Tracleer

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Tracleer 62,5 mg apvalkotās tabletes
Tracleer 125 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Tracleer 62,5 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 62,5 mg bosentāna (bosentan) (monohidrāta veidā).
Tracleer 125 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 125 mg bosentāna (bosentan) (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tabletes):
Tracleer 62,5 mg apvalkotās tabletes Oranži baltas, apaļas, abpusēji izliektas, apvalkotas tabletes ar iegravētu uzrakstu “62,5” vienā pusē.
Tracleer 125 mg apvalkotās tabletes Oranži baltas, ovālas, abpusēji izliektas, apvalkotas tabletes ar iegravētu uzrakstu “125” vienā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Plaušu arteriālās hipertensijas (PAH) ārstēšanai, slodzes panesības uzlabošanai un simptomu mazināšanai pacientiem, kuri pēc PVO klasifikācijas ir ietverti III funkcionālajā klasē. Efektivitāte ir konstatēta: • primāras (idiopātiskas un pārmantotas) plaušu arteriālās hipertensijas gadījumos; • sekundāras plaušu arteriālās hipertensijas gadījumos sklerodermijas pacientiem bez izteiktas
intersticiālas plaušu slimības; • plaušu arteriālās hipertensijas gadījumos, kas saistīti ar iedzimtu sistēmisko-pulmonālo šuntu un
Eizenmengera (Eisenmenger) fizioloģiju.
Daži uzlabojumi ir novēroti arī plaušu arteriālās hipertensijas pacientiem, kuri pēc PVO klasifikācijas ir ietverti II funkcionālajā klasē (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Tracleer ir arī paredzēts jaunu pirkstu čūlu gadījumu samazināšanā pacientiem ar sistēmisku sklerodermiju, kā arī esošas pirkstu čūlošanās slimības ārstēšanā (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Lietošanas veids
Tabletes lieto iekšķīgi no rīta un vakarā neatkarīgi no uztura. Apvalkotās tabletes jānorij, uzdzerot ūdeni.
Pacientiem jānorāda, ka nedrīkst norīt desikantu, kas atrodams baltajās augsta blīvuma polietilēna pudelēs.
2

Devas
Plaušu arteriālā hipertensija
Terapija jāuzsāk un jāuzrauga ārstiem, kuriem ir pieredze PAH ārstēšanā.
Pieaugušie Pieaugušiem pacientiem ārstēšanu ar Tracleer jāuzsāk, lietojot devu 62,5 mg divas reizes dienā 4 nedēļas, un pēc tam jāpalielina līdz uzturošai devai 125 mg divas reizes dienā. Šīs rekomendācijas attiecas arī uz Tracleer lietošanas atsākšanu pēc terapijas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Pediatriskās populācijas farmakokinētiskie dati rāda, ka bosentāna plazmas koncentrācija bērniem ar PAH vecumā no 1 līdz 15 gadiem vidēji bija zemāka nekā pieaugušiem pacientiem un nepalielinājās, palielinot Tracleer devu virs 2 mg/kg ķermeņa masas vai palielinot devas lietošanas biežumu no divām reizēm dienā līdz trim reizēm dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Visticamāk, ka devas palielināšana vai devas lietošanas biežuma palielināšana nerada papildu klīnisku ieguvumu.
Pamatojoties uz šiem farmakokinētiskajiem rezultātiem, lietojot zāles bērniem ar PAH vecumā no 1 gada, ieteicamā sākuma un uzturošā deva ir 2 mg/kg no rīta un vakarā.
Jaundzimušajiem bērniem ar jaundzimušo persistējošu plaušu hipertensiju (JPPH) nav pierādīts bosentāna ieguvums, lietojot standarta ārstēšanā. Ieteikumus par devām nevar sniegt (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Aprūpe PAH klīniskās pasliktināšanās gadījumā
Klīniskas pasliktināšanās gadījumā (piemēram, 6 minūšu iešanas testa rezultātu pasliktināšanās par vismaz 10% salīdzinājumā ar rādītājiem pirms ārstēšanas), neraugoties uz ārstēšanu ar Tracleer vismaz 8 nedēļas (mērķa deva vismaz 4 nedēļas), jāapsver alternatīvas terapijas iespējas. Tomēr dažiem pacientiem, kuriem nav vērojama atbildes reakcija pēc 8 nedēļu ilgas Tracleer lietošanas, var parādīties labvēlīgas izmaiņas pēc papildu 4 līdz 8 nedēļu ilgas ārstēšanas.
Ja, neskatoties uz ārstēšanu ar Tracleer, novērojama vēlīna klīniska pasliktināšanās (t.i., pēc vairākiem ārstēšanas mēnešiem), jāveic atkārtota terapijas nepieciešamības izvērtēšana. Daži pacienti, kuriem nenovēro uzlabošanos, lietojot Tracleer 125 mg devu divas reizes dienā, var uzrādīt nelielu slodzes panesības uzlabošanos, ja deva tiek palielināta līdz 250 mg divas reizes dienā. Jāveic rūpīgs ieguvuma/riska izvērtējums, ņemot vērā, ka toksiskā iedarbība uz aknām ir atkarīga no devas (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Ārstēšanas pārtraukšana
Nav pietiekamas pieredzes par pēkšņu Tracleer lietošanas pārtraukšanu pacientiem ar PAH. Netika novēroti akūtas lietošanas pārtraukšanas simptomi. Tomēr, lai izvairītos no iespējamas nevēlamas klīniskas pasliktināšanās iespējamo lietošanas pārtraukšanas simptomu dēļ, jāapsver pakāpeniska devas samazināšana (samazinot devu uz pusi 3 līdz 7 dienu laikā). Pārtraukšanas laikā ieteicama pastiprināta novērošana. Ja tiek pieņemts lēmums pārtraukt ārstēšanu ar Tracleer, tas jādara pakāpeniski, uzsākot alternatīvu terapiju.
Sistēmiskā sklerodermija ar esošu pirkstu čūlas slimību
Terapiju drīkst uzsākt un kontrolēt vienīgi ārsts ar pieredzi sistēmiskās sklerodermijas ārstēšanā.
3

Pieaugušie Ārstēšanu ar Tracleer jāuzsāk, izmantojot devu 62,5 mg divas reizes dienā 4 nedēļas un tad devu palielinot līdz uzturošajai devai 125 mg divas reizes dienā. Šīs rekomendācijas attiecas arī uz Tracleer lietošanas atsākšanu pēc terapijas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kontrolētu klīnisko pētījumu pieredze šai indikācijai ir ierobežota līdz 6 mēnešiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Nepieciešams regulāri un atkārtoti izvērtēt pacienta reakciju uz ārstēšanu, kā arī ārstēšanas turpināšanas nepieciešamību. Jāveic rūpīga ieguvuma/riska analīze, ņemot vērā bosentāna hepatotoksisko ietekmi (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Nav datu par drošumu un efektivitāti pacientiem, kas jaunāki par 18 gadiem. Nav datu par Tracleer farmakokinētiku bērniem, kas slimo ar šo slimību.
Īpašas populācijas
Aknu darbības traucējumi
Tracleer ir kontrindicēts pacientiem ar vidēji smagiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devas koriģēšana nav nepieciešama (piemēram, pēc Child-Pugh klasifikācijas A klase) (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas koriģēšana nav nepieciešama. Devas koriģēšana nav nepieciešama pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki
Pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, devas koriģēšana nav nepieciešama.
4.3. Kontrindikācijas
• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. • Vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi, t.i., B vai C klase pēc Child-Pugh
klasifikācijas (skatīt 5.2. apakšpunktu). • Aknu aminotransferāžu, t.i., aspartātaminotransferāzes (ASAT) un/vai alanīnaminotransferāzes
(ALAT), rādītāji sākumposmā vairāk nekā 3 × pārsniedz augšējo normas robežu (ANR; skatīt 4.4. apakšpunktu). • Vienlaicīga ciklosporīna A lietošana (skatīt 4.5 apakšpunktu). • Grūtniecība (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu). • Sievietes reproduktīvā vecumā, kuras neizmanto drošas kontracepcijas metodes (skatīt 4.4., 4.5. un 4.6. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nav noteikta Tracleer efektivitāte pacientiem ar smagu PAH. Gadījumā, ja klīniskais stāvoklis pasliktinās, ir jāizvērtē pāreja uz ārstēšanu, kas ieteicama smagā slimības stadijā (piem., ar epoprostenolu) (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nav noteikta bosentāna ieguvuma/riska attiecība pacientiem ar I funkcionālās klases PAH pēc PVO (Pasaules Veselības organizācijas) klasifikācijas.
Tracleer lietošanu var uzsākt tikai tad, ja sistēmas sistoliskais asinsspiediens ir augstāks par 85 mmHg.
4

Tracleer nav uzrādījis labvēlīgu sadzīšanas efektu esošu pirkstu čūlu ārstēšanā.

Aknu darbība

Aknu aminotransferāžu, t.i., aspartāt- un alanīnaminotransferāzes (ASAT un/vai ALAT), rādītāju paaugstināšanās, kas saistīta ar bosentānu, ir atkarīga no devas. Aknu enzīmu izmaiņas parasti rodas ārstēšanas pirmajās 26 nedēļās, bet var parādīties arī vēlāk ārstēšanas gaitā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šī paaugstināšanās daļēji var rasties dēļ konkurējošās žultsskābju sāļu eliminācijas nomākuma no hepatocītiem, taču, iespējams, aknu disfunkcijā ir iesaistīti arī citi mehānismi, kas nav precīzi noteikti. Nevar izslēgt bosentāna uzkrāšanos hepatocītos, kas izraisa citolīzi ar iespējami smagiem aknu un imunoloģiskā mehānisma bojājumiem. Aknu darbības traucējumu risks var palielināties arī tad, ja vienlaicīgi ar bosentānu tiek lietoti žultsskābju sāļu izvadīšanas sūkņa inhibitori, piem., rifampicīns, glibenklamīds un ciklosporīns A (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu ), taču dati par to ir ierobežoti.
Pirms ārstēšanas uzsākšanas un pēc tam reizi mēnesī Tracleer terapijas laikā jāveic aknu aminotransferāžu rādītāju noteikšana. Turklāt aminotransferāžu rādītāji ir jānosaka 2 nedēļas pēc jebkādas devas palielināšanas.

Ieteikumi ALAT/ASAT paaugstināšanās gadījumā

ALAT/ASAT rādītāji Ieteikumi ārstēšanai un novērošanai

> 3 un ≤ 5 × ANR

Rezultāts jāapstiprina ar otru aknu rādītāju testu; ja rādītāji tiek apstiprināti,

katrā atsevišķā gadījumā jāpieņem lēmums, vai turpināt Tracleer lietošanu,

iespējams, samazinot devu, vai pārtraukt ārstēšanu ar Tracleer (skatīt 4.2.

apakšpunktu). Aminotransferāžu rādītāju noteikšanu jāturpina vismaz reizi

2 nedēļās. Ja aminotransferāžu rādītāji atgriežas pirmsārstēšanas līmenī,

jāapsver Tracleer lietošanas turpināšanu vai lietošanas atsākšanu saskaņā ar

turpmāk aprakstītajiem nosacījumiem.

> 5 un ≤ 8 × ANR

Rezultāts jāapstiprina ar otru aknu rādītāju testu; ja rādītāji tiek apstiprināti,

ārstēšana jāpārtrauc un aminotransferāžu rādītāji jānosaka vismaz reizi

2 nedēļās. Ja tie atgriežas pirmsārstēšanas līmenī, jāapsver Tracleer lietošanas

atsākšanu saskaņā ar turpmāk aprakstītajiem nosacījumiem.

> 8 ×ANR

Ārstēšana jāpārtrauc, un nav apsverama Tracleer lietošanas atsākšana.

Ja novēro ar aknu darbības traucējumiem saistītos klīniskos simptomus, piem., sliktu dūšu, vemšanu, drudzi, sāpes vēderā, dzelti, neparastu miegainību vai nogurumu, gripai līdzīgus simptomus (locītavu sāpes, muskuļu sāpes, drudzi), ārstēšana ir jāpārtrauc, un nav apsverama Tracleer lietošanas atsākšana.

Ārstēšanas atsākšana Ārstēšanas atsākšana ar Tracleer jāapsver tikai tad, ja Tracleer terapijas iespējamie ieguvumi pārspēj iespējamos riskus un ja aknu aminotransferāžu rādītāji ir tādā līmenī, kā pirms ārstēšanas uzsākšanas. Ieteicams konsultēties ar hepatologu. Ārstēšanas atsākšanas gadījumā jāievēro 4.2. apakšpunktā aprakstītie norādījumi. Aminotransferāžu rādītāji ir jāpārbauda 3 dienu laikā pēc ārstēšanas atsākšanas, tad - pēc 2 nedēļām un pēc tam - saskaņā ar iepriekš minētajiem ieteikumiem.
ANR = augšējā normas robeža

Hemoglobīna koncentrācija

Ārstēšana ar bosentānu tika saistīta ar hemoglobīna koncentrācijas pazemināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu), kas atkarīga no devas. Placebo kontrolē veiktos pētījumos ar bosentānu saistītā hemoglobīna koncentrācijas pazemināšanās neprogresēja un stabilizējās pēc pirmajām 4–12 ārstēšanas nedēļām. Ir ieteicams veikt hemoglobīna koncentrācijas pārbaudi pirms ārstēšanas sākšanas, reizi mēnesī pirmo 4 mēnešu laikā un pēc tam ik ceturksni. Ja rodas klīniski nozīmīga hemoglobīna koncentrācijas samazināšanās, jāveic tālāka novērtēšana un izmeklēšana, lai noteiktu iemeslu un specifiskas ārstēšanas nepieciešamību. Pēcreģistrācijas periodā tika ziņots par anēmijas gadījumiem, kad bija nepieciešama eritrocītu transfūzija (skatīt 4.8. apakšpunktu).

5

Sievietes reproduktīvā vecumā
Ņemot vērā, ka Tracleer var padarīt hormonālās kontracepcijas līdzekļus neefektīvus, arī ka grūtniecības laikā pastāv plaušu arteriālās hipertensijas simptomu pasliktināšanās risks un ka dzīvniekiem novērota zāļu teratogēniskā darbība, jāievēro šādi norādījumi:
• ārstēšanu ar Tracleer nedrīkst sākt sievietēm reproduktīvā vecumā, izņemot gadījumus, kad viņas lieto drošu kontracepciju un ja viņām pirms ārstēšanas veiktā grūtniecības testa rezultāts ir negatīvs;
• hormonālā kontracepcija nevar būt vienīgā kontracepcijas metode Tracleer lietošanas laikā; • ārstēšanas laikā ieteicams veikt ikmēneša grūtniecības testus agrīnai grūtniecības noteikšanai.
Sīkāku informāciju skatīt 4.5. un 4.6. apakšpunktā.
Plaušu vēnu okluzīva saslimšana
Ir ziņots par plaušu tūskas gadījumiem pacientiem ar plaušu vēnu okluzīvu saslimšanu, lietojot vazodilatatorus (galvenokārt prostaciklīnus). Tātad, ja Tracleer terapijas laikā pacientiem ar PAH novēro plaušu tūskas pazīmes, jāapsver plaušu vēnu okluzīvas slimības iespējamība. Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ir saņemti ziņojumi par plaušu tūsku pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Tracleer un kuriem bija aizdomas par plaušu vēnu okluzīvu saslimšanu.
Plaušu arteriālās hipertensijas pacienti ar kreisā kambara mazspēju
Nav veikti specifiski pētījumi pacientiem ar plaušu hipertensiju un vienlaicīgu kreisā kambara mazspēju. Tomēr placebo kontrolētā pētījumā (pētījums AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]) caurmērā 1,5 gadus tika ārstēti 1611 (804 ar bosentānu un 807 ar placebo) pacienti ar smagu hronisku sirds mazspēju (HSM). Šajā pētījumā pirmo 4-8 ārstēšanas nedēļu laikā ar bosentānu pieauga hospitalizācijas gadījumu skaits HSM dēļ, iespējams, to izraisīja šķidruma aizture. Šajā pētījumā šķidruma aizture izpaudās kā agrīns ķermeņa masas pieaugums, pazemināta hemoglobīna koncentrācija un biežāk novērojama kāju tūska. Pētījuma beigās nebija vērojama atšķirība ne kopējo hospitalizāciju skaita ziņā sirds mazspējas dēļ, ne mirstības ziņā starp bosentāna un placebo pacientu grupām. Tādēļ ieteicams novērot, vai pacientiem neparādās šķidruma aiztures pazīmes (piemēram, ķermeņa masas pieaugums), īpaši tad, ja viņiem vienlaicīgi ir smaga sistoliskā disfunkcija. Šādā gadījumā ieteicams sākt ārstēšanu ar diurētiskiem līdzekļiem vai palielināt jau izmantoto diurētisko līdzekļu devu. Pacientiem, kuriem novēro šķidruma aiztures pazīmes, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Tracleer, jāapsver ārstēšana ar diurētiskiem līdzekļiem.
Plaušu arteriālā hipertensija un HIV infekcija
Klīniskajos pētījumos pieredze ar Tracleer lietošanu pacientiem, kuri slimo ar PAH un HIV infekciju un saņem antiretrovirālās zāles, ir ierobežota (skatīt 5.1. apakšpunktu). Mijiedarbības pētījums par bosentāna lietošanu kopā ar lopinavīru+ritonavīru veseliem pacientiem uzrādīja palielinātu bosentāna koncentrāciju plazmā, kas sasniedza maksimālo līmeni pirmo 4 ārstēšanas dienu laikā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Uzsākot ārstēšanu ar Tracleer pacientiem, kam nepieciešami ar ritonavīru pastiprināti proteāžu inhibitori, pacients ir rūpīgi jānovēro attiecībā uz Tracleer panesību, īpašu uzmanību pievēršot hipotensijas riskam un aknu funkciju testiem sākotnējā fāzē. Lietojot bosentānu kombinācijā ar antiretrovirālajām zālēm, nevar izslēgt ilgtermiņa lietošanas izraisītu hepatotoksicitātes risku un nevēlamu hematoloģisku blakusparādību attīstību. Tā kā ir iespējama mijiedarbība, saistīta ar bosentāna izraisītu CYP450 indukciju (skatīt 4.5. apakšpunktu), kas varētu ietekmēt antiretrovirālās terapijas efektivitāti, ir jāveic arī rūpīga šo pacientu HIV infekcijas novērošana.
Plaušu arteriālā hipertensija kā sekundāra parādība hroniskas obstruktīvas plaušu slimības gadījumā (HOPS)
Bosentāna drošums un panesība tika pētīta eksploratīvā, nekontrolētā, 12-nedēļu ilgā pētījumā 11 plaušu arteriālās hipertensijas pacientiem, kuriem tā bija smagas hroniskas obstruktīvas plaušu
6

slimības (HOPS) (III stadija pēc GOLD klasifikācijas) sekundāra izpausme. Tika novērots palielināts elpošanas minūtes tilpums un samazināts asiņu piesātinājums ar skābekli, kā arī visbiežāk novērotā nevēlamā blakusparādība bija aizdusa, kas tika novērsta, pārtraucot bosentāna lietošanu.
Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm
Vienlaicīga Tracleer un ciklosporīna A lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu). Vienlaicīga Tracleer un glibenklamīda, flukonazola un rifampicīna lietošana nav ieteicama. Sīkāku informāciju skatīt 4.5. apakšpunktā.
Jāizvairās no vienlaicīgas CYP3A4 inhibitoru un CYP2C9 inhibitoru lietošanas ar Tracleer (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Bosentāns ir citohroma P450 (CYP) izoenzīmu CYP2C9 un CYP3A4 induktors. In vitro dati norāda arī uz CYP2C19 indukciju. Tātad, vienlaicīgi lietojot Tracleer, šo izoenzīmu metabolizēto vielu koncentrācija plazmā samazinās. Jāņem vērā iespēja, ka var izmainīties ar šiem izoenzīmiem metabolizēto zāļu iedarbība. Var būt nepieciešams koriģēt šo zāļu devas pēc Tracleer lietošanas sākšanas, devas maiņas vai, pārtraucot ārstēšanu ar Tracleer.
Bosentānu metabolizē CYP2C9 un CYP3A4. Šo izoenzīmu inhibīcija var palielināt bosentāna koncentrāciju plazmā (skatīt par ketokonazolu). CYP2C9 inhibitoru ietekme uz bosentāna koncentrāciju nav pētīta. Šī kombinācija jālieto piesardzīgi.
Flukonazols un citi CYP2C9 un CYP3A4 inhibitori: vienlaicīga lietošana ar flukonazolu, kas galvenokārt inhibē CYP2C9 un daļēji arī CYP3A4, var radīt izteiktu bosentāna koncentrācijas palielināšanos plazmā. Šī kombinācija nav ieteicama. Šī paša iemesla dēļ nav ieteicama vienlaicīga spēcīga CYP3A4 inhibitora (piemēram, ketokonazola, itrakonazola un ritonavīra) vai CYP2C9 inhibitora (piemēram, vorikonazola) un Tracleer lietošana.
Ciklosporīns A: Tracleer un ciklosporīna A (kalcineirīna inhibitors) vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lietojot vienlaicīgi, bosentāna sākotnējā minimālā koncentrācija bija apmēram 30 reizes lielāka nekā gadījumos, kad bosentāns tika lietots viens pats. Līdzsvara koncentrācijā bosentāna koncentrācija plazmā bija 3 līdz 4 reizes augstāka, nekā lietojot tikai bosentānu. Šīs mijiedarbības mehānisma pamatā visticamāk ir ciklosporīna izraisīta bosentāna uzņemšanas inhibīcija hepatocītos, kas notiek ar transporta olbaltumvielu starpniecību. Ciklosporīna A (CYP3A4 substrāts) koncentrācija asinīs samazinājās par apmēram 50%. Tas visticamāk notiek bosentāna izraisītās CYP3A4 indukcijas dēļ.
Takrolīms, sirolīms: takrolīma vai sirolīma un Tracleer vienlaicīga lietošana cilvēkiem nav pētīta, bet takrolīma vai sirolīma un Tracleer vienlaicīgas lietošanas rezultātā var palielināties bosentāna koncentrācija plazmā līdzīgi, kā vienlaicīgi lietojot ciklosporīnu A. Vienlaicīga Tracleer lietošana var samazināt takrolīma un sirolīma koncentrāciju plazmā. Tāpēc Tracleer un sirolīma vai takrolīma vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Ja pacientam nepieciešams tos lietot kopā, šis pacients ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas ar Tracleer lietošanu saistītas nevēlamas blakusparādības, un jākontrolē takrolīma un sirolīma koncentrācija asinīs.
Glibenklamīds: vienlaicīga bosentāna 125 mg devas lietošana divas reizes dienā 5 dienas ilgi samazināja glibenklamīda (CYP3A4 substrāts) koncentrāciju plazmā par 40% ar potenciālu ievērojamu hipoglikēmiskās iedarbības samazināšanos. Samazinājās arī bosentāna koncentrācija plazmā par 29%. Turklāt pacientiem, kas saņēma vienlaicīgu abu zāļu terapiju, biežāk tika novērots paaugstināts aminotransferāžu līmenis. Gan glibenklamīds, gan bosentāns inhibē žultsskābju sāļu izvades sūkni, un ar to izskaidrojama aminotransferāžu koncentrācijas paaugstināšanās. Nedrīkst lietot šādu kombināciju. Nav pieejami dati par zāļu mijiedarbību ar citiem sulfonilurīnvielas atvasinājumiem.
7

Rifampicīns: vienlaicīga 7 dienas ilga bosentāna 125 mg divas reizes dienā lietošana ar rifampicīnu, spēcīgu CYP2C9 un CYP3A4 inducētāju, 9 veseliem indivīdiem pazemināja bosentāna koncentrāciju plazmā par 58%, un šī pazemināšanās atsevišķos gadījumos sasniedza gandrīz 90%. Vienlaicīgas bosentāna un rifampicīna lietošanas rezultātā ir paredzama nozīmīga bosentāna efektivitātes samazināšanās. Tracleer vienlaicīga lietošana ar rifampicīnu nav ieteicama. Trūkst datu par citiem CYP3A4 inducētājiem, piem., karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu un asinszāli, bet ir gaidāms, ka to vienlaicīga lietošana ar bosentānu izraisīs samazinātu bosentāna sistēmisko iedarbību. Nevar izslēgt klīniski nozīmīgu efektivitātes samazināšanos.
Lopinavīrs+ritonavīrs (un citi proteāžu inhibitori, kuru iedarbība tiek pastiprināta ar ritonavīru): vienlaicīga bosentāna 125 mg divas reizes dienā un lopinavīra+ritonavīra 400+100 mg divas reizes dienā lietošana 9,5 dienas ilgi veseliem brīvprātīgajiem izraisīja sākotnējās bosentāna caurmēra plazmas koncentrācijas paaugstināšanos apmēram 48 reizes, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai bosentānu. 9. dienā bosentāna koncentrācija plazmā bija apmēram 5 reizes augstāka, nekā saņemot tikai bosentānu. Šo mijiedarbību visticamāk izraisa ritonavīrs, inhibējot zāļu uzņemšana hepatocītos, kas notiek ar transporta olbaltumvielu starpniecību, kā arī nomācot CYP3A4 aktivitāti, tādējādi samazinot bosentāna klīrensu. Lietojot Tracleer vienlaicīgi ar lopinavīru+ritonavīru vai citiem ar ritonavīru pastiprinātiem proteāžu inhibitoriem, jāveic pacientu novērošana attiecībā uz Tracleer panesību.
Lopinavīra un ritonavīra ekspozīcija plazmā pēc vienlaicīgas lietošanas ar bosentānu 9,5 dienas samazinājās klīniski nenozīmīgā apjomā (attiecīgi par apmēram 14% un 17%). Ir iespējams tomēr, ka netika sasniegta pilnīga bosentāna izraisīta indukcija, un nevar izslēgt turpmāku proteāžu inhibitoru līmeņa samazināšanos. Ir ieteicams veikt atbilstošu HIV terapijas novērošanu. Līdzīga iedarbība sagaidāma, lietojot citus ar ritonavīru pastiprinātus proteāžu inhibitorus (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Citi antiretrovirālie līdzekļi: informācijas trūkuma dēļ nav īpašu ieteikumu, kas attiecas uz citiem pieejamiem antiretrovirāliem līdzekļiem. Ievērojamās nevirapīna hepatotoksicitātes dēļ, kas var pastiprināt bosentāna toksisko iedarbību uz aknām, šo zāļu kombinācija nav ieteicama.
Hormonālie kontraceptīvie līdzekļi: vienlaicīga bosentāna 125 mg divas reizes dienā lietošana 7 dienas kopā ar vienreizēju perorālās kontracepcijas līdzekļa devu, kas satur 1 mg noretisterona + 35 mikrogramus etinilestradiola, samazināja noretisterona un etinilestradiola AUC par attiecīgi 14% un 31%. Tomēr atsevišķiem pacientiem zāļu koncentrācijas samazinājums bija attiecīgi 56% un 66%. Tādējādi tikai hormonālā kontracepcija (neizmantojot papildu metodes) neatkarīgi no ievadīšanas veida (piemēram, iekšķīgi, injekciju, plāksteru vai implantu veidā) nav uzskatāma par drošu kontracepcijas metodi (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).
Varfarīns: vienlaicīga bosentāna 500 mg devas lietošana divas reizes dienā 6 dienas, samazināja gan S varfarīna (CYP2C9 substrāts), gan R varfarīna (CYP3A4 substrāts) koncentrāciju plazmā attiecīgi par 29% un 38%. Klīniskā pieredze par vienlaicīgu bosentāna un varfarīna lietošanu pacientiem ar PAH neliecina par klīniski nozīmīgām pārmaiņām starptautiskajā standartizētajā koeficientā (International normalised ratio, INR) vai varfarīna devā (sākotnējie rādītāji attiecībā pret klīnisko pētījumu beigu rādītājiem). Turklāt, varfarīna devas izmaiņu biežums pētījumu laikā INR izmaiņu vai nevēlamu notikumu dēļ bija līdzīgs ar bosentānu un placebo ārstēto pacientu grupā. Uzsākot bosentāna lietošanu, nav nepieciešams koriģēt varfarīna un līdzīgu perorālu antikoagulantu devu, tomēr ieteicama pastiprināta INR kontrole, īpaši uzsākot bosentāna lietošanu un devas palielināšanas periodā.
Simvastatīns: vienlaicīga bosentāna 125 mg devas lietošana divas reizes dienā 5 dienu laikā samazināja simvastatīna (CYP3A4 substrāta) un tā aktīvā metabolīta β-hidroksiskābes koncentrāciju plazmā attiecīgi par 34% un 46%. Vienlaicīgi lietotais simvastatīns neietekmēja bosentāna koncentrāciju plazmā. Jāapsver holesterīna līmeņa kontrole un sekojoša devas koriģēšana. Ketokonazols: vienlaicīga bosentāna 62,5 mg devas lietošana divas reizes dienā 6 dienu laikā ar ketokonazolu, spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, palielināja bosentāna koncentrāciju plazmā apmēram 2 reizes. Tracleer devas koriģēšana nav uzskatāma par nepieciešamu. Lai gan in vivo pētījumos tas nav pierādīts, ir paredzams līdzīgs bosentāna koncentrācijas pieaugums plazmā, vienlaicīgi lietojot citus spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (piemēram, itrakonazolu vai ritonavīru). Tomēr pacientiem, kuriem
8

CYP2C9 metabolizācija norit lēni, vienlaicīgi lietojot CYP3A4 inhibitoru, pastāv lielāks bosentāna plazmas koncentrācijas pieauguma risks, kas var izraisīt potenciāli bīstamas, nevēlamas blakusparādības.
Epoprostenols: pieejamie ierobežotie dati no pētījuma (AC-052-356, BREATHE-3), kurā 10 pediatrijas pacienti saņēma bosentāna un epoprostenola kombināciju, norāda, ka gan pēc vienreizējas devas, gan vairāku devu lietošanas bosentāna Cmax un AUC rādītāji bija līdzīgi pacientiem, kuriem veica nepārtrauktu epoprostenola infūziju un kuriem to neveica (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Sildenafils: vienlaicīga 6 dienas ilga bosentāna 125 mg divas reizes dienā (līdzsvara koncentrācija plazmā) un sildenafila 80 mg trīs reizes dienā lietošana (līdzsvara koncentrācija plazmā) veseliem brīvprātīgajiem izraisīja sildenafila AUC samazināšanos par 63% un bosentāna AUC palielināšanos par 50%. Vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicams ievērot piesardzību.
Tadalafils: pēc vairāku devu vienlaicīgas lietošanas bosentāns (125 mg divas reizes dienā) samazināja tadalafila (40 mg reizi dienā) sistēmisko iedarbību par 42% un Cmax par 27%. Tadalafils neietekmēja bosentāna vai tā metabolītu iedarbību (AUC un Cmax).
Digoksīns: vienlaicīga 7 dienas ilga bosentāna 500 mg devas lietošana divas reizes dienā kopā ar digoksīnu pazemināja digoksīna AUC, Cmax un Cmin attiecīgi par 12%, 9% un 23%. Šīs mijiedarbības mehānisms varētu būt P glikoproteīna stimulācija. Šādai mijiedarbībai nav klīniskas nozīmes.
Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (teratogēnu iedarbību, embriotoksicitāti; skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav pārliecinošu datu par Tracleer lietošanu grūtniecības laikā. Potenciālais risks cilvēkam vēl aizvien nav zināms. Grūtniecības laikā Tracleer ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Sievietes reproduktīvā vecumā
Pirms uzsākt ārstēšanu ar Tracleer sievietēm reproduktīvā vecumā, nepieciešams veikt grūtniecības testu, jāinformē pacienti par drošas kontracepcijas metožu lietošanu un jāuzsāk drošas kontracepcijas pielietošana. Pacientiem un ārstiem jābūt informētiem, ka sakarā ar iespējamo farmakokinētisko mijiedarbību, Tracleer var padarīt hormonālās kontracepcijas līdzekļus neefektīvus (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tādēļ sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst izmantot hormonālos kontracepcijas līdzekļus (ieskaitot perorālos, injicējamos, transdermālos vai implantējamos) kā vienīgo metodi, bet viņām ir jālieto arī papildu kontracepcijas metode vai droša alternatīva kontracepcijas metode. Šaubu gadījumā par kontracepcijas lietošanu atsevišķam pacientam ir ieteicama ginekologa konsultācija. Sakarā ar iespējamo hormonālās kontracepcijas neefektivitāti ārstēšanas laikā ar Tracleer, kā arī ņemot vērā to, ka plaušu hipertensija nopietni pasliktinās grūtniecības periodā, Tracleer terapijas laikā ir ieteicams veikt ikmēneša grūtniecības testus agrīnai grūtniecības noteikšanai.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai bosentāns izdalās cilvēka pienā. Barošana ar krūti nav ieteicama ārstēšanas laikā ar Tracleer.
Fertilitāte
Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda ietekmi uz sēkliniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pētījumā, kurā tika pētīta bosentāna ietekme uz sēklinieku funkciju vīriešiem ar PAH, 8 no 24 pacientiem pēc 3 vai
9

6 ārstēšanas mēnešiem tika konstatēta par vismaz 42% samazināta spermas koncentrācija salīdzinājumā ar sākuma stāvokli. Pamatojoties uz šo atradi un preklīniskajiem datiem, nevar izslēgt bosentāna iespējamo kaitīgo ietekmi uz spermatoģenēzi vīriešiem. Vīriešu kārtas bērniem pēc ārstēšanas ar bosentānu nevar izslēgt ilgstošu ietekmi uz fertilitāti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti īpaši pētījumi, lai novērtētu Tracleer ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr Tracleer var izraisīt hipotensiju, kas izpaužas ar reiboni, neskaidru redzi vai ģīboni, kas varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

20 placebo kontrolētos pētījumos, kuri ietvēra vairākas terapeitiskas indikācijas, kopumā 2486 pacienti tika ārstēti ar bosentānu, lietojot dienas devu no 100 mg līdz 2000 mg, bet 1838 pacienti saņēma placebo. Vidējais ārstēšanas laiks bija 45 nedēļas. Nevēlamās blakusparādības, kuras tika reģistrētas, radās vismaz 1% pacientu, kas lietoja bosentānu, un rašanās biežums bija vismaz par 0,5% lielāks, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma placebo. Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija galvassāpes (11,5%), tūska/šķidruma aizture (13,2%), normām neatbilstoši rādītāji aknu funkciju testos (10,9%) un anēmija/hemoglobīna līmeņa pazemināšanās (9,9%).

Ārstēšana ar bosentānu bija saistīta ar aknu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanos un hemoglobīna koncentrācijas pazemināšanos, kas radās atkarībā no devas(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamās blakusparādības, kuras novēroja 20 placebo kontrolētos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē ar bosentānu, klasificētas, izmatojot sekojošo biežuma iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Netika konstatētas klīniski nozīmīgas atšķirības starp vispārēji iegūtajiem datiem un datiem, kas iegūti par apstiprinātajām indikācijām.

Orgānu sistēma Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Biežums Bieži

Nav zināmi

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk Retāk Bieži

Reti

Nevēlamās blakusparādības Anēmija, hemoglobīna līmeņa pazemināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Anēmija vai hemoglobīna līmeņa pazemināšanās, kad nepieciešama eritrocītu transfūzija1 Trombocitopēnija1
Neitropēnija, leikopēnija1
Paaugstinātas jutības reakcijas (ieskaitot dermatītu, niezi un izsitumus un)2
Anafilakse un/vai angioedēma1

Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži Bieži Nav zināmi Bieži Bieži

Galvassāpes3 Sinkope1, 4 Neskaidra redze1 Sirdsklauves1, 4
Pietvīkums

10

Bieži

Hipotensija1, 4

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizlikts deguns1

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Bieži

Gastroezofageālā atviļņa slimība Caureja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Novirzes no normas aknu funkciju testos (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Retāk Reti

Ar hepatītu saistīta aminotransferāžu līmeņa palielināšanās (tai skaitā esoša hepatīta iespējama paasināšanās) vai dzelte1 (skatīt 4.4. apakšpunktu) Aknu ciroze, aknu mazspēja1

Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži

Eritēma

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

Tūska, šķidruma aizture5

reakcijas ievadīšanas vietā

1 Dati ir iegūti no pēcreģistrācijas pieredzes, nosakot biežumu pēc placebo kontrolēto klīnisko pētījumu datu statistiskās

modelēšanas. 2 Par paaugstinātas jutības reakcijām ziņoja 9,9% pacientu, kas lietoja bosentānu un 9,1 % pacientu, kas saņēma placebo. 3 Par galvassāpēm ziņots 11,5 % pacientu, kas lietoja bosentānu un 9,8% pacientu, kas saņēma placebo. 4 Šāda veida reakcijas var būt saistītas arī ar pamatslimību. 5 Par tūsku vai šķidruma aizturi ziņoja 13,2% pacientu, kas lietoja bosentānu un 10,9% pacientu, kas saņēma placebo.

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par retiem neizskaidrotas ģenēzes aknu cirozes gadījumiem pacientiem, kuri ilgstoši ārstēti ar Tracleer un kuriem bija vairākas blakusslimības, tādējādi terapijā lietojot vairākas zāles. Saņemti arī ziņojumi par retiem aknu mazspējas gadījumiem. Šie gadījumi atkārtoti apstiprina rūpīgas ikmēneša aknu funkcijas pārbaudes nepieciešamību Tracleer terapijas laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nekontrolēti klīniskie pētījumi pediatriskiem pacientiem

Drošuma rādītāji pirmajā pediatriskajā nekontrolētajā pētījumā, kurā izmantotas apvalkotās tabletes (BREATHE-3: n = 19, vecuma mediāna 10 gadi [diapazons 3-15 gadi], atklāta tipa, bosentāns 2 mg/kg divas reizes dienā; terapijas ilgums 12 nedēļas), bija līdzīgi rādītājiem, kas tika novēroti galvenajos pētījumos pieaugušiem pacientiem ar PAH. BREATHE-3 pētījumā visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija pietvīkums (21%), galvassāpes un normām neatbilstoši rādītāji aknu funkciju testos (katra 16%).

Nekontrolētu pediatrisko pētījumu, kuros piedalījās bērni ar PAH, kas lietoja 32 mg bosentāna disperģējamās tabletes zāļu formu (FUTURE 1/2, FUTURE 3/pagarinājums), apkopotajā analīzē tika iekļauti kopumā 100 bērni, kuri ārstēti ar bosentānu 2 mg/kg divas reizes dienā (n = 33), 2 mg/kg trīs reizes dienā (n = 31) vai 4 mg/kg divas reizes dienā (n = 36). Iekļaušanas brīdī seši pacienti bija vecumā no 3 mēnešiem līdz 1 gadam, 15 bērni bija vecumā no 1 līdz 2 gadiem un 79 bērni bija vecumā no 2 līdz 12 gadiem. Terapijas ilguma mediāna bija 71,8 nedēļas (diapazons 0,4-258 nedēļas).

Šajā nekontrolēto pediatrisko pacientu pētījumu apkopotajā analīzē iegūtie drošuma profila rādītāji bija līdzīgi rādītājiem, kas tika iegūti galvenajos pētījumos pieaugušiem pacientiem ar PAH, izņēmums bija infekcijas, par kurām ziņoja biežāk nekā pieaugušajiem (69,0% salīdzinājumā ar 41,3%). Šis atšķirīgais infekciju sastopamības rādītājs daļēji varētu būt izskaidrojams ar lielāku ārstēšanas ilguma mediānu pediatrisko pacientu populācijā (mediāna 71,8 nedēļas) salīdzinājumā ar pieaugušo populāciju (mediāna 17,4 nedēļas). Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija

11

augšējo elpceļu infekcijas (25%), plaušu (arteriālā) hipertensija (20%), nazofaringīts (17%), pireksija (15%), vemšana (13%), bronhīts (10%), sāpes vēderā (10%) un caureja (10%). Netika novērotas būtiskas nevēlamo blakusparādību sastopamības atšķirības pacientiem vecumā līdz 2 gadiem un pacientiem, kas vecāki par 2 gadiem; tomēr šie dati ir iegūti tikai 21 bērnam vecumā līdz 2 gadiem, tai skaitā 6 pacientiem vecumā no 3 mēnešiem līdz 1 gadam. Aknu funkcionālo testu novirzes no normas un anēmiju/hemoglobīna koncentrācijas samazināšanos novēroja attiecīgi 9% un 5% pacientu.
Randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā, ko veica pacientiem ar JPPH (FUTURE-4), kopumā 13 jaundzimušo ārstēšanā lietoja bosentāna disperģējamo tablešu zāļu formu devā 2 mg/kg divas reizes dienā (8 pacienti lietoja placebo). Bosentāna un placebo terapijas ilguma mediāna bija attiecīgi 4,5 dienas (diapazons 0,5-10,0 dienas) un 4,0 dienas (diapazons 2,5-6,5 dienas). Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bosentāna un placebo terapijas grupā bija attiecīgi anēmija vai hemoglobīna koncentrācijas samazināšanās (7 un 2 pacientiem), ģeneralizēta tūska (3 un 0 pacientiem) un vemšana (2 un 0 pacientiem).
Laboratorijas testu novirzes no normas
Aknu testu novirzes no normas
Klīniskajā programmā no devas atkarīga aknu aminotransferāžu rādītāju paaugstināšanās kopumā bija novērojama pirmajās 26 ārstēšanas nedēļās, tā parasti attīstījās pakāpeniski un galvenokārt bija asimptomātiska. Pēcreģistrācijas periodā bija ziņots par retiem aknu cirozes un aknu mazspējas gadījumiem.
Šīs nevēlamās blakusparādības mehānisms nav skaidrs. Šis aminotransferāžu līmeņa pieaugums var izzust spontāni, turpinot ārstēšanu ar Tracleer uzturošo devu vai pēc devas samazināšanas, tomēr var būt nepieciešams arī pārtraukums ārstēšanā vai ārstēšanas izbeigšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).
20 integrētos, placebo kontrolētos pētījumos aknu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās, kas ≥ 3 × pārsniedza ANR, tika novērota 11,2% gadījumu ar bosentānu ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar 2,4% placebo grupas pacientu. Rādītāju palielināšanos, kas bija ≥ 8 × ANR novēroja 3,6% ar bosentānu ārstētiem pacientiem un 0,4% pacientu placebo grupā. Aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās bija saistīta ar bilirubīna rādītāju palielināšanos (> 2 × ANR) bez pierādījumiem par žultsvadu obstrukciju 0,2% gadījumu (5 pacientiem), kas lietoja bosentānu, un 0,3% (6 pacientiem) placebo grupā.
Nekontrolētu pediatrisko pētījumu FUTURE 1/2 un FUTURE 3/pagarinājums apkopotā analīzē, kurā iekļāva 100 bērnus ar PAH, 2% pacientu konstatēja aknu aminotransferāžu koncentrācijas palielināšanos ≥ 3 × ANR.
FUTURE-4 pētījumā, kurā piedalījās 13 jaundzimušie ar JPPH, kurus ārstēja ar bosentānu 2 mg/kg divas reizes dienā mazāk nekā 10 dienas (diapazons 0,5-10,0 dienas), ārstēšanas laikā netika konstatēts neviens aknu aminotransferāžu koncentrācijas palielināšanās gadījums ≥ 3 × ANR, bet vienam pacientam 3 dienas pēc bosentāna terapijas pārtraukšanas attīstījās hepatīts.
Hemoglobīns
Pieaugušo ar placebo kontrolētos pētījumos ziņojumi par hemoglobīna koncentrācijas samazināšanos no sākuma rādītājiem līdz līmenim, kas zemāks par 10 g/dl, tika saņemti par 8,0% ar bosentānu ārstētu pacientu un 3,9% placebo saņēmušo pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nekontrolētu pediatrisko pētījumu FUTURE 1/2 un FUTURE 3/pagarinājums apkopotā analīzē, kurā iekļāva 100 bērnus ar PAH, 10,0% pacientu konstatēja hemoglobīna koncentrācijas samazināšanos zem 10 g/dl salīdzinājumā ar sākuma stāvokli. Nevienam pacientam netika konstatēta koncentrācijas samazināšanās zem 8 g/dl.
12

Pētījumā FUTURE-4 6 no 13 jaundzimušajiem ar JPPH, kurus ārstēja ar bosentānu, hemoglobīna koncentrācija ārstēšanas laikā samazinājās no rādītāja, kas sākuma stāvoklī bija normas diapazonā, līdz rādītājam, kas zemāks par normas diapazona apakšējo robežu.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Bosentāns ir lietots kā vienreizēja deva līdz 2400 mg veseliem cilvēkiem un līdz 2000 mg/dienā 2 mēnešus ilgi pacientiem ar citu slimību, nevis plaušu arteriālo hipertensiju. Visbiežāk novērotā nevēlamā blakusparādība bija vieglas līdz vidējas intensitātes galvassāpes.
Smaga pārdozēšana var izraisīt izteiktu hipotensiju, kam nepieciešama aktīva sirds un asinsvadu sistēmas balstterapija. Pēcreģistrācijas periodā bija viens ziņojums par 10 000 mg Tracleer pārdozēšanu pusaudžu vecuma, vīriešu dzimuma pacientam. Viņa simptomi bija slikta dūša, vemšana, hipotensija, reibonis, svīšana un neskaidra redze. Šis pacients pilnībā atveseļojās 24 stundu laikā, izmantojot asinsspiedienu uzturošu terapiju. Piezīme: bosentānu nevar izvadīt ar dialīzi.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi arteriālo spiedienu pazeminoši līdzekļi, ATĶ kods: C02KX01
Darbības mehānisms
Bosentāns ir divkāršs endotelīna receptora antagonists (ERA) ar piesaistes spēju endotelīna A un B (ETA un ETB) receptoriem. Bosentāns samazina gan plaušu, gan sistēmisko asinsvadu pretestību, izraisot sirds minūtes tilpuma palielināšanos nepalielinot sirdsdarbības ātrumu.
Neirohormons endotelīns-1 (ET-1) ir viens no spēcīgākajiem zināmajiem asinsvadu sašaurinātājiem, un tas var veicināt arī fibrozi, šūnu proliferāciju, sirds hipertrofiju un remodulāciju, un tam ir iekaisumu veicinoša iedarbība. Šo iedarbību nodrošina endotelīna piesaistīšana ETA un ETB receptoriem, kas atrodas endotēlija un asinsvadu gludās muskulatūras šūnās. ET-1 koncentrācija audos un plazmā ir palielināta dažu sirds un asinsvadu slimību un saistaudu slimību gadījumos, to skaitā PAH, sklerodermijas, akūtas un hroniskas sirds mazspējas, miokarda išēmijas, sistēmiskas hipertensijas un aterosklerozes gadījumā, norādot uz iespējamu ET-1 lomu šo slimību patoģenēzē. PAH un sirds mazspējas gadījumā endotelīnu receptoru antagonisma trūkuma dēļ paaugstinātais ET-1 līmenis izteikti korelē ar slimības smagumu un prognozi.
Bosentāns konkurē ar ET-1 un citiem ET peptīdiem, piesaistoties ETA un ETB receptoriem, ar nedaudz augstāku afinitāti pret ETA receptoriem (Ki = 4,1–43 nanomolāri) nekā pret ETB receptoriem (Ki = 38-730 nanomolāri). Bosentāns ir specifisks ET receptoru antagonists un nesaistās pie citiem receptoriem.
Efektivitāte
Pētījumi ar dzīvniekiem Plaušu hipertensijas pētījumos dzīvniekiem regulāra iekšķīga bosentāna lietošana mazināja plaušu asinsvadu pretestību un plaušu asinsvadu un labā sirds kambara hipertrofiju. Dzīvnieku plaušu fibrozes gadījumā bosentāns mazināja kolagēna uzkrājumus plaušās.
13

Efektivitāte pieaugušiem pacientiem ar plaušu arteriālo hipertensiju Divos randomizētos, dubultmaskētos, daudzcentru placebo kontrolētos pētījumos 32 (pētījums AC052-351) un 213 (pētījums AC-052-352, BREATHE-1) pieaugušiem pacientiem ar IIIIV funkcionālās klases PAH pēc PVO klasifikācijas (primāru plaušu hipertensiju vai sekundāru plaušu hipertensiju galvenokārt pacientiem ar sklerodermiju) 4 nedēļas tika lietots bosentāns 62,5 mg divas reizes dienā, šajos pētījumos pētītās uzturošās devas bija 125 mg divas reizes dienā AC-052-351 gadījumā, un 125 mg divas reizes dienā un 250 mg divas reizes dienā AC-052-352 gadījumā.
Bosentāns tika pievienots pacientu esošajai terapijai, kas varēja ietvert antikoagulantus, vazodilatatorus (piemēram, kalcija kanālu blokatorus), diurētiskos līdzekļus, skābekli un digoksīnu, bet ne epoprostenolu. Kontrolgrupa lietoja placebo plus esošo terapiju.
Primārais katra pētījuma mērķa kritērijs bija izmaiņas 6 minūšu iešanas distancē 12. nedēļā pirmajā pētījumā un 16. nedēļā otrajā pētījumā. Abos pētījumos ārstēšana, izmantojot bosentānu, ievērojami palielināja slodzes panesību. Ar placebo koriģētais iešanas distances pieaugums salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli katrā pētījumā bija attiecīgi 76 metri (p = 0,02; t-tests) un 44 metri (p = 0,0002; Mann-Whitney U tests). Atšķirība starp grupām ar 125 mg devu divas reizes dienā un 250 mg devu divas reizes dienā nebija statistiski nozīmīga, taču grupā, kas tika ārstēta ar 250 mg devu divas reizes dienā, bija vērojama lielāka slodzes panesības uzlabošanās tendence.
Uzlabošanās iešanas distancē bija novērojama pēc 4 nedēļu ārstēšanas, skaidri pamanāma tā bija pēc 8 nedēļu ārstēšanas un saglabājās līdz 28 nedēļām dubultmaskētās terapijas pacientu apakšgrupā .
Veicot retrospektīvu analīzi pacientiem ar atbildes reakciju, kas pamatojās uz izmaiņām iešanas distancē, tika konstatēts, ka no 95 pacientiem, kas tika randomizēti bosentāna grupā, kura lietoja 125 mg devu divas reizes dienā placebo kontrolē veiktos pētījumos, 8. nedēļā funkcionālā klase pēc PVO klasifikācijas un aizdusas simptomi bija uzlabojušies 66 pacientiem, 22 pacientiem stāvoklis bija stabils, bet 7 pacientiem bija novērojama pasliktināšanās. Salīdzinot ar sākuma līmeni, 6 no 22 pacientiem, kam rādītāji bija stabili 8. nedēļā, novēroja uzlabošanos 12./16. nedēļā, bet 4 pacientiem bija vērojama pasliktināšanās. Salīdzinot ar sākuma līmeni, 3 no 7 pacientiem, kuriem novēroja pasliktināšanos 8. nedēļā, stāvoklis uzlabojās 12./16. nedēļā, bet 4 pacientiem bija vērojama pasliktināšanās.
Invazīvie hemodinamikas rādītāji tika izvērtēti tikai pirmajā pētījumā. Ārstēšana ar bosentānu izraisīja ievērojamu sirds indeksa paaugstināšanos kopā ar būtisku plaušu artērijas spiediena, plaušu asinsvadu rezistences un vidējā labā priekškambara spiediena pazemināšanos.
Izmantojot bosentāna terapiju, tika novērota PAH simptomu mazināšanās. Aizdusas rādītāji iešanas testu laikā ar bosentānu ārstētiem pacientiem liecināja par uzlabošanos. AC-052-352 pētījuma sākumā 92% no 213 pacientiem tika klasificēti kā III funkcionālās klases pacienti pēc PVO klasifikācijas, bet 8% - kā IV klases pacienti. Bosentāna terapijas izmantošana uzlaboja funkcionālo stāvokli 42,4% pacientu pēc PVO klasifikācijas (placebo 30,4%). Kopumā PVO funkcionālās klases izmaiņas abu pētījumu laikā bija ievērojami labākas pacientiem, kas tika ārstēti ar bosentānu, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo. Ārstēšana ar bosentānu 28 nedēļu laikā izraisīja ievērojamu klīniskās pasliktināšanās gadījumu skaita samazināšanos, salīdzinot ar placebo (attiecīgi 10,7% pret 37,1%; p = 0,0015).
Randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru, placebo kontrolētā pētījumā (AC-052-364 [EARLY]), 185 II funkcionālās klases plaušu arteriālās hipertensijas pacienti pēc PVO klasifikācijas (vidējais 6 minūšu iešanas distances attālums 435 metri, uzsākot pētījumu) saņēma bosentānu 62,5 mg divas reizes dienā 4 nedēļas un pēc tam 125 mg divas reizes dienā (n = 93), vai 6 mēnešus placebo (n = 92). Iesaistītajiem pacientiem PAH vai nu nebija iepriekš ārstēta (n = 156), vai arī viņi saņēma stabilu sildenafila devu (n = 29). Viens no primārajiem mērķiem bija procentuālās izmaiņas plaušu asinsvadu rezistences (PAR) rādītājos un 6 minūšu iešanas distances attāluma rādītāju izmaiņas no pētījuma uzsākšanas 6 mēnešu laikā, salīdzinot ar placebo. Turpmāk sniegtā tabula ilustrē protokolā iepriekš noteiktās analīzes.
14

Plaušu asinsvadu rezistence

(PAR) (din.sec/cm5)

Placebo (n =88) Bosentāns

(n=80)

Sākuma stāvoklis (SS);

802 (365)

851 (535)

vidējā standartnovirze (SN)

SS izmaiņas; vidējā SN

128 (465)

-69 (475)

Ārstēšanas iedarbība

-22,6%

95% TL

-34, -10

P (ticamības) vērtība

< 0,0001

TL = ticamības limits; PAR = plaušu asinsvadu rezistence; SN = standartnovirze

6 minūšu iešanas distance (m)

Placebo (n=91) 431 (92)

Bosentāns (n=86)
443 (83)

-8 (79)

19 -4, 42 0,0758

11 (74)

Ārstēšana ar bosentānu bija saistīta ar klīniskās pasliktināšanās gadījumu skaita samazināšanos, kuri tika definēti kā simptomātiskas progresēšanas, hospitalizācijas sakarā ar PAH un nāves gadījumu kopums, salīdzinot ar placebo grupu (proporcionālā riska samazināšanās 77%, 95% ticamības intervāls [TI] 20–94%, p = 0,0114). Vadošais ārstēšanas efektivitātes rādītājs bija simptomātiskās progresēšanas uzlabošanās. Bosentāna grupā bija viens hospitalizācijas gadījums un placebo grupā trīs hospitalizācijas gadījumi saistībā ar PAH pasliktināšanos. Katrā dubultmaskētā 6 mēnešus ilgā pētījuma grupā bija tikai viens nāves gadījums, tādējādi nebija iespējams izdarīt secinājumus par dzīvildzes rādītājiem.

Ilgtermiņa lietošanas dati tika iegūti no 173 pacientiem, kurus ar bosentānu ārstēja EARLY pētījuma kontrolētajā fāzē un/vai kuriem placebo tika nomainīts uz bosentānu atklātajā pagarinājuma fāzē. Vidējais bosentāna lietošanas ilgums bija 3,6 ± 1,8 gadi (maksimāli 6,1 gads), 73% pacienti tika ārstēti vismaz 3 gadus, bet 62% vismaz 4 gadus. Atklātajā pētījuma pagarinājuma fāzē pacienti varēja saņemt papildu PAH ārstēšanu pēc nepieciešamības. Lielākajai daļai pacientu (61%) bija diagnosticēta idiopātiska vai pārmantota PAH. Kopumā, 78% pacientu palika PVO klasifikācijas II funkcionālajā klasē. Pacientu dzīvildzes rādītājs, izmantojot Kaplāna-Meijera metodi, 3 un 4 gadus pēc ārstēšanas uzsākšanas bija attiecīgi 90% un 85%. Tajos pašos laika punktos, 88% un 79% pacientu PAH nepasliktinājās (pasliktināšanās tika definēta kā visu veidu nāve, plaušu transplantācija, priekškambaru septostomija un intravenoza vai subkutāna prostanoīdu terapija). Nav zināma relatīvā ietekme no iepriekšējās ārstēšanas ar placebo dubultaklajā fāzē un ar citām zālēm, kuru lietošana tika uzsākta atklātajā pagarinājuma fāzē.

Prospektīvā, daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā placebo kontrolētā pētījumā (AC-052-405 [BREATHE-5]) pacienti ar III funkcionālās klases PAH pēc PVO klasifikācijas un iedzimtu sirds slimību ar Eizenmengera (Eisenmenger) fizioloģiju 4 nedēļas saņēma bosentānu 62,5 mg divas reizes dienā, pēc tam turpmākās 12 nedēļas divas reizes dienā 125 mg (n = 37, no kuriem 31 bija šunts, galvenokārt, no labās uz kreiso pusi, divpusējs šunts). Primārais mērķis bija pierādīt, ka bosentāna lietošana nepasliktina hipoksēmiju. Pēc 16 nedēļām bosentāna grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (n = 17) vidējais skābekļa piesātinājums palielinājās par 1,0% (95% TI – 0,7; 2,8%), pierādot, ka bosentāns nepasliktina hipoksēmiju. Bosentāna grupā izteikti samazinājās vidējā plaušu asinsvadu rezistence (efekts pārsvarā tika novērots pacientu apakšgrupā ar divpusēju intrakardiālu šuntu). Pēc 16 nedēļām placebo koriģētā vidējā 6 minūšu iešanas distance palielinājās par 53 metriem (p = 0,0079), atspoguļojot slodzes panesības pieaugumu. Atklātā pagarinājuma fāzē (AC-052-409) BREATHE-5 pētījumā, divdesmit sešiem pacientiem, kas turpināja saņemt bosentānu vēl 24 nedēļas
(vidējais ārstēšanas ilgums = 24,4 ± 2,0 nedēļas), efektivitāte pārsvarā saglabājās.

16 pacientiem ar III funkcionālās klases PAH pēc PVO klasifikācijas un HIV tika veikts nesalīdzinošs atklāts pētījums (AC-052-362; [BREATHE-4]). Pacienti 4 nedēļas saņēma bosentānu 62,5 mg divas reizes dienā un pēc tam turpmākās 12 nedēļas – 125 mg divas reizes dienā. Pēc 16 ārstēšanas nedēļām novēroja būtisku slodzes panesības uzlabošanos salīdzinājumā ar stāvokli pētījuma sākumā: 6 minūšu iešanas distance vidēji palielinājās par 91,4 metriem no vidēji 332,6 metriem pētījuma sākumā (p < 0,001). Nav iespējams izdarīt oficiālus secinājumus par bosentāna ietekmi uz antiretrovirālo zāļu efektivitāti (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

15

Nav pētījumu, kas parāda labvēlīgo Tracleer terapijas ietekmi uz dzīvildzi. Tomēr visiem 235 pacientiem, kas tika ārstēti ar bosentānu divos pivotālos placebo kontrolētos pētījumos (AC-052351 un AC-052-352), un/vai divos nekontrolētos atklātos pētījuma pagarinājumos, tika reģistrēts ilgstošs vitalitātes stāvoklis. Vidējais bosentāna lietošanas ilgums bija 1,9 gadi ± 0,7 gadi: [min: 0,1 gads; maksimāli: 3,3 gadi], un pacienti tika novēroti vidēji 2,0 ± 0,6 gadus. Pacientu lielākai daļai bija diagnosticēta primārā plaušu hipertensija (PPH) (72%), un pacienti tika iedalīti III funkcionālajā klasē pēc PVO klasifikācijas (84%). Šajā kopējā populācijā pacientu dzīvildzes rādītājs, izmantojot Kaplāna-Meijera (Kaplan-Meier) metodi, 1 un 2 gadus pēc ārstēšanas uzsākšanas ar bosentānu bija attiecīgi 93% un 84%. Aplēstie dzīvildzes rādītāji bija zemāki pacientu apakšgrupā ar sekundāro plaušu arteriālo hipertensiju (PAH) sistēmiskās sklerozes gadījumos. Aplēstos rezultātus varēja ietekmēt 43/235 pacientiem uzsāktā ārstēšana ar epoprostenolu.
Pētījumi bērniem ar plaušu arteriālo hipertensiju
BREATHE-3 (AC-052-356) Bosentāna apvalkotās tabletes izvērtēja atklātā, nekontrolētā pētījumā 19 pediatrijas pacientiem ar PAH vecumā no 3 līdz 15 gadiem. Šis pētījums galvenokārt tika paredzēts kā farmakokinētisks pētījums (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem bija primāra PAH (10 pacientiem) vai ar iedzimtām sirds slimībām saistīta plaušu arteriālā hipertensija (9 pacientiem), kura sākuma stāvoklī atbilda II funkcionālai klasei (n = 15, 79%) vai III funkcionālajai klasei (n = 4, 21%) pēc PVO klasifikācijas. Pētījums ilga 12 nedēļas, un pacienti tika sadalīti trīs grupās atbilstoši ķermeņa masai un lietoja bosentānu aptuveni 2 mg/kg divas reizes dienā. Puse pacientu katrā grupā jau bija ārstēti, intravenozi ievadot epoprostenolu, un epoprostenola deva pētījuma laikā palika nemainīga.
Hemodinamika tika noteikta 17 pacientiem. Vidējā sirds indeksa palielināšanās, salīdzinājumā ar stāvokli pētījuma sākumā, bija 0,5 l/min/m2, vidējā plaušu arteriālā asinsspiediena samazināšanās bija 8 mmHg un vidējā plaušu asinsvadu pretestības samazināšanās bija 389 din·sek·cm-5.. Šī hemodinamikas uzlabošanās salīdzinājumā ar pētījuma sākumu bija līdzīga gan pacientiem, kas vienlaicīgi saņēma epoprostenolu, gan pacientiem, kas to nesaņēma. Izmaiņas slodzes testa rādītājos 12. nedēļā salīdzinājumā ar stāvokli pētījuma sākumā bija ļoti atšķirīgas un nebija būtiskas.
FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367) FUTURE 1 bija atklāts, nekontrolēts pētījums, kurā izmantoja bosentāna disperģējamo tablešu zāļu formu, ko lietoja uzturošā devā 4 mg/kg divas reizes dienā 36 pacientiem vecumā no 2 līdz 11 gadiem. Šis pētījums galvenokārt tika paredzēts kā farmakokinētisks pētījums (skatīt 5.2. apakšpunktu). Sākuma stāvoklī pacientiem bija idiopātiska (31 pacients [86%]) vai pārmantota (5 pacienti [14%]) PAH, kas atbilda II funkcionālajai klasei (n = 23, 64%) vai III funkcionālajai klasei (n = 13, 36%) pēc PVO klasifikācijas. Pētījumā FUTURE 1 pētījuma terapijas ilguma mediāna bija 13,1 nedēļa (diapazons: no 8,4 līdz 21,1). 33 no šiem pacientiem turpināja bosentāna terapiju ar disperģējamām tabletēm devā 4 mg/kg divas reizes dienā FUTURE 2 nekontrolētā pagarinājuma fāzē, kuras kopējā terapijas ilguma mediāna bija 2,3 gadi (diapazons: no 0,2 līdz 5,0 gadiem). Pētījuma FUTURE 1 sākuma stāvoklī 9 pacienti lietoja epoprostenolu, 9 pacientiem pētījuma laikā pirmo reizi tika uzsākta PAH specifiska terapija. Pēc 2 gadiem ar Kaplāna-Meijera metodi aprēķinot pacientu attiecību, kurai neattīstījās notikumi, kas liecina par PAH pasliktināšanos (nāve, plaušu transplantācija vai hospitalizācija PAH pasliktināšanās dēļ), tika iegūts rādītājs 78,9%. Vispārējās dzīvildzes rādītājs, ko pēc 2 gadiem aprēķināja ar Kaplāna-Meijera metodi, bija 91,2%.
FUTURE 3 (AC-052-373) Šajā atklātajā, randomizētajā pētījumā ar bosentāna 32 mg disperģējamo tablešu zāļu formu 64 bērni ar stabilu PAH vecumā no 3 mēnešiem līdz 11 gadiem tika randomizēti grupās, kas 24 nedēļas saņēma ārstēšanu ar bosentānu 2 mg/kg divas reizes dienā (n = 33) vai 2 mg/kg trīs reizes dienā (n = 31). 43 (67,2%) bija vecumā no ≥ 2 gadiem līdz 11 gadiem, 15 (23,4%) bija vecumā no 1 līdz 2 gadiem un 6 (9,4%) bija vecumā no 3 mēnešiem līdz 1 gadam. Šis pētījums galvenokārt tika paredzēts kā farmakokinētisks pētījums (skatīt 5.2. apakšpunktu) un efektivitātes mērķa kritēriji bija tikai eksperimentāli. PAH etioloģija atbilstoši Dana Point klasifikācijai bija šāda: idiopātiska PAH (46%), pārmantota PAH (3%), PAH pēc koriģējošas sirds operācijas (38%), PAH un iedzimtas sirdskaites kombinācija, kas saistīta ar sistēmiskiem-pulmonāliem šuntiem, tai skaitā Eizenmengera
16

(Eisenmenger) sindromu (13%). Uzsākot ārstēšanu pētījuma ietvaros, pacienti atbilda I funkcionālajai klasei (n = 19, 29%), II funkcionālajai klasei (n = 27, 42%) vai III funkcionālajai klasei (n = 18, 28%) pēc PVO klasifikācijas. Iekļaušanas brīdī pacienti ārstēšanā lietoja PAH terapiju (visbiežāk 5. tipa fosfodiesterāzes inhibitora [sildenafila] monoterapiju [35,9%], bosentāna monoterapiju [10,9%] un [10,9%] – bosentāna, iloprosta un sildenafila kombināciju) un turpināja šo PAH terapiju pētījuma laikā.
Pētījuma sākumā mazāk nekā puse iekļauto pacientu (45,3% [29/64]) lietoja bosentāna monoterapiju, nekombinējot to ar citām PAH zālēm. 40,6% (26/64) turpināja bosentāna monoterapiju 24 pētījuma nedēļas bez PAH pasliktināšanās. Veicot kopējās iekļautās populācijas analīzi (64 pacienti), tika konstatēts, ka vairumam pacientu ārstēšanas periodā stāvoklis bija vismaz stabils (t.i., bez pasliktināšanās), pamatojoties uz nepediatrisko, specifisko PVO funkcionālo klašu klasifikāciju (97% divas reizes dienā, 100% trīs reizes dienā) un ārsta vispārējo klīnisko novērtējumu (94% divas reizes dienā, 93% trīs reizes dienā). Pēc 24 nedēļām ar Kaplāna-Meijera metodi aprēķinot pacientu attiecību, kurai neattīstījās notikumi, kas liecina par PAH pasliktināšanos (nāve, plaušu transplantācija vai hospitalizācija PAH pasliktināšanās dēļ), tika iegūts rādītājs 96,9% un 96,7% attiecīgi grupā, kas lietoja zāles divas reizes dienā, un grupā, kas lietoja zāles trīs reizes dienā.
Netika iegūti pierādījumi, kas apstiprinātu klīnisku ieguvumu, lietojot 2 mg/kg trīs reizes dienā salīdzinājumā ar 2 mg/kg divas reizes dienā.
Pētījums, kas veikts jaundzimušiem bērniem ar jaundzimušo persistējošu plaušu hipertensiju (JPPH):
FUTURE 4 (AC-052-391) Šis bija dubultakls, placebo kontrolēts, randomizēts pētījums priekšlaicīgi dzimušiem vai iznēsātiem bērniem (gestācijas vecums 36-42 nedēļas) ar JPPH. Pacienti, kuriem novēroja nepietiekamu atbildes reakciju uz inhalējamu slāpekļa oksīdu (iNO), neskatoties uz vismaz 4 stundu nepārtrauktu ārstēšanu, tika ārstēti ar bosentāna disperģējamām tabletēm devā 2 mg/kg divas reizes dienā (N = 13) vai placebo (N = 8), ko ievadīja caur nazogastrālo zondi, lietojot kā papildterapiju iNO, līdz bija iespējama pilnīga atteikšanās no iNO vai tika konstatēta terapijas neveiksme (definēta kā nepieciešamība pēc ekstrakorporālās membrānu oksigenizācijas [extra-corporeal membrane oxygenation – ECMO] vai cita pulmonāla vazodilatatora); ārstēšanas ilgums nepārsniedza 14 dienas.
Mediānais pētījuma terapijas ilgums bija 4,5 (diapazons 0,5-10,0) dienas bosentāna grupā un 4,0 (diapazons: 2,5-6,5) dienas placebo grupā.
Rezultāti neliecināja par papildu ieguvumu, lietojot bosentānu šai populācijai: • laika mediāna pilnīgai iNO atcelšanai bija 3,7 dienas (95% ticamības limits [TL] 1,17; 6,95)
bosentāna grupā un 2,9 dienas (95% TL 1,26; 4,23) placebo grupā (p = 0,34); • laika mediāna pilnīgai atradināšanai no mehāniskās ventilēšanas bija 10,8 dienas (95% TL 3,21;
12,21 diena) bosentāna grupā un 8,6 dienas (95% TL 3,71; 9,66 dienas) placebo grupā (p = 0,24); • vienam pacientam bosentāna grupā terapija bija neveiksmīga (nepieciešamība pēc ECMO atbilstoši protokola definīcijai), pamatojoties uz oksigenizācijas indeksa vērtību pieaugumu 8 stundu laikā pēc pirmās pētījuma zāļu devas. Šis pacients atlaba 60 dienu novērošanas perioda laikā.
Kombinācija ar epoprostenolu Bosentāna kombinācija ar epoprostenolu ir pētīta divos pētījumos: AC-052-355 (BREATHE-2) un AC052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 bija daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts paralēlu grupu pētījums, lai salīdzinātu bosentānu ar placebo, 33 pacientiem ar smagu PAH, kuri vienlaicīgi saņēma epoprostenola terapiju. AC-052-356 bija nekontrolēts atklāts 12 nedēļu pētījums, kurā 10 no 19 pediatrijas pacientiem saņēma vienlaicīgi bosentānu un epoprostenola terapiju. Kombinācijas drošuma rādītāji neatšķīrās no katra komponenta atsevišķajiem drošuma rādītājiem, un kombinēto terapiju labi panesa gan bērni, gan pieaugušie. Klīniskais ieguvums, lietojot kombinēto terapiju, netika konstatēts.
17

Sistēmiskā sklerodermija ar pirkstu čūlošanos Divos randomizētos, dubultmaskētos, daudzcentru, placebo kontrolē veiktos pētījumos 122 (pētījums AC-052-401, RAPIDS-1) un 190 (pētījums AC-052-331, RAPIDS-2) pieaugušiem pacientiem ar sistēmisko sklerodermiju un pirkstu čūlošanos (gan esošu pirkstu čūlošanos, gan arī pirkstu čūlām iepriekšējā gadā). Pētījumā AC-052-331 pacientiem bija vismaz viena nesena pirkstu čūla, un abos pētījumos 85% pacientu bija sākotnēji esoša pirkstu čūlošanās. Pēc četru nedēļu 62,5 mg bosentāna devas lietošanas divas reizes dienā uzturošā pētītā deva abos pētījumos bija 125 mg divas reizes dienā. Dubultmaskētās ārstēšanas ilgums bija 16 nedēļas pētījumam AC-052-401 un 24 nedēļas - pētījumam AC-052-331.
Sistēmiskās sklerodermijas un pirkstu čūlošanās fona terapija tika atļauta, ja tā nebija mainīta vismaz mēnesi pirms ārstēšanas uzsākšanas, kā arī dubultmaskētā pētījuma laikā.
Jauno pirkstu čūlu veidošanās, salīdzinot rādītājus sākuma stāvoklī ar pētījuma rezultātiem bija primārais abu pētījumu mērķa kritērijs. Izmantojot bosentāna terapiju, tika novēroti retāki jaunu čūlu veidošanās gadījumi ārstēšanas laikā, salīdzinot ar placebo. Pētījumā AC-052-401, izmantojot 16 nedēļu ilgu dubultmaskētu terapiju, pacientiem bosentāna grupā veidojās vidēji 1,4 jaunas pirkstu čūlas, salīdzinot ar 2,7 jaunām pirkstu čūlām placebo grupā (p = 0,0042). Pētījumā AC-052-331, izmantojot 24 nedēļu ilgu dubultmaskētu terapiju, atbilstošie rezultāti bija 1,9, salīdzinot ar 2,7 jaunām pirkstu čūlām placebo grupā (p = 0,0351). Abos pētījumos ar bosentānu ārstētiem pacientiem novēroja mazāk jaunu pirkstu čūlu veidošanās gadījumu pētījuma laikā, kā arī pagāja ilgāks laiks, līdz radās jaunas pirkstu čūlas, salīdzinot ar placebo grupu. Bosentāna iedarbība attiecībā uz jaunizveidoto pirkstu čūlu skaitu bija vairāk izteikta pacientiem ar daudzām pirkstu čūlām.
Nevienā pētījumā netika konstatēta bosentāna ietekme uz pirkstu čūlu sadzīšanas laiku.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Bosentāna farmakokinētiskās īpašības galvenokārt ir dokumentētas veseliem cilvēkiem. Ierobežoti pacientu dati norāda, ka bosentāna iedarbība uz pieaugušiem PAH pacientiem ir apmēram 2 reizes lielāka nekā uz veseliem pieaugušiem cilvēkiem.
Veseliem cilvēkiem bosentāna farmakokinētika ir atkarīga no devas un laika. Klīrenss un izkliedes tilpums samazinās, palielinot intravenozo devu un pieaugot laikam. Pēc iekšķīgas lietošanas sistēmiskā iedarbība ir proporcionāla devai, ja deva ir līdz 500 mg Ja iekšķīgi lietotās devas ir lielākas, Cmax un AUC pieaug mazāk salīdzinājumā ar proporcionalitāti devai.
Uzsūkšanās
Veseliem cilvēkiem bosentāna absolūtā biopieejamība ir apmēram 50%, un to neietekmē uzturs. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 3–5 stundu laikā.
Izkliede
Bosentāns lielā mērā saistās (> 98%) ar plazmas proteīniem, galvenokārt albumīnu. Bosentāns neiekļūst eritrocītos.
Pēc 250 mg intravenozas devas ievadīšanas konstatētais izkliedes tilpums bija apmēram 18 litri (Vss).
Biotransformācija un eliminācija
Klīrenss pēc vienreizējas 250 mg intravenozas devas ievadīšanas bija 8,2 l/stundā. Beigu eliminācijas pusperiods (t1/2) ir 5,4 stundas.
Daudzkārtēju devu gadījumā bosentāna koncentrācija plazmā pakāpeniski samazinās līdz 50-65% no koncentrācijas, ko novēro pēc vienreizējas devas lietošanas. Šo samazināšanos, iespējams, izraisa
18

metabolismā iesaistīto aknu enzīmu pašindukcija. Līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta 35 dienu laikā.
Pēc metabolizācijas aknās, piedaloties citohroma P450 izoenzīmiem, CYP2C9 un CYP3A4, bosentāns tiek eliminēts ar žults ekskrēcijas palīdzību. Mazāk nekā 3% no iekšķīgi lietotās devas tiek izvadīti ar urīnu.
Bosentāns veido trīs metabolītus, un tikai viens no tiem ir farmakoloģiski aktīvs. Šis metabolīts galvenokārt tiek izvadīts ar žulti neizmainītā veidā. Pieaugušiem pacientiem aktīvā metabolīta iedarbība ir spēcīgāk izteikta nekā veseliem cilvēkiem. Pacientiem ar holestāzes pazīmēm var būt palielināta aktīvā metabolīta iedarbība.
Bosentāns ir CYP2C9, CYP3A4 un, iespējams, arī CYP2C19 un P-glikoproteīna inducētājs. In vitro bosentāns inhibē žultsskābju sāļu eksporta sūkņu darbību hepatocītu kultūrā.
In vitro dati parādīja, ka bosentānam nav nozīmīgas inhibējošas iedarbības uz pārbaudītajiem CYP izoenzīmiem (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Līdz ar to nav paredzams, ka bosentāns paaugstinās to zāļu koncentrāciju plazmā, kuras šie enzīmi metabolizē.
Farmakokinētika īpašās pacientu grupās
Pamatojoties uz katra rādītāja izpēti, nav paredzams, ka pieaugušiem pacientiem bosentāna farmakokinētiku jebkādā mērā ietekmē dzimums, ķermeņa masa, rase vai vecums.
Pediatriskā populācija Pediatriskiem pacientiem farmakokinētika tika pētīta 4 klīniskajos pētījumos (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 un FUTURE-4, skatīt 5.1. apakšpunktu). Tā kā nav pietiekamu datu par bērniem vecumā līdz 2 gadiem, farmakokinētika šajā vecuma kategorijā joprojām nav pietiekami aprakstīta.
Pētījumā AC-052-356 (BREATHE-3) tika pētīta vienreizēju un daudzkārtēju iekšķīgi lietotu bosentāna devu apvalkotu tablešu veidā farmakokinētika 19 bērniem vecumā no 3 līdz 15 gadiem ar PAH, kuriem devas tika noteiktas atkarībā no ķermeņa masas, lietojot 2 mg/kg divas reizes dienā. Šajā pētījumā bosentāna iedarbība ar laiku samazinājās veidā, kas atbilst zināmajām bosentāna pašindukcijas īpašībām. Vidējās AUC (CV%) bosentāna vērtības pediatrijas pacientiem, kas tika ārstēti ar 31,25, 62,5 vai 125 mg devām divas reizes dienā, bija attiecīgi 3,496 (49), 5,428 (79) un 6,124 (27) ng/h/ml un bija zemākas nekā 8,149 (47) ng/h/ml, kas tika novērota pieaugušiem pacientiem ar PAH, kas saņēma 125 mg devu 2 reizes dienā. Līdzsvara koncentrācijā plazmā sistēmiskā iedarbība pediatrijas pacientiem ar ķermeņa masu 10–20, 20–40 un > 40 kg, bija attiecīgi 43%, 67% un 75% no pieaugušo sistēmiskās iedarbības.
Pētījumā AC-052-365 (FUTURE 1) 36 bērni ar PAH vecumā no 2 līdz 11 gadiem tika ārstēti ar disperģējamām tabletēm. Netika novērots rādītāju pieaugums proporcionāli devai, tā kā bosentāna plazmas līdzsvara koncentrācijas un AUC bija līdzīgas, lietojot perorāli 2 un 4 mg/kg devas (AUCτ: 3 577 ng·h/ml un 3 371 ng·h/ml attiecīgi devai 2 mg/kg divas reizes dienā un 4 mg/kg divas reizes dienā). Vidējā bosentāna iedarbības efektivitāte šiem pediatriskiem pacientiem bija apmēram puse no iedarbības efektivitātes pieaugušiem pacientiem, kas saņēma 125 mg uzturošo devu divas reizes dienā, bet rezultātos bija ievērojama sakritība, salīdzinot ar pieaugušiem.
Pētījumā AC-052-373 (FUTURE 3), kurā tika lietotas disperģējamās tabletes, bosentāna iedarbība pacientiem, kuri lietoja 2 mg/kg divas reizes dienā, bija līdzīga iedarbībai pētījumā FUTURE 1. Visai populācijai (n = 31) deva 2 mg/kg divas reizes dienā radīja ikdienas iedarbību 8 535 ng h/ml; AUCτ bija 4 268 ng·h/ml (CV: 61%). Pacientiem vecumā no 3 mēnešiem līdz 2 gadiem ikdienas iedarbība bija 7 879 ng·h/ml; AUCτ bija 3 939 ng·h/ml (CV: 72%). Pacientiem vecumā no 3 mēnešiem līdz 1 gadam (n = 2), AUCτ bija 5 914 ng·h/ml (CV: 85%), bet pacientiem vecumā no 1 līdz 2 gadiem (n = 7), AUCτ bija 3 507 ng·h/ml (CV: 70%). Pacientiem, kas vecāki par 2 gadiem (n = 22), ikdienas
19

iedarbība bija 8 820 ng·h/ml; AUCτ bija 4 410 ng·h/ml (CV: 58%). Lietojot bosentāna devu 2 mg/kg trīs reizes dienā, iedarbība nepalielinājās; ikdienas iedarbība bija 7 275 ng·h/ml (CV: 83%, n = 27).
Pamatojoties uz BREATHE-3, FUTURE 1 un FUTURE-3 pētījumu rezultātiem, bosentāna iedarbība sasniedz līdzsvara koncentrāciju, lietojot zemākas devas pediatriskiem pacientiem salīdzinājumā ar pieaugušiem, un devas, kas lielākas par 2 mg/kg divas reizes dienā (4 mg/kg divas reizes dienā vai 2 mg/kg trīs reizes dienā), neradīs lielāku bosentāna terapijas iedarbību pediatriskiem pacientiem.
Pētījumā AC-052-391 (FUTURE 4), kas tika veikts jaundzimušajiem, pirmās devas intervāla laikā bosentāna koncentrācija palielinājās nepārtraukti, bet lēnām, nodrošinot nelielu iedarbību (AUC0-12 asinīs: 164 ng·h/ml, n = 11). Līdzsvara koncentrācija, AUCτ bija 6 165 ng·h/ml (CV: 133%, n = 7), kas ir līdzīgs iedarbībai, ko novēroja pieaugušiem pacientiem ar PAH, kas lietoja 125 mg divas reizes dienā, ņemot vērā asins/plazmas izkliedes koeficientu 0,6.
Nav zināma šī atklājuma ietekme uz hepatotoksiskumu. Dzimums un intravenoza epoprostenola vienlaicīga lietošana būtiski neietekmēja bosentāna farmakokinētiku.
Aknu darbības traucējumi Nav novērotas būtiskas izmaiņas farmakokinētikā pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh A klase). Bosentāna līdzsvara koncentrācijas AUC bija par 9% augstāka un aktīvā metabolīta AUC, Ro 48-5 033, bija par 33% augstāka pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem.
Vidēji smagu aknu darbības traucējumu (Child-Pugh B klase) ietekme uz bosentāna farmakokinētiku un tā primāro metabolītu Ro 48-5033 tika izmeklēta pētījumā, kurā piedalījās 5 pacienti ar plaušu hipertensiju, kas saistīta ar portālo hipertensiju un Child-Pugh B klases aknu darbības traucējumiem un 3 pacienti ar PAH citu cēloņu dēļ un normālu aknu funkciju. Pacientiem ar Child-Pugh B klases aknu darbības traucējumiem vidējais (95% TI) bosentāna līdzsvara koncentrācijas AUC bija 360 (212613) ng.h/ml, t.i., 4,7 reizes augstāks, un vidējais (95% TI) aktīvā metabolīta Ro 48-5033 AUC bija 106 (58,4-192) ng⋅h/ml, t.i., 12,4 reizes augstāks nekā pacientiem ar normālu aknu funkciju (bosentāns: vidējais [95% TI] AUC: 76,1 [9,07-638] ng⋅h/ml; Ro 48-5033: vidējais [95% TI] AUC 8,57 [1,28-57,2] ng⋅h/ml). Lai arī iekļauto pacientu skaits bija ierobežots un ar augstu variabilitāti, dati liecina par ievērojamu bosentāna un tā primārā metabolīta Ro 48-5033 iedarbības pieaugumu pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh B klase).
Nav pētīta bosentāna farmakokinētika pacientiem ar Child-Pugh C klases aknu darbības traucējumiem, un Tracleer ir kontrindicēts pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem, t.i. Child-Pugh B vai C klase (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15–30 ml/min) bosentāna koncentrācija plazmā pazeminājās par apmēram 10%. Salīdzinot ar cilvēkiem, kuriem ir normāla nieru darbība, bosentāna metabolītu koncentrācija plazmā šiem pacientiem palielinājās apmēram 2 reizes. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas koriģēšana nav nepieciešama. Nav īpašas pieredzes ar pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze. Pamatojoties uz fizikāli ķīmiskām īpašībām un augsto saistīšanās spēju ar proteīniem, nav paredzams, ka bosentāns tiks būtiskā daudzumā izdalīts no cirkulācijas dialīzes laikā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Divus gadus ilgais kancerogenitātes pētījums ar pelēm liecināja, ka bosentāna koncentrācija plazmā, kas 2-4 reizes pārsniedz terapeitiskās devas radītu koncentrāciju cilvēkiem, peļu tēviņiem, bet ne mātītēm, palielinās kombinētu aknu šūnu adenomu un karcinomu sastopamības biežums. Žurku tēviņiem, bet ne mātītēm, 2 gadus ilga iekšķīga bosentāna lietošana radīja nelielu, bet nozīmīgu kombinētu vairogdziedzera folikulāro šūnu adenomu un karcinomu sastopamības biežuma palielināšanos, ja bosentāna koncentrācija plazmā apmēram 9 līdz 14 reizes pārsniedza terapeitisko devu radītu koncentrāciju cilvēkiem. Bosentāna genotoksicitātes testi bija negatīvi. Žurkām bosentāns izraisīja
20

nelielus vairogdziedzera hormonu līdzsvara traucējumus. Tomēr nav pierādījumu par bosentāna ietekmi uz vairogdziedzera funkciju (tiroksīnu, TSH) cilvēkiem.
Nav zināma bosentāna ietekme uz mitohondriju funkciju.
Bosentāns ir teratogēnisks žurkām, ja plazmas koncentrācija vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz terapeitiskas devas koncentrāciju cilvēkiem. Teratogēniskā iedarbība, ieskaitot galvas, sejas un galveno asinsvadu defektus, ir atkarīga no devas. Līdzīgie defekti, kas novēroti lietojot citus ET receptora antagonistus un ET lielās devās pelēm, norāda uz zāļu klases iedarbību. Sievietēm reproduktīvā vecumā jāievēro atbilstoša piesardzība (skatīt 4.3., 4.4. un 4.6. apakšpunktu).
Grauzējiem ilgstoša endotelīna receptoru antagonistu lietošana ir saistīta ar sēklinieku kanāliņu atrofiju un fertilitātes traucējumiem.
Fertilitātes pētījumos žurku tēviņiem un mātītēm netika novērota ietekme uz spermatozoīdu skaitu, kustīgumu un dzīvotspēju, pārošanās aktivitāti vai fertilitāti pie iedarbības, kas attiecīgi 21 un 43 reizes pārsniedza paredzamo terapeitisko koncentrāciju cilvēkiem, kā arī nebija vērojama negatīva ietekme uz embrija attīstību pirms implantācijas vai implantāciju.
Žurkām, kuras perorāli divus gadus saņēma bosentānu devā, kas nepārsniedza 125 mg/kg dienā (aptuveni 4 reizes lielāka deva, nekā maksimālā ieteicamā deva cilvēkam [MIDC] un zemākā testētā deva), novēroja nedaudz biežāku sēklinieku kanāliņu atrofiju, taču to nenovēroja, 6 mēnešus lietojot devas, kas nepārsniedza 1 500 mg/kg/dienā (aptuveni 50 reizes pārsniedz MIDC). Juvenīlo žurku toksicitātes pētījumā, kurā žurkas ārstēja no 4. dienas pēc piedzimšanas līdz pieaugušo vecumam, pēc zīdīšanas perioda beigām tika konstatēts samazināts sēklinieku un sēklinieku piedēkļu absolūtais svars, kā arī samazināts spermatozoīdu skaits sēklinieku piedēkļos. NOAEL (no-observed-adverse-effectlevel – iedarbības līmenis, pie kura nenovēro nevēlamās blakusparādības) bija attiecīgi 21 reizi (21. dienā pēc piedzimšanas) un 2,3 reizes (69. dienā pēc piedzimšanas) lielāks nekā terapeitiskā iedarbība cilvēkam.
Tomēr, 21. dienā pēc piedzimšanas, sasniedzot iedarbību, kas 7 reizes (tēviņiem) un 19 reizes (mātītēm) pārsniedza terapeitisko iedarbību cilvēkam, netika novērota ietekme uz vispārējo attīstību, augšanu, jušanas, kognitīvo funkciju un reproduktīvo funkciju. Pieaugušo vecumā (69. dienā pēc piedzimšanas) netika novērota bosentāna ietekme pie iedarbības, kas 1,3 reizes (tēviņi) un 2,6 reizes (mātītes) pārsniedza terapeitisko iedarbību bērniem ar PAH.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols: Kukurūzas ciete Preželatinizēta ciete Cietes nātrija glikolāts (A tips) Povidons Glicerīna dibehenāts Magnija stearāts
Apvalks: Hipromeloze Glicerīna triacetāts Talks Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Etilceluloze
21

6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
4 gadi. Baltās augsta blīvuma polietilēna pudeles izlietot 30 dienu laikā pēc pirmās atvēršanas.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
PVH/PE/PVDH/alumīnija blisteri: uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
Baltās augsta blīvuma polietilēna pudeles: šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu pirmās atvēršanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Tracleer 62,5 mg apvalkotās tabletes PVH/PE/PVDH/alumīnija blisteri, kas satur 14 apvalkotās tabletes. Kastītē ir 14, 56 vai 112 apvalkotās tabletes.
Baltas augsta blīvuma polietilēna pudeles ar silīcija dioksīda granulu desikantu, kas satur 56 apvalkotās tabletes. Kastītes satur 56 apvalkotās tabletes.
Tracleer 125 mg apvalkotās tabletes PVH/PE/PVDH/alumīnija blisteri, kas satur 14 apvalkotās tabletes. Kastītē ir 56 vai 112 apvalkotās tabletes.
Baltas augsta blīvuma polietilēna pudeles ar silīcija dioksīda granulu desikantu, kas satur 56 apvalkotās tabletes. Kastītes satur 56 apvalkotās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai
Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
Tracleer 62,5 mg apvalkotās tabletes EU/1/02/220/001 EU/1/02/220/002
22

EU/1/02/220/003 EU/1/02/220/007 Tracleer 125 mg film-coated tablets EU/1/02/220/004 EU/1/02/220/005 EU/1/02/220/008 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2002. gada 15. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 20. aprīlis. 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
23

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Tracleer 32 mg disperģējamās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra disperģējamā tablete satur 32 mg bosentāna (bosentan) (monohidrāta veidā). Palīgviela: 3,7 mg aspartāma (E951) katrā disperģējamā tabletē.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Disperģējamā tablete.
Bāli dzeltenas līdz gandrīz baltas āboliņa lapas formas tabletes ar četrām dalījuma līnijām vienā pusē un iegravētu uzrakstu “32” otrā pusē. Disperģējamo tableti var sadalīt četrās vienādās daļās.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Plaušu arteriālās hipertensijas (PAH) ārstēšanai, slodzes panesības uzlabošanai un simptomu mazināšanai pacientiem, kuri pēc PVO klasifikācijas ir ietverti III funkcionālajā klasē. Efektivitāte ir konstatēta: • primāras (idiopātiskas un pārmantotas) plaušu arteriālās hipertensijas gadījumos; • sekundāras plaušu arteriālās hipertensijas gadījumos sklerodermijas pacientiem bez izteiktas
intersticiālas plaušu slimības; • plaušu arteriālās hipertensijas gadījumos, kas saistīti ar iedzimtu sistēmisko-pulmonālo šuntu un
Eizenmengera (Eisenmenger) fizioloģiju.
Daži uzlabojumi ir novēroti arī plaušu arteriālās hipertensijas pacientiem, kuri pēc PVO klasifikācijas ir ietverti II funkcionālajā klasē (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Tracleer ir arī paredzēts jaunu pirkstu čūlu gadījumu samazināšanā pacientiem ar sistēmisku sklerodermiju, kā arī esošas pirkstu čūlošanās slimības ārstēšanā (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Lietošanas veids
Tabletes lieto iekšķīgi no rīta un vakarā neatkarīgi no uztura.
Disperģējamās tabletes jāieliek karotē kopā ar nelielu ūdens daudzumu un šķidrums jāsamaisa, lai palīdzētu tabletei izšķīst pirms norīšanas. Tad karotē jāpievieno vēl nedaudz ūdens un pacientam jānorij, lai tiktu ieņemta visa zāļu deva. Ja nepieciešams, jāuzdzer glāze ūdens, lai nodrošinātu, ka ir iedzertas visas zāles pilnībā. Ja nepieciešams, disperģējamo tableti var sadalīt, pārdalot to pa dalījuma līnijām tabletes virsmā (skatīt 6.6. apakšpunktu).
Disperģējamo tablešu lietošana ir pētīta tikai pediatriskiem pacientiem. Biopieejamības salīdzināšana starp disperģējamām tabletēm un apvalkotajām tabletēm pieaugušajiem pacientiem uzrādīja zemāku bosentāna iedarbību, lietojot disperģējamās tabletes (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ pieaugušajiem disperģējamās tabletes lietojamas gadījumā, ja pacients nevar lietot apvalkotās tabletes.
24

Devas
Plaušu arteriālā hipertensija
Terapija jāuzsāk un jāuzrauga ārstiem, kuriem ir pieredze PAH ārstēšanā.
Pieaugušie Pieaugušiem pacientiem ārstēšanu ar Tracleer jāuzsāk, lietojot devu 62,5 mg divas reizes dienā 4 nedēļas, un pēc tam jāpalielina līdz uzturošai devai 125 mg divas reizes dienā. Šīs rekomendācijas attiecas arī uz Tracleer lietošanas atsākšanu pēc terapijas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Pediatriskās populācijas farmakokinētiskie dati rāda, ka bosentāna plazmas koncentrācija bērniem ar PAH vecumā no 1 līdz 15 gadiem vidēji bija zemāka nekā pieaugušiem pacientiem un nepalielinājās, palielinot Tracleer devu virs 2 mg/kg ķermeņa masas vai palielinot devas lietošanas biežumu no divām reizēm dienā līdz trim reizēm dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Visticamāk, ka devas palielināšana vai devas lietošanas biežuma palielināšana nerada papildu klīnisku ieguvumu.
Pamatojoties uz šiem farmakokinētiskajiem rezultātiem, lietojot zāles bērniem ar PAH vecumā no 1 gada, ieteicamā sākuma un uzturošā deva ir 2 mg/kg no rīta un vakarā.
Jaundzimušajiem bērniem ar jaundzimušo persistējošu plaušu hipertensiju (JPPH) nav pierādīts bosentāna ieguvums, lietojot standarta ārstēšanā. Ieteikumus par devām nevar sniegt (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Aprūpe PAH klīniskās pasliktināšanās gadījumā
Klīniskas pasliktināšanās gadījumā (piemēram, 6 minūšu iešanas testa rezultātu pasliktināšanās par vismaz 10% salīdzinājumā ar rādītājiem pirms ārstēšanas), neraugoties uz ārstēšanu ar Tracleer vismaz 8 nedēļas (mērķa deva vismaz 4 nedēļas), jāapsver alternatīvas terapijas iespējas. Tomēr dažiem pacientiem, kuriem nav vērojama atbildes reakcija pēc 8 nedēļu ilgas Tracleer lietošanas, var parādīties labvēlīgas izmaiņas pēc papildu 4 līdz 8 nedēļu ilgas ārstēšanas.
Ja, neskatoties uz ārstēšanu ar Tracleer, novērojama vēlīna klīniska pasliktināšanās (t.i., pēc vairākiem ārstēšanas mēnešiem), jāveic atkārtota terapijas nepieciešamības izvērtēšana. Daži pacienti, kuriem nenovēro uzlabošanos, lietojot Tracleer 125 mg devu divas reizes dienā, var uzrādīt nelielu slodzes panesības uzlabošanos, ja deva tiek palielināta līdz 250 mg divas reizes dienā. Jāveic rūpīgs ieguvuma /riska izvērtējums, ņemot vērā, ka toksiskā iedarbība uz aknām ir atkarīga no devas (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Ārstēšanas pārtraukšana
Nav pietiekamas pieredzes par pēkšņu Tracleer lietošanas pārtraukšanu pacientiem ar PAH. Netika novēroti akūtas lietošanas pārtraukšanas simptomi. Tomēr, lai izvairītos no iespējamas nevēlamas klīniskas pasliktināšanās iespējamo lietošanas pārtraukšanas simptomu dēļ, jāapsver pakāpeniska devas samazināšana (samazinot devu uz pusi 3 līdz 7 dienu laikā). Pārtraukšanas laikā ieteicama pastiprināta novērošana. Ja tiek pieņemts lēmums pārtraukt ārstēšanu ar Tracleer, tas jādara pakāpeniski, uzsākot alternatīvu terapiju.
Sistēmiskā sklerodermija ar esošu pirkstu čūlas slimību
Terapiju drīkst uzsākt un kontrolēt vienīgi ārsts ar pieredzi sistēmiskās sklerodermijas ārstēšanā
25

Pieaugušie Ārstēšana ar Tracleer jāuzsāk, izmantojot devu 62,5 mg divas reizes dienā 4 nedēļas, un tad deva jāpalielina līdz uzturošajai devai 125 mg divas reizes dienā. Šīs rekomendācijas attiecas arī uz Tracleer lietošanas atsākšanu pēc terapijas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kontrolētu klīnisko pētījumu pieredze šai indikācijai ir ierobežota līdz 6 mēnešiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Nepieciešams regulāri un atkārtoti izvērtēt pacienta reakciju uz ārstēšanu, kā arī ārstēšanas turpināšanas nepieciešamību. Jāveic rūpīga ieguvuma/riska analīze, ņemot vērā bosentāna hepatotoksisko ietekmi (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Nav datu par drošumu un efektivitāti pacientiem, kas jaunāki par 18 gadiem. Nav datu par Tracleer farmakokinētiku bērniem, kas slimo ar šo slimību.
Īpašas populācijas
Aknu darbības traucējumiem
Tracleer ir kontrindicēts pacientiem ar vidēji smagiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devas koriģēšana nav nepieciešama (piemēram, Child-Pugh A klase) (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumiem
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas koriģēšana nav nepieciešama. Devas koriģēšana nav nepieciešama pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki
Pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, devas koriģēšana nav nepieciešama.
4.3. Kontrindikācijas
• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. • Vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi, t.i., B vai C klase pēc Child-Pugh
klasifikācijas (skatīt 5.2. apakšpunktu). • Aknu aminotransferāžu, t.i., aspartātaminotransferāzes (ASAT) un/vai alanīnaminotransferāzes
(ALAT), rādītāji sākumposmā vairāk nekā 3 × pārsniedz augšējo normas robežu (ANR; skatīt 4.4. apakšpunktu). • Vienlaicīga ciklosporīna A lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu). • Grūtniecība (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu). • Sievietes reproduktīvā vecumā, kuras neizmanto drošas kontracepcijas metodes (skatīt 4.4., 4.5. un 4.6. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nav noteikta Tracleer efektivitāte pacientiem ar smagu PAH. Gadījumā, ja klīniskais stāvoklis pasliktinās, ir jāizvērtē pāreja uz ārstēšanu, kas ieteicama smagā slimības stadijā (piem., ar epoprostenolu) (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nav noteikta bosentāna ieguvuma/riska attiecība pacientiem ar I funkcionālās klases PAH pēc PVO (Pasaules Veselības organizācijas) klasifikācijas.
Tracleer lietošanu var uzsākt tikai tad, ja sistēmas sistoliskais asinsspiediens ir augstāks par 85 mmHg.
26

Tracleer nav uzrādījis labvēlīgu sadzīšanas efektu esošu pirkstu čūlu ārstēšanā.

Aknu darbība

Aknu aminotransferāžu, t.i., aspartāt- un alanīnaminotransferāzes (ASAT un/vai ALAT), paaugstināšanās, kas saistīta ar bosentānu, ir atkarīga no devas. Aknu enzīmu izmaiņas parasti rodas ārstēšanas pirmajās 26 nedēļās, bet var parādīties arī vēlāk ārstēšanas gaitā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šī paaugstināšanās daļēji var rasties dēļ konkurējošās žultsskābju sāļu eliminācijas nomākuma no hepatocītiem, taču, iespējams, aknu disfunkcijā ir iesaistīti arī citi mehānismi, kas nav precīzi noteikti. Nevar izslēgt bosentāna uzkrāšanos hepatocītos, kas izraisa citolīzi ar iespējami smagiem aknu un imunoloģiskā mehānisma bojājumiem. Aknu darbības traucējumu risks var palielināties arī tad, ja vienlaicīgi ar bosentānu tiek lietoti žultsskābju sāļu izvadīšanas sūkņa inhibitori, piem., rifampicīns, glibenklamīds un ciklosporīns A (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu), taču dati par to ir ierobežoti.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas un pēc tam reizi mēnesī Tracleer terapijas laikā jāveic aknu aminotransferāžu rādītāju noteikšana. Turklāt aminotransferāžu rādītāji ir jānosaka 2 nedēļas pēc jebkādas devas palielināšanas.

Ieteikumi ALAT/ASAT paaugstināšanās gadījumā

ALAT/ASAT rādītāji Ieteikumi ārstēšanai un novērošanai

> 3 un ≤ 5 × ANR

Rezultāts jāapstiprina ar otru aknu rādītāju testu; ja rādītāji tiek apstiprināti,

katrā atsevišķā gadījumā jāpieņem lēmums, vai turpināt Tracleer lietošanu,

iespējams, samazinot devu, vai pārtraukt ārstēšanu ar Tracleer (skatīt 4.2.

apakšpunktu). Aminotransferāžu rādītāju noteikšanu jāturpina vismaz reizi

2 nedēļās. Ja aminotransferāžu rādītāji atgriežas pirmsārstēšanas līmenī,

jāapsver Tracleer lietošanas turpināšanu vai lietošanas atsākšanu saskaņā ar

turpmāk aprakstītajiem nosacījumiem.

> 5 un ≤ 8 × ANR

Rezultāts jāapstiprina ar otru aknu rādītāju testu; ja rādītāji tiek apstiprināti,

ārstēšana jāpārtrauc un aminotransferāžu rādītāji jānosaka vismaz reizi

2 nedēļās. Ja tie atgriežas pirmsārstēšanas līmenī, jāapsver Tracleer lietošanas

atsākšanu saskaņā ar turpmāk aprakstītajiem nosacījumiem.

> 8 ×ANR

Ārstēšana jāpārtrauc, un nav apsverama Tracleer lietošanas atsākšana.

Ja novēro ar aknu darbības traucējumiem saistītos klīniskos simptomus, piem., sliktu dūšu, vemšanu, drudzi, sāpes vēderā, dzelti, neparastu miegainību vai nogurumu, gripai līdzīgus simptomus (locītavu sāpes, muskuļu sāpes, drudzi), ārstēšana ir jāpārtrauc, un nav apsverama Tracleer lietošanas atsākšana.

Ārstēšanas atsākšana Ārstēšanas atsākšana ar Tracleer jāapsver tikai tad, ja Tracleer terapijas iespējamie ieguvumi pārspēj iespējamos riskus un ja aknu aminotransferāžu rādītāji ir tādā līmenī, kā pirms ārstēšanas uzsākšanas. Ieteicams konsultēties ar hepatologu. Ārstēšanas atsākšanas gadījumā jāievēro 4.2. apakšpunktā aprakstītie norādījumi. Aminotransferāžu rādītāji ir jāpārbauda 3 dienu laikā pēc ārstēšanas atsākšanas, tad = pēc 2 nedēļām un pēc tam - saskaņā ar iepriekšminētajiem ieteikumiem.
ANR = augšējā normas robeža

Hemoglobīna koncentrācija

Ārstēšana ar bosentānu tika saistīta ar hemoglobīna koncentrācijas pazemināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu), kas atkarīga no devas. Placebo kontrolē veiktos pētījumos ar bosentānu saistītā hemoglobīna koncentrācijas pazemināšanās neprogresēja un stabilizējās pēc pirmajām 4–12 ārstēšanas nedēļām. Ir ieteicams veikt hemoglobīna koncentrācijas pārbaudi pirms ārstēšanas sākšanas, reizi mēnesī pirmo 4 mēnešu laikā un pēc tam ik ceturksni. Ja rodas klīniski nozīmīga hemoglobīna koncentrācijas samazināšanās, jāveic tālāka novērtēšana un izmeklēšana, lai noteiktu iemeslu un specifiskas ārstēšanas nepieciešamību. Pēcreģistrācijas periodā tika ziņots par anēmijas gadījumiem, kad bija nepieciešama eritrocītu transfūzija (skatīt 4.8. apakšpunktu).

27

Sievietes reproduktīvā vecumā
Ņemot vērā, ka Tracleer var padarīt hormonālās kontracepcijas līdzekļus neefektīvus, arī ka grūtniecības laikā pastāv plaušu arteriālās hipertensijas simptomu pasliktināšanās risks un ka dzīvniekiem novērota zāļu teratogēniskā darbība, jāievēro šādi norādījumi:
• ārstēšanu ar Tracleer nedrīkst sākt sievietēm reproduktīvā vecumā, izņemot gadījumus, kad viņas lieto drošu kontracepciju un ja viņām pirms ārstēšanas veiktā grūtniecības testa rezultāts ir negatīvs;
• hormonālā kontracepcija nevar būt vienīgā kontracepcijas metode Tracleer lietošanas laikā; • ārstēšanas laikā ieteicams veikt ikmēneša grūtniecības testus agrīnai grūtniecības noteikšanai.
Sīkāku informāciju skatīt 4.5. un 4.6. apakšpunktā.
Plaušu vēnu okluzīva saslimšana
Ir ziņots par plaušu tūskas gadījumiem pacientiem ar plaušu vēnu okluzīvu saslimšanu, lietojot vazodilatatorus (galvenokārt prostaciklīnus). Tātad, ja Tracleer terapijas laikā pacientiem ar PAH novēro plaušu tūskas pazīmes, jāapsver plaušu vēnu okluzīvas slimības iespējamība. Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ir saņemti ziņojumi par plaušu tūsku pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Tracleer un kuriem bija aizdomas par plaušu vēnu okluzīvu saslimšanu.
Plaušu arteriālās hipertensijas pacienti ar kreisā kambara mazspēju
Nav veikti specifiski pētījumi pacientiem ar plaušu hipertensiju un vienlaicīgu kreisā kambara mazspēju. Tomēr placebo kontrolētā pētījumā (pētījums AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]) caurmērā 1,5 gadus tika ārstēti 1611 (804 ar bosentānu un 807 ar placebo) pacienti ar smagu hronisku sirds mazspēju (HSM). Šajā pētījumā pirmo 4-8 ārstēšanas nedēļu laikā ar bosentānu pieauga hospitalizācijas gadījumu skaits HSM dēļ, iespējams, to izraisīja šķidruma aizture. Šajā pētījumā šķidruma aizture izpaudās kā agrīns ķermeņa masas pieaugums, pazemināta hemoglobīna koncentrācija un biežāk novērojama kāju tūska. Pētījuma beigās nebija vērojama atšķirība ne kopējo hospitalizāciju skaita ziņā sirds mazspējas dēļ, ne mirstības ziņā starp bosentāna un placebo pacientu grupām. Tādēļ ieteicams novērot, vai pacientiem neparādās šķidruma aiztures pazīmes (piemēram, ķermeņa masas pieaugumu), īpaši tad, ja viņiem vienlaicīgi ir smaga sistoliskā disfunkcija. Šādā gadījumā ieteicams sākt ārstēšanu ar diurētiskiem līdzekļiem vai palielināt jau izmantoto diurētisko līdzekļu devu. Pacientiem, kuriem novēro šķidruma aiztures pazīmes, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Tracleer, jāapsver ārstēšana ar diurētiskiem līdzekļiem.
Plaušu arteriālā hipertensija un HIV infekcija
Klīniskajos pētījumos pieredze ar Tracleer lietošanu pacientiem, kuri slimo ar PAH un HIV infekciju un saņem antiretrovirālās zāles, ir ierobežota (skatīt 5.1. apakšpunktu). Mijiedarbības pētījums par bosentāna lietošanu kopā ar lopinavīru+ritonavīru veseliem pacientiem uzrādīja palielinātu bosentāna koncentrāciju plazmā, kas sasniedza maksimālo līmeni pirmo 4 ārstēšanas dienu laikā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Uzsākot ārstēšanu ar Tracleer pacientiem, kam nepieciešami ar ritonavīru pastiprināti proteāžu inhibitori, pacients ir rūpīgi jānovēro attiecībā uz Tracleer panesību, īpašu uzmanību pievēršot hipotensijas riskam un aknu funkciju testiem sākotnējā fāzē. Lietojot bosentānu kombinācijā ar antiretrovirālajām zālēm, nevar izslēgt ilgtermiņa lietošanas izraisītu hepatotoksicitātes risku un nevēlamu hematoloģisku blakusparādību attīstību. Tā kā ir iespējama šāda mijiedarbība, saistīta ar bosentāna izraisītu CYP450 indukciju (skatīt 4.5. apakšpunktu), kas varētu ietekmēt antiretrovirālās terapijas efektivitāti, ir jāveic arī rūpīga šo pacientu HIV infekcijas novērošana.
Plaušu arteriālā hipertensija kā sekundāra parādība hroniskas obstruktīvas plaušu slimības (HOPS) gadījumā
Bosentāna drošums un panesamība tika pētīta eksploratīvā, nekontrolētā, 12-nedēļu ilgā pētījumā 11 plaušu arteriālās hipertensijas pacientiem, kuriem tā bija smagas hroniskas obstruktīvas plaušu slimības (HOPS) (III stadija pēc GOLD klasifikācijas) sekundāra izpausme. Tika novērots palielināts
28

elpošanas minūtes tilpums un samazināts asiņu piesātinājums ar skābekli, kā arī visbiežāk novērotā nevēlamā blakusparādība bija aizdusa, kas tika novērsta, pārtraucot bosentāna lietošanu.
Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm
Vienlaicīga Tracleer un ciklosporīna A lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Vienlaicīga Tracleer un glibenklamīda, flukonazola un rifampicīna lietošana nav ieteicama. Sīkāku informāciju skatīt 4.5. apakšpunktā.
Jāizvairās no vienlaicīgas CYP3A4 inhibitoru un CYP2C9 inhibitoru lietošanas ar Tracleer (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Tracleer 32 mg disperģējamās tabletes satur fenilalanīna avotu (aspartāmu – E951). Tas var būt kaitīgs pacientiem, kuriem ir fenilketonūrija.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Bosentāns ir citohroma P450 (CYP) izoenzīmu CYP2C9 un CYP3A4 induktors. In vitro dati norāda arī uz CYP2C19 indukciju. Tātad, vienlaicīgi lietojot Tracleer, šo izoenzīmu metabolizēto vielu koncentrācija plazmā samazinās. Jāņem vērā iespēja, ka var izmainīties ar šiem izoenzīmiem metabolizēto zāļu iedarbība. Var būt nepieciešams koriģēt šo zāļu devas pēc Tracleer lietošanas sākšanas, devas maiņas vai, pārtraucot ārstēšanu ar Tracleer.
Bosentānu metabolizē CYP2C9 un CYP3A4. Šo izoenzīmu inhibīcija var palielināt bosentāna koncentrāciju plazmā (skatīt par ketokonazolu). CYP2C9 inhibitoru ietekme uz bosentāna koncentrāciju nav pētīta. Šī kombinācija jālieto piesardzīgi.
Flukonazols un citi CYP2C9 un CYP3A4 inhibitori: vienlaicīga lietošana ar flukonazolu, kas galvenokārt inhibē CYP2C9 un daļēji arī CYP3A4, var radīt izteiktu bosentāna koncentrācijas palielināšanos plazmā. Šī kombinācija nav ieteicama. Šī paša iemesla dēļ nav ieteicama vienlaicīga spēcīga CYP3A4 inhibitora (piemēram, ketokonazola, itrakonazola un ritonavīra) vai CYP2C9 inhibitora (piemēram, vorikonazola) un Tracleer lietošana.
Ciklosporīns A: Tracleer un ciklosporīna A (kalcineirīna inhibitors) vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lietojot vienlaicīgi, bosentāna sākotnējā minimālā koncentrācija bija apmēram 30 reizes lielāka nekā gadījumos, kad bosentāns tika lietots viens pats. Līdzsvara koncentrācijā bosentāna koncentrācija plazmā bija 3 līdz 4 reizes augstāka, nekā lietojot tikai bosentānu. Šīs mijiedarbības mehānisma pamatā visticamāk ir ciklosporīna izraisīta bosentāna uzņemšanas inhibīcija hepatocītos, kas notiek ar transporta olbaltumvielu starpniecību. Ciklosporīna A (CYP3A4 substrāts) koncentrācija asinīs samazinājās par apmēram 50%. Tas visticamāk notiek bosentāna izraisītās CYP3A4 indukcijas dēļ.
Takrolīms, sirolīms: takrolīma vai sirolīma un Tracleer vienlaicīga lietošana cilvēkiem nav pētīta, bet takrolīma vai sirolīma un Tracleer vienlaicīgas lietošanas rezultātā var palielināties bosentāna koncentrācija plazmā līdzīgi, kā vienlaicīgi lietojot ciklosporīnu A. Vienlaicīga Tracleer lietošana var samazināt takrolīma un sirolīma koncentrāciju plazmā. Tāpēc Tracleer un sirolīma vai takrolīma vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Ja pacientam nepieciešams tos lietot kopā, šis pacients ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas ar Tracleer lietošanu saistītas nevēlamas blakusparādības, un jākontrolē takrolīma un sirolīma koncentrācija asinīs.
Glibenklamīds: vienlaicīga bosentāna 125 mg devas lietošana divas reizes dienā 5 dienas ilgi samazināja glibenklamīda (CYP3A4 substrāts) koncentrāciju plazmā par 40% ar potenciālu ievērojamu hipoglikēmiskās iedarbības samazināšanos. Samazinājās arī bosentāna koncentrācija plazmā par 29%. Turklāt pacientiem, kas saņēma vienlaicīgu abu zāļu terapiju, biežāk tika novērots paaugstināts aminotransferāžu līmenis. Gan glibenklamīds, gan bosentāns inhibē žultsskābju sāļu
29

izvades sūkni, un ar to izskaidrojama aminotransferāžu koncentrācijas paaugstināšanās. Nedrīkst lietot šādu kombināciju Nav pieejami dati par zāļu mijiedarbību ar citiem sulfonilurīnvielas atvasinājumiem.
Rifampicīns: vienlaicīga 7 dienas ilga bosentāna 125 mg divas reizes dienā lietošana ar rifampicīnu, spēcīgu CYP2C9 un CYP3A4 inducētāju, 9 veseliem indivīdiem pazemināja bosentāna koncentrāciju plazmā par 58%, un šī pazemināšanās atsevišķos gadījumos sasniedza gandrīz 90%. Vienlaicīgas bosentāna un rifampicīna lietošanas rezultātā ir paredzama nozīmīga bosentāna efektivitātes samazināšanās. Tracleer vienlaicīga lietošana ar rifampicīnu nav ieteicama. Trūkst datu par citiem CYP3A4 inducētājiem, piem., karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu un asinszāli, bet ir gaidāms, ka to vienlaicīga lietošana ar bosentānu izraisīs samazinātu bosentāna sistēmisko iedarbību. Nevar izslēgt klīniski nozīmīgu efektivitātes samazināšanos.
Lopinavīrs+ritonavīrs (un citi proteāžu inhibitori, kuru iedarbība tiek pastiprināta ar ritonavīru): vienlaicīga bosentāna 125 mg divas reizes dienā un lopinavīra+ritonavīra 400+100 mg divas reizes dienā lietošana 9,5 dienas ilgi veseliem brīvprātīgajiem izraisīja sākotnējās bosentāna caurmēra plazmas koncentrācijas paaugstināšanos apmēram 48 reizes, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai bosentānu. 9. dienā bosentāna koncentrācija plazmā bija apmēram 5 reizes augstāka, nekā saņemot tikai bosentānu. Šo mijiedarbību visticamāk izraisa ritonavīrs, inhibējot zāļu uzņemšana hepatocītos, kas notiek ar transporta olbaltumvielu starpniecību, kā arī nomācot CYP3A4 aktivitāti, tādējādi samazinot bosentāna klīrensu. Lietojot Tracleer vienlaicīgi ar lopinavīru+ritonavīru vai citiem ar ritonavīru pastiprinātiem proteāžu inhibitoriem, jāveic pacientu novērošana attiecībā uz Tracleer panesību.
Lopinavīra un ritonavīra ekspozīcija plazmā pēc vienlaicīgas lietošanas ar bosentānu 9,5 dienas samazinājās klīniski nenozīmīgā apjomā (attiecīgi par apmēram 14% un 17%). Ir iespējams tomēr, ka netika sasniegta pilnīga bosentāna izraisīta indukcija, un nevar izslēgt turpmāku proteāžu inhibitoru līmeņa samazināšanos. Ir ieteicams veikt atbilstošu HIV terapijas novērošanu. Līdzīga iedarbība sagaidāma, lietojot citus ar ritonavīru pastiprinātus proteāžu inhibitorus (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Citi antiretrovirālie līdzekļi: informācijas trūkuma dēļ nav īpašu ieteikumu, kas attiecas uz citiem pieejamiem antiretrovirāliem līdzekļiem. Ievērojamās nevirapīna hepatotoksicitātes dēļ, kas var pastiprināt bosentāna toksisko iedarbību uz aknām, šo zāļu kombinācija nav ieteicama.
Hormonālie kontraceptīvie līdzekļi: vienlaicīga bosentāna 125 mg divas reizes dienā lietošana 7 dienas kopā ar vienreizēju perorālās kontracepcijas līdzekļa devu, kas satur 1 mg noretisterona + 35 mikrogramus etinilestradiola, samazināja noretisterona un etinilestradiola AUC par attiecīgi 14% un 31%. Tomēr atsevišķiem pacientiem zāļu koncentrācijas samazinājums bija attiecīgi 56% un 66%. Tādējādi tikai hormonālā kontracepcija (neizmantojot papildu metodes) neatkarīgi no ievadīšanas veida (piemēram, iekšķīgi, injekciju, plāksteru vai implantu veidā) nav uzskatāma par drošu kontracepcijas metodi (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).
Varfarīns: vienlaicīga bosentāna 500 mg devas lietošana divas reizes dienā 6 dienas, samazināja gan S varfarīna (CYP2C9 substrāts), gan R varfarīna (CYP3A4 substrāts) koncentrāciju plazmā attiecīgi par 29% un 38%. Klīniskā pieredze par vienlaicīgu bosentāna un varfarīna lietošanu pacientiem ar PAH neliecina par klīniski nozīmīgām pārmaiņām starptautiskajā standartizētajā koeficientā (International normalised ratio, INR) vai varfarīna devā (sākotnējie rādītāji attiecībā pret klīnisko pētījumu beigu rādītājiem). Turklāt, varfarīna devas izmaiņu biežums pētījumu laikā INR izmaiņu vai nevēlamu notikumu dēļ bija līdzīgs ar bosentānu un placebo ārstēto pacientu grupā. Uzsākot bosentāna lietošanu, nav nepieciešams koriģēt varfarīna un līdzīgu perorālu antikoagulantu devu, tomēr ieteicama pastiprināta INR kontrole, īpaši uzsākot bosentāna lietošanu un devas palielināšanas periodā.
Simvastatīns: vienlaicīga bosentāna 125 mg devas lietošana divas reizes dienā, 5 dienu laikā, samazināja simvastatīna (CYP3A4 substrāta) un tā aktīvā metabolīta β-hidroksiskābes koncentrāciju plazmā attiecīgi par 34% un 46%. Vienlaicīgi lietotais simvastatīns neietekmēja bosentāna koncentrāciju plazmā. Jāapsver holesterīna līmeņa kontrole un sekojoša devas koriģēšana.
30

Ketokonazols: vienlaicīga bosentāna 62,5 mg devas lietošana divas reizes dienā, 6 dienu laikā ar ketokonazolu, - spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, palielināja bosentāna koncentrāciju plazmā apmēram 2 reizes. Tracleer devas koriģēšana nav uzskatāma par nepieciešamu. Lai gan in vivo pētījumos tas nav pierādīts, ir paredzams līdzīgs bosentāna koncentrācijas pieaugums plazmā, vienlaicīgi lietojot citus spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (piemēram, itrakonazolu vai ritonavīru). Tomēr pacientiem, kuriem CYP2C9 metabolizācija norit lēni, vienlaicīgi lietojot CYP3A4 inhibitoru, pastāv lielāks bosentāna plazmas koncentrācijas pieauguma risks, kas var izraisīt potenciāli bīstamas, nevēlamas blakusparādības.
Epoprostenols: pieejamie ierobežotie dati no pētījuma (AC-052-356, BREATHE-3), kurā 10 pediatrijas pacienti saņēma bosentāna un epoprostenola kombināciju, norāda, ka gan pēc vienreizējas devas, gan vairāku devu lietošanas bosentāna Cmax un AUC rādītāji bija līdzīgi pacientiem, kuriem veica nepārtrauktu epoprostenola infūziju un kuriem to neveica (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Sildenafils: vienlaicīga 6 dienas ilga bosentāna 125 mg divas reizes dienā (līdzsvara koncentrācija plazmā ) un sildenafila 80 mg trīs reizes dienā lietošana (līdzsvara koncentrācija plazmā) veseliem brīvprātīgajiem izraisīja sildenafila AUC samazināšanos par 63% un bosentāna AUC palielināšanos par 50%. Vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicams ievērot piesardzību.
Tadalafils: pēc vairāku devu vienlaicīgas lietošanas bosentāns (125 mg divas reizes dienā) samazināja tadalafila (40 mg reizi dienā) sistēmisko iedarbību par 42% un Cmax par 27%. Tadalafils neietekmēja bosentāna vai tā metabolītu iedarbību (AUC un Cmax).
Digoksīns: vienlaicīga 7 dienas ilga bosentāna 500 mg devas lietošana divas reizes dienā kopā ar digoksīnu pazemināja digoksīna AUC, Cmax un Cmin attiecīgi par 12%, 9% un 23%. Šīs mijiedarbības mehānisms varētu būt P glikoproteīna stimulācija. Šādai mijiedarbībai nav klīniskas nozīmes.
Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (teratogēnu iedarbību, embriotoksicitāti skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav pārliecinošu datu par Tracleer lietošanu grūtniecības laikā. Potenciālais risks cilvēkam vēl aizvien nav zināms. Grūtniecības laikā Tracleer ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Sievietes reproduktīvā vecumā
Pirms uzsākt ārstēšanu ar Tracleer sievietēm reproduktīvā vecumā, nepieciešams veikt grūtniecības testu, jāinformē pacienti par drošas kontracepcijas metožu lietošanu un jāuzsāk drošas kontracepcijas pielietošana. Pacientiem un ārstiem jābūt informētiem, ka sakarā ar iespējamo farmakokinētisko mijiedarbību, Tracleer var padarīt hormonālās kontracepcijas līdzekļus neefektīvus (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tādēļ sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst izmantot hormonālos kontracepcijas līdzekļus (ieskaitot perorālos, injicējamos, transdermālos vai implantējamos) kā vienīgo metodi, bet viņām ir jālieto arī papildu kontracepcijas metode vai droša alternatīva kontracepcijas metode. Šaubu gadījumā par kontracepcijas lietošanu atsevišķam pacientam ir ieteicama ginekologa konsultācija. Sakarā ar iespējamo hormonālās kontracepcijas neefektivitāti ārstēšanas laikā ar Tracleer, kā arī ņemot vērā to, ka plaušu hipertensija nopietni pasliktinās grūtniecības periodā, Tracleer terapijas laikā ir ieteicams veikt ikmēneša grūtniecības testus agrīnai grūtniecības noteikšanai.
Barošana ar krūti
31

Nav zināms, vai bosentāns izdalās cilvēka pienā. Barošana ar krūti nav ieteicama ārstēšanas laikā ar Tracleer.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda ietekmi uz sēkliniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pētījumā, kurā tika pētīta bosentāna ietekme uz sēklinieku funkciju vīriešiem ar PAH, 8 no 24 pacientiem pēc 3 vai 6 ārstēšanas mēnešiem tika konstatēta par vismaz 42% samazināta spermas koncentrācija salīdzinājumā ar sākuma stāvokli. Pamatojoties uz šo atradi un preklīniskajiem datiem nevar izslēgt, bosentāna iespējamo kaitīgo ietekmi uz spermatoģenēzi vīriešiem. Vīriešu kārtas bērniem pēc ārstēšanas ar bosentānu nevar izslēgt ilgstošu ietekmi uz fertilitāti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti īpaši pētījumi, lai novērtētu Tracleer ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr Tracleer var izraisīt hipotensiju, kas izpaužas ar reiboni, neskaidru redzi vai ģīboni, kas varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

20 placebo kontrolētos pētījumos, kuri ietvēra vairākas terapeitiskas indikācijas, kopumā 2486 pacienti tika ārstēti ar bosentānu, lietojot dienas devu no 100 mg līdz 2000 mg, bet 1838 pacienti saņēma placebo. Vidējais ārstēšanas laiks bija 45 nedēļas. Nevēlamās blakusparādības, kuras tika reģistrētas, radās vismaz 1% pacientu, kas lietoja bosentānu, un rašanās biežums bija vismaz par 0,5% lielāks, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma placebo. Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija galvassāpes (11,5%), tūska/šķidruma aizture (13,2%), normām neatbilstoši rādītāji aknu funkciju testos (10,9%) un anēmija/hemoglobīna līmeņa pazemināšanās (9,9%).

Ārstēšana ar bosentānu bija saistīta ar aknu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanos un hemoglobīna koncentrācijas pazemināšanos, kas radās atkarībā no devas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamās blakusparādības, kuras novēroja 20 placebo kontrolētos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē ar bosentānu, klasificētas, izmatojot sekojošo biežuma iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Netika konstatētas klīniski nozīmīgas atšķirības starp vispārēji iegūtajiem datiem un datiem, kas iegūti par apstiprinātajām indikācijām.

Orgānu sistēma Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Biežums Bieži

Nav zināmi

Nevēlamās blakusparādības Anēmija, hemoglobīna līmeņa pazemināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Anēmija vai hemoglobīna līmeņa pazemināšanās, kad nepieciešama eritrocītu transfūzija1

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk Retāk Bieži

Trombocitopēnija1 Neitropēnija, leikopēnija1
Paaugstinātas jutības reakcijas (ieskaitot dermatītu, niezi un izsitumus un)2

32

Reti

Anafilakse un/vai angioedēma1

Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži Bieži Nav zināmi Bieži Bieži
Bieži

Galvassāpes3 Sinkope1, 4 Neskaidra redze1 Sirdsklauves1, 4 Pietvīkums
Hipotensija1, 4

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizlikts deguns1

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Bieži

Gastroezofageālā atviļņa slimība Caureja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Novirzes no normas aknu
funkciju testos (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Retāk Reti

Ar hepatītu saistīta aminotransferāžu līmeņa palielināšanās (tai skaitā iespējama esoša hepatīta paasināšanās) vai dzelte1 (skatīt 4.4. apakšpunktu) Aknu ciroze, aknu mazspēja1

Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži

Eritēma

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

Tūska2, šķidruma aizture5

reakcijas ievadīšanas vietā

1 Dati ir iegūti no pēcreģistrācijas pieredzes, nosakot biežumu pēc placebo kontrolēto klīnisko pētījumu datu statistiskās

modelēšanas.

2 Par paaugstinātas jutības reakcijām ziņoja 9,9% pacientu, kas lietoja bosentānu un 9,1 % pacientu, kas saņēma placebo. 3 Par galvassāpēm ziņots 11,5 % pacientu, kas lietoja bosentānu un 9,8% pacientu, kas saņēma placebo.

4 Šāda veida reakcijas var būt saistītas arī ar pamatslimību. 5 Par tūsku vai šķidruma aizturi ziņoja 13,2% pacientu, kas lietoja bosentānu un 10,9% pacientu, kas saņēma placebo.

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par retiem neizskaidrotas ģenēzes aknu cirozes gadījumiem pacientiem, kuri ilgstoši ārstēti ar Tracleer un kuriem bija vairākas blakusslimības, tādējādi terapijā lietojot vairākas zāles. Saņemti arī ziņojumi par retiem aknu mazspējas gadījumiem. Šie gadījumi atkārtoti apstiprina rūpīgas ikmēneša aknu funkcijas pārbaudes nepieciešamību Tracleer terapijas laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nekontrolēti klīniskie pētījumi pediatriskiem pacientiem

Drošuma rādītāji pirmajā pediatriskajā nekontrolētajā pētījumā, kurā izmantotas apvalkotās tabletes (BREATHE-3: n = 19, vecuma mediāna 10 gadi [diapazons 3-15 gadi], atklāta tipa, bosentāns 2 mg/kg divas reizes dienā; terapijas ilgums 12 nedēļas), bija līdzīgi rādītājiem, kas tika novēroti galvenajos pētījumos pieaugušiem pacientiem ar PAH. BREATHE-3 pētījumā, visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija pietvīkums (21%), galvassāpes un normām neatbilstoši rādītāji aknu funkciju testos (katra 16%).

Nekontrolētu pediatrisko pētījumu, kuros piedalījās bērni ar PAH, kas lietoja 32 mg bosentāna disperģējamās tabletes zāļu formu (FUTURE 1/2, FUTURE 3/pagarinājums), apkopotajā analīzē tika iekļauti kopumā 100 bērni, kuri ārstēti ar bosentānu 2 mg/kg divas reizes dienā (n = 33), 2 mg/kg trīs reizes dienā (n = 31) vai 4 mg/kg divas reizes dienā (n = 36). Iekļaušanas brīdī seši pacienti bija

33

vecumā no 3 mēnešiem līdz 1 gadam, 15 bērni bija vecumā no 1 līdz 2 gadiem un 79 bērni bija vecumā no 2 līdz 12 gadiem. Terapijas ilguma mediāna bija 71,8 nedēļas (diapazons 0,4-258 nedēļas).
Šajā nekontrolēto pediatrisko pacientu pētījumu apkopotajā analīzē iegūtie drošuma profila rādītāji bija līdzīgi rādītājiem, kas tika iegūti galvenajos pētījumos pieaugušiem pacientiem ar PAH, izņēmums bija infekcijas, par kurām ziņoja biežāk nekā pieaugušajiem (69,0% salīdzinājumā ar 41,3%). Šis atšķirīgais infekciju sastopamības rādītājs daļēji varētu būt izskaidrojams ar lielāku ārstēšanas ilguma mediānu pediatrisko pacientu populācijā (mediāna 71,8 nedēļas) salīdzinājumā ar pieaugušo populāciju (mediāna 17,4 nedēļas). Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija augšējo elpceļu infekcijas (25%), plaušu (arteriālā) hipertensija (20%), nazofaringīts (17%), pireksija (15%), vemšana (13%), bronhīts (10%), sāpes vēderā (10%) un caureja (10%). Netika novērotas būtiskas nevēlamo blakusparādību sastopamības atšķirības pacientiem vecumā līdz 2 gadiem un pacientiem, kas vecāki par 2 gadiem; tomēr šie dati ir iegūti tikai 21 bērnam vecumā līdz 2 gadiem, tai skaitā 6 pacientiem vecumā no 3 mēnešiem līdz 1 gadam. Aknu funkcionālo testu novirzes no normas un anēmiju/hemoglobīna koncentrācijas samazināšanos novēroja attiecīgi 9% un 5% pacientu.
Randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā, ko veica pacientiem ar JPPH (FUTURE-4), kopumā 13 jaundzimušo ārstēšanā lietoja bosentāna disperģējamo tablešu zāļu formu devā 2 mg/kg divas reizes dienā (8 pacienti lietoja placebo). Bosentāna un placebo terapijas ilguma mediāna bija attiecīgi 4,5 dienas (diapazons 0,5-10,0 dienas) un 4,0 dienas (diapazons 2,5-6,5 dienas). Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bosentāna un placebo terapijas grupā bija attiecīgi anēmija vai hemoglobīna koncentrācijas samazināšanās (7 un 2 pacientiem), ģeneralizēta tūska (3 un 0 pacientiem) un vemšana (2 un 0 pacientiem).
Laboratorijas testu novirzes no normas
Aknu testu novirzes no normas
Klīniskajā programmā no devas atkarīga aknu aminotransferāžu rādītāju paaugstināšanās kopumā bija novērojama pirmajās 26 ārstēšanas nedēļās, tā parasti attīstījās pakāpeniski un galvenokārt bija asimptomātiska. Pēcreģistrācijas periodā bija ziņots par retiem aknu cirozes un aknu mazspējas gadījumiem.
Šīs nevēlamās blakusparādības mehānisms nav skaidrs. Šis aminotransferāžu līmeņa pieaugums var izzust spontāni, turpinot ārstēšanu ar Tracleer uzturošo devu vai pēc devas samazināšanas, tomēr var būt nepieciešams arī pārtraukums ārstēšanā vai ārstēšanas izbeigšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).
20 integrētos, placebo kontrolētos pētījumos aknu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās, kas ≥ 3 × pārsniedza ANR, tika novērota 11,2% gadījumu ar bosentānu ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar 2,4% placebo grupas pacientu. Rādītāju palielināšanos, kas bija ≥ 8 × ANR novēroja 3,6% ar bosentānu ārstētiem pacientiem un 0,4% pacientu placebo grupā. Aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās bija saistīta ar bilirubīna rādītāju palielināšanos (> 2 × ANR) bez pierādījumiem par žultsvadu obstrukciju 0,2% gadījumu (5 pacientiem), kas lietoja bosentānu, un 0,3% (6 pacientiem) placebo grupā.
Nekontrolētu pediatrisko pētījumu FUTURE 1/2 un FUTURE 3/pagarinājums apkopotā analīzē, kurā iekļāva 100 bērnus ar PAH, 2% pacientu konstatēja aknu aminotransferāžu koncentrācijas palielināšanos ≥ 3 × ANR.
FUTURE-4 pētījumā, kurā piedalījās 13 jaundzimušie ar JPPH, kurus ārstēja ar bosentānu 2 mg/kg divas reizes dienā mazāk nekā 10 dienas (diapazons 0,5-10,0 dienas), ārstēšanas laikā netika konstatēts neviens aknu aminotransferāžu koncentrācijas palielināšanās gadījums ≥ 3 × ANR, bet vienam pacientam 3 dienas pēc bosentāna terapijas pārtraukšanas attīstījās hepatīts.
Hemoglobīns
34

Pieaugušo ar placebo kontrolētos pētījumos ziņojumi par hemoglobīna koncentrācijas samazināšanos no sākuma rādītājiem līdz līmenim, kas zemāks par 10 g/dl, tika saņemti par 8,0% ar bosentānu ārstētu pacientu un 3,9% placebo saņēmušo pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nekontrolētu pediatrisko pētījumu FUTURE 1/2 un FUTURE 3/pagarinājums apkopotā analīzē, kurā iekļāva 100 bērnus ar PAH, 10,0% pacientu konstatēja hemoglobīna koncentrācijas samazināšanos zem 10 g/dl salīdzinājumā ar sākuma stāvokli. Nevienam pacientam netika konstatēta koncentrācijas samazināšanās zem 8 g/dl.
Pētījumā FUTURE-4 6 no 13 jaundzimušajiem ar JPPH, kurus ārstēja ar bosentānu, hemoglobīna koncentrācija ārstēšanas laikā samazinājās no rādītāja, kas sākuma stāvoklī bija normas diapazonā, līdz rādītājam, kas zemāks par normas diapazona apakšējo robežu.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Bosentāns ir lietots kā vienreizēja deva līdz 2400 mg veseliem cilvēkiem un līdz 2000 mg/dienā 2 mēnešus ilgi pacientiem ar citu slimību, nevis plaušu arteriālo hipertensiju. Visbiežāk novērotā nevēlamā blakusparādība bija vieglas līdz vidējas intensitātes galvassāpes.
Smaga pārdozēšana var izraisīt izteiktu hipotensiju, kam nepieciešama aktīva sirds un asinsvadu sistēmas balstterapija. Pēcreģistrācijas periodā bija viens ziņojums par 10 000 mg Tracleer pārdozēšanu pusaudžu vecuma, vīriešu dzimuma pacientam. Viņa simptomi bija slikta dūša, vemšana, hipotensija, reibonis, svīšana un neskaidra redze. Šis pacients pilnībā izveseļojās 24 stundu laikā, izmantojot asinsspiedienu uzturošu terapiju. Piezīme: bosentānu nevar izvadīt ar dialīzi.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi arteriālo spiedienu pazeminoši līdzekļi, ATĶ kods: C02KX01
Darbības mehānisms
Bosentāns ir divkāršs endotelīna receptora antagonists (ERA) ar piesaistes spēju endotelīna A un B (ETA un ETB) receptoriem. Bosentāns samazina gan plaušu, gan sistēmisko asinsvadu pretestību, izraisot sirds minūtes tilpuma palielināšanos nepalielinot sirdsdarbības ātrumu.
Neirohormons endotelīns-1 (ET-1) ir viens no spēcīgākajiem zināmajiem asinsvadu sašaurinātājiem, un tas var veicināt arī fibrozi, šūnu proliferāciju, sirds hipertrofiju un remodulāciju, un tam ir iekaisumu veicinoša iedarbība. Šo iedarbību nodrošina endotelīna piesaistīšana ETA un ETB receptoriem, kas atrodas endotēlija un asinsvadu gludās muskulatūras šūnās. ET-1 koncentrācija audos un plazmā ir palielināta dažu sirds un asinsvadu slimību un saistaudu slimību gadījumos, to skaitā PAH, sklerodermijas, akūtas un hroniskas sirds mazspējas, miokarda išēmijas, sistēmiskas hipertensijas un aterosklerozes gadījumā, norādot uz iespējamu ET-1 lomu šo slimību patoģenēzē. PAH un sirds mazspējas gadījumā endotelīnu receptoru antagonisma trūkuma dēļ paaugstinātais ET-1 līmenis izteikti korelē ar slimības smagumu un prognozi.
Bosentāns konkurē ar ET-1 un citiem ET peptīdiem, piesaistoties ETA un ETB receptoriem, ar nedaudz augstāku afinitāti pret ETA receptoriem (Ki = 4,1–43 nanomolāri) nekā pret ETB receptoriem
35

(Ki = 38-730 nanomolāri). Bosentāns ir specifisks ET receptoru antagonists un nesaistās pie citiem receptoriem.
Efektivitāte
Pētījumi ar dzīvniekiem Plaušu hipertensijas pētījumos dzīvniekiem regulāra iekšķīga bosentāna lietošana mazināja plaušu asinsvadu pretestību un plaušu asinsvadu un labā sirds kambara hipertrofiju. Dzīvnieku plaušu fibrozes gadījumā bosentāns mazināja kolagēna uzkrājumus plaušās.
Efektivitāte pieaugušiem pacientiem ar plaušu arteriālo hipertensiju Divos randomizētos, dubultmaskētos, daudzcentru placebo kontrolētos pētījumos 32 (pētījums AC052-351) un 213 (pētījums AC-052-352, BREATHE-1) pieaugušiem pacientiem ar IIIIV funkcionālās klases PAH pēc PVO klasifikācijas (primāru plaušu hipertensiju vai sekundāru plaušu hipertensiju galvenokārt pacientiem ar sklerodermiju) 4 nedēļas tika lietots bosentāns 62,5 mg divas reizes dienā, šajos pētījumos pētītās uzturošās devas bija 125 mg divas reizes dienā AC-052-351 gadījumā, un 125 mg divas reizes dienā un 250 mg divas reizes dienā AC-052-352 gadījumā.
Bosentāns tika pievienots pacientu esošajai terapijai, kas varēja ietvert antikoagulantus, vazodilatatorus (piemēram, kalcija kanālu blokatorus), diurētiskos līdzekļus, skābekli un digoksīnu, bet ne epoprostenolu. Kontrolgrupa lietoja placebo plus esošo terapiju.
Primārais katra pētījuma mērķa kritērijs bija izmaiņas 6 minūšu iešanas distancē 12. nedēļā pirmajā pētījumā, un 16. nedēļā otrajā pētījumā. Abos pētījumos ārstēšana, izmantojot bosentānu, ievērojami palielināja slodzes toleranci. Ar placebo koriģētais iešanas distances pieaugums salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli katrā pētījumā bija attiecīgi 76 metri (p = 0,02; t-tests) un 44 metri (p = 0,0002; Mann-Whitney U tests). Atšķirība starp grupām ar 125 mg devu divas reizes dienā un 250 mg devu divas reizes dienā, nebija statistiski nozīmīga, taču grupā, kas tika ārstēta ar 250 mg devu divas reizes dienā, bija vērojama lielāka slodzes panesības uzlabošanās tendence.
Uzlabošanās iešanas distancē bija novērojama pēc 4 nedēļu ārstēšanas, skaidri pamanāma tā bija pēc 8 nedēļu ārstēšanas un saglabājās līdz 28 nedēļām, dubultmaskētās terapijas pacientu apakšgrupā.
Veicot retrospektīvu analīzi pacientiem ar atbildes reakciju, kas pamatojās uz izmaiņām iešanas distancē, tika konstatēts, ka no 95 pacientiem, kas tika randomizēti bosentāna grupā, kura lietoja 125 mg devu divas reizes dienā placebo kontrolē veiktos pētījumos, 8. nedēļā funkcionālā klase pēc PVO klasifikācijas un aizdusas simptomi bija uzlabojušies 66 pacientiem, 22 pacientiem stāvoklis bija stabils, bet 7 pacientiem bija novērojama pasliktināšanās. Salīdzinot ar sākuma līmeni, 6 no 22 pacientiem, kam rādītāji bija stabili 8. nedēļā, novēroja uzlabošanos 12./16. nedēļā, bet 4 pacientiem bija vērojama pasliktināšanās. Salīdzinot ar sākuma līmeni, 3 no 7 pacientiem, kuriem novēroja pasliktināšanos 8. nedēļā, stāvoklis uzlabojās 12./16. nedēļā, bet 4 pacientiem bija vērojama pasliktināšanās.
Invazīvie hemodinamikas rādītāji tika izvērtēti tikai pirmajā pētījumā. Ārstēšana ar bosentānu izraisīja ievērojamu sirds indeksa paaugstināšanos kopā ar būtisku plaušu artērijas spiediena, plaušu asinsvadu rezistences un vidējā labā priekškambara spiediena pazemināšanos.
Izmantojot bosentāna terapiju, tika novērota PAH simptomu mazināšanās. Aizdusas rādītāji iešanas testu laikā ar bosentānu ārstētiem pacientiem liecināja par uzlabošanos. AC-052-352 pētījuma sākumā 92% no 213 pacientiem tika klasificēti kā III funkcionālās klases pacienti pēc PVO klasifikācijas, bet 8% - kā IV klases pacienti. Bosentāna terapijas izmantošana uzlaboja funkcionālo stāvokli 42,4% pacientu (placebo 30,4%). Kopumā izmaiņas PVO funkcionālajā klasē abu pētījumu laikā bija ievērojami labākas pacientiem, kas tika ārstēti ar bosentānu, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo. Ārstēšana ar bosentānu 28 nedēļu laikā bija saistīta ar ievērojamu klīniskās pasliktināšanās gadījumu skaita samazināšanos, salīdzinot ar placebo (attiecīgi 10,7% pret 37,1%; p = 0,0015).
36

Randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru, placebo kontrolētā pētījumā (AC-052-364; [EARLY]), 185 II funkcionālās klases plaušu arteriālās hipertensijas pacienti pēc PVO klasifikācijas (vidējais 6 minūšu iešanas distances attālums 435 metri, uzsākot pētījumu) saņēma bosentānu 62,5 mg divas reizes dienā 4 nedēļas un pēc tam 125 mg divas reizes dienā (n = 93), vai 6 mēnešus placebo (n = 92). Iesaistītajiem pacientiem PAH vai nu nebija iepriekš ārstēta (n = 156) vai arī viņi saņēma stabilu sildenafila devu (n = 29). Viens no primārajiem mērķiem bija procentuālās izmaiņas plaušu asinsvadu rezistences (PAR) rādītājos un 6 minūšu iešanas distances attāluma rādītāju izmaiņas no pētījuma uzsākšanas 6 mēnešu laikā, salīdzinot ar placebo. Turpmāk sniegtā tabula ilustrē protokolā iepriekš noteiktās analīzes.

Plaušu asinsvadu rezistence (PAR) (din.sec/cm5)

Placebo (n

Bosentāns

=88)

(n=80)

Sākuma stāvoklis (SS);

802 (365)

851 (535)

vidējā standartnovirze (SN)

Izmaiņas no SS; vidējā SN

128 (465)

-69 (475)

Ārstēšanas efekts

-22,6%

95% TI

-34, -10

P (ticamības) vērtība

< 0,0001

TL = ticamības limits; PAR = plaušu asinsvadu rezistence; SN = standartnovirze

6 minūšu iešanas distance (m)

Placebo (n=91) 431 (92)

Bosentāns (n=86)
443 (83)

-8 (79)

19 -4, 42 0,0758

11 (74)

Ārstēšana ar bosentānu bija saistīta ar klīniskās pasliktināšanās gadījumu skaita samazināšanos, kuri tika definēti kā simptomātiskās progresēšanas, hospitalizācijas sakarā ar PAH un nāves gadījumu kopums (proporcionālā riska samazināšanās 77%, 95% ticamības intervāls [TI] 20%–94%, p = 0,0114). Vadošais ārstēšanas efektivitātes rādītājs bija simptomātiskās progresēšanas uzlabošanās. Bosentāna grupā bija viens hospitalizācijas gadījums un placebo grupā - 3 hospitalizācijas gadījumi saistībā ar PAH pasliktināšanos. Katrā dubultmaskētā 6 mēnešus ilgā pētījuma grupā bija tikai viens nāves gadījums, tādējādi nebija iespējams izdarīt secinājumus par dzīvildzes rādītājiem.

Ilgtermiņa lietošanas dati tika iegūti no 173 pacientiem, kurus ar bosentānu ārstēja EARLY pētījuma kontrolētajā fāzē un/vai kuriem placebo tika nomainīts uz bosentānu atklātajā pagarinājuma fāzē. Vidējais bosentāna lietošanas ilgums bija 3,6 ± 1,8 gadi (maksimāli 6,1 gads), 73% pacienti tika ārstēti vismaz 3 gadus, bet 62% vismaz 4 gadus. Atklātajā pētījuma pagarinājuma fāzē pacienti varēja saņemt papildu PAH ārstēšanu pēc nepieciešamības. Lielākajai daļai pacientu (61%) bija diagnosticēta idiopātiska vai pārmantota PAH. Kopumā, 78% pacientu palika PVO klasifikācijas II funkcionālajā klasē. Pacientu dzīvildzes rādītājs, izmantojot Kaplāna-Meijera metodi, 3 un 4 gadus pēc ārstēšanas uzsākšanas bija attiecīgi 90% un 85%. Tajos pašos laika punktos, 88% un 79% pacientu PAH nepasliktinājās (pasliktināšanās tika definēta kā visu veidu nāve, plaušu transplantācija, priekškambaru septostomija un intravenoza vai subkutāna prostanoīdu terapija). Nav zināma relatīvā ietekme no iepriekšējās ārstēšanas ar placebo dubultaklajā fāzē un ar citām zālēm, kuru lietošana tika uzsākta atklātajā pagarinājuma fāzē.

Prospektīvā, daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā placebo kontrolētā pētījumā (AC-052-405 [BREATHE-5]) pacienti ar III funkcionālās klases PAH pēc PVO klasifikācijas un iedzimtu sirds slimību ar Eizenmengera (Eisenmenger) fizioloģiju 4 nedēļas saņēma bosentānu 62,5 mg divas reizes dienā un pēc tam turpmākās 12 nedēļas 125 mg (n = 37, no kuriem 31 bija šunts, galvenokārt, no labās uz kreiso pusi, divpusējs šunts) divas reizes dienā. Galvenais mērķis bija pierādīt, ka bosentāna lietošana nepasliktina hipoksēmiju. Pēc 16 nedēļām bosentāna grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (n = 17) vidējais skābekļa piesātinājums palielinājās par 1,0% (95% TI – 0,7; 2,8%), pierādot, ka bosentāns nepasliktina hipoksēmiju. Bosentāna grupā izteikti samazinājās vidējā plaušu asinsvadu rezistence (efekts pārsvarā tika novērots pacientu apakšgrupā ar divpusēju intrakardiālu šuntu). Pēc 16 nedēļām placebo koriģētā vidējā 6 minūšu iešanas distance palielinājās par 53 metriem (p = 0,0079), atspoguļojot slodzes panesības pieaugumu. Atklātā pagarinājuma fāzē (AC-052-409) BREATHE-5 pētījumā, divdesmit sešiem pacientiem, kas turpināja saņemt bosentānu vēl 24
ārstniecības nedēļas (vidējais ārstēšanas ilgums = 24,4 ± 2,0 nedēļas) efektivitāte pārsvarā saglabājās.

37

16 pacientiem ar III funkcionālās klases PAH pēc PVO klasifikācijas un HIV tika veikts nesalīdzinošs atklāts pētījums (AC-052-362; [BREATHE-4]). Pacienti ārstēšanā 4 nedēļas saņēma bosentānu 62,5 mg divas reizes dienā un pēc tam turpmākās 12 nedēļas – 125 mg divas reizes dienā. Pēc 16 ārstēšanas nedēļām novēroja būtisku slodzes panesības uzlabošanos salīdzinājumā ar stāvokli pētījuma sākumā: 6 minūšu iešanas testa distance vidēji palielinājās par 91,4 metriem no vidēji 332,6 metriem pētījuma sākumā (p < 0,001). Nav iespējams izdarīt oficiālus secinājumus par bosentāna ietekmi uz antiretrovirālo zāļu efektivitāti (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
Nav pētījumu, kas parāda labvēlīgo Tracleer terapijas ietekmi uz dzīvildzi. Tomēr visiem 235 pacientiem, kas tika ārstēti ar bosentānu divos pivotālos placebo kontrolētos pētījumos (AC-052351 un AC-052-352) un/vai divos nekontrolētos atklātos pētījuma pagarinājumos, tika reģistrēts ilgstošs vitalitātes stāvoklis. Vidējais bosentāna lietošanas ilgums bija 1,9 gadi ± 0,7 gadi: [min: 0,1 gads; maksimāli: 3,3 gadi], un pacienti tika novēroti vidēji 2,0 ± 0,6 gadus. Pacientu lielākai daļai tika diagnosticēta primārā plaušu hipertensija (PPH) (72%), un pacienti tika iedalīti III funkcionālajā klasē pēc PVO klasifikācijas (84%). Šajā kopējā populācijā pacientu dzīvildzes rādītājs, izmantojot Kaplāna-Meijera (Kaplan-Meier) metodi, 1 un 2 gadus pēc ārstēšanas uzsākšanas ar bosentānu bija attiecīgi 93% un 84%. Aplēstie dzīvildzes rādītāji bija zemāki pacientu apakšgrupā ar sekundāro plaušu arteriālo hipertensiju (PAH) sistēmiskās sklerozes gadījumos. Aplēstos rezultātus varēja ietekmēt 43/235 pacientiem uzsāktā ārstēšana ar epoprostenolu.
Pētījumi bērniem ar plaušu arteriālo hipertensiju
BREATHE-3 (AC-052-356) Bosentāna apvalkotās tabletes izvērtēja atklātā, nekontrolētā pētījumā 19 pediatrijas pacientiem ar PAH vecumā no 3 līdz 15 gadiem. Šis pētījums galvenokārt tika paredzēts kā farmakokinētisks pētījums (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem bija primāra PAH (10 pacientiem) vai ar iedzimtām sirds slimībām saistīta plaušu arteriālā hipertensija (9 pacientiem), kura sākuma stāvoklī atbilda II funkcionālai klasei (n = 15, 79%) vai III funkcionālajai klasei (n = 4, 21%) pēc PVO klasifikācijas. Pētījums ilga 12 nedēļas, un pacienti tika sadalīti trīs grupās atbilstoši ķermeņa masai un lietoja bosentānu aptuveni 2 mg/kg divas reizes dienā. Puse pacientu katrā grupā jau bija ārstēti, intravenozi ievadot epoprostenolu, un epoprostenola deva pētījuma laikā palika nemainīga.
Hemodinamika tika noteikta 17 pacientiem. Vidējā sirds indeksa palielināšanās, salīdzinājumā ar stāvokli pētījuma sākumā, bija 0,5 l/min/m2, vidējā plaušu arteriālā asinsspiediena samazināšanās bija 8 mmHg un vidējā plaušu asinsvadu pretestības samazināšanās bija 389 din·sek·cm-5. Šī hemodinamikas uzlabošanās salīdzinājumā ar pētījuma sākumu bija līdzīga gan pacientiem, kas vienlaicīgi saņēma epoprostenolu, gan pacientiem, kas to nesaņēma. Izmaiņas slodzes testa rādītājos 12. nedēļā salīdzinājumā ar stāvokli pētījuma sākumā, bija ļoti atšķirīgas un nebūtiskas.
FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367) FUTURE 1 bija atklāts, nekontrolēts pētījums, kurā izmantoja bosentāna disperģējamo tablešu zāļu formu, ko lietoja uzturošā devā 4 mg/kg divas reizes dienā 36 pacientiem vecumā no 2 līdz 11 gadiem. Šis pētījums galvenokārt tika paredzēts kā farmakokinētisks pētījums (skatīt 5.2. apakšpunktu). Sākuma stāvoklī pacientiem bija idiopātiska (31 pacients [86%]) vai pārmantota (5 pacienti [14%]) PAH, kas atbilda II funkcionālajai klasei (n = 23, 64%) vai III funkcionālajai klasei (n = 13, 36%) pēc PVO klasifikācijas. Pētījumā FUTURE 1 pētījuma terapijas ilguma mediāna bija 13,1 nedēļa (diapazons: no 8,4 līdz 21,1). 33 no šiem pacientiem turpināja bosentāna terapiju ar disperģējamām tabletēm devā 4 mg/kg divas reizes dienā FUTURE 2 nekontrolētā pagarinājuma fāzē, kuras kopējā terapijas ilguma mediāna bija 2,3 gadi (diapazons: no 0,2 līdz 5,0 gadiem). Pētījuma FUTURE 1 sākuma stāvoklī 9 pacienti lietoja epoprostenolu, 9 pacientiem pētījuma laikā pirmo reizi tika uzsākta PAH specifiska terapija. Pēc 2 gadiem ar Kaplāna-Meijera metodi aprēķinot pacientu attiecību, kurai neattīstījās notikumi, kas liecina par PAH pasliktināšanos (nāve, plaušu transplantācija vai hospitalizācija PAH pasliktināšanās dēļ), tika iegūts rādītājs 78,9%. Vispārējās dzīvildzes rādītājs, ko pēc 2 gadiem aprēķināja ar Kaplāna-Meijera metodi, bija 91,2%.
FUTURE 3 (AC-052-373)
38

Šajā atklātajā, randomizētajā pētījumā ar bosentāna 32 mg disperģējamo tablešu zāļu formu 64 bērni ar stabilu PAH vecumā no 3 mēnešiem līdz 11 gadiem tika randomizēti grupās, kas 24 nedēļas saņēma ārstēšanu ar bosentānu 2 mg/kg divas reizes dienā (n = 33) vai 2 mg/kg trīs reizes dienā (n = 31). 43 (67,2%) bija vecumā no ≥ 2 gadiem līdz 11 gadiem, 15 (23,4%) bija vecumā no 1 līdz 2 gadiem un 6 (9,4%) bija vecumā no 3 mēnešiem līdz 1 gadam. Šis pētījums galvenokārt tika paredzēts kā farmakokinētisks pētījums (skatīt 5.2. apakšpunktu) un efektivitātes mērķa kritēriji bija tikai eksperimentāli. PAH etioloģija atbilstoši Dana Point klasifikācijai bija šāda: idiopātiska PAH (46%), pārmantota PAH (3%), PAH pēc koriģējošas sirds operācijas (38%), PAH un iedzimtas sirdskaites kombinācija, kas saistīta ar sistēmiskiem-pulmonāliem šuntiem, tai skaitā Eizenmengera (Eisenmenger) sindromu (13%). Uzsākot ārstēšanu pētījuma ietvaros, pacienti atbilda I funkcionālajai klasei (n = 19, 29%), II funkcionālajai klasei (n = 27, 42%) vai III funkcionālajai klasei (n = 18, 28%) pēc PVO klasifikācijas. Iekļaušanas brīdī pacienti ārstēšanā lietoja PAH terapiju (visbiežāk 5. tipa fosfodiesterāzes inhibitora [sildenafila] monoterapiju [35,9%], bosentāna monoterapiju [10,9%] un [10,9%] – bosentāna, iloprosta un sildenafila kombināciju) un turpināja šo PAH terapiju pētījuma laikā.
Pētījuma sākumā mazāk nekā puse iekļauto pacientu (45,3% [29/64]) lietoja bosentāna monoterapiju, nekombinējot to ar citām PAH zālēm. 40,6% (26/64) turpināja bosentāna monoterapiju 24 pētījuma nedēļas bez PAH pasliktināšanās. Veicot kopējās iekļautās populācijas analīzi (64 pacienti), tika konstatēts, ka vairumam pacientu ārstēšanas periodā stāvoklis bija vismaz stabils (t.i., bez pasliktināšanās), pamatojoties uz nepediatrisko, specifisko PVO funkcionālo klašu klasifikāciju (97% divas reizes dienā, 100% trīs reizes dienā) un ārsta vispārējo klīnisko novērtējumu (94% divas reizes dienā, 93% trīs reizes dienā). Pēc 24 nedēļām ar Kaplāna-Meijera metodi aprēķinot pacientu attiecību, kurai neattīstījās notikumi, kas liecina par PAH pasliktināšanos (nāve, plaušu transplantācija vai hospitalizācija PAH pasliktināšanās dēļ), tika iegūts rādītājs 96,9% un 96,7% attiecīgi grupā, kas lietoja zāles divas reizes dienā, un grupā, kas lietoja zāles trīs reizes dienā.
Netika iegūti pierādījumi, kas apstiprinātu klīnisku ieguvumu, lietojot 2 mg/kg trīs reizes dienā salīdzinājumā ar 2 mg/kg divas reizes dienā.
Pētījums, kas veikts jaundzimušiem bērniem ar jaundzimušo persistējošu plaušu hipertensiju (JPPH):
FUTURE 4 (AC-052-391) Šis bija dubultakls, placebo kontrolēts, randomizēts pētījums priekšlaicīgi dzimušiem vai iznēsātiem bērniem (gestācijas vecums 36-42 nedēļas) ar JPPH. Pacienti, kuriem novēroja nepietiekamu atbildes reakciju uz inhalējamu slāpekļa oksīdu (iNO), neskatoties uz vismaz 4 stundu nepārtrauktu ārstēšanu, tika ārstēti ar bosentāna disperģējamām tabletēm devā 2 mg/kg divas reizes dienā (N = 13) vai placebo (N = 8), ko ievadīja caur nazogastrālo zondi, lietojot kā papildterapiju iNO, līdz bija iespējama pilnīga atteikšanās no iNO vai tika konstatēta terapijas neveiksme (definēta kā nepieciešamība pēc ekstrakorporālās membrānu oksigenizācijas [extra-corporeal membrane oxygenation – ECMO] vai cita pulmonāla vazodilatatora); ārstēšanas ilgums nepārsniedza 14 dienas.
Mediānais pētījuma terapijas ilgums bija 4,5 (diapazons 0,5-10,0) dienas bosentāna grupā un 4,0 (diapazons: 2,5-6,5) dienas placebo grupā.
Rezultāti neliecināja par papildu ieguvumu, lietojot bosentānu šai populācijai: • laika mediāna pilnīgai iNO atcelšanai bija 3,7 dienas (95% ticamības limits [TL] 1,17; 6,95)
bosentāna grupā un 2,9 dienas (95% TL 1,26; 4,23) placebo grupā (p = 0,34); • laika mediāna pilnīgai atradināšanai no mehāniskās ventilēšanas bija 10,8 dienas (95% TL 3,21;
12,21 diena) bosentāna grupā un 8,6 dienas (95% TL 3,71; 9,66 dienas) placebo grupā (p = 0,24); • vienam pacientam bosentāna grupā terapija bija neveiksmīga (nepieciešamība pēc ECMO atbilstoši protokola definīcijai), pamatojoties uz oksigenizācijas indeksa vērtību pieaugumu 8 stundu laikā pēc pirmās pētījuma zāļu devas. Šis pacients atlaba 60 dienu novērošanas perioda laikā.
Kombinācija ar epoprostenolu
39

Bosentāna kombinācija ar epoprostenolu ir pētīta divos pētījumos: AC-052-355 (BREATHE-2) un AC052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 bija daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts paralēlu grupu pētījums, lai salīdzinātu bosentānu ar placebo 33 pacientiem ar smagu PAH, kuri vienlaicīgi saņēma epoprostenola terapiju. AC-052-356 bija nekontrolēts atklāts12 nedēļu pētījums, kurā 10 no 19 pediatrijas pacientiem saņēma vienlaicīgi bosentānu un epoprostenola terapiju. Kombinācijas drošuma rādītāji neatšķīrās no katra komponenta atsevišķajiem drošuma rādītājiem, un kombinēto terapiju labi panesa gan bērni, gan pieaugušie. Klīniskais ieguvums, lietojot kombinēto terapiju, netika konstatēts.
Sistēmiskā sklerodermija ar pirkstu čūlošanos Divos randomizētos, dubultmaskētos, daudzcentru, placebo kontrolētos pētījumos 122 (pētījums AC052-401, RAPIDS-1) un 190 (pētījums AC-052-331, RAPIDS-2) pieaugušiem pacientiem ar sistēmisko sklerodermiju un pirkstu čūlošanos (gan esošu pirkstu čūlošanos, gan arī pirkstu čūlām iepriekšējā gada laikā). Pētījumā AC-052-331, pacientiem bija vismaz viena nesena pirkstu čūla, un abos pētījumos 85% pacientu bija sākotnēji esoša pirkstu čūlošanās. Pēc četru nedēļu bosentāna 62,5 mg devas izmantošanas divas reizes dienā uzturošā pētītā deva abos pētījumos bija 125 mg divas reizes dienā. Dubultmaskētās ārstēšanas ilgums bija 16 nedēļas pētījumam AC-052-401 un 24 nedēļas -pētījumam AC-052-331.
Sistēmiskās sklerodermijas un pirkstu čūlošanās fona terapija tika atļauta, ja tā nebija mainīta vismaz mēnesi pirms ārstēšanas uzsākšanas, kā arī dubultmaskētā pētījuma laikā.
Jauno pirkstu čūlu veidošanās, salīdzinot rādītājus sākuma stāvoklī ar pētījuma rezultātiem bija primārais abu pētījumu mērķa kritērijs. Izmantojot bosentāna terapiju, tika novēroti retāki jaunu čūlu veidošanās gadījumi ārstēšanas laikā, salīdzinot ar placebo. Pētījumā AC-052-401, izmantojot 16 nedēļu ilgu dubultmaskētu terapiju, pacientiem bosentāna grupā veidojās vidēji 1,4 jaunas pirkstu čūlas, salīdzinot ar 2,7 jaunām pirkstu čūlām placebo grupā (p = 0,0042). Pētījumā AC-052-331, izmantojot 24 nedēļu ilgu dubultmaskētu terapiju, atbilstošie rezultāti bija 1,9, salīdzinot ar 2,7 jaunām čūlām placebo grupā (p = 0,0351). Abos pētījumos ar bosentānu ārstētiem pacientiem novēroja mazāk jaunu pirkstu čūlu veidošanās gadījumu pētījuma laikā, kā arī pagāja ilgāks laiks, līdz radās jaunas pirkstu čūlas, salīdzinot ar placebo grupu. Bosentāna iedarbība attiecībā uz jaunizveidojušos pirkstu čūlu skaitu bija vairāk izteikta pacientiem ar daudzām pirkstu čūlām.
Nevienā pētījumā netika konstatēta bosentāna ietekme uz pirkstu čūlu sadzīšanas laiku.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Bosentāna farmakokinētiskās īpašības galvenokārt ir dokumentētas veseliem cilvēkiem. Ierobežoti pacientu dati norāda, ka bosentāna iedarbība uz pieaugušiem PAH pacientiem ir apmēram 2 reizes lielāka nekā uz veseliem pieaugušiem cilvēkiem.
Veseliem cilvēkiem bosentāna farmakokinētika ir atkarīga no devas un laika. Klīrenss un izkliedes tilpums samazinās, palielinot intravenozo devu un pieaugot laikam. Pēc iekšķīgas lietošanas sistēmiskā iedarbība ir proporcionāla devai, ja deva ir līdz 500 mg. Ja iekšķīgi lietotās devas ir lielākas, Cmax un AUC pieaug mazāk salīdzinājumā ar proporcionalitāti devai.
Uzsūkšanās
Veseliem cilvēkiem bosentāna absolūtā biopieejamība ir apmēram 50%, un to neietekmē uzturs. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 3–5 stundu laikā.
Izkliede
Bosentāns lielā mērā saistās (> 98%) ar plazmas proteīniem, galvenokārt albumīnu. Bosentāns neiekļūst eritrocītos.
Pēc 250 mg intravenozas devas ievadīšanas noteiktais sadalījuma tilpums bija apmēram 18 litri (Vss).
40

Biotransformācija un eliminācija
Klīrenss pēc vienreizējas 250 mg intravenozas devas ievadīšanas bija 8,2 l/stundā. Beigu eliminācijas pusperiods (t1/2) ir 5,4 stundas.
Daudzkārtēju devu gadījumā bosentāna koncentrācija plazmā pakāpeniski samazinās līdz 50-65% no koncentrācijas, ko novēro pēc vienreizējas devas lietošanas. Šo samazināšanos, iespējams, izraisa metabolismā iesaistīto aknu enzīmu pašindukcija. Līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta 35 dienu laikā.
Pēc metabolizācijas aknās, piedaloties citohroma P450 izoenzīmiem CYP2C9 un CYP3A4, bosentāns tiek eliminēts ar žults ekskrēcijas palīdzību. Mazāk nekā 3% no iekšķīgi lietotās devas tiek izvadīti ar urīnu.
Bosentāns veido trīs metabolītus, un tikai viens no tiem ir farmakoloģiski aktīvs. Šis metabolīts galvenokārt tiek izvadīts ar žulti neizmainītā veidā. Pieaugušiem pacientiem aktīvā metabolīta iedarbība ir spēcīgāk izteikta nekā veseliem cilvēkiem. Pacientiem ar holestāzes pazīmēm var būt palielināta aktīvā metabolīta iedarbība.
Bosentāns ir CYP2C9, CYP3A4 un, iespējams, arī CYP2C19 un P-glikoproteīna inducētājs. In vitro bosentāns inhibē žultsskābju sāļu eksporta sūkņu darbību hepatocītu kultūrā.
In vitro dati parādīja, ka bosentānam nav nozīmīgas inhibējošas iedarbības uz pārbaudītajiem CYP izoenzīmiem (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Līdz ar to nav paredzams, ka bosentāns paaugstinās to zāļu koncentrāciju plazmā, kuras šie enzīmi metabolizē.
Dažādu zāļu veidu salīdzinājums
Krusteniskā farmakokinētikas pētījumā (AC-052-116), 16 veseli pieaugušie pacienti saņēma 62,5 mg bosentāna 62,5 mg apvalkotu tablešu veidā vai 64 mg bosentāna 32 mg disperģējamu tablešu veidā. Pēc dispērģējamo tablešu lietošanas bosentāna iedarbība bija zemāka nekā pēc apvalkoto tablešu lietošanas (AUC0-∞ ģeometrisko vidējo attiecība bija 0,87 [90% CI: 0,78, 0,97]). Bosentāna Tmax un t1/2 nenovēroja būtiskas atšķirības starp zāļu veidiem.
Farmakokinētika īpašās pacientu grupās
Pamatojoties uz katra rādītāja izpēti, nav paredzams, ka pieaugušiem pacientiem bosentāna farmakokinētiku jebkādā mērā ietekmē dzimums, ķermeņa masa, rase vai vecums.
Pediatriskā populācija Pediatriskiem pacientiem farmakokinētika tika pētīta 4 klīniskajos pētījumos (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 un FUTURE-4, skatīt 5.1. apakšpunktu). Tā kā nav pietiekamu datu par bērniem vecumā līdz 2 gadiem, farmakokinētika šajā vecuma kategorijā joprojām nav pietiekami aprakstīta.
Pētījumā AC-052-356 (BREATHE-3) tika pētīta vienreizēju un daudzkārtēju iekšķīgi lietotu bosentāna devu apvalkotu tablešu veidā farmakokinētika 19 bērniem vecumā no 3 līdz 15 gadiem ar PAH, kuriem devas tika noteiktas atkarībā no ķermeņa masas, lietojot 2 mg/kg divas reizes dienā. Šajā pētījumā bosentāna iedarbība ar laiku samazinājās veidā, kas atbilst zināmajām bosentāna pašindukcijas īpašībām. Vidējās AUC (CV%) bosentāna vērtības pediatrijas pacientiem, kas tika ārstēti ar 31,25, 62,5 vai 125 mg devām divas reizes dienā, bija attiecīgi 3,496 (49), 5,428 (79) un 6,124 (27) ng/h/ml un bija zemākas nekā 8,149 (47) ng/h/ml, kas tika novērota pieaugušiem pacientiem ar PAH, kas saņēma 125 mg devu 2 reizes dienā. Līdzsvara koncentrācijā plazmā sistēmiskā iedarbība pediatrijas pacientiem ar ķermeņa masu 10–20, 20–40 un > 40 kg, bija attiecīgi 43%, 67% un 75% no pieaugušo sistēmiskās iedarbības.
41

Pētījumā AC-052-365(FUTURE 1) 36 bērni ar PAH vecumā no 2 līdz 11 gadiem tika ārstēti ar disperģējamām tabletēm. Netika novērots rādītāju pieaugums proporcionāli devai, tā kā bosentāna plazmas līdzsvara koncentrācijas un AUC bija līdzīgas, lietojot perorāli 2 un 4 mg/kg devas (AUCτ: 3 577 ng·h/ml un 3 371 ng·h/ml attiecīgi devai 2 mg/kg divas reizes dienā un 4 mg/kg divas reizes dienā). Vidējā bosentāna iedarbības efektivitāte šiem pediatriskiem pacientiem bija apmēram puse no iedarbības efektivitātes pieaugušiem pacientiem, kas saņēma 125 mg uzturošo devu divas reizes dienā, bet rezultātos bija ievērojama sakritība, salīdzinot ar pieaugušiem.
Pētījumā AC-052-373 (FUTURE 3), kurā tika lietotas disperģējamās tabletes, bosentāna iedarbība pacientiem, kuri lietoja 2 mg/kg divas reizes dienā, bija līdzīga iedarbībai pētījumā FUTURE 1. Visai populācijai (n = 31) deva 2 mg/kg divas reizes dienā radīja ikdienas iedarbību 8 535 ng h/ml; AUCτ bija 4 268 ng·h/ml (CV: 61%). Pacientiem vecumā no 3 mēnešiem līdz 2 gadiem ikdienas iedarbība bija 7 879 ng·h/ml; AUCτ bija 3 939 ng·h/ml (CV: 72%). Pacientiem vecumā no 3 mēnešiem līdz 1 gadam (n = 2), AUCτ bija 5 914 ng·h/ml (CV: 85%), bet pacientiem vecumā no 1 līdz 2 gadiem (n = 7), AUCτ bija 3 507 ng·h/ml (CV: 70%). Pacientiem, kas vecāki par 2 gadiem (n = 22), ikdienas iedarbība bija 8 820 ng·h/ml; AUCτ bija 4 410 ng·h/ml (CV: 58%). Lietojot bosentāna devu 2 mg/kg trīs reizes dienā, iedarbība nepalielinājās; ikdienas iedarbība bija 7 275 ng·h/ml (CV: 83%, n = 27).
Pamatojoties uz BREATHE-3, FUTURE 1 un FUTURE-3 pētījumu rezultātiem, bosentāna iedarbība sasniedz līdzsvara koncentrāciju, lietojot zemākas devas pediatriskiem pacientiem salīdzinājumā ar pieaugušiem, un devas, kas lielākas par 2 mg/kg divas reizes dienā (4 mg/kg divas reizes dienā vai 2 mg/kg trīs reizes dienā), neradīs lielāku bosentāna terapijas iedarbību pediatriskiem pacientiem.
Pētījumā AC-052-391 (FUTURE 4), kas tika veikts jaundzimušajiem, pirmās devas intervāla laikā bosentāna koncentrācija palielinājās nepārtraukti, bet lēnām, nodrošinot nelielu iedarbību (AUC0-12 asinīs: 164 ng·h/ml, n = 11). Līdzsvara koncentrācija, AUCτ bija 6 165 ng·h/ml (CV: 133%, n = 7), kas ir līdzīgs iedarbībai, ko novēroja pieaugušiem pacientiem ar PAH, kas lietoja 125 mg divas reizes dienā, ņemot vērā asins/plazmas izkliedes koeficientu 0,6.
Nav zināma šī atklājuma ietekme uz hepatotoksiskumu. Dzimums un intravenoza epoprostenola vienlaicīga lietošana būtiski neietekmēja bosentāna farmakokinētiku.
Aknu darbības traucējumi Nav novērotas būtiskas izmaiņas farmakokinētikā pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh A klase). Bosentāna līdzsvara koncentrācijas AUC bija par 9% augstāka un aktīvā metabolīta AUC, Ro 48-5 033, bija par 33% augstāka pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem.
Vidēji smagu aknu darbības traucējumu (Child-Pugh B klase) ietekme uz bosentāna farmakokinētiku un tā primāro metabolītu Ro 48-5033 tika izmeklēta pētījumā, kurā piedalījās 5 pacienti ar PAH, kas saistīta ar portālo hipertensiju un Child-Pugh B klases aknu darbības traucējumiem un 3 pacienti ar plaušu arteriālo hipertensiju citu cēloņu dēļ un normālu aknu funkciju. Pacientiem ar Child-Pugh B klases aknu darbības traucējumiem vidējais (95% TI) bosentāna līdzsvara koncentrācijas AUC bija 360 (212-613) ng⋅h/ml, t.i., 4,7 reizes augstāks, un vidējais (95% TI) aktīvā metabolīta Ro 48-5033 AUC bija 106 (58,4-192) ng⋅h/ml, t.i., 12,4 reizes augstāks nekā pacientiem ar normālu aknu funkciju (bosentāns: vidējais [95%TI] AUC: 76,1 [9,07-638] ng.h/ml; Ro 48-5033: vidējais [95% TI] AUC 8,57 [1,28-57,2] ng⋅h/ml). Lai arī iekļauto pacientu skaits bija ierobežots un ar augstu variabilitāti, dati liecina par ievērojamu bosentāna un tā primārā metabolīta Ro 48-5033 iedarbības pieaugumu pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh B klase).
Nav pētīta bosentāna farmakokinētika pacientiem ar Child-Pugh C klases aknu darbības traucējumiem, un Tracleer ir kontrindicēts pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem, t.i. Child-Pugh B vai C klase (skatīt 4.3. apakšpunktu).
42

Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15–30 ml/min) bosentāna koncentrācija plazmā pazeminājās par apmēram 10%. Salīdzinot ar cilvēkiem, kuriem ir normāla nieru darbība, bosentāna metabolītu koncentrācija plazmā šiem pacientiem palielinājās apmēram 2 reizes. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas koriģēšana nav nepieciešama. Nav īpašas pieredzes ar pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze. Pamatojoties uz fizikāli ķīmiskām īpašībām un augsto saistīšanās spēju ar proteīniem, nav paredzams, ka bosentāns tiks būtiskā daudzumā izdalīts no cirkulācijas dialīzes laikā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Divus gadus ilgais kancerogenitātes pētījums ar pelēm liecināja, ka bosentāna koncentrācija plazmā, kas 2-4 reizes pārsniedz terapeitiskās devas radītu koncentrāciju cilvēkiem, peļu tēviņiem, bet ne mātītēm, palielinās kombinētu aknu šūnu adenomu un karcinomu sastopamības biežums. Žurku tēviņiem, bet ne mātītēm, 2 gadus ilga iekšķīga bosentāna lietošana radīja nelielu, bet nozīmīgu kombinētu vairogdziedzera folikulāro šūnu adenomu un karcinomu sastopamības biežuma palielināšanos, ja bosentāna koncentrācija plazmā apmēram 9 līdz 14 reizes pārsniedza terapeitisko devu radīto koncentrāciju cilvēkiem. Bosentāna genotoksicitātes testi bija negatīvi. Žurkām bosentāns izraisīja nelielus vairogdziedzera hormonu līdzsvara traucējumus. Tomēr nav pierādījumu par bosentāna ietekmi uz vairogdziedzera funkciju (tiroksīnu, TSH) cilvēkiem.
Nav zināma bosentāna ietekme uz mitohondriju funkciju.
Bosentāns ir teratogēns žurkām, ja plazmas koncentrācijā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz terapeitiskas devas koncentrāciju cilvēkiem. Teratogēniskā iedarbība, ieskaitot galvas, sejas un galveno asinsvadu defektus, ir atkarīga no devas. Līdzīgie defekti, kas novēroti, lietojot citus ET receptora antagonistus un ET lielās devās pelēm, norāda uz zāļu klases iedarbību. Sievietēm reproduktīvā vecumā jāievēro atbilstoša piesardzība (skatīt 4.3., 4.4. un 4.6. apakšpunktu).
Grauzējiem ilgstoša endotelīna receptoru antagonistu lietošana ir saistīta ar sēklinieku kanāliņu atrofiju un fertilitātes traucējumiem.
Fertilitātes pētījumos žurku tēviņiem un mātītēm netika novērota ietekme uz spermatozoīdu skaitu, kustīgumu un dzīvotspēju, pārošanās aktivitāti vai fertilitāti pie iedarbības, kas attiecīgi 21 un 43 reizes pārsniedza paredzamo terapeitisko koncentrāciju cilvēkiem, kā arī nebija vērojama negatīva ietekme uz embrija attīstību pirms implantācijas vai implantāciju.
Žurkām, kuras perorāli divus gadus saņēma bosentānu devā, kas nepārsniedza 125 mg/kg dienā (aptuveni 4 reizes lielāka deva, nekā maksimālā ieteicamā deva cilvēkam [MIDC] un zemākā testētā deva), novēroja nedaudz biežāku sēklinieku kanāliņu atrofiju, taču to nenovēroja, 6 mēnešus lietojot devas, kas nepārsniedza 1 500 mg/kg/dienā (aptuveni 50 reizes pārsniedz MIDC). Juvenīlo žurku toksicitātes pētījumā, kurā žurkas ārstēja no 4. dienas pēc piedzimšanas līdz pieaugušo vecumam, pēc zīdīšanas perioda beigām tika konstatēts samazināts sēklinieku un sēklinieku piedēkļu absolūtais svars, kā arī samazināts spermatozoīdu skaits sēklinieku piedēkļos. NOAEL (no-observed-adverse-effectlevel – iedarbības līmenis, pie kura nenovēro nevēlamās blakusparādības) bija attiecīgi 21 reizi (21. dienā pēc piedzimšanas) un 2,3 reizes (69. dienā pēc piedzimšanas) lielāks nekā terapeitiskā iedarbība cilvēkam.
Tomēr, 21. dienā pēc piedzimšanas, sasniedzot iedarbību, kas 7 reizes (tēviņiem) un 19 reizes (mātītēm) pārsniedza terapeitisko iedarbību cilvēkam, netika novērota ietekme uz vispārējo attīstību, augšanu, jušanas, kognitīvo funkciju un reproduktīvo funkciju. Pieaugušo vecumā (69. dienā pēc piedzimšanas) netika novērota bosentāna ietekme pie iedarbības, kas 1,3 reizes (tēviņi) un 2,6 reizes (mātītes) pārsniedza terapeitisko iedarbību bērniem ar PAH.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
43

6.1. Palīgvielu saraksts Mikrokristāliskā celuloze Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts Kroskarmelozes nātrija sāls Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds Vīnskābe Tutti frutti aromātviela Aspartāms (E951) Kālija acesulfāms Magnija stearāts 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 5 gadi
Pārdalītās disperģējamās tabletes atlikušās daļas var uzglabāt istabas temperatūrā, un tās jāizmanto 7 dienu laikā. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. 6.5. Iepakojuma veids un saturs
Alumīnija /alumīnija atlobāmie-izspiežamie blisteri, kas satur 14 disperģējamās tabletes. Kastīte satur 56 disperģējamās tabletes. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai Katra disperģējamā tablete ir ievietota bērniem neatveramā blisterī.
Katru disperģējamo tableti var izšķīdināt ūdenī, lai veidotos šķidra zāļu forma, ieliekot tableti karotē ar nelielu ūdens daudzumu, tomēr tam jābūt pietiekamam, lai ūdens pārklātu tableti. Kad tablete ir pilnīgi izšķīdusi, dodiet šķīdumu pacientam.
Ja nepieciešams, disperģējamo tableti var sadalīt, pārdalot to pa dalījuma līnijām tabletes virsmā. Turiet tableti starp īkšķi un rādītājpirkstu vienā līnijas pusē, kas vērsta uz augšu, un pārdaliet tableti pa līniju (skatiet attēlu).
Pārdalītās disperģējamās tabletes atlikušās daļas var uzglabāt istabas temperatūrā, un tās ir jāizlieto 7 dienu laikā.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Janssen-Cilag International NV
44

Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/02/220/006 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2002. gada 15. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 20. aprīlis. 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
45

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
46

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Actelion Manufacturing GmbH Emil-Barell-Strasse 7 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
Actelion Pharmaceuticals Belgium NV Bedrijvenlaan 1 2800 Mechelen Beļģija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu, ieskaitot ziņojumus par aknām, iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
• Papildu riska mazināšanas pasākumi
Kontrolējama izplatīšanas sistēma:
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāpiekrīt ievērot attiecīgo valstu institūciju noteiktie kontrolējamās izplatīšanas sistēmas noteikumi, kā arī valstiski jāievieš šāda programma, nodrošinot, ka pirms zāļu parakstīšanas visiem veselības aprūpes speciālistiem, kuri paraksta vai izmanto Tracleer tiktu nodrošināts parakstīšanas komplekts, kura sastāvā ietilpst:
47

• Informācija par Tracleer • Pacienta informācijas buklets/pacienta brīdinajuma karte
Jānodrošina lai sniegtā informācija par Tracleer satur šādus pamatelementus: • Ka Tracleer ir teratogēna iedarbība dzīvniekiem; o lietošana grūtniecēm ir kontrindicēta; o nepieciešama efektīva kontracepcija; o pastāv mijiedarbība ar hormonālās kontracepcijas līdzekļiem; o sievietēm reproduktīvajā vecumā ieteicams katru mēnesi veikt grūtniecības testu; • Ka Tracleer ir hepatotoksiska iedarbība; o Tracleer nedrīkst lietot aknu darbības traucējumu gadījumos (Child Pugh klase B vai C), t.i., vidēji smagu līdz smagu aknu darbības traucējumu gadījumos. o Nepieciešams veikt aknu darbības testus:  pirms ārstēšanas uzsākšanas;  ar mēneša intervālu visa ārstēšanas kursa laikā;  divas nedēļas pēc jebkāda devas palielinājuma. o Nepieciešama rūpīga aknu darbības uzraudzība un devu pielāgošana, ja līmeņi pārsniedz 3 × augšējo normas robežu (ANR):  >3 un ≤ 5 × ANR: pārbaudiet rādītājus un līmeņa apstiprinājuma gadījumā samaziniet dienas devu vai pārtrauciet ārstēšanu un novērojiet aknu funkcijas rādītājus vismaz reizi 2 nedēļās.  >5 un ≤ 8 × ANR: pārbaudiet rādītājus un līmeņa apstiprinājuma gadījumā pārtrauciet ārstēšanu un novērojiet aknu funkcijas rādītājus vismaz reizi 2 nedēļās. Ja iepriekš minētajos gadījumos, rādītāji atgriežas pirmsārstēšanas līmenī, var apsvērt Tracleer terapijas turpināšanu vai atsākšanu.  > 8 × ANR vai jebkurš no iepriekš minētajiem rādītājiem kopā ar aknu bojājumu klīniskajiem simptomiem: ārstēšanu nepieciešams pārtraukt un nav apsverams jautājums par ārstēšanas atsākšanu ar Tracleer. • Ka Tracleer terapija ir saistīta ar hemoglobīna samazināšanos: o nepieciešams veikt asins rādītāju novērošanu  pirms ārstēšanas uzsākšanas;  ik mēnesi pirmo 4 mēnešu laikā;  pēc tam ik ceturksni; • Ka ārstēšana ar Tracleer var būt saistīta ar spermatozoīdu skaita samazināšanos; • Ka Tracleer lietošana kopā ar cefalosporīniem ir kontrindicēta;
Pacienta informācijai jāsatur šāda informācija: • Ka Tracleer ir teratogēna iedarbība dzīvniekiem; • Ka Tracleer nedrīkst lietot grūtnieces; • Ka sievietēm reproduktīvajā vecumā nepieciešams lietot efektīvu kontracepciju; • Ka hormonālie kontracepcijas līdzekļi šo zāļu lietošanas laikā ir neefektīvi; • Ka nepieciešams regulāri veikt grūtniecības testus; • Ka Tracleer izraisa hemoglobīna daudzuma samazināšanos un ka nepieciešams regulāri veikt asins analīzes; • Ka Tracleer ir hepatotoksiska iedarbība un ka nepieciešams regulāri kontrolēt aknu funkcijas.
Pacienta brīdinājuma karte: • pacienta brīdinājuma kartes konkrētais mērķis ir veicināt pacientu izpratni par nepieciešamību regulāri veikt asins analīzes aknu darbības pārbaudei; • pacienta brīdinājuma kartes konkrētais mērķis ir informēt pacientus par nepieciešamību izvairīties no grūtniecības un nodrošinātu efektīvas kontracepcijas metodes izmantošanu.
48

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
49

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
50

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTES AR 14, 56 UN 112 TABLETĒM KASTĪTE/BLISTERI
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tracleer 62,5 mg apvalkotās tabletes bosentan
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 62,5 mg bosentāna (monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes 112 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP {MM/GGGG}
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C
51

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/02/220/001 EU/1/02/220/002 EU/1/02/220/003
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Tracleer 62,5 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
52

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTES AR 56 UN 112 TABLETĒM KASTĪTE/BLISTERI
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tracleer 125 mg apvalkotās tabletes bosentan
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 125 mg bosentāna (monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 56 apvalkotās tabletes 112 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP {MM/GGGG}
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C
53

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/02/220/004 EU/1/02/220/005
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Tracleer 125 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
54

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE AR 56 TABLETĒM KASTĪTE/BLISTERI
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tracleer 32 mg disperģējamās tabletes bosentan
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra disperģējamā tablete satur 32 mg bosentāna (monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Aspartāms (E951), sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā. Aspartāms (E951) var būt kaitīgs cilvēkiem, kuriem ir fenilketonūrija.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 56 disperģējamās tabletes (14 x 4)
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP {MM/GGGG}
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C
55

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/02/220/006 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Tracleer 32 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
56

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE AR 56 TABLETĒM MARĶĒJUMS UZ KASTĪTES UN PUDELES/ PUDELĒM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tracleer 62,5 mg apvalkotās tabletes bosentan
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 62,5 mg bosentāna (monohidrāta veidā)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 56 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Nenorīt desikantu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP {MM/GGGG} Izlietot 30 dienu laikā pēc pirmās atvēršanas Atvēršanas datums:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
57

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/02/220/007 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Tracleer 62,5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
58

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE AR 56 TABLETĒM MARĶĒJUMS UZ KASTĪTES UN PUDELES/ PUDELĒM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tracleer 125 mg apvalkotās tabletes bosentan
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 125 mg bosentāna (monohidrāta veidā)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 56 apvalkotās tabletes 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Nenorīt desikantu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP {MM/GGGG} Izlietot 30 dienu laikā pēc pirmās atvēršanas Atvēršanas datums:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
59

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/02/220/008 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Tracleer 125 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
60

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tracleer 62,5 mg apvalkotās tabletes bosentan 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Janssen-Cilag Int 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP {MM/GGGG} 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
61

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tracleer 125 mg apvalkotās tabletes bosentan 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Janssen-Cilag Int 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP {MM/GGGG} 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
62

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tracleer 32 mg disperģējamās tabletes bosentan 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Janssen-Cilag Int 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP {MM/GGGG} 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
63

BRĪDINĀJUMU KARTE PACIENTAM

((Pirmais vāks))

((Aizmugures vāks))

Svarīgi drošuma brīdinājumi pacientiem, kas lieto Tracleer (bosentānu)
Šī karte satur svarīgu informāciju par Tracleer. Lūdzu, rūpīgi izlasiet šo karti pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Tracleer. Jūsu vārds: __________________________________________________ Ārsts, kas izrakstījis zāles: ________________________________________ Ja rodas jautājumi par Tracleer, vaicājiet ārstam. Janssen-Cilag International NV

Kontracepcija

Vai Jūs pašlaik lietojat kontracepcijas līdzekļus?

Jā

Nē

Ja „Jā”, tad uzrakstiet šo kontracepcijas līdzekļu nosaukumus:

_____________________________________

______________________________________

Parādiet šo karti savam ārstam vai ginekologam nākamā apmeklējumā laikā, un viņš/viņa Jūs informēs, vai nav nepieciešams izmantot papildu vai alternatīvas kontracepcijas metodes.

((1. iekšējā lappuse)) Rūpīgi izlasiet šo lappusi, ja esat sieviete reproduktīvā vecumā

((2. iekšējā lappuse)) Asins analīze aknu funkciju pārbaudei

Grūtniecība Tracleer var nodarīt kaitējumu augļa attīstībai. Tādēļ Tracleer nedrīkst lietot grūtniecības laikā, un Jūs nedrīkstat palikt stāvoklī Tracleer lietošanas laikā.

Dažiem pacientiem, kas saņēma Tracleer, tika konstatētas novirzes aknu funkciju testos. Ārstēšanas laikā ar Tracleer, ārsts nozīmēs Jums regulāras asins analīzes, lai pārbaudītu izmaiņas Jūsu aknu darbībā.

Turklāt, ja, izmantojot Tracleer, Jums tiek ārstēta plaušu hipertensijas slimība, grūtniecība var ievērojami pasliktināt Jūsu slimības simptomus. Ja Jums liekas, ka iestājusies grūtniecība, pastāstiet par to savam ārstam vai ginekologam.
Kontracepcija Hormonālie kontracepcijas līdzekļi, piemēram, perorālie vai kontracepcijas tabletes, injekciju preparāti, implanti vai plāksteri nespēj droši aizsargāt no grūtniecības iestāšanās ārstēšanas laikā ar Tracleer. Jums nepieciešams izmantot barjerveida kontracepciju – prezervatīvu, diafragmu vai vaginālo sūkli papildus jebkurai hormonālās kontracepcijas metodei. Noteikti apspriediet ar savu ārstu vai ginekologu visus nepieciešamos jautājumus – aizpildiet šīs kartes aizmugurējo daļu un aiznesiet to savam ārstam vai ginekologam nākamā apmeklējuma laikā.
Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Tracleer un tās laikā ik mēnesi nepieciešams veikt grūtniecības testu, pat ja Jūs uzskatāt, ka Jums nav iestājusies grūtniecība.

Neaizmirstiet katru mēnesi veikt asins analīzi aknu funkcijas pārbaudei. Papildu tests tiks veikts 2 nedēļas pēc devas palielināšanas.

Pirmās ikmēneša pārbaudes datums: _________________________________

Aknu asins analīzes ikmēneša pārbaudes grafiks

Jan. ______

Maijs ______

Sept. _____

Feb. ______

Jūn. ______

Okt. _____

Mar. ______

Jūl. ______

Nov. _____

Apr. ______

Aug. ______

Dec. _____

Pirmā ikmēneša grūtniecības testa datums: _________________________________

64

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
65

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Tracleer 62,5 mg apvalkotās tabletes Bosentan (bosentāns)
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Tracleer un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms Tracleer lietošanas 3. Kā lietot Tracleer 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Tracleer 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Tracleer un kādam nolūkam tās lieto
Tracleer tabletes satur bosentānu, kas bloķē dabīgo hormonu endotelīnu-1 (ET-1), kas izraisa asinsvadu sašaurināšanos. Tracleer izraisa asinsvadu paplašināšanos un pieder zāļu grupai, kuru sauc par endotelīna receptoru antagonistiem.
Tracleer lieto, lai ārstētu: • Tracleer lieto plaušu arteriālās hipertensijas (PAH) ārstēšanai. PAH ir slimība, kas izpaužas
ar izteiktu asinsvadu sašaurināšanos plaušās, izraisot augstu asinsspiedienu asinsvados (plaušu artērijās), pa kuriem asinis plūst no sirds uz plaušām. Šis spiediens asinsvados samazina skābekļa daudzumu, kas var nokļūt asinīs, apgrūtinot fiziskās aktivitātes. Tracleer paplašina plaušu artērijas, atvieglojot sirdij sūknēt asinis caur tām. Tādējādi tiek pazemināts asinsspiediens un atviegloti simptomi.
Tracleer lieto, lai ārstētu pacientus ar III funkcionālās klases PAH, uzlabotu slodzes panesamību (spēju veikt fiziskās aktivitātes) un mazinātu simptomus. „Funkcionālā klase” atspoguļo slimības smaguma pakāpi: „III funkcionālā klase” nozīmē ievērojamus fiziskās aktivitātes ierobežojumus. Pozitīva iedarbība novērota arī pacientiem ar „II funkcionālās klases” PAH. „II funkcionālā klase” nozīmē vieglus fiziskās aktivitātes ierobežojumus. Tracleer lietošana indicēta šādu PAH formu gadījumā: • primāra (bez noteikta cēloņa vai pārmantota); • sklerodermijas izraisīta (sklerodermija jeb sistēmiskā skleroze ir slimība, kas izpaužas ar
patoloģisku ādu un citus orgānus balstošo saistaudu augšanu); • pārmantotu (iedzimtu) sirdskaišu ar šuntiem (patoloģiski savienojumi) izraisītu patoloģisku
asins plūsmu sirdī un plaušās.
• Tracleer arī lieto roku un kāju pirkstu čūlu ārstēšanai pieaugušajiem pacientiem, kuriem novēro sklerodermiju. Tracleer mazina jaunizveidojušos roku pirkstu un kāju pirkstu čūlu skaitu.
66

2. Kas jāzina pirms Tracleer lietošanas
Nelietojiet Tracleer šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija pret bosentānu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; • ja Jums ir aknu darbības traucējumi (jautājiet ārstam); • ja Jums ir iestājusies grūtniecība vai grūtniecība var iestāties nedrošas kontraceptīvās
metodes lietošanas rezultātā. Lūdzu izlasiet informāciju sadaļā „Kontraceptīvie līdzekļi” un „Citas zāles un Tracleer”; • ja Jūs lietojat ciklosporīnu A (zāles, kas tiek lietotas pēc transplantācijas vai psoriāzes ārstēšanai).
Ja kāds no iepriekšminētajiem attiecas uz Jums, ziņojiet ārstam.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pārbaudes, kuras ārsts veiks pirms ārstēšanas sākšanas: • asins analīzes aknu darbības pārbaudei; • asins analīzes, lai noteiktu anēmiju (zems hemoglobīna līmenis); • grūtniecības testus sievietēm reproduktīvā vecumā. Dažiem pacientiem, kas lietoja Tracleer, tika konstatēti aknu darbības traucējumi un anēmija (zems hemoglobīna līmenis).
Pārbaudes, kuras ārsts veiks ārstēšanas laikā Tracleer lietošanas laikā ārsts nozīmēs Jums regulāras asins analīzes, lai noteiktu izmaiņas Jūsu aknu darbībā un hemoglobīna līmenī.
Lūdzu, skatiet „Pacienta brīdinājumu karti” (tā ietverta Tracleer tablešu iepakojumā), kurā sniegta informācija par šiem testiem. Ir ļoti svarīgi, lai Jūs veiktu regulāras asins analīzes Tracleer lietošanas laikā. Mēs iesakām pierakstīt Jūsu pēdējās un arī nākamās analīzes datumu (lūdziet, lai ārsts pasaka datumu) „Pacienta brīdinājumu kartē”, kas Jums palīdzēs atcerēties, kad veicama nākamā analīze.
Asins analīzes aknu darbības pārbaudei Tās tiks veiktas katru mēnesi Tracleer terapijas laikā. Divas nedēļas pēc devas palielināšanas tiks veikts papildu tests.
Asins analīzes anēmijas pārbaudei Tās tiks veiktas katru mēnesi pirmajos četros ārstēšanas mēnešos, pēc tam ik pēc 3 mēnešiem, jo pacientiem, kas lieto Tracleer, var attīstīties anēmija.
Ja šo analīžu rezultāti liecinās par kādām izmaiņām, ārsts var nolemt samazināt devu vai pārtraukt ārstēšanu ar Tracleer un veikt sīkāku izmeklēšanu, lai konstatētu iemeslu.
Bērni un pusaudži Tracleer lietošana pediatrijas pacientiem ar sistēmisko sklerodermiju un pirkstu čūlām nav ieteicama. Lūdzu, skatīt arī 3. punktu „Kā lietot Tracleer”.
Citas zāles un Tracleer Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes. Īpaši svarīgi ir pastāstīt ārstam, ja Jūs lietojat: • ciklosporīnu A (zāles, kuras izmantojamas pēc transplantācijas, kā arī psoriāzes ārstēšanai), jo
tās nedrīkst lietot kopā ar Tracleer; • sirolīmu vai takrolīmu, zāles kuras izmantojamas pēc transplantācijas, jo lietošana vienlaicīgi ar
Tracleer nav ieteicama; • glibenklamīdu (diabēta ārstēšanai), rifampicīnu (tuberkulozes ārstēšanai), flukonazolu (sēnīšu
infekciju ārstēšanai), ketokonazolu (zāles, ko lieto Kušinga sindroma ārstēšanai), vai nevirapīnu (HIV infekcijas ārstēšanai), jo lietošana vienlaicīgi ar Tracleer nav ieteicama;
67

• citas zāles HIV infekcijas ārstēšanai, jo var būt nepieciešama īpaša novērošana, lietojot vienlaicīgi ar Tracleer;
• hormonālos kontracepcijas līdzekļus, kas nav efektīvi kā vienīgā kontracepcijas metode, ja Jūs lietojat Tracleer. Tracleer tablešu iepakojumā Jūs atradīsiet „Pacienta brīdinājumu karti”, kas Jums rūpīgi jāizlasa. Ārsts un/vai ginekologs noteiks Jums piemērotu kontracepcijas metodi;
• citas zāles plaušu hipertensijas ārstēšanai: sildenafilu un tadalafilu; • varfarīnu (antikoagulants); • simvastatīnu (lieto hiperholesterinēmijas ārstēšanai).
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Tracleer neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr Tracleer var izraisīt hipotensiju (asinsspiediena samazināšanos), kas var izsaukt reiboni, ietekmēt Jūsu redzi un ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādēļ, ja jūtat reiboni vai Jums ir neskaidra redze, lietojot Tracleer, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet iekārtas un mehānismus.
Sievietes reproduktīvā vecumā NELIETOJIET Tracleer, ja Jūs esat grūtniece vai plānojat grūtniecību.
Grūtniecības testi Tracleer var kaitēt nedzimušam bērnam, kas ieņemts pirms terapijas sākuma vai tās laikā. Ja esat sieviete, kurai varētu iestāties grūtniecība, ārsts lūgs jums veikt grūtniecības testu pirms Tracleer lietošanas uzsākšanas un regulāri Tracleer lietošanas laikā.
Kontraceptīvie līdzekļi Ja esat sieviete vecumā, kad iespējama grūtniecības iestāšanās, lietojiet drošu pretapaugļošanās līdzekli (kontracepciju) Tracleer lietošanas laikā. Jūsu ārsts vai ginekologs Jums ieteiks drošas kontraceptīvās metodes laikā, kamēr lietojat Tracleer. Tā kā Tracleer var padarīt neefektīvu hormonālo kontracepciju (piem., perorālo, injicējamo, implantējamo vai ādas plāksterus), izolēta, tikai šīs metodes izmantošana, nav droša. Tādējādi, ja Jūs lietojat hormonālās kontracepcijas līdzekļus, jāizmanto arī barjermetode (piemēram, sieviešu prezervatīvs, diafragma, kontraceptīvais sūklis vai arī Jūsu partnerim jālieto prezervatīvs). Tracleer tablešu iepakojumā Jūs atradīsit „Pacienta brīdinājumu karti”. Jums ir jāaizpilda šī karte un jāiedod tā ārstam nākamā ārsta vai ginekologa apmeklējuma laikā, lai varētu novērtēt, vai nav nepieciešams izmantot papildu vai alternatīvu drošu kontracepcijas metodi. Lietojot Tracleer, ieteicams veikt ikmēneša grūtniecības testus, ja esat sieviete vecumā, kad iespējama grūtniecības iestāšanās.
Ja Jums ir iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību tuvākajā nākotnē, nekavējoties informējiet par to ārstu.
Barošana ar krūti Ja barojat bērnu ar krūti, nekavējoties pastāstiet ārstam. Ja Jums ir izrakstīts Tracleer, barošanu ar krūti ieteicams pārtraukt, jo nav zināms, vai šīs zāles nonāk cilvēka pienā.
Fertilitāte Ja esat vīrietis, kas lieto Tracleer, pastāv iespēja, ka šīs zāles var samazināt spermatozoīdu skaitu spermā. Nevar izslēgt iespēju, ka tas var ietekmēt Jūsu spēju radīt bērnus. Konsultējieties ar ārstu, ja Jums ir kādi jautājumi vai bažas par to.
3. Kā lietot Tracleer
Ārstēšanu ar Tracleer drīkst uzsākt un uzraudzīt tikai ārsts, kam ir pieredze PAH ārstēšanā vai sistēmiskās sklerozes ārstēšanā. Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
68

Tracleer kopā ar uzturu un dzērienu Tracleer var lietot gan kopā ar uzturu vai bez tā.
Ieteicamā deva
Pieaugušajiem Ārstēšana pieaugušajiem parasti tiek uzsākta ar 62,5 mg divas reizes dienā (no rīta un vakarā) pirmās 4 nedēļas, pēc tam ārsts parasti izraksta 125 mg tabletes lietošanai divas reizes dienā, atkarībā no tā, kāda ir Jūsu reakcija uz Tracleer.
Bērniem un pusaudžiem Ieteicamā deva ir tikai bērniem ar PAH. Bērniem vecumā no 1 gada ārstēšanu ar Tracleer parasti uzsāk ar 2 mg uz kg ķermeņa masas divas reizes dienā (no rīta un vakarā). Devu Jums noteiks ārsts.
Lūdzu, atcerieties, ka Tracleer ir pieejams arī kā disperģējama 32 mg tablete, kas varētu atvieglot dozēšanu bērniem un pacientiem ar samazinātu ķermeņa masu vai grūtībām norīt apvalkotas tabletes.
Ja Jums liekas, ka Tracleer iedarbība ir par stipru vai par vāju, konsultējieties ar ārstu, lai uzzinātu, vai devu nevajag mainīt.
Kā lietot Tracleer Tabletes (no rīta un vakarā) ir jālieto, uzdzerot ūdeni. Tabletes var lietot kopā ar uzturu vai bez tā.
Ja esat lietojis Tracleer vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis vairāk tablešu nekā noteikts, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot Tracleer Ja esat aizmirsis lietot Tracleer, lietojiet attiecīgo devu, tikko esat par to atcerējies, pēc tam turpiniet lietot tabletes parastā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirstās tabletes.
Ja pārtraucat lietot Tracleer Pēkšņi pārtraucot ārstēšanos ar Tracleer, Jūsu simptomi var pasliktināties. Nepārtrauciet Tracleer lietošanu, kamēr ārsts Jums to nenorāda. Pirms pilnīgas medikamenta lietošanas pārtraukšanas Jūsu ārsts var ieteikt Jums dažas dienas samazināt devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nopietnākās Tracleer blakusparādības ir: • aknu darbības traucējumi, kas var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem; • anēmija (samazināts sarkano asinsķermenīšu skaits), kas var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem.
Anēmijas gadījumā var būt nepieciešama asins pārliešana. Tracleer lietošanas laikā tiks noteikti aknu funkciju rādītāji un veiktas asins analīzes (skatīt 2. punktu). Ir svarīgi veikt šīs pārbaudes saskaņā ar ārsta norādījumiem.
Pazīmes, kas liecina, par aknu darbības traucējumiem, ietver: • nelabumu (sliktu dūšu); • vemšanu; • drudzi (augstu temperatūru); • sāpes kuņģī (vēderā); • dzelti (ādas vai acu baltumu dzeltēšanu); • tumšas krāsas urīnu; • ādas niezi;
69

• miegainību vai nespēku (neparastu nogurumu vai spēku izsīkumu); • gripai līdzīgu sindromu (muskuļu un locītavu sāpes ar drudzi).
Ja Jūs pamanāt kādu no šīm pazīmēm nekavējoties informējiet ārstu.
Citas blakusparādības:
Ļoti bieži (var novērot vairāk nekā vienam no 10 cilvēkiem):
• Galvassāpes • Tūska (kāju un potīšu pietūkums vai citas šķidruma aiztures pazīmes)
Bieži (var novērot līdz vienam no 10 cilvēkiem):
• Karstuma viļņi vai ādas apsārtums • Paaugstinātas jutības reakcijas (ieskaitot ādas iekaisumu, niezi un izsitumus) • Barības vada atviļņa slimība (skābes atvilnis) • Caureja • Ģībonis (samaņas zudums) • Sirdsklauves (paātrināta vai nevienmērīga sirdsdarbība) • Zems asinsspiediens • Aizlikts deguns
Retāk (var novērot līdz vienam no 100 cilvēkiem):
• Trombocitopēnija (samazināts trombocītu skaits) • Neitropēnija/leikopēnija (samazināts balto asinsķermenīšu skaits) • Paaugstināti aknu funkcionālo testu rezultāti ar hepatītu (aknu iekaisumu), tai skaitā iespējama
esoša hepatīta paasināšanās, un/vai dzelte (ādas vai acu baltumu dzeltēšanu)
Reti (var novērot līdz vienam no 1000 cilvēkiem):
• Anafilakse (vispārēja alerģiska reakcija), angioedēma (pietūkums, visbiežāk ap acīm, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums)
• Ciroze (rētu veidošanās aknās), aknu mazspēja (nopietni aknu funkciju traucējumi)
Ziņots arī par neskaidras redzes gadījumiem ar nezināmu biežumu (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Blakusparādības bērniem un pusaudžiem Ziņots, ka blakusparādības bērniem , kuri tika ārstēti ar Tracleer, ir tādas pašas kā pieaugušajiem.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Tracleer
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc „EXP”. Baltās augsta blīvuma polietilēna pudeles izlietot 30 dienu laikā pēc pirmās atvēršanas.
70

PVH/PE/PVDH/alumīnija blisteri: uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
Baltās augsta blīvuma polietilēna pudeles: šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Tracleer satur
- Tracleer 62,5 mg apvalkotās tabletes: aktīvā viela ir bosentāns monohidrāta veidā. Katra tablete satur 62,5 mg bosentāna (monohidrāta veidā).
- Citas sastāvdaļas tabletes kodolā ir kukurūzas ciete, preželatinizēta ciete, cietes nātrija glikolāts (A tips), povidons, glicerīna dibehenāts un magnija stearāts. Apvalks satur hipromelozi, glicerīna triacetātu, talku, titāna dioksīdu (E171), dzelteno dzelzs oksīdu (E172), sarkano dzelzs oksīdu (E172) un etilcelulozi.
Tracleer ārējais izskats un iepakojums
Tracleer 62,5 mg apvalkotās tabletes ir oranži baltas, apaļas apvalkotas tabletes ar iegravētu uzrakstu „62,5” vienā pusē.
PVH/PE/PVDH alumīnija blisteri satur 14 apvalkotās tabletes. Kastītes satur 14, 56 vai 112 apvalkotās tabletes (Tracleer 62,5 mg apvalkotās tabletes).
Baltas augsta blīvuma polietilēna pudeles ar silīcija dioksīda granulu desikantu, kas satur 56 apvalkotās tabletes. Kastītes satur 56 apvalkotās tabletes (Tracleer 62,5 mg apvalkotās tabletes). Nenorīt desikantu.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
Ražotājs: Actelion Manufacturing GmbH Emil-Barell-Strasse 7 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
Actelion Pharmaceuticals Belgium NV Bedrijvenlaan 1 2800 Mechelen Beļģija
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.
71

België/Belgique/Belgien Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tél/Tel: +32-(0)15 284 777

Lietuva Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +370 5 278 68 88

България Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Teл.: +359 2 489 94 00

Luxembourg/Luxemburg Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tél/Tel: +32-(0)15 284 777

Česká republika Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +420 221 968 006

Magyarország Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +36 1 413 3270

Danmark Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tlf: +45 3694 45 95

Malta Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +356 2397 6000

Deutschland Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +49 761 45 64 0

Nederland Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +31 (0)348 435950

Eesti Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +372 617 7410

Norge Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tlf: +47 22480370

Ελλάδα Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Τηλ: +30 210 675 25 00

Österreich Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +43 1 505 4527

España Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +34 93 366 43 99

Polska Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +48 (22) 262 31 00

France Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tél: +33 (0)1 55 00 26 66

Portugal Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +351 214 368 600

Hrvatska Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +385 1 6610 700

România Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +40 21 207 1800

Ireland Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +353 1 800 709 122

Slovenija Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +386 1 401 18 00

Ísland

Slovenská republika

Actelion, a division of Janssen-Cilag International Actelion, a division of Janssen-Cilag International

72

NV Sími: +46 8 544 982 50

NV Tel: +420 221 968 006

Italia Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +39 0542 64 87 40

Suomi/Finland Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Puh/Tel: +358 9 2510 7720

Κύπρος Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Τηλ: +30 210 675 25 00

Sverige Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +46 8 544 982 50

Latvija Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +371 678 93561

United Kingdom Actelion Pharmaceuticals UK Ltd Tel: +44 208 987 3333

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

73

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Tracleer 125 mg apvalkotās tabletes Bosentan (bosentāns)
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Tracleer un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms Tracleer lietošanas 3. Kā lietot Tracleer 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Tracleer 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Tracleer un kādam nolūkam tās lieto
Tracleer tabletes satur bosentānu, kas bloķē dabīgo hormonu endotelīnu-1 (ET-1), kas izraisa asinsvadu sašaurināšanos. Tracleer izraisa asinsvadu paplašināšanos un pieder zāļu grupai, kuru sauc par endotelīna receptoru antagonistiem.
Tracleer lieto, lai ārstētu: • Tracleer lieto plaušu arteriālās hipertensijas (PAH) ārstēšanai. PAH ir slimība, kas izpaužas
ar izteiktu asinsvadu sašaurināšanos plaušās, izraisot augstu asinsspiedienu asinsvados (plaušu artērijās), pa kuriem asinis plūst no sirds uz plaušām. Šis spiediens asinsvados samazina skābekļa daudzumu, kas var nokļūt asinīs, apgrūtinot fiziskās aktivitātes. Tracleer paplašina plaušu artērijas, atvieglojot sirdij sūknēt asinis caur tām. Tādējādi tiek pazemināts asinsspiediens un atviegloti simptomi.
Tracleer lieto, lai ārstētu pacientus ar III funkcionālās klases PAH, uzlabotu slodzes panesamību (spēju veikt fiziskās aktivitātes) un mazinātu simptomus. „Funkcionālā klase” atspoguļo slimības smaguma pakāpi: „III funkcionālā klase” nozīmē ievērojamus fiziskās aktivitātes ierobežojumus. Pozitīva iedarbība novērota arī pacientiem ar „II funkcionālās klases” PAH. „II funkcionālā klase” nozīmē vieglus fiziskās aktivitātes ierobežojumus. Tracleer lietošana indicēta šādu PAH formu gadījumā: • primāra (bez noteikta cēloņa vai pārmantota); • sklerodermijas izraisīta (sklerodermija jeb sistēmiskā skleroze ir slimība, kas izpaužas ar
patoloģisku ādu un citus orgānus balstošo saistaudu augšanu); • pārmantotu (iedzimtu) sirdskaišu ar šuntiem (patoloģiski savienojumi) izraisītu patoloģisku
asins plūsmu sirdī un plaušās. • Tracleer arī lieto roku pirkstu un kāju pirkstu čūlu ārstēšanai pieaugušajiem pacientiem,
kuriem novēro sklerodermiju. Tracleer mazina jaunizveidojušos roku pirkstu un kāju pirkstu čūlu skaitu.
2. Kas jāzina pirms Tracleer lietošanas
Nelietojiet Tracleer šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija pret bosentānu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
74

• ja Jums ir aknu darbības traucējumi (jautājiet ārstam); • ja Jums ir iestājusies grūtniecība vai grūtniecība var iestāties nedrošas kontraceptīvās
metodes lietošanas rezultātā Lūdzu izlasiet informāciju sadaļā „Kontraceptīvie līdzekļi” un „Citas zāles un Tracleer”; • ja Jūs lietojat ciklosporīnu A (zāles, kas tiek lietotas pēc transplantācijas vai psoriāzes ārstēšanai).
Ja kāds no iepriekšminētajiem attiecas uz Jums, ziņojiet ārstam.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pārbaudes, kuras ārsts veiks pirms ārstēšanas sākšanas: • asins analīzes aknu darbības pārbaudei; • asins analīzes, lai noteiktu anēmiju (zems hemoglobīna līmenis); • grūtniecības testus sievietēm reproduktīvā vecumā. Dažiem pacientiem, kas lietoja Tracleer, tika konstatēti aknu darbības traucējumi un anēmija (zems hemoglobīna līmenis).
Pārbaudes, kuras ārsts veiks ārstēšanas laikā Tracleer lietošanas laikā ārsts nozīmēs Jums regulāras asins analīzes, lai noteiktu izmaiņas Jūsu aknu darbībā un hemoglobīna līmenī.
Lūdzu, skatiet „Pacienta brīdinājumu karti” (tā ietverta Tracleer tablešu iepakojumā), kurā sniegta informācija par šiem testiem. Ir ļoti svarīgi, lai Jūs veiktu regulāras asins analīzes Tracleer lietošanas laikā. Mēs iesakām pierakstīt Jūsu pēdējās un arī nākamās analīzes datumu (lūdziet, lai ārsts pasaka datumu) „Pacienta brīdinājumu kartē”, kas Jums palīdzēs atcerēties, kad veicama nākamā analīze.
Asins analīzes aknu darbības pārbaudei Tās tiks veiktas katru mēnesi Tracleer terapijas laikā. Divas nedēļas pēc devas palielināšanas tiks veikts papildu tests.
Asins analīzes anēmijas pārbaudei Tās tiks veiktas katru mēnesi pirmajos četros ārstēšanas mēnešos, pēc tam ik pēc 3 mēnešiem, jo pacientiem, kas lieto Tracleer, var attīstīties anēmija.
Ja šo analīžu rezultāti liecinās par kādām izmaiņām, ārsts var nolemt samazināt devu vai pārtraukt ārstēšanu ar Tracleer un veikt sīkāku izmeklēšanu, lai konstatētu iemeslu.
Bērni un pusaudži Tracleer lietošana pediatrijas pacientiem ar sistēmisko sklerodermiju un pirkstu čūlām nav ieteicama. Lūdzu, skatīt arī 3. punktu „Kā lietot Tracleer”.
Citas zāles un Tracleer Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes. Īpaši svarīgi ir pastāstīt ārstam, ja Jūs lietojat: • ciklosporīnu A (zāles, kuras izmantojamas pēc transplantācijas, kā arī psoriāzes ārstēšanai), jo
tās nedrīkst lietot kopā ar Tracleer; • sirolīmu vai takrolīmu, zāles kuras izmantojamas pēc transplantācijas, jo lietošana vienlaicīgi ar
Tracleer nav ieteicama; • glibenklamīdu (diabēta ārstēšanai), rifampicīnu (tuberkulozes ārstēšanai), flukonazolu (sēnīšu
infekciju ārstēšanai), ketokonazolu (zāles, ko lieto Kušinga sindroma ārstēšanai), vai nevirapīnu (HIV infekcijas ārstēšanai), jo lietošana vienlaicīgi ar Tracleer nav ieteicama; • citas zāles HIV infekcijas ārstēšanai, jo var būt nepieciešama īpaša novērošana, lietojot vienlaicīgi ar Tracleer; • hormonālos kontracepcijas līdzekļus, kas nav efektīvi kā vienīgā kontracepcijas metode, ja Jūs lietojat Tracleer. Tracleer tablešu iepakojumā Jūs atradīsiet „Pacienta brīdinājumu karti”, kas Jums rūpīgi jāizlasa. Ārsts un/vai ginekologs noteiks Jums piemērotu kontracepcijas metodi;
75

• citas zāles plaušu hipertensijas ārstēšanai: sildenafilu un tadalafilu; • varfarīnu (antikoagulants); • simvastatīnu (lieto hiperholesterinēmijas ārstēšanai).
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Tracleer neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr Tracleer var izraisīt hipotensiju (asinsspiediena samazināšanos), kas var izsaukt reiboni, ietekmēt Jūsu redzi un ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādēļ, ja jūtat reiboni vai Jums ir neskaidra redze, lietojot Tracleer, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet iekārtas un mehānismus.
Sievietes reproduktīvā vecumā NELIETOJIET Tracleer, ja Jūs esat grūtniece vai plānojat grūtniecību.
Grūtniecības testi Tracleer var kaitēt nedzimušam bērnam, kas ieņemts pirms terapijas sākuma vai tās laikā. Ja esat sieviete, kurai varētu iestāties grūtniecība, ārsts lūgs jums veikt grūtniecības testu pirms Tracleer lietošanas uzsākšanas un regulāri Tracleer lietošanas laikā.
Kontraceptīvie līdzekļi Ja esat sieviete vecumā, kad iespējama grūtniecības iestāšanās, lietojiet drošu pretapaugļošanās līdzekli (kontracepciju) Tracleer lietošanas laikā. Jūsu ārsts vai ginekologs Jums ieteiks drošas kontraceptīvās metodes laikā, kamēr lietojat Tracleer. Tā kā Tracleer var padarīt neefektīvu hormonālo kontracepciju (piem., perorālo, injicējamo, implantējamo vai ādas plāksterus), izolēta, tikai šīs metodes izmantošana, nav droša. Tādējādi, ja Jūs lietojat hormonālās kontracepcijas līdzekļus, jāizmanto arī barjermetode (piemēram, sieviešu prezervatīvs, diafragma, kontraceptīvais sūklis vai arī Jūsu partnerim jālieto prezervatīvs). Tracleer tablešu iepakojumā Jūs atradīsit „Pacienta brīdinājumu karti”. Jums ir jāaizpilda šī karte un jāiedod tā ārstam nākamā ārsta vai ginekologa apmeklējuma laikā, lai varētu novērtēt, vai nav nepieciešams izmantot papildu vai alternatīvu drošu kontracepcijas metodi. Lietojot Tracleer, ieteicams veikt ikmēneša grūtniecības testus, ja esat sieviete vecumā, kad iespējama grūtniecības iestāšanās.
Ja Jums ir iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību tuvākajā nākotnē, nekavējoties informējiet par to ārstu.
Barošana ar krūti Ja barojat bērnu ar krūti, nekavējoties pastāstiet ārstam. Ja Jums ir izrakstīts Tracleer, barošanu ar krūti ieteicams pārtraukt, jo nav zināms, vai šīs zāles nonāk cilvēka pienā.
Fertilitāte Ja esat vīrietis, kas lieto Tracleer, pastāv iespēja, ka šīs zāles var samazināt spermatozoīdu skaitu spermā. Nevar izslēgt iespēju, ka tas var ietekmēt Jūsu spēju radīt bērnus. Konsultējieties ar ārstu, ja Jums ir kādi jautājumi vai bažas par to.
3. Kā lietot Tracleer
Ārstēšanu ar Tracleer drīkst uzsākt un uzraudzīt tikai ārsts, kam ir pieredze PAH ārstēšanā vai sistēmiskās sklerozes ārstēšanā. Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Tracleer kopā ar uzturu un dzērienu Tracleer var lietot gan kopā ar uzturu vai bez tā.
76

Ieteicamā deva
Pieaugušajiem Ārstēšana pieaugušajiem parasti tiek uzsākta ar 62,5 mg divas reizes dienā (no rīta un vakarā) pirmās 4 nedēļas, pēc tam ārsts parasti izraksta 125 mg tabletes lietošanai divas reizes dienā, atkarībā no tā, kāda ir Jūsu reakcija uz Tracleer.
Bērniem un pusaudžiem Ieteicamā deva ir tikai bērniem ar PAH. Bērniem vecumā no 1 gada ārstēšanu ar Tracleer parasti uzsāk ar 2 mg uz kg ķermeņa masas divas reizes dienā (no rīta un vakarā). Devu Jums noteiks ārsts. Lūdzu, atcerieties, ka Tracleer ir pieejams arī kā disperģējama 32 mg tablete, kas varētu atvieglot dozēšanu bērniem un pacientiem ar samazinātu ķermeņa masu vai grūtībām norīt apvalkotas tabletes.
Ja Jums liekas, ka Tracleer iedarbība ir par stipru vai par vāju, konsultējieties ar ārstu, lai uzzinātu, vai devu nevajag mainīt.
Kā lietot Tracleer Tabletes (no rīta un vakarā) ir jālieto, uzdzerot ūdeni. Tabletes var lietot kopā ar uzturu vai bez tā.
Ja esat lietojis Tracleer vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis vairāk tablešu nekā noteikts, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot Tracleer Ja esat aizmirsis lietot Tracleer, lietojiet attiecīgo devu, tikko esat par to atcerējies, pēc tam turpiniet lietot tabletes parastā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirstās tabletes.
Ja pārtraucat lietot Tracleer Pēkšņi pārtraucot ārstēšanos ar Tracleer, Jūsu simptomi var pasliktināties. Nepārtrauciet Tracleer lietošanu, kamēr ārsts Jums to nenorāda. Pirms pilnīgas medikamenta lietošanas pārtraukšanas Jūsu ārsts var ieteikt Jums dažas dienas samazināt devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šī zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nopietnākās Tracleer blakusparādības ir: • aknu darbības traucējumi, kas var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem; • anēmija (samazināts sarkano asinsķermenīšu skaits), kas var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem.
Anēmijas gadījumā var būt nepieciešama asins pārliešana. Tracleer lietošanas laikā tiks noteikti aknu funkciju rādītāji un veiktas asins analīzes (skatīt 2. punktu). Ir svarīgi veikt šīs pārbaudes saskaņā ar ārsta norādījumiem.
Pazīmes, kas liecina, par aknu darbības traucējumiem, ietver: • nelabumu (sliktu dūšu); • vemšanu; • drudzi (augstu temperatūru); • sāpes kuņģī (vēderā); • dzelti (ādas vai acu baltumu dzeltēšanu); • tumšas krāsas urīnu; • ādas niezi; • miegainību vai nespēku (neparastu nogurumu vai spēku izsīkumu); • gripai līdzīgu sindromu (muskuļu un locītavu sāpes ar drudzi).
77

Ja Jūs pamanāt kādu no šīm pazīmēm nekavējoties informējiet ārstu.
Citas blakusparādības:
Ļoti bieži (var novērot vairāk nekā vienam no 10 cilvēkiem): • Galvassāpes • Tūska (kāju un potīšu pietūkums vai citas šķidruma aiztures pazīmes)
Bieži (var novērot līdz vienam no 10 cilvēkiem):
• Karstuma viļņi vai ādas apsārtums • Paaugstinātas jutības reakcijas (ieskaitot ādas iekaisumu, niezi un izsitumus) • Barības vada atviļņa slimība (skābes atvilnis) • Caureja • Ģībonis (samaņas zudums) • Sirdsklauves (paātrināta vai nevienmērīga sirdsdarbība) • Zems asinsspiediens • Aizlikts deguns
Retāk (var novērot līdz vienam no 100 cilvēkiem):
• Trombocitopēnija (samazināts trombocītu skaits) • Neitropēnija/leikopēnija (samazināts balto asinsķermenīšu skaits) • Paaugstināti aknu funkcionālo testu rezultāti ar hepatītu (aknu iekaisumu), tai skaitā iespējama
esoša hepatīta paasināšanās, un/vai dzelte (ādas vai acu baltumu dzeltēšanu)
Reti (var novērot līdz vienam no 1000 cilvēkiem):
• Anafilakse (vispārēja alerģiska reakcija), angioedēma (pietūkums, visbiežāk ap acīm, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums)
• Ciroze (rētu veidošanās aknās), aknu mazspēja (nopietni aknu funkciju traucējumi)
Ziņots arī par neskaidras redzes gadījumiem ar nezināmu biežumu (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Blakusparādības bērniem un pusaudžiem Ziņots, ka blakusparādības bērniem, kuri tika ārstēti ar Tracleer, ir tādas pašas kā pieaugušajiem.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Tracleer
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc „EXP”. Baltās augsta blīvuma polietilēna pudeles izlietot 30 dienu laikā pēc pirmās atvēršanas.
PVH/PE/PVDH/alumīnija blisteri: uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
78

Baltās augsta blīvuma polietilēna pudeles: šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Tracleer satur
- Tracleer 125 mg apvalkotās tabletes: aktīvā viela ir bosentāns monohidrāta veidā. Katra tablete satur 125 mg bosentāna (monohidrāta veidā).
- Citas sastāvdaļas tabletes kodolā ir kukurūzas ciete, preželatinizēta ciete, cietes nātrija glikolāts (A tips), povidons, glicerīna dibehenāts un magnija stearāts. Apvalks satur hipromelozi, glicerīna triacetātu, talku, titāna dioksīdu (E171), dzelteno dzelzs oksīdu (E172), sarkano dzelzs oksīdu (E172) un etilcelulozi.
Tracleer ārējais izskats un iepakojums
Tracleer 125 mg apvalkotās tabletes ir oranži baltas, ovālas apvalkotas tabletes ar iegravētu uzrakstu “125” vienā pusē.
PVH/PE/PVDH alumīnija blisteri satur 14 apvalkotās tabletes. Kastītes satur 56 vai 112 apvalkotās tabletes (Tracleer 125 mg apvalkotās tabletes).
Baltas augsta blīvuma polietilēna pudeles ar silīcija dioksīda granulu desikantu, kas satur 56 apvalkotās tabletes. Kastītes satur 56 apvalkotās tabletes (Tracleer 125 mg apvalkotās tabletes). Nenorīt desikantu.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
Ražotājs Actelion Manufacturing GmbH Emil-Barell-Strasse 7 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
Actelion Pharmaceuticals Belgium NV Bedrijvenlaan 1 2800 Mechelen Beļģija
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.
79

België/Belgique/Belgien Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tél/Tel: +32-(0)15 284 777

Lietuva Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +370 5 278 68 88

България Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Teл.: +359 2 489 94 00

Luxembourg/Luxemburg Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tél/Tel: +32-(0)15 284 777

Česká republika Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +420 221 968 006

Magyarország Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +36 1 413 3270

Danmark Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tlf: +45 3694 45 95

Malta Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +356 2397 6000

Deutschland Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +49 761 45 64 0

Nederland Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +31 (0)348 435950

Eesti Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +372 617 7410

Norge Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tlf: +47 22480370

Ελλάδα Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Τηλ: +30 210 675 25 00

Österreich Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +43 1 505 4527

España Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +34 93 366 43 99

Polska Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +48 (22) 262 31 00

France Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tél: +33 (0)1 55 00 26 66

Portugal Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +351 214 368 600

Hrvatska Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +385 1 6610 700

România Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +40 21 207 1800

Ireland Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +353 1 800 709 122

Slovenija Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +386 1 401 18 00

Ísland

Slovenská republika

Actelion, a division of Janssen-Cilag International Actelion, a division of Janssen-Cilag International

80

NV Sími: +46 8 544 982 50

NV Tel: +420 221 968 006

Italia Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +39 0542 64 87 40

Suomi/Finland Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Puh/Tel: +358 9 2510 7720

Κύπρος Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Τηλ: +30 210 675 25 00

Sverige Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +46 8 544 982 50

Latvija Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +371 678 93561

United Kingdom Actelion Pharmaceuticals UK Ltd Tel: +44 208 987 3333

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

81

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Tracleer 32 mg disperģējamās tabletes Bosentan (bosentāns)
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Tracleer un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms Tracleer lietošanas 3. Kā lietot Tracleer 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Tracleer 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Tracleer un kādam nolūkam tās lieto
Tracleer tabletes satur bosentānu, kas bloķē dabīgo hormonu endotelīnu-1 (ET-1), kas izraisa asinsvadu sašaurināšanos. Tracleer izraisa asinsvadu paplašināšanos un pieder zāļu grupai, kuru sauc par endotelīna receptoru antagonistiem.
Tracleer lieto, lai ārstētu: • Tracleer lieto plaušu arteriālās hipertensijas (PAH) ārstēšanai. PAH ir slimība, kas izpaužas
ar izteiktu asinsvadu sašaurināšanos plaušās, izraisot augstu asinsspiedienu asinsvados (plaušu artērijās), pa kuriem asinis plūst no sirds uz plaušām. Šis spiediens asinsvados samazina skābekļa daudzumu, kas var nokļūt asinīs, apgrūtinot fiziskās aktivitātes. Tracleer paplašina plaušu artērijas, atvieglojot sirdij sūknēt asinis caur tām. Tādējādi tiek pazemināts asinsspiediens un atviegloti simptomi.
Tracleer lieto, lai ārstētu pacientus ar III funkcionālās klases PAH, uzlabotu slodzes panesamību (spēju veikt fiziskās aktivitātes) un mazinātu simptomus. „Funkcionālā klase” atspoguļo slimības smaguma pakāpi: „III funkcionālā klase” nozīmē ievērojamus fiziskās aktivitātes ierobežojumus. Pozitīva iedarbība novērota arī pacientiem ar „II funkcionālās klases” PAH. „II funkcionālā klase” nozīmē vieglus fiziskās aktivitātes ierobežojumus. Tracleer lietošana indicēta šādu PAH formu gadījumā: • primāra (bez noteikta cēloņa vai pārmantota); • sklerodermijas izraisīta (sklerodermija jeb sistēmiskā skleroze ir slimība, kas izpaužas ar
patoloģisku ādu un citus orgānus balstošo saistaudu augšanu); • pārmantotu (iedzimtu) sirdskaišu ar šuntiem (patoloģiski savienojumi) izraisītu patoloģisku
asins plūsmu sirdī un plaušās.
• Tracleer arī lieto roku pirkstu un kāju pirkstu čūlu ārstēšanai pieaugušajiem pacientiem, kuriem novēro sklerodermiju. Tracleer mazina jaunizveidojušos roku pirkstu un kāju pirkstu čūlu skaitu.
82

2. Kas jāzina pirms Tracleer lietošanas
Nelietojiet Tracleer šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija pret bosentānu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; • ja Jums ir aknu darbības traucējumi (jautājiet ārstam); • ja Jums ir iestājusies grūtniecība, vai grūtniecība var iestāties nedrošas kontraceptīvās
metodes lietošanas rezultātā . Lūdzu izlasiet informāciju sadaļā „Kontraceptīvie līdzekļi” un „Citas zāles un Tracleer”; • ja Jūs lietojat ciklosporīnu A (zāles, kas tiek lietotas pēc transplantācijas vai psoriāzes ārstēšanai).
Ja kāds no iepriekšminētajiem attiecas uz Jums, ziņojiet ārstam.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pārbaudes, kuras ārsts veiks pirms ārstēšanas sākšanas: • asins analīzes aknu darbības pārbaudei; • asins analīzes, lai noteiktu anēmiju (zems hemoglobīna līmenis); • grūtniecības testus sievietēm reproduktīvā vecumā. Dažiem pacientiem, kas lietoja Tracleer, tika konstatēti aknu darbības traucējumi un anēmija (zems hemoglobīna līmenis).
Pārbaudes, kuras ārsts veiks ārstēšanas laikā Tracleer lietošanas laikā ārsts nozīmēs Jums regulāras asins analīzes, lai noteiktu izmaiņas Jūsu aknu darbībā un hemoglobīna līmenī.
Lūdzu, skatiet „Pacienta brīdinājumu karti” (tā ietverta Tracleer tablešu iepakojumā), kurā sniegta informācija par šiem testiem. Ir ļoti svarīgi, lai Jūs veiktu regulāras asins analīzes Tracleer lietošanas laikā. Mēs iesakām pierakstīt Jūsu pēdējās un arī nākamās analīzes datumu (lūdziet, lai ārsts pasaka datumu) „Pacienta brīdinājumu kartē”, kas Jums palīdzēs atcerēties, kad veicama nākamā analīze.
Asins analīzes aknu darbības pārbaudei Tās tiks veiktas katru mēnesi Tracleer terapijas laikā. Divas nedēļas pēc devas palielināšanas tiks veikts papildu tests.
Asins analīzes anēmijas pārbaudei Tās tiks veiktas katru mēnesi pirmajos četros ārstēšanas mēnešos, pēc tam ik pēc 3 mēnešiem, jo pacientiem, kas lieto Tracleer, var attīstīties anēmija.
Ja šo analīžu rezultāti liecinās par kādām izmaiņām, ārsts var nolemt samazināt devu vai pārtraukt ārstēšanu ar Tracleer un veikt sīkāku izmeklēšanu, lai konstatētu iemeslu.
Bērni un pusaudži Tracleer lietošana pediatrijas pacientiem ar sistēmisko sklerodermiju un pirkstu čūlām nav ieteicama. Lūdzu, skatīt arī 3. punktu „Kā lietot Tracleer”.
Citas zāles un Tracleer Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes. Īpaši svarīgi ir pastāstīt ārstam, ja Jūs lietojat: • ciklosporīnu A (zāles, kuras izmantojamas pēc transplantācijas, kā arī psoriāzes ārstēšanai), jo
tās nedrīkst lietot kopā ar Tracleer; • sirolīmu vai takrolīmu, zāles kuras izmantojamas pēc transplantācijas, jo lietošana vienlaicīgi ar
Tracleer nav ieteicama; • glibenklamīdu (diabēta ārstēšanai), rifampicīnu (tuberkulozes ārstēšanai), flukonazolu (sēnīšu
infekciju ārstēšanai), ketokonazolu (zāles, ko lieto Kušinga sindroma ārstēšanai), vai nevirapīnu (HIV infekcijas ārstēšanai), jo lietošana vienlaicīgi ar Tracleer nav ieteicama;
83

• citas zāles HIV infekcijas ārstēšanai, jo var būt nepieciešama īpaša novērošana, lietojot vienlaicīgi ar Tracleer;
• hormonālos kontracepcijas līdzekļus, kas nav efektīvi kā vienīgā kontracepcijas metode, ja Jūs lietojat Tracleer. Tracleer tablešu iepakojumā Jūs atradīsiet „Pacienta brīdinājumu karti”, kas Jums rūpīgi jāizlasa. Ārsts un/vai ginekologs noteiks Jums piemērotu kontracepcijas metodi;
• citas zāles plaušu hipertensijas ārstēšanai: sildenafilu un tadalafilu; • varfarīnu (antikoagulants); • simvastatīnu (lieto hiperholesterinēmijas ārstēšanai).
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Tracleer neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr Tracleer var izraisīt hipotensiju (asinsspiediena samazināšanos), kas var izsaukt reiboni, ietekmēt Jūsu redzi un ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādēļ, ja jūtat reiboni vai Jums ir neskaidra redze, lietojot Tracleer, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet iekārtas un mehānismus.
Sievietes reproduktīvā vecumā NELIETOJIET Tracleer, ja Jūs esat grūtniece vai plānojat grūtniecību.
Grūtniecības testi Tracleer var kaitēt nedzimušam bērnam, kas ieņemts pirms terapijas sākuma vai tās laikā. Ja esat sieviete, kurai varētu iestāties grūtniecība, ārsts lūgs jums veikt grūtniecības testu pirms Tracleer lietošanas uzsākšanas un regulāri Tracleer lietošanas laikā.
Kontraceptīvie līdzekļi Ja esat sieviete vecumā, kad iespējama grūtniecības iestāšanās, lietojiet drošu pretapaugļošanās līdzekli (kontracepciju) Tracleer lietošanas laikā. Jūsu ārsts vai ginekologs Jums ieteiks drošas kontraceptīvās metodes laikā, kamēr lietojat Tracleer. Tā kā Tracleer var padarīt neefektīvu hormonālo kontracepciju (piem., perorālo, injicējamo, implantējamo vai ādas plāksterus), izolēta, tikai šīs metodes izmantošana, nav droša. Tādējādi, ja Jūs lietojat hormonālās kontracepcijas līdzekļus, jāizmanto arī barjermetode (piemēram, sieviešu prezervatīvs, diafragma, kontraceptīvais sūklis vai arī Jūsu partnerim jālieto prezervatīvs). Tracleer tablešu iepakojumā Jūs atradīsit „Pacienta brīdinājumu karti”. Jums ir jāaizpilda šī karte un jāiedod tā ārstam nākamā ārsta vai ginekologa apmeklējuma laikā, lai varētu novērtēt, vai nav nepieciešams izmantot papildu vai alternatīvu drošu kontracepcijas metodi. Lietojot Tracleer, ieteicams veikt ikmēneša grūtniecības testus, ja esat sieviete vecumā, kad iespējama grūtniecības iestāšanās.
Ja Jums ir iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību tuvākajā nākotnē, nekavējoties informējiet par to ārstu.
Barošana ar krūti Ja barojat bērnu ar krūti, nekavējoties pastāstiet ārstam. Ja Jums ir izrakstīts Tracleer, barošanu ar krūti ieteicams pārtraukt, jo nav zināms, vai šīs zāles nonāk cilvēka pienā.
Fertilitāte Ja esat vīrietis, kas lieto Tracleer, pastāv iespēja, ka šīs zāles var samazināt spermatozoīdu skaitu spermā. Nevar izslēgt iespēju, ka tas var ietekmēt Jūsu spēju radīt bērnus. Konsultējieties ar ārstu, ja Jums ir kādi jautājumi vai bažas par to.
Svarīga informācija par kādu no Tracleer sastāvdaļām Katra Tracleer 32 mg disperģējamā tablete satur 3,7 mg aspartāma (E951), kas ir fenilalanīna avots. Aspartāms ar būt kaitīgs cilvēkiem, kuriem ir fenilketonūrija.
84

3. Kā lietot Tracleer Ārstēšanu ar Tracleer drīkst uzsākt un uzraudzīt tikai ārsts, kam ir pieredze PAH ārstēšanā vai sistēmiskās sklerozes ārstēšanā. Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Tracleer kopā ar uzturu un dzērienu Tracleer var lietot gan kopā ar uzturu vai bez tā.
Ieteicamā deva Pieaugušajiem Ārstēšana pieaugušajiem parasti tiek uzsākta ar 62,5 mg divas reizes dienā (no rīta un vakarā) pirmās 4 nedēļas, pēc tam ārsts parasti izraksta 125 mg tabletes lietošanai divas reizes dienā, atkarībā no tā, kāda ir Jūsu reakcija uz Tracleer.
Bērniem un pusaudžiem Ieteicamā deva ir tikai bērniem ar PAH. Bērniem vecumā no 1 gada ārstēšanu ar Tracleer parasti uzsāk ar 2 mg uz kg ķermeņa masas divas reizes dienā (no rīta un vakarā). Devu Jums noteiks ārsts. Ja nepieciešams, disperģējamo tableti var sadalīt pa dalījuma līniju četrās vienādās daļās.
Ja Jums liekas, ka Tracleer iedarbība ir par stipru vai par vāju, konsultējieties ar ārstu, lai uzzinātu, vai devu nevajag mainīt.
Kā lietot Tracleer Tabletes (no rīta un vakarā) ir jālieto, uzdzerot ūdeni. Tabletes var lietot kopā ar uzturu vai bez tā.
Disperģējamās tabletes ir ievietota bērniem neatveramā blisterī.
Lai izņemtu disperģējamo tableti:
1. atdaliet vienu blistera daļu no blistera plāksnes, noplēšot perforācijas vietā. 2. noplēsiet virsējo slāni; 3. izspiediet tableti cauri blistera folijai.
Katru Tracleer disperģējamo tableti var izšķīdināt ūdenī, lai veidotos šķidra zāļu forma. Lai veidotos šķidra zāļu forma, ielieciet tableti karotē ar nelielu ūdens daudzumu. Tomēr ūdens daudzumam ir jābūt pietiekamam, lai tas pārklātu tableti. Pagaidiet apmēram vienu minūti, līdz tablete ir pilnīgi izšķīdusi, un tad norijiet visu šķīduma daudzumu. Pievienojiet karotē vēl nedaudz ūdens un norijiet visu šķidrumu, lai varētu būt pārliecināts, ka esat ieņēmis visu zāļu devu. Ja iespējams, uzdzeriet glāzi ūdens, lai nodrošinātu, ka zāles ir iedzertas pilnībā.
Ja nepieciešams, disperģējamo tableti var sadalīt pa dalījuma atzīmēm. Turiet tableti starp īkšķi un rādītājpirkstu vienā atzīmes pusē, lai iezīmētā līnija būtu vērsta uz augšu. Pārdaliet tableti uz pusēm pa dalījuma līnijām (skatiet attēlu).
85

Ja esat lietojis Tracleer vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis vairāk tablešu nekā noteikts, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot Tracleer Ja esat aizmirsis lietot Tracleer, lietojiet attiecīgo devu, tikko esat par to atcerējies, pēc tam turpiniet lietot tabletes parastā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirstās tabletes.
Ja pārtraucat lietot Tracleer Pēkšņi pārtraucot ārstēšanos ar Tracleer, simptomi var pasliktināties. Nepārtrauciet Tracleer lietošanu, kamēr ārsts Jums to nenorāda. Pirms pilnīgas zāļu lietošanas pārtraukšanas ārsts var ieteikt Jums dažas dienas samazināt devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nopietnākās Tracleer blakusparādības ir: • aknu darbības traucējumi, kas var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem; • anēmija (samazināts sarkano asinsķermenīšu skaits), kas var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem.
Anēmijas gadījumā var būt nepieciešama asins pārliešana. Tracleer lietošanas laikā tiks noteikti aknu funkciju rādītāji un veiktas asins analīzes (skatīt 2. punktu). Ir svarīgi veikt šīs pārbaudes saskaņā ar ārsta norādījumiem.
Pazīmes, kas liecina, par aknu darbības traucējumiem, ietver: • nelabumu (sliktu dūšu); • vemšanu; • drudzi (augstu temperatūru); • sāpes kuņģī (vēderā); • dzelti (ādas vai acu baltumu dzeltēšanu); • tumšas krāsas urīnu; • ādas niezi; • miegainību vai nespēku (neparastu nogurumu vai spēku izsīkumu); • gripai līdzīgu sindromu (muskuļu un locītavu sāpes ar drudzi).
Ja Jūs pamanāt kādu no šīm pazīmēm nekavējoties informējiet ārstu.
Citas blakusparādības:
Ļoti bieži (var novērot vairāk nekā vienam no 10 cilvēkiem):
• Galvassāpes • Tūska (kāju un potīšu pietūkums vai citas šķidruma aiztures pazīmes)
Bieži (var novērot līdz vienam no 10 cilvēkiem):
• Karstuma viļņi vai ādas apsārtums
86

• Paaugstinātas jutības reakcijas (ieskaitot ādas iekaisumu, niezi un izsitumus) • Barības vada atviļņa slimība (skābes atvilnis) • Caureja • Ģībonis (samaņas zudums) • Sirdsklauves (paātrināta vai nevienmērīga sirdsdarbība) • Zems asinsspiediens • Aizlikts deguns
Retāk (var novērot līdz vienam no 100 cilvēkiem):
• Trombocitopēnija (samazināts trombocītu skaits) • Neitropēnija/leikopēnija (samazināts balto asinsķermenīšu skaits) • Paaugstināti aknu funkcionālo testu rezultāti ar hepatītu (aknu iekaisumu), tai skaitā iespējama
esoša hepatīta paasināšanās, un/vai dzelte (ādas vai acu baltumu dzeltēšanu)
Reti (var novērot līdz vienam no 1000 cilvēkiem):
• Anafilakse (vispārēja alerģiska reakcija), angioedēma (pietūkums, visbiežāk ap acīm, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums)
• Ciroze (rētu veidošanās aknās), aknu mazspēja (nopietni aknu funkciju traucējumi)
Ziņots arī par neskaidras redzes gadījumiem ar nezināmu biežumu (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Blakusparādības bērniem un pusaudžiem Ziņots, ka blakusparādības bērniem, kuri tika ārstēti ar Tracleer, ir tādas pašas kā pieaugušajiem.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Tracleer
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot Tracleer pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc „EXP”.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
Pārdalītās disperģējamās tabletes atlikušās daļas var uzglabāt istabas temperatūrā, un tās ir jāizlieto 7 dienu laikā.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Tracleer satur
- Aktīvā viela ir bosentāns monohidrāta veidā. Katra disperģējamā tablete saur 32 mg bosentāna (monohidrāta veidā).
87

- Citas sastāvdaļas: mikrokristāliskā celuloze, bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts, kroskarmelozes nātrija sāls, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, vīnskābe, tutti frutti aromātviela, aspartāms (E951, lūdzu, lasiet sīkāku informāciju 2. sadaļā), kālija acesulfāms, magnija stearāts.

Tracleer ārējais izskats un iepakojums

Tracleer 32 mg disperģējamās tabletes ir bāli dzeltenas līdz gandrīz baltas āboliņa lapas formas tabletes ar četrām dalījuma līnijām vienā pusē un iegravētu uzrakstu “32” otrā pusē.

Noplēšamie-izspiežamie blisteri satur 14 disperģējamās tabletes: Kastīte satur 56 disperģējamās tabletes.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija

Ražotājs Actelion Manufacturing GmbH Emil-Barell-Strasse 7 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija

Actelion Pharmaceuticals Belgium NV Bedrijvenlaan 1 2800 Mechelen Beļģija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tél/Tel: +32-(0)15 284 777

Lietuva Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +370 5 278 68 88

България Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Teл.: +359 2 489 94 00

Luxembourg/Luxemburg Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tél/Tel: +32-(0)15 284 777

Česká republika Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +420 221 968 006

Magyarország Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +36 1 413 3270

Danmark Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tlf: +45 3694 45 95

Malta Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +356 2397 6000

Deutschland Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +49 761 45 64 0

Nederland Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +31 (0)348 435950

88

Eesti Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +372 617 7410

Norge Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tlf: +47 22480370

Ελλάδα Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Τηλ: +30 210 675 25 00

Österreich Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +43 1 505 4527

España Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +34 93 366 43 99

Polska Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +48 (22) 262 31 00

France Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tél: +33 (0)1 55 00 26 66

Portugal Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +351 214 368 600

Hrvatska Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +385 1 6610 700

România Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +40 21 207 1800

Ireland Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +353 1 800 709 122

Slovenija Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +386 1 401 18 00

Ísland Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Sími: +46 8 544 982 50

Slovenská republika Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +420 221 968 006

Italia Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +39 0542 64 87 40

Suomi/Finland Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Puh/Tel: +358 9 2510 7720

Κύπρος Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Τηλ: +30 210 675 25 00

Sverige Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +46 8 544 982 50

Latvija Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +371 678 93561

United Kingdom Actelion Pharmaceuticals UK Ltd Tel: +44 208 987 3333

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

89