Aprepitant Sandoz

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Aprepitant Sandoz 125 mg cietās kapsulas + Aprepitant Sandoz 80 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Aprepitant Sandoz 80 mg cietās kapsulas

Katra cietā kapsula satur 80 mg aprepitanta (aprepitantum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra kapsula satur 80 mg saharozes (80 mg kapsulā).

Aprepitant Sandoz 125 mg cietās kapsulas

Katra cietā kapsula satur 125 mg aprepitanta (aprepitantum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra kapsula satur 125 mg saharozes (125 mg kapsulā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Aprepitant Sandoz 80 mg cietās kapsulas

Necaurspīdīgas, cietas 2. izmēra želatīna kapsulas ar baltu korpusu un vāciņu, kurās ir baltas vai pelēkbaltas peletes.

Aprepitant Sandoz 120 mg cietās kapsulas

Necaurspīdīgas, cietas 1. izmēra želatīna kapsulas ar baltu korpusu un sārtu vāciņu, kurās ir baltas vai pelēkbaltas peletes.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Ar izteikti un vidēji emetogēnu pretvēža ķīmijterapiju saistītas sliktas dūšas un vemšanas profilaksei pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma.

Aprepitant Sandoz 125 mg/80 mg tiek izmantots kā daļa no kombinētās terapijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie

Aprepitant Sandoz lieto 3 dienas kā daļu no terapijas, kurā ietilpst kortikosteroīds un 5-HT₃ antagonists. Ieteicamā deva ir 125 mg Aprepitant Sandoz perorāli vienu reizi dienā vienu stundu pirms ķīmijterapijas 1. dienā un pa 80 mg Aprepitant Sandoz perorāli vienu reizi dienā no rīta 2. un 3. dienā.

Emetogēnas pretvēža ķīmijterapijas izraisītas sliktas dūšas un vemšanas profilaksei pieaugušajiem tiek ieteiktas šādas terapijas shēmas:

Izteikti emetogēnas ķīmijterapijas gadījumā izmantojamā shēma

Deksametazons 1. dienā jālieto 30 minūtes pirms ķīmijterapijas un no 2. līdz 4. dienai no rīta.

Deksametazona deva norādīta, ņemot vērā aktīvo vielu savstarpējo mijiedarbību.

Vidēji emetogēnas ķīmijterapijas gadījumā izmantojamā shēma

Deksametazons 1. dienā jālieto 30 minūtes pirms ķīmijterapijas. Deksametazona deva norādīta, ņemot vērā aktīvo vielu savstarpējo mijiedarbību.

Pediatriskā populācija

Pusaudži (vecumā no 12 līdz 17 gadiem)

Aprepitant Sandoz lieto 3 dienas kā daļu no shēmas, kas ietver 5-HT₃ antagonistu. Aprepitant Sandoz kapsulu ieteicamā deva iekšķīgai lietošanai ir 125 mg 1. dienā un 80 mg 2. un 3. dienā. Aprepitant Sandoz lieto iekšķīgi 1 stundu pirms ķīmijterapijas 1., 2. un 3. dienā. Ja 2. un 3. dienā ķīmijterapija netiek dota, Aprepitant Sandoz jālieto no rīta. Informāciju par atbilstošajām devām skatīt izvēlētā 5-HT₃ antagonista zāļu aprakstā (ZA). Ja kortikosteroīdu, piemēram, deksametazonu, lieto vienlaicīgi ar Aprepitant Sandoz, ir jālieto 50 % no parastās kortikosteroīda devas (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Aprepitant Sandoz 80 mg un 125 mg kapsulu drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 12 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami. Informāciju par atbilstošo devu zīdaiņiem, mazbērniem un bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem meklējiet pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai ZA.

Vispārīgi

Par citu kortikosteroīdu un 5-HT₃ antagonistu vienlaicīgas lietošanas efektivitāti dati ir ierobežoti. Papildus informāciju par lietošanu vienlaicīgi ar kortikosteroīdiem skatīt 4.5. apakšpunktā. Lūdzu, skatīt vienlaicīgi lietoto 5-HT₃ antagonistu saturošo zāļu ZA.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi)

Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Dzimums

Atkarībā no dzimuma deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Deva nav jāpielāgo pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vai pacientiem ar nieru slimību pēdējā stadijā, kuriem veic hemodialīzi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem vieglā pakāpē deva nav jāpielāgo. Ir ierobežoti dati par lietošanu pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un nav pieejami dati par lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Šādiem pacientiem Aprepitant Sandoz jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Cietā kapsula jānorij vesela. Aprepitantu drīkst lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Lietošana vienlaicīgi ar pimozīdu, terfenadīnu, astemizolu vai cisaprīdu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem

Dati par lietošanu pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežoti un datu par lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav. Šādiem pacientiem aprepitants jālieto piesardzīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

CYP3A4 mijiedarbības

Aprepitants piesardzīgi jālieto pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto perorāli lietojamas aktīvās vielas, kuras galvenokārt tiek metabolizētas ar CYP3A4, un ir ar šauru terapeitisko indeksu, piemēram, ciklosporīns, takrolīms, sirolīms, everolīms, alfentanils, melnā rudzu grauda alkaloīdu atvasinājumi, fentanils un hinidīns (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pie tam, ar īpašu piesardzību jāapsver vienlaicīga lietošana ar irinotekānu, jo šīs kombinācijas rezultātā var palielināties toksicitāte.

Lietošana vienlaicīgi ar varfarīnu (CYP2C9 substrāts)

Pacientiem, kuri saņem pastāvīgu varfarīna terapiju, Starptautiskais standartizētais koeficients

(International Normalised Ratio; INR) rūpīgi jākontrolē aprepitanta terapijas laikā un 14 dienas pēc katra aprepitanta 3 dienu kursa (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana vienlaicīgi ar hormonālajiem kontracepcijas līdzekļiem

Hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte var būt samazināta aprepitanta lietošanas laikā un 28 dienas pēc aprepitanta lietošanas pārtraukšanas. Aprepitanta lietošanas laikā un 2 mēnešus pēc aprepitanta pēdējās devas jālieto alternatīvas nehormonālās papildus kontracepcijas metodes (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Aprepitant Sandoz kapsulas satur saharozi.

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes–galaktozes malabsorbciju vai saharāzes−izomaltāzes nepietiekamību.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aprepitants (125 mg/80 mg) ir CYP3A4 substrāts, vidēji stiprs inhibitors un induktors. Aprepitants ir arī CYP2C9 induktors. Terapijas laikā ar aprepitantu tiek inhibēts CYP3A4. Pēc terapijas beigām aprepitants izraisa pārejošu vieglu CYP2C9, CYP3A4 un glikuronidācijas indukciju. Šķiet, ka aprepitantam nepiemīt mijiedarbība ar P-glikoproteīna transportvielu, kā to pierāda mijiedarbības trūkums starp aprepitantu un digoksīnu.

Aprepitanta iedarbība uz citu aktīvo vielu farmakokinētiku

CYP3A4 inhibīcija

Tā kā aprepitants (125 mg/80 mg) ir vidēji stiprs CYP3A4 inhibitors, tas var paaugstināt vienlaicīgi lietotu aktīvo vielu, kas tiek metabolizētas ar CYP3A4, koncentrāciju plazmā. Perorāli lietotu CYP3A4 substrātu kopējā iedarbība aprepitanta 3 dienu terapijas laikā var palielināties apmēram 3 reizes; iespējams, ka aprepitanta ietekme uz intravenozi ievadītu CYP3A4 substrātu koncentrāciju plazmā būs mazāka. Aprepitantu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar pimozīdu, terfenadīnu, astemizolu vai cisaprīdu (skatīt 4.3. apakšpunktu). Aprepitanta izraisītas CYP3A4 inhibīcijas rezultātā var paaugstināties šo aktīvo vielu koncentrācija plazmā, kas, iespējams, var izraisīt smagas vai dzīvībai bīstamas reakcijas. Jāievēro piesardzība, lietojot vienlaicīgi aprepitantu un iekšķīgi lietojamas aktīvās vielas, kuras galvenokārt tiek metabolizētas ar CYP3A4 un ir ar šauru terapeitisko intervālu, piemēram, ciklosporīns, takrolīms, sirolīms, everolīms, alfentanils, dihidroergotamīns, ergotamīns, fentanils un hinidīns (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kortikosteroīdi

Deksametazons: parastā perorāli lietotā deksametazona deva tiek samazināta apmēram par 50 %, ja to lieto vienlaicīgi ar aprepitanta 125 mg/80 mg lietošanas shēmu. Ķīmijterapijas izraisītas sliktas dūšas un vemšanas klīniskajos pētījumos lietoto deksametazona devu izvēlējās, ņemot vērā aktīvo vielu mijiedarbību (skatīt 4.2. apakšpunktu). Aprepitants, lietots pēc shēmas pa 125 mg kopā ar deksametazonu pa 20 mg perorāli 1. dienā, un aprepitants, no 2. līdz 5. dienai lietots pa 80 mg dienā kopā ar 8 mg deksametazona perorāli, 1. un 5. dienā palielināja deksametazona, CYP3A4 substrāta, laukumu zem līknes (AUC) 2,2 reizes.

Metilprednizolons: parastā intravenozi ievadītā metilprednizolona deva jāsamazina apmēram par 25 %, un parastā perorāli lietotā metilprednizolona deva jāsamazina apmēram par 50 %, ja to lieto vienlaicīgi ar 125 mg/80 mg aprepitanta. Aprepitants, lietots pēc shēmas pa 125 mg 1. dienā un 80 mg dienā 2. un 3. dienā, palielināja metilprednizolona, CYP3A4 substrāta, laukumu zem līknes (AUC) 1,3 reizes 1. dienā un 2,5 reizes 3. dienā, ja vienlaicīgi tika ievadīts metilprednizolons 1. dienā intravenozi pa 125 mg un 2. un 3. dienā perorāli pa 40 mg.

Turpinot ārstēšanu ar metilprednizolonu, 2 nedēļas pēc aprepitanta lietošanas sākuma metilprednizolona laukums zem līknes (AUC) var samazināties aprepitanta inducējošās iedarbības uz CYP3A4 dēļ. Sagaidāms, ka šī iedarbība būs izteiktāka pēc metilprednizolona perorālas lietošanas.

Ķīmijterapijas zāles

Farmakokinētikas pētījumos, kuru laikā aprepitantu lietoja terapijas shēmā pa 125 mg 1. dienā un pa 80 mg dienā 2. un 3. dienā, tas neietekmēja 1. dienā intravenozi ievadīta doketaksela vai 1. vai 8. dienā intravenozi ievadīta vinorelbīna farmakokinētiku. Tā kā aprepitanta iedarbība uz perorāli lietotu CYP3A4 substrātu farmakokinētiku ir lielāka kā aprepitanta iedarbība uz intravenozi ievadītu CYP3A4 substrātu farmakokinētiku, never izslēgt mijiedarbību ar perorāli lietotām ķīmijterapijas zālēm, kuras galvenokārt vai daļēji tiek metabolizētas ar CYP3A4 (piemēram, etapozīdu, vinorelbīnu). Jāievēro piesardzība un attiecīgi atbilstoši jānovēro pacienti, kuri saņem perorāli zāles, kuras galvenokārt vai daļēji tiek metabolizētas ar CYP3A4 (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā tika novērota neirotoksicitāte, ifosfamīda iespējama blakusparādība, lietojot vienlaicīgi aprepitantu un ifosfamīdu.

Imūnsupresanti

CINV 3 dienu terapijas shēmas laikā sagaidāma īslaicīga ar CYP3A4 metabolizēto imūnsupresantu (piemēram, ciklosporīna, takrolīma, everolīma un sirolīma) iedarbības mērena paaugstināšanās ar sekojošu iedarbības nelielu samazināšanos. Ņemot vērā īso 3-dienu terapijas shēmu un no iedarbības laika atkarīgās ierobežotās iedarbības izmaiņas, neiesaka samazināt imūnsupresanta devu, 3 dienas lietojot kopā ar aprepitantu.

Midazolāms

Jāņem vērā tas, ka var paaugstināties midazolāma vai citu benzodiazepīnu (alprazolāma, triazolāma), kas tiek metabolizēti ar CYP3A4, plazmas koncentrācija, ja šīs zāles lieto vienlaicīgi ar aprepitantu (125 mg/80 mg).

Aprepitants palielināja midazolāma, jutīga CYP3A4 substrāta, laukumu zem līknes (AUC) 2,3 reizes 1. dienā un 3,3 reizes 5. dienā, ja 1. un 5. dienā perorāli tika lietota viena 2 mg midazolāma deva, vienlaicīgi lietojot aprepitantu pēc shēmas pa 125 mg 1. dienā un 80 mg dienā no 2. līdz 5. dienai.

Citā pētījumā ar intravenozi ievadāmo midazolāmu aprepitantu lietoja pa 125 mg 1. dienā un 80 mg dienā 2. un 3. dienā, un 2 mg midazolāma intravenozi tika ievadīti pirms aprepitanta 3 dienu shēmas lietošanas, kā arī 4., 8. un 15. dienā. Aprepitants palielināja midazolāma laukumu zem līknes (AUC) par 25 % 4. dienā, un laukumu zem līknes (AUC) samazināja par 19 % 8. dienā un 4 % 15. dienā. Šai iedarbībai nebija būtiskas klīniskas nozīmes.

Trešajā pētījumā, kurā midazolāms tika lietots intravenozi un perorāli, aprepitants tika lietots pa 125 mg 1. dienā un 80 mg dienā 2. un 3. dienā, vienlaicīgi lietojot ondansetronu pa 32 mg 1. dienā, deksametazonu pa 12 mg 1. dienā un pa 8 mg 2.-4. dienā. Šī kombinācija (t.i. aprepitants, ondansetrons un deksametazons) samazināja perorāli lietotā midazolāma AUC par 16 % 6. dienā, 9 % 8. dienā, 7 % 15. dienā un 17 % 22. dienā. Šie rezultāti nebija klīniski nozīmīgi.

Vēl vienu pētījumu veica, izmantojot intravenozi ievadītu midazolāmu un aprepitantu. Intravenozi 2 mg midazolāma ievadīja 1 stundu pēc aprepitanta vienreizējas 125 mg devas iekšķīgas lietošanas. Midazolāma AUC plazmā palielinājās 1,5 reizes. Šai iedarbībai nebija būtiskas klīniskas nozīmes.

Indukcija

Tā kā aprepitants ir vājš CYP2C9, CYP3A4 un glikuronidācijas induktors, tas var pazemināt plazmas koncentrāciju šādā veidā eliminētiem substrātiem divu nedēļu laikā pēc terapijas sākuma. Šī iedarbība var parādīties tikai pēc tam, kad 3 dienu ārstēšanās ar aprepitantu ir pabeigta. CYP2C9 un CYP3A4 substrātiem indukcija ir pārejoša un maksimālo tās efektu novēro 3 - 5 dienas pēc aprepitanta 3 dienu terapijas kursa beigām. Šo efektu novēro dažas dienas, pēc tam tas lēnām samazinās, un divas nedēļas pēc aprepitanta terapijas beigām tas nav klīniski nozīmīgs. Tāpat ir novērota viegla glikuronidācijas indukcija, 7 dienas perorāli lietojot 80 mg aprepitanta. Datu par šāda veida iedarbību uz CYP2C8 un CYP2C19 nav. Jāievēro piesardzība, ja varfarīnu, acenokumarolu, tolbutamīdu, fenitoīnu vai citas aktīvās vielas, kas metabolizējas ar CYP2C9, tiek lietotas šajā laika periodā.

Varfarīns

Pacientiem, kuri saņem pastāvīgu varfarīna terapiju, rūpīgi jākontrolē protrombīna laiks (INR) aprepitanta terapijas laikā un 2 nedēļas pēc katra aprepitanta 3 dienu kursa ķīmijterapijas izraisītas sliktas dūšas un vemšanas gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja veseliem cilvēkiem, kuru stāvoklis tika stabilizēts ar pastāvīgu varfarīna terapiju, tika ordinēts aprepitants devās pa 125 mg 1. dienā un 80 mg dienā 2. un 3. dienā, netika novērota aprepitanta ietekme uz R(+) vai S(-) varfarīna plazmas laukumu zem līknes (AUC) 3. dienā; tomēr tika novērota (S-) varfarīna (CYP2C9 substrāta) minimālās koncentrācijas pazemināšanās par 35 %, ko pavada INR samazināšanās par 14 % 5. dienā pēc tam, kad pabeigta terapija ar aprepitantu.

Tolbutamīds

Aprepitants, lietots pa 125 mg 1. dienā un pa 80 mg dienā 2. un 3. dienā, samazināja tolbutamīda (CYP2C9 substrāta) laukumu zem līknes (AUC) par 23 % 4. dienā, 28 % 8. dienā un 15 % 15. dienā, ja tolbutamīda vienreizēja deva 500 mg perorāli tika lietota pirms aprepitanta 3 dienu lietošanas shēmas un 4., 8. un 15. dienā.

Hormonālie kontracepcijas līdzekļi

Aprepitanta lietošanas laikā un 28 dienas pēc tam var būt samazināta hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte. Aprepitanta lietošanas laikā un 2 mēnešus pēc pēdējās aprepitanta devas lietošanas jāizmanto alternatīvas nehormonālās papildus kontracepcijas metodes.

Klīniskā pētījumā no 1. līdz 21. dienai tika lietotas perorālo kontracepcijas līdzekļu vienreizējas devas, kas satur etinilestradiolu un noretindronu, un aprepitants, ko ordinēja 8. dienā pa 125 mg, un 9. un 10. dienā pa 80 mg dienā, vienlaicīgi 8. dienā intravenozi ievadot 32 mg ondansetrona un perorāli lietojamo deksametazonu, 8. dienā pa 12 mg, un 9., 10. un 11. dienā pa 8 mg dienā. Šajā pētījumā no 9. līdz 21. dienai tika novērota gan etinilestradiola līdzsvara koncentrācijas pazemināšanās par 64 %, gan noretindrona minimālās koncentrācijas pazemināšanās par 60 %.

5-HT₃ antagonisti

Klīniskajos mijiedarbības pētījumos aprepitants neliecināja par klīniski nozīmīgu ietekmi uz ondansetrona, granisetrona vai hidrodolasetrona (dolasetrona aktīvā metabolīta) farmakokinētiku.

Citu zāļu ietekme uz aprepitanta farmakokinētiku

Uzmanīgi jārīkojas, vienlaicīgi ordinējot aprepitantu un citas aktīvās vielas, kas inhibē CYP3A4 aktivitāti (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, posakonazolu, klaritromicīnu, telitromicīnu, nefazodonu un proteāzes inhibitorus), jo sagaidāms, ka vienlaicīgas lietošanas rezultātā vairākas reizes paaugstināsies aprepitanta koncentrācija plazmā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Jāņem vērā, ka vienlaicīgas aprepitanta un aktīvo vielu, kas spēcīgi inducē CYP3A4 aktivitāti (piemēram, rifampicīns, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls), lietošanas rezultāta izraisītā aprepitanta plazmas koncentrācijas pazemināšanās var samazināt aprepitanta efektivitāti. Neiesaka vienlaicīgi lietot aprepitantu un augu izcelsmes preparātus, kas satur divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum).

Ketokonazols

Ja aprepitanta vienreizēju 125 mg devu lietoja 5. dienā no 10 dienām, kad ketokonazols, spēcīgs CYP3A4 inhibitors, tika lietots pa 400 mg dienā, aprepitanta laukums zem līknes (AUC) palielinājās apmēram 5 reizes, un vidējais terminālais aprepitanta pusperiods palielinājās apmēram 3 reizes.

Rifampicīns

Ja aprepitanta vienreizēju 375 mg devu lietoja 9. dienā no 14 dienām, kad rifampicīns, spēcīgs CYP3A4 induktors, tika lietots pa 600 mg dienā, aprepitanta laukums zem līknes (AUC) samazinās par 91 %, un vidējais terminālais pusperiods samazinās par 68 %.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Aprepitanta lietošanas laikā un 28 dienas pēc tam var būt samazināta hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte. Aprepitanta lietošanas laikā un 2 mēnešus pēc pēdējās aprepitanta devas lietošanas jāizmanto alternatīvas nehormonālās papildus kontracepcijas metodes (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība

Klīniskie dati par aprepitanta lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Aprepitanta iespējamais toksicitātes risks nav pilnībā raksturots, jo pētījumos ar dzīvniekiem nevarēja tikt sasniegts augstāks terapeitiskais līmenis kā cilvēkiem ar 125 mg/80 mg devu. Šajos pētījumos netika pierādīta tieša vai netieša kaitīga iedarbība uz grūtniecības norisi, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Informācijas par iespējamo ietekmi uz reprodukcijas funkcijām vai neirokinīniem nav. Aprepitantu grūtniecības laikā lietot nedrīkst, ja vien nav nepārprotamas nepieciešamības.

Barošana ar krūti

Žurkām laktācijas periodā aprepitants izdalās pienā. Nav zināms, vai aprepitants izdalās cilvēku pienā; tāpēc ārstēšanas laikā ar aprepitantu nerekomendē bērnu barot ar krūti.

Fertilitāte

Aprepitanta ietekmes uz fertilitāti potenciāls vēl nav pilnībā noskaidrots, jo pētījumos ar dzīvniekiem nevarēja tikt sasniegts augstāks terapeitiskais līmenis kā cilvēkiem. Šie fertilitātes pētījumi neliecināja par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz pārošanos, fertilitāti, embrija/augļa attīstību vai spermatozoīdu skaitu un kustīgumu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Aprepitants var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus, braukt ar velosipēdu un apkalpot mehānismus. Pēc aprepitanta lietošanas varētu novērot reiboni un nogurumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila apkopojums

Aprepitanta lietošanas drošuma profils tika novērtēts apmēram 6500 pieaugušajiem vairāk kā 50 pētījumos un 184 bērniem un pusaudžiem 2 pivotālos pediatriskos klīniskajos pētījumos.

Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības, par ko tika ziņots pieaugušajiem pacientiem, kuri saņēma izteikti emetogēnu ķīmijterapiju (highly emetogenic chemotherapy – HEC) un lietoja aprepitantu, salīdzinot ar tiem, kas saņēma standarta terapiju, bija: žagas (4,6 % un 2,9 %), paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis (ALAT) (2,8 % un 1,1 %), dispepsija (2,6 % un 2,0 %), aizcietējums (2,4 % un 2,0 %), galvassāpes (2,0 % un 1,8 %) un pazemināta apetīte (2,0 % un 0,5 %).Visbiežāk sastopamā nevēlamā blakusparādība, par ko biežāk ziņots pacientiem, kuri saņēma vidēji emetogēnu ķīmijterapiju (moderately emetogenic chemotherapy – MEC) un lietoja aprepitantu, salīdzinot ar standarta terapijas pacientiem, bija nogurums (1,4 % un 0,9 %).

Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības, par kurām pediatriskajiem pacientiem, kuri ārstēti ar aprepitanta shēmu un saņem emetogēnu pretvēža ķīmijterapiju, salīdzinot ar kontroles shēmas izmantošanu, bija žagas (3,3 % un 0,0%) un pietvīkums (1,1 % un 0,0 %).

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā

HEC un MEC pētījumu apkopotajā analīzē turpmāk minētās nevēlamās blakusparādības, lietojot aprepitantu, novēroja biežāk, nekā lietojot standarta terapiju pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem, vai pēcreģistrācijas periodā. Biežuma kategorijas tabulā ir balstītas uz pieaugušo pētījumiem, novērotais biežums pētījumos bērniem bija līdzīgs vai mazāks, izņemot tabulā norādītos gadījumus. Dažas retākās blakusparādības pieaugušo populācijā netika novērotas pediatriskajā populācijā.

Biežums definēts kā: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz 1<1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti(≥1/10 000 līdz <1/1 000) un ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

† Pirmās 5 dienas pēc ķīmijterapijas efektivitātes rādītāji bija slikta dūša un vemšana, un tikai pēc tam par tām ziņoja kā par nevēlamām blakusparādībām.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Nevēlamo blakusparādību profils pieaugušajiem vairākkārtēju ķīmijterapijas kursu pagarinājumā līdz pat 6 papildus kursiem HEC un MEC pētījumos parasti bija līdzīgs tam, ko novēroja 1. kursa laikā.

Papildu aktīvi kontrolētā klīniskajā pētījumā 1169 pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma aprepitantu un HEC, nevēlamo blakusparādību profils kopumā bija līdzīgs tam, kas tika novērots citos HEC pētījumos ar aprepitantu.

Papildus tika novērotas šādas nevēlamas blakusparādības pieaugušiem pacientiem, kuri lietoja aprepitantu pēcoperācijas sliktas dūšas un vemšanas (PONV) gadījumā, un biežāk, salīdzinot ar ondansetronu: sāpes vēdera augšējā daļā, patoloģiskas skaņas zarnās, aizcietējums*, dizartrija, aizdusa, hipoestēzija, bezmiegs, mioze, slikta dūša, jušanas traucējumi, diskomforta sajūta kuņģī, pacilās ileuss*, samazināts redzes asums, sēkšana.

*Ziņots par pacientiem, kuri lietoja lielāko aprepitanta devu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā jāpārtrauc aprepitanta lietošana un jāveic vispārēja atbalstoša terapija un kontrole. Tā kā aprepitantam piemīt pretvemšanas iedarbība, vemšanu izraisošu zāļu lietošana var būt neefektīva.

Aprepitantu nevar izvadīt ar hemodialīzi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi pret vemšanu un sliktu dūšu, ATĶ kods: A04AD12

Aprepitants ir selektīvs, augstas afinitātes cilvēka audu P neirokinīna (NK₁) receptoru antagonists.

Aprepitanta 3 dienu lietošanas shēma pieaugušajiem

Divos randomizētos, dubultmaskētos pētījumos, kopā aptverot 1094 pieaugušus pacientus, kuri saņēma cisplatīnu ≥ 70 mg/m² saturošu ķīmijterapiju, ordinēja aprepitantu lietošanas shēmā kopā ar ondansetronu/deksametazonu (skatīt 4.2. apakšpunktu), salīdzinot ar standarta terapijas shēmu (placebo plus ondansetrons intravenozi pa 32 mg 1. dienā plus deksametazons perorāli pa 20 mg 1. dienā un perorāli pa 8 mg divas reizes dienā 2. - 4. dienā). Lai gan ondansetrona 32 mg intravenozā deva tika lietota klīniskajos pētījumos, tā vairs nav ieteicamā deva. Informāciju par atbilstošām devām skatīt konkrētā 5-HT₃ antagonista zāļu aprakstā.

Efektivitāte tika pierādīta, balstoties uz sekojošiem kompleksiem mērījumiem: pilnīga atbildes reakcija (definētā kā vemšanas neesamība un izvairīšanās no ārkārtas terapijas) galvenokārt pirmā kursa laikā. Rezultāti tika izvērtēti katram pētījumam atsevišķi un abiem pētījumiem kopā.

Galveno pētījumu rezultātu kopējo analīžu kopsavilkums ir apskatāms 1. tabulā.

1. tabula

Izteikti emetogēnu ķīmijterapiju saņēmušie pieaugušie pacienti ar atbildes reakciju atbilstoši terapijas grupai un fāzei – 1. kurss (%).

* Ticamības intervāls tika aprēķināts neatkarīgi no dzimuma un vienlaicīgas ķīmijterapijas, kas tika iekļauti primārajā krusteniskās attiecības un loģistikas modeļu analīzē.

† Par vienu pacientu, kurš lietoja tikai aprepitantu, pieejami tikai akūtās fāzes dati, un tie tika izslēgti no kopējās un vēlīnās fāzes datu analīzes; par vienu pacientu, kurš lietoja tikai standarta shēmu, pieejami tikai vēlīnās fāzes dati, un tie tika izslēgti no kopējās un akūtās fāzes datu analīzes.

Līdz pirmajai vemšanai noteiktais laiks kombinētajās analīzēs ir attēlots Kaplana-Meijera shēmas veidā 1. attēlā.

1. attēls

Pieaugušo pacientu, kuri saņēma izteikti emetogēnu ķīmijterapiju un kuriem nebija vemšanas visa 1. kursa laikā, procentuālais daudzums

Statistiski nozīmīgas efektivitātes atšķirības tika novērotas arī katrā no 2 atsevišķajiem pētījumiem.

Šajos pašos 2 klīniskajos pētījumos 851 pieaugušais pacients turpināja vairākkārtēju terapijas kursu pagarinājumu līdz pat 5 papildu ķīmijterapijas kursiem. Aprepitanta terapijas shēmas efektivitāte acīmredzot saglabājās visu ārstēšanas kursu laikā.

Randomizētā, dubultmaskētā pētījumā kopā 866 pieaugušie pacienti (864 sievietes, 2 vīrieši) saņēma ķīmijterapiju, kas sastāvēja no ciklofosfamīda 750 - 1500 mg/m²; vai ciklofosfamīda 500 - 1500 mg/m² un doksorubicīna (≤ 60 mg/m²) vai epirubicīna (≤ 100 mg/m²), un aprepitanta kombinētā terapijas shēma ar ondansetronu/deksametazonu (skatīt 4.2. apakšpunktu) tika salīdzināta ar standarta terapiju (placebo plus ondansetrons pa 8 mg perorāli (divas reizes dienā 1. dienā un katras 12 stundas 2. un 3. dienā) plus deksametazons pa 20 mg perorāli 1. dienā).

Efektivitāte tika pierādīta, pamatojoties uz sekojošiem kompleksiem mērījumiem: pilnīga atbildes reakcija (definētā kā vemšanas neesamība un ārkārtas terapijas nelietošana) galvenokārt 1. kursa laikā.

Galveno pētījuma rezultātu kopsavilkums ir apskatāms 2. tabulā.

2. tabula

Pieaugušie pacienti ar atbildes reakciju atbilstoši terapijas grupai un fāzei – 1. kurss (%)

Vidēji emetogēna ķīmijterapija

*Ticamības intervāli tika aprēķināti neatkarīgi no vecuma (< 55 gadi, ≥ 55 gadi) un pētnieku grupas, kas tika iekļauta primārajā krusteniskās attiecības un loģistikas modeļu analīzē.

† Par vienu pacientu, kurš lietoja tikai aprepitantu, pieejami tikai akūtās fāzes dati, un tie tika izslēgti no kopējās un vēlīnās fāzes datu analīzes.

Šajā klīniskajā pētījumā 744 pieaugušie pacienti turpināja vairākkārtēju terapijas kursu pagarinājumu līdz pat 3 papildu ķīmijterapijas kursiem. Aprepitanta terapijas shēmas efektivitāte acīmredzot saglabājās visu ārstēšanas kursu laikā.

Otrā daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, paralēlu grupu klīniskajā pētījumā aprepitanta terapijas shēma tika salīdzināta ar standarta terapiju 848 pieaugušajiem pacientiem (652 sievietēm, 196 vīriešiem), kuri saņēma ķīmijterapiju, kuras sastāvā bija vai nu jebkura no oksaliplatīna, karboplatīna, epirubicīna, idarubicīna, ifosfamīda, irinotekāna, daunorubicīna, doksorubicīna intravenozām devām; ciklofosfamīds intravenozi (<1500 mg/m²); vai citarabīns intravenozi (>1 g/m²). Pacienti, kuri lietoja aprepitanta terapijas shēmu, saņēma arī ķīmijterapiju dažādu audzēju veidu ārstēšanai, tai skaitā 52 % pacientu ar krūts vēzi, 21 % - ar kuņģa-zarnu trakta vēzi, kolorektālo vēzi ieskaitot, 13 % - ar plaušu vēzi un 6 % - ar ginekoloģisku vēzi. Aprepitanta terapijas shēmas kombinācija ar ondansetrona/deksametazona terapijas shēmu (skatīt 4.2. apakšpunktu) tika salīdzināta ar standarta terapiju (placebo kombinācijā ar 8 mg ondansetrona perorāli (divas reizes 1. dienā un ik pēc 12 stundām 2. un 3. dienā) plus 20 mg deksametazona perorāli 1. dienā).

Efektivitāti pamatoja sekojošo primāro un galveno sekundāro mērķa kritēriju novērtējums: nav vemšanas visā laika periodā (0 - 120 stundas pēc ķīmijterapijas), aprepitanta terapijas shēmas drošums un panesamība ķīmijterapijas izraisītas sliktas dūšas un vemšanas (chemotherapy induced nausea and vomiting - CINV) gadījumā un pilnīga atbildes reakcija (definētā kā vemšanas neesamība un ārkārtas terapijas nelietošana) visā laika periodā (0 - 120 stundas pēc ķīmijterapijas). Papildus tam, izpētes nolūkos un akūtās un vēlīnās fāzes post-hoc analīzēs tika vērtēts gala rādītājs "nav nozīmīgas sliktas dūšas visā laika periodā" (0 - 120 stundas pēc ķīmijterapijas).

Galveno pētījuma rezultātu kopsavilkums ietverts 3. tabulā.

3. tabula

Pieaugušie pacienti ar atbildes reakciju atbilstoši terapijas grupai un fāzei 2. pētījumā – 1. kurss (%)

Vidēji emetogēna ķīmijterapija

* Ticamības intervāli tika aprēķināti neatkarīgi no vecuma un reģiona, kas tika iekļauti primārajā analīzē, izmantojot loģistikas modeļus.

Aprepitanta kombinētās terapijas ieguvums visai pētījuma populācijai galvenokārt tika iegūts, pielāgojot rezultātus, kas novēroti pacientiem ar vāju kontroli, izmantojot standarta shēmu, piemēram, sievietēm, lai arī rezultāti bija skaitliski labāki, neatkarīgi no vecuma, audzēja tipa vai dzimuma. Pilnīga atbildes reakcija uz aprepitanta terapiju un standarta terapiju tika sasniegta attiecīgi 209/324 (65 %) un 161/320 (50 %) sievietēm, un 83/101 (82 %) un 68/87 (78 %) vīriešiem.

Pediatriskā populācija

Randomizētā, dubultmaskētā, ar aktīvu salīdzinājuma līdzekli kontrolētā klīniskajā pētījumā, kurā tika iekļauti 302 bērni un pusaudži (vecumā no 6 mēnešiem līdz 17 gadiem), kas saņēma vidēji vai izteikti emetogēnu ķīmijterapiju, aprepitanta shēma tika salīdzināta ar kontroles shēmu CINV profilaksei. Aprepitanta shēmas iedarbība tika novērtēta vienā kursā (1. kurss). Pacientiem bija iespēja saņemt aprepitantu atklātā veidā sekojošos kursos (2.-6. kursā pēc izvēles); tomēr iedarbība šajos izvēles kursos nav novērtēta. Aprepitanta shēma pusaudžiem vecumā no 12 līdz 17 gadiem (n=47) sastāvēja no aprepitanta 125 mg kapsulām iekšķīgi 1. dienā un 80 mg dienā iekšķīgi 2. un 3. dienā kombinācijā ar ondansetronu 1. dienā. Aprepitanta shēma bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem (n=105) sastāvēja no aprepitanta pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai 3,0 mg/kg (līdz 125 mg) iekšķīgi 1. dienā un 2,0 mg/kg (līdz 80 mg) iekšķīgi 2. un 3. dienā kombinācijā ar ondansetronu 1. dienā. Kontroles shēma pusaudžiem vecumā no 12 līdz 17 gadiem (n=48) un bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem (n=102) sastāvēja no aprepitanta placebo 1., 2. un 3. dienā kombinācijā ar ondansetronu 1. dienā. Aprepitants vai placebo un ondansetrons tikai nozīmēti attiecīgi 1 stundu un 30 minūtes pirms ķīmijterapijas uzsākšanas. Intravenozi lietots deksametazons pēc ārsta ieskatiem ieteicams kā daļa no pediatriskajiem pacientiem antiemētiskajā režīmā abās vecuma grupās. Pediatriskajiem pacientiem, kuri saņēma aprepitantu, bija nepieciešams deksametazona devas samazinājums (50 %). Pediatriskajiem pacientiem, kuriem lietoja kontroles shēmu, deva nebija jāsamazina. 29 % aprepitanta shēmu un 28 % kontroles shēmu lietojošo pediatrisko pacientu 1. kursā shēmas ietvaros lietoja deksametazonu.

Aprepitanta antiemētiskā iedarbība tika novērtēta 5 dienu (120 stundu) periodā pēc ķīmijterapijas uzsākšanas 1. dienā. Primārais mērķa kritērijs bija pilnīga atbildes reakcija vēlīnajā fāzē (25 – 120 stundas pēc ķīmijterapijas uzsākšanas) 1. kursā. Galveno pētījuma rezultātu kopsavilkums parādīts 4. tabulā.

4. tabula

Pediatrisko pacientu skaits (%) ar pilnīgu atbildes reakciju un bez vemšanas atbilstoši terapijas grupai un fāzei - 1. kurss (ārstēt paredzētā populācija)

Paredzamais laiks no ķīmijterapijas uzsākšanas līdz pirmajai vemšanai ar aprepitanta shēmu bija ilgāks (paredzamā laika mediāna līdz pirmajai vemšanai bija 94,5 stundas), salīdzinot ar kontroles shēma grupu (paredzamā laika mediāna līdz vemšanai bija 26,0 stundas), kā tas attēlots Kaplana-Meijera līknē 2. attēlā.

2. attēls

Laiks no ķīmijterapijas sākuma līdz pirmajai vemšanas epizodei - pediatriskajiem pacientiem kopējā fāzē - 1. kurss (ārstēt paredzētā populācija)

Efektivitātes analīze apakšgrupās 1. kursā parādīja, ka neatkarīgi no vecuma kategorijas, dzimuma, antiemētiskajai profilaksei lietota deksametazona un ķīmijterapijas emetogenitātes aprepitanta terapija nodrošināja labāku kontroli nekā kontroles terapija attiecībā uz pilnīgas atbildes reakcijas mērķa kritērijiem.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Aprepitanta farmakokinētika ir nelineāra. Gan klīrenss, gan absolūtā biopieejamība samazinās, palielinot devu.

Uzsūkšanās

Vidējā absolūtā aprepitanta biopieejamība ir 67 % pēc 80 mg kapsulas un 59 % pēc 125 mg kapsulas perorālas lietošanas. Aprepitanta vidējā maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) tika sasniegta pēc apmēram 4 stundām (tmax). Perorāli lietota kapsula ar standarta brokastīm apmēram 800 kcal vērtībā izraisa aprepitanta AUC palielināšanos par līdz pat 40 %. Šim palielinājumam nav klīniski būtiskas nozīmes.

Aprepitanta farmakokinētika ir nelineāra visu klīnisko devu robežās. Veseliem, gados jauniem pieaugušajiem AUC_0-∞ pieaugums bija par 26 % lielāks kā devu pieaugums proporcionāli starp 80 mg un 125 mg vienreizējām devām, kas lietotas pēc ēšanas.

Pēc aprepitanta vienreizējas devas pa 125 mg 1. dienā un pa 80 mg vienu reizi dienā 2. un 3. dienā perorālas lietošanas AUC_0-24 h (vidēji ± SN) bija 19,6 ± 2,5 μg•h/ml un 21,2 ± 6,3 μg•h/ml, attiecīgi 1. un 3. dienā. Cmax bija 1,6 ± 0,36 μg/ml un 1,4 ± 0,22 μg/ml attiecīgi 1. un 3. dienā.

Izkliede

Aprepitants izteikti saistās ar olbaltumvielām, vidēji 97 %. Ģeometriski vidējais stabila stāvokļa (Vdss) šķietamais izkliedes tilpums cilvēkiem ir apmēram 66 l.

Biotransformācija

Aprepitants tiek pakļauts plašam metabolismam. Veseliem, gados jauniem pieaugušajiem aprēķinātais daudzums plazmā ir apmēram 19 % no radioaktīvā aprepitanta vēl 72 stundas pēc 100 mg [¹⁴C]-fosaprepitanta, aprepitanta pirmszāļu, intravenozas vienreizējas devas ievadīšanas, norādot uz būtisku metabolītu klātbūtni plazmā. Cilvēka plazmā tika identificēti divpadsmit metabolīti. Aprepitanta metabolisms noris galvenokārt oksidācijas ceļā pie morfolīna gredzena un tā sānu ķēdēm, un rezultātā metabolīti bija tikai ar vāju aktivitāti. Pētījumi in vitro, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, liecināja, ka aprepitants galvenokārt metabolizējas ar CYP3A4 un iespējams nelielā mērā ar CYP1A2 un CYP2C19 starpniecību.

Eliminācija

Aprepitants neizdalās urīnā neizmainītā veidā. Metabolīti izdalās ar urīnu un caur žulti fekālijās. Pēc [¹⁴C]-fosaprepitanta, aprepitanta pirmszāļu, intravenozas vienreizējas devas ievadīšanas pa 100 mg veseliem cilvēkiem, 57 % no radioaktīvās devas tika konstatēti urīnā un 45 % fekālijās.

Aprepitanta plazmas klīrenss ir atkarīgs no devas, tas samazinās, pieaugot devai, un terapeitisko devu robežās svārstās apmēram no 60 līdz 72 ml/min. Terminālais pusperiods ir apmēram robežās no 9 līdz 13 stundām.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Gados vecāki cilvēki

Pēc perorālas aprepitanta vienreizēju devu lietošanas pa 125 mg 1. dienā un 80 mg vienu reizi dienā no 2. līdz 5. dienai, aprepitanta AUC_0-24 h bija par 21 % lielāks 1. dienā un par 36 % lielāks 5. dienā gados vecākiem cilvēkiem (≥ 65 gadiem), salīdzinot ar jaunākiem pieaugušajiem. Cmax bija par 10 % lielāka 1. dienā un par 24 % lielāka 5. dienā gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jaunākiem pieaugušajiem. Šīm atšķirībām nav klīniskas nozīmes.

Nav nepieciešams piemērot aprepitanta devu gados vecākiem pacientiem.

Dzimums

Pēc aprepitanta vienreizējas 125 mg devas perorālas lietošanas aprepitanta Cmax sievietēm ir par 16 % lielāka nekā vīriešiem. Aprepitanta pusperiods sievietēm ir par 25 % mazāks nekā vīriešiem un tmax ir apmēram vienāds. Šīm atšķirībām nav klīniskas nozīmes. Ņemot vērā dzimumu, aprepitanta deva nav jāpielāgo.

Aknu darbības traucējumi

Viegli aknu darbības traucējumi (A pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) aprepitanta farmakokinētiku klīniski nozīmīgā pakāpē neietekmē. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pamatojoties uz pieejamajiem datiem, nav iespējams izdarīt secinājumus par vidēji smagu aknu darbības traucējumu (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) ietekmi uz aprepitanta farmakokinētiku.

Klīnisku vai farmakokinētisku datu par lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) nav.

Nieru darbības traucējumi

Aprepitanta vienreizēja deva 240 mg tika lietota pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) un pacientiem ar nieru slimību pēdējā stadijā (ESRD; end stage renal disease), kuriem nepieciešama hemodialīze.

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem kopējā aprepitanta (nesaistīta un saistīta ar olbaltumvielām) AUC_0-∞ samazinājās par 21 % un Cmax pazeminājās par 32 %, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. Pacientiem ar nieru slimību pēdējā stadijā, kuriem veic hemodialīzi, kopējā aprepitanta AUC_0-∞ samazinājās par 42 % un Cmax pazeminājās par 32 %. Nelielās aprepitanta saistības ar olbaltumvielām samazināšanās dēļ pacientiem ar nieru slimību farmakoloģiski aktīvā nesaistītā aprepitanta AUC pacientiem ar nieru darbības traucējumiem būtiski nemainījās, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. Hemodialīze, kas veikta 4 vai 48 stundas pēc zāļu lietošanas, aprepitanta farmakokinētiku būtiski neietekmēja; mazāk nekā 0,2 % devas tika konstatēti dializātā.

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vai pacientiem ar nieru slimību pēdējā stadijā, kuriem nepieciešama hemodialīze, aprepitanta deva nav jāpielāgo.

Pediatriskā populācija

Kā daļa no 3 dienu shēmas, lietojot aprepitanta kapsulas (125/80/80 mg) lielākajai daļai pusaudžu pacientu vecumā no 12 līdz 17 gadiem AUC_0-24 h 1. dienā sasniedza līmeni virs 17 μg•h/ml ar koncentrāciju (Cmin) virs 0,4 μg/ml 2. un 3. dienas beigās. Maksimālās koncentrācijas plazmā (Cmax) mediāna 1. dienā bija aptuveni 1,3 μg/ml, un tā tika sasniegta apmēram 4. stundā. Kā daļa no 3 dienu shēmas, dozējot aprepitanta pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai (3/2/2-mg/kg), lielākajai daļai pacientu vecumā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem AUC_{0- 24 h} 1. dienā sasniedza virs 17 μg•h/ml ar koncentrāciju (Cmin) virs 0,1 μg/ml 2. un 3. dienas beigās. Maksimālās koncentrācijas plazmā (Cmax) mediāna 1. dienā (Cmax) bija aptuveni 1,2 μg/ml, un tā tika sasniegta starp 5. un 7.stundu.

Aprepitanta populācijas farmakokinētiskā analīze pediatriskajiem pacientiem (vecumā no 6 mēnešiem līdz 17 gadiem) norāda, ka dzimumam un rasei nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz aprepitanta farmakokinētiku.

Saistība starp koncentrāciju un iedarbību

Izmantojot ļoti specifisku NK₁-receptoru iezīmējumu, pozitronu emisijas tomogrāfijas (PET) pētījumi veseliem jauniem vīriešiem liecināja, ka aprepitants penetrē galvas smadzenēs un saistās ar NK₁ receptoriem atkarībā no devas un koncentrācijas plazmā. Paredzams, ka aprepitanta koncentrācija plazmā, kas tika sasniegta pēc aprepitanta 3 dienu shēmas lietošanas pieaugušajiem, nodrošina saistību ar vairāk kā 95 % no galvas smadzeņu NK₁ receptoriem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskajos pētījumos iegūtie dati par vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti, toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam. Tomēr jāņem vērā, ka sistēmiskā iedarbība grauzējiem bija līdzīga vai pat zemāka kā terapeitiskā ekspozīcija cilvēkiem, lietojot devu 125 mg/80 mg. Lai gan reprodukcijas pētījumos pie cilvēkam novērotā ekspozīcijas līmeņa konstatēja nevēlamu ietekmi, dzīvniekiem noteiktā ekspozīcija nav pietiekama, lai adekvāti novērtētu risku cilvēkam.

Juvenīlās toksicitātes pētījumā žurkām, kas ārstētas no 10. līdz 63. dienai pēc dzimšanas, aprepitants devā no 250 mg/kg divas reizes dienā mātītēm izraisīja agrāku vagīnas atvēršanos, un no 10 mg/kg divas reizes dienā tēviņiem kavēja priekšādiņas atdalīšanos. Iedarbībā nebija klīniski nozīmīgu robežvērtību. Ar ārstēšanu saistītu iedarbību uz pārošanos, fertilitāti vai embrija/augļa dzīvildzi, kā arī patoloģiskas izmaiņas reproduktīvajos orgānos nekonstatēja. Juvenīlās toksicitātes pētījumā suņiem, kas ārstēti no 14. līdz 42. dienai pēc dzimšanas, tēviņiem no 6 mg/kg/dienā tika novērota sēklinieku masas un Leidiga šūnu lieluma samazināšanās, un mātītēm no 4 mg/kg/dienā tika novērota palielināta dzemdes masa, dzemdes un dzemdes kakla hipertrofija un maksts audu tūska. Aprepitanta iedarbībā nebija klīniski nozīmīgu robežvērtību. Īslaicīgā ārstēšanā saskaņā ar ieteikto dozēšanas shēmu šie atklājumi netiek uzskatīti par klīniski nozīmīgiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Saharoze

Mikrokristāliskā celuloze, lodītes 500 (E 460)

Hidroksipropilceluloze (HPC-SL) (E 463)

Nātrija laurilsulfāts

Kapsulas apvalks (125 mg)

Želatīns

Titāna dioksīds (E 171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E 172)

Kapsulas apvalks (80 mg)

Želatīns

Titāna dioksīds (E 171)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Aprepitant Sandoz 125 mg cietās kapsulas + Aprepitant Sandoz 80 mg cietās kapsulas

Alumīnija-OPA/Al/PVH blisteris, kas satur vienu 125 mg kapsulu.

Alumīnija-OPA/Al/PVH blisteris, kas satur divas 80 mg kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

01/2018