Asembix

Apvalkotā tablete

Asembix 10 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Kartona kastīte, Polipropilēna trauciņš, N30
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Bisoprololi fumaras Perindoprili argininum

UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Zāļu produkta identifikators

15-0321-02

Zāļu reģistrācijas numurs

15-0321

Ražotājs

Les Laboratoires Servier Industries, France; Servier (Ireland) Industries Ltd, Ireland; Anpham Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A., Poland; Egis Pharmaceuticals PLC, Hungary

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

03-DEC-15

Reģ. apliecības derīguma termiņš

02-DEC-20

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

10 mg/5 mg

Zāļu forma

Apvalkotā tablete

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Les Laboratoires Servier, France

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam

Asembix 10 mg/5 mg apvalkotās tabletes

bisoprololi fumaras/perindoprili argininum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

1. Kas ir Asembix un kādam nolūkam to lieto

2. Kas Jums jāzina pirms Asembix lietošanas

3. Kā lietot Asembix

4. Iespējamās blakusparādības

5. Kā uzglabāt Asembix

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Kas ir Asembix un kādam nolūkam to lieto

Asembix vienā tabletē satur divas aktīvās vielas, bisoprolola fumarātu un perindoprila arginīnu.

Bisoprolola fumarāts pieder zāļu grupai, ko sauc par bēta blokatoriem. Bēta blokatori palēnina sirdsdarbību un ļauj sirdij efektīvāk sūknēt asinis pa organismu.

Perindoprila arginīns ir angiotensīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitors. Tas darbojas, paplašinot asinsvadus, kas ļauj sirdij vieglāk sūknēt pa tiem asinis.

Asembix lieto augsta asinsspiediena (hipertensijas) un/vai stabilas hroniskas sirds mazspējas (stāvoklis, kad sirds nespēj sūknēt pietiekami daudz asiņu, lai apmierinātu organisma vajadzības, kā rezultātā rodas elpas trūkums un tūska) ārstēšanai un/vai lai samazinātu ar sirdi saistītu notikumu, piemēram, sirdslēkmes risku pacientiem ar stabilu koronāro artēriju slimību (stāvoklis, kad ir samazināta vai bloķēta sirds apgāde ar asinīm) un pacientiem, kuriem jau ir bijusi sirdslēkme un/vai veikta operācija, lai uzlabotu sirds apgādi ar asinīm, paplašinot asinsvadus, pa kuriem asinis pieplūst sirdij.

Tā vietā, lai lietotu bisoprolola fumarātu un perindoprila arginīnu atsevišķu tablešu veidā, Jūs lietosiet vienu Asembix tableti, kas satur abas šīs aktīvās vielas identiskā stiprumā.

Kas Jums jāzina pirms Asembix lietošanas

Nelietojiet Asembix šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija pret bisoprolu vai kādu citu bēta blokatoru, pret perindoprilu vai kādu citu AKE inhibitoru, vai pret kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;

ja Jums ir sirds mazspēja, kas pēkšņi pastiprinās un/vai kuras dēļ var būt nepieciešama ārstēšana slimnīcā;

ja Jums ir kardiogēns šoks (smags sirdsdarbības traucējums, ko izraisa ļoti zems asinsspiediens);

ja Jums ir sirds slimība, kurai raksturīga lēna vai nevienmērīga sirdsdarbība (otrās vai trešās pakāpes atrioventrikulārā blokāde, sinuatriālā blokāde, sinusa mezgla vājuma sindroms);

ja Jums ir lēna sirdsdarbība;

ja Jums ir ļoti zems asinsspiediens;

ja Jums ir smaga astma vai smaga hroniska plaušu slimība;

ja Jums ir smagi asinsrites traucējumi locekļos (piemēram, Reino sindroms), kas var izraisīt roku un kāju pirkstu notirpumu un bālu vai zilganu nokrāsu;

ja Jums ir neārstēta feohromocitoma, kas ir ļoti reti sastopams virsnieru dziedzera (serdes) audzējs;

ja Jums ir metabolā acidoze, stāvoklis, kad asinīs ir pārāk daudz skābes;

ja Jums ir bijuši tādi simptomi kā sēcoša elpošana, sejas, mēles vai rīkles tūska, intensīva nieze vai smagi ādas izsitumi iepriekšējas AKE inhibitoru terapijas laikā vai ja Jums vai kādam Jūsu ģimenes loceklim šādi simptomi ir bijuši jebkādos citos apstākļos (šādu stāvokli dēvē par angioedēmu);

ja Jums vairāk nekā 3 mēnešus ir grūtniecība (arī grūtniecības sākumā labāk ir izvairīties no Asembix lietošanas — skatīt punktu par grūtniecību);

ja Jums ir cukura diabēts vai nieru darbības traucējumi, un Jūs tiekat ārstēts ar asinsspiedienu pazeminošām zālēm, kuru sastāvā ir aliskirēns;

ja Jums tiek veikta dialīze vai jebkāda cita veida asiņu filtrācija. Atkarībā no izmantotās iekārtas Asembix Jums var nebūt piemērots;

ja Jums ir nieru darbības traucējumi, kad ir samazināta nieru asinsapgāde (nieru artēriju stenoze);

ja Jūs lietojat sakubitrilu/valsartānu, zāles sirds mazspējas ārstēšanai (skatīt “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā” un “Citas zāles un Asembix”).

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Asembix lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu:

ja Jums ir cukura diabēts;

ja Jums ir nieru darbības traucējumi (arī veikta nieru transplantācija) vai ja Jums tiek veikta dialīze;

ja Jums ir aknu darbības traucējumi;

ja Jums ir aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze (sašaurināts galvenais asinsvads, kas iziet no sirds) vai hipertrofiska kardiomiopātija (sirds muskuļa slimība), vai nieru artēriju stenoze (sašaurinātas artērijas, kas apgādā ar asinīm nieres);

ja Jums ir patoloģiski paaugstināts hormona aldosterona līmenis asinīs (primārs aldosteronisms);

ja Jums ir sirds mazspēja vai jebkāda cita ar sirdi saistīta problēma, piemēram, nelieli sirds ritma traucējumi vai stipras sāpes krūškurvī miera stāvoklī (Princmetāla stenokardija);

ja Jums ir kolagēna asinsvadu slimība (saistaudu slimība), piemēram, sistēmas sarkanā vilkēde vai sklerodermija;

ja Jums ir jāievēro diēta ar ierobežotu sāls daudzumu vai ja Jūs lietojat kāliju saturošus sāls aizvietotājus (pārāk daudz kālija asinīs var izraisīt sirdsdarbības ātruma izmaiņas);

ja Jums nesen ir bijusi caureja vai vemšana vai ja Jums ir šķidruma zudums (Asembix var izraisīt strauju asinsspiediena pazemināšanos);

ja Jums ir jāveic ZBL aferēze (holesterīna izvadīšana no asinīm, izmantojot īpašu ierīci);

ja Jums pašreiz tiek veikta pretalerģijas terapija vai ja Jums ir plānota desensibilizācijas terapija, lai mazinātu alerģiju pret bišu vai lapseņu dzēlieniem;

ja Jums jāievēro stingra badošanās vai diēta;

ja Jums plānota anestēzija un/vai apjomīga ķirurģiska operācija;

ja Jums ir jebkādas problēmas saistībā ar asinsriti locekļos;

ja Jums ir astma vai hroniska plaušu slimība;

ja Jums ir (vai ir bijusi) psoriāze;

ja Jums ir virsnieru dziedzera audzējs (feohromocitoma);

ja Jums ir vairogdziedzera darbības traucējumi (Asembix var maskēt pārmērīgas vairogdziedzera aktivitātes simptomus);

ja Jums ir angioedēma (smaga alerģiska reakcija ar sejas, lūpu, mēles vai rīkles tūsku apvienojumā ar apgrūtinātu rīšanu vai elpošanu). Tā var rasties jebkurā brīdī ārstēšanas laikā. Ja Jums rodas tādi simptomi, Jums jāpārtrauc lietot Asembix un nekavējoties jāvēršas pie ārsta;

ja Jums ir melna ādas krāsa, jo Jums var būt palielināts angioedēmas risks un šīs zāles Jums var pazemināt asinsspiedienu mazāk efektīvi nekā pacientiem, kuriem nav melna ādas krāsa;

ja Jūs lietojat jebkuras no tālāk minētajām zālēm augsta asinsspiediena ārstēšanai:

angiotensīna II receptoru blokatori (ARB, tiek dēvēti arī ar sartāniem, piemēram, valsartāns, telmisartāns, irbesartāns), it īpaši, ja Jums ir ar cukura diabētu saistīti nieru darbības traucējumi;

aliskirēns.

Jūsu ārsts var regulāri pārbaudīt Jūsu nieru darbību, asinsspiedienu un elektrolītu (piem., kālija) daudzumu serumā. Skatīt arī informāciju zem virsraksta “Nelietojiet Asembix šādos gadījumos”.

ja Jūs lietojat jebkuras no tālāk minētajām zālēm, ir palielināts angioedēmas risks:

racekadotrils (izmanto caurejas ārstēšanai);

sirolims, everolims, temsirolims un citas zāles, kas ietilpst tā dēvēto mTor inhibitoru grupā (lieto, lai novērstu pārstādītu orgānu atgrūšanu).

- sakubitrils (pieejams fiksētās devas kombinācijā ar valsartānu), ko izmanto ilgstošas sirds mazspējas ārstēšanai.

Asembix lietošanu nedrīkst strauji pārtraukt, jo tas var izraisīt izteiktu sirds slimības paasinājumu. Ārstēšanu nedrīkst pārtraukt pēkšņi, it īpaši pacienti ar koronāro artēriju slimību.

Jums jāpastāsta savam ārstam, ja domājat, ka Jums ir (vai varētu būt) iestājusies grūtniecība. Asembix neiesaka lietot grūtniecības sākuma posmā, un to nedrīkst lietot, kad grūtniecība ilgusi vairāk nekā 3 mēnešus, jo, lietots šajā laikā, tas var izraisīt nopietnu kaitējumu bērnam (skatīt punktu par grūtniecību).

Bērni un pusaudži

Asembix nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.

Citas zāles un Asembix

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.

Dažas zāles var mainīt Asembix iedarbību, vai arī Asembix var mainīt to iedarbību. Šāda veida mijiedarbības dēļ vienas vai abas šīs zāles var būt mazāk efektīvas. Tā var arī palielināt blakusparādību risku vai smagumu.

Noteikti pastāstiet ārstam, ja lietojat kādas no tālāk minētajām zālēm:

zāles asinsspiediena kontrolēšanai vai zāles ar sirdi saistītu problēmu novēršanai (piemēram, amiodarons, amlodipīns, klonidīns, uzpirkstītes glikozīdi, diltiazems, dizopiramīds, felodipīns, flekainīds, lidokaīns, metildopa, moksonidīns, prokainamīds, propafenons, hinidīns, rilmenidīns, verapamils);

citas zāles augsta asinsspiediena ārstēšanai, arī angiotensīna II receptoru blokatori (ARB), aliskirēns (skatīt arī informāciju zem virsraksta “Nelietojiet Asembix šādos gadījumos” un “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”) vai diurētiskie līdzekļi (zāles, kas palielina nierēs saražotā urīna daudzumu);

kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi (piemēram, triamterēns, amilorīds), kāliju saturoši uztura bagātinātāji vai kāliju saturoši sāls aizvietotāji, citas zāles, kas var palielināt kālija līmeni Jūsu organismā (piemēram, heparīns, ko-trimoksazols, ko pazīst arī kā trimetoprimu/sulfametoksazolu);

kāliju aizturošas zāles, kuras izmanto sirds mazspējas ārstēšanā: eplerenons un spironolaktons devās no 12,5 mg līdz 50 mg dienā;

simpatomimētiskie līdzekļi klīniska šoka ārstēšanai (adrenalīns, noradrenalīns, dobutamīns, izoprenalīns, efedrīns);

estramustīns, ko izmanto vēža ārstēšanā;

zāles, ko visbiežāk lieto caurejas ārstēšanai (racekadotrils) vai lai novērstu pārstādītu orgānu atgrūšanu (sirolims, everolims, temsirolims un citas zāles, kuras ietilpst tā dēvēto mTor inhibitoru grupā). Skatīt punktu “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”;

sakubitrils/valsartāns (lieto ilgstošas sirds mazspējas ārstēšanai). Skatīt punktus „Nelietojiet Asembix šādos gadījumos” un “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”;

litijs, ko izmanto mānijas vai depresijas ārstēšanai;

noteiktas zāles depresijas ārstēšanai, piemēram, imipramīns, amitriptilīns, monoamīnoksidāzes (MAO) inhibitori (izņemot MAO-B inhibitorus);

noteiktas zāles, ko izmanto šizofrēnijas ārstēšanai (antipsihotiskie līdzekļi):

noteiktas zāles, ko izmanto epilepsijas ārstēšanai (fenitoīns, barbiturāti, piemēram, fenobarbitāls);

anestēzijas līdzekļi, ko izmanto ķirurģijā;

vazodilatatori, tostarp nitrāti (zāles, kas paplašina asinsvadus);

trimetoprims, ko izmanto infekciju ārstēšanai;

imūnsistēmu nomācoši līdzekļi (zāles, kas samazina organisma aizsargspējas), piemēram, ciklosporīns, takrolims, ko izmanto autoimūnu traucējumu ārstēšanai vai pēc orgāna pārstādīšanas operācijas;

allopurinols, ko izmanto podagras ārstēšanai;

parasimpatomimētiskie līdzekļi, ko lieto tādu stāvokļu kā Alcheimera slimības vai glaukomas ārstēšanai;

vietēji lietojamie bēta blokatori, ko izmanto glaukomas (paaugstināts spiediens acī) ārstēšanai;

meflohīns, ko izmanto malārijas profilaksei vai ārstēšanai;

baklofēns, ko izmanto muskuļu stīvuma novēršanai noteiktu slimību, piemēram, multiplās sklerozes, gadījumā;

zelta sāļi, īpaši intravenozas ievadīšanas gadījumā (lieto reimatoīdā artrīta simptomu ārstēšanai);

zāles diabēta ārstēšanai, piemēram, insulīns, metformīns, linagliptīns, saksagliptīns, sitagliptīns, vildagliptīns;

nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), piemēram, ibuprofēns vai diklofenaks, vai aspirīns lielās devās, ko izmanto artrīta, galvassāpju, sāpju vai iekaisuma ārstēšanai.

Asembix kopā ar uzturu, dzērienu un alkoholu

Asembix vēlams lietot pirms ēšanas.

Grūtniecība un barošana ar krūti

Ja Jums iestājusies grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Grūtniecība

Jums jāpastāsta savam ārstam, ja domājat, ka Jums ir (vai varētu būt) iestājusies grūtniecība. Parasti ārsts Jums ieteiks pārtraukt lietot Asembix pirms grūtniecības iestāšanās vai, tiklīdz būsiet uzzinājusi par grūtniecības iestāšanos, Asembix vietā ieteiks Jums lietot citas zāles. Asembix neiesaka lietot grūtniecības sākumā, un to nedrīkst lietot, kad grūtniecība ilgusi vairāk nekā 3 mēnešus, jo, lietots pēc trešā grūtniecības mēneša, tas var izraisīt nopietnu kaitējumu bērnam.

Barošana ar krūti

Pastāstiet ārstam, ja barojat bērnu ar krūti vai gatavojaties sākt to darīt. Asembix neiesaka lietot sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, un, ja vēlaties barot bērnu ar krūti, ārsts var izvēlēties Jums cita veida terapiju, it īpaši, ja Jūsu bērns ir jaundzimušais vai dzimis priekšlaicīgi.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Asembix parasti neietekmē modrību, taču dažiem pacientiem zema asinsspiediena dēļ var rasties reibonis vai vājums, it īpaši ārstēšanas sākumā vai mainot zāles, kā arī tad, ja šīs zāles lieto kopā ar alkoholu. Ja Jums rodas šādas reakcijas, var tikt ietekmētas Jūsu spējas vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

Kā lietot Asembix

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Ieteicamā deva ir viena tablete vienu reizi dienā. Norijiet tableti kopā ar glāzi ūdens no rīta, pirms ēšanas.

Pacienti ar nieru slimību

Asembix nav ieteicams lietot, ja ir vidēji smaga vai smaga nieru slimība.

Lietošana bērniem un pusaudžiem

Lietošana bērniem un pusaudžiem nav ieteicama.

Ja esat lietojis Asembix vairāk nekā noteikts

Ja esat lietojis vairāk tablešu nekā noteikts, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai farmaceitu.

Ticamākais efekts pārdozēšanas gadījumā ir zems asinsspiediens, kas var izraisīt reiboni vai ģīboni (tādā gadījumā var palīdzēt atgulšanās, kājas novietojot augstāk), stipri apgrūtinātu elpošanu, trīci (samazināta cukura līmeņa asinīs dēļ) un lēnu sirdsdarbību.

Ja esat aizmirsis lietot Asembix

Svarīgi lietot zāles katru dienu, jo regulāra terapija darbojas labāk. Taču, ja esat aizmirsis vienu Asembix devu, lietojiet nākamo devu ierastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Ja pārtraucat lietot Asembix

Nedrīkst pēkšņi pārtraukt lietot Asembix vai mainīt devu, nekonsultējoties ar ārstu, jo tas var izraisīt izteiktu sirds slimības paasinājumu. Ārstēšanu nedrīkst pārtraukt pēkšņi, it īpaši pacienti ar koronāro artēriju slimību.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

4. Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Pārtrauciet lietot šīs zāles un nekavējoties vērsieties pie ārsta, ja Jums rodas jebkura no šādām blakusparādībām:

stiprs reibonis vai ģībonis zema asinsspiediena dēļ (bieži — var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem);

sirds mazspējas pastiprināšanās, kas var izraisīt pastiprinātu elpas trūkumu un/vai šķidruma aizturi (bieži — var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem);

sejas, lūpu, mutes, mēles vai rīkles pietūkums, apgrūtināta elpošana (angioedēma); (retāk — var rasties līdz 1 no 100  cilvēkiem);

pēkšņa sēcoša elpošana, sāpes krūškurvī, elpas trūkums vai apgrūtināta elpošana (bronhospazma); (retāk — var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem);

neparasti ātra vai nevienmērīga sirdsdarbība, sāpes krūškurvī (stenokardija) vai sirdslēkme (ļoti reti — var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem);

roku vai kāju vājums vai runas traucējumi, kas var būt iespējama insulta pazīmes (ļoti reti — var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem);

aizkuņģa dziedzera iekaisums, kas var izraisīt stipras sāpes vēderā un mugurā, ko pavada ļoti slikta pašsajūta (ļoti reti — var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem);

ādas vai acu dzelte, kas var būt hepatīta pazīme (ļoti reti — var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem);

ādas izsitumi, kas bieži sākas ar sarkaniem, niezošiem plankumiem uz sejas, rokām vai kājām (Erythema multiforme); (ļoti reti — var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem).

Asembix parasti ir labi panesams, taču, tāpat kā lietojot jebkuras zāles, var rasties blakusparādības, it īpaši pirmoreiz uzsākot šādu terapiju.

Ja novērojat jebkuru no tālāk minētājām blakusparādībām vai jebkādas neminētas blakusparādības, nekavējoties ziņojiet par to ārstam vai farmaceitam.

Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):

lēna sirdsdarbība.

Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):

galvassāpes;

reibonis;

„galvas griešanās” sajūta;

garšas sajūtas traucējumi;

durstoša un dedzinoša sajūta;

plaukstu vai pēdu tirpšana vai notirpums;

redzes traucējumi;

troksnis ausīs,

plaukstu vai pēdu salšanas sajūta;

klepus;

elpas trūkums;

kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, gremošanas traucējumi vai dispepsija, caureja, aizcietējums;

alerģiskas reakcijas, piemēram, izsitumi, nieze;

muskuļu krampji;

noguruma sajūta;

nespēks.

Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):

garastāvokļa svārstības;

miega traucējumi;

depresija;

sausa mute;

intensīva nieze vai smagi ādas izsitumi;

pūslīšu sakopojumu veidošanās uz ādas;

paaugstināta ādas jutība pret saules gaismu (fotosensibilizācijas reakcija);

svīšana;

nieru darbības traucējumi;

impotence;

palielināts eozinofilo leikocītu (leikocītu veids) skaits;

miegainība;

samaņas zudums;

sirdsklauves;

tahikardija;

nevienmērīga sirdsdarbība (AV vadīšanas traucējumi), asinsvadu iekaisums (vaskulīts);

reibonis pieceļoties;

muskuļu vājums;

artralģija (sāpes locītavās);

mialģija (sāpes muskuļos);

sāpes krūškurvī;

savārgums;

lokalizēts pietūkums (perifēra tūska);

drudzis;

kritieni;

laboratorisko rādītāju izmaiņas: augsta kālija koncentrācija asinīs, kas ir atgriezeniska, pārtraucot ārstēšanu, zema nātrija koncentrācija, ļoti zema cukura koncentrācija asinīs (hipoglikēmija) pacientiem ar diabētu, paaugstināta urīnvielas vai kreatinīna koncentrācija asinīs.

Reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem):

murgi, halucinācijas;

samazināta asaru plūsma (acu sausums);

dzirdes traucējumi;

erekcijas problēmas;

aknu iekaisums, kas var izraisīt ādas vai acu baltumu dzelti;

alerģiskas iesnas, šķavas;

alerģijai līdzīgas reakcijas, piemēram, nieze, pietvīkums, izsitumi;

psoriāzes paasinājums;

laboratorisko rādītāju izmaiņas: paaugstināts aknu enzīmu līmenis, augsts bilirubīna līmenis serumā, no normas atšķirīgs tauku līmenis.

Ļoti reti (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem):

apmulsums;

acs kairinājums un apsārtums (konjunktivīts);

eozinofila pneimonija (reti sastopams pneimonijas veids);

aizkuņģa dziedzera iekaisums (kas izraisa stipras sāpes vēderā un mugurā);

matu izkrišana;

zvīņojošu ādas izsitumu (psoriāzes) parādīšanās vai paasinājums, psoriāzei līdzīgi izsitumi;

akūta nieru mazspēja;

asins raksturlielumu izmaiņas, piemēram, samazināts leikocītu un eritrocītu skaits, pazemināts hemoglobīna līmenis, samazināts trombocītu skaits.

Koncentrēts urīns (tumšas krāsas), slikta dūša vai vemšana, muskuļu krampji, apmulsums un krampju lēkmes, ko var izraisīt neatbilstoša ADH (antidiurētiskā hormona) sekrēcija. Ja Jums ir šādi simptomi, sazinieties ar ārstu, cik drīz vien iespējams.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Asembix

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Pēc atvēršanas Asembix jāizlieto 20 dienu laikā (tablešu trauciņi, kuros ir 10 apvalkotās tabletes), 60 dienu laikā (tablešu trauciņi, kuros ir 28 vai 30 apvalkotās tabletes) vai 100 dienu laikā (tablešu trauciņi, kuros ir 100 apvalkotās tabletes).

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Asembix satur

Aktīvās vielas ir bisoprolola fumarāts un perindoprila arginīns. Viena Asembix apvalkotā tablete satur 10 mg bisoprolola fumarāta, kas atbilst 8,49 mg bisoprolola, un 5 mg perindoprila arginīna, kas atbilst 3,395 mg perindoprila.

Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliskā celuloze PH 102 (E460), kalcija karbonāts (E170), preželatinēta kukurūzas ciete, nātrija cietes glikolāts, A tips (E468), koloidālais bezūdens silīcija dioksīds (E551), magnija stearāts (Liga E572), kroskarmelozes nātrija sāls (E468), glicerīns (E422), hipromeloze (E464), makrogols 6000, titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172).

Asembix ārējais izskats un iepakojums

Asembix ir sārtas smilškrāsas, apaļa, divu slāņu apvalkotā tablete ar iespiedumu " " vienā pusē un "10/5" otrā pusē.

Tabletes pieejamas kastītēs pa 10, 28, 30, 84 (3 tablešu trauciņi pa 28 apvalkotajām tabletēm), 90 (3 tablešu trauciņi pa 30 apvalkotajām tabletēm), 100 un 120 apvalkotajām tabletēm (4 tablešu trauciņi pa 30 apvalkotajām tabletēm).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Francija

Ražotājs

Les Laboratoires Servier Industrie (LSI)

905 route de Saran

45520 Gidy

Francija

un

Servier (Ireland) Industries Ltd (SII)

Moneylands, Gorey Road

Arklow - Co. Wicklow

Īrija

un

Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A.

03-236 Warszawa, ul. Annopol 6b

Polija

un

EGIS Pharmaceuticals PLC

H- 9900 Körmend, Mátyás király u. 65,

Ungārija

Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:

Čehija

Scaliant

Ungārija

Bihart 10mg/5mg filmtabletta

Latvija

Asembix 10mg/5mg apvalkotās tabletes

Polija

Scaliant

Rumānija

Scaliant 10mg/5mg comprimate filmate

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 08/2019

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Zāļu valsts aģentūras tīmekļa vietnē www.zva.gov.lv.

SASKAŅOTS ZVA 29-08-2019

EQ

PAGE 1

EQ PAGE 1

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Asembix 10 mg/5 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena apvalkotā tablete satur 10 mg bisoprolola fumarāta (bisoprololi fumaras), kas atbilst 8,49 mg bisoprolola, un 5 mg perindoprila arginīna (perindoprili argininum), kas atbilst 3,395 mg perindoprila.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Sārtas smilškrāsas, apaļa, divu slāņu apvalkotā tablete, diametrs 7 mm un izliekuma rādiuss 12,7 mm, ar iespiedumu " " vienā pusē un "10/5" otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Asembix indicēts kā aizstājterapija pieaugušiem pacientiem ar hipertensiju un/vai ar stabilu koronāro artēriju slimību (pacientiem ar miokarda infarktu un/vai revaskularizāciju anamnēzē), un/vai stabilu hronisku sirds mazspēju ar kreisā kambara sistolisko disfunkciju, kuru stāvoklis tiek atbilstoši kontrolēts, vienlaicīgi lietojot bisoprololu un perindoprilu tādās pašās devās.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Parastā deva ir viena tablete vienu reizi dienā.

Pacientiem vismaz 4 nedēļas jālieto bisoprolola un perindoprila terapija tādās pašās devās. Šī fiksētu devu kombinācija nav piemērota terapijas uzsākšanai.

Ja nepieciešams mainīt devas, titrēšana jāveic, katru sastāvdaļu lietojot atsevišķi.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu)

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem Asembix 10 mg/5 mg ieteicamā deva jānosaka atkarībā no kreatinīna klīrensa vērtības, kā norādīts 1. tabulā.

1. tabula. Devas pielāgošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

Kreatinīna klīrenss (ml/min)

Ieteicamā dienas deva

ClCR ≥ 60

Viena Asembix 10 mg/5 mg tablete

ClCR < 60

Nav piemērots. Ieteicama devas individuāla titrēšana, katru sastāvdaļu lietojot atsevišķa preparāta veidā.

Aknu darbības traucējumi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu)

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem devu koriģēt nav nepieciešams.

Gados vecāki cilvēki

Asembix jālieto atbilstoši nieru darbības rādītājiem.

Pediatriskā populācija

Asembix drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami. Tādēļ šīs zāles nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem.

Lietošanas veids

Asembix tablete jālieto vienā lietošanas reizē vienu reizi dienā, no rīta pirms ēšanas.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām, jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai citiem angiotensīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem;

Akūta sirds mazspēja vai sirds mazspējas dekompensācijas epizodes, kad nepieciešama i.v. inotropā terapija;

Kardiogēns šoks;

Otrās vai trešās pakāpes atrioventrikulārā (AV) blokāde (bez kardiostimulatora);

Sinusa mezgla vājuma sindroms;

Sinuatriālā blokāde;

Simptomātiska bradikardija;

Simptomātiska hipotensija;

Smaga bronhiālā astma vai smaga hroniska obstruktīva plaušu slimība;

Okluzīva perifēro artēriju slimība smagā pakāpē vai Reino sindroms smagā pakāpē;

Neārstēta feohromocitoma (skatīt 4.4. apakšpunktu);

Metabolā acidoze;

Angioedēma anamnēzē saistībā ar iepriekšēju AKE inhibitoru terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu);

Iedzimta vai idiopātiska angioedēma;

Otrais un trešais grūtniecības trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu);

Asembix lietošana vienlaicīgi ar aliskirēnu saturošām zālēm pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m²) (skatīt 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktu);

Vienlaicīga lietošana ar sakubitrilu/valsartānu (skatīt 4.4 un 4.5. apakšpunktu);

Ekstrakorporāla terapija, kuras rezultātā asinis saskaras ar negatīvi lādētām virsmām (skatīt 4.5. apakšpunktu);

Nozīmīga abpusēja nieru artēriju stenoze vai vienīgās funkcionējošās nieres artērijas stenoze (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Uz Asembix attiecināmi visi brīdinājumi un piesardzības pasākumi, kas attiecināmi uz katras sastāvdaļas lietošanu.

Hipotensija

AKE inhibitori var izraisīt asinsspiediena pazemināšanos. Pacientiem ar nekomplicētu hipertensiju simptomātisku hipotensiju novēro reti; lielāka tās rašanās iespējamība ir pacientiem, kam bijis šķidruma zudums, piemēram, lietojot diurētiskos līdzekļus, ierobežojot sāls daudzumu uzturā vai dialīzes, caurejas vai vemšanas dēļ, vai pacientiem, kam ir bijusi izteikta renīnatkarīga hipertensija (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu). Pacientiem ar simptomātisku sirds mazspēju un ar to saistītu nieru mazspēju vai bez tās novērota simptomātiska hipotensija. Vislielākā tās rašanās iespējamība ir pacientiem ar smagu sirds mazspēju, kad tiek lietoti cilpas diurētiskie līdzekļi lielās devās un kad ir hiponatriēmija vai nieru darbības traucējumi. Pacienti, kam ir palielināts simptomātiskas hipotensijas risks, terapijas sākšanas un devas pielāgošanas laikā rūpīgi jānovēro. Līdzīgi apsvērumi attiecināmi uz pacientiem ar sirds išēmisko slimību vai cerebrovaskulāru slimību, kad pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās var izraisīt miokarda infarktu vai cerebrovaskulāru notikumu.

Ja rodas hipotensija, pacients jānogulda uz muguras un, ja nepieciešams, viņam intravenozas infūzijas veidā jāievada 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdums. Pārejoša hipotensīva reakcija nav kontrindikācija turpmākai zāļu lietošanai: parasti tās var lietot bez problēmām tiklīdz ir atjaunots cirkulējošā šķidruma tilpums un ir paaugstinājies asinsspiediens.

Dažiem pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju un normālu vai pazeminātu asinsspiedienu perindoprils var pazemināt sistēmisko asinsspiedienu vēl vairāk Šāda iedarbība ir paredzama, un parasti tās dēļ ārstēšana nav jāpārtrauc. Ja hipotensija kļūst simptomātiska, var būt jāsamazina deva vai pakāpeniski jāpārtrauc ārstēšana, lietojot katru zāļu sastāvdaļu atsevišķi.

Paaugstināta jutība/ angioedēma

Retos gadījumos ziņots par sejas, ekstremitāšu, lūpu, gļotādas, mēles, balss spraugas un/vai balsenes angioedēmu pacientiem, kas ārstēti ar AKE inhibitoriem, arī perindoprilu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tā var attīstīties jebkurā brīdī ārstēšanas laikā. Šādos gadījumos Asembix lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Jāturpina terapija ar bēta blokatoru. Jāsāk atbilstoša uzraudzība, kas jāturpina, līdz minētie simptomi ir pilnībā izzuduši. Gadījumos, kad bija tikai sejas un lūpu pietūkums, traucējumi parasti izzuda bez ārstēšanas, lai gan šādu simptomu novēršanā noderīgi bijuši prethistamīna līdzekļi.

Angioedēmai, kas saistīta ar balsenes tūsku, var būt letāls iznākums. Ja tūska skar mēli, balss spraugu vai balseni un ir aizdomas, ka tā varētu izraisīt elpceļu obstrukciju, steidzami jāsniedz neatliekamā palīdzība. Tā var ietvert adrenalīna ievadīšanu un/vai pacienta elpceļu atbrīvošanu. Pacientam jābūt stingrā mediķu uzraudzībā, līdz panākta pilnīga un stabila simptomu izzušana.

Pacientiem, kam anamnēzē ir angioedēma, kas nav saistīta ar AKE inhibitoru lietošanu, var būt palielināts angioedēmas risks AKE inhibitoru lietošanas gadījumā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Retos gadījumos ar AKE inhibitoriem ārstētiem pacientiem ir novērota zarnu angioedēma. Šiem pacientiem bija sāpes vēderā (kopā ar sliktu dūšu vai vemšanu vai bez tās); dažos gadījumos pacientiem iepriekš nebija bijusi sejas angioedēma un C-1 esterāzes līmenis bija normas robežās. Šāda angioedēma diagnosticēta ar vēdera dobuma datortomogrāfijas vai ultraskaņas procedūru palīdzību vai arī ķirurģiski, un pēc AKE inhibitora lietošanas beigām simptomi izzuda. Pacientiem, kuri lieto AKE inhibitorus un kam ir vēdersāpes, diferenciāldiagnozē jāietver arī zarnu angioedēma.

Perindoprila kombinācija ar sakubitrilu/valsartānu ir kontrindicēta, palielināta angioedēmas riska dēļ (skat. 4.3. apakšpunktu). Sakubitrilu/valsartānu nedrīkst sākt lietot, kamēr nav pagājušas 36 stundas pēc perindoprila terapijas pēdējās devas lietošanas. Ja sakubitrila/valsartāna terapija ir pārtraukta, perindoprila terapiju nedrīkst sākt, kamēr nav pagājušas 36 stundas kopš pēdējās sakubitrila/valsartāna devas lietošanas (skat. 4.3. un 4.5. apakpšpunktu). Vienlaicīga citu neprilizīna (NEP) inhibitoru (piem., racekadotrils) un AKE inhibitoru lietošana arī var palielināt angioedēmas risku (skat. 4.5. apakšpunktā). Tādēļ pirms ārstēšanas ar NEP inhibitoriem (piem. racekadotrils) uzsākšanas ir jāvērtē ieguvumu/riska attiecība pacientiem, kuri saņem perindoprila terapiju.

Lietošana vienlaicīgi ar mTOR inhibitoriem (piem., sirolimu, everolimu, temsirolimu)

Pacientiem, kuri vienlaicīgi terapijā saņem mTOR inhibitorus (piem., sirolimu, everolimu, temsirolimu), var būt palielināts angioedēmas (piem., elpceļu vai mēles pietūkums ar elpošanas pasliktināšanos vai bez tās) risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Aknu mazspēja

Retos gadījumos AKE inhibitoru lietošana bijusi saistīta ar sindromu, kas sākas ar holestātisku dzelti un progresē līdz straujai aknu nekrozei un (dažreiz) pacienta nāvei. Šī sindroma mehānisms vēl nav noskaidrots. Pacientiem, kuri saņem AKE inhibitora terapiju un kuriem rodas dzelte vai izteikti paaugstinās aknu enzīmu koncentrācija asinīs, ir jāpārtrauc AKE inhibitora lietošana un jānodrošina atbilstoša medicīniskā palīdzība (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Rase

Pacientiem ar melnu ādas krāsu AKE inhibitori izraisa angioedēmu biežāk nekā pacientiem ar citu ādas krāsu.

Tāpat kā citi AKE inhibitori, arī perindoprils pacientiem ar melnu ādas krāsu asinsspiedienu var pazemināt mazāk efektīvi nekā pacientiem ar citu ādas krāsu; iespējams tāpēc, ka melnādainiem hipertensijas slimniekiem biežāk sastopama zema renīna koncentrācija organismā.

Klepus

Saistībā ar AKE inhibitoru lietošanu ir ziņots par klepu. Raksturīgi, ka klepus ir pastāvīgs, neproduktīvs un izzūd pēc terapijas pārtraukšanas. AKE inhibitoru izraisīts klepus jāuzskata par vienu no klepus diferenciāldiagnozes sastāvdaļām.

Hiperkaliēmija

Dažiem ar AKE inhibitoriem, arī perindoprilu, ārstētiem pacientiem novērota kālija līmeņa paaugstināšanās serumā. Hiperkaliēmijas riska faktori ir nieru mazspēja, nieru darbības pasliktināšanās, vecums (>70 gadi), cukura diabēts, interkurenti notikumi, īpaši dehidratācija, akūta sirds dekompensācija, metabolā acidoze un kāliju aizturošo diurētisko līdzekļu (piem., spironolaktona, eplerenona, triamterēna, amilorīda), kāliju saturošu uztura bagātinātāju vai kāliju saturošu sāls aizvietotāju vienlaicīga lietošana; hiperkaliēmijas risks ir arī pacientiem, kuri lieto citas zāles, kas saistītas ar kālija līmeņa paaugstināšanos serumā (piem., heparīns, ko-trimoksazols, ko pazīst arī kā trimetoprimu/sulfametoksazolu). Kāliju saturošu uztura bagātinātāju, kāliju aizturošu diurētisko līdzekļu vai kāliju saturošu sāls aizvietotāju lietošana var izraisīt ievērojamu kālija koncentrācijas palielināšanos serumā, īpaši pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Hiperkaliēmija var izraisīt smagu aritmiju, dažkārt ar letālu iznākumu. Ja iepriekš minēto līdzekļu vienlaicīgu lietošanu uzskata par nepieciešamu, tie jālieto piesardzīgi un bieži kontrolējot kālija līmeni serumā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kombinācija ar litiju

Litija un perindoprila kombinācija parasti nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kombinācija ar kāliju aizturošām zālēm, kāliju saturošiem uztura bagātinātājiem vai kāliju saturošiem sāls aizvietotājiem

Perindoprila lietošana kombinācijā ar kāliju aizturošiem diurētiskajiem līdzekļiem, kāliju saturošiem uztura bagātinātājiem un kāliju saturošiem sāls aizvietotājiem parasti nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotensīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un nieru darbības traucējumu (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ja dubultu blokādi izraisošu ārstēšanu uzskata par absolūti nepieciešamu, to drīkst veikt tikai veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi kontrolējot nieru darbības rādītājus, elektrolītu līmeni un asinsspiedienu.

AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

Kombinācijā ar kalcija antagonistiem, I kategorijas antiaritmiskajiem līdzekļiem vai centrālas darbības antihipertensīvajiem līdzekļiem

Bisoprololu parasti nav ieteicams lietot kombinācijā ar verapamila vai diltiazema tipa kalcija antagonisitiem, I klases antiaritmiskajiem līdzekļiem vai centrālas darbības antihipertensīvajiem līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ārstēšanas pārtraukšana

Jāizvairās strauji pārtraukt terapiju ar bēta blokatoru, īpaši pacientiem ar sirds išēmisko slimību, jo tas var izraisīt sirds veselības stāvokļa pakāpenisku pasliktināšanos. Deva jāsamazina pakāpeniski, lietojot katru sastāvdaļu atsevišķi, ideālā gadījumā divas nedēļas ilgā laika posmā, vienlaicīgi sākot aizstājterapiju, ja tas nepieciešams.

Bradikardija

Ja ārstēšanas laikā pulss palēninās zem 50–55 sitieniem minūtē un pacientam rodas ar bradikardiju saistīti simptomi, Asembix deva jātitrē lejupejoši, lietojot katru sastāvdaļu atsevišķi ar atbilstošu bisoprolola devu.

Pirmās pakāpes AV blokāde

Ņemot vērā bēta blokatoriem piemītošo negatīvo dromotropo efektu, tie piesardzīgi lietojami pacientiem ar pirmās pakāpes AV blokādi.

Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze/ hipertrofiska kardiomiopātija

Tāpat kā citi AKE inhibitori, perindoprils piesardzīgi jālieto pacientiem ar mitrālā vārstuļa stenozi vai kreisā kambara izplūdes trakta obstrukciju, piemēram, aortas atveres stenozes vai hipertrofiskas kardiomiopātijas gadījumā.

Princmetāla stenokardija

Bēta blokatori var palielināt stenokardijas epizožu skaitu un ilgumu pacientiem ar Princmetāla stenokardiju. Vieglos gadījumos un tikai kombinācijā ar vazodilatatoriem drīkst lietot selektīvus bēta-1 adrenoreceptoru blokatorus.

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumu gadījumā Asembix dienas deva jāpielāgo atkarībā no pacienta kreatinīna klīrensa (skatīt 4.2. apakšpunktu). Šādiem pacientiem ierastās medicīniskās prakses sastāvdaļa ir kālija un kreatinīna koncentrācijas regulāra kontrolēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem ar simptomātisku sirds mazspēju hipotensija pēc AKE inhibitoru terapijas sākšanas var izraisīt tālāku nieru darbības pasliktināšanos. Ir ziņots par akūtas nieru mazspējas rašanos šādos gadījumos; parasti tā bijusi atgriezeniska.

Dažiem pacientiem ar abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienīgās funkcionējošās nieres artērijas stenozi, kuri ārstēti ar AKE inhibitoriem, novērota urīnvielas koncentrācijas palielināšanās asinīs un kreatinīna koncentrācijas palielināšanās serumā, kas pēc terapijas pārtraukšanas parasti ir atgriezeniska. Tā īpaši iespējama pacientiem ar nieru mazspēju. Ja pacientam ir arī renovaskulāra hipertensija, ir palielināts smagas hipotensijas un nieru mazspējas risks. Šādu pacientu ārstēšana jāsāk stingrā medicīniskā uzraudzībā, lietojot nelielas devas un piesardzīgi titrējot devu. Tā kā diurētisko līdzekļu lietošana var veicināt iepriekš minēto traucējumu attīstību, pirmajās terapijas nedēļās to lietošana jāpārtrauc un jākontrolē nieru darbības rādītāji.

Dažiem pacientiem ar hipertensiju bez iepriekš zināmiem klīniskiem renovaskulāras slimības simptomiem ir novērota palielināta urīnvielas koncentrācija asinīs un palielināta kreatinīna koncentrācija serumā, kas parasti ir bijusi viegla un pārejoša, īpaši, ja perindoprils lietots vienlaicīgi ar diurētisku līdzekli. Tas biežāk iespējams pacientiem ar iepriekš esošiem nieru darbības traucējumiem. Var būt nepieciešama diurētiskā līdzekļa un/vai perindoprila devas samazināšana, un/vai lietošanas pārtraukšana.

Renovaskulāra hipertensija

Pacientam ar abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienīgās funkcionējošās nieres artērijas stenozi lietojot AKE inhibitorus, ir palielināts hipotensijas un nieru mazspējas risks (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ārstēšana ar diurētiskajiem līdzekļiem var būt veicinošs faktors.

Nieru funkciju zudums var rasties jau nelielu kreatinīna koncentrācijas serumā izmaiņu gadījumā un pat pacientiem ar vienpusēju nieru artēriju stenozi.

Nieru transplantācija

Nav pieredzes par perindoprila arginīna lietošanu pacientiem pēc nesen veiktas nieru transplantācijas.

Pacienti, kuriem veic hemodialīzi

Ziņots par anafilaktoīdu reakciju rašanos pacientiem, kam veic dialīzi ar augstas caurlaidības membrānām un kas vienlaicīgi tiek ārstēti ar AKE inhibitoru. Jāapsver iespēja šādiem pacientiem izmantot atšķirīga tipa dialīzes membrānu vai lietot citas klases antihipertensīvo līdzekli.

Anafilaktoīdas reakcijas zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) aferēzes laikā

Retos gadījumos dzīvībai bīstamas anafilaktoīdas reakcijas radušās pacientiem, kuri lietojuši AKE inhibitorus laikā, kad veikta zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) aferēze ar dekstrāna sulfātu. No šīm reakcijām izvairījās, pirms katras aferēzes procedūras uz laiku pārtraucot AKE inhibitoru terapiju.

Anafilaktoīdas reakcijas desensibilizācijas laikā

Pacientiem, kas saņēmuši AKE inhibitorus saturošas zāles desensibilizācijas terapijas laikā (piem., ar plēvspārņu indi), ir bijušas anafilaktoīdas reakcijas. Šiem pacientiem no minētajām reakcijām bija iespējams izvairīties, uz laiku pārtraucot AKE inhibitoru lietošanu, taču atkārtotas zāļu lietošanas gadījumā tās radās no jauna.

Tāpat kā citi bēta blokatori, bisoprolols var palielināt gan jutību pret alergēniem, gan anafilaktoīdu reakciju smagumu. Ārstēšana ar epinefrīnu ne vienmēr dod vēlamo terapeitisko efektu.

Neitropēnija/ agranulocitoze/ trombocitopēnija/ anēmija

Ir ziņots par neitropēniju, agranulocitozi, trombocitopēniju un anēmiju pacientiem, kas saņēmuši AKE inhibitorus. Pacientiem ar normālu nieru darbību, kuriem nav citu komplicējošu faktoru, neitropēnija rodas reti. Perindoprils īpaši piesardzīgi jāordinē pacientiem ar kolagēna asinsvadu slimību, pacientiem, kuri lieto imūnsupresantu terapiju, un pacientiem, kurus ārstē ar allopurinolu vai prokaīnamīdu, kā arī pacientiem ar šo komplicējošo faktoru kombināciju, it īpaši tad, ja ir jau esoši nieru darbības traucējumi. Dažiem šādiem pacientiem radās būtiska infekcija, kas dažos gadījumos nereaģēja uz intensīvu antibiotiku terapiju. Ja perindoprilu lieto šādiem pacientiem, ieteicams periodiski pārbaudīt leikocītu skaitu, un pacientiem jālūdz ziņot par jebkurām infekcijas pazīmēm (piem., iekaisušu kaklu, drudzi).

Bronhospazma (bronhiālā astma, obstruktīvas elpceļu slimības)

Ja ir bronhiālā astma vai kāda cita hroniska obstruktīva plaušu slimība, kas var izraisīt simptomus, vienlaicīgi jālieto bronhodilatatoru terapija. Dažkārt, lietojot bēta blokatorus pacientiem ar astmu, var attīstīties elpceļu pretestība, tāpēc var būt nepieciešama bēta-2 stimulatoru devas palielināšana.

Pacienti ar cukura diabētu

Lietojot Asembix pacientiem ar cukura diabētu, kuriem ir izteiktas glikozes līmeņa asinīs svārstības, ieteicams ievērot piesardzību. Bēta blokatori var maskēt hipoglikēmijas simptomus.

Stingra badošanās

Pacientiem, kuri stingri badojas, ieteicams ievērot piesardzību.

Okluzīva perifēro artēriju slimība

Lietojot bēta blokatorus, iespējama simptomu pastiprināšanās, it īpaši terapijas sākumā.

Anestēzija

Pacientiem, kuriem veic vispārējo anestēziju, bēta blokāde mazina aritmijas un miokarda išēmijas sastopamību indukcijas un intubācijas laikā, kā arī pēcoperācijas periodā. Pašreiz iesaka uzturošo bēta blokādi turpināt arī ķirurģisku operāciju laikā. Anesteziologam jābūt informētam par bēta blokādi, jo iespējama mijiedarbība ar citām zālēm, kuras rezultātā var būt bradiaritmija, reflektoras tahikardijas pavājināšanās un samazināta reflektorā spēja kompensēt asins zudumu. Ja uzskata, ka bēta blokatora terapija pirms operācijas ir jāpārtrauc, tas jādara pakāpeniski un pārtraukšana jāpabeidz aptuveni 48 stundas pirms anestēzijas.

Pacientiem, kuriem veic apjomīgas ķirurģiskas operācijas, anestēzijai izmantojot hipotensiju izraisošus līdzekļus, perindoprils var bloķēt angiotensīna II veidošanos pēc kompensējošas renīna izdalīšanās. Vienu dienu pirms operācijas terapija jāpārtrauc. Ja rodas hipotensija un uzskata, ka tas ir šī mehānisma dēļ, to var koriģēt, palielinot šķidruma daudzumu.

Psoriāze

Pacientiem, kuriem anamnēzē ir psoriāze, bēta blokatori lietojami tikai pēc rūpīgas ieguvuma un riska izvērtēšanas.

Feohromocitoma

Ja ir zināms vai ir aizdomas, ka pacientam ir feohromocitoma, bisoprolols vienmēr jālieto kombinācijā ar alfa receptoru blokatoru.

Tireotoksikoze

Bisoprolola lietošanas dēļ var tikt maskēti tireotoksikozes simptomi.

Primārs aldosteronisms

Pacientiem ar primāru hiperaldosteronismu parasti nebūs atbildes reakcijas uz antihipertensīvajiem līdzekļiem, kuri darbojas, inhibējot renīna-angiotenzīna sistēmu. Tāpēc šo zāļu lietošana nav ieteicama.

Grūtniecība

Ja vien neuzskata par būtiski nepieciešamu turpināt AKE inhibitoru terapiju, pacientēm, kuras plāno grūtniecību, jāpāriet uz alternatīvu antihipertensīvu ārstēšanu, kam ir lietošanai grūtniecības laikā apstiprināts drošuma profils. Tiklīdz konstatēta grūtniecība, AKE inhibitoru lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Sirds mazspēja

Nav terapeitiskas pieredzes, lietojot bisoprololu sirds mazspējas terapijā pacientiem ar šādām slimībām un stāvokļiem:

insulīnatkarīgais (I tipa) cukura diabēts;

smagi nieru darbības traucējumi;

smagi aknu darbības traucējumi;

restriktīva kardiomiopātija;

iedzimta sirdskaite;

hemodinamiski nozīmīga organiska sirds vārstuļu slimība;

miokarda infarkts pēdējo 3 mēnešu laikā.

Palīgvielas

Nātrija līmenis

Asembix viena tablete satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija - būtībā tas ir nātriju nesaturošs.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ar veseliem brīvprātīgajiem veiktā mijiedarbības pētījumā nav novērota mijiedarbība starp bisoprololu un perindoprilu. Tālāk sniegta tikai zināmā informācija par atsevišķi lietotu sastāvdaļu mijiedarbību ar citām zālēm.

Zāles, kas izraisa hiperkaliēmiju

Dažas zāles vai zāļu grupas var veicināt hiperkaliēmiju: aliskirēns, kālija sāļi, kāliju aizturošie diurētiskie līdzekļi, AKE inhibitori, angiotensīna II receptoru antagonisti, NPL, heparīni, imūnsupresanti, piemēram, ciklosporīns vai takrolims, trimetoprims. Vienlaicīga lietošana ar minētajām zālēm palielina hiperkaliēmijas risku.

Vienlaicīga lietošana kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu)

Aliskirēns

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem Asembix un aliskirēna vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta hiperkaliēmijas, nieru darbības pasliktināšanās un kardiovaskulārās saslimstības un mirstības palielināšanās dēļ.

Ekstrakorporāla terapija

Ekstrakorporāla terapija, kuras rezultātā asinis saskaras ar negatīvi lādētām virsmām, piemēram, dialīze vai hemofiltrācija ar noteiktām augstas caurlaidības spējas membrānām (piem., poliakrilonitrila membrānām) un zema blīvuma lipoproteīnu aferēze ar dekstrāna sulfātu, jo ir palielināts smagu anafilaktoīdu reakciju risks (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja šāda terapija ir nepieciešama, jāapsver iespēja izmantot cita veida dialīzes membrānu vai citas grupas antihipertensīvo līdzekli.

Sakubitrils/valsartāns

Perindoprila un sakubitrila/valsartāna vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, jo neprilizīna un AKE vienlaicīga inhibēšana var palielināt angioedēmas risku. Sakubitrilu/valsartānu nedrīkst sākt lietot, kamēr nav pagājušas 36 stundas kopš pēdējās perindoprila devas lietošanas. Perindoprilu nedrīkst sākt lietot, kamēr nav pagājušas 36 stundas pēc pēdējās sakubitrila/valsartāna devas lietošanas. (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Saistībā ar bisoprololu

Centrālas darbības antihipertensīvie līdzekļi, piemēram, klonidīns un citi (piem., metildopa, moksonidīns, rilmenidīns)

Centrālas darbības antihipertensīvo līdzekļu vienlaicīga lietošana var pastiprināt sirds mazspēju, mazinot centrālo simpātiskās sistēmas tonusu (palēnināts pulss un samazināts sirds izsviedes tilpums, vazodilatācija). Terapijas pēkšņa pārtraukšana, īpaši pirms bēta blokatora devas lejupejošās titrēšanas, var palielināt “atsitiena hipertensijas” risku.

I klases antiaritmiskie līdzekļi (piem., hinidīns, dizopiramīdas, lidokaīns, flekainīds, propafenons)

Var pastiprināties ietekme uz atrioventrikulārās pārvades laiku un pastiprināties negatīvā inotropā iedarbība.

Verapamila tipa un — mazākā mērā — diltiazema tipa kalcija antagonisti

Negatīva ietekme uz kontraktilitāti un atrioventrikulāro pārvadi. Verapamila intravenoza lietošana pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bēta blokatoriem, var izraisīt izteiktu hipotensiju un atrioventrikulāro blokādi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Saistībā ar perindoprilu

Aliskirēns

Pārējiem pacientiem, neskaitot pacientus ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem,  hiperkaliēmijas risks, nieru darbības rādītāju pasliktināšanās, kardiovaskulārās saslimstības un mirstības pieaugums.

Vienlaicīga ārstēšana ar AKE inhibitoru un angiotensīna receptoru blokatoru

Klīnisko pētījumu dati liecina, ka renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, kombinēti lietojot AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar lielāku nevēlamo blakusparādību, piemēram, hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru darbības (arī akūtas nieru mazspējas) biežumu salīdzinājumā ar viena RAAS ietekmējoša līdzekļa lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Literatūrā ir ziņots, ka vienlaicīga ārstēšana ar AKE inhibitoru un angiotensīna receptoru blokatoru pacientiem ar diagnosticētu aterosklerotisku slimību, sirds mazspēju vai cukura diabētu, kad vērojami mērķa orgānu bojājumi, ir saistīta ar lielāku hipotensijas, samaņas zuduma, hiperkaliēmijas un nieru darbības traucējumu (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) biežumu nekā viena renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmu ietekmējoša līdzekļa lietošana. Dubulta blokāde (piem., kombinējot AKE inhibitoru ar angiotensīna II receptoru antagonistu) pieļaujama tikai noteiktos atsevišķos gadījumos ar rūpīgu nieru funkcijas, kālija koncentrācijas un asinsspiediena uzraudzību.

Estramustīns

Palielināts nevēlamo blakusparādību, piemēram, angioedēmas, risks.

Ko-trimoksazols (trimetoprims/sulfametoksazols)

Pacientiem, kuri vienlaikus lieto ko-trimoksazolu (trimetoprimu/sulfametoksazolu), var būt palielināts hiperkaliēmijas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi (piem., triamterēns, amilorīds), kālijs (sāļi)

Hiperkaliēmija (potenciāli ar letālu iznākumu), īpaši saistībā ar nieru darbības traucējumiem (hiperkaliēmiju izraisoša papildus iedarbība).

Perindoprilu neiesaka lietot kombinācijā ar iepriekš minētajiem līdzekļiem (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja tomēr ir indikācijas šādai vienlaicīgai lietošanai, zāles jālieto piesardzīgi un bieži jāpārbauda kālija koncentrācija serumā. Informāciju par spironolaktona lietošanu sirds mazspējas gadījumā skatīt tālāk.

Litijs

Ir ziņots par litija koncentrācijas serumā atgriezenisku paaugstināšanos un toksicitāti, vienlaicīgi lietojot litiju un AKE inhibitorus. Vienlaicīgu perindoprila un litija lietošanu neiesaka, bet, ja šādu kombināciju uzskata par nepieciešamu, rūpīgi jākontrolē litija koncentrācija serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana, kuras gadījumā jāievēro īpaša piesardzība

Saistībā ar bisoprololu un perindoprilu

Pretdiabēta līdzekļi (insulīns, perorālie hipoglikemizējošie līdzekļi)

Epidemioloģiskie pētījumi ļauj domāt, ka AKE inhibitoru un pretdiabēta līdzekļu (insulīna, perorālo hipoglikemizējošo līdzekļu) vienlaicīga lietošana var izraisīt pastiprinātu glikozes līmeņa pazemināšanos ar hipoglikēmijas risku. Šī parādība vairāk raksturīga pirmajās kombinētas ārstēšanas nedēļās un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.

Lietojot bisoprololu vienlaicīgi ar insulīnu un perorālajiem pretdiabēta līdzekļiem, var pastiprināties asinsspiedienu pazeminošā iedarbība. Bēta adrenoreceptoru blokāde var maskēt hipoglikēmijas simptomus.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), arī aspirīns devā ≥ 3 g/dienā

Lietojot Asembix vienlaicīgi ar nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (t.i., acetilsalicilskābi pretiekaisuma devās, COX-2 inhibitoriem vai neselektīvajiem NPL), var samazināties antihipertensīvais bisoprolola un perindoprila efekts.

Turklāt AKE inhibitoru un NPL vienlaicīga lietošana var palielināt nieru darbības pasliktināšanās, arī iespējamas akūtas nieru mazspējas, risku, kā arī izraisīt paaugstinātu kālija līmeni serumā, īpaši pacientiem, kuriem jau iepriekš bijuši slikti nieru darbības rādītāji. Šī kombinācija jālieto piesardzīgi, īpaši gados vecākiem cilvēkiem. Pacientiem jānodrošina pietiekama hidratācija un jāapsver nieru darbības rādītāju kontrole pēc vienlaicīgas terapijas uzsākšanas un periodiski arī vēlāk.

Antihipertensīvie un asinsvadus paplašinošie līdzekļi

Lietošana vienlaicīgi ar antihipertensīvajiem līdzekļiem, asinsvadus paplašinošajiem līdzekļiem (piemēram, nitroglicerīnu, citiem nitrātiem vai citiem asinsvadus paplašinošiem līdzekļiem) vai citām zālēm, kuras var pazemināt asinsspiedienu (piem., tricikliskajiem antidepresantiem, barbiturātiem, fenotiazīniem) var palielināt perindoprila un bisoprolola hipotensīvās iedarbības risku.

Tricikliskie antidepresanti/ antipsihotiskie līdzekļi/ anestēzijas līdzekļi

AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar noteiktiem anestēzijas līdzekļiem, tricikliskajiem antidepresantiem un antipsihotiskajiem līdzekļiem var vēl vairāk pazemināt asinsspiedienu.

Bisoprolola un anestēzijas līdzekļu vienlaicīgas lietošanas gadījumā var būt samazināta reflektorā tahikardija un palielināts hipotensijas risks.

Simpatomimētiski līdzekļi

Bēta simpatomimētiskie līdzekļi (piem., izoprenalīns, dobutamīns): kombinācija ar bisoprololu var mazināt abu līdzekļu iedarbību.

Simpatomimētiskie līdzekļi, kuri aktivē gan bēta, gan alfa adrenoceptorus (piem., norepinefrīns, epinefrīns): kombinācija ar bisoprololu var izraisīt šādiem līdzekļiem piemītošās un alfa adrenoceptoru mediētās asinsvadus sašaurinošās iedarbības izpaušanos, izraisot asinsspiediena paaugstināšanos un pastiprinātu mijklibošanu. Uzskata, ka šādas mijiedarbības iespējamība ir lielāka tad, ja lieto neselektīvus bēta blokatorus.

Simpatomimētiskie līdzekļi var samazināt AKE inhibitoru antihipertensīvo efektu.

Saistībā ar bisoprololu

Dihidropirīna tipa kalcija antagonisti, piemēram, felodipīns un amlodipīns

Vienlaicīga lietošana var palielināt hipotensijas risku, un nevar izslēgt kambara sūkņa funkcijas tālākas pasliktināšanas risku pacientiem ar sirds mazspēju.

III klases antiaritmiskie līdzekļi (piem., amiodarons)

Var pastiprināties ietekme uz atrioventrikulārās vadīšanas laiku.

Parasimpatomimētiskas zāles

Vienlaicīga lietošana var paildzināt atrioventrikulārās vadīšanas laiku un palielināt bradikardijas risku.

Ārīgi lietojami bēta blokatori (piemēram, acu pilieni glaukomas ārstēšanai)

Vienlaicīga lietošana var pastiprināt bisoprolola sistēmisko iedarbību.

Uzpirkstītes glikozīdi

Pulsa palēnināšanās, atrioventrikulārās vadīšanas laika paildzināšanās.

Saistībā ar perindoprilu

Baklofēns

Pastiprināta antihipertensīvā darbība. Jākontrolē asinsspiediens un pēc vajadzības jāpielāgo antihipertensīvo līdzekļu deva.

Kāliju neaizturoši diurētiskie līdzekļi

Pacientiem, kuri lieto diurētiskos līdzekļus, it īpaši tiem pacientiem, kuriem ir intravaskulāra šķidruma tilpuma un/vai sāļu samazināšanās, pēc AKE inhibitoru terapijas uzsākšanas iespējama asinsspiediena pārmērīga pazemināšanās. Hipotensīvās iedarbības iespējamību var samazināt, pārtraucot lietot diurētiskos līdzekļus vai palielinot šķidruma vai sāļu uzņemšanu pirms terapijas uzsākšanas ar nelielām un pakāpeniski kāpinātām perindoprila devām.

Arteriālas hipertensijas gadījumā, kad iepriekš veikta diurētisko līdzekļu terapija ir izraisījusi sāļu vai šķidruma zudumu, vai nu jāpārtrauc diurētiskā līdzekļa lietošana pirms AKE inhibitoru terapijas uzsākšanas (šādā gadījumā vēlāk var atsākt lietot kāliju neaizturošu diurētisko līdzekli), vai AKE inhibitora lietošana jāsāk ar nelielu devu, ko pakāpeniski palielina.

Sastrēguma sirds mazspējas gadījumā, ko ārstē ar diurētiskiem līdzekļiem, AKE inhibitora lietošana jāsāk ļoti nelielā devā, iespējams, pēc paralēli lietotā kāliju neaizturošā diurētiskā līdzekļa devas samazināšanas.

Jebkurā gadījumā pirmajās AKE inhibitoru terapijas nedēļās jākontrolē nieru darbības rādītāji (kreatinīna koncentrācija).

Kāliju aizturošie diurētiskie līdzekļi (eplerenons, spironolaktons)

Ar eplerenonu vai spironolaktonu devās no 12,5 mg līdz 50 mg dienā un ar nelielām AKE inhibitoru devām:

ārstējot II–IV pakāpes sirds mazspēju (NYHA), kad izsviedes frakcija ir <40% un iepriekš ir veikta ārstēšana ar AKE inhibitoriem un cilpas diurētiskajiem līdzekļiem, pastāv hiperkaliēmijas risks ar iespējami letālu iznākumu, it īpaši tad, ja nav ievēroti ieteikumi par šādas kombinācijas lietošanu.

Pirms tiek sākta šādas kombinācijas lietošana, jāpārliecinās, vai nav hiperkaliēmijas un nieru darbības traucējumu.

Ieteicams rūpīgi kontrolēt kālija un kreatinīna koncentrāciju — pirmajā ārstēšanas mēnesī reizi nedēļā, bet pēc tam — reizi mēnesī.

Racekadotrils

Zināms, ka AKE inhibitori (piem., perindoprils) var izraisīt angioedēmu. Ja tos lieto vienlaicīgi ar racekadotrilu (zāles, ko izmanto akūtas caurejas ārstēšanai), šis risks var būt palielināts.

mTOR inhibitori (piem., sirolims, everolims, temsirolims)

Pacientiem, kuri vienlaicīgi terapijā saņem mTOR inhibitorus, var būt palielināts angioedēmas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana, kuras gadījumā jāievēro zināma piesardzība

Saistībā ar bisoprololu

Meflohīns

Palielināts bradikardijas risks.

Monoamīnoksidāzes inhibitori (izņemot MAO-B inhibitorus)

Pastiprināta bēta blokatoru hipotensīvā iedarbība, arī hipertensīvās krīzes risks.

Saistībā ar perindoprilu

Gliptīni (linagliptīns, saksagliptīns, sitagliptīns, vildagliptīns)

Palielināts angioedēmas risks pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar AKE inhibitoru; tam pamatā ir samazinātā dipeptidilpeptidāzes IV (DPP-IV) aktivitāte gliptīnu ietekmē.

Zelts

Pacientiem, kuri saņem terapiju ar injicējamu zelta preparātu (aurotiomaleāta nātrija sāls) vienlaicīgi ar AKE inhibitora terapiju, arī perindoprilu, retos gadījumos novērotas nitritoīdas reakcijas (simptomi ir sejas pietvīkums, slikta dūša, vemšana un hipotensija).

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pamatojoties uz esošajiem datiem par katru sastāvdaļu, Asembix nav ieteicams lietot pirmajā grūtniecības trimestrī, un tas ir kontrindicēts otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī.

Bisoprolols

Bisoprolola farmakoloģiskā darbība var izraisīt kaitīgu ietekmi uz grūtniecību un/vai augli/jaundzimušo (samazināta placentas apasiņošana, kas saistīta ar augšanas aizturi, intrauterīna nāve, spontānais aborts vai priekšlaicīgas dzemdības, un auglim un jaundzimušajam var izpausties nevēlamās blakusparādības (piem., hipoglikēmija un bradikardija)). Ja nepieciešama ārstēšana ar bēta adrenoceptoru blokatoriem, priekšroku vēlams dot selektīvajiem bēta-1 adrenoceptoru blokatoriem.

Bisoprololu grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti nepieciešams. Ja ārstēšanu ar bisoprololu uzskata par nepieciešamu, jākontrolē asinsrite dzemdē un placentā un augļa augšanas rādītāji. Ja novēro kaitīgu ietekmi uz grūtniecību vai augli, jāapsver iespēja izmantot citādu terapiju. Jaundzimušais rūpīgi jānovēro.

Hipoglikēmijas un bradikardijas simptomi parasti ir paredzami pirmajās 3 dienās.

Perindoprils

Epidemioloģiskie dati neliecina par teratogenitātes risku pēc AKE inhibitoru lietošanas pirmajā grūtniecības trimestrī, taču nelielu riska pieaugumu izslēgt nevar. Ja vien neuzskata par būtiski nepieciešamu turpināt AKE inhibitoru terapiju, pacientēm, kuras plāno grūtniecību, jāordinē cits antihipertensīvs līdzeklis ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā. Tiklīdz ir konstatēta grūtniecība, AKE inhibitoru lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija.

Ir zināms, ka ārstēšana ar AKE inhibitoriem otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā izraisa toksisku ietekmi uz augli (pavājinātu nieru darbību, oligohidramniju, kavētu galvaskausa pārkaulošanos) un jaundzimušo (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju; skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja, sākot ar otro grūtniecības trimestri, paciente lietojusi AKE inhibitoru, ieteicams veikt augļa nieru darbības un galvaskausa ultrasonogrāfiskus izmeklējumus. Zīdaiņi, kuru mātes lietojušas AKE inhibitorus, rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas hipotensija (skatīt arī 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Asembix nav ieteicams lietot laikā, kamēr bērnu baro ar krūti.

Nav zināms, vai bisoprolols izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Tādēļ bisoprolola lietošanas laikā nav ieteicams barot bērnu ar krūti.

Tā kā informācija par perindoprila lietošanu barošanas ar krūti periodā nav pieejama, to šajā laikā nav ieteicams lietot, un vēlams ordinēt alternatīvu terapiju ar labāk noteiktu drošuma raksturojumu barošanas ar krūti periodā, it īpaši, ja ar krūti baro jaundzimušo vai priekšlaikus dzimušu zīdaini.

Fertilitāte

Klīniskie dati par fertilitāti saistībā ar Asembix lietošanu nav pieejami.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Asembix nepiemīt tieša ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, taču dažiem pacientiem var rasties ar zemu asinsspiedienu saistītas individuālas reakcijas, īpaši ārstēšanas sākumā, mainot zāles vai lietojot šīs zāles kombinācijā ar alkoholu.

Rezultātā var būt traucēta spēja vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Bisoprolola biežākās blakusparādības ir galvassāpes, reibonis, sirds mazspējas pastiprināšanās, hipotensija, ekstremitāšu salšana, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, caureja, aizcietējums, astēnija un nogurums.

Biežākās blakusparādības, par ko ziņots klīniskajos pētījumos un kas novērotas saistībā ar perindoprilu, ir galvassāpes, reibonis, vertigo, parestēzija, redzes traucējumi, troksnis ausīs, hipotensija, klepus, elpas trūkums, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, caureja, aizcietējums, disgeizija, dispepsija, izsitumi, nieze, muskuļu krampji un astēnija.

Blakusparādību uzskaitījums tabulā

Tālāk minētās nevēlamās blakusparādības novērotas klīniskajos pētījumos un/vai pēcreģistrācijas fāzē, lietojot bisoprololu vai perindoprilu atsevišķi, un tās sistematizētas saskaņā ar MedDRA klasifikāciju un atbilstoši orgānu sistēmām un sastopamības biežumam:

ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

MedDRA

orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības

Biežums

Bisoprolols

Perindoprils

Infekcijas un infestācijas

Rinīts

Reti

Ļoti reti

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Eozinofilija

-

Retāk*

Agranulocitoze (skatīt 4.4. apakšpunktu)

-

Ļoti reti

Pancitopēnija

-

Ļoti reti

Leikopēnija

-

Ļoti reti

Neitropēnija (skatīt 4.4. apakšpunktu)

-

Ļoti reti

Trombocitopēnija (skatīt 4.4. apakšpunktu)

-

Ļoti reti

Hemolītiskā anēmija pacientiem ar iedzimtu G-6PDH deficītu

-

Ļoti reti

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Hipoglikēmija (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu)

-

Retāk*

Hiperkaliēmija, kas ir atgriezeniska, pārtraucot ārstēšanu

-

Retāk*

Hiponatriēmija

-

Retāk*

Psihiskie traucējumi

Garastāvokļa traucējumi

-

Retāk

Miega traucējumi

Retāk

Retāk

Depresija

Retāk

-

Murgi, halucinācijas

Reti

-

Apmulsums

-

Ļoti reti

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes**

Bieži

Bieži

Reibonis**

Bieži

Bieži

Vertigo

-

Bieži

Disgeizija (garšas sajūtas traucējumi)

-

Bieži

Parestēzija

-

Bieži

Miegainība

-

Retāk*

Ģībonis

Reti

Retāk*

Acu bojājumi

Redzes traucējumi

-

Bieži

Samazināta asaru plūsma (tas jāņem vērā, ja pacients lieto kontaktlēcas)

Reti

-

Konjunktivīts

Ļoti reti

-

Ausu un labirinta bojājumi

Troksnis ausīs

-

Bieži

Dzirdes traucējumi

Reti

-

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves

-

Retāk*

Tahikardija

-

Retāk*

Bradikardija

Ļoti bieži

-

Sirds mazspējas paasinājums

Bieži

-

AV vadīšanas traucējumi

Retāk

-

Aritmija

-

Ļoti reti

Stenokardija

-

Ļoti reti

Miokarda infarkts, iespējams, sekundāri pārmērīgai hipotensijai augsta riska grupas pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu)

-

Ļoti reti

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija (un ar hipotensiju saistīta ietekme)

Bieži

Bieži

Ekstremitāšu salšanas vai notirpuma sajūta

Bieži

-

Ortostatiska hipotensija

Retāk

-

Vaskulīts

-

Retāk*

Insults, iespējams, sekundāri pārmērīgai hipotensijai augsta riska grupas pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu)

-

Ļoti reti

Reino sindroms

-

Nav zināmi

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Klepus

-

Bieži

Elpas trūkums

-

Bieži

Bronhospazma

Retāk

Retāk

Eozinofila pneimonija

-

Ļoti reti

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sāpes vēderā

Bieži

Bieži

Aizcietējums

Bieži

Bieži

Caureja

Bieži

Bieži

Slikta dūša

Bieži

Bieži

Vemšana

Bieži

Bieži

Dispepsija

-

Bieži

Sausa mute

-

Retāk

Pankreatīts

-

Ļoti reti

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Hepatīts — citolītisks vai holestātisks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Reti

Ļoti reti

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

-

Bieži

Nieze

-

Bieži

Sejas, ekstremitāšu, lūpu, gļotādas, mēles, balss spraugas un/vai balsenes angioedēma (skatīt 4.4. apakšpunktu)

-

Retāk

Nātrene

-

Retāk

Fotosensibilizācijas reakcijas

-

Retāk*

Pemfigoīds

-

Retāk*

Hiperhidroze

-

Retāk

Paaugstinātas jutības reakcijas (nieze, pietvīkums, izsitumi)

Reti

-

Psoriāzes paasinājums

-

Reti*

Erythema multiforme

-

Ļoti reti

Alopēcija

Ļoti reti

-

Bēta blokatori var provocēt vai pastiprināt psoriāzi vai ierosināt psoriāzei līdzīgus izsitumus

Ļoti reti

-

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Muskuļu krampji

Retāk

Bieži

Muskuļu vājums

Retāk

-

Artralģija

-

Retāk*

Mialģija

-

Retāk*

Nieru un urīnizvadsistēmas traucējumi

Nieru mazspēja

-

Retāk

Akūta nieru mazspēja

-

Ļoti reti

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Erektilā disfunkcija

-

Retāk

Potences traucējumi

Reti

-

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija

Bieži

Bieži

Nespēks

Bieži

-

Sāpes krūškurvī

-

Retāk*

Savārgums

-

Retāk*

Perifēra tūska

-

Retāk*

Paaugstināta temperatūra

-

Retāk*

Izmeklējumi

Paaugstināta urīnvielas koncentrācija asinīs

-

Retāk*

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

-

Retāk*

Paaugstināta aknu enzīmu koncentrācija

Reti

Reti

Paaugstināta bilirubīna koncentrācija asinīs

-

Reti

Paaugstināts triglicerīdu līmenis

Reti

-

Pazemināta hemoglobīna koncentrācija un hematokrīta vērtība (skatīt 4.4. apakšpunktu)

-

Ļoti reti

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Kritieni

-

Retāk*

* Spontāni ziņoto nevēlamo blakusparādību biežums aprēķināts pēc klīnisko pētījumu datiem

**Šie simptomi īpaši rodas terapijas sākumā. Tie parasti ir viegli un bieži vien izzūd 1–2 nedēļu laikā.

Ir ziņots par antidiurētiskā hormona (ADH) neatbilstošas sekrēcijas sindroma gadījumiem ar citiem AKE inhibitoriem. ADH neatbilstošas sekrēcijas sindroms var tikt uzskatīts par ļoti retu blakusparādību, kas ir saistīta ar AKE inhibitoru terapiju, ieskaitot perindoprilu.

Ziņošana par iespējamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV-1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Informācija par Asembix pārdozēšanu cilvēkiem nav pieejama.

Bisoprolols

Simptomi

Vispārīgi visbiežākās paredzamās pazīmes bēta blokatoru pārdozēšanas gadījumā ir bradikardija, hipotensija, bronhospazma, akūta sirds mazspēja un hipoglikēmija. Līdz šim ziņots par dažiem bisoprolola pārdozēšanas gadījumiem (maksimālā lietotā deva 2000 mg) pacientiem, kuriem bijusi hipertensija un/vai koronāro artēriju slimība; viņiem konstatēta bradikardija un/vai hipotensija, un visi pacienti vēlāk atlaba. Jutība pret vienreizēju lielu bisoprolola devu dažādiem pacientiem ievērojami atšķiras, un pacienti ar sirds mazspēju, iespējams, ir ļoti jutīgi.

Ārstēšana

Ja notiek pārdozēšana, bisoprolola lietošana jāpārtrauc un jānodrošina atbalstoša un simptomātiska ārstēšana. Ierobežoti dati ļauj domāt, ka bisoprololu nav viegli izvadīt dialīzes ceļā. Pamatojoties uz paredzamo farmakoloģisko darbību un ieteikumiem par citiem bēta blokatoriem, jāapsver sekojoši vispārīgi pasākumi, ja tas ir klīniski nepieciešams.

Bradikardija: intravenozi jāievada atropīns. Ja atbildes reakcija ir nepietiekama, piesardzīgi var ievadīt izoprenalīnu vai citu līdzekli ar pozitīvām hronotropām īpašībām. Noteiktos apstākļos var būt nepieciešama kardiostimulatora transvenoza ievietošana.

Hipotensija: Intravenozi jāievada šķidrumi un vazopresori. Lietderīga var būt glikagona intravenoza ievadīšana.

AV blokāde (otrā vai trešā pakāpe): pacienti rūpīgi jāuzrauga, un terapijā viņiem jāsaņem izoprenalīna infūzija vai arī transvenozi jāievieto kardiostimulators.

Akūts sirds mazspējas paasinājums: intravenozi jāievada diurētiskie līdzekļi, inotropie līdzekļi, asinsvadus paplašinošie līdzekļi.

Bronhospazma: jāveic terapija ar bronhodilatatoriem, piemēram, izoprenalīnu, bēta-2 simpatomimētiskajiem līdzekļiem un/vai aminofilīnu.

Hipoglikēmija: intravenozi jāievada glikoze.

Perindoprils

Simptomi

Pieejamie dati par pārdozēšanu cilvēkiem ir ierobežoti. Simptomi, kas saistīti ar AKE inhibitoru pārdozēšanu, var būt hipotensija, cirkulators šoks, elektrolītu līdzsvara traucējumi, nieru mazspēja, hiperventilācija, tahikardija, sirdsklauves, bradikardija, reibonis, nemiers un klepus.

Ārstēšana

Ieteicamā terapija pārdozēšanas gadījumā ir 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma intravenoza infūzija. Ja attīstās hipotensija, pacients jānogulda šoka pozīcijā. Ja iespējams, var apsvērt arī terapiju ar angiotensīna II infūziju un/vai kateholamīnu intravenozu ievadīšanu. Perindoprilu no asinsrites var izvadīt ar hemodialīzes palīdzību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja pastāv pret terapiju rezistenta bradikardija, indicēta elektrokardiostimulatora lietošana. Pastāvīgi jākontrolē organisma stāvokļa galvenie rādītāji, elektrolītu līmenis serumā un kreatinīna koncentrācija serumā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: AKE inhibitori, citas kombinācijas.

ATĶ kods: C09BX02

Darbības mehānisms

Bisoprolols

Bisoprolols ir izteikti selektīvs bēta-1 adrenoceptoru blokators, kuram nepiemīt iekšēja stimulējoša vai būtiska membrānas stabilizējoša iedarbība. Tam piemīt tikai neliela afinitāte pret bēta-2 receptoriem bronhu un asinsvadu gludajā muskulatūrā, kā arī pret bēta-2 receptoriem, kuri iesaistīti vielmaiņas regulācijā. Tādēļ bisoprololam parasti nav paredzama ietekme uz elpceļu pretestību un bēta-2 mediētajiem vielmaiņas efektiem. Tā bēta-1 selektivitāte saglabājas arī ārpus terapeitisko devu diapazona.

Perindoprils

Perindoprils inhibē enzīmu, kas angiotensīnu I pārvērš par angiotensīnu II (angiontensīnu konvertējošais enzīms jeb AKE). Šis konvertējošais enzīms jeb kināze ir eksopeptidāze, kas veic gan angiotensīna I konversiju par angiontensīnu II, kas sašaurina asinsvadus, gan izraisa bradikinīna, kas paplašina asinsvadus, noārdīšanos par neaktīvu heptapeptīdu. AKE inhibīcijas rezultātā plazmā pazeminās angiotensīna II koncentrācija, kas izraisa palielinātu renīna aktivitāti plazmā (inhibējot negatīvo renīna atbrīvošanās atgriezenisko saiti) un samazinātu aldosterona sekrēciju. Tā kā AKE inaktivē bradikinīnu, AKE inhibīcijas rezultātā arī palielinās cirkulējošās un lokālās kalikreīna-kinīna sistēmas aktivitāte (un tādējādi tiek aktivēta arī prostaglandīnu sistēma). Iespējams, ka šis mehānisms sekmē AKE inhibitoru asinsspiedienu pazeminošo darbību un daļēji nosaka noteiktas to blakusparādības (piem., klepu).

Perindoprils darbojas ar tā aktīvā metabolīta perindoprilāta starpniecību. Citiem metabolītiem in vitro nav konstatēta spēja inhibēt AKE.

Farmakodinamiskā iedarbība

Bisoprolols

Bisoprololam nepiemīt vērā ņemama negatīva inotropā iedarbība.

Bisoprolola maksimālais efekts tiek sasniegts 3–4 stundas pēc zāļu lietošanas. Tā kā bisoprolola eliminācijas pusperiods ir 10–12 stundas, tā darbības ilgums ir 24 stundas.

Bisoprolola maksimālā asinsspiedienu pazeminošā iedarbība parasti tiek sasniegta pēc 2 nedēļām.

Akūti lietojot bisoprololu pacientiem ar koronāro sirds slimību bez hroniskas sirds mazspējas, tas palēnina pulsu un samazina sistoles tilpumu, un tādējādi samazina arī sirds izsviedes tilpumu un skābekļa patēriņu. Lietojot hroniski, sākotnēji palielinātā perifērā pretestība samazinās. Uzskata, bēta blokatoriem piemītošās antihipertensīvās darbības mehānisms ir renīna aktivitātes plazmā samazināšanās.

Bisoprolols samazina simpato-adrenerģisko reakciju, bloķējot sirdī esošos bēta adrenoreceptorus. Rezultātā palēninās pulss un samazinās sirds kontraktilitāte, samazinot skābekļa patēriņu miokardā, kas ir vēlamais efekts ar koronāro sirds slimību saistītas stenokardijas gadījumā.

Perindoprils

Hipertensija

Perindoprils ir aktīvs jebkuras hipertensijas pakāpes gadījumā: vieglas, vidēji smagas un smagas; sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazemināšanās ir novērojama gan guļus, gan stāvus pozā.

Perindoprils mazina perifēro asinsvadu pretestību, izraisot asinsspiediena pazemināšanos. Rezultātā perifērijā pastiprinās asins plūsma bez ietekmes uz sirdsdarbības ātrumu.

Nierēs vienmēr pastiprinās asins plūsma, kamēr glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) parasti nemainās.

Sirds mazspēja

Perindoprils samazina sirds darbu, mazinot pirmsslodzi un pēcslodzi.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Bisoprolols

Pētījumā CIBIS II kopumā tika iekļauti 2647 pacienti. 83 % (n = 2202) pacientu bija ar III pakāpes sirds mazspēju (pēc NYHA klasifikācijas), bet 17 % (n = 445) pacientu ar IV pakāpes (pēc NYHA klasifikācijas). Viņiem bija stabila simptomātiska sistoliska sirds mazspēja (izsviedes frakcija <35 %, pamatojoties uz ehokardiogrāfijas datiem). Kopējā mirstība tika samazināta no 17,3 % līdz 11,8 % (relatīvais samazinājums 34 %). Novēroja pēkšņas nāves gadījumu skaita samazinājumu (3,6 % pret 6,3 %, relatīvais samazinājums 44 %) un mazāku sirds mazspējas epizožu skaitu, kad vajadzīga ārstēšana slimnīcā (12 % pret 17,6 %, relatīvais samazinājums 36 %). Rezultātā tika pierādīts funkcionālā stāvokļa (pēc NYHA klasifikācijas) būtisks uzlabojums. Bisoprolola terapijas sākumā un titrēšanas posmā novēroja stacionēšanu bradikardijas (0,53 %), hipotensijas (0,23 %) un akūtas sirds dekompensācijas dēļ (4,97 %), taču šādu gadījumu biežums nebija lielāks kā placebo grupā (0 %, 0,3 % un 6,74 %). Letāla vai invaliditāti izraisoša insulta gadījumu skaits visā pētījuma laikā bija 20 bisoprolola grupā un 15 placebo grupā.

Pētījumā CIBIS III piedalījās 1010 pacientu, kuru vecums bija ≥65 gadi, kuriem bija viegla līdz vidēji smaga hroniska sirds mazspēja (HSM; II vai III pakāpe pēc NYHA klasifikācijas) un kuru kreisā kambara izsviedes frakcija bija ≤35 % un kuri iepriekš nebija ārstēti ar AKE inhibitoriem, bēta blokatoriem vai angiotensīna receptoru blokatoriem. Pēc pirmajiem 6 mēnešiem, kad pacienti tika ārstēti vai nu ar bisoprololu, vai enalaprilu, viņi 6 līdz 24 mēnešus tika ārstēti ar bisoprolola un enalaprila kombināciju.

Kad bisoprololu lietoja pirmajos 6 ārstēšanas mēnešos, bija nosliece uz lielāku hroniskas sirds mazspējas pastiprināšanās biežumu. Saskaņā ar protokolu veiktajā analīzē netika pierādīts, ka sākotnēja ārstēšana ar bisoprololu būtu vismaz līdzvērtīga sākotnējai ārstēšanai ar enalaprilu, lai gan abu HSM terapijas uzsākšanas stratēģiju gadījumā bija līdzīgs primārā kombinētā mērķa kritērija, proti, nāves un hospitalizācijas gadījumu, biežums pētījuma beigās (32,4 % sākotnējas ārstēšanas ar bisoprololu grupā un 33,1 % sākotnējas ārstēšanas ar enalaprilu grupā protokolam atbilstošo pacientu populācijā). Šajā pētījumā pierādīts, ka bisoprololu var lietot arī gados vecākiem pacientiem ar hronisku sirds mazspēju, kuriem šī slimība ir viegla līdz vidēji smaga.

Perindoprils

Hipertensija

Perindoprils ir aktīvs jebkuras hipertensijas pakāpes gadījumā: vieglas, vidēji smagas un smagas; sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazemināšanās ir novērojama gan guļus, gan stāvus pozā.

Perindoprils mazina perifēro asinsvadu pretestību, izraisot asinsspiediena pazemināšanos. Rezultātā, perifērā asins plūsma palielinās, un tā neietekmē sirdsdarbības ātrumu.

Nierēs vienmēr pastiprinās asins plūsma, kamēr GFĀ parasti nemainās.

Maksimālu antihipertensīvo darbību novēro 4–6 stundas pēc vienas devas lietošanas, un darbības ilgums ir vismaz 24 stundas: darbība zemākajā punktā ir aptuveni 87–100 % no maksimālās darbības.

Asinsspiediena pazemināšanos novēro jau pēc neilga laika. Pacientiem ar atbildes reakciju uz ārstēšanu asinsspiediena normalizācija tiek sasniegta viena mēneša laikā un saglabājas bez tahifilaksijas.

Terapijas pārtraukšana neizraisa „atsitiena” efektu.

Perindoprils mazina sirds kreisā kambara hipertrofiju.

Ir apstiprināts, ka perindoprils cilvēka organismā paplašina asinsvadus. Tas uzlabo lielo artēriju elastību un mazajās artērijās samazina biezuma un lūmena attiecību.

Papildterapija ar tiazīdu grupas diurētiskajiem līdzekļiem izraisa papildinošu sinerģisku iedarbību. AKE inhibitora un tiazīda kombinācija mazina arī diurētisko līdzekļu radīto hipokaliēmijas risku.

Sirds mazspēja

Pētījumos ar pacientiem, kuriem ir sirds mazspēja, pierādīta:

kreisā un labā kambara pildīšanās spiediena samazināšanās;

kopējās perifēro asinsvadu pretestības samazināšanās;

sirds izsviedes tilpuma palielināšanās un sirds indeksa uzlabošanās.

Salīdzinošos pētījumos perindoprila arginīna pirmās 2,5 mg lielās devas lietošana pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu sirds mazspēju nebija saistīta ar būtisku asinsspiediena pazemināšanos, salīdzinot ar placebo.

Pacienti ar stabilu koronāro artēriju slimību

EUROPA bija starptautisks, randomizēts, dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts daudzcentru klīniskais pētījums, kura ilgums bija 4 gadi.

Divpadsmit tūkstoši divi simti astoņpadsmit (12 218) pacienti, vecāki par 18 gadiem, tika randomizēti 8 mg lielas perindoprila terc-butilamīna devas (atbilst 10 mg perindoprila arginīna; n = 6110) vai placebo grupā (n = 6108).

Pētījumā iekļautajiem pacientiem bija pierādīta koronārā sirds slimība bez klīniskām sirds mazspējas pazīmēm. Kopumā 90 % pacientu iepriekš bija bijis miokarda infarkts un/vai veikta koronāra revaskularizācija. Lielākajai daļai pacientu pētījuma zāles tika lietotas papildus standartterapijai, arī trombocītu agregācijas inhibitoriem, lipīdu līmeni pazeminošiem līdzekļiem un bēta blokatoriem.

Galvenais efektivitātes kritērijs bija kardiovaskulārās mirstības, neletāla miokarda infarkta un/vai sirdsdarbības apstāšanās ar veiksmīgu reanimāciju kombinācija. Ārstēšana ar 8 mg perindoprila terc-butilamīna (atbilst 10 mg perindoprila arginīna) vienreiz dienā ļāva būtiski mazināt primārā mērķa kritērija absolūto biežumu, proti, par 1,9 % (relatīvā riska samazinājums 20 %, 95 % TI [9,4; 28,6] – p < 0,001).

Pacientiem ar miokarda infarktu un/vai revaskularizāciju anamnēzē tika novērots primārā mērķa kritērija absolūtais samazinājums par 2,2 %, kas atbilda RRS par 22,4 % (95 % TI [12,0; 31,6] – p<0,001), salīdzinot ar placebo.

Post-hoc analīzē definētajā EUROPA pētījumā ar bēta blokatoriem ārstēto pacientu apakšgrupā perindoprila pievienošana bēta blokatoriem (n=3789) nodrošināja kardiovaskulārās mirstības, neletāla miokarda infarkta un/vai sirdsdarbības apstāšanās ar sekmīgu reanimāciju būtisku absolūto samazinājumu par 2,2 % (relatīvā riska samazinājums 24 %, 95 % TI [9,5; 36,4]), salīdzinot ar bēta blokatoriem bez perindoprila (n=3745).

Renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde — klīnisko pētījumu dati

Divos lielos, nejaušinātos, kontrolētos pētījumos (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ir pētīta AKE inhibitora un angiotensīna II receptoru blokatora vienlaicīga lietošana.

Pētījumā ONTARGET piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē bija kardiovaskulāra vai cerebrovaskulāra slimība vai 2. Tipa cukura diabēts un kuriem bija pierādīti mērķa orgānu bojājumi. Pētījumā VA NEPHRON-D piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisko nefropātiju.

Šajos pētījumos nav konstatēta būtiska labvēlīga ietekme uz nieru un/vai kardiovaskulārajiem iznākumiem un mirstību, bet tajos salīdzinājumā ar monoterapiju novērots palielināts hiperkaliēmijas, akūta nieru bojājuma un/vai hipotensijas risks. Ņemot vērā līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šādi rezultāti ir būtiski arī attiecībā uz citiem AKE inhibitoriem un angiotensīna II receptoru blokatoriem.

Tādēļ AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisko nefropātiju.

Pētījuma ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) dizains bija tāds, lai pārbaudītu ietekmi, kādu rada aliskirēna pievienošana standarta terapijai ar AKE inhibitoru vai angiotensīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, kardiovaskulāru slimību vai abām šīm slimībām. Pētījums tika pārtraukts priekšlaicīgi, jo bija palielināts nevēlama iznākuma risks. Aliskirēna grupā skaitliski biežāk nekā placebo grupā novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā biežāk nekā placebo grupā novēroja nevēlamās blakusparādības un noteiktas smagas nevēlamās blakusparādības (hiperkaliēmija, hipotensija un nieru disfunkcija).

Pediatriskā populācija:

Dati par Asembix lietošanu bērniem nav pieejami.

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumus rezultātus par Asembix lietošanu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās hipertensijas, išēmiskas koronāro artēriju slimības un stabilas un hroniskas sirds mazspējas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Ar Asembix uzņemta bisoprolola un perindoprila uzsūkšanās ātrums un apmērs būtiski neatšķiras no to uzsūkšanās ātruma un apmēra, ja bisoprolols un perindoprils lietoti atsevišķi monoterapijas veidā.

Bisoprolols

Uzsūkšanās

Bisoprolols gandrīz pilnībā (>90 % apmērā) uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta, un, ņemot vērā minimālo pirmā loka metabolismu aknās (aptuveni 10 %), tā biopieejamība pēc perorālas lietošanas ir aptuveni 90 %.

Izkliede

Izkliedes tilpums ir 3,5 l/kg. Aptuveni 30 % bisoprolola saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Biotransformācija un eliminācija

Bisoprolols no organisma tiek izvadīts divējādi. 50 % metabolizējas aknās līdz neaktīviem metabolītiem, kuri pēc tam tiek izvadīti caur nierēm. Atlikušie 50 % tiek izvadīti caur nierēm nemetabolizētā veidā. Kopējās klīrenss ir aptuveni 15 l/h. Plazmas eliminācijas pusperiods ir 10–12 stundas, kas nozīmē 24 stundu iedarbību pēc lietošanas vienu reizi dienā.

Īpašas pacientu grupas

Bisoprolola kinētika ir lineāra un neatkarīga no vecuma.

Tā kā elimināciju vienlīdz lielā apmērā nodrošina gan aknas, gan nieres, pacientiem ar aknu darbības traucējumiem vai nieru mazspēju deva nav jāpielāgo. Farmakokinētika pacientiem ar hronisku sirds mazspēju un aknu vai nieru darbības traucējumiem nav pētīta. Pacientiem ar hronisku sirds mazspēju (III pakāpe pēc NYHA klasifikācijas) bisoprolola koncentrācija plazmā ir lielāka un eliminācijas pusperiods ir ilgāks nekā veseliem brīvprātīgajiem. Maksimālā koncentrācija plazmā līdzsvara koncentrācijā, lietojot 10 mg dienas devu, ir 64±21 ng/ml, un eliminācijas pusperiods ir 17±5 stundas.

Perindoprils

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas perindoprils uzsūcas ātri, un maksimālā koncentrācija tiek sasniegta 1 stundas laikā. Perindoprila eliminācijas pusperiods plazmā ir 1 stunda.

Izkliede

Nesaistīta perindoprilāta izkliedes tilpums ir aptuveni 0,2 l/kg. Perindoprilāts ar plazmas olbaltumvielām saistās 20 % apmērā, galvenokārt ar angiotensīnu konvertējošo enzīmu, taču šis rādītājs ir atkarīgs no koncentrācijas.

Biotransformācija

Perindoprils ir priekšzāles. Aktīvā metabolīta perindoprilāta veidā asinsritē nonāk divdesmit septiņi procenti no lietotās perindoprila devas. Bez aktīvā metabolīta perindoprilāta perindoprilam ir vēl pieci metabolīti, kas visi ir neaktīvi. Perindoprilāta maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 3–4 stundu laikā.

Tā kā ēdiena uzņemšana samazina perindoprilāta veidošanos un līdz ar to arī bioloģisko pieejamību, perindoprila arginīns jālieto tikai vienu reizi dienā — no rīta pirms ēšanas.

Eliminācija

Perindoprilāts tiek izvadīts no organisma ar urīnu, un tā nesaistītās frakcijas terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 17 stundas; līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta 4 dienās.

Linearitāte

Ir pierādīts, ka pastāv lineāra sakarība starp perindoprila devu un tā koncentrāciju plazmā.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecākiem pacientiem perindoprilāta eliminācija ir palēnināta, tāpat kā pacientiem ar sirds vai nieru mazspēju. Nieru mazspējas gadījumā vēlams pielāgot devu atkarībā no traucējumu smaguma (kreatinīna klīrensa rādītājiem).

Perindoprilāta dialīzes klīrenss ir 70 ml/min.

Pacientiem ar aknu cirozi perindoprila kinētika ir izmainīta: sākotnējā savienojuma hepātiskais klīrenss ir samazināts uz pusi. Tomēr perindoprilāta daudzums nemazinās, un devas pielāgošana nav vajadzīga (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Bisoprolols

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitati neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos bisoprolols neietekmēja fertilitāti vai citus vispārējos reprodukcijas rezultātus.

Tāpat kā citi bēta blokatori, bisoprolols lielās devās izraisīja toksicitāti mātei (samazināta barības uzņemšana un samazināts svars) un toksicitāti embrijam/auglim (palielināts resorbcijas biežums, samazināts piedzimšanas svars, aizkavēta fiziskā attīstība), taču tas nebija teratogēns.

Perindoprils

Hroniskas perorālās toksicitātes pētījumos (ar žurkām un pērtiķiem) mērķa orgāns bija nieres, radot atgriezenisku bojājumu.

Mutagenitāte in vitro un in vivo pētījumos nav novērota.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos (ar žurkām, pelēm, trušiem un pērtiķiem) pierādīja, ka nav embriotoksicitātes vai teratogenitātes pazīmju. Tomēr AKE inhibitoriem kā klasei ir konstatēta nelabvēlīga ietekme uz vēlīno augļa attīstību, kā rezultātā tika novērota augļa nāve un iedzimti defekti grauzējiem un trušiem: nieru bojājumi, augstāka peri- un postnatālā mirstība. Ne žurku tēviņiem, ne mātītēm fertilitāte netika ietekmēta.

Ilgstošos pētījumos ar žurkām un pelēm kancerogēns efekts netika novērots.

Vides riska novērtējums

Asembix sastāvā ir zināmas aktīvās vielas bisoprolols un perindoprils. Asembix tiks parakstīts kā tiešs aizstājējs atsevišķu preparātu veidā lietotam bisoprololam un perindoprilam, tāpēc pastiprināta ietekme uz vidi nav paredzama.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kodols:

Mikrokristāliskā celuloze PH 102 (E460)

Kalcija karbonāts (E170)

Preželatinēta kukurūzas ciete

Nātrija cietes glikolāts, A tips (E468)

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds (E551)

Magnija stearāts (E572)

Kroskarmelozes nātrija sāls (E468)

Apvalks:

Glicerīns (E422)

Hipromeloze (E464)

Makrogols 6000

Magnija stearāts (E572)

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

Polipropilēna tablešu iepakojums, kurā ir 10 apvalkotās tabletes: 24 mēneši.

Polipropilēna tablešu iepakojums, kurā ir 28 vai 30 apvalkotās tabletes: 30 mēneši.

Augsta blīvuma polietilēna tablešu iepakojums, kurā ir 100 apvalkotās tabletes: 30 mēneši.

Tablešu iepakojums, kurā ir 10 apvalkotās tabletes: pēc atvēršanas Asembix jāizlieto 20 dienu laikā.

Tablešu iepakojums, kurā ir 28 vai 30 apvalkotās tabletes: pēc atvēršanas Asembix jāizlieto 60 dienu laikā.

Tablešu iepakojums, kurā ir 100 apvalkotās tabletes: pēc atvēršanas Asembix jāizlieto 100 dienu laikā.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Tablešu iepakojums, kurā ir 10, 28 vai 30 apvalkotās tabletes: balts polipropilēna tablešu trauciņš ar plūsmas samazinātāju no zema blīvuma polietilēna un baltu, gaismas necaurlaidīgu aizbāzni ar desikanta gelu.

Tablešu iepakojums, kurā ir 100 apvalkotās tabletes: augsta blīvuma polietilēna tablešu trauciņš ar polipropilēna aizbāzni, kas satur desikantu.

Kastīte ar 1 tablešu trauciņu, kurā ir 10, 28, 30 vai 100 apvalkotās tabletes.

Kastīte ar 3 tablešu trauciņiem, kuros ir pa 28 vai 30 apvalkotajām tabletēm.

Kastīte ar 4 tablešu trauciņiem, kuros ir pa 30 apvalkotajām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Francija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

15-0321

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:2015. gada 3. decembrī

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

03/2019

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Zāļu valsts aģentūras tīmekļa vietnē HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv.

SASKAŅOTS ZVA 22-08-2019

EQ

PAGE 1 Version: 03-2019_var_WS-349

EQ PAGE 1

Asembix variācijas