Zepatier

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ZEPATIER 50 mg/100 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra apvalkotā tablete satur 50 mg elbasvīra (elbasvirum) un100 mg grazoprevīra (grazoprevirum). Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 87,02 mg laktozes (monohidrāta veidā) un 3,04 mmol (vai 69,85 mg) nātrija. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkota tablete. Bēša ovāla tablete ar izmēriem 21 mm x 10 mm, iespiedumu "770" vienā pusē un gludu otru pusi.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas ZEPATIER ir indicēts hroniska C hepatīta (HCH) ārstēšanai pieaugušajiem (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Specifiskai iedarbībai atkarībā no C hepatīta vīrusa (CHV) genotipa skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu. 4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana ar ZEPATIER jāsāk un jāuzrauga HCH pacientu ārstēšanā pieredzējušam ārstam. Devas Ieteicamā deva ir viena tablete vienreiz dienā. Ieteicamās shēmas un informācija par terapijas ilgumu ir norādīta 1. tabulā (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
2

1. tabula. Ieteicamā hroniskas C hepatīta infekcijas terapija ar ZEPATIER pacientiem ar kompensētu cirozi vai bez tās (tikai A pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas)

CHV genotips

Terapijas ilgums

1.a

ZEPATIER 12 nedēļas

- ZEPATIER 16 nedēļas plus ribavirīnsA: lai samazinātu terapijas neveiksmes risku, jāapsver pacientiem, ar sākotnējo CHV RNS līmeni > 800 000 SV/ml un/vai ar specifisku ar NS5A polimorfisma klātbūtni, kas vismaz 5 reizes samazina elbasvīra aktivitāti (skatīt 5.1. apakšpunktu).

1.b

ZEPATIER 12 nedēļas

4.

ZEPATIER 12 nedēļas

- ZEPATIER 16 nedēļas plus ribavirīnsA: lai maksimāli samazinātu terapijas neveiksmes risku, var apsvērt pacientiem ar sākotnējo CHV RNS līmeni > 800 000 SV/ml (skatīt 5.1. apakšpunktu).
A
Klīniskajos pētījumos ribavirīna devu noteica atbilstoši ķermeņa masai (<66 kg = 800 mg dienā, 66 - 80 kg = 1000 mg dienā, 81 - 105 kg = 1200 mg dienā, >105 kg = 1400 mg dienā) un lietoja divās dalītās devās kopā ar uzturu.

Specifiskus norādījumus par ribavirīna devām, tai skaitā par devas pielāgošanu, skatīt ribavirīna zāļu aprakstā.

Pacienti jāinformē, ka gadījumā, ja 4 stundu laikā pēc zāļu lietošanas rodas vemšana, līdz 8 stundām pirms nākamās devas var lietot papildu tableti. Ja vemšana ir vairāk kā 4 stundas pēc zāļu lietošanas, papildu deva nav nepieciešama.

Ja ZEPATIER deva ir izlaista un tas ir noticis 16 stundu laikā kopš brīža, kad ZEPATIER parasti lieto, pacientam jānorāda lietot ZEPATIER pēc iespējas ātrāk un pēc tam nākamo ZEPATIER devu lietot ierastajā laikā. Ja kopš ZEPATIER ierastā lietošanas laika ir pagājušas vairāk nekā 16 stundas, pacientam jānorāda, ka izlaisto devu NEDRĪKST lietot un nākamā deva jālieto saskaņā ar ierasto dozēšanas shēmu. Pacientiem jānorāda, ka dubultu devu nedrīkst lietot.

Gados vecāki cilvēki ZEPATIER deva gados vecākiem pacientiem nav jāpielāgo (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi un nieru slimība terminālā stadijā (NSTS) ZEPATIER deva pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (arī pacientiem, kuriem veic hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi) nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) ZEPATIER deva nav jāpielāgo. ZEPATIER ir kontrindicēts pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (B vai C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

ZEPATIER drošums un efektivitāte pacientiem, kuriem veikta aknu transplantācija, nav pierādīta.

Pediatriskā populācija ZEPATIER drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

3

Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai. Apvalkotās tabletes ir jānorij veselas, un tās var lietot kopā ar uzturu vai bez tā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (B vai C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kuras inhibē organisko anjonu transporta polipeptīdu 1B (OATP1B), piemēram, ar rifampicīnu, atazanavīru, darunavīru, lopinavīru, sahinavīru, tipranavīru, kobicistatu vai ciklosporīnu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kuras ir citohroma P450 3A (CYP3A) vai P-glikoproteīna (P-gp) inducētāji, piemēram, ar efavirenzu, fenitoīnu, karbamazepīnu, bosentānu, etravirīnu, modafinilu vai divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum). Skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
ALAT līmeņa paaugstināšanās Vēlīnas ALAT līmeņa paaugstināšanās rādītāji terapijas laikā ir tieši saistīti ar grazoprevīra plazmas ekspozīciju. Klīniskos pētījumos, lietojot ZEPATIER kopā ar ribavirīnu vai bez tā, < 1% pētāmo personu ALAT līmenis paaugstinājās virs normas un normas augšējo robežu (NAR) pārsniedza vairāk nekā piecas reizes (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vēlīna ALAT līmeņa paaugstināšanās biežāk radās šādām apakšgrupām: sievietēm (2% [11/652], aziātiem (2% [4/165] un ≥ 65 gadus veciem cilvēkiem (2% [3/187]) (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu).Vēlīnu ALAT līmeņa paaugstināšanos parasti novēroja 8. terapijas nedēļā vai pēc tam.
Pirms ārstēšanas, 8. terapijas nedēļā un klīnisku indikāciju gadījumā jāveic aknu laboratoriskās pārbaudes. Pacientiem, kurus ārstē 16 nedēļas, papildu aknu laboratoriskas pārbaudes jāveic 12. terapijas nedēļā.  Pacientiem jānorāda, ka tad, ja rodas nespēks, vājums, ēstgribas trūkums, slikta dūša un
vemšana, dzelte vai izkārnījumu krāsas pārmaiņas, viņiem nekavējoties jākonsultējas ar veselības aprūpes speciālistu.  Ja konstatēts, ka ALAT līmenis NAR pārsniedz vairāk nekā 10 reizes, jāapsver ZEPATIER lietošanas pārtraukšana.  ZEPATIER lietošana ir jāpārtrauc, ja ALAT līmeņa paaugstināšanos pavada aknu iekaisuma pazīmes vai simptomi, paaugstinās arī konjugētā bilirubīna un sārmainās fosfatāzes līmenis vai palielinās starptautiskais standartizētais koeficients (INR).
Genotipam specifiska aktivitāte Nav pierādīta ZEPATIER efektivitāte pret 2., 3., 5. un 6. genotipa CHV. Pacientiem, kuri inficēti ar kādu no šo genotipu vīrusiem, ZEPATIER neiesaka lietot.
Atkārtota ārstēšana ZEPATIER efektivitāte nav pierādīta pacientiem, kuri iepriekš jau lietojuši ZEPATIER vai citas šai pašā terapijas grupā iekļautās zāles (NS5A inhibitorus vai NS3/4A inhibitorus, izņemot telaprevīru, simeprevīru, boceprevīru) (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar zālēm ZEPATIER un OATP1B inhibitoru vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, jo var būtiski paaugstināties grazoprevīra koncentrācija plazmā.
4

ZEPATIER un CYP3A vai P-gp induktoru vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, jo var būtiski pazemināties elbasvīra un grazoprevīra koncentrācija plazmā, kas var izraisīt pavājinātu ZEPATIER terapeitisko iedarbību (skatīt 4.3., 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
ZEPATIER un spēcīgu CYP3A inhibitoru vienlaicīgas lietošanas gadījumā ir paaugstināta elbasvīra un grazoprevīra koncentrācija, tāpēc to vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vienlaicīga CHV/HBV (B hepatīta vīruss) infekcija Saņemti ziņojumi par B hepatīta vīrusa (BHV) reaktivācijas gadījumiem tiešas darbības pretvīrusu līdzekļu lietošanas laikā vai pēc tam. Dažkārt šie gadījumi beigušies letāli. Pirms ārstēšanas sākšanas visiem pacientiem jāveic BHV skrīnings. Ar BHV/CHV inficētiem pacientiem ir BHV reaktivācijas risks, tāpēc tie jānovēro un jāārstē atbilstoši spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām.
Lietošana cukura diabēta pacientiem
Uzsākot C hepatīta vīrusa (CHV) infekcijas ārstēšanu ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekli (DAA), cukura diabēta pacientiem var uzlaboties glikozes kontrole, kas potenciāli var izraisīt simptomātisku hipoglikēmiju. Cukura diabēta pacientiem, kuriem uzsākta ārstēšana ar DAA, ir rūpīgi jākontrolē cukura līmenis, jo īpaši ārstēšanas pirmo 3 mēnešu laikā, un nepieciešamības gadījumā jāmaina diabēta medikamentozā terapija. Par diabēta ārstēšanu atbildīgais pacienta ārsts ir jāinformē par ārstēšanas uzsākšanu ar DAA.
Pediatriskā populācija ZEPATIER nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo drošums un efektivitāte šajā populācijā nav pierādīta.
Palīgvielas ZEPATIER satur laktozes monohidrātu. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles.
Vienā ZEPATIER devā ir 3,04 mmol (jeb 69,85 mg) nātrija. Tas jāņem vērā pacientiem, kuriem jāievēro diēta ar kontrolētu nātrija daudzumu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citu zāļu iespējamā ietekme uz ZEPATIER Grazoprevīrs ir OATP1B zāļu transporta proteīnu substrāts. ZEPATIER lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kuras inhibē OATP1B transporta proteīnus, ir kontrindicēta, jo tas var būtiski paaugstināt grazoprevīra koncentrāciju plazmā (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Elbasvīrs un grazoprevīrs ir CYP3A un P-gp substrāti. CYP3A un P-gp induktoru lietošana vienlaicīgi ar ZEPATIER ir kontrindicēta, jo tas var pazemināt grazoprevīra un elbasvīra koncentrāciju plazmā, kā rezultātā var pavājināties ZEPATIER terapeitiskā ietekme (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Lietojot ZEPATIER vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, paaugstinās elbasvīra un grazoprevīra koncentrācija plazmā, tāpēc tos nav ieteicams lietot vienlaicīgi (skatīt 2. tabulu un 4.4. apakšpunktu). Lietojot ZEPATIER kopā ar P-gp inhibitoriem, paredzamā ietekme uz ZEPATIER koncentrāciju plazmā ir minimāla.
Grazoprevīra spēju būt par krūts vēža rezitences proteīna (BCRP) substrātu nevar izslēgt.
ZEPATIER iespējamā ietekme uz citām zālēm Elbasvīrs un grazoprevīrs ir cilvēka zāļu transporta proteīnu (BCRP) inhibitori zarnu līmenī, tie var paaugstināt vienlaicīgi lietotu BCRP substrātu koncentrāciju plazmā. Elbasvīrs in vitro nav CYP3A inhibitors, bet grazoprevīrs ir vājš cilvēka CYP3A inhibitors. Lietojot vienlaicīgi ar grazoprevīru, klīniski nozīmīga CYP3A substrātu ekspozīcijas palielināšanās netika novērota. Tāpēc, lietojot kopā ar ZEPATIER, CYP3A substrātu deva nav jāpielāgo.
5

Elbasvīrs minimāli inhibē cilvēka zarnu P-gp un klīniski nozīmīgi nepaaugstina digoksīna (P-gp substrāts) koncentrāciju, plazmas zemlīknes laukums palielinās par 11%. Pamatojoties uz in vitro datiem, grazoprevīrs nav P-gp inhibitors. Elbasvīrs un grazoprevīrs nav cilvēka OATP1B inhibitori. Pamatojoties uz in vitro datiem, nav paredzama klīniski nozīmīga ZEPATIER, kā citu CYP enzīmu inhibitora, mijiedarbība ar UGT1A1, esterāzēm (CES1, CES2 un CatA), OAT1, OAT3 un OCT2. Pamatojoties uz in vitro datiem, nevar izslēgt grazoprevīra spēju inhibēt BSEP. Pamatojoties uz in vitro datiem, vairākkārtējas elbasvīra vai grazoprevīra devas nevar inducēt zāļu, kuras tiek metabolizētas ar CYP izoformu starpniecību, metabolismu.

Pacienti, kas tiek ārstēti ar K vitamīna antagonistiem
Tā kā ārstēšanas laikā ar ZEPATIER var izmainīties aknu darbība, ieteicama rūpīga starptautiskās normalizētās attiecības (INR) rādītāju uzraudzība.

ZEPATIER un citu zāļu mijiedarbība 2. tabulā ir uzskaitītas novērtētās vai iespējamās zāļu mijiedarbības. Augšup “↑” un lejup “↓” vērstas bultas atspoguļo ekspozīcijas izmaiņas, kuru gadījumā nepieciešama zāļu lietošanas uzraudzība vai devas pielāgošana, vai to, ka zāļu vienlaicīga lietošana nav ieteicama, vai ir kontrindicēta. Klīniski nozīmīgu ekspozīcijas izmaiņu neesamību atspoguļo horizontāli vērsta bulta “↔”.

Šīs aprakstītās zāļu mijiedarbības ir pamatotas ar ZEPATIER vai ar elbasvīru (EBR) un grazoprevīru (GZR) kā atsevišķiem līdzekļiem veiktu pētījumu rezultātiem vai arī ir paredzētās zāļu mijiedarbības, kas var rasties, lietojot elbasvīru vai grazoprevīru. Tabula nav visaptveroša.

2. tabula. Mijiedarbība ar citām zālēm un ieteikumi par devām

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu līmeni.

terapeitiskai jomai

AUC, Cmax, C12 vai C24 vidējais rādītājs (90%

ticamības intervāls)

(iespējamais mijiedarbības mehānisms)

SKĀBES LĪMENI PAZEMINOŠI LĪDZEKĻI

H2 receptoru antagonisti

Famotidīns

(20 mg vienreizēja

↔ Elbasvīrs

deva)/ elbasvīrs (50 mg AUC 1,05 (0,92, 1,18)

vienreizēja deva)/

Cmax 1,11 (0,98, 1,26)

grazoprevīrs (100 mg C24 1,03 (0,91, 1,17)

vienreizēja deva)

↔ Grazoprevīrs

AUC 1,10 (0,95, 1,28)

Cmax 0,89 (0,71, 1,11)

C24 1,12 (0,97, 1,30)

Ieteikumi par lietošanu vienlaicīgi ar ZEPATIER
Deva nav jāpielāgo.

Protonu sūkņa inhibitori

Pantoprazols

(40 mg vienreiz dienā)/ ↔ Elbasvīrs

elbasvīrs (50 mg

AUC 1,05 (0,93, 1,18)

vienreizēja deva) /

Cmax 1,02 (0,92, 1,14)

grazoprevīrs (100 mg C24 1,03 (0,92, 1,17)

vienreizēja deva)

↔ Grazoprevīrs

AUC 1,12 (0,96, 1,30)

Cmax 1,10 (0,89, 1,37)

C24 1,17 (1,02, 1,34)

Deva nav jāpielāgo.

6

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu līmeni.

terapeitiskai jomai

AUC, Cmax, C12 vai C24 vidējais rādītājs (90%

ticamības intervāls)

(iespējamais mijiedarbības mehānisms)

Antacīdi

Alumīnija vai magnija Mijiedarbība nav pētīta.

hidroksīds; kalcija

Paredzams:

karbonāts

↔ Elbasvīrs

↔ Grazoprevīrs

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

Digoksīns

↔ Digoksīns

(0,25 mg vienreizēja AUC 1,11 (1,02, 1,22)

deva)/ elbasvīrs (50 mg Cmax 1,47 (1,25, 1,73)

vienreiz dienā)

(P-gp inhibīcija)

ANTIKOAGULANTI

Ieteikumi par lietošanu vienlaicīgi ar ZEPATIER Deva nav jāpielāgo.
Deva nav jāpielāgo.

Dabigatrāna eteksilāts

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↑ Dabigatrāns

(P-gp inhibīcija)

K vitamīna antagonisti Mijiedarbības pētījumi nav veikti.

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

Karbamazepīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Fenitoīns

Paredzams:

↓ Elbasvīrs

↓ Grazoprevīrs

Lietojot vienlaicīgi ar elbasvīru, dabigatrāna koncentrācija var paaugstināties, kā rezultātā var palielināties asiņošanas risks. Ieteicama klīniska un laboratoriska uzraudzība. Lietojot visus K vitamīna antagonistus, ieteicams veikt rūpīgu INR uzraudzību. Tas ir saistīts ar aknu darbības izmaiņām ārstēšanas laikā ar ZEPATIER.
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta.

(CYP3A vai P-gp indukcija)
PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI
Ketokonazols

(400 mg p/o vienreiz dienā)/ elbasvīrs (50 mg vienreizēja deva)

↔ Elbasvīrs AUC 1,80 (1,41, 2,29) Cmax 1,29 (1,00, 1,66) C24 1,89 (1,37, 2,60)

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

(400 mg p/o vienreiz ↑ Grazoprevīrs

dienā)/ grazoprevīrs AUC 3,02 (2,42, 3,76)

(100 mg vienreizēja

Cmax 1,13 (0,77, 1,67)

deva)

(CYP3A inhibīcija)

PRETMIKOBAKTĒRIJU LĪDZEKĻI

Rifampicīns

(600 mg i.v. vienreizēja deva)/ elbasvīrs (50 mg vienreizēja deva)

↔ Elbasvīrs AUC 1,22 (1,06, 1,40) Cmax 1,41 (1,18, 1,68) C24 1,31 (1,12, 1,53)

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta.

7

Zāles atbilstoši terapeitiskai jomai

Ietekme uz zāļu līmeni. AUC, Cmax, C12 vai C24 vidējais rādītājs (90% ticamības intervāls) (iespējamais mijiedarbības mehānisms)

Ieteikumi par lietošanu vienlaicīgi ar ZEPATIER

(600 mg i.v. vienreizēja deva)/ grazoprevīrs (200 mg vienreizēja deva)

↑ Grazoprevīrs AUC 10,21 (8,68, 12,00) Cmax 10,94 (8,92, 13,43) C24 1,77 (1,40, 2,24)

(OATP1B inhibīcija)

(600 mg iekšķīgi vienreizēja deva)/elbasvīrs (50 mg vienreiz dienā)

↔ Elbasvīrs AUC 1,17 (0,98, 1,39) Cmax 1,29 (1,06, 1,58) C24 1,21 (1,03, 1,43)

(600 mg iekšķīgi vienreizēja deva)/ grazoprevīrs (200 mg vienreizēja deva)

↑ Grazoprevīrs AUC 8,35 (7,38, 9,45) Cmax 6,52 (5,16, 8,24) C24 1,31 (1,12, 1,53)

(600 mg iekšķīgi vienreiz dienā)/ grazoprevīrs (200 mg vienreiz dienā)

(OATP1B inhibīcija) ↔ Grazoprevīrs AUC 0,93 (0,75, 1,17) Cmax 1,16 (0,82, 1,65) C24 0,10 (0,07, 0,13)

(OATP1B inhibīcija un CYP3A indukcija)

LĪDZEKĻI ASTMAS ĀRSTĒŠANAI

Montelukasts

↔ Montelukasts

(10 mg vienreizēja

AUC 1,11 (1,01, 1,20)

deva)/ grazoprevīrs

Cmax 0,92 (0,81, 1,06)

(200 mg vienreizēja C24 1,39 (1,25, 1,56)

deva)

ENDOTELĪNA ANTAGONISTI

Bosentāns

Mijiedarbība nav pētīta.

Paredzams:

↓ Elbasvīrs

↓ Grazoprevīrs

Deva nav jāpielāgo.
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta.

(CYP3A vai P-gp indukcija)

PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI PRET CHV

Sofosbuvīrs

↔ Sofosbuvīrs

(400 mg sofosbuvīra AUC 2,43 (2,12, 2,79)

vienreizēja deva)/

Cmax 2,27 (1,72, 2,99)

elbasvīrs (50 mg

vienreiz dienā)/

↔ GS-331007

grazoprevīrs (200 mg AUC 1,13 (1,05, 1,21)

vienreiz dienā)

Cmax 0,87 (0,78, 0,96)

C24 1,53 (1,43, 1,63)

AUGU IZCELSMES UZTURA BAGĀTINĀTĀJI

Divšķautņu asinszāle Mijiedarbība nav pētīta.

(Hypericum

Paredzams:

perforatum)

↓ Elbasvīrs

↓ Grazoprevīrs

Deva nav jāpielāgo.
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta.

(CYP3A vai P-gp indukcija)

8

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi par lietošanu

terapeitiskai jomai

AUC, Cmax, C12 vai C24 vidējais rādītājs (90% vienlaicīgi ar ZEPATIER

ticamības intervāls)

(iespējamais mijiedarbības mehānisms)

PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI PRET BHV UN HIV: NUKLEOZ(T)ĪDU REVERSĀS

TRANSKRIPTĀZES INHIBITORI

Tenofovīra dizoproksila fumarāts

(300 mg vienreiz

↔ Elbasvīrs

Deva nav jāpielāgo.

dienā) / elbasvīrs

AUC 0,93 (0,82, 1,05)

(50 mg vienreiz dienā) Cmax 0,88 (0,77, 1,00)

C24 0,92 (0,18, 1,05)

(300 mg vienreiz dienā)/ grazoprevīrs (200 mg vienreiz dienā)

↔ Tenofovīrs AUC 1,34 (1,23, 1,47) Cmax 1,47 (1,32, 1,63) C24 1,29 (1,18, 1,41) ↔ Grazoprevīrs AUC 0,86 (0,55,1,12) Cmax 0,78 (0,51, 1,18) C24 0,89 (0,78, 1,01)

↔ Tenofovīrs AUC 1,18 (1,09, 1,28) Cmax 1,14 (1,04, 1,25) C24 1,24 (1,10, 1,39)

(300 mg vienreiz dienā)/elbasvīrs (50 mg vienreiz dienā)/grazoprevīrs (100 mg vienreiz dienā) Lamivudīns Abakavīrs Entekavīrs
Emtricitabīns (200 mg vienreiz dienā)

↔ Tenofovīrs AUC 1,27 (1,20, 1,35) Cmax 1,14 (0,95, 1,36) C24 1,23 (1,09, 1,40)
Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↔ Elbasvīrs ↔ Grazoprevīrs ↔ Lamivudīns ↔ Abakavīrs ↔ Entekavīrs Mijiedarbība pētīta ar elvitegravīru/kobicistatu/emtricitabīnu/tenofovīra dizoproksila fumarātu (fiksētu devu kombinācija)

Deva nav jāpielāgo.

↔ Emtricitabīns AUC 1,07 (1,03, 1,10) Cmax 0,96 (0,90, 1,02) C24 1,19 (1,13, 1,25)

PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI PRET HIV: PROTEĀŽU INHIBITORI

Atazanavīrs/ritonavīrs

Vienlaicīga lietošana ir

9

Zāles atbilstoši terapeitiskai jomai
(300 mg vienreiz dienā)/ ritonavīrs (100 mg vienreiz dienā/ elbasvīrs (50 mg vienreiz dienā)

Ietekme uz zāļu līmeni. AUC, Cmax, C12 vai C24 vidējais rādītājs (90% ticamības intervāls) (iespējamais mijiedarbības mehānisms) ↑ Elbasvīrs AUC 4,76 (4,07, 5,56) Cmax 4,15 (3,46, 4,97) C24 6,45 (5,51, 7,54)
(mehānismu apvienojums, ietverot CYP3A inhibīciju)

Ieteikumi par lietošanu vienlaicīgi ar ZEPATIER
kontrindicēta.

(300 mg vienreiz dienā)/ ritonavīrs (100 mg vienreiz dienā/ grazoprevīrs (200 mg vienreiz dienā)

↔ Atazanavīrs AUC 1,07 (0,98, 1,17) Cmax 1,02 (0,96, 1,08 C24 1,15 (1,02, 1,29) ↑ Grazoprevīrs AUC 10,58 (7,78, 14,39) Cmax 6,24 (4,42, 8,81) C24 11,64 (7,96, 17,02)
(OATP1B un CYP3A inhibīcijas apvienojums)

Darunavīrs/ritonavīrs (600 mg divreiz dienā)/ ritonavīrs (100 mg divreiz dienā/ elbasvīrs (50 mg vienreiz dienā)

↔ Atazanavīrs AUC 1,43 (1,30, 1,57) Cmax 1,12 (1,01, 1,24) C24 1,23 (1,13, 2,34)
↔ Elbasvīrs AUC 1,66 (1,35, 2,05) Cmax 1,67 (1,36, 2,05) C24 1,82 (1,39, 2,39)

(600 mg divreiz dienā)/ ritonavīrs (100 mg divreiz dienā/ grazoprevīrs 200 mg vienreiz dienā)

↔ Darunavīrs AUC 0,95 (0,86, 1,06) Cmax 0,95 (0,85, 1,05) C12 0,94 (0,85, 1,05) ↑ Grazoprevīrs AUC 7,50 (5,92, 9,51) Cmax 5,27 (4,04, 6,86) C24 8,05 (6,33, 10,24)
(OATP1B un CYP3A inhibīcijas apvienojums)

Lopinavīrs/ritonavīrs (400 mg divreiz dienā)/ ritonavīrs (100 mg divreiz dienā/ elbasvīrs 50 mg vienreiz dienā)

↔ Darunavīrs AUC 1,11 (0,99, 1,24) Cmax 1,10 (0,96, 1,25) C12 1,00 (0,85, 1,18)
↑ Elbasvīrs AUC 3,71 (3,05, 4,53) Cmax 2,87 (2,29, 3,58) C24 4,58 (3,72, 5,64)

(mehānismu apvienojums, ietverot CYP3A inhibīciju)

↔ Lopinavīrs AUC 1,02 (0,93, 1,13) Cmax 1,02 (0,92, 1,13) C12 1,07 (0,97, 1,18)

10

Zāles atbilstoši terapeitiskai jomai
(400 mg divreiz dienā)/ ritonavīrs (100 mg divreiz dienā/ grazoprevīrs (200 mg vienreiz dienā)

Ietekme uz zāļu līmeni. AUC, Cmax, C12 vai C24 vidējais rādītājs (90% ticamības intervāls) (iespējamais mijiedarbības mehānisms) ↑ Grazoprevīrs AUC 12,86 (10,25, 16,13) Cmax 7,31 (5,65, 9,45) C24 21,70 (12,99, 36,25)
(OATP1B un CYP3A inhibīcijas apvienojums)

Ieteikumi par lietošanu vienlaicīgi ar ZEPATIER

Sahinavīrs/ritonavīrs Tipranavīrs/ritonavīrs Atazanavīrs

↔ Lopinavīrs AUC 1,03 (0,96, 1,16) Cmax 0,97 (0,88, 1,08) C12 0,97 (0,81, 1,15) Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↑ Grazoprevīrs

(mehānismu apvienojums, ietverot CYP3A

inhibīciju)

PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI PRET HIV: NENUKLEOZĪDU HIV REVERSĀS TRANSKRIPTĀZES

INHIBITORI

Efavirenzs

(600 mg vienreiz

↓ Elbasvīrs

Vienlaicīga lietošana ir

dienā) / elbasvīrs

AUC 0,46 (0,36, 0,59)

kontrindicēta.

(50 mg vienreiz dienā) Cmax 0,55 (0,41, 0,73)

C24 0,41 (0,28, 0,59)

(CYP3A vai P-gp indukcija)

(600 mg vienreiz dienā)/ grazoprevīrs (200 mg vienreiz dienā)

↔ Efavirenzs AUC 0,82 (0,78, 0,86) Cmax 0,74 (0,67, 0,82) C24 0,91 (0,87, 0,96) ↓ Grazoprevīrs AUC 0,17 (0,13, 0,24) Cmax 0,13 (0,09, 0,19) C24 0,31 (0,25, 0,38)

(CYP3A vai P-gp indukcija)

Etravirīns

↔ Efavirenzs AUC 1,00 (0,96, 1,05) Cmax 1,03 (0,99, 1,08) C24 0,93 (0,88, 0,98) Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ Elbasvīrs ↓ Grazoprevīrs

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta.

(CYP3A vai P-gp indukcija)

11

Zāles atbilstoši terapeitiskai jomai
Rilpivirīns (25 mg vienreiz dienā)/ / elbasvīrs (50 mg vienreiz dienā / grazoprevīrs (200 mg vienreiz dienā)

Ietekme uz zāļu līmeni. AUC, Cmax, C12 vai C24 vidējais rādītājs (90% ticamības intervāls) (iespējamais mijiedarbības mehānisms) ↔ Elbasvīrs AUC 1,07 (1,00, 1,15) Cmax 1,07 (0,99, 1,16) C24 1,04 (0,98, 1,11)
↔ Grazoprevīrs AUC 0,98 (0,89, 1,07) Cmax 0,97 (0,83, 1,14) C24 1,00 (0,93, 1,07)

Ieteikumi par lietošanu vienlaicīgi ar ZEPATIER
Deva nav jāpielāgo.

↔ Rilpivirīns

AUC 1,13 (1,07, 1,20)

Cmax 1,07 (0,97, 1,17)

C24 1,16 (1,09, 1,23)

PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI PRET HIV: INTEGRĀZES PAVEDIENA PĀRNESES INHIBITORI

Dolutegravīrs

↔ Elbasvīrs

Deva nav jāpielāgo.

(50 mg vienreizēja

AUC 0,98 (0,93, 1,04)

deva/ elbasvīrs (50 mg Cmax 0,97 (0,89, 1,05)

vienreiz dienā) /

C24 0,98 (0,93, 1,03)

grazoprevīrs (200 mg

vienreiz dienā)

↔ Grazoprevīrs

AUC 0,81 (0,67, 0,97)

Cmax 0,64 (0,44, 0,93)

C24 0,86 (0,79, 0,93)

Raltegravīrs (400 mg vienreizēja deva)/ elbasvīrs 50 mg vienreiz dienā)

↔ Dolutegravīrs AUC 1,16 (1,00, 1,34) Cmax 1,22 (1,05, 1,40) C24 1,14 (0,95, 1,36)
↔ Elbasvīrs AUC 0,81 (0,57, 1,17) Cmax 0,89 (0,61, 1,29) C24 0,80 (0,55, 1,16)

Deva nav jāpielāgo.

(400 mg divreiz dienā)/ grazoprevīrs (200 mg vienreizēja deva)

↔ Raltegravīrs AUC 1,02 (0,81, 1,27) Cmax 1,09 (0,83, 1,44) C12 0,99 (0,80, 1,22) ↔ Grazoprevīrs AUC 0,89 (0,72, 1,09) Cmax 0,85 (0,62, 1,16) C24 0,90 (0,82, 0,99)

↔ Raltegravīrs AUC 1,43 (0,89, 2,30) Cmax 1,46 (0,78, 2,73) C12 1,47 (1,08, 2,00)
PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI HIV INFEKCIJAS ĀRSTĒŠANAI: CITI
Elvitegravīrs/kobicistats/emtricitabīns/tenofovīra dizoproksila fumarāts (fiksētu devu kombinācija)

12

Zāles atbilstoši terapeitiskai jomai

Ietekme uz zāļu līmeni. AUC, Cmax, C12 vai C24 vidējais rādītājs (90% ticamības intervāls) (iespējamais mijiedarbības mehānisms)

Ieteikumi par lietošanu vienlaicīgi ar ZEPATIER

Elvitegravīrs (150 mg vienreiz dienā)/kobicistats (150 mg vienreiz dienā)/ emtricitabīns (200 mg vienreiz dienā)/ tenofovīra dizoproksila fumarāts (300 mg vienreiz dienā)/elbasvīrs (50 mg vienreiz dienā)/ grazoprevīrs (100 mg vienreiz dienā)

↑ Elbasvīrs AUC 2,18 (2,02, 2,35) Cmax 1,91 (1,77, 2,05) C24 2,38 (2,19, 2,60)
(CYP3A un OATP1B inhibīcija)
↑ Grazoprevīrs

Lietošana vienlaicīgi ar
ZEPATIER ir kontrindicēta.

AUC 5,36 (4,48, 6,43)

Cmax 4,59 (3,70, 5,69) C24 2,78 (2,48, 3,11)

(CYP3A un OATP1B inhibīcija)

↔ Elvitegravīrs AUC 1,0 (1,00, 1,21) Cmax 1,02 (0,93, 1,11) C24 1,31 (1,11, 1,55)

↔ Kobicistats AUC 1,49 (1,42, 1,57) Cmax 1,39 (1,29, 1,50)

↔ Emtricitabīns AUC 1,07 (1,03, 1,10) Cmax 0,96 (0,90, 1,02) C24 1,19 (1,13, 1,25)
↔ Tenofovīrs AUC 1,18 (1.13, 1,24) Cmax 1,25 (1,14, 1,37) C24 1,20 (1,15, 1,26)

13

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu līmeni.

terapeitiskai jomai

AUC, Cmax, C12 vai C24 vidējais rādītājs (90%

ticamības intervāls)

(iespējamais mijiedarbības mehānisms)

HMG-CoA REDUKTĀZES INHIBITORI

Atorvastatīns

(20 mg vienreizēja

↑ Atorvastatīns

deva)/ grazoprevīrs

AUC 3,00 (2,42, 3,72)

(200 mg vienreiz

Cmax 5,66 (3,39, 9,45)

dienā)

(galvenokārt zarnu BCRP inhibīcijas dēļ)

Ieteikumi par lietošanu vienlaicīgi ar ZEPATIER
Lietojot vienlaicīgi ar ZEPATIER, atorvastatīna dienas deva nedrīkst pārsniegt 20 mg.

(10 mg vienreizēja deva)/ elbasvīrs (50 mg vienreiz dienā)/ grazoprevīrs (200 mg vienreiz dienā) Rosuvastatīns (10 mg vienreizēja deva)/ grazoprevīrs (200 mg vienreiz dienā)

↔ Grazoprevīrs AUC 1,26 (0,97, 1,64) Cmax 1,26 (0,83, 1,90) C24 1,11 (1,00, 1,23) ↑ Atorvastatīns AUC 1,94 (1,63, 2,33) Cmax 4,34 (3,10, 6,07) C24 0,21 (0,17, 0,26)
↑ Rosuvastatīns AUC 1,59 (1,33, 1,89) Cmax 4,25 (3,25, 5,56) C24 0,80 (0,70, 0,91)

Lietojot vienlaicīgi ar ZEPATIER, rosuvastatīna dienas deva nedrīkst pārsniegt 10 mg.

(zarnu BCRP inhibīcija)

(10 mg vienreizēja deva)/ elbasvīrs (50 mg vienreiz dienā) / grazoprevīrs (200 mg vienreiz dienā)/

↔ Grazoprevīrs AUC 1,16 (0,94, 1,44) Cmax 1,13 (0,77, 1,65) C24 0,93 (0,84, 1,03) ↑ Rosuvastatīns AUC 2,26 (1,89, 2,69) Cmax 5,49 (4,29, 7,04) C24 0,98 (0,84, 1,13)
(zarnu BCRP inhibīcija)

↔ Elbasvīrs AUC 1,09 (0,98, 1,21) Cmax 1,11 (0,99, 1,26) C24 0,96 (0,86, 1,08)

↔ Grazoprevīrs AUC 1,01 (0,79, 1,28) Cmax 0,97 (0,63, 1,50) C24 0,95 (0,87, 1,04)

Fluvastatīns Lovastatīns Simvastatīns

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↑ Fluvastatīns (galvenokārt zarnu BCRP inhibīcijas dēļ)

Lietojot vienlaicīgi ar ZEPATIER, fluvastatīna, lovastatīna vai simvastatīna dienas deva nedrīkst pārsniegt 20 mg.

↑ Lovastatīns ( CYP3A inhibīcija)

↑ Simvastatīns (galvenokārt zarnu BCRP inhibīcijas un CYP3A inhibīcijas dēļ)

14

Zāles atbilstoši terapeitiskai jomai
Pitavastatīns (1 mg vienreizēja deva)/ grazoprevīrs (200 mg vienreiz dienā)
Pravastatīns (40 mg vienreizēja deva)/ elbasvīrs (50 mg vienreiz dienā) / grazoprevīrs (200 mg vienreiz dienā)/

Ietekme uz zāļu līmeni. AUC, Cmax, C12 vai C24 vidējais rādītājs (90% ticamības intervāls) (iespējamais mijiedarbības mehānisms) ↔ Pitavastatīns AUC 1,11 (0,91, 1,34) Cmax 1,27 (1,07, 1,52)
↔ Grazoprevīrs AUC 0,81 (0,70, 0,95) Cmax 0,72 (0,57, 0,92) C24 0,91 (0,82, 1,01) ↔ Pravastatīns AUC 1,33 (1,09, 1,64) Cmax 1,28 (1,05, 1,55)
↔ Elbasvīrs AUC 0,98 (0,93, 1,02) Cmax 0,97 (0,89, 1,05) C24 0,97 (0,92, 1,02)

Ieteikumi par lietošanu vienlaicīgi ar ZEPATIER Deva nav jāpielāgo.
Deva nav jāpielāgo.

↔ Grazoprevīrs AUC 1,24 (1,00, 1,53) Cmax 1,42 (1,00, 2,03) C24 1,07 (0,99, 1,16)

IMŪNSUPRESANTI

Ciklosporīns

↔ Elbasvīrs

(400 mg vienreizēja AUC 1,98 (1,84, 2,13)

deva)/ elbasvīrs (50 mg Cmax 1,95 (1,84, 2,07)

vienreiz dienā) /

C24 2,21 (1,98, 2,47)

grazoprevīrs (200 mg

vienreiz dienā)/

↑ Grazoprevīrs

AUC 15,21 (12,83, 18,04)

Cmax 17,00 (12,94, 22,34)

C24 3,39 (2,82, 4,09)

(daļēji OATP1B un CYP3A inhibīcijas dēļ)

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta.

Mikofenolāta mofetils (1000 mg vienreizēja deva)/ elbasvīrs (50 mg vienreiz dienā / grazoprevīrs (200 mg vienreiz dienā)

↔ Ciklosporīns AUC 0,96 (0,90, 1,02) Cmax 0,90 (0,85, 0,97) C12 1,00 (0,92, 1,08) ↔ Elbasvīrs AUC 1,07 (1,00, 1,14) Cmax 1,07 (0,98, 1,16) C24 1,05 (0,97, 1,14)
↔ Grazoprevīrs AUC 0,74 (0,60, 0,92) Cmax 0,58 (0,42, 0,82) C24 0,97 (0,89, 1,06)

Deva nav jāpielāgo.

↔ Mikofenolskābe AUC 0,95 (0,87, 1,03) Cmax 0.85 (0,67, 1,07)

15

Zāles atbilstoši terapeitiskai jomai
Prednizons (40 mg vienreizēja deva/ elbasvīrs (50 mg vienreiz dienā) / grazoprevīrs (200 mg vienreiz dienā)

Ietekme uz zāļu līmeni. AUC, Cmax, C12 vai C24 vidējais rādītājs (90% ticamības intervāls) (iespējamais mijiedarbības mehānisms) ↔ Elbasvīrs AUC 1,17 (1,11, 1,24) Cmax 1,25 (1,16, 1,35) C24 1,04 (0,97, 1,12)
↔ Grazoprevīrs AUC 1,09 (0,95, 1,25) Cmax 1,34 (1,10, 1,62) C24 0,93 (0,87, 1,00)

Ieteikumi par lietošanu vienlaicīgi ar ZEPATIER
Deva nav jāpielāgo.

↔ Prednizons AUC 1,08 (1,00, 1,17) Cmax 1,05 (1,00, 1,10)

Takrolims (2 mg vienreizēja deva)/ elbasvīrs (50 mg vienreiz dienā) / grazoprevīrs (200 mg vienreiz dienā)/

↔ Prednizolons AUC 1,08 (1,01, 1,16) Cmax 1,04 (0,99, 1,09) ↔ Elbasvīrs AUC 0,97 (0,90, 1,06) Cmax 0,99 (0,88, 1,10) C24 0,92 (0,83, 1,02)
↔ Grazoprevīrs AUC 1,12 (0,97, 1,30) Cmax 1,07 (0,83, 1,37) C24 0,94 (0,87, 1,02)

Sākot vienlaicīgu lietošanu, ieteicams bieži novērtēt takrolima koncentrāciju asinīs, nieru darbības pārmaiņas un ar takrolimu saistītās blakusparādības.

↑ Takrolims AUC 1,43 (1,24, 1,64) Cmax 0,60 (0,52, 0,69) C12 1,70 (1,49, 1,94)

(CYP3A inhibīcija)

KINĀZES INHIBITORI

Sunitinibs

Mijiedarbība nav pētīta.

Paredzams:

↑sunitinibs

(iespējams zarnu BCRP inhibīcijas dēļ)

Vienlaicīga ZEPATIER un sunitiniba lietošana var paaugstināt sunitiniba koncentrāciju, izraisot ar sunitinibu saistītu blakusparādību riska pieaugumu. Lietot piesardzīgi; var būt nepieciešama sunitiniba devas pielāgošana.

16

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu līmeni.

terapeitiskai jomai

AUC, Cmax, C12 vai C24 vidējais rādītājs (90%

ticamības intervāls)

(iespējamais mijiedarbības mehānisms)

OPIOĪDU AIZSTĀJTERAPIJA

Buprenorfīns/naloksons

(8 mg/2 mg vienreiz ↔ Elbasvīrs

dienā)/ elbasvīrs

AUC 1,22 (0,98, 1,52)

(50 mg vienreiz dienā) Cmax 1,13 (0,87, 1,46)

C24 1,22 (0,99, 1,51)

Ieteikumi par lietošanu vienlaicīgi ar ZEPATIER
Deva nav jāpielāgo.

↔ Buprenorfīns AUC 0,98 (0,89, 1,08) Cmax 0,94 (0,82, 1,08) C24 0,98 (0,88, 1,09)

(8-24 mg/2-6 mg vienreizēja deva)/ grazoprevīrs 200 mg vienreizēja deva)

↔ Naloksons AUC 0,88 (0,76, 1,02) Cmax 0.85 (0,66, 1,09) ↔ Grazoprevīrs AUC 0,80 (0,53, 1,22) Cmax 0,76 (0,40, 1,44) C24 0,69 (0,54, 0,88)

↔ Buprenorfīns AUC 0,98 (0,81, 1,19) Cmax 0,90 (0,76, 1,07)

Metadons (20–120 mg vienreiz dienā)/ elbasvīrs (50 mg vienreiz dienā)

↔ R-metadons AUC 1,03 (0,92, 1,15) Cmax 1,07 (0,95, 1,20) C24 1,10 (0,96, 1,26)

Deva nav jāpielāgo.

↔ S-metadons AUC 1,09 (0,94, 1,26) Cmax 1,09 (0,95, 1,25) C24 1,20 (0,98, 1,47

(20-150 mg vienreiz dienā)/ grazoprevīrs (200 mg vienreiz dienā)

↔ R-metadons AUC 1,09 (1,02, 1,17) Cmax 1,03 (0,96, 1,11)
↔ S-metadons AUC 1,23 (1,12, 1,35) Cmax 1,15(1,07, 1,25)

PERORĀLIE KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Etinilestradiols (EE) / Levonorgestrels (LNG)

(0,03 mg EE/ 0,15 mg ↔ EE

LNG vienreizēja deva)/ AUC 1,01 (0,97, 1,05)

elbasvīrs (50 mg

Cmax 1,10 (1,05, 1,16)

vienreiz dienā)

↔ LNG

AUC 1,14 (1,04, 1,24)

Cmax 1,02 (0,95, 1,08)

Deva nav jāpielāgo.

17

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu līmeni.

terapeitiskai jomai

AUC, Cmax, C12 vai C24 vidējais rādītājs (90%

ticamības intervāls)

(iespējamais mijiedarbības mehānisms)

(0,03 mg EE/ 0,15 mg ↔ EE

LNG vienreizēja deva)/ AUC 1,10 (1,05, 1,14)

grazoprevīrs (200 mg Cmax 1,05 (0,98, 1,12)

vienreiz dienā)

↔ LNG

AUC 1,23 (1,15, 1,32)

Cmax 0,93 (0,84, 1,03)

FOSFĀTU SAISTVIELAS

Kalcija acetāts

↔ Elbasvīrs

(2668 mg vienreizēja AUC 0,92 (0,75, 1,14)

deva)/ elbasvīrs (50 mg Cmax 0,86 (0,71, 1,04)

vienreizēja deva)/

C24 0,87 (0,70, 1,09)

grazoprevīrs (100 mg

vienreizēja deva)

↔ Grazoprevīrs

AUC 0,79 (0,68, 0,91)

Cmax 0,57 (0,40, 0,83)

C24 0,77 (0,61, 0,99)

Ieteikumi par lietošanu vienlaicīgi ar ZEPATIER
Deva nav jāpielāgo.

Sevelamēra karbonāts (2400 mg vienreizēja deva)/ elbasvīrs (50 mg vienreizēja deva)/ grazoprevīrs (100 mg vienreizēja deva)

↔ Elbasvīrs AUC 1,13 (0,94, 1,37) Cmax 1,07 (0,88, 1,29) C24 1,22 (1,02, 1,45)
↔ Grazoprevīrs AUC 0,82 (0,68, 0,99) Cmax 0,53 (0,37, 0,76) C24 0,84 (0,71, 0,99)

SEDATĪVIE LĪDZEKĻI

Midazolāms

↔ Midazolāms

(2 mg vienreizēja

AUC 1,34 (1,29, 1,39)

deva)/ grazoprevīrs

Cmax 1,15 (1,01, 1,31)

(200 mg vienreiz

dienā)

STIMULATORI

Modafinils

Mijiedarbība nav pētīta.

Paredzams:

↓ Elbasvīrs

↓ Grazoprevīrs

(CYP3A vai P-gp indukcija)

Deva nav jāpielāgo.
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta.

Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījumi ir veikti tikai pieaugušajiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Ja ZEPATIER lieto vienlaicīgi ar ribavirīnu, informācija par kontracepciju, grūtniecības testiem, grūtniecību, barošanu ar krūti un fertilitāti saistībā ar ribavirīnu ir attiecināma arī uz šo kombinēto shēmu (papildu informāciju skat. vienlaicīgi lietoto zāļu aprakstā).

Sievietes ar reproduktīvo potenciālu / kontracepcija vīriešiem un sievietēm Lietojot ZEPATIER kombinācijā ar ribavirīnu, sievietēm ar reproduktīvo potenciālu vai viņu partneriem ārstēšanas laikā un noteiktu, ribavirīna zāļu aprakstā ieteiktu, laiku pēc ārstēšanas pabeigšanas, jālieto efektīva kontracepcijas metode.

18

Grūtniecība Atbilstoši un labi kontrolēti pētījumi ar ZEPATIER grūtniecēm nav veikti. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti. Tā kā reproduktīvās spējas pētījumus dzīvniekiem ne vienmēr var attiecināt uz cilvēkiem, ZEPATIER drīkst lietot vienīgi tad, ja iespējamais ieguvums attaisno iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti Nav zināms, vai elbasvīrs vai grazoprevīrs un to metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie farmakokinētiskie dati dzīvniekiem liecina par elbasvīra un grazoprevīra izdalīšanos pienā. Jāpieņem lēmums vai nu pārtraukt barošanu ar krūti, vai pārtraukt vai atlikt ZEPATIER terapiju, ņemot vērā bērna ieguvumus no barošanas ar krūti un ieguvumus no terapijas sievietei.

Fertilitāte Dati par elbasvīra un grazoprevīra ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi neliecina par grazoprevīra vai elbasvīra nelabvēlīgu ietekmi uz fertilitāti, ja grazoprevīra un elbasvīra ekspozīcija ir lielāka nekā iedarbība cilvēkiem, lietojot ieteicamo klīnisko devu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

ZEPATIER (ordinējot monoterapijā vai kombinācijā ar ribavirīnu) neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jāinformē, ka ZEPATIER terapijas laikā ir ziņots par nogurumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums ZEPATIER drošumu vērtēja, pamatojoties uz trim placebo kontrolētiem pētījumiem un septiņiem nekontrolētiem 2. un 3. fāzes klīniskiem pētījumiem aptuveni 2000 pētāmo personu ar hronisku C hepatītu un kompensētu aknu slimību (ar cirozi vai bez tās).

Klīniskajos pētījumos biežākās ziņotās blakusparādības (biežāk nekā 10% lietotāju) bija nogurums un galvassāpes. Būtiskas blakusparādības (sāpes vēderā, pārejošas išēmiskas lēkmes un anēmija) bija mazāk kā 1% pētāmo personu, kurām lietoja ZEPATIER kopā ar ribavirīnu vai bez tā. Ārstēšanu blakusparādību dēļ pilnībā izbeidza mazāk kā 1% pētāmo personu, kurām lietoja ZEPATIER kopā ar ribavirīnu vai bez tā. Būtisku blakusparādību un terapijas pārtraukšanas biežums blakusparādību dēļ pētāmajām personām ar kompensētu cirozi bija līdzīgs kā pētāmajām personām bez cirozes.

Pētot elbasvīru/grazoprevīru vienlaicīgi ar ribavirīnu, visbiežāk novērotās blakusparādības elbasvīra/grazoprevīra + ribavirīna kombinētās terapijas grupā atbilda zināmajam ribavirīna blakusparādību profilam.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulā Pacientiem, kuri lietoja ZEPATIER bez ribavirīna 12 nedēļas, novēroja tālāk minētās blakusparādības. Turpmāk nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu grupai un biežumam. Biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000) vai ļoti reti (< 1/10 000).

3. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas konstatētas, lietojot ZEPATIER*

Biežums

Blakusparādības

Vielmaiņas un uztures traucējumi:

Bieži Psihiskie traucējumi Bieži Nervu sistēmas traucējumi: Ļoti bieži

samazināta ēstgriba bezmiegs, nemiers, depresija galvassāpes

19

Biežums

Blakusparādības

Bieži

reibonis

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:

Bieži

slikta dūša, caureja, aizcietējumi, sāpes pakrūtē,

sāpes vēderā, sausa mute, vemšana

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Bieži

nieze, alopēcija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi:

Bieži

artralģija, mialģija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:

Ļoti bieži

nespēks

Bieži

astēnija, paaugstināta uzbudināmība

*Pamatojoties uz apvienotiem datiem par pacientiem, kuri 12 nedēļas ārstēti ar ZEPATIER bez

ribavirīna

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Laboratoriskās novirzes

Izmaiņas izvēlētajos laboratorijas rādītajos ir aprakstītas 4.tabulā.

4. tabula. Izvēlētās ārstēšanas pēkšņu laboratorisku noviržu gadījumā

Laboratorijas rādītāji

ZEPATIER*

N=834

n (%)

ALAT (SV/ml) 5,1-10,0 x NAR† (3 pakāpe)

6 (0,7%)

> 10,0 x NAR (4 pakāpe)

6 (0,7%)

Kopējais bilirubīns (mg/dl)

2,6 – 5,0 x NAR (3 pakāpe)

3 (0,4%)

>5,0 x NAR (4 pakāpe)

0

*Pamatojoties uz apvienotiem datiem par pacientiem, kuri 12 nedēļas ārstēti ar ZEPATIER bez

ribavirīna †NAR: augšējā robeža saskaņā ar laboratorijas rādītājiem.

Vēlīni paaugstināts ALAT līmenis serumā Kopā ar ribavirīnu vai bez tā lietota ZEPATIER klīniskos pētījumos neatkarīgi no ārstēšanas ilguma < 1% (13/1690) pētāmo personu paaugstinājās ALAT līmenis, NAR pārsniedzot vairāk nekā piecas reizes. Tas parasti notika ārstēšanas 8. nedēļā vai vēlāk (vidējais sākuma laiks - 10 nedēļas, diapazons 6 - 12 nedēļas). Šāda vēlīna ALAT līmeņa paaugstināšanās parasti bija asimptomātiska. Vairumā gadījumu vēlīna ALAT līmeņa paaugstināšanās izzuda, turpinot ārstēšanu ar ZEPATIER, vai pēc ārstēšanas pabeigšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). ALAT līmenis biežāk vēlīni paaugstinājās pētāmām personām ar augstāku grazoprevīra koncentrāciju plazmā (skatīt 4.4., 4.5. un 5.2. apakšpunktu). Ārstēšanas ilgums neietekmēja vēlīnas ALAT līmeņa paaugstināšanās sastopamību. Ciroze nebija vēlīnas ALAT līmeņa paaugstināšanās riska faktors. Mazāk nekā 1% personu, kuras tika ārstētas ar ZEPATIER ar ribavirīnu vai bez tā, terapijas laikā paaugstinājās ALAT līmenis, >2,5 – 5 reizes pārsniedzot NAR; paaugstinātā ALAT līmeņa dēļ terapija netika pārtraukta nevienu reizi.

Pediatriskā populācija Dati nav pieejami.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

20

4.9. Pārdozēšana
Pieredze par ZEPATIER pārdozēšanu cilvēkiem ir ierobežota. Lielākā elbasvīra deva bija 200 mg vienu reizi dienā 10 dienas, bet vienreizējas devas gadījumā — 800 mg. Lielākā grazoprevīra deva bija 1000 mg vienu reizi dienā 10 dienas, bet vienreizējas devas gadījumā 1600 mg. Šajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem blakusparādību biežums un smagums bija līdzīgs placebo grupās novērotajam.
Pārdozēšanas gadījumā ieteicams novērot, vai pacientam nerodas nelabvēlīgu reakciju pazīmes vai simptomi, un uzsākt piemērotu simptomātisku terapiju.
Ar hemodialīzi nav iespējams izvadīt elbasvīru vai grazoprevīru. Nav paredzams, ka elbasvīru un grazoprevīru būtu iespējams izvadīt ar peritoneālās dialīzes palīdzību.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa:pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, tiešas darbības pretvīrusu līdzekļi, pretvīrusu līdzekļi C hepatīta infekciju ārstēšanai, ATĶ kods: J05AP54.
Darbības mehānisms ZEPATIER apvieno divus tiešas darbības pretvīrusu līdzekļus ar konkrētiem darbības mehānismiem un nepārklājošiem rezistences profiliem, vēršoties pret CHV vairākos vīrusa dzīves cikla posmos.
Elbasvīrs ir CHV NS5A inhibitors. NS5A ir nozīmīgs elements vīrusu RNS replikācijai un virionu komplektēšanai.
Grazoprevīrs ir CHV NS3/4A proteāzes inhibitors. Šī proteāze ir nepieciešama CHV kodēta poliproteīna proteolītiskai šķelšanai (par NS3, NS4A, NS4B, NS5A, un NS5B proteīnu nobriedušām formām) un ir nozīmīga vīrusu replikācijai. Bioķīmiskā pārbaudē grazoprevīrs nomāca 1.a, 1.b, 3. un 4. genotipa CHV rekombinanto NS3/4A proteāzes enzīmu proteolītisko aktivitāti, un IC50 vērtības bija robežās no 4 līdz 690 pM.

Pretvīrusu iedarbība Elbasvīra un grazoprevīra EC50 vērtības pret pilna garuma himēriskiem replikoniem, kas atkodē NS5A vai NS3 sekvences no atsauces sekvencēm un klīniskiem izolātiem, uzskaitītas 5. tabulā.

5. tabula. Elbasvīra un grazoprevīra aktivitāte GT1a, GT1b un GT4 atsauces sekvencēs un klīniskos izolātos replikonu šūnās

Atsauce GT1a (H77) GT1b (con 1) GT4 (ED43)

Elbasvīrs
0,004 0,003 0,0003

EC50 nM

Grazoprevīrs
0,4 0,5 0,3

Klīniskie izolāti
GT1a
GT1b

EC50 mediāna (diapazons), nM

0,005 (0,003 – 0,009)a

0,8 (0,4 – 5,1)d

0,009 (0,005 – 0,01)b

0,3 (0,2 – 5,9)e

21

GT4

0,0007 (0,0002 – 34)c

Testēto izolātu skaits: a=5, b=4, c=14, d=10, e=9

0,2 (0,11 – 0,33)a

Rezistence Šūnu kultūrā CHV replikoni ar samazinātu jutību pret elbasvīru un grazoprevīru ir selektēti 1.a, 1.b, un 4. genotipa šūnu kultūrās.
Attiecībā uz elbasvīru CHV 1.a genotipa replikoniem atsevišķas NS5A substitūcijas Q30D/E/H/R, L31M/V un Y93C/H/N elbasvīra pretvīrusu iedarbību pavājināja 6 - 2000 reižu. 1.b genotipa replikoniem atsevišķas NS5A substitūcijas L31F un Y93H elbasvīra pretvīrusu iedarbību pavājināja 17 reizes. 4. genotipa replikoniem atsevišķas NS5A substitūcijas L30S, M31V un Y93H elbasvīra pretvīrusu iedarbību pavājināja 3 - 23 reizes. Kopumā CHV 1.a, 1.b vai 4. genotipam ar rezistenci pret elbasvīru saistītu substitūciju kombinācijas vēl vairāk pavājināja elbasvīra pretvīrusu iedarbību.
Attiecībā uz grazoprevīru 1.a genotipa CHV replikoniem atsevišķas NS3 substitūcijas D168A/E/G/S/V pavājināja grazoprevīra pretvīrusu iedarbību 2 - 81 reizi. 1.b genotipa replikoniem atsevišķas NS3 substitūcijas F43S, A156S/T/V un D168A/G/V pavājināja grazoprevīra pretvīrusu iedarbību 3 - 375 reizes. 4. genotipa replikoniem atsevišķas NS3 substitūcijas D168A/V pavājināja grazoprevīra pretvīrusu iedarbību 110 - 320 reižu. Kopumā CHV 1.a, 1.b, vai 4. genotipa replikoniem ar rezistenci pret grazoprevīru saistītu substitūciju kombinācijas vēl vairāk pavājināja grazoprevīra pretvīrusu iedarbību.
Klīniskos pētījumos Apvienotā analīzē no pētāmām personām, kas 2. un 3. fāzes klīniskos pētījumos ārstētas ar elbasvīru/grazoprevīru vai elbasvīru + grazoprevīru saturošām shēmām kopā ar ribavirīnu vai bez tā, rezistences analīzes veica 50 pētāmām personām, kurām konstatēta virusoloģiska neveiksme un ir pieejami sekvences dati (sešas ar virusoloģisku neveiksmi ārstēšanas laikā, 44 ar recidīvu pēc ārstēšanas).
Ar ārstēšanu saistītas substitūcijas, kas novērotas šo pētāmo personu vīrusu populācijās, atbilstoši genotipam ir parādītas 6. tabulā. Ar ārstēšanu saistītas substitūcijas konstatēja abu pret CHV vērsto zāļu mērķiem 23/37 (62%) ar 1.a genotipa vīrusu inficētām, 1/8 (13%) ar 1.b genotipa vīrusu inficētām un 2/5 (40%) ar 4. genotipa vīrusu inficētām pētāmām personām.

22

6. tabula. Ar ārstēšanu saistītas aminoskābju substitūcijas ZEPATIER ar vai bez ribavirīna

apkopotā 2. un 3. fāzes klīnisko pētījumu analīzē

Mērķis

Konstatētās aminoskābju

1.a genotips 1.b genotips 4. genotips

substitūcijas

N = 37

N=8

N=5

% (n)

% (n)

% (n)

NS5A

Jebkura no šīm NS5A substitūcijām: M/L28A/G/T/S* Q30H/K/R/Y, L/M31F/M/I/V, H/P58D, Y93H/N/S

81% (30)

88% (7)

100% (5)

M/L28A/G/T/S

19% (7)

13% (1)

60% (3)

Q30H/K/Y

14% (5)

--

--

Q30R L/M31M/F/I/V† H/P58D‡

46% (17) 11% (4) 5% (3)

-25% (2)
--

-40% (2) 20% (1)

Y93H/N/S

14% (5)

63% (5)

20% (1)

NS3

Jebkura no šīm NS3 substitūcijām:

78% (29)

25% (2)

40% (2)

V36L/M, Y56F/H, V107I,

R155I/K, A156G/M/T/V, V158A,

D168A/C/E/G/N/V/Y, V170I

V36L/M

11% (4)

--

--

Y56F/H

14% (5)

13% (1)

--

V107I

3% (1)

13% (1)

--

R155I/K

5% (2)

--

--

A156T

27% (10)

13% (1)

20% (1)

A156G/V/M

8% (3)

--

60% (3)

V158A

5% (2)

--

--

D168A

35% (13)

--

20% (1)

D168C/E/G/N/V/Y

14% (5)

--

20% (1)

V170I

--

--

20% (1)

*NS5A atsauces secības 28. aminoskābes pozīcijā ir M (1.a genotips) un L (1.b genotips un 4.a un 4.d genotips). †NS5A atsauces secības 31. aminoskābes pozīcijā ir L (1.a genotips un 1.b genotips) un M (4.a un 4.d genotips). ‡NS5A atsauces secības 58. aminoskābes pozīcijā ir H (1.a genotips) un P (1.b, genotips un 4.a un 4.d genotips).

Krusteniskā rezistence Elbasvīrs in vitro darbojas pret 1.a genotipa NS5A substitūcijām M28V un Q30L, 1.b genotipa substitūcijām L28M/V, R30Q, L31V, Y93C un 4. genotipa substitūciju M31V, kas nosaka rezistenci pret citiem NS5A inhibitoriem. Kopumā citas NS5A substitūcijas, kas nosaka rezistenci pret NS5A inhibitoriem, var noteikt arī rezistenci pret elbasvīru. NS5A substitūcijas, kas nosaka rezistenci pret elbasvīru, var pavājināt arī citu NS5A inhibitoru pretvīrusu iedarbību.

In vitro grazoprevīrs darbojas pret šādām 1.a genotipa NS3 substitūcijām, kas nosaka rezistenci pret citiem NS3/4A proteāzes inhibitoriem: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. In vitro grazoprevīrs darbojas pret šādām 1.b genotipa NS3 substitūcijām, kas nosaka rezistenci pret citiem NS3/4A proteāzes inhibitoriem: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R,

23

R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Dažas NS3 substitūcijas A156 un D168 pozīcijā nosaka grazoprevīra, kā arī citu NS3/4A proteāzes inhibitoru pretvīrusu iedarbības pavājināšanos.

Ar rezistenci pret NS5B inhibitoriem saistītās substitūcijas neietekmē elbasvīra vai grazoprevīra aktivitāti.

Ar rezistenci saistītu substitūciju saglabāšanās Ar elbasvīra un grazoprevīra terapiju saistīto attiecīgi NS5A un NS3 aminoskābju substitūciju saglabāšanos 2. un 3. fāzes pētījumos vērtēja, izmantojot populācijas (vai Sangera) sekvencēšanu, tādām ar 1. genotipa vīrusu inficētām pētāmām personām, kuru vīrusam bija konstatēta ar ārstēšanu saistīta rezistenci nosakoša substitūcija zāļu mērķī un kurām bija pieejami dati par vismaz 24 nedēļām pēc ārstēšanas.

Vīrusu populācijas ar ārstēšanu saistītām NS5A rezistenci nosakošām susbtitūcijām parasti bija noturīgākas nekā NS3 rezistenci nosakošās substitūcijas. Starp pētāmajām personām, kuras inficētas ar 1.a genotipa vīrusu, ar NS5A rezistenci saistītas substitūcijas 12. novērošanas nedēļā nosakāmā līmenī saglabājās 95% personu (35/37), bet 24. novērošanas nedēļā - 100% personu (9/9). Starp pētāmajām personām, kuras inficētas ar 1.b genotipa vīrusu, ar NS5A rezistenci saistītas substitūcijas 12. novērošanas nedēļā nosakāmā līmenī saglabājās 100% personu (7/7), bet 24. novērošanas nedēļā 100% personu (3/3).

Starp pētāmajām personām, kuras inficētas ar 1.a genotipa vīrusu, ar NS3 rezistenci saistītas substitūcijas 24. novērošanas nedēļā nosakāmā līmenī saglabājās 31% personu (4/13). Starp pētāmajām personām, kuras inficētas ar 1.b genotipa vīrusu, ar NS3 rezistenci saistītas substitūcijas 24. novērošanas nedēļā nosakāmā līmenī saglabājās 50% personu (1/2).

Tā kā ar 4. genotipa vīrusiem inficētu pētāmo personu, kurām radušās ar ārstēšanu saistītas NS3 un NS5A rezistenci nosakošas substitūcijas, skaits ir ierobežots, ar ārstēšanu saistīto substitūciju saglabāšanās tendenci šiem genotipiem nav iespējams noteikt.

Vīrusu, kas satur ar ZEPATIER rezistenci saistītas substitūcijas, rašanās vai saglabāšanās ilgtermiņa klīniskā ietekme nav zināma.

Sākotnējā CHV polimorfisma ietekme uz atbildes reakciju pret ārstēšanu

Apvienotās analīzēs pētāmām personām, kuras sasniedza SVR12 vai atbilda virusoloģiskas neveiksmes kritērijiem, vērtēja NS5A polimorfisma (tai skaitā M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D, and Y93C/H/N) un NS3 polimorfisma (substitūcijas 36., 54., 55., 56., 80., 107., 122., 132., 155., 156., 158., 168., 170. un 175. pozīcijā), kuru dēļ attiecīgi elbasvīra un grazoprevīra pretvīrusu iedarbība in vitro samazinājās vairāk nekā piecas reizes, izplatību un ietekmi. Informācija par novērotajām atbildes reakcijas uz ārstēšanu atšķirībām atbilstoši terapijas shēmai konkrētās pacientu populācijās sākotnēji esoša vai neesoša NS5A vai NS3 polimorfisma gadījumā ir apkopta 7. tabulā.

7. tabula. SVR ar 1.a vai 1.b genotipa vīrusu inficētām vai iepriekš ārstētām ar 4. genotipa

vīrusu inficētām pētāmām personām ar sākotnēju NS5A vai NS3 polimorfismu

SVR12 atbilstoši terapijas shēmai

ZEPATIER, 12 nedēļas

ZEPATIER + RBV, 16 nedēļas

Pacientu populācija

Pētāmās personas bez sākotnēja NS5A polimorfisma,*
% (n/N)

Pētāmās personas ar sākotnēju NS5A polimorfismu,*
% (n/N)

Pētāmās personas bez sākotnēja NS5A polimorfisma,*
% (n/N)

Pētāmās personas ar sākotnēju NS5A polimorfismu,*
% (n/N)

1.a genotips† 1.b genotips‡

97% (464/476)
99% (259/260)

53% (16/30)
92% (36/39)

100% (51/51)

100% (4/4)

24

4. genotips
(iepriekš ārstēti pacienti)♯

Pētāmās personas bez sākotnēja NS3 polimorfisma,¶
% (n/N)
86% (25/29)

Pētāmās personas ar sākotnēju NS3 polimorfismu,¶ %
(n/N)
100% (7/7)

*NS5A polimorfisms (kas izraisa elbasvīra iedarbīguma samazināšanos vairāk nekā piecas reizes) ietvēra
M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D un Y93C/H/N †Ar 1.a genotipa vīrusu inficētu pētāmo personu, kurām sākotnēji konstatēti ar rezistenci saistīti NS5A
polimorfismi kopējā izplatība apvienotajās analīzēs bija 7% (55/825) ‡ Ar 1.b genotipa vīrusu inficētu pētāmo personu, kurām sākotnēji konstatēti ar rezistenci saistīti NS5A
polimorfismi, kopējā izplatība apvienotajās analīzēs bija 14% (74/540) ¶Izvērtētie NS3 polimorfisma veidi bija aminoskābju substitūcija 36., 54., 55., 56., 80., 107., 122., 132., 155.,
156., 158., 168., 170. un 175. pozīcijā ♯Ar 4. genotipa vīrusu inficētu pētāmo personu, kurām sākotnēji konstatēti ar rezistenci saistīti NS3
polimorfismi, kopējā izplatība apvienotajās analīzēs bija 19% (7/36)

Klīniskā efektivitāte un drošums

Elbasvīra/grazoprevīra (vienlaikus lietojot fiksētas devas kombināciju; EBR/GZR) vai elbasvīra + grazoprevīra (vienlaikus lietojot kā atsevišķus līdzekļus; EBR + GZR) drošumu un efektivitāti vērtēja 8 klīniskos pētījumos aptuveni 2000 pētāmām personām (skatīt 8. tabulu).

Pētījums C-EDGE TN (dubultmaskēts)
C-EDGE COINFECTION (atklāts)

8. tabula. Ar ZEPATIER veiktie pētījumi

Populācija

Pētījuma grupas un ilgums

(Ārstēto pētāmo personu skaits)

1., 4., 6. GT

 EBR/GZR* 12 nedēļas

Iepriekš neārstēti

(N=316)

pacienti ar cirozi vai bez tās

 Placebo 12 nedēļas (N=105)

1., 4., 6. GT Iepriekš neārstēti pacienti ar cirozi
vai bez tās CHV/HIV-1 koinfekcija

 EBR/GZR 12 nedēļas (N=218)

Papildu informācija par pētījumu
Ar placebo kontrolēts pētījums, kurā pētāmās personas tika randomizētas attiecībā 3:1, lai saņemtu: EBR/GZR 12 nedēļas (tūlītējas ārstēšanas grupa [TĀG]) vai placebo 12 nedēļas, pēc tam 12 nedēļas nemaskēti lietojot EBR/GZR (atliktās ārstēšanas grupa (AĀG))

25

Pētījums C-SURFER (dubultmaskēts)
C-WORTHY (atklāts)
C-SCAPE (atklāts)

Populācija 1. GT
Iepriekš neārstēti vai iepriekš ārstēti pacienti ar cirozi
vai bez tās Hroniska nieru
slimība
1., 3. GT Iepriekš neārstēti pacienti ar cirozi
vai bez tās Iepriekš ārstēti
pacienti bez atbildes reakcijas un ar cirozi vai
bez tās Iepriekš neārstēti
pacienti ar CHV/HIV-1 koinfekciju bez
cirozes
4., 6. GT Iepriekš neārstēti
pacienti bez cirozes

Pētījuma grupas un ilgums (Ārstēto pētāmo personu skaits)
 EBR* + GZR* 12 nedēļas (N=122)
 Placebo 12 nedēļas (N=113)
 EBR* + GZR* 8, 12 vai 18 nedēļas (attiecīgi N=31, 136 un 63)
 EBR* + GZR* + RBV† 8, 12 vai 18 nedēļas (attiecīgi N=60, 152 un 65)
 EBR* + GZR* 12 nedēļas (N=14)
 EBR* + GZR* + RBV† 12 nedēļas (N=14)

Papildu informācija par pētījumu
Ar placebo kontrolēts pētījums, kurā piedalījās pētāmās personas ar HNS 4. stadijā (eGFĀ 15–29 ml/min/1,73 m2) vai 5. stadijā (eGFĀ < 15 ml/min/1,73 m2), arī pētāmās personas, kurām veica hemodialīzi, Pētāmās personas tika randomizētas attiecībā 1:1 vienā no šādām ārstēšanas grupām: EBR/GZR 12 nedēļas (TĀG) vai placebo 12 nedēļas, pēc tam 12 nedēļas nemaskēti lietojot EBR + GZR (AĀG). Turklāt 11 pētāmās personas 12 nedēļas saņēma nemaskētu EBR + GZR terapiju (intensīvās PK grupa). Vairāku grupu daudzpakāpju pētījums. Pētāmās personas ar 1. b GT infekciju, bet bez cirozes, tika randomizētas attiecībā 1:1, lai 8 nedēļas saņemtu EBR + GZR kopā ar RBV vai bez tā. TN pētāmās personas ar 3. GT infekciju, bet bez cirozes, tika randomizētas, lai 12 vai 18 nedēļas saņemtu EBR + GZR kopā ar RBV. TN pētāmās personas ar 1. GT infekciju un ar cirozi vai bez tās (ar vienlaicīgu CHV/HIV-1 infekciju vai bez tās) vai pētāmās personas, kurām nebija bijusi atbildes reakcija uz peg-IFN + RBV, tika randomizētas, lai saņemtu EBR + GZR kopā ar RBV vai bez tā 8, 12 vai 18 nedēļas. Pētāmās personas tika randomizētas pētījuma grupās attiecībā 1:1.

26

Pētījums C-EDGE TE (atklāts)
C-SALVAGE (atklāts)
C-EDGE COSTAR (dubultmaskēts)

Populācija
1., 4., 6. GT Iepriekš ārstēti pacienti ar cirozi vai bez tās un ar CHV/HIV-1 koinfekciju vai
bez tās
1. GT Iepriekš veikta ārstēšana ar CHV
proteāzes inhibitoru saturošu shēmu,‡ ar cirozi vai bez
tās
GT 1, 4, 6 TN ar cirozi vai
bez tās Opiātu agonistu
terapija

Pētījuma grupas un ilgums (Ārstēto pētāmo personu skaits)
 EBR/GZR 12 vai 16 nedēļas (attiecīgi N=105 un 105)
 EBR/GZR + RBV† 12 vai 16 nedēļas (attiecīgi N=104 un 106)
 EBR* + GZR* + RBV† 12 nedēļas (N=79)
 EBR/GZR 12 nedēļas (N=201)
 Placebo 12 nedēļas (N=100)

GT = genotips TN = iepriekš neārstēti pacienti TE = iepriekš ārstēti pacienti (iepriekš bijusi neveiksmīga ārstēšana ar interferonu [IFN] vai alfa peginterferonu [peg-IFN] kopā ar ribavirīnu (RBV) vai bez tā vai arī bijusi iepriekš veiktās ārstēšanas nepanesamība) * EBR = 50 mg elbasvīra; GZR = 100 mg grazoprevīra; EBR/GZR= vienlaikus lietojot kā fiksētas devas kombināciju; EBR + GZR = lietoti vienlaicīgi kā atsevišķi līdzekļi †RBV lietoja 800 - 1400 mg kopējā dienas devā atbilstoši ķermeņa masai (skatīt 4.2. apakšpunktu) ‡ Iepriekš bijusi neveiksmīga ārstēšana ar boceprevīru, telaprevīru vai simeprevīru kombinācijā ar peg-IFN + RBV

Papildu informācija par pētījumu
Pētāmās personas tika randomizētas pētījuma grupās attiecībā 1:1:1:1.
Pētāmās personas, kurām iepriekš bija neveiksmīga ārstēšana ar boceprevīru, simeprevīru vai telaprevīru kombinācijā ar peg-IFN + RBV, saņēma EBR + GZR kopā ar RBV 12 nedēļas.
Ar placebo kontrolēts pētījums, kurā pētāmās personas tika randomizētas attiecībā 2:1, lai 12 nedēļas lietotu EBR/GZR (TĀG) vai lai 12 nedēļas lietotu placebo, pēc tam 12 nedēļas nemaskēti lietojot EBR/GZR (AĀG). Pētāmās personas netika izslēgtas vai nepārtrauca pētījumu, pamatojoties uz pozitīvu narkotisko vielu testu urīnā.

Noturīga virusoloģiska atbildes reakcija (SVR – sustained virologic response) bija primārais mērķa kritērijs visos pētījumos, un tā bija definēta kā CHV RNS zem kvantitatīvas noteikšanas apakšējās robežas (LLOQ (lower limit of quantification): 15 CHV RNS SV/ml, izņemot C-WORTHY un CSCAPE [25 CHV RNS SV/ml]) 12 nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas (SVR12).
Pētāmo personu, kuras bija inficētas ar 1.b/1. genotipa vīrusiem, vidējais vecums bija 55 gadi (diapazonā no 22 līdz 82); 61% bija vīrieši, 60% bija baltās rases pārstāvji; 20% bija melnās rases pārstāvji vai afroamerikāņi; 6% bija spāņu izcelsmes vai latīnamerikāņi; 82% personu bija iepriekš neārstētas; 18% personu bija iepriekš ārstētas; vidējais ķermeņa masas indekss bija 26 kg/m2; 64% sākotnējais CHV RNS līmenis pārsniedza 800 000 SV/ml; 22% bija ciroze; 71% bija ne-C/C IL28B alēles (CT vai TT); 18% bija CHV/HIV-1 koinfekcija.

27

9. tabulā parādīti ārstēšanas iznākumi ar 1.b genotipa vīrusu inficētām personām, kas saņēmušas 12 nedēļas ilgu terapiju ar elbasvīru/grazoprevīru.
9. tabula. SVR ar 1.b genotipa† vīrusu inficētām pētāmām personām¶

Sākotnējie rādītāji

SVR EBR kopā ar GZR 12 nedēļas (N=312)

SVR kopumā

96% (301/312)

Iznākums pētāmajām personām bez SVR

Virusoloģiska neveiksme ārstēšanās laikā*

0% (0/312)

Recidīvs Cits‡

1% (4/312) 2% (7/312)

SVR atbilstoši cirozes statusam

Bez cirozes

95% (232/243)

Ar cirozi

100% (69/69)

†Iekļautas četras pētāmās personas, kuras inficētas ar 1. genotipa apakštipu, kas nav ne 1.a, ne 1.b.

¶Iekļautas pētāmās personas no C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY un C-

SURFER. *Iekļautas pētāmās personas ar virusoloģisku uzliesmojumu. ‡Cits: iekļautas pētāmās personas, kuras pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ, nozudušas novērošanas laikā vai

izslēgtas no pētījuma.

Pētāmo personu, kuras bija inficētas ar 1.a genotipa vīrusu, vecuma mediāna bija 54 gadi (diapazonā no 19 līdz 76); 71% bija vīrieši, 71% bija baltās rases pārstāvji; 22% bija melnās rases pārstāvji vai afroamerikāņi; 9% bija spāņu izcelsmes vai latīņamerikāņi; 74% personu bija iepriekš neārstētas; 26% personu bija iepriekš ārstētas; vidējais ķermeņa masas indekss bija 27 kg/m2; 75% sākotnējais CHV RNS līmenis pārsniedza 800 000 SV/ml; 23% bija ciroze; 72% bija ne-C/C IL28B alēles (CT vai TT); 30% bija CHV/HIV-1 koinfekcija.

10. tabulā parādīti ārstēšanas iznākumi ar 1.a genotipa vīrusu inficētām personām, kuras saņēmušas 12 nedēļu ilgu terapiju ar elbasvīru/grazoprevīru vai 16 nedēļas ilgu terapiju ar elbasvīru/grazoprevīru un ribavirīnu.

28

10. tabula. SVR ar 1.a genotipa vīrusu inficētām pētāmām personām¶

Sākotnējie raksturlielumi
SVR kopumā Iznākums pētāmām personām bez SVR Virusoloģiska neveiksme ārstēšanās laikā*
Recidīvs Cits‡

EBR kopā ar GZR 12 nedēļas N=519
93% (483/519)

SVR EBR kopā ar GZR + RBV 16 nedēļas N=58 95% (55/58)

1% (3/519) 4% (23/519) 2% (10/519)

0% (0/58) 0% (0/58) 5% (3/58)

SVR atbilstoši cirozes statusam

Bez cirozes

93% (379/408)

92% (33/36)

Ar cirozi

94% (104/111)

100% (22/22)

SVR atbilstoši sākotnējam ar NS5A rezistenci saistītam polimorfisma statusam†, §

Nav

97% (464/476)

100% (51/51)

Ir

53% (16/30)

100% (4/4)

SVR atbilstoši sākotnējam CHV RNS <= 800 000 SV/ml > 800 000 SV/ml

98% (135/138) 91% (348/381)

100% (9/9) 94% (46/49)

¶Ietver pētāmās personas no C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY un C-
SURFER.
*Ietver pētāmās personas ar virusoloģisku uzliesmojumu. ‡Cits ietver pētāmās personas, kuras pārtraukušas ārstēšanu nevēlamas blakusparādības dēļ, nozudušas
novērošanas laikā vai izslēgtas no pētījuma. †Ietver pētāmās personas ar sākotnējiem sekvences datiem, kuri sasniedza SVR12 vai atbilda virusoloģiskas
neveiksmes kritērijiem. §GT1.a NS5A polimorfismi: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D un Y93C/H/N.

Pētāmo personu, kuras bija inficētas ar 4. genotipa vīrusu, vecuma mediāna bija 51 gads (diapazonā no 28 līdz 75); 66% bija vīrieši, 88% bija baltās rases pārstāvji; 8% bija melnās rases pārstāvji vai afroamerikāņi; 11% bija spāņu izcelsmes vai latīņamerikāņi; 77% personu bija iepriekš neārstētas; 23% personu bija iepriekš ārstētas; vidējais ķermeņa masas indekss bija 25 kg/m2; 56% sākotnējais CHV RNS līmenis pārsniedza 800 000 SV/ml; 22% bija ciroze; 73% bija ne-C/C IL28B alēles (CT vai TT); 40% bija CHV/HIV-1 koinfekcija.

11. tabulā parādīti ārstēšanas iznākumi ar 4. genotipa vīrusu inficētām personām, kuras saņēmušas 12 nedēļu ilgu terapiju ar elbasvīru/grazoprevīru vai 16 nedēļas ilgu terapiju ar elbasvīru/grazoprevīru un ribavirīnu.

29

11. tabula. SVR ar 4. genotipa vīrusu inficētām pētāmām personām¶

Sākotnējie raksturlielumi

SVR

EBR kopā ar GZR 12 nedēļas

EBR kopā ar GZR + RBV 16 nedēļas

N=65

N=8

SVR kopumā

94% (61/65)

100% (8/8)

Iznākums pētāmām personām bez SVR
Virusoloģiska neveiksme ārstēšanās laikā*
Recidīvs† Cits‡

0% (0/65) 3% (2/65) 3% (2/65)

0% (0/8) 0% (0/8) 0% (0/8)

SVR atbilstoši cirozes statusam Bez cirozes§

96% (51/53)

100% (4/4)

Ar cirozi

83% (10/12)

100% (4/4)

SVR atbilstoši sākotnējam CHV RNS

<= 800 000 SV/ml‡

93% (27/29)

100% (3/3)

> 800 000 SV/ml†

94% (34/36)

100% (5/5)

¶Ietver pētāmās personas no C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE un C-SCAPE.

*Ietver pētāmās personas ar virusoloģisku uzliesmojumu. †Abām pētāmajām personām ar recidīvu sākotnējais CHV RNS bija > 800 000 SV/ml. ‡Abām pētāmajām personām, kuras nesasniedza SVR citu iemeslu dēļ nekā virusoloģiska neveiksme, sākotnējais

CHV RNS bija <= 800 000 SV/ml. §Ietver vienu pētāmo personu ar cirozes statusu “nezināms” pētījumā C-SCAPE.

Klīniskais pētījums pacientiem ar 1. genotipa C hepatīta vīrusa infekciju un progresējošu hronisku nieru slimību Pētījumā C-SURFER SVR kopumā sasniedza 94% (115/122) pētāmo personu, kuras saņēma EBR + GZR 12 nedēļas.

Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ZEPATIER vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās hroniska C hepatīta ārstēšanā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Pēc elbasvīra/grazoprevīra lietošanas ar CHV inficētām pētāmām personām elbasvīra maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta ar mediāno Tmax 3 stundas (diapazonā no 3 līdz 6 stundām); grazoprevīra maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta ar mediāno Tmax 2 stundas (diapazonā no 30 minūtēm līdz 3 stundām). Absolūtā biopieejamība elbasvīram paredzama 32%. Absolūtā biopieejamība grazoprevīram pēc vienreizējas 200 mg devas ir diapazonā no 15% līdz 27% un pēc vairākkārtējas 200 mg devas ir diapazonā no 20% līdz 40%.
Relatīvi salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā, vienreizējas elbasvīra/grazoprevīra devas lietošana kopā ar treknu (900 kcal, 500 kcal no taukiem) maltīti veselām pētāmām personām izraisīja elbasvīra AUC0-inf un Cmax samazināšanos attiecīgi par aptuveni 11% un 15% un grazoprevīra AUC0-inf un Cmax palielināšanos attiecīgi aptuveni 1,5 un 2,8 reizes. Šīs elbasvīra un grazoprevīra iedarbības atšķirības nav klīniski nozīmīgas, tādēļ elbasvīru/grazoprevīru var lietot neatkarīgi no uztura.

30

Elbasvīra farmakokinētika veselām un ar CHV inficētām pētāmām personām ir līdzīga. Grazoprevīra ekspozīcija pēc perorālas lietošanas ar CHV inficētām personām ir aptuveni divas reizes lielāka nekā veselām pētāmām personām. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas modelēšanu ar CHV inficētām pētāmām personām bez cirozes, elbasvīra ģeometriskais vidējais līdzsvara stāvokļa AUC0-24 un Cmax, lietojot 50 mg, bija attiecīgi 2180 nM•hr un 137 nM; grazoprevīra ģeometriskais vidējais līdzsvara stāvokļa AUC0-24 un Cmax, lietojot 100 mg, bija attiecīgi 1860 nM•hr un 220 nM. Pēc elbasvīra/grazoprevīra lietošanas vienreiz dienā ar CHV inficētām pētāmām personām grazoprevīrs un elbasvīrs līdzsvara koncentrāciju sasniedza aptuveni sešu dienu laikā.
Izkliede Elbasvīrs un grazoprevīrs plaši (attiecīgi >99,9% un 98,8%) saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām. Gan elbasvīrs, gan grazoprevīrs saistās ar cilvēka seruma albumīnu un 1-skābo glikoproteīnu. Pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām nav būtiski izmainīta.
Eliminācija Ģeometriskais vidējais šķietamais terminālais pusperiods (ģeometriskais vidējais variāciju koeficients %) ir aptuveni 24 stundas (24%), lietojot 50 mg elbasvīra un aptuveni 31 stunda (34%), lietojot 100 mg grazoprevīra ar CHV inficētām pētāmām personām.
Biotransformācija Elbasvīrs un grazoprevīrs daļēji tiek eliminēti oksidatīvā metabolisma veidā, ko īsteno galvenokārt CYP3A. Ne elbasvīra, ne grazoprevīra cirkulējoši metabolīti cilvēka plazmā nav konstatēti.
Izvadīšana Elbasvīra un grazoprevīra primārais eliminācijas ceļš ir ar izkārnījumiem; izkārnījumos konstatēja gandrīz visu (>90%) radioloģiski iezīmēto devu, salīdzinot ar <1% urīnā.
Linearitāte/nelinearitāte Lietojot 5 - 100 mg vienreiz dienā, elbasvīra farmakokinētika bija aptuveni proporcionāla devai. Lietojot 10 - 800 mg vienreiz dienā ar CHV inficētām pētāmām personām, grazoprevīra farmakokinētika palielinājās vairāk nekā proporcionāli devai.
Farmakokinētika īpašās pacientu grupās
Nieru darbības traucējumi Salīdzinot ar CHV neinficētām pētāmām personām ar normālu nieru darbību (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2), ar CHV neinficētām pētāmām personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), kurām neveic dialīzi, elbasvīra un grazoprevīra AUC vērtības bija palielinājušās attiecīgi par 86% un 65%. Salīdzinot ar pētāmām personām, kurām ir normāla nieru darbība, ar CHV neinficētām pētāmām personām, kurām ir no dialīzes atkarīgi smagi nieru darbības traucējumi, grazoprevīra un elbasvīra AUC vērtības nemainījās. Dializāta paraugos elbasvīra koncentrāciju kvantiatīvi noteikt nebija iespējams. Četru stundu ilga dialīzes seansa laikā dializātā konstatēja mazāk nekā 0,5% grazoprevīra.
Salīdzinot ar grazoprevīra AUC pētāmām personām bez smagiem nieru darbības traucējumiem, populācijas farmakokinētikas analīzē ar CHV inficētām pētāmām personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem elbasvīra un grazoprevīra AUC bija par attiecīgi 25% un 10% lielāks no dialīzes atkarīgām personām un par attiecīgi 46% un 40% lielāks, ja persona nav atkarīga no dialīzes.
Aknu darbības traucējumi Ar CHV neinficētām pētāmām personām ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas [CP-A], punktu skaits 5 – 6) elbasvīra AUC0-inf bija samazinājies par 40% un grazoprevīra līdzsvara stāvokļa AUC0-24 bija palielinājies par 70%, salīdzinot ar atbilstošām veselām pētāmām personām.
31

Ar CHV neinficētām pētāmām personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas [CP-B], punktu skaits 7 – 9) un ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas [CP-C], punktu skaits 10 – 15) elbasvīra AUC samazinājās par attiecīgi 28% un 12%, bet grazoprevīra līdzsvara stāvokļa AUC0-24 palielinājās attiecīgi 5 un 12 reizes, salīdzinot ar atbilstošām veselām pētāmām personām (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).
Populācijas FK analīzēs ar CHV inficētiem 2. un 3. fāzes pētījumos iekļautiem pacientiem pierādīts, ka ar CHV inficētiem pacientiem ar kompensētu cirozi (visiem CP-A pakāpe) grazoprevīra līdzsvara stāvokļa AUC0-24 palielinājās par aptuveni 65%, salīdzinot ar CHV inficētiem pacientiem bez cirozes, bet elbasvīra līdzsvara stāvokļa AUC bija līdzīgs (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Elbasvīra/grazoprevīra farmakokinētika bērniem līdz 18 gadu vecumam nav pētīta (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki Populācijas farmakokinētikas analīzēs aprēķināts, ka elbasvīra un grazoprevīra AUC par 65 gadiem vecākām pētāmām personām salīdzinājumā ar jaunām pētāmām personām ir attiecīgi par 16% un 45% lielāks. Šīs izmaiņas nav klīniski nozīmīgas; tādēļ vecuma dēļ elbasvīra/grazoprevīra deva nav jāpielāgo (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Dzimums Populācijas farmakokinētikas analīzēs aprēķināts, ka grazoprevīra un elbasvīra AUC sievietēm salīdzinājumā ar vīriešiem ir par attiecīgi 30% un 50% lielāks. Šīs izmaiņas nav klīniski nozīmīgas, tādēļ dzimuma dēļ elbasvīra/grazoprevīra deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ķermeņa masa/ĶMI Populācijas farmakokinētikas analīzēs ķermeņa masa elbasvīra farmakokinētiku neietekmēja. Aprēķināts, ka pētāmām personām, kuras sver 53 kg, grazoprevīra AUC ir par 15% lielāks nekā personām, kuras sver 77 kg. Šī izmaiņa attiecībā uz grazoprevīru nav klīniski nozīmīga. Tādēļ, ņemot vērā ķermeņa masu/ĶMI, elbasvīra/grazoprevīra deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Rase/etniskā piederība Populācijas farmakokinētikas analīzēs aprēķināts, ka elbasvīra un grazoprevīra AUC aziātiem salīdzinājumā ar baltās rases pārstāvjiem ir par attiecīgi 15% un 50% lielāks. Populācijas farmakokinētikas aprēķini par elbasvīra un grazoprevīra iedarbību baltās rases pārstāvjiem un melnās rases pārstāvjiem/afroamerikāņiem bija līdzīgi. Šīs izmaiņas nav klīniski nozīmīgas, tādēļ rases/etniskās piederības dēļ elbasvīra/grazoprevīra deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos ar grazoprevīru vai elbasvīru iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam. Neklīniskajos pētījumos ietekmi novēroja tikai tad, ja iedarbība būtiski pārsniedz maksimālo iedarbību cilvēka organismā, un tas liecina, ka tās nozīmīgums attiecībā uz klīnisku izmantošanu ir ierobežots. Kancerogenitātes pētījumi ar grazoprevīru un elbasvīru nav veikti.
Embrija/augļa un postnatālā attīstība
Elbasvīrs Lietojot elbasvīru žurkām un trušiem, arī ar lielākajām testētajam devām (iedarbībai žurku un trušu organismā pārsniedzot iedarbību cilvēkiem attiecīgi aptuveni 9- un 17 reizes) nenovēroja nevēlamu ietekmi uz embrija/augļa attīstību vai postnatālo attīstību. Pierādīts, ka žurku un trušu organismā elbasvīrs šķērso placentāro barjeru. Laktācijas periodā elbasvīrs izdalījās žurku mātīšu pienā, kur tā koncentrācija bija 4 reizes augstāka par koncentrāciju mātītes plazmā.
32

Grazoprevīrs Lietojot grazoprevīru žurkām un trušiem, arī ar lielākajām testētajam devām (iedarbībai žurku un trušu organismā pārsniedzot iedarbību cilvēkiem attiecīgi aptuveni 79- un 39 reizes) nenovēroja nevēlamu ietekmi uz embrija/augļa attīstību vai postnatālo attīstību. Pierādīts, ka žurku un trušu organismā grazoprevīrs šķērso placentāro barjeru. Laktācijas periodā grazoprevīrs izdalījās žurku mātīšu pienā, kur tā koncentrācija atbilda < 1 reizei, salīdzinot ar koncentrāciju mātītes plazmā.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Nātrija laurilsulfāts E vitamīna polietilēnglikola sukcināts Kopovidons Hipromeloze Mikrokristāliska celuloze Mannīts Laktozes monohidrāts Kroskarmelozes nātrija sāls Nātrija hlorīds Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds Magnija stearāts
Apvalks Laktozes monohidrāts Hipromeloze Titāna dioksīds Triacetīns Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Melnais dzelzs oksīds (E172) Karnaubas vasks
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Līdz lietošanai uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Tabletes ir iepakotas kartona kastītē, kurā ir divas (2) kartona plāksnītes. Katrā kartona plāksnītē ir iestrādāti divi (2) alumīnija blisteri, kur katrā ir 7 tabletes. Iepakojumā kopā ir 28 tabletes.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
33

7. REĢISTRACIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1119/001 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2016.gada 22. jūlijs 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
34

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
35

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Schering-Plough Labo N.V. Industriepark 30 - Zone A 2220 Heist-op-den-Berg BEĻĢIJA

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.

Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

 Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Apraksts

Izpildes termiņš

Lai vērtētu ar Zepatier saistītas hepatocelulāras karcinomas recidīvu rašanos, reģistrācijas apliecības īpašniekam, pamatojoties uz apstiprināto protokolu un izmantojot labi definētas pacientu grupas kohortas datus, jāveic prospektīvs drošuma pētījums un jāiesniedz tā rezultāti. Pētījuma gala ziņojums jāiesniedz līdz:

2023. gada 2. ceturksnim

36

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
37

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
38

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Ārējā kartona kastīte
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ZEPATIER 50 mg/100 mg apvalkotās tabletes elbasvir/grazoprevir
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 50 mg elbasvīra un 100 mg grazoprevīra .
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi un nātriju. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 28 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
39

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1119/001 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ ZEPATIER 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
40

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA Iekšējā plāksnīte
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ZEPATIER 50 mg/100 mg apvalkotās tabletes elbasvir/grazoprevir
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 50 mg elbasvīra un 100 mg grazoprevīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi un nātriju. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 14 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. P. O. T. C. Pk. S. Sv.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
41

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE MSD + logotips 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1119/001 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ ZEPATIER
42

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERIEM VAI PLĀKSNĪTĒM IEKŠĒJĀ PLĀKSNĪTĒ IELĪMĒTAIS BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ZEPATIER elbasvirum/grazoprevirum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA MSD logo
43

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
44

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
ZEPATIER 50 mg/100 mg apvalkotās tabletes elbasvirum/grazoprevirum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.  Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.  Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.  Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir ZEPATIER un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms ZEPATIER lietošanas 3. Kā lietot ZEPATIER 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt ZEPATIER 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir ZEPATIER un kādam nolūkam to lieto
Kas ir ZEPATIER ZEPATIER ir pretvīrusu līdzeklis, kas satur aktīvās vielas elbasvīru un grazoprevīru.
Kādam nolūkam ZEPATIER lieto ZEPATIER lieto, lai ārstētu ilgstošu C hepatītu 18 gadus veciem un vecākiem pieaugušajiem.
Kā ZEPATIER darbojas C hepatīta vīruss inficē aknas. Zāļu aktīvās vielas darbojas kopā, bloķējot divas dažādas olbaltumvielas, kas C hepatīta vīrusam nepieciešamas augšanai un vairošanās procesam. Tas ļauj pilnībā izskaust infekciju no organisma.
ZEPATIER reizēm lieto kopā ar citām zālēm, ribavirīnu.
Ļoti svarīgi, lai Jūs izlasītu arī to zāļu lietošanas instrukcijas, kuras lietosiet vienlaicīgi ar ZEPATIER. Ja Jums rodas jebkādi jautājumi par Jūsu zālēm, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
2. Kas Jums jāzina pirms ZEPATIER lietošanas
Nelietojiet ZEPATIER šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret elbasvīru, grazoprevīru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu
sastāvdaļu;  ja Jums ir noteikti vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi;  ja Jūs lietojat jebkuras no šādām zālēm:
o rifampicīnu, ko parasti izmanto tuberkulozes ārstēšanai; o HIV proteāzes inhibitorus, piemēram, atazanavīru, darunavīru, lopinavīru, sahinavīru vai
tipranavīru;
45

o efavirenzu vai etravirīnu HIV infekcijas ārstēšanai; o elvitegravīru/kobicistatu/emtricitabīnu/tenofovīra dizoproksila fumarātu vai
elvitegravīru/kobicistatu/emtricitabīnu/tenofovīra alafenamīdu HIV infekcijas ārstēšanai; o ciklosporīnu, lai apturētu pārstādīta orgāna atgrūšanu vai lai ārstētu smagas acu, nieru,
locītavu vai ādas iekaisuma slimības; o bosentānu plaušu artēriju hipertensijas ārstēšanai; o karbamazepīnu vai fenitoīnu, ko galvenokārt lieto epilepsijas un krampju ārstēšanai; o modafinilu, lai palīdzētu cilvēkiem, kas nespēj palikt nomodā; o divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum, augu izcelsmes zāles) depresijas vai citu
traucējumu ārstēšanai.
Ja Jūs ZEPATIER lietojat kopā ar ribavirīnu, lūdzu, izlasiet "Nelietojiet šādos gadījumos" sadaļu ribavirīna lietošanas instrukcijā. Ja neesat pārliecināts par lietošanas instrukcijā sniegto informāciju, lūdzu, sazinieties ar savu ārstu vai farmaceitu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms ZEPATIER lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu:  ja pašlaik ir vai kādreiz ir bijusi B hepatīta vīrusinfekcija, jo šajā gadījumā ārsts, iespējams, Jūs
vēlēsies novērot stingrāk;  ja kādreiz esat lietojis/usi jebkuras zāles C hepatīta ārstēšanai;  ja ir citi aknu darbības traucējumi, izņemot C hepatītu;  ja ir veikta aknu transplantācija;  ja ir cukura diabēts. Uzsākot ārstēšanu ar ZEPATIER, var būt nepieciešams rūpīgāk uzraudzīt
glikozes līmeni asinīs un/vai pielāgot pretdiabēta zāļu lietošanu. Dažiem cukura diabēta pacientiem, uzsākot ārstēšanu ar tādām zālēm kā ZEPATIER, tika novērots pazemināts cukura līmenis asinīs (hipoglikēmija).  ja ir kādas citas slimības.
Asins analīzes Ārsts Jums pārbaudīs asinis pirms ārstēšanas ar ZEPATIER, tās laikā un pēc tam. Tas nepieciešams, lai Jūsu ārsts varētu:  nolemt, vai Jums ir jālieto ZEPATIER un cik ilgi tas jādara;  nolemt, kādas citas zāles Jums jālieto kopā ar ZEPATIER un cik ilgi tas jādara;  pārbaudīt blakusparādības;  pārbaudīt, vai ārstēšana ir bijusi efektīva un vai Jūs esat atbrīvojies no C hepatīta;  pārbaudīt Jūsu aknu darbību - nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums ir kādas no šīm aknu
darbības traucējumu pazīmēm: ēstgribas zudums; slikta dūša vai vemšana; nogurums vai vājums; ādas vai acu iekrāsošanās dzeltenā krāsā; izkārnījumu krāsas pārmaiņas. Šo simptomu gadījumā ārsts var vēlēties veikt Jums asins pārbaudi, lai noskaidrotu, kā darbojas Jūsu aknas.
Bērni un pusaudži ZEPATIER nav paredzēts lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo ZEPATIER nav pārbaudīts šajā vecuma grupā.
Citas zāles un ZEPATIER Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz augu izcelsmes un bezrecepšu zālēm. Izveidojiet lietoto zāļu sarakstu un, saņemot jaunas zāles, parādiet to savam ārstam un farmaceitam.
Ir dažas zāles, kuras nedrīkst lietot kopā ar ZEPATIER. Lūdzu augstāk skatīt sadaļu “Nelietojiet ZEPATIER, ja Jūs lietojat jebkuras no šādām zālēm”.
Pirms ZEPATIER lietošanas Jums jāinformē ārsts par šādu zāļu lietošanu:  iekšķīgi lietojamu ketokonazolu sēnīšu infekcijas ārstēšanai;  takrolimu transplantētu orgānu atgrūšanas reakcijas novēršanai;  dabigatrānu asins recekļu (trombu) veidošanās novēršanai;
46

 rosuvastatīnu, atorvastatīnu, fluvastatīnu, simvastatīnu vai lovastatīnu holesterīna līmeņa pazemināšanai asinīs;
 sunitinibu, lai ārstētu konkrētu vēža veidu;  varfarīnu un citām līdzīgām zālēm, ko sauc par K vitamīna antagonistiem un ko lieto asins
sašķidrināšanai. Ārstam var būt nepieciešams veikt biežāk asins analīzes, lai pārbaudītu, cik labi var sarecēt Jūsu asinis.
Jūsu ārstam var nākties mainīt zāles vai šo zāļu devas.
Ja kaut kas no iepriekš minētā ir attiecināms uz Jums (vai Jūs neesat par to pārliecināts), konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu pirms ZEPATIER lietošanas.
Grūtniecība un kontracepcija ZEPATIER ietekme uz grūtniecību nav zināma. Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
ZEPATIER kopā ar ribavirīnu  Jums nedrīkst iestāties grūtniecība, ja lietojat ZEPATIER kopā ar ribavirīnu. Ribavirīns var būt
ļoti kaitīgs nedzimušam bērnam. Tas nozīmē, ka tad, ja ir kāda iespējamība, ka Jums vai Jūsu partnerei var iestāties grūtniecība, Jums un Jūsu partnerei jāievēro īpaša piesardzība dzimumattiecībās.  Jums vai Jūsu partnerei jālieto efektīvs kontracepcijas līdzeklis ārstēšanas ar ZEPATIER un ribavirīnu laikā un kādu laiku pēc tam. Konsultējieties ar savu ārstu par Jums piemērotām dažādām kontracepcijas metodēm.  Ja Jums vai Jūsu partnerei iestājas grūtniecība ZEPATIER un ribavirīna lietošanas laikā vai turpmākajos mēnešos, nekavējoties informējiet ārstu.  Ļoti svarīgi, lai Jūs ļoti rūpīgi izlasītu ribavirīna lietošanas instrukcijā sniegto informāciju par grūtniecību un kontracepciju. Svarīgi, lai šo informāciju izlasītu gan vīrieši, gan sievietes.
Barošana ar krūti Ja Jūs barojat bērnu ar krūti, pirms ZEPATIER lietošanas konsultējieties ar ārstu. Nav zināms, vai abas ZEPATIER sastāvā esošās zāles izdalās cilvēka mātes pienā.
Ja Jūs lietojat ZEPATIER kopā ar ribavirīnu, izlasiet arī sadaļas "Grūtniecība" un "Barošana ar krūti" šo zāļu lietošanas instrukcijā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nav zināms, vai ZEPATIER ietekmēs Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus, lietot instrumentus vai apkalpot mehānismus.
ZEPATIER satur laktozi un nātriju ZEPATIER satur laktozes monohidrātu. Ja Jums ir laktozes nepanesamība vai ārsts ir teicis, ka Jums ir dažu cukuru nepanesamība, konsultējieties ar ārstu pirms šo zāļu lietošanas. ZEPATIER satur nātriju. Ja Jums jāievēro diēta ar zemu nātrija saturu, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot ZEPATIER
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Ja kādreiz esat lietojis kādas zāles C hepatīta ārstēšanai vai arī Jums ir kāds cits medicīnisks traucējums, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu pirms ZEPATIER lietošanas.
Cik daudz zāļu jālieto Ieteicamā deva ir viena tablete vienreiz dienā neatkarīgi no uztura. Ārsts Jums pateiks, cik nedēļas Jums jālieto ZEPATIER.
47

Lietojiet tableti veselā veidā kopā ar uzturu vai bez tā. Tableti nedrīkst sakost, saspiest vai sadalīt. Ja Jums ir grūti norīt tabletes, pastāstiet to ārstam vai farmaceitam.
Ja esat lietojis ZEPATIER vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis ZEPATIER vairāk nekā noteikts, nekavējoties konsultējieties ar ārstu. Paņemiet zāļu iepakojumu līdzi, lai varētu parādīt ārstam, ko Jūs esat lietojis.
Ja esat aizmirsis lietot ZEPATIER Ir svarīgi neizlaist šo zāļu devu. Ja esat izlaidis devu, aprēķiniet, cik ilgs laiks ir pagājis kopš brīža, kad Jums vajadzēja lietot ZEPATIER.  Ja kopš brīža, kad Jums vajadzēja lietot devu, ir pagājušas mazāk nekā 16 stundas, lietojiet
izlaisto devu pēc iespējas ātrāk. Pēc tam lietojiet nākamo devu ierastajā laikā.  Ja kopš brīža, kad Jums vajadzēja lietot devu, ir pagājušas vairāk nekā 16 stundas, nelietojiet
izlaisto devu. Pagaidiet un lietojiet nākamo devu ierastajā laikā.  Nelietojiet dubultu devu (divas devas uzreiz), lai kompensētu aizmirsto devu.
Nepārtrauciet ZEPATIER lietošanu Nepārtrauciet lietot šīs zāles, ja vien to darīt neliek Jūsu ārsts. Ir ļoti svarīgi pabeigt pilnu ārstēšanas kursu. Tādējādi zālēm būs dota vislabākā iespēja ārstēt C hepatītu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Lietojot šīs zāles, var rasties šādas blakusparādības:
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja pamanāt kādu no šīm blakusparādībām.
Ļoti bieži: var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem  ļoti stiprs nogurums (nespēks);  galvassāpes.
Bieži: var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem
 slikta dūša (nelabums);  vājums vai enerģijas trūkums (astēnija);  nieze;  caureja;  miega traucējumi (bezmiegs);  sāpes locītavās jeb pietūkušas sāpīgas locītavas;  aizcietējumi;  reibonis;  ēstgribas zudums;  pastiprināta uzbudināmība;  muskuļu sāpes;  sāpes vēderā;  neparasta matu izkrišana vai mati kļūst plānāki;  nervozitāte (nemiers);  depresija;  sausa mute;  vemšana.
Retāk: var rasties 1 no 100 cilvēkiem
 izmainīti aknu funkciju laboratoriskie rādītāji.
48

Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt ZEPATIER
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera iepakojuma pēc "Derīgs līdz" vai "EXP". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Līdz lietošanai uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko ZEPATIER satur

 Aktīvās vielas ir elbasvīrs un grazoprevīrs. Katra apvalkotā tablete satur 50 mg elbasvīra un 100 mg grazoprevīra.

 Citas sastāvdaļas Tabletes kodols: nātrija laurilsulfāts, E vitamīna polietilēnglikola sukcināts, kopovidons, hipromeloze, mikrokristāliska celuloze, mannīts, laktozes monohidrāts, kroskarmelozes nātrija sāls, nātrija hlorīds, koloidāls bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts Apvalks: laktozes monohidrāts, hipromeloze, titāna dioksīds, triacetīns, dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172), melnais dzelzs oksīds (E172), karnaubas vasks

ZEPATIER ārējais izskats un iepakojums Apvalkotās tabletes ir bēšas, ovālas, ar iespiedumu "770" vienā pusē un gludas otrā pusē. Tablete ir 21 mm gara un 10 mm plata. Tabletes ir iepakotas kastītē, kurā ir divas kartona plāksnītes. Katrā plāksnītē ir divi 7 tabletes saturoši alumīnija blisteri. Katrā kastītē kopumā ir 28 tabletes.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande

Ražotājs Schering-Plough Labo NV Industriepark 30 – Zone A B-2220 Heist-op-den-Berg Beļģija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

BE/LU MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com

LT UAB Merck Sharp & Dohme Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com

49

BG Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com

HU MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com

CZ Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com

MT Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com

DK MSD Danmark ApS Tlf: +45 4482 4000 dkmail@merck.com

NL Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 99 99 000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com

DE MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612) e-mail@msd.de

NO MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no

EE Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com

AT Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com

EL MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε. Τηλ: + 30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com

PL MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com

ES Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@merck.com

PT Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 446 5700 inform_pt@merck.com

FR MSD France Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

RO Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com

HR Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 66 11 333 croatia_info@merck.com

SI Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com

IE Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com

SK Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com

IS Vistor hf. Sími: +354 535 7000

FI MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650 info@msd.fi

50

IT MSD Italia S.r.l. Tel: +39 06 361911 medicalinformation.it@merck.com
CY Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com
LV SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck.com

SE Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 medicinskinfo@merck.com
UK Merck Sharp & Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medicalinformationuk@merck.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}.
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

51