Blastomat

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Blastomat 20 mg cietās kapsulas

Blastomat 100 mg cietās kapsulas

Blastomat 140 mg cietās kapsulas

Blastomat 250 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 20 mg temozolomīda (Temozolomidum).

Katra cietā kapsula satur 100 mg temozolomīda (Temozolomidum).

Katra cietā kapsula satur 140 mg temozolomīda (Temozolomidum).

Katra cietā kapsula satur 250 mg temozolomīda (Temozolomidum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra 20 mg cietā kapsula satur 384,3 mg bezūdens laktozes.

Katra 100 mg cietā kapsula satur 61,7 mg bezūdens laktozes.

Katra 140 mg cietā kapsula satur 86,4 mg bezūdens laktozes.

Katra 250 mg cietā kapsula satur 154,3 mg bezūdens laktozes.

Katra 20 mg cietā kapsula satur 2 mg nātrija.

Katra 100 mg cietā kapsula satur 1 mg nātrija.

Katra 140 mg cietā kapsula satur 1 mg nātrija.

Katra 250 mg cietā kapsula satur 2 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Blastomat 20 mg cietās kapsulas

0 izmēra cietās želatīna kapsulas ar oranžu, gaismas necaurlaidīgu vāciņu/baltu, gaismas necaurlaidīgu korpusu un ar melnu tinti uzdrukātu „20” uz korpusa.

Blastomat 100 mg cietās kapsulas

0 izmēra cietās želatīna kapsulas ar purpursārtu, gaismas necaurlaidīgu vāciņu/baltu, gaismas necaurlaidīgu korpusu un ar melnu tinti uzdrukātu „100” uz korpusa.

Blastomat 140 mg cietās kapsulas

0 izmēra cietās želatīna kapsulas ar zilu, gaismas necaurlaidīgu vāciņu/baltu, gaismas necaurlaidīgu korpusu un ar melnu tinti uzdrukātu „140” uz korpusa.

Blastomat 250 mg cietās kapsulas

0 izmēra cietās želatīna kapsulas ar baltu, gaismas necaurlaidīgu vāciņu/baltu, gaismas necaurlaidīgu korpusu un ar melnu tinti uzdrukātu „250” uz korpusa.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Blastomat ir indicēts:

pirmreizējas multiformās glioblastomas ārstēšanai pieaugušajiem vienlaicīgi ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā;

ļaundabīgas gliomas, piemēram, multiformās glioblastomas vai anaplastiskās astrocitomas ārstēšanai bērniem no trīs gadu vecuma, pusaudžiem un pieaugušajiem, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.

4.2. Devas un lietošanas veids

Blastomat cietās kapsulas drīkst nozīmēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.

Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Pieaugušie pacienti ar pirmreizēju multiformo glioblastomu

Blastomat cietās kapsulas lieto kombinācijā ar fokālu staru terapiju (vienlaicīgas terapijas fāze), kam seko līdz pat 6 temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikli (monoterapijas fāze).

Vienlaicīgas terapijas fāze

TMZ lieto iekšķīgi 75 mg/m² dienā 42 dienas vienlaicīgi ar fokālu staru terapiju (60 Gy nozīmē 30 frakcijās). Devas samazināšana nav ieteicama, bet, pamatojoties uz hematoloģiskajiem un nehematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem, katru nedēļu jāapsver nepieciešamība izlaist vai pārtraukt TMZ lietošanu. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām), ja izpildās visi zemāk minētie nosacījumi:

absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) ≥ 1,5 x 10⁹/l;

trombocītu skaits ≥ 100 x 10⁹/l;

nehematoloģiskas toksicitātes kopējais toksicitātes kritērijs (KTK) ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jānosaka katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaicīgas terapijas fāzē ir īslaicīgi jāizlaiž vai vispār jāpārtrauc, atbilstoši hematoloģiskajiem un nehematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem, kā norādīts 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas izlaišana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišana^a

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

≥ 0,5 un < 1,5 x 10⁹/l

< 0,5 x 10⁹/l

Trombocītu skaits

≥ 10 un < 100 x 10⁹/l

< 10 x 10⁹/l

Nehematoloģiskas toksicitātes KTK (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 2. pakāpe

KTK 3. vai 4. pakāpe

^a vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt, ja izpildās visi turpmāk minētie kritēriji: absolūtais neitrofilo leikocītu skaits ≥ 1,5 x 10⁹/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 10⁹/l; KTK nehematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc pabeigtas TMZ + ST vienlaicīgas terapijas fāzes, TMZ jālieto vēl līdz pat 6 monoterapijas ciklus. 1. cikla deva (monoterapija) ir 150 mg/m² vienu reizi dienā 5 dienas, kurām seko 23 dienas bez ārstēšanas. Uzsākot 2. ciklu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m², ja nehematoloģiskās toksicitātes KTK 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 10⁹/l un trombocītu skaits ir ≥ 100 x 10⁹/l. Ja 2. ciklā deva nav palielināta, to nedrīkst darīt turpmākajos ciklos. Palielinot devu, tā paliek nemainīga 200 mg/m² dienā pirmās 5 dienas katrā nākošajā ciklā, izņemot gadījumus, kad novēro toksicitātes pazīmes. Devas samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai jāpārtrauc lietošana saskaņā ar norādījumiem 3. tabulā.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas līmenis

TMZ deva (mg/m²/dienā)

Piezīme

-1

100

Samazināta iepriekšējās toksicitātes gadījumā

0

150

Deva 1. cikla laikā

1

200

Deva 2.-6. cikla laikā, ja nav novērota toksicitāte

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas samazināšana līdz 1 devas līmenim^a

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

< 1,0 x 10⁹/l

Skatīt piezīmi ^b

Trombocītu skaits

< 50 x 10⁹/l

Skatīt piezīmi ^b

Nehematoloģiskās toksicitātes KTK (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 3. pakāpe

KTK 4. pakāpe^b

^a TMZ devu līmenis ir norādīts 2. tabulā.

^b TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:

–1 devas līmenī (100 mg/m²) joprojām novērojama nepieņemama toksicitāte;

tāda pati 3. pakāpes nehematoloģiskā toksicitāte (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu) atkārtojas pēc devas samazināšanas.

Pieaugušie un bērni līdz 3 gadu vecumam vai vecāki ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ nozīmē iekšķīgi 200 mg/m² vienu reizi dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju, sākuma deva ir 150 mg/m² vienu reizi dienā, ko otrajā ciklā palielina līdz 200 mg/m² vienu reizi dienā 5 dienas, ja nav hematoloģiskās toksicitātes pazīmes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Pieredze ar šiem bērniem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). TMZ drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Aknu vai nieru darbības traucējumi

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nav pieejama informācija par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (III klase pēc Child klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai jebkādas pakāpes nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto uzmanīgi.

Gados vecāki cilvēki

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 19 - 78 gadus veciem pacientiem, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr tiek uzskatīts, ka gados vecākiem pacientiem (> 70 gadi) ir lielāks neitropēnijas un trombocitopēnijas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Blastomat cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.

Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens, un tās nedrīkst atvērt vai sakošļāt.

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).

Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās

TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pneumocystis jirovecii pneimonija

Pacientiem, kuri 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā vienlaicīgi saņēma TMZ un ST, bija pakļauti Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstības riskam. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu terapijas shēmā (maksimālais dienu skaits 49) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja rodas limfopēnija, profilakses pasākumi jāturpina līdz limfopēnijas pakāpe ir ≤ 1.

Lietojot TMZ ilgstošākas dozēšanas shēmas ietvaros, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr, neatkarīgi no izmantotās devu shēmas, visi pacienti, kuri lieto TMZ, it īpaši pacienti, kuri lieto steroīdus, ir rūpīgi jānovēro, lai konstatētu PCP attīstību. Pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem, ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem.

HBV

Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (tajā skaitā pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jāaprūpē.

Hepatotoksicitāte

Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāveic pirms terapijas uzsākšanas. Ja ir novērojamas novirzes no normas, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, tajā skaitā iespējamo letālo aknu mazspēju. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāveic pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem. Aknu toksicitāte var attīstīties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.

Audzēji

Ļoti retos gadījumos novēroja arī mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tajā skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Herpes vīrusa izraisīts meningoencefalīts

Pēcreģistrācijas pieredzē, pacientiem, kuri saņēmuši TMZ kombinācijā ar staru terapiju (tajā skaitā vienlaicīgas steroīdu lietošanas gadījumos), novēroti Herpes vīrusa izraisīti meningoencefalīta gadījumi (tajā skaitā ar letālu iznākumu).

Pretvemšanas terapija

TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu. Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.

Pieaugušie pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu

Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgās fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteicama monoterapijas fāzē.

Pacienti ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.

Laboratoriskie rādītāji

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ, var rasties kaulu smadzeņu nomākums, tajā skaitā ilgstoša pancitopēnija, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu apgrūtina vienlaicīga zāļu, kas izraisa aplastisko anēmiju, lietošana, tajā skaitā karbamazepīns, fenitoīns un sulfametoksazols/trimetoprims. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 10⁹/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 10⁹/l un trombocītu skaits > 100 x 10⁹/l. Ja jebkura cikla laikā ANC samazinās līdz < 1,0 x 10⁹/l vai trombocītu skaits ir < 50 x 10⁹/l, nākamajā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m², 150 mg/m² un 200 mg/m². Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m².

Pediatriskā populācija

Nav klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam. Pieredze par lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti (> 70 gadi)

Tiek uzskatīts, ka gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, ir paaugstināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks. Šī iemesla dēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši piesardzīgi.

Vīrieši

Ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst kļūt par bērna tēvu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas lietošanas, un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Laktoze

Šīs zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Nātrija

Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā cietajā kapsulā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Atsevišķā I fāzes pētījumā, lietojot TMZ vienlaicīgi ar ranitidīnu, nemainījās temozolomīda uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta - monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK) iedarbība.

Lietojot TMZ vienlaicīgi ar uzturu, C_max samazinājās par 33 % un zemlīknes laukums (AUC) – par 9 %. Tā kā nevar noliegt C_max pārmaiņu klīnisko nozīmīgumu, Blastomat jālieto tukšā dūšā.

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi II fāzes pētījumos, lietošana vienlaicīgi ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H₂ receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu neietekmēja TMZ klīrensu. Lietošana vienlaicīgi ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.

Nav veikti pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un tas vāji saistās ar olbaltumiem, maz ticams, ka tas ietekmēs citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var paaugstināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pieejama informācija par grūtniecēm. Neklīniskajos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m² TMZ devu, novēroja teratogēnu un/vai toksisku iedarbību uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Blastomat cietās kapsulas nevajadzētu lietot grūtniecēm. Ja jāapsver zāļu lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai TMZ izdalās mātes pienā cilvēkam, tāpēc TMZ terapijas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.

Vīriešu auglība

TMZ var būt genotoksiska iedarbība. Šī iemesla dēļ ar to ārstētie vīrieši nedrīkst kļūt par bērna tēvu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā iespējama neatgriezeniska neauglība.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

TMZ, iespējamā noguruma un miegainības dēļ, nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Klīnisko pētījumu pieredze

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas ST vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ļoti bieži ziņotās blakusparādības bija līdzīgas: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaicīgi ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģiska rakstura blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5. tabula), 3.-4. pakāpes laboratorisko rezultātu biežums norādīts pēc katras tabulas.

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu sistēmām un to sastopamības biežumam. Blakusparādību sastopamības biežums definēts, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000) un ļoti reti (<1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas terapijas izraisītās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas terapijas laikā pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula. Terapijas izraisītas blakusparādības, kas tika novērotas terapijas laikā pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzē

Orgānu sistēmu klasifikācija

TMZ + vienlaicīga ST

n=288*

TMZ monoterapija

n=244

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Infekcija, Herpes simplex, brūču infekcija, faringīts, mutes kandidoze

Infekcija, mutes kandidoze

Retāk

Herpes simplex, Herpes zoster, gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija, limfopēnija, leikopēnija

Febrila neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija, leikopēnija

Retāk

Febrila neitropēnija, anēmija

Limfopēnija, petehijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

Kušingoīds

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Anoreksija

Anoreksija

Bieži

Hiperglikēmija, ķermeņa masas samazināšanās

Ķermeņa masas samazināšanās

Retāk

Hipokaliēmija, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis, ķermeņa masas palielināšanās

Hiperglikēmija, ķermeņa masas palielināšanās

Psihiskie traucējumi

Bieži

Trauksme, emocionālā nestabilitāte, bezmiegs

Trauksme, depresija, emocionālā nestabilitāte, bezmiegs

Retāk

Ažitācija, apātija, uzvedības traucējumi, depresija, halucinācijas

Halucinācijas, amnēzija

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

Bieži

Krampji, apziņas traucējumi, miegainība, afāzija, līdzsvara traucējumi, reibonis, apjukums, atmiņas traucējumi, koncentrēšanās spēju traucējumi, neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce

Hemiparēze, afāzija, līdzsvara traucējumi, miegainība, apjukums, reibonis, atmiņas traucējumi, koncentrēšanās spēju traucējumi, disfāzija, neiroloģiski traucējumi (neprecizēti), neiropātija, perifērā neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce

Retāk

Status epilepticus, ekstrapiramidālie traucējumi, hemiparēze, ataksija, izziņas funkcijas traucējumi, disfāzija, patoloģiska gaita, hiperestēzija, hipoestēzija, neiroloģiskie traucējumi (neprecizēti), perifērā neiropātija

Hemiplēģija, ataksija, koordinācijas traucējumi, patoloģiska gaita, hiperestēzija, maņu orgānu funkciju traucējumi

Acu bojājumi

Bieži

Neskaidra redze

Redzes lauka defekti, neskaidra redze, redzes dubultošanās

Retāk

Hemianopsija, samazināts redzes asums, redzes traucējumi, redzes lauka defekti, sāpes acīs

Samazināts redzes asums, sāpes acīs, sausas acis

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

Dzirdes traucējumi

Dzirdes traucējumi, tinnīts

Retāk

Vidusauss iekaisums, tinnīts, hiperakūzija, sāpes ausīs

Kurlums, vertigo, sāpes ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Asiņošana, tūska, kāju tūska

Asiņošana, dziļo vēnu tromboze, kāju tūska

Retāk

Cerebrālā hemorāģija, hipertensija

Plaušu embolija, tūska, perifērā tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

Retāk

Pneimonija, augšējo elpceļu infekcija, aizlikts deguns

Pneimonija, sinusīts, augšējo elpceļu infekcija, bronhīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

Bieži

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā, dispepsija, disfāgija

Stomatīts, caureja, dispepsija, disfāgija, sausuma sajūta mutē

Retāk

Vēdera uzpūšanās, fēču nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta traucējumi (neprecizēti), gastroenterīts, hemoroīdi

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

Bieži

Dermatīts, sausa āda, eritēma, nieze

Sausa āda, nieze

Retāk

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes reakcijas, patoloģiska pigmentācija

Eritēma, patoloģiska pigmentācija, pastiprināta svīšana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Muskuļu vājums, artralģija

Muskuļu vājums, artralģija, muskuļu un kaulu sāpes

Retāk

Miopātija, muguras sāpes, muskuļu un kaulu sāpes, mialģija

Miopātija, muguras sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Bieža urinēšana, urīna nesaturēšana

Urīna nesaturēšana

Retāk

Dizūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Impotence

Asiņošana no maksts, menorāģija, amenoreja, vaginīts, krūšu dziedzeru sāpes

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums

Nogurums

Bieži

Alerģiska reakcija, drudzis, starojuma izraisīti bojājumi, sejas tūska, sāpes, garšas sajūtu traucējumi

Alerģiska reakcija, drudzis, starojuma izraisīti bojājumi, sāpes, garšas sajūtu traucējumi

Retāk

Astēnija, pietvīkums, karstuma viļņi, slimības pasliktināšanās, drebuļi, mēles krāsas izmaiņas, parosmija, slāpes

Astēnija, sejas tūska, sāpes, slimības pasliktināšanās, drebuļi, zobu bojājumi

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināta ALAT koncentrācija

Paaugstināta ALAT koncentrācija

Retāk

Paaugstināta aknu enzīmu koncentrācija, paaugstināta gamma GT koncentrācija, paaugstināta ASAT koncentrācija

* Pacients, kas bija randomizēts tikai ST grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratoriskie izmeklējumi

Lietojot vairumu citotoksisko līdzekļu, tajā skaitā arī TMZ, tika novērots kaulu smadzeņu funkcijas (neitropēnija un trombocitopēnija), kas ir šo līdzekļu zināmā devu ierobežojošā toksicitāte. Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 3. un 4. pakāpes neitrofilo leikocītu skaita novirzes, tajā skaitā arī neitropēnijas gadījumus, novēroja 8 % pacientu. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tajā skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14 % pacientu, kuri saņēma TMZ.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskajos pētījumos biežāk novērotās terapijas izraisītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, it īpaši slikta dūša (43 %) un vemšana (36 %). Šīs reakcijas parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0 – 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), tās izzuda pašas no sevis vai bija viegli novēršamas ar standarta pretvemšanas terapiju. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4 %.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, kas tika novērotas atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos TMZ pēcreģistrācijas pieredzē.

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas ārstēšanu

Infekcijas un infestācijas

Reti

Oportūnistiskas infekcijas, tajā skaitā PCP

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija vai limfopēnija (3.-4. pakāpe), trombocitopēnija (3.-4. pakāpe)

Retāk

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe), leikopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Miegainība, reibonis, parestēzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Vemšana, slikta dūša, aizcietējums

Bieži

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi, nieze, alopēcija

Ļoti reti

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene, ekzantēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums

Bieži

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes, garšas sajūtu traucējumi

Ļoti reti

Alerģiskas reakcijas, tajā skaitā anafilakse, angioedēma

Laboratoriskie izmeklējumi

3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija radās attiecīgi 19 % un 17 % pacientu, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu. Tas bija par iemeslu hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8 % un 4 % gadījumos. Kaulu smadzeņu funkcijas nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo līmeni 21. un 28. dienā) un ātri izzuda – parasti 1 – 2 nedēļu laikā. Kumulatīva kaulu smadzeņu funkcijas nomākuma pazīmes nenovēroja. Trombocitopēnijas gadījumā var paaugstināties asiņošanas risks, un neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var paaugstināties infekciju risks.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīzē klīnisko pētījumu laikā, bija pieejama informācija par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem, un 110 sievietēm un 174 vīriešiem bija pieejama informācija par mazāko trombocītu skaitu. Pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnijas (ANC < 0,5 x 10⁹/l) sastopamības biežums sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, bija lielāks, attiecīgi 12 %, salīdzinājumā ar 5 %, tāpat kā trombocitopēnijas (< 20 x 10⁹/l) sastopamības biežums, attiecīgi 9 %, salīdzinājumā ar 3 %. 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8 % sieviešu un 4 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8 % sieviešu un 3 % vīriešu pirmajā terapijas ciklā. Pētījumā ar 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3 % sieviešu, salīdzinājumā ar 0 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1 % sieviešu, salīdzinājumā ar 0 % vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem (vecumā no 3 līdz 18 gadiem) ar recidivējošu smadzeņu gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu, lietojot to vienu reizi dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan informācija ir ierobežota, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesamība kā pieaugušajiem. TMZ drošums bērniem, kuri jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas pieredzē tika novērotas sekojošas papildus nopietnas blakusparādības

6. tabula Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā*

Infekcijas un infestācijas*

Retāk

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram, citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās†, Herpes vīrusa izraisīti meningoencefalīta gadījumi†, sepse†

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti reti

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija†

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

Ļoti reti

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs ļaundabīgais audzējs, tajā skaitā mieloleikoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi*

Retāk

Bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu fibroze, elpošanas mazspēja†

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu bojājumi, aknu mazspēja†

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa - Džonsona sindroms

† Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu.

* Biežums aprēķināts, pamatojoties uz klīnisko pētījumu datiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām: Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/"www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Pacientiem klīniski tika izvērtētas šādas devas: 500, 750, 1000 un 1250 mg/m² (kopējā cikla deva 5 dienās). Devu ierobežojošai toksicitātei bija hematoloģisks raksturs, un to novēroja pie jebkuras devas, bet tā ir sagaidāma ar daudz smagāku norisi, lietojot lielākas devas. Vienam pacientam pārdozējot 10000 mg (kopējā deva vienam 5 dienu ciklam), tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu mazspēja un nāve. Saņemti ziņojumi par blakusparādībām pacientiem, kuri lietoja ieteicamo devu ilgāk nekā 5 dienas (līdz pat 64 dienām), tajā skaitā kaulu smadzeņu nomākums, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams izvērtēt hematoloģiskos rādītājus. Ja nepieciešams, jāpiemēro uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi.

ATĶ kods: L01AX03

Darbības mehānisms

Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos tiek ātri ķīmiski pārveidots par aktīvu savienojumu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Tiek uzskatīts, ka MTIK citotoksicitāte galvenokārt ir saistīta ar guanīna O⁶ pozīcijas alkilēšanu, kā arī papildus N⁷ pozīcijas alkilēšanu. Tā rezultātā radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

Kopumā 573 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām, TMZ + ST (n=287) vai tikai ST (n=286). Pacienti TMZ + ST grupā, saņēma vienlaicīgi TMZ (75 mg/m²) vienu reizi dienā 42 dienas (maksimāli 49 dienas), uzsākot lietošanu ST pirmajā dienā un turpinot lietošanu līdz pat ST pēdējai dienai. Pēc tam sekoja TMZ monoterapija (150 – 200 mg/m²) no 1-5 dienai katrā 28 dienu ciklā, kopumā līdz pat 6 cikliem, kurus uzsāka 4. nedēļā pēc ST beigšanas. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. Kombinētas TMZ un ST terapijas gadījumā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneumocystis iirovecii pneimoniju (PCP).

TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija novērošanas fāzē 161 pacientam no 282 (57 %), kuri saņēma tikai ST, un 62 pacientiem no 277 (22 %), kuri saņēma TMZ + ST.

Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (RA 95 % TI = 1,33 – 1,91) ar log rank testa p < 0,0001 par labu TMZ lietošanai. Paredzamā 2 gadu un vairāk dzīvildzes varbūtība ir lielāka, lietojot ST + TMZ (26 %, salīdzinājumā ar 10 %). Kombinētas TMZ un ST terapijas pievienošana, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu, uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes (OS) uzlabošanos, salīdzinot ar vienu pašu ST (1. attēls).

1. attēls. Kaplana – Meijera kopējās dzīvildzes līkne (ITT (intent-to-treat) populācija)

Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu apakšgrupā ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70), kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajās pacientu grupās nav konstatēts nepieņemams risks.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Informāciju par klīnisko efektivitāti pacientiem ar multiformo glioblastomu (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai atkārtojas pēc operācijas un ST, ieguva divos klīniskajos pētījumos, lietojot TMZ iekšķīgi. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs bija randomizēts, aktīvi kontrolēts pētījums, salīdzinot TMZ ar prokarbazīnu, kopumā aptverot 225 pacientus (67 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas (PFS – Progression-free survival), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19 %, laika bez slimības progresēšanas mediāna bija 2,1 mēneši un kopējās dzīvildzes mediāna bija 5,4 mēneši. Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs, nosakot pēc MR izmeklēšanas, bija 8 %.

Randomizētā, aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21 % salīdzinājumā ar 8 %, Hī kvadrāta testa p = 0,008), PFS mediāna bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log rank testa p = 0,0063). TMZ grupā dzīvildzes mediāna bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā – 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60 %) nekā prokarbazīna grupā (44 %) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Pacientiem, kuriem iepriekš bija veikta ķīmijterapija, ieguvumu konstatēja tiem pacientiem, kuriem KFS ≥ 80.

Dati par laiku līdz neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās TMZ bija labāki nekā prokarbazīnam, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Laika līdz progresēšanai mediāna šiem mērķa kritērijiem bija 0,7 līdz 2,1 mēneši un TMZ grupā tā bija lielāka nekā prokarbazīna grupā (log rank testa p = < 0,01 līdz 0,03).

Atkārtota anaplastiska astrocitoma

Daudzcentru, prospektīvā II fāzes pētījumā, kurā izvērtēja iekšķīgi lietota TMZ drošums un efektivitāti pirmā anaplastiskas astrocitomas recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46 %. PFS mediāna bija 5,4 mēneši. Kopējās dzīvildzes mediāna bija 14,6 mēneši. Atbildes reakcijas rādītājs, ņemot vērā centrālā vērtētāja novērtējumu, bija 35 % (13 CR un 43 PR) populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162. 43 pacientiem bija stabila slimība. 6 mēnešu dzīvildze bez slimības pazīmēm ITT populācijā bija 44 % ar vidējo dzīvildzi bez slimības pazīmēm 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Sasniedzot radioloģiski objektīvi apstiprinātu atbildes reakciju vai saglabājot stāvokli bez slimības progresēšanas, dzīves kvalitāte pārliecinoši saglabājās vai uzlabojās.

Pediatriskā populācija

Iekšķīga TMZ lietošana tika pētīta bērniem (vecumā no 3-18 gadiem) ar atkārtotu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai atkārtotu augsti diferencētu astrocitomu, lietojot 5 dienas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesamība bija līdzīga kā pieaugušajiem.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Fizioloģiska pH apstākļos TMZ vispirms hidrolizējas spontāni līdz aktīvam savienojumam, 3-metil-(triazēn-1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino-imidazola-4-karboksamīdam (AIK), kas zināms kā starpprodukts purīna un nukleīnskābju biosintēzē, un līdz metilhidrazīnam, kurš ir pazīstams kā aktīvs alkilējošs savienojums. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā pie guanīna O⁶ un N⁷ pozīcijām. Relatīvi TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4 % un 23 %. In vivo MTIK t½ bija līdzīga kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ uzsūcas ātri, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc ¹⁴C iezīmēta TMZ iekšķīgas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8 % ¹⁴C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.

Izkliede

TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (no 10 % līdz 20 %), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar līdzekļiem, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām. PET pētījumi ar cilvēkiem un neklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; zāļu koncentrācija CSŠ, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30 % no koncentrācijas plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtajiem datiem.

Eliminācija

Plazmas eliminācijas pusperiods (t_½) ir aptuveni 1,8 stundas. ¹⁴C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc iekšķīgas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni no 5 % līdz 10 % devas konstatēti neizmainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5–aminoimidazola–4–karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā. Koncentrācija plazmā palielinās atkarībā no devas. Plazmas klīrenss, izkliedes tilpums un eliminācijas pusperiods nav atkarīgi no devas.

Īpašas pacientu grupas

TMZ populācijas farmakokinētikas datu analīzē, konstatēja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai smēķēšanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību. Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MPD) bērniem un pieaugušiem bija 1000 mg/m² ciklā.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Viena cikla (5 dienu lietošana, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksicitātes pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Primārie toksicitātes mērķa orgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60 % līdz 100 % pētīto žurku un suņu, radās tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamo ietekmi uz vīrišķo reproduktivitātes sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tomēr, tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija pieskaitāmas pie letālām devām, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskajos pētījumos, uzskata, ka šai atradei nav būtiskas klīniskas nozīmes.

TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālajai letālajai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita mazināšanās ir jutīgs toksicitātes rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām novēroja dažādus jaunveidojumus, tajā skaitā krūts dziedzeru vēzi, ādas keratoakantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nenovēroja audzējus un pirmsaudzēju pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji rodas 3 mēnešu laikā pēc šo zāļu lietošanas uzsākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss, pat alkilējošam līdzeklim.

Eimsa/salmonellu un cilvēka perifērisko asiņu limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildes reakciju.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Bezūdens laktoze

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Nātrija cietes glikolāts (A tips)

Vīnskābe

Stearīnskābe

Kapsulas apvalks

Blastomat 20 mg cietās kapsulas

Želatīns

Titāna dioksīds (E171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Blastomat 100 mg cietās kapsulas

Želatīns

Titāna dioksīds (E171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Indigotīns FD&C zilais 2 (E132)

Blastomat 140 mg cietās kapsulas

Želatīns

Titāna dioksīds (E171)

Indigotīns FD&C zilais 2 (E132)

Blastomat 250 mg cietās kapsulas

Želatīns

Titāna dioksīds (E171)

Drukājamā tinte

Melnā tinte

Šellaka

Propilēnglikols

Attīrīts ūdens

Spēcīgs amonjaka šķīdums

Kālija hidroksīds

Melnais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

ABPE pudelītes

2 gadi.

Maisiņi

2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

ABPE pudelītes

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

Uzglabāt cieši noslēgtā pudelītē.

Maisiņi

Blastomat 20 mg cietās kapsulas

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Blastomat 100 mg, 140 mg un 250 mg cietās kapsulas

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Bērniem neatverama pudelīte, kas pagatavota no balta, gaismas necaurlaidīga augsta blīvuma polietilēna ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu un poliestera blīvi. Iepakojumā ir desikants. Katrs iepakojums satur 5 cietās kapsulas.

Viena pudelīte iepakota kartona kastītē.

Papīra maisiņi, kas no iekšpuses pārklāti ar zema blīvuma polietilēnu (visdziļākais slānis) un alumīnija un etilēnakrilskābes kopolimēru (iekšējais slānis). Katrs maisiņš, kas ievietots kartona kastītē, satur 1 cieto kapsulu.

Katra kartona kastīte satur 5 vai 20 cietās kapsulas, kas katra iepakota atsevišķā maisiņā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no tajā esošā pulvera nokļūšanas uz ādas un gļotādām. Ja temozolamīds nonāk saskarsmē ar ādu vai gļotādu, nekavējoties nomazgājiet visu skarto apvidu rūpīgi ar ūdeni un ziepēm.

Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši tās norijot, bērniem var būt letālas sekas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Alvogen IPCo S.ár.l, 5, Rue Heienhaff, L-1736, Senningerberg, Luksemburga

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

Blastomat 20 mg cietās kapsulas (12-0310)

Blastomat 100 mg cietās kapsulas (12-0311)

Blastomat 140 mg cietās kapsulas (12-0312)

Blastomat 250 mg cietās kapsulas (12-0313)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012.gada 3.decembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018.gada 17.augusts.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2019.gada marts.

SASKAŅOTS ZVA 04-07-2019

NL/H/2431/002-004;006/IB/016