Adrovance

Tablete

Adrovance

Kartona kastīte, Al/Al blisteris, N2
Acidum alendronicum Colecalciferolum

pCloud Premium
UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Zāļu produkta identifikators

EU/1/06/364/006

Zāļu reģistrācijas numurs

EU/1/06/364/006

Ražotājs

Merck Sharp & Dohme B.V., Netherlands

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

02-OCT-07

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

70mg/5600 SV

Zāļu forma

Tablete

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Merck Sharp & Dohme B.V., Netherlands

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletes ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletes Katra tablete satur 70 mg alendronskābes (Alendronic acid) nātrija trihidrāta veidā un 70 mikrogramu (2800 SV) holekalciferola (Colecalciferol) (D3 vitamīna).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra tablete satur 62 mg laktozes (bezūdens laktozes veidā) un 8 mg saharozes.
ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletes Katra tablete satur 70 mg alendronskābes (Alendronic acid) nātrija trihidrāta veidā un140 mikrogramu (5600 SV) holekalciferola (Colecalciferol) (D3 vitamīna).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra tablete satur 63 mg laktozes (bezūdens laktozes veidā) un 16 mg saharozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Tablete.
ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletes Neregulārās kapsulas formas baltas vai pelēkbaltas tabletes, kurām vienā pusē iegravēts kaula attēls un otrā pusē uzraksts ‘710’.
ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletes Neregulārā taisnstūra formas baltas vai pelēkbaltas tabletes, kurām vienā pusē iegravēts kaula attēls un otrā pusē uzraksts ‘270’.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
ADROVANCE indicēts osteoporozes ārstēšanai pēcmenopauzes periodā sievietēm ar D vitamīna nepietiekamības risku. Tas samazina mugurkaula un gūžas kaulu lūzuma risku.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Ieteicamā deva ir viena tablete vienu reizi nedēļā.
Pacienti ir jāinformē par to, ka, ja viņi aizmirsuši iedzert paredzēto ADROVANCE devu, viņiem ir jāiedzer tablete no rīta, pēc tam, kad viņi par to ir atcerējušies. Pacientiem nav jālieto divas tabletes vienā dienā, bet jāatgriežas pie lietošanas shēmas - viena tablete vienu reizi nedēļā viņu izvēlētajā nedēļas dienā.
2

Ņemot vērā osteoporozes norises procesa veidu, ADROVANCE ir indicēts ilgstošai lietošanai. Optimālais osteoporozes ārstēšanas laiks ar bisfosfonātiem nav noteikts. Periodiski jāizvērtē nepieciešamība turpināt ārstēšanu, vadoties pēc katra slimnieka stāvokļa un izvērtējot ADROVANCE ieguvuma/riska faktorus, it īpaši pēc 5 vai vairāk gadu ilgas lietošanas.
Pacientiem jāsaņem papildus kalcijs, ja tā daudzums uzturā ir nepietiekams (skatīt 4.4. apakšpunktu). Par papildus D vitamīna lietošanu jāizlemj katram pacientam individuāli, ņemot vērā ar vitamīniem un pārtikas piedevām uzņemto D vitamīna daudzumu.
ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletes Nav pētīta ADROVANCE D3 vitamīna devas 2800 SV reizi nedēļā ekvivalence ar D vitamīna dienas devu pa 400 SV.
ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletes Nav pētīta ADROVANCE D3 vitamīna devas 5600 SV reizi nedēļā ekvivalence ar D vitamīna dienas devu pa 800 SV.
Gados vecāki pacienti Klīniskajos pētījumos nekonstatēja no vecuma atkarīgu alendronāta efektivitātes vai drošuma profila atšķirību. Tāpēc gados vecākiem pacientiem devas korekcija nav nepieciešama.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks nekā 35 ml/min, ADROVANCE neiesaka lietot nepietiekamās pieredzes dēļ. Devas korekcija nav nepieciešama pacientiem ar kreatinīna klīrensu virs 35 ml/min.
Pediatriskā populācija ADROVANCE drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem nav pierādīta. Šīs zāles nedrīkst lietot bērniem līdz 18 gadiem, jo dati par alendronskābes un holekalciferola kombinācijas lietošanu nav pieejami. Pašlaik pieejamie dati par alendronskābes lietošanu pediatriskajā populācijā ir aprakstīti 5.1. apakšpunktā.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
Lai nodrošinātu atbilstošu alendronāta absorbciju:
ADROVANCE jālieto, uzdzerot tikai tīru ūdeni (nedrīkst lietot minerālūdeni), vismaz 30 minūtes pirms dienas pirmās maltītes, dzēriena vai zālēm (tai skaitā antacīdiem līdzekļiem, kalciju saturošiem uztura bagātinātājiem un vitamīniem). Citi dzērieni (ieskaitot minerālūdeni), ēdieni un dažas zāles, iespējams, samazina alendronāta uzsūkšanos (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Lai samazinātu barības vada kairinājuma un nevēlamo blakusparādību risku, precīzi jāievēro sekojošie norādījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu):
 ADROVANCE ir jānorij tikai no rīta pēc piecelšanās, uzdzerot pilnu glāzi ūdens (ne mazāk kā 200 ml).
 Pacientiem jānorij tikai vesela ADROVANCE tablete. Pacienti nedrīkst smalcināt vai košļāt tableti, vai pieļaut tabletes izkušanu mutē, jo ir iespējama čūlu veidošanās mutē un rīklē.
3

 Pacienti drīkst apgulties ne ātrāk kā 30 minūtes pēc ADROVANCE lietošanas un ne ātrāk kā pēc pirmās rīta maltītes ieturēšanas.
 ADROVANCE nedrīkst lietot pirms gulētiešanas vai pirms piecelšanās no rīta.
4.3. Kontrindikācijas
 Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
 Barības vada slimības, kas aizkavē barības vada iztukšošanos, piemēram, striktūra vai ahalāzija.
 Nespēja nostāvēt vai nosēdēt vertikāli vismaz 30 minūtes.
 Hipokalciēmija.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Alendronāts
Augšējā kuņģa-zarnu trakta blakusparādības Alendronāts var izraisīt kuņģa un zarnu trakta augšdaļas gļotādas vietēju kairinājumu. Ir iespējama blakusslimības pasliktināšanās, tāpēc jāievēro piesardzība, nozīmējot alendronātu pacientiem ar aktīviem kuņģa un zarnu trakta augšējās daļas traucējumiem, piemēram, disfāgiju, barības vada slimībām, gastrītu, duodenītu, čūlām vai ar nopietnu kuņģa un zarnu trakta slimību nesenā anamnēzē (iepriekšējā gada laikā), piemēram, peptisku čūlu, vai aktīvu kuņģa un zarnu trakta asiņošanu, vai ar ķirurģiskām manipulācijām kuņģa un zarnu trakta augšdaļā, izņemot piloroplastiku (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ordinējot zāles pacientiem ar zināmu Bareta barības vada patoloģiju, ārstam jāizvērtē alendronāta lietošanas ieguvums un potenciālais risks katram pacientam individuāli.
Ir bijuši ziņojumi par barības vada reakcijām (dažreiz smagām, kuru terapijai bija nepieciešama hospitalizācija), piemēram, ezofagītu, barības vada čūlu un eroziju, reti ar sekojošām barības vada striktūrām tiem pacientiem, kuri bija saņēmuši alendronātu. Tādēļ ārstiem ir jāseko jebkādām pazīmēm vai simptomiem, kas varētu norādīt uz iespējamu barības vada kairinājumu, un pacientiem jāiesaka pārtraukt alendronāta lietošanu un griezties pēc medicīniskas palīdzības gadījumos, ja parādās barības vada kairinājuma simptomi, piemēram, disfāgija, sāpes rijot vai retrosternālas sāpes, parādās dedzināšana vai pastiprinās esošā dedzināšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Smagu barības vada reakciju risks šķiet lielāks tiem pacientiem, kuri alendronātu nelieto atbilstoši norādījumiem un/vai turpina lietot alendronātu pēc tam, kad parādās simptomi, kas liecina par iespējamu barības vada kairinājumu. Ir ļoti svarīgi, lai pacientam būtu pilnīga lietošanas instrukcija un pacients to saprastu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacienti jāinformē, ka šo norādījumu neievērošana var paaugstināt barības vada bojājumu risku.
Lai gan plašos klīniskos pētījumos nekonstatēja paaugstinātu risku, ir bijuši reti (pēc reģistrācijas) ziņojumi par divpadsmitpirkstu zarnas un kuņģa čūlas gadījumiem, no kuriem daži bija smagi un ar komplikācijām (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Žokļa osteonekroze Ir ziņots par žokļa osteonekrozi, parasti saistībā ar zobu ekstrakciju un/vai lokālām infekcijām (tai skaitā osteomielītu) vēža pacientiem, kuru ārstēšanas kursa sastāvā, primāri, ir intravenozi ievadāmie bisfosfonāti. Daudzi no šiem pacientiem saņēma arī ķīmijterapiju un
4

kortikosteroīdus. Par žokļa osteonekrozi ziņots arī osteoporozes pacientiem, kuri bisfosfonātus lietoja iekšķīgi.
Novērtējot žokļa osteonekrozes attīstības risku pacientam, jāņem vērā šādi riska faktori:  bisfosfonātu iedarbības stiprums (vislielākais ir zoledronskābei), lietošanas veids
(skatīt iepriekš) un kumulatīvā deva;  vēzis, ķīmijterapija, staru terapija, kortikosteroīdi, angioģenēzes inhibitori, smēķēšana;  zobu slimība anamnēzē, slikta mutes dobuma higiēna, periodontīts, invazīvas
zobārstniecības procedūras un slikti uzstādītas zobu protēzes.
Pacientiem ar sliktu zobu veselības stāvokli pirms ārstēšanas ar iekšķīgi lietojamiem bisfosfonātiem jānovērtē zobu stāvoklis un atbilstoši jāveic stomatoloģiskie profilakses pasākumi.
Ārstēšanas laikā šiem pacientiem, ja vien iespējams, jāizvairās no invazīvām dentālām procedūrām. Pacientiem, kuriem bisfosfonātu terapijas laikā attīstās žokļa osteonekroze, zobu ķirurģija stāvokli var paasināt. Nav pieejami dati par to, vai ārstēšanas pārtraukšana ar bisfosfonātiem samazina žokļa osteonekrozes risku pacientiem, kuriem nepieciešamas dentālās procedūras. Sastādot terapijas plānu, ārstējošam ārstam jānovērtē pacienta klīniskais stāvoklis, ņemot vērā ieguvumu/risku katram pacientam individuāli.
Terapijas ar bisfosfonātiem laikā visiem pacientiem jāiesaka uzturēt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāras zobu pārbaudes, kā arī ziņot par jebkādiem simptomiem mutes dobumā, piemēram, zobu kustīgumu, sāpēm vai tūsku.
Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze Lietojot bisfosfonātus, galvenokārt saistībā ar ilgtermiņa terapiju, ziņots par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi. Iespējamie ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes riska faktori ir steroīdu lietošana un ķīmijterapija, un/vai vietējie riska faktori, piemēram, infekcija vai trauma. Pacientiem, kuri lieto bisfosfonātus, jāapsver ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamība, ja novērojami sekojoši ar ausi saistīti simptomi kā sāpes vai izdalījumi no auss, vai hroniskas auss infekcijas.
Sāpes skeleta-muskuļu sistēmā Ir ziņots par kaulu, locītavu un/vai muskuļu sāpēm pacientiem, kuri lietoja bisfosfonātus. Pēc zāļu reģistrācijas šie simptomi reti ir bijuši smagi un/vai izraisījuši darba nespēju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Simptomu sākuma laiks variē no vienas dienas līdz vairākiem mēnešiem pēc terapijas uzsākšanas. Lielākai daļai pacientu simptomi pārgāja pēc terapijas pārtraukšanas. Simptomi atkārtojās, ja atkārtoti tika lietotas tā pašas zāles vai citi bisfosfonāti.
Netipiski augšstilba kaula lūzumi Saņemti ziņojumi par netipiskiem subtrohanteriem un diafizāriem augšstilba kaula lūzumiem, galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Šādi taisni vai slīpi lūzumi var rasties jebkurā vietā visa augšstilba kaula garumā, sākties tieši zem mazā trohantera līdz pat suprakondilārajam izliekumam. Šie lūzumi visbiežāk rodas pēc nelielas traumas vai ar traumām nesaistītos gadījumos, un dažiem pacientiem vairākas nedēļas vai mēnešus pirms pilnīga augšstilba kaula lūzuma novēroja sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži saistītas ar saskatāmām stresa lūzumu pazīmēm. Lūzumi bieži ir bilaterāli; tādēļ ar pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bisfosfonātiem un kuriem ir apstiprināts augšstilba kaula korpusa lūzums, jāveic arī kontralaterālā augšstilba kaula izmeklēšana. Pēc šādiem lūzumiem ziņots par apgrūtinātu kaulu saaugšanu. Pamatojoties uz individuālu ieguvuma un riska novērtējumu, un, kamēr tiek novērtēts pacienta stāvoklis, pacientiem ar aizdomām par augšstilba kaula netipiskiem lūzumiem jāapsver bisfosfonātu terapijas pārtraukšana. Ārstēšanas laikā ar bisfosfonātiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par sāpēm augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, un pacientiem, kuriem attīstās šādi simptomi, jāveic iespējamā augšstilba kaula lūzuma izmeklēšana.
5

Nieru darbības traucējumi ADROVANCE neiesaka pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kam kreatinīna klīrenss ir mazāks nekā 35 ml/min (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Kaulu un minerālvielu vielmaiņa Jāapsver, vai osteoporozei nav arī kādi citi cēloņi, ne tikai estrogēnu deficīts un novecošana.
Hipokalciēmija jākoriģē pirms ADROVANCE terapijas uzsākšanas (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pirms šo zāļu lietošanas uzsākšanas efektīvi jāārstē arī citi minerālu vielmaiņas traucējumi (piemēram, D vitamīna deficīts un hipoparatireoze). D vitamīna daudzums ADROVANCE nav piemērots D vitamīna deficīta korekcijai. Šādā gadījumā pacientiem ADROVANCE terapijas laikā jākontrolē kalcija līmenis asinīs un hipokalciēmijas simptomi.
Alendronātam piemīt spēja palielināt minerālvielu daudzumu kaulā, tādēļ tas varētu izraisīt nelielu, asimptomātisku kalcija un fosfātu samazināšanos serumā, īpaši pacientiem, kuri lieto glikokortikosteroīdus un kuriem varētu būt samazināta kalcija uzsūkšanās. Parasti tas ir neliels un bez simptomiem. Tomēr ir bijuši reti ziņojumi par simptomātisku hipokalciēmiju, kas reizēm bija smaga un bieži tika novērota pacientiem ar predisponējošiem stāvokļiem (piemēram, ar hipoparatireozi, D vitamīna deficītu un kalcija malabsorbciju) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Holekalciferols D3 vitamīns var palielināt hiperkalciēmiju un/vai hiperkalciūriju, ja to ordinē pacientiem ar
slimībām, kas saistītas ar neregulētu kalcitriola pārprodukciju (piemēram, leikozi, limfomu, sarkoidozi).
Šiem pacientiem jākontrolē kalcija līmenis urīnā un serumā.
D3 vitamīns var pienācīgi neuzsūkties pacientiem ar malabsorbciju.
Palīgvielas Zāles satur laktozi un saharozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu
fruktozes nepanesību, galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu, glikozes-galaktozes malabsorbciju
vai saharozes-izomaltāzes nepietiekamību.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Alendronāts Iespējams, ka ēdiens un dzērieni (ieskaitot minerālūdeni), kalciju saturoši preparāti, antacīdie līdzekļi un citas iekšķīgi lietojamas zāles var ietekmēt alendronāta uzsūkšanos, ja tos lieto vienlaicīgi. Tādēļ pēc alendronāta iedzeršanas, pacientam ir jāpagaida vismaz 30 minūtes un tikai tad var lietot jebkādas citas iekšķīgi lietojamas zāles (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Tā kā nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) lietošana izraisa kuņģa-zarnu trakta kairinājumu, lietojot tos kopā ar alendronātu, jāievēro piesardzība.
Holekalciferols Olestra, minerāleļļas, orlistats un žultsskābju sekvestranti (piemēram, holestiramīns,
kolestipols) var traucēt D vitamīna absorbciju. Pretkrampju līdzekļi, cimetidīns un tiazīdi var palielināt D vitamīna katabolismu. D vitamīna papildus nepieciešamību jāizvērtē individuāli.
6

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
ADROVANCE ir indicēts lietošanai tikai sievietēm pēc menopauzes, un tādēļ to nedrīkst lietot sievietes grūtniecības periodā un barošanas ar krūti laikā.
Grūtniecība Dati par alendronāta lietošanu grūtniecēm nav pieejami vai arī šie dati ir ierobežoti. Pētījumos ar dzīvniekiem ir novērota toksiska ietekme uz reproduktivitāti. Alendronāts, ko deva grūsnām žurkām, izraisīja distociju, kas saistīta ar hipokalciēmiju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pētījumi dzīvniekiem ar lielām D vitamīna devām liecināja par hiperkalciēmiju un reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). ADROVANCE nevajadzētu lietot grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai alendronāts/tā metabolīti izdalās mātes pienā. Nav iespējams izslēgt risku jaundzimušajam vai zīdainim.. Holekalciferols un daži tā aktīvie metabolīti izdalās mātes pienā. ADROVANCE nevajadzētu lietot barošanas ar krūti laikā.
Fertilitāte Bisfosfonāti tiek iekļauti kaulu struktūrā, no kurienes tie pakāpeniski izdalās vairāku gadu laikā. Kaulu struktūrā pieaugušajiem iekļauto bisfosfonātu daudzums, un tādējādi arī iespējamais daudzums, kas nonāk atpakaļ asinsritē, ir tieši saistīts ar bisfosfonātu devu un lietošanas ilgumu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nav datu par risku cilvēka auglim. Tomēr, ja sievietei iestājas grūtniecība laikā pēc bisfosfonātu terapijas kursa pabeigšanas, teorētiski pastāv kaitējuma risks auglim, galvenokārt skeleta bojājumiem. Nav pētīta mainīgo parametru ietekme uz risku, piemēram, laiks starp bisfosfonātu terapijas pārtraukšanu un grūtniecības iestāšanos, konkrētu bisfosfonātu lietošanu un lietošanas veidu (intravenozi vai iekšķīgi).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
ADROVANCE neietekmē, vai arī nedaudz tieši ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem var rasties noteiktas nevēlamas blakusparādības (piemēram, redzes miglošanās, reibonis vai stipras kaulu, muskuļu vai locītavu sāpes (skatīt 4.8. apakšpunktu)), tas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila apkopojums Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ir augšējā kuņģa-zarnu trakta blakusparādības, tostarp sāpes vēderā, dispepsija, barības vada čūlas, disfāgija, meteorisms un gastroezofageālais atvilnis (> 1 %).
Blakusparādību apkopojums tabulā Klīnisko pētījumu un/vai alendronāta lietošanas laikā pēc reģistrācijas ir ziņots par zemāk uzskaitītajām nevēlamajām blakusparādībām.
Alendronāta un holekalciferola kombinācijai papildus nav ziņots par citām nevēlamajām blakusparādībām.
Biežums tiek definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000).
7

Orgānu sistēmu

Biežums

klasifikācija

Imūnās sistēmas traucējumi Reti

Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi

Reti
Bieži Retāk Retāk Bieži Ļoti reti

Kuņģa-zarnu trakta

Bieži

Retāk Reti

Blakusparādības
paaugstinātas jutības reakcijas, ieskaitot nātreni un angioneirotisko tūsku simptomātiska hipokalciēmija, bieži saistīta ar veicinošiem stāvokļiem.§ galvassāpes, reibonis† disgeisija† acs iekaisums (uveīts, sklerīts vai episklerīts) vertigo† ārējā dzirdes kanāla osteonekroze (bisfosfonātu klases nevēlamā blakusparādība) sāpes vēderā, dispepsija, aizcietējums, caureja, meteorisms, barības vada čūla*, disfāgija*, vēdera izplešanās, skābas atraugas slikta dūša, vemšana, gastrīts, barības vada iekaisums*, barības vada erozijas*, melena† barības vada striktūras*, orofaringeālās čūlas*, kuņģa-zarnu trakta augšējās daļas bojājumi (perforācijas, čūlas, asiņošana)§

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži Retāk Reti

Skeleta-muskuļu un

Ļoti bieži

saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

alopēcija†, nieze† izsitumi, eritēma izsitumi ar paaugstinātu jutību pret gaismu, smagas ādas reakcijas, ieskaitot Stīvensa Džonsona sindromu un toksisko epidermālo nekrolīzi skeleta-muskuļu (kaulu, muskuļu vai locītavu) sāpes, dažreiz smagas†§ locītavu pietūkums†

Reti

žokļa osteonekroze‡§; netipiski subtrohanteri

un diafizāri augšstilba kaula lūzumi

(bisfosfonātu klasei raksturīgas

Vispārējie traucējumi un Bieži

blakusparādības) astēnija†, perifērā tūska†

reakcijas ievadīšanas vietā Retāk

pārejoši simptomi, tādi kā akūtās fāzes

atbildes reakcijas (mialģija, savārgums un

reti – drudzis), parasti saistīti ar terapijas uzsākšanu† §Skatīt 4.4. apakšpunktu †Biežums klīniskajos pētījumos zāļu un placebo grupās bija līdzīgs.

*Skatīt 4.2. un 4..4 apakšpunktu ‡Šīs blakusparādības tika identificētas pēcreģistrācijas periodā. Biežuma kategorija "reti"

tika noteikta, balstoties uz atbilstošiem klīniskajiem pētījumiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

8

4.9. Pārdozēšana
Alendronāts Simptomi Iekšķīgas pārdozēšanas gadījumā ir iespējama hipokalciēmija, hipofosfatēmija un blakusparādības kuņģa-zarnu trakta augšējā daļā, piemēram, kuņģa kairinājums, dedzināšana, ezofagīts, gastrīts vai čūla.
Ārstēšana Nav pieejama speciāla informācija par alendronāta pārdozēšanas terapiju. ADROVANCE pārdozēšanas gadījumā alendronāta saistīšanai ir jānozīmē piens vai antacīdie līdzekļi. Barības vada kairinājuma riska dēļ nedrīkst izraisīt vemšanu, un pacientam ir jāatrodas vertikāli.
Holekalciferols Nav dokumentēta D vitamīna toksicitāte ilgstošas terapijas laikā veseliem pieaugušajiem, lietojot mazākas devas par 10000 SV/dienā. Klīniskajos pētījumos līdz pieciem mēnešiem veseliem pieaugušajiem ordinējot D3 vitamīna devas pa 4000 SV dienā netika novērota hiperkalciūrija vai hiperkalciēmija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Līdzekļi kaulu slimību ārstēšanai, bisfosfonāti, kombinācijas, ATĶ kods: M05BB03
Darbības mehānisms
Alendronāts Alendronāta nātrija trihidrāts ir bisfosfonāts, kas inhibē kaula osteoklastisko resorbciju, tieši neietekmējot kaula veidošanos. Preklīniskos pētījumos konstatēja alendronāta lokalizēšanos galvenokārt aktīvās resorbcijas vietās. Osteoklastu aktivitāte tiek inhibēta, bet osteoklastu migrācija un piesaiste netiek ietekmēta. Ārstēšanas laikā ar alendronātu veidojas normālas kvalitātes kauls.
Holekalciferols (D3 vitamīns) D3 vitamīns veidojas ādā, ultravioletās gaismas ietekmē pārveidojoties no 7dehidroholesterīna par D3 vitamīnu. Ja saules gaismas iedarbība ir nepietiekama, D3 vitamīns jāuzņem ar pārtikas piedevām. D3 vitamīns aknās pārveidojas par D3 25-hidroksivitamīnu, kur, kamēr nepieciešams, tas tiek uzglabāts. Pārveidošanās par aktīvu kalciju-mobilizējošo hormonu D3 1,25-dihidroksivitamīnu (kalcitriolu) notiek nierēs, hidroksilācijas procesā. D3 1,25-dihidroksivitamīns pamatā palielina gan kalcija, gan fosfātu absorbciju zarnās, kā arī regulē kalcija līmeni asinīs, kalcija un fosfātu ekskrēciju, kaulu formāciju un kaulu resorbciju.
D3 vitamīns ir nepieciešams normāla kaula veidošanās procesā. D3 vitamīna deficīts veidojas, kad ir nepietiekama saules gaismas iedarbība, kā arī nepietiekama uzņemšana ar pārtikas produktiem. Vitamīna deficīts izraisa negatīvu kalcija līdzsvaru, kaulu trauslumu, un paaugstina skeleta kaulu lūzumu risku. Smagos gadījumos nepietiekamība izraisa sekundāru hiperparatireozi, hipofosfatēmiju, proksimālo muskuļu vājumu un osteomalāciju, kas palielina negadījumu un lūzumu risku osteoporotiskiem pacientiem. Papildu D vitamīns samazina šos riskus un to sekas.
9

Osteoporozi definē kā mugurkaula vai gūžas locītavas kaulu minerālvielu blīvuma (KMB ) 2,5 standartnovirzes zem vidējā KMB veselu jaunu cilvēku populācijā vai iepriekšēju lūzumu kaulu trausluma dēļ, neatkarīgi no KMB.
Klīniskā efektivitāte un drošums
ADROVANCE pētījumi ADROVANCE mazākas devas (alendronāts 70 mg/D3 vitamīns 2800 SV) ietekme uz D vitamīnu tika noteikta 15 nedēļu ilgā, daudznacionālā pētījumā 682 osteoporotiskām sievietēm pēcmenopauzes periodā (D 25-hidroksivitamīna izejas līmenis asinīs: vidējai 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; robežās no 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml]). Pacientes vienu reizi nedēļā saņēma ADROVANCE mazāko devu (70 mg/2800 SV) (n=350) vai FOSAMAX (alendronāts) 70 mg (n=332); D vitamīna papildus lietošana tika aizliegta. Pēc 15 terapijas nedēļām D 25-hidroksivitamīna līmenis bija būtiski augstāks (26 %) ADROVANCE (70 mg/2800 SV) grupā (56 nmol/l [23 ng/ml], salīdzinot ar alendronāta grupu (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). 15 nedēļu laikā pacienšu ar D vitamīna deficītu skaits procentos (D 25hidroksivitamīns serumā < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) bija būtiski samazinājies par 62,5 %, lietojot ADROVANCE (70 mg/2800 SV), salīdzinot ar alendronātu (attiecīgi 12 % un 32 %). Pacienšu ar D vitamīna deficītu skaits procentos (D 25-hidroksivitamīns serumā < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml} būtiski samazinājās par 92 %, lietojot ADROVANCE (70 mg/2800 SV) par 92 %, salīdzinot ar alendronātu (attiecīgi 1 % un 13 %). Šajā pētījumā vidējais D 25-hidroksivitamīna līmenis 15. nedēļā pacientēm ar D vitamīna nepietiekamību izejas līmenī (D 25-hidroksivitamīns 22,5 līdz 37,5 nmol/l [9 līdz < 15 ng/ml]) paaugstinājās no 30 nmol/l (12,1 ng/ml) līdz 40 nmol/l (15,9 ng/ml) ADROVANCE (70 mg/2800 SV) grupā (n=75) un samazinājās no 30 nmol/l (12,0 ng/ml) izejas līmenī līdz 26 nmol/l (10,4 ng/ml) 15. nedēļā alendronāta grupā (n=70). Netika novērotas atšķirības vidējā kalcija un fosfātu līmenī asinīs, vai kalcija līmenī 24-stundu urīnā abās terapijas grupās.
ADROVANCE mazākās devas (alendronāts 70 mg/ D3 vitamīns 2800 SV) plus papildus 2800 SV D3 vitamīna ar kopējo devu 5600 SV (D3 vitamīna daudzums ADROVANCE lielākajā devā) vienu reizi nedēļā iedarbību pētīja 24 nedēļu ilgā pagarinājuma pētījumā, kur piedalījās 619 sievietes ar osteoporozi pēcmenopauzes periodā. Pacientes D3 vitamīna 2800 grupā lietoja ADROVANCE (70 mg/2800 SV) (n=299) un pacientes D3 vitamīna 5600 grupā lietoja ADROVANCE (70 mg/2800 SV) plus papildus 2800 SV D3 vitamīna (n=309) vienu reizi nedēļā; tika atļauts papildus lietot D vitamīna pārtikas piedevas. Pēc 24 nedēļu ārstēšanas vidējais D 25-hidroksivitamīna līmenis serumā bija nozīmīgi augstāks D3 vitamīna 5600 grupā (69 nmol/l [27,6 ng/ml]) kā D3 vitamīna 2800 grupā (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). 24 nedēļu pagarinājuma pētījuma pacientu ar D vitamīna nepietiekamību skaits procentos bija 5,4% D3 vitamīna 2800 grupā, salīdzinot ar 3,2% D3 vitamīna 5600 grupā. Pacientu ar D vitamīna deficītu skaits procentos bija 0,3% D3 vitamīna 2800 grupā, salīdzinot - nulle D3 vitamīna 5600 grupā. Abās terapijas grupās vidējais kalcija līmenis, fosfātu līmenis vai 24-stundu kalcija līmenis urīnā bija līdzīgs. Pacientu ar hiperkalciūriju skaits procentos 24 nedēļu pagarinājuma pētījuma beigās starp abām terapijas grupām statistiski neatšķīrās.
Alendronāta pētījumi Alendronāta 70 mg (n = 519) un alendronāta 10 mg vienu reizi dienā (n = 370) terapeitiskā līdzvērtība tika pierādīta vienu gadu ilgā daudzcentru pētījumā sievietēm ar osteoporozi pēcmenopauzes periodā. Vidējie KMB paaugstināšanās lielumi mugurkaula jostas daļā pēc viena gada bija 5,1 % (95 % TI: 4,8; 5,4 %) grupā, kura lietoja 70 mg vienu reizi nedēļā un 5,4 % (95 % TI: 5,0; 5,8 %) grupā, kura lietoja 10 mg dienā. Vidējais KMB pieaugums bija 2,3 % un 2,9 % gūžas kaula kakliņam un 2,9 % un 3,1 % gūžai kopumā, atbilstoši lietojot 70 mg vienu reizi nedēļā un 10 mg dienā. KMB paaugstināšanas arī citās skeleta vietās abām grupām bija līdzīga.
10

Alendronāta ietekmi uz kaulu masu un lūzumu biežumu sievietēm pēcmenopauzes periodā pārbaudīja divos identiska dizaina (n = 994) sākotnējās efektivitātes pētījumos, kā arī Lūzumu pētījumā (Fracture Intervention Trial) (FIT: n=6459).
Sākotnējās efektivitātes pētījumos pacientēm, kuras saņēma alendronātu 10 mg/dienā, vidējais KMB pieaugums mugurkaula jostas skriemeļos, gūžas kaula kakliņā un grozītājā pēc trīs gadiem, salīdzinot ar placebo, bija attiecīgi 8,8 %, 5,9 % un 7,8 %. Nozīmīgi paaugstinājās arī kopējais ķermeņa KMB. Ar alendronātu ārstētiem pacientiem par 48 % samazinājās viena vai vairāku vertebrālo lūzumu biežums, salīdzinot ar tiem, kas lietoja placebo (alendronāts 3,2 %, salīdzinot ar placebo 6,2 %). Divus gadus ilgs šo pētījumu pagarinājums parādīja, ka KMB mugurkaulā un grozītājā turpināja pieaugt un KMB gūžas kaula kakliņā un skeletā kopumā saglabājās.
FIT veidoja divi placebo kontrolēti pētījumi, kuros alendronātu lietoja katru dienu (5 mg/dienā divus gadus un 10 mg/dienā vai nu vienu, vai divus papildus gadus):
 FIT 1: trīs gadus ilgs pētījums ar 2027 pacientiem, kuriem pirms pētījuma bija bijis vismaz viens mugurkaula (kompresijas) lūzums. Šajā pētījumā katru dienu lietotais alendronāts samazināja ≥1 jauna mugurkaula lūzuma sastopamības biežumu par 47 % (alendronāts 7,9 %, salīdzinot ar placebo 15,0 %). Papildus tam, statistiski nozīmīgi samazinājās gūžas lūzumu sastopamības biežums (1,1, salīdzinot ar 2,2 %, samazināšanās par 51 %).
 FIT 2: četrus gadus ilgs pētījums ar 4432 pacientiem ar zemu kaulu masu, bet bez mugurkaula lūzuma pirms pētījuma. Šajā pētījumā, analizējot osteoporotisku sieviešu apakšgrupu (37 % no vispārējās pētījuma populācijas, bija definīcijai atbilstoši osteoporozes kritēriji) novēroja būtisku atšķirību starp gūžas lūzumu sastopamības biežumu (alendronāts 1,0 % salīdzinot ar placebo 2,2 %, samazināšanās par 56 %) un ≥1 jauna mugurkaula lūzuma sastopamības biežumu (2,9 %, salīdzinot ar 5,8 %, samazināšanās par 50 %).
Laboratorijas izmeklējumu rezultāti Klīniskajos pētījumos ir novērota asimptomātiska, viegla un pārejoša seruma kalcija un fosfātu līmeņa pazemināšanās attiecīgi aptuveni 18 % un 10 % pacientu, kuri lietoja alendronātu 10 mg/dienā, salīdzinājumā ar aptuveni 12 % un 3 % no placebo lietotājiem. Tomēr seruma kalcija pazemināšanās līdz < 0,8 mg/dl (2,0 mmol/l) un seruma fosfāta pazemināšanās līdz  2,0 mg /dl (0,65 mmol/l) gadījumu biežums abās ārstēšanas grupās bija līdzīgs.
Pediatriskā populācija Nātrija alendronāts ir pētīts ar nelielu skaitu 18 gadu vecumu nesasniegušu pacientu, kam bija osteogenesis imperfecta. Rezultāti nav pietiekami, lai pamatotu nātrija alendronāta lietošanu bērniem ar osteogenesis imperfecta.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Alendronāts
Uzsūkšanās Salīdzinot ar intravenozu references devu, alendronāta vidējā perorālā biopieejamība devām robežās no 5 līdz 70 mg sievietēm bija 0,64 %, ja alendronātu lietoja pēc naktsmiera tukšā dūšā divas stundas pirms standartizētām brokastīm. Biopieejamība samazinājās līdzīgi līdz 0,46 % un 0,39 %, ja alendronātu ordinēja stundu vai pusstundu pirms standartizētām brokastīm. Osteoporozes pētījumos alendronāts bija efektīvs, ja to nozīmēja 30 minūtes pirms dienas pirmās maltītes vai dzēriena.
11

Alendronāta sastāvdaļa kombinētajās ADROVANCE (70 mg/2800 SV) tabletēs un kombinētajās ADROVANCE (70 mg/5600 SV) tabletēs ir bioekvivalenta alendronāta 70 mg tabletēm.
Biopieejamība bija niecīga, ja alendronātu nozīmēja līdz divām stundām pēc standartizētām brokastīm vai to laikā. Vienlaicīga alendronāta lietošana kopā ar kafiju vai apelsīnu sulu samazināja biopieejamību aptuveni par 60 %.
Veseliem cilvēkiem prednizona lietošana (20 mg trīs reizes dienā, piecas dienas) klīniski nozīmīgi neizmainīja alendronāta perorālo biopieejamību (vidējā paaugstināšanās robežās no 20 % līdz 44 %).
Izkliede Pētījumi ar žurkām pierādīja, ka alendronāts pārejoši izplatās mīkstos audos pēc 1 mg/kg intravenozas ievadīšanas, bet pēc tam ātri pārvietojas uz kauliem vai izdalās urīnā. Cilvēkiem vidējais līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums, neskaitot kaulus, ir vismaz 28 litri. Zāļu koncentrācija plazmā pēc iekšķīgas terapeitiskas devas ir pārāk zema, lai to varētu noteikt analītiski (< 5 ng/ml). Saistīšanās ar proteīniem cilvēka plazmā ir aptuveni 78 %.
Biotransformācija Nav pierādījumu tam, ka alendronāts dzīvniekos vai cilvēkos metabolizētos.
Eliminācija Pēc vienreizējas [14C] alendronāta intravenozas devas, aptuveni 50 % no radioaktivitātes izdalās urīnā 72 stundu laikā, fekālijās radioaktivitāti konstatē vai nu maz, vai nemaz. Pēc vienreizējas 10 mg intravenozas devas, renālais alendronāta klīrenss bija 71 ml/min, un sistēmiskais klīrenss nepārsniedza 200 ml/min. Plazmas koncentrācija samazinājās par vairāk kā 95 % 6 stundu laikā pēc intravenozas ievadīšanas. Ir aprēķināts, ka terminālais pusperiods cilvēkiem pārsniedz 10 gadus, atspoguļojot alendronāta izdalīšanos no skeleta. Alendronāts neizdalās caur skābju vai bāzu transporta sistēmām žurku nierēs, tādēļ nav gaidāms, ka tas varētu iejaukties citu zāļu ekskrēcijā caur šīm sistēmām cilvēkiem.
Holekalciferols
Uzsūkšanās Veseliem pieaugušajiem (vīriešiem un sievietēm), lietojot ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletes pēc naktsmiera tukšā dūšā un divas stundas pirms brokastīm, vidējais laukums zem seruma koncentrācijas laika līknes (AUC0-120 st.) D3 vitamīnam (nav piemērots endogēnajam D3 vitamīna līmenim) bija 296,4 ng•st./ml. Vidējā maksimālā D3 vitamīna koncentrācija serumā (Cmax) bija 5,9 ng/ml, un mediānais laiks maksimālās seruma koncentrācijas sasniegšanai (Tmax) bija 12 stundas. ADROVANCE D3 vitamīna 2800 SV biopieejamība ir līdzīga tikai D3 vitamīna 2800 SV biopieejamībai.
Veseliem pieaugušajiem (vīriešiem un sievietēm), lietojot ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletes pēc naktsmiera tukšā dūšā un divas stundas pirms brokastīm, vidējais laukums zem seruma koncentrācijas laika līknes (AUC0-80 st.) D3 vitamīnam (nav piemērots endogēnajam D3 vitamīna līmenim) bija 490,2 ng•st./ml. Vidējā maksimālā D3 vitamīna koncentrācija serumā (Cmax) bija 12,2 ng/ml, un mediānais laiks maksimālās seruma koncentrācijas sasniegšanai (Tmax) bija 10,6 stundas. ADROVANCE D3 vitamīna 5600 SV biopieejamība ir līdzīga tikai D3 vitamīna 5600 SV biopieejamībai.
Izkliede Pēc uzsūkšanās D3 vitamīns nokļūst asinīs kā daļa no hilomikrona. D3 vitamīns strauji izplatās, galvenokārt aknās, kur metabolizējas par D3 25-hidroksivitamīnu, kas ir galvenā uzkrājuma forma. Mazāks daudzums nokļūst muskuļu un tauku šūnās, un tur uzkrājas D3
12

vitamīna veidā, lai vēlāk nokļūtu cirkulatorajā sistēmā. Cirkulējošais D3 vitamīns saistās ar D vitamīnu veidojošajām olbaltumvielām.
Biotransformācija D3 vitamīns aknās strauji metabolizējas par D3 25-hidroksivitamīnu hidroksilācijas ceļā, un pēc tam nierēs metabolizējas par D3 1,25-dihidroksivitamīnu, kas ir bioloģiski aktīvā forma. Tālāka hidroksilācija notiek pirms eliminācijas. Neliels D3 vitamīna daudzums pirms eliminācijas tiek pakļauts glikuronizācijai.
Eliminācija Ja radioaktīvi iezīmētu D3 vitamīnu ordinēja veseliem cilvēkiem, vidējā radioaktīvi iezīmētās vielas ekskrēcija urīnā pēc 48 stundām bija 2,4 % un vidējā ekskrēcija fekālijās pēc 4 dienām bija 4,9 %. Abos gadījumos izdalītā radioaktivitāte bija gandrīz tikai sākumvielas metabolītu veidā. Vidējais D3 vitamīna eliminācijas pusperiods serumā pēc iekšķīgas ADROVANCE (70 mg/2800 SV) lietošanas ir aptuveni 24 stundas.
Nieru darbības traucējumi Preklīniskie pētījumi liecina, ka zāles, kas neizgulsnējas kaulos, ātri izdalās urīnā. Dzīvniekiem netika atrasti pierādījumi par kaulu uzņemšanas piesātināšanos pēc pastāvīgas nozīmēšanas ar kumulatīvām intravenozām devām līdz 35 mg/kg. Lai gan nav pieejama klīniska informācija, jādomā, ka tāpat kā dzīvniekiem, alendronāta eliminācija caur nierēm samazināsies arī pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Tādēļ pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir iespējama nedaudz lielāka alendronāta uzkrāšanās kaulā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Nav veikti neklīniskie pētījumi alendronāta un holekalciferola kombinācijai.
Alendronāts Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Pētījumi ar žurkām parādīja, ka ārstēšana ar alendronātu grūtniecības laikā saistās ar distociju mātītēm dzemdību laikā, kas saistāma ar hipokalciēmiju. To žurku, kas pētījumos saņēma lielas devas, augļiem parādījās palielinātas nepilnīgas pārkaulošanās sastopamība. Nozīmība cilvēkiem nav zināma.
Holekalciferols Pētījumos ar dzīvniekiem tika novērota reproduktīvā toksicitāte, ja tika ievadītas devas, kas ievērojami pārsniedz cilvēka terapeitiskās devas.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mikrokristāliskā celuloze (E460) Bezūdens laktoze Vidējas virknes triglicerīdi Želatīns Kroskarmelozes nātrija sāls Saharoze Koloidālais silīcija dioksīds Magnija stearāts (E572) Butilēts hidroksitoluols (E321) Modificēta ciete (kukurūzas)
13

Nātrija alumīnija silikāts (E554) 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 18 mēneši. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt oriģinālā blisteru iepakojumā. Sargāt no gaismas un mitruma. 6.5. Iepakojuma veids un saturs ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletes Alumīnija/alumīnija blisteri, iepakoti kartona kastē pa 2, 4, 6 vai 12 tabletēm. ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletes Alumīnija/alumīnija blisteri, iepakoti kartona kastē pa 2, 4 vai 12 tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I) ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletesEU/1/06/364/001 – 2 tabletes EU/1/06/364/002 – 4 tabletes EU/1/06/364/003 – 6 tabletes EU/1/06/364/004 – 12 tabletes ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletes EU/1/06/364/006 – 2 tabletes EU/1/06/364/007 – 4 tabletes EU/1/06/364/008 – 12 tabletes
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2007. gada 4. janvāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 21. novembris.
14

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
15

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS (-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI
VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
16

A. RAŽOTĀJS (-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Merck Sharp & Dohme BV Waarderweg 39 2031 BN, Haarlem Nīderlande
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Papildināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
17

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
18

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
19

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE ADROVANCE 70 mg/2800 SV
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletes Alendronic acid/Colecalciferol
2. AKTĪVĀS (-O) VIELAS (-U) NOSAUKUMS (-I) UN DAUDZUMS (-I)
Katra tablete satur: 70 mg alendronskābes (nātrija trihidrāta veidā) un 70 mikrogramu (2800 SV) holekalciferola (D3 vitamīna).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
Satur arī laktozi un saharozi. Papildus informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
2 tabletes 4 tabletes 6 tabletes 12 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS
Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Vienu reizi nedēļā. Iekšķīgai lietošanai. Lietojiet pa vienai tabletei vienu reizi nedēļā Atzīmējiet nedēļas dienu, kura Jums šķiet vispiemērotākā: P O T C Pk S Sv
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
20

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā blistera iepakojumā. Sargāt no gaismas un mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I) EU/1/06/364/001 – 2 tabletes EU/1/06/364/002 – 4 tabletes EU/1/06/364/003 – 6 tabletes EU/1/06/364/004 – 12 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ ADROVANCE 70 mg 2800 SV
21

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
22

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES TEKSTS UZ BLISTERA ADROVANCE 70 mg/2800 SV 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletes Alendronic acid/Colecalciferol 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS MSD 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
23

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE ADROVANCE 70 mg/5600 SV
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletes Alendronic acid/Colecalciferol
2. AKTĪVĀS (-O) VIELAS (-U) NOSAUKUMS (-I) UN DAUDZUMS (-I) Katra tablete satur: 70 mg alendronskābes (nātrija trihidrāta veidā) un 140 mikrogramu (5600 SV) holekalciferola (D3 vitamīna).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozi un saharozi. Papildus informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 2 tabletes 4 tabletes 12 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Vienu reizi nedēļā. Iekšķīgai lietošanai. Lietojiet pa vienai tabletei vienu reizi nedēļā Atzīmējiet nedēļas dienu, kura Jums šķiet vispiemērotākā: P O T C Pk S Sv
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
24

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā blistera iepakojumā. Sargāt no gaismas un mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM (JA PIEMĒROJAMS)
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I) EU/1/06/364/006 (2 tabletes) EU/1/06/364/007 (4 tabletes) EU/1/06/364/008 (12 tabletes)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ ADROVANCE 70 mg 5600 SV
25

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
26

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES TEKSTS UZ BLISTERA ADROVANCE 70 mg/5600 SV 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletes Alendronic acid/Colecalciferol 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS MSD 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
27

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA KOPĀ AR ĀRĒJO IEPAKOJUMU (KASTĪTI) Lietotāja karte Svarīga informācija Kā jālieto ADROVANCE tabletes 1. Lietojiet pa vienai tabletei vienu reizi nedēļā. 2. Izvēlieties nedēļas dienu, kura Jums šķiet vispiemērotākā. Izvēlētajā dienā no rīta
pēc piecelšanās, pirms dienas pirmās maltītes, dzēriena vai citu zāļu lietošanas, norijiet (nedrīkst sasmalcināt, košļāt vai ļaut tai izšķīst mutē) vienu ADROVANCE tableti, uzdzerot pilnu glāzi ar ūdeni (nelietot minerālūdeni). 3. Turpiniet ierastās rīta aktivitātes. Jūs varat sēdēt, stāvēt vai staigāt – tikai palieciet vertikālā stāvoklī. Nedrīkst gulēt, ēst, dzert vai lietot citas zāles vismaz vēl 30 minūtes. Nedrīkst atgulties līdz pat dienas pirmajai maltītei. 4. Atcerieties, ka ADROVANCE jālieto katru nedēļu vienu reizi Jūsu izvēlētajā dienā tik ilgi, cik noteicis ārsts. Ja aizmirstat lietot kārtējo devu, iedzeriet tikai vienu ADROVANCE tableti no rīta, tiklīdz atceraties. Nelietojiet divas tabletes vienā dienā. Turpiniet lietot pa vienai tabletei reizi nedēļā Jūsu izvēlētajā dienā. Būtiska papildus informācija par to, kā jālieto ADROVANCE tabletes, ir pievienotajā lietošanas instrukcijā. Lūdzu, izlasiet to rūpīgi.
28

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
29

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletes ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletes
Alendronic acid/Colecalciferol
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat
tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu. - Pirms zāļu lietošanas ir svarīgi, lai Jūs saprastu informāciju, kas norādīta 3. punktā. Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir ADROVANCE un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms ADROVANCE lietošanas 3. Kā lietot ADROVANCE 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt ADROVANCE 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir ADROVANCE un kādam nolūkam to lieto
Kas ir ADROVANCE? ADROVANCE ir tabletes, kas satur divas aktīvās vielas, alendronskābi (parasti sauc par alendronātu) un holekalciferolu, kas zināms kā D3 vitamīns.
Kas ir alendronāts? Alendronāts pieder nehormonālo zāļu grupai, ko sauc par bisfosfonātiem. Alendronāts pasargā no kaulu masas zuduma, kas veidojas sievietēm pēcmenopauzes periodā, un palīdz kaulu atjaunot. Tas samazina mugurkaula un gūžas kaula lūzumu risku.
Kas ir D vitamīns? D vitamīns ir būtiska uzturviela, kas nepieciešama kalcija absorbcijai un veseliem kauliem. Organisms kalciju no pārtikas produktiem atbilstoši var absorbēt tikai tad, ja pietiek D vitamīna. Daudzi pārtikas produkti satur D vitamīnu. Lielākais D vitamīna daudzums veidojas ādā saules staru iedarbības rezultātā. Cilvēkam novecojot, ādā veidojas aizvien mazāk D vitamīna. Ja D vitamīna ir par maz, tas var izraisīt kaulu trauslumu un osteoporozi. Smaga D vitamīna deficīta gadījuma var rasties muskuļu vājums, kas var izraisīt kritienus un paaugstināt lūzumu risku.
Kādam nolūkam lieto ADROVANCE? Ārsts ir izrakstījis Jums ADROVANCE, lai ārstētu osteoporozi, un tādēļ, ka Jums ir D vitamīna nepietiekamības risks. Tas samazina mugurkaula un gūžas kaula lūzumu risku sievietēm pēcmenopauzes periodā.
30

Kas ir osteoporoze? Osteoporoze ir kaulu trauslums. Tā ir bieži sastopama parādība sievietēm pēc menopauzes. Menopauzes laikā olnīcas pārtrauc sievišķā hormona estrogēna, kas palīdz nodrošināt sievietei veselus kaulus, sintēzi. Rezultātā samazinās kaula blīvums, un kauls kļūst trauslāks. Jo agrāk sievietei iestājas menopauze, jo lielāks ir osteoporozes risks.

Sākumā osteoporozei parasti nav simptomu. Ja to neārstē, kauli var lūzt. Lai gan lūzumi parasti izraisa sāpes, mugurkaula lūzumus var nepamanīti, līdz brīdim, kad samazinās auguma garums. Lūzumi var notikt parastu ikdienas aktivitāšu laikā, piemēram, ceļot priekšmetus vai pēc nelielām traumām, kas normālus kaulus netraumētu. Kaulu lūzumi parasti notiek gūžā, mugurkaulā vai plaukstas locītavā, un var izraisīt ne tikai sāpes, bet arī tādas ievērojamas problēmas kā stājas traucējumi (izliekums kupra veidā) un kustīguma samazināšanās.

Kā var ārstēt osteoporozi?

Papildus terapijai ar ADROVANCE, ārsts var Jums ieteikt veikt kādas no zemāk minētajām izmaiņām dzīvesveidā:

Atmest smēķēšanu

Tiek uzskatīts, ka smēķēšana pastiprina kaulu masas zudumu, tādēļ var palielināt kaulu lūzuma risku.

Fiziskās aktivitātes

Tāpat kā muskuļiem, arī kauliem ir nepieciešams regulārs treniņš, lai tie būtu izturīgi un veseli. Pirms jebkādu fizisko nodarbību programmas sākšanas konsultējieties ar ārstu.

Ēdiet sabalansētu uzturu Jūsu ārsts var Jums paskaidrot par nepieciešamo uzturu, un vai Jums nepieciešams lietot uztura bagātinātājus.

2. Kas Jums jāzina pirms ADROVANCE lietošanas
Nelietojiet ADROVANCE šādos gadījumos  ja Jums ir alerģija pret alendronskābi, holekalciferolu vai kādu citu (6. punktā minēto)
šo zāļu sastāvdaļu,  ja Jums ir zināmi barības vada traucējumi (barības vads ir cauruļveida orgāns, kas
savieno Jūsu muti ar kuņģi), kā barības vada sašaurinājums vai apgrūtināta rīšana,  ja Jūs nevarat nostāvēt vai nosēdēt vismaz 30 minūtes,  ja ārsts Jums ir teicis, ka Jums ir zems kalcija līmenis asinīs.
Ja Jums šķiet, ka jebkas no augstākminētā attiecas uz Jums, nelietojiet šīs tabletes. Informējiet ārstu un sekojiet viņa norādījumiem.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms ADROVANCE lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja:  Jums ir nieru darbības traucējumi,  Jums ir, vai nesen ir bijuši jebkādi rīšanas vai gremošanas traucējumi,  ārsts Jums ir teicis, ka Jums ir Bareta barības vada patoloģija (stāvoklis, kas saistīts ar
izmaiņām šūnās, kas atrodas barības vada lejas daļas gļotādā),  Jums ir teikts, ka Jums ir traucēta minerālvielu uzsūkšanās no kuņģa vai zarnām
(malabsorbcijas sindroms),  Jums ir slikta zobu veselība, smaganu slimība, plānota zoba izraušana vai Jūs
nesaņemat regulāru zobu aprūpi,  Jums ir vēzis,  Jums tiek veikta ķīmijterapija vai staru terapija,
31

 Jūs lietojat angioģenēzes inhibitorus (piemēram, bevacizumabu vai talidomīdu), ko lieto audzēja ārstēšanai,
 Jūs lietojat kortikosteroīdus (piemēram, prednizonu vai deksametazonu), ko lieto tādu stāvokļu ārstēšanai, kā astma, reimatoīdais artrīts, smagas alerģiskas reakcijas,
 Jūs smēķējat vai agrāk smēķējāt (jo tas var paaugstināt zobu problēmu rašanās risku).
Jums var tik ieteikts pirms ārstēšanas uzsākšanas ar ADROVANCE veikt zobu pārbaudi.
Lietojot terapijā ADROVANCE ir svarīgi uzturēt labu mutes dobuma higiēnu. Visā ārstēšanas laikā Jums regulāri jāveic zobu pārbaudes un jāsazinās ar ārstu vai zobārstu, ja Jums rodas jebkādas problēmas mutē vai ar zobiem, piemēram, zoba izkrišana, sāpes vai pietūkums.
Var attīstīties barības vada (cauruļveida orgāns, kas savieno muti ar kuņģi) kairinājums, iekaisums vai čūlas, bieži ar sāpēm krūšu kurvī, dedzināšanu vai apgrūtinātu rīšanu un sāpēm tās laikā, īpaši gadījumos, ja pacients neuzdzer pilnu glāzi ar ūdeni un/vai viņš atguļas, kamēr nav pagājušas 30 minūtes pēc ADROVANCE lietošanas. Šīs blakusparādības paasinās pacientiem, kuri turpina lietot ADROVANCE pēc iepriekš aprakstīto simptomu parādīšanās.
Bērni un pusaudži ADROVANCE nedrīkst lietot bērni un pusaudži līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un ADROVANCE Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Visticamāk, ka kalcija uztura bagātinātāji, antacīdie līdzekļi un dažas iekšķīgi lietojamās zāles ietekmēs ADROVANCE absorbciju, ja tiks lietotas vienlaicīgi ar to. Tādēļ ir svarīgi, lai Jūs ievērotu visus norādījumus, kas minēti 3. punktā un nogaidāt vismaz 30 minūtes pirms lietojat jebkādas citas zāles vai uztura bagātinātājus.
Dažas zāles reimatisma vai ilgstošu sāpju ārstēšanai, ko sauc par NPL (piemēram, acetilsalicilskābe vai ibuprofēns) varētu izraisīt gremošanas traucējumus. Tādēļ jāievēro piesardzība, ja šīs zāles lieto kopā ar ADROVANCE.
Visticamāk, ka dažas zāles vai pārtikas piedevas, tai skaitā mākslīgie tauku aizvietotāji, minerāleļļas, ķermeņa svaru samazinošas zāles, orlistats un holesterīna līmeni pazeminošās zāles, holestiramīns un kolestipols, var aizkavēt ADROVANCE sastāvā esošā D vitamīna nokļūšanu organismā. Zāles pret lēkmēm (krampjiem) (piemēram, fenitoīns vai fenobarbitāls) var samazināt D vitamīna efektivitāti. Šādos gadījumos par D vitamīna papildus piedevām jāizlemj katram pacientam individuāli.
ADROVANCE kopā ar uzturu un dzērienu Visticamāk, ka pārtika un dzērieni (tai skaitā minerālūdens) padarīs ADROVANCE mazāk efektīvu, ja tiks lietoti vienlaicīgi ar to. Tādēļ ir svarīgi, lai Jūs ievērotu visus norādījumus, kas minēti 3. punktā. Jums jāpagaida vismaz 30 minūtes, pirms lietojiet jebkādu pārtiku vai dzērienus, izņemot ūdeni.
Grūtniecība un barošana ar krūti ADROVANCE ir domāts tikai sievietēm pēcmenopauzes periodā. Nedrīkst lietot ADROVANCE, ja Jums iestājusies grūtniecība vai ja Jums šķiet, ka varētu būt iestājusies grūtniecība vai Jūs barojat bērnu ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ir saņemti ziņojumi par ADROVANCE blakusparādībām (piemēram, neskaidra redze, reibonis un stipras kaulu muskuļu vai locītavu sāpes), kas varētu ietekmēt Jūsu spēju vadīt
32

transportlīdzekli un apkalpot mehānismus (skatīt 4. punktu). Ja Jūs novērojat jebkuru no šīm blakusparādībām, Jūs nedrīkstat vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus, līdz Jūs jūtaties labāk.
ADROVANCE satur laktozi un saharozi. Ja ārsts Jums kādreiz ir teicis, ka Jums ir dažu cukuru nepanesība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot ADROVANCE
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Lietojiet vienu ADROVANCE tableti vienu reizi nedēļā.
Rūpīgi ievērojiet lietošanas noteikumus.
1) Izvēlieties nedēļas dienu, kura Jums šķiet vispiemērotākā. Katru nedēļu izvēlētajā dienā lietojiet vienu ADROVANCE tableti.
Ir ļoti svarīgi ievērot sekojošo 2), 3), 4) un 5) lietošanas norādījumu, lai ADROVANCE tablete ātri nokļūtu Jūsu kuņģī, un samazinātos barības vada (cauruļveida orgāns, kas savieno Jūsu muti ar kuņģi) kairinājuma iespēja.
2) No rīta pēc piecelšanās un pirms dienas pirmās maltītes, dzēriena vai citu zāļu lietošanas, norijiet veselu ADROVANCE tableti, uzdzerot pilnu glāzi ar ūdeni (nelietot minerālūdeni) (ne mazāk kā 200 ml), lai ADROVANCE pietiekami uzsūcas.
 Nedrīkst lietot minerālūdeni (gāzētu vai negāzētu).  Nedrīkst lietot kafiju vai tēju.  Nedrīkst lietot sulu vai pienu.
Tableti nedrīkst smalcināt, kost, vai atļaut tai izšķīst mutē, jo var rasties mutes čūlas.
3) Nedrīkst atgulties – Jums jāsaglabā vertikāls stāvoklis (sēdus, stāvus vai staigājot) – vismaz 30 minūtes pēc tabletes norīšanas. Jūs nedrīkstat atgulties līdz pat dienas pirmajai maltītei.
4) Nelietojiet ADROVANCE tableti pirms gulētiešanas vai pirms piecelšanās.
5) Ja tabletes lietošanas laikā Jūs novērojat rīšanas grūtības vai sāpes, sāpes krūškurvī vai dedzināšanu, vai tās paasināšanos, pārtrauciet ADROVANCE lietošanu un informējiet par to ārstu.
6) Pēc ADROVANCE tabletes norīšanas jāpaiet vismaz 30 minūtēm pirms sākat dienas pirmo maltīti, dzerat dzērienu vai lietojat citas zāles, tai skaitā antacīdos līdzekļus, kalciju saturošus uztura bagātinātājus un vitamīnus. ADROVANCE ir efektīvs tikai tad, ja to lieto tukšā dūšā.
Ja esat lietojis ADROVANCE vairāk nekā noteikts Ja kļūdas pēc esat lietojis vairāk tablešu nekā noteikts, izdzeriet pilnu glāzi ar pienu, un nekavējoties informējiet ārstu. Neizraisiet sev vemšanu, un neatgulieties.
33

Ja esat aizmirsis lietot ADROVANCE Ja esat aizmirsis lietot ADROVANCE, iedzeriet tableti tās dienas rītā, tiklīdz atcerieties. Nelietojiet divas tabletes vienā dienā. Turpiniet lietot pa vienai tabletei reizi nedēļā Jūsu izvēlētajā dienā.
Ja Jūs pārtraucat lietot ADROVANCE Ir svarīgi, lai Jūs turpinātu lietot FOSAVANCE tik ilgi, cik ārsts parakstijis zāles. Tā kā nav zināms, cik ilgu laiku Jums jālieto FOSAVANCE, Jums ar savu ārstu periodiski jākonsultējas par nepieciešamību turpināt šo zāļu lietošanu, lai noteiktu, vai FOSAVANCE Jums joprojām ir piemērots.
Lietotāja karte ievietota ADROVANCE kastītē. Tā satur svarīgu informāciju, kas atgādina kā pareizi lietot ADROVANCE.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties kontaktējieties ar ārstu, ja Jūs novērojiet sekojošās blakusparādības, kas varētu būt nopietnas un kuru gadījumā Jums varētu būt nepieciešama neatliekamā medicīniskā palīdzība: Bieži (var skart 1 no 10 cilvēkiem):  grēmas; apgrūtināta rīšana; sāpes rīšanas laikā; barības vada čūlas (barības vads –
cauruļveida orgāns, kas savieno muti ar kuņģi), kas var izraisīt sāpes krūšu kurvī, dedzināšanu vai sāpes rīšanas laikā vai apgrūtinātu norīšanu.
Reti (var skart 1 no 1000 cilvēkiem):  tādas alerģiskās reakcijas kā nātrene; sejas, lūpu, mēles un/vai rīkles pietūkums, kas
varētu apgrūtināt elpošanu vai rīšanu; smagas ādas reakcijas.  sāpes mutē un/vai žoklī, pietūkums vai čūlas mutes iekšpusē, nejutīgums vai smaguma
sajūta žoklī vai zoba izkrišana. Tās varētu būt žokļa kaulaudu bojājuma pazīmes (osteonekroze), kas galvenokārt saistīta ar kavētu dzīšanu un infekciju, bieži pēc zoba izraušanas. Gadījumā, ja Jums rodas šādi simptomi, sazinieties ar savu ārstu un zobārstu;  retos gadījumos varētu rasties netipiski augšstilba kaula lūzumi, it īpaši pacientiem, kuri saņem ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Ja Jums attīstās sāpes, vājums vai diskomforta sajūta augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, pastāstiet par to savam ārstam, jo tās varētu būt augšstilba kaula iespējama lūzuma agrīnas pazīmes;  kaulu, muskuļu un/vai locītavu stipras sāpes.
Citas blakusparādības ir Ļoti bieži (var skart vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem):  kaulu, muskuļu un/vai locītavu sāpes, dažreiz smagas.
Bieži (var skart 1 no 10 cilvēkiem):  locītavu pietūkums;  sāpes vēderā; diskomforta sajūta kuņģī vai atraugas pēc ēšanas; aizcietējums; pilnuma
vai uzpūšanās sajūta kuņģī; caureja; meteorisms;  matu izkrišana, nieze;  galvassāpes, reibonis;  nogurums, roku vai kāju pietūkums.
34

Retāk (var skart 1 no 100 cilvēkiem):  slikta dūša; vemšana;  barības vada (cauruļveida orgāns, kas savieno muti ar kuņģi) vai kuņģa kairinājums vai
iekaisums;  melni vai darvai līdzīgi izkārnījumi;  neskaidra redze, acu sāpes vai apsārtums;  izsitumi; ādas apsārtums;  pārejoši gripai līdzīgi simptomi, kā smeldzošas muskuļu sāpes, slikta pašsajūta, reizēm
ar drudzi, parasti terapijas sākumā;  garšas sajūtas traucējumi.
Reti (var skart 1 no 1000 cilvēkiem):  zema kalcija līmeņa simptomi, tai skaitā muskuļu krampji vai spazmas un/vai tirpšanas
sajūta pirkstos vai ap muti;  kuņģa vai peptiskā čūla (reizēm smaga vai ar asiņošanu);  barības vada (cauruļveida orgāns, kas savieno muti ar kuņģi) sašaurinājums;  izsitumu paasinājums saules staru ietekmē;  mutes čūlas.
Ļoti reti (var skart līdz 1 no 10 000 cilvēkiem):  ja Jums ir sāpes ausī, izdalījumi no auss un/vai auss infekcija, konsultējieties ar ārstu.
Šīs var būt auss kaulu bojājuma pazīmes.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu
5. Kā uzglabāt ADROVANCE
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc „Derīgs līdz” un „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt oriģinālā blistera iepakojumā. Sargāt no gaismas un mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko ADROVANCE satur
Aktīvās vielas ir alendronskābe un holekalciferols (D3 vitamīns). Katra ADROVANCE 70 mg/2800 SV tablete satur 70 mg alendronskābes (nātrija trihidrāta veidā) un 70 mikrogramu (2800 SV) holekalciferola (D3 vitamīna). Katra ADROVANCE 70 mg/5600 SV tablete satur 70 mg alendronskābes (nātrija trihidrāta veidā) un 140 mikrogramu (5600 SV) holekalciferola (D3 vitamīna).
35

Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliskā celuloze (E460), bezūdens laktoze (skatīt 2. punktu), vidējas virknes triglicerīdi, želatīns, kroskarmelozes nātrija sāls, saharoze (skatīt 2. punktu), koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts (E572), butilēts hidroksitoluols (E321), modificēta ciete (kukurūzas) un nātrija alumīnija silikāts (E554).

ADROVANCE ārējais izskats un iepakojums

ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletēm ir neregulārās kapsulas forma, tās ir baltas vai pelēkbaltas, kurām vienā pusē iegravēts kaula attēls un otrā pusē uzraksts ‘710’. ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletes ir pieejamas kastītēs pa 2, 4, 6 vai 12 tabletēm.

ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletēm ir neregulārā taisnstūra forma, tās ir baltas vai pelēkbaltas, kurām vienā pusē iegravēts kaula attēls un otrā pusē uzraksts ‘270’. ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletes ir pieejamas kastītēs pa 2, 4 vai 12 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: 0800 38 693 (+32 (0) 27766211) dpoc_belux@merck.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: 0800 38 693 (+32 (0) 27766211) dpoc_belux@merck.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 53 00 hungary_msd@merck.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 44824000 dkmail@merck.com

Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com

Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612) e-mail@msd.de

Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: +31 (0)800 99 99 000 (+31 (0)23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com

36

Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com
Eλλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε Τηλ: + 30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com
España Ferrer Internacional, S.A. Tel: +34 93 600 37 00 medicaldep@ferrergrupo.com
France MSD France Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com
Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Ιtalia Addenda Pharma S.r.l., Tel: +39-06-9139 3303 addendapharma@legalmail.it
Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 80000 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com
Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck.com

Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com
Polska MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda. Tel: +351 214 465 700 clic@merck.com
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 medicinskinfo@merck.com
United Kingdom Merck Sharp & Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medicalinformationuk@merck.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

37

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
38

Lejupielādēt zāļu aprakstu

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletes ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletes Katra tablete satur 70 mg alendronskābes (Alendronic acid) nātrija trihidrāta veidā un 70 mikrogramu (2800 SV) holekalciferola (Colecalciferol) (D3 vitamīna).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra tablete satur 62 mg laktozes (bezūdens laktozes veidā) un 8 mg saharozes.
ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletes Katra tablete satur 70 mg alendronskābes (Alendronic acid) nātrija trihidrāta veidā un140 mikrogramu (5600 SV) holekalciferola (Colecalciferol) (D3 vitamīna).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra tablete satur 63 mg laktozes (bezūdens laktozes veidā) un 16 mg saharozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Tablete.
ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletes Neregulārās kapsulas formas baltas vai pelēkbaltas tabletes, kurām vienā pusē iegravēts kaula attēls un otrā pusē uzraksts ‘710’.
ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletes Neregulārā taisnstūra formas baltas vai pelēkbaltas tabletes, kurām vienā pusē iegravēts kaula attēls un otrā pusē uzraksts ‘270’.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
ADROVANCE indicēts osteoporozes ārstēšanai pēcmenopauzes periodā sievietēm ar D vitamīna nepietiekamības risku. Tas samazina mugurkaula un gūžas kaulu lūzuma risku.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Ieteicamā deva ir viena tablete vienu reizi nedēļā.
Pacienti ir jāinformē par to, ka, ja viņi aizmirsuši iedzert paredzēto ADROVANCE devu, viņiem ir jāiedzer tablete no rīta, pēc tam, kad viņi par to ir atcerējušies. Pacientiem nav jālieto divas tabletes vienā dienā, bet jāatgriežas pie lietošanas shēmas - viena tablete vienu reizi nedēļā viņu izvēlētajā nedēļas dienā.
2

Ņemot vērā osteoporozes norises procesa veidu, ADROVANCE ir indicēts ilgstošai lietošanai. Optimālais osteoporozes ārstēšanas laiks ar bisfosfonātiem nav noteikts. Periodiski jāizvērtē nepieciešamība turpināt ārstēšanu, vadoties pēc katra slimnieka stāvokļa un izvērtējot ADROVANCE ieguvuma/riska faktorus, it īpaši pēc 5 vai vairāk gadu ilgas lietošanas.
Pacientiem jāsaņem papildus kalcijs, ja tā daudzums uzturā ir nepietiekams (skatīt 4.4. apakšpunktu). Par papildus D vitamīna lietošanu jāizlemj katram pacientam individuāli, ņemot vērā ar vitamīniem un pārtikas piedevām uzņemto D vitamīna daudzumu.
ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletes Nav pētīta ADROVANCE D3 vitamīna devas 2800 SV reizi nedēļā ekvivalence ar D vitamīna dienas devu pa 400 SV.
ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletes Nav pētīta ADROVANCE D3 vitamīna devas 5600 SV reizi nedēļā ekvivalence ar D vitamīna dienas devu pa 800 SV.
Gados vecāki pacienti Klīniskajos pētījumos nekonstatēja no vecuma atkarīgu alendronāta efektivitātes vai drošuma profila atšķirību. Tāpēc gados vecākiem pacientiem devas korekcija nav nepieciešama.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks nekā 35 ml/min, ADROVANCE neiesaka lietot nepietiekamās pieredzes dēļ. Devas korekcija nav nepieciešama pacientiem ar kreatinīna klīrensu virs 35 ml/min.
Pediatriskā populācija ADROVANCE drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem nav pierādīta. Šīs zāles nedrīkst lietot bērniem līdz 18 gadiem, jo dati par alendronskābes un holekalciferola kombinācijas lietošanu nav pieejami. Pašlaik pieejamie dati par alendronskābes lietošanu pediatriskajā populācijā ir aprakstīti 5.1. apakšpunktā.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
Lai nodrošinātu atbilstošu alendronāta absorbciju:
ADROVANCE jālieto, uzdzerot tikai tīru ūdeni (nedrīkst lietot minerālūdeni), vismaz 30 minūtes pirms dienas pirmās maltītes, dzēriena vai zālēm (tai skaitā antacīdiem līdzekļiem, kalciju saturošiem uztura bagātinātājiem un vitamīniem). Citi dzērieni (ieskaitot minerālūdeni), ēdieni un dažas zāles, iespējams, samazina alendronāta uzsūkšanos (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Lai samazinātu barības vada kairinājuma un nevēlamo blakusparādību risku, precīzi jāievēro sekojošie norādījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu):
 ADROVANCE ir jānorij tikai no rīta pēc piecelšanās, uzdzerot pilnu glāzi ūdens (ne mazāk kā 200 ml).
 Pacientiem jānorij tikai vesela ADROVANCE tablete. Pacienti nedrīkst smalcināt vai košļāt tableti, vai pieļaut tabletes izkušanu mutē, jo ir iespējama čūlu veidošanās mutē un rīklē.
3

 Pacienti drīkst apgulties ne ātrāk kā 30 minūtes pēc ADROVANCE lietošanas un ne ātrāk kā pēc pirmās rīta maltītes ieturēšanas.
 ADROVANCE nedrīkst lietot pirms gulētiešanas vai pirms piecelšanās no rīta.
4.3. Kontrindikācijas
 Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
 Barības vada slimības, kas aizkavē barības vada iztukšošanos, piemēram, striktūra vai ahalāzija.
 Nespēja nostāvēt vai nosēdēt vertikāli vismaz 30 minūtes.
 Hipokalciēmija.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Alendronāts
Augšējā kuņģa-zarnu trakta blakusparādības Alendronāts var izraisīt kuņģa un zarnu trakta augšdaļas gļotādas vietēju kairinājumu. Ir iespējama blakusslimības pasliktināšanās, tāpēc jāievēro piesardzība, nozīmējot alendronātu pacientiem ar aktīviem kuņģa un zarnu trakta augšējās daļas traucējumiem, piemēram, disfāgiju, barības vada slimībām, gastrītu, duodenītu, čūlām vai ar nopietnu kuņģa un zarnu trakta slimību nesenā anamnēzē (iepriekšējā gada laikā), piemēram, peptisku čūlu, vai aktīvu kuņģa un zarnu trakta asiņošanu, vai ar ķirurģiskām manipulācijām kuņģa un zarnu trakta augšdaļā, izņemot piloroplastiku (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ordinējot zāles pacientiem ar zināmu Bareta barības vada patoloģiju, ārstam jāizvērtē alendronāta lietošanas ieguvums un potenciālais risks katram pacientam individuāli.
Ir bijuši ziņojumi par barības vada reakcijām (dažreiz smagām, kuru terapijai bija nepieciešama hospitalizācija), piemēram, ezofagītu, barības vada čūlu un eroziju, reti ar sekojošām barības vada striktūrām tiem pacientiem, kuri bija saņēmuši alendronātu. Tādēļ ārstiem ir jāseko jebkādām pazīmēm vai simptomiem, kas varētu norādīt uz iespējamu barības vada kairinājumu, un pacientiem jāiesaka pārtraukt alendronāta lietošanu un griezties pēc medicīniskas palīdzības gadījumos, ja parādās barības vada kairinājuma simptomi, piemēram, disfāgija, sāpes rijot vai retrosternālas sāpes, parādās dedzināšana vai pastiprinās esošā dedzināšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Smagu barības vada reakciju risks šķiet lielāks tiem pacientiem, kuri alendronātu nelieto atbilstoši norādījumiem un/vai turpina lietot alendronātu pēc tam, kad parādās simptomi, kas liecina par iespējamu barības vada kairinājumu. Ir ļoti svarīgi, lai pacientam būtu pilnīga lietošanas instrukcija un pacients to saprastu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacienti jāinformē, ka šo norādījumu neievērošana var paaugstināt barības vada bojājumu risku.
Lai gan plašos klīniskos pētījumos nekonstatēja paaugstinātu risku, ir bijuši reti (pēc reģistrācijas) ziņojumi par divpadsmitpirkstu zarnas un kuņģa čūlas gadījumiem, no kuriem daži bija smagi un ar komplikācijām (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Žokļa osteonekroze Ir ziņots par žokļa osteonekrozi, parasti saistībā ar zobu ekstrakciju un/vai lokālām infekcijām (tai skaitā osteomielītu) vēža pacientiem, kuru ārstēšanas kursa sastāvā, primāri, ir intravenozi ievadāmie bisfosfonāti. Daudzi no šiem pacientiem saņēma arī ķīmijterapiju un
4

kortikosteroīdus. Par žokļa osteonekrozi ziņots arī osteoporozes pacientiem, kuri bisfosfonātus lietoja iekšķīgi.
Novērtējot žokļa osteonekrozes attīstības risku pacientam, jāņem vērā šādi riska faktori:  bisfosfonātu iedarbības stiprums (vislielākais ir zoledronskābei), lietošanas veids
(skatīt iepriekš) un kumulatīvā deva;  vēzis, ķīmijterapija, staru terapija, kortikosteroīdi, angioģenēzes inhibitori, smēķēšana;  zobu slimība anamnēzē, slikta mutes dobuma higiēna, periodontīts, invazīvas
zobārstniecības procedūras un slikti uzstādītas zobu protēzes.
Pacientiem ar sliktu zobu veselības stāvokli pirms ārstēšanas ar iekšķīgi lietojamiem bisfosfonātiem jānovērtē zobu stāvoklis un atbilstoši jāveic stomatoloģiskie profilakses pasākumi.
Ārstēšanas laikā šiem pacientiem, ja vien iespējams, jāizvairās no invazīvām dentālām procedūrām. Pacientiem, kuriem bisfosfonātu terapijas laikā attīstās žokļa osteonekroze, zobu ķirurģija stāvokli var paasināt. Nav pieejami dati par to, vai ārstēšanas pārtraukšana ar bisfosfonātiem samazina žokļa osteonekrozes risku pacientiem, kuriem nepieciešamas dentālās procedūras. Sastādot terapijas plānu, ārstējošam ārstam jānovērtē pacienta klīniskais stāvoklis, ņemot vērā ieguvumu/risku katram pacientam individuāli.
Terapijas ar bisfosfonātiem laikā visiem pacientiem jāiesaka uzturēt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāras zobu pārbaudes, kā arī ziņot par jebkādiem simptomiem mutes dobumā, piemēram, zobu kustīgumu, sāpēm vai tūsku.
Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze Lietojot bisfosfonātus, galvenokārt saistībā ar ilgtermiņa terapiju, ziņots par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi. Iespējamie ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes riska faktori ir steroīdu lietošana un ķīmijterapija, un/vai vietējie riska faktori, piemēram, infekcija vai trauma. Pacientiem, kuri lieto bisfosfonātus, jāapsver ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamība, ja novērojami sekojoši ar ausi saistīti simptomi kā sāpes vai izdalījumi no auss, vai hroniskas auss infekcijas.
Sāpes skeleta-muskuļu sistēmā Ir ziņots par kaulu, locītavu un/vai muskuļu sāpēm pacientiem, kuri lietoja bisfosfonātus. Pēc zāļu reģistrācijas šie simptomi reti ir bijuši smagi un/vai izraisījuši darba nespēju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Simptomu sākuma laiks variē no vienas dienas līdz vairākiem mēnešiem pēc terapijas uzsākšanas. Lielākai daļai pacientu simptomi pārgāja pēc terapijas pārtraukšanas. Simptomi atkārtojās, ja atkārtoti tika lietotas tā pašas zāles vai citi bisfosfonāti.
Netipiski augšstilba kaula lūzumi Saņemti ziņojumi par netipiskiem subtrohanteriem un diafizāriem augšstilba kaula lūzumiem, galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Šādi taisni vai slīpi lūzumi var rasties jebkurā vietā visa augšstilba kaula garumā, sākties tieši zem mazā trohantera līdz pat suprakondilārajam izliekumam. Šie lūzumi visbiežāk rodas pēc nelielas traumas vai ar traumām nesaistītos gadījumos, un dažiem pacientiem vairākas nedēļas vai mēnešus pirms pilnīga augšstilba kaula lūzuma novēroja sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži saistītas ar saskatāmām stresa lūzumu pazīmēm. Lūzumi bieži ir bilaterāli; tādēļ ar pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bisfosfonātiem un kuriem ir apstiprināts augšstilba kaula korpusa lūzums, jāveic arī kontralaterālā augšstilba kaula izmeklēšana. Pēc šādiem lūzumiem ziņots par apgrūtinātu kaulu saaugšanu. Pamatojoties uz individuālu ieguvuma un riska novērtējumu, un, kamēr tiek novērtēts pacienta stāvoklis, pacientiem ar aizdomām par augšstilba kaula netipiskiem lūzumiem jāapsver bisfosfonātu terapijas pārtraukšana. Ārstēšanas laikā ar bisfosfonātiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par sāpēm augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, un pacientiem, kuriem attīstās šādi simptomi, jāveic iespējamā augšstilba kaula lūzuma izmeklēšana.
5

Nieru darbības traucējumi ADROVANCE neiesaka pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kam kreatinīna klīrenss ir mazāks nekā 35 ml/min (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Kaulu un minerālvielu vielmaiņa Jāapsver, vai osteoporozei nav arī kādi citi cēloņi, ne tikai estrogēnu deficīts un novecošana.
Hipokalciēmija jākoriģē pirms ADROVANCE terapijas uzsākšanas (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pirms šo zāļu lietošanas uzsākšanas efektīvi jāārstē arī citi minerālu vielmaiņas traucējumi (piemēram, D vitamīna deficīts un hipoparatireoze). D vitamīna daudzums ADROVANCE nav piemērots D vitamīna deficīta korekcijai. Šādā gadījumā pacientiem ADROVANCE terapijas laikā jākontrolē kalcija līmenis asinīs un hipokalciēmijas simptomi.
Alendronātam piemīt spēja palielināt minerālvielu daudzumu kaulā, tādēļ tas varētu izraisīt nelielu, asimptomātisku kalcija un fosfātu samazināšanos serumā, īpaši pacientiem, kuri lieto glikokortikosteroīdus un kuriem varētu būt samazināta kalcija uzsūkšanās. Parasti tas ir neliels un bez simptomiem. Tomēr ir bijuši reti ziņojumi par simptomātisku hipokalciēmiju, kas reizēm bija smaga un bieži tika novērota pacientiem ar predisponējošiem stāvokļiem (piemēram, ar hipoparatireozi, D vitamīna deficītu un kalcija malabsorbciju) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Holekalciferols D3 vitamīns var palielināt hiperkalciēmiju un/vai hiperkalciūriju, ja to ordinē pacientiem ar
slimībām, kas saistītas ar neregulētu kalcitriola pārprodukciju (piemēram, leikozi, limfomu, sarkoidozi).
Šiem pacientiem jākontrolē kalcija līmenis urīnā un serumā.
D3 vitamīns var pienācīgi neuzsūkties pacientiem ar malabsorbciju.
Palīgvielas Zāles satur laktozi un saharozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu
fruktozes nepanesību, galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu, glikozes-galaktozes malabsorbciju
vai saharozes-izomaltāzes nepietiekamību.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Alendronāts Iespējams, ka ēdiens un dzērieni (ieskaitot minerālūdeni), kalciju saturoši preparāti, antacīdie līdzekļi un citas iekšķīgi lietojamas zāles var ietekmēt alendronāta uzsūkšanos, ja tos lieto vienlaicīgi. Tādēļ pēc alendronāta iedzeršanas, pacientam ir jāpagaida vismaz 30 minūtes un tikai tad var lietot jebkādas citas iekšķīgi lietojamas zāles (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Tā kā nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) lietošana izraisa kuņģa-zarnu trakta kairinājumu, lietojot tos kopā ar alendronātu, jāievēro piesardzība.
Holekalciferols Olestra, minerāleļļas, orlistats un žultsskābju sekvestranti (piemēram, holestiramīns,
kolestipols) var traucēt D vitamīna absorbciju. Pretkrampju līdzekļi, cimetidīns un tiazīdi var palielināt D vitamīna katabolismu. D vitamīna papildus nepieciešamību jāizvērtē individuāli.
6

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
ADROVANCE ir indicēts lietošanai tikai sievietēm pēc menopauzes, un tādēļ to nedrīkst lietot sievietes grūtniecības periodā un barošanas ar krūti laikā.
Grūtniecība Dati par alendronāta lietošanu grūtniecēm nav pieejami vai arī šie dati ir ierobežoti. Pētījumos ar dzīvniekiem ir novērota toksiska ietekme uz reproduktivitāti. Alendronāts, ko deva grūsnām žurkām, izraisīja distociju, kas saistīta ar hipokalciēmiju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pētījumi dzīvniekiem ar lielām D vitamīna devām liecināja par hiperkalciēmiju un reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). ADROVANCE nevajadzētu lietot grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai alendronāts/tā metabolīti izdalās mātes pienā. Nav iespējams izslēgt risku jaundzimušajam vai zīdainim.. Holekalciferols un daži tā aktīvie metabolīti izdalās mātes pienā. ADROVANCE nevajadzētu lietot barošanas ar krūti laikā.
Fertilitāte Bisfosfonāti tiek iekļauti kaulu struktūrā, no kurienes tie pakāpeniski izdalās vairāku gadu laikā. Kaulu struktūrā pieaugušajiem iekļauto bisfosfonātu daudzums, un tādējādi arī iespējamais daudzums, kas nonāk atpakaļ asinsritē, ir tieši saistīts ar bisfosfonātu devu un lietošanas ilgumu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nav datu par risku cilvēka auglim. Tomēr, ja sievietei iestājas grūtniecība laikā pēc bisfosfonātu terapijas kursa pabeigšanas, teorētiski pastāv kaitējuma risks auglim, galvenokārt skeleta bojājumiem. Nav pētīta mainīgo parametru ietekme uz risku, piemēram, laiks starp bisfosfonātu terapijas pārtraukšanu un grūtniecības iestāšanos, konkrētu bisfosfonātu lietošanu un lietošanas veidu (intravenozi vai iekšķīgi).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
ADROVANCE neietekmē, vai arī nedaudz tieši ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem var rasties noteiktas nevēlamas blakusparādības (piemēram, redzes miglošanās, reibonis vai stipras kaulu, muskuļu vai locītavu sāpes (skatīt 4.8. apakšpunktu)), tas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila apkopojums Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ir augšējā kuņģa-zarnu trakta blakusparādības, tostarp sāpes vēderā, dispepsija, barības vada čūlas, disfāgija, meteorisms un gastroezofageālais atvilnis (> 1 %).
Blakusparādību apkopojums tabulā Klīnisko pētījumu un/vai alendronāta lietošanas laikā pēc reģistrācijas ir ziņots par zemāk uzskaitītajām nevēlamajām blakusparādībām.
Alendronāta un holekalciferola kombinācijai papildus nav ziņots par citām nevēlamajām blakusparādībām.
Biežums tiek definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000).
7

Orgānu sistēmu

Biežums

klasifikācija

Imūnās sistēmas traucējumi Reti

Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi

Reti
Bieži Retāk Retāk Bieži Ļoti reti

Kuņģa-zarnu trakta

Bieži

Retāk Reti

Blakusparādības
paaugstinātas jutības reakcijas, ieskaitot nātreni un angioneirotisko tūsku simptomātiska hipokalciēmija, bieži saistīta ar veicinošiem stāvokļiem.§ galvassāpes, reibonis† disgeisija† acs iekaisums (uveīts, sklerīts vai episklerīts) vertigo† ārējā dzirdes kanāla osteonekroze (bisfosfonātu klases nevēlamā blakusparādība) sāpes vēderā, dispepsija, aizcietējums, caureja, meteorisms, barības vada čūla*, disfāgija*, vēdera izplešanās, skābas atraugas slikta dūša, vemšana, gastrīts, barības vada iekaisums*, barības vada erozijas*, melena† barības vada striktūras*, orofaringeālās čūlas*, kuņģa-zarnu trakta augšējās daļas bojājumi (perforācijas, čūlas, asiņošana)§

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži Retāk Reti

Skeleta-muskuļu un

Ļoti bieži

saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

alopēcija†, nieze† izsitumi, eritēma izsitumi ar paaugstinātu jutību pret gaismu, smagas ādas reakcijas, ieskaitot Stīvensa Džonsona sindromu un toksisko epidermālo nekrolīzi skeleta-muskuļu (kaulu, muskuļu vai locītavu) sāpes, dažreiz smagas†§ locītavu pietūkums†

Reti

žokļa osteonekroze‡§; netipiski subtrohanteri

un diafizāri augšstilba kaula lūzumi

(bisfosfonātu klasei raksturīgas

Vispārējie traucējumi un Bieži

blakusparādības) astēnija†, perifērā tūska†

reakcijas ievadīšanas vietā Retāk

pārejoši simptomi, tādi kā akūtās fāzes

atbildes reakcijas (mialģija, savārgums un

reti – drudzis), parasti saistīti ar terapijas uzsākšanu† §Skatīt 4.4. apakšpunktu †Biežums klīniskajos pētījumos zāļu un placebo grupās bija līdzīgs.

*Skatīt 4.2. un 4..4 apakšpunktu ‡Šīs blakusparādības tika identificētas pēcreģistrācijas periodā. Biežuma kategorija "reti"

tika noteikta, balstoties uz atbilstošiem klīniskajiem pētījumiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

8

4.9. Pārdozēšana
Alendronāts Simptomi Iekšķīgas pārdozēšanas gadījumā ir iespējama hipokalciēmija, hipofosfatēmija un blakusparādības kuņģa-zarnu trakta augšējā daļā, piemēram, kuņģa kairinājums, dedzināšana, ezofagīts, gastrīts vai čūla.
Ārstēšana Nav pieejama speciāla informācija par alendronāta pārdozēšanas terapiju. ADROVANCE pārdozēšanas gadījumā alendronāta saistīšanai ir jānozīmē piens vai antacīdie līdzekļi. Barības vada kairinājuma riska dēļ nedrīkst izraisīt vemšanu, un pacientam ir jāatrodas vertikāli.
Holekalciferols Nav dokumentēta D vitamīna toksicitāte ilgstošas terapijas laikā veseliem pieaugušajiem, lietojot mazākas devas par 10000 SV/dienā. Klīniskajos pētījumos līdz pieciem mēnešiem veseliem pieaugušajiem ordinējot D3 vitamīna devas pa 4000 SV dienā netika novērota hiperkalciūrija vai hiperkalciēmija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Līdzekļi kaulu slimību ārstēšanai, bisfosfonāti, kombinācijas, ATĶ kods: M05BB03
Darbības mehānisms
Alendronāts Alendronāta nātrija trihidrāts ir bisfosfonāts, kas inhibē kaula osteoklastisko resorbciju, tieši neietekmējot kaula veidošanos. Preklīniskos pētījumos konstatēja alendronāta lokalizēšanos galvenokārt aktīvās resorbcijas vietās. Osteoklastu aktivitāte tiek inhibēta, bet osteoklastu migrācija un piesaiste netiek ietekmēta. Ārstēšanas laikā ar alendronātu veidojas normālas kvalitātes kauls.
Holekalciferols (D3 vitamīns) D3 vitamīns veidojas ādā, ultravioletās gaismas ietekmē pārveidojoties no 7dehidroholesterīna par D3 vitamīnu. Ja saules gaismas iedarbība ir nepietiekama, D3 vitamīns jāuzņem ar pārtikas piedevām. D3 vitamīns aknās pārveidojas par D3 25-hidroksivitamīnu, kur, kamēr nepieciešams, tas tiek uzglabāts. Pārveidošanās par aktīvu kalciju-mobilizējošo hormonu D3 1,25-dihidroksivitamīnu (kalcitriolu) notiek nierēs, hidroksilācijas procesā. D3 1,25-dihidroksivitamīns pamatā palielina gan kalcija, gan fosfātu absorbciju zarnās, kā arī regulē kalcija līmeni asinīs, kalcija un fosfātu ekskrēciju, kaulu formāciju un kaulu resorbciju.
D3 vitamīns ir nepieciešams normāla kaula veidošanās procesā. D3 vitamīna deficīts veidojas, kad ir nepietiekama saules gaismas iedarbība, kā arī nepietiekama uzņemšana ar pārtikas produktiem. Vitamīna deficīts izraisa negatīvu kalcija līdzsvaru, kaulu trauslumu, un paaugstina skeleta kaulu lūzumu risku. Smagos gadījumos nepietiekamība izraisa sekundāru hiperparatireozi, hipofosfatēmiju, proksimālo muskuļu vājumu un osteomalāciju, kas palielina negadījumu un lūzumu risku osteoporotiskiem pacientiem. Papildu D vitamīns samazina šos riskus un to sekas.
9

Osteoporozi definē kā mugurkaula vai gūžas locītavas kaulu minerālvielu blīvuma (KMB ) 2,5 standartnovirzes zem vidējā KMB veselu jaunu cilvēku populācijā vai iepriekšēju lūzumu kaulu trausluma dēļ, neatkarīgi no KMB.
Klīniskā efektivitāte un drošums
ADROVANCE pētījumi ADROVANCE mazākas devas (alendronāts 70 mg/D3 vitamīns 2800 SV) ietekme uz D vitamīnu tika noteikta 15 nedēļu ilgā, daudznacionālā pētījumā 682 osteoporotiskām sievietēm pēcmenopauzes periodā (D 25-hidroksivitamīna izejas līmenis asinīs: vidējai 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; robežās no 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml]). Pacientes vienu reizi nedēļā saņēma ADROVANCE mazāko devu (70 mg/2800 SV) (n=350) vai FOSAMAX (alendronāts) 70 mg (n=332); D vitamīna papildus lietošana tika aizliegta. Pēc 15 terapijas nedēļām D 25-hidroksivitamīna līmenis bija būtiski augstāks (26 %) ADROVANCE (70 mg/2800 SV) grupā (56 nmol/l [23 ng/ml], salīdzinot ar alendronāta grupu (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). 15 nedēļu laikā pacienšu ar D vitamīna deficītu skaits procentos (D 25hidroksivitamīns serumā < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) bija būtiski samazinājies par 62,5 %, lietojot ADROVANCE (70 mg/2800 SV), salīdzinot ar alendronātu (attiecīgi 12 % un 32 %). Pacienšu ar D vitamīna deficītu skaits procentos (D 25-hidroksivitamīns serumā < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml} būtiski samazinājās par 92 %, lietojot ADROVANCE (70 mg/2800 SV) par 92 %, salīdzinot ar alendronātu (attiecīgi 1 % un 13 %). Šajā pētījumā vidējais D 25-hidroksivitamīna līmenis 15. nedēļā pacientēm ar D vitamīna nepietiekamību izejas līmenī (D 25-hidroksivitamīns 22,5 līdz 37,5 nmol/l [9 līdz < 15 ng/ml]) paaugstinājās no 30 nmol/l (12,1 ng/ml) līdz 40 nmol/l (15,9 ng/ml) ADROVANCE (70 mg/2800 SV) grupā (n=75) un samazinājās no 30 nmol/l (12,0 ng/ml) izejas līmenī līdz 26 nmol/l (10,4 ng/ml) 15. nedēļā alendronāta grupā (n=70). Netika novērotas atšķirības vidējā kalcija un fosfātu līmenī asinīs, vai kalcija līmenī 24-stundu urīnā abās terapijas grupās.
ADROVANCE mazākās devas (alendronāts 70 mg/ D3 vitamīns 2800 SV) plus papildus 2800 SV D3 vitamīna ar kopējo devu 5600 SV (D3 vitamīna daudzums ADROVANCE lielākajā devā) vienu reizi nedēļā iedarbību pētīja 24 nedēļu ilgā pagarinājuma pētījumā, kur piedalījās 619 sievietes ar osteoporozi pēcmenopauzes periodā. Pacientes D3 vitamīna 2800 grupā lietoja ADROVANCE (70 mg/2800 SV) (n=299) un pacientes D3 vitamīna 5600 grupā lietoja ADROVANCE (70 mg/2800 SV) plus papildus 2800 SV D3 vitamīna (n=309) vienu reizi nedēļā; tika atļauts papildus lietot D vitamīna pārtikas piedevas. Pēc 24 nedēļu ārstēšanas vidējais D 25-hidroksivitamīna līmenis serumā bija nozīmīgi augstāks D3 vitamīna 5600 grupā (69 nmol/l [27,6 ng/ml]) kā D3 vitamīna 2800 grupā (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). 24 nedēļu pagarinājuma pētījuma pacientu ar D vitamīna nepietiekamību skaits procentos bija 5,4% D3 vitamīna 2800 grupā, salīdzinot ar 3,2% D3 vitamīna 5600 grupā. Pacientu ar D vitamīna deficītu skaits procentos bija 0,3% D3 vitamīna 2800 grupā, salīdzinot - nulle D3 vitamīna 5600 grupā. Abās terapijas grupās vidējais kalcija līmenis, fosfātu līmenis vai 24-stundu kalcija līmenis urīnā bija līdzīgs. Pacientu ar hiperkalciūriju skaits procentos 24 nedēļu pagarinājuma pētījuma beigās starp abām terapijas grupām statistiski neatšķīrās.
Alendronāta pētījumi Alendronāta 70 mg (n = 519) un alendronāta 10 mg vienu reizi dienā (n = 370) terapeitiskā līdzvērtība tika pierādīta vienu gadu ilgā daudzcentru pētījumā sievietēm ar osteoporozi pēcmenopauzes periodā. Vidējie KMB paaugstināšanās lielumi mugurkaula jostas daļā pēc viena gada bija 5,1 % (95 % TI: 4,8; 5,4 %) grupā, kura lietoja 70 mg vienu reizi nedēļā un 5,4 % (95 % TI: 5,0; 5,8 %) grupā, kura lietoja 10 mg dienā. Vidējais KMB pieaugums bija 2,3 % un 2,9 % gūžas kaula kakliņam un 2,9 % un 3,1 % gūžai kopumā, atbilstoši lietojot 70 mg vienu reizi nedēļā un 10 mg dienā. KMB paaugstināšanas arī citās skeleta vietās abām grupām bija līdzīga.
10

Alendronāta ietekmi uz kaulu masu un lūzumu biežumu sievietēm pēcmenopauzes periodā pārbaudīja divos identiska dizaina (n = 994) sākotnējās efektivitātes pētījumos, kā arī Lūzumu pētījumā (Fracture Intervention Trial) (FIT: n=6459).
Sākotnējās efektivitātes pētījumos pacientēm, kuras saņēma alendronātu 10 mg/dienā, vidējais KMB pieaugums mugurkaula jostas skriemeļos, gūžas kaula kakliņā un grozītājā pēc trīs gadiem, salīdzinot ar placebo, bija attiecīgi 8,8 %, 5,9 % un 7,8 %. Nozīmīgi paaugstinājās arī kopējais ķermeņa KMB. Ar alendronātu ārstētiem pacientiem par 48 % samazinājās viena vai vairāku vertebrālo lūzumu biežums, salīdzinot ar tiem, kas lietoja placebo (alendronāts 3,2 %, salīdzinot ar placebo 6,2 %). Divus gadus ilgs šo pētījumu pagarinājums parādīja, ka KMB mugurkaulā un grozītājā turpināja pieaugt un KMB gūžas kaula kakliņā un skeletā kopumā saglabājās.
FIT veidoja divi placebo kontrolēti pētījumi, kuros alendronātu lietoja katru dienu (5 mg/dienā divus gadus un 10 mg/dienā vai nu vienu, vai divus papildus gadus):
 FIT 1: trīs gadus ilgs pētījums ar 2027 pacientiem, kuriem pirms pētījuma bija bijis vismaz viens mugurkaula (kompresijas) lūzums. Šajā pētījumā katru dienu lietotais alendronāts samazināja ≥1 jauna mugurkaula lūzuma sastopamības biežumu par 47 % (alendronāts 7,9 %, salīdzinot ar placebo 15,0 %). Papildus tam, statistiski nozīmīgi samazinājās gūžas lūzumu sastopamības biežums (1,1, salīdzinot ar 2,2 %, samazināšanās par 51 %).
 FIT 2: četrus gadus ilgs pētījums ar 4432 pacientiem ar zemu kaulu masu, bet bez mugurkaula lūzuma pirms pētījuma. Šajā pētījumā, analizējot osteoporotisku sieviešu apakšgrupu (37 % no vispārējās pētījuma populācijas, bija definīcijai atbilstoši osteoporozes kritēriji) novēroja būtisku atšķirību starp gūžas lūzumu sastopamības biežumu (alendronāts 1,0 % salīdzinot ar placebo 2,2 %, samazināšanās par 56 %) un ≥1 jauna mugurkaula lūzuma sastopamības biežumu (2,9 %, salīdzinot ar 5,8 %, samazināšanās par 50 %).
Laboratorijas izmeklējumu rezultāti Klīniskajos pētījumos ir novērota asimptomātiska, viegla un pārejoša seruma kalcija un fosfātu līmeņa pazemināšanās attiecīgi aptuveni 18 % un 10 % pacientu, kuri lietoja alendronātu 10 mg/dienā, salīdzinājumā ar aptuveni 12 % un 3 % no placebo lietotājiem. Tomēr seruma kalcija pazemināšanās līdz < 0,8 mg/dl (2,0 mmol/l) un seruma fosfāta pazemināšanās līdz  2,0 mg /dl (0,65 mmol/l) gadījumu biežums abās ārstēšanas grupās bija līdzīgs.
Pediatriskā populācija Nātrija alendronāts ir pētīts ar nelielu skaitu 18 gadu vecumu nesasniegušu pacientu, kam bija osteogenesis imperfecta. Rezultāti nav pietiekami, lai pamatotu nātrija alendronāta lietošanu bērniem ar osteogenesis imperfecta.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Alendronāts
Uzsūkšanās Salīdzinot ar intravenozu references devu, alendronāta vidējā perorālā biopieejamība devām robežās no 5 līdz 70 mg sievietēm bija 0,64 %, ja alendronātu lietoja pēc naktsmiera tukšā dūšā divas stundas pirms standartizētām brokastīm. Biopieejamība samazinājās līdzīgi līdz 0,46 % un 0,39 %, ja alendronātu ordinēja stundu vai pusstundu pirms standartizētām brokastīm. Osteoporozes pētījumos alendronāts bija efektīvs, ja to nozīmēja 30 minūtes pirms dienas pirmās maltītes vai dzēriena.
11

Alendronāta sastāvdaļa kombinētajās ADROVANCE (70 mg/2800 SV) tabletēs un kombinētajās ADROVANCE (70 mg/5600 SV) tabletēs ir bioekvivalenta alendronāta 70 mg tabletēm.
Biopieejamība bija niecīga, ja alendronātu nozīmēja līdz divām stundām pēc standartizētām brokastīm vai to laikā. Vienlaicīga alendronāta lietošana kopā ar kafiju vai apelsīnu sulu samazināja biopieejamību aptuveni par 60 %.
Veseliem cilvēkiem prednizona lietošana (20 mg trīs reizes dienā, piecas dienas) klīniski nozīmīgi neizmainīja alendronāta perorālo biopieejamību (vidējā paaugstināšanās robežās no 20 % līdz 44 %).
Izkliede Pētījumi ar žurkām pierādīja, ka alendronāts pārejoši izplatās mīkstos audos pēc 1 mg/kg intravenozas ievadīšanas, bet pēc tam ātri pārvietojas uz kauliem vai izdalās urīnā. Cilvēkiem vidējais līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums, neskaitot kaulus, ir vismaz 28 litri. Zāļu koncentrācija plazmā pēc iekšķīgas terapeitiskas devas ir pārāk zema, lai to varētu noteikt analītiski (< 5 ng/ml). Saistīšanās ar proteīniem cilvēka plazmā ir aptuveni 78 %.
Biotransformācija Nav pierādījumu tam, ka alendronāts dzīvniekos vai cilvēkos metabolizētos.
Eliminācija Pēc vienreizējas [14C] alendronāta intravenozas devas, aptuveni 50 % no radioaktivitātes izdalās urīnā 72 stundu laikā, fekālijās radioaktivitāti konstatē vai nu maz, vai nemaz. Pēc vienreizējas 10 mg intravenozas devas, renālais alendronāta klīrenss bija 71 ml/min, un sistēmiskais klīrenss nepārsniedza 200 ml/min. Plazmas koncentrācija samazinājās par vairāk kā 95 % 6 stundu laikā pēc intravenozas ievadīšanas. Ir aprēķināts, ka terminālais pusperiods cilvēkiem pārsniedz 10 gadus, atspoguļojot alendronāta izdalīšanos no skeleta. Alendronāts neizdalās caur skābju vai bāzu transporta sistēmām žurku nierēs, tādēļ nav gaidāms, ka tas varētu iejaukties citu zāļu ekskrēcijā caur šīm sistēmām cilvēkiem.
Holekalciferols
Uzsūkšanās Veseliem pieaugušajiem (vīriešiem un sievietēm), lietojot ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletes pēc naktsmiera tukšā dūšā un divas stundas pirms brokastīm, vidējais laukums zem seruma koncentrācijas laika līknes (AUC0-120 st.) D3 vitamīnam (nav piemērots endogēnajam D3 vitamīna līmenim) bija 296,4 ng•st./ml. Vidējā maksimālā D3 vitamīna koncentrācija serumā (Cmax) bija 5,9 ng/ml, un mediānais laiks maksimālās seruma koncentrācijas sasniegšanai (Tmax) bija 12 stundas. ADROVANCE D3 vitamīna 2800 SV biopieejamība ir līdzīga tikai D3 vitamīna 2800 SV biopieejamībai.
Veseliem pieaugušajiem (vīriešiem un sievietēm), lietojot ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletes pēc naktsmiera tukšā dūšā un divas stundas pirms brokastīm, vidējais laukums zem seruma koncentrācijas laika līknes (AUC0-80 st.) D3 vitamīnam (nav piemērots endogēnajam D3 vitamīna līmenim) bija 490,2 ng•st./ml. Vidējā maksimālā D3 vitamīna koncentrācija serumā (Cmax) bija 12,2 ng/ml, un mediānais laiks maksimālās seruma koncentrācijas sasniegšanai (Tmax) bija 10,6 stundas. ADROVANCE D3 vitamīna 5600 SV biopieejamība ir līdzīga tikai D3 vitamīna 5600 SV biopieejamībai.
Izkliede Pēc uzsūkšanās D3 vitamīns nokļūst asinīs kā daļa no hilomikrona. D3 vitamīns strauji izplatās, galvenokārt aknās, kur metabolizējas par D3 25-hidroksivitamīnu, kas ir galvenā uzkrājuma forma. Mazāks daudzums nokļūst muskuļu un tauku šūnās, un tur uzkrājas D3
12

vitamīna veidā, lai vēlāk nokļūtu cirkulatorajā sistēmā. Cirkulējošais D3 vitamīns saistās ar D vitamīnu veidojošajām olbaltumvielām.
Biotransformācija D3 vitamīns aknās strauji metabolizējas par D3 25-hidroksivitamīnu hidroksilācijas ceļā, un pēc tam nierēs metabolizējas par D3 1,25-dihidroksivitamīnu, kas ir bioloģiski aktīvā forma. Tālāka hidroksilācija notiek pirms eliminācijas. Neliels D3 vitamīna daudzums pirms eliminācijas tiek pakļauts glikuronizācijai.
Eliminācija Ja radioaktīvi iezīmētu D3 vitamīnu ordinēja veseliem cilvēkiem, vidējā radioaktīvi iezīmētās vielas ekskrēcija urīnā pēc 48 stundām bija 2,4 % un vidējā ekskrēcija fekālijās pēc 4 dienām bija 4,9 %. Abos gadījumos izdalītā radioaktivitāte bija gandrīz tikai sākumvielas metabolītu veidā. Vidējais D3 vitamīna eliminācijas pusperiods serumā pēc iekšķīgas ADROVANCE (70 mg/2800 SV) lietošanas ir aptuveni 24 stundas.
Nieru darbības traucējumi Preklīniskie pētījumi liecina, ka zāles, kas neizgulsnējas kaulos, ātri izdalās urīnā. Dzīvniekiem netika atrasti pierādījumi par kaulu uzņemšanas piesātināšanos pēc pastāvīgas nozīmēšanas ar kumulatīvām intravenozām devām līdz 35 mg/kg. Lai gan nav pieejama klīniska informācija, jādomā, ka tāpat kā dzīvniekiem, alendronāta eliminācija caur nierēm samazināsies arī pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Tādēļ pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir iespējama nedaudz lielāka alendronāta uzkrāšanās kaulā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Nav veikti neklīniskie pētījumi alendronāta un holekalciferola kombinācijai.
Alendronāts Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Pētījumi ar žurkām parādīja, ka ārstēšana ar alendronātu grūtniecības laikā saistās ar distociju mātītēm dzemdību laikā, kas saistāma ar hipokalciēmiju. To žurku, kas pētījumos saņēma lielas devas, augļiem parādījās palielinātas nepilnīgas pārkaulošanās sastopamība. Nozīmība cilvēkiem nav zināma.
Holekalciferols Pētījumos ar dzīvniekiem tika novērota reproduktīvā toksicitāte, ja tika ievadītas devas, kas ievērojami pārsniedz cilvēka terapeitiskās devas.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mikrokristāliskā celuloze (E460) Bezūdens laktoze Vidējas virknes triglicerīdi Želatīns Kroskarmelozes nātrija sāls Saharoze Koloidālais silīcija dioksīds Magnija stearāts (E572) Butilēts hidroksitoluols (E321) Modificēta ciete (kukurūzas)
13

Nātrija alumīnija silikāts (E554) 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 18 mēneši. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt oriģinālā blisteru iepakojumā. Sargāt no gaismas un mitruma. 6.5. Iepakojuma veids un saturs ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletes Alumīnija/alumīnija blisteri, iepakoti kartona kastē pa 2, 4, 6 vai 12 tabletēm. ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletes Alumīnija/alumīnija blisteri, iepakoti kartona kastē pa 2, 4 vai 12 tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I) ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletesEU/1/06/364/001 – 2 tabletes EU/1/06/364/002 – 4 tabletes EU/1/06/364/003 – 6 tabletes EU/1/06/364/004 – 12 tabletes ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletes EU/1/06/364/006 – 2 tabletes EU/1/06/364/007 – 4 tabletes EU/1/06/364/008 – 12 tabletes
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2007. gada 4. janvāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 21. novembris.
14

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
15

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS (-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI
VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
16

A. RAŽOTĀJS (-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Merck Sharp & Dohme BV Waarderweg 39 2031 BN, Haarlem Nīderlande
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Papildināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
17

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
18

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
19

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE ADROVANCE 70 mg/2800 SV
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletes Alendronic acid/Colecalciferol
2. AKTĪVĀS (-O) VIELAS (-U) NOSAUKUMS (-I) UN DAUDZUMS (-I)
Katra tablete satur: 70 mg alendronskābes (nātrija trihidrāta veidā) un 70 mikrogramu (2800 SV) holekalciferola (D3 vitamīna).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
Satur arī laktozi un saharozi. Papildus informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
2 tabletes 4 tabletes 6 tabletes 12 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS
Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Vienu reizi nedēļā. Iekšķīgai lietošanai. Lietojiet pa vienai tabletei vienu reizi nedēļā Atzīmējiet nedēļas dienu, kura Jums šķiet vispiemērotākā: P O T C Pk S Sv
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
20

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā blistera iepakojumā. Sargāt no gaismas un mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I) EU/1/06/364/001 – 2 tabletes EU/1/06/364/002 – 4 tabletes EU/1/06/364/003 – 6 tabletes EU/1/06/364/004 – 12 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ ADROVANCE 70 mg 2800 SV
21

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
22

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES TEKSTS UZ BLISTERA ADROVANCE 70 mg/2800 SV 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletes Alendronic acid/Colecalciferol 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS MSD 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
23

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE ADROVANCE 70 mg/5600 SV
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletes Alendronic acid/Colecalciferol
2. AKTĪVĀS (-O) VIELAS (-U) NOSAUKUMS (-I) UN DAUDZUMS (-I) Katra tablete satur: 70 mg alendronskābes (nātrija trihidrāta veidā) un 140 mikrogramu (5600 SV) holekalciferola (D3 vitamīna).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozi un saharozi. Papildus informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 2 tabletes 4 tabletes 12 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Vienu reizi nedēļā. Iekšķīgai lietošanai. Lietojiet pa vienai tabletei vienu reizi nedēļā Atzīmējiet nedēļas dienu, kura Jums šķiet vispiemērotākā: P O T C Pk S Sv
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
24

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā blistera iepakojumā. Sargāt no gaismas un mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM (JA PIEMĒROJAMS)
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I) EU/1/06/364/006 (2 tabletes) EU/1/06/364/007 (4 tabletes) EU/1/06/364/008 (12 tabletes)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ ADROVANCE 70 mg 5600 SV
25

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
26

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES TEKSTS UZ BLISTERA ADROVANCE 70 mg/5600 SV 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletes Alendronic acid/Colecalciferol 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS MSD 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
27

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA KOPĀ AR ĀRĒJO IEPAKOJUMU (KASTĪTI) Lietotāja karte Svarīga informācija Kā jālieto ADROVANCE tabletes 1. Lietojiet pa vienai tabletei vienu reizi nedēļā. 2. Izvēlieties nedēļas dienu, kura Jums šķiet vispiemērotākā. Izvēlētajā dienā no rīta
pēc piecelšanās, pirms dienas pirmās maltītes, dzēriena vai citu zāļu lietošanas, norijiet (nedrīkst sasmalcināt, košļāt vai ļaut tai izšķīst mutē) vienu ADROVANCE tableti, uzdzerot pilnu glāzi ar ūdeni (nelietot minerālūdeni). 3. Turpiniet ierastās rīta aktivitātes. Jūs varat sēdēt, stāvēt vai staigāt – tikai palieciet vertikālā stāvoklī. Nedrīkst gulēt, ēst, dzert vai lietot citas zāles vismaz vēl 30 minūtes. Nedrīkst atgulties līdz pat dienas pirmajai maltītei. 4. Atcerieties, ka ADROVANCE jālieto katru nedēļu vienu reizi Jūsu izvēlētajā dienā tik ilgi, cik noteicis ārsts. Ja aizmirstat lietot kārtējo devu, iedzeriet tikai vienu ADROVANCE tableti no rīta, tiklīdz atceraties. Nelietojiet divas tabletes vienā dienā. Turpiniet lietot pa vienai tabletei reizi nedēļā Jūsu izvēlētajā dienā. Būtiska papildus informācija par to, kā jālieto ADROVANCE tabletes, ir pievienotajā lietošanas instrukcijā. Lūdzu, izlasiet to rūpīgi.
28

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
29

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletes ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletes
Alendronic acid/Colecalciferol
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat
tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu. - Pirms zāļu lietošanas ir svarīgi, lai Jūs saprastu informāciju, kas norādīta 3. punktā. Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir ADROVANCE un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms ADROVANCE lietošanas 3. Kā lietot ADROVANCE 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt ADROVANCE 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir ADROVANCE un kādam nolūkam to lieto
Kas ir ADROVANCE? ADROVANCE ir tabletes, kas satur divas aktīvās vielas, alendronskābi (parasti sauc par alendronātu) un holekalciferolu, kas zināms kā D3 vitamīns.
Kas ir alendronāts? Alendronāts pieder nehormonālo zāļu grupai, ko sauc par bisfosfonātiem. Alendronāts pasargā no kaulu masas zuduma, kas veidojas sievietēm pēcmenopauzes periodā, un palīdz kaulu atjaunot. Tas samazina mugurkaula un gūžas kaula lūzumu risku.
Kas ir D vitamīns? D vitamīns ir būtiska uzturviela, kas nepieciešama kalcija absorbcijai un veseliem kauliem. Organisms kalciju no pārtikas produktiem atbilstoši var absorbēt tikai tad, ja pietiek D vitamīna. Daudzi pārtikas produkti satur D vitamīnu. Lielākais D vitamīna daudzums veidojas ādā saules staru iedarbības rezultātā. Cilvēkam novecojot, ādā veidojas aizvien mazāk D vitamīna. Ja D vitamīna ir par maz, tas var izraisīt kaulu trauslumu un osteoporozi. Smaga D vitamīna deficīta gadījuma var rasties muskuļu vājums, kas var izraisīt kritienus un paaugstināt lūzumu risku.
Kādam nolūkam lieto ADROVANCE? Ārsts ir izrakstījis Jums ADROVANCE, lai ārstētu osteoporozi, un tādēļ, ka Jums ir D vitamīna nepietiekamības risks. Tas samazina mugurkaula un gūžas kaula lūzumu risku sievietēm pēcmenopauzes periodā.
30

Kas ir osteoporoze? Osteoporoze ir kaulu trauslums. Tā ir bieži sastopama parādība sievietēm pēc menopauzes. Menopauzes laikā olnīcas pārtrauc sievišķā hormona estrogēna, kas palīdz nodrošināt sievietei veselus kaulus, sintēzi. Rezultātā samazinās kaula blīvums, un kauls kļūst trauslāks. Jo agrāk sievietei iestājas menopauze, jo lielāks ir osteoporozes risks.

Sākumā osteoporozei parasti nav simptomu. Ja to neārstē, kauli var lūzt. Lai gan lūzumi parasti izraisa sāpes, mugurkaula lūzumus var nepamanīti, līdz brīdim, kad samazinās auguma garums. Lūzumi var notikt parastu ikdienas aktivitāšu laikā, piemēram, ceļot priekšmetus vai pēc nelielām traumām, kas normālus kaulus netraumētu. Kaulu lūzumi parasti notiek gūžā, mugurkaulā vai plaukstas locītavā, un var izraisīt ne tikai sāpes, bet arī tādas ievērojamas problēmas kā stājas traucējumi (izliekums kupra veidā) un kustīguma samazināšanās.

Kā var ārstēt osteoporozi?

Papildus terapijai ar ADROVANCE, ārsts var Jums ieteikt veikt kādas no zemāk minētajām izmaiņām dzīvesveidā:

Atmest smēķēšanu

Tiek uzskatīts, ka smēķēšana pastiprina kaulu masas zudumu, tādēļ var palielināt kaulu lūzuma risku.

Fiziskās aktivitātes

Tāpat kā muskuļiem, arī kauliem ir nepieciešams regulārs treniņš, lai tie būtu izturīgi un veseli. Pirms jebkādu fizisko nodarbību programmas sākšanas konsultējieties ar ārstu.

Ēdiet sabalansētu uzturu Jūsu ārsts var Jums paskaidrot par nepieciešamo uzturu, un vai Jums nepieciešams lietot uztura bagātinātājus.

2. Kas Jums jāzina pirms ADROVANCE lietošanas
Nelietojiet ADROVANCE šādos gadījumos  ja Jums ir alerģija pret alendronskābi, holekalciferolu vai kādu citu (6. punktā minēto)
šo zāļu sastāvdaļu,  ja Jums ir zināmi barības vada traucējumi (barības vads ir cauruļveida orgāns, kas
savieno Jūsu muti ar kuņģi), kā barības vada sašaurinājums vai apgrūtināta rīšana,  ja Jūs nevarat nostāvēt vai nosēdēt vismaz 30 minūtes,  ja ārsts Jums ir teicis, ka Jums ir zems kalcija līmenis asinīs.
Ja Jums šķiet, ka jebkas no augstākminētā attiecas uz Jums, nelietojiet šīs tabletes. Informējiet ārstu un sekojiet viņa norādījumiem.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms ADROVANCE lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja:  Jums ir nieru darbības traucējumi,  Jums ir, vai nesen ir bijuši jebkādi rīšanas vai gremošanas traucējumi,  ārsts Jums ir teicis, ka Jums ir Bareta barības vada patoloģija (stāvoklis, kas saistīts ar
izmaiņām šūnās, kas atrodas barības vada lejas daļas gļotādā),  Jums ir teikts, ka Jums ir traucēta minerālvielu uzsūkšanās no kuņģa vai zarnām
(malabsorbcijas sindroms),  Jums ir slikta zobu veselība, smaganu slimība, plānota zoba izraušana vai Jūs
nesaņemat regulāru zobu aprūpi,  Jums ir vēzis,  Jums tiek veikta ķīmijterapija vai staru terapija,
31

 Jūs lietojat angioģenēzes inhibitorus (piemēram, bevacizumabu vai talidomīdu), ko lieto audzēja ārstēšanai,
 Jūs lietojat kortikosteroīdus (piemēram, prednizonu vai deksametazonu), ko lieto tādu stāvokļu ārstēšanai, kā astma, reimatoīdais artrīts, smagas alerģiskas reakcijas,
 Jūs smēķējat vai agrāk smēķējāt (jo tas var paaugstināt zobu problēmu rašanās risku).
Jums var tik ieteikts pirms ārstēšanas uzsākšanas ar ADROVANCE veikt zobu pārbaudi.
Lietojot terapijā ADROVANCE ir svarīgi uzturēt labu mutes dobuma higiēnu. Visā ārstēšanas laikā Jums regulāri jāveic zobu pārbaudes un jāsazinās ar ārstu vai zobārstu, ja Jums rodas jebkādas problēmas mutē vai ar zobiem, piemēram, zoba izkrišana, sāpes vai pietūkums.
Var attīstīties barības vada (cauruļveida orgāns, kas savieno muti ar kuņģi) kairinājums, iekaisums vai čūlas, bieži ar sāpēm krūšu kurvī, dedzināšanu vai apgrūtinātu rīšanu un sāpēm tās laikā, īpaši gadījumos, ja pacients neuzdzer pilnu glāzi ar ūdeni un/vai viņš atguļas, kamēr nav pagājušas 30 minūtes pēc ADROVANCE lietošanas. Šīs blakusparādības paasinās pacientiem, kuri turpina lietot ADROVANCE pēc iepriekš aprakstīto simptomu parādīšanās.
Bērni un pusaudži ADROVANCE nedrīkst lietot bērni un pusaudži līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un ADROVANCE Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Visticamāk, ka kalcija uztura bagātinātāji, antacīdie līdzekļi un dažas iekšķīgi lietojamās zāles ietekmēs ADROVANCE absorbciju, ja tiks lietotas vienlaicīgi ar to. Tādēļ ir svarīgi, lai Jūs ievērotu visus norādījumus, kas minēti 3. punktā un nogaidāt vismaz 30 minūtes pirms lietojat jebkādas citas zāles vai uztura bagātinātājus.
Dažas zāles reimatisma vai ilgstošu sāpju ārstēšanai, ko sauc par NPL (piemēram, acetilsalicilskābe vai ibuprofēns) varētu izraisīt gremošanas traucējumus. Tādēļ jāievēro piesardzība, ja šīs zāles lieto kopā ar ADROVANCE.
Visticamāk, ka dažas zāles vai pārtikas piedevas, tai skaitā mākslīgie tauku aizvietotāji, minerāleļļas, ķermeņa svaru samazinošas zāles, orlistats un holesterīna līmeni pazeminošās zāles, holestiramīns un kolestipols, var aizkavēt ADROVANCE sastāvā esošā D vitamīna nokļūšanu organismā. Zāles pret lēkmēm (krampjiem) (piemēram, fenitoīns vai fenobarbitāls) var samazināt D vitamīna efektivitāti. Šādos gadījumos par D vitamīna papildus piedevām jāizlemj katram pacientam individuāli.
ADROVANCE kopā ar uzturu un dzērienu Visticamāk, ka pārtika un dzērieni (tai skaitā minerālūdens) padarīs ADROVANCE mazāk efektīvu, ja tiks lietoti vienlaicīgi ar to. Tādēļ ir svarīgi, lai Jūs ievērotu visus norādījumus, kas minēti 3. punktā. Jums jāpagaida vismaz 30 minūtes, pirms lietojiet jebkādu pārtiku vai dzērienus, izņemot ūdeni.
Grūtniecība un barošana ar krūti ADROVANCE ir domāts tikai sievietēm pēcmenopauzes periodā. Nedrīkst lietot ADROVANCE, ja Jums iestājusies grūtniecība vai ja Jums šķiet, ka varētu būt iestājusies grūtniecība vai Jūs barojat bērnu ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ir saņemti ziņojumi par ADROVANCE blakusparādībām (piemēram, neskaidra redze, reibonis un stipras kaulu muskuļu vai locītavu sāpes), kas varētu ietekmēt Jūsu spēju vadīt
32

transportlīdzekli un apkalpot mehānismus (skatīt 4. punktu). Ja Jūs novērojat jebkuru no šīm blakusparādībām, Jūs nedrīkstat vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus, līdz Jūs jūtaties labāk.
ADROVANCE satur laktozi un saharozi. Ja ārsts Jums kādreiz ir teicis, ka Jums ir dažu cukuru nepanesība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot ADROVANCE
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Lietojiet vienu ADROVANCE tableti vienu reizi nedēļā.
Rūpīgi ievērojiet lietošanas noteikumus.
1) Izvēlieties nedēļas dienu, kura Jums šķiet vispiemērotākā. Katru nedēļu izvēlētajā dienā lietojiet vienu ADROVANCE tableti.
Ir ļoti svarīgi ievērot sekojošo 2), 3), 4) un 5) lietošanas norādījumu, lai ADROVANCE tablete ātri nokļūtu Jūsu kuņģī, un samazinātos barības vada (cauruļveida orgāns, kas savieno Jūsu muti ar kuņģi) kairinājuma iespēja.
2) No rīta pēc piecelšanās un pirms dienas pirmās maltītes, dzēriena vai citu zāļu lietošanas, norijiet veselu ADROVANCE tableti, uzdzerot pilnu glāzi ar ūdeni (nelietot minerālūdeni) (ne mazāk kā 200 ml), lai ADROVANCE pietiekami uzsūcas.
 Nedrīkst lietot minerālūdeni (gāzētu vai negāzētu).  Nedrīkst lietot kafiju vai tēju.  Nedrīkst lietot sulu vai pienu.
Tableti nedrīkst smalcināt, kost, vai atļaut tai izšķīst mutē, jo var rasties mutes čūlas.
3) Nedrīkst atgulties – Jums jāsaglabā vertikāls stāvoklis (sēdus, stāvus vai staigājot) – vismaz 30 minūtes pēc tabletes norīšanas. Jūs nedrīkstat atgulties līdz pat dienas pirmajai maltītei.
4) Nelietojiet ADROVANCE tableti pirms gulētiešanas vai pirms piecelšanās.
5) Ja tabletes lietošanas laikā Jūs novērojat rīšanas grūtības vai sāpes, sāpes krūškurvī vai dedzināšanu, vai tās paasināšanos, pārtrauciet ADROVANCE lietošanu un informējiet par to ārstu.
6) Pēc ADROVANCE tabletes norīšanas jāpaiet vismaz 30 minūtēm pirms sākat dienas pirmo maltīti, dzerat dzērienu vai lietojat citas zāles, tai skaitā antacīdos līdzekļus, kalciju saturošus uztura bagātinātājus un vitamīnus. ADROVANCE ir efektīvs tikai tad, ja to lieto tukšā dūšā.
Ja esat lietojis ADROVANCE vairāk nekā noteikts Ja kļūdas pēc esat lietojis vairāk tablešu nekā noteikts, izdzeriet pilnu glāzi ar pienu, un nekavējoties informējiet ārstu. Neizraisiet sev vemšanu, un neatgulieties.
33

Ja esat aizmirsis lietot ADROVANCE Ja esat aizmirsis lietot ADROVANCE, iedzeriet tableti tās dienas rītā, tiklīdz atcerieties. Nelietojiet divas tabletes vienā dienā. Turpiniet lietot pa vienai tabletei reizi nedēļā Jūsu izvēlētajā dienā.
Ja Jūs pārtraucat lietot ADROVANCE Ir svarīgi, lai Jūs turpinātu lietot FOSAVANCE tik ilgi, cik ārsts parakstijis zāles. Tā kā nav zināms, cik ilgu laiku Jums jālieto FOSAVANCE, Jums ar savu ārstu periodiski jākonsultējas par nepieciešamību turpināt šo zāļu lietošanu, lai noteiktu, vai FOSAVANCE Jums joprojām ir piemērots.
Lietotāja karte ievietota ADROVANCE kastītē. Tā satur svarīgu informāciju, kas atgādina kā pareizi lietot ADROVANCE.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties kontaktējieties ar ārstu, ja Jūs novērojiet sekojošās blakusparādības, kas varētu būt nopietnas un kuru gadījumā Jums varētu būt nepieciešama neatliekamā medicīniskā palīdzība: Bieži (var skart 1 no 10 cilvēkiem):  grēmas; apgrūtināta rīšana; sāpes rīšanas laikā; barības vada čūlas (barības vads –
cauruļveida orgāns, kas savieno muti ar kuņģi), kas var izraisīt sāpes krūšu kurvī, dedzināšanu vai sāpes rīšanas laikā vai apgrūtinātu norīšanu.
Reti (var skart 1 no 1000 cilvēkiem):  tādas alerģiskās reakcijas kā nātrene; sejas, lūpu, mēles un/vai rīkles pietūkums, kas
varētu apgrūtināt elpošanu vai rīšanu; smagas ādas reakcijas.  sāpes mutē un/vai žoklī, pietūkums vai čūlas mutes iekšpusē, nejutīgums vai smaguma
sajūta žoklī vai zoba izkrišana. Tās varētu būt žokļa kaulaudu bojājuma pazīmes (osteonekroze), kas galvenokārt saistīta ar kavētu dzīšanu un infekciju, bieži pēc zoba izraušanas. Gadījumā, ja Jums rodas šādi simptomi, sazinieties ar savu ārstu un zobārstu;  retos gadījumos varētu rasties netipiski augšstilba kaula lūzumi, it īpaši pacientiem, kuri saņem ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Ja Jums attīstās sāpes, vājums vai diskomforta sajūta augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, pastāstiet par to savam ārstam, jo tās varētu būt augšstilba kaula iespējama lūzuma agrīnas pazīmes;  kaulu, muskuļu un/vai locītavu stipras sāpes.
Citas blakusparādības ir Ļoti bieži (var skart vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem):  kaulu, muskuļu un/vai locītavu sāpes, dažreiz smagas.
Bieži (var skart 1 no 10 cilvēkiem):  locītavu pietūkums;  sāpes vēderā; diskomforta sajūta kuņģī vai atraugas pēc ēšanas; aizcietējums; pilnuma
vai uzpūšanās sajūta kuņģī; caureja; meteorisms;  matu izkrišana, nieze;  galvassāpes, reibonis;  nogurums, roku vai kāju pietūkums.
34

Retāk (var skart 1 no 100 cilvēkiem):  slikta dūša; vemšana;  barības vada (cauruļveida orgāns, kas savieno muti ar kuņģi) vai kuņģa kairinājums vai
iekaisums;  melni vai darvai līdzīgi izkārnījumi;  neskaidra redze, acu sāpes vai apsārtums;  izsitumi; ādas apsārtums;  pārejoši gripai līdzīgi simptomi, kā smeldzošas muskuļu sāpes, slikta pašsajūta, reizēm
ar drudzi, parasti terapijas sākumā;  garšas sajūtas traucējumi.
Reti (var skart 1 no 1000 cilvēkiem):  zema kalcija līmeņa simptomi, tai skaitā muskuļu krampji vai spazmas un/vai tirpšanas
sajūta pirkstos vai ap muti;  kuņģa vai peptiskā čūla (reizēm smaga vai ar asiņošanu);  barības vada (cauruļveida orgāns, kas savieno muti ar kuņģi) sašaurinājums;  izsitumu paasinājums saules staru ietekmē;  mutes čūlas.
Ļoti reti (var skart līdz 1 no 10 000 cilvēkiem):  ja Jums ir sāpes ausī, izdalījumi no auss un/vai auss infekcija, konsultējieties ar ārstu.
Šīs var būt auss kaulu bojājuma pazīmes.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu
5. Kā uzglabāt ADROVANCE
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc „Derīgs līdz” un „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt oriģinālā blistera iepakojumā. Sargāt no gaismas un mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko ADROVANCE satur
Aktīvās vielas ir alendronskābe un holekalciferols (D3 vitamīns). Katra ADROVANCE 70 mg/2800 SV tablete satur 70 mg alendronskābes (nātrija trihidrāta veidā) un 70 mikrogramu (2800 SV) holekalciferola (D3 vitamīna). Katra ADROVANCE 70 mg/5600 SV tablete satur 70 mg alendronskābes (nātrija trihidrāta veidā) un 140 mikrogramu (5600 SV) holekalciferola (D3 vitamīna).
35

Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliskā celuloze (E460), bezūdens laktoze (skatīt 2. punktu), vidējas virknes triglicerīdi, želatīns, kroskarmelozes nātrija sāls, saharoze (skatīt 2. punktu), koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts (E572), butilēts hidroksitoluols (E321), modificēta ciete (kukurūzas) un nātrija alumīnija silikāts (E554).

ADROVANCE ārējais izskats un iepakojums

ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletēm ir neregulārās kapsulas forma, tās ir baltas vai pelēkbaltas, kurām vienā pusē iegravēts kaula attēls un otrā pusē uzraksts ‘710’. ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletes ir pieejamas kastītēs pa 2, 4, 6 vai 12 tabletēm.

ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletēm ir neregulārā taisnstūra forma, tās ir baltas vai pelēkbaltas, kurām vienā pusē iegravēts kaula attēls un otrā pusē uzraksts ‘270’. ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletes ir pieejamas kastītēs pa 2, 4 vai 12 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: 0800 38 693 (+32 (0) 27766211) dpoc_belux@merck.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: 0800 38 693 (+32 (0) 27766211) dpoc_belux@merck.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 53 00 hungary_msd@merck.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 44824000 dkmail@merck.com

Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com

Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612) e-mail@msd.de

Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: +31 (0)800 99 99 000 (+31 (0)23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com

36

Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com
Eλλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε Τηλ: + 30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com
España Ferrer Internacional, S.A. Tel: +34 93 600 37 00 medicaldep@ferrergrupo.com
France MSD France Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com
Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Ιtalia Addenda Pharma S.r.l., Tel: +39-06-9139 3303 addendapharma@legalmail.it
Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 80000 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com
Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck.com

Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com
Polska MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda. Tel: +351 214 465 700 clic@merck.com
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 medicinskinfo@merck.com
United Kingdom Merck Sharp & Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medicalinformationuk@merck.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

37

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
38