Yervoy

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS YERVOY 5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrs koncentrāta ml satur 5 mg ipilimumaba (ipilimumab). Viens 10 ml flakons satur 50 mg ipilimumaba (ipilimumab). Viens 40 ml flakons satur 200 mg ipilimumaba (ipilimumab). Ipilimumabs ir tīra cilvēka anti-CTLA-4 monoklonālā antiviela (IgG1κ), kas iegūta Ķīnas kāmja olnīcu šūnās, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju. Palīgvielas ar zināmu iedarbību: Katrs koncentrāta ml satur 0,1 mmol nātrija kas atbilst 2,30 mg nātrija. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts). Dzidrs vai viegli opalescējošs, bezkrāsains vai bāli dzeltens šķidrums, kas var saturēt nedaudz (dažas) daļiņas, ar pH 7,0 un osmolaritāti 260-300 mOsm/kg.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Melanoma YERVOY monoterapijā ir indicēts progresējošas (nerezecējamas vai metastātiskas) melanomas ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma (skatīt 4.4. apakšpunktu). YERVOY kombinācijā ar nivolumabu ir indicēts progresējošas (nerezecējamas vai metastātiskas) melanomas ārstēšanai pieaugušajiem. Attiecībā pret nivolumaba monoterapiju labāka dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression-free survival, PFS) un kopējā dzīvildze (overall survival, OS), lietojot nivolumabu kombinācijā ar ipilimumabu, pierādīta tikai pacientiem ar zemu audzēja PD-L1 ekspresiju (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Nieru šūnu karcinoma (NŠK) YERVOY kombinācijā ar nivolumabu ir indicēts kā pirmās izvēles terapija pieaugušiem pacientiem ar vidēja/zema riska progresējošu nieru šūnu karcinomu (skatīt 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana jāuzsāk un jāuzrauga ārstiem-speciālistiem ar pieredzi ļaundabīgu audzēju ārstēšanā. Devas
2

YERVOY monoterapijas veidā

Melanoma Pieaugušie un pusaudži no 12 gadu vecuma Ieteicamā YERVOY indukcijas shēma ir 3 mg/kg, ko ievada intravenozi 90-minūšu laikā reizi 3 nedēļās kopumā 4 devas. Pacientiem jāievada visa indukcijas shēma (4 devas) atbilstoši panesībai, neskatoties uz jaunu bojājumu parādīšanos vai esošo bojājumu palielināšanos. Audzēja atbildes reakcija jānovērtē tikai pēc indukcijas terapijas pabeigšanas.

YERVOY kombinācijā ar nivolumabu

Melanoma Ieteicamā deva ir 3 mg/kg ipilimumaba kombinācijā ar 1 mg/kg nivolumaba, ko ievada intravenozi ik pēc 3 nedēļām, lietojot pirmās 4 devas. Tad seko otrā fāze, kurā ik pēc 2 nedēļām monoterapijas veidā lieto nivolumabu intravenozi 240 mg ik pēc 2 nedēļām vai 480 mg ik pēc 4 nedēļām, kā parādīts 1. tabulā. Monoterapijas fāzē pirmā nivolumaba monoterapijas deva jāievada:  3 nedēļas pēc tam, kad ievadīta pēdējā Yervoy nivolumaba un ipilimumaba kombinētās terapijas
deva, ja lieto 240 mg ik pēc 2 nedēļām; vai  6 nedēļas pēc tam, kad ievadīta pēdējā nivolumaba un ipilimumaba kombinētās terapijas deva, ja
lieto 480 mg ik pēc 4 nedēļām.

1. tabula.
Nivolumabs

Ieteicamās devas un infūzijas ātrums ipilimumaba intravenozai ievadīšanai,

lietojot kombinācijā ar nivolumabu

Kombinētās terapijas fāze,

ik pēc 3 nedēļām

Monoterapijas fāze

4 ārstēšanas ciklu garumā

1 mg/kg 30 minūtes ilgā infūzijā

240 mg ik pēc 2 nedēļām 30 minūtes ilgā infūzijā vai 480 mg ik pēc 4 nedēļām 60 minūtes ilgā infūzijā

Ipilimumabs

3 mg/kg 90 minūtes ilgā infūzijā

-

Nieru šūnu karcinoma Ieteicamā deva ir 1 mg/kg ipilimumaba kombinācijā ar 3 mg/kg nivolumaba, ko ievada intravenozi ik pēc 3 nedēļām, lietojot pirmās 4 devas. Tad seko otrā fāze, kurā ik pēc 2 nedēļām monoterapijas veidā lieto nivolumabu intravenozi 240 mg ik pēc 2 nedēļām vai 480 mg ik pēc 4 nedēļām, kā parādīts 2. tabulā. Monoterapijas fāzē pirmā nivolumaba monoterapijas deva jāievada:  3 nedēļas pēc tam, kad ievadīta pēdējā ipilimumaba un nivolumaba kombinētās terapijas deva, ja
lieto 240 mg ik pēc 2 nedēļām; vai  6 nedēļas pēc tam, kad ievadīta pēdējā ipilimumaba un nivolumaba kombinētās terapijas deva, ja
lieto 480 mg ik pēc 4 nedēļām.

2. tabula.
Nivolumabs

Ieteicamās devas un infūzijas ātrums ipilimumaba intravenozai ievadīšanai,

lietojot kombinācijā ar nivolumabu

Kombinētās terapijas fāze,

ik pēc 3 nedēļām

Monoterapijas fāze

4 ārstēšanas ciklu garumā

3 mg/kg 30 minūtes ilgā infūzijā

240 mg ik pēc 2 nedēļām 30 minūšu laikā vai 480 mg ik pēc 4 nedēļām 60 minūšu laikā

Ipilimumabs

1 mg/kg 30 minūtes ilgā infūzijā

-

Ārstēšana ar YERVOY kombinācijā ar nivolumabu jāturpina četrās kombinētās terapijas devās, kamēr vien ir novērojams klīnisks ieguvums vai kamēr pacients vairs nepanes ārstēšanu. Novērotas atipiskas reakcijas (t.i., audzēja izmēra sākotnēja pārejoša palielināšanās vai nelieli jauni bojājumi pirmajos

3

ārstēšanas mēnešos ar sekojošu audzēja izmēra samazināšanos). Klīniski stabiliem pacientiem ar sākotnējām slimības progresēšanas pazīmēm ārstēšanu ar YERVOY kombinācijā ar nivolumabu ieteicams turpināt, līdz slimības progresēšana ir apstiprināta. Sākuma stāvoklī un pirms katras YERVOY devas jāizvērtē aknu funkciju testi (AFT) un vairogdziedzera funkcijas testi. Turklāt YERVOY terapijas laikā jānovērtē jebkādas pazīmes vai simptomi, kas liecina par nevēlamām blakusparādībām, kas saistītas ar imūno sistēmu, tai skaitā caureju un kolītu (skatīt 3.a, 3.b tabulu un 4.4. apakšpunktu). Bērni, kas jaunāki par 12 gadiem Ipilimumaba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 12 gadiem, nav pierādīta. Pilnīga terapijas pārtraukšana vai devu izlaišana Lai novērstu ar imūno sistēmu saistītās nevēlamās blakusparādības, var būt nepieciešama devas izlaišana vai pilnīga YERVOY terapijas pārtraukšana un sistēmiskas kortikosteroīdu terapijas lielās devās nozīmēšana. Atsevišķos gadījumos var apsvērt citu imūnsupresīvu līdzekļu pievienošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Devas palielināšana vai samazināšana nav ieteicama. Atkarībā no individuālā drošuma un panesamības zāļu lietošana var būt jāatliek vai jāpārtrauc. Pilnīgas terapijas pārtraukšanas vai devu izlaišanas vadlīnijas ir norādītas 3.a un 3.b tabulā, lietojot YERVOY monoterapijā, un 3.c tabulā, lietojot YERVOY kombinācijā ar nivolumabu vai nozīmējot otrajā ārstēšanas fāzē (nivolumaba monoterapija) pēc kombinētas terapijas. Ar imūno sistēmu saistīto nevēlamo blakusparādību terapijas vadlīnijas sīkāk ir aprakstītas 4.4. apakšpunktā.
4

3.a tabula. Kad pilnībā jāpārtrauc YERVOY lietošana monoterapijā?

YERVOY lietošana pilnībā jāpārtrauc pacientiem ar šādām nevēlamām blakusparādībām. Ja nevēlamās blakusparādības ir saistītas ar imūno sistēmu vai pastāv aizdomas par šādu saistību, šo nevēlamo blakusparādību ārstēšanai var būt nepieciešama arī sistēmiska kortikosteroīdu terapija lielās devās (sīkākas terapijas vadlīnijas skatīt 4.4. apakšpunktā).

Smaga vai dzīvībai bīstama nevēlamā blakusparādība

Pakāpe atbilstoši NCI-CTCAE v4a

Kuņģa-zarnu trakts:
smagi simptomi (sāpes vēderā, smaga caureja vai būtiskas vēdera izeju skaita izmaiņas, asins piejaukums izkārnījumos, asiņošana kuņģa-zarnu traktā, perforācija kuņģa-zarnu traktā)

 3. vai 4. pakāpes caureja vai kolīts

Aknu funkcijas traucējumi:
ļoti izteikta aspartāta aminotransferāzes (AsAT), alanīna aminotransferāzes (AlAT) vai kopējā bilirubīna koncentrācijas paaugstināšanās vai hepatotoksicitātes simptomi

 3. vai 4. pakāpes AsAT, AlAT vai kopējā bilirubīna koncentrācijas palielināšanās

Āda:
dzīvībai bīstami izsitumi uz ādas (tai skaitā Stīvensa-Džonsona sindroms vai toksiskā epidermas nekrolīze) vai smaga ģeneralizēta nieze, kas traucē ikdienas aktivitātes vai kuras novēršanai nepieciešama medicīniska iejaukšanās

 4. pakāpes izsitumi vai 3. pakāpes nieze

Nervu sistēma:
pirmreizēja smaga motora vai sensora neiropātija vai tās pasliktināšanās

 3. vai 4. pakāpes motora vai sensora neiropātija

Citas orgānu sistēmasb:
(piem., nefrīts, pneimonīts, pankreatīts, neinfekciozs miokardīts)

 ≥ ar imūno sistēmu saistītas 3. pakāpes reakcijasc
 ≥ ar imūno sistēmu saistīti 2. pakāpes acu bojājumi, kas

NEREAĢĒ uz lokālu

imūnsupresīvu terapiju

a

Toksicitātes pakāpes atbilst Nacionālā vēža institūta vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (National

Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Versija 4.0 (NCI-CTCAE v4).

b

Jebkādas citas nevēlamas blakusparādības, kas saistītas ar imūno sistēmu vai pastāv aizdomas par šādu saistību,

jāklasificē atbilstoši CTCAE. Lēmums par YERVOY pārtraukšanu jāpieņem, pamatojoties uz notikuma smagumu.

c

Pacientiem ar smagu (3. vai 4. pakāpes) endokrinopātiju, kas tiek kontrolēta ar hormonu aizstājterapiju, terapiju var

turpināt.

5

3.b tabula. Kad izlaist YERVOY monoterapijas devu?

YERVOY devaa jāizlaiž pacientiem ar šādām ar imūno sistēmu saistītām nevēlamām blakusparādībām. Sīkākas terapijas vadlīnijas dotas 4.4. apakšpunktā.

Ar imūno sistēmu saistītas vieglas līdz vidēji smagas nevēlamās blakusparādības

Darbība

Kuņģa–zarnu trakts: vidēji smaga caureja vai kolīts, ko vai nu nav iespējams novērst ar medicīniskiem pasākumiem, vai kas turpinās (5-7 dienas) vai atkārtojas
Aknu funkcijas traucējumi: 2. pakāpes AsAT, AlAT vai kopējā bilirubīna koncentrācijas palielināšanās
Āda: vidēji smagi līdz smagi (3. pakāpe)b izsitumi uz ādas vai ģeneralizēta/spēcīga (2. pakāpe) jebkādas etioloģijas nieze
Endokrīnā sistēma: smagas, ar endokrīniem dziedzeriem saistītas nevēlamas blakusparādības, piemēram, hipofīzes iekaisums un tireoidīts, kas netiek pietiekoši kontrolētas ar hormonu aizstājterapiju vai lielu devu imūnsupresīvu līdzekļu terapiju

1. Izlaidiet devu, līdz nevēlamā blakusparādība samazinās līdz 1. pakāpei vai 0. pakāpei (vai normalizējas līdz sākuma stāvoklim).
2. Ja toksicitāte izzūd, atsāciet terapiju.d
3. Ja toksicitāte neizzūd, turpiniet izlaist devas, līdz toksicitāte izzūd, un pēc tam atsāciet terapiju.d
4. Pārtrauciet YERVOY terapiju, ja toksicitāte nesamazinās līdz 1. pakāpei vai 0. pakāpei vai nenormalizējas līdz sākuma stāvoklim.

Nervu sistēma: vidēji smaga (2. pakāpe)b neskaidras izcelsmes motorā
neiropātija, muskuļu vājums vai sensorā neiropātija (kas ilgst ilgāk nekā 4 dienas)

Citas vidēji smagas nevēlamas blakusparādībasc

a

Nav ieteicama YERVOY devas samazināšana.

b

Toksicitātes pakāpes atbilst Nacionālā vēža institūta vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (National

Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Versija 4.0 (NCI-CTCAE v4).

c

Jebkādas citas orgānu sistēmas nevēlamas blakusparādības, kas tiek uzskatītas par saistītām ar imūno sistēmu,

jāklasificē atbilstoši CTCAE. Lēmums par devas izlaišanu jāpieņem, pamatojoties uz notikuma smagumu.

d

Līdz ievadītas visas 4 devas vai arī ir pagājušas 16 nedēļas pēc pirmās devas ievadīšanas, atkarībā no tā, kas pienāk

ātrāk.

6

3.c tabula. Ar imūno sistēmu saistītā nevēlamā blakusparādība
Ar imūno sistēmu saistīts pneimonīts
Ar imūno sistēmu saistīts kolīts

Ieteikumi izmaiņām terapijā ar YERVOY kombinācijā ar nivolumabu vai

otrajā ārstēšanas fāzē (nivolumaba monoterapija) pēc kombinētās terapijas

Smaguma pakāpe

Izmaiņas terapijā

2. pakāpes pneimonīts
3. vai 4. pakāpes pneimonīts 2. pakāpes caureja vai kolīts
3. vai 4. pakāpes caureja vai kolīts

Devas(-u) ievadīšana jāatliek, līdz simptomi izzūd, mazinās radiogrāfiskās novirzes un ir pabeigta terapija ar kortikosteroīdiem
Pilnīgi jāpārtrauc zāļu ievadīšana Devas(-u) ievadīšana jāatliek, līdz izzūd simptomi un ir pabeigta terapija ar kortikosteroīdiem, ja tāda nepieciešama
Pilnīgi jāpārtrauc zāļu ievadīšana

Ar imūno sistēmu saistīts hepatīts
Ar imūno sistēmu saistīts nefrīts un nieru disfunkcija
Ar imūno sistēmu saistītas endokrinopātijas
Ar imūno sistēmu saistītas nevēlamas ādas reakcijas
Citas ar imūno sistēmu saistītas nevēlamas

2. pakāpes aspartāta aminotransferāzes (AsAT), alanīna aminotransferāzes (AlAT) vai kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās 3. vai 4. pakāpes AsAT, AlAT vai kopējā bilirubīna koncentrācijas paaugstināšanās 2. vai 3. pakāpes kreatinīna līmeņa paaugstināšanās

Devas(-u) ievadīšana jāatliek, līdz atjaunojušās sākotnējās laboratoriskās vērtības un ir pabeigta terapija ar kortikosteroīdiem, ja tāda nepieciešama
Pilnīgi jāpārtrauc zāļu ievadīšana
Devas(-u) ievadīšana jāatliek, līdz atjaunojies sākotnējais kreatinīna līmenis un ir pabeigta terapija ar kortikosteroīdiem

4. pakāpes kreatinīna līmeņa paaugstināšanās Simptomātiska 2. vai 3. pakāpes hipotireoze, hipertireoze, hipofizīts, 2. pakāpes virsnieru mazspēja 3. pakāpes diabēts
4. pakāpes hipotireoze 4. pakāpes hipertireoze 4. pakāpes hipofizīts 3. vai 4. pakāpes virsnieru mazspēja 4. pakāpes diabēts 3. pakāpes izsitumi

Pilnīgi jāpārtrauc zāļu ievadīšana
Devas(-u) ievadīšana jāatliek, līdz izzūd simptomi un ir pabeigta terapija ar kortikosteroīdiem (ja tāda nepieciešama akūta iekaisuma simptomu dēļ). Ja vien nav simptomu, hormonu aizstājterapijas lietošanas gadījumā šo zāļu ievadīšana jāturpinaa
Pilnīgi jāpārtrauc zāļu ievadīšana
Devas(-u) ievadīšana jāatliek, līdz izzūd simptomi un ir pabeigta terapija ar kortikosteroīdiem

4. pakāpes izsitumi

Pilnīgi jāpārtrauc zāļu ievadīšana

Stīvensa-Džonsona sindroms (SDžS) vai toksiska epidermas nekrolīze (TEN) 3. pakāpe (pirmoreiz)

Pilnīgi jāpārtrauc zāļu ievadīšana (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Devas(-u) ievadīšana jāatliek

3. pakāpes miokardīts

Pilnīgi jāpārtrauc zāļu ievadīšana

7

3.c tabula.

Ieteikumi izmaiņām terapijā ar YERVOY kombinācijā ar nivolumabu vai

otrajā ārstēšanas fāzē (nivolumaba monoterapija) pēc kombinētās terapijas

blakusparādības

4. pakāpes vai atkārtotas 3. pakāpes;

nepārejošas 2. vai 3. pakāpes, lai

gan ir veiktas izmaiņas terapijā; nav iespējams samazināt kortikosteroīdu

Pilnīgi jāpārtrauc zāļu ievadīšana

dienas devu līdz tādai, kas atbilst

10 mg prednizona vai līdzvērtīgai

Piezīme. Toksicitātes smaguma pakāpes norādītas atbilstoši Nacionālā Vēža institūta Vispārējo blakusparādību

terminoloģijas kritēriju 4.0 versijai (NCI-CTCAE v4).

a

Ieteikumi par hormonu aizstājterapijas lietošanu sniegti 4.4. apakšpunktā.

YERVOY un nivolumaba kombinācijas lietošana pilnīgi jāpārtrauc šādos gadījumos:  4. pakāpes vai atkārtotas 3. pakāpes nevēlamās blakusparādības;  nepārejošas 2. vai 3. pakāpes nevēlamās blakusparādības, lai gan veikti terapeitiski pasākumi.

Kad YERVOY lieto kombinācijā ar nivolumabu un ir jāatliek viena līdzekļa devas ievadīšana, jāatliek arī otra līdzekļa devas ievadīšana. Ja pēc pārtraukuma tiek atsākta zāļu devu ievadīšana, jāatsāk vai nu kombinētā terapija, vai nivolumaba monoterapija, individuāli novērtējot pacienta stāvokli

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija YERVOY drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 12 gadiem, nav pierādīta. Pieejami ļoti ierobežoti dati. YERVOY nedrīkst lietot bērniem, kas jaunāki par 12 gadiem.

Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadi) un jaunākiem pacientiem (< 65 gadi) netika ziņots par vispārējām drošuma vai efektivitātes atšķirībām. Dati par 75 gadus veciem vai vecākiem pacientiem ar NŠK ir pārāk ierobežoti, lai izdarītu secinājumus par šo populāciju (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šai pacientu grupai nav nepieciešama īpaša devas pielāgošana (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi YERVOY drošums un efektivitāte nav pētīta pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas rezultātiem, pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu nieru disfunkciju īpaša devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi YERVOY drošums un efektivitāte nav pētīta pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas pētījumu rezultātiem, pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav īpaši jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). YERVOY jāievada piesardzīgi pacientiem, kuriem sākotnējā transamināžu koncentrācija ≥ 5 x ANR vai bilirubīna koncentrācija > 3 x ANR (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Lietošanas veids

YERVOY lieto intravenozi. Ieteicamais infūzijas ievadīšanas laiks ir 30 vai 90 minūtes atkarībā no devas.

YERVOY intravenozi var ievadīt neatšķaidītu vai to var atšķaidīt ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu injekcijām līdz koncentrācijai diapazonā no 1 līdz 4 mg/ml.

YERVOY nedrīkst ievadīt intravenozas vai bolus injekcijas veidā.

8

Kad YERVOY lieto kombinācijā ar nivolumabu, vispirms jāievada nivolumabs, un tad tajā pašā dienā jāievada arī YERVOY. Katrai infūzijai jāizmanto atsevišķi infūziju maisi un filtri.
Ieteikumus par zāļu sagatavošanu un rīkošanos ar zālēm pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ipilimumabs kombinācijā ar nivolumabu Kad ipilimumabu lieto kombinācijā ar nivolumabu, pirms ārstēšanas uzsākšanas jāskata nivolumaba zāļu apraksts. Papildu informāciju par brīdinājumiem un piesardzības pasākumiem, kas saistīti ar nivolumaba terapiju, lūdzam skatīt nivolumaba zāļu aprakstā. Lielākajā daļā gadījumu, kad bija radušās ar imūno sistēmu saistītas nevēlamas blakusparādības, stāvoklis uzlabojās vai blakusparādības izzuda, izmantojot atbilstošu terapiju, kas ietvēra kortikosteroīdu lietošanas uzsākšanu un izmaiņas terapijā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Salīdzinot ar nivolumaba monoterapiju, gadījumā, ja nivolumabs lietots kombinācijā ar ipilimumabu, ar imunitāti saistītas blakusparādības radušās biežāk.
Saistībā ar kombinēto terapiju ziņots arī par nevēlamajām blakusparādībām, kas saistītas ar sirdi vai plaušām, arī par plaušu emboliju. Pirms terapijas uzsākšanas un periodiski tās laikā pastāvīgi jāvēro, vai pacientiem nerodas ar sirdi vai plaušām saistītas nevēlamās blakusparādības, kā arī klīniskās pazīmes, simptomi un laboratorisko vērtību novirzes, kas varētu liecināt par elektrolītu līdzsvara traucējumiem un dehidratāciju. Ja rodas dzīvībai bīstamas vai atkārtotas smagas ar sirdi un plaušām saistītas nevēlamās blakusparādības, ipilimumaba un nivolumaba kombinācijas lietošana jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacienti pastāvīgi jāuzrauga (vismaz 5 mēnešus pēc pēdējās šo zāļu devas lietošanas), jo, lietojot ipilimumabu kombinācijā ar nivolumabu, nevēlamās blakusparādības var rasties jebkurā brīdī terapijas laikā vai pēc tās pārtraukšanas.
Ar imūno sistēmu saistītās nevēlamās blakusparādības
Ipilimumaba lietošana ir saistīta ar iekaisuma izraisītām nevēlamām blakusparādībām, kuras izraisa pastiprināta vai pārmērīga imūnās sistēmas aktivitāte ( ar imūno sistēmu saistītas nevēlamās blakusparādības), kas, iespējams, saistīta ar zāļu darbības mehānismu. Ar imūno sistēmu saistītas nevēlamās blakusparādības, kas var būt smagas vai dzīvībai bīstamas, var skart kuņģa-zarnu traktu, aknas, ādu, nervu sistēmu, endokrīno sistēmu vai citas orgānu sistēmas. Lai gan vairumu ar imūno sistēmu saistīto nevēlamo blakusparādību novēroja indukcijas periodā, ziņots arī par blakusparādībām, kuras parādījās vairākus mēnešus pēc pēdējās ipilimumaba devas lietošanas. Ja vien netiek konstatēta cita etioloģija, caureja, biežāka vēdera izeja, asins piejaukums izkārnījumiem, aknu funkciju testu rādītāju paaugstināšanās , izsitumi un endokrinopātija jāuzskata par iekaisuma izraisītām, ar ipilimumaba terapiju saistītām izmaiņām. Lai samazinātu dzīvībai bīstamas komplikācijas, ārkārtīgi svarīga ir agrīna diagnostika un atbilstoša terapija.
Smagu, ar imūno sistēmu saistītu nevēlamu blakusparādību ārstēšanai var būt nepieciešama sistēmiska lielu kortikosteroīdu devu monoterapija vai tās kombinācija ar citu imūnsupresīvu līdzekļu terapiju. Tālāk ir sniegti konkrēti norādījumi par to, kā ārstēt ar imūno sistēmu saistītas nevēlamās blakusparādības gan ipilimumaba monoterapijas, gan kombinācijas ar nivolumabu gadījumā.
Ja ir aizdomas par nevēlamajām blakusparādībām, kas saistītas ar imūno sistēmu, jāveic atbilstošs novērtējums, lai apstiprinātu šo etioloģiju vai izslēgtu citus cēloņus. Atkarībā no nevēlamās blakusparādības smaguma jāatliek ipilumumaba un nivolumaba kombinācijas devu ievadīšana un jālieto kortikosteroīdi. Ja nevēlamo blakusparādību, kas rodas kā sekas kombinētajai terapijai, ārstēšanai izmanto imūnsupresiju ar kortikosteroīdiem, tad, parādoties uzlabojumam, vismaz 1 mēneša garumā pakāpeniski jāsamazina deva. Strauja devas samazināšana var izraisīt nevēlamās
9

blakusparādības pastiprināšanos vai atjaunošanos. Ja, neskatoties uz kortikosteroīdu lietošanu, stāvoklis pasliktinās vai neuzlabojas, jāpievieno ne-kortikosteroīdu imūnsupresīvā terapija.
Kamēr pacients saņem kortikosteroīdus imūnsupresīvā devā vai citu imūnsupresīvu terapiju, nedrīkst atsākt terapiju ar ipilimumabu kombinācijā ar nivolumabu. Oportūnistisku infekciju profilaksei pacientiem, kuriem izmanto imūnsupresīvu terapiju, profilaktiski jālieto antibiotikas.
Kombinētā terapija ar ipilimumabu un nivolumabu pilnīgi jāpārtrauc, ja atkārtoti rodas jebkādas smagas ar imūno sistēmu saistītas nevēlamās blakusparādības vai ja rodas jebkādas dzīvībai bīstamas ar imūno sistēmu saistītas nevēlamās blakusparādības.
Ar imūno sistēmu saistītās kuņģa-zarnu trakta blakusparādības
Ipilimumaba monoterapija Ipilimumaba lietošana ir saistīta ar nopietnām ar imūno sistēmu saistītām kuņģa zarnu trakta blakusparādībām. Klīniskajos pētījumos ziņots par letāliem gadījumiem, ko izraisījusi kuņģa-zarnu trakta perforācija (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem ar progresējošu (nerezecējamu vai metastātisku) melanomu, kas 3. fāzes pētījumā lietoja ipilimumaba monoterapiju 3 mg/kg (MDX010-20, skatīt 5.1. apakšpunktu), laika mediāna no terapijas sākuma līdz smagu vai letālu (3. –5. pakāpe) ar imūno sistēmu saistīto kuņģa-zarnu trakta blakusparādību attīstībai bija 8 nedēļas (diapazons no 5 līdz 13 nedēļām). Izmantojot protokolā norādītās terapijas vadlīnijas, vairumā gadījumu (90%) notikums izzuda (definēts kā uzlabošanās līdz vieglai pakāpei [1. pakāpe] vai vēl izteiktāka uzlabošanās, vai uzlabošanās līdz sākuma stāvoklim), un laika mediāna no notikuma parādīšanās brīža līdz izzušanai bija 4 nedēļas (diapazons no 0,6 līdz 22 nedēļām). Pacienti ir jākontrolē, vai neparādās kuņģa-zarnu trakta blakusparādību pazīmes un simptomi, kas varētu liecināt par imūnās sistēmas radītu kolītu vai kuņģa-zarnu trakta perforāciju. Klīniskās izpausmes var būt caureja, biežāka vēdera izeja, sāpes vēderā vai svaigu asiņu piejaukums izkārnījumos; ar vai bez drudža. Klīniskajos pētījumos ar imūno sistēmu saistītā kolīta gadījumā tika konstatēts gļotādas iekaisums ar vai bez čūlām un limfocītu un neitrofilo leikocītu infiltrācija. Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par citomegalovīrusa (CMV) infekcijas/reaktivācijas gadījumiem pacientiem ar kortikosteroīdu rezistentu imūnās sistēmas radītu kolītu. Caurejas vai kolīta gadījumā ir jāveic fēču izmeklēšana uz infekcijām, lai izslēgtu infekciozu vai citu alternatīvu etioloģiju.
Caurejas vai kolīta terapijas ieteikumi pamatojas uz simptomu smagumu (atbilstoši NCI–CTCAE v4 smaguma pakāpju klasifikācijai). Pacienti, kuriem attīstās viegla līdz vidēji smaga (1. vai 2. pakāpe) caureja (vēdera izejas biežums palielinās līdz 6 vēdera izejām dienā) vai kuriem pastāv aizdomas par vieglu un vidēji smagu kolītu (piem., sāpes vēderā vai asins piejaukums izkārnījumiem), var turpināt ipilimumaba lietošanu. Ieteicama simptomātiska terapija (piem., loperamīds, šķidruma aizstāšana) un stingra uzraudzība. Ja viegli un vidēji smagi simptomi atkārtojas vai saglabājas 5–7 dienas, ieplānotā ipilimumaba deva jāizlaiž un jāuzsāk terapija ar kortikosteroīdiem (piem., prednizolons 1 mg/kg iekšķīgi vienu reizi dienā vai tam līdzvērtīgas zāles). Ja notiek uzlabošanās līdz 0. –1. pakāpei vai normalizācija līdz sākuma stāvoklim, ipilimumaba lietošanu var atsākt (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ipilimumaba lietošana pilnībā jāpārtrauc pacientiem ar smagu (3. vai 4. pakāpe) caureju vai kolītu (skatīt 4.2. apakšpunktu) un nekavējoties jāuzsāk sistēmiska intravenoza kortikosteroīdu terapija lielās devās. (Klīniskajos pētījumos tika lietots metilprednizolons 2 mg/kg/dienā.) Tiklīdz caureja un citi simptomi stabilizējas, jāuzsāk kortikosteroīdu devas samazināšana atbilstoši klīniskajam novērtējumam. Klīniskajos pētījumos strauja devas samazināšana (laika periods < 1 mēnesis) dažiem pacientiem izraisīja caurejas vai kolīta recidīvu. Pacienti jāpārbauda, vai nav kuņģa-zarnu trakta perforācijas vai peritonīta simptomi.
Klīnisko pētījumu pieredze par kortikosteroīdu rezistentas caurejas vai kolīta ārstēšanu ir ierobežota. Šādos gadījumos ir jāapsver alternatīva imūnsupresīva līdzekļa pievienošana kortikosteroīdu shēmai kortikosteroīdu rezistenta imūnās sistēmas radīta kolīta gadījumā, ja ir izslēgti citi cēloņi (tostarp
10

citomegalovīrusa (CMV) infekcija/reaktivācija, kas pārbaudīta ar virālu polimerāzes ķēdes reakciju (PĶR) biopsijas materiālā, un cita virāla, bakteriāla un parazītiska etioloģija). Klīniskajos pētījumos, ja nepastāvēja kontrindikācijas, tika pievienota vienreizēja infliksimaba deva 5 mg/kg. Infliksimabu nedrīkst lietot, ja pastāv aizdomas par kuņģa-zarnu trakta perforāciju vai sepsi (skatīt infliksimaba zāļu aprakstu).
Ar imūno sistēmu saistīts kolīts
Ipilimumabs kombinācijā ar nivolumabu Lietojot ipilimumabu kombinācijā ar nivolumabu, novērota stipra caureja vai kolīts (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jāvēro, vai pacientiem nerodas caureja un papildu kolīta simptomi, piemēram, sāpes vēderā vai gļotas vai asinis izkārnījumos. Jāizslēdz infekcioza un ar slimību saistīta etioloģija.
Ja rodas 4. pakāpes caureja vai kolīts, pilnīgi jāpārtrauc ipilimumaba kombinētā terapija ar nivolumabu un jāsāk lietot kortikosteroīdus devā, kas līdzvērtīga 1-2 mg/kg metilprednizolona dienā.
Ja, lietojot ipilimumabu kombinācijā ar nivolumabu, rodas 3. pakāpes caureja vai kolīts, šī terapija pilnīgi jāpārtrauc un jāsāk lietot kortikosteroīdus devā, kas līdzvērtīga 1-2 mg/kg metilprednizolona dienā.
2. pakāpes caurejas vai kolīta gadījumā ipilimumaba kombinētā terapija ar nivolumabu jāatliek. Ilgstošas caurejas vai kolīta gadījumā jālieto kortikosteroīdi devā, kas līdzvērtīga 0,5-1 mg/kg metilprednizolona dienā. Parādoties uzlabojumam, pēc kortikosterīdu devas pakāpeniskas samazināšanas, ja tāda nepieciešama, ipilimumaba kombinēto terapiju ar nivolumabu var atsākt. Ja stāvoklis pasliktinās vai neuzlabojas, lai gan ir sākta kortikosteroīdu lietošana, kortikosteroīdu deva jāpalielina līdz tādai, kas līdzvērtīga 1-2 mg/kg metilprednizolona dienā, un ipilimumaba kombinētā terapija ar nivolumabu jāpārtrauc pavisam.
Ar imūno sistēmu saistīts pneimonīts
Ipilimumabs kombinācijā ar nivolumabu Lietojot ipilimumabu kombinācijā ar nivolumabu, novērots smags pneimonīts vai intersticiālā plaušu slimība, tai skaitā gadījumi ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jāvēro, vai pacientiem nerodas pneimonīta pazīmes un simptomi, piemēram, radiogrāfiski konstatējamas izmaiņas (piemēram, perēkļveida matēta stikla tipa apnēnojumi, plankumveida infiltrāti), dispnoja vai hipoksija. Jāizslēdz infekcioza un ar slimību saistīta etioloģija.
Ja rodas 3. vai 4. pakāpes pneimonīts, pilnīgi jāpārtrauc ipilimumaba kombinētā terapija ar nivolumabu un jāsāk lietot kortikosteroīdus devā, kas līdzvērtīga 2-4 mg/kg metilprednizolona dienā.
Ja rodas 2. pakāpes (simptomātisks) pneimonīts, ipilimumaba kombinētā terapija ar nivolumabu jāatliek un jāsāk lietot kortikosteroīdus devā, kas līdzvērtīga 1 mg/kg metilprednizolona dienā. Parādoties uzlabojumam, pēc kortikosterīdu devas pakāpeniskas samazināšanas kombinēto terapiju ar ipilimumabu un nivolumabu var atsākt. Ja stāvoklis pasliktinās vai neuzlabojas, lai gan ir sākta kortikosteroīdu lietošana, kortikosteroīdu deva jāpalielina līdz tādai, kas līdzvērtīga 2-4 mg/kg metilprednizolona dienā, un ipilimumaba kombinētā terapija ar nivolumabu jāpārtrauc pavisam.
Ar imūno sistēmu saistīta hepatotoksicitāte
Ipilimumaba monoterapija Ipilimumaba lietošana ir saistīta ar nopietnu ar imūno sistēmu saistītu hepatotoksicitāti. Klīniskajos pētījumos ziņots par aknu mazspēju ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri MDX010–20 saņēma ipilimumaba monoterapiju 3 mg/kg, laiks no terapijas sākuma līdz vidēji smagas, smagas vai letālas (2. –5. pakāpe) ar imūno sistēmu saistītas hepatotoksicitātes attīstībai bija no 3 līdz 9 nedēļām. Izmantojot protokolā norādītās terapijas vadlīnijas, laiks līdz hepatotoksicitātes izzušanai bija no0,7 līdz 2 nedēļām.
11

Aknu transamināžu un bilirubīna koncentrācijas jānovērtē pirms katras ipilimumaba devas ievadīšanas, jo agrīnas laboratoriskas izmaiņas var liecināt par hepatīta, kas saistīts ar imūno sistēmu, attīstību (skatīt 4.2. apakšpunktu). AFT var paaugstināties, neparādoties klīniskiem simptomiem. Jāizvērtē AsAT un AlAT vai kopējā bilirubīna koncentrācijas paaugstināšanās un jāizslēdz citi aknu bojājuma iemesli, tai skaitā infekcija, audzēja progresēšana vai vienlaikus lietoto zāļu iedarbība, un analīžu izmaiņas jākontrolē līdz to izzušanai. Aknu biopsijās pacientiem, kuriem bija ar imūno sistēmu saistīta hepatotoksicitāte, konstatēja akūtu iekaisumu (neitrofilie leikocīti, limfocīti un makrofāgi).
Pacientiem, kuriem ir 2. pakāpes transamināžu vai kopējā bilirubīna koncentrācijas paaugstināšanās, ieplānotā ipilimumaba deva jāizlaiž un jākontrolē AFT līdz izmaiņu izzušanai. Pēc stāvokļa uzlabošanās ipilimumaba lietošanu var atsākt (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem ir 3. vai 4. pakāpes transamināžu vai kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, ārstēšana pilnībā jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu), un nekavējoties jāuzsāk sistēmiska intravenoza kortikosteroīdu terapija lielās devās (piem., metilprednizolons 2 mg/kg/dienā vai tam līdzvērtīgas zāles). Šiem pacientiem jākontrolē AFT, līdz rādītāji normalizējas. Tiklīdz simptomi izzūd un AFT stabili pazeminās vai atjaunojas līdz sākotnējam līmenim, jāuzsāk kortikosteroīdu devas samazināšana atbilstoši klīniskajam novērtējumam. Deva jāsamazina vismaz 1 mēneša laikā. AFT paaugstināšanos devas samazināšanas laikā var novērst, palielinot kortikosteroīdu devu un palēninot devas samazināšanu.
Pacientiem, kuriem novēro būtisku AFT paaugstināšanos, kas rezistenta pret kortikosteroīdu terapiju, var apsvērt alternatīva imūnsupresīva līdzekļa pievienošanu kortikosteroīdu shēmai. Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuriem nenovēroja atbildes reakciju uz kortikosteroīdiem vai kuriem kortikosteroīdu devas samazināšanas laikā paaugstinājās AFT, kas nereaģēja uz kortikosteroīdu devas palielināšanu, izmantoja mikofenolāta mofetilu (skatīt mikofenolāta mofetila zāļu aprakstu).
Ipilimumabs kombinācijā ar nivolumabu Lietojot ipilimumabu kombinācijā ar nivolumabu, novērots smags hepatīts (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jāvēro, vai pacientiem nerodas hepatīta pazīmes un simptomi, piemēram, transamināžu vai kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās. Jāizslēdz infekcioza un ar slimību saistīta etioloģija.
Ja rodas 3. vai 4. pakāpes transamināžu vai kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, pilnīgi jāpārtrauc ipilimumaba kombinētā terapija ar nivolumabu un jāsāk lietot kortikosteroīdus devā, kas līdzvērtīga 1-2 mg/kg metilprednizolona dienā.
2. pakāpes transamināžu vai kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās gadījumā ipilimumaba kombinētā terapija ar nivolumabu jāatliek. Ja šie laboratoriskie raksturlielumi saglabājas paaugstināti, stāvoklis jākontrolē ar kortikosteroīdiem devā, kas līdzvērtīga 0,5-1 mg/kg metilprednizolona dienā. Parādoties uzlabojumam, pēc kortikosterīdu devas pakāpeniskas samazināšanas, ja tāda nepieciešama, ipilimumaba kombinēto terapiju ar nivolumabu var atsākt. Ja stāvoklis pasliktinās vai neuzlabojas, lai gan ir sākta kortikosteroīdu lietošana, kortikosteroīdu deva jāpalielina līdz tādai, kas līdzvērtīga 12 mg/kg metilprednizolona dienā, un ipilimumaba kombinētā terapija ar nivolumabu jāpārtrauc pavisam.
Ar imūno sistēmu saistītas ādas nevēlamās blakusparādības
Jāievēro piesardzība, apsverot ipilimumaba vai ipilimumaba un nivolumaba kombinācijas lietošanu pacientam, kuram iepriekš radusies smaga vai dzīvībai bīstama nevēlama ādas reakcija, vai pirms imūnstimulējošas pretvēža terapijas lietošanas.
Ipilimumabs monoterapijas veidā Ipilimumaba lietošana ir saistīta ar nopietnām ādas nevēlamām blakusparādībām, kas var būt saistītas ar imūno sistēmu. Ir novēroti reti toksiskās epidermas nekrolīzes (TEN) gadījumi (tai skaitā StīvensaDžonsona sindroms), daži no tiem ar letālu iznākumu. Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas laikā
12

ziņots arī par retiem zāļu izraisītas reakcijas gadījumiem ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
DRESS izpaužas kā izsitumi ar eozinofīliju, kas saistīta ar vienu vai vairākām no tālāk minētajām izpausmēm: drudzis, limfadenopātija, sejas tūska un iekšējo orgānu (aknu, nieru, plaušu) bojājums. DRESS ir raksturīgs garš latentais periods (no divām līdz astoņām nedēļām) starp zāļu iedarbību un slimības sākumu.
Ipilimumaba izraisītie izsitumi un nieze galvenokārt bija viegli vai vidēji smagi (1. vai 2. pakāpe) un reaģēja uz simptomātisku terapiju. Pacientiem, kuri MDX010-20 lietoja ipilimumaba monoterapiju 3 mg/kg, laika mediāna no terapijas sākuma līdz vidēji smagu, smagu vai letālu (2. –5. pakāpe) ādas nevēlamu blakusparādību attīstībai bija 3 nedēļas (diapazons no 0,9 līdz 16 nedēļām). Izmantojot protokolā norādītās terapijas vadlīnijas, vairumā gadījumu (87%) notikums izzuda, un laika mediāna no notikuma parādīšanās brīža līdz izzušanai bija 5 nedēļas (diapazons no 0,6 līdz 29 nedēļām).
Ipilimumaba izraisītie izsitumi un nieze jāārstē atbilstoši smaguma pakāpei. Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem (1. vai 2. pakāpe) izsitumiem var turpināt ipilimumaba terapiju kopā ar simptomātisku ārstēšanu (piem., antihistamīniem). Vieglu un vidēji smagu izsitumu vai vieglas niezes gadījumā, kas saglabājas no 1 līdz 2 nedēļām un nemazinās, lietojot lokālus kortikosteroīdus, jāuzsāk iekšķīga kortikosteroīdu lietošana (piem., prednizolons 1 mg/kg vienu reizi dienā vai tam līdzvērtīgas zāles).
Pacientiem ar smagiems(3. pakāpe) izsitumiem ieplānotā ipilimumaba deva jāizlaiž. Ja sākotnējie simptomi uzlabojas līdz viegliem traucējumiem (1. pakāpe) vai izzūd, ipilimumaba terapiju var atsākt (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ipilimumaba terapija pilnībā jāpārtrauc pacientiem ar ļoti smagiem (4. pakāpe) izsitumiem vai smagu (3. pakāpe) niezi (skatīt 4.2. apakšpunktu), un nekavējoties jāuzsāk intravenoza kortikosteroīdu terapija lielās devās (piem., metilprednizolons 2 mg/kg/dienā). Tiklīdz izsitumi vai nieze tiek kontrolēti, jāuzsāk kortikosteroīdu devas samazināšana atbilstoši klīniskajam novērtējumam. Deva jāsamazina vismaz 1 mēneša laikā.
Ipilimumabs kombinācijā ar nivolumabu Lietojot ipilimumabu kombinācijā ar nivolumabu, novēroti smagi izsitumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja rodas 3. pakāpes izsitumi, kombinētā terapija ar ipilimumabu un nivolumabu jāatliek, bet, ja rodas 4. pakāpes izsitumi, tā jāpārtrauc pavisam. Smagu izsitumu gadījumā stāvoklis jākontrolē ar lielām kortikosteroīdu devām, kas līdzvērtīgas 1-2 mg/kg metilprednizolona dienā.
Novēroti reti SDžS un TEN gadījumi, daži no tiem ar letālu iznākumu. Ja parādās SDžS vai TEN simptomi vai pazīmes, kombinētā terapija ar ipilimumabu un nivolumabu jāpārtrauc un pacients jānosūta pie speciālista stāvokļa novērtēšanai un ārstēšanas saņemšanai. Ja, lietojot ipilimumabu kombinācijā ar nivolumabu, pacientam radies SDžS vai TEN, ieteicams pilnīgi pārtraukt šo terapiju (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ar imūno sistēmu saistītas neiroloģiskās blakusparādības
Ipilimumabs monoterapijas veidā Ipilimumaba lietošana ir saistīta ar nopietnām neiroloģiskām nevēlamām blakusparādībām, kas saistītas ar imūno sistēmu. Klīniskajos pētījumos ziņots par Gijēna–Barē sindromu ar letālu iznākumu. Ziņots arī par myasthenia gravis līdzīgiem simptomiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem var attīstīties muskuļu vājums. Var attīstīties arī sensora neiropātija.
Neskaidras izcelsmes motorās neiropātijas, muskuļu vājums vai sensorās neiropātijas, kas ilgst > 4 dienas, jāizvērtē un jāizslēdz iemesli, kas nav saistīti ar iekaisuma reakciju, piemēram, slimības progresēšana, infekcijas, metaboliskie sindromi un vienlaicīgi lietoto zāļu iedarbība. Pacientiem ar vidēji smagu (2. pakāpe), iespējams, ipilimumaba izraisītu neiropātiju (izolētu motoro neiropātiju vai motorās un sensorās neiropātijas kombināciju), ieplānotā deva jāizlaiž. Ja neiroloģiskie
13

simptomi uzlabojas līdz sākuma stāvoklim, pacients var atsākt ipilimumaba lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ipilimumaba lietošana pilnībā jāpārtrauc pacientiem ar smagu (3. vai 4. pakāpe), iespējams, ipilimumaba izraisītu sensoru neiropātiju (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacienti jāārstē atbilstoši iestādes vadlīnijām par sensorās neiropātijas terapiju, un nekavējoties jāuzsāk intravenoza kortikosteroīdu (piemēram, metilprednizolons 2 mg/kg/dienā) terapija.
Progresējošas motorās neiropātijas pazīmes jāuzskata par saistītām ar imūno sistēmu un atbilstoši jāārstē. Ipilimumaba lietošana pilnībā jāpārtrauc pacientiem ar smagu (3. vai 4. pakāpe) motoro neiropātiju, neatkarīgi no tās iemesla (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ar imūno sistēmu saistīts nefrīts un nieru disfunkcija
Ipilimumabs kombinācijā ar nivolumabu Lietojot ipilimumabu kombinācijā ar nivolumabu, novērots smags nefrīts un nieru disfunkcija (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jāvēro, vai pacientiem nerodas nefrīta vai nieru disfunkcijas pazīmes un simptomi. Lielākajai daļai pacientu ir asimptomātiska kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā. Jāizslēdz ar slimību saistīta etioloģija.
Ja rodas 4. pakāpes kreatinīna līmeņa serumā paaugstināšanās, pilnīgi jāpārtrauc kombinētā terapija ar ipilimumabu un nivolumabu un jāsāk lietot kortikosteroīdus devā, kas līdzvērtīga 1-2 mg/kg metilprednizolona dienā.
Ja rodas 2. vai 3. pakāpes kreatinīna līmeņa serumā paaugstināšanās, kombinētā terapija ar ipilimumabu un nivolumabu jāatliek un jāsāk lietot kortikosteroīdus devā, kas līdzvērtīga 0,5-1 mg/kg metilprednizolona dienā. Parādoties uzlabojumam, pēc kortikosteroīdu devas pakāpeniskas samazināšanas kombinēto terapiju ar ipilimumabu un nivolumabu drīkst atsākt. Ja stāvoklis pasliktinās vai neuzlabojas, lai gan ir sākta kortikosteroīdu lietošana, kortikosteroīdu deva jāpalielina līdz tādai, kas līdzvērtīga 1-2 mg/kg metilprednizolna dienā, un kombinētā terapija ar ipilimumabu un nivolumabu jāpārtrauc pavisam.
Ar imūno sistēmu saistīta endokrinopātija
Ipilimumabs monoterapijas veidā Ipilimumabs var izraisīt endokrīnās sistēmas orgānu iekaisumu, kas izpaužas ar hipofizītu, hipopituitārismu, virsnieru mazspēju un hipotireozi (skatīt 4.8. apakšpunktu), kā arī pacientiem var būt nespecifiski simptomi, kas var atgādināt citas slimības, piemēram, metastāzes galvas smadzenēs vai pamatslimību. Visbiežākā traucējumu klīniskās izpausme ir galvassāpes un nogurums. Var novērot arī tādus simptomus kā redzes lauka defekti, uzvedības izmaiņas, elektrolītu līdzsvara traucējumi un hipotensija. Jāizslēdz iespēja, ka pacienta simptomus izraisa virsnieru krīze. Klīniskā pieredze par ipilimumaba izraisītu endokrinopātiju ir ierobežota.
Pacientiem, kuri MDX010–20 lietoja ipilimumaba monoterapiju 3 mg/kg, laiks no terapijas sākuma līdz vidēji smagas vai ļoti smagas (2. –4. pakāpe) ar imūno sistēmu saistītas endokrinopātijas attīstībai bija no 7 līdz gandrīz 20 nedēļām. Klīniskajos pētījumos novērotās ar imūno sistēmu saistītās endokrinopātijas kopumā labi varēja kontrolēt, izmantojot imūnsupresīvu terapiju un hormonu aizstājterapiju.
Ja parādās virsnieru krīzes pazīmes, piemēram, smaga dehidratācija, hipotensija vai šoks, ieteicams nekavējoties intravenozi ievadīt kortikosteroīdus ar minerālkortikoīdu aktivitāti, un jāizvērtē, vai pacientam nav sepse vai infekcijas. Ja pastāv virsnieru mazspējas pazīmes, bet pacientam nav virsnieru krīzes, jāapsver turpmāka izmeklēšana, tai skaitā laboratoriskie un radioloģiskie izmeklējumi. Laboratoriskos izmeklējumus endokrīnās funkcijas novērtēšanai var veikt pirms kortikosteroīdu terapijas uzsākšanas. Ja hipofīzes radioloģiskajos izmeklējumos vai laboratoriskajās endokrīnās funkcijas analīzēs tiek konstatētas novirzes no normas, lai novērstu skartā dziedzera iekaisumu, ieteicams nozīmēt īslaicīgu lielu devu kortikosteroīdu terapijas kursu (piemēram,
14

deksametazonu 4 mg ik pēc 6 stundām vai tam līdzvērtīgas zāles), un ieplānotā ipilimumaba deva jāizlaiž (skatīt 4.2. apakšpunktu). Šobrīd nav zināms, vai kortikosteroīdu terapija novērš dziedzera disfunkciju. Jāuzsāk arī atbilstoša hormonu aizstājterapija. Var būt nepieciešama ilgstoša hormonu aizstājterapija.
Tiklīdz simptomi un novirzes laboratoriskajās analīzēs stabilizējas un novēro vispārēju pacienta stāvokļa uzlabošanos, ārstēšanu ar ipilimumabu var atsākt, un kortikosteroīdu devas samazināšana jāuzsāk atbilstoši klīniskajam novērtējumam. Deva jāsamazina vismaz mēneša laikā.
Ipilimumabs kombinācijā ar nivolumabu Lietojot ipilimumabu kombinācijā ar nivolumabu, novērotas smagas endokrinopātijas, tai skaitā hipotireoze, hiperitreoze, virsnieru mazspēja (tai skaitā sekundāra adrenokortikāla mazspēja), hipofizīts (tai skaitā hipofīzes hipofunkcija), cukura diabēts un diabētiska ketoacidoze (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Jāvēro, vai pacientiem nerodas endokrinopātiju klīniskās pazīmes un simptomi vai hiperglikēmija un vairogdziedzera darbības izmaiņas (ārstēšanas sākumā, periodiski ārstēšanas laikā un pēc vajadzības, pamatojoties uz klīnisku novērtējumu). Pacientiem var būt nogurums, galvassāpes, psihiskā stāvokļa izmaiņas, sāpes vēderā, vēdera izejas izmaiņas un hipotensija vai arī nespecifiski simptomi, kas var norādīt uz citiem cēloņiem, piemēram, metastāzēm galvas smadzenēs vai pamatslimību. Ja vien nav konstatēta cita etioloģija, endokrinopātiju pazīmes un simptomus jāuzskata par saistītiem ar imūno sistēmu.
Simptomātiskas hipotireozes gadījumā kombinētā terapija ar ipilimumabu un nivolumabu jāatliek un, ja nepieciešams, jāsāk vairogdziedzera hormonu aizstājterapija. Simptomātiskas hipertireozes gadījumā kombinētā terapija ar ipilimumabu un nivolumabu jāatliek un, ja nepieciešams, jāsāk antitireoīdu līdzekļu lietošana. Ja ir aizdomas par akūtu vairogdziedzera iekaisumu, jāapsver kortikosteroīdu lietošana devā, kas līdzvērtīga 1-2 mg/kg metilprednizolona dienā. Parādoties uzlabojumam, pēc kortikosteroīdu devas pakāpeniskas samazināšanas, ja tāda nepieciešama, kombinēto terapiju ar ipilimumabu un nivolumabu drīkst atsākt. Jāturpina vairogdziedzera darbības uzraudzība, lai nodrošinātu, ka atbilstoša hormonu aizstājterapija tiek izmantota. Ja rodas dzīvībai bīstama hipertireoze vai hipotireoze, ipilimumaba un nivolumaba kombinācijas lietošana jāpārtrauc pavisam.
Simptomātiskas 2. pakāpes virsnieru mazspējas gadījumā kombinētā terapija ar ipilimumabu un nivolumabu jāatliek un pēc vajadzības jāsāk fizioloģiska kortikosterīdu aizstājterapija. Smagas (3. pakāpes) vai dzīvībai bīstamas (4. pakāpes) virsnieru mazspējas gadījumā kombinētā terapija ar ipilimumabu un nivolumabu jāpārtrauc pavisam. Jāturpina virsnieru darbības un hormonu līmeņa uzraudzība, lai nodrošinātu, ka atbilstoša hormonu aizstājterapija tiek izmantota.
Simptomātiska 2. vai 3. pakāpes hipofizīta gadījumā kombinētā terapija ar ipilimumabu un nivolumabu jāatliek un, ja nepieciešams, jāsāk hormonu aizstājterapija. Ja ir aizdomas par hipofīzes iekaisumu, jāapsver kortikosteroīdu lietošana devā, kas līdzvērtīga 1-2 mg/kg metilprednizolona dienā. Parādoties uzlabojumam, pēc kortikosteroīdu devas pakāpeniskas samazināšanas, ja tāda nepieciešama, kombinēto terapiju ar ipilimumabu un nivolumabu drīkst atsākt. Ja rodas dzīvībai bīstams (4. pakāpes) hipofizīts, ipilimumaba un nivolumaba kombinācijas lietošana jāpārtrauc pavisam. Jāturpina hipofīzes darbības un hormonu līmeņa uzraudzība, lai nodrošinātu, ka atbilstoša kortikosteroīdu aizstājterapija tiek izmantota.
Simptomātiska diabēta gadījumā kombinētā terapija ar ipilimumabu un nivolumabu jāatliek un, ja nepieciešams, jāsāk insulīna aizstājterapija. Jāturpina cukura līmeņa asinīs uzraudzība, lai nodrošinātu atbilstoša insulīna aizstājterapija tiek izmantota. Ja rodas dzīvībai bīstams diabēts, ipilimumaba un nivolumaba kombinācijas lietošana jāpārtrauc pavisam.
15

Ar infūziju saistīta reakcija
Ipilimumabs monoterapijas veidā vai kombinācijā ar nivolumabu Ipilimumaba vai ipilimumaba un nivolumaba kombinācijas klīniskajos pētījumos novērotas smagas ar infūziju saistītas reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Smagas vai dzīvībai bīstamas ar infūziju saistītas reakcijas gadījumā ipilimumaba vai ipilimumaba un nivolumaba kombinācijas infūziju ievadīšana jāpārtrauc un jānodrošina atbilstoša medicīniska ārstēšana. Pacienti, kuriem ir ar infūziju saistītas vieglas vai vidēji smagas reakcijas, var saņemt ipilimumabu vai ipilimumaba un nivolumaba kombinēto terapiju, ja tiek nodrošināta rūpīga uzraudzība un premedikācija atbilstoši vietējām vadlīnijām par infūziju izraisītu reakciju profilaksi.
Citas ar imūno sistēmu saistītas nevēlamas blakusparādības
Ipilimumabs monoterapijas veidā Pacientiem, kuri MDX010–20 lietoja ipilimumaba monoterapiju 3 mg/kg, ziņots par šādām, iespējams, ar imūno sistēmu saistītām, nevēlamām blakusparādībām: uveītu, eozinofīliju, lipāzes koncentrācijas paaugstināšanos un glomerulonefrītu. Turklāt pacientiem, kuri MDX010–20 tika ārstēti ar ipilimumabu 3 mg/kg + gp100 peptīda vakcīnu, ziņots par irītu, hemolītisko anēmiju, amilāzes koncentrācijas paaugstināšanos, vairāku orgānu mazspēju un pneimonītu. Pēcreģistrācijas laikā ziņots par Fogta-Kojanagi-Haradas sindroma gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ja šīs reakcijas norit smagi (3. vai 4. pakāpe), var būt nepieciešama tūlītēja sistēmiska kortikosteroīdu terapija lielās devās un ipilimumaba lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ar ipilimumabu saistīta uveīta, irīta vai episklerīta gadījumā atbilstoši medicīniskajām indikācijām jāapsver lokāla kortikosteroīdu acu pilienu lietošana.
Ipilimumabs monoterapijā vai kombinācijā ar PD-1 var PD-L1 inhibitoriem Saistībā ar ipilimumaba terapiju ir ziņots par hemofāgisko histiocitozi. Pacienti ar šo nevēlamo reakciju parasti labi reaģēja uz kortikosteroīdu terapiju. Lielākajā daļā ziņojumos minēto gadījumu iepiekš bija veikta terapija ar PD-1 vai PD-L1 inhibitoru. Jāievēro piesardzība, ja ipilimumabs tiek ievadīts pēc PD-1 vai PD-L1 inhibitora vai kombinācijā ar šādu līdzekli.
Ipilimumabs kombinācijā ar nivolumabu Klīniskajos pētījumos mazāk nekā 1% pacientu, kuri saņēma ipilimumabu kombinācijā ar nivolumabu, novērotas šādas ar imūno sistēmu saistītas nevēlamās blakusparādības: pankreatīts, uveīts, demielinizācija, autoimūna neiropātija (tai skaitā sejas nerva un sestā nerva parēze), Gijēna-Barē sindroms, myasthenia gravis, miastēnijas sindroms, aseptisks meningīts, encefalīts, gastrīts, sarkoidoze, duodenīts, miozīts, miokardīts un rabdomiolīze. Pēcreģistrācijas laikā ziņots par FogtaKojanagi-Haradas sindroma gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ja ir aizdomas nevēlamajām blakusparādībām, kas saistītas ar imūno sistēmu, jāveic atbilstošs novērtējums, lai apstiprinātu šo etioloģiju vai izslēgtu citus cēloņus. Atkarībā no nevēlamās blakusparādības smaguma jāatliek ipilumumaba un nivolumaba kombinācijas devu ievadīšana un jālieto kortikosteroīdi. Parādoties uzlabojumam, pēc kortikosterīdu devas pakāpeniskas samazināšanas kombinēto terapiju ar ipilimumabu un nivolumabu var atsākt. Kombinētā terapija ar ipilimumabu un nivolumabu pilnīgi jāpārtrauc, ja atkārtoti rodas jebkādas smagas ar imunitāti saistītas nevēlamās blakusparādības vai ja rodas jebkādas dzīvībai bīstamas nevēlamās blakusparādības.
Saistībā ar ipilimumabu kombinācijā ar nivolumabu ziņots par retiem miotoksicitātes gadījumiem (miozītu, miokardītu un rabdomiolīzi), no kuriem dažos iznākums bijis letāls. Ja pacientam rodas miotoksicitātes pazīmes vai simptomi, jāsāk rūpīga uzraudzība un pacients jānosūta pie speciālista, lai nekavējoties veiktu pārbaudes un sāktu ārstēšanu. Atkarībā no miotoksicitātes smaguma jāatliek vai jāpārtrauc ipilimumaba un nivolumaba kombinācijas terapija (skatīt 4.2. apakšpunktu) un jāsāk atbilstoša ārstēšana.
Slimībai specifiski piesardzības pasākumi
16

Melanoma Pacienti ar acs melanomu, primāru CNS melanomu un aktīvām metastāzēm galvas smadzenēs netika iekļauti MDX010-20 pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pacienti ar acu melanomu klīniskajā pētījumā CA184-169 netika iekļauti. Tomēr pacienti ar smadzeņu metastāzēm šajā pētījumā tika iekļauti, ja viņiem nebija ar smadzeņu metastāzēm saistītu neiroloģisku simptomu, un viņiem nebija nepieciešama sistēmiska kortikosteroīdu terapija vai viņi to nebija saņēmuši 10 dienas pirms ipilimumaba terapijas uzsākšanas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pacienti ar acs melanomu, aktīvām metastāzēm galvas smadzenēs un iepriekšēju terapiju ar ipilimumabu netika iekļauti pediatriskajā pētījumā CA184070 (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pacienti ar acs melanomu, aktīvām metastāzēm galvas smadzenēs un iepriekšēju terapiju ar CTLA-4, PD-1, PD-L1 vai CD137 mērķa līdzekļiem netika iekļauti pediatriskajā pētījumā CA184178 (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pacienti, kuriem sākotnējā funkcionālā stāvokļa novērtējuma punktu skaits bija ≥ 2, aktīvas metastāzes galvas smadzenēs vai autoimūna slimība, kā arī pacientiem, kuri pirms iesaistīšanās pētījumos bija saņēmuši sistēmisku imūnsupresantu terapiju, tika izslēgti no ipilimumaba un nivolumaba kombinācijas klīniskajiem pētījumiem. No melanomas klīniskajiem pētījumiem tika izslēgti pacienti, kuriem bija acu/uveāla melanoma. Datu trūkuma dēļ nivolumabs šajās pacientu grupās jālieto piesardzīgi, pirms tam individuāli rūpīgi izvērtējot iespējamo ieguvumu un risku.
Salīdzinot pret nivolumaba monoterapiju, PFS paildzināšanās ar ipilimumaba un nivolumaba kombināciju ir pierādīta tikai pacientiem ar zemu audzēja PD-L1 ekspresiju. Pacientiem ar augstu audzēja PD-L1 ekspresiju (PD-L1 ≥ 1%) OS uzlabošanās ar ipilimumabu un nivolumabu un nivolumaba monoterapiju bija līdzīga. Pirms sākt šādu kombinētu terapiju, ārstiem ieteicams rūpīgi izvērtēt konkrētā pacienta un viņa audzēja īpatnības, ņemot vērā novērotos ieguvumus un zāļu kombinācijas toksicitāti salīdzinājumā ar nivolumaba monoterapiju (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Ipilimumaba un nivolumaba kombinācijas lietošana melanomas pacientiem ar strauji progresējošu slimību. Pirms ārstēšanas uzsākšanas pacientiem ar strauji progresējošu slimību ārstiem jāņem vērā, ka ipilimumaba un nivolumaba kombinācijas iedarbība sākas vēlāk (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Nieru šūnu karcinoma Pacienti, kam anamnēzē bija vai ir jebkādas metastāzes galvas smadzenēs, aktīva autoimūna slimība vai patoloģija, kas jāārstē ar sistēmiskiem imūnsistēmas darbību nomācošiem līdzekļiem, no klīniskiem pētījumiem ar ipilumaba kombināciju ar novolumabu tika izslēgti (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu). Tā kā trūkst datu, šajās populācijās ipilimumabs kombinācijā ar nivolumabu jālieto piesardzīgi un tikai pēc rūpīgas individuālas iespējamā ieguvuma un riska attiecības izvērtēšanas.
Pacienti ar autoimūnu slimību
Klīniskajos pētījumos netika pētīti pacienti ar autoimūnu slimību anamnēzē (izņemot vitiligo un atbilstoši kontrolētu endokrīno dziedzeru mazspēju, piemēram, hipotireozi), tai skaitā pacienti, kuriem nepieciešama sistēmiska imūnsupresīva terapija esošas aktīvas autoimūnas slimības vai orgāna transplantāta saglabāšanas dēļ. Ipilimumabs ir T šūnu aktivators, kas pastiprina imūnās sistēmas atbildes reakciju (skatīt 5.1. apakšpunktu), un tas var mijiedarboties ar imūnsupresīvu terapiju, izraisot pamatslimības paasinājumu vai paaugstinot transplantāta atgrūšanas reakcijas risku. Ipilimumabu nevajadzētu lietot pacientiem ar smagu aktīvu autoimūnu slimību, kuras gadījumā papildu imūnās sistēmas aktivācija varētu radīt dzīvībai bīstamu situāciju. Citiem pacientiem ar autoimūnu slimību anamnēzē ipilimumabs jālieto piesardzīgi, katram pacientam individuāli rūpīgi izvērtējot iespējamo risku un ieguvumu.
17

Pacienti, kas ievēro diētu ar samazinātu nātrija daudzumu
Viens ml zāļu satur 0,1 mmol (vai 2,30 mg) nātrija. Tas jāņem vērā, ārstējot pacientus, kuri ievēro diētu ar samazinātu nātrija daudzumu.
Lietošana vienlaicīgi ar vemurafenibu
Pirmās fāzes pētījumā pēc vienlaicīgas ipilimumaba (pa 3 mg/kg) un vemurafeniba (pa 960 vai 720 mg divas reizes dienā) lietošanas ir aprakstīta asimptomātiska AFT rādītāju paaugstināšanās (AlAT/AsAT > 5 x ANR vai kopējā bilirubīna līmenis > 3 x ANR). Saskaņā ar šiem sākotnējiem datiem vienlaicīga ipilimumaba un vemurafeniba lietošana nav ieteicama.
Secīga ievadīšana ar vemurafenibu
2. fāzes pētījumā secīgi ārstējot ar vemurafenibu, kam sekoja 10 mg / kg ipilimumaba ievadīšana pacientiem ar BRAF-mutāciju izraisītu metastātisku melanomu, biežāk novēroja 3.+ pakāpes ādas blakusparādības, nekā lietojot tikai ipilimumabu. Jāuzmanās, ja ievada ipilimumabu pēc iepriekšējas vemurafeniba lietošanas.
Pediatriskā populācija
Pieejami ierobežoti, bet ne ilgtermiņa, drošuma dati par ipilimumaba lietošanu pusaudžiem, kas vecāki par 12 gadiem.
Pieejami tikai ļoti ierobežoti dati par bērniem, kas jaunāki par 12 gadiem. Tādēļ ipilimumabu nedrīkst lietot bērniem, kas jaunāki par 12 gadiem.
Pirms uzsākt monoterapiju ar ipilimumabu pusaudžiem no 12 gadu vecuma ārstiem tiek rekomendēts rūpīgi izvērtēt katru pacientu individuāli, ņemot vērā ierobežotos pieejamos datus, novērotos uzlabojumus un toksicitāti, lietojot ipilimumabu monoterapijā pediatriskajā populācijā (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Ipilimumabs ir cilvēka monoklonālā antiviela, kuras metabolismā nepiedalās citohroma P450 enzīmi (CYP) vai citi zāļu metabolismā iesaistītie enzīmi.
Pacientiem ar iepriekš neārstētu progresējušu melanomu tika veikts zāļu mijiedarbības pētījums par ipilimumaba lietošanu monoterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju (dakarbazīns vai paklitaksels/karboplatīns) pieaugušajiem, izvērtējot mijiedarbību ar CYP izozīmiem (īpaši CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 un CYP3A4). Klīniski nozīmīga ipilimumaba un paklitaksela/karboplatīna, dakarbazīna vai tā metabolīta 5–amīnimidazola–4–karboksamīda (AIK) farmakokinētiska mijiedarbība netika novērota.
Citi mijiedarbības veidi
Kortikosteroīdi Sākuma stāvoklī, pirms ipilimumaba terapijas uzsākšanas jāizvairās no sistēmiskas kortikosteroīdu lietošanas, jo tie var ietekmēt ipilimumaba farmakodinamisko aktivitāti un efektivitāti. Tomēr pēc ipilimumaba uzsākšanas var lietot sistēmisku kortikosteroīdu terapiju vai citus imūnsupresīvus līdzekļus ar imūno sistēmu saistīto nevēlamo blakusparādību terapijai. Sistēmiska kortikosteroīdu lietošana pēc ipilimumaba terapijas uzsākšanas neietekmē ipilimumaba efektivitāti.
Antikoagulanti Zināms, ka antikoagulantu lietošana paaugstina kuņģa-zarnu trakta asiņošanas risku. Tā kā ipilimumaba lietošanas nevēlama blakusparādība ir kuņģa-zarnu trakta asiņošana (skatīt 4.8. apakšpunktu), pacienti, kuriem nepieciešama vienlaicīga antikoagulantu terapija, rūpīgi jāuzrauga.
18

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par ipilimumaba lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Cilvēka IgG1 šķērso placentāro barjeru. Nav zināms iespējamais ārstēšanas radītais risks auglim. YERVOY lietošana grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, nav ieteicama, ja vien klīniskais ieguvums nepārsniedz iespējamo risku.
Barošana ar krūti
Pierādīts, ka makakiem, kas saņēmuši ipilimumabu grūsnības laikā, tas ļoti zemā līmenī izdalās pienā. Nav zināms, vai ipilimumabs izdalās cilvēka pienā. IgG izdalīšanās cilvēka pienā kopumā ir ierobežota, un IgG ir zema perorālā biopieejamība. Būtiska sistēmiska iedarbība zīdainim, un ietekme uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem, kas baroti ar krūti, nav paredzama. Tomēr, tā kā nav zināmas iespējamās nevēlamās blakusparādības zīdaiņiem, lēmumu pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt terapiju ar YERVOY jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no YERVOY terapijas sievietei.
Fertilitāte
Pētījumi par ipilimumaba ietekmi uz fertilitāti nav veikti. Tādēļ nav zināma ipilimumaba ietekme uz vīriešu un sieviešu fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
YERVOY maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Tā kā iespējamas nevēlamas blakusparādības, piemēram, nogurums (skatīt 4.8. apakšpunktu), pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, kamēr nav skaidrs, ka ipilimumabs neizraisa nelabvēlīgu ietekmi.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Ipilimumabs monoterapijas veidā (skatīt 4.2. apakšpunktu)
a. Drošuma profila kopsavilkums Ipilimumabs tika nozīmēts aptuveni 10 000 pacientu klīniskās programmas ietvaros, kurā izvērtēja dažādu devu lietošanu dažādiem audzēju veidiem. Ja nav norādīts savādāk, turpmāk sniegtie dati atspoguļo ipilimumaba 3 mg/kg lietošanu melanomas klīniskajos pētījumos. 3. fāzes pētījumā MDX010–20 (skatīt 5.1. apakšpunktu) pacienti saņēma vidēji 4 devas (diapazons no 1-4).
Ipilimumaba lietošana visbiežāk ir saistīta ar nevēlamām blakusparādībām, kuras izraisa pastiprināta vai pārmērīga imūnās sistēmas aktivitāte. Vairums šo blakusparādību, tai skaitā smagas blakusparādības, izzuda pēc atbilstošas terapijas uzsākšanas vai ipilimumaba lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu par nevēlamu ar imūno sistēmu saistīto blakusparādību terapiju).
Pacientiem, kuri MDX010-20 saņēma ipilimumaba monoterapiju 3 mg/kg, visbiežāk ziņoja par šādām nevēlamām blakusparādībām (≥ 10% pacientu): caureja, izsitumi, nieze, nogurums, slikta dūša, vemšana, samazināta ēstgriba un sāpēs vēderā. Vairums blakusparādību bija vieglas un vidēji smagas (1. vai 2. pakāpe). Ipilimumaba terapiju nevēlamu blakusparādību dēļ pārtrauca 10% pacientu.
b. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā 4. tabulā norādītas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem ar progresējošu melanomu, kuri klīniskajos pētījumos ārstēšanā saņēma ipilimumabu 3 mg/kg (n= 767).
19

Šīs blakusparādības sakārtotas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam. Sastopamības biežums tiek definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz <1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem pēcreģistrācijas datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Ar imūno sistēmu saistīto nevēlamo blakusparādību rādītāji HLA–A2*0201 pozitīviem pacientiem, kuri MDX010–20 saņēma YERVOY, bija līdzīgi nevēlamo blakusparādību rādītājiem, ko novēroja klīniskā programmā kopumā. Ipilimumaba 3 mg/kg drošuma profils ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem, apvienojot 2. un 3. fāzes klīnisko pētījumu datus (N = 75; ārstētie), terapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem divos retrospektīvos novērojuma pētījumos (N = 273 un = 157) un CA184-169 (N=362) bija līdzīgs drošuma profilam pacientiem ar iepriekš ārstētu progresējošu melanomu.
20

4. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar progresējošu melanomu, kas ārstēšanā saņēma ipilimumabu 3 mg/kg (n=767)a

Infekcijas un infestācijas

Retāk

sepseb, septisks šoksb, urīnceļu infekcija, elpceļu infekcija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži

audzēja sāpes

Retāk

paraneoplastiskais sindroms

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži Retāk Nav zināmi

anēmija, limfopēnija hemolītiskā anēmijab, trombocitopēnija, eozinofīlija, neitropēnija hemofāgiska histiocitozee

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

paaugstināta jutība

Ļoti reti

anafilaktiskā reakcija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Bieži

hipopituitārisms (tai skaitā hipofizīts)c, hipotireozec

Retāk

virsnieru mazspējac, sekundāra adrenokortikāla mazspējad, hipertireozec,

hipogonādisms

Reti

autoimūns tireoidītsd, tireoidītsd

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

samazināta ēstgriba

Bieži

dehidratācija, hipokaliēmija

Retāk

hiponatriēmija, alkaloze, hipofosfatēmija, audzēja sabrukšanas sindroms, hipokalciēmijad

Psihiskie traucējumi

Bieži

apjukuma stāvoklis

Retāk

izmaiņas psihiskajā stāvoklī, depresija, pazemināts libido

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži Retāk
Reti

perifēra sensora neiropātija, reibonis, galvassāpes, letarģija Gijēna-Barē sindromsb,c, meningīts (aseptisks), autoimūna centrāla neiropātija (encefalīts)d, sinkope, kraniālo nervu neiropātija, galvas smadzeņu tūska, perifēra
neiropātija, ataksija, trīce, mioklonuss, dizartrija myasthenia gravisd

Acu bojājumi

Bieži Retāk
Reti

neskaidra redze, sāpes acī uveītsc, asinsizplūdums stiklveida ķermenī, irītsc, acs tūskad, blefarītsd, pazemināts redzes asums, svešķermeņa sajūta acīs, konjunktivīts Fogta-Kojanagi-Haradas sindromse

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

aritmija, priekškambaru fibrilācija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži Retāk Reti

hipotensija, pietvīkums, karstuma viļņi vaskulīts, angiopātijab, perifēra išēmija, ortostatiska hipotensija temporāls arterītsd

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži Retāk

aizdusa, klepus elpošanas mazspēja, akūts respiratorā distresa sindromsb, plaušu infiltrācija, plaušu tūska, pneimonīts, alerģisks rinīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

caurejac, vemšana, slikta dūša

Bieži

asiņošana kuņģa-zarnu traktā, kolītsb,c, aizcietējumi, gastroezofageālā refluksa

slimība, sāpes vēderā, gļotādas iekaisumsd

21

Retāk Reti

kuņģa-zarnu trakta perforācijab,c, resnās zarnas perforācijab,c, zarnu perforācijab,c, peritonītsb, gastroenterīts, divertikulīts, pankreatīts, enterokolīts, kuņģa čūla, plaša zarnu čūla, ezofagīts, ileussd
proktītsd

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

aknu funkcijas novirze no normas

Retāk

aknu mazspējab,c, hepatīts, hepatomegālija, dzelte

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži Bieži Retāk
Reti

izsitumic, niezec
dermatīts, eritēma, vitiligo, nātrene, ekzēmad, alopēcija, svīšana naktī, sausa āda
toksiskā epidermas nekrolīzeb,c, leikocitoklastisks vaskulīts, ādas lobīšanās, matu krāsas izmaiņasd multiformā eritēmad, psoriāzed zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS) d

Nav zināmi

pemfigoīds

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži Retāk Reti

artralģija, mialģija, kaulu un muskuļu sāpes, muskuļu spazmas reimatiska polimialģija, miozītsd, artrīts, muskuļu vājumsd polimiozītsd

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk Reti

nieru mazspējab, glumerulonefrītsc, autoimūns nefrītsd, renālā tubulārā acidoze, hematūrijad proteinūrijad

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

amenoreja

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži Bieži Retāk

nogurums, reakcija injekcijas vietā, drudzis drebuļi, astēnija, tūska, sāpes, gripai līdzīga slimībad vairāku orgānu mazspējab,c, sistēmiskas iekaisīgas reakcijas sindromsd, ar infūziju

saistīta reakcija

Izmeklējumi

Bieži

alanīna aminotransferāzes koncentrācijas paaugstināšanāsc, aspartāta aminotransferāzes koncentrācijas paaugstināšanāsc, sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās asinīsd, bilirubīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, ķermeņa

Retāk

masas samazināšanās gamma glutamiltransferāzes koncentrācijas paaugstināšanāsd, kreatinīna

koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, vairogdziedzeri stimulējošā hormona

koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, kortizola koncentrācijas pazemināšanās asinīs,

kortikotropīna koncentrācijas pazemināšanās asinīs, lipāzes koncentrācijas

paaugstināšanāsc, amilāzes koncentrācijas paaugstināšanās asinīsc, pozitīvs

antinukleāro antivielu testsd, testosterona koncentrācijas pazemināšanās asinīs

Reti

vairogdziedzeri stimulējošā hormona līmeņa pazemināšanās asinīsd, tiroksīna

koncentrācijas pazemināšanāsd, prolaktīna līmeņa izmaiņas asinīsd

a

Sastopamības biežums aprēķināts, pamatojoties uz apkopotajiem datiem no 9 klīniskajiem pētījumiem, kuros pētīta

ipilimumaba 3 mg/kg deva melanomas ārstēšanai.

b

Tai skaitā letāls iznākums.

c

Papildu informācija par šīm blakusparādībām, kuras, iespējams, radījusi iekaisuma reakcija, sniegta „Atsevišķu

nevēlamu blakusparādību aprakstā ” un 4.4 apakšpunktā. Šajos apakšpunktos sniegtie dati galvenokārt atspoguļo

3. fāzes pētījumā MDX010–20 iegūto pieredzi.

d

Sastopamības biežuma noteikšanai tika iekļauti dati ārpus 9 pabeigtu melanomas klīnisko pētījumu datiem.

e

Pēcreģistrācijas notikums (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri melanomas klīniskajos pētījumos lietoja citas ipilimumaba devas (mazākas vai lielākas nekā 3 mg/kg), ziņots par papildu nevēlamām blakusparādībām, kas nav minētas 4. tabulā. Šo papildu blakusparādību sastopamības biežums bija < 1%, ja nav norādīts citādi: meningisms, miokardīts, izsvīdums perikardā, kardiomiopātija, autoimūns hepatīts, mezglainā eritēma, autoimūns

22

pankreatīts, hiperpituitārisms, hipoparatireoze, infekciozs peritonīts, episklerīts, sklerīts, Reino sindroms, palmāri–plantāras eritrodizestēzijas sindroms, citokīnu izdalīšanās sindroms, sarkoidoze, gonadotropīna koncentrācijas pazemināšanās asinīs, leikopēnija, policitēmija, limfocitoze, acu miozīts un neirosensorā hipoakūzija.
Ipilimumaba 3 mg/kg vispārējais drošuma profils klīniskajā pētījumā CA184-169 (N=362) atbilda tam, kas bija konstatēts lietojot ipilimumbu pacientiem, kuriem ārstēja progresējošu melanomu.
Ipilimumabs kombinācijā ar nivolumabu (skatīt 4.2. apakšpunktu)
a. Drošuma profila kopsavilkums Kad ipilimumabu lieto kombinācijā ar nivolumabu, pirms ārstēšanas uzsākšanas jāskata nivolumaba zāļu apraksts. Papildu informāciju par brīdinājumiem un piesardzības pasākumiem, kas saistīti ar nivolumaba terapiju, lūdzam skatīt nivolumaba zāļu aprakstā.
Melanoma Saskaņā ar apkopotiem rezultātiem par 3 mg/kg lielu ipilimumaba devu lietošanu kombinācijā ar 1 mg/kg lielu nivolumaba devu lietošanu pacientiem ar melanomu (n = 448), kad minimālais apsekošanas ilgums bija no 6 līdz 28 mēnešiem, visbiežākās nevēlamās blakusparādības (≥ 10%) bija izsitumi (52%), nogurums (46%), caureja (43%), nieze (36%), slikta dūša (26%), drudzis (19%), samazināta ēstgriba (16%), hipotireoze (16%), kolīts (15%), vemšana (14%), artralģija (13%), sāpes vēderā (13%), galvassāpes (11%) un dispnoja (10%). Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību bija vieglas vai vidēji smagas (1. vai 2. pakāpe).
No tiem 313 pacientiem, kuri pētījumā CA209067 tika ārstēti, lietojot 3 mg/kg ipilimumaba kombinācijā ar 1 mg/kg nivolumaba, 154 pacientiem (49%) 3. vai 4. pakāpes nevēlamās blakusparādības radās jau sākotnējā kombinētās terapijas periodā. Starp tiem 147 šīs grupas pacientiem, kuriem terapija tika turpināta monoterapijas fāzē, tās laikā 47 pacientiem (32%) radās vismaz viena 3. vai 4. pakāpes nevēlama blakusparādība.
NŠK Saskaņā ar apkopotiem rezultātiem par 1 mg/kg lielu ipilimumaba devu lietošanu kombinācijā ar 3 mg/kg lielu nivolumaba devu lietošanu pacientiem ar melanomu (n = 547), kad minimālais apsekošanas ilgums bija līdz 17,5 mēnešiem, visbiežākās nevēlamās blakusparādības (≥ 10%) bija nogurums (48%), izsitumi (34%), nieze (28%), caureja (27%), slikta dūša (20%), hipotireoze (16%), muskuļu un skeleta sāpes (15%), artralģija (14%), samazināta ēstgriba (14%), drudzis (14%), vemšana (11%), hipertiroīdisms (11%). Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību bija vieglas vai vidēji smagas (1. vai 2. pakāpe).
No tiem 547 pacientiem, kuri pētījumā CA209214 tika ārstēti, lietojot 1 mg/kg ipilimumaba kombinācijā ar 3 mg/kg nivolumaba, 169 pacientiem (31%) 3. vai 4. pakāpes nevēlamās blakusparādības radās jau sākotnējā kombinētās terapijas periodā. Starp tiem 382 šīs grupas pacientiem, kuriem terapija tika turpināta monoterapijas fāzē, tās laikā 144 pacientiem (38%) radās vismaz viena 3. vai 4. pakāpes nevēlama blakusparādība.
b. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Nevēlamās blakusparādības, kas saskaņā ar apvienotajiem datiem novērotas pacientiem, kuri terapijā saņēmuši 3 mg/kg ipilimumaba kombinācijā ar 1 mg/kg nivolumaba (n = 448), ir norādītas 5. tabulā. Šīs blakusparādības sakārtotas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam. Sastopamības biežums tiek definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz <1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem pēcreģistrācijas datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
23

5. tabula. Ipilumaba kombinācijas ar nivolumabu nevēlamās blakusparādības

Ipilimumabs 3 mg/kg kombinācijā ar Ipilimumabs 1 mg/kg kombinācijā ar

nivolumabu 1 mg/kg*

nivolumabu 3 mg/kg**

Infekcijas un infestācijas

Bieži

pneimonija, augšējo elpceļu infekcija

Retāk

bronhīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

eozinofīlija

Retāk

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

ar infūziju saistīta reakcija, paaugstināta

jutība

Retāk

sarkoidoze

Nav zināmi

norobežota orgāna transplantāta atgrūšanah

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

hipotireoze

Bieži

virsnieru mazspēja, hipopituitārisms,

Retāk

hipofizīts, hipertireoze, tiroidīts diabētiska ketoacidozec, cukura diabētsc

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

samazināta ēstgriba

Bieži

dehidratācija

Retāk Nav zināmi

audzēja sabrukšanas sindromsi

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

hepatītsc

pneimonija, augšējo elpceļu infekcija, konjunktivīts bronhīts, aseptisks meningīts
eozinofīlija
ar infūziju saistīta reakcija, paaugstināta jutība
hipotireoze, hipertireoze virsnieru dziedzeru mazspējac, hipofizītsc, tiroidīts, cukura diabētsc diabētiska ketoacidozec, hipopituitārisms
samazināta ēstgriba dehidratācija metabolā acidoze
hepatītsc

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

galvassāpes

Bieži

perifēra neiropātija, reibonis

galvassāpes, perifēriska neiropātija,

reibonis

Retāk

Gijēna-Barē sindroms, polineiropātija, polineiropātija, autoimūna neiropātija

neirīts, n. peroneus parēze, autoimūna
neiropātija (tai skaitā sejas nerva un atvilcējnerva parēze), encefalītsc

(arī sejas un atvilcējnerva parēze), myasthenia gravisc

Acu bojājumi

Bieži

uveīts, neskaidra redze

redzes miglošanās

Retāk Nav zināmi

Fogta-Kojanagi-Haradas sindromsh

uveīts

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

tahikardija

tahikardija

Retāk Nav zināmi

aritmija (tai skaitā kambaru aritmija)a,d, priekškambaru fibrilācija, miokardītsa,f perikarda traucējumij

aritmija (tai skaitā ventrikulāra aritmija), miokardītsc

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

hipertensija

hipertensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

dispnoja

Bieži

pneimonītsa,c, plaušu embolijaa, klepus pneimonīts, aizdusa, pleiras izsvīdums,

klepus

Retāk

pleirāls izsvīdums

24

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

kolītsa, caureja, vemšana, slikta dūša,

sāpes vēderā

Bieži

stomatīts, pankreatīts, aizcietējums,

sausa mute

Retāk

zarnas perforācijaa, gastrīts, duodenīts

caureja, vemšana, slikta dūša
kolīts, stomatīts, pankreatīts, sāpes vēderā, aizcietējums, sausa mute gastrīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

izsitumie, nieze

izsitumie, nieze

Bieži Retāk Reti

vitiligo, sausa āda, eritēma, alopēcija, nātrene psoriāze
toksiska epidermas nekrolīzea,f, StīvensaDžonsona sindromsf

sausa āda, eritēma, nātrene
Stīvensa-Džonsona sindroms, vitiligo, erythema multiforme, alopēcija, psoriāze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

artralģija

Bieži

kaulu un muskuļu sāpesg

Retāk

spondiloartropātija, Šēgrēna sindroms,
artrīts, miopātija, miozīts (tai skaitā polimiozīts)a,e, rabdomiolīzea,f

kaulu un muskuļu sāpesg, artralģija
artrīts, muskuļu spazmas, muskuļu vājums reimatiskā polimialģija, miozīts (tai skaitā polimiozīts), rabdomiolīze

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži Retāk

nieru mazspēja (tai skaitā akūts nieru bojājums)a,c
tubulointersticiāls nefrīts

nieru mazspēja (tai skaitā akūts nieru bojājums)c
tubulointersticiāls nefrīts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži Bieži

nogurums, paaugstināta ķermeņa temperatūra tūska (tai skaitā perifēra tūska), sāpes

nogurums, paaugstināta ķermeņa temperatūra tūska (tai skaitā perifēra tūska), sāpes, sāpes krūškurvī, drebuļi

Retāk Izmeklējumib

sāpes krūtīs

Ļoti bieži

paaugstināts AsAT līmenis, paaugstināts paaugstināts AsAT līmenis, paaugstināts

AlAT līmenis, paaugstināts kopējā

AlAT līmenis, paaugstināts kopējā

bilirubīna līmenis, paaugstināts

bilirubīna līmenis, paaugstināts

sārmainās fosfatāzes līmenis,

sārmainās fosfatāzes līmenis,

paaugstināts lipāzes līmenis,

paaugstināts lipāzes līmenis,

paaugstināts amilāzes līmenis,

paaugstināts amilāzes līmenis,

paaugstināts kreatinīna līmenis, hipergliklēmijac, hipoglikēmija,
limfopēnija, leikopēnija, neitropēnija,

paaugstināts kreatinīna līmenis, hipergliklēmijac, hipoglikēmija, limfopēnija, leikopēnija, neitropēnijac,

trombocitopēnija, anēmija,

trombocitopēnija, anēmija,

hipokalcēmija, hiperkaliēmija,

hiperkalcēmija, hipokalcēmija,

hipokaliēmija, hipomagnēmija,

hiperkaliēmija, hipokaliēmija,

hiponatrēmija

hipomagnēmija, hiponatrēmija

Bieži

hiperkalcēmija, hipermagnēmija,

hipermagnēmija, hipernatrēmija,

hipernatrēmija, samazināta ķermeņa

samazināta ķermeņa masa

masa

*

ipilimumabs kombinācijā ar nivolumabu, lietojot pirmās 4 devas, pēc tam turpinot izmantot nivolumaba

monoterapiju, melanomas ārstēšanai.

** ipilimumabs kombinācijā ar nivolumabu, lietojot pirmās 4 devas, pēc tam turpinot izmantot nivolumaba

monoterapiju NŠK ārstēšanai.

a Pabeigtajos un pašlaik notiekošajos klīniskajos pētījumos ziņots par gadījumiem ar letālu iznākumu b Laboratorisko rādītāju noviržu biežums atspoguļo tādu pacientu īpatsvaru, kuriem pasliktinājās

laboratoriskie rādītāji, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem. Skatīt tālāk “Atsevišķu nevēlamu

blakusparādību apraksts; laboratorisko rādītāju novirzes”.

25

c Pabeigtajos un pašlaik notiekošajos klīniskajos pētījumos ziņots par dzīvībai bīstamiem gadījumiem.

d Metastātiskas melanomas pacientu populācijā pēc CTLA4/BRAF inhibitoru terapijas sirds funkcijas

traucējumu grupas nevēlamās blakusparādības neatkarīgi no cēloņsakarības nivolumaba grupā novēroja

biežāk nekā ķīmijterapijas grupā. Sastopamība uz 100 zāļu iedarbības pacientgadiem bija 9,3 un 0

gadījumi; nopietnas sirds patoloģijas novēroja 4,9% pacientu nivolumaba grupā un 0% pacientu pētnieka

izvēlētajā grupā. Metastātiskas melanomas pacientu, kuri iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu, populācijā

ar sirds funkciju saistītas nevēlamās blakusparādības nivolumaba grupā radās retāk nekā dakarbazīna

grupā. Pētnieki nevienu no tām, izņemot aritmiju (priekškambaru fibrilācija, tahikardija un kambaru

aritmija) neatzina par saistītu ar nivolumabu.

e Izsitumi ir salikts termins, kas ietver makulopapulārus izsitumus, eritematozus izsitumus, niezošus

izsitumus, folikulārus izsitumus, makulārus izsitumus, masaliņu izsitumiem līdzīgus izsitumus, papulārus

izsitumus, pustulozus izsitumus, papuloskvamozus izsitumus, vezikulārus izsitumus, ģeneralizētus

izsitumus, eksfoliatīvus izsitumus, dermatītu, aknei līdzīgu dermatītu, alerģisku dermatītu, atopisku

dermatītu, bullozu dermatītu, eksfoliatīvu dermatītu, psoriāzes veida dermatītu, zāļu izraisītus izsitumus

un pemfigoīdu.

f Novērota arī pētījumos, kuru rezultāti nav iekļauti apvienotajos datos. Biežums noteikts, ņemot vērā

lietošanu visas programmas garumā.

g Kaulu un muskuļu sāpes ir salikts termins, kas ietver muguras sāpes, kaulu sāpes, skeleta un muskuļu

sāpes krūškurvī, skeleta un muskuļu diskomforta sajūtu, mialģiju, sāpes kakla daļā, sāpes ekstremitātēs un

mugurkaulāja sāpes.

h Pēc zāļu reģistrācijas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu)

i Ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas laikā.

j

Perikarda traucējumi ir salikts termins, kas ietver perikardītu, perikarda izsvīdumu, sirds tamponādi un Dressler sindromu.

c. Atsevišķu nevēlamu blakusparādību apraksts Izņemot vietas, kur norādīts citādi, dati par ipilimumaba monoterapiju ir iegūti par pacientiem, kuri 3. fāzes pētījumā par progresējošu (nerezecējamu vai metastātisku) melanomu (MDX010-20) saņēma 3 mg/kg ipilimumaba monoterapijā (n=131) vai 3 mg/kg ipilimumaba kombinācijā ar gp100 (n=380) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ipilimumabs, lietots kombinācijā ar nivolumabu, ir saistīts ar nevēlamajām blakusparādībām, kas saistītas ar imūno sistēmu. Vairumā gadījumu pēc atbilstošas ārstēšanas ar imūno sistēmu saistītās nevēlamās blakusparādības izzuda. Ipilimumaba un nivoluumaba kombināciju saņēmušo pacientu daļa, kam bija pilnībā jāpārtrauc terapija, bija lielāka nekā nivolumaba monoterapiju saņēmušo pacientu daļa. 6. tabulā sniegta informācija, cik procentiem pacientu ar blakusparādībām, kas saistītas ar imunitāti, tika pilnīgi pārtraukta terapija ar ipilimumaba kombināciju ar nivolumabu. Turklāt 6. tabulā ir sniegta informācija par to, cik procentiem pacientu no tiem, kuriem radās attiecīgie notikumi, bija nepieciešams lietot lielas kortikosteroīdu devas (vismaz tādas, kas bija līdzvērtīgas 40 mg prednizona dienā). Šādu nevēlamo blakusparādību terapijas vadlīnijas ir aprakstītas 4.4. apakšpunktā.

6. tabula. Ar imūno sistēmu saistītās nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ bija pilnīgi jāpārtrauc terapija vai jālieto lielas kortikosteroīdu devas atbilstoši dozēšanas shēmai

Ar imūno sistēmu saistītas nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ bija pilnīgi jāpārtrauc zāļu lietošana
Pneimonīts Kolīts Hepatīts Nefrīts un nieru disfunkcija Endokrinopātijas Āda Paaugstināta jutība/Infūzijas izraisīta reakcija

Ipilimumabs 3 mg/kg kombinācijā ar
nivolumabu 1 mg/kg %

Ipilimumabs 1 mg/kg kombinācijā ar
nivolumabu 3 mg/kg %

2,0

2,2

16

4,0

9

4,4

1,1

1,3

2,7

2,9

0,9

1,5

0

0

26

Ar imūno sistēmu saistītās nevēlamās

blakusparādības, kuru dēļ jālieto lielas

kortikosteroīdu devasa,b

Pneimonīts

63

59

Kolīts

46

26

Hepatīts

46

35

Nefrīts un nieru disfunkcija

17

27

Endokrinopātijas

27

25

Āda

7

7

Paaugstināta jutība/Infūzijas izraisīta

6

9

reakcija

a Vismaz tāda, kas bija līdzvērtīga 40 mg prednizona dienā b Biežums aprēķināts pēc tādu pacientu skaita, kuriem radās ar imūno sistēmu saistīta nevēlamā

blakusparādība

Ar imūno sistēmu saistītas kuņģa-zarnu trakta blakusparādības Ipilimumaba lietošana ir saistīta ar nopietnām kuņģa-zarnu trakta blakusparādībām, kas saistītas ar imūno sistēmu. Par kuņģa-zarnu trakta perforācijām ar letālu iznākumu ziņots < 1% pacientu, kuri lietoja ipilimumabu 3 mg/kg kombinācijā ar gp100.

Ipilimumaba 3 mg/kg monoterapijas grupā par caureju un kolītu ziņots attiecīgi 27% un 8% pacientu. Smagas (3. vai 4. pakāpe) caurejas un smaga (3. vai 4. pakāpe) kolīta sastopamības biežums bija 5% katrai blakusparādībai. Laika mediāna no terapijas sākuma līdz smagām vai letālām (3. līdz 5. pakāpe) ar imūno sistēmu saistītām kuņģa-zarnu trakta blakusparādībām bija 8 nedēļas (diapazons no 5 līdz 13 nedēļām). Izmantojot protokolā norādītās terapijas vadlīnijas, vairumā gadījumu (90%) notikums izzuda, un laika mediāna no notikuma parādīšanās brīža līdz izzušanai (definēts kā uzlabošanās līdz vieglai pakāpei [1. pakāpe] vai vēl izteiktāka uzlabošanās, vai uzlabošanās līdz sākuma stāvoklim) bija 4 nedēļas (diapazons no 0,6 līdz 22 nedēļām). Klīniskajos pētījumos ar imūno sistēmu saistīta kolīta gadījumā tika konstatēts gļotādas iekaisums ar čūlām vai bez tām un limfocītu un neitrofilo leikocītu infiltrācija.

Ar imūno sistēmu saistīts kolīts Starp pacientiem, kuri lietojuši ipilimumabu devā 3 mg/kg kombinācijā ar nivolumabu devā 1 mg/kg melanomas ārstēšanai, caurejas vai kolīta sastopamība bija 46,7% (209/448). 2. pakāpes, 3. pakāpes vai 4. pakāpes notikumus novēroja attiecīgi 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) un 0,4% (2/448) pacientu. Netika ziņots par 5. pakāpes gadījumiem. Laika mediāna līdz rašanās brīdim bija 1,2 mēneši (diapazons: 0,0-22,6). Stāvokļa uzlabojumu novēroja 186 pacientiem (89,4%), un laika mediāna līdz uzlabojumam bija 3,0 nedēļas (diapazons: 0,1-159,4+).

Starp pacientiem, kuri lietojuši ipilimumabu devā 1 mg/kg kombinācijā ar nivolumabu devā 3 mg/kg NŠK ārstēšanai, caurejas vai kolīta sastopamība bija 28,2% (154/547). 2. pakāpes vai 3. pakāpes notikumus novēroja attiecīgi 10,4% (57/547) un 4,9% (27/547) pacientu. Netika ziņots par 4. vai 5. pakāpes gadījumiem. Laika mediāna līdz rašanās brīdim bija 1,2 mēneši (diapazons: 0,0-24,7). Stāvokļa uzlabojumu novēroja 140 pacientiem (91,5%), un laika mediāna līdz uzlabojumam bija 2,4 nedēļas (diapazons: 0,1-103,1+)

Ar imunitāti saistīts pneimonīts Starp pacientiem, kuri lietojuši ipilimumabu devā 3 mg/kg kombinācijā ar nivolumabu devā 1 mg/kg melanomas ārstēšanai, pneimonīta, tostarp intersticiālas plaušu slimības, sastopamība bija 7,8% (35/448). 2. pakāpes, 3. pakāpes vai 4. pakāpes notikumus novēroja attiecīgi 4,7% (21/448), 1,1% (5/448) un 0,2% (1/448) pacientu. Vienā no 3. pakāpes pneimonīta gadījumiem pacienta stāvoklis 11 dienu laikā pasliktinājās, un iznākums bija letāls. Laika mediāna līdz rašanās brīdim bija 2,6 mēneši (diapazons: 0,7-12,6). Stāvokļa uzlabojumu novēroja 33 pacientiem (94,3%), un laika mediāna līdz uzlabojumam bija 6,1 nedēļas (diapazons: 0,3-35,1).

Starp pacientiem, kuri lietojuši ipilimumabu devā 1 mg/kg kombinācijā ar nivolumabu devā 3 mg/kg NŠK ārstēšanai, pneimonīta, tostarp intersticiālas plaušu slimības, sastopamība bija 6,2% (34/547).

27

2. pakāpes vai 3. pakāpes notikumus novēroja attiecīgi 3,1% (17/547) un 1,1% (6/547) pacientu. Netika ziņots par 4. vai 5. pakāpes gadījumiem. Laika mediāna līdz rašanās brīdim bija 2,6 mēneši (diapazons: 0,25-20,6). Stāvokļa uzlabojumu novēroja 31 pacientiem (91,2%), un laika mediāna līdz uzlabojumam bija 6,1 nedēļas (diapazons: 0,7-85,9).
Ar imūno sistēmu saistīta hepatotoksicitāte Ipilimumaba lietošana ir saistīta ar nopietnu ar imūno sistēmu saistītu hepatotoksicitāti. Par aknu mazspēju ar letālu iznākumu ziņots < 1% pacientu, kas saņēma ipilimumaba 3 mg/kg monoterapiju.
Par jebkādas smaguma pakāpes AsAT un AlAT koncentrācijas paaugstināšanos ziņoja attiecīgi 1% un 2% pacientu. Ziņojumi par smagu (3. vai 4. pakāpe) AsAT vai AlAT koncentrācijas palielināšanos netika saņemti. Laiks no terapijas sākuma līdz vidēji smagas, smagas vai letālas (2. līdz 5. pakāpe) ar imūno sistēmu saistītas hepatotoksicitātes attīstībai bija no 3 līdz 9 nedēļām. Izmantojot protokolā norādītās terapijas vadlīnijas, laiks līdz blakusparādības izzušanai bija no 0,7 līdz 2 nedēļām. Klīniskajos pētījumos aknu biopsijās pacientiem ar hepatotoksicitāti, kas saistīta ar imūno sistēmu, tika konstatēts akūts iekaisums (neitrofilie leikocīti, limfocīti un makrofāgi).
Pacientiem, kuri saņēma ipilimumabu lielākā devā par ieteicamo kombinācijā ar dakarbazīnu, ar imūno sistēmu saistītā hepatotoksicitāte radās biežāk nekā pacientiem, kuri saņēma ipilimumaba monoterapiju 3 mg/kg.
Starp pacientiem, kuri lietojuši ipilimumabu devā 3 mg/kg kombinācijā ar nivolumabu devā 1 mg/kg, aknu funkcionālo rādītāju noviržu sastopamība bija 29,5% (132/448). 2. pakāpes, 3. pakāpes vai 4. pakāpes notikumus novēroja attiecīgi 6,7% (30/448), 15,4% (69/448) un 1,8% (8/448) pacientu. Netika ziņots par 5. pakāpes gadījumiem. Laika mediāna līdz rašanās brīdim bija 1,5 mēneši (diapazons: 0,0-30,1). Stāvokļa uzlabojumu novēroja 124 pacientiem (93,9%), un laika mediāna līdz uzlabojumam bija 5,1 nedēļas (diapazons: 0,1-106,9).
Starp pacientiem, kuri lietojuši ipilimumabu devā 1 mg/kg kombinācijā ar nivolumabu devā 3 mg/kg NŠK ārstēšanai, aknu funkcionālo rādītāju noviržu sastopamība bija 18,5% (101/547). 2. pakāpes, 3. pakāpes vai 4. pakāpes notikumus novēroja attiecīgi 4,8% (26/547), 6,6% (36/547) un 1,6% (9/547) pacientu. Netika ziņots par 5. pakāpes gadījumiem. Laika mediāna līdz rašanās brīdim bija 2,0 mēneši (diapazons: 0,426,8). Stāvokļa uzlabojumu novēroja 86 pacientiem (85,1%), un laika mediāna līdz uzlabojumam bija 6,1 nedēļas (diapazons: 0,1+-82,9+).
Ar imūno sistēmu saistītas ādas nevēlamas blakusparādības Ipilimumaba lietošana ir saistīta ar nopietnām ādas nevēlamām blakusparādībām, kas var būt saistītas ar imūno sistēmu. Par toksisko epidermas nekrolīzi (ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu) ziņoja < 1% pacientu, kas lietoja ipilimumabu un gp100 kombināciju (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ipilimumaba klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas laikā par zāļu izraisītu reakciju ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS) ir ziņots reti. Ziņots par atsevišķiem pemfigoīda gadījumiem pēcreģistrācijas periodā.
Ipilimumaba 3 mg/kg monoterapijas grupā par jebkādas smaguma pakāpes izsitumiem un niezi ziņoja 26% pacientu. Ipilimumaba izraisītie izsitumi un nieze galvenokārt bija viegli (1. pakāpe) vai vidēji smagi (2. pakāpe) un reaģēja uz simptomātisku terapiju. Laika mediāna no terapijas sākuma līdz vidēji smagu, smagu vai letālu (2. līdz 5. pakāpe) ādas nevēlamu blakusparādību attīstībai bija 3 nedēļas (diapazons no 0,9 līdz 16 nedēļām). Izmantojot protokolā norādītās terapijas vadlīnijas, vairumā gadījumu (87%) notikums izzuda, un laika mediāna no notikuma parādīšanās brīža līdz izzušanai bija 5 nedēļas (diapazons no 0,6 līdz 29 nedēļām).
Starp pacientiem, kuri lietojuši ipilimumabu devā 3 mg/kg kombinācijā ar nivolumabu devā 1 mg/kg melanomas ārstēšanai, izsitumu sastopamība bija 65,0% (291/448). 2. pakāpes vai 3. pakāpes notikumus novēroja attiecīgi 20,3% (91/448) un 7,6% (34/448) pacientu. Netika ziņots par 4. vai 5. pakāpes gadījumiem. Laika mediāna līdz rašanās brīdim bija 0,5 mēneši (diapazons: 0,0-19,4). Stāvokļa uzlabojumu novēroja 191 pacientiem (65,9%), un laika mediāna līdz uzlabojumam bija 11,4
28

nedēļas (diapazons: 0,1-150,1+) Novēroti reti SDžS un TEN gadījumi, daži no tiem ar letālu iznākumu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Starp pacientiem, kuri lietojuši ipilimumabu devā 1 mg/kg kombinācijā ar nivolumabu devā 3 mg/kg NŠK ārstēšanai, izsitumu sastopamība bija 48,8% (267/547). 2. pakāpes vai 3. pakāpes notikumus novēroja attiecīgi 13,7% (75/547) un 3,7% (20/547) pacientu. Netika ziņots par 4. vai 5. pakāpes gadījumiem. Laika mediāna līdz rašanās brīdim bija 0,9 mēneši (diapazons: 0,0-17,9). Stāvokļa uzlabojumu novēroja 192 pacientiem (72,2%), un laika mediāna līdz uzlabojumam bija 11,6 nedēļas (diapazons: 0,1-126,7+)
Ar imūno sistēmu saistītas neiroloģiskās blakusparādības Ipilimumaba lietošana ir saistīta ar nopietnām neiroloģiskām blakusparādībām, kas saistītas ar imūno sistēmu. Par letālu Gijēna-Barē sindromu ziņots < 1% pacientu, kuri lietoja ipilimumabu 3 mg/kg un gp100 kombināciju. Par myasthenia gravis līdzīgiem simptomiem arī ziņots <1% pacientu, kas klīniskajos pētījumos saņēma lielākas ipilimumaba devas.
Ar imūno sistēmu saistīts nefrīts un nieru disfunkcija Starp pacientiem, kuri lietojuši ipilimumabu devā 3 mg/kg kombinācijā ar nivolumabu devā 1 mg/kg melanomas ārstēšanai, nefrīta vai nieru disfunkcijas sastopamība bija 5,1% (23/448). 2. pakāpes, 3. pakāpes vai 4. pakāpes notikumus novēroja attiecīgi 1,6% (7/448), 0,9% (4/448) un 0,7% (3/448) pacientu. Netika ziņots par 5. pakāpes gadījumiem. Laika mediāna līdz rašanās brīdim bija 2,6 mēneši (diapazons: 0,5-21,8). Stāvokļa uzlabojumu novēroja 21 pacientam (91,3%), un laika mediāna līdz uzlabojumam bija 2,1 nedēļas (diapazons: 0,1- 125,1+).
Starp pacientiem, kuri lietojuši ipilimumabu devā 1 mg/kg kombinācijā ar nivolumabu devā 3 mg/kg NŠK ārstēšanai, nefrīta vai nieru disfunkcijas sastopamība bija 8,8% (48/547). 2. pakāpes, 3. pakāpes vai 4. pakāpes notikumus novēroja attiecīgi 4,4% (24/547), 0,7% (4/547) un 0,5% (3/547) pacientu. Netika ziņots par 5. pakāpes gadījumiem. Laika mediāna līdz rašanās brīdim bija 2,1 mēneši (diapazons: 0,016,1). Stāvokļa uzlabojumu novēroja 37 pacientiem (77,1%), un laika mediāna līdz uzlabojumam bija 13,2 nedēļas (diapazons: 0,1+-106,0+).
Ar imūno sistēmu saistīta endokrinopātija Ipilimumaba monoterapijas 3 mg/kg grupā par jebkādas smaguma pakāpes hipopituitārismu ziņots 4% pacientu. Par jebkādas smaguma pakāpes virsnieru mazspēju, hipertireozi un hipotireozi ziņots 2% pacientu katras blakusparādības grupā. Par smagu (3. vai 4. pakāpe) hipopituitārismu ziņots 3% pacientu. Ziņojumi par smagu vai ļoti smagu (3. vai 4. pakāpe) virsnieru mazspēju, hipertireozi vai hipotireozi netika saņemti. Laiks no terapijas sākuma līdz vidēji smagas vai ļoti smagas (2. līdz 4. pakāpe) ar imūno sistēmu saistītas endokrinopātijas attīstībai bija no 7 līdz gandrīz 20 nedēļām. Klīniskajos pētījumos novērotās ar imūno sistēmu saistītās endokrinopātijas kopumā labi varēja kontrolēt, izmantojot hormonu aizstājterapiju.
Starp pacientiem, kuri lietojuši ipilimumabu devā 3 mg/kg kombinācijā ar nivolumabu devā 1 mg/kg melanomas ārstēšanai, vairogdziedzera darbības traucējumu sastopamība bija 25,2% (113/448). 2. pakāpes vai 3. pakāpes vairogdziedzera darbības traucējumus novēroja attiecīgi 14,5% (65/448) un 1,3% (6/448) pacientu. 2. pakāpes vai 3. pakāpes hipofizītu (arī limfocītisku hipofizītu) novēroja attiecīgi 5,8% (26/448) un 2,0% (9/448) pacientu. 2. pakāpes vai 3. pakāpes hipofīzes hipofunkciju novēroja attiecīgi 0,4% (2/448) un 0,7% (3/448) pacientu. 2. pakāpes, 3. pakāpes vai 4. pakāpes virsnieru mazspēju (arī sekundāru adrenokortikālu mazspēju) novēroja attiecīgi 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) un 0,2% (1/448) pacientu. 1. pakāpes, 2. pakāpes, 3. pakāpes vai 4. pakāpes cukura diabētu un 4. pakāpes diabētisko ketoacidozi novēroja pa 0,2% (1/448) pacientu. Netika ziņots par 5. pakāpes endokrinopātijām. Laika mediāna līdz šo endokrinopātiju rašanās brīdim bija 1,9 mēneši (diapazons: 0,0-28,1). Stāvokļa uzlabošanos novēroja 64 pacientiem (45,4%). Laiks līdz uzlabojumam bija no 0,4 līdz 155,4+ nedēļām.
Starp pacientiem, kuri lietojuši ipilimumabu devā 1 mg/kg kombinācijā ar nivolumabu devā 3 mg/kg NŠK ārstēšanai, vairogdziedzera darbības traucējumu sastopamība bija 27,2% (149/547). 2. pakāpes vai 3. pakāpes vairogdziedzera darbības traucējumus novēroja attiecīgi 15,7% (86/547) un 1,3%
29

(7/547) pacientu. Ir ziņots par hipofizītu 4,0% pacientu (22/547). 2. pakāpes, 3. pakāpes vai 4. pakāpes notikumus novēroja attiecīgi 0,5% (3/547), 2,4% (13/547) un 0,4% (2/547) pacientu. 2. pakāpes hipopituitārismu novēroja 0,4% pacientu (2/547). 2. pakāpes, 3. pakāpes vai 4. pakāpes virsnieru mazspēju (arī sekundāru adrenokortikālu mazspēju) novēroja attiecīgi 2,9% (16/547), 2,2% (12/547) un 0,4% (2/547) pacientu. Tika ziņots par cukura diabētu, tostarp 1. tipa cukura diabētu (trīs 2.pakāpes, divi 3.pakāpes un trīs 4.smaguma pakāpes gadījumi) un diabētisku ketoacidozi (viens 4. smaguma pakāpes gadījums). Netika ziņots par 5. pakāpes endokrinopātijām. Laika mediāna līdz šo endokrinopātiju rašanās brīdim bija 1,9 mēneši (diapazons: 0,022,3). Stāvokļa uzlabošanos novēroja 76 pacientiem (42,7%). Laiks līdz uzlabojumam bija no 0,4 līdz 130,3+ nedēļai.
Infūzijas izraisītas reakcijas
Pacientiem, kuri saņēmuši ipilimumabu devā 3 mg/kg kombinācijā ar nivolumabu devā 1 mg/kg, paaugstinātas jutības vai infūzijas izraisītu reakciju sastopamība bija 3,8% (17/448); to smagums visos gadījumos bija atbilstošs 1. vai 2. pakāpei. 2. pakāpes gadījumus novēroja 2,2% pacientu (10/448). Netika ziņots par 3.-5. pakāpes gadījumiem.
Pacientiem, kuri saņēmuši ipilimumabu devā 1 mg/kg kombinācijā ar nivolumabu devā 3 mg/kg, paaugstinātas jutības vai infūzijas izraisītu reakciju sastopamība bija 4,0% (22/547); to smagums visos gadījumos bija atbilstošs 1. vai 2. pakāpei. 2. pakāpes gadījumus novēroja 2,4% pacientu (13/547). Netika ziņots par 3.-5. pakāpes gadījumiem.
Imūngenitāte
Antivielas pret ipilimumabu izveidojās mazāk nekā 2% pacientu ar progresējošu melanomu, kuri 2. fāzes un 3. fāzes klīniskajos pētījumos saņēma ipilimumabu. Nevienam pacientam neradās ar infūziju saistīta vai infūzijas laikā radusies paaugstinātas jutības vai anafilaktiska reakcija. Neitralizējošas antivielas pret ipilimumabu netika noteiktas. Kopumā netika novērota acīmredzama saistība starp antivielu veidošanos un nevēlamām blakusparādībām.
No pacientiem, kuri saņēma ipilimumabu kombinācijā ar nivolumabu un kuri vērtējami attiecībā uz ipilimumaba antivielu klātbūtni, ipilimumaba antivielu klātbūtnes sastopamība bija no 6,3 līdz 8,4%. Neitralizējošas antivielas pret ipilimumabu bija robežās no 0 līdz 0,3%. No pacientiem, kuri vērtējami attiecībā uz nivolumaba antivielu klātbūtni, nivolumaba antivielu klātbūtnes sastopamība nivolumaba 3 mg/kg un ipilimumaba 1 mg/kg terapijā ik pēc 3 nedēļām bija 26% un 37,8% nivolumaba 1 mg/kg un ipilimumaba 3 mg/kg terapijā ik pēc 3 nedēļām. Nivolumaba neitralizējošo antivielu klātbūtnes sastopamība nivolumaba 3 mg/kg un ipilimumaba 1 mg/kg terapijā ik pēc 3 nedēļām bija 0,5% un 4,6% nivolumaba 1 mg/kg un ipilimumaba 3 mg/kg terapijā ik pēc 3 nedēļām.
Ipilimumaba kombinētas terapijas ar nivolumabu gadījumos ipilimumaba klīrens nebija izmainīts ipilimumaba antivielu klātbūtnē un nebija saistīts ar toksicitātes pārmaiņām.
Laboratorisko rādītāju novirzes, lietojot ipilimumabu kombinācijā ar nivolumabu No pacientiem, kuri saņēmuši kombinēto terapiju ar ipilimumabu devā 3 mg/kg un nivolumabu devā 1 mg/kg melanomas ārstēšanai, tādu pacientu īpatsvars, kuriem novēroja sākotnējo laboratorisko rādītāju noviržu pasliktināšanos līdz 3. vai 4. pakāpei, bija šāds: 2,8% - anēmija (visos gadījumos 3. pakāpe), 1,2% - trombocitopēnija, 0,5% -leikopēnija, 6,7% - limfopēnija, 0,7% -neitropēnija, 4,3% paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis, 12,4% - paaugstināts AsAT līmenis, 15,3% - paaugstināts AlAT līmenis, 1,2% - paaugstināts kopējā bilirubīna līmenis, 2,4% - paaugstināts kreatinīna līmenis, 5,3% -hiperglikēmija, 8,7% - paaugstināts amilāzes līmenis, 19,5% - paaugstināts lipāzes līmenis, 1,2% - hipokalciēmija, pa 0,2% hipernatriēmija un hiperkalciēmija, 0,5% - hiperkaliēmija, 0,3% hipermagniēmija, 4,8% - hipokaliēmija un 9,5% - hiponatriēmija.
No pacientiem, kuri saņēmuši kombinēto terapiju ar ipilimumabu devā 1 mg/kg un nivolumabu devā 3 mg/kg NŠK ārstēšanai, tādu pacientu īpatsvars, kuriem novēroja sākotnējo laboratorisko rādītāju noviržu pasliktināšanos līdz 3. vai 4. pakāpei, bija šāds: 3,0% - anēmija (visos gadījumos 3. pakāpe), 0,7% - trombocitopēnija, 0,6% -leikopēnija, 5,1% - limfopēnija, 1,1% -neitropēnija, 2,0% -
30

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis, 4,8% - paaugstināts AsAT līmenis, 6,5% - paaugstināts AlAT līmenis, 1,1% - paaugstināts kopējā bilirubīna līmenis, 2,1% - paaugstināts kreatinīna līmenis, 7,2% -hiperglikēmija, 1,8% - hipoglikēmija, 12,2% - paaugstināts amilāzes līmenis, 20,1% paaugstināts lipāzes līmenis, 0,4% - hipokalciēmija, 1,3% hiperkalciēmija, 2,4% - hiperkaliēmija, 1,1% - hipermagniēmija, 0,4% hipomagniēmija,1,9% - hipokaliēmija un 9,9% - hiponatriēmija.
d. Pediatriskā populācija
Netika ziņots par jaunām nevēlamām blakusparādībām pusaudžiem, kas vecāki par 12 gadiem.
Pētījumā CA184070 netika ziņots par 3. pakāpes ar imūnsistēmu saistītām nevēlamām blakusparādībām (isNB) nevienam pacientam, kas vecāks par 12 gadiem un kas saņēma ipilimumabu 3 mg/kg. Diviem (25,0%) no 8 pacientiem, kas saņēma terapijā 5 mg/kg, un vienam (11,1%) no 9 pacientiem, kas saņēma terapijā 10 mg/kg, tika ziņots par 3.–4. pakāpes nevēlamām blakusparādībām. Neviena no tām nebija letāla. Šo nevēlamo blakusparādību veidi atbilda pieaugušajiem novērotajiem, kad visbiežāk tika ziņots par isNB visās grupās šādās kategorijās - kuņģa-zarnu trakta traucējumi (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg] un 44,4% [10 mg/kg]), aknu darbības traucējumi (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) un ādas bojājumi (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) gadījumi. Šajā pētījumā netika novērotas jaunas vai negaidītas isNB. Netika konstatētas atšķirības to isNB spektrā, par kurām tika ziņots pieaugušajiem un pediatriskajā populācijā.
Pētījumā CA184178 netika novērotas jaunas vai negaidītas isNB, un tās isNB, kuras tika novērotas, pēc to sastopamības biežuma, intensitātes un orgānu klases bija līdzīgas pieaugušo pētījumos ziņotajām. Diviem pacientiem 10 mg/kg grupā tika novērotas 1. un 3. pakāpes endokrīnas sistēmas isNB - hiperglikēmija. Netika ziņots par citiem endokrīnās sistēmas traucējumiem.
12 gadus veciem un vecākiem pusaudžiem, kā arī pieaugušajiem novēroto nevēlamo blakusparādību kopsavilkums sniegts 7. tabulā.

7. tabula.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums pēc ne vairāk kā četru 3, 5 un 10 mg/kg devu lietošanas, visi ārstētie pacienti

Visi nāves gadījumi, n (%)

Pacientu skaits (%)

Vecums  12 līdz 21 gads

Vecums 12 līdz < 18 gadi

Pieaugušie

Progresējoša melanoma un ar melanomu nesaistīti norobežoti
audzēji

Progresējoša melanoma

Progresējoša melanoma

3 mg/kg n=1

CA184070
5 mg/kg n=8

10 mg/kg n=9

CA184178

3 mg/kg n=4

10 mg/kg n=8

CA184004/ 022
Apvienoti
3 mg/kg n = 111

CA184004/007 /008/022 Apvienoti
10 mg/kg n = 325

1 (100,0) 4 (50,0)

2 ( 22,2)

2 (50,0)

3 (37,5)

26 (23,4)

71 (21,8)

31

7. tabula.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums pēc ne vairāk kā četru 3, 5 un 10 mg/kg devu lietošanas, visi ārstētie pacienti

Pacientu skaits (%)

Vecums  12 līdz 21 gads

Vecums 12 līdz < 18 gadi

Pieaugušie

Progresējoša melanoma un ar melanomu nesaistīti norobežoti
audzēji

Progresējoša melanoma

Progresējoša melanoma

3 mg/kg n=1

CA184070
5 mg/kg n=8

10 mg/kg n=9

CA184178

3 mg/kg n=4

10 mg/kg n=8

CA184004/ 022
Apvienoti
3 mg/kg n = 111

CA184004/007 /008/022 Apvienoti
10 mg/kg n = 325

Ar terapiju saistīti nāves gadījumi, n (%)

0

0

0

0

0

2 (1,8)

6 (1,8)

NNB, n (%)

1 (100,0) 7 (87,5) 4 (44,4) 1 (25,0)

6 (75,0)

50 (45,0)

168 (51,7)

NNB, ar zālēm saistītas, n (%)

1 (100,0)

5 (62,5)

4 (44,4)

1 (25,0)

5 (62,5)

19 (17,1)

95 (29,2)

NB, kuru dēļ tika pārtraukta pētāmo zāļu lietošana, n (%)

0

3 (37,5) 2 (22,2) 1 (25,0)

5 (62,5)

12 (10,8)

88 (27,1)

Ar zālēm saistītas NB, kuru

dēļ tika pārtraukta pētāmo

0

zāļu lietošana, n (%)

3 (37,5) 2 (22,2) 1 (25,0)

5 (62,5)

9 (8,1)

61 (18,8)

isNB, n (%)

1 (100,0) 7 (87,5) 7 (77,8) 2 (50,0)

4 (50,0)

68 (61,3)

234 (72,0)

NB, n (%)

1 (100,0) 8 (100,0) 9 (100,0) 4 (100,0) 8 (100,0)

108 (97,3)

315 (96,9)

Ar zālēm saistītas NB, n (%)

1 (100,0) 7 (87,5) 9 (100,0) 2 (50,0)

7 (87,5)

88 (79,3)

274 (84,3)

MedDRA v.17,0 izmantota priekš CA184070, v.19,0 priekš CA184178 un V.12,1 priekš Pieaugušo drošuma apkopotiem datiem (Adult Safety Pool). NI = nav izvērtēts Pieaugušajiem nāves gadījumi, par kuriem ziņots šajā tabulā, notikuši 70 dienu laikā pēc pēdējās devas, neatkarīgi no saistības ar terapiju. Nāves pediatrisko pacientu gadījumā bija gadījumi pētījuma laikā 30 dienu periodā pēc pēdējās devas saņemšanas, izņemot sadaļā “Visi nāves gadījumi”, kur tās notika >30 dienu laikā pēc pēdējās devas. Pētījuma CA184178 par nāvi tika ziņots ne mazāk kā 90 dienu laikā pēc pēdējās devas. Pētījumā CA184178 un Pieaugušo drošības apkopotajos datos saistība ar ipilimumabu ir ziņota kā iespējama, ticama, noteikta vai trūkst saistības, un pētījumā CA184070 kā saistīta vai trūkst saistības. Saīsinājumi: NNB = nopietnas nevēlamas blakusparādības; NB = nevēlamas blakusparādības; isNB = ar imūno sistēmu saistītas nevēlamas blakusparādības

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Maksimālā panesamā ipilimumaba deva nav noteikta. Klīniskajos pētījumos pacienti saņēma devu līdz 20 mg/kg bez acīmredzamas toksiskas iedarbības.

Pārdozēšanas gadījumā pacienti rūpīgi jāuzrauga, vai viņiem neattīstās nevēlamu blakusparādību pazīmes un simptomi, un jāuzsāk atbilstoša simptomātiska terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

32

5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas ATĶ kods: L01XC11.
Darbības mehānisms
Citotoksisks T limfocītu antigēns–4 jeb CTLA-4 ir nozīmīgs T šūnu aktivitātes regulators. Ipilimumabs ir CTLA–4 imūnās kontroles sistēmas inhibitors, kas bloķē CTLA–4 inducētos T šūnas inhibējošos signālus, tā palielinot reaģētspējīgo T efektoršūnu skaitu, kuras tiek mobilizētas tiešai T šūnu imūnreakcijai pret audzēja šūnām. CTLA–4 blokāde var arī vājināt regulējošo T šūnu funkciju, pastiprinot imūnās sistēmas pretaudzēju atbildes reakciju. Ipilimumabs audzēja lokalizācijas vietā var selektīvi izraisīt regulējošo T šūnu deficītu, tā palielinot audzēja iekšējo T efektoršūnu un T regulatoršūnu skaita attiecību, kas veicina audzēja šūnu bojāeju.
Farmakodinamiskā iedarbība
Pacientiem ar melanomu, kuri lietoja ipilimumabu, indukcijas perioda laikā palielinājās vidējais absolūtais limfocītu skaits (ALS) perifērajās asinīs. 2. fāzes pētījumos šī palielināšanās bija atkarīga no devas. MDC010–20 (skatīt 5.1. apakšpunktu), lietojot ipilimumabu 3 mg/kg ar vai bez gp100, indukcijas perioda laikā palielinājās ALS, bet kontroles grupā pacientiem, kuri saņēma tikai pētāmo gp100 peptīda vakcīnu, netika novērotas būtiskas ALS izmaiņas. Melanomas pacientu perifērajās asinīs pēc terapijas ar ipilimumabu novēroja vidēju aktivēto HLA– DR+ CD4+ un CD8+ T šūnu vidējā procentuālā īpatsvara palielināšanos, kas atbilda zāļu darbības mehānismam. Pēc ipilimumaba terapijas novēroja arī vidēju centrālās atmiņas (CCR7+ CD45RA–) CD4+ un CD8+ T šūnu procentuālā īpatsvara pieaugumu un mazāku, bet būtisku, efektoru atmiņas (CCR7 CD45RA–) CD8+ T šūnu vidējā procentuālā īpatsvara palielināšanos.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Ipilimumabs kombinācijā ar nivolumabu Papildus informācijai par klīnisko efektivitāti un drošumu attiecībā uz nivolumaba devu rekomendāciju, kad to lieto monoterapijā pēc kombinācijas terapijas ar ipilimumabu, skatīt nivolumaba zāļu aprakstu.
Pamatojoties uz devas/iedarbības efektivitātes un drošuma attiecību modelēšanu, nav klīniski nozīmīgas drošuma un efektivitātes atšķirības starp nivolumaba devu 240 mg ik pēc 2 nedēļām un 3 mg/kg ik pēc 2 nedēļām. Turklāt, pamatojoties uz šīm attiecībām, nebija novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības starp nivolumaba devu 480 mg ik pēc 4 nedēļām un 3 mg/kg ik pēc 2 nedēļām NŠK gadījumā.
Klīniskie pētījumi
Melanoma
Ipilimumaba panāktā kopējās dzīvildzes (OS – overall survival) uzlabošanās, lietojot ieteicamo devu 3 mg/kg, pacientiem ar iepriekš ārstētu progresējošu (nerezecējamu vai metastātisku) melanomu tika pierādīta 3. fāzes pētījumā (MDX010–20). Pacienti ar acs melanomu, primāru CNS melanomu, aktīvām metastāzēm galvas smadzenēs, cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV), B hepatītu un C hepatītu netika iekļauti MDX010-20 klīniskajā pētījumā. No klīniskajiem pētījumiem tika izslēgti pacienti ar vispārējā stāvokļa novērtējumu pēc >1 ECOG un gļotādas melanomu. Tika izslēgti arī pacienti bez aknu metastāzēm, kuru sākotnējais AsAT > 2,5 x ANR, pacienti ar aknu metastāzēm, kuru sākotnējais AsAT > 5 x ANR un pacienti, kuru sākotnējā kopējā bilirubīna koncentrācija ≥ 3 x ANR.
Informāciju par pacientiem ar autoimūnu slimību anamnēzē skatīt arī 4.4. apakšpunktā.
33

MDX010–20 3. fāzes dubultaklā pētījumā tika iekļauti pacienti ar progresējošu (nerezecējamu vai metastātisku) melanomu, kuri iepriekš saņēmuši terapijas shēmas, kas ietvēra vienu vai vairākas no turpmāk minētajām zālēm: IL–2, dakarbazīnu, temozolomīdu, fotemustīnu vai karboplatīnu. Pacienti tika randomizēti attiecībā 3:1:1, šādās grupās: ipilimumabs 3 mg/kg + pētāmā gp100 peptīda vakcīna (gp100), ipilimumabs 3 mg/kg monoterapija vai gp100 monoterapija. Visiem pacientiem bija HLA– A2*0201 tips; šis HLA tips atbalsta gp100 prezentāciju imūnajā sistēmā. Pacienti tika iesaistīti pētījumā neatkarīgi no BRAF mutācijas pētījuma sākumā. Pacienti saņēma ipilimumabu ik pēc 3 nedēļām, kopumā 4 devas atbilstoši panesībai (indukcijas terapija). Pacientiem, kuriem audzēja radītā slodze pirms indukcijas perioda beigām būtiski palielinājās, tika turpināta indukcijas terapija atbilstoši panesībai, ja viņu veselības stāvoklis bija pietiekoši labs. Audzēja atbildes reakcija pēc ipilimumaba lietošanas tika novērtēta aptuveni 12. nedēļā, pēc indukcijas terapijas pabeigšanas. Papildu terapija ar ipilimumabu (atkārtota terapija) tika piedāvāta tiem pacientiem, kuriem slimība progresēja pēc sākotnējas klīniskās atbildes reakcijas (PR vai CR) vai pēc slimības stabilizēšanās (atbilstoši modificētajiem PVO kritērijiem) > 3 mēnešus pēc pirmās audzēja novērtēšanas. Primārais mērķa kritērijs bija OS ipilimumabs + gp100 grupā salīdzinājumā ar gp100 grupu. Galvenie sekundārie mērķa kritēriji bija OS ipilimumabs + gp100 grupā salīdzinājumā ar ipilimumaba monoterapijas grupu un ipilimumaba monoterapijas grupā salīdzinājumā ar gp 100 grupu.
Kopumā tika randomizēti 676 pacienti: 137 – ipilimumaba monoterapijas grupā, 403 – ipilimumabs + gp100 grupā un 136 – gp 100 monoterapijas grupā. Vairums pacientu indukcijas perioda laikā saņēma visas 4 devas. Trīsdesmit divi pacienti saņēma atkārtotu terapiju: 8 – ipilimumaba monoterapijas grupā, 23 – ipilimumabs + gp100 grupā un 1 – gp100 grupā. Novērošanas periods ilga līdz 55 mēnešiem. Sākuma stāvokļa raksturojums visām grupām bija labi līdzsvarots. Pacientu vecuma mediāna bija 57 gadi. Vairumam pacientu (71–73%) slimība bija M1c stadijā un 37-40% pacientu sākuma stāvoklī bija paaugstināta laktātdehidrogenāzes (LDH) koncentrācija. Kopumā 77 pacientiem iepriekš bija ārstētas metastāzes galvas smadzenēs.
Izvērtējot OS, statistiski ticamu priekšrocību konstatēja shēmām, kurās bija ieļauts ipilimumabs, salīdzinājumā ar gp100 kontroles grupu. Riska attiecība (HR – hazard ratio), salīdzinot OS ipilimumaba monoterapijas un gp100 grupās, bija 0,66 (95% TI: 0,51; 0,87; p = 0,0026).
Apakšgrupu analīzē novērotais OS ieguvums vairumā pacientu apakšgrupu (pēc M [metastāžu] stadijas, iepriekš noteikta interleikīna-2 līmeņa, sākuma stāvokļa LDH līmeņa, vecuma, dzimuma, kā arī iepriekš saņemtās terapijas veida un skaita) ir līdzvērtīgs. Tomēr sievietēm, kuras vecākas par 50 gadiem, dati, kas apstiprina OS ieguvumu pēc ipilimumaba terapijas, ir ierobežoti. Tā kā apakšgrupu analīzē tika iekļauts tikai neliels skaits pacientu, pamatojoties uz šiem datiem, nevar izdarīt konkrētus secinājumus.
8. tabulā attēloti OS mediānas un aprēķinātie rādītāji pēc 1 gada un 2 gadiem.

8. tabula.

Kopējā dzīvildze MDX010–20

Mediāna,mēneši (95% TI)

Ipilimumabs 3 mg/kg n= 137
10 mēneši (8,0; 13,8)

OS pēc 1 gada TI)

% (95%

46% (37,0; 54,1)

OS pēc 2 gadiem % (95% TI)

24% (16,0; 31,5)

a

gp100 peptīda vakcīna ir eksperimentāla kontrole.

gp100a n= 136
6 mēneši (5,5; 8,7) 25% (18,1; 32,9)
14% (8,0; 20,0)

Ipilimumaba 3 mg/kg monoterapijas grupā OS mediāna bija 22 mēneši un 8 mēneši pacientiem attiecīgi ar slimības stabilizēšanos un slimības progresēšanu. Šīs analīzes laikā mediāna netika sasniegta pacientiem ar CR vai PR.

34

Pacientiem, kuriem bija nepieciešama atkārtota terapija, BORR bija 38% (3/8 pacientiem) ipilimumaba monoterapijas grupā un 0% gp100 grupā. Slimības kontroles rādītājs (DCR – disease control rate, kas definēts kā CR+PR+SD) bija attiecīgi 75% (6/8 pacientiem) un 0%. Tā kā šajās analīzēs tika iekļauts ierobežots skaits pacientu, nevar izdarīt konkrētus secinājumus par ipilimumaba atkārtotas terapijas efektivitāti.
Klīniskās aktivitātes rašanās vai uzturēšana pēc ipilimumaba terapijas bija līdzīga neatkarīgi no sistēmiskas kortikosteroīdu terapijas.
CA184-169 3. fāzes dubultaklā pētījumā tika iekļauti pacienti ar iepriekš ārstētu vai neārstētu nerezecējamu III vai IV stadijas melanomu. Kopā tika randomizēti 727 pacienti: 362, lai saņemtu ipilimumabu 3 mg/kg un 365, lai saņemtu ipilimumabu 10 mg/kg ik pēc 3 nedēļām, kopā 4 devas. Ipilimumaba 10 mg/kg grupā OS mediāna (95% TI) bija 16 mēneši (11,63, 17,84), bet ipilimumaba 3 mg/kg grupā OS mediāna (95% TI) bija 12 mēneši (9,86, 13,27). Salīdzinot kopējo dzīvildzi ipilimumaba 10 mg/kg un 3 mg/kg grupās, konstatēja, ka RA = 0,84 (95% TI: 0,70, 0,99; p vērtība = 0,04). Statiski nozīmīgas dzīvildzes bez slimības progresēšanas (progression free survival - PFS) atšķirības starp 10 mg/kg un 3 mg/kg grupām netika novērotas. (RA 0,89 ar 95% TI no 0,76, 1,04 un log-rank testa p vērtība = 0,1548). BORR bija līdzīgs 10 mg/kg un 3 mg/kg grupās. BORR 10 mg/kg grupā bija 15,3% (95% TI: 11,8, 19,5), bet 3 mg/kg grupā tas bija 12,2% (95% TI: 9,0, 16,0). Ipilimumaba deva 10 mg/kg bija saistīta ar lielāku nevēlamu blakusparādību biežumu, salīdzinot ar 3 mg/kg devu. Nopietnu nevēlamu blakusparādību biežums 10 mg/kg un 3 mg/kg grupās bija 37% un 18%, un 3 visbiežāk sastopamās nopietnās blakusparādības bija caureja (10,7%, salīdzinot ar 5,5%), kolīts (8,0%, salīdzinot ar 3,0%) un hipofizīts (4,4%, salīdzinot ar 1,9%). Nevēlamas blakusparādības, kuru dēļ terapija tika pārtraukta, 10 mg/kg un 3 mg/kg grupās radās attiecīgi 31% un 19% pacientu, bet nevēlamās blakusparādības ar letālu iznākumu bija attiecīgi 4 un 2 pacientiem.
Lietojot ieteikto devu, 3 mg/kg, OS mediāna ≥ 50 gadus vecu sieviešu apakšgrupā atbilda kopējā populācijā novērotajai: (11,40, salīdzinot ar 11,53 mēnešiem). OS mediāna apakšgrupā, kurā bija iekļauti pacienti ar smadzeņu metastāzēm pētījuma sākumā, bija 5,67 mēneši, lietojot ieteikto devu - 3 mg/kg.
Citi pētījumi OS ipilimumaba 3 mg/kg monoterapijas gadījumā ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušajiem pacientiem, apvienojot 2. un 3. fāzes klīnisko pētījumu datus (N = 78, randomizēti), kā arī terapiju iepriekš nesaņēmušajiem pacientiem divos retrospektīvos novērojuma pētījumos (N = 273 un N = 157), bija līdzīga. Divos novērojuma pētījumos 12,1% un 33,1% pacientu progresējošas melanomas diagnozes noteikšanas laikā bija metastāzes galvas smadzenēs. OS mediāna un aprēķinātā 1 gada, 2 gadu, 3 gadu un 4 gadu dzīvildze ir norādīta 9. tabulā. Aprēķināta 1 gada, 2 gadu un 3 gadu dzīvildze ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem (N= 78), apkopojot 2. un 3. fāzes klīnisko pētījumu datus, bija attiecīgi 54,1% (95% TI: 42,5 65,6), 31,6% (95% TI: 20,7 42,9) un 23,7% (95% TI: 14,3 34,4).

9. tabula. Kopējā dzīvildze novērojuma pētījumos

CA184338 n= 273

OS mediāna (95% TI)

14 mēneši (12,8; -18,7)

OS pēc 1 gada % (95% TI) 59% (52,5; -64,3)

OS pēc 2 gadiem % (95% TI) OS pēc 3 gadiem % (95% TI) OS pēc 4 gadiem % (95% TI)

39% (33,1; -44,8) 31% (25,5; -36,7) 26% (20,4; -31,3)

CA184332 n= 157 10 mēneši (7,0 -12,8) 44% (35,5; 51,4) 26% (18,9; -33,3) 22% (15,5; -29,2) 22% (15,5; -29,2)

Pētījumā CA184332 pacientiem ar metastāzēm galvas smadzenēs OS mediāna bija 7 mēneši (95% TI: 5,06 - 12,81) un pacientiem bez metastāzēm galvas smadzenēs OS mediāna bija 14 mēneši (95% TI: 9,96-Nav noteikts).

35

Pētījumā CA184338 pacientiem ar metastāzēm galvas smadzenēs OS mediāna bija 6,3 mēneši (95% TI: 3,2 - 12,0) un pacientiem bez metastāzēm galvas smadzenēs OS mediāna bija 17,7 mēneši (95% TI: 13,6 – 12,1).
Ipilimumaba terapijas (lietojot devu 3mg/kg) ilgtermiņa dzīvildzes ieguvumu pierādīja, apvienojot OS datus no klīniskajiem pētījumiem pacientiem ar iepriekš ārstētu un iepriekš neārstētu progresējošu melanomu (N = 965). OS Kaplāna-Meijera līkne atklāja stabilizācijas sākumu aptuveni pēc 3 gadiem (OS rādītājs = 21% [95% TI: 17-24]), kas dažiem pacientiem turpinājās līdz 10 gadiem (skatīt 1. attēlu).
1. attēls. Kopējā dzīvildze, lietojot ipilimumabu 3 mg/kg, apvienoto datu analīze
3,0 mg/kg

Kopējā dzīvildze (proporcija)

Laiks (mēneši)

Riskam pakļauto skaits

3,0 mg/kg

965 429 127 73 41 29 28 12

8

4

0

Randomizēts 3. fāzes pētījums par ipilimumabu kombinācijā ar nivolumabu vai nivolumaba monoterapiju salīdzinājumā ar ipilimumaba monoterapiju (CA209067) Ipilimumaba 3 mg/kg un nivolumaba 1 mg/kg kombinētās terapijas vai nivolumaba 3 mg/kg drošumu un efektivitāti salīdzinājumā ar ipilimumaba 3 mg/kg monoterapiju progresējušas (neoperējamas vai metastātiskas) melanomas ārstēšanā vērtēja randomizētā, dubultmaskētā 3. fāzes pētījumā (CA209067). Divu nivolumaba lietotāju grupu atšķirības tika vērtētas aprakstoši. Šajā pētījumā tika iekļauti pieauguši pacienti ar apstiprinātu neoperējamu melanomu III vai IV stadijā. Pacientu veiktspējas novērtējumam pēc ECOG klasifikācijas bija jābūt "0" vai "1". Pētījumā iesaistīja pacientus, kuri iepriekš nebija saņēmuši sistēmisku pretvēža terapiju neoperējamas vai metastātiskas melanomas ārstēšanai. Bija atļauta iepriekšēja adjuvanta vai neoadjuvanta terapija, ja tā bija pabeigta vismaz 6 nedēļas pirms randomizācijas. Pētījumā netika iekļauti pacienti ar aktīvu autoimūnu slimību, acu vai to apvalku asinsvadu melanoma vai aktīvām metastāzēm galvas smadzenēs vai leptomeningeālām metastāzēm.

Kopumā tika randomizēti 945 pacienti, lai saņemtu nivolumabu kombinācijā ar ipilimumabu (n = 314), nivolumaba monoterapiju (n = 316) vai ipilimumaba monoterapiju (n = 315). Kombinētās terapijas grupas pacienti saņēma nivolumabu devā 1 mg/kg 60 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā un ipilimumabu devā 3 mg/kg 90 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām, lietojot pirmās 4 devas; pēc tam pacienti saņēma monoterapiju ar nivolumabu devā 3 mg/kg ik pēc 2

36

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas iespējamība

nedēļām. Nivolumaba monoterapijas grupas pacienti saņēma nivolumabu devā 3 mg/kg ik pēc 2 nedēļām. Salīdzinājuma zāļu grupas pacienti saņēma ipilimumabu devā 3 mg/kg un nivolumabam līdzīgu placebo intravenozi ik pēc 3 nedēļām, lietojot pirmās 4 devas; pēc tam pacienti saņēma placebo ik pēc 2 nedēļām. Randomizācija bija stratificēta pēc PD-L1 ekspresijas (≥ 5% un < 5% ekspresija audzēja šūnu membrānā), BRAF statusa un M stadijas saskaņā ar Amerikas Apvienotās vēža komitejas (American Joint Committee on Cancer, AJCC) stadiju sistēmu. Ārstēšanu turpināja tik ilgi, kamēr vien bija vērojams klīnisks ieguvums, vai līdz brīdim, kad zāles vairs nebija panesamas. Audzēju novērtēja 12 nedēļas pēc randomizācijas un tad ik pēc 6 nedēļām pirmā gada laikā un ik pēc 12 nedēļām pēc tam. Līdzvērtīgie primārie vērtējamie kritēriji bija dzīvildze bez slimības progresēšanas un OS. Vērtēja arī ORR un atbildes reakcijas ilgumu. Sākotnējie raksturlielumi visās trijās ārstēšanas grupās bija līdzīgi. Vecuma mediāna bija 61 gads (diapazons: 18 līdz 90 gadu), 65% pacientu bija vīrieši, un 97% pacientu bija baltās rases pārstāvji. Funkcionālo spēju novērtējums pēc ECOG bija "0" (73%) vai "1" (27%). Lielākajai daļai pacientu (93%) slimība pēc AJCC sistēmas bija IV stadijā; 58% pacientu, iesaistoties pētījumā, slimība bija M1c stadijā. Divdesmit divi procenti pacientu iepriekš bija saņēmuši adjuvantu terapiju. Trīsdesmit diviem procentiem pacientu bija melanoma ar BRAF mutāciju; 26,5% pacientu PD-L1 ekspresija audzēja šūnu membrānā bija ≥ 5%. Četriem procentiem pacientu anamnēzē bija metastāzes galvas smadzenēs, un 36% pacientu sākotnējais LDH līmenis laikā, kad viņi iesaistījās pētījumā, bija augstāks par ANR. Starp pacientiem ar kvantitatīvi raksturojamu PD-L1 ekspresiju audzējā pacientu sadalījums visās trijās ārstēšanas grupās bija līdzīgs. PD-L1 ekspresiju audzēja noteica, izmantojot testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. PFS raksturojošie rezultāti (ar minimālo novērošanas ilgumu 18 mēneši) ir parādīti 2. attēlā (visa randomizēto pacientu populācija), 3. attēlā (nogriežņi pie 5% audzēja PD-L1 ekspresijas līmeņa) un 4. attēlā (nogriežņi pie 1% audzēja PD-L1 ekspresijas līmeņa). 2. attēls. Dzīvildze bez slimības progresēšanas (CA209067)
Dzīvildze bez slimības progresēšanas pētnieka vērtējumā (mēneši)
37

Riskam pakļauto pētāmo personu skaits

Nivolumabs + ipilimumabs

314 219 174 156 133 126 103

48

8

0

Nivolumabs

316 177 148 127 114 104

94

46

8

0

Ipilimumabs

315 137

78

58

46

40

25

15

3

0

- - -*- - - ──∆─── - - -- - -

Nivolumabs + ipilimumabs (notikumi: 161/314), mediāna un 95% TI: 11,50 (8,90; 22,18). PFS rādītājs pēc 12 mēnešiem un 95% TI: 49% (44, 55) Nivolumabs (notikumi: 183/316), mediāna un 95% TI: 6,87 (4,34; 9,46).. PFS rādītājs pēc 12 mēnešiem un 95% TI: 42% (36, 47) Ipilimumabs (notikumi: 245/315), mediāna un 95% TI: 2,89 (2,79; 3,42). PFS rādītājs pēc 12 mēnešiem un 95% TI: 18% (14, 23)

Nivolumabs + ipilimumabs salīdzinājumā ar ipilimumabu (primārā analīze) - RA (99,5% TI): 0,42 (0,32, 0,56); p vērtība: < 0,0001 Nivolumabs salīdzinājumā ar ipilimumabu (primārā analīze) - RA (99,5% TI): 0,55 (0,42, 0,73); p vērtība: < 0,0001 Nivolumabs + ipilimumabs salīdzinājumā ar nivolumabu (aprakstošā analīze) - RA (95% TI): 0,76 (0,62, 0,95)

38

3. attēls. Dzīvildze bez slimības progresēšanas atkarībā no PD-L1 ekspresijas līmeņa: 5% nogriežņi (CA209067)
<5% PD-L1 ekspresijas līmenis

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas iespējamība

- - -*- - - ──∆─── - - -- - -

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (mēneši)

Riskam pakļauto pētāmo personu skaits

Nivolumabs + ipilimumabs

210 142 113 101 86 81 69

31 5

0

Nivolumabs

208 108 89

75

69 62 55

29 7

0

Ipilimumabs

202 82 45 34 26 22 12

7

0

0

Nivolumabs+ipilimumabs (notikumi: 111/210), mediāna un 95% TI: 11,10 (7,98; 22,18) Nivolumabs (notikumi: 125/208), mediāna un 95% TI: 5,32 (2,83; 7,06) Ipilimumabs (notikumi: 159/202), mediāna un 95% TI: 2,83 (2,76, 3,09)
Nivolumabs+ipilimumabs salīdzinājumā ar ipilimumabu - riska attiecība: 0,42 (0,33; 0,54) Nivolumabs salīdzinājumā ar ipilimumabu - riska attiecība: 0,57 (0,45, 0,72) Nivolumabs+ipilimumabs salīdzinājumā ar nivolumabu - riska attiecība: 0,74 (0,58; 0,96)

PD-L1 ekspresijas līmenis ≥ 5%

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas iespējamība

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (mēneši) 39

- - -*- - - ──∆─── - - -- - -

Riskam pakļauto pētāmo personu skaits

Nivolumabs + ipilimumabs

68 53 44 39 33 31 22 13 3

0

Nivolumabs

80 57 51 45 39 37 36 16 1

0

Ipilimumabs

75 40 21

17 14 12 8

6

2

0

Nivolumabs + ipilimumabs (notikumi: 29/68), mediāna un 95% TI: NA (9,72, NA) Nivolumabs (notikumi: 38/80), mediāna un 95% TI: 21,95 (8,90, NA) Ipilimumabs (notikumi: 57/75), mediāna un 95% TI: 3,94 (2,79, 4,21)
Nivolumabs+ipilimumabs salīdzinājumā ar ipilimumabu - riska attiecība: 0,35 (0,22; 0,55) Nivolumabs salīdzinājumā ar ipilimumabu - riska attiecība: 0,41 (0,27, 0,62) Nivolumabs + ipilimumabs salīdzinājumā ar nivolumabu - riska attiecība: 0,87 (0,54, 1,41)

40

4. attēls. Dzīvildze bez slimības progresēšanas atkarībā no PD-L1 ekspresijas līmeņa: 1% nogriežņi (CA209067)
<1% PD-L1 ekspresijas līmenis

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas iespējamība

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (mēneši)

Riskam pakļauto pētāmo personu skaits

Nivolumabs + ipilimumabs

123 82 65 59

50

46 41 18 4

0

Nivolumabs

117 50 43 35

33

29 27 11 3

0

Ipilimumabs

113 39 20 15

12

10 4

3

0

0

- - -*- - - ──∆─── - - -- - -

Nivolumabs+ipilimumabs (notikumi: 63/123), mediāna un 95% TI: 11,24 (6,93; 23,03) Nivolumabs (notikumi: 77/117), mediāna un 95% TI: 2,83 (2,76; 5,13) Ipilimumabs (notikumi: 87/113), mediāna un 95% TI: 2,79 (2,66, 2,96)
Nivolumabs+ipilimumabs salīdzinājumā ar ipilimumabu - riska attiecība: 0,39 (0,28; 0,54) Nivolumabs salīdzinājumā ar ipilimumabu - riska attiecība: 0,65 (0,48, 0,88) Nivolumabs+ipilimumabs salīdzinājumā ar nivolumabu - riska attiecība: 0,60 (0,43; 0,84)
PD-L1 ekspresijas līmenis ≥ 1%

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas iespējamība

41

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (mēneši)
Riskam pakļauto pētāmo personu skaits Nivolumabs + ipilimumabs 155 113 92 81 69 66 50 26 4 0 Nivolumabs 171 115 97 85 75 70 64 34 5 0 Ipilimumabs 164 83 46 36 28 24 16 10 2 0

- - -*- - - ──∆─── - - -- - -

Nivolumabs+ipilimumabs (notikumi: 77/155), mediāna un 95% TI: 12,35 (8,74, NA) Nivolumabs (notikumi: 86/171), mediāna un 95% TI: 14,00 (7,03, NA) Ipilimumabs (notikumi: 129/164), mediāna un 95% TI: 3,91 (2,83, 4,17)
Nivolumabs+ipilimumabs salīdzinājumā ar ipilimumabu - riska attiecība: 0,42 (0,31; 0,55) Nivolumabs salīdzinājumā ar ipilimumabu - riska attiecība: 0,44 (0,34, 0,58) Nivolumabs+ipilimumabs salīdzinājumā ar nivolumabu - riska attiecība: 0,94 (0,69; 1,28)

Pēdējā OS analīze tika veikta, kad novērošanas ilgums visiem pacientiem bija vismaz 28 mēneši. OS papildu analīzes, ko veica pēc vismaz 36 mēnešus ilgas novērošanas, rezultāti ir atbilstoši sākotnējās analīzes rezultātiem. OS raksturojošie rezultāti, kas iegūti analīzē ar minēto apsekošanas ilgumu, ir parādīti 5. attēlā (visi randomizētie pacienti), 6. attēlā (nogriežņi pie 1% audzēja PD-L1 ekspresijas līmeņa) un 10. tabulā (nogriežņi pie 5% audzēja PD-L1 ekspresijas līmeņa).

Šī OS analīze nebija koriģēta atbilstoši turpmāk veiktajai ārstēšanai. Turpmāk sistēmisku terapiju saņēma 31,8%, 44,3% un 62,2% pacientu attiecīgi kombinētas terapijas, nivolumaba monoterapijas un ipilimumaba grupās. Turpmāk imūnterapiju (tai skaitā pret PD1 vērstus līdzekļus, anti-CTLA-4 antivielas vai citu imūnterapiju) saņēma 14,6%, 29,1%, un 44,1% pacientu attiecīgi kombinētas, nivolumaba monoterapijas un ipilimumaba grupās.

5. attēls. Kopējā dzīvildze (CA209067) - vismaz 36 mēnešu novērošanas periods

Kopējās dzīvildzes varbūtība

Kopējā dzīvildze (mēneši) 42

Riskam pakļauto pētāmo personu skaits Nivolumabs + ipilimumabs 314 292 265 247 226 221 209 200 198 192 186 180 177 131 27 3 0 Nivolumabs 316 292 265 244 230 213 201 191 181 175 171 163 156 120 28 0 0 Ipilimumabs 315 285 253 227 203 181 163 148 135 128 113 107 100 68 20 2 0

- - -*- - - ──∆─── - - -- - -

Nivolumabs + ipilimumabs (notikumi: 139/314), mediāna un 95% TI: NA (38,18, NA) OS rādītājs un 95% TI pēc 12 mēnešiem: 73% (68, 78), 24 mēneši: 64% (59, 69), un 36 mēneši: 58% (52, 63) Nivolumabs (notikumi: 158/316), mediāna un 95% TI: 37,59 mēneši (29,08, NA) OS rādītājs un 95% TI pēc 12 mēnešiem: 74% (69, 79), 24 mēneši: 59% (53, 64), un 36 mēneši: 52% (46, 57) Ipilimumabs (notikumi: 206/315), mediāna un 95% TI: 19,94 mēneši (16,85; 24,61) OS rādītājs un 95% TI pēc 12 mēnešiem: 67% (61, 72), 24 mēneši: 45% (39, 50), un 36 mēneši: 34% (29, 39)

Nivolumabs + ipilimumabs salīdzinājumā ar ipilimumabu (primārā analīze) - RA (95% TI): 0,55 (0,45, 0,69); p vērtība: <0,0001
Nivolumabs salīdzinājumā ar ipilimumabu (primārā analīze) - RA (95% TI): 0,65 (0,53, 0,80); p vērtība: <0,0001 Nivolumabs + ipilimumabs salīdzinājumā ar nivolumabu (aprakstošā analīze) - RA (95% TI): 0,85 (0,68, 1,07)

6. attēls.

Kopējā dzīvildze atkarībā no PD-L1 ekspresijas: 1% nogriežņa vērtība (CA209067) - vismaz 36 mēnešu novērošanas periods
PD-L1 ekspresijas līmenis < 1%

Kopējās dzīvildzes varbūtība

43

Kopējā dzīvildze (mēneši)
Riskam pakļauto pētāmo personu skaits Nivolumabs + ipilimumabs 123 113 102 91 82 82 79 74 74 72 70 67 65 50 11 2 0 Nivolumabs 117 103 86 76 73 65 62 59 57 55 53 51 49 37 7 0 0 Ipilimumabs 113 96 87 79 71 61 57 50 44 43 36 34 33 24 8 1 0

- - -*- - - ──∆─── - - -- - -

Nivolumabs + ipilimumabs (notikumi: 59/123), mediāna un 95% TI: NA (26,45, NA) Nivolumabs (notikumi: 71/117), mediāna un 95% TI: 23,46 (13,01; 36,53) Ipilimumab (events: 77/113), median and 95% CI: 18.56 months (13.67, 23.20)
Nivolumabs+ipilimumabs salīdzinājumā ar ipilimumabu - riska attiecība: 0,59 (0,42; 0,82) Nivolumabs salīdzinājumā ar ipilimumabu - riska attiecība: 0,84 (0,61, 1,16) Nivolumabs+ipilimumabs salīdzinājumā ar nivolumabu - riska attiecība: 0,70 (0,49; 0,99)

PD-L1 ekspresijas līmenis ≥ 1%

Kopējās dzīvildzes varbūtība

Kopējā dzīvildze (mēneši)

Riskam pakļauto pētāmo personu skaits

Nivolumabs + ipilimumabs

155 144 132 127 116 112 105 102 101 99 96 94 93 66 14 1

0

Nivolumabs

171 165 158 148 139 131 122 117 112 109 108 102 99 76 18 0

0

Ipilimumabs

164 155 137 125 113 101 88 82 76 73 67 64 58 38 10 0

0

- - -*- - - ──∆─── - - -- - -

Nivolumabs + ipilimumabs (notikumi: 63/155), mediāna un 95% TI: NA (39,06, NA) Nivolumabs (notikumi: 71/171), mediāna un 95% TI: NA (40,21, NA) Ipilimumabs (notikumi: 103/164), mediāna un 95% TI: 21,49 mēneši (16,85; 29,08)

Nivolumabs+ipilimumabs salīdzinājumā ar ipilimumabu - riska attiecība: 0,55 (0,40; 0,75) Nivolumabs salīdzinājumā ar ipilimumabu - riska attiecība: 0,54 (0,40, 0,73) Nivolumabs + ipilimumabs salīdzinājumā ar nivolumabu - riska attiecība: 1,02 (0,73, 1,43)

10. tabula. Kopsavilkums par dzīvildzi atkarībā no PD-L1 ekspresijas: 5% nogriežņa vērtība (CA209067) - vismaz 36 mēnešu novērošanas periods

Audzējs
PD-L1 ekspresija

n nivolumabs + ipilimumabs n

ipilimumabs

Riska attiecība

OS mediāna (95% TI)

OS mediāna (95% TI)

(95% TI)

<5%

210

NR (32,72, NR)

202 18,40 (13,70; 22,51) 0,56 (0,43; 0,72)

5%

68

NR (39,06, NR)

75

28,88 (18,10, NR)

0,59 (0,36; 0,97)

nivolumabs OS mediāna (95% TI)

ipilimumabs OS mediāna (95% TI)

Riska attiecība (95% TI)

<5%

208

35,94 (23,06, NR)

202 18,40 (13,70; 22,51) 0,68 (0,53; 0,87)

5%

80

NR (35,75, NR)

75

28,88 (18,10, NR)

0,60 (0,38; 0,95)

nivolumabs + ipilimumabs OS mediāna (95% TI)

nivolumabs OS mediāna (95% TI)

Riska attiecība (95% TI)

<5%

210

NR (32,72, NR)

208 35,94 (23,06, NR)

0,82 (0,62; 1,08)

5%

68

NR (39,06, NR)

80

NR (35,75, NR)

0,99 (0,59; 1,67)

44

NR = nav sasniegts
Minimālais novērošanas ilgums ORR analīzei bija 28 mēneši. Dati par atbildes reakciju ir apkopoti 11. tabulā.

11. tabula. Objektīva atbildes reakcija (CA209067)

nivolumabs + ipilimumabs
(n=314)

Objektīva atbildes reakcija

185 (59%)

(95% TI)

(53,3, 64,4)

Izredžu attiecība (salīdzinājumā

6,50

ar ipilimumabu)

(99,5% TI)

(3,81, 11,08.)

Pilnīga atbildes reakcija (CR)

54 (17%)

Daļēja atbildes reakcija (PR) Stabila slimība (SD)

131 (42%) 36 (12%)

Atbildes reakcijas ilgums Mediāna (diapazons), mēneši

Nav sasniegts (0+ - 33,3+)

Proporcija, ja ilgums ir ≥12

64%

mēneši

Proporcija, ja ilgums ir ≥24 mēneši

50%

ORR (95% TI) atbilstoši audzēja PD-L1 ekspresijai

<5% ≥5% <1% ≥1% “+” apzīmē cenzētu novērojumu.

56% (49,2, 63,0) n=210
74% (61,4, 83,5) n=68
55% (45,2, 63,5) n=123
65% (57,1, 72,6) n=155

nivolumabs (n=316) 141 (45%)
(39,1, 50,3)
3,54
(2,10, 5,95) 47 (15%) 94 (30%) 31 (10%)

ipilimumabs (n=315) 60 (19%)
(14,9, 23,8)
14 (4%) 46 (15%) 67 (21%)

31,1 (0+ - 32,3+) 70% 49%

18,2 (0+ - 31,5+) 53% 32%

42% (35,5, 49,3) n=208
59% (47,2, 69,6) n=80
35% (26,5, 44,4) n=117
55% (47,2, 62,6) n=171

18% (12,8, 23,8) n=202
21% (12,7, 32,3) n=75
19% (11,9, 27,0) n=113
19% (13,2, 25,7) n=164

Salīdzinot ar ipilimumaba monoterapijas grupu, abās nivolumaba grupās tika novērots būtisks PFS un OS rādītāju uzlabojums un labāki ORR rādītāji. Novērotie PFS rezultāti pēc 18 mēnešus ilga novērošanas perioda un ORR un OS rezultāti pēc 28 mēnešus ilga novērošanas perioda bija atbilstoši dažādās pacientu apakšgrupās, tai skaitā dalot pēc funkcionālo spēju statusa saskaņā ar ECOG klasifikāciju, BRAF statusa, M stadijas, vecuma, metastāzēm galvas smadzenēs anamnēzē un sākotnējā LDH līmeņa. Attiecībā uz OS rezultātiem tas bija vērojams arī pēc vismaz 36 mēnešus ilga novērošanas perioda.

Tiem 128 pacientiem, kuriem ipilimumaba kombinētā terapija ar nivolumabu tika pārtraukta nevēlamo blakusparādību dēļ pēc 18 mēnešus ilga novērošanas perioda, PFS mediāna bija 16,7 mēneši (95% TI:10,2, NA). Tam 131 pacientam, kuram šī kombinētā terapija tika pārtraukta nevēlamo blakusparādību dēļ pēc 28 mēnešus ilga novērošanas perioda, ORR bija 71% (93/131), turklāt 20% pacientu (26/131) tika panākta pilnīga atbildes reakcija, bet OS mediāna netika sasniegta.

Salīdzinot ar ipilimumabu, abās nivolumaba grupās neatkarīgi no PD-L1 ekspresijas līmeņa tika pierādīti labāki objektīvas atbildes reakcijas rādītāji. Salīdzinot ar nivolumaba monoterapiju, nivolumaba un ipilimumaba kombinētās terapijas grupā novēroja labākus ORR rādītājus neatkarīgi no audzēja PD-L1 ekspresijas līmeņa (11. tabula) pēc 28 mēnešus ilga apsekošanas perioda, un labākie kopējie pilnīgas atbildes reakcijas rādītāji korelēja ar labākiem dzīvildzes rādītājiem.

45

Pēc 28 mēnešus ilga novērošanas perioda atbildes reakcijas ilguma mediāna pacientiem ar audzēja PD-L1 ekspresijas līmeni ≥5% nebija sasniegta (diapazons: 0+-31,6+) kombinētās terapijas grupā, nebija sasniegta (diapazons: 2,8+-30,6+) nivolumaba monoterapijas grupā un nebija sasniegta (diapazons: 1,4-30,6+) ipilimumaba grupā. Pacientiem ar audzēja PD-L1 ekspresijas līmeni <5% atbildes reakcijas ilguma mediāna nebija sasniegta (diapazons: 0+-33,3+) kombinētās terapijas grupā, nebija sasniegta (diapazons: 0+-32,3+) nivolumaba monoterapijas grupā un bija 18, 2 mēneši (diapazons: 0,0+-31,5+) ipilimumaba monoterapijas grupā.
Apsverot piemērojamos audzēja atbildes reakcijas un PFS un OS vērtēšanas kritērijus, nav iespējams skaidri noteikt viennozīmīgas PD-L1 ekspresijas robežvērtības. Pētnieciskās analīzēs ar vairākiem mainīgajiem iegūtie rezultāti liecina, ka dzīvildzi var ietekmēt pacienta un audzēja īpašības (funkcionālo spēju statuss pēc ECOG sistēmas, M stadija, sākotnējais LDH līmenis, BRAF mutāciju statuss, PD-L1 statuss un dzimums).
Efektivitāte atkarībā no BRAF statusa: Pēc 18 mēnešus ilga apsekošanas perioda PFS mediāna ipilimumaba un nivolumaba kombinētās terapijas grupā randomizētajiem pacientiem ar BRAF[V600] mutācijām un pacientiem ar savvaļas tipa BRAF bija attiecīgi 15,5 mēneši (95% TI: 8,0, NA) un 11,3 mēneši (95% TI: 8,3, 22,2), turpretī nivolumaba monoterapijas grupā PFS bija attiecīgi 5,6 mēneši (95% TI: 2,8, 9,3) un 7,1 mēnesis (95% TI: 4,9, 14,3). Pēc 28 mēnešus ilga apsekošanas perioda ORR rādītāji ipilimumaba un nivolumaba kombinētās terapijas grupā randomizētajiem pacientiem ar BRAF[V600] mutācijām un pacientiem ar savvaļas tipa BRAF bija attiecīgi 67,6% (95% TI: 57,7, 76,6; n = 102) un 54,7% (95% TI: 47,8, 61,5; n = 212), turpretī nivolumaba monoterapijas grupā ORR bija attiecīgi 36,7% (95% TI: 27,2, 47,1; n = 98) un 48,2% (95% TI: 41,4, 55,0; n = 218). OS mediāna pēc 28 mēnešus ilga novērošanas perioda nebija sasniegta nevienā no nivolumaba grupām neatkarīgi no BRAF statusa. OS RA ipilimumaba un nivolumaba kombinētās terapijas grupā salīdzinājumā ar nivolumaba monoterapiju bija 0,71 (95% TI: 0,45, 1,13) pacientiem ar BRAF[V600] mutācijām un 0,97 (95% TI: 0,74, 1,28) pacientiem ar savvaļas tipa BRAF.
Randomizēts 2. fāzes pētījums par ipilimumabu kombinācijā ar nivolumabu un ipilimumabu (CA209069) Pētījums CA209069 bija randomizēts, dubultmaskēts 2. fāzes pētījums, kurā nivolumaba un ipilimumaba kombinēto terapiju salīdzināja ar ipilimumaba monoterapiju 142 pacientiem ar progresējošu (nerezecējamu vai metastātisku) melanomu; iekļaušanas kritēriji bija līdzīgi kā pētījumā CA209067, un primārajā analīzē tika iekļauti dati par melanomas pacientiem ar savvaļas tipa BRAF (77% pacientu). ORR pētnieka vērtējumā bija 61% (95% TI: 48,9, 72,4) kombinētās terapijas grupā (n = 72) un 11% (95% TI: 3,0, 25,4) ipilimumaba grupā (n = 37). Prognozējamie 2 un 3 gadu OS rādītāji bija attiecīgi 68% (95% TI: 56, 78) un 61% (95% TI: 49, 71) kombinētās terapijas grupā (n = 73) un 53% (95% TI: 36, 68) un 44% (95% TI: 28, 60) ipilimumaba grupā (n = 37).
Nieru šūnu karcinoma (NŠK)
Randomizēts 3. fāzes pētījums par ipilimumabu kombinācijā ar nivolumabu salīdzinātu ar sutinibu (CA209214) Ipilimumaba 1 mg/kg un nivolumaba 1 mg/kg kombinētās terapijas drošums un efektivitāte progresējušas/metastātiskas NŠK ārstēšanā tika vērtēts randomizētā, atklātā 3. fāzes pētījumā (CA209214). Pētījumā tika iekļauti pacienti (18 gadus veci vai vecāki) ar iepriekš neārstētu, progresējošu vai metastātisku nieru šūnu karcinomu ar gaišo šūnu komponenti. Primārā efektivitātes populācija ietvēra vidēja/zema riska pacientus ar vismaz vienu vai vairākiem no 6 prognostiskajiem riska faktoriem, atbilstoši Starptautiskās metastātiskas RCC datubāzes konsorcija (IMDC) kritērijiem (mazāk nekā gadu no sākotnējās nieru šūnu karcinomas diagnozes līdz randomizācijai, Karnofsky veiktspējas statuss <80%, hemoglobīns zemāks par normas apakšējo robežu, koriģētais kalcijs, kas ir lielāks par 10 mg/dL, trombocītu skaits pārsniedz normas augšējo robežu un absolūtais neitrofilo leikocītu skaits pārsniedz normas augšējo robežu). Šajā pētījumā tika iekļauti pacienti neatkarīgi no audzēja PD-L1 statusa. No pētījuma tika izslēgti pacienti ar Karnofsky veiktspējas statusu <70% un pacienti ar anamnēzē vai vienlaicīgi esošām metastāzēm smadzenēs, aktīvu autoimūnu slimību vai
46

medicīniskiem stāvokļiem, kuru gadījumā nepieciešama sistēmiska imūnsupresija. Pacientus stratificēja pēc IMDC prognostiska novērtējuma un reģiona. Pētījumā tika randomizēti 1 096 pacienti, no kuriem 847 pacientiem bija vidēja vai zema riska pakāpes NŠK un kuri saņēma vai nu 1 mg/kg ipilimumaba (n = 425), kas tika ievadīts intravenozi 30 minūtes kombinācijā ar nivolumabu, kas tika ievadīts intravenozi vairāk nekā 60 minūtes ik pēc 3 nedēļām 4 devas, kam sekoja 3 mg/kg nivolumaba monoterapija ik pēc 2 nedēļām vai sunitinibs (n = 422) 50 mg dienā, lietojot to perorāli 4 nedēļas, pēc tam 2 nedēļas izlaižot, katru ciklu. Ārstēšanu turpināja tik ilgi, kamēr vien bija vērojams klīnisks ieguvums, vai līdz brīdim, kad zāles vairs nebija panesamas. Pirmie audzēja novērtējumi tika veikti 12 nedēļas pēc randomizācijas un pēc tam ik pēc 6 nedēļām pirmo gadu, bet pēc tam ik pēc 12 nedēļām līdz progresēšanai vai terapijas pārtraukšanai, atkarībā no tā, kas notika vēlāk. Ārstēšana pēc pētnieka novērotas slimības progresēšanas, kas definēta saskaņā ar RECIST 1.1 versiju, bija atļauta, ja pacients saņēma klīnisku ieguvumu un saskaņā ar pētnieka vērtējumu. Primārais efektivitāti raksturojošais rezultāts bija OS, ORR un PFS ko noteica neatkarīgā, maskētā režīmā organizētā centrālā pārbaudē (BICR) vidēja vai zema riska pacientu vidū. Sākotnējie raksturlielumi abās grupās bija līdzsvaroti. Vecuma mediāna bija 61 gads (diapazons: 2185 gadi), 38% pacientu bija ≥ 65 gadus veci, un 8% pacientu ≥ 75 gadus veci. Vairums pacientu bija vīrieši (73%) un baltās rases (87%), un 31% un 69% pacientu sākotnējais KPS bija attiecīgi 70-80% un 90-100%. Laika mediāna no sākotnējās diagnozes līdz randomizācijai bija 0,4 gadi gan 1 mg/kg ipilimumaba kombinācijas ar 3 mg/kg nivolumabu grupā, gan sunitiniba grupā. Mediānais ārstēšanas ilgums bija 7,9 mēneši (robežās: 1 diena - 21,4+ mēneši) ar ipilimumabu un nivolumabu ārstētiem pacientiem un 7,8 mēneši (robežās: 1 diena - 20,2+ mēneši) ar sunitinibu ārstētiem pacientiem. 29% pacientu ipilimumaba lietošana kopā ar nivolumabu tika turpināta pēc progresēšanas. Kaplana-Meijera OS līknes (ar vismaz 24 mēnešu novērošanas periodu) pacientiem ar vidēju vai zemu riska pakāpi parādītas 7. attēlā.
47

Dzīvildzes varbūtība

7. attēls. Kaplana-Meijera OS līknes pacientiem ar vidēju vai zemu riska pakāpi (CA209214)
Kopējā dzīvildze (mēneši) Riskam pakļauto pētāmo personu skaits
Nivolumabs + ipilimumabs 425 399 372 348 332 317 306 282 257 201 102 33 4 0 Sutinibs 422 387 352 316 288 253 233 216 196 147 87 36 3 0
Nivolumabs + ipilimumabs (gadījumi: 166/425), mediāna un 95,0% TI: NA (32,49; NA) Sunitinibs (gadījumi: 209/422), mediāna un 95.0% TI: 26,97 (22,08; 34,83) Vidēja vai zema riska pacientiem OS ieguvums tika novērots ipilimumaba kombinācijas ar nivolumabu grupā salīdzinot ar sunitiniba grupu neatkarīgi no audzēja PD-L1 ekspresijas. Mediāna OS attiecībā uz PD-L1 audzēja ekspresiju ≥ 1% netika sasniegta ipilimumaba kombinācijā ar nivolumabu un sunitiniba grupā bija 19,61 mēneši (RA = 0,52; 95% TI: 0,34; 0,78). Attiecībā uz audzēja PD-L1 ekspresiju <1%, vidējā OS ipilimumaba kombinācijas ar nivolumabu grupā bija 34,7 mēneši un sunitiniba grupā 32,2 mēneši (RA= 0,70; 95% TI: (0,54 0,92). CA209214 randomizēja arī 249 pacientus ar labvēlīgu riska pakāpi pēc IMDC kritērijiem nivolumaba plus ipilimumaba (n = 125) grupā vai sunitiniba (n = 124) grupā. Šie pacienti netika vērtēti kā daļa no primārās efektivitātes populācijas. OS pacientiem ar labvēlīgu risku, kas saņēma nivolumabu un ipilimumabu, salīdzinot ar sunitinibu, riska attiecība bija 1,13 (95% TI: 0,64; 1,99; p = 0,6710). Nav datu par ipilimumaba lietošanu kombinācijā ar nivolumabu pacientiem ar tikai ne gaišu šūnu histoloģiju pirmās līnijas NŠK gadījumā. Efektivitātes rezultāti vidēja/zema riska pacientiem ir attēloti 12. tabulā.
48

12. tabula. Efektivitāti raksturojošie rezultāti vidēja/zema riska pacientiem (CA209214)

nivolumabs + ipilimumabs

sunitinibs

(n = 425)

(n = 422)

Kopējā dzīvildze

Gadījumi Riska attiecībaa

140 (33%) 0,63

188 (45%)

99,8% TI p-vērtībab, c

(0,44; 0,89) < 0.0001

Mediāna (95% TI) Rādītājs (95% TI)
Pēc 6 mēnešiem Pēc 12 mēnešiem Dzīvildze bez slimības progresēšanas Gadījumi
Riska attiecībaa 99,1% TI p-vērtībab,h
Mediāna (95% TI)

NA (28,2; NA)
89,5 (86,1; 92,1) 80,1 (75,9; 83,6)

25,9 (22,1, NA)
86,2 (82,4; 89,1) 72,1 (67,4; 76,2)

228 (53,6%) 11,6 (8,71; 15,51)

0,82 (0,64; 1,05)
0,0331

228 (54,0%) 8,4 (7,03; 10,81)

Apstiprināta objektīva atbildes
reakcija (BICR) (95% TI)
Atšķirība ORR (95% TI)d p-vērtībae,f

177 (41,6%)

(36,9; 46,5)

16,0 (9,8; 22,2) < 0.0001

112 (26,5%) (22,4; 31,0)

Pilnīga atbildes reakcija (CR) Daļēja atbildes reakcija (PR) Stabila slimība (SD)

40 (9,4%) 137 (32,2%) 133 (31,3%)

5 (1,2%) 107 (25,4%) 188 (44,5%)

Mediānais laiks līdz atbildes reakcijaig
Mēneši (diapazons)

NA (1,4+-25,5+)

18,17 (1,3+-23,6+)

Mediānais laiks līdz atbildes

reakcijai

Mēneši (diapazons)

2,8 (0,9; -11,3)

a

Atvasināts no stratificētā proporcionālā riska modeļa.

b

Atvasināts no stratificētā log-rank testa rezultātiem.

c

p-vērtība ir salīdzināta ar alfa 0,002, lai sasniegtu statistisku nozīmību.

d

Strata koriģētā starpība.

e

Pamatojoties uz stratificēto DerSimonian-Laird testu.

c

p-vērtība ir salīdzināta ar alfa 0,001, lai sasniegtu statistisku nozīmību.

g

Aprēķināts, izmantojot Kaplan-Meier metodi.

c

p-vērtība ir salīdzināta ar alfa 0,009, lai sasniegtu statistisku nozīmību.

“+” Apzīmē cenzētu novērojumu.

NA= nav attiecināms.

3,0 (0,6; -15,0)

Atjaunināta OS analīze tika veikta, kad visiem pacientiem npvērošanas periods bija vismaz 24 mēneši (skat. 7. attēlu). Šīs analīzes laikā riska attiecība bija 0,66; (99,8% TI 0,48-0,91) ar 166/425 gadījumiem kombinētajā grupā un 209/422 gadījumiem sunitiniba grupā. Pēc 18 mēnešiem OS rādītājs bija 74,3 (95% TI 69,8-78,2) ipilimumaba grupā kombinācijā ar nivolumabu un 59,9 (95% TI 54,9- -64,5) sunitiniba grupā. Pēc 24 mēnešiem OS rādītājs bija 66,5 (95% TI 61,8-70,9) ipilimumaba grupā kombinācijā ar nivolumabu un 52,9 (95% TI 47,9- 57,7) sunitiniba grupā.

CA209214 pētījumā pacienti ≥ 75 gadu vecumā bija 8% no visiem vidējā/zema riska pacientiem, un ipilimumaba un nivolumaba kombinācija šajā apakšgrupā uzrādīja skaitliski mazāku ietekmi uz OS salīdzinot ar kopējo populāciju (HR 0,97, 95% TI: 0,48, 1,95). Ņemot vērā šīs apakšgrupas mazo izmēru, no šiem datiem nevar izdarīt galīgus secinājumus.

49

Pediatriskā populācija Pētījums CA184070 bija daudzcentru, 1. fāzes, atklāts, ipilimumaba devas palielināšanas pētījums pediatriskiem pacientiem no 1 līdz 21 gada vecumam, kuriem bija izmērāmi/izvērtējami, neārstējami, atkārtoti vai rezistenti norobežoti ļaundabīgie audzēji, kuri nepakļaujas ārstēšanai ar standarta terapiju. Pētījumā tika iekļauti 13 pacienti līdz 12 gadu vecumam un 20 pacienti pēc 12 gadu vecuma. 4 ipilimumaba devas ievadīja ik pēc 3 nedēļām un tad turpināja ik pēc 12 nedēļām, ja nenovēroja devu ierobežojošu toksicitāti (DIT) un slimības progresiju. Primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija drošums un farmakokinētika (FK). No 12 gadu veciem un vecākiem pacientiem ar progresējošu melanomu trīs pacienti saņēma 5 mg/kg ipilimumaba un divi pacienti saņēma 10 mg/kg ipilimumaba. Slimības stabilizācija tika sasniegta diviem pacientiem ar ipilimumaba devu 5 mg/kg, vienam no kuriem tās ilgums bija > 22 mēnešiem.
Pētījums CA184178 bija nerandomizēts, daudzcentru, atklāts, 2. fāzes pētījums pusaudžu vecuma pacientiem no 12 līdz < 18 gadu vecumam ar iepriekš ārstētu vai neārstētu, neoperējamu ļaundabīgu melanomu III vai IV stadijā. 4 devas ipilimumaba nozīmēja ik pēc 3 nedēļām. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija 1 gada dzīvildzes rādītājs. Sekundāro efektivitātes mērķa kritēriju - vispārējās atbildes reakcijas (VAR), slimības stabilizācijas (SS), slimības kontroles rādītāju (SKR) un dzīvildzes bez slimības progresēšanas (DzBSP), pamatā bija PVO kritēriji un tos noteica pētnieka vērtējums. Tika izvērtēta arī kopējā dzīvildze (OS). Audzēja vērtējums tika veikts 12. nedēļā. Visi pacienti tika novēroti vismaz 1 gadu. Četri pacienti saņēma 3 mg/kg ipilimumaba un astoņi pacienti saņēma 10 mg/kg ipilimumaba. Vairums pacientu bija vīrieši (58%) un baltie (92%). Pacientu vecuma mediāna bija 15 gadi. Slimības stabilizācija 260 dienas tika sasniegta vienam pacientam, kurš saņēma 3 mg/kg, un aptuveni 14 mēnešus vienam pacientam, kurš saņēma 10 mg/kg. Diviem pacientiem, kuri saņēma 10 mg/kg ipilimumaba, novēroja daļēju atbildes reakciju, vienam no kuriem tās ilgums bija vairāk kā 1 gads. Papildus efektivitātes rezultāti ir sniegti 13. tabulā.

13. tabula.

Efektivitātes rezultāti CA184178

1-gada OS (%) (95% TI) VAR (%) (95% TI) SS (n/N)a SKR (%) (95% TI) Mediāna DzBSP (mēneši) (95% TI) Mediāna OS (mēneši) (95% TI)
a NI= nav izvērtējams

Ipilimumabs 3 mg/kg N= 4
75% (12,8; 96,1) 0% (0; 60,2) 1/4
25% (0,6; 80,6)
2,6 (2,3; 8,5)
18,2 (8,9; 18,2)

Ipilimumabs 10 mg/kg N= 8
62,5% (22,9; 86,1) 25% (3,2; 65,1) 1/8 37,5% (8,5; 75,5) 2,9 (0,7,NIa)
Nav sasniegts (5,2; NS)

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Ipilimumaba farmakokinētika tika pētīta 785 pacientiem ar progresējošu melanomu, kuri saņēma indukcijas terapijas devas diapazonā no 0,3 līdz 10 mg/kg, ievadot ik pēc 3 nedēļām, kopumā 4 devas. Tika konstatēts, ka pētītajā devu diapazonā ipilimumaba Cmax, Cmin un AUC ir proporcionāli devai. Pēc atkārtotas ipilimumaba ievadīšanas ik pēc 3 nedēļām tika konstatēts, ka klīrenss nav atkarīgs no laika, un tika novērota minimāla sistēmiskā uzkrāšanās, ko apliecināja uzkrāšanās indeksa palielināšanās par 1,5 reizēm vai mazāk. Ipilimumaba līdzsvara stāvokļa koncentrācija tika sasniegta pēc trešās devas. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, tika iegūti šādi ipilimumaba vidējie rādītāji (variācijas koeficients procentos): terminālais eliminācijas pusperiods 15,4 dienas (34,4%); sistēmiskais klīrenss 16,8 ml/h (38,1%) un izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī 7,47 l (10,1%). Ipilimumaba vidējā Cmin (variācijas koeficients procentos) līdzsvara stāvoklī, lietojot 3 mg/kg indukcijas shēmu, bija 19,4 μg/ml (74,6%).

50

Ipilimumaba klīrenss palielinājās, palielinoties ķermeņa masai un paaugstinoties LDH koncentrācijai sākuma stāvoklī; tomēr, ievadot devu, kas aprēķināta mg/kg, nav nepieciešama devas pielāgošana paaugstinātas LDH koncentrācijas vai paaugstinātas ķermeņa masas gadījumā. Klīrensu neietekmēja vecums (diapazons 23 –88 gadi), dzimums, vienlaicīga budezonīda vai dakarbazīna lietošana, vispārīgais veselības stāvoklis, HLA–A2*0201 stāvoklis, viegli aknu darbības traucējumi, nieru darbības traucējumi, imūngenitāte un iepriekšēja pretaudzēju terapija. Rases ietekme netika izvērtēta, jo nebija pietiekamu datu par citas rases, izņemot baltās rases, etniskajām grupām. Kontrolēti pētījumi, lai izvērtētu ipilimumaba farmakokinētiku pediatriskajā populācijā vai pacientiem ar aknu vai nieru darbības traucējumiem nav veikti.
Pamatojoties uz iedarbības un atbildes reakcijas analīzi 497 pacientiem ar progresējošu melanomu, OS nav atkarīga no iepriekš lietotās sistēmiskās pretaudzēju terapijas un palielinās, paaugstinoties ipilimumaba Cminss koncentrācijai plazmā.
Yervoy kombinācijā ar nivolumabu: ipilimumabu devā 3 mg/kg lietojot kombinācijā ar nivolumabu devā 1 mg/kg, nivolumabs neietekmēja ipilimumaba CL.
Lietojot kombinēto terapiju, nebija vērojama antivielu pret ipilimumabu ietekme uz ipilimumaba CL
Yervoy kombinācijā ar nivolumabu: Lietojot 1 mg/kg ipilimumaba kombinācijā ar 3 mg/kg nivolumaba, ipilimumaba CL samazinājās par 1,5%, bet nivolumaba CL palielinājās par 1%, kas netika uzskatīts par klīniski nozīmīgu. Lietojot 3 mg/kg ipilimumaba kombinācijā ar 1 mg/kg nivolumaba, ipilimumaba CL palielinājās par 9%, bet nivolumaba CL palielinājās par 29%, kas netika uzskatīts par klīniski nozīmīgu.
Pēc kombinētas lietošanas ar nivolumabu ipilimumaba CL palielinājās par 5,7% ipilimumaba antivielu klātbūtnē un nivolumaba CL palielinājās par 20% nivolumaba antivielu klātbūtnē. Šīs izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām.
Nieru darbības traucējumi
Populācijas farmakokinētikas analīze par datiem no klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījās pacienti ar metastātisku melanomu, liecina, ka viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi pirms terapijas neietekmē ipilimumaba klīrensu. Klīniskie un farmakokinētiskie dati par smagiem nieru darbības traucējumiem pirms terapijas ir ierobežoti; iespējamo nepieciešamību pielāgot devu nevar noteikt.
Aknu darbības traucējumi
Populācijas farmakokinētikas analīze par datiem no klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījās pacienti ar metastātisku melanomu, liecina, ka viegli aknu darbības traucējumi pirms terapijas neietekmē ipilimumaba klīrensu. Klīniskie un farmakokinētiskie dati par vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem pirms terapijas ir ierobežoti; iespējamo nepieciešamību pielāgot devu nevar noteikt. Klīniskajos pētījumos nebija pacientu, kuriem pirms terapijas būtu smagi aknu darbības traucējumi.
Pediatriskā populācija
Pamatojoties uz populācijas FK analīzi, izmantojot apkopotos datus par 565 pacientiem no četriem 2. fāzes pētījumiem pieaugušajiem (N=521) un diviem pediatriskajiem pētījumiem (N=44), ipilimumaba klīrenss palielinājās, palielinoties sākotnējai ķermeņa masai. Vecums (2-87 gadi) klīniski nozīmīgi neietekmēja ipilimumaba klīrensu. Aprēķinātais ģeometriskais vidējais klīrenss (CL) ir 8,72 mL/h pusaudžu vecuma pacientiem no ≥12 līdz <18 gadiem. Iedarbība pusaudžiem ir salīdzināma ar pieaugušajiem novēroto, lietojot tādu pašu devu mg/kg. Pamatojoties uz simulāciju pieaugušajiem un pediatriskiem pacientiem, salīdzināma iedarbība pieaugušajiem un pediatriskiem pacientiem panākta pie rekomendētās devas 3 mg/kg ik pēc 3 nedēļām.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
51

Intravenozu atkārtotu devu toksikoloģijas pētījumos ar pērtiķiem kopumā novēroja labu ipilimumaba panesamību. Retos gadījumos novēroja ar imūno sistēmu saistītas nevēlamas blakusparādības (~3%), un tās ietvēra kolītu (kas bija vienīgais letālais gadījums), dermatītu un ar infūziju saistītu reakciju (iespējams, pārāk lielā infūzijas ātruma izraisītas akūtas citokīnu atbrīvošanās dēļ). Vienā pētījumā novēroja vairogdziedzera un sēklinieku masas samazināšanos bez pavadošas histopatoloģiskās atradnes; šīs atradnes klīniskā nozīme nav zināma.
Ipilimumaba ietekme uz prenatālo un pēcdzemdību attīstību pētīja makakiem. Grūsnas mātītes saņēma ipilimumabu ik pēc 3 nedēļām laikā no organoģenēzes sākuma pirmajā trimestrī līdz dzemdībām, lai panāktu iedarbības līmeni (AUC), kas ir līdzīgs pakāpei, kāda saistīta ar ipilimumaba klīnisko devu 3 mg/kg, vai to pārsniedz. Pirmajos divos grūsnības trimestros netika atklāta ar zālēm saistīta nevēlama ietekme uz reprodukciju. Sākot no trešā trimestra, abās ipilimumaba grupās novēroja lielāku aborta, nedzīvi dzimušu mazuļu, priekšlaicīgu dzemdību (ar atbilstoši mazāku dzimšanas masu) sastopamību un mazuļu mirstību, salīdzinot ar kontroles grupas dzīvniekiem; šīs atrades bija atkarīgas no devas. Bez tam diviem mazuļiem, kas in utero bija pakļauti ipilimumaba ietekmei, atklāja ārējas vai viscerālas uroģenitālās sistēmas attīstības patoloģijas. Vienam sievišķa dzimuma mazulim bija vienpusēja kreisās nieres un urīnvada aģenēze, bet vienam vīrišķa dzimuma mazulim bija urīnizvadkanāls bez atveres un ar to saistīta urīnceļu obstrukcija, kā arī sēklinieku maisiņa zemādas tūska. Šo anomāliju saistība ar terapiju nav skaidra.
Pētījumi, lai izvērtētu ipilimumaba iespējamo mutagenitāti un kancerogenitāti, nav veikti. Fertilitātes pētījumi nav veikti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tris hidrohlorīds (2–amino–2–hidroksimetil–1,3–propāndiolhidrohlorīds) Nātrija hlorīds Mannīts (E421) Pentetīnskābe (dietilēntriamīnpentaetiķskābe) Polisorbāts 80 Nātrija hidroksīds (pH korekcijai) Sālsskābe (pH korekcijai). Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons 3 gadi
Pēc atvēršanas: No mikrobioloģiskā viedokļa zāles pēc atvēršanas nekavējoties jāievada infūzijas veidā vai jāatšķaida un jāievada infūzijas veidā. Neatšķaidīts vai atšķaidīts koncentrāts (diapazonā no 1 līdz 4 mg/ml) ķīmisko un fizikālo lietošanas stabilitāti saglabā 24 stundas, uzglabājot to 25°C temperatūrā vai 2°C līdz 8°C temperatūrā. Ja infūzijas šķīdums (neatšķaidīts vai atšķaidīts) netiek nekavējoties izmantots, to var uzglabāt līdz 24 stundām ledusskapī (2°C līdz 8°C) vai istabas temperatūrā (20°C līdz 25°C).
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C–8°C).
52

Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, sargāt no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu pirmās atvēršanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
10 ml koncentrāts flakonā (I klases stikls) ar aizbāzni (pārklāts butilkaučuks) un noņemamu noslēgu (alumīnijs). Iepakojuma lielums: 1 gb. 40 ml koncentrāts flakonā (I klases stikls) ar aizbāzni (pārklāts butilkaučuks) un noņemamu noslēgu (alumīnijs). Iepakojuma lielums: 1 gb.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Sagatavošana jāveic apmācītam personālam atbilstoši labas prakses noteikumiem, īpaši attiecībā uz aseptiku.
Devas aprēķināšana:
Ipilimumaba monoterapija vai ipilimumabs kombinācijā ar nivolumabu: pacientam izrakstītā deva ir norādīta mg/kg. Pamatojoties uz šo izrakstīto devu, aprēķiniet kopējo ievadāmo devu. Lai pacientam ievadītu kopējo devu, var būt nepieciešams vairāk nekā viens YERVOY flakons.
 Katrā 10 ml YERVOY flakona koncentrātā ir 50 mg ipilimumaba; katrā 40 ml flakonā ir 200 mg ipilimumaba.
 Kopējā ipilimumaba deva mg = pacienta svars kg × izrakstītā deva mg/kg.  YERVOY koncentrāta tilpums, lai sagatavotu devu (ml) = kopējā deva ml, izdalīta
ar 5 (YERVOY koncentrāta stiprums ir 5 mg/ml).
Infūzijas sagatavošana: sagatavojot infūziju, rūpējieties, lai tiktu ievērota aseptiska tehnika.
YERVOY intravenozai lietošanai var izmantot:  vai nu bez atšķaidīšanas pēc zāļu pārnešanas infūzijas konteinerā ar piemērotu sterilu šļirci;
vai arī  pēc atšķaidīšanas līdz tilpumam, kas līdz 5 reizēm pārsniedz oriģinālo koncentrāta tilpumu (līdz
4 daļām šķīdinātāja uz 1 daļu koncentrāta). Galīgai koncentrācijai jābūt diapazonā no 1 līdz 4 mg/ml. YERVOY koncentrāta atšķaidīšanai var izmantot:
 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām vai  50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu injekcijām.
1. SOLIS  Paturiet atbilstošu YERVOY flakonu skaitu istabas temperatūrā aptuveni 5 minūtes.  Pārbaudiet, vai YERVOY koncentrāts nesatur piemaisījumus vai nav mainījis krāsu. YERVOY
koncentrāts ir dzidrs vai viegli opalescējošs, bezkrāsains vai bāli dzeltens šķidrums, kas var saturēt nedaudz (dažas) daļiņas. Nelietojiet šķidrumu, ja tas ir mainījis krāsu vai tajā ir neparasti daudz daļiņu.  Atvelciet nepieciešamo YERVOY koncentrāta tilpumu, izmantojot piemērotu sterilu šļirci.
2. SOLIS  Pārnesiet koncentrātu sterilā stikla pudelē, kurā izveidots vakuums, vai intravenozā maisā (PVH
vai ne–PVH).  Ja piemērojams, atšķaidiet ar nepieciešamo 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām
vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu injekcijām. Lai vienkāršotu sagatavošanu, koncentrātu var
53

arī pārnest tieši iepriekš uzpildītā maisā, kas satur atbilstošu daudzumu 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīduma injekcijām. Uzmanīgi samaisiet infūziju, veicot manuāli rotējot. Ievadīšana: YERVOY infūziju nedrīkst ievadīt intravenozas injekcijas vai bolus injekcijas veidā. Ievadiet YERVOY infūziju intravenozi 30 vai 90 minūšu laikā, atkarībā no devas. YERVOY infūziju nedrīkst ievadīt vienlaicīgi vienā intravenozā sistēmā ar citiem līdzekļiem. Infūzijai izmantojiet atsevišķu infūzijas sistēmu. Izmantojiet infūzijas komplektu un sistēmā integrētu sterilu, apirogēnu filtru ar zemu proteīnu saistīšanas spēju (poru izmērs no 0,2 μm līdz 1,2 μm) YERVOY infūzija ir savietojama ar:  PVH infūzijas komplektiem;  poliētersulfona (no 0,2 μm līdz 1,2 μm) un neilona (0,2 μm) sistēmā integrētajiem filtriem. Infūzijas beigās izskalojiet sistēmu ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu injekcijām. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/11/698/001-002
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2011. gada 13. jūlijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 21. aprīlis
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
54

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) RAŽOTĀJS(-I) UN RAŽOTĀJS(-
I), KURŠ(-I) ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
55

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) RAŽOTĀJS(-I) UN RAŽOTĀJS(-I), KURŠ(I) ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja(-u) nosaukums un adrese
Bristol-Myers Squibb Company 6000 Thompson Road East Syracuse, New York 13057 ASV
Samsung Biologics Co. Ltd 300, Songdo Bio Way (Daero) Yeonsu-gu, Incheon 21987 Koreja
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso IT-03012 Anagni (FR) Itālija
Swords Laboratories T/A Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics Cruiserath Road, Mulhuddart Dublin 15 Īrija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Papildināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;
56

 ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
 Riska mazināšanas papildu pasākumi
Reģistrācijas apliecības īpašniekam ir jānodrošina, ka visiem ārstiem, kuri varētu izrakstīt YERVOY, tiek piegādāti šādi dokumenti:  veselības aprūpes speciālista brošūra ar biežāk uzdotajiem jautājumiem;  pacienta informācijas brošūras, tai skaitā Pacienta kartītes.
Galvenie elementi, kas jāiekļauj veselības aprūpes speciālista brošūrā:
 īss ipilimumaba apraksts (indikācija un šī dokumenta mērķis);  svarīgu ar imūno sistēmu saistītu nevēlamu blakusparādību (isNB) un to simptomu saraksts, kā
aprakstīts zāļu apraksta (ZA) 4.4. apakšpunktā: o kuņģa-zarnu trakta iekaisums, piemēram, kolīts, kas var izraisīt zarnu perforāciju; o aknu iekaisums, piemēram, hepatīts, kas var izraisīt aknu mazspēju; o ādas iekaisums, kas var izraisīt smagu ādas reakciju (toksiskā epidermālā nekrolīze); o nervu iekaisums, kas var izraisīt neiropātiju; o endokrīnās sistēmas dziedzeru iekaisums, tai skaitā virsnieru, hipofīzes vai
vairogdziedzera iekaisums; o acu iekaisums; o citas saistītās isNB (piemēram, pneimonīts, glomerulonefrīts, vairāku orgānu mazspēja
u.c.); o smaga, ar infūziju saistīta reakcija.
 informācija par to, ka ipilimumabs var izraisīt nopietnas blakusparādības daudzās organisma daļās, kas var izraisīt nāvi un kuru ārstēšanai nepieciešama agrīna iejaukšanās, kā norādīts ar imūno sistēmu saistītu nevēlamu blakusparādību ārstēšanas vadlīnijās zāļu apraksta 4.4. apakšpunktā;
 norāde par to, ka pirms katras ārstēšanas svarīgi ir izvērtēt aknu funkciju testus (AFT), TSH un isNB pazīmes/simptomus;
 pacientu novērošana sakarā ar vēlīnām (vairākus mēnešus pēc ārstēšanas) isNB .  atgādinājums izplatīt pacienta informācijas brošūru un izglītot pacientus/aprūpētājus par isNB
simptomiem un nepieciešamību nekavējoties ziņot par tiem ārstam.
Galvenie elementi, kas jāiekļauj Pacienta informācijas brošūrā un Pacienta kartītē:
 īss apraksts par ipilimumaba indikāciju un šī dokumenta mērķi;  informācija par to, ka ipilimumabs var izraisīt nopietnas blakusparādības daudzās organisma
daļās, kas var izraisīt nāvi un kuras nekavējoties jāārstē;  prasība pirms ārstēšanas informēt ārstu par visām saslimšanām;  galveno isNB simptomu apraksts un norāde par to, ka svarīgi ir nekavējoties informēt ārstējošo
ārstu, ja parādās, pastāv vai pasliktinās simptomi: o kuņģa-zarnu trakts: caureja, asins piejaukums izkārnījumiem, sāpes vēderā, slikta dūša
vai vemšana; o aknas: ādas vai acu baltumu dzeltena nokrāsa; o āda: izsitumi, pūšļi un/vai ādas lobīšanās, čūlas mutē; o acis: neskaidra redze, redzes traucējumi, sāpes acī; o vispārīgi: drudzis, galvassāpes, noguruma sajūta, reibonis vai ģībšana, tumšs urīns,
asiņošana, vājums, kāju, roku vai sejas nejutīgums, izmaiņas uzvedībā, piemēram, pavājināta dzimumtieksme, viegla aizkaitināmība vai aizmāršība;  norāde par to, ka svarīgi ir nemēģināt pašam ārstēt simptomus, pirms tam nekonsultējoties ar savu veselības aprūpes speciālistu;  īpašnieks, tai skaitā saite uz lietošanas instrukciju EMA tīmekļa vietnē;
57

 norāde par to, ka svarīgi vienmēr nēsāt līdzi atvienojamo, naudas maka lieluma Pacienta kartīti, lai to uzrādītu visās vizītēs veselības aprūpes speciālistiem, kuri neizraksta zāles (piemēram, neatliekamās palīdzības veselības aprūpes speciālistiem). Kartīte pacientam atgādina par galvenajiem simptomiem, par kuriem nekavējoties jāziņo ārstam/medicīnas māsai. Tajā ir atvēlēta vieta arī ārsta kontaktinformācijas ierakstīšanai un brīdinājums citiem ārstiem, ka pacients saņem ipilimumaba terapiju.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāvienojas par iepriekš minētā materiāla formātu un saturu ar valsts kompetento institūciju pirms zāļu nonākšanas tirgū dalībvalstī.
 Pienākums veikt pēcreģistrācijas pasākumus
Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Apraksts
Pēcreģistrācijas efektivitātes pētījums (PAES). Lai labāk izskaidrotu ipilimumaba nozīmi nivolumaba un ipilimumaba kompinācijas terapijas efektivitātē un toksicitātē, reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic un jāiesniedz randomizētu klīnisko pētījumu rezultāti, kuros salīdzināta nivolumaba kombinācijas ar ipilimumabu un nivolumaba monoterapijas efektivitāte un drošums iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem ar vidēju vai zemu progresējošas nieru šūnu karcinomas risku un atbilstošu PD-L1 ekspresijas līmeni. Šis pētījums jāveic atbilstoši saskaņotam protokolam.

Izpildes termiņš
2021. gada 30. septembris

58

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
59

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
60

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS YERVOY 5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Ipilimumab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs koncentrāta ml satur 5 mg ipilimumaba. Katrs flakons satur 50 mg ipilimumaba. Katrs flakons satur 200 mg ipilimumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: Tris hidrohlorīds, nātrija hlorīds, mannīts (E421), pentetīnskābe, polisorbāts 80, nātrija hidroksīds, sālsskābe, ūdens injekcijām. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 50 mg/10 ml 200 mg/40 ml 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Tikai vienreizējai lietošanai.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
61

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, sargāt no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/11/698/001 EU/1/11/698/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC:
62

SN: <NN:>
63

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA MARĶĒJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS YERVOY 5 mg/ml sterils koncentrāts Ipilimumab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs koncentrāta ml satur 5 mg ipilimumaba. Katrs flakons satur 50 mg ipilimumaba. Katrs flakons satur 200 mg ipilimumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: Tris hidrohlorīds, nātrija hlorīds, mannīts (E421), pentetīnskābe, polisorbāts 80, nātrija hidroksīds, sālsskābe, ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Sterils koncentrāts 50 mg/10 ml 200 mg/40 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) i.v. lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Tikai vienreizējai lietošanai.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
64

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, sargāt no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/11/698/001 EU/1/11/698/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA RECEPŠU ZĀLES.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
65

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
66

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
YERVOY 5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Ipilimumabs (ipilimumab)
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.  Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam.  Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir YERVOY un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms YERVOY lietošanas 3. Kā lietot YERVOY 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt YERVOY 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. KAS IR YERVOY UN KĀDAM NOLŪKAM TO LIETO
YERVOY satur aktīvo vielu ipilimumabu – olbaltumvielu, kas palīdz imūnai sistēmai cīnīties un iznīcināt vēža šūnas, izmantojot pašas imūnās sistēmas šūnas.
Ipilimumabu izmanto progresējošas melanomas (ādas vēža veids) ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma.
Ipilimumabu kombinācijā ar nivolumabu lieto  progresējošas melanomas (ādas vēža veids) ārstēšanai pieaugušajiem.  progresējošas nieru šūnu karcinomas (progresējoša nieru vēža) ārstēšanai pieaugušajiem.
Tā kā YERVOY var lietot kombinācijā ar nivolumabu, ir svarīgi, lai Jūs izlasītu arī šo zāļu lietošanas instrukciju. Ja Jums rodas jebkādi jautājumi par nivolumabu, vaicājiet ārstam.
2. KAS JUMS JĀZINA PIRMS YERVOY LIETOŠANAS
Nelietojiet YERVOY šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret ipilimumabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms YERVOY lietošanas konsultējieties ar ārstu, jo tas var izraisīt:
- sirdsdarbības traucējumus, piemēram, sirdsdarbības ritma vai ātruma izmaiņas vai sirds ritma traucējumus;
- zarnu iekaisumu (kolītu), kas var pasliktināties un izraisīt asiņošanu vai zarnu perforāciju. Kolīta pazīmes un simptomi var būt šādi: caureja (ūdeņaini, šķidri vai mīksti izkārnījumi), biežāka vēdera izeja nekā parasti, asins piejaukums izkārnījumiem vai tumšākas krāsas izkārnījumi, sāpes vai jutīgums vēdera rajonā;
- plaušu darbības traucējumus, piemēram, apgrūtinātu elpošanu vai klepu. Tās varētu būt plaušu iekaisuma (pneimonīta vai intersticiālas plaušu slimības) pazīmes;
67

- aknu iekaisumu (hepatītu), kas var izraisīt aknu mazspēju. Hepatītam var būt šādas pazīmes un simptomi: acu baltumu vai ādas dzeltena nokrāsa (dzelte), sāpes labajā vēdera pusē, nogurums;
- ādas iekaisumu, kas var izraisīt nopietnu ādas reakciju (toksisko epidermas nekrolīzi, Stīvensa-Džonsona sindroms un zāļu izraisītu reakciju ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS)). Smagas ādas reakcijas pazīmes un simptomi var būt šādi: izsitumi uz ādas ar niezi vai bez tās, ādas lobīšanās, sausa āda, drudzis, nogurums, sejas vai limfmezglu pietūkums, eozinofilo leikocītu (balto asins šūnu veids) skaita palielināšanās un ietekme uz aknām, nierēm un plaušām. Lūdzu, ņemiet vērā, ka tā sauktā DRESS reakcija var veidoties pēc nedēļām vai mēnešiem kopš pēdējās devas saņemšanas;
- nervu iekaisumu, kas var izraisīt paralīzi. Nervu bojājumu pazīmes var būt šādas: muskuļu vājums, plaukstu vai pēdu nejutīgums vai tirpšana, samaņas zudums vai grūta pamošanās;
- nieru iekaisumu vai nieru darbības traucējumus. Pazīmes un simptomi var būt, piemēram, nieru funkcionālo rādītāju novirzes analīzēs vai samazināts urīna tilpums;
- hormonus veidojošo dziedzeru (īpaši hipofīzes, virsnieru un vairogdziedzera) iekaisumu, kas var ietekmēt šo dziedzeru darbību. Pazīmes un simptomi, kas liecina par nepareizu dziedzeru darbību, var būt šādas: galvassāpes, neskaidra redze vai dubultošanās, nogurums, pavājināta dzimumtieksme, izmaiņas uzvedībā;
- diabētu (simptomi ietver pārmērīgi lielas slāpes, būtiski palielinātu urīna daudzumu, palielinātu ēstgribu apvienojumā ar ķermeņa masas samazināšanos, noguruma sajūtu, miegainību, vājumu, nomāktību, aizkaitināmību un sliktu vispārējo pašsajūtu) vai diabētisko ketoacidozi (skābe asinīs diabēta dēļ);
- muskuļu iekaisumu, piemēram, miokardītu (sirds muskuļa iekaisums), miozītu (muskuļu iekaisums) un rabdomiolīzi (muskuļu un locītavu stīvums, muskuļu spazmas). Pazīmes un simptomi var būt, piemēram, sāpes muskuļos, stīvums, nespēks, sāpes krūškurvī vai izteikts nogurums;
- acu iekaisumu. Pazīmes un simptomi var būt šādi: apsārtums acī, sāpes acī, redzes traucējumi vai neskaidra redze;
- hemofāgisku histiocitozi. Reta slimība, kuras gadījumā imūnā sistēma veido pārāk daudz parasti normālu infekciju apkarojošu šūnu, ko sauc par histiocītiem un limfocītiem. Simptomi var ietver palielinātas aknas un/vai liesu, izsitumus uz ādas, limfmezglu palielināšanos, elpošanas traucējumus, vieglu zilumu veidošanos, nieru anomālijas un sirds problēmas.
Ja Jums parādās kāda no šīm pazīmēm vai simptomiem vai tie pastiprinās, nekavējoties to izstāstiet ārstam. Nemēģiniet ārstēt simptomus, lietojot citas zāles. Ārsts var nozīmēt Jums citas zāles, lai novērstu smagāku komplikāciju attīstību un samazinātu simptomus, izlaist nākamo YERVOY devu vai pilnībā pārtraukt ārstēšanu ar YERVOY. Lūdzu, ņemiet vērā, ka šīs pazīmes un simptomi reizēm parādās vēlīni – tie var parādīties dažas nedēļas vai mēnešus pēc pēdējās devas lietošanas. Pirms ārstēšanas ārsts pārbaudīs Jūsu vispārējo veselības stāvokli. Ārstēšanas laikā Jums būs jānodod arī asins analīzes.
Pirms YERVOY lietošanas konsultējieties ar ārstu vai medicīnas māsu:  ja slimojat ar autoimūnu slimību (stāvoklis, kad organisms uzbrūk pats savām šūnām);  ja slimojat vai kādreiz esat slimojis ar hronisku aknu vīrusu infekciju, tai skaitā B hepatītu
(HBV) vai C hepatītu (HCV);  ja slimojat ar cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekciju vai iegūto imūndeficīta sindromu
(AIDS);  ja ir bijusi izteikta nevēlama ādas reakcija uz iepriekšēju vēža terapiju;  ja iepriekš esat pārslimojis plaušu iekaisumu.
68

Bērni un pusaudži YERVOY nedrīkst lietot bērniem vecumā līdz 12 gadiem.
Citas zāles un YERVOY Pirms YERVOY lietošanas pastāstiet ārstam:  ja lietojat jebkādas zāles, kas nomāc imūno sistēmu, piemēram, kortikosteroīdus. Šīs zāles var
ietekmēt YERVOY darbību. Tomēr YERVOY terapijas laikā ārsts var nozīmēt Jums kortikosteroīdus, lai samazinātu blakusparādību izpausmes, kuras var rasties YERVOY terapijas laikā;
 ja lietojat jebkādas zāles, kas pavājina asins recēšanu (antikoagulantus). Šīs zāles var paaugstināt kuņģa vai zarnu asiņošanas iespējamību, kas ir YERVOY blakusparādība;
 ja Jums nesen bija nozīmētas Zelboraf (vemurafenibs, citas zāles ādas vēža ārstēšanai). Ja YERVOY lieto pēc iepriekšējas vemurafeniba terapijas, iespējams paaugstināts ādas blakusparādību risks.
Tāpat pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Ārstēšanas laikā nelietojiet citas zāles bez iepriekšējas konsultēšanās ar ārstu. Pamatojoties uz iepriekšējiem datiem, YERVOY (ipilimumabs) un vemurafeniba kombinācija nav ieteicama paaugstinātā aknu toksicitātes riska dēļ.
Grūtniecība un barošana ar krūti Pastāstiet ārstam, ja Jūs esat grūtniece, ja plānojat grūtniecību vai barojat bērnu ar krūti.
Jūs nedrīkstat lietot YERVOY grūtniecības laikā, ja vien ārsts to nav īpaši ieteicis. Nav zināma YERVOY iedarbība grūtniecības laikā nav zināma, bet iespējams, ka aktīvā viela ipilimumabs var kaitēt nedzimušam bērnam.  Ja esat sieviete reproduktīvā vecumā, YERVOY lietošanas laikā Jums jālieto efektīva
kontracepcijas metode;  Ja Jums iestājas grūtniecība YERVOY lietošanas laikā, pastāstiet par to ārstam.
Nav zināms, vai ipilimumabs izdalās cilvēka pienā. Tomēr, lietojot mātes pienu, nav paredzama būtiska ipilimumaba iedarbība zīdainim, un ietekme uz zīdaiņiem, kas baroti ar krūti, nav paredzama. Vaicājiet ārstam, vai varat barot bērnu ar krūti YERVOY terapijas laikā vai pēc tās.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Pēc YERVOY lietošanas nevadiet transportlīdzekļus, nebrauciet ar velosipēdu un neapkalpojiet mehānismus, ja vien nejūtaties labi. Ļoti bieža YERVOY blakusparādība ir noguruma vai vājuma sajūta. Tas var ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus, braukt ar velosipēdu un apkalpot mehānismus.
YERVOY satur nātriju Pirms YERVOY lietošanas izstāstiet ārstam, ja ievērojat diētu ar samazinātu nātrija (samazinātu sāls) saturu. Viens ml koncentrāta satur 2,3 mg nātrija.
3. Kā lietot YERVOY
Kā ievada YERVOY YERVOY ievada slimnīcā vai klīnikā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.
Ādas vēža ārstēšanai YERVOY ievadīs infūzijas veidā („iepilinās”) vēnā (intravenozi) 90 minūšu laikā.
69

Ja YERVOY lietos kombinācijā ar nivolumabu ādas vēža ārstēšanai, Jums pirmo 4 devu ievadīšanas laikā (kombinācijas fāzē) būs 90 minūšu ilga infūzija ik pēc 3 nedēļām. Pēc tam nivolumabs tiks ievadīts 30 vai 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 2 vai 4 nedēļām, atkarībā no tā, kura deva Jums tiks lietota (viena līdzekļa lietošanas fāze).
Kad YERVOY lieto kombinācijā ar nivolumabu progresējoša nieru vēža ārstēšanai, Jums pirmo 4 devu ievadīšanas laikā (kombinācijas fāzē) būs 30 minūšu ilga infūzija ik pēc 3 nedēļām. Turpmāk nivolumabs 30 vai 60 minūtes ilgas infūzijas veidā tiks ievadītas ik pēc 2 nedēļām vai 4 nedēļām atkarībā no devas, kādu saņemat (vienu zāļu lietošanas fāze).
Cik daudz YERVOY ievada Ieteicamā deva ir 3 mg ipilimumaba uz kilogramu ķermeņa masas.
Ievadāmo YERVOY daudzumu aprēķinās, pamatojoties uz Jūsu ķermeņa masu. Atkarībā no devas daļu no YERVOY flakona satura vai visu flakona saturu pirms lietošanas atšķaidīs ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu injekcijām. Lai iegūtu vajadzīgo devu, var būt nepieciešams vairāk nekā viens flakons.
YERVOY Jums ievadīs ik pēc 3 nedēļām kopumā 4 devas. YERVOY terapijas laikā Jūs varat ievērot jaunu veidojumu parādīšanos vai esošo veidojumu augšanu uz ādas. Ārsts turpinās YERVOY terapiju atkarībā no tā, kā Jūs panesīsiet ārstēšanu, kopumā ievadot 4 devas.
Ja YERVOY lieto kombinācijā ar nivolumabu ādas vēža ārstēšanai, YERVOY ieteicamā deva pirmo 4 devu lietošanas laikā (kombinācijas fāzē) ir 3 mg ipilimumaba uz kilogramu ķermeņa masas ik pēc 3 nedēļām. Turpmāk ieteicamā nivolumaba deva ir 240 mg ik pēc 2 nedēļām vai arī 480 mg ik pēc 4 nedēļām (viena līdzekļa lietošanas fāze).
Ja YERVOY lieto kombinācijā ar nivolumabu progresējoša nieru vēža ārstēšanai, YERVOY ieteicamā deva pirmo 4 devu lietošanas laikā (kombinācijas fāzē) ir 1 mg ipilimumaba uz kilogramu ķermeņa masas ik pēc 3 nedēļām. Turpmāk ieteicamā nivolumaba deva ir 240 mg ik pēc 2 nedēļām vai arī 480 mg ik pēc 4 nedēļām (viena līdzekļa lietošanas fāze).
Ja esat aizmirsis YERVOY devu Ļoti svarīgi, lai Jūs ierastos uz visām vizītēm, kurās paredzēta YERVOY ievadīšana. Ja neierodaties uz vizīti, vaicājiet ārstam, kad plānot nākamās devas ievadīšanu.
Ja pārtraucat lietot YERVOY Ārstēšanas pārtraukšana var pārtraukt zāļu iedarbību. Nepārtrauciet ārstēšanu ar YERVOY, ja vien neesat to pārrunājis ar savu ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par ārstēšanu vai šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam.
Ja YERVOY lietos kombinācijā ar nivolumabu, Jums vispirms ievadīs nivolumabu, bet pēc tam YERVOY.
Lai labāk saprastu šo zāļu lietošanu, lūdzam skatīt nivolumaba lietošanas instrukciju. Ja Jums rodas jebkādi jautājumi par šīm zālēm, vaicājiet ārstam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ārsts tās apspriedīs ar Jums un izskaidros ārstēšanas riskus un ieguvumus.
Ievērojiet svarīgus simptomus, kas liecina par iekaisumu YERVOY ietekmē imūnās sistēmas darbību un var izraisīt ķermeņa daļu iekaisumu. Iekaisums var nopietni bojāt organismu, un dažas iekaisuma reakcijas var būt dzīvībai bīstamas.
70

Ziņots par šādām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma vienīgi 3 mg/kg ipilimumaba.
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  ēstgribas trūkums;  caureja (ūdeņaina, šķidra vai mīkstas fēces), vemšana vai slikta dūša (nelabums);  izsitumi uz ādas, nieze;  noguruma vai vājuma sajūta, reakcijas injekcijas vietā, drudzis.
 Nekavējoties izstāstiet savam ārstam, ja Jums parādās kāda no šīm blakusparādībām. Nemēģiniet ārstēt simptomus, lietojot citas zāles.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):  audzēja sāpes;  vairogdziedzera pavājināta darbība, kas var izraisīt nogurumu vai ķermeņa masas
palielināšanos, galvas smadzeņu pamatnē esošās hipofīzes pavājināta darbība (hipopituitārisms) vai iekaisums (hipofizīts);  dehidratācija;  apjukums;  nervu bojājums (kas izraisa sāpes, vājumu vai krampjus), reibonis, galvassāpes;  neskaidra redze, sāpes acī;  zems asinsspiediens, īslaicīgs sejas un kakla apsārtums, spēcīga karstuma sajūta ar svīšanu un ātru sirdsdarbību;  elpas trūkums (aizdusa), klepus;  kuņģa vai zarnu asiņošana, zarnu iekaisums (kolīts), aizcietējums, dedzināšana pakrūtē, sāpes vēderā;  aknu darbības novirzes no normas;  atsevišķu orgānu iekšējo virsmu pārklājuma iekaisums;  ādas iekaisums un apsārtums, plankumveida ādas krāsas izmaiņas (vitiligo), nātrene (niezoši, grumbuļaini izsitumi), matu izkrišana vai plāni mati, pārmērīga svīšana naktī, sausa āda;  muskuļu un locītavu sāpes (artralģija), muskuļu spazmas;  drebuļi, enerģijas trūkums, tūska (pietūkums), sāpes;  gripai līdzīga slimība;  ķermeņa masas zudums.
 Nekavējoties izstāstiet savam ārstam, ja Jums parādās kāda no šīm blakusparādībām. Nemēģiniet ārstēt simptomus, lietojot citas zāles.
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):  nopietnas bakteriālas asins infekcijas (sepse, septisks šoks), iekaisums ap galvas smadzenēm vai
muguras smadzenēm, kuņģa un zarnu iekaisums, zarnu sieniņas iekaisums (kas izraisa drudzi, vemšanu un sāpes vēderā), urīnceļu infekcija, elpceļu infekcija;  simptomu grupa, ko izraisa vēža izplatīšanās organismā, piemēram, liels kalcija un holesterīna līmenis asinīs un mazs cukura līmenis asinīs (paraneoplastiskais sindroms);  alerģiska reakcija;  samazināta virsnieru dziedzera (dziedzeris, kas atrodas virs nierēm) hormonu sekrēcija, vairogdziedzera pastiprināta darbība, kas var izraisīt ātru sirdsdarbību, svīšanu un svara zudumu, dziedzeru, kuros veidojas dzimumhormoni, bojājums;  pavājināta virsnieru darbība, ko izraisījusi pārāk vāja hipotalāma (galvas smadzeņu daļa) darbība;  ar vielmaiņu saistītu komplikāciju grupa, kas veidojas pēc vēža terapijas, kam raksturīgs liels kālija un fosfāta līmenis asinīs un zems kalcija līmenis asinīs (audzēja sabrukšanas sindroms);  psihiskās veselības izmaiņas, depresija, pavājināta dzimumtieksme;  smags un, iespējams, letāls nervu iekaisums, kas izraisa ekstremitāšu sāpes, vājumu vai paralīzi (Gijēna-Barē sindroms), ģībšana, galvas smadzeņu nervu iekaisums, pārmērīga šķidruma uzkrāšanās galvas smadzenēs, kustību koordinācijas traucējumi (ataksija), drebuļi, īslaicīgas patvaļīgas muskuļu kontrakcijas, grūtības runāt;
71

 acs iekaisums (konjunktivīts), asinsizplūdums acī, acs pigmentētās daļas iekaisums, pavājināta redze, svešķermeņa sajūta acīs, pietūkušas, asarojošas acis, acs pietūkums, plakstiņu iekaisums;
 neregulāra vai patoloģiska sirdsdarbība;  asinsvadu iekaisums, asinsvadu slimības, samazināts asins pieplūdums ekstremitātēm, zems
asinsspiediens pieceļoties;  īpaši apgrūtināta elpošana, šķidruma uzkrāšanās plaušās, plaušu iekaisums, siena drudzis;  zarnas perforācija, kuņģa sieniņas gļotādas slāņa iekaisums, tievās zarnas iekaisums, resnās
zarnas vai aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts), peptiska čūla, barības vada iekaisums, zarnu nosprostošanās;  aknu mazspēja, aknu iekaisums, aknu palielināšanās, acu baltumu vai ādas dzeltena nokrāsa (dzelte);  smaga un iespējami letāla ādas lobīšanās (toksiskā epidermālā nekrolīze);  muskuļu iekaisums, kas izraisa gūžas un plecu locītavas sāpes vai stīvumu, sāpīgas locītavas (artralģija);  vairogdziedzera pietūkums, nieru vai centrālās nervu sistēmas iekaisums;  vairāku orgānu iekaisums;  skeleta muskuļu iekaisums;  muskuļu vājums;  nieru mazspēja, nieru slimība;  menstruāciju izzušana;  vairāku orgānu darbības traucējumi, ar zāļu infūziju saistīta reakcija;  matu krāsas izmaiņas.
 Nekavējoties izstāstiet savam ārstam, ja Jums parādās kāda no šīm blakusparādībām. Nemēģiniet ārstēt simptomus, lietojot citas zāles.
Reti (var rasties līdz 1 no 1 000 cilvēkiem):  asinsvadu (visbiežāk galvas artēriju) iekaisīga slimība;  tūpļa un taisnās zarnas sienas iekaisums (raksturo izkārnījumi ar asiņu piejaukumu un biežas
defekācijas vēlme);  ādas slimība, ko raksturo sausi, sārti, zvīņām klāti plankumi (psoriāze);  ādas iekaisums un apsārtums (multiformā eritēma);  izteiktas ādas reakcijas ar izsitumiem kopā ar vienu vai vairākām no tālāk minētajām
izpausmēm: drudzis, sejas vai limfmezglu pietūkums, eozinofilo leikocītu (baltās asins šūnas) skaita palielināšanās, ietekme uz aknām, nierēm un plaušām (tā sauktā DRESS reakcija).
 Nekavējoties izstāstiet savam ārstam, ja Jums parādās kāda no šīm blakusparādībām. Nemēģiniet ārstēt simptomus, lietojot citas zāles.
Ļoti reti (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem):  nopietna, iespējams dzīvībai bīstama alerģiska reakcija.
 Nekavējoties izstāstiet savam ārstam, ja Jums parādās kāda no šīm blakusparādībām. Nemēģiniet ārstēt simptomus, lietojot citas zāles.
Turklāt, klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri lietoja citas YERVOY devas, nevis 3mg/kg, ziņots par šādām retākām (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem) blakusparādībām:
 simptomu triāde (meningisms): sprandas stīvums, spilgtas gaismas nepanesība un galvassāpes, gripai līdzīgs diskomforts;
 sirds muskuļa iekaisums, sirds muskuļa vājums, šķidruma uzkrāšanās ap sirdi;  aknu vai aizkuņģa dziedzera iekaisums, iekaisuma šūnu mezgliņi dažādos orgānos;  infekcija vēdera dobumā;  sāpīgi ādas izsitumi uz rokām, kājām un sejas (mezglainā eritēma);  pārāk aktīva hipofīzes darbība;  epitēlijķermenīšu funkcijas pavājināšanās;  acs iekaisums, acs muskuļa iekaisums;
72

 dzirdes pasliktināšanās;  slikta asinsrite, kuras dēļ kāju un roku pirksti kļūst nejutīgi vai bāli;  plaukstu un pēdu audu bojājums, kas rada apsārtumu, pietūkumu un pūšļus.
 Nekavējoties izstāstiet savam ārstam, ja Jums rodas kāda no šīm blakusparādībām. Nemēģiniet ārstēt simptomus, lietojot citas zāles.
Citas blakusparādības, kuras ziņojumos nav minētas (biežums nav zināms) ir:  viena no slimībām, kuras gadījumā uz ādas veidojas pūšļi (tā sauktais pemfigoīds);  slimība, kuras gadījumā imūnā sistēma veido pārāk daudz infekciju apkarojošu šūnu, ko sauc
par histiocītiem un limfocītiem, kas var izraisīt dažādus simptomus (tā saukto hemofāgisko histiocitozi).
 Nekavējoties izstāstiet savam ārstam, ja Jums parādās kāda no šīm blakusparādībām. Nemēģiniet ārstēt simptomus, lietojot citas zāles.
Izmaiņas analīžu rezultātos YERVOY var izraisīt izmaiņas ārsta nozīmētās analīzēs. Var novērot šādas izmaiņas:  sarkano asins šūnu (kas pārnēsā skābekli), balto asins šūnu (kurām ir svarīga loma cīņā pret
infekcijām) vai trombocītu (kas palīdz asinīm sarecēt) skaita izmaiņas;  novirze no normas hormonu un aknu enzīmu koncentrācijā asinīs;  novirze no normas aknu funkciju testos;  novirzes kalcija, nātrija, fosfāta vai kālija koncentrācijā asinīs;  asins vai olbaltumvielas urīnā;  patoloģiski augsts sārmu līmenis asinīs un citos organisma audos;  nieru nespēja normāli neitralizēt asinīs skābes;  asinīs nosakāmas antivielas pret dažām paša organisma šūnām.
Saistībā ar ipilimumaba un nivolumaba kombinācijas lietošanu ziņots par šādām nevēlamajām blakusparādībām:
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)  nepietiekama vairogdziedzera aktivitāte (kas var izraisīt nogurumu vai ķermeņa masas
palielināšanos), vairogdziedzera pastiprināta darbība (var izraisīt paātrinātu sirdsdarbību, svīšanu un ķermeņa masas samazināšanos);  ēstgribas trūkums;  galvassāpes;  elpas trūkums (dispnoja);  zarnu iekaisums (kolīts), caureja (ūdeņaini, mīksti vai šķidri izkārnījumi), vemšana vai slikta dūša, vēdersāpes;  ādas izsitumi, dažkārt ar tulznām, niezi;  sāpes muskuļos un kaulos (muskuļu un skeleta sāpes), sāpes locītavās (artralģija);  noguruma vai vājuma sajūta, drudzis.
 Nekavējoties izstāstiet savam ārstam, ja Jums parādās kāda no šīm blakusparādībām. Nemēģiniet ārstēt simptomus, lietojot citas zāles.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):  būtisks plaušu iekaisums (pneimonija), augšējo elpceļu infekcijas, acs iekaisums (konjunktivīts);  eozinofilo leikocītu (balto asins šūnu veids) skaita palielināšanās;  alerģiska reakcija, ar zāļu infūziju saistītas reakcijas;  samazināta virsnieru dziedzera (dziedzeris, kas atrodas virs nierēm) hormonu sekrēcija, dziedzera
hipofīzes, kas atrodas galvas smadzeņu pamatnes daļā, nepietiekama aktivitāte (hipopituitārisms) vai iekaisums (hipofizīts), vairogdziedzera pietūkums, diabēts;  dehidratācija;  aknu iekaisums;
73

 nervu iekaisums (kas izraisa notirpumu, nespēku, tirpšanas vai dedzināšanas sajūtu rokās un kājās), reibonis;
 acs iekaisums, kas izraisa apsārtumu vai sāpes, neskaidru redzi;  paātrināta sirdsdarbība;  augsts asinsspiediens (hipertensija);  plaušu iekaisums (pneimonīts, kam raksturīgs klepus un apgrūtināta elpošana), asins trombi,
šķidruma uzkrāšanās ap plaušām, klepus;  čūlas mutes dobumā un aukstumpumpas (stomatīts), aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts),
aizcietējums, sausa mute;  izmainītas krāsas plankumi uz ādas (vitiligo), sausa āda, ādas apsārtums, neparasta matu izkrišana,
nātrene (niezoši izsitumi, kas paceļas virs ādas virsmas);  locītavu iekaisums (artrīts), muskuļu spazmas, muskuļu vājums;  nieru mazspēja (arī pēkšņs nieru funkcijas zudums);  tūska (tai skaitā perifēra tūska), sāpes, sāpes krūškurvī, drebuļi.
 Nekavējoties izstāstiet savam ārstam, ja Jums parādās kāda no šīm blakusparādībām. Nemēģiniet ārstēt simptomus, lietojot citas zāles.
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):  bronhīts;  smadzeņu un muguras smadzeņu aizsargapvalku īslaicīgs un atgriezenisks neinfekciozs iekaisums
(aseptisks meningīts);  hroniskas slimības, kas saistītas ar iekaisuma šūnu uzkrāšanos dažādos orgānos un audos,
visbiežāk plaušās (sarkoidoze);  skābe asinīs diabēta rezultātā (diabētiskā ketoacidoze);  palielināts skābes līmenis asinīs;  pārejošs nervu iekaisums, kas izraisa sāpes, vājumu un paralīzi ekstremitātēs (Gijēna-Barē
sindroms); nervu bojājums, kas izraida notirpumu un nespēku (polineiropātija); nervu iekaisums; pēdu nokāršanās (fibulārā nerva parēze); nervu iekaisums, ko izraisa organisma reakcija pret sevi un kas rada notirpumu, vājumu, tirpšanu vai dedzinošas sāpes (autoimūna neiropātija), muskuļu vājums un nogurums bez atrofijas (myasthenia gravis);  galvas smadzeņu iekaisums;  sirds ritma vai pulsa izmaiņas, nevienmērīga vai patoloģiska sirdsdarbība, sirds muskuļa iekaisums;  zarnu perforācija, kuņģa iekaisums (gastrīts), divpadsmitpirkstu zarnas iekaisums;  ādas slimība, ko raksturo sausi, sārti, zvīņām klāti plankumi (psoriāze), ādas slimība ar sarkaniem, bieži niezošiem plankumiem, līdzīgi kā masaliņu izsitumi, kas sākas uz ekstremitātēm un dažreiz uz sejas un pārējā ķermeņa (erythema multiforme);  smaga un iespējami letāla ādas lobīšanās (Stīvensa-Džonsona sindroms);  hroniska locītavu slimība (spondiloartropātija), slimība, kad imūnsistēma uzbrūk dziedzeriem, kas ražo organisma šķidrumus, piemēram, asaras un siekalas (Šēgrēna sindroms), sāpes muskuļos, ar fizisko slodzi nesaistīts sāpīgums, jutīgums vai vājums muskuļos (miopātija), muskuļu iekaisums (miozīts), muskuļu un locītavu stīvums, muskuļu spazmas (rabdomiolīze), muskuļu iekaisums, kas izraisa sāpes vai stīvumu (polymyalgia rheumatica);  nieru iekaisums.
 Nekavējoties izstāstiet savam ārstam, ja Jums parādās kāda no šīm blakusparādībām. Nemēģiniet ārstēt simptomus, lietojot citas zāles.
Reti (var rasties līdz 1 no 1 000 cilvēkiem):  smaga un iespējami letāla ādas lobīšanās (toksiskā epidermālā nekrolīze).
 Nekavējoties izstāstiet savam ārstam, ja Jums parādās kāda no šīm blakusparādībām. Nemēģiniet ārstēt simptomus, lietojot citas zāles.
74

Citas blakusparādības, par kurām ziņots (biežums nav zināms), lietojot ipilimumabu kombinācijā ar nivolumabu:  transplantēta norobežota orgāna atgrūšana;  ar vielmaiņu saistītu komplikāciju grupa, kas veidojas pēc vēža terapijas, kam raksturīgs liels
kālija un fosfāta līmenis asinīs un zems kalcija līmenis asinīs (audzēja sabrukšanas sindroms);  iekaisīga rakstura traucējumi (visticamāk, autoimūnas izcelsmes), kas ietekmē acis, ādu un ausu
membrānas, galvas un muguras smadzenes (Vogt-Koyanagi-Harada sindroms);  sirds apvalka iekaisums un šķidruma uzkrāšanās ap sirdi (perikarda traucējumi).
Izmaiņas analīžu rezultātos YERVOY kombinācijā ar nivolumabu var izraisīt ārsta nozīmēto analīžu rezultātu izmaiņas. Var novērot šādas izmaiņas:  aknu funkcionālo rādītāju novirzes (palielināts aknu enzīmu aspartāta aminotransferāzes, alanīna
aminotransferāzes vai sārmainās fosfatāzes daudzums asinīs, paaugstināts atkritumvielas bilirubīna līmenis asinīs);  nieru funkcionālo rādītāju novirzes (palielināts kreatinīna daudzums asinīs);  samazināts sarkano asins šūnu (kas pārnēsā skābekli), balto asins šūnu (kurām ir svarīga loma cīņā pret infekcijām) vai trombocītu (kas palīdz asinīm sarecēt) skaits;  paaugstināts enzīmu, kas šķeļ taukus, un enzīmu, kas šķeļ cieti, līmenis;  palielināts vai samazināts kalcija vai kālija daudzums asinīs;  paaugstināts vai pazemināts magnija vai nātrija līmenis asinīs;  ķermeņa masas samazināšanās.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt YERVOY
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakona etiķetes pēc "Derīgs līdz". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2°C līdz 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, sargāt no gaismas.
Neuzglabājiet neizmantotu šķīdumu infūzijām, lai vēlāk to izmantotu vēlreiz. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko YERVOY satur  Aktīvā viela ir ipilimumabs.
Katrs ml koncentrāta satur 5 mg ipilimumaba. Katrs 10 ml flakons satur 50 mg ipilimumaba. Katrs 40 ml flakons satur 200 mg ipilimumaba.
 Citas sastāvdaļas ir Tris hidrohlorīds, nātrija hlorīds (skatīt 2. punktā "YERVOY satur nātriju"), mannīts (E421), pentetīnskābe, polisorbāts 80, nātrija hidroksīds, sālsskābe un ūdens injekcijām.
75

YERVOY ārējais izskats un iepakojums YERVOY koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir dzidrs vai viegli opalescējošs, bezkrāsains vai bāli dzeltens šķidrums, kas var saturēt nedaudz (dažas) daļiņas.

Tas ir pieejams iepakojumos ar vienu 10 ml stikla flakonu vai vienu 40 ml stikla flakonu.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija

Ražotājs Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Itālija

Swords Laboratories T/A Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics Cruiserath Road, Mulhuddart Dublin 15 Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Lietuva Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: +370 52 369140

България Bristol-Myers Squibb Kft. Teл.: + 359 800 12 400

Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Česká republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111
Danmark Bristol-Myers Squibb Tlf: + 45 45 93 05 06
Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: + 49 89 121 42-0
Eesti Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: +372 640 1030
Ελλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Τηλ: + 30 210 6074300

Magyarország Bristol-Myers Squibb Kft. Tel.: 36 1 9206 550
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61
Nederland Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222
Norge Bristol-Myers Squibb Norway Ltd Tlf: + 47 67 55 53 50
Österreich Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30

76

España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00
France Bristol-Myers Squibb SARL Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96
Hrvatska Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: +385 1 2078 508
Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: + 353 (0)1 483 3625
Ísland Bristol-Myers Squibb AB hjá Vistor hf. Sími: + 354 535 7000
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61
Κύπρος BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Τηλ: + 357 800 92666
Latvija Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: +371 67708347

Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666
Portugal Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00
România Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Slovenija Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: +386 1 2355 100
Slovenská republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 421 2 59298411
Suomi/Finland Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
Sverige Bristol-Myers Squibb AB Tel: + 46 8 704 71 00
United Kingdom Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: + 44 (0800) 731 1736

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:
Sagatavošana jāveic apmācītam personālam atbilstoši labas prakses noteikumiem, īpaši attiecībā uz aseptiku.
Devas aprēķināšana: Ipilimumaba monoterapija vai ipilimumabs kombinācijā ar nivolumabu: pacientam izrakstītā deva ir norādīta mg/kg. Pamatojoties uz šo izrakstīto devu, aprēķiniet kopējo ievadāmo devu. Lai pacientam ievadītu kopējo devu, var būt nepieciešams vairāk nekā viens YERVOY flakons.
 Katrā 10 ml YERVOY flakona koncentrātā ir 50 mg ipilimumaba; katrā 40 ml flakonā ir 200 mg ipilimumaba.
 Kopējā ipilimumaba deva mg = pacienta svars kg × izrakstītā deva mg/kg.
77

 YERVOY koncentrāta tilpums, lai sagatavotu devu (ml) = kopējā deva ml, izdalīta ar 5 (YERVOY koncentrāta stiprums ir 5 mg/ml).
Infūzijas sagatavošana: sagatavojot infūziju, rūpējieties, lai tiktu ievērota aseptiska tehnika.
YERVOY intravenozai lietošanai var izmantot:  bez atšķaidīšanas pēc zāļu pārnešanas infūzijas konteinerā ar piemērotu sterilu šļirci;
vai  pēc atšķaidīšanas līdz tilpumam, kas līdz 5 reizēm pārsniedz oriģinālo koncentrāta tilpumu
(līdz 4 daļām šķīdinātāja uz 1 daļu koncentrāta). Galīgai koncentrācijai jābūt diapazonā no 1 līdz 4 mg/ml. YERVOY koncentrāta atšķaidīšanai var izmantot:
 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām vai  50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu injekcijām.
1. SOLIS  Paturiet atbilstošu YERVOY flakonu skaitu istabas temperatūrā aptuveni 5 minūtes.  Pārbaudiet, vai YERVOY koncentrāts nesatur piemaisījumus vai nav mainījis krāsu. YERVOY
koncentrāts ir dzidrs vai viegli opalescējošs, bezkrāsains vai bāli dzeltens šķidrums, kas var saturēt nedaudz (dažas) daļiņas. Nelietojiet šķidrumu, ja tas ir mainījis krāsu vai tajā ir neparasti daudz daļiņu.  Atvelciet nepieciešamo YERVOY koncentrāta tilpumu, izmantojot piemērotu sterilu šļirci.
2. SOLIS  Pārnesiet koncentrātu sterilā stikla pudelē, kurā izveidots vakuums, vai i.v. maisā (PVH vai
ne-PVH).  Ja piemērojams, atšķaidiet ar nepieciešamo 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām
vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu injekcijām. Lai vienkāršotu sagatavošanu, koncentrātu var arī pārnest tieši iepriekš uzpildītā maisā, kas satur atbilstošu daudzumu 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīduma injekcijām. Uzmanīgi samaisiet infūziju, veicot manuāli rotējot.
Ievadīšana: YERVOY infūziju nedrīkst ievadīt intravenozas injekcijas vai bolus injekcijas veidā. Ievadiet YERVOY infūziju intravenozi 30 vai 90 minūšu laikā, atkarībā no devas.
YERVOY infūziju nedrīkst ievadīt vienlaicīgi vienā intravenozā sistēmā ar citiem līdzekļiem. Infūzijai izmantojiet atsevišķu infūzijas līniju.
Izmantojiet infūzijas komplektu un sistēmā integrētu sterilu, apirogēnu filtru ar zemu proteīnu saistīšanas spēju (poru izmērs no 0,2 μm līdz 1,2 μm)
YERVOY infūzija ir savietojama ar:  PVH infūzijas komplektiem,  poliētersulfona (no 0,2 μm līdz 1,2 μm) un neilona (0,2 μm) sistēmā integrētajiem filtriem.
Infūzijas beigās izskalojiet sistēmu ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu injekcijām.
Uzglabāšanas apstākļi un derīguma termiņš: Neatvērts flakons YERVOY jāuzglabā ledusskapī (2°C līdz 8°C). Uzglabāt flakonus oriģinālā iepakojumā, sargāt no gaismas. YERVOY nedrīkst sasaldēt.
Nelietot YERVOY pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz etiķetes un kastītes pēc EXP/Derīgs līdz. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
78

YERVOY infūzija No mikrobioloģiskā viedokļa zāles pēc atvēršanas nekavējoties jāievada infūzijas veidā vai jāatšķaida un jāievada infūzijas veidā. Neatšķaidīts vai atšķaidīts infūzijas šķīdums (diapazonā no 1 līdz 4 mg/ml) ķīmisko un fizikālo lietošanas stabilitāti saglabā 24 stundas, uzglabājot to istabas temperatūrā (20°C līdz 25°C) vai atdzesētā veidā (2°C līdz 8°C). Ja infūzijas šķīdums (neatšķaidīts vai atšķaidīts) netiek nekavējoties izmantots, tas jāizlieto 24 stundu laikā, ja to uzglabā atdzesētā veidā (2°C līdz 8°C) vai istabas temperatūrā (20°C līdz 25°C). Par citu uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs. Iznīcināšana: neuzglabājiet neizmantotu šķīdumu infūzijām, lai vēlāk to izmantotu vēlreiz. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
79