Alendronic Acid/Colecalciferol Mylan

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Alendronic Acid/Colecalciferol Mylan 70 mg/5600 SV tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 70 mg alendronskābes (Acidum alendronicum) (nātrija sāls trihidrāta veidā) un

140 mikrogramus (5600 SV) holekalciferola (Colecalciferolum) (D₃ vitamīna).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 62 mg laktozes un 6 mg saharozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete.

Balta, modificēta taisnstūra formas tablete, aptuveni 11,20 mm gara un 4,30 mm bieza, ar iegravētu "56" vienā pusē un gludu otru pusi.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Alendronic Acid/Colecalciferol Mylan indicēts osteoporozes ārstēšanai pēcmenopauzes periodā sievietēm ar D vitamīna nepietiekamības risku. Alendronic Acid/Colecalciferol Mylan samazina mugurkaula un gūžas kaulu lūzuma risku.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā deva ir viena tablete vienu reizi nedēļā.

Pacienti ir jāinformē par to, ka, ja viņi aizmirsuši iedzert paredzēto Alendronic Acid/Colecalciferol Mylan devu, viņiem ir jāiedzer tablete no rīta, pēc tam, kad viņi par to ir atcerējušies. Pacientiem nav jālieto divas tabletes vienā dienā, bet jāatgriežas pie lietošanas shēmas - viena tablete vienu reizi nedēļā viņu izvēlētajā nedēļas dienā.

Ņemot vērā osteoporozes norises procesa veidu, Alendronic Acid/Colecalciferol Mylan ir indicēts ilgstošai lietošanai. Optimālais osteoporozes ārstēšanas laiks ar bisfosfonātiem nav noteikts. Periodiski jāizvērtē nepieciešamība turpināt ārstēšanu, vadoties pēc katra slimnieka stāvokļa un izvērtējot Alendronic Acid/Colecalciferol Mylan ieguvuma/riska faktorus, it īpaši pēc 5 vai vairāk gadu ilgas lietošanas.

Pacientiem jāsaņem papildus kalcijs, ja tā daudzums uzturā ir nepietiekams (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Par papildus D vitamīna lietošanu jāizlemj katram pacientam individuāli, ņemot vērā ar vitamīniem un

pārtikas piedevām uzņemto D vitamīna daudzumu. Nav pētīta Alendronic Acid/Colecalciferol Mylan D₃ vitamīna devas 5600 SV reizi nedēļā ekvivalence D vitamīna dienas devai pa 800 SV.

Gados vecāki pacienti

Klīniskajos pētījumos nekonstatēja no vecuma atkarīgu alendronāta efektivitātes vai drošuma profila

atšķirību. Tāpēc gados vecākiem pacientiem devas korekcija nav nepieciešama.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks nekā 35 ml/min,

Alendronic Acid/Colecalciferol Mylan neiesaka lietot nepietiekamās pieredzes dēļ. Devas korekcija nav nepieciešama pacientiem ar kreatinīna klīrensu virs 35 ml/min.

Pediatriskā populācija

Alendronskābes/D₃ vitamīna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Alendronic Acid/Colecalciferol Mylan nedrīkst lietot bērniem līdz 18 gadiem, jo dati par alendronskābes/holekalciferola kombinācijas lietošanu nav pieejami. Pašlaik pieejamie dati par alendronskābes lietošanu pediatriskajā populācijā ir aprakstīti 5.1. apakšpunktā.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Lai nodrošinātu atbilstošu alendronāta absorbciju:

Alendronic Acid/Colecalciferol Mylan jālieto, uzdzerot tikai tīru ūdeni (nedrīkst lietot minerālūdeni), vismaz 30 minūtes pirms dienas pirmās maltītes, dzēriena vai zālēm (tai skaitā antacīdiem līdzekļiem, kalciju saturošiem uztura bagātinātājiem un vitamīniem). Citi dzērieni (ieskaitot minerālūdeni), ēdieni un dažas zāles, iespējams, samazina alendronāta uzsūkšanos (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Lai samazinātu barības vada kairinājuma un nevēlamo blakusparādību risku, precīzi jāievēro sekojošie

norādījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu):

•        Alendronic Acid/Colecalciferol Mylan ir jānorij tikai no rīta pēc piecelšanās, uzdzerot pilnu

glāzi ūdens (ne mazāk kā 200 ml).

• Pacientiem jānorij tikai vesela Alendronic Acid/Colecalciferol Mylan tablete. Pacienti nedrīkst smalcināt vai košļāt tableti, vai pieļaut tabletes izkušanu mutē, jo ir iespējama čūlu veidošanās mutē un rīklē.

• Pacienti drīkst apgulties ne ātrāk kā 30 minūtes pēc Alendronic Acid/Colecalciferol Mylan lietošanas un ne ātrāk kā pēc pirmās rīta maltītes ieturēšanas.

• Alendronic Acid/Colecalciferol Mylan nedrīkst lietot pirms gulētiešanas vai pirms piecelšanās no rīta.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Barības vada slimības, kas aizkavē barības vada iztukšošanos, piemēram, striktūra vai ahalāzija.

Nespēja nostāvēt vai nosēdēt vertikāli vismaz 30 minūtes.

Hipokalciēmija.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Alendronāts

Augšējā kuņģa-zarnu trakta blakusparādības

Alendronāts var izraisīt kuņģa un zarnu trakta augšdaļas gļotādas vietēju kairinājumu. Ir iespējama

blakusslimības pasliktināšanās, tāpēc jāievēro piesardzība, nozīmējot alendronātu pacientiem ar

aktīviem kuņģa un zarnu trakta augšējās daļas traucējumiem, piemēram, disfāgiju, barības vada

slimībām, gastrītu, duodenītu, čūlām vai ar nopietnu kuņģa un zarnu trakta slimību nesenā anamnēzē

(iepriekšējā gada laikā), piemēram, peptisku čūlu, vai aktīvu kuņģa un zarnu trakta asiņošanu, vai ar

ķirurģiskām manipulācijām kuņģa un zarnu trakta augšdaļā, izņemot piloroplastiku (skatīt

4.3. apakšpunktu). Ordinējot zāles pacientiem ar zināmu Bareta barības vada patoloģiju, ārstam

jāizvērtē alendronāta lietošanas ieguvums un potenciālais risks katram pacientam individuāli.

Ir bijuši ziņojumi par barības vada reakcijām (dažreiz smagām, kuru terapijai bija nepieciešama

hospitalizācija), piemēram, ezofagītu, barības vada čūlu un eroziju, reti ar sekojošām barības vada

striktūrām tiem pacientiem, kuri bija saņēmuši alendronātu. Tādēļ ārstiem ir jāseko jebkādām

pazīmēm vai simptomiem, kas varētu norādīt uz iespējamu barības vada kairinājumu, un pacientiem

jāiesaka pārtraukt alendronāta lietošanu un griezties pēc medicīniskas palīdzības gadījumos, ja

parādās barības vada kairinājuma simptomi, piemēram, disfāgija, sāpes rijot vai retrosternālas sāpes,

parādās dedzināšana vai pastiprinās esošā dedzināšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Smagu barības vada reakciju risks šķiet lielāks tiem pacientiem, kuri alendronātu nelieto atbilstoši

norādījumiem un/vai turpina lietot alendronātu pēc tam, kad parādās simptomi, kas liecina par

iespējamu barības vada kairinājumu. Ir ļoti svarīgi, lai pacientam būtu pilnīga lietošanas instrukcija un

pacients to saprastu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacienti jāinformē, ka šo norādījumu neievērošana var

paaugstināt barības vada bojājumu risku.

Lai gan plašos klīniskos pētījumos nekonstatēja paaugstinātu risku, ir bijuši reti (pēc reģistrācijas)

ziņojumi par divpadsmitpirkstu zarnas un kuņģa čūlas gadījumiem, no kuriem daži bija smagi un ar

komplikācijām (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Žokļa osteonekroze

Ir ziņots par žokļa osteonekrozi, parasti saistībā ar zobu ekstrakciju un/vai lokālām infekcijām (tai

skaitā osteomielītu) vēža pacientiem, kuru ārstēšanas kursa sastāvā, primāri, ir intravenozi ievadāmie

bisfosfonāti. Daudzi no šiem pacientiem saņēma arī ķīmijterapiju un kortikosteroīdus. Par žokļa

osteonekrozi ziņots arī osteoporozes pacientiem, kuri bisfosfonātus lietoja iekšķīgi.

Novērtējot žokļa osteonekrozes attīstības risku pacientam, jāņem vērā šādi riska faktori:

bisfosfonātu iedarbības stiprums (vislielākā ir zoledronskābei), lietošanas veids (skatīt iepriekš)

un kumulatīvā deva;

vēzis, ķīmijterapija, staru terapija, kortikosteroīdi, angioģenēzes inhibitori, smēķēšana;

zobu slimība anamnēzē, slikta mutes dobuma higiēna, periodontīts, invazīvas zobārstniecības

procedūras un slikti uzstādītas zobu protēzes.

Pacientiem ar sliktu zobu veselības stāvokli pirms ārstēšanas ar iekšķīgi lietojamiem bisfosfonātiem

jānovērtē zobu stāvoklis un atbilstoši jāveic stomatoloģiskie profilakses pasākumi.

Ārstēšanas laikā šiem pacientiem, ja vien iespējams, jāizvairās no invazīvām dentālām procedūrām.

Pacientiem, kuriem bisfosfonātu terapijas laikā attīstās žokļa osteonekroze, zobu ķirurģija stāvokli var

paasināt. Nav pieejami dati par to, vai ārstēšanas pārtraukšana ar bisfosfonātiem samazina žokļa

osteonekrozes risku pacientiem, kuriem nepieciešamas dentālās procedūras.

Sastādot terapijas plānu, ārstējošam ārstam jānovērtē pacienta klīniskais stāvoklis, ņemot vērā

ieguvumu/risku katram pacientam individuāli.

Terapijas ar bisfosfonātiem laikā visiem pacientiem jāiesaka uzturēt labu mutes dobuma higiēnu, veikt

regulāras zobu pārbaudes, kā arī ziņot par jebkādiem simptomiem mutes dobumā, piemēram, zobu

kustīgumu, sāpēm vai tūsku.

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze

Lietojot bisfosfonātus, galvenokārt saistībā ar ilgtermiņa terapiju, ziņots par ārējā dzirdes kanāla

osteonekrozi. Iespējamie ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes riska faktori ir steroīdu lietošana un

ķīmijterapija, un/vai vietējie riska faktori, piemēram, infekcija vai trauma. Pacientiem, kuri lieto

bisfosfonātus, jāapsver ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamība, ja novērojami sekojoši ar ausi

saistīti simptomi kā sāpes vai izdalījumi no auss, vai hroniskas auss infekcijas.

Sāpes skeleta-muskuļu sistēmā

Ir ziņots par kaulu, locītavu un/vai muskuļu sāpēm pacientiem, kuri lietoja bisfosfonātus. Pēc zāļu

reģistrācijas šie simptomi reti ir bijuši smagi un/vai izraisījuši darba nespēju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Simptomu sākuma laiks variē no vienas dienas līdz vairākiem mēnešiem pēc terapijas uzsākšanas.

Lielākai daļai pacientu simptomi pārgāja pēc terapijas pārtraukšanas. Simptomi atkārtojās, ja atkārtoti

tika lietotas tā pašas zāles vai citi bisfosfonāti.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Saņemti ziņojumi par netipiskiem subtrohanteriem un diafizāriem augšstilba kaula lūzumiem,

galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Šādi taisni vai slīpi lūzumi var

rasties jebkurā vietā visa augšstilba kaula garumā, sākties tieši zem mazā trohantera līdz pat

suprakondilārajam izliekumam. Šie lūzumi visbiežāk rodas pēc nelielas traumas vai ar traumām

nesaistītos gadījumos, un dažiem pacientiem vairākas nedēļas vai mēnešus pirms pilnīga augšstilba

kaula lūzuma novēroja sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži saistītas ar saskatāmām stresa lūzumu

pazīmēm. Lūzumi bieži ir bilaterāli; tādēļ ar pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bisfosfonātiem un kuriem

ir apstiprināts augšstilba kaula korpusa lūzums, jāveic arī kontralaterālā augšstilba kaula izmeklēšana.

Pēc šādiem lūzumiem ziņots par apgrūtinātu kaulu saaugšanu. Pamatojoties uz individuālu ieguvuma

un riska novērtējumu, un, kamēr tiek novērtēts pacienta stāvoklis, pacientiem ar aizdomām par

augšstilba kaula netipiskiem lūzumiem jāapsver bisfosfonātu terapijas pārtraukšana.

Ārstēšanas laikā ar bisfosfonātiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par sāpēm augšstilba, gūžas

vai cirkšņa apvidū, un pacientiem, kuriem attīstās šādi simptomi, jāveic iespējamā augšstilba kaula

lūzuma izmeklēšana.

Nieru darbības traucējumi

Alendronāta/D₃ vitamīna kombināciju neiesaka pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kam kreatinīna klīrenss ir mazāks nekā 35 ml/min (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Kaulu un minerālvielu vielmaiņa

Jāapsver, vai osteoporozei nav arī kādi citi cēloņi, ne tikai estrogēnu deficīts un novecošana.

Hipokalciēmija jākoriģē pirms alendronāta/D₃ vitamīna terapijas uzsākšanas (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pirms alendronāta/D₃ vitamīna lietošanas uzsākšanas efektīvi jāārstē arī citi minerālu vielmaiņas traucējumi (piemēram, D vitamīna deficīts un hipoparatireoze). D vitamīna daudzums alendronāta/D₃ vitamīna kombinācijā nav piemērots D vitamīna deficīta korekcijai. Šādā gadījumā pacientiem alendronāta/D₃ vitamīna terapijas laikā jākontrolē kalcija līmenis asinīs un hipokalciēmijas simptomi.

Alendronātam piemīt spēja palielināt minerālu daudzumu kaulā, tādēļ tas varētu izraisīt nelielu,

asimptomātisku kalcija un fosfātu samazināšanos serumā, īpaši pacientiem, kuri lieto

glikokortikosteroīdus un kuriem varētu būt samazināta kalcija uzsūkšanās. Parasti tas ir neliels un bez

simptomiem. Tomēr ir bijuši reti ziņojumi par simptomātisku hipokalciēmiju, kas reizēm bija smaga

un bieži tika novērota pacientiem ar predisponējošiem stāvokļiem (piemēram, ar hipoparatireozi, D

vitamīna deficītu un kalcija malabsorbciju) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Holekalciferols

D3 vitamīns var palielināt hiperkalciēmiju un/vai hiperkalciūriju, ja to ordinē pacientiem ar slimībām,

kas saistītas ar neregulētu kalcitriola pārprodukciju (piemēram, leikozi, limfomu, sarkoidozi). Šiem

pacientiem jākontrolē kalcija līmenis urīnā un serumā.

D3 vitamīns var pienācīgi neuzsūkties pacientiem ar malabsorbciju.

Alendronic Acid/Colecalciferol Mylan satur laktozi un saharozi

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes vai galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharāzes-izomaltāzes nepietiekamību.

Alendronic Acid/Colecalciferol Mylan satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Alendronāts

Iespējams, ka ēdiens un dzērieni (ieskaitot minerālūdeni), kalciju saturoši preparāti, antacīdie līdzekļi

un citas iekšķīgi lietojamas zāles var ietekmēt alendronāta uzsūkšanos, ja tās lieto vienlaicīgi. Tādēļ

pēc alendronāta iedzeršanas, pacientam ir jāpagaida vismaz 30 minūtes un tikai tad var lietot jebkādas

citas iekšķīgi lietojamas zāles (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Tā kā nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) lietošana izraisa kuņģa-zarnu trakta kairinājumu,

lietojot tos kopā ar alendronātu, jāievēro piesardzība.

Holekalciferols

Olestra, minerāleļļas, orlistats un žultsskābju sekvestranti (piemēram, holestiramīns, kolestipols) var

traucēt D vitamīna absorbciju. Pretkrampju līdzekļi, cimetidīns un tiazīdi var palielināt D vitamīna katabolismu. D vitamīna papildus nepieciešamību jāizvērtē individuāli.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Alendronāts/D₃ vitamīns ir indicēts lietošanai tikai sievietēm pēc menopauzes, un tādēļ to nedrīkst lietot sievietes grūtniecības periodā un bērna barošanas ar krūti laikā.

Grūtniecība

Dati par alendronāta lietošanu grūtniecēm nav pieejami vai arī šie dati ir ierobežoti. Pētījumos ar

dzīvniekiem ir novērota toksiska ietekme uz reproduktivitāti. Alendronāts, ko deva grūsnām žurkām,

izraisīja distociju, kas saistīta ar hipokalciēmiju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pētījumi dzīvniekiem ar

lielām D vitamīna devām liecināja par hiperkalciēmiju un reproduktīvo toksicitāti (skatīt

5.3. apakšpunktu). Alendronāta/D₃ vitamīna kombināciju nevajadzētu lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai alendronāts/tā metabolīti izdalās mātes pienā. Nav iespējams izslēgt risku

jaundzimušajam vai zīdainim. Holekalciferols un daži tā aktīvie metabolīti izdalās mātes pienā.

Alendronāta/D₃ vitamīna kombināciju nevajadzētu lietot barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Bisfosfonāti tiek iekļauti kaulu struktūrā, no kurienes tie pakāpeniski izdalās vairāku gadu laikā.

Kaulu struktūrā pieaugušajiem iekļauto bisfosfonātu daudzums, un tādējādi arī iespējamais daudzums,

kas nonāk atpakaļ asinsritē, ir tieši saistīts ar bisfosfonātu devu un lietošanas ilgumu (skatīt

5.2. apakšpunktu). Nav datu par risku cilvēka auglim. Tomēr, ja sievietei iestājas grūtniecība laikā pēc

bisfosfonātu terapijas kursa pabeigšanas, teorētiski pastāv kaitējuma risks auglim, galvenokārt skeleta

bojājumiem. Nav pētīta mainīgo parametru ietekme uz risku, piemēram, laiks starp bisfosfonātu

terapijas pārtraukšanu un grūtniecības iestāšanos, konkrētu bisfosfonātu lietošanu un lietošanas veidu

(intravenozi vai iekšķīgi).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Alendronāta/D₃ vitamīna kombinācija neietekmē, vai arī nedaudz tieši ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem var rasties noteiktas nevēlamas blakusparādības (piemēram, redzes miglošanās, reibonis vai stipras kaulu, muskuļu vai locītavu sāpes (skatīt 4.8. apakšpunktu)), tas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila apkopojums

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ir augšējā kuņģa-zarnu trakta blakusparādības, tostarp

sāpes vēderā, dispepsija, barības vada čūlas, disfāgija, meteorisms un gastroezofageālais atvilnis

(> 1%).

Blakusparādību apkopojums tabulā

Klīnisko pētījumu un/vai alendronāta lietošanas laikā pēc reģistrācijas ir ziņots par zemāk uzskaitītajām nevēlamajām blakusparādībām.

Alendronāta un holekalciferola kombinācijai papildus nav ziņots par citām nevēlamajām blakusparādībām.

Biežums tiek definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100),

reti (≥1/10 000 līdz<1/1 000), ļoti reti (<1/10 000).

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Blakusparādības

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

paaugstinātas jutības reakcijas, ieskaitot nātreni

un angioneirotisko tūsku

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Reti

simptomātiska hipokalciēmija, bieži saistīta ar

veicinošiem stāvokļiem^§

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

galvassāpes, reibonis^†

Retāk

disgeisija^†

Acu bojājumi

Retāk

acs iekaisums (uveīts, sklerīts vai episklerīts)

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

vertigo^†

Ļoti reti

ārējā dzirdes kanāla osteonekroze (bisfosfonātu

klases nevēlamā blakusparādība)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

sāpes vēderā, dispepsija, aizcietējums, caureja,

meteorisms, barības vada čūla^*, disfāgija^*,

vēdera izplešanās, skābas atraugas

Retāk

slikta dūša, vemšana, gastrīts, barības vada

iekaisums^*, barības vada erozijas^*, melena^†

Reti

barības vada striktūras^*, orofaringeālās čūlas^*,

kuņģa-zarnu trakta augšējās daļas bojājumi

(perforācijas, čūlas, asiņošana)^§

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

alopēcija^†, nieze^†

Retāk

izsitumi, eritēma

Reti

izsitumi ar paaugstinātu jutību pret gaismu,

smagas ādas reakcijas, ieskaitot Stīvensa

Džonsona sindromu un toksisko epidermālo

nekrolīzi ^‡

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

skeleta-muskuļu (kaulu, muskuļu vai locītavu)

sāpes, dažreiz smagas^†§

Bieži

locītavu pietūkums^†

Reti

žokļa osteonekroze^‡§, netipiski subtrohanteri un

diafizāri augšstilba kaula lūzumi (bisfosfonātu

klasei raksturīgas blakusparādības)

Vispārējie traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

astēnija^†, perifērā tūska^†

Retāk

pārejoši simptomi, tādi kā akūtās fāzes atbildes

reakcijas (mialģija, savārgums un reti – drudzis),

parasti saistīti ar terapijas uzsākšanu^†

^§ Skatīt 4.4. apakšpunktu

† Biežums klīniskajos pētījumos zāļu un placebo grupās bija līdzīgs.

^* Skatīt 4.2. un 4.4 apakšpunktu

^‡ Šīs blakusparādības tika identificētas pēcreģistrācijas periodā. Biežuma kategorija "Reti" tika

noteikta, balstoties uz atbilstošiem klīniskajiem pētījumiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV-1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Alendronāts

Simptomi

Iekšķīgas pārdozēšanas gadījumā ir iespējama hipokalciēmija, hipofosfatēmija un blakusparādības

kuņģa-zarnu trakta augšējā daļā, piemēram, kuņģa kairinājums, dedzināšana, ezofagīts, gastrīts vai

čūla.

Ārstēšana

Nav pieejama speciāla informācija par alendronāta pārdozēšanas terapiju. Alendronāta/D₃ vitamīna kombinācijas pārdozēšanas gadījumā alendronāta saistīšanai ir jānozīmē piens vai antacīdie līdzekļi. Barības vada kairinājuma riska dēļ nedrīkst izraisīt vemšanu, un pacientam ir jāatrodas vertikāli.

Holekalciferols

Nav dokumentēta D vitamīna toksicitāte ilgstošas terapijas laikā veseliem pieaugušajiem, lietojot

mazākas devas par 10000 SV/dienā. Klīniskajos pētījumos līdz pieciem mēnešiem veseliem

pieaugušajiem ordinējot D₃ vitamīna devas pa 4000 SV dienā netika novērota hiperkalciūrija vai

hiperkalciēmija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Līdzekļi kaulu slimību ārstēšanai, bisfosfonāti, kombinācijas, ATĶ kods:

M05BB03

Darbības mehānisms

Alendronāts

Alendronāta nātrija trihidrāts ir bisfosfonāts, kas inhibē kaula osteoklastisko resorbciju, tieši

neietekmējot kaula veidošanos. Preklīniskos pētījumos konstatēja alendronāta lokalizēšanos

galvenokārt aktīvās resorbcijas vietās. Osteoklastu aktivitāte tiek inhibēta, bet osteoklastu migrācija

un piesaiste netiek ietekmēta. Ārstēšanas laikā ar alendronātu veidojas normāls kauls.

Holekalciferols (D3 vitamīns)

D3 vitamīns veidojas ādā, ultravioletās gaismas ietekmē pārveidojoties no 7-dehidroholesterīna par D3

vitamīnu. Ja saules gaismas iedarbība ir nepietiekama, D3 vitamīns jāuzņem ar pārtikas piedevām. D3

vitamīns aknās pārveidojas par D3 25-hidroksivitamīnu, kur, kamēr nepieciešams, tas tiek uzglabāts.

Pārveidošanās par aktīvu kalciju-mobilizējošo hormonu D3 1,25-dihidroksivitamīnu (kalcitriolu)

notiek nierēs, hidroksilācijas procesā. D3 1,25-dihidroksivitamīns pamatā palielina gan kalcija, gan

fosfātu absorbciju zarnās, kā arī regulē kalcija līmeni asinīs, kalcija un fosfātu ekskrēciju, kaulu

formāciju un kaulu resorbciju.

D₃ vitamīns ir nepieciešams normāla kaula veidošanās procesā. D vitamīna deficīts veidojas, kad ir

nepietiekama saules gaismas iedarbība, kā arī nepietiekama uzņemšana ar pārtikas produktiem.

Vitamīna deficīts izraisa negatīvu kalcija līdzsvaru, kaulu trauslumu, un paaugstina skeleta kaulu

lūzumu risku. Smagos gadījumos nepietiekamība izraisa sekundāru hiperparatireozi, hipofosfatēmiju,

proksimālo muskuļu vājumu un osteomalāciju, kas palielina negadījumu un lūzumu risku

osteoporotiskiem pacientiem. Papildu D vitamīns samazina šos riskus un to sekas.

Osteoporozi definē kā mugurkaula vai gūžas locītavas kaulu minerālvielu blīvuma (KMB)

2,5 standartnovirzes zem vidējā KMB veselu jaunu cilvēku populācijā vai iepriekšēju lūzumu kaulu

trausluma dēļ, neatkarīgi no KMB.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Alendronāta/D₃ vitamīna pētījumi

Alendronāta/D₃ vitamīna kombinācijas mazākās devās (alendronāts 70 mg/D₃ vitamīns 2800 SV) ietekme uz D vitamīnu tika noteikta 15 nedēļu ilgā, daudznacionālā pētījumā 682 osteoporotiskām sievietēm pēcmenopauzes periodā (D 25-hidroksivitamīna izejas līmenis asinīs: vidējai 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; robežās no 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml]). Pacientes vienu reizi nedēļā saņēma alendronāta/D₃ vitamīna kombinācijas mazāko devu (70 mg/2800 SV) (n=350) vai alendronātu 70 mg (n=332); D vitamīna papildus lietošana tika aizliegta. Pēc 15 terapijas nedēļām D 25-hidroksivitamīna līmenis bija būtiski augstāks (26 %) alendronāta/D₃ vitamīna kombinācijas (70 mg/2800 SV) grupā (56 nmol/l [23 ng/ml], salīdzinot ar alendronāta grupu (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). 15 nedēļu laikā pacienšu ar D vitamīna deficītu skaits procentos (D 25-hidroksivitamīns serumā < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) bija būtiski samazinājies par 62,5 %, lietojot alendronāta/D₃ vitamīna kombināciju (70 mg/2800 SV), salīdzinot ar alendronātu (attiecīgi 12 % un 32 %). Pacienšu ar D vitamīna deficītu skaits procentos (D 25-hidroksivitamīns serumā < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml} būtiski samazinājās par 92 %, lietojot alendronāta/D₃ vitamīna kombināciju (70 mg/2800 SV), salīdzinot ar alendronātu (attiecīgi 1 % un 13 %). Šajā pētījumā vidējais D 25-hidroksivitamīna līmenis 15. nedēļā pacientēm ar D vitamīna nepietiekamību izejas līmenī (D 25-hidroksivitamīns 22,5 līdz 37,5 nmol/l [9 līdz < 15 ng/ml]) paaugstinājās no 30 nmol/l (12,1 ng/ml) līdz 40 nmol/l (15,9 ng/ml) alendronāta/D₃ vitamīna kombinācijas (70 mg/2800 SV) grupā (n=75) un samazinājās no 30 nmol/l (12,0 ng/ml) izejas līmenī līdz 26 nmol/l (10,4 ng/ml) 15. nedēļā alendronāta grupā (n=70). Netika novērotas atšķirības vidējā kalcija un fosfātu līmenī asinīs, vai kalcija līmenī 24-stundu urīnā abās terapijas grupās.

Alendronāta/D₃ vitamīna kombinācijas mazākās devas (alendronāts 70 mg/ D₃ vitamīns 2800 SV) plus papildus 2800 SV D₃ vitamīna ar kopējo devu 5600 SV (D₃ vitamīna daudzums alendronāta/D₃vitamīna lielākajā devā) vienu reizi nedēļā iedarbību pētīja 24 nedēļu ilgā pagarinājuma pētījumā, kur piedalījās 619 sievietes ar osteoporozi pēcmenopauzes periodā. Pacientes D₃ vitamīna 2800 grupā lietoja alendronāta/D₃ vitamīna kombināciju (70 mg/2800 SV) (n=299) un pacientes D₃ vitamīna 5600 grupā lietoja alendronāta/D₃ vitamīna kombināciju (70 mg/2800 SV) plus papildus 2800 SV D3 vitamīna (n=309) vienu reizi nedēļā; tika atļauts papildus lietot D vitamīna pārtikas piedevas. Pēc 24 nedēļu ārstēšanas vidējais D 25-hidroksivitamīna līmenis serumā bija nozīmīgi augstāks D₃ vitamīna 5600 grupā (69 nmol/l [27,6 ng/ml]) kā D₃ vitamīna 2800 grupā (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). 24 nedēļu pagarinājuma pētījuma pacientu ar D vitamīna nepietiekamību skaits procentos bija 5,4% D₃ vitamīna 2800 grupā, salīdzinot ar 3,2% D₃ vitamīna 5600 grupā. Pacientu ar D vitamīna deficītu skaits procentos bija 0,3% D₃ vitamīna 2800 grupā, salīdzinot - nulle D₃ vitamīna 5600 grupā. Abās terapijas grupās vidējais kalcija līmenis, fosfātu līmenis vai 24-stundu kalcija līmenis urīnā bija līdzīgs. Pacientu ar hiperkalciūriju skaits procentos 24 nedēļu pagarinājuma pētījuma beigās starp abām terapijas grupām statistiski neatšķīrās.

Alendronāta pētījumi

Alendronāta 70 mg (n = 519) un alendronāta 10 mg vienu reizi dienā (n = 370) terapeitiskā līdzvērtība

tika pierādīta vienu gadu ilgā daudzcentru pētījumā sievietēm ar osteoporozi pēcmenopauzes periodā.

Vidējie KMB paaugstināšanās lielumi mugurkaula jostas daļā pēc viena gada bija 5,1 % (95 % TI:

4,8; 5,4 %) grupā, kura lietoja 70 mg vienu reizi nedēļā un 5,4 % (95 % TI: 5,0; 5,8 %) grupā, kura

lietoja 10 mg dienā. Vidējais KMB pieaugums bija 2,3 % un 2,9 % gūžas kaula kakliņam un 2,9 % un

3,1 % gūžai kopumā, atbilstoši lietojot 70 mg vienu reizi nedēļā un 10 mg dienā. KMB paaugstināšanas arī citās skeleta vietās abām grupām bija līdzīga.

Alendronāta ietekmi uz kaulu masu un lūzumu biežumu sievietēm pēcmenopauzes periodā pārbaudīja

divos identiska dizaina (n = 994) sākotnējās efektivitātes pētījumos, kā arī Lūzumu pētījumā

(Fracture Intervention Trial) (FIT: n=6459).

Sākotnējās efektivitātes pētījumos pacientēm, kuras saņēma alendronātu 10 mg/dienā, vidējais KMB

pieaugums mugurkaula jostas skriemeļos, gūžas kaula kakliņā un grozītājā pēc trīs gadiem, salīdzinot

ar placebo, bija attiecīgi 8,8 %, 5,9 % un 7,8 %. Nozīmīgi paaugstinājās arī kopējais ķermeņa KMB.

Ar alendronātu ārstētiem pacientiem par 48 % samazinājās viena vai vairāku vertebrālo lūzumu

biežums, salīdzinot ar tiem, kas lietoja placebo (alendronāts 3,2 %, salīdzinot ar placebo 6,2 %).

Divus gadus ilgs šo pētījumu pagarinājums parādīja, ka KMB mugurkaulā un grozītājā turpināja

pieaugt un KMB gūžas kaula kakliņā un skeletā kopumā saglabājās.

FIT veidoja divi placebo kontrolēti pētījumi, kuros alendronātu lietoja katru dienu (5 mg/dienā divus

gadus un 10 mg/dienā vai nu vienu vai divus papildus gadus):

FIT 1: trīs gadus ilgs pētījums ar 2027 pacientiem, kuriem pirms pētījuma bija bijis vismaz

viens mugurkaula (kompresijas) lūzums. Šajā pētījumā katru dienu lietotais alendronāts

samazināja ≥1 jauna mugurkaula lūzuma sastopamības biežumu par 47 % (alendronāts 7,9 %,

salīdzinot ar placebo 15,0 %). Papildus tam, statistiski nozīmīgi samazinājās gūžas lūzumu

sastopamības biežums (1,1, salīdzinot ar 2,2 %, samazināšanās par 51 %).

FIT 2: četrus gadus ilgs pētījums ar 4432 pacientiem ar zemu kaulu masu, bet bez mugurkaula

lūzuma pirms pētījuma. Šajā pētījumā, analizējot osteoporotisku sieviešu apakšgrupu (37 % no

vispārējās pētījuma populācijas, bija definīcijai atbilstoši osteoporozes kritēriji) novēroja

būtisku atšķirību starp gūžas lūzumu sastopamības biežumu (alendronāts 1,0 % salīdzinot ar

placebo 2,2 %, samazināšanās par 56 %) un ≥1 jauna mugurkaula lūzuma sastopamības

biežumu (2,9, salīdzinot ar 5,8 %, samazināšanās par 50 %).

Laboratorijas izmeklējumu rezultāti

Klīniskajos pētījumos ir novērota asimptomātiska, viegla un pārejoša seruma kalcija un fosfātu līmeņa

pazemināšanās attiecīgi aptuveni 18 % un 10 % pacientu, kuri lietoja alendronātu 10 mg/dienā,

salīdzinājumā ar aptuveni 12 % un 3 % no placebo lietotājiem. Tomēr seruma kalcija pazemināšanās

līdz < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) un seruma fosfāta pazemināšanās līdz ≤ 2,0 mg /dl (0,65 mmol/l)

gadījumu biežums abās ārstēšanas grupās bija līdzīgs.

Pediatriskā populācija

Nātrija alendronāts ir pētīts ar nelielu skaitu 18 gadu vecumu nesasniegušu pacientu, kam bija

osteogenesis imperfecta. Rezultāti nav pietiekami, lai pamatotu nātrija alendronāta lietošanu bērniem

ar osteogenesis imperfecta.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Alendronāts

Uzsūkšanās

Salīdzinot ar intravenozu references devu, alendronāta vidējā perorālā biopieejamība devām robežās

no 5 līdz 70 mg sievietēm bija 0,64 %, ja alendronātu lietoja pēc naktsmiera tukšā dūšā divas stundas

pirms standartizētām brokastīm. Biopieejamība samazinājās līdzīgi līdz 0,46 % un 0,39 %, ja

alendronātu ordinēja stundu vai pusstundu pirms standartizētām brokastīm. Osteoporozes pētījumos

alendronāts bija efektīvs, ja to nozīmēja 30 minūtes pirms dienas pirmās maltītes vai dzēriena.

Alendronāta sastāvdaļa kombinētajās alendronāta/D₃ vitamīna (70 mg/5600 IU) tabletēs ir bioekvivalenta alendronāta 70 mg tabletēm.

Biopieejamība bija niecīga, ja alendronātu nozīmēja līdz divām stundām pēc standartizētām brokastīm

vai to laikā. Vienlaicīga alendronāta lietošana kopā ar kafiju vai apelsīnu sulu samazināja

biopieejamību aptuveni par 60 %.

Veseliem cilvēkiem prednizona lietošana (20 mg trīs reizes dienā, piecas dienas) klīniski nozīmīgi

neizmainīja alendronāta perorālo biopieejamību (vidējā paaugstināšanās robežās no 20 % līdz 44 %).

Izkliede

Pētījumi ar žurkām pierādīja, ka alendronāts pārejoši izplatās mīkstos audos pēc 1 mg/kg intravenozas

ievadīšanas, bet pēc tam ātri pārvietojas uz kauliem vai izdalās urīnā. Cilvēkiem vidējais līdzsvara

stāvokļa izkliedes tilpums, neskaitot kaulus, ir vismaz 28 litri. Zāļu koncentrācija plazmā pēc

iekšķīgas terapeitiskas devas ir pārāk zema, lai to varētu noteikt analītiski (< 5 ng/ml). Saistīšanās ar

proteīniem cilvēka plazmā ir aptuveni 78 %.

Biotransformācija

Nav pierādījumu tam, ka alendronāts dzīvniekos vai cilvēkos metabolizētos.

Eliminācija

Pēc vienreizējas [¹⁴C] alendronāta intravenozas devas, aptuveni 50 % no radioaktivitātes izdalās urīnā

72 stundu laikā, fekālijās radioaktivitāti konstatē vai nu maz, vai nemaz. Pēc vienreizējas 10 mg

intravenozas devas, renālais alendronāta klīrenss bija 71 ml/min, un sistēmiskais klīrenss nepārsniedza

200 ml/min. Plazmas koncentrācija samazinājās par vairāk kā 95 % 6 stundu laikā pēc intravenozas

ievadīšanas. Ir aprēķināts, ka terminālais pusperiods cilvēkiem pārsniedz 10 gadus, atspoguļojot

alendronāta izdalīšanos no skeleta. Alendronāts neizdalās caur skābju vai bāzu transporta sistēmām

žurku nierēs, tādēļ nav gaidāms, ka tas varētu iejaukties citu zāļu ekskrēcijā caur šīm sistēmām

cilvēkiem.

Holekalciferols

Uzsūkšanās

Veseliem pieaugušajiem (vīriešiem un sievietēm), lietojot alendronāta/D₃ vitamīna tabletes pēc naktsmiera tukšā dūšā un divas stundas pirms brokastīm, vidējais laukums zem seruma koncentrācijas laika līknes (AUC0-80 st.) D3 vitamīnam (nav piemērots endogēnajam D3 vitamīna līmenim) bija 490,2 ng•st./ml. Vidējā maksimālā D3 vitamīna koncentrācija serumā (Cmax) bija 12,2 ng/ml, un mediānais laiks maksimālās seruma koncentrācijas sasniegšanai (Tmax) bija 10,6 stundas. Alendronāta/D₃ vitamīna kombinācijas D3 vitamīna (5600 SV) biopieejamība ir līdzīga tikai D3 vitamīna (5600 SV) biopieejamībai.

Izkliede

Pēc uzsūkšanās D₃ vitamīns nokļūst asinīs kā daļa no hilomikrona. D₃ vitamīns strauji izplatās,

galvenokārt aknās, kur metabolizējas par D₃ 25-hidroksivitamīnu, kas ir galvenā uzkrājuma forma.

Mazāks daudzums nokļūst muskuļu un tauku šūnās, un tur uzkrājas D₃ vitamīna veidā, lai vēlāk

nokļūtu cirkulatorajā sistēmā. Cirkulējošais D₃ vitamīns saistās ar D vitamīnu veidojošajām

olbaltumvielām.

Biotransformācija

D₃ vitamīns aknās strauji metabolizējas par D₃ 25-hidroksivitamīnu hidroksilācijas ceļā, un pēc tam

nierēs metabolizējas par D₃ 1,25-dihidroksivitamīnu, kas ir bioloģiski aktīvā forma. Tālāka

hidroksilācija notiek pirms eliminācijas. Neliels D₃ vitamīna daudzums pirms eliminācijas tiek

pakļauts glikuronizācijai.

Eliminācija

Ja radioaktīvi iezīmētu D₃ vitamīnu ordinēja veseliem cilvēkiem, vidējā radioaktīvi iezīmētās vielas

ekskrēcija urīnā pēc 48 stundām bija 2,4 % un vidējā ekskrēcija fekālijās pēc 4 dienām bija 4,9 %.

Abos gadījumos izdalītā radioaktivitāte bija gandrīz tikai sākumvielas metabolītu veidā. Vidējais D₃

vitamīna eliminācijas pusperiods serumā pēc iekšķīgas alendronāta/D₃ vitamīna kombinācijas (70 mg/2800 SV) lietošanas ir aptuveni 24 stundas.

Nieru darbības traucējumi

Preklīniskie pētījumi liecina, ka zāles, kas neizgulsnējas kaulos, ātri izdalās urīnā. Dzīvniekiem netika

atrasti pierādījumi par kaulu uzņemšanas piesātināšanos pēc pastāvīgas nozīmēšanas ar kumulatīvām

intravenozām devām līdz 35 mg/kg. Lai gan nav pieejama klīniska informācija, jādomā, ka tāpat kā

dzīvniekiem, alendronāta eliminācija caur nierēm samazināsies arī pacientiem ar nieru darbības

traucējumiem. Tādēļ pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir iespējama nedaudz lielāka

alendronāta uzkrāšanās kaulā (skatīt 4.2 apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Nav veikti neklīniskie pētījumi alendronāta un holekalciferola kombinācijai.

Alendronāts

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti,

genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Pētījumi ar žurkām

parādīja, ka ārstēšana ar alendronātu grūtniecības laikā saistās ar distociju mātītēm dzemdību laikā,

kas saistāma ar hipokalciēmiju. To žurku, kas pētījumos saņēma lielas devas, augļiem parādījās

palielinātas nepilnīgas pārkaulošanās sastopamība. Nozīmība cilvēkiem nav zināma.

Holekalciferols

Pētījumos ar dzīvniekiem tika novērota reproduktīvā toksicitāte, ja tika ievadītas devas, kas

ievērojami pārsniedz cilvēka terapeitiskās devas.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Vidējas virknes triglicerīdi

Butilhidroksitoluols

Saharoze

Želatīns

Preželatinēta ciete

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Mikrokristāliskā celuloze

Laktoze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā blistera iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

OPA-Al-PVH/Al blisteri, iepakoti kartona kastītē pa 4 vai 12 tabletēm.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint-Priest

Francija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

09/2018

SASKAŅOTS ZVA 01-11-2018

PAGE \* MERGEFORMAT 1