AmBisome liposomal Amphotericin B

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

AmBisome liposomāls amfotericīns B 50 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur aktīvo vielu – 50 mg amfotericīnu B (Amphotericinum B) (50 000 vienības) – ietvertu liposomās. Pēc izšķīdināšanas koncentrāts satur 4 mg/ml amfotericīna B.

Palīgviela (-s) ar zināmu iedarbību: saharoze (900 mg/flakonā), nātrijs (mazāk kā 1 mmol (23mg)/flakonā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai. AmBisome ir sterils pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai. AmBisome ir dzeltena liofilizēta tablete vai pulveris. Pēc izšķīdināšanas iegūst intravenozām infūzijām lietojamu šķīdumu.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

AmBisome indicēts:

smagu sistēmisku un/vai dziļo mikožu ārstēšanai;

viscerālas leišmaniozes ārstēšanai imūnkompetentiem pacientiem - gan pieaugušajiem, gan bērniem;

sēnīšu izraisītas infekcijas empīriskai ārstēšanai febrilas neitropēnijas pacientiem, kam drudzis nemazinās pēc plaša spektra antibakteriālo līdzekļu lietošanas un veicot atbilstošus izmeklējumus neizdevās konstatēt tā bakteriālo vai vīrusu izcelsmi.

Ar AmBisome veiksmīgi tiek ārstētas tādas infekcijas, kā ģeneralizēta kandidoze, aspergilloze, mukormikoze, hroniska micetoma, kriptokoku meningīts un viscerāla leišmanioze.

Šīs zāles nedrīkst lietot vispārēju klīniski apšaubāmu sēnīšu infekciju saslimšanu ārstēšanai, kas uzrāda tikai pozitīvu ādas vai seroloģisko izmeklējumu.

4.2. Devas un lietošanas veids

.Devas

Pieaugušiem pacientiem

Mikožu ārstēšana

Terapiju parasti uzsāk, ievadot dienas devu - 1,0 mg/kg ķermeņa masas, un to pakāpeniski palielinot līdz 3,0 mg/kg/dienā pēc nepieciešamības. Nav pietiekamu ziņu par to, kāda būtu kopējā nepieciešamā deva un cik ilgs būtu nepieciešamais kurss mikozes izārstēšanai. Tomēr, parasti kumulatīvā AmBisome amfotericīna B deva ārstēšanās kursā, kas ilgst 3 – 4 nedēļas, ir kopumā 1,0 – 3,0 g. AmBisome amfotericīna B deva pielāgojama ņemot vērā katra pacienta stāvokli.

Mukormikozes: uzsāciet ārstēšanu ar 5 mg/kg ķermeņa masas dienā. Terapijas ilgums nosakāms individuāli. Klīniskajā praksē parasti nozīmē 56 dienas ilgu kursu; dziļu infekciju ārstēšanai vai ilgstoša ķīmijterapijas kursa gadījumā vai neitropēnijas gadījumā var būt nepieciešams ilgāks ārstēšanas laiks.

Klīniskajos pētījumos un klīniskajā praksē lietotas devas augstākas par 5 mg/kg ķermeņa masas. Ir ierobežoti dati par AmBisome drošumu un efektivitāti mukormikožu ārstēšanā ar šādām augstām devām, tādēļ, individuāli veicama ieguvuma/riska analīze, lai noteiktu, vai sagaidāmais ieguvums no terapijas atsver iespējamo paaugstinātas toksicitātes rašanās risku, lietojot augstākas AmBisome devas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Viscerālas leišmaniozes ārstēšana

Viscerālas leišmaniozes gadījumā ieteicams lietot kumulatīvo devu 21,0 – 30,0 mg/kg ķermeņa masas, ievadot 10 – 21 dienu laikā. Uz šo brīdi nav precīzu ziņu par optimālo devu un par iespējamo rezistences veidošanos. Zāles lietojamas stingrā ārsta uzraudzībā.

Febrilās neitropēnijas empīriskā ārstēšana

Ieteicamā dienas deva ir 3 mg/kg ķermeņa masas dienā.

Terapija turpināma, kamēr paaugstinātā temperatūra ir normalizējusies trīs dienas pēc kārtas. Jebkurā gadījumā terapija nedrīkst būt ilgāka par 42 dienām.

Pediatriskā populācija: gan sistēmiskas sēnīšu infekcijas bērniem, gan sēnīšu izraisītas infekcijas febrilas neitropēnijas pediatrijas pacientiem ar AmBisome tika veiksmīgi ārstētas bez jebkādām novērotām netipiskām blakusparādībām. Ir pētīta AmBisome ietekme uz bērniem, sākot no viena mēneša vecuma līdz 18 gadiem. Devu aprēķina tāpat kā pieaugušajiem - uz kilogramu ķermeņa masas.

AmBisome nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 1 mēneša vecumam, jo nav pietiekamas informācijas par drošumu un efektivitāti.

Gados vecāki cilvēki: nav nepieciešamas devas vai tās biežuma izmaiņas.

Nieru darbības traucējumi: klīniskajos pētījumos AmBisome lietošana tikusi nozīmēta pacientiem, kam jau bijuši nieru darbības traucējumi, ar devu 1 – 5 mg/kg ķermeņa masas dienā. Nebija nepieciešama ne īpaša devas pielāgošana, ne lietošanas biežuma samazināšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi: nav pieejami dati, kas ļautu dot ieteikumus par devām pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

AmBisome ievada 30 – 60 min laikā intravenozas infūzijas veidā. Pie devām, kas pārsniedz 5 mg/kg dienā, ieteicama intravenoza ne mazāk kā 2 stundu ilga infūzija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Infūzijas šķīduma rekomendētā koncentrācija ir 0,20 mg/ml – 2,0 mg/ml amfotericīna AmBisome veidā

Norādījumus par zāļu izšķīdināšanu un atšķaidīšanu pirms ievadīšanas skatīt 6.6. apakšpunktā

4.3. Kontrindikācijas

AmBisome lietošana kontrindicēta pacientiem, kam ir paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Jautājumu par lietošanu izšķir ārstējošais ārsts, ja stāvoklis ir dzīvībai bīstams un ārstējams vienīgi ar AmBisome.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Novērotas ar AmBisome infūziju saistītas anafilaktiskas un anafilaktoīdas reakcijas. Lietojot amfotericīnu saturošas zāles, ieskaitot AmBisome, iespējams novērot alerģiskas reakcijas, ieskaitot smagas ar infūziju saistītas reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpēc pirms jauna ārstēšanas kursa nozīmēšanas ieteicams veikt pārbaudes devas ievadīšanu. Šajā nolūkā neliela AmBisome infūzijas deva (piem., 1 mg) ievadāma 10 minūšu laikā, tad infūzija pārtraucama un pacients nākamo 30 min. laikā rūpīgi novērojams. Ja netiek novērotas smagas anafilaktiskas/anafilaktoīdas vai alerģiskas reakcijas, AmBisome devas infūziju var turpināt. Ja novērojamas smagas alerģiskas vai anafilaktiskas/anafilaktoīdas reakcijas, pacientam AmBisome infūzija nekavējoties jāpārtrauc, un turpmāk viņam tās lietot nedrīkst.

Citas smagas ar infūziju saistītās reakcijas var parādīties, ievadot amfotericīnu B saturošas zāles, ieskaitot AmBisome (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lai gan ar infūziju saistītās reakcijas parasti nav smagi izteiktas, jāizvēlas piesardzības pasākumi, lai no tām izvairītos vai arī pacientiem, kas saņem AmBisome terapiju, būtu šīs reakcijas jāārstē. Lai izvairītos no to rašanās, kā arī šo reakciju ārstēšanai veiksmīga var būt infūzijas palēnināšana (ne mazāk par 2 stundām) vai ierasto difenhidramīna , paracetamola, petidīna un/vai hidrokortizona devu lietošana.

Novērots, ka AmBisome būtībā ir mazāk toksisks kā parastais amfotericīns B, it īpaši attiecībā uz nefrotoksicitāti, tomēr arvien var rasties blakusparādības, arī nieru darbības nelabvēlīgas reakcijas.

Pētījumos, kuros salīdzināta AmBisome lietošana pa 3 mg/kg dienā ar lielākām devām (5,6 vai 10 mg/kg dienā), tika atklāts, ka paaugstināts kreatinīna līmenis serumā, hipokalēmijas un hipomagnēmijas gadījumu skaits bija ievērojami lielāks lielo devu grupā.

Īpaša piesardzība jāievēro ilgstošas terapijas laikā. Regulāri, vismaz reizi nedēļā, veicama laboratoriska elektrolītu līmeņa serumā, īpaši kālija un magnija līmeņa serumā noteikšana, kā arī nieru, aknu un asinsrades funkciju novērtēšana. Īpaši svarīgi tas ir pacientiem, kas vienlaicīgi lieto arī nefrotoksiskas zāles (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šiem pacientiem rūpīgi jānovēro nieru darbība. Sakarā ar hipokalēmijas risku AmBisome ievadīšanas kursa laikā var būt papildus nepieciešami atbilstoši kālija preparāti. Ja novērojama klīniski nozīmīga nieru darbības pasliktināšanās vai pasliktinās citi rādītāji, jāapsver iespēja samazināt devu, pārtraukt ārstēšanu uz laiku vai pavisam.

Ir ziņots par akūtu plaušu toksicitāti pacientiem, kas saņēma amfotericīnu B (nātrija deoksiholāta kompleksa veidā) leikocītu transfūzijas laikā vai īsi pēc tam. Ieteicams, lai starp šīm infūzijām ir pēc iespējas ilgāks laika periods, un jānovēro plaušu funkcijas.

Ārstējot pacientus ar cukura diabētu, ir jāatceras, ka viens AmBisome flakons satur apmēram 900 mg saharozes.

Katrs flakons/deva AmBisome satur mazāk kā 1 mmol (23 mg) nātrija, būtībā tā ir nātriju nesaturoša.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Specifiski mijiedarbības pētījumi ar AmBisome nav veikti. Kaut gan ir zināms, ka turpmāk minētās zāles mijiedarbojas ar amfotericīnu B un var mijiedarboties ar AmBisome:

Nefrotoksiskie līdzekļi: dažiem pacientiem, lietojot amfotericīnu B vienlaicīgi ar citiem nefrotoksiskiem līdzekļiem (piemēram, ciklosporīnu, aminoglikozīdiem, polimiksīniem, takrolīmu un pentamidīnu), var palielināties zāļu izraisīta nieru toksicitātes iespējamība. Tomēr, pacientiem, kas vienlaicīgi ar AmBisome lieto ciklosporīnu un/vai aminoglikozīdus, tika novērota ievērojami zemāka nefrotoksicitāte, salīdzinot ar amfotericīnu B. Ieteicama nieru darbības regulāra pārbaude pacientiem, kas saņem AmBisome kopā ar nefrotoksiskajiem līdzekļiem.

Kortikosteroīdi, kortikotropīni (AKTH) un diurētiskie līdzekļi: vienlaicīga kortikosteroīdu, AKTH un diurētiķu (cilpas diurētiķu un tiazīda) lietošana var veicināt hipokalēmiju.

Sirds glikozīdi: AmBisome izraisīta hipokalēmija var veicināt sirds glikozīdu toksiskumu.

Skeleta-miorelaksanti: AmBisome izraisīta hipokalēmija var pastiprināt skeleta-miorelaksantu kurāres efektu (piemēram, tubokurarīns).

Pretsēnīšu līdzekļi: nav novērota lietderība, lietojot AmBisome vienlaicīgi ar flucitozīnu. Tā kā ir ziņots par amfotericīna un flucitozīna sinerģiju, vienlaicīga lietošana var pastiprināt flucitozīna toksicitāti, palielinot tā uzsūkšanos caur šūnām un/vai pavājinot tā izdalīšanos caur nierēm.

Antineoplastiski līdzekļi: vienlaicīga antineoplastisko līdzekļu lietošana var pastiprināt nieru toksicitāti, bronhiālo spazmu un hipotensijas iespējamību. Lietojot vienlaicīgi ar antineoplastiskiem līdzekļiem, jāievēro piesardzība.

Leikocītu transfūzijas: ir ziņots par akūtu plaušu toksicitāti pacientiem, kuri saņēma amfotericīnu B (nātrija deoksiholāta kompleksa veidā) leikocītu transfūzijas laikā vai īsi pēc tam. Ieteicams, lai starp šīm infūzijām ir pēc iespējas ilgāks laika periods, un jānovēro plaušu funkcijas.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Teratogenitātes pētījumos ar žurkām un trušiem amfotericīna B teratogēnā iedarbība netika novērota nevienai no abām sugām (skatīt 5.3. apakšpunktu).

AmBisome lietošanas drošums grūtniecēm nav noteikts. AmBisome grūtniecības laikā jālieto vienīgi tad, ja iespējamā lietderība ir lielāka par potenciālo risku mātei un auglim.

Grūtniecēm ar parasto amfotericīnu B ir veiksmīgi ārstētas sistēmiskās sēnīšinfekcijas, neradot redzamu ietekmi uz augli, bet ziņojumu skaits nav pietiekams, lai izdarītu jebkādus secinājumus par AmBisome lietošanas drošumu grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai amfotericīns B izdalās mātes pienā. Pirms pieņemt lēmumu par to, vai laikā, kad baro bērnu ar krūti, lietot AmBisome, jāņem vērā potenciālais risks bērnam, kā arī krūts barošanas lietderība bērnam un AmBisome lietošanas lietderība mātei.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Dažas no zemāk uzskaitītajām blakusparādībām var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drudzis un drebuļi ir biežākās ar infūziju saistītās blakusparādības, kuras iespējams novērot AmBisome ievadīšanas reizē.

Retāk sastopamās ar infūziju saistītās reakcijas var izpausties kā viens vai vairāki no zemāk uzskaitītajiem simptomiem: sāpes vai spiedoša sajūta krūšukurvī, aizdusa, bronhospazmas, pietvīkums, tahikardija, hipotensija un muskuļu-skeleta sāpes (raksturotas kā artralģija, muguras sāpes vai sāpes kaulos).

Tās strauji izzūd, pārtraucot infūziju, un tās var nerasties pie katras sekojošas devas vai paildzinot infūziju (ilgāk par 2 stundām). Bez tam reakcijas, kas saistītas ar infūziju, var novērst, lietojot premedikāciju. Kaut gan smagu, ar infūziju saistītu reakciju gadījumā var būt nepieciešams pilnīgi pārtraukt AmBisome lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Divos dubultaklos salīdzinošos pētījumos pacientiem, kas tika ārstēti ar AmBisome, ievērojami retāk tika novērotas ar infūziju saistītas reakcijas, kā tiem, kas tika ārstēti ar parastu amfotericīnu B vai amfotericīna B lipīdu kompleksu.

Kopējie rezultāti no randomizētiem, kontrolētiem klīniskiem pētījumiem, salīdzinot AmBisome un parastā amfotericīna B terapiju vairāk kā 1000 pacientiem, novērotās blakusparādības bija ievērojami mazāk izteiktas un retāk novērotas pacientiem, kas lietoja AmBisome, salīdzinot ar pacientiem, kas lietoja parasto amfotericīnu B.

Lietojot konvencionālo amfotericīnu B, noteiktas pakāpes nefrotoksicitāte rodas lielākai daļai pacientu, kas šīs zāles saņem intravenozi. Divos dubultaklos pētījumos nefrotoksicitāte (seruma kreatinīns palielinājās vairāk nekā 2x no sākotnējā līmeņa), kas saistīta ar AmBisome lietošanu, tika novērota uz pusi mazāk, kā lietojot parasto amfotericīnu B vai amfotericīna B lipīdu kompleksu.

Saistībā ar AmBisome lietošanu novērotas sekojošas blakusparādības, kas balstās uz klīnisko pētījumu datiem un pēcreģistrācijas pieredzi. Biežums pamatots, analizējot kopējos klīniskos pētījumus, kuros iesaistīti 688 pacienti, kas ārstēti ar AmBisome; blakusparādību biežums pēcreģistrācijas periodā nav zināms.

Blakusparādības zemāk uzskaitītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas un sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Biežuma iedalījums:

Ļoti bieži ≥ (1/10)

Bieži (≥ 1/100 to < 1/10)

Retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100)

Ļoti reti (<1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk: trombocitopēnija

Nav zināmi: anēmija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk: anafilaktoīdās reakcijas

Nav zināmi: anafilaktiskās reakcijas, paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: hipokaliēmija

Bieži: hiponatriēmija, hipokalciēmija, hipomagniēmija, hiperglikēmija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: galvassāpes

Retāk: krampji

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži: tahikardija

Nav zināmi: sirdsdarbības apstāšanās, aritmija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži: hipotensija, vazodilatācija, pietvīkums

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži: aizdusa

Retāk: bronhospazmas

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: slikta dūša, vemšana

Bieži: caureja, sāpes vēderā

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži: izmaiņas aknu funkciju analīzēs, hiperbilirubinēmija, palielināts sārmainās fosfatāzes līmenis

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: izsitumi

Nav zināmi: angioedēma

Skeleta–muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži: muguras sāpes

Nav zināmi: rabdomiolīze (saistīta ar hipokaliēmiju), muskuļu-skeleta sāpes (raksturotas kā artralģija vai sāpes kaulos).

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži: paaugstināts kreatinīna līmenis, urea daudzums asinīs

Nav zināmi: nieru darbības traucējumi, nieru mazspēja

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: drebuļi, drudzis

Bieži: sāpes krūškurvī

Ietekme uz fosfora bioķīmisko noteikšanu:

iespējams maldīgi paaugstināts fosfātu līmenis serumā, ja asins paraugi no pacientiem, kuri saņem AmBisome, tiek analizēti, izmantojot PHOSm metodi (piem., izmantojot Beckman Coulter analizatorus, ieskaitot Synchron LX20). Šī metode ir paredzēta neorganiskā fosfora kvantitatīvai noteikšanai cilvēka seruma, plazmas vai urīna paraugos.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām: Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003 . Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Ar AmBisome akūtu pārdozēšanu saistīta toksicitāte nav definēta.

Ja pārdozēšana iestājas, nekavējoties jāpārtrauc zāļu lietošana. Rūpīgi jānovēro tādas funkcijas kā, piemēram, nieru un aknu darbība, elektrolītu līmenis asins serumā un hematoloģiskā aina. Nav novērots, ka hemodialīze vai peritoneālā dialīze iedarbotos uz AmBisome izvadīšanu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antimikotiski līdzekļi sistēmiskai lietošanai, antibiotisks līdzeklis, ATĶ kods: J02A A01

Amfotericīns B ir makrociklisks poliēns pretsēnīšu antibiotisks līdzeklis, ko producē noteikts Streptomyces nodosus celms. Liposomas ir aizvērti, sfēriski pūslīši, kuri sastāv no dažādām amfifīlām vielām, tādām kā fosfolipīdi. Pakļauti ūdens šķīduma iedarbībai fosfolipīdi paši sakārtojas divslāņu membrānā. Amfotericīna lipofīliskā daļa ļauj zālēm iekļauties liposomu veidotajā divslāņu membrānā.

Amfotericīns B ir fungistatisks vai fungicidāls atkarībā no koncentrācijas, kas tiek sasniegta organisma šķidrumā, un no sēnīšu jutīguma. Zāles, domājams, darbojas, savienojoties ar steroliem sēnīšu šūnu membrānā, kā rezultātā izmainās membrānas caurlaidība, kas veicina dažādu mazu molekulu noplūdi. Zīdītāju šūnu membrānās arī ir sterols un tāpēc, domājams, ka cilvēku šūnu un sēnīšu šūnu membrānu bojājumi, ko izraisījis amfotericīns B, notiek pēc viena mehānisma.

Mikrobioloģija

AmBisome pretsēnīšu sastāvdaļa amfotericīns B in vitro pētījumos pierādīja lielu aktivitāti pret daudziem sēnīšu veidiem. In vitro pētījumos lielākā daļa Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Candida spp., Blastomyces dermatitidis, Rhodotorula, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenkii, Aspergillus fumigatus, Penicillinum marneffi celmu un mukormikožu grupas pelējuma sēnes, ieskaitot Mucor mucedo, Rhizomucor un Rhizopus oryzae celmu, tika ar amfotericīnu B nomākti diapazonā no 0,03 līdz 1,0 µ/ml. Amfotericīnam ir minimāla iedarbība, vai nav iedarbības uz baktērijām un vīrusiem.

Sēnīšu kultūru paraugi noņemami un citi būtiski laboratoriski izmeklējumi (seroloģija, histopatoloģija) veicami pirms terapijas uzsākšanas, lai noteiktu slimību izraisošo organismu. Terapiju var uzsākt pirms sēnīšu paraugu un citu laboratorisko izmeklējumu rezultātu saņemšanas, tomēr, kad rezultāti saņemti, pretinfekcijas terapija attiecīgi jāpielāgo.

Izvēlētajām sugām jutība pret zālēm var variēt atkarībā no ģeogrāfiskā izvietojuma un atkarībā no laika izvēlētajām sugām. Ir vēlama vietēja informācija par jutību, īpaši, kad tiek ārstēta smaga infekcija. 1. un 2. tabulā esošā informācija ir kā vadlīnijas par iespējamību, vai mikroorganisms būs jutīgs pret AmBisome vai nē. Kā visiem pretmikrobu līdzekļiem, ir noteikti klīniski izolāti ar samazinātu jutību pret AmBisome.

In vitro jutības datus skat. 1. un 2.tabulā (MHK/MIC 90 lielumi)

1.tabula Rauga sēnīšu sugu jutība pret AmBisome in vitro

Sugas

Izolātu skaits

Diapazons [µg/ml]

Candida sugas

C. albicans

59

0,015-0,12

C. glabrata

18

0,5-1

C. parapsilosis

18

0,5-1

C. krusei

19

0,5-2

C. lusitaniae

9

0,06-0,125

C. tropicalis

10

0,25-1

C. guilliermondii

4

0,06-0,12

Citas

Saccharomyces cerevisiae

3

0,03-0,06

Cryptococcus neoformans

var. Neoformans

10

0,06-0,12

Cryptococcus neoformans

var. Gattii

3

0,03-0,06

Trichosporon inkin

3

0,03-0,06

Trichosporon asahii

4

0,01-0,03

Geotrichum candidum

4

0,06-0,25

2.tabula Pelējuma sēnīšu sugu jutība pret AmBisome in vitro

Sugas

Izolātu skaits

Diapazons [µg/ml]

Aspergillus sugas

A. fumigatus

29

0,5-2

A. terreus

34

2-4

A. flavus

21

1-4

A. niger

13

1-2

Mukormikozes

Mucormucor sugas

17

0,3-0,125

Absidia corymbifera

4

0,125-1

Absidia sugas

17

0,5-2

Rhizopus microsporus var.

Oligosporus

3

0,03-0,25

Rhizopus oryzae

6

1-4

Rhizopus sugas

12

1-4

Mucor hiemalis

3

0,03-0,5

Mucor sugas

11

0,03-0,5

Cunninghamella sugas

4

0,5-4

Citas

Scedosporium prolificans

2

>8

Scedosporium apiospermum

3

1-2

Penicillium marneffei

2

0,03-0,25

Penicillium sugas

2

0,5-1

Fusarium solani

2

4-8

Fusarium oxysporum

2

0,03-0,5

Sporothrix schenckii

2

1-2

Curvularia lunata

2

0,125-0.5

Bipolaris australiensis

2

0,01-0,06

Rhinocladiella aquaspersa

2

0,5-1

Pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīts, ka AmBisome efektīvi iedarbojas uz viscerālo leišmaniozi (ko izraisa Leishmania infantum un Leishmania donovani). Ar Leishmania infantum inficētām pelēm, ko ārstēja ar AmBisome 3 mg/kg ar 3-7 devām, visi devu režīmi izārstēja peles daudz ātrāk nekā nātrija stiboglikonāts, un nenovēroja nekādu toksicitāti. Ar Leishmania donovani inficētām pelēm AmBisome bija vairāk nekā 5 reizes efektīvāks un vairāk nekā 25 reizes mazāk toksisks salīdzinājumā ar amfotericīnu B.

Klīniskā pieredze

AmBisome efektivitāte pierādīta vairākos klīniskos pētījumos, ārstējot sistēmisku mikotisku infekciju, lietojot kā empīriska terapija drudzim ar nezināmas izcelsmes drudža ārstēšanai neitropēnijas pacientiem un ārstējot viscerālu leišmaniozi. Šie pētījumi ietver randomizētus salīdzinošos pētījumus, kuros AmBisome salīdzināja ar parasto amfotericīnu B apstiprinātu Aspergillus un Candida infekciju gadījumos, kur abu zāļu efektivitāte bija līdzīga. Febriliem pieaugušiem un pediatrijas neitropēnijas pacientiem, kam domājams ir sēnīšu infekcija, randomizētā, dubultaklā klīniskā pētījumā iegūtie rezultāti uzrādīja, ka AmBisome lietots 3 mg/kg/dienā ir tikpat efektīvs kā parasts amfotericīns B. AmBisome terapijas efektivitāte viscerālas leišmaniozes ārstēšanā tika skaidri demonstrēta lielam skaitam pacientu ar nomāktu imunitāti vai imunitātes traucējumiem.

Invazīvas šķiedrveidīgas sēnīšu infekcijas (IŠSI), ieskaitot Aspergillus spp.: AmBisome efektivitāte tika demonstrēta prospektīvā, randomizētā, daudzcentru pētījumā, kā pirmās izvēles terapija pacientiem ar pavājinātu imunitāti, pārsvarā pieaugušiem un pediatrijas (> 30 dienas veciem) neitropēnijas pacientiem ar pierādītu vai iespējamu IŠSI (AmBiLoad pētījums). Pacienti tika novēroti 12 nedēļas. Standarta devas 3 mg/kg/dienā (N=107) lietošana tika salīdzināta ar piesātinošas devas 10 mg/kg/dienā (N=94) lietošanu pirmajās 14 terapijas dienās. Modificētā ārstēšanai domātā analīzē, kopējais labvēlīgās atbildes reakcijas līmenis bija 50% pacientu grupā, kas lietoja standarta devu un 46% pacientu grupā, kas lietoja piesātinošu devu. Atšķirība nebija statistiski nozīmīga. Vidējais laiks drudža mazināšanai bija līdzīgs gan grupā, kas lietoja standarta devu, gan grupā, kas lietoja palielinātu devu (attiecīgi 6 un 5 dienas). 12 nedēļas pēc pirmās AmBisome devas izdzīvošana bija 72% standarta devas grupā un 59% grupā, kas lietoja palielinātu devu, atšķirība nebija statistiski ticama.

Invazīvas kandidozes: randomizētā, dubultaklā, multinacionālā līdzvērtīgas efektivitātes pētījumā pieaugušajiem un bērniem, AmBisome (3 mg/kg/dienā) bija tikpat efektīvs, kā Micafungin (100 mg/dienā [ķermeņa masa > 40 kg] vai 2 mg/kg/dienā [ķermeņa masa ≤ 40 kg]) kā pirmās izvēles terapija kandidēmijas un invazīvas kandidozes ārstēšanā. AmBisome un Micafungin vidēji tika lietoti 15 dienas. Kopējā labvēlīgā atbildes reakcija bija 89,5% (170/190) AmBisome grupā un 89,6% (181/202) Micafungin grupā (pēc protokolu analīzes). Apakšpētījumā ar pediatrijas pacientiem, kurā tika iekļauti 98 pacienti, no kuriem 57 bija <2 gadus veci, (ieskaitot 19 priekšlaicīgi dzimušus zīdaiņus), kopējā labvēlīgā atbildes reakcija bija: 88,1% (37/42) AmBisome un 85,4% (35/41) Micafungin grupās (pēc protokolu analīzes).

Invazīvas mukormikozes: retrospektīvā analīzē, kas ietvēra 15 gadus ilgu periodu, kurā bija iekļauti 59 pacienti ar ļaundabīgiem hematoloģiskiem traucējumiem ar pierādītu vai iespējamu mukormikozi. Terapija bija veiksmīga 16 pacientiem (37%): 9 no 39 pacientiem, kas lietoja parasto amfotericīnu B (23%) un 7 no 12 pacientiem, kas lietoja AmBisome (58%) bija novērojama atbildes reakcija.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pamatojoties ar kopējo amfotericīna B koncentrāciju plazmā, AmBisome farmakokinētiskais profils tika novērots vēža slimniekiem ar febrilu neitropēniju un pacientiem ar pārstādītām kaulu smadzenēm, kas saņēma 1stundas infūziju 1,0 līdz 7,5 mg/kg/dienā AmBisome 3 līdz 20 dienas. AmBisome uzrādīja ievērojami atšķirīgas farmakokinētiskās īpašības nekā ziņots literatūrā par parastā amfotericīna B lietošanu, ar augstāku amfotericīna B koncentrāciju plazmā (C_max ) un palielinātu iedarbību (AUC_0-24) pēc AmBisome lietošanas, salīdzinot ar rādītājiem pēc parastā amfotericīna B lietošanas. Pēc pirmās un pēdējās devas lietošanas, AmBisome farmakokinētiskie rādītāji (vidējais ± parastā/ standarta novirze) bija sekojoši:

C_max 7,3µg/ml (±3,8) līdz 83,7µg/ml (±43,0)

T_1/2 6,3 st (±2,0) līdz 10,7 st (±6,4)

AUC_0-24 27 µg.st/ml (±14) līdz 555 µg.st/ml (±311)

Klīrenss (Cl) 11 ml/st/kg (±6) līdz 51 ml/st/kg (±44)

Izkliedes tilpums 0,10 l/kg (±0,07) līdz 0,44 l/kg (±0,27)

Minimālās un maksimālās farmakokinētiskās vērtības var arī nebūt no attiecīgi zemākās vai augstākās devas. Pēc AmBisome lietošanas līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta ātri (pamatā pēc devas lietošanas 4 dienas). Pēc pirmās AmBisome devas lietošanas farmakokinētika izrādījās nelineāra, jo AmBisome koncentrācija serumā bija lielāka, nekā būtu proporcionāli ar pieaugošo devu. Šī neproporcionālā devas atbilde domājams, ir saistīta ar AmBisome retikuloendoteliālo klīrensa piesātinājumu. Pēc atkārtotas 1 līdz 7,5 mg/kg/dienā devas lietošanas netika novērota ievērojama zāļu uzkrāšanās plazmā.

Izkliedes tilpums 1.dienā līdzsvara koncentrācijā liek domāt, ka AmBisome ir plaša izplatība audos. Pēc atkārtotas AmBisome lietošanas beigu eliminācijas pusperiods (t_1/12 ß) ir apm. 7st.

AmBisome izdalīšanās nav pētīta. Amfotericīna B un AmBisome metabolisma ceļš nav zināms. Ņemot vērā liposomu izmēru, nepastāv AmBisome izvadīšanas iespēja caur nierēm glomerulārās filtrācijas ceļā, tāpēc nenotiek amfotericīna B un nieru distālo kanāliņu šūnu saskarsme un samazinās iespējamā nefrotoksicitāte, kas novērota lietojot parasto amfotericīnu B.

Nieru darbības traucējumi

Nav pētīta nieru darbības traucējumu ietekme uz AmBisome farmakokinētiku. Ziņojumi norāda, ka pacientam, kam tiek veikta hemodialīze vai hemofiltrācija, nav nepieciešama īpaša devas pielāgošana, tomēr procedūras laikā būtu jāizvairās no AmBisome lietošanas.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Subhroniskos toksicitātes pētījumos ar suņiem (1 mēnesi), trušiem (1 mēnesi) un žurkām (3 mēneši), lietojot devu, kas vienāda vai dažām sugām mazāka par klīniski terapeitiskām devām 1- 3 mg/kg dienā, noskaidroja, ka AmBisome toksicitātes mērķorgāni bija aknas un nieres, tika novērota arī trombocitopēnija. Tie zināmi kā amfotericīna B toksicitātes mērķorgāni.

Pētījumos noskaidrojās, ka AmBisome nav mutagēns baktēriju un zīdītāju šūnu sistēmās.

Kanceroģenitātes pētījumi ar AmBisome nav veikti.

Žurkām netika atklāta kaitīga ietekme ne uz tēviņu ne mātīšu reproduktīvo funkciju.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Hidrogenēts sojas fosfatidilholīns

Holesterīns

Distearoilfosfatidilglicerīns

Alfa tokoferols

Saharoze

Dinātrija sukcināta heksahidrāts

Nātrija hidroksīds (pH regulācijai)

Sālsskābe (pH regulācijai)

6.2. Nesaderība

AmBisome ir nesaderīgs ar sāls šķīdumiem un to nedrīkst atšķaidīt ar citām zālēm vai elektrolītiem.

Šīs zāles ar citiem preparātiem (izņemot 6.6. apakšpunktā minētos) sajaukt nedrīkst.

6.3. Uzglabāšanas laiks

4 gadi

Uzglabāšanas laiks pēc AmBisome pirmās atvēršanas

Ņemot vērā to, ka AmBisome sastāvā nav bakteriostatisku vielu, no mikrobioloģijas viedokļa izšķīdinātās vai atšķaidītās zāles ir jāizlieto nekavējoties.

Atšķaidītu zāļu uzglabāšana ilgums un apstākļi pirms lietošanas ir lietotāja ziņā, bet parasti uzglabāšanas laikam nevajadzētu būt ilgākam par 24 st. uzglabājot temperatūrā 2⁰ C – 8⁰ C, ja vien atšķaidīšana nav notikusi kontrolētos aseptiskos apstākļos.

Tomēr, ir novēroti sekojoši lietošanas ķīmiskie un fiziskie stabilitātes rādītāji:

Uzglabāšanas laiks pēc izšķīdināšanas:

Stikla flakonā, kas pakļauts gaismas iedarbībai 24 st. temperatūrā 25⁰ C ± 2⁰ C .

Stikla flakonā un polipropilēna šļircē līdz 7 dienām temperatūrā 2⁰ C – 8⁰ C.

Nesasaldēt.

Daļēji lietotus flakonus NEUZGLABĀT turpmākai lietošanai pacientiem.

Uzglabāšanas laiks pēc atšķaidīšanas ar dekstrozes šķīdumu injekcijām:

PVH infūziju somā: 25±2˚C vai 2-8˚C. Nesasaldēt.

Skat. tabulu zemāk:

Atšķaidītājs

Koncen- trācija

Amfotericīna B koncentrācija mg/ml

Maksimālais uzglabāšanas laiks temperatūrā

2⁰ C – 8⁰ C

Maksimālais uzglabāšanas laiks temperatūrā 25⁰ C ± 2⁰ C

5% dekstroze

1 :2

2,0

7 dienas

48 st.

1:8

0,5

7 dienas

48 st.

1:20

0,2

4 dienas

24 st.

10% dekstroze

1:2

2,0

48 st.

72 st.

20% dekstroze

1:2

2,0

48 st.

72 st.

Poliolefīna infūziju somā: 25±2˚C vai 2-8˚C. Nesasaldēt. Skat. tabulu zemāk:

Atšķaidītājs

Koncen- trācija

Amfotericīna B koncentrācija mg/ml

Maksimālais uzglabāšanas laiks temperatūrā

2⁰ C – 8⁰ C

Maksimālais uzglabāšanas laiks temperatūrā 25⁰ C ± 2⁰ C

5% dekstroze

1 :2

2,0

14 dienas

24 st.

1:20

0,2

11 dienas

24 st.

10% dekstroze

1:2

2,0

48 st.

Nav datu

1:20

0.2

48 st.

Nav datu

20% dekstroze

1:2

2,0

48 st.

Nav datu

1:20

0.2

Nav ieteicams

Nav datu

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Neatvērtus AmBisome flakonus uzglabāt temperatūrā līdz 25⁰ C.

Izšķīdināta un atšķaidīta medicīnas produkta uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

AmBisome pieejams 15 ml, 20 ml un 30 ml sterilos, I tipa stikla flakonos. Aizdare ir pelēks butil gumijas korķis ar alumīnija riņķi, kas piestiprināts ar noņemamu plastmasas vāciņu. Vienreiz lietojamie flakoni pieejami kartona iepakojumos pa 10 flakoniem kastē, ar 10 mikronu filtru. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

PIRMS IZŠĶĪDINĀŠANAS RŪPĪGI IZLASIET TURPMĀKO NODAĻU.

AmBisome NAV aizstājams ar citiem amfotericīna preparātiem.

AmBisome atšķaidīšanu drīkst veikt tikai īpaši apmācīts personāls.

AmBisome jāizšķīdina sterilā ūdenī injekcijām, kas nesatur nekādus bakteriostatiskus līdzekļus, un jāatšķaida tikai ar infūzijām paredzētu dekstrozes šķīdumu (5%, 10% vai 20%).

Ja tiek lietots jebkāds cits šķīdums, izņemot ieteiktos, vai arī ja šķīdumā ir bakteriostatisks līdzeklis (piem., benzilspirts), tas var izraisīt AmBisome precipitāciju.

AmBisome NAV saderīgs ar sāls šķīdumu, un to nedrīkst izšķīdināt sāls šķīdumā vai atšķaidīt ar to, vai ievadīt ar intravenozo sistēmu, ar kuru iepriekš ticis ievadīts sāls šķīdums, ja vien tā vispirms netiek izskalota ar dekstrozes šķīdumu infūzijām (5%, 10% vai 20%). Ja tas nav iespējams, AmBisome jāievada caur atsevišķu sistēmu.

NESAJAUCIET AmBisome kopā ar citām zālēm vai elektrolītiem.

Ņemot vērā to, ka AmBisome sastāvā nav konservantu vai bakteriostatisku vielu, visa zāļu sagatavošana veicama aseptiskos apstākļos vai arī īpaši izšķīdināšanai un šķaidīšanai paredzētos traukos.

AmBisome flakons, kas satur 50mg amfotericīna sagatavojams sekojoši:

12 ml sterilu ūdeni injekcijām pievieno katram AmBisome flakonam, lai iegūtu pamata šķīdumu, kas satur 4 mg/ml amfotericīnu.

UZREIZ pēc ūdens pievienošanas flakonu ENERĢISKI KRATA 30 sekundes, lai AmBisome pilnībā disperģētu. Pēc izšķīdināšanas koncentrāts ir caurspīdīga, dzeltena dispersija. Vizuāli pārbauda, vai flakonā nav daļiņu, un turpina kratīt, līdz zāles pilnībā disperģētas. Nelietot, ja ir jebkādas precipitācijas pazīmes vai svešķermeņu daļiņas.

Aprēķināt cik lielu daudzumu no izšķīdinātā (4mg/ml) AmBisome jāatšķaida tālāk (skatīt tabulu zemāk).

Šķīdums infūzijai tiek iegūts, izšķīdināto AmBisome šķīdumu attiecībā 1 (viens) pret 19 (deviņpadsmit) atšķaidot ar dekstrozes šķīdumu infūzijām (5%, 10% vai 20%), lai iegūtu vajadzīgo šķīdumu ar aktīvās vielas amfotericīna galīgo koncentrāciju 0,20–2,0 mg/ml amfotericīna AmBisome veidā (skatīt tabulu zemāk).

Nepieciešamo AmBisome pamata šķīduma daudzumu ievelk sterilā šļircē un caur 5 mikronu filtru ievada sterilā traukā kopā ar precīzu daudzumu dekstrozes šķīduma infūzijām (5%, 10% vai 20%).

AmBisome infūzijas ievadīšanai var izmantot ievadīšanas membrānas filtru. Vidēji filtra poras diametram nevajadzētu būt mazākam par 1,0 mikroniem.

Piemērs AmBisome infūziju šķīduma pagatavošanai devā 3 mg/kg/dienā 5% dekstrozes šķīdumā infūzijām.

Ķermeņa masa (kg)

Flakonu skaits

AmBisome daudzums (mg), kas jāpaņem turpmākai atšķaidīšanai

Izšķīdinātā AmBisome tilpums(ml)*

0,2 mg/ml koncentrācijas ieguvei

(atšķaidījums 1:19)

2 mg/ml koncentrācijas ieguvei

(atšķaidījums 1:2)

Nepiecie-šamais 5% dekstrozes tilpums (ml)Kopējais tilpums (ml; AmBisome plus 5% dekstroze)Nepiecie-šamais 5% dekstrozes tilpums (ml)Kopējais tilpums (ml; AmBisome plus 5% dekstroze)101307,5142,51507,5152527518,75356,2537518,7537,540312030570600306055416541,25783,7582541,2582,570521052,5997,5105052,510585625563,751211,25127563,75127,5

^* Katrs AmBisome flakons (50 mg) tiek atšķaidīts ar 12 ml ūdens injekcijām, lai iegūtu 4 mg/ml amfotericīna B koncentrāciju.

Neglabāt daļēji izlietotus flakonus turpmākai lietošanai pacientiem.

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Īrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

01-0135

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1996.gada 14.marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2001.gada 14.marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

10/2018

SASKAŅOTS ZVA 25-10-2018