Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

ZAVEDOS 5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

ZAVEDOS 10 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

ZAVEDOS 5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

Flakons satur 5 mg idarubicīna hidrohlorīda (idarubicini hydrochloridum).

ZAVEDOS 10 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

Flakons satur 10 mg idarubicīna hidrohlorīda (idarubicini hydrochloridum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katrs ZAVEDOS 5 mg flakons satur 50 mg laktozes.

Katrs ZAVEDOS 10 mg flakons satur 100 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai.

ZAVEDOS ir sarkanīgi-oranžs pulveris.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Idarubicīna hidrohlorīds ir antimitotisks un citotoksisks līdzeklis, ko bieži izmanto kombinētas ķīmijterapijas shēmās, kas ietver citus citotoksiskus līdzekļus (skatīt 4.2. apakšpunktu). Idarubicīna hidrohlorīds ir paredzēts lietošanai šādu audzēju terapijai:

pieaugušie

Akūta nelimfoleikoze (ANLL; saukta arī par akūtu mieloleikozi [AML]) remisijas ierosināšanai kā pirmās izvēles terapija vai remisijas ierosināšanai pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru slimības gaitu.

Akūta limfoleikoze (ALL) kā otrās izvēles terapija;

bērni

Akūta mieloleikoze (ANLL/AML) remisijas ierosināšanai kā pirmās izvēles terapija kombinācijā ar citarabīnu iepriekš neārstētiem bērniem.

Akūta limfoleikoze (ALL) kā otrās izvēles terapija.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

ZAVEDOS paredzēts tikai intravenozai lietošanai.

Idarubicīna hidrohlorīdu, pagatavojama vai lietošanai gatava šķīduma veidā, jāievada tikai intravenozi (i.v.) (skatīt 6.6. apakšpunktu). Ievadīt lēnas 5-10 minūšu ilgas infūzijas veidā izmantojot intravenozo katetru 0,9% nātrija hlorīda vai 5% dekstrozes šķīdumā. Tieša ievadīšana vēnā nav ieteicama, jo pastāv risks ievadīt ārpus asinsvada; ekstravazācija var rasties arī tad, ja, atvelkot adatu, šļircē ieplūst adekvāts asins daudzums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

ANLL/AML

Pieaugušie: pacientiem ar ANLL/AML ieteicamā deva intravenozai ievadīšanai ir 12 mg/m² dienā 3 dienas pēc kārtas, kombinācijā ar citarabīnu. Idarubicīna hidrohlorīdu var ievadīt arī devā 8 mg/m² dienā 5 dienas pēc kārtas monoterapijā vai kombinētās terapijas sastāvā.

Bērni: pacientiem ar ANLL/AML ieteicamā idarubicīna hidrohlorīda deva kombinācijā ar citarabīnu ir 10-12 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma, ko ievada lēnas intravenozas injekcijas veidā vienu reizi dienā 3 dienas pēc kārtas.

ALL

Pieaugušie: pacientiem ar ALL ieteicamā deva, lietojot intravenozi monoterapijā, ir 12 mg/m² dienā 3 dienas pēc kārtas.

Bērni: pacientiem ar ALL ieteicamā deva, lietojot intravenozi monoterapijā, ir 10 mg/m² dienā 3 dienas pēc kārtas.

PIEZĪME: šīs ir vispārējas vadlīnijas. Precīzas devas skatīt atbilstošos protokolos.

Izvēloties devu, jāņem vērā arī pacienta asins analīžu rādītāji un pārējo citotoksisko līdzekļu devas, ja zāles lieto kombinētas terapijas sastāvā.

Devas pielāgošana

Aknu vai nieru darbības traucējumi

Tā kā dati par zāļu lietošanu pacientiem ar aknu un/vai nieru darbības traucējumiem ir ierobežoti un specifiskas devu rekomendācijas nav pieejamas, pacientiem, kam seruma bilirubīna un/vai kreatinīna līmenis pārsniedz 2,0 mg%, jāapsver nepieciešamība samazināt devu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Idarubicīna hidrohlorīdu nedrīkst nozīmēt pacientiem ar smagiem aknu un/vai nieru darbības traucējumiem.

Pacientiem ar smagu mukozītu otrs ārstēšanas kurss jāatliek līdz blakusparādību izzušanai un ieteicamā deva jāsamazina par 25%.

4.3. Kontrindikācijas

Idarubicīns ir kontrindicēts pacientiem

ar paaugstinātu jutību pret idarubicīnu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, citiem antraciklīniem vai antracēndioniem,

ar smagiem aknu darbības traucējumiem,

ar smagiem nieru darbības traucējumiem,

ar smagu kardiomiopātiju,

ar nesen pārciestu miokarda infarktu,

ar smagu aritmiju,

ar persistējošu mielosupresiju,

ar iepriekš lietotu maksimālo kumulatīvo idarubicīna hidrohlorīda un/vai citu antraciklīnu un antracēndionu devu (skatīt 4.4. apakšpunktu),

kas baro bērnu ar krūti; terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji

Idarubicīns jālieto tikai citotoksisko līdzekļu lietošanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā. Tas nodrošinās tūlītēju un efektīvu pašas slimības smagu komplikācijas ārstēšanu, un/vai terapijas izsaukto komplikāciju ārstēšanu (piem., asiņošana un ģeneralizēta infekcija). Pirms terapijas uzsākšanas ar idarubicīna hidrohlorīdu pacientam jāatkopjas no iepriekš lietotu citotoksisko līdzekļu izraisītas akūtas toksicitātes (piemēram, stomatīts, neitropēnija, trombocitopēnija un ģeneralizēta infekcija).

Sirds funkcija

Antraciklīnu terapijas laikā pastāv kardiotoksicitātes risks. Tā var izpausties kā agrīns (akūts) vai vēlīns (aizkavēts) notikums.

Agrīni (akūti) notikumi

Agrīnas idarubicīna kardiotoksicitātes izpausmes galvenokārt ir sinusa tahikardija un/vai izmaiņas elektrokardiogrammā (EKG), piemēram, nespecifiskas ST-T viļņa pārmaiņas. Ziņots arī par tahiaritmiju, ieskaitot priekšlaicīgas kambaru kontrakcijas un ventrikulāru tahikardiju, bradikardiju, kā arī atrioventrikulāro un Hisa kūlīša zaru blokādi. Vēlīna kardiotoksicitāte saistībā ar šiem notikumiem nav obligāta, tie reti ir klīniski nozīmīgi un terapija to dēļ parasti nav jāpārtrauc.

Vēlīni (aizkavēti) notikumi

Aizkavēta kardiotoksicitāte parasti attīstās vēlāk, terapijas laikā vai 2-3 mēnešu laikā pēc terapijas pārtraukšanas, taču ir saņemti ziņojumi par vēlīniem notikumiem, kas novēroti vairākus mēnešus līdz gadus pēc terapijas pārtraukšanas. Aizkavēta kardiomiopātija izpaužas ar samazinātu sirds kreisā kambara izsviedes frakciju (KKIF) un/vai sastrēguma sirds mazspējas (SSM) simptomiem un pazīmēm, kā elpas trūkums, plaušu tūska, sastrēguma tūska, kardiomegālija, hepatomegālija, oligūrija, ascīts, pleiras izsvīdums un galopa ritms. Ziņots arī par subakūtu iedarbību, kā perikardīts/miokardīts. Vissmagākā antraciklīnu ierosinātas kardiomiopātijas forma ir dzīvībai bīstama sastrēguma sirds mazspēja, tā ir saistīta ar zāļu kumulatīvo devu-ierobežojošo toksicitāti.

Kumulatīvās devas ierobežojums idarubicīna hidrohlorīda intravenozai un perorālai zāļu formai nav noteikts. Par kardiomiopātiju, kas saistīta ar idarubicīnu, ziņots 5% pacientu, kas saņēma kumulatīvas i.v. devas no 150 līdz 290 mg/m². Pieejamie dati par pacientiem, kas idarubicīna hidrohlorīdu lietojuši perorāli kopējā kumulatīvā devā līdz 400 mg/m², liecina par mazu kardiotoksicitātes iespēju.

Pirms pacients uzsāk terapiju ar idarubicīnu, jānosaka sirds funkcija. Lai samazinātu smagu sirds bojājumu risku, pacienta sirds funkcija terapijas laikā pacientam jākontrolē regulāri nosakot kreisā kambara izsviedes frakciju. Konstatējot pirmās funkcijas traucējumu pazīmes, terapija ar idarubicīnu nekavējoties jāpārtrauc. Atbilstošas kvantitatīvās metodes atkārtotai sirds funkcijas noteikšanai (KKIF noteikšana) ir MUGA (angl. Multiple Gated Acquisition) skenēšana vai ehokardiogrāfija (ECHO). Sirds pamatfunkcijas izmeklēšanai iesaka EKG un MUGA skenēšanu vai ECHO, īpaši pacientiem ar paaugstinātas kardiotoksicitātes riska faktoriem. Atkārtotu kreisā kambara izsviedes frakcijas noteikšanu ar MUGA skenēšanu vai ECHO jāveic galvenokārt tad, ja tiek lietotas augstas kumulatīvas antraciklīnu devas. Izmeklēšanas tehnikai uzraudzības laikā jābūt nemainīgai.

Sirds toksicitātes riska faktoriem pieder aktīva vai slēpta sirds un asinsvadu slimība, iepriekšēja vai vienlaicīga staru terapija videnes/perikarda apvidū, iepriekšēja terapija ar citiem antraciklīniem vai antracēndioniem un tādu zāļu, kas spēj nomākt sirds kontraktilitāti, vai kardiotoksisku zāļu (piem., trastuzumaba) vienlaicīga lietošana. Antraciklīnus, ieskaitot idarubicīnu, nedrīkst nozīmēt kombinācijā ar kardiotoksiskiem līdzekļiem, ja vien pacienta sirds funkcija netiek rūpīgi kontrolēta (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem, kuri saņem antraciklīnus pēc citu kardiotoksisku līdzekļu, īpaši ar garu eliminācijas pusperiodu, piemēram, trastuzumaba pārtraukšanas, var būt paaugstināts kardiotoksicitātes risks. Trastuzumaba eliminācijas pusperiods ir apmēram 28 - 38 dienas, un asinsritē tas var saglabāties līdz pat 27 nedēļām. Tādēļ, ja vien iespējams, ārstiem jāizvairās no antraciklīnus saturošas terapijas nozīmēšanas 27 nedēļas pēc trastuzumaba terapijas pārtraukšanas. Tomēr, ja antraciklīni jānozīmē ātrāk, ieteicams rūpīgi kontrolēt pacienta sirds funkciju.

Pacientiem, kas saņem augstas kumulatīvās devas, un pacientiem ar riska faktoriem sirds funkcijas uzraudzībai jābūt sevišķi aktīvai. Tomēr kardiotoksicitāte idarubicīna lietošanas laikā var attīstīties arī zemāku kumulatīvo devu gadījumā, neatkarīgi no riska faktoru esamības.

Zīdaiņiem un bērniem novērota augstāka jutība pret antraciklīnu izraisīto sirds toksicitāti, tāpēc sirds funkcija periodiski jākontrolē pietiekami ilgā laikā.

Iespējams, ka idarubicīna un citu antraciklīnu vai antracēndionu toksicitāte ir aditīva.

Toksiskā iedarbība uz asinsradi

Idarubicīns ir spēcīgs kaulu smadzeņu nomācējs. Visiem pacientiem, kas lieto šo zāļu terapeitisko devu, novēro smagu mielosupresiju.

Pirms katra terapijas cikla ar idarubicīnu un tā laikā jākontrolē asins analīzes, ieskaitot leikocitāro formulu.

Idarubicīna toksiskā iedarbība uz asinsradi izpaužas galvenokārt ar devas atkarīgu atgriezenisku leikopēniju un/vai granulocitopēniju (neitropēniju), tā ir visbiežāk novērotā šo zāļu akūtā toksicitāte, kas ierobežo to devu.

Leikopēnija un neitropēnija parasti ir smagas; var attīstīties arī trombocitopēnija un anēmija. 10-14 dienas pēc zāļu ordinēšanas neitrofīlo leikocītu un trombocītu skaits parasti sasniedz zemākos rādītājus; tomēr trešās nedēļas laikā šie rādītāji parasti normalizējas.

Smagas mielosupresijas klīniskās sekas ir drudzis, infekcija, sepse/septicēmija, septisks šoks, asiņošana, audu hipoksija vai nāve. Ja terapijas laikā parādās neitropēnija ar drudzi, to iesaka ārstēt ar i.v. antibiotikām.

Sekundāra leikoze

Pacientiem, kas ārstēti ar antraciklīniem, ieskaitot idarubicīnu, ziņots par sekundāru leikozi ar preleikozes fāzi vai bez tās. Sekundāru leikozi biežāk novēro, ja šīs zāles lieto kombinācijā ar antineoplastiskiem līdzekļiem, kas izraisa DNS bojājumus; ja pacients iepriekš saņēmis lielas citotoksisko līdzekļu devas vai paaugstinātas antraciklīnu devas. Šādas leikozes latentais periods var ilgt 1-3 gadus.

Kuņģa-zarnu trakts

Idarubicīns var izraisīt vemšanu. Gļotādas iekaisums (galvenokārt stomatīts, retāk ezofagīts) parasti attīstās agrīni pēc zāļu lietošanas uzsākšanas. Smagākos gadījumos tas dažu dienu laikā var progresēt līdz gļotādas čūlām. Vairumam pacientu šīs blakusparādības izzūd trešajā terapijas nedēļā.

Atsevišķos gadījumos pacientiem, kas perorāli lietoja idarubicīnu, novēroja būtiskus kuņģa un zarnu trakta notikumus (kā perforācija vai asiņošana); šiem pacientiem anamnēzē bija akūta leikoze vai citas patoloģijas, vai arī viņi bija lietojuši zāles, kas var izraisīt kuņģa un zarnu trakta komplikācijas. Ja pacientam ir aktīva kuņģa un zarnu trakta slimība un paaugstināts asiņošanas un/vai perforācijas risks, ārstam rūpīgi jāizvērtē idarubicīna terapijas gaidāmais labums un iespējamais risks.

Aknu un/vai nieru darbības traucējumi

Tā kā aknu un/vai nieru funkcijas pavājināšanās var ietekmēt idarubicīna iedarbību, pirms terapijas un terapijas laikā ar parasto klīnisko laboratorijas izmeklējumu palīdzību (par indikatoriem izmantojot seruma bilirubīnu un seruma kreatinīnu) jānovērtē aknu un nieru funkcija. III fāzes klīniskos pētījumos terapija bija kontrindicēta, ja bilirubīna un/vai kreatinīna seruma līmenis pārsniedza 2,0 mg%. Citu antraciklīnu gadījumā, ja bilirubīna līmenis ir robežās no 1,2 līdz 2,0 mg%, deva parasti jāsamazina par 50%.

Iedarbība injekcijas vietā

Zāļu injicēšana nelielā asinsvadā vai iepriekšēja zāļu injicēšana tai pašā asinsvadā var izraisīt flebosklerozi. Injicējot atbilstoši norādījumiem, flebīta/tromboflebīta risku injekcijas vietā var samazināt līdz minimumam.

Ekstravazācija

Idarubicīna ekstravazācija intravenozas injekcijas laikā var izraisīt lokālas sāpes, smagus audu bojājumus (pūšļus, smagu celulītu) un nekrozi. Ja intravenozas idarubicīna ievadīšanas laikā parādās ekstravazācijas pazīmes vai simptomi, zāļu ievadīšana nekavējoties jāpārtrauc. Ekstravazācijas gadījumā audus no tālāka bojājuma var pasargāt, ievadot deksrazoksānu.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Pastiprināta purīnu katabolisma rezultātā idarubicīns var izraisīt hiperurikēmiju, kas attīstās vienlaicīgi ar strauju zāļu izraisītu audzēja šūnu sabrukumu (”audzēja sabrukšanas sindroms”). Pēc ārstēšanas uzsākšanas jānosaka urīnskābes, kālija, kalcija fosfāta un kreatinīna līmenis. Potenciālo audzēja sabrukšanas sindroma komplikāciju risku var samazināt, veicot hiperurikēmijas profilaksi ar allopurinolu, hidratāciju, urīna alkalizāciju.

Imūno sistēmu nomācoša iedarbība/ paaugstināta uzņēmība pret infekcijām

Dzīvu vai dzīvu-novājinātu (piem., dzeltenā drudža) vakcīnu nozīmēšana pacientiem ar ķīmijterapijas līdzekļu, ieskaitot idarubicīnu, radītu imūnās sistēmas nomākumu, var izraisīt smagas vai dzīvībai bīstamas infekcijas. Kamēr pacients saņem idarubicīna terapiju, dzīvās vakcīnas ievadīt nedrīkst. Var nozīmēt nedzīvās vai inaktivētās vakcīnas, tomēr atbildes reakcija var būt pazemināta.

Reproduktīvā sistēma

Vīriešiem, lietojot idarubicīna hidrohlorīdu, ārstēšanas laikā ir jālieto kontracepcijas līdzekļi un, ja nepieciešams, jākonsultējas par spermas saglabāšanu, jo ārstēšana var izraisīt neatgriezenisku neauglību (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Citi

Tāpat kā citu citotoksisko līdzekļu, arī idarubicīna lietošanas laikā ziņots par nejaušiem tromboflebīta un trombembolijas gadījumiem, ieskaitot plaušu emboliju. Pacienti iepriekš jābrīdina, ka 1 līdz 2 dienas pēc zāļu lietošanas, urīns var iekrāsoties sarkanā krāsā.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Idarubicīns ir spēcīgs mielosupresants, un lietojot to kombinētas ķīmijterapijas sastāvā vienlaicīgi ar citiem līdzīgas iedarbības līdzekļiem, var novērot mielosupresīvās iedarbības pastiprināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lietojot idarubicīnu kombinētas ķīmijterapijas sastāvā vienlaicīgi ar citiem potenciāli kardiotoksiskiem līdzekļiem, kā arī vienlaicīgi lietojot citus kardioaktīvus līdzekļus (piemēram, kalcija antagonistus), terapijas laikā jākontrolē sirds funkcija.

Aknu vai nieru funkcijas pārmaiņas, ko izraisa kombinētā terapija, var ietekmēt idarubicīna metabolismu, farmakokinētiku, terapeitisko efektivitāti un/vai toksicitāti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja terapijas laikā ar idarubicīnu vai 2-3 nedēļas pirms tam veikta staru terapija, var attīstīties aditīva mielosupresīva iedarbība.

Vienlaicīga lietošana ar dzīvām novājinātām vakcīnām (piem., dzeltenā drudža) nav ieteicama, jo var attīstīties iespējami letāla sistēmiska saslimšana. Risks ir augstāks tiem pacientiem, kuriem pamatslimība jau ir izraisījusi imūnās sistēmas nomākumu.

Jānozīmē inaktivētā vakcīna, ja tāda ir pieejama.

Kombinējot perorālos antikoagulantus ar pretvēža ķīmijterapiju, ieteicams biežāk kontrolēt INR (angl. - International Normalized Ratio), jo nevar tikt izslēgts mijiedarbības risks.

Ciklosporīns A: pacientiem ar akūtu leikozi vienlaicīga ciklosporīna A kā vienīgās sensibilizējošās ķīmiskās vielas lietošana, ievērojami palielināja idarubicīna AUC (1,78 reizes) un idarubicinola AUC (2,46 reizes). Šīs mijiedarbības klīniskā nozīme nav zināma.

Dažiem pacientiem var būt nepieciešama devas pielāgošana.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Fertilitāte

Idarubicīns var izraisīt hromosomu bojājumus cilvēka spermatozoīdos. Tāpēc vīriešiem terapijas laikā ar idarubicīnu un līdz 3 mēnešiem pēc ārstēšanas beigām jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Grūtniecība

Idarubicīna embriotoksiskā iedarbība novērota pētījumos in vitro un in vivo. Tomēr adekvāti un labi kontrolēti pētījumi ar sievietēm grūtniecības laikā nav veikti. Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka izsargāties no grūtniecības terapijas laikā un izmantot ārsta ieteiktu, piemērotu kontracepcijas metodi. Idarubicīnu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja gaidāmais ieguvums mātei pārsniedz iespējamo risku auglim. Ja pēc terapijas tiek plānota grūtniecība, pacientam, ja vien tas ir atbilstoši un iespējami, vispirms jāiesaka konsultēties ar ģenētikas speciālistu.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai idarubicīns vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Ārstēšanās ar idarubicīna hidrohlorīdu laikā, mātes nedrīkst barot bērnu ar krūti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu idarubicīna ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Zemāk minētas nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots ārstēšanās ar idarubicīnu laikā un kas sagrupētas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam. Biežums definēts šādi:

ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Infekcijas

Retāk

Sepse, septicēmija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot, cistas un polipus)

Retāk

Sekundāra leikoze (akūta mieloleikoze un mielodisplastiskais sindroms)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Trombocitopēnija, smaga leikopēnija un neitropēnija, anēmija.

Nav zināmi

Pancitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti

Anafilaktiskas reakcijas

Endokrīnas sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Anoreksija

Retāk

Dehidratācija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk

Hiperurikēmija

Nav zināmi

Audzēja sabrukšanas sindroms

Nervu sistēmas traucējumi

Reti

Cerebrāla hemorāģija

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Sastrēguma sirds mazspēja, bradikardija, sinusa tahikardija, tahiaritmija, asimptomātiska kreisā kambara izsviedes frakcijas samazināšanās, kardiomiopātijas**

Retāk

Miokarda infarkts, novirzes EKG*

Ļoti reti

Perikardīts, miokardīts, atrioventrikulāra blokāde, Hisa kūlīša zaru blokāde

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hemorāģijas, lokāls flebīts, tromboflebīts,

Retāk

Šoks,

Ļoti reti

Trombembolija, karstuma viļņi

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, vemšana, gļotādas iekaisums/stomatīts, caureja, sāpes vēderā vai dedzināšanas sajūta

Bieži

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana, vēdergraizes

Reti

Ezofagīts, kolīts†

Ļoti reti

Erozijas vai čūlas kuņģī

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Aknu enzīmu un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Alopēcija

Bieži

Izsitumi, nieze, paaugstināta apstarotās ādas jutība‡

Retāk

Nātrene, ādas un nagu hiperpigmentācija, celulīti^§, audu nekroze

Ļoti reti

Plaukstu un pēdu eritēma

Nav zināmi

Lokāla reakcija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

1-2 dienas pēc zāļu lietošanas urīns iekrāsojas sarkanā krāsā

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Drudzis, galvassāpes, drebuļi

* - nespecifiskas ST segmenta izmaiņas.

** - skatīt 4.4. apakšpunktu par saistītajām pazīmēm un simptomiem.

† - ieskaitot smagu enterokolītu/neitropēnisko enterokolītu ar perforāciju.

‡- starojuma izraisīta reakcija.

§ - šis notikums var būt smags.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Asinsrades sistēma

Spilgti izteikta mielosupresija ir vissmagākā blakusparādība idarubicīna lietošanas laikā. Tomēr tā ir nepieciešama leikozes šūnu izskaušanai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kardiotoksicitāte

Dzīvību apdraudoša sastrēguma sirds mazspēja ir vissmagākā antraciklīnu ierosinātas kardiomiopātijas forma, kas ir saistīta ar zāļu kumulatīvo devu-ierobežojošu toksicitāti (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Kuņģa-zarnu trakts

Stomatīts un smagos gadījumos – gļotādas čūlošana, dehidratācija smagas vemšanas un caurejas dēļ; zarnu perforācijas risks.

Reakcija ievadīšanas vietā

Flebīts/tromboflebīts un tā novēršanas pasākumi, kas aprakstīti 4.2. apakšpunktā; netīši paravenozi infiltrāti var radīt sāpes, smagu celulītu un audu nekrozi.

Citas nevēlamās blakusparādības: hiperurikēmija

Simptomu novēršana ar hidratāciju, urīna alkalizāciju un profilaksi ar allopurinolu var samazināt iespējamās audzēja sabrukšanas sindroma komplikācijas.

Pediatriskā populācija

Nevēlamās blakusparādības pieaugušajiem un bērniem ir līdzīgas, izņēmums ir lielāka jutība pret antraciklīnu izraisīto sirds toksicitāti bērniem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīga, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv"www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Ļoti augstas idarubicīna devas 24 stundu laikā var izraisīt akūtu miokarda toksicitāti, bet 1-2 nedēļu laikā – smagu mielosupresiju. Vairākus mēnešus pēc antraciklīnu pārdozēšanas novērota aizkavēta sirds mazspējas attīstīšanās.

Pacienti, kas lieto idarubicīnu perorāli, jānovēro, lai savlaicīgi atklātu iespējamu kuņģa un zarnu trakta asiņošanu un smagus gļotādas bojājumus.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi. ATĶ kods: L01DB06

Idarubicīns ir daunorubicīna analogs ar interpolētu DNS. Tas nomāc nukleīnskābju sintēzi un mijiedarbojas ar enzīmu topoizomerāzi II. Metoksigrupas iztrūkums antraciklīnu struktūras 4. pozīcijā nodrošina savienojuma šķīdību taukos, kas, salīdzinot ar doksorubicīnu un daunoriubicīnu, paaugstina tā spēju iekļūt šūnā. Idarubicīnam ir spēcīgāka iedarbība nekā daunorubicīnam, tas ir efektīvs pret leikozi un limfomu pelēm, lietojot gan intravenozi, gan perorāli. Pētījumos ar cilvēka un peļu pret antraciklīnu rezistentām šūnām in vitro konstatēja, ka idarubicīnam, salīdzinot ar doksorubicīnu un daunoriubicīnu, piemīt zemāka krusteniskā rezistence. Kardiotoksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem konstatēja, ka idarubicīnam, salīdzinot ar doksorubicīnu un daunoriubicīnu, ir labāks terapeitiskais indekss. Galvenajam metabolītam, idarubicinolam, eksperimentālos modeļos in vivo un in vitro pierādīta pretvēža iedarbība. Idarubicionlam, ievadot žurkām tādā pašā devā kā idarubicīnu, konstatēja ievērojami mazāku kardiotoksicitāti.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pēc iekšķīgas idarubicīna lietošanas pieaugušajiem devā no 10 līdz 60 mg/m² idarubicīns strauji uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā 4‑12,65 ng/ml no 1 līdz 4 stundām pēc lietošanas. Terminālais eliminācijas pusperiods ir 12,7±6,0 stundas (vidējais±SD). Pēc intravenozas idarubicīna ievadīšanas pieaugušajiem terminālais eliminācijas pusperiods ir 13,9±5,9 stundas, kas ir līdzīgs rādītājam pēc iekšķīgas lietošanas.

Pēc i.v. ievadīšanas idarubicīns izteikti metabolizējas par aktīvo metabolītu idarubicinolu, kas izdalās daudz lēnāk. Idarubicinola plazmas pusperiods ir 41-96 stundas. Zāles tiek izvadītas žults un nieru ekskrēcijas ceļā, galvenokārt idarubicinola veidā. Zāļu koncentrācijas pētījumos leikozes pacientu šūnās (kodolainās asins un kaulu smadzeņu šūnās) konstatēja, ka maksimālā idarubicīna koncentrācija šūnās tiek sasniegta dažu minūšu laikā pēc injekcijas. Idarubicīna un idarubicinola koncentrācija kodolainās asins un kaulu smadzeņu šūnās vairāk nekā simts reižu pārsniedza to koncentrāciju plazmā. Idarubicīns izzūd no plazmas un šūnām apmēram 15 stundu laikā (rādītājs atbilst terminālam eliminācijas pusperiodam). Idarubicinola terminālais pusperiods šūnās bija 72 stundas.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētiskie rādītāji 7 pediatriskiem pacientiem, kas 3 dienas pēc kārtas intravenozi saņēma idarubicīna hidrohlorīdu devās no 15 līdz 40 mg/ m² liecināja, ka idarubicīna eliminācijas pusperioda mediāna bija 8,5 stundas (diapazons 3,6‑26,4 stundas). Aktīvā metabolīta – idarubicinola, kas 3 ārstēšanas dienu laikā uzkrājās organismā, eliminācijas pusperioda mediāna bija 43,7 stundas (diapazons: 27,8‑131 stunda).

Citā pētījumā farmakokinētiskie rādītāji 15 pediatriskiem pacientiem, kas 3 dienas pēc kārtas iekšķīgi lietoja idarubicīna hidrohlorīdu devās no 30 līdz 50 mg/ m² liecināja, ka idarubicīna maksimālā koncentrācija plazmā bija 10,6 ng/ml (diapazons 2,7‑16,7 ng/ml, lietojot devu 40 mg/ m²). Idarubicīna eliminācijas terminālā pusperioda mediāna bija 9,2 stundas (diapazons: 6,4‑25,5 stundas). 3 ārstēšanas dienu laikā novēroja būtisku idarubicinola uzkrāšanos. Pediatriskiem pacientiem novērotais idarubicīna terminālais eliminācijas pusperiods pēc i.v. ievadīšanas bija līdzīgs rādītājam pēc iekšķīgas lietošanas.

Tā kā idarubicīna C_max pēc iekšķīgas lietošanas bērniem un pieaugušajiem ir līdzīgs, šķiet, ka absorbcijas kinētika pieaugušajiem un bērniem neatšķiras.

Idarubicīna eliminācijas pusperioda vērtības atšķiras bērniem un pieaugušajiem gan pēc iekšķīgas, gan i.v. lietošanas:

pieaugušajiem ziņots par idarubicīna kopējā organisma klīrensa vērtībām 30‑107,9 l/h/ m², kas ir lielākas nekā pediatriskajā populācijā ziņotās vērtības 18‑33 l/h/ m². Lai gan idarubicīnam ir ļoti liels izkliedes tilpums gan pieaugušajiem, gan bērniem, norādot par izteiktu zāļu piesaisti audiem, īsāku eliminācijas pusperiodu un mazāku kopējo organisma klīrensu nevar pilnībā izskaidrot ar mazāku šķietamo izkliedes tilpumu bērniem salīdzinājumā ar pieaugušajiem.

Īpašas pacientu grupas

Aknu un nieru darbības traucējumi

Idarubicīna farmakokinētika pacientiem ar aknu un/vai nieru darbības traucējumiem nav pilnībā izvērtēta. Uzskata, ka pacientiem ar mēreniem vai smagiem aknu darbības traucējumiem idarubicīna metabolisms var būt traucēts, izraisot paaugstinātu sistēmisko zāļu koncentrāciju. Arī nieru darbības traucējumi var ietekmēt idarubicīna iedarbību. Tāpēc pacientiem ar aknu vai nieru darbības traucējumiem jāapsver nepieciešamība samazināt devu (skatīt arī 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar smagu aknu un/vai nieru mazspēju idarubicīns ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Vairums testu in vitro un in vivo liecina par idarubicīna genotoksicitāti. Ievadot intravenozi žurkām, idarubicīnam konstatēja kancerogēnu iedarbību, toksisku iedarbību uz reproduktīviem orgāniem, embriotoksisku un teratogēnu iedarbību. Ievadot idarubicīnu intravenozi žurkām devā 0,2 mg/kg/dienā peri-un postnatālā periodā, nozīmīgu iedarbību uz māti vai pēcnācējiem nekonstatēja. Nav zināms, vai savienojums izdalās krūts pienā. Lietojot intravenozi žurkām, idarubicīnam līdzīgi kā citiem antraciklīniem un citotoksiskiem līdzekļiem, konstatēja kancerogēnu iedarbību. Lokālos drošuma pētījumos suņiem konstatēja, ka zāļu ekstravazācija izraisa audu nekrozi.

Ievadot intravenozi, idarubicīna hidrohlorīdu LD₅₀ (vidējie rādītāji) pelēm bija 4,4 mg/kg, žurkām – 2,9 mg/kg un suņiem – 1,0 mg/kg. Galvenais mērķis pēc vienas devas ievadīšanas bija hemolimfopoētiskā sistēma un, īpaši suņiem, kuņģa un zarnu trakts.

Toksiskā iedarbība pēc atkārtotu idarubicīna intravenozo devu ievadīšanas tika pētīta žurkām un suņiem. Galvenais mērķis pēc vienas devas ievadīšanas augšminētajām dzīvnieku sugām bija hemolimfopoētiskā sistēma, kuņģa un zarnu trakts, nieres, aknas, sieviešu un vīriešu reproduktīvie orgāni.

Subakūti un kardiotoksicitātes pētījumi liecina, ka intravenozi lietots idarubicīns izraisa vieglu līdz mērenu kardiotoksicitāti tikai letālās devās, kamēr doksorubicīns un daunorubicīns izraisīja nepārprotamus miokarda bojājumus ne-letālās devās.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Laktoze

6.2. Nesaderība

Idarubicīnu nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm. Jāizvairās no saskares ar jebkuru sārmainu šķīdumu, jo tās var izraisīt zāļu sadalīšanos. Idarubicīnu nedrīkst jaukt ar heparīnu, jo šīs zāles ir ķīmiski nesaderīgas un var izraisīt precipitāciju.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. Sagatavotais šķīdums saglabā ķīmisko stabilitāti 48 stundas, uzglabājot ledusskapī (2°C – 8°C), un 24 stundas, uzglabājot temperatūrā līdz 25^oC. Tomēr nav ieteicams sagatavoto šķīdumu 2°C – 8°C temperatūrā uzglabāt ilgāk par 24 stundām. Neizlietotais šķīdums jāiznīcina.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Zavedos ir sarkanīgi-oranžs pulveris, kas iepakots I klases stikla flakonā ar gumijas aizbāzni, aizvalcētu alumīnija vāciņu un polipropilēna disku. Iepakojumā 1 flakons.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Zāļu izlaides formai pulvera veidā flakona saturs atrodas zem negatīva spiediena, lai maksimāli ierobežotu zāļu izplūšanu aerosola veidā laikā, kad tiek pagatavots šķīdums; sevišķi jāuzmanās brīdī, kad flakonā tiek iedurta adata. Gaisu, kas satur zāļu sagatavošanas gaitā izsmidzinājušās daļiņas, ieelpot nedrīkst.

Lai pagatavotu injicējamo šķīdumu, idarubicīna hidrohlorīda pulveri izšķīdina ūdenī injekcijām. Zavedos 5 mg un Zavedos 10 mg tiek šķīdināts atbilstoši ar 5 ml vai 10 ml ūdeni injekcijām. Iegūtais šķīdums ir hipotonisks un iesaka sagatavot šķīdumu lietošanai kā aprakstīts zemāk.

Zavedos drīkst ievadīt tikai intravenozi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Piesardzības pasākumi

Īpaši piesardzības pasākumi attiecībā uz citotoksisku zāļu līdzekļu sagatavošanu lietošanai un iznīcināšanu:

personālam jābūt apmācītam;

grūtnieces nedrīkst strādāt ar šīm zālēm;

personālam jānēsā aizsargtērps: aizsargbrilles, halāti, vienreizējās lietošanas cimdi un maskas;

sagatavošanās darbiem jāparedz speciāla vieta (vēlams, ar laminārās plūsmas sistēmu). Darba virsma jāaizsargā ar vienreizējās lietošanas absorbcijas papīru, kuram aizmugures puse noklāta ar plastmasu;

visi priekšmeti, ko lieto ievadīšanas vai tīrīšanas laikā, jāievieto atkritumu iznīcināšanas maisos sadedzināšanai augstā temperatūrā;

nonākot kontaktā ar ādu, skartā vieta nekavējoties jāmazgā ar lielu ūdens daudzumu; jāgriežas pie ārsta;

nejauši izšļakstījušos vai izplūdušo šķīdumu apstrādā ar vājas koncentrācijas nātrija hidrohlorīda šķīdumu (1% brīva hlora), vislabāk- samērcējot to un pēc tam noskalojot ar ūdeni;

ja šķīdums nokļuvis uz ādas, skartais apvidus jānomazgā ar ziepēm un ūdeni vai nātrija bikarbonāta šķīdumu. Pie tam nedrīkst ādu ievainot, beržot ar suku;

ja šķīdums iekļuvis acī (acīs), jāizgriež skartās acs (acu) augšējais plakstiņš un ne mazāk kā 15 minūtes acs (acis) jāskalo ar lielu daudzumu ūdens. Pēc tam jālūdz ārstu novērtēt acs (acu) stāvokli;

pēc cimdu novilkšanas vienmēr jānomazgā rokas.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Pfizer Italia S.r.l.

Via Isonzo, 71

04100 Latina

Itālija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

ZAVEDOS 5 mg: 04-0054

ZAVEDOS 10 mg: 04-0055

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2004. gada 9. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 30. aprīlis

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

10/2018

PAGE

SASKAŅOTS ZVA 01-11-2018

04-0054/II/008; 04-0055/II/008; Pfleet 2018-0041430