3371 ng·h/ml attiecīgi devai 2 mg/kg divas reizes dienā un 4 mg/kg divas reizes dienā). Vidējā bosentāna iedarbības efektivitāte šiem bērniem bija apmēram puse no iedarbības efektivitātes pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma 125 mg uzturošo devu divas reizes dienā, bet rezultātos bija ievērojama sakritība, salīdzinot ar pieaugušiem.

Pētījumā AC-052-373 [FUTURE 3], kurā tika lietotas disperģējamās tabletes, bosentāna iedarbība pacientiem, kuri lietoja 2 mg/kg divas reizes dienā, bija līdzīga iedarbībai pētījumā FUTURE 1. Visai populācijai (n = 31) deva 2 mg/kg divas reizes dienā radīja ikdienas iedarbību 8535 ng h/ml; AUCτ bija 4268 ng·h/ml (CV: 61 %). Pacientiem vecumā no 3 mēnešiem līdz 2 gadiem ikdienas iedarbība bija 7879 ng·h/ml; AUCτ bija 3939 ng·h/ml (CV: 72 %). Pacientiem vecumā no 3 mēnešiem līdz 1 gadam (n=2), AUCτ bija 5914 ng·h/ml (CV: 85 %), bet pacientiem vecumā no 1 līdz 2 gadiem (n=7), AUCτ bija 3507 ng·h/ml (CV: 70 %). Pacientiem, kuri vecāki par 2 gadiem (n = 22), ikdienas iedarbība bija 8820 ng·h/ml; AUCτ bija 4410 ng·h/ml (CV: 58 %). Lietojot bosentāna devu 2 mg/kg trīs reizes dienā, iedarbība nepalielinājās, ikdienas iedarbība bija 7275 ng·h/ml (CV: 83 %, n = 27).

Pamatojoties uz BREATHE-3, FUTURE 1 un FUTURE-3 pētījumu rezultātiem, bosentāna iedarbība sasniedz stabilu stāvokli, lietojot bērniem mazākas devas, salīdzinot ar pieaugušiem, un devas, kas lielākas par 2 mg/kg divas reizes dienā (4 mg/kg divas reizes dienā vai 2 mg/kg trīs reizes dienā), neradīs lielāku bosentāna terapijas iedarbību bērniem.

Pētījumā AC-052-391 [FUTURE 4], kas tika veikts jaundzimušajiem, pirmās devas intervāla laikā bosentāna koncentrācija palielinājās nepārtraukti, bet lēnām, nodrošinot nelielu iedarbību (AUC_0-12 asinīs: 164 ng·h/ml, n = 11). Līdzsvara koncentrācija AUCτ bija 6165 ng·h/ml (CV: 133 %, n = 7), kas ir līdzīgs iedarbībai, ko novēroja pieaugušiem pacientiem ar PAH, kuri lietoja 125 mg divas reizes dienā, ņemot vērā asins/plazmas izkliedes koeficientu 0,6.

Nav zināma šīs atrades ietekme uz hepatotoksicitāti. Dzimums un vienlaicīga intravenoza epoprostenola lietošana būtiski neietekmēja bosentāna farmakokinētiku.

Aknu darbības traucējumi

Nav novērotas būtiskas izmaiņas farmakokinētikā pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas). Bosentāna līdzsvara koncentrācijas AUC bija par 9 % lielāks un aktīvā metabolīta AUC, Ro 48-5033, bija par 33 % lielāks pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem.

Vidēji smagu aknu darbības traucējumu (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) ietekme uz bosentāna farmakokinētiku un tā primāro metabolītu Ro 48-5033 tika pētīta pētījumā, kurā piedalījās 5 pacienti ar plaušu hipertensiju, kas saistīta ar portālo hipertensiju, un B klases (pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem un 3 pacienti ar plaušu arteriālo hipertensiju citu iemeslu dēļ un normālu aknu darbību. Pacientiem ar B klases (pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem vidējais (95 % TI) bosentāna līdzsvara koncentrācijas AUC bija 360 (212 - 613) ng.st./ml, t.i., 4,7 reizes augstāks, un vidējais (95 % TI) aktīvā metabolīta Ro 48-5033 AUC bija 106 (58,4 - 192) ng.st./ml, t.i., 12,4 reizes augstāks nekā pacientiem bez aknu darbības traucējumiem (bosentāns: vidējais [95 % TI] AUC: 76,1 [9,07 - 638] ng.st./mL; Ro 48 - 5033: vidējais [95 % TI] AUC 8,57 [1,28 - 57,2] ng.st./ml). Lai arī iekļauto pacientu skaits bija ierobežots un ar augstu variabilitāti, dati liecina par ievērojamu bosentāna un tā primārā metabolīta Ro 48-5033 iedarbības pastiprināšanos pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Nav pētīta bosentāna farmakokinētika pacientiem ar C klases (pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem, un Bosentan Norameda ir kontrindicēts pacientiem ar vidēji smagiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem, t.i. B vai C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15 – 30 ml/min) bosentāna koncentrācija plazmā pazeminājās par apmēram 10 %. Salīdzinot ar cilvēkiem, kuriem ir normāla nieru darbība, bosentāna metabolītu koncentrācija plazmā šiem pacientiem palielinājās apmēram 2 reizes. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Nav specifiskas klīniskās pieredzes ar pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze. Pamatojoties uz fizikāli ķīmiskajām īpašībām un augsto saistīšanās spēju ar olbaltumvielām, nav paredzams, ka dialīzes laikā bosentāns nozīmīgā daudzumā tiks izdalīts no asinsrites (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

2 gadus ilgais kancerogenitātes pētījums ar pelēm liecināja, ka bosentāna koncentrācija plazmā, kas 2 līdz 4 reizes pārsniedz terapeitiskās devas radītu koncentrāciju cilvēkiem, peļu tēviņiem, bet ne mātītēm, palielināja kombinētu aknu šūnu adenomu un karcinomu sastopamības biežumu. Žurku tēviņiem, bet ne mātītēm, 2 gadus ilga iekšķīga bosentāna lietošana radīja nelielu, bet nozīmīgu kombinētu vairogdziedzera folikulāro šūnu adenomu un karcinomu sastopamības biežuma palielināšanos, ja bosentāna koncentrācija plazmā apmēram 9 līdz 14 reizes pārsniedza terapeitiskās devas radītu koncentrāciju cilvēkiem. Bosentāna genotoksicitātes testi bija negatīvi. Žurkām bosentāns izraisīja nelielus vairogdziedzera hormonu līdzsvara traucējumus. Tomēr nav pierādījumu par bosentāna ietekmi uz vairogdziedzera funkciju (tiroksīnu, TSH) cilvēkiem.

Nav zināma bosentāna ietekme uz mitohondrija funkciju.

Bosentāns ir teratogēns žurkām, ja koncentrācija plazmā, kas vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza terapeitiskās devas radītu koncentrāciju cilvēkiem. Teratogēnā iedarbība, tajā skaitā galvas, sejas un galveno asinsvadu bojājumi, ir atkarīga no devas. Līdzīgie bojājumi, kas novēroti, lietojot citus ET receptoru antagonistus un ET lielās devās pelēm, norāda uz zāļu klases iedarbību. Sievietēm reproduktīvā vecumā jāievēro atbilstoša piesardzība (skatīt 4.3., 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Grauzējiem ilgstoša endotelīna receptoru antagonistu lietošana ir saistīta ar sēklinieku kanāliņu atrofiju un fertilitātes traucējumiem.

Fertilitātes pētījumos žurku tēviņiem un mātītēm, sasniedzot iedarbību, kas attiecīgi 21 un 43 reizes pārsniedza sagaidāmo terapeitisko koncentrāciju cilvēkiem, netika novērota ietekme uz spermatozoīdu skaitu, kustīgumu un dzīvotspēju, pārošanās aktivitāti vai fertilitāti, kā arī nebija novērojama negatīva ietekme uz embrija attīstību pirms implantācijas vai implantāciju.

Žurkām, kuras perorāli divus gadus saņēma bosentānu devā, kas nepārsniedza 125 mg/kg dienā (aptuveni 4 reizes lielāka deva, nekā maksimālā ieteicamā deva cilvēkam [MIDC] un mazākā testētā deva), novēroja nedaudz biežāku sēklinieku kanāliņu atrofiju, taču to nenovēroja, 6 mēnešus lietojot devas, kas nepārsniedza 1500 mg/kg/dienā (aptuveni 50 reizes pārsniedz MIDC). Juvenīlo žurku toksicitātes pētījumā, kurā žurkas ārstēja no 4. dienas pēc piedzimšanas līdz pieaugušo vecumam, pēc zīdīšanas perioda beigām tika novērota samazināta sēklinieku un sēklinieku piedēkļu absolūtā masa, kā arī samazināts spermatozoīdu skaits sēklinieku piedēkļos. NOAEL (no-observed-adverse-effect-level – iedarbības līmenis, pie kura nenovēro nevēlamās blakusparādības) bija attiecīgi 21 reizi (21. dienā pēc piedzimšanas) un 2,3 reizes (69. dienā pēc piedzimšanas) lielāks nekā terapeitiskā iedarbība cilvēkam.

Tomēr, 21. dienā pēc piedzimšanas, sasniedzot iedarbību, kas 7 reizes (tēviņiem) un 19 reizes (mātītēm) pārsniedza terapeitisko iedarbību cilvēkam, netika novērota ietekme uz vispārējo attīstību, augšanu, jušanu, kognitīvo funkciju un reproduktīvo funkciju. Pieaugušo vecumā (69. dienā pēc piedzimšanas) netika novērota bosentāna ietekme pie iedarbības, kas 1,3 reizes (tēviņiem) un 2,6 reizes (mātītēm) pārsniedza terapeitisko iedarbību bērniem ar PAH.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Kukurūzas ciete

Preželatinizēta kukurūzas ciete

Nātrija cietes glikolāts, A tips

Povidons K-30

Poloksamērs 188

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Glicerīna dibehenāts

Magnija stearāts

Apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Etilceluloze

Triacetīns (E1518)

Talks

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Melnais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Necaurspīdīgi PVH/PVdH-alumīnija folijas blisteri, kas satur 14 apvalkotās tabletes.

Kartona kastītes satur 14, 56 vai 112 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

UAB Norameda, Meistrų 8a, LT-02189 Vilnius, Lietuva

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

Bosentan Norameda 62,5 mg apvalkotās tabletes (13-0272)

Bosentan Norameda 125 mg apvalkotās tabletes (13-0273)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013.gada 20.decembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2019.gada februāris.

SASKAŅOTS ZVA 28-02-2019

CZ/H/0457/001-002/R/001