Yondelis

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Yondelis 0,25 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. Yondelis 1 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Yondelis 0,25 mg Katrs flakons pulvera satur 0,25 mg trabektedīna (Trabectedin). Viens ml sagatavotā koncentrāta satur 0,05 mg trabektedīna. Palīgvielas ar zināmu iedarbību: Katrs flakons pulvera satur 2 mg kālija un 0,1 g saharozes. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā. Yondelis 1 mg Katrs flakons pulvera satur 1 mg trabektedīna (Trabectedin). Viens ml sagatavotā koncentrāta satur 0,05 mg trabektedīna. Palīgvielas ar zināmu iedarbību: Katrs flakons pulvera satur 2 mg kālija un 0,1 g saharozes. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. Balts vai gandrīz balts pulveris.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Yondelis ir paredzēts, lai ārstētu pieaugušos pacientus ar progresējošu mīksto audu sarkomu pēc neveiksmīgas terapijas ar antraciklīniem vai ifosfamīdu, kā arī pacientus, kas nav piemēroti ārstēšanai ar šiem līdzekļiem. Efektivitātes dati galvenokārt pamatojas uz zāļu efektivitāti liposarkomas un leiomiosarkomas pacientiem. Yondelis kombinācijā ar pegilēto liposomālo doksorubicīnu (PLD) indicēts recidivējoša olnīcu vēža pacientu, kuri reaģē uz platīnu saturošām zālēm, ārstēšanai.
2

4.2. Devas un lietošanas veids
Yondelis ir jāievada pieredzējuša ķīmijterapeita uzraudzībā. Tā lietošana ir jāuztic kvalificētiem onkologiem vai citiem veselības aprūpes speciālistiem, kas specializējušies citotoksisku līdzekļu ievadīšanā.
Devas
Mīksto audu sarkomas ārstēšanai ieteicamā deva ir 1,5 mg/m2 ķermeņa virsmas, un tā ir jāievada 24 stundu intravenozā infūzijā ar 3 nedēļu ilgu pārtraukumu starp cikliem.
Olnīcu vēža ārstēšanai Yondelis ievada ik pēc trim nedēļām 3 stundu ilgas infūzijas veidā, deva 1,1 mg/m2, tūlīt pēc PLD 30 mg/m2 ievadīšanas. Lai mazinātu PLD infūzijas reakciju risku, sākotnējo devu ievada ar ātrumu ne lielāku kā 1 mg/minūtē. Ja infūzijas reakcijas nenovēro, nākamās PLD infūzijas var ievadīt 1 stundas laikā (specifiskus norādījumus par ievadīšanu skatīt arī PLD zāļu aprakstā).
Visiem pacientiem 30 minūtes pirms PLD (kombinētās ārstēšanas) vai Yondelis (monoterapijas) lietošanas jāsaņem kortikosteroīdi, piemēram, 20 mg deksametazona intravenozi, kas ne tikai palīdzēs mazināt vemšanu, bet arī aizsargās aknas. Pēc vajadzības papildus var ievadīt pretvemšanas līdzekļus.
Yondelis var izmantot pacientu ārstēšanā, kuri atbilst šādiem kritērijiem:
- absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1500/mm3, - trombocītu skaits ≥ 100000/mm3, - bilirubīns ≤ normas augšējo robežu (ANR), - sārmainā fosfatāze ≤ 2,5 x ANR (ja paaugstināts līmenis ir saistīts ar kaulu stāvokli, ir
jāpārbauda aknu izoenzīmi 5–nukleotidāze vai gamma glutamiltransferāze (GGT), - albumīns ≥ 25 g/l, - alanīnaminotransferāze (AlAT) un aspartātaminotransferāze (AsAT) ≤ 2,5 x ANR, - kreatinīna klīrenss ≥ 30 ml/min, (monoterapija), seruma kreatinīns ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 μmol/l)
vai kreatinīna klīrenss ≥ 60 ml/min (kombinētā terapija), - kreatīnfosfokināze (KFK) ≤ 2,5 x ANR, - hemoglobīns ≥ 9 g/dl.
Pacientiem ir jāatbilst šiem kritērijiem arī pirms atkārtotas ārstēšanas. Pretējā gadījumā ārstēšana ir jāatliek uz laiku līdz 3 nedēļām, līdz pacients atbilst izvirzītajiem kritērijiem.
Pirmo divu ciklu laikā hematoloģiskie rādītāji, bilirubīns, sārmainā fosfatāze, aminotransferāzes un kreatīnfosfokināze ir papildus jāpārbauda reizi nedēļā, bet pēc tam – vismaz vienu reizi starp ievadīšanas reizēm nākamajos ciklos.
Visos ciklos ir jāizmanto vienāda deva, ja vien pacientam nerodas 3.–4. pakāpes toksicitāte, un viņš atbilst atkārtotai ārstēšanai nepieciešamajiem kritērijiem.
Devu koriģēšana ārstēšanas laikā
Ārstēšanu var atkārtot tikai tad, ja pacients atbilst iepriekš noteiktajiem terapijas sākšanai nepieciešamajiem kritērijiem. Ja ciklu starplaikā rodas kāds no šiem stāvokļiem, nākamajiem cikliem domātā deva ir jāsamazina par vienu pakāpi – atbilstoši norādēm 1. tabulā: - neitropēnija < 500/mm3 ilgāk par 5 dienām vai kopā ar drudzi vai infekciju, - trombocitopēnija < 25000/mm3, - paaugstināts bilirubīna > ANR un/vai sārmainās fosfatāzes līmenis > 2,5 x ANR, - līdz 21. dienai paaugstināts aminotransferāžu (AsAT vai AlAT) > 2,5 x ANR līmenis,
(monoterapija) vai > 5 x ANR (kombinētā terapija), - citas 3. vai 4. pakāpes nevēlamas blakusparādības (piemēram, slikta dūša, vemšana, nespēks).
3

Ja deva ir samazināta toksicitātes dēļ, nākamajos ciklos to palielināt nav ieteicams. Ja kādu no šīm toksiskās iedarbības izpausmēm konstatē nākamajos ciklos, bet zāļu iedarbība ir pozitīva, devu var samazināt (skatīt tālāk). Koloniju stimulējošos faktorus var ievadīt hematoloģiskās toksicitātes novēršanai atbilstoši vietējām standarta metodēm.

1. tabula. Yondelis (monoterapijā mīksto audu sarkomas (STS – soft tissue sarcoma) ārstēšanai vai, lietojot kombinācijā, olnīcu vēža ārstēšanai) un PLD devas pielāgošana

Sākotnējā deva Pirmās pakāpes samazinājums Otrās pakāpes samazinājums

Mīksto audu sarkoma Yondelis 1,5 mg/m2 1,2 mg/m2
1 mg/m2

Olnīcu vēzis

Yondelis

PLD

1,1 mg/m2

30 mg/m2

0,9 mg/m2

25 mg/m2

0,75 mg/m2

20 mg/m2

Sīkāku informāciju par PLD devu pielāgošanu skatīt PLD zāļu aprakstā.

Ja devu vēl nepieciešams samazināt, tad ir jālemj par terapijas pārtraukšanu.

Terapijas ilgums

Klīniskajos pētījumos netika noteikts terapijas ciklu skaita ierobežojums. Terapiju turpināja, kamēr vien novēroja klīnisku ieguvumu. Yondelis ievadīja vismaz 6 ciklus 29,5 % un 52 % pacientu, kurus ārstēja saskaņā ar ieteikto shēmu, ievadot iepriekš noteikto devu, attiecīgi izmantojot monoterapiju un kombinēto terapiju. Šo monoterapijas un kombinētās terapijas shēmu attiecīgi izmantoja līdz pat 38 un 21 ciklam. Pacientiem, kuru ārstēšana sastāvēja no vairākiem cikliem, nekonstatēja kumulatīvo toksicitāti.

Pediatriskā populācija

Yondelis nedrīkst lietot bērniem jaunākiem par 18 gadiem ar sarkomām efektivitātes apsvērumu dēļ (sarkomas pētījuma rezultātus pediatriskiem pacientiem skatīt 5.1. apakšpunktā).

Gados vecāki cilvēki

Pētījumi par zāļu ietekmi uz gados vecākiem cilvēkiem nav veikti. Kopumā 20 % no 1164 pacientiem, kuru datus izmantoja integrētajā monoterapijas klīnisko pētījumu drošuma analīzē, bija vecāki par 65 gadiem. No 333 olnīcu vēža pacientēm, kas saņēma trabektedīnu kombinācijā ar PLD, 24 % bija 65 gadus vecas vai vecākas un 6 % bija vecākas par 75 gadiem. Drošuma profils šajā pacientu grupā būtībā bija tāds pats kā pārējiem pacientiem. Acīmredzot vecums neietekmē nedz trabektedīna izdalīšanos no plazmas, nedz šī preparāta izkliedes tilpumu. Tādēļ, pamatojoties tikai uz pacienta vecumu, devu nav nepieciešams koriģēt.

Aknu darbības traucējumi

Ir jāievēro īpaša piesardzība un iespējams, ka pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nepieciešams koriģēt devu, jo palielinās trabektedīna sistēmiskā iedarbība, kā arī hepatotoksicitātes risks var būt lielāks. Yondelis nedrīkst lietot pacientiem ar paaugstinātu bilirubīna līmeni serumā attiecībā pret sākotnējo rādītāju. Yondelis terapijas laikā jāveic aknu funkcijas analīzes, jo var būt indicēta devas pielāgošana (skatīt 1. tabulu un 4.4. apakšpunktu).

4

Nieru darbības traucējumi
Pētījumi par Yondelis ietekmi uz pacientiem ar nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min monoterapijai un < 60 ml/min, izmantojot kombinētās shēmas) nav veikti, tāpēc Yondelis nedrīkst izmantot šādu pacientu ārstēšanai (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ņemot vērā trabektedīna farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu), nav nepieciešams koriģēt devas, kas domātas pacientiem ar viegliem vai mēreniem nieru darbības traucējumiem.
Lietošanas veids
Stingri ieteicama intravenoza ievadīšana caur centrālo venozo katetru (skatīt 4.4. un 6.6. apakšpunktu).
Ieteikumus par zāļu sagatavošanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
- Paaugstināta jutība pret trabektedīnu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. - Vienlaicīga smaga vai nekontrolēta infekcija terapijas laikā. - Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu). - Kombinācija ar dzeltenā drudža vakcīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Aknu darbības traucējumi
Yondelis terapiju var sākt tikai tad, ja pacienta aknu darbība atbilst noteiktiem rādītājiem. Tā kā aknu darbības traucējumi pastiprina trabektedīna sistēmisko iedarbību aptuveni divas reizes (skatīt 5.2. apakšpunktu) un līdz ar to var palielināties toksicitātes risks, pacienti ar klīniski nozīmīgām aknu slimībām, piemēram, aktīvu hronisku hepatītu, ir rūpīgi jānovēro, nepieciešamības gadījumā koriģējot devu. Trabektedīnu nedrīkst izmantot, lai ārstētu pacientus ar paaugstinātu bilirubīna līmeni serumā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Kreatinīna klīrenss ir jākontrolē gan pirms ārstēšanas, gan tās laikā. Yondelis monoterapiju un kombinēto ārstēšanu nedrīkst izmantot, lai ārstētu pacientus, kuru kreatinīna klīrenss attiecīgi ir < 30 ml/min un < 60 ml/min (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Neitropēnija un trombocitopēnija
Ļoti bieži ziņo par 3. vai 4. pakāpes neitropēniju vai trombocitopēniju saistībā ar Yondelis terapiju. Pirms terapijas sākšanas reizi nedēļā pirmajos divos ciklos un tad vienu reizi starp cikliem ir jānosaka pilna asinsaina, ieskaitot leikocītu formulu un trombocītu skaitu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja pacientiem sākas drudzis, ir nekavējoties jākonsultējas ar ārstu. Šādā gadījumā nekavējoties ir jāsāk balstterapija.
Yondelis nedrīkst ievadīt pacientiem, ja neitrofilo leikocītu skaits sākumstāvoklī ir mazāks kā 1500 šūnas/mm3 un trombocītu skaits ir mazāks kā 100 000 šūnas/mm3. Smagas neitropēnijas (absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) < 500 šūnas/mm3) gadījumā, ja tā ilgst vairāk nekā 5 dienas vai ir saistīta ar drudzi vai infekcijām, ir ieteicama devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Slikta dūša un vemšana
Lai novērstu vemšanu, visiem pacientiem profilaktiski ir jāievada kortikosteroīdi, piemēram, deksametazons (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5

Rabdomiolīze un izteikti paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis (> 5 x ANR)
Trabektedīnu nedrīkst lietot pacientiem, kuriem kreatīnfosfokināze > 2,5 x ANR (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ziņojumi par rabdomiolīzi ir retāki, parasti saistībā ar mielotoksicitāti, smagām novirzēm aknu funkciju testu rezultātos un/vai nieru vai vairāku orgānu mazspēju. Tādēļ pacientiem, kuri, iespējams, cieš no šīm toksiskās iedarbības izpausmēm vai muskuļu vājuma, vai sāpēm muskuļos, ir rūpīgi jāpārbauda kreatīnfosfokināze. Rabdomiolīzes gadījumā pēc vajadzības ir jāveic nepieciešamie balstterapijas pasākumi, piemēram, parenterāla hidratācija, urīna sārmināšana un dialīze. Yondelis terapija ir jāpārtrauc līdz brīdim, kad pacients būs pilnībā atveseļojies.
Piesardzība ir nepieciešama, ja vienlaicīgi ar trabektedīnu ievada zāles, kas var veicināt rabdomiolīzi (piemēram, statīnus), jo šādi var palielināties rabdomiolīzes risks.
Novirzes no normas aknu funkciju testu rezultātos
Lielākajai daļai pacientu konstatēja pārejošu akūtu aspartātaminotransferāzes (AsAT) un alanīnaminotransferāzes (AlAT) līmeņa paaugstināšanos. Yondelis nedrīkst lietot, lai ārstētu pacientus ar paaugstinātu bilirubīna līmeni. Pacientiem, kuriem AsAT, AlAT un sārmainās fosfatāzes līmenis zāļu ievadīšanas starplaikos ir paaugstināts, iespējams, vajadzētu pielāgot devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Reakcijas zāļu ievadīšanas vietā
Zāles stingri ieteicams ievadīt caur centrālo venozo katetru (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja trabektedīnu ievada caur perifēro katetru, pacientiem potenciāli var izveidoties smaga reakcija ievadīšanas vietā.
Trabektedīna ekstravazācija var izraisīt audu nekrozi, kuras gadījumā nepieciešama nekrotisko audu ķirurģiska atdalīšana. Nav specifiska antidota trabektedīna ekstravazācijas gadījumiem. Ekstravazācijas vietu nepieciešams apstrādāt atbilstoši medicīnas iestādē pieņemtajām standarta procedūrām.
Alerģiskas reakcijas
Pēcreģistrācijas pieredzes laikā ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām ar ļoti reti sastopamu letālu iznākumu, lietojot trabektedīna monoterapiju vai kombinācijā ar PLD (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).
Sirds funkcijas traucējumi
Ir ieteicams novērot pacientus, lai konstatētu sirds funkcijas traucējumu klīniskās pazīmes. Ieteicams arī novērot kreisā kambara izsviedes frakciju (KKIF) sākumstāvoklī un periodiski ārstēšanas laikā, īpaši pacientiem ar kardiomiopātijas risku, kuri iepriekš lietojuši antraciklīnu, un pacientiem ar sirds funkcijas pasliktināšanās simptomiem.
Kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms (KPCS)
Lietojot trabektedīnu, ziņots par kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroma gadījumiem (tostarp par gadījumiem ar letālu iznākumu). Ja parādās KPCS, piemēram, neizskaidrojams pietūkums kopā ar hipotensiju vai bez tās, ārstējošam ārstam jāveic atkārtota seruma albumīna pārbaude. Strauja seruma albumīna līmeņa samazināšanās var liecināt par KPCS. Ja, izslēdzot citus cēloņus, KPCS diagnoze apstiprinās, ārstējošam ārstam jāpārtrauc trabektedīna lietošana un jāsāk KPCS terapija saskaņā ar iestādes vadlīnijām (skatīt. 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
6

Citi
Yondelis nevajadzētu ievadīt vienlaicīgi ar potenciāliem enzīma CYP3A4 inhibitoriem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja tas nav iespējams, ir rūpīgi jākontrolē pacienta stāvoklis, lai konstatētu toksisko iedarbību, kā arī jālemj par trabektedīna devas samazināšanu.
Piesardzība ir nepieciešama, ja vienlaicīgi ar trabektedīnu ievada zāles, kas var toksiski iedarboties uz aknām, jo šādi var palielināties hepatotoksicitātes risks.
Ja trabektedīnu lieto vienlaicīgi ar fenitoīnu, var samazināties fenitoīna absorbcija, pastiprinot krampjus. Trabektedīnu nav ieteicams kombinēt ar fenitoīnu vai dzīvām, novājinātām vakcīnām, un to nekādā gadījumā nedrīkst kombinēt ar dzeltenā drudža vakcīnu (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Trabektedīna terapijas laikā jāizvairās no alkohola lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un 3 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jālieto efektīva kontracepcijas metode un grūtniecības gadījumā nekavējoties jāinformē ārstējošais ārsts (skatīt 5.3. apakšpunktu). Fertilā vecuma vīriešiem jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi terapijas laikā un piecus mēnešus pēc tās (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Zāles satur kāliju mazāk par 1 mmol (39 mg) katrā flakonā, būtībā tās ir kāliju nesaturošas.
Sīkāku informāciju par brīdinājumiem un piesardzības pasākumiem skatīt arī PLD zāļu aprakstā.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citu vielu ietekme uz trabektedīnu
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Tā kā trabektedīnu galvenokārt metabolizē enzīms CYP3A4, vienlaicīgi ievadītas vielas, kas potenciāli inhibē šī izoenzīma aktivitāti, var palielināt trabektedīna koncentrāciju plazmā. Tāpat trabektedīna vienlaicīga ievadīšana ar spēcīgām CPY3A4 inducējošām vielām var palielināt trabektedīna metabolisko klīrensu. Divos in vivo 1. fāzes zāļu mijiedarbības pētījumos tika apstiprinātas palielinātas un samazinātas trabektedīna iedarbības tendences, ievadot to kopā ar ketokonazolu un rifampicīnu.
Vienlaicīgi ar trabektedīnu ievadot ketokonazolu, trabektedīna plazmas koncentrācija Cmax palielinājās par aptuveni 21 % un AUC par 66 %, taču netika konstatēti jauni drošuma apdraudējumi. Ja trabektedīnu kombinē ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, iekšķīgi lietojamu ketokonazolu, flukonazolu, ritonavīru, klaritromicīnu vai aprepitantu), ir rūpīgi jākontrolē trabektedīna toksiskās iedarbības izpausmes un, ja iespējams, jāizvairās no šādu kombināciju lietošanas. Ja šādas kombinācijas ir nepieciešamas, deva atbilstoši jāpielāgo toksicitātes gadījumos (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Ja vienlaicīgi ar trabektedīnu tiek ievadīts rifampicīns, tas izraisa trabektedīna plazmas koncentrācijas Cmax samazināšanos par aptuveni 22 % un AUC samazināšanos par 31 %. Tādēļ, ja iespējams, jāizvairās no trabektedīna ievadīšanas kopā ar spēcīgām CYP3A4 enzīmu inducējošām vielām (piemēram, rifampicīnu, fenobarbitālu, asinszāli) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Trabektedīna terapijas laikā ir jāizvairās no alkohola lietošanas, jo šīs zāles ir toksiskas aknām (skatīt 4.4. apakšpunktu).
7

Preklīniskie pētījumi liecināja, ka trabektedīns ir P-gp substrāts. Vienlaicīgi ievadīti P-gp inhibitori, piemēram, ciklosporīns un verapamils, var mainīt trabektedīna izkliedes tilpumu un/vai elimināciju. Šīs mijiedarbības nozīme, piemēram, toksiskā iedarbība uz centrālo nervu sistēmu (CNS), vēl nav noteikta. Šādos gadījumos ir nepieciešama piesardzība.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Klīniskie dati par trabektedīna ietekmi uz grūtniecību nav pietiekami. Tomēr, zinot tā iedarbības mehānismu, jāsecina, ka trabektedīns var izraisīt smagus iedzimtus defektus, ja to ievada grūtniecības laikā. Lietojot trabedektīnu grūsnām žurkām, tas šķērsoja placentu. Trabektedīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot. Ja grūtniecība rodas ārstēšanas laikā, paciente ir jāinformē par potenciālo risku auglim (skatīt 5.3. apakšpunktu), turklāt zāļu lietošanas laikā viņa ir rūpīgi jānovēro. Ja trabektedīnu lieto grūtniecības beigās, ir jākontrolē jaundzimušo stāvoklis, lai konstatētu iespējamās nevēlamās blakusparādības.
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un 3 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jālieto efektīva kontracepcijas metode un grūtniecības gadījumā nekavējoties jāinformē ārstējošais ārsts (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Ja terapijas laikā iestājas grūtniecība, jāapsver iespēja konsultēties ar ģenētiķi.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai trabektedīns izdalās cilvēka pienā. Trabektedīna izdalīšanās dzīvnieku pienā nav pētīta. Barošana ar krūti ir kontrindicēta terapijas laikā un 3 mēnešus pēc tās (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Fertilitāte
Fertilā vecuma vīriešiem terapijas laikā un piecus mēnešu pēc tās ir jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Trabektedīnam var būt genotoksiska iedarbība. Pirms terapijas vajadzētu konsultēties par olšūnu vai spermas konservēšanas iespējām, jo Yondelis var izraisīt neatgriezenisku neauglību. Ģenētiķa konsultāciju iesaka arī pacientēm, kuras pēc terapijas vēlas bērnu.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacientiem, kas saņēmuši trabektedīnu, konstatēja nespēku un/vai astēniju. Pacienti, kuriem terapijas laikā rodas kāda no šīm blakusparādībām, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Vairākumam ar Yondelis ārstēto pacientu var attīstīties dažādas smaguma pakāpes nevēlamas blakusparādības (91 % monoterapijas un 99 % kombinētās terapijas pacientiem), un mazāk kā vienai trešdaļai iespējamas nopietnas 3. vai 4. smaguma pakāpes nevēlamas blakusparādības (10 % monoterapijas un 25 % kombinētās terapijas pacientiem). Visbiežāk novērotās dažāda smaguma pakāpes nevēlamās blakusparādības bija neitropēnija, slikta dūša, vemšana, paaugstināta AsAT/AlAT koncentrācija, anēmija, nespēks, trombocitopēnija, anoreksija un caureja.
8

Letālas nevēlamas blakusparādības novēroja 1,9 % un 0,9 % pacientu, kuri ārstēti attiecīgi ar monoterapiju un kombinēto terapiju. Bieži vien tās bija vairāku blakusparādību kombinācija, to skaitā, pancitopēnija, febrila neitropēnija, dažreiz ar sepsi, aknu darbības traucējumiem, nieru vai vairāku orgānu mazspēju un rabdomiolīzi.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Tālāk izklāstītais Yondelis drošuma profils izriet no klīniskajos pētījumos, pēcreģistrācijas drošuma pētījumos un spontānajos ziņojumos norādītajām nevēlamajām blakusparādībām.

Tabulā ir uzskaitītas nevēlamas blakusparādības, ko konstatēja pacientiem ar mīksto audu sarkomu un olnīcu vēzi, kuri tika ārstēti ar Yondelis ieteikto ārstēšanas shēmu katrā indikācijā. Biežumu noteica, izmantojot datus par nevēlamām blakusparādībām un laboratorisko izmeklējumu rezultātus.

Nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma. Biežums ir klasificēts kā ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100) un reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000).

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

klasifikācija

Infekcijas un

Neitropēniska infekcija Sepse

Septiskais šoks

infestācijas

Asins un

Neitropēnija

Febrila neitropēnija

limfātiskās sistēmas Trombocitopēnija

traucējumi

Anēmija

Leikopēnija

Imūnās sistēmas

Paaugstināta jutība

traucējumi

Vielmaiņas un

Ēstgribas zudums

Dehidratācija

uztures traucējumi

Hipokaliēmija

Psihiskie

Bezmiegs

traucējumi

Nervu sistēmas Galvassāpes

Reibonis

traucējumi

Disgeizija

Perifēro jušanas nervu

neiropātija Sinkope*

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves* Kreisā kambara disfunkcija*

Asinsvadu sistēmas

Hipotensija

Kapilāru

traucējumi

Pietvīkums

pastiprinātas

caurlaidības

sindroms

Elpošanas sistēmas Aizdusa

Plaušu embolija*

Plaušu tūska

traucējumi, krūšu Klepus

kurvja un videnes

slimības

Kuņģa-zarnu trakta Sāpes vēderā

Dispepsija

traucējumi

Slikta dūša

Vemšana

Aizcietējums

Caureja

Stomatīts

9

Orgānu sistēmu klasifikācija
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži
Paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis Paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis Paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs Palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindroms*
Artralģija Sāpes mugurā Kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās asinīs Nespēks Pireksija Tūska Gļotādas iekaisums*

Bieži Paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis
Izsitumi Alopēcija Ādas hiperpigmentācija* Mialģija
Reakcija zāļu ievadīšanas vietā

Retāk
Rabdomiolīze Ekstravazācija Mīksto audu nekroze

Reti
Aknu mazspēja

Izmeklējumi

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs Pazemināts albumīna līmenis asinīs

Ķermeņa masas samazināšanās

* Nevēlamās blakusparādības tikai olnīcu vēža gadījumā

Yondelis + PLD grupā, ne-baltās rases (galvenokārt aziātu izcelsmes) pacientiem biežāk nekā baltās rases pacientiem novēroja 3. vai 4. pakāpes nevēlamās blakusparādības (96 % salīdzinājumā ar 87 %), un nopietnas blakusparādības (44 % salīdzinājumā ar 23 % visu smaguma pakāpju blakusparādībām). Šīs atšķirības galvenokārt tika novērotas saistībā ar neitropēniju (93% salīdzinājumā ar 66%), anēmiju (37 % salīdzinājumā ar 14 %) un trombocitopēniju (41 % salīdzinājumā ar 19 %). Taču abās subpopulācijās klīnisko komplikāciju, saistītu ar hematoloģisko toksicitāti, t.i., smagām infekcijām vai asiņošanu, kā arī letalitāti vai ārstēšanas pārtraukšanu izraisošo nevēlamo blakusparādību biežums bija līdzīgs.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Neitropēnija: Neitropēnija ir visbiežāk sastopamā hematoloģiskā toksicitāte. Tās attīstība bija prognozējama, neitropēnija sākās strauji, bija atgriezeniska un reti kad bija saistīta ar drudzi vai infekciju. Neitrofilo leikocītu viszemākais līmenis parādījās, vidēji (mediānas rādītājs) 15 dienās un normalizējas nedēļas laikā. Ciklu analīze ar monoterapiju ārstētiem pacientiem liecināja, ka 3. vai 4. pakāpes neitropēnija attīstījās attiecīgi apmēram 19 % un 8 % ciklu. Šajā pacientu grupā febrilo neitropēniju konstatēja 2 % pacientu un < 1 % ciklu.

10

Trombocitopēnija Ar trombocitopēniju saistīta asiņošana attīstījās < 1% ar monoterapiju ārstētiem pacientiem. Šo pacientu ciklu analīze liecināja, ka 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija attīstījās attiecīgi apmēram 3 % un < 1 % ciklu.
Anēmija Anēmija attīstījās 93 % un 94 % pacientu, attiecīgi izmantojot monoterapiju un kombinēto ārstēšanu. Anēmisko pacientu procentuālā attiecība sākumstāvoklī bija attiecīgi 46 % un 35 %. Ar monoterapiju ārstēto pacientu ciklu analīze liecināja, ka 3. vai 4. pakāpes anēmija attīstījās attiecīgi apmēram 3 % un 1 % ciklu.
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
AsAT/AlAT līmeņa paaugstināšanās Gan AsAT, gan AlAT maksimālo līmeni vidēji sasniedza 5 dienu laikā. Lielākajā daļā gadījumu enzīmu līmenis samazinājās līdz 1. pakāpei vai normalizējās 14.–15. dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ar monoterapiju ārstēto pacientu cikla analīzes liecināja par AsAT vai AlAT līmeņa 3. pakāpes paaugstināšanos attiecīgi 12 % un 20 % ciklu. AsAT vai AlAT līmeņa 4. pakāpes paaugstināšanos konstatēja attiecīgi 1 % un 2 % ciklu. Lielākajā daļā gadījumu transamināžu līmenis 15 dienu laikā uzlabojās līdz 1. pakāpei vai pirmsterapijas līmenim, un tikai nepilnos 2 % ciklu stāvoklis nebija normalizējies 25 dienu laikā. AlAT un AsAT līmenis nepaaugstinājās kumulatīvi, bet laika gaitā izmaiņas kļuva arvien mazāk izteiktas.
Hiperbilirubinēmija Bilirubīna līmenis savu maksimumu sasniedza apmēram nedēļas laikā, bet normalizējās apmēram divas nedēļas pēc izmaiņu sākuma.
Smagu toksicitāti prognozējošie aknu funkciju testi (atbilstoši Haja likumam (Hy’s law) un smagu aknu bojājumu klīniskā manifestācija bija retāk sastopami, t.i., atsevišķas pazīmes un simptomus, to skaitā dzelti, hepatomegāliju vai sāpes aknās konstatēja mazāk kā 1 % pacientu. Nāves gadījumus aknu bojājumu dēļ konstatēja mazāk kā 1 % pacientu abu ārstēšanas shēmu gadījumā.
Citas nevēlamas blakusparādības
Aknu mazspēja: gan klīniskajos pētījumos, gan pēcreģistrācijas pieredzes laikā ziņots par smagiem aknu mazspējas (tostarp ar letālu iznākumu) gadījumiem ar trabektedīnu ārstētiem pacientiem ar pamatā esošiem smagiem medicīniskiem stāvokļiem. Daži potenciāli riska faktori, kas varēja veicināt šajos gadījumos novēroto paaugstināto trabektedīna toksicitāti bija ieteiktajām vadlīnijām neatbilstoša dozēšana, potenciāla CYP3A4 mijiedarbība, kuru izraisa vairāki konkurējoši CYP3A4 substrāti vai CYP3A4 inhibitori, vai profilakses ar deksametazonu nenodrošināšana.
Kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms (KPCS): lietojot trabektedīnu, ziņots par kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroma gadījumiem (tostarp par gadījumiem ar letālu iznākumu) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Dati par trabektedīna pārdozēšanu ir ierobežoti. Iespējamā toksiskā iedarbība galvenokārt saistīta ar gremošanas traktu un aknām, kā arī kaulu smadzeņu nomākumu. Šobrīd nav pieejams specifisks
11

trabektedīna antidots. Pārdozēšanas gadījumā pacients ir rūpīgi jānovēro un pēc vajadzības jānozīmē simptomātiski balstterapijas pasākumi.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvēža līdzeklis, ATĶ kods: L01CX01.
Darbības mehānisms
Trabektedīns piesaistās dezoksiribonukleīnskābes (DNS) spirāles šaurajai rievai, pieliecot spirāli platajai rievai. Šī pievienošanās ierosina notikumu kaskādi, kas ietekmē vairākus transkripcijas faktorus, DNS komplementāros proteīnus un DNS restaurācijas ceļus, kā rezultātā notiek šūnas cikla perturbācija.
Farmakodinamiskā iedarbība
Pētījumos ir konstatēta trabektedīna spēja in vitro un in vivo nomākt dažādus cilvēku šūnu līnijās konstatētus, kā arī eksperimentālus ļaundabīgos audzējus, piemēram, sarkomu, krūts vēzi, nesīkšūnu plaušu vēzi, olnīcu vēzi un melanomu.
Elektrokardiogrammas (EKG) izmeklējumi
Placebo kontrolētā QT/QTc pētījumā trabektedīns nepagarināja QTc intervālu pacientiem ar progresējošiem norobežotiem ļaundabīgiem audzējiem.
Klīniskā efektivitāte
Trabektedīna efektivitāte un drošums mīksto audu sarkomas gadījumā pamatojas uz nejaušinātu pētījumu, kurā apsekoja pacientus ar progresējošu vietēju vai metastatisku lipo- vai leiomiosarkomu, kuru slimība bija progresējusi vai atsākusies pēc ārstēšanas vismaz ar antraciklīniem vai ifosfamīdiem. Šajā pētījumā pacienti reizi trīs nedēļās 24 stundu intravenozā infūzijā saņēma 1,5 mg/m2 trabektedīna vai arī reizi nedēļā 3 stundu intravenozā infūzijā 0,58 mg/m2, saņemot zāles 3 nedēļas 4 nedēļu ciklā. Protokolā norādītā galīgā laika līdz audzēja progresēšanai analīze liecināja, ka grupā, kurā pacienti saņēma ārstēšanu 24 h ik pēc 3 nedēļām, audzēja progresēšanas relatīvais risks samazinājās par 26,6 % [riska attiecība (RA) = 0,734, ticamības intervāls (TI): 0,554–0,974]. Vidējais laiks līdz slimības progresēšanai bija 3,7 mēneši (TI: 2,1–5,4 m) grupā, kurā pacienti saņēma ārstēšanu 24 h ik pēc 3 nedēļām, savukārt grupā, kurā pacienti saņēma ārstēšanu 3 h ik pēc nedēļas – 2,3 mēneši (p=0,0302). Būtiskas atšķirības kopējā dzīvildzē nekonstatēja. Vidējā dzīvildze grupā, kurā pacienti saņēma ārstēšanu 24 h ik pēc 3 nedēļām bija 13,9 mēneši (TI: 12,5–18,6), un 60,2 % pacientu bija dzīvi pēc 1 gada (TI: 52,0–68,5 %).
Papildu dati par efektivitāti ir iegūti trijos II fāzes vienas grupas pētījumos ar līdzīgiem pacientiem, kuri ārstēti, izmantojot tās pašas ārstēšanas shēmas. Šajos pētījumos izvērtēja 100 pacientu ar lipo- un leiomiosarkomu, kā arī 83 pacientus ar citiem sarkomas veidiem.
Paplašinātas pieejamības programmas rezultāti pacientiem ar STS (pētījums ET743-SAR-3002) liecina, ka 903 pacientiem, kuriem vērtēja OS, vidējā dzīvildze bija 11,9 mēneši [95 % TI: 11,2, 13,8]. Vidējā dzīvildze pēc audzēja histoloģiskā tipa bija 16,2 mēneši [95 % TI: 14,1, 19,5] pacientiem ar leiomiosarkomu un liposarkomu un 8,4 mēneši [95 % TI: 7,1, 10,7] pacientiem ar citiem sarkomas veidiem. Vidējā dzīvildze pacientiem ar liposarkomu bija 18,1 mēneši [95% TI: 15,0, 26,4] un pacientiem ar leiomiosarkomu – 16,2 mēneši [95 % TI: 11,7, 24,3].
Papildu dati par efektivitāti ir iegūti III fāzes, randomizētā, aktīvi kontrolētā trabektedīna un dekarbazīna salīdzināšanas pētījumā (pētījums ET743-SAR-3007) pacientiem, kuriem ārstēja
12

neoperējamu vai metastātisku liposarkomu vai leiomiosarkomu un kuri iepriekš bija ārstēti ar vismaz vienu antraciklīnu vai ifosfamīdu saturošu shēmu vai antraciklīnu saturošu shēmu un vienu papildu citotoksiskās ķīmijterapijas shēmu. Pacientiem trabektedīna shēmas grupā vajadzēja saņemt intravenozu 20 mg deksametazona injekciju pirms katras trabektedīna infūzijas. Pavisam 384 pacienti tika randomizēti trabektedīna grupā [1,5 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām (q3wk 24 h)] un 193 pacienti dekarbazīna grupā (1 g/m2 ik pēc 3 nedēļām). Pacientu vecuma mediāna bija 56 gadi (diapazons no 17 līdz 81), 30 % bija vīrieši, 77 % bija baltās rases pārstāvji, 12 % afroamerikāņi un 4 % aziāti. Pacienti trabektedīna un dakarbazīna grupā attiecīgi saņēma vidēji 4 un 2 ciklus. Pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze, kas ietvēra 381 nāves gadījumu (66 % no visiem randomizētajiem pacientiem): 258 (67,2 %) nāves gadījumi trabektedīna grupā un 123 (63,7 %) dakarbazīna grupā (RA 0,927 [95 % TI: 0,748, 1,150; p=0.4920]). Galīgajā analīzē nenovēroja būtisku atšķirību ar dzīvildzes novērošanas mediānu 21,2 mēneši ieguva vidēji 13,7 mēnešus (95 % TI: 12,2, 16,0) trabektedīna grupā un 13,1 mēnesi [95 % TI: 9,1, 16,2] dakarbazīna grupā. Galvenie sekundārie mērķa kritēriji apkopoti turpmāk norādītajā tabulā.

Pētījuma ET743-SAR-3007 efektivitātes rezultāti

Mērķa kritēriji/pētījuma populācija

Trabektedīns Dakarbazīns

Primārais mērķa kritērijs
Kopējā dzīvildze, n (%)
Sekundārie mērķa kritēriji
Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS)
(mēneši, 95 % TI) Objektīvā atbildes reakcija
(ORR), n (%); Izredžu attiecība (95 % TI) Atbildes reakcijas ilgums (DOR) (mēneši, 95 % TI) Klīniskās uzlabošanās rādītājs (CBR), n (%); Izredžu attiecība (95 % TI)

n=384 258 (67,2 %)
n=345 4,2
34 (9,9 %) 6,5
34,2 %

n=193 123 (63,7 %)
n=173 1,5
12 (6,9 %) 4,2
18,5 %

Riska/izredžu attiecība 0,927 (0,748–1,150) 0,55 (0,44, 0,70) 1,47 (0,72, 3,2) 0,47 (0,17, 1,32) 2,3 (1,45, 3,7)

pvērtība 0,4920
<0,0001 0,33 0,14
<0,0002

Ir pieejami papildu dati par efektivitāti, kas iegūti daudzcentru nejaušinātā, atklātā II fāzes pētījumā [JapicCTI-121850] attiecībā uz japāņu pacientiem, kam bija ar translokāciju saistīta sarkoma (TRS) — visbiežāk miksoīdā apaļo šūnu liposarkoma (n=24), sinoviālā sarkoma (n=18), mezenhimālā hondrosarkoma (n=6) un ekstraskeletālā Jūinga sarkoma/PNET, alveolu mīksto daļu sarkoma, alveolu rabdomiosarkoma un gaišo šūnu sarkoma (n=5 katra). Pētījumā vērtēja trabektedīna efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar labāko atbalsta terapiju (BSC-best supportive care) kā otrās kārtas vai vēlāku terapiju pacientiem ar progresējošu TRS, kas nereaģē vai nepakļaujas standarta ķīmijterapijai. Pacienti saņēma 1,2 mg/m2 trabektedīna devu, kas ieteicama japāņu pacientiem [1,2 mg/m2 reizi 3 nedēļās (q3wk 24-h)]. Pētījumā pavisam bija iesaistīti 76 japāņu pacienti, no kuriem 73 tika iekļauti galīgās analīzes kopā. Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas, kas uzrādīja statistiski nozīmīgu uzlabojumu par labu trabektedīnam salīdzinājumā ar BSC [RA=0,07; 95 % TI: 0,03–0,16; p<0,0001]; vidējais dzīvildzes bez slimības progresēšanas rādītājs trabektedīna grupā bija 5,6 mēneši [95 % TI: 4,1–7,5], bet BSC grupā — 0,9 mēneši [95 % TI: 0,7–1,0]. Sekundārie mērķa kritēriji ietvēra objektīvo atbildes reakciju, kas analizēta, izmantojot RECIST un Choi kritērijus. Izmantojot RECIST kritērijus, objektīvās atbildes reakcijas rādītājs pacientiem, kurus ārstēja ar trabektedīnu, bija 3 (8,1 %, 95 % TI: 1,7–21,9 %) un 0 (0 %, 95 % TI: 0,0–9,7 %) pacientiem, kuri saņēma labāko atbalsta terapiju, savukārt klīniskā ieguvuma rādītājs (CBR-clinical benefit ratio) attiecīgi bija 24 (64,9 %, 95 % TI: 47,5–79,9 %) un 0 (0 %, 95 % TI: 0,0–9,7%).

13

Izmantojot Choi kritērijus, objektīvās atbildes reakcijas rādītājs pacientiem, kurus ārstēja ar trabektedīnu, bija 4 (10,8 %, 95 % TI: 3,0–25,4 %) un 0 (0 %, 95 % TI: 0,0–9,7 %) pacientiem, kuri saņēma labāko atbalsta terapiju, savukārt CBR attiecīgi bija 7 (18,9 %, 95 % TI: 8,0–35,2 %) un 0 (0 %, 95 % TI: 0,0–9,7 %).

Yondelis/PLD kombinācijas efektivitāte recidivējoša olnīcu vēža ārstēšanā pamatojas uz nejaušināta ET743-OVA-301 3. fāzes klīniskā pētījuma datiem 672 pacientiem, kuri saņēma vai nu trabektedīnu (1,1 mg/m2) un PLD (30 mg/m2) ik pēc 3 nedēļām, vai PLD (50 mg/m2) ik pēc 4 nedēļām. Dzīvildzes bez slimības progresēšanas primārā analīze tika veikta 645 pacientiem ar slimību, kas raksturojās vismaz ar vienu izmērāmu parametru un tika novērtēta neatkarīgā radioloģijas pārbaudē. Ārstēšanas rezultāti kombinācijas grupā bija slimības progresēšanas riska samazināšanās par 21 %, salīdzinot ar PLD monoterapiju (RA=0,79, TI: 0,65–0,96, p=0,0190). Dzīvildzes bez slimības progresēšanas sekundārās analīzes un atbildes reakcijas rezultāti tāpat liecināja par labu kombinētās ārstēšanas grupai. Galvenās efektivitātes analīzes rezultāti apkopoti nākamajā tabulā.

Pētījuma ET743-OVA-301 efektivitātes analīze

Yondelis + PLD

PLD

Riska/izredžu

attiecība

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Neatkarīgais radioloģijas

n=328

n=317

vērtējums,

slimība ar vismaz vienu izmērāmu

parametru *

Vidējā dzīvildze bez slimības

7,3 (5,9–7,9)

5,8 (5,5–7,1)

0,79 (0,65–0,96)

progresēšanas (95 % TI) (mēneši)

12 mēnešus ilgas dzīvildzes bez 25,8 (19,7–32,3) 18,5 (12,9–24,9)

slimības progresēšanas rādītājs

(95 % TI) (%)

Neatkarīgais onkoloģijas

n=336

n=335

vērtējums,

visiem nejaušinātajiem

Vidējā dzīvildze bez slimības

7,4 (6,4–9,2)

5,6 (4,2–6,8)

0,72 (0,60–0,88)

progresēšanas (95 % TI) (mēneši)

Kopējā dzīvildze (galīgā analīze – n= 522 gadījumi)

visiem nejaušinātajiem

n=337

n=335

Vidējā kopējā dzīvildze (95 % TI) 22,2 (19,3–25,0) 18,9 (17,1–21,5) 0,86 (0,72–1,02)

(mēneši)

Kopējā dzīvildze platīna jutīgajā populācijā (galīgā analīze – n= 316 gadījumi)

n=218

n=212

Vidējā kopējā dzīvildze (95 % TI) 27,0 (24,1–31,4) 24,1 (20,9–25,9) 0,83 (0,67–1,04)

(mēneši)

Kopējās atbildes reakcijas rādītājs (ORR)

Neatkarīgais radioloģijas

n=337

n=335

vērtējums,

visiem nejaušinātajiem

Objektīvās atbildes reakcijas

27,6 (22,9–32,7) 18,8 (14,8–23,4) 1,65 (1,14–2,37)

rādītājs (95 % TI) (%)

* Primārā efektivitātes analīze. a Log rank tests.
b Fišera tests.

p-vērtība 0,0190 a
0,0008 a 0,0835 a 0,1056 a 0,0080 b

Pamatojoties uz neatkarīgo onkoloģisko pārbaudi, pacientiem, kuriem laika posms, kad netika izmantotas platīnu saturošas zāles (PFI) bija < 6 mēneši (35 % Yondelis + PLD un 37 % PLD grupā) bija līdzīga dzīvildze bez slimības progresēšanas abās pētījuma grupās, kas, vidēji, bija 3,7 mēneši (RA=0,89, TI: 0,67–1,20). Pacientiem, kuriem laika posms, kad netika izmantotas platīnu saturošas
14

zāles bija ≥ 6 mēneši (65 % Yondelis + PLD un 63 % PLD grupā), vidējais dzīvildzes bez slimības progresēšanas laiks bija 9,7 mēneši Yondelis + PLD grupā, salīdzinot ar 7,2 mēnešiem PLD monoterapijas grupā (RA=0,66, TI: 0,52–0,85).
Galīgajā analīzē Yondelis + PLD kombinācijas ietekme uz kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar PLD vienu pašu, izteiktāka bija pacientiem, kuriem laika posms, kad netika izmantotas platīnu saturošas zāles, bija ≥ 6 mēnešiem (platīna jutīgā populācija: 27,0 salīdzinājumā ar 24,1 mēnesi, RA=0,83, TI: 0,67– 1,04) nekā tiem, kuriem laika posms, kad netika izmantotas platīnu saturošas zāles, bija < 6 mēnešiem (platīna rezistentā populācija: 14,2 salīdzinājumā ar 12,4 mēnešiem, RA=0,92, TI: 0,70–1,21).
Ieguvums attiecībā uz kopējo dzīvildzi, lietojot Yondelis + PLD, nebija saistīts ar tālāko ārstēšanu, kas bija labi līdzsvarota starp abiem terapijas mērķiem.
Daudzfaktoru analīzē iekļaujot laika posmu, kad netika izmantotas platīnu saturošas zāles, tika konstatēta statistiski ticama labvēlīga terapijas ietekme uz kopējo dzīvildzi, kas liecināja par Yondelis + PLD kombinācijas pārākumu pār PLD vienu pašu (visi nejaušinātie, p=0,0285; platīna jutīgā populācija: p=0,0319).
Dati, kas salīdzinātu Yondelis + PLD un platīnu saturošu shēmu pacientiem, kuri reaģē uz platīnu saturošām zālēm, nav pieejami.
Statistiski ticamas galveno dzīves kvalitātes rādītāju atšķirības starp ārstēšanas grupām nekonstatēja.
Pediatriskā populācija
SAR-2005 I-II fāzes pētījumā kopā piedalījās 50 pediatrijas pacienti ar rabdomiosarkomu, Jūinga sarkomu vai nerabdomiosarkomas mīksto audu sarkomu. Astoņi pacienti tika ārstēti ar 1,3 mg/m2 devu un 42 ar 1,5 mg/m2 devu. Trabektedīnu ievadīja 24 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 21 dienas. Četrdesmit pacientiem varēja pilnībā novērtēt atbildes reakciju. Tika novērota viena centrāli apstiprināta daļējā atbildes reakcija (PR): kopējais atbildes reakcijas rādītājs (RR): 2,5 % 95 % TI (0,1 %-13,2 %). Daļējā atbildes reakcija (PR) atbilda pacientam ar alveolāru rabdomiosarkomu. Atbildes reakcijas ilgums bija 6,5 mēneši. Atbildes reakciju nenovēroja Jūinga sarkomas un NRSTS gadījumā [RR: 0 % 95 % TI (0 %-30,9 %)]. Trim pacientiem panāca slimības stabilizēšanos (vienam ar rabdomiosarkomu pēc 15 cikliem, vienam ar vārpstveida šūnu sarkomu pēc 2 cikliem un vienam ar Jūinga sarkomu pēc 4 cikliem).
Nevēlamās blakusparādības bija atgriezeniska aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās un hematoloģiskas parādības; turklāt ziņots par drudzi, infekciju, dehidratāciju un trombozi/emboliju.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Izkliede
Sistēmiska iedarbība pēc intravenozas ievadīšanas infūzijā ar nemainīgu ātrumu ir proporcionāla devai, ja trabektedīna deva nepārsniedz 1,8 mg/m2. Trabektedīna farmakokinētiskais profils atbilst daudzpakāpju dispozīcijas modelim.
Intravenozi ievadītam trabektedīnam ir augsts šķietamais izkliedes tilpums, un to raksturo izteikta afinitāte pret plazmas proteīniem (94–98 % trabektedīna plazmā ir saistīti ar proteīniem). Trabektedīna izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā cilvēkiem pārsniedz 5 000 l.
Biotransformācija
Citohroms P450 3A4 ir galvenais citohroma P450 izozīms, kas nodrošina trabektedīna oksidatīvo metabolismu klīniski nozīmīgā koncentrācijā. Metabolismā var piedalīties citi P450 enzīmi. Trabektedīns neinducē vai neinhibē galvenos citohroma P450 enzīmus.
15

Eliminācija
Neizmainīta trabektedīna izdalīšanās caur nierēm ir niecīga (mazāk kā 1 %). Trabektedīna galīgās eliminācijas pusperiods ir garš (cilvēkiem eliminācija parasti ilgst 180 stundas). Pēc radioaktīvi iezīmēta trabektedīna devas ievadīšanas vēža slimniekiem izkārnījumos konstatēja vidēji (SD) 58 % (17 %), bet urīnā – vidēji (SD) 5,8 % (1,73 %) kopējās radioaktivitātes. Ņemot vērā trabektedīna plazmas klīrensa (30,9 l/h) un asiņu/plazmas attiecības (0,89) novērtējumu populācijā, trabektedīna asins klīrenss ir apmēram 35 l/h. Šis rādītājs atbilst apmēram pusei no cilvēkam konstatētās asiņu plūsmas cauri aknām. Tātad trabektedīna izdalīšanās rādītāju var uzskatīt par mērenu. Trabektedīna plazmas klīrensa mainība starp pacientiem bija 49 %, savukārt mainība vienam pacientam – 28 %.
Populācijas farmakokinētiskā analīze pierādīja, ka, ievadot kombinācijā ar PLD, trabektedīna plazmas klīrenss samazinājās par 31 %; kamēr PLD plazmas farmakokinētika nemainījās, vienlaikus ievadot trabektedīnu.
Īpašas pacientu grupas
Analizējot trabektedīna farmakokinētiku dažādiem pacientiem, konstatēja, ka trabektedīna plazmas klīrensu neietekmē pacienta vecums (19–83 gadi) dzimums, ķermeņa masa (robežās no 36 līdz 148 kg) vai ķermeņa virsmas laukums (robežās no 0,9 līdz 2,8 m2). Populācijas farmakokinētiskajā analīzē konstatēja, ka trabektedīna koncentrācija plazmā, ko novēroja japāņu pacientu populācijā pie devas līmeņa 1,2 mg/m2, bija līdzvērtīga koncentrācijai, ko novēroja rietumnieku pacientu populācijā pie 1,5 mg/m2.
Nieru darbības traucējumi
Apsekojot klīniskajos pētījumos iekļautos pacientus, kuru kreatinīna klīrenss bija ≥ 30,3 ml/min, nozīmīgu nieru darbības ietekmi uz trabektedīna farmakokinētiku nekonstatēja. Datu par pacientiem, kuru kreatinīna klīrenss ir mazāks par 30,3 ml/min, nav. Tā kā pēc vienas devas ar 14C iezīmēta trabektedīna ievadīšanas urīnā konstatētā radioaktivitāte bija niecīga (< 9 % visu pētījuma pacientu), var secināt, ka nieru darbības traucējumi maz ietekmē trabektedīna un to metabolītu elimināciju.
Aknu darbības traucējumi
Aknu darbības traucējumu ietekmi uz trabektedīna farmakokinētiku vērtēja 15 pacientiem ar vēzi, ievadot 0,58 līdz 1,3 mg/m2 lielas devas 3 stundu ilgas infūzijas veidā. Pēc vienas 0,58 mg/m2 (n=3) vai 0,9 mg/m2 (n=3) devas ievadīšanas 6 pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ģeometriski vidējā normalizētā trabektedīna devas iedarbība (AUC) palielinājās par 97% (90% TI: 20%, 222%) (bilirubīna līmenis serumā palielinājās no 1,5 līdz 3 x ULN un paaugstinājās aminotransferāžu līmenis (ASAT vai ALAT) < 8 x ULN) salīdzinājumā ar 9 pacientiem ar normālu aknu darbību pēc vienas 1,3 mg/m2 trabektedīna devas ievadīšanas (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Preklīniskie dati liecina, ka trabektedīna ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu, elpošanas orgānu un centrālo nervu sistēmu, izmantojot devas, kas mazākas par klīniski terapeitiskām, ir ierobežota AUC izteiksmē.
Trabektedīna iedarbība uz sirds un asinsvadu sistēmas, kā arī elpošanas orgānu darbību ir pētīta in vivo (uz anestezētiem Cynomolgus pērtiķiem). Lai sasniegtu klīnikā novēroto maksimālo līmeni plazmā (Cmax), izmantoja 1 stundu ilgas infūzijas. Trabektedīna koncentrācija plazmā sasniedza 10,6 ± 5,4 (Cmax), tātad vairāk nekā pacientiem pēc 1 500 μg/m2 ievadīšanas 24 stundu laikā (1,8 ± 1,1 ng/ml Cmax) un līdzīga kā tad, ja tādu pašu devu ievadīja trīs stundu laikā (10,8 ± 3,7 ng/ml C max ).
16

Trabektedīna toksiskās iedarbības galvenās izpausmes ir kaulu smadzeņu nomākums un toksiska ietekme uz aknām. Novēroja hematopoētisku toksicitāti (smagu leikopēniju, anēmiju, kā arī limfoīdo audu un kaulu smadzeņu nomākumu), paaugstinātu aknu enzīmu līmeni, aknu šūnu deģenerāciju, zarnu epitēlija nekrozi un smagas reakcijas zāļu ievadīšanas vietā. Zāļu toksisko iedarbību uz nierēm konstatēja pētījumos ar pērtiķiem, kuriem zāles ievadīja vairākos ciklos. Šīs izpausmes bija sekundāras pēc smagām reakcijām ievadīšanas vietā, tāpēc to saistība ar trabektedīnu ir apšaubāma, tomēr, izvērtējot ar nierēm saistītos simptomus, ir jābūt piesardzīgiem, jo to cēlonis var būt zāļu toksiskā iedarbība.
Trabektedīns ir genotoksisks gan in vitro, gan in vivo. Ilgtermiņa kancerogenitātes pētījumi nav veikti.
Pētījumi par trabektedīna ietekmi uz auglību nav veikti, taču atkārtotas devas toksicitātes pētījumos konstatēja zināmas histopatoloģiskas izmaiņas gonādās (dzimumdziedzeros). Ņemot vērā savienojuma īpašības (citotoksiskās un mutagēnās), tas var ietekmēt reproduktīvo spēju.
Pētījumā ar grūsnām žurkām, kas saņēma vienu i.v. 14C-trabektedīna 0,061 mg/kg devu, tika novērota placentas caurlaidība un augļa pakļaušana trabektedīna iedarbībai. Augļa audu maksimālā radioaktivitātes koncentrācija bija līdzīga attiecīgajai koncentrācijai mātes plazmā vai asinīs.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Saharoze
Kālija dihidrogēnfosfāts
Fosforskābe (pH koriģēšanai)
Kālija hidroksīds (pH koriģēšanai)
6.2. Nesaderība
Yondelis nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) vai atšķaidīt ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērti flakoni:
60 mēneši.
Pēc sagatavošanas
Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte 25ºC temperatūrā saglabājas 30 stundas.
No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavotais koncentrāts ir jāatšķaida un jāizlieto nekavējoties. Ja tas netiek atšķaidīts un izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms sagatavotā koncentrāta lietošanas atbildīgs ir lietotājs, un parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2°C – 8°C temperatūrā, ja sagatavošana ir veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.
Pēc atšķaidīšanas
Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte 25ºC temperatūrā saglabājas 30 stundas.
17

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2ºC – 8ºC).
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Yondelis 0,25 mg
I klases bezkrāsaina stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni, kas pārklāts ar noplēšamu alumīnija vāciņu, satur 0,25 mg trabektedīna.
Katrā kastītē ir viens flakons.
Yondelis 1 mg
I klases bezkrāsaina stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni, kas pārklāts ar noplēšamu alumīnija vāciņu, satur 1 mg trabektedīna.
Katrā kastītē ir viens flakons.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Intravenozi ievadāmā infūzijas šķīduma sagatavošana
Yondelis ir jāsagatavo un jāatšķaida pirms intravenozās infūzijas. Lai pagatavotu infūzijas šķīdumu, jāizmanto atbilstošas aseptiskas metodes (skatīt norādījumus par sagatavošanu un atšķaidīšanu).
Lietojot kombinācijā ar PLD, pēc PLD ievadīšanas un pirms Yondelis ievadīšanas nepieciešams rūpīgi izskalot intravenozo sistēmu ar 50 mg/ml (5 %) glikozes infūziju šķīdumu. Jebkura cita šķīdinātāja, izņemot 50 mg/ml (5 %) glikozes infūziju šķīduma lietošana intravenozās sistēmas skalošanai, var izraisīt PLD nogulsnēšanos (specifiskus norādījumus par ievadīšanu skatīt arī PLD zāļu aprakstā).
Norādījumi par koncentrāta sagatavošanu
Yondelis 0,25 mg
Katra 0,25 mg trabektedīna flakona saturs ir jāatšķaida ar 5 ml sterila ūdens injekcijām. Rezultātā iegūst šķīdumu vienreizējai lietošanai ar koncentrāciju 0,05 mg/ml.
Izmantojot šļirci, flakonā injicē 5 ml sterila ūdens injekcijām. Flakonu sakrata, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Rezultātā iegūst dzidru, bezkrāsainu vai iedzeltenu šķīdumu, kurā praktiski nav redzamu daļiņu.
Šis sagatavotais koncentrāts satur 0,05 mg/ml trabektedīna. Koncentrāts ir vēl jāatšķaida, un tas ir tikai vienreizējai lietošanai.
Yondelis 1 mg
Katra 1 mg trabektedīna flakona saturs ir jāatšķaida ar 20 ml sterila ūdens injekcijām. Rezultātā iegūst šķīdumu vienreizējai lietošanai ar koncentrāciju 0,05 mg/ml.
Izmantojot šļirci, flakonā injicē 20 ml sterila ūdens injekcijām. Flakonu sakrata, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Rezultātā iegūst dzidru, bezkrāsainu vai iedzeltenu šķīdumu, kurā praktiski nav redzamu daļiņu.
18

Šis sagatavotais koncentrāts satur 0,05 mg/ml trabektedīna. Koncentrāts ir vēl jāatšķaida, un tas ir tikai vienreizējai lietošanai.
Norādījumi par koncentrāta atšķaidīšanu
Sagatavotais koncentrāts ir jāatšķaida ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu infūzijām vai glikozes 50 mg/ml (5%) šķīdumu infūzijām. Nepieciešamo daudzumu aprēķina pēc formulas: Tilpums (ml) = ĶVL (m2) × individuālā deva (mg/m2)
0,05 mg/ml
ĶVL = ķermeņa virsmas laukums
Ja ievadīšana jāveic caur centrālo venozo katetru, nepieciešamais sagatavotā koncentrāta daudzums ir jāatsūc no flakona un jāievada infūzijas maisā ar ≥ 50 ml šķīdinātāja (nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdums infūzijām vai glikozes 50 mg/ml (5 %) šķīdums infūzijām), panākot trabektedīna koncentrāciju infūzijas šķīdumā ≤ 0,030 mg/ml.
Ja centrālo venozo katetru izmantot nav iespējams un zāles jāievada pa perifēro katetru, sagatavotais šķīdums ir jāievada infūzijas maisā ar ≥ 1000 ml šķīdinātāja (nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu infūzijām vai glikozes 50 mg/ml (5 %) šķīdumu infūzijām).
Pirms ievadīšanas parenterālais šķīdums ir jāpārbauda vizuāli, lai pārliecinātos, ka tajā nav neizšķīdušu daļiņu. Kad infūzija ir sagatavota, zāles ir jāievada nekavējoties.
Norādījumi par rīkošanos un iznīcināšanu
Yondelis ir citotoksisks pretvēža līdzeklis, un tas ir jālieto piesardzīgi, tāpat kā citi potenciāli toksiski preparāti. Yondelis ir jālieto un jāiznīcina saskaņā ar noteikumiem par citotoksisku zāļu izmantošanu un iznīcināšanu. Personāls ir jāapmāca, kā pareizi sagatavot Yondelis koncentrātu un atšķaidīt to, turklāt sagatavošanas un atšķaidīšanas laikā cilvēkam ir jānēsā aizsargtērps, ieskaitot masku, aizsargbrilles un cimdus. Grūtnieces nedrīkst strādāt ar šīm zālēm.
Ja zāles nejauši nonāk uz ādas, iekļūst acīs vai uz gļotādas, cietusī vieta nekavējoties jāskalo ar lielu daudzumu ūdens.
Nav novērota nesaderība starp Yondelis un I klases stikla pudelēm, polivinilhlorīda (PVH) un polietilēna (PE) maisiem un caurulītēm, poliizoprēna rezervuāriem, kā arī implantējamām titāna sistēmām, kas nodrošina vielu ievadīšanu asinsrites sistēmā.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām attiecībā uz citotoksiskām zālēm.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Pharma Mar, S.A. Avda. de los Reyes 1, Polígono Industrial La Mina 28770 Colmenar Viejo (Madrid) Spānija
19

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) Yondelis 0,25 mg EU/1/07/417/001 Yondelis 1 mg EU/1/07/417/002 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2007. gada 17. septembris. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 3. augusts. 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
20

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
21

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Pharma Mar, S.A. Polígono Industrial La Mina Avda. de los Reyes, 1 E-28770 Colmenar Viejo Madrid Spānija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
22

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
23

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
24

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kartona kastīte – 0,25 mg flakons
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Yondelis 0,25 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. Trabectedin
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 0,25 mg trabektedīna. 1 ml sagatavotā koncentrāta satur 0,05 mg trabektedīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Zāles satur arī: saharozi, kālija dihidrogēnfosfātu, fosforskābi un kālija hidroksīdu. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. 1 flakons ar 0,25 mg trabektedīna.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc šķīduma sagatavošanas un atšķaidīšanas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksiskas zāles: rīkoties piesardzīgi.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
25

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt lietošanas instrukcijā.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pharma Mar, S.A. Avda. de los Reyes 1 Pol. Ind. La Mina 28770 Colmenar Viejo (Madrid) Spānija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/417/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
26

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
27

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA Flakona marķējums – 0,25 mg flakons 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Yondelis 0,25 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Trabectedin i.v. lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 0,25 mg trabektedīna 6. CITA
28

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kartona kastīte –1 mg flakons
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Yondelis 1 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. Trabectedin
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 1 mg trabektedīna. 1 ml sagatavotā koncentrāta satur 0,05 mg trabektedīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Zāles satur arī: saharozi, kālija dihidrogēnfosfātu, fosforskābi un kālija hidroksīdu. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. 1 flakons ar 1 mg trabektedīna
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc šķīduma sagatavošanas un atšķaidīšanas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksiskas zāles: rīkoties piesardzīgi.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
29

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt lietošanas instrukcijā.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pharma Mar, S.A. Avda. de los Reyes 1 Pol. Ind. La Mina 28770 Colmenar Viejo (Madrid) Spānija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/417/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
30

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
31

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA Flakona marķējums – 1 mg flakons 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Yondelis 1 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Trabectedin i.v. lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1 mg trabektedīna 6. CITA
32

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
33

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Yondelis 0,25 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Yondelis 1 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Trabectedin
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Yondelis un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Yondelis lietošanas 3. Kā lietot Yondelis 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Yondelis 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Yondelis un kādam nolūkam tās lieto
Yondelis satur aktīvo vielu trabektedīnu. Yondelis ir pretvēža līdzeklis, kas neļauj vairoties audzēja šūnām.
Yondelis lieto, lai ārstētu pacientus ar progresējošu mīksto audu sarkomu, ja iepriekš lietotās zāles nav iedarbojušās vai arī pacients nav piemērots šo zāļu saņemšanai. Mīksto audu sarkoma ir ļaundabīga slimība, kas sākas mīkstajos audos, piemēram, muskuļos, taukaudos vai citos audos (piemēram, skrimšļos, vai asinsvados un limfvados).
Yondelis kombinācijā ar pegilēto liposomālo doksorubicīnu (PLD – citām pretvēža zālēm) tiek lietots olnīcu vēža pacientu ārstēšanā, ja slimība atgriežas vismaz pēc vienas iepriekšējas ārstēšanas, un pacienti reaģē uz platīnu saturošām pretvēža zālēm.
2. Kas Jums jāzina pirms Yondelis lietošanas
Nelietojiet Yondelis šādos gadījumos:
- ja Jums ir alerģija pret trabektedīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, - ja Jums ir smagas infekcijas, - ja Jūs barojat bērnu ar krūti, - ja Jūs plānojat vakcinēties pret dzelteno drudzi.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Yondelis lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Yondelis vai tā kombināciju ar PLD nedrīkst lietot, ja Jums ir smagi aknu, nieru vai sirds bojājumi. Ja slimojat vai Jums ir aizdomas, ka slimojat ar aknu, nieru vai sirds slimībām, izstāstiet to savam ārstam pirms Yondelis terapijas sākšanas.
Nekavējoties konsultējieties ar ārstu, ja Jums rodas kāds no šiem stāvokļiem:
34

• ja Jums sākas drudzis, jo Yondelis var izraisīt blakusparādības, kas ietekmē asinis un aknas;
• ja jūtaties slikti, vemjat vai nespējat dzert un līdz ar to arī izvadīt urīnu, lai gan Jums dod zāles pret vemšanu;
• ja jūtat spēcīgas sāpes vai vājumu muskuļos, jo tās var liecināt par muskuļu bojājumu (rabdomiolīzi, skatīt 4. punktu);
• ja ievērojat, ka Yondelis infūzijas šķīdums ievadīšanas laikā nokļūst ārpus vēnas. Tas var izraisīt injekcijas vietai apkārt esošo audu šūnu bojājumus vai bojāeju (audu nekrozi, skatīt arī 4. punktu), kad var būt nepieciešama ķirurģiska ārstēšana;
• ja Jums ir alerģiska reakcija (paaugstināta jutība). Šādā gadījumā Jums var būt viena vai vairākas no turpmāk minētajām pazīmēm: drudzis, apgrūtināta elpošana, ādas apsārtums vai pietvīkums vai izsitumi, slikta dūša vai vemšana (skatīt 4. punktu);
• ja pamanāt neizskaidrojamu daļēju vai vispārēju pietūkumu (tūsku), ko pavada apreibums, reibonis vai slāpes (zems asinsspiediens). Tas var liecināt par slimību (pastiprinātu kapilāru caurlaidības sindromu), kas var izraisīt pārmērīgu šķidruma uzkrāšanos audos, kuru ārstam nekavējoties medicīniski jāizvērtē. .
Bērni un pusaudži
Yondelis nedrīkst lietot bērniem jaunākiem par 18 gadiem ar sarkomām.
Citas zāles un Yondelis
Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Yondelis nedrīkst lietot pirms vakcinācijas pret dzelteno drudzi, kā arī tad, ja plānojat saņemt vakcīnu, kas satur dzīvus vīrusus. Yondelis var mazināt vienlaicīgi lietoto fenitoīnu (pretepilepsijas līdzekli) saturošo preparātu efektivitāti, tāpēc šāda kombinācija nav ieteicama.
Ja Yondelis terapijas laikā lietosiet kādas no turpmāk minētajām zālēm, nepieciešams rūpīgi kontrolēt Jūsu stāvokli, jo šīs zāles:
• vājina Yondelis iedarbību (piemēram, zāles, kas satur rifampicīnu (lieto pret bakteriālajām infekcijām), fenobarbitālu (pretepilepsijas līdzekli) vai asinszāli (Hypericum perforatum, augu valsts līdzekli pret depresiju));
• vai arī to pastiprina (piemēram, zāles, kas satur ketokonazolu vai flukonazolu (pretsēnīšu līdzekļus), ritonavīru (lieto pret cilvēka imūndeficīta vīrusa [HIV] infekciju), klaritromicīnu (lieto pret bakteriālām infekcijām), aprepitantu (lieto sliktas dūšas un vemšanas novēršanai), ciklosporīnu (nomāc organisma aizsargsistēmu) vai verapamilu (lieto augsta asinsspiediena un sirdsslimību ārstēšanai)).
Tādējādi, ja iespējams, jāizvairās no šo zāļu lietošanas kopā ar Yondelis.
Ja lietojat Yondelis vai Yondelis un PLD kombināciju kopā ar zālēm, kas var kaitēt aknām vai muskuļiem (izraisīt rabdomiolīzi), Jūsu stāvoklis, iespējams, būs rūpīgi jākontrolē, jo var būt paaugstināts aknu vai muskuļu bojājuma risks. Muskuļu bojājumus var izraisīt, piemēram, zāles, kas satur statīnus (lieto holesterīna līmeņa samazināšanai un sirds un asinsvadu slimību ārstēšanai).
Yondelis kopā ar alkoholu
Yondelis terapijas laikā jāizvairās no alkohola lietošanas, jo tā var bojāt aknas.
35

Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Grūtniecība
Yondelis nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu saņemšanas konsultējieties ar ārstu.
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāievēro atbilstoši kontracepcijas pasākumi Yondelis terapijas laikā un 3 mēnešus pēc tās beigām.
Ja grūtniecība iestājas, nekavējoties izstāstiet par to ārstam, turklāt būtu ieteicams konsultēties ar ģenētiķi, jo Yondelis var izraisīt ģenētiskus bojājumus.
Barošana ar krūti
Yondelis nedrīkst lietot pacientes, kuras baro bērnu ar krūti. Tādēļ pirms terapijas barošana ar krūti ir jāpārtrauc, un to drīkst atsākt tikai pēc tam, kad ir saņemta ārsta atļauja.
Fertilitāte
Fertilā vecuma vīriešiem Yondelis terapijas laikā un 5 mēnešus pēc tās ir jāveic atbilstoši kontracepcijas pasākumi. Pacientiem pirms terapijas vajadzētu konsultēties par olšūnu vai spermas konservēšanas iespējām, jo Yondelis var izraisīt neatgriezenisku neauglību.
Ģenētiķa konsultāciju iesaka arī pacientēm, kuras pēc terapijas vēlas bērnu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Yondelis terapijas laikā Jūs varat justies noguris un nespēcīgs. Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, ja jūtat kādu no šīm blakusparādībām.
Yondelis satur kāliju
Zāles satur kāliju mazāk par 1 mmol (39 mg) katrā flakonā, būtībā tās ir kāliju nesaturošas.
3. Kā lietot Yondelis
Yondelis ievada pieredzējuša ķīmijterapeita uzraudzībā. Zāļu lietošana ir jāuztic kvalificētiem onkologiem vai citiem veselības aprūpes speciālistiem, kas specializējušies citotoksisku līdzekļu ievadīšanā. Mīksto audu sarkomas ārstēšanai parastā deva ir 1,5 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma. Terapijas laikā ārsts rūpīgi kontrolē Jūsu stāvokli un lemj, kāda Yondelis deva ir vispiemērotākā. Japāņiem ieteicamā deva ir mazāka par parasto devu citām rasēm, tā ir 1,2 mg uz m2 ķermeņas virsmas laukuma. Olnīcu vēža ārstēšanai, parastā deva ir 1,1 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma pēc PLD 30 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ievadīšanas.
Pirms Yondelis ievadīšanas tiek sagatavots tā koncentrāts, ko atšķaida intravenozai lietošanai. Katrreiz, kad Yondelis tiek pielietots mīksto audu sarkomas ārstēšanā, visu tā daudzumu ievada apmēram 24 stundu laikā. Olnīcu vēža ārstēšanai to ievada 3 stundu laikā.
Lai novērstu kairinājumu zāļu ievadīšanas vietā, Yondelis ieteicams ievadīt caur centrālo venozo katetru.
36

Pirms Yondelis ievadīšanas un vajadzības gadījumā ievadīšanas laikā Jūs saņemsiet zāles, lai aizsargātu aknas un mazinātu blakusparādības, piemēram, sliktu dūšu (nelabumu) un vemšanu.
Zāļu infūziju ievada ik pēc 3 nedēļām, lai gan dažos gadījumos ārsts var ieteikt garākus ievadīšanas intervālus, nodrošinot, ka Jūs saņemat vispiemērotāko Yondelis devu.
Terapijas kopējais ilgums ir atkarīgs no zāļu efektivitātes un Jūsu pašsajūtas. Jūsu ārsts izstāstīs, kāds ir terapijas ilgums. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles vai to kombinācija ar PLD var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Neskaidrību gadījumā par norādītajām blakusparādībām lūdziet ārstam sīkāku skaidrojumu.
Smagas blakusparādības, ko izraisa ārstēšana ar Yondelis
Ļoti bieži: var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem
• Asinīs var paaugstināties dzeltenā pigmenta – bilirubīna – līmenis, kas var izraisīt dzelti (iekrāsot dzeltenā krāsā ādu, gļotādas un acu ābolus).
• Ārsts regulāri nozīmēs asins analīzes, lai konstatētu jebkādas novirzes asins sastāvā.
Bieži: var rasties ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem
• Iespējamas arī asins infekcijas (sepse), ja Jums ir īpaši novājināta imūnsistēma. Ja Jums ir drudzis, nekavējoties vērsieties pie ārsta.
• Tāpat Jums var sāpēt muskuļi (mialģija). Ir iespējami arī nervu bojājumi, kas var izpausties kā muskuļu sāpes, vājums un nejutīgums. Jums var veidoties vispārēja vai locekļu tūska, kā arī tirpšanas sajūta ādā.
• Jums var būt reakcija zāļu ievadīšanas vietā. Yondelis infūzijas šķīdums ievadīšanas laikā var nonākt ārpus vēnas, izraisot ap injekcijas vietu esošo audu šūnu bojājumus un nāvi (audu nekroze, skatīt arī 2. punktu “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”, kad var būt nepieciešama ķirurģiska ārstēšana.
• Jums var būt alerģiska reakcija. Šādā gadījumā Jums var rasties drudzis, apgrūtināta elpošana, ādas apsārtums vai pietvīkums vai izsitumi, slikta dūša vai vemšana.
• Ja Yondelis tiek lietots kombinācijā ar PLD, Jums var rasties sinkope jeb ģībšana. Turklāt Jūs varētu sajust, ka Jums pārāk stipri vai ātri sitas sirds (sirdsklauves), ir iespējama sirds kambaru (galveno sirds sūknēšanas kameru) vājums (kreisā kambara disfunkcija), pēkšņs plaušu artēriju nosprostojums (plaušu embolija).
Retāk: var skart ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem
• Jums var būt stipras sāpes muskuļos, stīvums un muskuļu vājums. Jums var būt arī tumšākas krāsas urīns. Viss iepriekš aprakstītais var liecināt par muskuļu bojājumu (rabdomiolīzi).
• Noteiktās situācijās ārsts var pieprasīt veikt asins analīzes, lai novērstu muskuļu bojājumu (rabdomiolīzes) attīstību. Ļoti smagos gadījumos tas var izraisīt nieru mazspēju. Ja Jums ir stipras sāpes muskuļos vai muskuļu vājums, nekavējoties vērsieties pie ārsta.
37

• Jums var būt apgrūtināta elpošana, neregulāra sirdsdarbība, samazināta urīna veidošanās un izdalīšanās, krasas psihiskā stāvokļa izmaiņas, ādas plankumu zonas, ārkārtīgi zems asinsspiediens, kas saistīts ar novirzēm laboratorijas testu rezultātos (samazināts trombocītu skaits). Ja Jums ir kāds no iepriekšminētajiem simptomiem vai pazīmēm, nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību.
• Jums var rasties patoloģiska šķidruma veidošanās plaušās, kas izraisa pietūkumu (plaušu tūska).
• Jūs pamanāt neizskaidrojamu daļēju vai vispārēju pietūkumu (tūsku), ko pavada apreibums, reibonis vai slāpes (zems asinsspiediens). Tas var liecināt par slimību (pastiprinātu kapilāru caurlaidības sindromu), kas var izraisīt pārmērīgu šķidruma uzkrāšanos audos. Ja pamanāt minētos simptomus vai pazīmes, nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību.
• Ja ievērojat, ka Yondelis infūzijas šķīdums ievadīšanas laikā nokļūst ārpus vēnas (ekstravazācija), tad Jūs konstatēsiet apsārtumu, pietūkumu, niezi un diskomfortu injekcijas vietā. Ja Jums ir šādi simptomi vai pazīmes, nekavējoties informējiet ārstu vai medmāsu.
Tas var izraisīt injekcijas vietai apkārt esošo audu šūnu bojājumu vai atmiršanu (audu nekrozi), kuras gadījumā var būt nepieciešama ķirurģiska ārstēšana.
Daži ekstravazācijas simptomi vai pazīmes var nebūt pamanāmi vairākas stundas pēc ekstravazācijas. Iespējama ādas čūlošanās, lobīšanās un tumšāka ādas krāsa injekcijas vietā. Iespējams, var paiet vairākas dienas, kamēr audu bojājums izpaužas pilnā mērā. Ja Jums ir jebkura no iepriekš aprakstītajām pazīmēm, nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību.
Reti: var skart ne vairāk kā 1 no 1 000 cilvēkiem
• Jums var būt ādas vai acs ābolu dzeltenums (dzelte), sāpes vēdera augšējā labajā pusē, slikta dūša, vemšana, slikta vispārējā pašsajūta, grūtības koncentrēties, dezorientācija vai apjukums, miegainība. Šīs pazīmes var liecināt par aknu nespēju normāli veikt savu funkciju. Ja Jums ir kāds no iepriekš aprakstītajiem simptomiem vai pazīmēm, nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību.
Citas mazāk smagas blakusparādības
Ļoti bieži: var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem
• Jums var būt: • nogurums, • apgrūtināta elpošana un klepus, • sāpes mugurā un locītavās, • pārmērīga šķidruma veidošanās ķermenī (tūska), • pastiprināta zilumu veidošanās, • deguna asiņošana, • lielāka uzņēmība pret infekcijas slimībām. Infekcija var paaugstināt ķermeņa temperatūru (drudzis).
Ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem, nekavējoties konsultējieties ar ārstu.
• Jums var rasties gremošanas traucējumi, piemēram, ēstgribas zudums, slikta dūša (nelabums) vai vemšana, sāpes vēderā, caureja vai aizcietējums. Ja jūtaties slikti, vemjat vai nespējat dzert un līdz ar to arī izvadīt urīnu, lai gan Jums dod zāles pret vemšanu, nekavējoties konsultējieties ar ārstu.
• Iespējamas galvassāpes un miega traucējumi.
38

• Jums var būt gļotādas iekaisums, kas izpaužas kā pietūkums ar apsārtumu mutes iekšpusē, kas var izraisīt sāpīgas čūlas un mutes dobuma iekaisums (stomatīts), vai kā gremošanas trakta iekaisums, ja Yondelis tiek lietots kombinācijā ar PLD.
• Pacientēm, kuras lieto Yondelis kombinācijā ar PLD olnīcu vēža ārstēšanai, var arī būt roku un kāju sindroms. Tas var izpausties ar pirkstu, plaukstu un pēdu ādas apsārtumu, kas vēlāk var pietūkt un kļūt violets. Bojājumi var kļūt sausi un lobīties, vai arī var veidoties pūslīši ar čūlošanos.
Bieži: var rasties ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem
• Jums var būtšķidruma zudums, svara zudums, gremošanas traucējumi, kā arī izmaiņas garšas sajūtās.
• Jums var izkrist mati (alopēcija).
• Tāpat Jums var būt reiboņi, pazemināts asinsspiediens un pietvīkums vai ādas izsitumi.
• Pacientēm, kuras lieto Yondelis kombinācijā ar PLD olnīcu vēža ārstēšanai, var būt pastiprināta ādas pigmentācija.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Yondelis
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakona marķējuma pēc “Derīgs līdz:/EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2ºC – 8ºC).
Informācija par sagatavota un atšķaidīta šķīduma stabilitāti lietošanas laikā ir norādīta mediķiem un veselības aprūpes profesionāļiem paredzētajā sadaļā.
Nelietojiet šīs zāles, ja pēc sagatavošanas vai atšķaidīšanas šķīdumā pamanāt redzamas daļiņas. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām attiecībā uz citotoksiskām zālēm.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Yondelis satur
- Aktīvā viela ir trabektedīns. Yondelis 0,25 mg: katrs flakons pulvera satur 0,25 mg trabektedīna. Yondelis 1 mg: katrs flakons pulvera satur 1 mg trabektedīna.
39

- Citas sastāvdaļas ir saharoze, kālija dihidrogēnfosfāts, fosforskābe (pH koriģēšanai) un kālija hidroksīds (pH koriģēšanai).
Yondelis ārējais izskats un iepakojums
Yondelis ir pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. Šis pulveris ir balts vai gandrīz balts un iepakots stikla flakonā.
Katrā kastītē ir viens flakons ar 0,25 mg vai 1 mg trabektedīna.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs
Pharma Mar, S.A. Avda. de los Reyes 1 Polígono Industrial La Mina 28770 Colmenar Viejo (Madrid) Spānija
Tel.: +34 91 846 60 00 Fakss: +34 91 846 60 01
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieku.
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem.
Norādījumi par lietošanu – sagatavošana, rīkošanās un iznīcināšana
Yondelis ir jālieto saskaņā ar noteikumiem par citotoksisku zāļu izmantošanu un iznīcināšanu. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām par citotoksiskām zālēm.
Jums ir nepieciešama apmācība, kā pareizi sagatavot Yondelis koncentrātu un to atšķaidīt, vai lietot Yondelis kombinācijā ar PLD, turklāt koncentrāta sagatavošanas un atšķaidīšanas laikā Jums ir jānēsā aizsargtērps, ieskaitot masku, aizsargbrilles un cimdus. Ja zāles nejauši nonāk uz ādas, iekļūst acīs vai uz gļotādas, cietusī vieta nekavējoties jāskalo ar lielu daudzumu ūdens. Grūtnieces nedrīkst rīkoties/strādāt ar šīm zālēm.
Intravenozi ievadāmā šķīduma sagatavošana
Yondelis pirms ievadīšanas ir jāsagatavo un jāatšķaida (skatīt arī 3. punktu). Ir jāizmanto atbilstošas aseptiskās metodes.
Yondelis nedrīkst ievadīt maisījumā ar citām zālēm vienā infūzijas sistēmā, izņemot šķīdinātāju. Nav novērota nesaderība starp Yondelis un I klases stikla pudelēm, polivinilhlorīda (PVH) un polietilēna (PE) maisiem un caurulītēm, poliizoprēna rezervuāriem, kā arī implantējamām titāna sistēmām, kas nodrošina vielu ievadīšanu asinsrites sistēmā.
40

Lietojot Yondelis kombināciju ar PLD, pēc PLD ievadīšanas un pirms Yondelis ievadīšanas nepieciešams rūpīgi izskalot intravenozo sistēmu ar 50 mg/ml (5 %) glikozes infūziju šķīdumu. Jebkura cita atšķaidītāja, izņemot 50 mg/ml (5 %) glikozes infūziju šķīduma lietošana var izraisīt PLD nogulsnēšanos. (Specifiskus norādījumus par ievadīšanu skatīt arī PLD zāļu aprakstā).
Norādījumi par koncentrāta sagatavošanu
Yondelis 0,25 mg: flakonā injicējiet 5 ml sterila ūdens injekcijām.
Yondelis 1 mg: flakonā injicējiet 20 ml sterila ūdens injekcijām.
Atbilstošo sterila ūdens daudzumu injekcijām katrā flakonā injicē, izmantojot šļirci. Sakratiet flakonu līdz pulvera pilnīgai izšķīšanai. Rezultātā iegūst dzidru, bezkrāsainu vai iedzeltenu šķīdumu, kurā praktiski nav redzamu daļiņu.
Šis sagatavotais koncentrāts satur 0,05 mg/ml trabektedīna. Koncentrāts ir jāatšķaida un tas ir tikai vienreizējai lietošanai.
Norādījumi par koncentrāta atšķaidīšanu
Sagatavotais koncentrāts ir jāatšķaida ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu infūzijām vai glikozes 50 mg/ml (5 %) šķīdumu infūzijām. Nepieciešamo tilpumu aprēķina pēc formulas:
Tilpums (ml) = ĶVL (m2) × individuālā deva (mg/m2) 0,05 mg/ml
ĶVL = ķermeņa virsmas laukums
No flakona atsūc nepieciešamo sagatavotā koncentrāta daudzumu. Ja zāles intravenozi ievada pa centrālo venozo katetru, sagatavotais koncentrāts jāievada infūzijas maisā ar ≥ 50 ml šķīdinātāja (nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu infūzijām vai glikozes 50 mg/ml (5 %) šķīdumu infūzijām), panākot trabektedīna koncentrāciju infūzijas šķīdumā ≤ 0,030 mg/ml.
Ja centrālo venozo katetru izmantot nav iespējams un zāles jāievada pa perifēro katetru, sagatavotais koncentrāts jāievada infūzijas maisā ar ≥ 1 000 ml šķīdinātāja (nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu infūzijām vai glikozes 50 mg/ml (5 %) šķīdumu infūzijām).
Pirms intravenozās ievadīšanas parenterālais šķīdums ir jāpārbauda vizuāli, vai tajā nav redzamu daļiņu. Kad infūzija ir sagatavota, zāles ir jāievada nekavējoties.
Šķīduma stabilitāte lietošanas laikā
Sagatavotais koncentrāts Pēc sagatavošanas koncentrāts ķīmisko un fizikālo stabilitāti 25ºC temperatūrā saglabā 30 stundas.
No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavotais koncentrāts ir jāatšķaida un jāizlieto nekavējoties. Ja tas netiek atšķaidīts un izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms sagatavotā koncentrāta lietošanas atbildīgs ir lietotājs, un parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2°C – 8°C temperatūrā, ja sagatavošana ir veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.
Atšķaidīts koncentrāts Pēc atšķaidīšanas koncentrāts savu ķīmisko un fizikālo stabilitāti 25ºC temperatūrā saglabā 30 stundas.
41

IV PIELIKUMS ZINĀTNISKIE SECINĀJUMI UN REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMU IZMAIŅU
PAMATOJUMS
42

Zinātniskie secinājumi Ņemot vērā Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejas (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee — PRAC) novērtējuma ziņojumu par trabektedīna PADZ, Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejas (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) zinātniskie secinājumi ir šādi: Kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms (KPCS) ir reta parādība, ko raksturo atkārtota un neparedzama plazmas šķidruma un proteīnu izplūde cauri endotēlijam. Par kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindromu (KPCS) parasti liecina perfirērā tūska, salīdzinoši viegli panesama hipotensija, oligūrija ar akūtiem nieru darbības traucējumiem. Dažiem pacientiem sindroms var attīstīties norobežoti. KPCS var izpausties kā idiopātisks (Klarksona slimība) vai kā sekundārs atkarībā no dažādiem apstākļiem un terapijām. Sekundāri KPCS gadījumi pārsvarā attīstās dēļ ļaundabīgām hematoloģiskām slimībām, vīrusu infekcijām un terapijām, tādām kā ķīmijterapijas, un terapeitiskiem augšanas faktoriem. Pamatojoties uz KPCS gadījumu ārpuskārtas pārskatīšanu, ko veica Ārējā neatkarīgā arbitrāžas komiteja (External Independent Adjudication Committee — IAC), 14 varbūtējos KPCS gadījumos trabektedīna iespējamā vai varbūtējā cēlonība tika noteikta 5 no 6 gadījumiem ar letālu iznākumu. Farmakovigilances riska vērtēšanas komiteja (PRAC) uzskatīja IAC pārskata datus par augsti ticamiem. Visi 3 vērtētāji darbojas neatkarīgi, bez interešu konfliktiem, ir KPCS speciālisti, nodrošināja atbilstošu aprakstu par pielietoto metodi un kritērijiem, norādīja atšķirību starp iespējamajiem un varbūtējiem KPCS gadījumiem un sniedza trabektedīna cēlonības novērtējumu varbūtējiem gadījumiem ar letālu iznākumu. Viņu konstatējumi, ka 14 varbūtējos KPCS gadījumos trabektedīna iespējamā vai varbūtējā cēlonība tika noteikta 5 no 6 gadījumiem ar letālu iznākumu, garantē šīs procedūras ietvaros, ka zāļu apraksts tiks atjaunināts, tajā iekļaujot informāciju, ka pastāv gadījumi ar letālu iznākumu. CHMP piekrīt PRAC sagatavotajiem zinātniskajiem secinājumiem.
Reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums Pamatojoties uz zinātniskajiem secinājumiem par trabektedīnu, CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska līdzsvars zālēm, kas satur aktīvo vielu(-as) trabektedīnu, ir nemainīgs, ja tiek veiktas ieteiktās izmaiņas zāļu informācijā. CHMP iesaka mainīt reģistrācijas nosacījumus.
43