Xermelo

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Xermelo 250 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur telotristata etiprātu (telotristati etipratas), kas atbilst 250 mg etiltelotristata.
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra tablete satur 168 mg laktozes (bezūdens laktozes veidā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete.
Baltas līdz gandrīz baltas ovālas apvalkotas tabletes (garums aptuveni 17 mm, platums aptuveni 7,5 mm) ar iespiedumu "T-E" vienā pusē un "250" otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Xermelo indicēts karcinoīdā sindroma caurejas ārstēšanai kombinācijā ar somatostatīna analogu (SSA) terapiju pieaugušajiem, kuru stāvokli nevar pienācīgi kontrolēt ar SSA terapiju.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas Ieteicamā deva ir 250 mg trīs reizes dienā.
Pieejamie dati liecina, ka klīniska atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 nedēļu laikā kopš ārstēšanas uzsākšanas. Pacientiem, kuriem šajā laika posmā nerodas atbildes reakcija, ieteicams atkārtoti vērtēt ieguvumu no turpmākas terapijas.
Ņemot vērā novērotās izteiktās individuālās atšķirības, nevar izslēgt zāļu uzkrāšanos pacientu apakšgrupā ar karcinoīdo sindromu. Tāpēc lielāku devu lietošana nav ieteicama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Izlaistas devas Ja izlaista deva, pacientiem jālieto nākamā deva nākamajā plānotajā laikā. Pacienti nedrīkst lietot dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Gados vecāki pacienti (65 un vairāk gadi) Gados vecākiem pacientiem nav pieejami īpaši ieteikumi par devām (skatīt 5.2. apakšpunktu).
2

Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, kuriem nav nepieciešama dialīze, deva nav jāmaina (skatīt 5.2. apakšpunktu). Piesardzības nolūkā pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams kontrolēt samazinātas panesamības pazīmes.
Xermelo lietošana nav ieteicama pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, kuriem nepieciešama dialīze (eGFR <15 ml/min, kuriem nepieciešama dialīze), jo Xermelo efektivitāte un drošums šiem pacientiem nav noteikts.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A pakāpe pēc Child Pugh klasifikācijas) atkarībā no zāļu panesamības var būt nepieciešams samazināt devu līdz 250 mg divreiz dienā. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B pakāpe pēc Child Pugh klasifikācijas) atkarībā no zāļu panesamības var būt nepieciešams samazināt devu līdz 250 mg vienreiz dienā. Telotristatu nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C pakāpe pēc Child Pugh klasifikācijas), jo dati nav pieejami (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Telotristats nav paredzēts lietošanai pediatriskajā populācijā karcinoīdā sindroma indikācijai.
Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai Xermelo jālieto ēdienreižu laikā (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Paaugstināts aknu enzīmu līmenis Klīniskajos pētījumos novērots paaugstināts aknu enzīmu līmenis (skatīt 4.8. apakšpunktu). Atkarībā no klīniskajām indikācijām ieteicama aknu enzīmu laboratoriska uzraudzība pirms telotristata terapijas un tās laikā. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ieteicams pastāvīgi uzraudzīt nevēlamās blakusparādības un aknu darbības rādītāju pasliktināšanos. Pacientiem, kuriem rodas simptomi, kas liecina par aknu darbības traucējumiem, jāpārbauda aknu enzīmu līmenis, un, ja ir aizdomas par aknu bojājumu, telotristata lietošana jāpārtrauc. Terapiju ar telotristatu nedrīkst atsākt, ja vien aknu bojājumu nevar izskaidrot ar citu cēloni.
Aizcietējums Telotristats samazina vēdera izejas (VI) biežumu. Ziņots par aizcietējumu pacientiem, kuri lietojuši lielāku devu (500 mg). Jāvēro, vai pacientiem nerodas aizcietējuma pazīmes un simptomi. Ja rodas aizcietējums, atkārtoti jāvērtē telotristata un citu vienlaicīgi lietoto terapiju, kas ietekmē vēdera izeju, lietošana.
Depresīvi traucējumi Klīniskajos pētījumos ziņots, ka dažiem pacientiem, kuri lietojuši telotristatu vai placebo, bijusi depresija, nomākts garastāvoklis un samazināta interese. Cēloņsakarība starp depresīviem traucējumiem un telotristatu nav pierādīta. Pacientiem jāiesaka ziņot ārstiem par jebkādiem depresijas simptomiem, nomāktu garastāvokli un samazinātu interesi.
Laktozes nepanesība Xermelo kā palīgvielu satur bezūdens laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
3

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citu zāļu ietekme uz Xermelo Īslaicīgās darbības oktreotīds Īslaicīgās darbības oktreotīda un Xermelo vienlaicīga lietošana ievērojami samazināja etiltelotristata un aktīvā metabolīta telotristata sistēmisko iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Īslaicīgās darbības oktreotīds jāievada vismaz 30 minūtes pēc Xermelo lietošanas, ja ārstēšana ar īslaicīgās darbības oktreotīdu ir nepieciešama kombinācijā ar Xermelo.
Karboksilesterāzes (CES) inhibitori Loperamīds izraisīja <30% telotristata (aktīvā metabolīta) veidošanās samazinājumu in vitro (skatīt 5.2. apakšpunktu). 3. fāzes klīniskajos pētījumos telotristats parasti tika kombinēts ar loperamīdu, un netika novērots drošuma apdraudējums.
Xermelo ietekme uz citām zālēm CYP2B6 substrāti Telotristats in vitro inducēja CYP2B6 (skatīt 5.2. apakšpunktu). Xermelo vienlaicīga lietošana var samazināt zāļu, kuras ir CYP2B6 substrāti (piemēram, valproiskābes, bupropiona, sertralīna), efektivitāti, samazinot to kopējo sistēmisko iedarbību. Ieteicams kontrolēt, vai nav vērojama suboptimāla efektivitāte.
CYP3A4 substrāti Xermelo vienlaicīga lietošana var samazināt zāļu, kuras ir CYP3A4 substrāti (piemēram, midazolāma, everolima, sunitiniba, simvastatīna, etinilestradiola, amlodipīna, ciklosporīna u.c.), efektivitāti, samazinot to sistēmisko iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ieteicams kontrolēt, vai nav vērojama suboptimāla efektivitāte.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvajā vecumā Sievietēm reproduktīvajā vecumā, lietojot telotristatu, jāiesaka izmantot atbilstošas kontracepcijas metodes.
Grūtniecība Datu par telotristata lietošanu grūtniecēm nav. Pētījumos ar dzīvniekiem ir konstatēta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Xermelo nav ieteicams lietot grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvajā vecumā, kuras neizmanto kontracepcijas līdzekļus.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai etiltelotristats un tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Risku jaundzimušajiem vai zīdaiņiem nevar izslēgt. Telotristata lietošanas laikā pacientes nedrīkst barot bērnu ar krūti.
Fertilitāte Pētījumi par telotristata ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav veikti. Pētījumos ar dzīvniekiem telotristats neietekmēja fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Telotristats nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pēc telotristata lietošanas var rasties nogurums (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Biežākās ziņotās nevēlamās blakusparādības pacientiem, kuri lietojuši telotristatu, bija sāpes vēderā (26%), paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis (11%) un nogurums (10%). Parasti tās bija
4

vieglas vai vidēji smagas. Biežākā ziņotā nevēlamā blakusparādība, kuras dēļ tika pārtraukta telotristata lietošana, bija sāpes vēderā – 7,1% pacientu (5/70).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā 1. tabulā uzskaitītas nevēlamās blakusparādības, kas minētas apkopotajā drošuma datu kopā par 70 pacientiem ar karcinoīdo sindromu, kuri saņēma 250 mg etiltelotristata trīs reizes dienā kombinācijā ar SSA terapiju ar placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos. Nevēlamās blakusparādības minētas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma kategorijā nevēlamās blakusparādības minētas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Klīniskajos pētījumos ziņotās nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēmas

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

klase

Vielmaiņas un

Samazināta ēstgriba

uztures traucējumi

Nervu sistēmas

Galvassāpes

traucējumi

Kuņģa-zarnu trakta Sāpes vēderāa

Vēdera apjoma

Fekalomac

traucējumi

palielināšanās

Aizcietējums

Meteorisms

Aknu un/vai žults Paaugstināts

Paaugstināts alanīna

izvades sistēmas gamma

aminotransferāzes (AlAT)

traucējumi

glumatiltransferāzes līmenis,

līmenisb

paaugstināts aspartāta

aminotransferāzes (AsAT)

līmenis,

paaugstināts sārmainās

fosfatāzes (SF) līmenis

Vispārēji

Nogurums

Perifēriska tūska

traucējumi un

Drudzis

reakcijas

ievadīšanas vietā

a Sāpes vēderā (ieskaitot sāpes vēdera augšdaļā un apakšdaļā)

b Paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis (iekļaujot tādus vēlamos terminus kā paaugstināts

gamma glutamiltransferāzes līmenis, gamma glutamiltransferāzes un aknu funkcionālo rādītāju

novirzes/ paaugstināts aknu enzīmu līmenis, kad bija paaugstināts gamma glutamiltransferāzes

līmenis).

c Fekalomu novēroja tikai klīniskajā pētījumā, lietojot 500 mg trīs reizes dienā (divreiz lielākā par

ieteicamo devā).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Paaugstināts aknu enzīmu līmenis Ziņots par paaugstinātu AlAT līmeni, kas >3 × pārsniedz normas augšējo robežu (NAR), vai par paaugstinātu SF līmeni, kas >2 pārsniedz NAR, pacientiem, kuri terapijā saņēmuši telotristatu; par lielāko daļu gadījumu ziņots, lietojot lielāku devu (500 mg). Šie gadījumi nav bijuši saistīti ar vienlaicīgi paaugstinātu kopējo bilirubīna līmeni serumā. Līmeņa paaugstināšanās lielā mērā bija atgriezeniska, pārtraucot zāļu lietošanu vai samazinot to, vai arī pacienti atveseļojās, turpinot ārstēšanu ar to pašu devu. Informāciju par paaugstināta aknu enzīmu līmeņa klīnisku kontrolēšanu skatīt 4.4. apakšpunktā.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Biežākā ziņotā nevēlamā blakusparādība pacientiem, kuri lietoja 250 mg etiltelotristata trīs reizes dienā, bija sāpes vēderā (25,7%; 18/70), salīdzinot ar placebo grupu (19,7%; 14/71). Vēdera apjoma

5

palielināšanos novēroja 7,1% pacientu (5/70), kuri saņēma 250 mg etiltelotristata trīs reizes dienā, un 4,2% pacientu placebo grupā (3/71). Meteorismu 250 mg etiltelotristata un placebo grupā novēroja attiecīgi 5,7% pacientu (4/70) un 1,4% pacientu (1/71). Lielākā daļa gadījumu bija viegli vai vidēji smagi, un to dēļ nebija jāierobežo pētījumā izmantotā ārstēšana. 5,7% pacientu (4/70) etiltelotristata 250 mg grupā un 4,2% pacientu (3/71) placebo grupā ziņoja par aizcietējumu. Vispārējā drošuma populācijā (239 pacienti) 3 pacientiem, kuri lietoja lielāku devu (500 mg), novēroja smagu aizcietējumu.
Ziņošana par iespējamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi Klīniskā pieredze ar telotristata pārdozēšanu cilvēkiem ir ierobežota. Veselām pētāmajām personām, kuras 1. fāzes pētījumā lietojušas vienreizēju 1 500 mg devu, ziņots par kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumiem, tai skaitā sliktu dūšu, caureju, sāpēm vēderā un vemšanu.
Ārstēšana pārdozēšanas gadījumā Ārstēšanai pārdozēšanas gadījumā jāietver vispārēja simptomātiska aprūpe.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Citi gremošanas traktu un vielmaiņu ietekmējošie līdzekļi: Dažādi gremošanas traktu un vielmaiņu ietekmējošie līdzekļi, ATĶ kods: A16AX15
Darbības mehānisms Gan priekšzāles (etiltelotristats), gan to aktīvais metabolīts (telotristats) ir L-triptofāna hidroksilāžu (TPH1 un TPH2, kas ir ātrumu ierobežojošie soļi serotonīna biosintēzes procesā) inhibitori. Serotonīnam ir kritiski svarīga loma vairāku nozīmīgu fizioloģisko procesu, tai skaitā gastrointestinālās sekrēcijas, peristaltikas, iekaisuma un maņu, regulācijā, un pacientiem ar karcionoīdo sindromu ir vērojama pārmērīga serotonīna sekrēcija. Inhibējot perifērisko TPH1, telotristats samazina serotonīna veidošanos, tādējādi mazinot ar karcinoīdo sindromu saistītos simptomus.
Farmakodinamiskā iedarbība 1. fāzes pētījumos, salīdzinot ar placebo, etiltelotristata lietošana veselām pētāmajām personām (devu diapazons: no 100 mg vienreiz dienā līdz 500 mg trīs reizes dienā) izraisīja statistiski nozīmīgu serotonīna koncentrācijas pilnasinīs un 24 stundu laikā ar urīnu izvadītās 5-hidroksiindoletiķskābes (u5-HIAA) daudzuma samazinājumu salīdzinājumā ar sākumstāvokli. Pacientiem ar karcinoīdo sindromu telotristats izraisīja u5-HIAA daudzuma samazinājumu (skatīt 3. tabulu par TELESTAR un sniegto informāciju par TELECAST). Abos 3. fāzes pētījumos, lietojot etiltelotristatu pa 250 mg trīs reizes dienā, tika novērots statistiski nozīmīgs u5-HIAA samazinājums, salīdzinot ar placebo.
Klīniskā efektivitāte un drošums Telotristata efektivitāte un drošums karcinoīdā sindroma ārstēšanā SSA terapiju saņemošiem pacientiem ar metastātiskiem neiroendokrīniem audzējiem pierādīts 12 nedēļas ilgā dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā, randomizētā, daudzcentru 3. fāzes pētījumā ar pieaugušiem pacientiem; pētījums ietvēra 36 nedēļas ilgu pētījuma pagarinājumu, kura laikā visi pacienti saņēma nemaskētu telotristata terapiju (pētījums TELESTAR).
6

Kopumā efektivitāti vērtēja 135 pacientiem. Vidējais vecums bija 64 gadi (diapazons no 37 līdz 88 gadiem); 52% bija vīrieši, un 90% bija balta ādas krāsa. Visiem pacientiem bija labi diferencēti metastātiski neiroendokrīni audzēji un karcinoīdais sindroms. Viņi saņēma SSA terapiju, un vēdera izejas reižu skaits dienā viņiem bija ≥4.
Pētījums ietvēra 12 nedēļu ilgu dubultmaskētās terapijas (DMT) periodu, kura laikā pacienti sākotnēji saņēma placebo (n=45), 250 mg etiltelotristata (n=45) vai lielāku devu (500 mg etiltelotristata; n=45) trīs reizes dienā. Šajā pētījumā pacientiem bija atļauts lietot glābšanas zāles (īslaicīgas darbības SSA terapiju) un pretcaurejas līdzekļus simptomātiskam atvieglojumam, taču DMT periodā viņiem bija jāsaņem ilgstošas darbības SSA terapija ar stabilām devām. Xermelo lietoja 15 minūšu laikā pirms vai 1 stundas laikā pēc ēšanas.

2. tabula. Vēdera izejas reakcija (pētījums TELESTAR) Raksturlielums

Placebo

Etiltelotristats 250 mg trīs reizes
dienā

Vēdera izejas (VI) reižu skaits dienā pētījuma sākumā

Pacientu skaits
Sākotnējā vidējā vērtība (SN)

45 5,2 (1,35)

45 6,1 (2,07)

Primārais mērķa kritērijs: vēdera izejas reižu skaita dienā izmaiņas 12 nedēļu laikā salīdzinājumā ar sākumstāvokli

Pacientu skaits
Vidējās izmaiņas 12 nedēļu laikā: vidējā vērtība (SN)

45 ˗0,6 (0,83)

45 ˗1,4 (1,37)

ANCOVAa

Mazāko

kvadrātu vidējā

---

starpība

97,5% TR atšķirībai

---

-0,6 -1,16, -0,06

p vērtība

---

0,01

Pacientu, kam ir noturīga reakcija, procentuālais daudzumsb

Pacientu skaits
Pacienti ar atbildes reakciju, n (%)

45 9 (20,0)

45 20 (44,4)c

VI = vēdera izeja; TR = ticamības robeža; SN = standartnovirze. a. Kovariācijas analīzē kā fiksētie efekti tika iekļauta stratifikācija pēc
ārstēšanas grupas un 5-HIAA urīnā randomizācijas laikā, bet kā fiksētais kovariāts - sākotnējais VI reižu skaits. b. Definē kā daļu no pacientiem ar atbildes reakciju, kam VI reižu skaits dienā ≥50% no dubultmaskētās ārstēšanas perioda laika samazinājies par ≥30%. c. p=0,01

Kad novēro pilnu telotristata efektu (pēdējo 6 DMT nedēļu laikā), tādu pētāmo personu ar atbildes reakciju īpatsvars, kurām VI reižu skaits samazinājies par 30%, bija 51% (23/45) 250 mg grupā un 22% (10/45) placebo grupā (post-hoc analīze).

Pētījuma 12 nedēļas ilgajā DMT periodā VI biežuma vidējo samazinājumu nedēļā telotristata grupā, salīdzinot ar placebo, novēroja jau pēc 3 nedēļām, un lielākais samazinājums bija vērojams pēdējo 6 DMT nedēļu laikā (skatīt 1. attēlu).

7

1. attēls. VI biežuma vidējās izmaiņas katrā pētījuma nedēļā dubultmaskētās terapijas periodā salīdzinājumā ar sākumstāvokli ārstēt paredzēto pacientu populācijā

Pacientu īpatsvars, kuri ziņoja par ikdienas VI biežuma samazinājumu, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli (vidēji 12 nedēļu laikā), bija:
- pacienti ar vidējo samazinājumu vismaz par 1 VI dienā: 66,7% (250 mg etiltelotristata) un 31,1% (placebo);
- pacienti ar vidējo samazinājumu vismaz par 1,5 VI dienā: 46,7% (250 mg etiltelotristata) un 20,0% (placebo);
- pacienti ar vidējo samazinājumu vismaz par 2 VI dienā: 33,3% (250 mg etiltelotristata) un 4,4% (placebo).

3. tabula. u5-HIAA izvadīšana pētījuma sākumā un 12. nedēļā (pētījums TELESTAR )

Raksturlielums

Placebo

Etiltelotristats 250 mg trīs reizes dienā

u5-HIAA izvadīšana Pacientu skaits

(mg/24 stundās)

Sākotnējā vidējā

pētījuma sākumā

vērtībaa (SN)

44 81,0 (161,01)

42 92,6 (114,90)

u5-HIAA

Pacientu skaits

28

32

izvadīšanas (mg/24 Procentuālās izmaiņas

stundās)

12. nedēļā: vidējā

14,4 (57,80)

-42,3 (41,96)

procentuālās

vērtība (SN)

izmaiņas no

Prognozējamās

pētījuma sākuma

atšķirības starp terapijas

---

līdz 12. nedēļai

veidiem (95% TR)b

-53,4 c (-69,32, -38,79)

TR = ticamības robeža; SN = standartnovirze; u5-HIAA = 5-hidroksiindoletiķskābe urīnā. a. Sākotnējie dati, pamatojoties uz visiem pacientiem, par kuriem bija dati pētījuma sākumā.

b. Statistiskā analīze veikta, izmantojot bloķētu 2 paraugu Vilkoksona Rank Sum statistikas testu

(van Elterena testu), stratificējot pēc u5-HIAA rādītāja randomizācijas laikā. TR vērtības bija balstītas uz Hodžesa-Lēmana saistītās starpības mediānas vērtību.

c. p<0,001

8

Starp ārstēšanas grupām nebija būtisku atšķirību, vērtējot tādus mērķa kritērijus kā pietvīkums un sāpes vēderā.
Post-hoc analīzē tika konstatēts, ka dienas vidējais īsas darbības SSA injekciju skaits, ko izmantoja glābšanas terapijā 12 nedēļas ilgajā DMT periodā, etiltelotristata 250 mg un placebo grupās bija attiecīgi 0,3 un 0,7.
Tika veikts iepriekš noteikts pacientu "izejas" interviju apakšpētījums, lai vērtētu simptomu samazinājuma nozīmīgumu un klīnisku lietderību 35 pacientiem. Maskētiem dalībniekiem tika uzdoti jautājumi, lūdzot viņiem sīkāk raksturot pētījuma laikā pieredzēto izmaiņu pakāpi. 12 pacienti bija “ļoti apmierināti”, un viņi visi lietoja telotristatu. Tādu pacientu īpatsvars, kuri bija “ļoti apmierināti”, bija 0/9 (0%) placebo grupā, 5/9 (56%) grupā, kurā lietoja etiltelotristatu pa 250 mg trīs reizes dienā, un 7/15 (47%) grupā, kurā lietoja lielāku etiltelotristata devu.
Kopumā 18 pacienti (13,2%) priekšlaicīgi izstājās no pētījuma DMT periodā: 7 pacienti placebo grupā, 3 pacienti etiltelotristata 250 mg grupā un 8 lielākas devas grupā. Noslēdzoties 12 nedēļas ilgajam DMT periodam, 115 pacienti (85,2%) iesaistījās 36 nedēļas ilgā nemaskētā pētījuma pagarinājuma periodā, kurā visiem pacientiem terapija tika titrēta, lai saņemta lielāku etiltelotristata devu (500 mg) trīs reizes dienā. Pēc tam pacienti iesaistījās pagarinājuma pētījumā (TELEPATH), lai vērtētu telotristata drošumu ilgtermiņā. Šajā pētījumā maksimālais zāļu lietošanas ilgums bija vairāk nekā 5 gadi.
Līdzīga plānojuma 3. fāzes pētījumā (TELECAST) efektivitāti kopumā vērtēja 76 pacientiem. Vidējais vecums bija 63 gadi (diapazons no 35 līdz 84 gadiem); 55% bija vīrieši, un 97% bija balta ādas krāsa. Visiem pacientiem bija labi diferencēti metastātiski neiroendokrīni audzēji ar karcinoīdo sindromu. Lielākajai daļai pacientu (92,1%) VI biežums bija mazāks par 4 reizēm dienā, un visi pacienti, izņemot 9, saņēma SSA terapiju.
Primārais mērķa kritērijs bija u5-HIAA procentuālās izmaiņas 12. nedēļā salīdzinājumā ar sākumstāvokli. Vidējais izvadītais u5-HIAA daudzums pētījuma sākumā bija 69,1 mg/24 stundās 250 mg grupā (n=17) un 84,8 mg/24 stundās placebo grupā (n=22). Izvadītā u5-HIAA daudzuma izmaiņas 12. nedēļā bija +97,7% placebo grupā un -33,2% 250 mg grupā.
Dienas vidējais VI reižu skaits pētījuma sākumā placebo grupā (n=25) un 250 mg grupā (n=25) bija attiecīgi 2,2 un 2,5. Dienas vidējā VI biežuma izmaiņas placebo un 250 mg grupā bija attiecīgi +0,1 un -0,5. Etiltelotristata 250 mg grupā salīdzinājumā ar placebo bija vērojams izkārnījumu konsistences uzlabojums, vērtējot pēc Bristoles izkārnījumu formas skalas. Etiltelotristata 250 mg grupā bija 40% pacientu (10/25) ar noturīgu atbildes reakciju (kā noteikts 2. tabulā), savukārt placebo grupā šādu pacientu īpatsvars bija 0% (0/26) (p=0,001).
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par telotristatu karcinoīdā sindroma ārstēšanai visās pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Etiltelotristata un tā aktīvā metabolīta farmakokinētika vērtēta veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar karcinoīdo sindromu.
Uzsūkšanās Pēc perorālas lietošanas veseliem brīvprātīgajiem etiltelotristats ātri uzsūcās un gandrīz pilnībā tika pārveidots aktīvajā metabolītā. Etiltelotristata maksimālā koncentrācija plazmā tika sasniegta 0,53 līdz 2,00 stundu laikā, bet aktīvā metabolīta maksimālā koncentrācija plazmā tika sasniegta 1,50 līdz 3,00 stundas pēc perorālas lietošanas. Pēc vienreizējas 500 mg etiltelotristata devas (divreiz pārsniedzot ieteicamo devu) tukšā dūšā veseliem indivīdiem etiltelotristata vidējā Cmax un AUC0-inf bija attiecīgi
9

4,4 ng/ml un 6,23 ng • hr/ml. Telotristata vidējais Cmax un AUC0-inf bija attiecīgi 610 ng/ml un 2320 ng • hr/ml.
Pacientiem ar karcinoīdo sindromu, kuri saņēma ilgstošas darbības SSA terapiju, arī bija vērojama etiltelotristata ātra pārveidošanās aktīvajā metabolītā. Vispārējā FK novērots augsts etiltlotristata un tā aktīvā metabolīta raksturlielumu mainīgums (% CV diapazons no 18% līdz 99%). Laikā no 24. līdz 48. nedēļai etiltelotristata un aktīvā metabolīta vidējie FK raksturlielumi saglabājās nemainīgi, kas liecina, ka līdzsvara stāvoklis tiek sasniegts pirms 24. nedēļas.
Uztura ietekme Uztura ietekmes pētījumā 500 mg etiltelotristata lietošana kopā ar maltīti, kurai bija augsts tauku saturs, izraisīja lielāku sākotnējā savienojuma kopējo iedarbību (Cmaks., AUC0-tpēd. un AUC0-∞ vērtības bija attiecīgi par 112%, 272% un 264% lielākas nekā tad, ja zāles lietoja tukšā dūšā), kā arī lielāku aktīvā metabolīta kopējo iedarbību (Cmaks., AUC0-tpēd. un AUC0-∞ vērtības bija attiecīgi par 47%, 32% un 33% lielākas nekā tad, ja zāles lietoja tukšā dūšā).
Izkliede > 99% etiltelotristata un tā aktīvā metabolīta saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām.
Biotransformācija Pēc perorālas lietošanas notiek etiltelotristata hidrolīze karboksilesterāžu ietekmē, un tas pārveidojas par aktīvo un galveno metabolītu. Vienīgais telotristata (aktīvā metabolīta) metabolīts, kura daudzums konsekventi bija > 10% no kopējā ar zālēm saistītā materiāla plazmā, bija telotristata oksidatīvais dekarboksilētais deaminētais metabolīts LP-951757. LP-951757 sistēmiskā iedarbība bija aptuveni 35% no telotristata (aktīvā metabolīta) sistēmiskās iedarbības masas līdzsvara pētījumā. LP-951757 bija farmakoloģiski neaktīvs pie TPH1 in vitro.
Mijiedarbība Citohromi CYP2B6 In vitro telotristats (aktīvais metabolīts) izraisīja koncentrācijas atkarīgu CYP2B6 mRNS līmeņa pieaugumu (>2 reizes pieaugumu un >20% no pozitīvās kontroles ar maksimāli novēroto efektu, kas līdzīgs pozitīvajai kontrolei), kas liecina par iespējamu CYP2B6 indukciju (skatīt 4.5. apakšpunktu).
CYP3A4 Etiltelotristats un tā aktīvais metabolīts sistemātiski nozīmīgās koncentrācijās neinducēja CYP3A4, pamatojoties uz in vitro atradēm. Etiltelotristata kā CYP3A4 induktora potenciāls netika novērtēts pie koncentrācijas, kas sagaidāma zarnu līmenī, jo tam ir zema šķīdība in vitro. In vitro etiltelotristats inhibēja CYP3A4, kas liecina par iespējamu mijiedarbību ar CYP3A4 substrātiem.
In vivo zāļu klīniskās mijiedarbības (ZKM) pētījumā ar midazolānu (jutīgs CYP3A4 substrāts) pēc vairāku etiltelotristata devu lietošanas bija būtiski samazināta vienlaicīgi lietota midazolāma sistēmiskā iedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pēc tam, kad 5 dienu garumā trīs reizes dienā bija lietoti 500 mg etiltelotristata (šī deva ir divas reizes lielāka par ieteikto), vienlaicīgi lietojot 3 mg midazolāma perorāli, midazolāma vidējās Cmax un AUC0-zem. vērtības bija attiecīgi par 25% un 48% zemākas nekā tad, ja midazolāmu lietoja vienu pašu. Attiecīgi par 34% un 48% zemākas bija arī aktīvā metabolīta 1’-hidroksimidazolāma vidējās Cmax un AUC0-zem. vērtības.
Citi CYP enzīmi Pamatojoties uz in vitro atradēm, nav paredzama klīniski nozīmīga mijiedarbība ar citiem citohroma P450 enzīmiem.
Karboksilesterāzes In vitro loperamīds (CES2 inhibitors) mēreni ietekmēja etiltelotristata metabolismu, samazinot telotristata veidošanos par <30% (skatīt 4.5. apakšpunktu). In vitro etiltelotristats inhibēja CES2, un IC50 bija aptuveni 6,4 μM.
10

Transporta proteīni
P-glikoproteīns (P-gp) un ar rezistenci pret vairākām zālēm saistītais proteīns 2 (MRP-2) In vitro etiltelotristats inhibēja P-gp, bet tā aktīvais metabolīts klīniski nozīmīgās koncentrācijās neradīja tādu efektu. Etiltelotristats inhibēja MRP2 mediēto transportu (98% inhibīcija). Īpašā KZM klīniskā pētījumā feksofenadīna (P-gp un MRP-2 substrāts) Cmax un AUC vērtības palielinājās par 16%, ja vienreizēju 180 mg lielu feksofenadīna devu perorāli lietoja vienlaicīgi ar 5 dienu garumā lietotu etiltelotristatu 500 mg devā trīs reizes dienā (divreiz pārsniedzot ieteicamo devu). Pamatojoties uz novēroto nelielo palielinājumu, klīniski nozīmīga mijiedarbība ar P-gp un MRP-2 substrātiem ir maz ticama.
Krūts vēža rezistences proteīns (BCRP) In vitro etiltelotristats inhibēja BCRP (IC50 = 20 µM), bet tā aktīvais metabolīts telotristats neuzrādīja nozīmīgu BCRP aktivitātes inhibīciju (IC50 > 30 µM). In vivo zāļu mijiedarbības potenciāls BCRP inhibīcijas rezultātā ir uzskatāms par zemu.
Citi transporta proteīni Pamatojoties uz in vitro atradēm, nav paredzama klīniski nozīmīga mijiedarbība ar citiem transporta proteīniem.
Īslaicīgas darbības oktreotīds Pētījumā, kurā veseliem brīvprātīgajiem vērtēja īslaicīgas darbības oktreotīda (3 devas pa 200 mikrogramiem, lietojot ar 8 stundu starplaiku) ietekmi uz vienreizējas Xermelo devas farmakokinētiku, tika konstatēts etiltelotristata un telotristata Cmax un AUC samazinājums attiecīgi par 83% un 81% (skatīt 4.5. apakšpunktu). 12 nedēļu ilgā dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā, randomizētā daudzcentru klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās pieauguši pacienti ar karcinoīdo sindromu, kuri saņēma ilgstošas darbības SSA terapiju, nenovēroja kopējās iedarbības samazināšanos.
Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā mijiedarbība Kuņģa skābes sekrēcijas inhibitori Telotristata etiprāta (Xermelo, telotristata etilhippurāta sāls) vienlaicīga lietošana ar kuņģa skābes sekrēcijas inhibitoriem (omeprazolu un famotidīnu) parādīja, ka etiltelotristata AUC palielinājās 2-3 reizes, bet aktīvā metabolīta (telotristata) AUC nemainījās. Tā kā etiltelotristats tiek ātri pārvērsts par tā aktīvo metabolītu, kas ir > 25 reizes aktīvāks nekā etiltelotristats, deva nav jāpielāgo, lietojot Xermelo kopā ar kuņģa skābes sekrēcijas inhibitoriem.
Eliminācija Pēc vienreizējas 500 mg lielas 14C-etiltelotristata devas lietošanas tika atgūti aptuveni 93% no devas. Lielākā daļa tika izvadīta ar fēcēm.
Pēc perorālas lietošanas tikai neliela daļa etiltelotristata un telotristata tiek izvadīta caur nierēm (no urīna tiek atgūts mazāk par 1% no lietotās devas). Pēc vienreizējas perorālas 250 mg lielas etiltelotristata devas veseliem brīvprātīgajiem, etiltelotristata koncentrācija urīnā bija tuvu kvantitatīvās noteikšanas robežai (<0,1 ng/ml) vai zem tās. Telotristata nieru klīrenss bija 0,126 l/h.
Veseliem brīvprātīgajiem etiltelotristata šķietamais eliminācijas pusperiods pēc vienreizējas 500 mg lielas 14C-etiltelotristata devas perorālas lietošanas bija aptuveni 0,6 stundas, bet aktīvā metabolīta pusperiods bija 5 stundas. Pēc 500 mg devas lietošanas trīs reizes dienā šķietamais terminālais pusperiods bija aptuveni 11 stundas.
Linearitāte/nelinearitāte Pacientiem, kuri lietoja devu 250 mg trīs reizes dienā, tika novērota neliela telotristata uzkrāšanās, un uzkrāšanās attiecības mediāna, pamatojoties uz AUC0-4h, bija 1,55 [minimāli 0,25; maksimāli 5,00; n=11; 12. nedēļa] ar izteiktām individuālajām atšķirībām (%CV = 72%). Pacientiem, kuri lietoja devu
11

500 mg trīs reizes dienā (divreiz pārsniedzot ieteicamo devu), tika novērota neliela telotristata uzkrāšanās, un uzkrāšanās attiecības mediāna, pamatojoties uz AUC0-4h, bija 1,095 [minimāli 0,274; maksimāli 11,46; n=16; 24. nedēļa] ar izteiktām individuālajām atšķirībām (%CV = 141,8%). Ņemot vērā novērotās izteiktās individuālās atšķirības, nevar izslēgt uzkrāšanos pacientu apakšgrupā ar KS.
Īpašas pacientu grupas Gados vecāki cilvēki Vecuma ietekme uz etiltelotristata un tā aktīvā metabolīta farmakokinētiku nav pilnībā izvērtēta. Īpašs pētījums ar gados vecākiem pacientiem nav veikts.
Nieru darbības traucējumi Tika veikts pētījums, lai izpētītu nieru darbības traucējumu ietekmi uz vienas 250 mg etiltelotristata devas farmakokinētiku. Šajā pētījumā tika iekļauti astoņi pacienti ar smagiem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, kuriem nav nepieciešama dialīze [eGFR ≤ 33 ml/min skrīningā un ≤40 ml/min dienā pirms devas ievadīšanas] un astoņi veseli pacienti vai pacienti ar viegliem nieru darbības traucējumiem [eGFR ≥88 ml/min skrīningā un ≥83 ml/min dienā pirms devas ievadīšanas]. Pacientiem ar smagiem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem tika novērots etiltelotristata Cmax palielinājums (1,3 reizes) un aktīvā metabolīta telotristata AUC un Cmax pieaugums (<1,52 reizes) salīdzinājumā ar veseliem pacientiem vai pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem. Galveno plazmas LP-778902 PK parametru mainīgums bija lielāks pacientiem ar smagiem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, CV% svārstījās no 53,3% Cmax līdz 77,3% AUC, salīdzinot ar 45,4% Cmax un 39,7% AUC veseliem pacientiem vai pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem.
Vienreizējas 250 mg devas lietošana bija labi panesama pacientiem ar smagiem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem.
Kopumā smagi vai vidēji smagi nieru nieru darbības traucējumi neizraisīja klīniski nozīmīgas izmaiņas PK profilā vai etiltelotristata un tā metabolīta telotristata drošumā. Tādēļ pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, kuriem nav nepieciešama dialīze, devas pielāgošana nav nepieciešama. Ņemot vērā novēroto lielo mainīgumu, piesardzības nolūkā pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams kontrolēt samazinātas panesamības pazīmes.
Nav pierādīta efektivitāte un drošums pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, kuriem nepieciešama dialīze (eGFR <15 ml/min/1,73 m², kuriem nepieciešama dialīze).
Aknu darbības traucējumi Aknu darbības traucējumu pētījumā, kas veikts, lietojot vienreizēju 500 mg devu, sākotnējā savienojuma un tā aktīvā metabolīta kopējā iedarbība (pamatojoties uz AUC0-tpēd.) bija lielāka pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (attiecīgi 2,3 un 2,4 reizes) un pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumi (attiecīgi 3,2 un 3,5 reizes), salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. Vienreizēja 500 mg deva bija labi panesama. Telotristatu nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jo dati nav pieejami.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Žurkām novērota zemāka serotonīna (5-HT) koncentrācija galvas smadzenēs, perorāli lietojot ≥1000 mg/kg telotristata etiprāta dienā. Lietojot jebkuru no pārbaudītajām etiltelotristata devām, 5HIAA koncentrācija galvas smadzenēs nemainījās. Tas atbilst aptuveni 14 reižu lielākai aktīvā metabolīta LP-778902 kopējai iedarbībai (kopējais AUC) nekā cilvēkiem, lietojot maksimālo cilvēkiem ieteicamo devu (MCID) 750 mg dienā.
12

26 nedēļas ilgā atkārtotu devu toksicitātes pētījumā ar žurkām tika noteikts, ka līmenis, pie kāda nenovēro nevēlamu iedarbību (NOAEL; No-Observed Adverse Effect Level), ir 50 mg/kg dienā. Tas atbilst aptuveni 0,4 reižu lielākai aktīvā metabolīta LP-778902 kopējai iedarbībai (kopējais AUC) nekā cilvēkiem, lietojot MCID 750 mg dienā. Lietojot devas 200 un 500 mg/kg dienā, novēroja kuņģa nesekretējošo un/vai sekretējošo daļu deģenerāciju vai nekrozi un/vai pastiprinātu proteīnu pilienu veidošanos sekretējošajās daļās. Šīs mikroskopiskās pārmaiņas kuņģa-zarnu traktā izzuda 4 nedēļas ilgajā atveseļošanās periodā. Šo gastrointestinālo atražu nozīmīgums cilvēkiem nav zināms.
Suņiem novēroja zemāku 5-HT un 5-HIAA koncentrāciju galvas smadzenēs, perorāli lietojot attiecīgi 200 mg/kg un 30 mg/kg telotristata etiprāta dienā. Tas atbilst aptuveni 21 reizi lielākai aktīvā metabolīta LP-778902 kopējai iedarbībai (kopējais AUC) nekā cilvēkiem, lietojot MCID 750 mg dienā. Pēc aktīvā metabolīta intravenozas ievadīšanas nenovēroja 5-HT un 5-HIAA koncentrācijas pazemināšanos galvas smadzenēs. Nav zināms, cik klīniski nozīmīga ir 5-HIAA koncentrācijas galvas smadzenēs pazemināšanās apvienojumā ar vienlaicīgu 5-HT koncentrācijas galvas smadzenēs pazemināšanos vai bez tās.
39 nedēļas ilgā atkārtotu devu toksicitātes pētījumā ar suņiem tika noteikts, ka NOAEL ir 300 mg/kg dienā. Klīniskās pazīmes, lietojot jebkuru devu, aprobežojās ar šķidru izkārnījumu biežuma pieaugumu. Tas atbilst aptuveni 20 reižu lielākai aktīvā metabolīta LP-778902 kopējai iedarbībai (kopējais AUC) nekā cilvēkiem, lietojot MCID 750 mg dienā.
Telotristata etiprāta kancerogēnais potenciāls tika pētīts transgēnām pelēm (26 nedēļas) un žurkām (104 nedēļas). Šie pētījumi apstiprināja, ka telotristats nepalielināja audzēju sastopamību gan sugās, gan dzimumos, lietojot devas, kas atbilst aptuveni 10 līdz 15 reizes un 2 līdz 4,5 reizes spēcīgākai iedarbībai attiecīgi pelēm un žurkām, salīdzinot ar prognozējamo iedarbību cilvēka organismā, ja lieto aktīvo metabolītu MCID.
Žurkām nebija vērojama nevēlama ietekme uz tēviņu vai mātīšu fertilitāti. Prenatālo attīstību žurkām un trušiem ietekmēja palielināta prenatālā mirstība (palielināts agrīnu un vēlīnu augļa uzsūkšanās gadījumu biežums), savukārt nevēlamu ietekmi uz postnatālo attīstību žurkām nekonstatēja. Parentālās/ maternālās/ prenatālās un postnatālās toksicitātes kontekstā NOAEL žurkām ir 500 mg/kg dienā, kas atbilst 3 līdz 4 reizes spēcīgākai aktīvā metabolīta LP-778902 iedarbībai, salīdzinot ar prognozējamo iedarbību cilvēka organismā (AUC0-24), ja lieto MCID. Trušiem maternālās un prenatālās toksicitātes kontekstā NOAEL ir 125 mg/kg dienā, kas atbilst 1,5 līdz 4 reizes spēcīgākai aktīvā metabolīta LP-778902 iedarbībai, salīdzinot ar prognozējamo iedarbību cilvēka organismā (AUC0-24), ja lieto MCID.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Bezūdens laktoze Hidroksipropilceluloze Kroskarmelozes nātrija sāls Magnija stearāts Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds
Apvalks Polivinilspirts (daļēji hidrolizēts) (E1203) Titāna dioksīds (E171) Makrogols 3350 (E1521) Talks (E553b)
6.2. Nesaderība
13

Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 48 mēneši 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs PVH/PHTFE/PVH/Al blisteris Blisteri ir iepakoti kartona kastītē. Iepakojumu lielums ir 90 un 180 tablešu. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6 Īpaši nosacījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Ipsen Pharma 65 quai Georges Gorse 92100 Boulogne-Billancourt Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1224/001 EU/1/17/1224/002
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2017. gada 18. septembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
14

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
15

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese BEAUFOUR IPSEN INDUSTRIE RUE ETHE VIRTON DREUX 28100 Francija B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Recepšu zāles. C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas. D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU
LIETOŠANU • Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
16

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
17

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
18

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS KARTONA IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xermelo 250 mg apvalkotās tabletes ethyltelotristatum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur telotristata etiprātu, kas atbilst 250 mg etiltelotristata.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 90 apvalkotās tabletes 180 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
19

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Ipsen Pharma 65 quai Georges Gorse 92100 Boulogne-Billancourt Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1224/001 EU/1/17/1224/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ xermelo
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods ar unikālu identifikatoru.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS - DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
20

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xermelo 250 mg apvalkotās tabletes ethyltelotristatum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Ipsen Pharma 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
21

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
22

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Xermelo 250 mg apvalkotās tabletes ethyltelotristatum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Xermelo un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Xermelo lietošanas 3. Kā lietot Xermelo 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Xermelo 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Xermelo un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Xermelo Šo zāļu aktīvā viela ir etiltelotristats.
Kādam nolūkam lieto Xermelo Šīs zāles lieto pieaugušajiem ar stāvokli, ko sauc par "karcinoīdo sindromu". Tas ir tad, kad audzējs, ko sauc par "neiroendokrīnu audzēju", izdala asinsritē vielu serotonīnu.
Ārsts šīs zāles izrakstīs, ja Jums caureja netiek pienācīgi kontrolēta ar citu zāļu, ko sauc par "somatostatīna analogiem" (lanreotīds vai oktreotīds), injekcijām. Lietojot Xermelo, Jums jāturpina veikt šīs citu zāļu injekcijas.
Kā darbojas Xermelo Kad audzējs asinsritē izdala pārāk daudz serotonīna, Jums var rasties caureja. Šīs zāles darbojas, samazinot audzēja veidotā serotonīna daudzumu. Tās mazinās caureju.
2. Kas Jums jāzina pirms Xermelo lietošanas
Nelietojiet Xermelo šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret telotristatu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Xermelo lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu: • ja Jums ir aknu darbības traucējumi. Tas nepieciešams tāpēc, ka šīs zāles nav pārbaudītas
pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Ārsts var lemt samazināt Jums lietojamo Xermelo dienas devu. Ārsts novēros arī Jūsu aknas; • ja Jums ir nieru slimība beigu stadijā vai Jums tiek veikta dialīze. Tas nepieciešams tāpēc, ka šīs zāles nav pārbaudītas pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, kuriem nepieciešama dialīze.
23

Pievērsiet uzmanību blakusparādībām Nekavējoties informējiet ārstu, ja pamanāt jebkuru no šādām pazīmēm vai simptomiem, kas liecina par iespējamiem aknu darbības traucējumiem: • slikta dūša vai vemšana (neizskaidrojama slikta dūša vai vemšana), patoloģiski tumšs urīns,
dzeltena ādas vai acu krāsa, sāpes vēdera labajā pusē augšdaļā. Ārsts veiks asinsanalīzes, lai pārbaudītu Jūsu aknas, un izlems, vai Jums jāturpina lietot šīs zāles.
Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu: • ja šo zāļu lietošanas laikā jūtat skumjas, nomāktību vai neizjūtat interesi vai patiku veikt parastās
aktivitātes; • ja Jums ir aizcietējuma pazīmes, jo telotristats samazina vēdera izejas biežumu.
Pārbaudes • Pirms šo zāļu lietošanas uzsākšanas un to lietošanas laikā ārsts Jums var veikt asinsanalīzes. To
dara, lai pārliecinātos par normālu aknu darbību.
Bērni un pusaudži Šīs zāles nav ieteicams lietot pacientiem vecumā līdz 18 gadiem. Tas ir tāpēc, ka zāles nav pārbaudītas šajā vecuma grupā.
Citas zāles un Xermelo Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas ir tāpēc, ka Xermelo var ietekmēt dažu citu zāļu darbību, vai citas zāles var ietekmēt Xermelo darbību. Tas var nozīmēt, ka ārstam jāmaina deva(-s), kādu(-as) Jūs lietojat. Jums jāinformē ārsts par visām zālēm. Tas attiecas uz: • zālēm caurejas ārstēšanai. Xermelo un šīs zāles samazina vēdera izejas biežumu un, lietotas kopā,
var izraisīt stipru aizcietējumu. Ārstam var nākties mainīt Jūsu zāļu devu; • zālēm epilepsijas ārstēšanai, piemēram, valproiskābi; • zālēm neiroendokrīnā audzēja ārstēšanai, piemēram, sunitinibu vai everolimu; • zālēm depresijas ārstēšanai, piemēram, bupropionu vai sertralīnu; • zālēm transplantāta atgrūšanas novēršanai, piemēram, ciklosporīnu; • zālēm holesterīna līmeņa pazemināšanai, piemēram, simvastatīnu; • perorālajiem kontracepcijas līdzekļiem, piemēram, etinilestradiolu; • zālēm paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai, piemēram, amlodipīnu; • oktreotīdu. Ja Jums nepieciešama ārstēšana ar oktreotīda subkutānajām injekcijām, Jums jāievada
tās vismaz 30 minūtes pēc Xermelo lietošanas.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Ja Jūs esat grūtniece vai ja Jums var iestāties grūtniecība, Jūs nedrīkstat lietot šīs zāles. Nav zināms, kā telotristats var ietekmēt bērnu. Sievietēm šo zāļu lietošanas laikā jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi. Xermelo lietošanas laikā nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo šīs zāles var nonākt bērna organismā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Telotristats var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus, lietot instrumentus vai apkalpot mehānismus. Ja jūtaties noguris, Jums pirms transportlīdzekļa vadīšanas, jebkādu instrumentu lietošanas vai mehānismu apkalpošanas jānogaida, līdz jūtaties labāk.
Xermelo satur laktozi Xermelo satur laktozi (cukura veids). Ja ārsts Jums ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
24

3. Kā lietot Xermelo
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz zāļu lietot Ieteicamā deva ir viena tablete (250 mg) trīs reizes dienā. Xermelo maksimālā deva ir 750 mg 24 stundu laikā. Jūsu ārsts izlems, cik ilgi Jums jālieto Xermelo. Ja Jums ir aknu darbības traucējumi, ārsts var lemt samazināt Xermelo dienas devu.
Šo zāļu lietošana • Vienmēr lietojiet šīs zāles ēdienreižu laikā vai kopā ar uzturu. • Lietojot Xermelo, Jums jāturpina veikt somatostatīna analogu (lanreotīda vai oktreotīda) injekcijas.
Ja esat lietojis Xermelo vairāk nekā noteikts Jums var būt slikta dūša vai vemšana, caureja vai sāpes vēderā. Konsultējieties ar ārstu. Paņemiet līdz zāļu iepakojumu.
Ja esat aizmirsis lietot Xermelo Ja esat aizmirsis lietot zāļu devu, lietojiet nākamo devu paredzētajā laikā, aizmirsto devu izlaižot. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jūs pārtraucat lietot Xermelo Nepārtrauciet lietot Xermelo, nekonsultējoties ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja Jums ir jebkuras no tālāk minētajām blakusparādībām, nekavējoties pastāstiet to ārstam: • slikta dūša vai vemšana, patoloģiski tumšs urīns, dzeltena ādas vai acu krāsa, sāpes vēdera labajā
pusē augšdaļā. Tās var būt aknu darbības traucējumu pazīmes. Par tiem var liecināt arī izmaiņas asinsanalīžu rezultātos, piemēram, paaugstināts aknu enzīmu līmenis: gamma glutamiltransferāzes līmenis (ļoti bieži, var būt vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem), transamināžu un sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs (bieži, var būt līdz 1 no 10 cilvēkiem).
Citas blakusparādības Ja Jums ir jebkuras no tālāk minētajām blakusparādībām, nekavējoties pastāstiet to ārstam, farmaceitam vai medmāsai: Ļoti biežas blakusparādības • Sāpes vēderā • Noguruma vai vājuma sajūta (nespēks)
Biežas blakusparādības • Meteorisms
25

• Drudzis • Galvassāpes • Aizcietējums • Uzpūties vēders • Samazināta ēstgriba • Pietūkums (šķidruma uzkrāšanās organismā) Retākas blakusparādības: • cieti izkārnījumi (fekaloma), Jums var rasties aizcietējums, ūdeņaina caureja, bāla āda (anēmija), slikta dūša, vemšana, svara zudums, muguras sāpes vai sāpes vēderā, īpaši pēc ēšanas vai pavājinātas šķidruma izvades (urinēšanas). Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas kāda no šīm blakusparādībām: • elpošanas problēmas, ātra sirdsdarbība, drudzis, nesaturēšana (nekontrolējama urinācija), apjukums, reibonis vai uzbudinājums. Ja Jums ir jebkura no iepriekš minētajām blakusparādībām, pastāstiet to ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Xermelo
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc „Derīgs līdz” vai "EXP". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Xermelo satur • Aktīvā viela ir etiltelotristats. Katra tablete satur telotristata etiprātu, kas atbilst 250 mg
etiltelotristata. • Citas sastāvdaļas ir bezūdens laktoze (skatīt 2. punktā, zem virsraksta "Xermelo satur laktozi"),
hidroksipropilceluloze, kroskarmelozes nātrija sāls, magnija stearāts, koloidāls silīcija dioksīds, polivinilspirts (daļēji hidrolizēts) (E1203), titāna dioksīds (E171), makrogols 3350 (E1521) un talks (E553b).
Xermelo ārējais izskats un iepakojums Baltas līdz gandrīz baltas, apvalkotas un ovālas formas tabletes. Katra tablete ir aptuveni 17 mm gara, aptuveni 7,5 mm plata, un tai ir iespiedums "T-E" vienā pusē un "250" otrā pusē. Tabletes iepakotas PVH/PHTFE/PVH/Al blisterī. Blisteri ir iepakoti kartona kastītē.
Iepakojumā ir 90 un 180 tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Ipsen Pharma
26

65 quai Georges Gorse 92100 Boulogne-Billancourt Francija

Ražotājs Beaufour Ipsen Industrie Rue Ethé Virton 28100 Dreux Francija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien, Luxembourg/Luxemburg Ipsen NV Guldensporenpark 87 B-9820 Merelbeke België /Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 - 9 - 243 96 00

Latvija Ipsen Pharma pārstāvniecība Latvijā Kalnciema iela 33-5 Rīga LV 1046 Tel: +371 67622233

България
Pharmaswiss EOOD 16, Troyanski Prohod Street Floor 3, Office 8, Lagera 1612 Sofia Teл: +359 28952 110

Lietuva Ipsen Pharma SAS Lietuvos filialas Narbuto g. 5, 08103 Vilnius Tel. + 370 700 33305

Česká republika Ipsen Pharma, o.s. Olbrachtova 2006/9, 140 00 Praha 4 Tel: + 420 242 481 821

Magyarország Ipsen Pharma SAS Magyarországi Kereskedelmi Képviselet Árbóc utca 6. H- 1133 Budapest Tel.: +36-1-555-5930

Danmark, Norge, Suomi/Finland, Sverige, Ísland Institut Produits Synthèse (IPSEN) AB Kista Science Tower Färögatan 33 SE- 164 51 Kista Sverige/Ruotsi/Svíþjóð Tlf/Puh/Tel/Sími: +46 8 451 60 00

Nederland Ipsen Farmaceutica B.V. Taurusavenue 33b 2132 LS Hoofddorp Tel: + 31 (0) 23 554 1600

Deutschland, Österreich Ipsen Pharma GmbH Willy-Brandt-Str. 3 D-76275 Ettlingen Tel.: +49 7243 184-80

Polska Ipsen Poland Sp. z o.o. Al. Jana Pawła II 29 00-867 Warszawa Tel.: + 48 (0) 22 653 68 00

Eesti CentralPharma Communications OÜ Selise 26 - 11 13522 Tallinn Estonia Telephone: +372 6015540

Portugal Ipsen Portugal - Produtos Farmacêuticos S.A. Alameda Fernão Lopes, n° 16a-1° Miraflores P-1495 - 190 Algés Portugal Tel: + 351 - 21 - 412 3550

27

Ελλάδα, Κύπρος, Malta Ipsen EΠΕ Αγ. Δημητρίοσ 63 Άλιμος GR-17456 Αθήνα Ελλάδα Τηλ: + 30 - 210 - 984 3324

România Ipsen Pharma Str. Grigore Alexandrescu nr. 59, clădirea HQ Victoriei, Sector 1, 010626, Bucureşti Tel: + 40 (021) 231 27 20

España Ipsen Pharma, S.A. Torre Realia, Plaza de Europa, 41-43 08908 L‟Hospitalet de Llobregat Barcelona Tel: + 34 - 936 - 858 100

Slovenija Pharmaswiss d.o.o. Brodišče 32 SI-1236 Trzin Tel: +386 1 236 47 00

France, Hrvatska Ipsen Pharma 65 quai Georges Gorse 92100 Boulogne-Billancourt France Tél: + 33 1 58 33 50 00

Slovenská republika Liek s.r.o. Hviezdoslavova 19 SK-90301 Senec Tel : +421 905 667 410

Ireland Ipsen Pharmaceuticals Ltd. Blanchardstown Industrial Park Blanchardstown IRL-Dublin 15 Tel: +353-1-809-8256

United Kingdom Ipsen Ltd. 190 Bath Road Slough, Berkshire SL1 3XE United Kingdom Tel: + 44 (0)1753 - 62 77 00

Italia Ipsen SpA Via del Bosco Rinnovato n. 6 Milanofiori Nord Palazzo U7 20090 Assago (Mi) Tel: + 39 - 02 - 39 22 41

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.

28