Zykadia

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zykadia 150 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra cietā kapsula satur 150 mg ceritiniba (ceritinibum). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Cietā kapsula. Kapsula ar baltu necaurspīdīgu korpusu un zilu necaurspīdīgu vāciņu. Uz vāciņa uzdruka “LDK 150MG”, uz korpusa uzdruka “NVR”. Kapsulā balts vai gandrīz balts pulveris.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas Zykadia kā pirmās izvēles zāles ir paredzētas lietošanai monoterapijā pieaugušiem pacientiem ar anaplastiskās limfomas kināzes (ALK)-pozitīvu, progresējošu nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV). Zykadia ir paredzēts lietošanai monoterapijā pieaugušiem pacientiem ar anaplastiskās limfomas kināzes (ALK)-pozitīvu, progresējošu nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV) pēc iepriekšējas ārstēšanas ar krizotinibu.
4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana ar Zykadia jāuzsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze pretvēža līdzekļu lietošanā. ALK testēšana Lai atlasītu pacientus ar ALK-pozitīvu NSŠPV, ir nepieciešama precīza un apstiprināta ALK noteikšanas metode (skatīt 5.1. apakšpunktu). ALK-pozitīvais NSŠPV statuss jānosaka pirms Zykadia terapijas uzsākšanas. ALK-pozitīvā NSŠPV statusa noteikšana jāveic laboratorijās, kurām ir pierādīta pieredze šīs specifiskās tehnoloģijas izmantošanā.
Devas Zykadia ieteicamā deva ir 450 mg iekšķīgi vienu reizi dienā kopā ar ēdienu, katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Maksimālā ieteicamā deva kopā ar ēdienu ir 450 mg iekšķīgi vienu reizi dienā. Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr tiek novērots klīnisks ieguvums.
2

Ja deva ir izlaista, pacientam tā jālieto, ja vien nākošā deva nav tuvāko 12 stundu laikā.

Ja ārstēšanās kursa laikā rodas vemšana, pacients nedrīkst lietot papildus devu, bet jāturpina lietot nākamā deva ieplānotajā laikā.

Zykadia lietošana jāpārtrauc pacientiem, kuri nepanes 150 mg dienas devu, lietojot kopā ēdienu.

Devas pielāgošana nevēlamo blakusparādību dēļ Individuālā drošuma un zāļu panesamības apsvērumu dēļ var būt uz laiku jāpārtrauc Zykadia lietošana un/vai jāsamazina tā deva. Ja 1. tabulā neuzskaitītas nevēlamas zāļu izraisītas blakusparādības (NBP) dēļ jāsamazina dienas deva, tas jādara ar 150 mg lielu soli. Jāapsver NBP agrīna atklāšana un novēršana, izmantojot uzturošas aprūpes standartpasākumus.

No visiem pacientiem, kurus ārstēja ar Zykadia 450 mg kopā ar ēdienu, 10% pacientu bija nevēlams notikums, kura dēļ bija nepieciešama vismaz viena devas samazināšana un 42% pacientu bija nevēlams notikums, kura dēļ bija nepieciešama vismaz vienas devas lietošanas pārtraukšana.. Mediānais laiks līdz pirmajai devas pielāgošanai jebkāda iemesla dēļ bija 8 nedēļas.

1. tabulā ir apkopoti ieteikumi par Zykadia lietošanas īslaicīgu pārtraukšanu, devas samazināšanu vai pilnīgu lietošanas pārtraukšanu atsevišķu NBP kontrolei.

1. tabula. Zykadia devas pielāgošana un ieteikumi par NBP kontroli

Kritēriji
Smaga vai nepanesama slikta dūša, vemšana vai caureja, lai gan tiek izmantota optimāla terapijas shēma vemšanas vai caurejas novēršanai Alanīna aminotransferāzes (AlAT) vai aspartāta aminotransferāzes (AsAT) līmenis ir >5 reizes augstāks par normas augšējo robežu (NAR), un vienlaicīgi kopējais bilirubīna līmenis ir ≤2 reizes augstāks par NAR AlAT vai AsAT līmenis ir >3 reizes augstāks par NAR, un kopējā bilirubīna līmenis vienlaikus ir >2 reizes augstāks par NAR (ja nav holestāzes vai hemolīzes) Ārstēšanas izraisīts jebkuras smaguma pakāpes intersticiāla plaušu slimība (IPS)/pneimonīts Vismaz divās dažādos laikos pierakstītās elektrokardiogrammās (EKG) pēc sirdsdarbības ātruma koriģētais QT intervāls (QTc) ir >500 msek QTc ir >500 msek vai par >60 msek atšķiras no sākotnējā kopā ar torsades de pointes, polimorfu ventrikulāru tahikardiju vai nopietnas aritmijas pazīmēm vai simptomiem

Zykadia lietošana Zykadia lietošana uz laiku jāpārtrauc, līdz stāvoklis uzlabojas. Pēc tam Zykadia lietošana jāatsāk, izmantojot par 150 mg mazāku devu.
Zykadia lietošana jāpārtrauc, līdz atjaunojas sākotnējais AlAT/AsAT līmenis, vai to līmenis ir ≤3 reizes augstāks par NAR. Pēc tam lietošana jāatsāk, izmantojot par 150 mg mazāku devu
Zykadia lietošana pilnībā jāpārtrauc
Zykadia lietošana pilnībā jāpārtrauc
Zykadia lietošana jāatliek, līdz atjaunojas sākotnējais QTc vai tas ir ≤480 msek, jāpārbauda un, ja nepieciešams, jākoriģē elektrolītu līmenis. Pēc tam lietošana jāatsāk, lietojot par 150 mg mazāku devu Zykadia lietošana pilnībā jāpārtrauc

3

Bradikardijaa (simptomātiska, var būt gan

Zykadia lietošana uz laiku jāpārtrauc, līdz bradikardija

smaga, gan klīniski nozīmīga, indicēta

samazinās līdz asimptomātiskai (≤1 pakāpei) vai

medicīniska palīdzība)

sirdsdarbības ātrums palielinās līdz vismaz

60 sitieniem minūtē (bpm).

Jāvērtē vienlaicīgi lietotās zāles, par kurām zināms, ka

tās izraisa bradikardiju, kā arī prethipertensijas

līdzekļi.

Ja ir identificētas vienlaicīgi lietotas bradikardiju

veicinošas zāles, un to lietošana ir pārtraukta vai

pielāgota, pēc tam, kad bradikardija ir samazinājusies

līdz asimptomātiskai, vai sirdsdarbības ātrums ir

palielinājies līdz vismaz 60 bpm, jāatsāk iepriekšējās

Zykadia devas lietošana.

Ja nav identificētas vienlaicīgi lietotas bradikardiju

veicinošas zāles vai to lietošana nav pārtraukta vai

pielāgota, pēc tam, kad bradikardija ir samazinājusies

līdz asimptomātiskai, vai sirdsdarbības ātrums ir

palielinājies līdz vismaz 60 bpm, jāatsāk iepriekšējās

Zykadia devas lietošana, izmantojot par 150 mg

mazāku devu

Bradikardijaa (dzīvībai bīstamas sekas,

Ja nav identificētas vienlaicīgi lietotas bradikardiju

indicēta neatliekama iejaukšanās)

veicinošas zāles, Zykadia lietošana pilnībā jāpārtrauc.

Ja ir identificētas vienlaicīgi lietotas bradikardiju

veicinošas zāles, un to lietošana ir pārtraukta vai

pielāgota, pēc tam, kad bradikardija ir samazinājusies

līdz asimptomātiskai, vai sirdsdarbības ātrums ir

palielinājies līdz vismaz 60 bpm, Zykadia lietošana

jāatsāk, izmantojot par 150 mg mazāku devu un

pacientu bieži kontrolējotb

Pastāvīga hiperglikēmija >250 mg/dl, lai gan Zykadia lietošana uz laiku jāpārtrauc, līdz

tiek izmantota optimāla hipoglikemizējošas hiperglikēmija tiek pietiekami kontrolēta. Pēc tam

terapijas shēma

Zykadia lietošana jāatsāk, izmantojot par 150 mg

mazāku devu.

Ja ar optimālas farmakoterapijas palīdzību nav

iespējams sasniegt pietiekamu glikozes līmeņa

kontroli, Zykadia lietošana pilnībā jāpārtrauc

Lipāzes vai amilāzes līmenis paaugstinājies Zykadia lietošana uz laiku jāpārtrauc, līdz lipāzes vai

līdz ≥ 3. pakāpei

amilāzes līmenis atjaunojas līdz ≤1 pakāpei. Pēc tam

lietošana jāatsāk, izmantojot par 150 mg mazāku devu.

a Sirdsdarbība lēnāka par 60 sitieniem minūtē (bpm).

b Recidīva gadījumā Zykadia lietošana pilnībā jāpārtrauc.

Spēcīgi CYP3A inhibitori Ārstēšanās ar Zykadia laikā jāizvairās no spēcīgu CYP3A inhibitoru vienlaicīgas lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja nevar izvairīties no vienlaicīgas spēcīgu CYP3A inhibitora lietošanas, jāsamazina deva par apmēram vienu trešdaļu (deva nav klīniski pārbaudīta), ko noapaļo līdz tuvākajam 150 mg devas stiprumam. Drošuma dēļ pacienti rūpīgi jānovēro.

Ja ir nepieciešama ilgtermiņa vienlaicīga ārstēšana ar spēcīgu CYP3A inhibitoru, un pacients labi panes samazināto devu, to var atkal palielināt, drošuma dēļ rūpīgi novērojot, lai izvairītos no iespējamas nepietiekamas ārstēšanas.

Pēc spēcīga CYP3A inhibitora lietošanas pārtraukšanas jāatgriežas pie devas, kas tika lietota pirms spēcīga CYP3A inhibitora lietošanas uzsākšanas.

4

CYP3A substrāti Ceritinibu vienlaicīgi lietojot ar citām zālēm, jāizlasa ieteikumi citu zāļu zāļu aprakstā par vienlaicīgu lietošanu ar CYP3A4 inhibitoriem.
Jāizvairās no ceritiniba vienlaicīgas lietošanas ar substrātiem, ko primāri metabolizē CYP3A vai CYP3A substrāti ar zināmu šauru terapeitisko indeksu (piemēram, alfuzosīns, amiodarons, cisaprīds, ciklosporīns, dihidroergotamīns, ergotamīns, fentanils, pimozīds, kvetiapīns, hinidīns, lovastatīns, simvastatīns, sildenafils, midazolāms, triazolāms, takrolims, alfentanils un sirolims), un, ja iespējams, jālieto citas zāles, kas ir mazāk jutīgas pret CYP3A4 inhibīciju. Ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas lietošanas, jāapsver devas samazināšana vienlaicīgi lietotām zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti ar šauru terapeitisko indeksu.
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Īpašs farmakokinētikas pētījums pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikts. Tomēr saskaņā ar pieejamajiem datiem ceritiniba eliminācija caur nierēm ir maznozīmīga. Tādēļ pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Piesardzība jāievēro attiecībā uz pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jo nav pieredzes par ceritiniba lietošanu šajā populācijā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pamatojoties uz pieejamajiem datiem, ceritiniba eliminācija galvenokārt notiek caur aknām. Īpaša piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus ar smagiem aknu darbības traucējumiem un deva jāsamazina par aptuveni vienu trešdaļu, ko noapaļo līdz tuvākajam stiprumam, ko veido 150 mg deva (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Devu pielāgošana pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama.
Gados vecāki (65 gadus veci un vecāki) pacienti Ierobežotie dati par ceritiniba drošumu un efektivitāti 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem neliecina, ka gados vecākiem pacientiem būtu jāpielāgo zāļu deva (skatīt 5.2. apakšpunktu). Dati par pacientiem, kuri vecāki par 85 gadiem, nav pieejami.
Pediatriskā populācija Drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadu vecumam, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Zykadia paredzēts iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā kopā ar ēdienu, katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Svarīgi Zykadia lietot kopā ar ēdienu, lai sasniegtu vajadzīgo iedarbību. Ēdiens var būt sākot no nelielas līdz pilnvērtīgai ēdienreizei (skatīt 5.2. apakšpunktu). Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot ūdeni, un kapsulas nedrīkst košļāt vai sasmalcināt.
Par pacientiem, kuriem rodas pavadoša slimība un kuri nespēj lietot Zykadia kopā ar ēdienu, lūdzu skatīt 4.5. apakšpunktu.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
5

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hepatotoksicitāte
Klīniskajos pētījumos hepatotoksicitātes gadījumi ir aprakstīti 1,1% ceritinibu saņēmušajiem pacientiem. 3. vai 4. smaguma pakāpes AlAT līmeņa paaugstināšanās ir novērota 25% pacientu. Lielākā daļa gadījumu bija kontrolējami, uz laiku pārtraucot lietošanu un/vai samazinot devu. Dažos gadījumos lietošana bija jāpārtrauc pilnībā.
Pirms terapijas uzsākšanas, katras 2 nedēļas pirmajos trīs ārstēšanas mēnešos un turpmāk vienu reizi mēnesī pēc ārstēšanas uzsākšanas pacienti jākontrolē ar laboratorisku aknu darbības analīžu palīdzību (ieskaitot AlAT, AsAT un kopējā bilirubīna līmeni). Pacientiem, kam paaugstinās transamināžu līmenis, atbilstoši klīniskajām indikācijām biežāk jākontrolē aknu transamināžu un kopējā bilirubīna līmenis (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Īpaša piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus ar smagiem aknu darbības traucējumiem, un deva ir jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ierobežotā pieredze ar šiem pacientiem liecina par pamatslimības (aknu encefalopātijas) pasliktināšanos 2 no 10 pacientiem, kuri tukšā dūšā lietoja vienreizējas 750 mg ceritiniba devas (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu). Arī citiem faktoriem, neskaitot pētījuma zāles, varēja būt ietekme uz novērotajiem aknu encefalopātijas gadījumiem, tomēr pilnībā nevar izslēgt saistību starp pētījuma zālēm un šiem notikumiem. Devu pielāgošana pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Intersticiāla plaušu slimība/pneimonīts
Klīnisko pētījumu laikā ar ceritinibu ārstētajiem pacientiem ir novērota smaga, dzīvībai bīstama vai letāla IPS/pneimonīts. Vairumā šie smagie/dzīvību apdraudošie gadījumi pēc terapijas pārtraukšanas kļuva vieglāki vai pārgāja.
Pacienti jānovēro, vai nerodas IPS/pneimonīta simptomi plaušās. Jāizslēdz IPS/pneimonīta iespējamība citu iemeslu dēļ, un pacientiem, kam diagnosticēta ar Zykadia lietošanu saistīta jebkādas pakāpes IPS/pneimonīts, tā lietošana pilnībā jāpārtrauc (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
QT intervāla pagarināšanās
Klīnisko pētījumu laikā ar ceritinibu ārstētajiem pacientiem ir novērota QTc intervāla pagarināšanās (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu), kas var paaugstināt ventrikulāru tahiaritmiju (piemēram, torsades de pointes) vai pēkšņas nāves risku.
Jāizvairās lietot Zykadia pacientiem ar iedzimtu pagarināta QT intervāla sindromu. Pacientiem ar bradikardiju (sirdsdarbības ritms mazāks par 60 sitieniem minūtē [sitieni minūtē]), pacientiem, kuri ir predisponēti pagarinātam QTc intervālam, pacientiem, kuri lieto antiaritmiskos līdzekļus vai citas zāles, par kurām zināms, ka tās pagarina QTc intervālu un pacientiem ar nozīmīgām iepriekš esošām sirds slimībām un/vai elektrolītu līdzsvara traucējumiem ceritiniba lietošanas ieguvumi un potenciālie riski ir jāapsver pirms ārstēšanas uzsākšanas. Šiem pacientiem ieteicams periodiski kontrolēt EKG un elektrolītu (piemēram, kālija jonu) līmeni. Pacientiem, kam ir vemšana, caureja, organisma dehidratācija vai nieru darbības traucējumi, atbilstoši klīniskajām indikācijām jākoriģē elektrolītu līmenis. Zykadia lietošana pilnībā jāpārtrauc pacientiem, kam QTc ir >500 msek vai par >60 msek atšķiras no sākotnējā un vienlaikus ir torsades de pointes, polimorfa ventrikulāra tahikardija vai nopietnas aritmijas pazīmes vai simptomi. Pacientiem, kam vismaz divos dažādos laikos pierakstītās EKG QTc intervāls ir >500 msek, uz laiku, līdz tas saīsinās līdz sākotnējam vai ≤480 msek, Zykadia lietošana ir jāpārtrauc. Pēc tam Zykadia lietošana jāatsāk, izmantojot par 150 mg mazāku devu (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).
6

Bradikardija
Klīnisko pētījumu laikā 21 no 925 ar ceritinibu ārstētajiem pacientiem (2,3% pacientu) ir novēroti asimptomātiskas bradikardijas (sirdsdarbības ritms mazāks par 60 sitieniem minūtē) gadījumi.
Pēc iespējas ir jāizvairās no Zykadia lietošanas kopā ar citām zālēm (piemēram, bēta blokatoriem, nedihidropiridīna tipa kalcija kanālu blokatoriem, klonidīnu un digoksīnu), par kurām ir zināms, ka tās izraisa bradikardiju. Regulāri jākontrolē sirdsdarbības ātrums un asinsspiediens. Simptomātiskas, dzīvību neapdraudošas bradikardijas gadījumos Zykadia lietošana uz laiku jāpārtrauc, līdz bradikardija samazinās līdz asimptomātiskai, vai sirdsdarbības ātrums atjaunojas līdz vismaz 60 sitieniem minūtē, turklāt jāizvērtē vienlaikus lietojamo zāļu nepieciešamība un jāpielāgo Zykadia deva, ja tas nepieciešams. Dzīvībai bīstamas bradikardijas gadījumos, kad nav identificētas to veicinošas vienlaicīgi lietotas zāles, Zykadia lietošana pilnībā jāpārtrauc. Tomēr tad, ja bradikardija ir saistīta ar vienlaicīgi lietotām zālēm, par kurām zināms, ka tās izraisa bradikardiju vai hipotensiju, Zykadia lietošana uz laiku jāpārtrauc, līdz bradikardija samazinās līdz asimptomātiskai, vai sirdsdarbības ātrums atjaunojas līdz vismaz 60 sitieniem minūtē. Ja ir iespējama vienlaicīgi lietoto zāļu devas pielāgošana vai lietošanas pārtraukšana, pēc pacienta atlabšanas līdz asimptomātiskai bradikardijai vai sirdsdarbības ātruma atjaunošanās līdz vismaz 60 sitieniem minūtē Zykadia lietošana jāatsāk, izmantojot par 150 mg mazāku devu (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta nevēlamas reakcijas
Devu pielāgošanas pētījumā 74,2% no 89 pacientiem, kurus ārstēja ar ieteicamo Zykadia 450 mg devu kopā ar ēdienu, radās caureja, slikta dūša vai vemšana, kas pārsvarā bija 1. smaguma pakāpes notikumi (49,4%). Vienam pacientam (1,1%) bija 3. smaguma pakāpes caureja. Septiņiem pacientiem (7,9%) bija nepieciešams uz laiku pārtraukt zāļu lietošanu caurejas vai sliktas dūšas dēļ. Kuņģa-zarnu trakta nevēlamo blakusparādību sastopamība un smaguma pakāpe bija lielāka pacientiem, kurus ārstēja ar Zykadia 750 mg tukšā dūšā (caureja 76%, slikta dūša 50%, vemšana 56%; 12% ziņoja par 3/4. smaguma pakāpes notikumu), salīdzinot ar pacientiem, kuri lietoja 450 mg kopā ar ēdienu (caureja 56%, slikta dūša 45%, vemšana 35%; 1,1% ziņoja par 3/4. smaguma pakāpes notikumu). Nevienam pacientam nebija nepieciešama devas samazināšana vai pilnīga Zykadia lietošanas pārtraukšana caurejas, sliktas dūšas vai vemšanas dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientu uzraudzība un ārstēšana jānodrošina saskaņā ar standartaprūpes prasībām, tai skaitā atbilstoši klīniskajām indikācijām, izmantojot līdzekļus pret caureju un vemšanu, kā arī šķidruma aizstāšanu. Ja nepieciešams, uz laiku jāpārtrauc zāļu lietošana vai jāsamazina to deva (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Ja ārstēšanās kursa laikā rodas vemšana, pacients nedrīkst lietot papildu devu, bet jāturpina lietot nākamā paredzētā deva.
Hiperglikēmija
Ceritiniba klīniskajos pētījumos mazāk kā 10% pacientu ir aprakstīta visu smaguma pakāpju hiperglikēmija, un 5,4% pacientu ir aprakstīta trešās un ceturtās smaguma pakāpes hiperglikēmija. Hiperglikēmijas risks bija augstāks cukura diabēta pacientiem un/vai vienlaicīgi lietojot steroīdos līdzekļus.
Pirms Zykadia terapijas uzsākšanas, kā arī vēlāk saskaņā ar klīniskajām indikācijām pacientiem jākontrolē glikozes līmenis tukšā dūšā. Pēc nepieciešamības jāsāk lietot hipoglikemizējošos līdzekļus vai jāpielāgo to deva (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Lipāzes un/vai amilāzes līmeņa paaugstināšanās
Lipāzes un/vai amilāzes līmenis paaugstinājās pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos bija ārstēti ar ceritinibu. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Zykadia un periodiski pēc tam atbilstoši klīniskām indikācijām pacienti jānovēro, vai nav lipāzes un amilāzes līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuri ārstēti ar ceritinibu, ziņots par pankreatīta gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
7

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Zāles, kas var paaugstināt ceritiniba koncentrāciju plazmā
Spēcīgi CYP3A inhibitori Veseliem cilvēkiem vienlaicīga vienas 450 mg ceritiniba devas tukšā dūšā un spēcīgā CYP3A un Pgp inhibitora ketokonazola (14 dienas 200 mg divas reizes dienā) lietošana salīdzinājumā ar ceritiniba monoterapiju attiecīgi 2,9 un 1,2 reizes palielināja ceritiniba AUCinf un Cmax. Simulācijās bija paredzams, ka, lietojot samazinātas devas pēc vienlaicīgas lietošanas ar 200 mg ketokonazola divas reizes dienā 14 dienas ilgi, ceritiniba AUC līdzsvara koncentrācijā būs līdzīgs kā lietojot ceritinibu vienu pašu. Ārstēšanas laikā ar Zykadia jāizvairās no vienlaicīgas spēcīgu CYP3A inhibitoru lietošanas. Ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas spēcīgu CYP3A inhibitoru lietošanas (ieskaitot, bet neaprobežojoties ar ritonaviru, sakvinaviru, telitromicīnu, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, pozakonazolu, nefazodonu), jāsamazina deva par apmēram vienu trešdaļu, ko noapaļo līdz tuvākajam 150 mg devas stiprumam. Pēc spēcīga CYP3A inhibitora lietošanas pārtraukšanas jāatgriežas pie devas, kas tika lietota pirms spēcīga CYP3A inhibitora lietošanas uzsākšanas.
P-gp inhibitori Ņemot vērā in vitro iegūtos datus, ceritinibs ir efluksa transportvielas P-glikoproteīna jeb Pgp substrāts. Ja ceritinibs tiek lietots vienlaikus ar P-gp inhibitoriem, ir iespējama ceritiniba koncentrācijas paaugstināšanās. Ja vienlaicīgi tiek lietoti P-gp inhibitori, jāievēro piesardzība un pacienti jākontrolē, vai nerodas nevēlamas blakusparādības.
Zāles, kas var pazemināt ceritiniba koncentrāciju plazmā
Spēcīgi CYP3A un P-gp induktori Veseliem cilvēkiem vienlaicīga vienas 750 mg ceritiniba devas tukšā dūšā un spēcīgā CYP3A un Pgp induktora rifampicīna (14 dienas 600 mg vienu reizi dienā) lietošana salīdzinājumā ar ceritiniba monoterapiju attiecīgi par 70% un 44% samazināja ceritiniba AUCinf un Cmax. Ceritiniba lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A un P-gp induktoriem pazemina ceritiniba koncentrāciju plazmā. No vienlaicīgas spēcīgu CYP3A induktoru lietošanas ir jāizvairās. Tas attiecas uz karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu, rifabutīnu, rifampicīnu, asinszāli (Hypericum perforatum), kā arī citām zālēm. Piesardzība jāievēro, vienlaicīgi lietojot P-gp induktorus.
Kuņģa pH ietekmējoši līdzekļi Ceritinibs in vitro uzrāda pH-atkarīgu šķīdību un kļūst vāji šķīstošs, ja pH paaugstinās. Skābi samazinošas vielas (piemēram, protonu sūkņa inhibitori, H2-receptoru antagonisti, antacīdie līdzekļi) var ietekmēt ceritiniba šķīdību un samazināt tā biopieejamību. Veseliem cilvēkiem vienlaicīga vienas 750 mg ceritiniba devas tukšā dūšā un 40 mg protonu sūkņa inhibitora (esomeprazola) (6 dienas) lietošana tukšā dūšā samazināja ceritiniba AUC par 76% un Cmax par 79%. Zāļu mijiedarbības pētījuma dizains bija veidots, lai novērtētu protona sūkņa inhibitoru ietekmi sliktākajā variantā, bet, lietojot klīnikā, protonu sūkņa inhibitora ietekme uz ceritiniba iedarbību bija mazāk izteikta. Īpašs pētījums, kurā izvērtēta kuņģa skābi samazinošu vielu ietekme uz ceritiniba biopieejamību koncentrācijas līdzsvara stāvoklī, nav veikts. Ja vienlaicīgi tiek lietoti protonu sūkņa inhibitori, jāievēro piesardzība, jo ceritiniba iedarbība var būt samazināta. Nav datu par vienlaicīgu H2-receptoru blokatoru vai antacīdo līdzekļu lietošanu. Tomēr risks, ka ceritiniba samazinātā biopieejamība izpaudīsies klīniski nozīmīgā apjomā, ir mazāks, ja, vienlaicīgas H2-receptoru blokatoru lietošanas gadījumā, tos lietos 10 stundas pirms vai 2 stundas pēc ceritiniba devas un antacīdos līdzekļus lietos 2 stundas pirms vai 2 stundas pēc ceritiniba devas.
8

Zāles, kuru koncentrāciju plazmā var ietekmēt ceritinibs
CYP3A un CYP2C9 substrāti Ņemot vērā in vitro iegūtos datus, ceritinibs konkurējoši inhibē CYP3A substrāta midazolāma un CYP2C9 substrāta diklofenaka metabolismu. Ir novērota arī no laika atkarīga CYP3A inhibīcija.
Ceritinibs in vivo ir klasificēts kā spēcīgs CYP3A4 inhibitors un tam piemīt potenciāls mijiedarboties ar zālēm, ko metabolizē CYP3A4, kas var izraisīt citu zāļu paaugstinātu koncentrāciju serumā. Vienlaicīga midazolāma (jutīgs CYP3A4 substrāts) vienas devas lietošana pēc 3 nedēļu ceritiniba lietošanas pacientiem (750 mg dienā tukšā dūšā) izraisīja midazolāma AUCinf (90% TI) 5,4-kārtīgu (4,6; 6,3) palielināšanos, salīdzinot ar viena paša midazolāma lietošanu. No vienlaicīgas ceritiniba un substrātu, ko primāri metabolizē CYP3A4, vai CYP3A substrātu, kam raksturīgs šaurs terapeitisks indekss, piemēram, alfuzosīna, amiodarona, cisaprīda, ciklosporīna, dihidroergotamīna, ergotamīna, fentanila, pimozīda, kvetiapīna, hinidīna, lovastatīna, simvastatīna, sildenafila, midazolāma, triazolāma, takrolima, alfentanila un sirolima lietošanas jāizvairās, un, ja iespējams, jālieto citas zāles, kas ir mazāk jutīgas pret CYP3A4 inhibīciju. Ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas lietošanas, jāapsver devas samazināšana vienlaicīgi lietotām zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti ar šauru terapeitisko indeksu.
Ceritinibs in vivo ir klasificēts kā vājš CYP2C9 inhibitors. Vienlaicīga varfarīna (CYP2C9 substrāts) vienas devas lietošana pēc 3 nedēļu ceritiniba lietošanas pacientiem (750 mg dienā tukšā dūšā) izraisīja s-varfarīna AUCinf (90% TI) palielināšanos par 54% (36%; 75%), salīdzinot ar viena paša varfarīna lietošanu. No vienlaicīgas ceritiniba un substrātu, ko primāri metabolizē CYP2C9, vai CYP2C9 substrātu, kam raksturīgs šaurs terapeitisks indekss, piemēram, fenitoīna un varfarīna, lietošanas ir jāizvairās. Ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas lietošanas, jāapsver devas samazināšana vienlaicīgi lietotām zālēm, kas ir CYP2C9 substrāti ar šauru terapeitisko indeksu. Jāapsver biežāka starptautiskā standartizētā koeficienta (INR) noteikšana, ja nevar izvairīties no vienlaicīgas varfarīna lietošanas.
CYP2A6 un CYP2E1 substrāti Ņemot vērā in vitro iegūtos datus, klīniski nozīmīgā koncentrācijā ceritinibs inhibē arī CYP2A6 un CYP2E1. Tādēļ ceritinibs var paaugstināt vienlaicīgi lietotu zāļu, ko galvenokārt metabolizē šie enzīmi, koncentrāciju plazmā. Ja vienlaicīgi tiek lietoti vidēji spēcīgi CYP2A6 un CYP2E1 substrāti, jāievēro piesardzība, un pacienti jākontrolē, vai nerodas nevēlamas blakusparādības.
Ne tikai CYP3A4 indukcijas, bet arī citu PXR (pregnāna X receptoru) regulēto enzīmu indukcijas risku pilnībā izslēgt nevar. Vienlaicīgi lietotu perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte var samazināties.
Zāles, kas ir transportsistēmu substrāti
Ņemot vērā in vitro iegūtos datus, ceritinibs klīniski nozīmīgā koncentrācijā neinhibē proksimālo efluksa transportsistēmu MRP-2, aknu uzsūkšanās transportsistēmu OATP1B1 vai OATP1B3, nieru organisko anjonu uzsūkšanās transportsistēmu OAT1 un OAT3 vai organisko katjonu uzsūkšanās transportsistēmu OCT1 vai OCT2. Tādēļ klīniska zāļu mijiedarbība ceritiniba pastarpinātas šo transportsistēmu substrātu inhibīcijas dēļ ir maz ticama. Ņemot vērā in vitro iegūtos datus, var prognozēt, ka ceritinibs klīniski nozīmīgā koncentrācijā inhibēs zarnu P-gp un BCRP. Tādējādi ceritinibs var paaugstināt vienlaicīgi lietotu zāļu, ko transportē šie proteīni, koncentrāciju plazmā. Vienlaicīgi lietojot BCRP substrātus (piemēram, rosuvastatīnu, topotekānu, sulfasalazīnu) un P-gp substrātus (digoksīnu, dabigatrānu, kolhicīnu, pravastatīnu) ir jāievēro piesardzība un jākontrolē, vai nerodas nevēlamas zāļu izraisītas blakusparādības.
9

Farmakodinamiskā mijiedarbība
Ceritiniba klīniskajos pētījumos ir novērota QT intervāla pagarināšanās. Tādēļ ceritinibs piesardzīgi jālieto pacientiem, kam ir pagarināts vai var pagarināties QT intervāls, arī tiem pacientiem, kas lieto I klases antiaritmiskos līdzekļus (piemēram, hinidīnu, prokaīnamīdu, dizopiramīdu) vai III klases antiaritmiskos līdzekļus (piemēram, amiodaronu, sotalolu, dofetilīdu, ibutilīdu) vai citas zāles, kas var izraisīt QT intervāla pagarināšanos, piemēram, domperidonu, droperidolu, hlorohīnu, halofantrīnu, klaritromicīnu, haloperidolu, metadonu, cisaprīdu vai moksifloksacīnu. Gadījumā, ja tiek lietotas šo zāļu kombinācijas, nepieciešama QT intervāla kontrole (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar uzturu vai dzērienu
Zykadia jālieto kopā ar ēdienu. Uzturs palielina ceritiniba biopieejamību.
Pacienti, kuriem rodas pavadoša slimība un kuri nespēj lietot Zykadia kopā ar ēdienu, Zykadia var lietot tukšā dūšā kā alternatīvu ilgstošas terapijas režīmu, kad vismaz divas stundas pirms un vienu stundu pēc devas lietošanas netiek lietots nekāda veida ēdiens. Pacientiem nevajadzētu aizvietot lietošanu tukšā dūšā ar lietošanu pēc ēšanas. Deva jāpielāgo pareizi, t.i., pacientiem, kurus ārstēja ar 450 mg vai 300 mg kopa ar ēdienu, deva jāpalielina attiecīgi līdz 750 mg vai 450 mg, ko lieto tukšā dūšā (skatīt 5.2. apakšpunktu) un pacientiem, kurus ārstēja ar 150 mg kopā ar ēdienu, ārstēšana ir jāpārtrauc. Turpmāku devas pielāgošanu un nevēlamo blakusparādību ārstēšanu skatīt 1. tabulā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Maksimālā pieļaujamā deva tukšā dūšā ir 750 mg (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pacienti jāinformē, ka viņiem jāizvairās no greipfrūtu un greipfrūtu sulas lietošanas, jo tā zarnu sieniņās var inhibēt CYP3A un palielināt ceritiniba biopieejamību.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/Kontracepcija
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka Zykadia lietošanas laikā un līdz trim mēnešiem pēc tā lietošanas pārtraukšanas izmantot ļoti efektīvu kontracepcijas metodi (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Grūtniecība
Dati par ceritiniba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami.
Pētījumi ar dzīvniekiem, kas pierāda reproduktīvo toksicitāti, nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Zykadia grūtniecības laikā ne vajadzētu lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar ceritinibu.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai ceritinibs/metabolīti izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajam/zīdainim.
Lēmums pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Zykadia, jāpieņem izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Fertilitāte
Zykadia spēja izraisīt neauglību sieviešu un vīriešu dzimuma pacientiem nav noskaidrota (skatīt 5.3. apakšpunktu).
10

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Zykadia maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšanas laikā vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība, jo pacientiem ir iespējams nogurums vai redzes traucējumi.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Tālāk aprakstītās nevēlamās blakusparādības (NBP) ataino Zykadia 750 mg vienu reizi dienā tukšā dūšā iedarbību 925 pacientiem, kam bija ALK-pozitīvs progresējošs NSŠPV apkopotos septiņos klīniskajos pētījumos, tajā skaitā divos randomizētos, ar aktīvo vielu kontrolētos 3 fāzes (A2301 un A2303 pētījums) pētījumos.
Zykadia 750 mg tukšā dūšā lietošanas ilguma mediāna bija 44,9 nedēļas (diapazons: no 0,1 līdz 200,1 nedēļai).
Pacientiem, kurus ārstēja ar Zykadia 750 mg tukšā dūšā, NBP ar sastopamību ≥10% bija caureja, slikta dūša, vemšana, nogurums, aknu darbības laboratorisko izmeklējumu novirzes, sāpes vēderā, samazināta ēstgriba, samazināta ķermeņa masa, aizcietējums, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, izsitumi, anēmija un barības vada patoloģijas.
Pacientiem, kurus ārstēja ar Zykadia 750 mg tukšā dūšā, 3.-4. smaguma pakāpes NBP ar sastopamību ≥5% bija aknu darbības laboratorisko izmeklējumu novirzes, nogurums, vemšana, hiperglikēmija, slikta dūša un caureja.
Devas pielāgošanas pētījumā A2112 (ASCEND-8) gan iepriekš ārstētiem, gan iepriekš neārstētiem pacientiem ar ALK-pozitīvu progresējošu NSŠPV Zykadia kopējais drošuma profils, lietojot ieteicamo 450 mg devu kopa ar ēdienu (N=89), bija līdzīgs kā lietojot Zykadia 750 mg tukšā dūšā (N=90), izņemot kuņģa-zarnu trakta nevēlamo blakusparādību skaita samazinājumu periodā, kamēr sasniedz salīdzināmu iedarbības līdzsvara stāvokli (skatīt 5.1. apakšpunktu un apakšsadaļu “Kuņģa-zarnu trakta nevēlamas reakcijas” zemāk).
NBP saraksts tabulas veidā
2. tabulā norādītas NBP biežuma grupas, par kurām ziņots septiņos klīniskajos pētījumos ar Zykadia ārstētiem pacientiem, lietojot 750 mg devu tukšā dūšā (N=925). Uzskaitīto kuņģa-zarnu trakta NBP (caureja, slikta dūša un vemšana) biežums ir pacientiem, kurus ārstēja ar 450 mg devu vienu reizi dienā kopa ar ēdienu (N=89).
NBP ir uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai. Katrā orgānu sistēmā NBP ir sakārtotas pēc sastopamības biežuma, vispirms norādot visbiežākās. Turklāt visām NBP ir norādīta atbilstošā sastopamības grupa, izmantojot šādus CIOMS III apzīmējumus: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
11

2. tabula. NBP pacientiem, kas ārstēti ar Zykadia

Orgānu sistēmu klasifikācija

Zykadia

Ieteiktais termins

n=925

%

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Anēmija

15,2

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Samazināta ēstgriba

39,5

Hiperglikēmija

9,4

Hipofosfatēmija

5,3

Acu bojājumi

Redzes traucējumia

7,0

Sirds funkcijas traucējumi

Perikardītsb

5,8

Bradikardijac

2,3

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Pneimonītsd

2,1

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caurejae

56,2

Slikta dūšae

44,9

Vemšanae

34,8

Sāpes vēderāf

46,1

Aizcietējums

24,0

Barības vada patoloģijasf

14,1

Pankreatīts

0,5

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Izmaiņas aknu darbības izmeklējumu

2,2

rezultātosh

Hepatotoksicitātei

1,1

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumij

19,6

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nieru mazspējak

1,8

Nieru darbības traucējumil

1,0

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nogurumsm

48,4

Sastopamības biežuma grupa
Ļoti bieži
Ļoti bieži Bieži Bieži
Bieži
Bieži Bieži
Bieži
Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži
Retāk
Bieži
Bieži
Ļoti bieži
Bieži Bieži
Ļoti bieži

12

Izmeklējumi

Izmaiņas aknu darbības izmeklējumu

60,5

Ļoti bieži

rezultātosn

Samazināta ķermeņa masa

27,6

Ļoti bieži

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

22,1

Ļoti bieži

QT intervāla pagarināšanās

9,7

Bieži

elektrokardiogrammā

Paaugstināts lipāzes līmenis

4,8

Bieži

Pazemināts amilāzes līmenis

7,0

Bieži

Ietver gadījumus, kad ir attiecināma terminu grupa:

a redzes defekti (redzes traucējumi, neskaidra redze, fotopsija, kustīgi stiklveida ķermeņa apduļķojumi,

redzes asuma samazināšanās, akomodācijas traucējumi un tālredzība);

b perikardīts (perikarda infiltrācija un perikardīts);

c bradikardija (bradikardija un sinusa bradikardija);

d pneimonīts (intersticiāla plaušu slimība un pneimonīts);

e Šo atsevišķo kuņģa-zarnu trakta NBP (caureja, slikta dūša un vemšana) biežums ir pacientiem, kurus

pētījumā A2112 (ASCEND-8) ārstēja ar ieteicamo ceritiniba 450 mg devu kopa ar ēdienu (N=89)

(skatīt apakšsadaļu “Kuņģa –zarnu trakta nevēlamās reakcijas” zemāk);

f sāpes vēderā (sāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā, diskomforta sajūta vēderā un diskomforta sajūta

kuņģa rajonā);

g barības vada patoloģijas (dispepsija, gastroezofageālā atviļņa slimība un disfāgija);

h izmainīti aknu darbības izmeklējumu rezultāti (aknu darbības anomālijas un hiperbilirubinēmija);

i hepatotoksicitāte (zāļu radīti aknu bojājumi, holestātisks hepatīts, aknu šūnu bojājumi un

hepatotoksicitāte);

j izsitumi (izsitumi, aknei līdzīgs dermatīts un makulopapulozi izsitumi);

k nieru mazspēja (akūts nieru bojājums un nieru mazspēja);

l nieru darbības traucējumi (azotēmija un nieru darbības traucējumi);

m nogurums (vājums un astēnija);

n izmaiņas aknu darbības laboratorisko izmeklējumu rezultātos (paaugstināts alanīnaminotransferāzes

līmenis, paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis, paaugstināts gamma-glutamiltransferāzes

līmenis, paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs, paaugstināts transamināžu līmenis, paaugstināts aknu

enzīmu līmenis, izmaiņas aknu darbības izmeklējumu rezultātos, paaugstināti aknu darbības

izmeklējumu rezultātu rādījumi, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs)

Gados vecāki (65 gadus veci un vecāki)

Visos septiņos klīniskajos pētījumos 168 no 925 (18,2%) ar Zykadia ārstēto pacientu bija 65 gadus veci un vecāki. Zykadia drošuma profils 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem bija līdzīgs tam, kas novērots pacientiem līdz 65 gadu vecumam (skatīt 4.2. apakšpunktu). Dati par pacientiem, kuri vecāki par 85 gadiem, nav pieejami.

Hepatotoksicitāte

Ceritiniba klīniskajos pētījumos AlAT vai AsAT paaugstināšanos vairāk kā 3 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu vienlaicīgi ar kopējā bilirubīna paaugstināšanos vairāk kā 2 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu konstatēja mazāk kā 1% pacientu. 3. vai 4. smaguma pakāpes AlAT līmeņa paaugstināšanās ir novērota 25% pacientu, kuri saņēma ceritinibu. Hepatotoksicitātes gadījumi tika kontrolēti ar devas lietošanas pārtraukšanu vai devas samazināšanu 40,6% pacientu. Pilnīga ārstēšanas pārtraukšana bija nepieciešama 1% pacientu ceritiniba klīniskajos pētījumos (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar ceritinibu, katras 2 nedēļas pirmajos trīs ārstēšanas mēnešos un turpmāk ik mēnesi, ar biežākām pārbaudēm 2., 3. vai 4. smaguma pakāpes AlAT līmeņa paaugstināšanās gadījumā, jāveic aknu laboratoriskās pārbaudes, ieskaitot AlAT, AsAT un kopējo bilirubīnu. Pacienti jānovēro, vai nerodas novirzes aknu laboratoriskajos testos, tās jākontrolē kā norādīts 4.2. un 4.4. apakšpunktā.

13

Kuņģa-zarnu trakta nevēlamās reakcijas
Starp visbiežāk ziņotām kuņģa-zarnu trakta blakusparādībām bija slikta dūša, caureja un vemšana. Devu pielāgošanas pētījumā A2112 (ASCEND-8) gan iepriekš ārstētiem, gan iepriekš neārstētiem pacientiem ar ALK-pozitīvu progresējošu NSŠPV, kurus ārstēja ar ieteicamo Zykadia 450 mg devu kopā ar ēdienu, nevēlamie notikumi caureja, slikta dūša un vemšana pārsvarā bija 1. smaguma pakāpes notikumi (49,4%). 3. smaguma pakāpes caureja bija ziņota vienam pacientam (1,1%). Kuņģa-zarnu trakta blakusparādības primāri tika ārstētas ar vienlaicīgi lietotām zālēm, ieskaitot pretvemšanas/pretcaurejas zāles. Septiņiem pacientiem (7,9%) bija nepieciešams uz laiku pārtraukt pētījuma zāles caurejas vai sliktas dūšas dēļ. Nevienam pacientam nebija tāda caureja, slikta dūša vai vemšana, kuras dēļ būtu nepieciešama devas samazināšana vai pilnīga pētījuma zāļu lietošanas pārtraukšana. Kuņģa- zarnu trakta nevēlamo reakciju sastopamības biežums un smaguma pakāpe bija mazāka pacientiem, kurus ārstēja ar Zykadia 450 mg devu kopā ar ēdienu (caureja 56%, slikta dūša 45%, vemšana 35%; 1,1% ziņoja par 3/4. smaguma pakāpes notikumu), salīdzinot ar zāļu 750 mg lietošanu tukšā dūšā (caureja 76%, slikta dūša 50%, vemšana 56%; 12% ziņoja par 3/4. smaguma pakāpes notikumu). Pacienti jāārstē kā norādīts 4.2. un 4.4. apakšpunktā.
QT intervāla pagarināšanās
Pacientiem, kurus ārstēja ar ceritinibu, novēroja pagarinātu QTc intervālu. Septiņos klīniskajos pētījumos 9,7% pacientu, kurus ārstēja ar ceritinibu, bija QT pagarināšanās (dažādu pakāpju) gadījumi, ieskaitot 3. vai 4. pakāpes gadījumus 2,1% pacientu. 2,1% pacientu šajos gadījumos bija nepieciešama devas samazināšana vai zāļu lietošanas pārtraukšana, un zāļu lietošanu pilnībā pārtrauca 0,2% pacientu.
Pacientiem ar iedzimtu pagarinātu QT sindromu vai pacientiem, kuri lieto zāles, par kurām zināms, ka tās pagarina QTc intervālu, ārstēšana ar ceritinibu nav ieteicama (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Piesardzība jāievēro, nozīmējot ceritinibu pacientiem, kuriem ir paaugstināts torsade de pointes rašanās risks, lietojot zāles, kuras pagarina QTc intervālu.
Pacienti jānovēro, vai nerodas QT intervāla pagarināšanās, tā jākontrolē kā norādīts 4.2. un 4.4. apakšpunktā.
Bradikardija
Bradikardija un/vai sinusa bradikardijas (sirdsdarbības ritms mazāks par 60 sitieniem minūtē) gadījumi (visi 1. pakāpes) bija ziņoti 2,3% pacientu septiņos klīniskajos pētījumos. Šajos gadījumos bija nepieciešama devas samazināšana vai zāļu lietošanas pārtraukšana 0,2% pacientu. Neviens no šiem gadījumiem neizraisīja ārstēšanas ar ceritinibu pilnīgu pārtraukšanu. Rūpīgi jāizvērtē zāļu, kas saistītas ar bradikardiju, vienlaicīga lietošana. Pacienti, kuriem attīstās simptomātiska bradikardija, jāārstē, kā norādīts 4.2. un 4.4. apakšpunktā.
Intersticiāla plaušu slimība/pneimonīts
Pacientiem, kurus ārstēja ar ceritinibu, novēroja smagu, dzīvībai bīstamu vai letālu intersticiālu plaušu slimību (ILD – interstitial lung disease)/pneimonītu. Septiņos klīniskajos pētījumos par jebkuras pakāpes ILD/pneimonītu ziņots 2,1% pacientu, kurus ārstēja ar ceritinibu, un par 3. un 4. pakāpes ILD/pneimonīta gadījumiem ziņots 1,2% pacientu. Šajos gadījumos devas samazināšana vai zāļu lietošanas pārtraukšana bija nepieciešama 1,1% pacientu, un zāļu lietošanu pilnībā pārtrauca 0,9% pacientu. Pacienti ar plaušu simptomiem, kas liecina par ILD/pneimonītu, jānovēro. Jāizslēdz citi iespējamie ILD/pneimonīta iemesli (skatīt 4.2. un 4.4 apakšpunktu).
14

Hiperglikēmija Par hiperglikēmiju (jebkuras pakāpes) ziņots 9,4% pacientu, kurus ārstēja ar ceritinibu septiņos klīniskajos pētījumos; 3. vai 4. pakāpes gadījumi ziņoti 5,4% pacientu. Šajos gadījumos devas samazināšana vai zāļu lietošanas pārtraukšana bija nepieciešama 1,4% pacientu un zāļu lietošanu pilnībā pārtrauca 0,1% pacientu. Pacientiem ar cukura diabētu un/vai vienlaicīgu steroīdu lietošanu hiperglikēmijas risks bija augstāks. Pirms ārstēšanas ar ceritinibu uzsākšanas un turpmāk periodiski atbilstoši klīniskajām indikācijām jākontrolē glikozes līmenis plazmā tukšā dūšā. Hipoglikemizējošu līdzekļu lietošana jāuzsāk vai jāpielāgo atbilstoši indikācijām (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. 4.9. Pārdozēšana Pieredze par pārdozēšanu cilvēkiem nav aprakstīta. Visos pārdozēšanas gadījumos jāsāk vispārēji uzturoši pasākumi.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1. Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju un imūnmodulējoši līdzekļi, ATĶ kods: L01XE28. Darbības mehānisms Ceritinibs ir iekšķīgi lietojams, ļoti selektīvs un spēcīgs ALK inhibitors. Ceritinibs gan in vitro, gan in vivo inhibē ALK autofosforilēšanos, ALK pastarpināto lejupejošo signālsistēmu nodrošinošo proteīnu fosforilēšanos un no ALK atkarīgo vēža šūnu proliferāciju. NSŠPV gadījumos ALK translokācija nosaka sintezētā saplūšanas proteīna ekspresiju un tai sekojošo patoloģisko ALK signālu pārraidi. Vairumā NSŠPV gadījumu ALK translokācija notiek kopā ar EML4. Šajā procesā veidojas hibrīdproteīns EML4-ALK, kas satur ar EML N-terminālo daļu savienotu ALK proteīnkināzes domēnu. Ir pierādīta ceritiniba efektivitāte pret EML4-ALK aktivitāti NSŠPV šūnu līnijā H2228, un tā iedarbība in vitro inhibē šūnu proliferāciju, kā arī pelēm un žurkām nodrošina H2228 šūnu ksenotransplantātu izraisītu audzēju regresiju.
15

Klīniskā efektivitāte un drošums
Iepriekš neārstēts ALK-pozitīvs progresējošs NSŠPV – randomizēts 3. fāzes pētījums A2301 (ASCEND-4) Zykadia efektivitāte un drošums, ārstējot pacientus ar progresējošu ALK-pozitīvu NSŠPV, kuri iepriekš nav saņēmuši sistēmisku pretvēža terapiju (tai skaitā ALK inhibitorus), izņemot neoadjuvantu vai adjuvantu terapiju, tika pierādīta globālā daudzcentru, randomizētā, atklātā 3. fāzes pētījumā A2301.
Kopumā 376 pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1 (stratificēti pēc PVO veiktspējas statusa, iepriekšējas adjuvantu/neoadjuvantu ķīmijterapijas un skrīninga atklātām/neatklātām metastāzēm smadzenēs) saņemt vai nu ceritinibu (750 mg dienā tukšā dūšā) vai ķīmijterapiju (pamatojoties uz pētnieka izvēli – pemetrekseds [500 mg/m2] un cisplatīns [75 mg/m2] vai karboplatīns [AUC 5-6], lietojot ik pēc 21 dienas). Pacienti, kuri pabeidza 4 ķīmijterapijas ciklus (indukcija) bez slimības progresijas, turpmāk saņēma pemetreksedu (500 mg/m2) kā uzturošo monoterapiju ik pēc 21 dienas. Simt astoņdesmit deviņi (189) pacienti tika randomizēti ceretiniba grupā un simt astoņdesmit septiņi (187) pacienti tika randomizēti ķīmijterapijas grupā.
Vecuma mediāna bija 54 gadi (diapazons: 22 līdz 81 gads); 78,5% pacientu bija jaunāki par 65 gadiem. Kopumā 57,4% pacientu bija sievietes. 53,7% no pētījuma populācijas bija baltās rases pārstāvji, 42,0% aziātu izcelsmes, 1,6% melnās un 2,6% citas rases pārstāvju. Lielākajai daļai pacientu bija adenokarcinoma (96,5%), un viņi vai nu nekad nebija smēķējuši, vai arī bija bijušie smēķētāji (92,0%). Austrumu Kooperatīvās Onkoloģijas Grupas (Eastern Cooperative Oncology Group – ECOG) veiktspējas statuss 0/1/2 bija 37,0%/56,4%/6,4% pacientu, un 32,2% sākotnēji bija metastāzes smadzenēs. 59,5% pacientu ar metastāzēm smadzenēs sākotnēji nesaņēma iepriekšēju staru terapiju smadzenēm. Pacienti ar metastāzēm CNS (centrālā nervu sistēmā), kuru neiroloģiskais stāvoklis nebija stabils vai 2 nedēļas pirms skrīninga bija nepieciešama steroīdu devas palielināšana, no pētījuma tika izslēgti.
Pacienti varēja turpināt nozīmēto pētījuma ārstēšanu pēc sākotnējas progresijas, ja, pēc pētnieka domām, saglabājās klīniskais ieguvums. Pacienti, kuri randomizēti ķīmijterapijas grupā, var pāriet uz ceritiniba saņemšanu pēc RECIST noteiktas slimības progresijas, ko apstiprinājusi maskēta neatkarīga pārskata komiteja (BIRC – blinded independent review committee). Viens simts pieci (105) pacienti no 145 pacientiem (72,4%), kuri pārtrauca ārstēšanu ķīmijterapijas grupā, turpmāk saņēma ALK inhibitoru kā pirmo antineoplastisko terapiju. No šiem pacientiem 81 saņēma ceritinibu.
Novērojuma ilguma mediāna bija 19,7 mēneši (no randomizācijas līdz pārtraukšanas datumam).
Pētījumā tika sasniegts primārais mērķis, uzrādot statistiski nozīmīgu dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS – progression free survival) uzlabojumu saskaņā ar BIRC (skatīt 3. tabulu un 1. attēlu). PFS ieguvums no ceritiniba lietošanas saskanēja ar pētnieka vērtējumu un dažādās apakšgrupās, tai skaitā vecuma, dzimuma, rases, smēķēšanas klases, ECOG veiktspējas statusa un slimības sloga.
Kopējās dzīvildzes (OS) dati nebija pilnīgi ar 107 nāves gadījumiem, kas veido apmēram 42,3% no nepieciešamā notikumu skaita galīgajai OS analīzei.
16

Efektivitātes dati no pētījuma A2301 ir apkopoti 3. tabulā un PFS un OS Kaplana-Meijera līknes sniegtas attiecīgi 1. attēlā un 2. attēlā.

3. tabula ASCEND-4 (pētījums A2301) – efektivitātes rezultāti pacientiem ar iepriekš neārstētu ALK-pozitīvu NSŠPV

Ceritinibs

Ķīmijterapija

(N=189)

(N=187)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

(pamatojoties uz BIRC)

notikumu skaits, n (%) mediāna, mēnešid (95% TI) HR (95% TI)a p-vērtībab

89 (47,1)

113 (60,4)

16,6 (12,6; 27,2)

8,1 (5,8; 11,1)

0,55 (0,42; 0,73)

<0,001

Kopējā dzīvildze c

notikumu skaits, n (%) mediāna, mēnešid (95% TI) OS rādītājs 24 mēnešosd, % (95% TI) HR (95% TI)a p-vērtībab

48 (25,4)

59 (31,6)

NE (29,3; NE)

26,2 (22,8; NE)

70,6 (62,2; 77,5)

58,2 (47,6; 67,5)

0,73 (0,50;1,08)

0,056

Audzēja atbildes reakcija (pamatojoties uz

BIRC)

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (95% 72,5% (65,5; 78,7) 26,7% (20,5; 33,7)

TI)

Atbildes reakcijas ilgums (pamatojoties uz

BIRC)

Pacientu ar atbildes reakciju skaits mediāna, mēnešid (95% TI)
Bez slimības pazīmēm biežums 18 mēnešosd, % (95% TI)

137 23,9 (16,6; NE) 59,0 (49,3; 67,4)

50 11,1 (7,8; 16,4) 30,4 (14,1; 48,6)

HR=riska attiecība; TI=ticamības intervāls; BIRC=maskēta neatkarīga pārskata komiteja

(Blinded Independent Review Committee); NE=nav aprēķināms a Pamatojoties uz Koksa (Cox) proporcionālā riska stratificēto analīzi. b Pamatojoties uz stratificēto log-rank testu. c OS analīze nebija pielāgota ietekmei, mainot ārstēšanas grupas. d Aprēķināts, izmantojot Kaplana-Meijera metodi.

17

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas % varbūtība

1. attēls
100 80 60

ASCEND-4 (pētījums A2301) - Kaplana-Meijera dzīvildzes bez slimības progresēšanas līknes pēc BIRC novērtējuma
Riska attiecība = 0,55 95% TI (0,42; 0,73) Kaplana-Meijera mediānas (95% TI) (mēneši) ceritinibs 750 mg: 16,6 (12,6; 27,2) ķīmijterapija: 8,1 (5,8; 11,1) Log-rank p-vērtība = <0,001

40

Cenzēšanas laiks

20

ceritinibs 750 mg (n/N =

89/189)

ķīmijterapija (n/N = 113/187)
0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Laiks (mēneši)

Laiks (mēneši)

Riska pacientu skaits 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Ceritinibs 750 mg 189 155 139 125 116 105 98 76 59 43

Ķīmijterapija

187 136 114 82 71 60 53 35 24 16

22 24 26 28 30 32 34
20 22 24 26 28 30 32 34 32 23 16 11 1 1 1 0 11 5 3 1 1 0 0 0

2. attēls ASCEND-4 (pētījums A2301)- Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes dati atbilstoši ārstēšanas grupām

Dzīvildzes bez slimības pazīmēm % varbūtība

100

80

60

Riska attiecība = 0,73

95% TI (0,50; 1,08)

40
Kaplana-Meijera mediānas (95% TI) (mēneši)

ceritinibs 750 mg: NE (29,3 ; NE)

20

ķīmijterapija: 26,2 (22,8; NE)

Log-rank p-vērtība = 0,056

0

Cenzēšanas laiks ceritinibs 750 mg (n/N = 48/189) ķīmijterapija (n/N = 59/187)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Laiks (mēneši)

Laiks (mēneši)

Riska pacientu skaits 02 4 6 8

10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

Ceritinibs 750 mg 189 180 175 171 165 155 150 138 103 77 56 39 26 18 6 3 2 0

Ķīmijterapija

187 172 161 150 146 141 134 124 97 69 49 35 19 10 5 1 0 0

18

Pacientu ziņoto iznākumu anketas (plaušu vēža simptomu skalu [Lung cancer symptom scale – LCSS], EORTC-QLQ-C30 [C30], EORTC QLQ-LC13 [LC13] un EQ-5D-5L) aizpildīja 80% vai vairāk pacientu ceritiniba un ķīmijterapijas grupā visām anketām lielākajā daļā laika punktu pētījuma laikā.
Ceritinibs nozīmīgi pagarināja laiku līdz plaušu vēža specifisko simptomu - klepus, sāpju un aizdusas pasliktinājumam (saliktais mērķa kritērijs – LCSS: HR=0,61; 95% TI: 0,41; 0,90; laika mediāna līdz pasliktinājumam [TTD – time to deterioration] ceritiniba grupā nav aprēķināma (NE – not estimable), salīdzinot ar 18,4 mēnešiem [13,9; NE] ķīmijterapijas grupā; LC13: HR=0,48; 95% TI: 0,34; 0,69; TTD mediāna 23,6 mēneši [95% TI: 20,7; NE] ceritiniba grupā, salīdzinot ar 12,6 mēnešiem [95%TI: 8,9; 14,9] ķīmijterapijas grupā).
Pacienti, kuri saņēma ceritinibu, uzrādīja nozīmīgu uzlabojumu, salīdzinot ar ķīmijterapiju vispārējā dzīves kvalitātē un vispārējā veselības stāvokļa rādījumos (LCSS [p < 0,001], QLQ-C30, [p < 0,001] un EQ-5D-5L rādītājā [p < 0,001]).
Pētījumā A2301 44 pacientiem ar sākotnēji noteiktām metastāzēm smadzenēs un vismaz vienu smadzeņu radioloģisko izmeklējumu pēc sākotnējā (22 pacienti ceritiniba grupā un 22 pacienti ķīmijterapijas grupā) BIRC neiroradiologs novērtēja intrakraniālo atbildes reakciju atbilstoši RECIST 1.1 (t.i., līdz 5 bojājumi smadzenēs). Kopējais intrakraniālais atbildes reakcijas rādītājs (overall intracranial response rate - OIRR) bija augstāks ceritiniba grupā (72,7%, 95% TI: 49,8; 89,3) nekā ķīmijterapijas grupā (27,3%, 95% TI: 10,7; 50,2).
PFS mediāna atbilstoši BIRC noteiktajam, lietojot RECIST 1.1, bija garāks ceritiniba grupā, salīdzinot ar ķīmijterapijas grupu, abās pacientu apakšgrupās ar smadzeņu metastāzēm un bez smadzeņu metastāzēm. PFS mediāna pacientiem ar metastāzēm smadzenēs bija 10,7 mēneši (95% TI: 8,1; 16,4), salīdzinot ar 6,7 mēneši (95% TI: 4,1; 10,6) ceritiniba un ķīmijterapijas grupās, attiecīgi ar HR=0,70 (95% TI: 0,44; 1,12). PFS mediāna pacientiem bez metastāzēm smadzenēs bija 26,3 mēneši (95% TI: 15,4; 27,7), salīdzinot ar 6,7 mēneši (95% TI: 6,0; 13,7) ceritiniba un ķīmijterapijas grupās, attiecīgi ar HR=0,48 (95% TI: 0,33; 0,69).
Iepriekš ārstēts ALK-pozitīvs progresējošs NSŠPV – randomizēts 3. fāzes pētījums A2303 Zykadia efektivitāte un drošums, ārstējot pacientus ar ALK-pozitīvu progresējošu NSŠPV, kuri iepriekš ir saņēmuši ārstēšanu ar krizotinibu, tika pierādīta globālā daudzcentru, randomizētā, atklātā 3. fāzes pētījumā A2303.
Analīzē tika iekļauts kopumā 231 pacients ar progresējošu ALK-pozitīvu NSŠPV, kuri saņēmuši iepriekšēju ārstēšanu ar krizotinibu un ķīmijterapiju (vienu vai divas shēmas, ieskaitot uz platīnu balstītu ķīmijterapiju). Simt piecpadsmit (115) pacienti tika randomizēti saņemt Zykadia un simt sešpadsmit (116) tika randomizēti saņemt ķīmijterapiju (vai nu pemetreksedu, vai docetakselu). Septiņdesmit trīs (73) pacienti saņēma docetakselu un 40 saņēma pemetreksedu. Ceritiniba grupā tika ārstēti 115 pacienti ar 750 mg vienu reizi dienā tukšā dūšā. Vecuma mediāna bija 54 gadi (diapazons: 28 līdz 84 gadi); 77,1% pacientu bija jaunāki par 65 gadiem. Kopumā 55,8% pacientu bija sievietes. 64,5% no pētījuma populācijas bija baltās rases pārstāvji, 29,4% aziātu izcelsmes, 0,4% melnās un 2,6% citas rases pārstāvju. Lielākajai daļai pacientu bija adenokarcinoma (97,0%), un viņi vai nu nekad nebija smēķējuši, vai arī bija bijušie smēķētāji (96,1%). ECOG veiktspējas statuss 0/1/2 bija 46,3%/47,6%/6,1% pacientu, un 58,0% sākotnēji bija metastāzes smadzenēs. Visi pacienti tika iepriekš ārstēti ar krizotinibu. Visi, izņemot vienu pacientu, iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju (ieskaitot platīna ķīmijterapiju) progresējošas slimības dēļ; 11,3% pacientu ceritiniba grupā un 12,1% pacientu ķīmijterapijas grupā iepriekš bija ārstēti ar diviem ķīmijterapijas kursiem progresējošas slimības dēļ.
Pacienti varēja turpināt nozīmēto pētījuma ārstēšanu pēc sākotnējas progresijas, ja, pēc pētnieka domām, saglabājās klīniskais ieguvums. Pacienti, kuri randomizēti ķīmjterapijas grupā, varēja pāriet uz Zykadia saņemšanu pēc RECIST noteiktas slimības progresijas, ko apstiprinājusi BIRC.
Novērojuma ilguma mediāna bija 16,5 mēneši (no randomizācijas līdz pārtraukšanas datumam).
19

Pētījumā tika sasniegts primārais mērķis, uzrādot statistiski nozīmīgu PFS uzlabojumu saskaņā ar BIRC novērtēto riska samazinājumu par 51% ceritiniba grupā, salīdzinot ar ķīmijterapijas grupu (skatīt 4. tabulu un 3. attēlu). PFS ieguvums no Zykadia bija konsekvents dažādās apakšgrupās, tai skaitā vecuma, dzimuma, rases, smēķēšanas klases, ECOG veiktspējas statusa un metastāzēm smadzenēs vai iepriekšējas atbildes reakcijas uz krizotinibu. Ieguvumu vēl atbalstīja vietējā pētnieka vērtējums un kopējais atbildes reakcijas rādītājs (overall response rate – ORR) un slimības kontroles rādītājs (disease control rate - DCR) analīze.

OS dati nebija pilnīgi ar 48 (41,7%) nāves gadījumiem ceritiniba grupā un 50 (43,1%) ķīmijterapijas grupā, kas atbilst apmēram 50% no nepieciešamā notikumu skaita galīgajai OS analīzei. Turklāt 81 pacients (69,8%) ķīmijterapijas grupā pēc pētījuma ārstēšanas pārtraukšanas turpmāk saņēma Zykadia kā pirmo antineoplastisko terapiju.

Efektivitātes dati no pētījuma A2303 ir apkopoti 4. tabulā un PFS un OS Kaplana-Meijera līknes sniegtas attiecīgi 3. attēlā un 4. attēlā.

4. tabula ASCEND-5 (pētījums A2303) – efektivitātes rezultāti iepriekš ārstētiem pacientiem ar ALK-pozitīvu NSŠPV

Ceritinibs

Ķīmijterapija

(N=115)

(N=116)

Novērošanas ilgums

16,5

Mediāna (mēneši) (min – max)

(2,8 – 30,9)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

(pamatojoties uz BIRC)

notikumu skaits, n (%)

83 (72,2%)

89 (76,7%)

mediāna, mēneši (95% TI) HR (95% TI)a p-vērtībab

5,4 (4,1; 6,9)

1,6 (1,4; 2,8)

0,49 (0,36; 0,67)

<0,001

Kopējā dzīvildze c

notikumu skaits, n (%)

48 (41,7%)

50 (43,1%)

mediāna, mēneši (95% TI) HR (95% TI)a p-vērtībab

18,1 (13,4; 23,9)

20,1 (11,9; 25,1)

1,00 (0,67;1,49)

0,496

Audzēja atbildes reakcijas (pamatojoties uz

BIRC)

Objektīvais atbildes reakcijas rādītājs

39,1% (30,2; 48,7)

6,9% (3,0; 13,1)

(95% TI)

Atbildes reakcijas ilgums

Pacientu ar atbildes reakciju skaits

45

8

mediāna, mēnešid (95% TI)

6,9 (5,4; 8,9)

8,3 (3,5; NE)

Dzīvildzes bez slimības pazīmēm iespējamība 9 menešosd (95% TI)

31,5% (16,7%; 47,3%)

45,7% (6,9%; 79,5%)

HR= riska attiecība; TI=ticamības intervāls; BIRC=maskēta neatkarīga pārskata komiteja

(Blinded Independent Review Committee); NE=nav aprēķināms a Pamatojoties uz Koksa (Cox) proporcionālā riska stratificēto analīzi.

b Pamatojoties uz stratificēto log-rank testu.

c OS analīze nebija pielāgota iespējamai papildu ietekmei, mainot ārstēšanas grupas. d Aprēķināts, izmantojot Kaplana-Meijera metodi.

20

Dzīvildzes bez slimības pazīmēm % varbūtība

3. attēls ASCEND-5 (pētījums A2303) – Kaplana-Meijera dzīvildzes bez slimības progresēšanas dati pēc BIRC novērtējuma

100
Cenzēšanas laiks Ceritinibs 750 mg (n/N = 83/115) Ķīmijterapija (n/N = 89/116) 80
Riska attiecība = 0,49 95% TI (0,36; 0,67)

60

Kaplana-Meijera mediānas (95% TI) (mēneši)

Ceritinibs 750 mg: 5,4 (4,1; 6,9)

Ķīmijterapija: 1,6 (1,4; 2,8)

40

Log-rank p-vērtība = <0,001

20

0

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

Laiks (mēneši)

Riska pacientu skaits

Laiks (mēneši)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

Ceritinibs 750 mg 115 87 68 40 31 18

12

9

4

3

2

1

0

Ķīmijterapija

116 45 26 12 9

6

2

2

2

0

0

0

0

21

4. attēls ASCEND-5 (pētījums A2303) – Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes dati atbilstoši ārstēšanas grupai
100

Dzīvildzes bez slimības pazīmēm % varbūtība

80

60

Cenzēšanas laiks

Ceritinibs 750 mg (n/N = 48/115)

Ķīmijterapija (n/N = 50/116)

40

Riska attiecība = 1,00

95% TI (0,67; 1,49)

Kaplana-Meijera mediānas (95% TI) (mēneši)

20

Ceritinibs 750 mg: 18,1 (13,4; 23,9)

Chemotherapy: 20,1 (11,9; 25,1)

Log-rank p-vērtība = 0.496 0

02

4

68

10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Riska pacientu skaits

Laiks (mēneši) 0

2

4

6

Laiks (mēneši)
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Ceritinibs 750 mg 115 107 92 83 71 61 52 37 28 23 13

8

2

2

0

0

Ķīmijterapija

116 109 91 78

66 53 43 39 29 22 17

7

5

2

1

0

Pacientu ziņoto iznākumu anketas tika iegūtas, lietojot EORTC QLQ C30/LC13, LCSS un EQ-5D5L. 75% vai vairāk pacientu ceritiniba un ķīmijterapijas grupā aizpildīja LCSS anketas lielākajā daļā laika punktu pētījuma laikā. Lielākajai daļai ar plaušu vēzi saistīto simptomu bija nozīmīgs uzlabojums Zykadia grupā, salīdzinot ar ķīmijterapiju (četri no sešiem LCSS un 10 no 12 QLQ-LC13 simptomu skalā). Ceritinibs nozīmīgi pagarināja laiku līdz specifisko plaušu vēža simptomu - klepus, sāpju un aizdusas pasliktinājumam (LCSS saliktais mērķis: HR=0,40; 95% TI: 0,25; 0,65; laika mediāna līdz pasliktinājumam [TTD] 18,0 mēneši [95% TI: 13,4; NE] ceritiniba grupā, salīdzinot ar 4,4 mēnešiem [95% TI; 1,6; 8,6] ķīmijterapijas grupā; LC13: HR=0,34; 95% TI: 0,22; 0,52; TTD mediāna 11,1 mēneši [95% TI: 7,1; 14,2] ceritiniba grupā, salīdzinot ar 2,1 mēnešiem [95% TI: 1,0; 5,6] ķīmijterapijas grupā). EQ-5D aptauja parādīja nozīmīgu vispārējā veselības stāvokļa uzlabojumu Zykadia grupā, salīdzinot ar ķīmijterapiju.
Pētījumā A2303 133 pacientiem ar sākotnēji noteiktām metastāzēm smadzenēs (66 pacienti Zykadia grupā un 67 pacienti ķīmijterapijas grupā) BIRC neiroradiologs novērtēja intrakraniālo atbildes reakciju atbilstoši modificētam RECIST 1.1 (t.i., līdz 5 bojājumi smadzenēs). OIRR pacientiem ar sākotnēji noteiktām metastāzēm smadzenēs un vismaz vienu smadzeņu radioloģisko izmeklējumu pēc sākotnējā bija augstāks ceritiniba grupā (35,5%, 95% TI: 14,2; 61,7) salīdzinot ar ķīmijterapijas grupu (5,0%, 95% TI: 0,1; 24,9). PFS mediāna atbilstoši BIRC noteiktajam, lietojot RECIST 1.1, bija garāks ceritiniba grupā, salīdzinot ar ķīmijterapijas grupu, abās pacientu apakšgrupās ar metastāzēm smadzenēs un bez metastāzēm smadzenēs. PFS mediāna pacientiem ar metastāzēm smadzenēs attiecīgi ceritiniba un ķīmijterapijas grupā bija 4,4 mēneši (95% TI: 3,4; 6,2) un 1,5 mēneši (95% TI: 1,3; 1,8) ar HR=0,54 (95% TI: 0,36; 0,80). PFS mediāna pacientiem bez metastāzēm smadzenēs attiecīgi ceritiniba un ķīmijterapijas grupā bija 8,3 mēneši (95% TI: 4,1; 14,0) un 2,8 mēneši (95% TI: 1,4; 4,1) ar HR=0,41 (95% TI: 0,24; 0,69).
22

Devas pielāgošanas pētījums A2112 (ASCEND-8) Zykadia 450 mg devas efektivitāti, to lietojot kopā ar ēdienu, vērtēja daudzcentru, atvērta tipa devas pielāgošanas pētījumā A2112 (ASCEND-8). Kopā 81 iepriekš neārstēts pacients ar ALK-pozitīvu lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV bija randomizēts, lai saņemtu Zykadia 450 mg vienu reizi dienā (N=41) vai Zykadia 750 mg vienu reizi dienā tukšā dūšā (N=40). Galvenais sekundārais mērķa kritērijs bija ORR atbilstoši RECIST 1.1 pēc BIRC novērtējuma.

Populācijas raksturlielumi abās grupās bija: vidējais vecums 53 gadi, vecums mazāk par 65 (79%), sievietes (57%), baltā rase (54%), aziāti (33%), nesmēķētāji vai bijušie smēķētāji (95%), PVO veiktspējas statuss 0 vai 1 (93%), histoloģiski adenokarcinoma (94%) un metastāzes smadzenēs (33%).

Efektivitātes rezultāti no ASCEND-8 ir apkopoti 5. tabulā zemāk.

5. tabula ASCEND-8 (pētījums A2112) – Efektivitātes rezultāti pacientiem ar iepriekš neārstētu ALK-pozitīvu lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV atbilstoši BIRC

Efektivitātes kritērijs

Ceritinibs 450 mg kopā ar

Ceritinibs 750 mg tukšā

ēdienu (N=41)

dūšā (N=40)

Kopējais atbildes reakcijas

32 (78,0)

28 (70,0)

rādītājs (ORR: CR+PR), n (%)

(62,4; 89,4)

(53,5; 83,4)

(95% TI)a

TI: ticamības intervāls.

Pilnīga atbildes reakcija (Complete Response - CR), daļēja atbildes reakcija (Partial Response - PR),

kas apstiprināta pēc atkārtotiem izvērtējumiem ne mazāk kā 4 nedēļas pēc pirmo atbildes reakciju

kritēriju sasniegšanas.

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs, kas noteikts pamatojoties uz BIRC novērtējumu atbilstoši

RECIST 1.1.

aPrecīzs binomiāls 95% ticamības intervāls.

Vienas grupas pētījumi X2101 un A2201 Zykadia lietošana iepriekš ALK inhibitoru saņēmušu ALK-pozitīvu NSŠPV pacientu ārstēšanai tika pētīta divos pasaules mēroga daudzcentru, atklātos, vienas grupas 1/2 fāzes pētījumos (X2101 un A2201 pētījums).

X2101 pētījumā kopumā ar Zykadia 750 mg devu vienu reizi dienā tukšā dūšā tika ārstēti 246 ALKpozitīvi NSŠPV pacienti– 163 no viņiem jau bija ārstēti ar ALK inhibitoriem, bet 83 no viņiem ALK inhibitorus vēl nebija saņēmuši. Mediānais vecums 163 ALK-pozitīviem NSŠPV pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši ārstēšanu ar ALK inhibitoru, bija 52 gadi (vecuma diapazons: 24-80 gadi), par 65 gadiem jaunāki bija 86,5% un54% bija sievietes. Vairums pacientu bija baltās rases pārstāvji (66,3%) vai aziātu izcelsmes (28,8%). 93,3% bija adenokarcinoma un 96,9% vai nu nekad nebija smēķējuši, vai bija smēķēšanu atmetuši. Pirms iekļaušanas pētījumā visi pacienti bija saņēmuši vismaz vienu ārstēšanas shēmu un 84,0% - divas vairāk shēmas.

A2201 pētījumā bija iekļauti 140 pacienti, kas iepriekš bija ārstēti ar 1-3 izvēles citotoksisku ķīmijterapiju, kam sekoja ārstēšana ar krizotinibu, un kuriem krizotiniba lietošanas laikā slimības progresēja. Mediānais vecums bija 51 gads (vecuma diapazons: 29-80 gadi); par 65 gadiem jaunāki bija 87,1% pacientu un 50,0% bija sievietes. Vairums pacientu bija baltās rases pārstāvji (60,0%) vai aziātu izcelsmes (37,9%). 92,1% bija adenokarcinoma.

23

Galvenie efektivitāti raksturojošie rezultāti abos pētījumos ir apkopoti 6. tabulā. Gala kopējās dzīvildzes (OS) dati ir uzrādīti A2201 pētījumam. X2101 pētījuma dati analīzes laikā vēl nebija pilnīgi.

6. tabula. ALK-pozitīvs progresējošs NSŠPV – efektivitātes rezultātu pārskats X2101 un A2201 pētījumā

X2101 pētījums ceritinibs 750 mg

n=163

Novērojumu ilgums Mediāna (mēneši) (min.-maks.)

10,2 (0,1 – 24,1)

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs Pētnieks (95% TI)

56,4% (48,5; 64,2)

BIRC 95% TI)

46,0% (38,2; 54,0)

Atbildes reakcijas ilgums* Pētnieks (mēneši, 95% TI) BIRC (mēneši, 95% TI)

8,3 (6,8; 9,7) 8,8 (6,0; 13,1)

Dzīvildze bez slimības

progresēšanas Pētnieks (mēneši, 95% TI) BIRC (mēneši, 95% TI)

6,9 (5,6; 8,7) 7,0 (5,7; 8,7)

Kopējā dzīvildze (mēneši, 95% TI)

16,7 (14,8; NE)

NA – nav aprēķināms X2101 pētījums: atbildes reakciju vērtēja saskaņā ar RECIST 1.0 A2201 pētījums: atbildes reakciju vērtēja saskaņā ar RECIST 1.1

*Iekļauti tikai pacienti ar apstiprinātu CR un PR

A2201 pētījums ceritinibs 750 mg
n=140 14,1 (0,1 – 35,5)
40,7% (32,5; 49,3) 35,7% (27,8; 44,2)
10,6 (7,4; 14,7) 12,9 (9,3; 18,4)
5,8 (5,4; 7,6) 7,4 (5,6; 10,9) 15,6 (13,6; 24,2)

X2101 un A2201 pētījumā metastāzes smadzenēs bija attiecīgi 60,1% un 71,4% pacientu. ORR, DOR un PFS (pēc BIRC novērtējuma) pacientiem, kam sākumā bija metastāzes smadzenēs, bija atbilstoši ziņotajam par šo pētījumu kopējo populāciju.

Neadenokarcinomas histoloģija

Pieejamā informācija par ALK-pozitīviem NSŠPV pacientiem, kuriem ir neadenokarcinomas histoloģiskā atrade, ir ierobežota.

Gados vecāki cilvēki

Pieejamie efektivitātes dati par gados vecākiem pacientiem ir ierobežoti. Par pacientiem, kuri ir vecāki par 85 gadiem, efektivitātes dati nav pieejami.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt Zykadia pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās plaušu karcinomas indikāciju gadījumos (sīkšūnu un nesīkšūnu karcinomas indikāciju gadījumos) (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

24

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pēc vienreizējas iekšķīgas lietošanas ceritiniba maksimālais līmenis plazmā (Cmax) tiek sasniegts aptuveni 4-6 stundu laikā. Pamatojoties uz metabolītu daudzumu izkārnījumos, ir aprēķināts, ka pēc iekšķīgas lietošanas uzsūcas ≥25% ceritiniba. Ceritiniba absolūtā biopieejamība nav noteikta.
Ja ceritinibs tika lietots kopā ar ēdienu, sistēmiskā iedarbība palielinājās. Pēc vienreizējas 500 mg ceritiniba devas lietošanas kopā ar mazu taukvielu daudzumu (satur aptuveni 330 kilokalorijas un 9 gramus tauku) vai lielu (satur aptuveni 1000 kilokalorijas un 58 gramus tauku) taukvielu daudzumu saturošu ēdienu veseliem subjektiem AUCinf vērtības bija attiecīgi par aptuveni 58% un 73% lielākas (Cmax vērtības bija attiecīgi par aptuveni 43% un 41% lielākas), salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā.
Devas pielāgošanas pētījumā A2112 (ASCEND-8) pacientiem, salīdzinot Zykadia 450 mg vai 600 mg dienā kopā ar ēdienu (aptuveni 100 līdz 500 kilokalorijas un 1,5 līdz 15 grami tauku) ar 750 mg dienā tukšā dūšā (devas un ēdiena lietošana sākotnēji apstiprināta), nebija klīniski nozīmīgas atšķirības sistēmiskā iedarbībā līdzsvara stāvoklī grupā, kas lietoja ceritiniba 450 mg devu kopā ar ēdienu (N=36), salīdzinot ar grupu, kas lietoja 750 mg tukšā dūšā (N=31); izņemot nelielu AUC līdzsvara stāvoklī (90% TI) pieaugumu par 4% (-13%; 24%) un Cmax (90% TI) palielināšanos par 3% (-14%; 22%). Pretēji, AUC līdzsvara stāvoklī (90% TI) un Cmax (90% TI) grupā, kura lietoja 600 mg kopā ar ēdienu (N=30), attiecīgi palielinājās par 24% (3%; 49%) un 25% (4%; 49%), salīdzinot ar grupu, kura lietoja 750 mg tukšā dūšā. Maksimālā ieteicamā Zykadia deva ir 450 mg iekšķīgi vienu reizi dienā kopā ar ēdienu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pēc vienas pacientiem iekšķīgi lietotas 50-750 mg ceritiniba devas tukšā dūšā tā iedarbība plazmā, kas izteikta kā Cmax un AUClast, palielinājās proporcionāli devas lielumam, turpretim koncentrācija pirms nākamās devas (Cmin), lietojot atkārtotas dienas devas, palielinājās vairāk nekā proporcionāli devas lielumam.
Izkliede
In vitro ar plazmas proteīniem saistās aptuveni 97% ceritiniba, un, ja tā koncentrācija ir 50-10 000 ng/ml, saistīšanās nav atkarīga no koncentrācijas. Ceritinibam ir raksturīga arī nedaudz izteiktāka tieksme izkliedēties eritrocītos, nevis plazmā, un in vitro vidējā attiecība starp eritrocītos un plazmā izkliedēto daudzumu ir 1,35:1. In vitro veikto pētījumu rezultāti liecina, ka ceritinibs ir Pglikoproteīna (P-gp) substrāts, bet ne krūts vēža rezistences (BCRP) vai multirezistences proteīna-2 (MRP-2) substrāts. In vitro noteiktā ceritiniba šķietamā pasīvās iekļuves spēja ir maza.
Žurkām ceritinibs šķērso veselu hematoencefālisko barjeru, un smadzenēs un asinīs novērotās iedarbības (AUCinf) attiecība ir aptuveni 15%. Dati par iedarbības attiecību cilvēka smadzenēs un asinīs nav pieejami.
Biotransformācija
In vitro veikto pētījumu rezultāti liecina, ka galvenais ar ceritiniba metabolisko klīrensu saistītais enzīms ir CYP3A.
Pēc vienas 750 mg radioaktīvi iezīmētas ceritiniba devas lietošanas tukšā dūšā cilvēka plazmā cirkulējošais galvenais komponents bija ceritinibs. Kopumā plazmā ir konstatēti 11 cirkulējoši metabolīti, kuru koncentrācija ir maza, un katra metabolīta vidējais ieguldījums radioaktivitātes AUC ir ≤2,3%. Veselu cilvēku organismā identificētais galvenais biotransformācijas process ir monooksigenācija, O-dealkilēšana un N-formilēšana. Sekundārie biotransformācijas procesi, kam pakļauti primārie biotransformācijas produkti, ir glikuronizācija un dehidrogenācija. Ir novērota arī tiola grupas pievienošanās O-dealkilētajam ceritinibam.
25

Eliminācija
Pacientiem pēc vienas perorālas 400-750 mg ceritiniba devas lietošanas tukšā dūšā tā ģeometriskais vidējais šķietamais terminālais eliminācijas pusperiods plazmā jeb T½ bija 31-41 stunda. Ja ceritinibs tiek lietots katru dienu, pēc aptuveni 15 dienām tiek sasniegts līdzsvara stāvoklis, kas vēlāk ir pastāvīgs, un pēc zāļu lietošanas katru dienu 3 nedēļu garumā vidējais uzkrāšanās koeficients ir 6,2. Ceritiniba ģeometriski vidējais šķietamais klīrenss (CL/F) pēc 750 mg devu perorālas lietošanas vienu reizi dienā bija lēnāks (33,2 litri stundā) nekā pēc vienreizējas 750 mg lielas devas lietošanas (88,5 litri stundā), un tas liecina, ka ceritiniba farmakokinētika ar laiku kļūst nelineāra.
Ceritiniba un tā metabolītu ekskrēcija galvenokārt notiek kopā ar izkārnījumiem. No izkārnījumiem neizmainīta ceritiniba veidā var izdalīt vidēji 68% no perorāli lietotas devas. No urīna ir izdalīti tikai 1,3% no perorāli lietotas devas.
Īpašas pacientu grupas
Aknu darbības traucējumi Aknu darbības traucējumu ietekme uz ceritiniba (750 mg tukšā dūšā) vienreizējas devas farmakokinētiku bija vērtēta subjektiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas; N=8), vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas; N=7) vai smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas; N=7) aknu darbības traucējumiem un 8 veseliem subjektiem ar normālu aknu funkciju. Vidējais ģeometriskais ceritiniba AUCinf (nesaistītais AUCinf) bija palielināts par 18% (35%) un 2% (22%) attiecīgi subjektiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar subjektiem, kuriem bija normāla aknu funkcija.
Vidējais ģeometriskais ceritiniba AUCinf (nesaistītais AUCinf) bija palielināts par 66% (108%) subjektiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar subjektiem, kuriem bija normāla aknu darbība (skatīt 4.2. apakšpunktu). Īpašs farmakokinētikas pētījums līdzsvara stāvoklī pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikts.
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīžu rezultātiem 140 pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (kopējā bilirubīna līmenis ≤NAR un AsAT līmenis >NAR vai kopējā bilirubīna līmenis >1,0-1,5 reizes augstāks par NAR un jebkāda AsAT līmeņa paaugstināšanās), un 832 pacientu populāciju ar normālu aknu darbību (kopējā bilirubīna un AsAT līmenis ≤NAR), ceritiniba iedarbība pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija līdzīga tai, kas novērota pacientiem bez aknu darbības traucējumiem. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem, pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav ieteicama. Ceritiniba farmakokinētika pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Šiem pacientiem ceritiniba lietošana nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Īpašs farmakokinētikas pētījums pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikts. Tomēr, pamatojoties uz pieejamajiem datiem, ceritiniba eliminācija caur nierēm ir maznozīmīga – caur nierēm eliminējas 1,3% vienreizējas perorālas devas.
Pamatojoties uz farmakokinētikas analīžu rezultātiem 345 pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (KrKl 60–<90 ml/min), 82 pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (KrKl 30–<60 ml/min) un 546 pacientiem ar normālu nieru darbību (KrKl ≥90 ml/min), ceritiniba iedarbība pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību ir līdzīga. Tas liecina, ka pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Zykadia klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem (KrKl <30 ml/min) (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Vecuma, dzimuma un rases piederības ietekme Populācijas farmakokinētikas analīžu rezultāti ir pierādījuši, ka vecumam, dzimumam un rases piederībai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz ceritiniba iedarbību.
26

Sirds elektrofizioloģija Spēja pagarināt QT intervālu ir vērtēta septiņos Zykadia klīniskajos pētījumos. Lai novērtētu ceritiniba ietekmi uz QT intervālu, pēc vienreizēju devu lietošanas un līdzsvara koncentrācijā tika pierakstītas sērijveida EKG 925 pacientiem, kurus ārstēja ar Zykadia 750 mg vienu reizi dienā tukšā dūšā. Analizējot absolūti izslēgto EKG datus, tika konstatēts pirmreizējs QTc >500 msek 12 pacientiem (1,3%). 58 pacientiem (6,3%) sākotnējais QTc bija pagarinājies par >60 msek. Analizējot QTc intervāla datu centrālo tendenci līdzsvara koncentrācijā, pamatojoties uz pētījuma A2301 datiem, konstatēja, ka, lietojot 750 mg Zykadia tukšā dūšā, QTc pagarināšanās, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, divpusēja 90% TI augšējā robeža bija 15,3 msek. Farmakokinētisko datu analīze liecina, ka ceritinibs atkarībā no tā koncentrācijas izraisa QTc intervāla pagarināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Farmakoloģiskā drošuma pētījumu rezultāti norāda, ka ceritiniba izraisītu elpošanas un centrālās nervu sistēmas vitāli svarīgo funkciju traucējumu iespējamība ir maz ticama. In vitro dati liecina, ka saistībā ar hERG kālija kanālu inhibīciju ceritiniba IK50 ir 0,4 mikromoli. In vivo telemetriskā pētījumā ar pērtiķiem pēc vislielākās ceritiniba devas lietošanas vienam no četriem dzīvniekiem mēreni pagarinājās QT intervāls. Analizējot pērtiķu EKG pēc ceritiniba lietošanas 4 vai 13 nedēļu garumā, netika novērota QT intervāla pagarināšanās vai EKG novirzes.
Mikrokodoliņu testa rezultāti TK6 šūnās bija pozitīvi. Citos in vitro un in vivo ceritiniba genotoksicitātes pētījumos mutagenitātes vai klastogenitātes pazīmes nav novērotas, tādēļ cilvēkam genotoksicitātes risks nav paredzams.
Ceritiniba kancerogenitātes pētījumi nav veikti.
Pētījumos par toksisku ietekmi uz reproduktivitāti (t. i., embrija un augļa attīstības pētījumos) ar grūsnām žurkām un trušiem pēc ceritiniba lietošanas organoģenēzes periodā fetotoksicitātes vai teratogenitātes pazīmes nav novērotas, tomēr šajos pētījumos aktīvās vielas iedarbība mātītes plazmā bija mazāka par to, kas novērota pēc ieteicamās devas cilvēkiem lietošanas. Formāli neklīniskie pētījumi par ceritiniba iespējamo ietekmi uz fertilitāti nav veikti.
Galvenās ar ceritiniba lietošanu saistītās toksicitātes izpausmes žurkām un pērtiķiem bija ekstrahepatisko žultsvadu iekaisums kopā ar neitrofilo leikocītu skaita palielināšanos perifērajās asinīs. Pēc lielāku devu lietošanas jaukta tipa šūnu un neitrofils ekstrahepatisko žultsvadu iekaisums skāra arī aizkuņģa dziedzeri un divpadsmitpirkstu zarnu. Abu sugu dzīvniekiem tika novērotas toksicitātes izpausmes kuņģa-zarnu traktā, un tām bija raksturīga ķermeņa masas samazināšanās, apēstā barības daudzuma samazināšanās, vemšana (pērtiķiem) un caureja, bet, lietojot lielas devas, histopatoloģiskas izmaiņas, tajā skaitā erozijas, gļotādas iekaisums un putu makrofāgi divpadsmitpirkstu zarnas kriptās un zem gļotādas. Abu sugu dzīvniekiem novēroja arī toksisku ietekmi uz aknām, lietojot devas, kas izraisa līdzīgu klīnisku iedarbību, kā lietojot ieteicamo devu cilvēkiem. Tā izpaudās kā minimāla aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās dažiem dzīvniekiem un intrahepatisko žultsvadu epitēlija vakuolizācija. Žurku, bet ne pērtiķu plaušu alveolās novēroja putu makrofāgus (apstiprināta fosfolipidoze), žurku un pērtiķu limfmezglos bija makrofāgu agregāti. Ietekme uz mērķa orgāniem bija daļēji vai pilnīgi atgriezeniska.
Ietekme uz vairogdziedzeri tika novērota gan žurkām (nedaudz palielināta vairogdziedzeri stimulējošā hormona un trijodtironīna/tiroksīna T3/T4 koncentrācija bez korelācijas ar mikroskopisko atradni) un pērtiķiem (koloīda samazināšanās tēviņiem 4 nedēļu pētījumā, un vienam pērtiķim, lietojot lielas devas, ar difūzu folikulāro šūnu hiperplāziju un paaugstinātu vairogdziedzeri stimulējošo hormona līmeni 13 nedēļu pētījumā). Tā kā šī neklīniskā ietekme bija viegli izteikta, mainīga un nepastāvīga, saistība starp ceritinibu un izmaiņām vairogdziedzerī dzīvniekiem nav skaidra.
27

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Kapsulas saturs Mikrokristāliska celuloze Mazaizvietota hidroksipropilceluloze Nātrija cietes glikolāts (A tipa) Magnija stearāts Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds Kapsulas apvalks Želatīns Indigotīns (E132) Titāna dioksīds (E171) Iespiedkrāsa Šellaka (balināta, attīrīta no vaska) glazūra (45%) Melnais dzelzs oksīds (E172) Propilēnglikols Amonija hidroksīds (28%) 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 2 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs PVH/PHTFE (polivinilhlorīda/polihlortrifluoretilēna)-alumīnija blisteri pa 10 cietajām kapsulām. Iepakojumi pa 40, 90 vai 150 cietajām kapsulām (3 kastītes pa 50 kapsulām). Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
28

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/999/001-003 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2015. gada 6. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2017. gada 22. marts 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
29

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zykadia 150 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra apvalkotā tablete satur 150 mg ceritiniba (ceritinibum). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete (tablete) Gaiši zila, apaļa, abpusēji izliekta apvalkotā tablete ar nošķeltām malām, bez dalījuma līnijas, ar iespiedumu “NVR”vienā pusē un ZY1”otrā pusē. Aptuvenais diametrs: 9,1 mm.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Zykadia kā pirmās izvēles zāles ir paredzētas lietošanai monoterapijā pieaugušiem pacientiem ar anaplastiskās limfomas kināzes (ALK)-pozitīvu, progresējošu nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV). Zykadia ir paredzēts lietošanai monoterapijā pieaugušiem pacientiem ar anaplastiskās limfomas kināzes (ALK)-pozitīvu, progresējošu nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV) pēc iepriekšējas ārstēšanas ar krizotinibu. 4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana ar Zykadia jāuzsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze pretvēža līdzekļu lietošanā. ALK testēšana Lai atlasītu pacientus ar ALK-pozitīvu NSŠPV, ir nepieciešama precīza un apstiprināta ALK noteikšanas metode (skatīt 5.1. apakšpunktu). ALK-pozitīvais NSŠPV statuss jānosaka pirms Zykadia terapijas uzsākšanas. ALK-pozitīvā NSŠPV statusa noteikšana jāveic laboratorijās, kurām ir pierādīta pieredze šīs specifiskās tehnoloģijas izmantošanā.
30

Devas

Zykadia ieteicamā deva ir 450 mg iekšķīgi vienu reizi dienā kopā ar ēdienu, katru dienu vienā un tajā pašā laikā.

Maksimālā ieteicamā deva kopā ar ēdienu ir 450 mg iekšķīgi vienu reizi dienā. Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr tiek novērots klīnisks ieguvums.

Ja deva ir izlaista, pacientam tā jālieto, ja vien nākošā deva nav tuvāko 12 stundu laikā.

Ja ārstēšanās kursa laikā rodas vemšana, pacients nedrīkst lietot papildus devu, bet jāturpina lietot nākamā deva ieplānotajā laikā.

Zykadia lietošana jāpārtrauc pacientiem, kuri nepanes 150 mg dienas devu, lietojot kopā ēdienu.

Devas pielāgošana nevēlamo blakusparādību dēļ Individuālā drošuma un zāļu panesamības apsvērumu dēļ var būt uz laiku jāpārtrauc Zykadia lietošana un/vai jāsamazina tā deva. Ja 1. tabulā neuzskaitītas nevēlamas zāļu izraisītas blakusparādības (NBP) dēļ jāsamazina dienas deva, tas jādara ar 150 mg lielu soli. Jāapsver NBP agrīna atklāšana un novēršana, izmantojot uzturošas aprūpes standartpasākumus.

No visiem pacientiem, kurus ārstēja ar Zykadia 450 mg kopā ar ēdienu, 10% pacientu bija nevēlams notikums, kura dēļ bija nepieciešama vismaz viena devas samazināšana un 42% pacientu bija nevēlams notikums, kura dēļ bija nepieciešama vismaz vienas devas lietošanas pārtraukšana.. Mediānais laiks līdz pirmajai devas pielāgošanai jebkāda iemesla dēļ bija 8 nedēļas.

1. tabulā ir apkopoti ieteikumi par Zykadia lietošanas īslaicīgu pārtraukšanu, devas samazināšanu vai pilnīgu lietošanas pārtraukšanu atsevišķu NBP kontrolei.

1. tabula. Zykadia devas pielāgošana un ieteikumi par NBP kontroli

Kritēriji
Smaga vai nepanesama slikta dūša, vemšana vai caureja, lai gan tiek izmantota optimāla terapijas shēma vemšanas vai caurejas novēršanai Alanīna aminotransferāzes (AlAT) vai aspartāta aminotransferāzes (AsAT) līmenis ir >5 reizes augstāks par normas augšējo robežu (NAR), un vienlaicīgi kopējais bilirubīna līmenis ir ≤2 reizes augstāks par NAR AlAT vai AsAT līmenis ir >3 reizes augstāks par NAR, un kopējā bilirubīna līmenis vienlaikus ir >2 reizes augstāks par NAR (ja nav holestāzes vai hemolīzes) Ārstēšanas izraisīts jebkuras smaguma pakāpes intersticiāla plaušu slimība (IPS)/pneimonīts Vismaz divās dažādos laikos pierakstītās elektrokardiogrammās (EKG) pēc sirdsdarbības ātruma koriģētais QT intervāls (QTc) ir >500 msek QTc ir >500 msek vai par >60 msek atšķiras no sākotnējā kopā ar torsades de pointes, polimorfu ventrikulāru tahikardiju vai nopietnas aritmijas pazīmēm vai simptomiem

Zykadia lietošana Zykadia lietošana uz laiku jāpārtrauc, līdz stāvoklis uzlabojas. Pēc tam Zykadia lietošana jāatsāk, izmantojot par 150 mg mazāku devu.
Zykadia lietošana jāpārtrauc, līdz atjaunojas sākotnējais AlAT/AsAT līmenis, vai to līmenis ir ≤3 reizes augstāks par NAR. Pēc tam lietošana jāatsāk, izmantojot par 150 mg mazāku devu
Zykadia lietošana pilnībā jāpārtrauc
Zykadia lietošana pilnībā jāpārtrauc
Zykadia lietošana jāatliek, līdz atjaunojas sākotnējais QTc vai tas ir ≤480 msek, jāpārbauda un, ja nepieciešams, jākoriģē elektrolītu līmenis. Pēc tam lietošana jāatsāk, lietojot par 150 mg mazāku devu Zykadia lietošana pilnībā jāpārtrauc

31

Bradikardijaa (simptomātiska, var būt gan

Zykadia lietošana uz laiku jāpārtrauc, līdz bradikardija

smaga, gan klīniski nozīmīga, indicēta

samazinās līdz asimptomātiskai (≤1 pakāpei) vai

medicīniska palīdzība)

sirdsdarbības ātrums palielinās līdz vismaz

60 sitieniem minūtē (bpm).

Jāvērtē vienlaicīgi lietotās zāles, par kurām zināms, ka

tās izraisa bradikardiju, kā arī prethipertensijas

līdzekļi.

Ja ir identificētas vienlaicīgi lietotas bradikardiju

veicinošas zāles, un to lietošana ir pārtraukta vai

pielāgota, pēc tam, kad bradikardija ir samazinājusies

līdz asimptomātiskai, vai sirdsdarbības ātrums ir

palielinājies līdz vismaz 60 bpm, jāatsāk iepriekšējās

Zykadia devas lietošana.

Ja nav identificētas vienlaicīgi lietotas bradikardiju

veicinošas zāles vai to lietošana nav pārtraukta vai

pielāgota, pēc tam, kad bradikardija ir samazinājusies

līdz asimptomātiskai, vai sirdsdarbības ātrums ir

palielinājies līdz vismaz 60 bpm, jāatsāk iepriekšējās

Zykadia devas lietošana, izmantojot par 150 mg

mazāku devu

Bradikardijaa (dzīvībai bīstamas sekas,

Ja nav identificētas vienlaicīgi lietotas bradikardiju

indicēta neatliekama iejaukšanās)

veicinošas zāles, Zykadia lietošana pilnībā jāpārtrauc.

Ja ir identificētas vienlaicīgi lietotas bradikardiju

veicinošas zāles, un to lietošana ir pārtraukta vai

pielāgota, pēc tam, kad bradikardija ir samazinājusies

līdz asimptomātiskai, vai sirdsdarbības ātrums ir

palielinājies līdz vismaz 60 bpm, Zykadia lietošana

jāatsāk, izmantojot par 150 mg mazāku devu un

pacientu bieži kontrolējotb

Pastāvīga hiperglikēmija >250 mg/dl, lai gan Zykadia lietošana uz laiku jāpārtrauc, līdz

tiek izmantota optimāla hipoglikemizējošas hiperglikēmija tiek pietiekami kontrolēta. Pēc tam

terapijas shēma

Zykadia lietošana jāatsāk, izmantojot par 150 mg

mazāku devu.

Ja ar optimālas farmakoterapijas palīdzību nav

iespējams sasniegt pietiekamu glikozes līmeņa

kontroli, Zykadia lietošana pilnībā jāpārtrauc

Lipāzes vai amilāzes līmenis paaugstinājies Zykadia lietošana uz laiku jāpārtrauc, līdz lipāzes vai

līdz ≥ 3. pakāpei

amilāzes līmenis atjaunojas līdz ≤1 pakāpei. Pēc tam

lietošana jāatsāk, izmantojot par 150 mg mazāku devu.

a Sirdsdarbība lēnāka par 60 sitieniem minūtē (bpm).

b Recidīva gadījumā Zykadia lietošana pilnībā jāpārtrauc.

Spēcīgi CYP3A inhibitori Ārstēšanās ar Zykadia laikā jāizvairās no spēcīgu CYP3A inhibitoru vienlaicīgas lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja nevar izvairīties no vienlaicīgas spēcīgu CYP3A inhibitora lietošanas, jāsamazina deva par apmēram vienu trešdaļu (deva nav klīniski pārbaudīta), ko noapaļo līdz tuvākajam 150 mg devas stiprumam. Drošuma dēļ pacienti rūpīgi jānovēro.

Ja ir nepieciešama ilgtermiņa vienlaicīga ārstēšana ar spēcīgu CYP3A inhibitoru, un pacients labi panes samazināto devu, to var atkal palielināt, drošuma dēļ rūpīgi novērojot, lai izvairītos no iespējamas nepietiekamas ārstēšanas.

Pēc spēcīga CYP3A inhibitora lietošanas pārtraukšanas jāatgriežas pie devas, kas tika lietota pirms spēcīga CYP3A inhibitora lietošanas uzsākšanas.

32

CYP3A substrāti Ceritinibu vienlaicīgi lietojot ar citām zālēm, jāizlasa ieteikumi citu zāļu zāļu aprakstā par vienlaicīgu lietošanu ar CYP3A4 inhibitoriem.
Jāizvairās no ceritiniba vienlaicīgas lietošanas ar substrātiem, ko primāri metabolizē CYP3A vai CYP3A substrāti ar zināmu šauru terapeitisko indeksu (piemēram, alfuzosīns, amiodarons, cisaprīds, ciklosporīns, dihidroergotamīns, ergotamīns, fentanils, pimozīds, kvetiapīns, hinidīns, lovastatīns, simvastatīns, sildenafils, midazolāms, triazolāms, takrolims, alfentanils un sirolims), un, ja iespējams, jālieto citas zāles, kas ir mazāk jutīgas pret CYP3A4 inhibīciju. Ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas lietošanas, jāapsver devas samazināšana vienlaicīgi lietotām zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti ar šauru terapeitisko indeksu.
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Īpašs farmakokinētikas pētījums pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikts. Tomēr saskaņā ar pieejamajiem datiem ceritiniba eliminācija caur nierēm ir maznozīmīga. Tādēļ pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Piesardzība jāievēro attiecībā uz pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jo nav pieredzes par ceritiniba lietošanu šajā populācijā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pamatojoties uz pieejamajiem datiem, ceritiniba eliminācija galvenokārt notiek caur aknām. Īpaša piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus ar smagiem aknu darbības traucējumiem un deva jāsamazina par aptuveni vienu trešdaļu, ko noapaļo līdz tuvākajam stiprumam, ko veido 150 mg deva (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Devu pielāgošana pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama.
Gados vecāki (65 gadus veci un vecāki) pacienti Ierobežotie dati par ceritiniba drošumu un efektivitāti 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem neliecina, ka gados vecākiem pacientiem būtu jāpielāgo zāļu deva (skatīt 5.2. apakšpunktu). Dati par pacientiem, kuri vecāki par 85 gadiem, nav pieejami.
Pediatriskā populācija Drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadu vecumam, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Zykadia paredzēts iekšķīgai lietošanai. Tabletes jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā kopā ar ēdienu, katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Svarīgi Zykadia lietot kopā ar ēdienu, lai sasniegtu vajadzīgo iedarbību. Ēdiens var būt sākot no nelielas līdz pilnvērtīgai ēdienreizei (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tabletes jānorij veselas, uzdzerot ūdeni, un tabletes nedrīkst košļāt vai sasmalcināt.
Par pacientiem, kuriem rodas pavadoša slimība un kuri nespēj lietot Zykadia kopā ar ēdienu, lūdzu skatīt 4.5. apakšpunktu.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
33

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hepatotoksicitāte
Klīniskajos pētījumos hepatotoksicitātes gadījumi ir aprakstīti 1,1% ceritinibu saņēmušajiem pacientiem. 3. vai 4. smaguma pakāpes AlAT līmeņa paaugstināšanās ir novērota 25% pacientu. Lielākā daļa gadījumu bija kontrolējami, uz laiku pārtraucot lietošanu un/vai samazinot devu. Dažos gadījumos lietošana bija jāpārtrauc pilnībā.
Pirms terapijas uzsākšanas, katras 2 nedēļas pirmajos trīs ārstēšanas mēnešos un turpmāk vienu reizi mēnesī pēc ārstēšanas uzsākšanas pacienti jākontrolē ar laboratorisku aknu darbības analīžu palīdzību (ieskaitot AlAT, AsAT un kopējā bilirubīna līmeni). Pacientiem, kam paaugstinās transamināžu līmenis, atbilstoši klīniskajām indikācijām biežāk jākontrolē aknu transamināžu un kopējā bilirubīna līmenis (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Īpaša piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus ar smagiem aknu darbības traucējumiem, un deva ir jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ierobežotā pieredze ar šiem pacientiem liecina par pamatslimības (aknu encefalopātijas) pasliktināšanos 2 no 10 pacientiem, kuri tukšā dūšā lietoja vienreizējas 750 mg ceritiniba devas (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu). Arī citiem faktoriem, neskaitot pētījuma zāles, varēja būt ietekme uz novērotajiem aknu encefalopātijas gadījumiem, tomēr pilnībā nevar izslēgt saistību starp pētījuma zālēm un šiem notikumiem. Devu pielāgošana pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Intersticiāla plaušu slimība/pneimonīts
Klīnisko pētījumu laikā ar ceritinibu ārstētajiem pacientiem ir novērota smaga, dzīvībai bīstama vai letāla IPS/pneimonīts. Vairumā šie smagie/dzīvību apdraudošie gadījumi pēc terapijas pārtraukšanas kļuva vieglāki vai pārgāja.
Pacienti jānovēro, vai nerodas IPS/pneimonīta simptomi plaušās. Jāizslēdz IPS/pneimonīta iespējamība citu iemeslu dēļ, un pacientiem, kam diagnosticēta ar Zykadia lietošanu saistīta jebkādas pakāpes IPS/pneimonīts, tā lietošana pilnībā jāpārtrauc (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
QT intervāla pagarināšanās
Klīnisko pētījumu laikā ar ceritinibu ārstētajiem pacientiem ir novērota QTc intervāla pagarināšanās (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu), kas var paaugstināt ventrikulāru tahiaritmiju (piemēram, torsades de pointes) vai pēkšņas nāves risku.
Jāizvairās lietot Zykadia pacientiem ar iedzimtu pagarināta QT intervāla sindromu. Pacientiem ar bradikardiju (sirdsdarbības ritms mazāks par 60 sitieniem minūtē [sitieni minūtē]), pacientiem, kuri ir predisponēti pagarinātam QTc intervālam, pacientiem, kuri lieto antiaritmiskos līdzekļus vai citas zāles, par kurām zināms, ka tās pagarina QTc intervālu un pacientiem ar nozīmīgām iepriekš esošām sirds slimībām un/vai elektrolītu līdzsvara traucējumiem ceritiniba lietošanas ieguvumi un potenciālie riski ir jāapsver pirms ārstēšanas uzsākšanas. Šiem pacientiem ieteicams periodiski kontrolēt EKG un elektrolītu (piemēram, kālija jonu) līmeni. Pacientiem, kam ir vemšana, caureja, organisma dehidratācija vai nieru darbības traucējumi, atbilstoši klīniskajām indikācijām jākoriģē elektrolītu līmenis. Zykadia lietošana pilnībā jāpārtrauc pacientiem, kam QTc ir >500 msek vai par >60 msek atšķiras no sākotnējā un vienlaikus ir torsades de pointes, polimorfa ventrikulāra tahikardija vai nopietnas aritmijas pazīmes vai simptomi. Pacientiem, kam vismaz divos dažādos laikos pierakstītās EKG QTc intervāls ir >500 msek, uz laiku, līdz tas saīsinās līdz sākotnējam vai ≤480 msek, Zykadia lietošana ir jāpārtrauc. Pēc tam Zykadia lietošana jāatsāk, izmantojot par 150 mg mazāku devu (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).
34

Bradikardija
Klīnisko pētījumu laikā 21 no 925 ar ceritinibu ārstētajiem pacientiem (2,3% pacientu) ir novēroti asimptomātiskas bradikardijas (sirdsdarbības ritms mazāks par 60 sitieniem minūtē) gadījumi.
Pēc iespējas ir jāizvairās no Zykadia lietošanas kopā ar citām zālēm (piemēram, bēta blokatoriem, nedihidropiridīna tipa kalcija kanālu blokatoriem, klonidīnu un digoksīnu), par kurām ir zināms, ka tās izraisa bradikardiju. Regulāri jākontrolē sirdsdarbības ātrums un asinsspiediens. Simptomātiskas, dzīvību neapdraudošas bradikardijas gadījumos Zykadia lietošana uz laiku jāpārtrauc, līdz bradikardija samazinās līdz asimptomātiskai, vai sirdsdarbības ātrums atjaunojas līdz vismaz 60 sitieniem minūtē, turklāt jāizvērtē vienlaikus lietojamo zāļu nepieciešamība un jāpielāgo Zykadia deva, ja tas nepieciešams. Dzīvībai bīstamas bradikardijas gadījumos, kad nav identificētas to veicinošas vienlaicīgi lietotas zāles, Zykadia lietošana pilnībā jāpārtrauc. Tomēr tad, ja bradikardija ir saistīta ar vienlaicīgi lietotām zālēm, par kurām zināms, ka tās izraisa bradikardiju vai hipotensiju, Zykadia lietošana uz laiku jāpārtrauc, līdz bradikardija samazinās līdz asimptomātiskai, vai sirdsdarbības ātrums atjaunojas līdz vismaz 60 sitieniem minūtē. Ja ir iespējama vienlaicīgi lietoto zāļu devas pielāgošana vai lietošanas pārtraukšana, pēc pacienta atlabšanas līdz asimptomātiskai bradikardijai vai sirdsdarbības ātruma atjaunošanās līdz vismaz 60 sitieniem minūtē Zykadia lietošana jāatsāk, izmantojot par 150 mg mazāku devu (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta nevēlamas reakcijas
Devu pielāgošanas pētījumā 74,2% no 89 pacientiem, kurus ārstēja ar ieteicamo Zykadia 450 mg devu kopā ar ēdienu, radās caureja, slikta dūša vai vemšana, kas pārsvarā bija 1. smaguma pakāpes notikumi (49,4%). Vienam pacientam (1,1%) bija 3. smaguma pakāpes caureja. Septiņiem pacientiem (7,9%) bija nepieciešams uz laiku pārtraukt zāļu lietošanu caurejas vai sliktas dūšas dēļ. Kuņģa-zarnu trakta nevēlamo blakusparādību sastopamība un smaguma pakāpe bija lielāka pacientiem, kurus ārstēja ar Zykadia 750 mg tukšā dūšā (caureja 76%, slikta dūša 50%, vemšana 56%; 12% ziņoja par 3/4. smaguma pakāpes notikumu), salīdzinot ar pacientiem, kuri lietoja 450 mg kopā ar ēdienu (caureja 56%, slikta dūša 45%, vemšana 35%; 1,1% ziņoja par 3/4. smaguma pakāpes notikumu). Nevienam pacientam nebija nepieciešama devas samazināšana vai pilnīga Zykadia lietošanas pārtraukšana caurejas, sliktas dūšas vai vemšanas dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientu uzraudzība un ārstēšana jānodrošina saskaņā ar standartaprūpes prasībām, tai skaitā atbilstoši klīniskajām indikācijām, izmantojot līdzekļus pret caureju un vemšanu, kā arī šķidruma aizstāšanu. Ja nepieciešams, uz laiku jāpārtrauc zāļu lietošana vai jāsamazina to deva (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Ja ārstēšanās kursa laikā rodas vemšana, pacients nedrīkst lietot papildu devu, bet jāturpina lietot nākamā paredzētā deva.
Hiperglikēmija
Ceritiniba klīniskajos pētījumos mazāk kā 10% pacientu ir aprakstīta visu smaguma pakāpju hiperglikēmija, un 5,4% pacientu ir aprakstīta trešās un ceturtās smaguma pakāpes hiperglikēmija. Hiperglikēmijas risks bija augstāks cukura diabēta pacientiem un/vai vienlaicīgi lietojot steroīdos līdzekļus.
Pirms Zykadia terapijas uzsākšanas, kā arī vēlāk saskaņā ar klīniskajām indikācijām pacientiem jākontrolē glikozes līmenis tukšā dūšā. Pēc nepieciešamības jāsāk lietot hipoglikemizējošos līdzekļus vai jāpielāgo to deva (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Lipāzes un/vai amilāzes līmeņa paaugstināšanās
Lipāzes un/vai amilāzes līmenis paaugstinājās pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos bija ārstēti ar ceritinibu. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Zykadia un periodiski pēc tam atbilstoši klīniskām indikācijām pacienti jānovēro, vai nav lipāzes un amilāzes līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuri ārstēti ar ceritinibu, ziņots par pankreatīta gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
35

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Zāles, kas var paaugstināt ceritiniba koncentrāciju plazmā
Spēcīgi CYP3A inhibitori Veseliem cilvēkiem vienlaicīga vienas 450 mg ceritiniba devas tukšā dūšā un spēcīgā CYP3A un Pgp inhibitora ketokonazola (14 dienas 200 mg divas reizes dienā) lietošana salīdzinājumā ar ceritiniba monoterapiju attiecīgi 2,9 un 1,2 reizes palielināja ceritiniba AUCinf un Cmax. Simulācijās bija paredzams, ka, lietojot samazinātas devas pēc vienlaicīgas lietošanas ar 200 mg ketokonazola divas reizes dienā 14 dienas ilgi, ceritiniba AUC līdzsvara koncentrācijā būs līdzīgs kā lietojot ceritinibu vienu pašu. Ārstēšanas laikā ar Zykadia jāizvairās no vienlaicīgas spēcīgu CYP3A inhibitoru lietošanas. Ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas spēcīgu CYP3A inhibitoru lietošanas (ieskaitot, bet neaprobežojoties ar ritonaviru, sakvinaviru, telitromicīnu, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, pozakonazolu, nefazodonu), jāsamazina deva par apmēram vienu trešdaļu, ko noapaļo līdz tuvākajam 150 mg devas stiprumam. Pēc spēcīga CYP3A inhibitora lietošanas pārtraukšanas jāatgriežas pie devas, kas tika lietota pirms spēcīga CYP3A inhibitora lietošanas uzsākšanas.
P-gp inhibitori Ņemot vērā in vitro iegūtos datus, ceritinibs ir efluksa transportvielas P-glikoproteīna jeb Pgp substrāts. Ja ceritinibs tiek lietots vienlaikus ar P-gp inhibitoriem, ir iespējama ceritiniba koncentrācijas paaugstināšanās. Ja vienlaicīgi tiek lietoti P-gp inhibitori, jāievēro piesardzība un pacienti jākontrolē, vai nerodas nevēlamas blakusparādības.
Zāles, kas var pazemināt ceritiniba koncentrāciju plazmā
Spēcīgi CYP3A un P-gp induktori Veseliem cilvēkiem vienlaicīga vienas 750 mg ceritiniba devas tukšā dūšā un spēcīgā CYP3A un Pgp induktora rifampicīna (14 dienas 600 mg vienu reizi dienā) lietošana salīdzinājumā ar ceritiniba monoterapiju attiecīgi par 70% un 44% samazināja ceritiniba AUCinf un Cmax. Ceritiniba lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A un P-gp induktoriem pazemina ceritiniba koncentrāciju plazmā. No vienlaicīgas spēcīgu CYP3A induktoru lietošanas ir jāizvairās. Tas attiecas uz karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu, rifabutīnu, rifampicīnu, asinszāli (Hypericum perforatum), kā arī citām zālēm. Piesardzība jāievēro, vienlaicīgi lietojot P-gp induktorus.
Kuņģa pH ietekmējoši līdzekļi Ceritinibs in vitro uzrāda pH-atkarīgu šķīdību un kļūst vāji šķīstošs, ja pH paaugstinās. Skābi samazinošas vielas (piemēram, protonu sūkņa inhibitori, H2-receptoru antagonisti, antacīdie līdzekļi) var ietekmēt ceritiniba šķīdību un samazināt tā biopieejamību. Veseliem cilvēkiem vienlaicīga vienas 750 mg ceritiniba devas tukšā dūšā un 40 mg protonu sūkņa inhibitora (esomeprazola) (6 dienas) lietošana tukšā dūšā samazināja ceritiniba AUC par 76% un Cmax par 79%. Zāļu mijiedarbības pētījuma dizains bija veidots, lai novērtētu protona sūkņa inhibitoru ietekmi sliktākajā variantā, bet, lietojot klīnikā, protonu sūkņa inhibitora ietekme uz ceritiniba iedarbību bija mazāk izteikta. Īpašs pētījums, kurā izvērtēta kuņģa skābi samazinošu vielu ietekme uz ceritiniba biopieejamību koncentrācijas līdzsvara stāvoklī, nav veikts. Ja vienlaicīgi tiek lietoti protonu sūkņa inhibitori, jāievēro piesardzība, jo ceritiniba iedarbība var būt samazināta. Nav datu par vienlaicīgu H2-receptoru blokatoru vai antacīdo līdzekļu lietošanu. Tomēr risks, ka ceritiniba samazinātā biopieejamība izpaudīsies klīniski nozīmīgā apjomā, ir mazāks, ja, vienlaicīgas H2-receptoru blokatoru lietošanas gadījumā, tos lietos 10 stundas pirms vai 2 stundas pēc ceritiniba devas un antacīdos līdzekļus lietos 2 stundas pirms vai 2 stundas pēc ceritiniba devas.
36

Zāles, kuru koncentrāciju plazmā var ietekmēt ceritinibs
CYP3A un CYP2C9 substrāti Ņemot vērā in vitro iegūtos datus, ceritinibs konkurējoši inhibē CYP3A substrāta midazolāma un CYP2C9 substrāta diklofenaka metabolismu. Ir novērota arī no laika atkarīga CYP3A inhibīcija.
Ceritinibs in vivo ir klasificēts kā spēcīgs CYP3A4 inhibitors un tam piemīt potenciāls mijiedarboties ar zālēm, ko metabolizē CYP3A4, kas var izraisīt citu zāļu paaugstinātu koncentrāciju serumā. Vienlaicīga midazolāma (jutīgs CYP3A4 substrāts) vienas devas lietošana pēc 3 nedēļu ceritiniba lietošanas pacientiem (750 mg dienā tukšā dūšā) izraisīja midazolāma AUCinf (90% TI) 5,4-kārtīgu (4,6; 6,3) palielināšanos, salīdzinot ar viena paša midazolāma lietošanu. No vienlaicīgas ceritiniba un substrātu, ko primāri metabolizē CYP3A4 vai CYP3A substrātu, kam raksturīgs šaurs terapeitisks indekss, piemēram, alfuzosīna, amiodarona, cisaprīda, ciklosporīna, dihidroergotamīna, ergotamīna, fentanila, pimozīda, kvetiapīna, hinidīna, lovastatīna, simvastatīna, sildenafila, midazolāma, triazolāma, takrolima, alfentanila un sirolima lietošanas jāizvairās un, ja iespējams, jālieto citas zāles, kas ir mazāk jutīgas pret CYP3A4 inhibīciju. Ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas lietošanas, jāapsver devas samazināšana vienlaicīgi lietotām zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti ar šauru terapeitisko indeksu.
Ceritinibs in vivo ir klasificēts kā vājš CYP2C9 inhibitors. Vienlaicīga varfarīna (CYP2C9 substrāts) vienas devas lietošana pēc 3 nedēļu ceritiniba lietošanas pacientiem (750 mg dienā tukšā dūšā) izraisīja s-varfarīna AUCinf (90% TI) palielināšanos par 54% (36%; 75%), salīdzinot ar viena paša varfarīna lietošanu. No vienlaicīgas ceritiniba un substrātu, ko primāri metabolizē CYP2C9, vai CYP2C9 substrātu, kam raksturīgs šaurs terapeitisks indekss, piemēram, fenitoīna un varfarīna, lietošanas ir jāizvairās. Ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas lietošanas, jāapsver devas samazināšana vienlaicīgi lietotām zālēm, kas ir CYP2C9 substrāti ar šauru terapeitisko indeksu. Jāapsver biežāka starptautiskā standartizētā koeficienta (INR) noteikšana, ja nevar izvairīties no vienlaicīgas varfarīna lietošanas.
CYP2A6 un CYP2E1 substrāti Ņemot vērā in vitro iegūtos datus, klīniski nozīmīgā koncentrācijā ceritinibs inhibē arī CYP2A6 un CYP2E1. Tādēļ ceritinibs var paaugstināt vienlaicīgi lietotu zāļu, ko galvenokārt metabolizē šie enzīmi, koncentrāciju plazmā. Ja vienlaicīgi tiek lietoti vidēji spēcīgi CYP2A6 un CYP2E1 substrāti, jāievēro piesardzība, un pacienti jākontrolē, vai nerodas nevēlamas blakusparādības.
Ne tikai CYP3A4 indukcijas, bet arī citu PXR (pregnāna X receptoru) regulēto enzīmu indukcijas risku pilnībā izslēgt nevar. Vienlaicīgi lietotu perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte var samazināties.
Zāles, kas ir transportsistēmu substrāti
Ņemot vērā in vitro iegūtos datus, ceritinibs klīniski nozīmīgā koncentrācijā neinhibē proksimālo efluksa transportsistēmu MRP-2, aknu uzsūkšanās transportsistēmu OATP1B1 vai OATP1B3, nieru organisko anjonu uzsūkšanās transportsistēmu OAT1 un OAT3 vai organisko katjonu uzsūkšanās transportsistēmu OCT1 vai OCT2. Tādēļ klīniska zāļu mijiedarbība ceritiniba pastarpinātas šo transportsistēmu substrātu inhibīcijas dēļ ir maz ticama. Ņemot vērā in vitro iegūtos datus, var prognozēt, ka ceritinibs klīniski nozīmīgā koncentrācijā inhibēs zarnu P-gp un BCRP. Tādējādi ceritinibs var paaugstināt vienlaicīgi lietotu zāļu, ko transportē šie proteīni, koncentrāciju plazmā. Vienlaicīgi lietojot BCRP substrātus (piemēram, rosuvastatīnu, topotekānu, sulfasalazīnu) un P-gp substrātus (digoksīnu, dabigatrānu, kolhicīnu, pravastatīnu) ir jāievēro piesardzība un jākontrolē, vai nerodas nevēlamas zāļu izraisītas blakusparādības.
37

Farmakodinamiskā mijiedarbība
Ceritiniba klīniskajos pētījumos ir novērota QT intervāla pagarināšanās. Tādēļ ceritinibs piesardzīgi jālieto pacientiem, kam ir pagarināts vai var pagarināties QT intervāls, arī tiem pacientiem, kas lieto I klases antiaritmiskos līdzekļus (piemēram, hinidīnu, prokaīnamīdu, dizopiramīdu) vai III klases antiaritmiskos līdzekļus (piemēram, amiodaronu, sotalolu, dofetilīdu, ibutilīdu) vai citas zāles, kas var izraisīt QT intervāla pagarināšanos, piemēram, domperidonu, droperidolu, hlorohīnu, halofantrīnu, klaritromicīnu, haloperidolu, metadonu, cisaprīdu vai moksifloksacīnu. Gadījumā, ja tiek lietotas šo zāļu kombinācijas, nepieciešama QT intervāla kontrole (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar uzturu vai dzērienu
Zykadia jālieto kopā ar ēdienu. Uzturs palielina ceritiniba biopieejamību.
Pacienti, kuriem rodas pavadoša slimība un kuri nespēj lietot Zykadia kopā ar ēdienu, Zykadia var lietot tukšā dūšā kā alternatīvu ilgstošas terapijas režīmu, kad vismaz divas stundas pirms un vienu stundu pēc devas lietošanas netiek lietots nekāda veida ēdiens. Pacientiem nevajadzētu aizvietot lietošanu tukšā dūšā ar lietošanu pēc ēšanas. Deva jāpielāgo pareizi, t.i., pacientiem, kurus ārstēja ar 450 mg vai 300 mg kopa ar ēdienu, deva jāpalielina attiecīgi līdz 750 mg vai 450 mg, ko lieto tukšā dūšā (skatīt 5.2. apakšpunktu) un pacientiem, kurus ārstēja ar 150 mg kopā ar ēdienu, ārstēšana ir jāpārtrauc. Turpmāku devas pielāgošanu un nevēlamo blakusparādību ārstēšanu skatīt 1. tabulā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Maksimālā pieļaujamā deva tukšā dūšā ir 750 mg (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pacienti jāinformē, ka viņiem jāizvairās no greipfrūtu un greipfrūtu sulas lietošanas, jo tā zarnu sieniņās var inhibēt CYP3A un palielināt ceritiniba biopieejamību.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/Kontracepcija
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka Zykadia lietošanas laikā un līdz trim mēnešiem pēc tā lietošanas pārtraukšanas izmantot ļoti efektīvu kontracepcijas metodi (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Grūtniecība
Dati par ceritiniba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami.
Pētījumi ar dzīvniekiem, kas pierāda reproduktīvo toksicitāti, nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Zykadia grūtniecības laikā ne vajadzētu lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar ceritinibu.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai ceritinibs/metabolīti izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajam/zīdainim.
Lēmums pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Zykadia, jāpieņem izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Fertilitāte
Zykadia spēja izraisīt neauglību sieviešu un vīriešu dzimuma pacientiem nav noskaidrota (skatīt 5.3. apakšpunktu).
38

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Zykadia maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšanas laikā vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība, jo pacientiem ir iespējams nogurums vai redzes traucējumi.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Tālāk aprakstītās nevēlamās blakusparādības (NBP) ataino Zykadia 750 mg vienu reizi dienā tukšā dūšā iedarbību 925 pacientiem, kam bija ALK-pozitīvs progresējošs NSŠPV apkopotos septiņos klīniskajos pētījumos, tajā skaitā divos randomizētos, ar aktīvo vielu kontrolētos 3 fāzes (A2301 un A2303 pētījums) pētījumos.
Zykadia 750 mg tukšā dūšā lietošanas ilguma mediāna bija 44,9 nedēļas (diapazons: no 0,1 līdz 200,1 nedēļai).
Pacientiem, kurus ārstēja ar Zykadia 750 mg tukšā dūšā, NBP ar sastopamību ≥10% bija caureja, slikta dūša, vemšana, nogurums, aknu darbības laboratorisko izmeklējumu novirzes, sāpes vēderā, samazināta ēstgriba, samazināta ķermeņa masa, aizcietējums, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, izsitumi, anēmija un barības vada patoloģijas.
Pacientiem, kurus ārstēja ar Zykadia 750 mg tukšā dūšā, 3.-4. smaguma pakāpes NBP ar sastopamību ≥5% bija aknu darbības laboratorisko izmeklējumu novirzes, nogurums, vemšana, hiperglikēmija, slikta dūša un caureja.
Devas pielāgošanas pētījumā A2112 (ASCEND-8) gan iepriekš ārstētiem, gan iepriekš neārstētiem pacientiem ar ALK-pozitīvu progresējošu NSŠPV Zykadia kopējais drošuma profils, lietojot ieteicamo 450 mg devu kopa ar ēdienu (N=89), bija līdzīgs kā lietojot Zykadia 750 mg tukšā dūšā (N=90), izņemot kuņģa-zarnu trakta nevēlamo blakusparādību skaita samazinājumu periodā, kamēr sasniedz salīdzināmu iedarbības līdzsvara stāvokli (skatīt 5.1. apakšpunktu un apakšsadaļu “Kuņģa-zarnu trakta nevēlamas reakcijas” zemāk).
NBP saraksts tabulas veidā
2. tabulā norādītas NBP biežuma grupas, par kurām ziņots septiņos klīniskajos pētījumos ar Zykadia ārstētiem pacientiem, lietojot 750 mg devu tukšā dūšā (N=925). Uzskaitīto kuņģa-zarnu trakta NBP (caureja, slikta dūša un vemšana) biežums ir pacientiem, kurus ārstēja ar 450 mg devu vienu reizi dienā kopa ar ēdienu (N=89).
NBP ir uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai. Katrā orgānu sistēmā NBP ir sakārtotas pēc sastopamības biežuma, vispirms norādot visbiežākās. Turklāt visām NBP ir norādīta atbilstošā sastopamības grupa, izmantojot šādus CIOMS III apzīmējumus: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
39

2. tabula. NBP pacientiem, kas ārstēti ar Zykadia

Orgānu sistēmu klasifikācija

Zykadia

Ieteiktais termins

n=925

%

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Anēmija

15,2

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Samazināta ēstgriba

39,5

Hiperglikēmija

9,4

Hipofosfatēmija

5,3

Acu bojājumi

Redzes traucējumia

7,0

Sirds funkcijas traucējumi

Perikardītsb

5,8

Bradikardijac

2,3

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Pneimonītsd

2,1

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caurejae

56,2

Slikta dūšae

44,9

Vemšanae

34,8

Sāpes vēderāf

46,1

Aizcietējums

24,0

Barības vada patoloģijasf

14,1

Pankreatīts

0,5

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Izmaiņas aknu darbības izmeklējumu

2,2

rezultātosh

Hepatotoksicitātei

1,1

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumij

19,6

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nieru mazspējak

1,8

Nieru darbības traucējumil

1,0

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nogurumsm

48,4

Sastopamības biežuma grupa
Ļoti bieži
Ļoti bieži Bieži Bieži
Bieži
Bieži Bieži
Bieži
Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži
Retāk
Bieži
Bieži
Ļoti bieži
Bieži Bieži
Ļoti bieži

40

Izmeklējumi

Izmaiņas aknu darbības izmeklējumu

60,5

Ļoti bieži

rezultātosn

Samazināta ķermeņa masa

27,6

Ļoti bieži

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

22,1

Ļoti bieži

QT intervāla pagarināšanās

9,7

Bieži

elektrokardiogrammā

Paaugstināts lipāzes līmenis

4,8

Bieži

Pazemināts amilāzes līmenis

7,0

Bieži

Ietver gadījumus, kad ir attiecināma terminu grupa:

a redzes defekti (redzes traucējumi, neskaidra redze, fotopsija, kustīgi stiklveida ķermeņa apduļķojumi,

redzes asuma samazināšanās, akomodācijas traucējumi un tālredzība);

b perikardīts (perikarda infiltrācija un perikardīts);

c bradikardija (bradikardija un sinusa bradikardija);

d pneimonīts (intersticiāla plaušu slimība un pneimonīts);

e Šo atsevišķo kuņģa-zarnu trakta NBP (caureja, slikta dūša un vemšana) biežums ir pacientiem, kurus

pētījumā A2112 (ASCEND-8) ārstēja ar ieteicamo ceritiniba 450 mg devu kopa ar ēdienu (N=89)

(skatīt apakšsadaļu “Kuņģa –zarnu trakta nevēlamās reakcijas” zemāk);

f sāpes vēderā (sāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā, diskomforta sajūta vēderā un diskomforta sajūta

kuņģa rajonā);

g barības vada patoloģijas (dispepsija, gastroezofageālā atviļņa slimība un disfāgija);

h izmainīti aknu darbības izmeklējumu rezultāti (aknu darbības anomālijas un hiperbilirubinēmija);

i hepatotoksicitāte (zāļu radīti aknu bojājumi, holestātisks hepatīts, aknu šūnu bojājumi un

hepatotoksicitāte);

j izsitumi (izsitumi, aknei līdzīgs dermatīts un makulopapulozi izsitumi);

k nieru mazspēja (akūts nieru bojājums un nieru mazspēja);

l nieru darbības traucējumi (azotēmija un nieru darbības traucējumi);

m nogurums (vājums un astēnija);

n izmaiņas aknu darbības laboratorisko izmeklējumu rezultātos (paaugstināts alanīnaminotransferāzes

līmenis, paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis, paaugstināts gamma-glutamiltransferāzes

līmenis, paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs, paaugstināts transamināžu līmenis, paaugstināts aknu

enzīmu līmenis, izmaiņas aknu darbības izmeklējumu rezultātos, paaugstināti aknu darbības

izmeklējumu rezultātu rādījumi, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs)

Gados vecāki (65 gadus veci un vecāki)

Visos septiņos klīniskajos pētījumos 168 no 925 (18,2%) ar Zykadia ārstēto pacientu bija 65 gadus veci un vecāki. Zykadia drošuma profils 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem bija līdzīgs tam, kas novērots pacientiem līdz 65 gadu vecumam (skatīt 4.2. apakšpunktu). Dati par pacientiem, kuri vecāki par 85 gadiem, nav pieejami.

Hepatotoksicitāte

Ceritiniba klīniskajos pētījumos AlAT vai AsAT paaugstināšanos vairāk kā 3 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu vienlaicīgi ar kopējā bilirubīna paaugstināšanos vairāk kā 2 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu konstatēja mazāk kā 1% pacientu. 3. vai 4. smaguma pakāpes AlAT līmeņa paaugstināšanās ir novērota 25% pacientu, kuri saņēma ceritinibu. Hepatotoksicitātes gadījumi tika kontrolēti ar devas lietošanas pārtraukšanu vai devas samazināšanu 40,6% pacientu. Pilnīga ārstēšanas pārtraukšana bija nepieciešama 1% pacientu ceritiniba klīniskajos pētījumos (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar ceritinibu, katras 2 nedēļas pirmajos trīs ārstēšanas mēnešos un turpmāk ik mēnesi, ar biežākām pārbaudēm 2., 3. vai 4. smaguma pakāpes AlAT līmeņa paaugstināšanās gadījumā, jāveic aknu laboratoriskās pārbaudes, ieskaitot AlAT, AsAT un kopējo bilirubīnu. Pacienti jānovēro, vai nerodas novirzes aknu laboratoriskajos testos, tās jākontrolē kā norādīts 4.2. un 4.4. apakšpunktā.

41

Kuņģa-zarnu trakta nevēlamās reakcijas
Starp visbiežāk ziņotām kuņģa-zarnu trakta blakusparādībām bija slikta dūša, caureja un vemšana. Devu pielāgošanas pētījumā A2112 (ASCEND-8) gan iepriekš ārstētiem, gan iepriekš neārstētiem pacientiem ar ALK-pozitīvu progresējošu NSŠPV, kurus ārstēja ar ieteicamo Zykadia 450 mg devu kopā ar ēdienu, nevēlamie notikumi caureja, slikta dūša un vemšana pārsvarā bija 1. smaguma pakāpes notikumi (49,4%). 3. smaguma pakāpes caureja bija ziņota vienam pacientam (1,1%). Kuņģa-zarnu trakta blakusparādības primāri tika ārstētas ar vienlaicīgi lietotām zālēm, ieskaitot pretvemšanas/pretcaurejas zāles. Septiņiem pacientiem (7,9%) bija nepieciešams uz laiku pārtraukt pētījuma zāles caurejas vai sliktas dūšas dēļ. Nevienam pacientam nebija tāda caureja, slikta dūša vai vemšana, kuras dēļ būtu nepieciešama devas samazināšana vai pilnīga pētījuma zāļu lietošanas pārtraukšana. Kuņģa- zarnu trakta nevēlamo reakciju sastopamības biežums un smaguma pakāpe bija mazāka pacientiem, kurus ārstēja ar Zykadia 450 mg devu kopā ar ēdienu (caureja 56%, slikta dūša 45%, vemšana 35%; 1,1% ziņoja par 3/4. smaguma pakāpes notikumu), salīdzinot ar zāļu 750 mg lietošanu tukšā dūšā (caureja 76%, slikta dūša 50%, vemšana 56%; 12% ziņoja par 3/4. smaguma pakāpes notikumu). Pacienti jāārstē kā norādīts 4.2. un 4.4. apakšpunktā.
QT intervāla pagarināšanās
Pacientiem, kurus ārstēja ar ceritinibu, novēroja pagarinātu QTc intervālu. Septiņos klīniskajos pētījumos 9,7% pacientu, kurus ārstēja ar ceritinibu, bija QT pagarināšanās (dažādu pakāpju) gadījumi, ieskaitot 3. vai 4. pakāpes gadījumus 2,1% pacientu. 2,1% pacientu šajos gadījumos bija nepieciešama devas samazināšana vai zāļu lietošanas pārtraukšana, un zāļu lietošanu pilnībā pārtrauca 0,2% pacientu.
Pacientiem ar iedzimtu pagarinātu QT sindromu vai pacientiem, kuri lieto zāles, par kurām zināms, ka tās pagarina QTc intervālu, ārstēšana ar ceritinibu nav ieteicama (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Piesardzība jāievēro, nozīmējot ceritinibu pacientiem, kuriem ir paaugstināts torsade de pointes rašanās risks, lietojot zāles, kuras pagarina QTc intervālu.
Pacienti jānovēro, vai nerodas QT intervāla pagarināšanās, tā jākontrolē kā norādīts 4.2. un 4.4. apakšpunktā.
Bradikardija
Bradikardija un/vai sinusa bradikardijas (sirdsdarbības ritms mazāks par 60 sitieniem minūtē) gadījumi (visi 1. pakāpes) bija ziņoti 2,3% pacientu septiņos klīniskajos pētījumos. Šajos gadījumos bija nepieciešama devas samazināšana vai zāļu lietošanas pārtraukšana 0,2% pacientu. Neviens no šiem gadījumiem neizraisīja ārstēšanas ar ceritinibu pilnīgu pārtraukšanu. Rūpīgi jāizvērtē zāļu, kas saistītas ar bradikardiju, vienlaicīga lietošana. Pacienti, kuriem attīstās simptomātiska bradikardija, jāārstē, kā norādīts 4.2. un 4.4. apakšpunktā.
Intersticiāla plaušu slimība/pneimonīts
Pacientiem, kurus ārstēja ar ceritinibu, novēroja smagu, dzīvībai bīstamu vai letālu intersticiālu plaušu slimību (ILD – interstitial lung disease)/pneimonītu. Septiņos klīniskajos pētījumos par jebkuras pakāpes ILD/pneimonītu ziņots 2,1% pacientu, kurus ārstēja ar ceritinibu, un par 3. un 4. pakāpes ILD/pneimonīta gadījumiem ziņots 1,2% pacientu. Šajos gadījumos devas samazināšana vai zāļu lietošanas pārtraukšana bija nepieciešama 1,1% pacientu, un zāļu lietošanu pilnībā pārtrauca 0,9% pacientu. Pacienti ar plaušu simptomiem, kas liecina par ILD/pneimonītu, jānovēro. Jāizslēdz citi iespējamie ILD/pneimonīta iemesli (skatīt 4.2. un 4.4 apakšpunktu).
42

Hiperglikēmija
Par hiperglikēmiju (jebkuras pakāpes) ziņots 9,4% pacientu, kurus ārstēja ar ceritinibu septiņos klīniskajos pētījumos; 3. vai 4. pakāpes gadījumi ziņoti 5,4% pacientu. Šajos gadījumos devas samazināšana vai zāļu lietošanas pārtraukšana bija nepieciešama 1,4% pacientu un zāļu lietošanu pilnībā pārtrauca 0,1% pacientu. Pacientiem ar cukura diabētu un/vai vienlaicīgu steroīdu lietošanu hiperglikēmijas risks bija augstāks. Pirms ārstēšanas ar ceritinibu uzsākšanas un turpmāk periodiski atbilstoši klīniskajām indikācijām jākontrolē glikozes līmenis plazmā tukšā dūšā. Hipoglikemizējošu līdzekļu lietošana jāuzsāk vai jāpielāgo atbilstoši indikācijām (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pieredze par pārdozēšanu cilvēkiem nav aprakstīta. Visos pārdozēšanas gadījumos jāsāk vispārēji uzturoši pasākumi.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju un imūnmodulējoši līdzekļi, ATĶ kods: L01XE28.
Darbības mehānisms
Ceritinibs ir iekšķīgi lietojams, ļoti selektīvs un spēcīgs ALK inhibitors. Ceritinibs gan in vitro, gan in vivo inhibē ALK autofosforilēšanos, ALK pastarpināto lejupejošo signālsistēmu nodrošinošo proteīnu fosforilēšanos un no ALK atkarīgo vēža šūnu proliferāciju.
NSŠPV gadījumos ALK translokācija nosaka sintezētā saplūšanas proteīna ekspresiju un tai sekojošo patoloģisko ALK signālu pārraidi. Vairumā NSŠPV gadījumu ALK translokācija notiek kopā ar EML4. Šajā procesā veidojas hibrīdproteīns EML4-ALK, kas satur ar EML N-terminālo daļu savienotu ALK proteīnkināzes domēnu. Ir pierādīta ceritiniba efektivitāte pret EML4-ALK aktivitāti NSŠPV šūnu līnijā H2228, un tā iedarbība in vitro inhibē šūnu proliferāciju, kā arī pelēm un žurkām nodrošina H2228 šūnu ksenotransplantātu izraisītu audzēju regresiju.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Iepriekš neārstēts ALK-pozitīvs progresējošs NSŠPV – randomizēts 3. fāzes pētījums A2301 (ASCEND-4) Zykadia efektivitāte un drošums, ārstējot pacientus ar progresējošu ALK-pozitīvu NSŠPV, kuri iepriekš nav saņēmuši sistēmisku pretvēža terapiju (tai skaitā ALK inhibitorus), izņemot neoadjuvantu vai adjuvantu terapiju, tika pierādīta globālā daudzcentru, randomizētā, atklātā 3. fāzes pētījumā A2301.
43

Kopumā 376 pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1 (stratificēti pēc PVO veiktspējas statusa, iepriekšējas adjuvantu/neoadjuvantu ķīmijterapijas un skrīninga atklātām/neatklātām metastāzēm smadzenēs) saņemt vai nu ceritinibu (750 mg dienā tukšā dūšā) vai ķīmijterapiju (pamatojoties uz pētnieka izvēli – pemetrekseds [500 mg/m2] un cisplatīns [75 mg/m2] vai karboplatīns [AUC 5-6], lietojot ik pēc 21 dienas). Pacienti, kuri pabeidza 4 ķīmijterapijas ciklus (indukcija) bez slimības progresijas, turpmāk saņēma pemetreksedu (500 mg/m2) kā uzturošo monoterapiju ik pēc 21 dienas. Simt astoņdesmit deviņi (189) pacienti tika randomizēti ceretiniba grupā un simt astoņdesmit septiņi (187) pacienti tika randomizēti ķīmijterapijas grupā. Vecuma mediāna bija 54 gadi (diapazons: 22 līdz 81 gads); 78,5% pacientu bija jaunāki par 65 gadiem. Kopumā 57,4% pacientu bija sievietes. 53,7% no pētījuma populācijas bija baltās rases pārstāvji, 42,0% aziātu izcelsmes, 1,6% melnās un 2,6% citas rases pārstāvju. Lielākajai daļai pacientu bija adenokarcinoma (96,5%), un viņi vai nu nekad nebija smēķējuši, vai arī bija bijušie smēķētāji (92,0%). Austrumu Kooperatīvās Onkoloģijas Grupas (Eastern Cooperative Oncology Group – ECOG) veiktspējas statuss 0/1/2 bija 37,0%/56,4%/6,4% pacientu, un 32,2% sākotnēji bija metastāzes smadzenēs. 59,5% pacientu ar metastāzēm smadzenēs sākotnēji nesaņēma iepriekšēju staru terapiju smadzenēm. Pacienti ar metastāzēm CNS (centrālā nervu sistēmā), kuru neiroloģiskais stāvoklis nebija stabils vai 2 nedēļas pirms skrīninga bija nepieciešama steroīdu devas palielināšana, no pētījuma tika izslēgti. Pacienti varēja turpināt nozīmēto pētījuma ārstēšanu pēc sākotnējas progresijas, ja, pēc pētnieka domām, saglabājās klīniskais ieguvums. Pacienti, kuri randomizēti ķīmijterapijas grupā, var pāriet uz ceritiniba saņemšanu pēc RECIST noteiktas slimības progresijas, ko apstiprinājusi maskēta neatkarīga pārskata komiteja (BIRC – blinded independent review committee). Viens simts pieci (105) pacienti no 145 pacientiem (72,4%), kuri pārtrauca ārstēšanu ķīmijterapijas grupā, turpmāk saņēma ALK inhibitoru kā pirmo antineoplastisko terapiju. No šiem pacientiem 81 saņēma ceritinibu. Novērojuma ilguma mediāna bija 19,7 mēneši (no randomizācijas līdz pārtraukšanas datumam). Pētījumā tika sasniegts primārais mērķis, uzrādot statistiski nozīmīgu dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS – progression free survival) uzlabojumu saskaņā ar BIRC (skatīt 3. tabulu un 1. attēlu). PFS ieguvums no ceritiniba lietošanas saskanēja ar pētnieka vērtējumu un dažādās apakšgrupās, tai skaitā vecuma, dzimuma, rases, smēķēšanas klases, ECOG veiktspējas statusa un slimības sloga. Kopējās dzīvildzes (OS) dati nebija pilnīgi ar 107 nāves gadījumiem, kas veido apmēram 42,3% no nepieciešamā notikumu skaita galīgajai OS analīzei.
44

Efektivitātes dati no pētījuma A2301 ir apkopoti 3. tabulā un PFS un OS Kaplana-Meijera līknes sniegtas attiecīgi 1. attēlā un 2. attēlā.

3. tabula ASCEND-4 (pētījums A2301) – efektivitātes rezultāti pacientiem ar iepriekš neārstētu ALK-pozitīvu NSŠPV

Ceritinibs

Ķīmijterapija

(N=189)

(N=187)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

(pamatojoties uz BIRC)

notikumu skaits, n (%) mediāna, mēnešid (95% TI) HR (95% TI)a p-vērtībab

89 (47,1)

113 (60,4)

16,6 (12,6; 27,2)

8,1 (5,8; 11,1)

0,55 (0,42; 0,73)

<0,001

Kopējā dzīvildze c

notikumu skaits, n (%) mediāna, mēnešid (95% TI) OS rādītājs 24 mēnešosd, % (95% TI) HR (95% TI)a p-vērtībab

48 (25,4)

59 (31,6)

NE (29,3; NE)

26,2 (22,8; NE)

70,6 (62,2; 77,5)

58,2 (47,6; 67,5)

0,73 (0,50;1,08)

0,056

Audzēja atbildes reakcija (pamatojoties uz

BIRC)

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (95% 72,5% (65,5; 78,7) 26,7% (20,5; 33,7)

TI)

Atbildes reakcijas ilgums (pamatojoties uz

BIRC)

Pacientu ar atbildes reakciju skaits mediāna, mēnešid (95% TI)
Bez slimības pazīmēm biežums 18 mēnešosd, % (95% TI)

137 23,9 (16,6; NE) 59,0 (49,3; 67,4)

50 11,1 (7,8; 16,4) 30,4 (14,1; 48,6)

HR=riska attiecība; TI=ticamības intervāls; BIRC=maskēta neatkarīga pārskata komiteja

(Blinded Independent Review Committee); NE=nav aprēķināms a Pamatojoties uz Koksa (Cox) proporcionālā riska stratificēto analīzi. b Pamatojoties uz stratificēto log-rank testu. c OS analīze nebija pielāgota ietekmei, mainot ārstēšanas grupas. d Aprēķināts, izmantojot Kaplana-Meijera metodi.

45

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas % varbūtība

1. attēls
100 80 60

ASCEND-4 (pētījums A2301) - Kaplana-Meijera dzīvildzes bez slimības progresēšanas līknes pēc BIRC novērtējuma
Riska attiecība = 0,55 95% TI (0,42; 0,73) Kaplana-Meijera mediānas (95% TI) (mēneši) ceritinibs 750 mg: 16,6 (12,6; 27,2) ķīmijterapija: 8,1 (5,8; 11,1) Log-rank p-vērtība = <0,001

40

Cenzēšanas laiks

20

ceritinibs 750 mg (n/N =

89/189)

ķīmijterapija (n/N = 113/187)
0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Laiks (mēneši)

Laiks (mēneši)

Riska pacientu skaits 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Ceritinibs 750 mg 189 155 139 125 116 105 98 76 59 43

Ķīmijterapija

187 136 114 82 71 60 53 35 24 16

22 24 26 28 30 32 34
20 22 24 26 28 30 32 34 32 23 16 11 1 1 1 0 11 5 3 1 1 0 0 0

2. attēls ASCEND-4 (pētījums A2301)- Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes dati atbilstoši ārstēšanas grupām

Dzīvildzes bez slimības pazīmēm % varbūtība

100

80

60

Riska attiecība = 0,73

95% TI (0,50; 1,08)

40
Kaplana-Meijera mediānas (95% TI) (mēneši)

ceritinibs 750 mg: NE (29,3 ; NE)

20

ķīmijterapija: 26,2 (22,8; NE)

Log-rank p-vērtība = 0,056

0

Cenzēšanas laiks ceritinibs 750 mg (n/N = 48/189) ķīmijterapija (n/N = 59/187)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Laiks (mēneši)

Laiks (mēneši)

Riska pacientu skaits 02 4 6 8

10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

Ceritinibs 750 mg 189 180 175 171 165 155 150 138 103 77 56 39 26 18 6 3 2 0

Ķīmijterapija

187 172 161 150 146 141 134 124 97 69 49 35 19 10 5 1 0 0

46

Pacientu ziņoto iznākumu anketas (plaušu vēža simptomu skalu [Lung cancer symptom scale – LCSS], EORTC-QLQ-C30 [C30], EORTC QLQ-LC13 [LC13] un EQ-5D-5L) aizpildīja 80% vai vairāk pacientu ceritiniba un ķīmijterapijas grupā visām anketām lielākajā daļā laika punktu pētījuma laikā.
Ceritinibs nozīmīgi pagarināja laiku līdz plaušu vēža specifisko simptomu - klepus, sāpju un aizdusas pasliktinājumam (saliktais mērķa kritērijs – LCSS: HR=0,61; 95% TI: 0,41; 0,90; laika mediāna līdz pasliktinājumam [TTD – time to deterioration] ceritiniba grupā nav aprēķināma (NE – not estimable), salīdzinot ar 18,4 mēnešiem [13,9; NE] ķīmijterapijas grupā; LC13: HR=0,48; 95% TI: 0,34; 0,69; TTD mediāna 23,6 mēneši [95% TI: 20,7; NE] ceritiniba grupā, salīdzinot ar 12,6 mēnešiem [95%TI: 8,9; 14,9] ķīmijterapijas grupā).
Pacienti, kuri saņēma ceritinibu, uzrādīja nozīmīgu uzlabojumu, salīdzinot ar ķīmijterapiju vispārējā dzīves kvalitātē un vispārējā veselības stāvokļa rādījumos (LCSS [p < 0,001], QLQ-C30, [p < 0,001] un EQ-5D-5L rādītājā [p < 0,001]).
Pētījumā A2301 44 pacientiem ar sākotnēji noteiktām metastāzēm smadzenēs un vismaz vienu smadzeņu radioloģisko izmeklējumu pēc sākotnējā (22 pacienti ceritiniba grupā un 22 pacienti ķīmijterapijas grupā) BIRC neiroradiologs novērtēja intrakraniālo atbildes reakciju atbilstoši RECIST 1.1 (t.i., līdz 5 bojājumi smadzenēs). Kopējais intrakraniālais atbildes reakcijas rādītājs (overall intracranial response rate - OIRR) bija augstāks ceritiniba grupā (72,7%, 95% TI: 49,8; 89,3) nekā ķīmijterapijas grupā (27,3%, 95% TI: 10,7; 50,2).
PFS mediāna atbilstoši BIRC noteiktajam, lietojot RECIST 1.1, bija garāks ceritiniba grupā, salīdzinot ar ķīmijterapijas grupu, abās pacientu apakšgrupās ar smadzeņu metastāzēm un bez smadzeņu metastāzēm. PFS mediāna pacientiem ar metastāzēm smadzenēs bija 10,7 mēneši (95% TI: 8,1; 16,4), salīdzinot ar 6,7 mēneši (95% TI: 4,1; 10,6) ceritiniba un ķīmijterapijas grupās, attiecīgi ar HR=0,70 (95% TI: 0,44; 1,12). PFS mediāna pacientiem bez metastāzēm smadzenēs bija 26,3 mēneši (95% TI: 15,4; 27,7), salīdzinot ar 6,7 mēneši (95% TI: 6,0; 13,7) ceritiniba un ķīmijterapijas grupās, attiecīgi ar HR=0,48 (95% TI: 0,33; 0,69).
Iepriekš ārstēts ALK-pozitīvs progresējošs NSŠPV – randomizēts 3. fāzes pētījums A2303 Zykadia efektivitāte un drošums, ārstējot pacientus ar ALK-pozitīvu progresējošu NSŠPV, kuri iepriekš ir saņēmuši ārstēšanu ar krizotinibu, tika pierādīta globālā daudzcentru, randomizētā, atklātā 3. fāzes pētījumā A2303.
Analīzē tika iekļauts kopumā 231 pacients ar progresējošu ALK-pozitīvu NSŠPV, kuri saņēmuši iepriekšēju ārstēšanu ar krizotinibu un ķīmijterapiju (vienu vai divas shēmas, ieskaitot uz platīnu balstītu ķīmijterapiju). Simt piecpadsmit (115) pacienti tika randomizēti saņemt Zykadia un simt sešpadsmit (116) tika randomizēti saņemt ķīmijterapiju (vai nu pemetreksedu, vai docetakselu). Septiņdesmit trīs (73) pacienti saņēma docetakselu un 40 saņēma pemetreksedu. Ceritiniba grupā tika ārstēti 115 pacienti ar 750 mg vienu reizi dienā tukšā dūšā. Vecuma mediāna bija 54 gadi (diapazons: 28 līdz 84 gadi); 77,1% pacientu bija jaunāki par 65 gadiem. Kopumā 55,8% pacientu bija sievietes. 64,5% no pētījuma populācijas bija baltās rases pārstāvji, 29,4% aziātu izcelsmes, 0,4% melnās un 2,6% citas rases pārstāvju. Lielākajai daļai pacientu bija adenokarcinoma (97,0%), un viņi vai nu nekad nebija smēķējuši, vai arī bija bijušie smēķētāji (96,1%). ECOG veiktspējas statuss 0/1/2 bija 46,3%/47,6%/6,1% pacientu, un 58,0% sākotnēji bija metastāzes smadzenēs. Visi pacienti tika iepriekš ārstēti ar krizotinibu. Visi, izņemot vienu pacientu, iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju (ieskaitot platīna ķīmijterapiju) progresējošas slimības dēļ; 11,3% pacientu ceritiniba grupā un 12,1% pacientu ķīmijterapijas grupā iepriekš bija ārstēti ar diviem ķīmijterapijas kursiem progresējošas slimības dēļ.
Pacienti varēja turpināt nozīmēto pētījuma ārstēšanu pēc sākotnējas progresijas, ja, pēc pētnieka domām, saglabājās klīniskais ieguvums. Pacienti, kuri randomizēti ķīmjterapijas grupā, varēja pāriet uz Zykadia saņemšanu pēc RECIST noteiktas slimības progresijas, ko apstiprinājusi BIRC.
Novērojuma ilguma mediāna bija 16,5 mēneši (no randomizācijas līdz pārtraukšanas datumam).
47

Pētījumā tika sasniegts primārais mērķis, uzrādot statistiski nozīmīgu PFS uzlabojumu saskaņā ar BIRC novērtēto riska samazinājumu par 51% ceritiniba grupā, salīdzinot ar ķīmijterapijas grupu (skatīt 4. tabulu un 3. attēlu). PFS ieguvums no Zykadia bija konsekvents dažādās apakšgrupās, tai skaitā vecuma, dzimuma, rases, smēķēšanas klases, ECOG veiktspējas statusa un metastāzēm smadzenēs vai iepriekšējas atbildes reakcijas uz krizotinibu. Ieguvumu vēl atbalstīja vietējā pētnieka vērtējums un kopējais atbildes reakcijas rādītājs (overall response rate – ORR) un slimības kontroles rādītājs (disease control rate - DCR) analīze.

OS dati nebija pilnīgi ar 48 (41,7%) nāves gadījumiem ceritiniba grupā un 50 (43,1%) ķīmijterapijas grupā, kas atbilst apmēram 50% no nepieciešamā notikumu skaita galīgajai OS analīzei. Turklāt 81 pacients (69,8%) ķīmijterapijas grupā pēc pētījuma ārstēšanas pārtraukšanas turpmāk saņēma Zykadia kā pirmo antineoplastisko terapiju.

Efektivitātes dati no pētījuma A2303 ir apkopoti 4. tabulā un PFS un OS Kaplana-Meijera līknes sniegtas attiecīgi 3. attēlā un 4. attēlā.

4. tabula ASCEND-5 (pētījums A2303) – efektivitātes rezultāti iepriekš ārstētiem pacientiem ar ALK-pozitīvu NSŠPV

Ceritinibs

Ķīmijterapija

(N=115)

(N=116)

Novērošanas ilgums

16,5

Mediāna (mēneši) (min – max)

(2,8 – 30,9)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

(pamatojoties uz BIRC)

notikumu skaits, n (%)

83 (72,2%)

89 (76,7%)

mediāna, mēneši (95% TI) HR (95% TI)a p-vērtībab

5,4 (4,1; 6,9)

1,6 (1,4; 2,8)

0,49 (0,36; 0,67)

<0,001

Kopējā dzīvildze c

notikumu skaits, n (%)

48 (41,7%)

50 (43,1%)

mediāna, mēneši (95% TI) HR (95% TI)a p-vērtībab

18,1 (13,4; 23,9)

20,1 (11,9; 25,1)

1,00 (0,67;1,49)

0,496

Audzēja atbildes reakcijas (pamatojoties uz

BIRC)

Objektīvais atbildes reakcijas rādītājs

39,1% (30,2; 48,7)

6,9% (3,0; 13,1)

(95% TI)

Atbildes reakcijas ilgums

Pacientu ar atbildes reakciju skaits

45

8

mediāna, mēnešid (95% TI)

6,9 (5,4; 8,9)

8,3 (3,5; NE)

Dzīvildzes bez slimības pazīmēm iespējamība 9 menešosd (95% TI)

31,5% (16,7%; 47,3%)

45,7% (6,9%; 79,5%)

HR= riska attiecība; TI=ticamības intervāls; BIRC=maskēta neatkarīga pārskata komiteja

(Blinded Independent Review Committee); NE=nav aprēķināms a Pamatojoties uz Koksa (Cox) proporcionālā riska stratificēto analīzi.

b Pamatojoties uz stratificēto log-rank testu.

c OS analīze nebija pielāgota iespējamai papildu ietekmei, mainot ārstēšanas grupas. d Aprēķināts, izmantojot Kaplana-Meijera metodi.

48

Dzīvildzes bez slimības pazīmēm % varbūtība

3. attēls ASCEND-5 (pētījums A2303) – Kaplana-Meijera dzīvildzes bez slimības progresēšanas dati pēc BIRC novērtējuma

100
Cenzēšanas laiks Ceritinibs 750 mg (n/N = 83/115) Ķīmijterapija (n/N = 89/116) 80
Riska attiecība = 0,49 95% TI (0,36; 0,67)

60

Kaplana-Meijera mediānas (95% TI) (mēneši)

Ceritinibs 750 mg: 5,4 (4,1; 6,9)

Ķīmijterapija: 1,6 (1,4; 2,8)

40

Log-rank p-vērtība = <0,001

20

0

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

Laiks (mēneši)

Riska pacientu skaits

Laiks (mēneši)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

Ceritinibs 750 mg 115 87 68 40 31 18

12

9

4

3

2

1

0

Ķīmijterapija

116 45 26 12 9

6

2

2

2

0

0

0

0

49

4. attēls ASCEND-5 (pētījums A2303) – Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes dati atbilstoši ārstēšanas grupai
100

Dzīvildzes bez slimības pazīmēm % varbūtība

80

60

Cenzēšanas laiks

Ceritinibs 750 mg (n/N = 48/115)

Ķīmijterapija (n/N = 50/116)

40

Riska attiecība = 1,00

95% TI (0,67; 1,49)

Kaplana-Meijera mediānas (95% TI) (mēneši)

20

Ceritinibs 750 mg: 18,1 (13,4; 23,9)

Chemotherapy: 20,1 (11,9; 25,1)

Log-rank p-vērtība = 0.496 0

02

4

68

10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Riska pacientu skaits

Laiks (mēneši) 0

2

4

6

Laiks (mēneši)
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Ceritinibs 750 mg 115 107 92 83 71 61 52 37 28 23 13

8

2

2

0

0

Ķīmijterapija

116 109 91 78

66 53 43 39 29 22 17

7

5

2

1

0

Pacientu ziņoto iznākumu anketas tika iegūtas, lietojot EORTC QLQ C30/LC13, LCSS un EQ-5D5L. 75% vai vairāk pacientu ceritiniba un ķīmijterapijas grupā aizpildīja LCSS anketas lielākajā daļā laika punktu pētījuma laikā. Lielākajai daļai ar plaušu vēzi saistīto simptomu bija nozīmīgs uzlabojums Zykadia grupā, salīdzinot ar ķīmijterapiju (četri no sešiem LCSS un 10 no 12 QLQ-LC13 simptomu skalā). Ceritinibs nozīmīgi pagarināja laiku līdz specifisko plaušu vēža simptomu - klepus, sāpju un aizdusas pasliktinājumam (LCSS saliktais mērķis: HR=0,40; 95% TI: 0,25; 0,65; laika mediāna līdz pasliktinājumam [TTD] 18,0 mēneši [95% TI: 13,4; NE] ceritiniba grupā, salīdzinot ar 4,4 mēnešiem [95% TI; 1,6; 8,6] ķīmijterapijas grupā; LC13: HR=0,34; 95% TI: 0,22; 0,52; TTD mediāna 11,1 mēneši [95% TI: 7,1; 14,2] ceritiniba grupā, salīdzinot ar 2,1 mēnešiem [95% TI: 1,0; 5,6] ķīmijterapijas grupā). EQ-5D aptauja parādīja nozīmīgu vispārējā veselības stāvokļa uzlabojumu Zykadia grupā, salīdzinot ar ķīmijterapiju.
Pētījumā A2303 133 pacientiem ar sākotnēji noteiktām metastāzēm smadzenēs (66 pacienti Zykadia grupā un 67 pacienti ķīmijterapijas grupā) BIRC neiroradiologs novērtēja intrakraniālo atbildes reakciju atbilstoši modificētam RECIST 1.1 (t.i., līdz 5 bojājumi smadzenēs). OIRR pacientiem ar sākotnēji noteiktām metastāzēm smadzenēs un vismaz vienu smadzeņu radioloģisko izmeklējumu pēc sākotnējā bija augstāks ceritiniba grupā (35,5%, 95% TI: 14,2; 61,7) salīdzinot ar ķīmijterapijas grupu (5,0%, 95% TI: 0,1; 24,9). PFS mediāna atbilstoši BIRC noteiktajam, lietojot RECIST 1.1, bija garāks ceritiniba grupā, salīdzinot ar ķīmijterapijas grupu, abās pacientu apakšgrupās ar metastāzēm smadzenēs un bez metastāzēm smadzenēs. PFS mediāna pacientiem ar metastāzēm smadzenēs attiecīgi ceritiniba un ķīmijterapijas grupā bija 4,4 mēneši (95% TI: 3,4; 6,2) un 1,5 mēneši (95% TI: 1,3; 1,8) ar HR=0,54 (95% TI: 0,36; 0,80). PFS mediāna pacientiem bez metastāzēm smadzenēs attiecīgi ceritiniba un ķīmijterapijas grupā bija 8,3 mēneši (95% TI: 4,1; 14,0) un 2,8 mēneši (95% TI: 1,4; 4,1) ar HR=0,41 (95% TI: 0,24; 0,69).
50

Devas pielāgošanas pētījums A2112 (ASCEND-8) Zykadia 450 mg devas efektivitāti, to lietojot kopā ar ēdienu, vērtēja daudzcentru, atvērta tipa devas pielāgošanas pētījumā A2112 (ASCEND-8). Kopā 81 iepriekš neārstēts pacients ar ALK-pozitīvu lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV bija randomizēts, lai saņemtu Zykadia 450 mg vienu reizi dienā (N=41) vai Zykadia 750 mg vienu reizi dienā tukšā dūšā (N=40). Galvenais sekundārais mērķa kritērijs bija ORR atbilstoši RECIST 1.1 pēc BIRC novērtējuma.

Populācijas raksturlielumi abās grupās bija: vidējais vecums 53 gadi, vecums mazāk par 65 (79%), sievietes (57%), baltā rase (54%), aziāti (33%), nesmēķētāji vai bijušie smēķētāji (95%), PVO veiktspējas statuss 0 vai 1 (93%), histoloģiski adenokarcinoma (94%) un metastāzes smadzenēs (33%).

Efektivitātes rezultāti no ASCEND-8 ir apkopoti 5. tabulā zemāk.

5. tabula ASCEND-8 (pētījums A2112) – Efektivitātes rezultāti pacientiem ar iepriekš neārstētu ALK-pozitīvu lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV atbilstoši BIRC

Efektivitātes kritērijs

Ceritinibs 450 mg kopā ar

Ceritinibs 750 mg tukšā

ēdienu (N=41)

dūšā (N=40)

Kopējais atbildes reakcijas

32 (78,0)

28 (70,0)

rādītājs (ORR: CR+PR), n (%)

(62,4; 89,4)

(53,5; 83,4)

(95% TI)a

TI: ticamības intervāls.

Pilnīga atbildes reakcija (Complete Response - CR), daļēja atbildes reakcija (Partial Response - PR),

kas apstiprināta pēc atkārtotiem izvērtējumiem ne mazāk kā 4 nedēļas pēc pirmo atbildes reakciju

kritēriju sasniegšanas.

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs, kas noteikts pamatojoties uz BIRC novērtējumu atbilstoši

RECIST 1.1.

aPrecīzs binomiāls 95% ticamības intervāls.

Vienas grupas pētījumi X2101 un A2201 Zykadia lietošana iepriekš ALK inhibitoru saņēmušu ALK-pozitīvu NSŠPV pacientu ārstēšanai tika pētīta divos pasaules mēroga daudzcentru, atklātos, vienas grupas 1/2 fāzes pētījumos (X2101 un A2201 pētījums).

X2101 pētījumā kopumā ar Zykadia 750 mg devu vienu reizi dienā tukšā dūšā tika ārstēti 246 ALKpozitīvi NSŠPV pacienti– 163 no viņiem jau bija ārstēti ar ALK inhibitoriem, bet 83 no viņiem ALK inhibitorus vēl nebija saņēmuši. Mediānais vecums 163 ALK-pozitīviem NSŠPV pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši ārstēšanu ar ALK inhibitoru, bija 52 gadi (vecuma diapazons: 24-80 gadi), par 65 gadiem jaunāki bija 86,5% un54% bija sievietes. Vairums pacientu bija baltās rases pārstāvji (66,3%) vai aziātu izcelsmes (28,8%). 93,3% bija adenokarcinoma un 96,9% vai nu nekad nebija smēķējuši, vai bija smēķēšanu atmetuši. Pirms iekļaušanas pētījumā visi pacienti bija saņēmuši vismaz vienu ārstēšanas shēmu un 84,0% - divas vairāk shēmas.

A2201 pētījumā bija iekļauti 140 pacienti, kas iepriekš bija ārstēti ar 1-3 izvēles citotoksisku ķīmijterapiju, kam sekoja ārstēšana ar krizotinibu, un kuriem krizotiniba lietošanas laikā slimības progresēja. Mediānais vecums bija 51 gads (vecuma diapazons: 29-80 gadi); par 65 gadiem jaunāki bija 87,1% pacientu un 50,0% bija sievietes. Vairums pacientu bija baltās rases pārstāvji (60,0%) vai aziātu izcelsmes (37,9%). 92,1% bija adenokarcinoma.

51

Galvenie efektivitāti raksturojošie rezultāti abos pētījumos ir apkopoti 6. tabulā. Gala kopējās dzīvildzes (OS) dati ir uzrādīti A2201 pētījumam. X2101 pētījuma dati analīzes laikā vēl nebija pilnīgi.

6. tabula. ALK-pozitīvs progresējošs NSŠPV – efektivitātes rezultātu pārskats X2101 un A2201 pētījumā

X2101 pētījums ceritinibs 750 mg

n=163

Novērojumu ilgums Mediāna (mēneši) (min.-maks.)

10,2 (0,1 – 24,1)

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs Pētnieks (95% TI)

56,4% (48,5; 64,2)

BIRC 95% TI)

46,0% (38,2; 54,0)

Atbildes reakcijas ilgums* Pētnieks (mēneši, 95% TI) BIRC (mēneši, 95% TI)

8,3 (6,8; 9,7) 8,8 (6,0; 13,1)

Dzīvildze bez slimības

progresēšanas Pētnieks (mēneši, 95% TI) BIRC (mēneši, 95% TI)

6,9 (5,6; 8,7) 7,0 (5,7; 8,7)

Kopējā dzīvildze (mēneši, 95% TI)

16,7 (14,8; NE)

NA – nav aprēķināms X2101 pētījums: atbildes reakciju vērtēja saskaņā ar RECIST 1.0 A2201 pētījums: atbildes reakciju vērtēja saskaņā ar RECIST 1.1

*Iekļauti tikai pacienti ar apstiprinātu CR un PR

A2201 pētījums ceritinibs 750 mg
n=140 14,1 (0,1 – 35,5)
40,7% (32,5; 49,3) 35,7% (27,8; 44,2)
10,6 (7,4; 14,7) 12,9 (9,3; 18,4)
5,8 (5,4; 7,6) 7,4 (5,6; 10,9) 15,6 (13,6; 24,2)

X2101 un A2201 pētījumā metastāzes smadzenēs bija attiecīgi 60,1% un 71,4% pacientu. ORR, DOR un PFS (pēc BIRC novērtējuma) pacientiem, kam sākumā bija metastāzes smadzenēs, bija atbilstoši ziņotajam par šo pētījumu kopējo populāciju.

Neadenokarcinomas histoloģija

Pieejamā informācija par ALK-pozitīviem NSŠPV pacientiem, kuriem ir neadenokarcinomas histoloģiskā atrade, ir ierobežota.

Gados vecāki cilvēki

Pieejamie efektivitātes dati par gados vecākiem pacientiem ir ierobežoti. Par pacientiem, kuri ir vecāki par 85 gadiem, efektivitātes dati nav pieejami.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt Zykadia pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās plaušu karcinomas indikāciju gadījumos (sīkšūnu un nesīkšūnu karcinomas indikāciju gadījumos) (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

52

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pēc vienreizējas iekšķīgas lietošanas ceritiniba maksimālais līmenis plazmā (Cmax) tiek sasniegts aptuveni 4-6 stundu laikā. Pamatojoties uz metabolītu daudzumu izkārnījumos, ir aprēķināts, ka pēc iekšķīgas lietošanas uzsūcas ≥25% ceritiniba. Ceritiniba absolūtā biopieejamība nav noteikta.
Ja ceritinibs tika lietots kopā ar ēdienu, sistēmiskā iedarbība palielinājās. Pēc vienreizējas 750 mg ceritiniba devas (tabletes) lietošanas kopā ar mazu taukvielu daudzumu (satur aptuveni 330 kilokalorijas un 9 gramus tauku) vai lielu (satur aptuveni 1000 kilokalorijas un 58 gramus tauku) taukvielu daudzumu saturošu ēdienu veseliem subjektiem AUCinf vērtības bija attiecīgi par aptuveni 39% un 64% lielākas (Cmax vērtības bija attiecīgi par aptuveni 42% un 58% lielākas), salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā.
Devas pielāgošanas pētījumā A2112 (ASCEND-8) pacientiem, salīdzinot Zykadia 450 mg vai 600 mg dienā kopā ar ēdienu (aptuveni 100 līdz 500 kilokalorijas un 1,5 līdz 15 grami tauku) ar 750 mg dienā tukšā dūšā (devas un ēdiena lietošana sākotnēji apstiprināta), nebija klīniski nozīmīgas atšķirības sistēmiskā iedarbībā līdzsvara stāvoklī grupā, kas lietoja ceritiniba 450 mg devu kopā ar ēdienu (N=36), salīdzinot ar grupu, kas lietoja 750 mg tukšā dūšā (N=31); izņemot nelielu AUC līdzsvara stāvoklī (90% TI) pieaugumu par 4% (-13%; 24%) un Cmax (90% TI) palielināšanos par 3% (-14%; 22%). Pretēji, AUC līdzsvara stāvoklī (90% TI) un Cmax (90% TI) grupā, kura lietoja 600 mg kopā ar ēdienu (N=30), attiecīgi palielinājās par 24% (3%; 49%) un 25% (4%; 49%), salīdzinot ar grupu, kura lietoja 750 mg tukšā dūšā. Maksimālā ieteicamā Zykadia deva ir 450 mg iekšķīgi vienu reizi dienā kopā ar ēdienu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pēc vienas pacientiem iekšķīgi lietotas 50-750 mg ceritiniba devas tukšā dūšā tā iedarbība plazmā, kas izteikta kā Cmax un AUClast, palielinājās proporcionāli devas lielumam, turpretim koncentrācija pirms nākamās devas (Cmin), lietojot atkārtotas dienas devas, palielinājās vairāk nekā proporcionāli devas lielumam.
Izkliede
In vitro ar plazmas proteīniem saistās aptuveni 97% ceritiniba, un, ja tā koncentrācija ir 50-10 000 ng/ml, saistīšanās nav atkarīga no koncentrācijas. Ceritinibam ir raksturīga arī nedaudz izteiktāka tieksme izkliedēties eritrocītos, nevis plazmā, un in vitro vidējā attiecība starp eritrocītos un plazmā izkliedēto daudzumu ir 1,35:1. In vitro veikto pētījumu rezultāti liecina, ka ceritinibs ir Pglikoproteīna (P-gp) substrāts, bet ne krūts vēža rezistences (BCRP) vai multirezistences proteīna-2 (MRP-2) substrāts. In vitro noteiktā ceritiniba šķietamā pasīvās iekļuves spēja ir maza.
Žurkām ceritinibs šķērso veselu hematoencefālisko barjeru, un smadzenēs un asinīs novērotās iedarbības (AUCinf) attiecība ir aptuveni 15%. Dati par iedarbības attiecību cilvēka smadzenēs un asinīs nav pieejami.
Biotransformācija
In vitro veikto pētījumu rezultāti liecina, ka galvenais ar ceritiniba metabolisko klīrensu saistītais enzīms ir CYP3A.
Pēc vienas 750 mg radioaktīvi iezīmētas ceritiniba devas lietošanas tukšā dūšā cilvēka plazmā cirkulējošais galvenais komponents bija ceritinibs. Kopumā plazmā ir konstatēti 11 cirkulējoši metabolīti, kuru koncentrācija ir maza, un katra metabolīta vidējais ieguldījums radioaktivitātes AUC ir ≤2,3%. Veselu cilvēku organismā identificētais galvenais biotransformācijas process ir monooksigenācija, O-dealkilēšana un N-formilēšana. Sekundārie biotransformācijas procesi, kam pakļauti primārie biotransformācijas produkti, ir glikuronizācija un dehidrogenācija. Ir novērota arī tiola grupas pievienošanās O-dealkilētajam ceritinibam.
53

Eliminācija
Pacientiem pēc vienas perorālas 400-750 mg ceritiniba devas lietošanas tukšā dūšā tā ģeometriskais vidējais šķietamais terminālais eliminācijas pusperiods plazmā jeb T½ bija 31-41 stunda. Ja ceritinibs tiek lietots katru dienu, pēc aptuveni 15 dienām tiek sasniegts līdzsvara stāvoklis, kas vēlāk ir pastāvīgs, un pēc zāļu lietošanas katru dienu 3 nedēļu garumā vidējais uzkrāšanās koeficients ir 6,2. Ceritiniba ģeometriski vidējais šķietamais klīrenss (CL/F) pēc 750 mg devu perorālas lietošanas vienu reizi dienā bija lēnāks (33,2 litri stundā) nekā pēc vienreizējas 750 mg lielas devas lietošanas (88,5 litri stundā), un tas liecina, ka ceritiniba farmakokinētika ar laiku kļūst nelineāra.
Ceritiniba un tā metabolītu ekskrēcija galvenokārt notiek kopā ar izkārnījumiem. No izkārnījumiem neizmainīta ceritiniba veidā var izdalīt vidēji 68% no perorāli lietotas devas. No urīna ir izdalīti tikai 1,3% no perorāli lietotas devas.
Īpašas pacientu grupas
Aknu darbības traucējumi Aknu darbības traucējumu ietekme uz ceritiniba (750 mg tukšā dūšā) vienreizējas devas farmakokinētiku bija vērtēta subjektiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas; N=8), vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas; N=7) vai smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas; N=7) aknu darbības traucējumiem un 8 veseliem subjektiem ar normālu aknu funkciju. Vidējais ģeometriskais ceritiniba AUCinf (nesaistītais AUCinf) bija palielināts par 18% (35%) un 2% (22%) attiecīgi subjektiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar subjektiem, kuriem bija normāla aknu funkcija.
Vidējais ģeometriskais ceritiniba AUCinf (nesaistītais AUCinf) bija palielināts par 66% (108%) subjektiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar subjektiem, kuriem bija normāla aknu darbība (skatīt 4.2. apakšpunktu). Īpašs farmakokinētikas pētījums līdzsvara stāvoklī pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikts.
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīžu rezultātiem 140 pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (kopējā bilirubīna līmenis ≤NAR un AsAT līmenis >NAR vai kopējā bilirubīna līmenis >1,0-1,5 reizes augstāks par NAR un jebkāda AsAT līmeņa paaugstināšanās), un 832 pacientu populāciju ar normālu aknu darbību (kopējā bilirubīna un AsAT līmenis ≤NAR), ceritiniba iedarbība pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija līdzīga tai, kas novērota pacientiem bez aknu darbības traucējumiem. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem, pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav ieteicama. Ceritiniba farmakokinētika pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Šiem pacientiem ceritiniba lietošana nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Īpašs farmakokinētikas pētījums pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikts. Tomēr, pamatojoties uz pieejamajiem datiem, ceritiniba eliminācija caur nierēm ir maznozīmīga – caur nierēm eliminējas 1,3% vienreizējas perorālas devas.
Pamatojoties uz farmakokinētikas analīžu rezultātiem 345 pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (KrKl 60–<90 ml/min), 82 pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (KrKl 30–<60 ml/min) un 546 pacientiem ar normālu nieru darbību (KrKl ≥90 ml/min), ceritiniba iedarbība pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību ir līdzīga. Tas liecina, ka pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Zykadia klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem (KrKl <30 ml/min) (skatīt 4.2. apakšpunktu).
54

Vecuma, dzimuma un rases piederības ietekme Populācijas farmakokinētikas analīžu rezultāti ir pierādījuši, ka vecumam, dzimumam un rases piederībai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz ceritiniba iedarbību.
Sirds elektrofizioloģija Spēja pagarināt QT intervālu ir vērtēta septiņos Zykadia klīniskajos pētījumos. Lai novērtētu ceritiniba ietekmi uz QT intervālu, pēc vienreizēju devu lietošanas un līdzsvara koncentrācijā tika pierakstītas sērijveida EKG 925 pacientiem, kurus ārstēja ar Zykadia 750 mg vienu reizi dienā tukšā dūšā. Analizējot absolūti izslēgto EKG datus, tika konstatēts pirmreizējs QTc >500 msek 12 pacientiem (1,3%). 58 pacientiem (6,3%) sākotnējais QTc bija pagarinājies par >60 msek. Analizējot QTc intervāla datu centrālo tendenci līdzsvara koncentrācijā, pamatojoties uz pētījuma A2301 datiem, konstatēja, ka, lietojot 750 mg Zykadia tukšā dūšā, QTc pagarināšanās, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, divpusēja 90% TI augšējā robeža bija 15,3 msek. Farmakokinētisko datu analīze liecina, ka ceritinibs atkarībā no tā koncentrācijas izraisa QTc intervāla pagarināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Farmakoloģiskā drošuma pētījumu rezultāti norāda, ka ceritiniba izraisītu elpošanas un centrālās nervu sistēmas vitāli svarīgo funkciju traucējumu iespējamība ir maz ticama. In vitro dati liecina, ka saistībā ar hERG kālija kanālu inhibīciju ceritiniba IK50 ir 0,4 mikromoli. In vivo telemetriskā pētījumā ar pērtiķiem pēc vislielākās ceritiniba devas lietošanas vienam no četriem dzīvniekiem mēreni pagarinājās QT intervāls. Analizējot pērtiķu EKG pēc ceritiniba lietošanas 4 vai 13 nedēļu garumā, netika novērota QT intervāla pagarināšanās vai EKG novirzes.
Mikrokodoliņu testa rezultāti TK6 šūnās bija pozitīvi. Citos in vitro un in vivo ceritiniba genotoksicitātes pētījumos mutagenitātes vai klastogenitātes pazīmes nav novērotas, tādēļ cilvēkam genotoksicitātes risks nav paredzams.
Ceritiniba kancerogenitātes pētījumi nav veikti.
Pētījumos par toksisku ietekmi uz reproduktivitāti (t. i., embrija un augļa attīstības pētījumos) ar grūsnām žurkām un trušiem pēc ceritiniba lietošanas organoģenēzes periodā fetotoksicitātes vai teratogenitātes pazīmes nav novērotas, tomēr šajos pētījumos aktīvās vielas iedarbība mātītes plazmā bija mazāka par to, kas novērota pēc ieteicamās devas cilvēkiem lietošanas. Formāli neklīniskie pētījumi par ceritiniba iespējamo ietekmi uz fertilitāti nav veikti.
Galvenās ar ceritiniba lietošanu saistītās toksicitātes izpausmes žurkām un pērtiķiem bija ekstrahepatisko žultsvadu iekaisums kopā ar neitrofilo leikocītu skaita palielināšanos perifērajās asinīs. Pēc lielāku devu lietošanas jaukta tipa šūnu un neitrofils ekstrahepatisko žultsvadu iekaisums skāra arī aizkuņģa dziedzeri un divpadsmitpirkstu zarnu. Abu sugu dzīvniekiem tika novērotas toksicitātes izpausmes kuņģa-zarnu traktā, un tām bija raksturīga ķermeņa masas samazināšanās, apēstā barības daudzuma samazināšanās, vemšana (pērtiķiem) un caureja, bet, lietojot lielas devas, histopatoloģiskas izmaiņas, tajā skaitā erozijas, gļotādas iekaisums un putu makrofāgi divpadsmitpirkstu zarnas kriptās un zem gļotādas. Abu sugu dzīvniekiem novēroja arī toksisku ietekmi uz aknām, lietojot devas, kas izraisa līdzīgu klīnisku iedarbību, kā lietojot ieteicamo devu cilvēkiem. Tā izpaudās kā minimāla aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās dažiem dzīvniekiem un intrahepatisko žultsvadu epitēlija vakuolizācija. Žurku, bet ne pērtiķu plaušu alveolās novēroja putu makrofāgus (apstiprināta fosfolipidoze), žurku un pērtiķu limfmezglos bija makrofāgu agregāti. Ietekme uz mērķa orgāniem bija daļēji vai pilnīgi atgriezeniska.
Ietekme uz vairogdziedzeri tika novērota gan žurkām (nedaudz palielināta vairogdziedzeri stimulējošā hormona un trijodtironīna/tiroksīna T3/T4 koncentrācija bez korelācijas ar mikroskopisko atradni) un pērtiķiem (koloīda samazināšanās tēviņiem 4 nedēļu pētījumā, un vienam pērtiķim, lietojot lielas devas, ar difūzu folikulāro šūnu hiperplāziju un paaugstinātu vairogdziedzeri stimulējošo hormona līmeni 13 nedēļu pētījumā). Tā kā šī neklīniskā ietekme bija viegli izteikta, mainīga un nepastāvīga, saistība starp ceritinibu un izmaiņām vairogdziedzerī dzīvniekiem nav skaidra.
55

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Tabletes kodols Mikrokristāliska celuloze Mazaizvietota hidroksipropilceluloze Povidons Kroskarmelozes nātrija sāls Magnija stearāts Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds Tabletes apvalks Hipromeloze Titāna dioksīds (E171) Makrogols Talks Indigo karmīna alumīnija laka (E132) 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 2 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs PVH/PHTFE (polivinilhlorīda/polihlortrifluoretilēna)-alumīnija blisteri pa 21 apvalkotajai tabletei. Iepakojums pa 84 apvalkotajām tabletēm (4 blisteri iepakojumā). 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
56

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/999/004 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2015. gada 6. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2017. gada 22. marts 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
57

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
58

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nirnberga Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
59

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
60

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
61

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE ATSEVIŠĶAM IEPAKOJUMAM AR 40 VAI 90 CIETAJĀM KAPSULĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zykadia 150 mg cietās kapsulas ceritinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 150 mg ceritiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 40 cietās kapsulas 90 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
62

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/999/002 EU/1/15/999/003

40 cietās kapsulas 90 cietās kapsulas

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Zykadia 150 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

63

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE IEPAKOJUMAM (AR BLUE BOX) AR 150 (3 KASTĪTES PA 50) CIETAJĀM KAPSULĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zykadia 150 mg cietās kapsulas ceritinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 150 mg ceritiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 150 (3 kastītes pa 50) cietās kapsulas.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
64

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/999/001
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Zykadia 150 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
65

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA IEPAKOJUMA AR 50 CIETAJĀM KAPSULĀM STARPIEPAKOJUMS (BEZ BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zykadia 150 mg cietās kapsulas ceritinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 150 mg ceritiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 50 cietās kapsulas. Nepārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
66

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/999/001 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Zykadia 150 mg
67

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zykadia 150 mg cietās kapsulas ceritinibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
68

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zykadia 150 mg apvalkotās tabletes ceritinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 150 mg ceritiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 84 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
69

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/999/004

84 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Zykadia 150 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

70

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zykadia 150 mg tabletes ceritinibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
71

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
72

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam Zykadia 150 mg cietās kapsulas ceritinibum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās. Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu. Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Zykadia un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Zykadia lietošanas 3. Kā lietot Zykadia 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Zykadia 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Zykadia un kādam nolūkam to lieto Kas ir Zykadia Zykadia ir pretaudzēju zāles, kas satur aktīvo vielu ceritinibu. To lieto, lai pieaugušajiem ārstētu plaušu vēža veidu, ko sauc par nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), progresējošā stadijā. Zykadia lietot tikai tiem pacientiem, kuru slimību ir izraisījis ALK (anaplastiskas limfomas kināzes) gēna defekts. Kā Zykadia darbojas Pacientiem ar ALK defektu veidojas izmainīta olbaltumviela, kas veicina vēža šūnu augšanu. Zykadia bloķē izmainītās olbaltumvielas darbību, tā palēninot NSŠPV augšanu un izplatīšanos. Ja Jums ir kādi jautājumi par Zykadia iedarbību vai to, kādēļ Jums nozīmētas šīs zāles, vaicājiet savam ārstam vai farmaceitam.
73

2. Kas Jums jāzina pirms Zykadia lietošanas
Nelietojiet Zykadia šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret ceritinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Zykadia lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu:  ja Jums ir aknu darbības traucējumi;  ja Jums ir plaušu darbības traucējumi vai elpošanas traucējumi;  ja Jums ir sirdsdarbības traucējumi, ieskaitot palēninātu sirdsdarbību, vai ja Jūsu
elektrokardiogrammas (EKG) rezultāti uzrāda, ka Jums ir sirds elektriskās aktivitātes traucējumi, ko sauc par „pagarinātu QT intervālu”;  ja Jums ir cukura diabēts (augsts cukura līmenis asinīs);  ja Jums ir aizkuņģa dziedzera darbības traucējumi;  ja Jūs pašlaik lietojat steroīdus.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja Zykadia lietošanas laikā Jums ir kāda no tālāk minētajām pazīmēm vai simptomiem:  nogurums, ādas nieze, ādas vai acu baltumu dzelte, slikta dūša (nelabums) vai vemšana, vājāka
ēstgriba, sāpes vēdera labajā pusē, tumšs vai brūns urīns, asiņošana vai pastiprināta zilumu rašanās. Tās var būt aknu darbības traucējumu pazīmes vai simptomi;  klepus vai tā pastiprināšanās kopā ar krēpām vai bez tām, drudzis, sāpes krūškurvī, apgrūtināta elpošana vai elpas trūkums. Tās var būt plaušu patoloģijas pazīmes;  sāpes vai diskomforta sajūta krūškurvī, sirdsdarbības pārmaiņas (paātrināšanās vai palēnināšanās), viegls reibonis, ģībšana, reibonis, lūpu zilganums, elpas trūkums un kāju vai ādas tūska. Tās var būt sirdsdarbības traucējumu pazīmes vai simptomi;  smaga caureja, slikta dūša vai vemšana. Tie ir gremošanas traucējumu simptomi;  ļoti stipras slāpes vai biežāka urinēšana. Šie simptomi var norādīt uz augstu cukura līmeni asinīs. Jūsu ārstam var būt jāpielāgo ārstēšana vai jāpārtrauc ārstēšana ar Zykadia uz laiku vai pastāvīgi.
Asins analīzes Zykadia lietošanas laikā Pirms ārstēšanas uzsākšanas, kā arī katras 2 nedēļas pirmajos trīs ārstēšanās mēnešos un turpmāk katru mēnesi ārsts Jums veiks asins analīzes. Tas nepieciešams tādēļ, lai kontrolētu Jūsu aknu darbību. Ārstam jāveic Jums asins analīzes, lai pārliecinātos par Jūsu aizkuņģa dziedzera darbību un cukura līmeni Jūsu asinīs pirms ārstēšanas ar Zykadia uzsākšanas un regulāri ārstēšanās laikā.
Bērni un pusaudži Zykadia lietošana bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam nav ieteicama.
Citas zāles un Zykadia Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz zālēm, kas saņemtas bez receptes, piemēram, vitamīniem vai augu izcelsmes uztura bagātinātājiem, jo ir iespējama to mijiedarbība ar Zykadia. Ir īpaši svarīgi pastāstīt par tālāk minēto zāļu lietošanu.
Zāles, kas var paaugstināt Zykadia izraisītu blakusparādību risku:  zāles AIDS/HIV ārstēšanai (piemēram, ritonavirs un sakvinavirs);  zāles infekciju ārstēšanai. Tās ir zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai (piemēram, ketokonazols,
itrakonazols, vorikonazols un posakonazols) un zāles noteiktu bakteriālu infekciju veidu ārstēšanai (antibiotiskie līdzekļi, piemēram, telitromicīns).
74

Zāles, kas var samazināt Zykadia efektivitāti:  asinszāles preparāti - augu valsts līdzekļi depresijas ārstēšanai;  zāles krampju vai to lēkmju novēršanai (pretepilepsijas līdzekļi, piemēram, fenitoīns,
karbamazepīns vai fenobarbitāls);  zāles tuberkulozes ārstēšanai (piemēram, rifampicīns vai rifabutīns).
Zykadia var pastiprināt blakusparādības, kuras izraisa tālāk minētās zāles:  zāles neregulāras sirdsdarbības vai citu sirds funkciju traucējumu ārstēšanai (piemēram,
amiodarons, dizopiramīds, prokaīnamīds, hinidīns, sotalols, dofetilīds, ibutilīds un digoksīns);  zāles kuņģa darbības traucējumu ārstēšanai (piemēram, cisaprīds);  zāles psihisko slimību ārstēšanai (piemēram, haloperidols, droperidols vai pimozīds);  zāles depresijas ārstēšanai (piemēram, nefazodons);  midazolāms, ko lieto akūtu krampju ārstēšanai vai kā miega līdzeklis pirms ķirurģiskām
operācijām vai medicīniskām procedūrām;  varfarīns un dabigatrāns, ko lieto asins trombu profilaksei;  diklofenaks, ko lieto locītavu sāpju un iekaisumu ārstēšanai;  alfentanils un fentanils, ko lieto pret stiprām sāpēm;  ciklosporīns, sirolims un takrolims – zāles, ko pēc orgānu transplantācijas lieto transplanta
atgrūšanas profilaksei;  dihidroergotamīns un ergotamīns - zāles, ko lieto migrēnas ārstēšanai;  domperidons, ko lieto sliktas dūšas un caurejas ārstēšanai;  moksifloksacīns un klaritromicīns – zāles, ko lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai;  metadons, ko lieto pret sāpēm un opiātu atkarības ārstēšanai;  hlorohīns un halofantrīns – zāles, ko lieto malārijas ārstēšanai;  topotekāns, ko lieto noteiktu audzēju ārstēšanai;  kolhicīns, ko lieto podagras ārstēšanai;  pravastatīns un rosuvastatīns – zāles, ko lieto holesterīna līmeņa samazināšanai;  sulfasalazīns, ko lieto iekaisīgas zarnu slimības un reimatoīdā artrīta ārstēšanai.
Ja neesat pārliecināts, vai lietojat kādas no iepriekšminētajām zālēm, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
Zykadia lietošanas laikā šīs zāles jālieto piesardzīgi vai arī no to lietošanas ir jāizvairās. Ja lietojat jebkuras no šīm zālēm, ārstam var būt to vietā jānozīmē Jums citas zāles.
Jums jāinformē savs ārsts arī tad, ja Zykadia lietošanas laikā Jums tiek nozīmētas jaunas zāles, kuras vēl neesat lietojis vienlaicīgi ar Zykadia.
Iekšķīgi lietojamie kontracepcijas līdzekļi Ja Zykadia lietošanas laikā izmantojat iekšķīgi lietojamos kontracepcijas līdzekļus, tie var kļūt neefektīvi.
Zykadia kopā ar uzturu un dzērienu Ārstēšanas laikā Jūs nedrīkstat ēst greipfrūtus vai dzert to sulu. Zykadia līmenis Jūsu asinīs var paaugstināties līdz kaitīgam līmenim.
Grūtniecība un barošana ar krūti Zykadia lietošanas laikā un trīs mēnešus pēc tās pārtraukšanas Jums jāizmanto ļoti efektīva kontracepcijas metode. Par sev piemērotām kontracepcijas metodēm konsultējieties ar savu ārstu.
Grūtniecības laikā Zykadia nav ieteicams, ja vien iespējamais ieguvums neatsver iespējamo risku bērnam. Ja esat grūtniece, domājat, ka jums var būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, konsultējieties ar savu ārstu. Ārsts ar Jums apspriedīs iespējamo risku, kas saistīts ar Zykadia lietošanu grūtniecības laikā.
75

Bērna barošanas ar krūti laikā Zykadia lietot nedrīkst. Jums kopā ar savu ārstu jālemj, vai barosiet bērnu ar krūti, vai lietosiet Zykadia. Zykadia lietošanas laikā barot bērnu ar krūti nedrīkst.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Zykadia lietošanas laikā vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jāievēro īpaša piesardzība, jo Jums ir iespējami redzes traucējumi vai nogurums.
3. Kā lietot Zykadia
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam.
Cik daudz lietot Ieteicamā deva ir 450 mg (trīs kapsulas), lietojot vienu reizi dienā kopā ar ēdienu, tomēr ārsts var mainīt šos ieteikumus, ja nepieciešams. Jūsu ārsts Jums pastāstīs, tieši cik daudz kapsulu Jums jālieto. Nemainiet zāļu devu bez konsultēšanās ar ārstu.  Zykadia jālieto vienu reizi dienā katru dienu aptuveni vienā un tajā pašā laikā kopā ar ēdienu
(piemēram, ar uzkodu vai pilnvērtīgu maltīti). Ja Jūs nevarat uzņemt ēdienu Zykadia lietošanas laikā, konsultējieties ar ārstu.  Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot ūdeni. Tās nedrīkst sakošļāt un sasmalcināt.  Ja pēc Zykadia kapsulu lietošanas Jums ir vemšana, nelietojiet vairāk kapsulas līdz nākošās paredzētās zāļu devas lietošanas laikam.
Cik ilgi lietot Zykadia  Turpiniet lietot Zykadia tik ilgi, cik to noteicis Jūsu ārsts.  Ārstēšana ir ilgstoša, un ir iespējams, ka tā ilgs vairākus mēnešus. Ārsts kontrolēs Jūsu stāvokli,
lai pārliecinātos, vai ārstēšanai ir vēlamā iedarbība.
Ja Jums ir jautājumi par to, cik ilgi jālieto Zykadia, konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu.
Ja esat lietojis Zykadia vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat lietojis pārāk daudz kapsulu vai ja kāds cits nejauši ir lietojis Jūsu zāles, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai slimnīcu, lai saņemtu padomu. Var būt nepieciešama ārstēšana.
Ja esat aizmirsis lietot Zykadia Ja esat aizmirsis lietot devu, rīcība ir atkarīga no tā, pēc cik ilga laika jālieto nākamā deva.  Ja Jūsu nākamā deva ir jālieto pēc 12 stundām vai vēlāk, lietojiet aizmirstās kapsulas, kolīdz
atceraties. Lietojiet nākamās kapsulas paredzētajā laikā.  Ja Jūsu nākamā deva ir jālieto pēc mazāk kā 12 stundām, izlaidiet aizmirsto kapsulu lietošanu.
Lietojiet nākamās kapsulas paredzētajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Zykadia Nepārtrauciet zāļu lietošanu bez konsultēšanās ar ārstu. Ja Jums ir kādi jautājumi, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties PĀRTRAUCIET Zykadia lietošanu un lūdziet medicīnisku palīdzību, ja Jums rodas jebkurš no tālāk minētajiem simptomiem, kas var būt alerģiskas reakcijas pazīme:  apgrūtināta elpošana vai rīšana;  sejas, lūpu, mēles vai rīkles tūska;  stipra ādas nieze kopā ar sarkaniem vai reljefiem izsitumiem.
76

Dažas blakusparādības var būt nopietnas. Nekavējoties informējiet savu ārstu vai farmaceitu, ja Jums ir jebkura no tālāk minētajām blakusparādībām:  sāpes vai diskomforta sajūta krūškurvī, sirdsdarbības pārmaiņas (paātrināšanās vai
palēnināšanās), viegls reibonis, ģībšana, reibonis, lūpu zilganums, elpas trūkums un kāju vai ādas tūska (tās ir iespējamu sirdsdarbības traucējumu pazīmes vai simptomi);  klepus vai tā pastiprināšanās kopā ar krēpām vai bez tām, drudzis, sāpes krūškurvī, apgrūtināta elpošana vai elpas trūkums (tās ir iespējamu plaušu darbības traucējumu pazīmes);  nogurums, ādas nieze, ādas vai acu baltumu dzelte, slikta dūša (nelabums) vai vemšana, samazināta ēstgriba, sāpes vēdera labajā pusē, tumšs vai brūns urīns, asiņošana vai pastiprināta zilumu rašanās (tās ir iespējamu aknu darbības traucējumu pazīmes);  ļoti stipra caureja, slikta dūša vai vemšana;  ļoti stipras slāpes un biežāka urinēšana (simptomi, kas liecina par augstu cukura līmeni asinīs);  ļoti stipras sāpes vēdera augšējā daļā (aizkuņģa dziedzera iekaisuma, ko sauc arī par pankreatītu, pazīme).
Citas iespējamās blakusparādības Tālāk ir aprakstītas citas blakusparādības. Ja tās kļūst smagas, lūdzu, informējiet par to savu ārstu vai farmaceitu.
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā vienam no katriem 10 cilvēkiem):  nogurums (nespēks un astēnija);  novirzes aknu darbības izmeklēšanai paredzēto asins analīžu rezultātos (augsts enzīma alanīna
aminotransferāzes un/vai aspartāta aminotransferāzes līmenis un/vai gamma glutamiltransferāzes un/vai sārmainās fosfatāzes līmenis, augsts bilirubīna līmenis);  sāpes vēderā;  samazināta ēstgriba;  samazināta ķermeņa masa;  aizcietējums;  izsitumi;  novirzes nieru darbības izmeklēšanai paredzēto asinsanalīžu rezultātos (augsts kreatinīna līmenis);  dedzināšana aiz krūškaula (iespējamo gremošanas traucējumu pazīme);  eritrocītu skaita samazināšanās (anēmija).
Bieži (var rasties ne vairāk kā vienam no katriem 10 cilvēkiem):  redzes traucējumi;  zems fosfātu līmenis asinīs (konstatējams asins analīžu laikā);  augsts enzīmu – lipāzes un/vai amilāzes līmenis asinīs (konstatējams asins analīžu laikā);  ievērojami vājāka urīna izdalīšanās (iespējamu nieru darbības traucējumu pazīme).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
77

5. Kā uzglabāt Zykadia
 Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.  Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera (pēc
apzīmējuma “EXP”). Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.  Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.  Nelietot šīs zāles, ja ir redzami jebkādi to iepakojuma bojājumi vai tā atvēršanas pazīmes.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Zykadia satur  Zykadia aktīvā viela ir ceritinibs. Katra cietā kapsula satur 150 mg ceritiniba.  Citas sastāvdaļas ir:
 Kapsulas saturs: koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, mazaizvietota hidroksipropilceluloze, nātrija cietes glikolāts (A tipa), magnija stearāts, mikrokristāliska celuloze.
 Kapsulas apvalks: želatīns, indigotīns (E132) un titāna dioksīds (E171).  Apdrukas tinte: šellaka (balināta, attīrīta no vaska) glazūra (45%), melnais dzelzs oksīds
(E172), propilēnglikols un amonija hidroksīds (28%).
Zykadia ārējais izskats un iepakojums Zykadia cietajām kapsulām ir balts necaurspīdīgs korpuss un zils necaurspīdīgs vāciņš. Uz vāciņa ir uzdruka “LDK 150MG”, un uz korpusa ir uzdruka “NVR”. Kapsulās ir balts vai gandrīz balts pulveris.
Kapsulas ir iepakotas blisteros, un tās ir pieejamas iepakojumos pa 40, 90 vai 150 (3 kastītes pa 50) kapsulām. Visi iepakojuma lielumi Jūsu valsts tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
Ražotājs Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nirnberga Vācija
78

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA „Novartis Baltics“ Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

79

Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija SIA “Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

80

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam Zykadia 150 mg apvalkotās tabletes ceritinibum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās. Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu. Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Zykadia un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Zykadia lietošanas 3. Kā lietot Zykadia 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Zykadia 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Zykadia un kādam nolūkam to lieto Kas ir Zykadia Zykadia ir pretaudzēju zāles, kas satur aktīvo vielu ceritinibu. To lieto, lai pieaugušajiem ārstētu plaušu vēža veidu, ko sauc par nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), progresējošā stadijā. Zykadia lietot tikai tiem pacientiem, kuru slimību ir izraisījis ALK (anaplastiskas limfomas kināzes) gēna defekts. Kā Zykadia darbojas Pacientiem ar ALK defektu veidojas izmainīta olbaltumviela, kas veicina vēža šūnu augšanu. Zykadia bloķē izmainītās olbaltumvielas darbību, tā palēninot NSŠPV augšanu un izplatīšanos. Ja Jums ir kādi jautājumi par Zykadia iedarbību vai to, kādēļ Jums nozīmētas šīs zāles, vaicājiet savam ārstam vai farmaceitam.
81

2. Kas Jums jāzina pirms Zykadia lietošanas
Nelietojiet Zykadia šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret ceritinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Zykadia lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu:  ja Jums ir aknu darbības traucējumi;  ja Jums ir plaušu darbības traucējumi vai elpošanas traucējumi;  ja Jums ir sirdsdarbības traucējumi, ieskaitot palēninātu sirdsdarbību, vai ja Jūsu
elektrokardiogrammas (EKG) rezultāti uzrāda, ka Jums ir sirds elektriskās aktivitātes traucējumi, ko sauc par „pagarinātu QT intervālu”;  ja Jums ir cukura diabēts (augsts cukura līmenis asinīs);  ja Jums ir aizkuņģa dziedzera darbības traucējumi;  ja Jūs pašlaik lietojat steroīdus.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja Zykadia lietošanas laikā Jums ir kāda no tālāk minētajām pazīmēm vai simptomiem:  nogurums, ādas nieze, ādas vai acu baltumu dzelte, slikta dūša (nelabums) vai vemšana, vājāka
ēstgriba, sāpes vēdera labajā pusē, tumšs vai brūns urīns, asiņošana vai pastiprināta zilumu rašanās. Tās var būt aknu darbības traucējumu pazīmes vai simptomi;  klepus vai tā pastiprināšanās kopā ar krēpām vai bez tām, drudzis, sāpes krūškurvī, apgrūtināta elpošana vai elpas trūkums. Tās var būt plaušu patoloģijas pazīmes;  sāpes vai diskomforta sajūta krūškurvī, sirdsdarbības pārmaiņas (paātrināšanās vai palēnināšanās), viegls reibonis, ģībšana, reibonis, lūpu zilganums, elpas trūkums un kāju vai ādas tūska. Tās var būt sirdsdarbības traucējumu pazīmes vai simptomi;  smaga caureja, slikta dūša vai vemšana. Tie ir gremošanas traucējumu simptomi;  ļoti stipras slāpes vai biežāka urinēšana. Šie simptomi var norādīt uz augstu cukura līmeni asinīs. Jūsu ārstam var būt jāpielāgo ārstēšana vai jāpārtrauc ārstēšana ar Zykadia uz laiku vai pastāvīgi.
Asins analīzes Zykadia lietošanas laikā Pirms ārstēšanas uzsākšanas, kā arī katras 2 nedēļas pirmajos trīs ārstēšanās mēnešos un turpmāk katru mēnesi ārsts Jums veiks asins analīzes. Tas nepieciešams tādēļ, lai kontrolētu Jūsu aknu darbību. Ārstam jāveic Jums asins analīzes, lai pārliecinātos par Jūsu aizkuņģa dziedzera darbību un cukura līmeni Jūsu asinīs pirms ārstēšanas ar Zykadia uzsākšanas un regulāri ārstēšanās laikā.
Bērni un pusaudži Zykadia lietošana bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam nav ieteicama.
Citas zāles un Zykadia Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz zālēm, kas saņemtas bez receptes, piemēram, vitamīniem vai augu izcelsmes uztura bagātinātājiem, jo ir iespējama to mijiedarbība ar Zykadia. Ir īpaši svarīgi pastāstīt par tālāk minēto zāļu lietošanu.
Zāles, kas var paaugstināt Zykadia izraisītu blakusparādību risku:  zāles AIDS/HIV ārstēšanai (piemēram, ritonavirs un sakvinavirs);  zāles infekciju ārstēšanai. Tās ir zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai (piemēram, ketokonazols,
itrakonazols, vorikonazols un posakonazols) un zāles noteiktu bakteriālu infekciju veidu ārstēšanai (antibiotiskie līdzekļi, piemēram, telitromicīns).
82

Zāles, kas var samazināt Zykadia efektivitāti:  asinszāles preparāti - augu valsts līdzekļi depresijas ārstēšanai;  zāles krampju vai to lēkmju novēršanai (pretepilepsijas līdzekļi, piemēram, fenitoīns,
karbamazepīns vai fenobarbitāls);  zāles tuberkulozes ārstēšanai (piemēram, rifampicīns vai rifabutīns).
Zykadia var pastiprināt blakusparādības, kuras izraisa tālāk minētās zāles:  zāles neregulāras sirdsdarbības vai citu sirds funkciju traucējumu ārstēšanai (piemēram,
amiodarons, dizopiramīds, prokaīnamīds, hinidīns, sotalols, dofetilīds, ibutilīds un digoksīns);  zāles kuņģa darbības traucējumu ārstēšanai (piemēram, cisaprīds);  zāles psihisko slimību ārstēšanai (piemēram, haloperidols, droperidols vai pimozīds);  zāles depresijas ārstēšanai (piemēram, nefazodons);  midazolāms, ko lieto akūtu krampju ārstēšanai vai kā miega līdzeklis pirms ķirurģiskām
operācijām vai medicīniskām procedūrām;  varfarīns un dabigatrāns, ko lieto asins trombu profilaksei;  diklofenaks, ko lieto locītavu sāpju un iekaisumu ārstēšanai;  alfentanils un fentanils, ko lieto pret stiprām sāpēm;  ciklosporīns, sirolims un takrolims – zāles, ko pēc orgānu transplantācijas lieto transplanta
atgrūšanas profilaksei;  dihidroergotamīns un ergotamīns - zāles, ko lieto migrēnas ārstēšanai;  domperidons, ko lieto sliktas dūšas un caurejas ārstēšanai;  moksifloksacīns un klaritromicīns – zāles, ko lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai;  metadons, ko lieto pret sāpēm un opiātu atkarības ārstēšanai;  hlorohīns un halofantrīns – zāles, ko lieto malārijas ārstēšanai;  topotekāns, ko lieto noteiktu audzēju ārstēšanai;  kolhicīns, ko lieto podagras ārstēšanai;  pravastatīns un rosuvastatīns – zāles, ko lieto holesterīna līmeņa samazināšanai;  sulfasalazīns, ko lieto iekaisīgas zarnu slimības un reimatoīdā artrīta ārstēšanai.
Ja neesat pārliecināts, vai lietojat kādas no iepriekšminētajām zālēm, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
Zykadia lietošanas laikā šīs zāles jālieto piesardzīgi vai arī no to lietošanas ir jāizvairās. Ja lietojat jebkuras no šīm zālēm, ārstam var būt to vietā jānozīmē Jums citas zāles.
Jums jāinformē savs ārsts arī tad, ja Zykadia lietošanas laikā Jums tiek nozīmētas jaunas zāles, kuras vēl neesat lietojis vienlaicīgi ar Zykadia.
Iekšķīgi lietojamie kontracepcijas līdzekļi Ja Zykadia lietošanas laikā izmantojat iekšķīgi lietojamos kontracepcijas līdzekļus, tie var kļūt neefektīvi.
Zykadia kopā ar uzturu un dzērienu Ārstēšanas laikā Jūs nedrīkstat ēst greipfrūtus vai dzert to sulu. Zykadia līmenis Jūsu asinīs var paaugstināties līdz kaitīgam līmenim.
Grūtniecība un barošana ar krūti Zykadia lietošanas laikā un trīs mēnešus pēc tās pārtraukšanas Jums jāizmanto ļoti efektīva kontracepcijas metode. Par sev piemērotām kontracepcijas metodēm konsultējieties ar savu ārstu.
Grūtniecības laikā Zykadia nav ieteicams, ja vien iespējamais ieguvums neatsver iespējamo risku bērnam. Ja esat grūtniece, domājat, ka jums var būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, konsultējieties ar savu ārstu. Ārsts ar Jums apspriedīs iespējamo risku, kas saistīts ar Zykadia lietošanu grūtniecības laikā.
83

Bērna barošanas ar krūti laikā Zykadia lietot nedrīkst. Jums kopā ar savu ārstu jālemj, vai barosiet bērnu ar krūti, vai lietosiet Zykadia. Zykadia lietošanas laikā barot bērnu ar krūti nedrīkst.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Zykadia lietošanas laikā vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jāievēro īpaša piesardzība, jo Jums ir iespējami redzes traucējumi vai nogurums.
3. Kā lietot Zykadia
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam.
Cik daudz lietot Ieteicamā deva ir 450 mg (trīs tabletes), lietojot vienu reizi dienā kopā ar ēdienu, tomēr ārsts var mainīt šos ieteikumus, ja nepieciešams. Jūsu ārsts Jums pastāstīs, tieši cik daudz tablešu Jums jālieto. Nemainiet zāļu devu bez konsultēšanās ar ārstu.  Zykadia jālieto vienu reizi dienā katru dienu aptuveni vienā un tajā pašā laikā kopā ar ēdienu
(piemēram, ar uzkodu vai pilnvērtīgu maltīti). Ja Jūs nevarat uzņemt ēdienu Zykadia lietošanas laikā, konsultējieties ar ārstu.  Tabletes jānorij veselas, uzdzerot ūdeni. Tās nedrīkst sakošļāt un sasmalcināt.  Ja pēc Zykadia tablešu lietošanas Jums ir vemšana, nelietojiet vairāk tabletes līdz nākošās paredzētās zāļu devas lietošanas laikam.
Cik ilgi lietot Zykadia  Turpiniet lietot Zykadia tik ilgi, cik to noteicis Jūsu ārsts.  Ārstēšana ir ilgstoša, un ir iespējams, ka tā ilgs vairākus mēnešus. Ārsts kontrolēs Jūsu stāvokli,
lai pārliecinātos, vai ārstēšanai ir vēlamā iedarbība.
Ja Jums ir jautājumi par to, cik ilgi jālieto Zykadia, konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu.
Ja esat lietojis Zykadia vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat lietojis pārāk daudz tablešu vai ja kāds cits nejauši ir lietojis Jūsu zāles, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai slimnīcu, lai saņemtu padomu. Var būt nepieciešama ārstēšana.
Ja esat aizmirsis lietot Zykadia Ja esat aizmirsis lietot devu, rīcība ir atkarīga no tā, pēc cik ilga laika jālieto nākamā deva.  Ja Jūsu nākamā deva ir jālieto pēc 12 stundām vai vēlāk, lietojiet aizmirstās tabletes, kolīdz
atceraties. Lietojiet nākamās tabletes paredzētajā laikā.  Ja Jūsu nākamā deva ir jālieto pēc mazāk kā 12 stundām, izlaidiet aizmirsto tablešu lietošanu.
Lietojiet nākamās tabletes paredzētajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Zykadia Nepārtrauciet zāļu lietošanu bez konsultēšanās ar ārstu. Ja Jums ir kādi jautājumi, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
84

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties PĀRTRAUCIET Zykadia lietošanu un lūdziet medicīnisku palīdzību, ja Jums rodas jebkurš no tālāk minētajiem simptomiem, kas var būt alerģiskas reakcijas pazīme:  apgrūtināta elpošana vai rīšana;  sejas, lūpu, mēles vai rīkles tūska;  stipra ādas nieze kopā ar sarkaniem vai reljefiem izsitumiem.
Dažas blakusparādības var būt nopietnas. Nekavējoties informējiet savu ārstu vai farmaceitu, ja Jums ir jebkura no tālāk minētajām blakusparādībām:  sāpes vai diskomforta sajūta krūškurvī, sirdsdarbības pārmaiņas (paātrināšanās vai
palēnināšanās), viegls reibonis, ģībšana, reibonis, lūpu zilganums, elpas trūkums un kāju vai ādas tūska (tās ir iespējamu sirdsdarbības traucējumu pazīmes vai simptomi);  klepus vai tā pastiprināšanās kopā ar krēpām vai bez tām, drudzis, sāpes krūškurvī, apgrūtināta elpošana vai elpas trūkums (tās ir iespējamu plaušu darbības traucējumu pazīmes);  nogurums, ādas nieze, ādas vai acu baltumu dzelte, slikta dūša (nelabums) vai vemšana, samazināta ēstgriba, sāpes vēdera labajā pusē, tumšs vai brūns urīns, asiņošana vai pastiprināta zilumu rašanās (tās ir iespējamu aknu darbības traucējumu pazīmes);  ļoti stipra caureja, slikta dūša vai vemšana;  ļoti stipras slāpes un biežāka urinēšana (simptomi, kas liecina par augstu cukura līmeni asinīs);  ļoti stipras sāpes vēdera augšējā daļā (aizkuņģa dziedzera iekaisuma, ko sauc arī par pankreatītu, pazīme).
Citas iespējamās blakusparādības Tālāk ir aprakstītas citas blakusparādības. Ja tās kļūst smagas, lūdzu, informējiet par to savu ārstu vai farmaceitu.
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā vienam no katriem 10 cilvēkiem):  nogurums (nespēks un astēnija);  novirzes aknu darbības izmeklēšanai paredzēto asins analīžu rezultātos (augsts enzīma alanīna
aminotransferāzes un/vai aspartāta aminotransferāzes līmenis un/vai gamma glutamiltransferāzes un/vai sārmainās fosfatāzes līmenis, augsts bilirubīna līmenis);  sāpes vēderā;  samazināta ēstgriba;  samazināta ķermeņa masa;  aizcietējums;  izsitumi;  novirzes nieru darbības izmeklēšanai paredzēto asinsanalīžu rezultātos (augsts kreatinīna līmenis);  dedzināšana aiz krūškaula (iespējamo gremošanas traucējumu pazīme);  eritrocītu skaita samazināšanās (anēmija).
Bieži (var rasties ne vairāk kā vienam no katriem 10 cilvēkiem):  redzes traucējumi;  zems fosfātu līmenis asinīs (konstatējams asins analīžu laikā);  augsts enzīmu – lipāzes un/vai amilāzes līmenis asinīs (konstatējams asins analīžu laikā);  ievērojami vājāka urīna izdalīšanās (iespējamu nieru darbības traucējumu pazīme).
85

Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Zykadia
 Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.  Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera (pēc
apzīmējuma “EXP”). Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.  Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.  Nelietot šīs zāles, ja ir redzami jebkādi to iepakojuma bojājumi vai tā atvēršanas pazīmes.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Zykadia satur  Zykadia aktīvā viela ir ceritinibs. Katra apvalkotā tablete satur 150 mg ceritiniba.  Citas sastāvdaļas ir:
 Tabletes kodols: mikrokristāliska celuloze, mazaizvietota hidroksipropilceluloze, povidons, kroskarmelozes nātrija sāls, magnija stearāts, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds.
 Tabletes apvalks: hipromeloze, titāna dioksīds (E171), makrogols, talks, indigo karmīna alumīnija laka (E132).
Zykadia ārējais izskats un iepakojums Zykadia apvalkotā tabletes ir gaiši zilas, apaļas, abpusēji izliektas ar nošķeltām malām, bez dalījuma līnijas, ar iespiedumu “NVR”vienā pusē un ZY1”otrā pusē.
Tabletes ir iepakotas blisteros, un tās ir pieejamas iepakojumā pa 84 tabletēm (4 blisteri pa 21 tabletei).
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
Ražotājs Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nirnberga Vācija
86

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA „Novartis Baltics“ Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

87

Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija SIA “Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

88