Xeristar

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Xeristar 30 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrā kapsulā ir 30 mg duloksetīna (Duloxetine), kas ir hidrohlorīda veidā.
Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību: katra kapsula var saturēt līdz 56 mg saharozes. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Zarnās šķīstošā cietā kapsula.
Necaurspīdīgs balts korpuss, uz kura uzdrukāts ‘30 mg’, un necaurspīdīgs zils vāciņš, uz kura uzdrukāts ‘9543’.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Depresijas ārstēšana. Diabētiskās perifēriskās neiropātijas izraisītu sāpju ārstēšana. Ģeneralizētas trauksmes ārstēšana.
Xeristar indicēts pieaugušajiem. Sīkāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas Depresija Sākumdeva un ieteicamā balstdeva ir 60 mg vienu reizi dienā kopā ar uzturu vai atsevišķi. Klīniskos pētījumos no drošuma viedokļa vērtētas par 60 mg lielākas dienas devas, maksimālā lietotā deva bijusi 120 mg dienā. Tomēr nav klīnisku pierādījumu par to, ka pacienti, kuriem ieteicamā sākumdeva nav iedarbīga, varētu gūt labumu no devas palielināšanas.
Terapeitisko atbildes reakciju parasti novēro pēc 2 – 4 ārstēšanas nedēļām.
Pēc antidepresīvās atbildes reakcijas nostiprināšanās ārstēšanu ieteicams turpināt vairākus mēnešus, lai izvairītos no recidīva. Pacientiem ar atbildes reakciju pret duloksetīnu un smagas depresijas recidīviem anamnēzē var apsvērt turpmāku ilgstošu ārstēšanu, lietojot 60 – 120 mg devu dienā.
Ģeneralizēta trauksme Pacientiem ar ģeneralizētu trauksmi ieteicamā sākumdeva ir 30 mg vienu reizi dienā neatkarīgi no ēdienreizēm. Pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju deva jāpalielina līdz 60 mg, kas ir parastā balstdeva vairumam pacientu. Pacientiem, kuriem papildus ir arī patoloģiska depresija, sākumdeva un balstdeva ir 60 mg vienu reizi dienā (skatīt arī ieteikumu par devām augstāk). Devu līdz 120 mg dienā efektivitāte ir pierādīta un izvērtēta no drošuma viedokļa klīniskajos pētījumos. Tāpēc pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju, lietojot 60 mg, var apsvērt devas
2

palielināšanu līdz 90 mg - 120 mg. Deva jāpalielina, ņemot vērā klīnisko atbildes reakciju un panesību. Pēc atbildes reakcijas stabilizācijas ārstēšanu ieteicams turpināt vairākus mēnešus, lai izvairītos no recidīva.
Diabētiskās perifēriskās neiropātijas izraisītas sāpes Sākumdeva un ieteicamā balstdeva ir 60 mg reizi dienā kopā ar uzturu vai atsevišķi. Klīniskos pētījumos no drošuma viedokļa ir vērtētas dienas devas, kuras pārsniedz 60 mg, un maksimālā lietotā deva ir bijusi 120 mg dienā, lietojot to vienādi dalītās devās. Dažādiem indivīdiem duloksetīna koncentrācija plazmā ir ļoti atšķirīga (skatīt 5.2. apakšpunktu), un tādēļ dažiem pacientiem, kuriem 60 mg deva nav iedarbīga, varētu būt jālieto lielāka deva.
Terapeitiskā atbildes reakcija ir jānovērtē pēc 2 ārstēšanas mēnešiem. Pacientiem ar nepietiekamu sākotnējo atbildi papildu atbildes reakcija vēlāk par šo laiku ir maz ticama.
Regulāri ir jānovērtē ārstēšanas efektivitāte (vismaz ik pēc trīs mēnešiem) (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Īpašas populācijas
Gados vecāki pacienti Ņemot vērā tikai vecumu, gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo. Tomēr, tāpat kā ar jebkurām zālēm, ārstējot gados vecākus pacientus, ir jāievēro piesardzība; īpaši tad, ja depresijas vai ģeneralizētas trauksmes gadījumā lieto Xeristar 120 mg dienā, par ko ir maz informācijas (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Xeristar nedrīkst lietot pacientiem ar aknu slimību, kas izraisījusi aknu darbības traucējumus (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 – 80 ml/min) deva nav jāpielāgo. Xeristar nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min; skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Duloksetīnu nedrīkst lietot depresijas ārstēšanai bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem sakarā ar šaubām par drošumu un efektivitāti (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktā).
Duloksetīna efektivitāte un drošums, 7 - 17 gadus veciem bērniem ārstējot ģeneralizētu trauksmi, nav noteikts. Jaunākie pieejamie dati ir aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā.
Duloksetīna drošums un efektivitāte, ārstējot diabētiskas perifēras neiropātijas izraisītas sāpes, nav pētīti. Dati nav pieejami.
Ārstēšanas pārtraukšana Jāizvairās no pēkšņas zāļu lietošanas pārtraukšanas. Pārtraucot ārstēšanu ar Xeristar, deva jāsamazina pakāpeniski vismaz vienas līdz divu nedēļu laikā, lai samazinātu lietošanas pārtraukšanas reakciju risku (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Ja pēc devas samazināšanas vai terapijas pārtraukšanas rodas neizturami simptomi, var apsvērt iepriekš parakstītās devas lietošanas atsākšanu. Pēc tam ārsts var turpināt samazināt devu, bet pakāpeniskāk.
Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai.
3

4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Xeristar lietošana vienlaikus ar neselektīviem neatgriezeniskiem monoamīnoksidāzes (MAO) inhibitoriem ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Aknu slimība, kas izraisījusi aknu darbības traucējumus (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Xeristar nedrīkst lietot kombinācijā ar fluvoksamīnu, ciprofloksacīnu vai enoksacīnu (t. i. spēcīgiem CYP1A2 inhibitoriem), jo šāda kombinācija izraisa duloksetīna plazmas koncentrācijas paaugstināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ārstēšanas ar Xeristar uzsākšana ir kontrindicēta pacientiem ar nekontrolētu hipertensiju, kas varētu pakļaut pacientus iespējamam hipertensīvās krīzes riskam (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Mānija un krampji Xeristar uzmanīgi lietojams pacientiem ar māniju anamnēzē vai bipolāru traucējumu un/vai krampju diagnozi.
Midriāze Duloksetīna lietošanas gadījumā novērota midriāze, tāpēc, parakstot Xeristar pacientiem ar paaugstinātu intraokulāro spiedienu vai tiem, kuriem ir akūtas šaura leņķa glaukomas risks, jāievēro piesardzība.
Asinsspiediens un sirdsdarbības ātrums Dažiem pacientiem duloksetīns izraisa asinsspiediena paaugstināšanos un klīniski nozīmīgu hipertensiju. Tas var būt saistīts ar duloksetīna noradrenerģisko iedarbību. Duloksetīna lietošanas laikā ir ziņots par hipertensīvās krīzes gadījumiem (īpaši pacientiem ar hipertensiju anamnēzē). Tāpēc pacientiem ar diagnosticētu hipertensiju un/vai citu sirds slimību ieteicams veikt asinsspiediena kontroli, īpaši terapijas pirmajā mēnesī. Duloksetīns uzmanīgi jālieto pacientiem, kuru stāvokli var pasliktināt paātrināta sirdsdarbība vai asinsspiediena paaugstināšanās. Jāuzmanās arī tad, ja duloksetīns tiek lietots kombinācijā ar zālēm, kuras var ietekmēt tā metabolismu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem duloksetīna lietošanas laikā tiek novērots pastāvīgi paaugstināts asinsspiediens, ir vai nu jāsamazina deva, vai arī pakāpeniski jāpārtrauc duloksetīna lietošana (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem ir nekontrolēta hipertensija, ārstēšanu ar duloksetīnu uzsākt nedrīkst (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kam tiek veikta haemodialīze (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min), paaugstinās duloksetīna koncentrācija plazmā. Par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem lasiet 4.3. apakšpunktā. Informāciju par pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru disfunkciju lasiet 4.2. apakšpunktā.
Serotonīna sindroms Tāpat kā ar citiem serotonīnerģiskiem līdzekļiem, lietojot duloksetīnu, var rasties serotonīna sindroms, potenciāli dzīvību apdraudošs stāvoklis, īpaši vienlaikus lietojot citus serotonīnerģiskus līdzekļus (to vidū SSAI, SNAI, tricikliskos antidepresantus vai triptānus), serotonīna metabolismu ietekmējošus līdzekļus, piemēram, MAO inhibitorus vai antipsihotiskus līdzekļus, vai citus dopamīna antagonistus, kas var ietekmēt serotonīnerģiskās neirālās pārvades sistēmas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktus).
Serotonīna sindroma simptomi var ietvert psihiskā stāvokļa pārmaiņas (piemēram, uzbudinājumu, halucinācijas, komu), veģetatīvās nervu sistēmas traucējumus (piemēram, tahikardiju, nestabilu
4

asinsspiedienu, hipertermiju), neiromuskulāras novirzes (piemēram, hiperrefleksiju, koordinācijas traucējumus) un/vai kuņģa-zarnu trakta simptomus (piemēram, sliktu dūšu, vemšanu, caureju).
Ja vienlaicīga duloksetīna un citu serotonīnerģisko līdzekļu, kuri var ietekmēt serotonīnerģiskās un/vai dopamīnerģiskās neirotransmiteru sistēmas, lietošana ir klīniski pamatota, ieteicama rūpīga pacientu uzraudzība, sevišķi, uzsākot ārstēšanos un palielinot devu.
Divšķautņu asinszāle Vienlaicīgas Xeristar un divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošu ārstniecības augu preparātu lietošanas gadījumā biežāk iespējamas blakusparādības.
Pašnāvība Depresija un ģeneralizēta trauksme: depresija ir saistīta ar pastiprinātām domām par pašnāvību, ļaunuma nodarīšanu sev vai pašnāvību (pašnāvnieciski gadījumi). Šis risks saglabājas līdz nozīmīgas remisijas sasniegšanai. Tā kā pastāv iespēja, ka ārstēšanas pirmajās nedēļās uzlabošanās nenotiek, pacienti ir pastiprināti jākontrolē līdz brīdim, kad ir novērojama uzlabošanās. Vispārīgā klīniskā pieredze liecina, ka atveseļošanās agrīnajās stadijās var palielināties pašnāvības risks.
Citi psihiskie stāvokļi, kuru ārstēšanai tiek izrakstīts Xeristar, arī var būt saistīti ar palielinātu pašnāvniecisku gadījumu risku. Turklāt, šie stāvokļi ir iespējami apvienojumā ar patoloģisku depresiju. Šī iemesla dēļ piesardzība, kura ir jāievēro, ārstējot pacientus ar depresiju, ir jāievēro arī, ārstējot pacientus ar citiem psihiskiem traucējumiem.
Pacientiem, kuriem ir bijuši pašnāvnieciski gadījumi, kā arī pacientiem, kuriem pirms terapijas uzsākšanas ir ievērojami pašnāvnieciska izturēšanās, ir lielāks pašnāvniecisku domu un pašnāvības mēģinājumu risks, un šie pacienti terapijas laikā ir rūpīgi jānovēro. Ar placebo kontrolētu klīnisko pētījumu par antidepresantu lietošanu psihisko traucējumu ārstēšanai rezultātu metaanalīze liecina, ka salīdzinājumā ar placebo, ārstējot ar antidepresantiem, pacientiem līdz 25 gadu vecumam ir lielāks pašnāvnieciskas uzvedības risks.
Duloksetīna terapijas laikā un uzreiz pēc ārstēšanas pārtraukšanas ir ziņots par pašnāvniecisku domu un pašnāvnieciskas izturēšanās gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Preparāta lietošanas laikā (īpaši terapijas sākumā vai pēc devas maiņas) jāveic rūpīga pacientu (jo īpaši augsta riska pacientu) uzraudzība. Pacienti un viņu aprūpētāji ir jābrīdina, ka ir pastāvīgi jāseko tam, vai nav novērojamas jebkādas negatīvas klīniskās izmaiņas, pašnāvnieciska uzvedība, domas par pašnāvību vai neparastas izmaiņas uzvedībā, kā arī nekavējoties jāvēršas pie speciālista gadījumos, kad šādi simptomi ir novērojami.
Diabētiskās perifēriskās neiropātijas izraisītas sāpes: tāpat kā citu līdzīgas iedarbības medikamentu (antidepresantu) lietošanas gadījumā, duloksetīna terapijas laikā un uzreiz pēc ārstēšanas pārtraukšanas ir ziņots par pašnāvniecisku domu un pašnāvnieciskas izturēšanās gadījumiem. Informāciju par riska faktoriem attiecībā uz pašnāvību skatīt augstāk. Ārstiem jāaicina pacienti ziņot par jebkādām depresīvām domām vai izjūtām.
Lietošana bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam Xeristar nedrīkst lietot bērnu un pusaudžu līdz 18 gadu vecumam ārstēšanai. Klīniskajos pētījumos ar antidepresantiem ārstētiem bērniem un pusaudžiem salīdzinājumā ar placebo grupu biežāk tika konstatēta pašnāvnieciska izturēšanās (pašnāvības mēģinājumi un domas par pašnāvību) un naidīgums (galvenokārt agresija, opozicionāra izturēšanās un dusmas). Ja klīniskas nepieciešamības dēļ tomēr tiek pieņemts lēmums par šādu terapiju, pacients rūpīgi jānovēro attiecībā uz suicīda simptomiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). Turklāt ilgtermiņā apkopotas drošuma informācijas saistībā ar bērnu un pusaudžu augšanu, nobriešanu, kā arī kognitīvo un ar uzvedību saistīto attīstību nav (skatīt 4.8. apakšpunktu).
5

Asiņošana Selektīvo serotonīna atpakaļsaistes inhibitoru (SSAI) un serotonīna/noradrenalīna atpakaļsaistes inhibitoru (SNAI), tostarp duloksetīna, lietošanas gadījumā saņemti ziņojumi par patoloģisku asiņošanu, piemēram, par ekhimozēm, purpuru un kuņģa-zarnu trakta asiņošanu. Pacientiem, kas lieto antikoagulantus un/vai zāles, kas, kā zināms, ietekmē trombocītu funkciju, (piemēram, NPL vai acetilsalicilskābe (ASS)), kā arī pacientiem ar zināmu noslieci uz asiņošanu ieteicams ievērot piesardzību.
Hiponatriēmija Xeristar lietošanas laikā ir aprakstīta hiponatriēmija, tostarp arī gadījumi, kad nātrija jonu koncentrācija serumā bijusi zemāka par 110 mmol/l. Hiponatriēmiju var izraisīt nepietiekamas antidiurētiskā hormona sekrēcijas sindroms jeb SIADH. Lielākā daļa hiponatriēmijas gadījumu aprakstīta gados vecākiem pacientiem, īpaši apvienojumā ar nesen bijušu vai esošu stāvokli, kas rada šķidruma līdzsvara traucējumu tendenci. Piesardzība jāievēro pacientiem ar palielinātu hiponatriēmijas risku, piemēram, gados vecākiem cilvēkiem, cirozes slimniekiem, dehidratētiem pacientiem vai ar diurētiskiem līdzekļiem ārstētiem pacientiem.
Ārstēšanas pārtraukšana Pārtraucot ārstēšanu, pārtraukšanas simptomi rodas bieži, īpaši tad, ja terapija tiek pārtraukta pēkšņi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos, pēkšņi pārtraucot ārstēšanu, blakusparādības radās aptuveni 45% ar Xeristar ārstēto pacientu un 23% pacientu, kas lietoja placebo. Pārtraukšanas simptomu risks pēc SSAI un SNAI lietošanas pārtraukšanas var būt atkarīgs no vairākiem faktoriem, tostarp no terapijas ilguma, lietotās devas un devas samazināšanas ātruma. Visbiežāk novērotās blakusparādības ir minētas 4.8 apakšpunktā. Kopumā šie simptomi ir viegli vai vidēji smagi, tomēr dažiem pacientiem tie var būt smagi. Simptomi parasti rodas dažu pirmo dienu laikā pēc terapijas pārtraukšanas, bet ļoti retos gadījumos par šādiem simptomiem ziņots pacientiem, kas nejauši izlaiduši devu. Kopumā šie simptomi ir pašierobežojoši un parasti izzūd 2 nedēļu laikā, lai gan dažiem cilvēkiem tie var saglabāties ilgāk (2 – 3 mēnešus vai ilgāk). Tādēļ, pārtraucot terapiju, duloksetīna devu ieteicams samazināt pakāpeniski, vismaz 2 nedēļu laikā, ņemot vērā pacienta vajadzības (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Ir maz informācijas par Xeristar 120 mg lietošanu gados vecākiem pacientiem ar depresiju un ģeneralizētu trauksmi. Tāpēc, lietojot maksimālo devu gados vecāku pacientu ārstēšanai, jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu
Akatīzija/psihomotors nemiers Duloksetīna lietošana ir saistīta ar akatīzijas, kam raksturīgs subjektīvi nepatīkams vai traucējošs nemiers un nepieciešamība kustēties, ko pavada nespēja mierīgi nosēdēt vai nostāvēt, rašanos. Šie simptomi visbiežāk rodas dažu pirmo terapijas nedēļu laikā. Pacientiem, kam rodas šie simptomi, devas palielināšana var radīt nelabvēlīgu ietekmi.
Duloksetīnu saturoši medikamenti Dažādām indikācijām (diabētiskās neiropātijas izraisītu sāpju, depresijas, ģeneralizētas trauksmes un stresa urīna nesaturēšanas ārstēšanai) duloksetīns tiek lietots ar atšķirīgiem nosaukumiem. Vienlaicīgi nav ieteicams lietot vairāk nekā vienu duloksetīnu saturošu medikamentu.
Hepatīts/palielināts aknu enzīmu līmenis Lietojot duloksetīnu, ziņots par aknu bojājuma gadījumiem, tostarp izteiktu aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos (> 10 reizes virs augšējās normas robežas), hepatītu un dzelti (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairumā gadījumu šie traucējumi radās pirmajos ārstēšanas mēnešos. Aknu bojājuma raksturs bija galvenokārt hepatocelulārs. Duloksetīns uzmanīgi jālieto pacientiem, kas tiek ārstēti ar citām aknu bojājumu izraisošām zālēm.
Seksuāla disfunkcija Selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (SSRI)/ serotonīna norepinefrīna atpakaļsaistes inhibitori (SNRI) var izraisīt seksuālās disfunkcijas simptomus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir ziņots par ilgstošu seksuālo disfunkciju, kuras simptomi ir saglabājušies pat pēc SSRI/SNRI lietošanas pārtraukšanas.
6

Saharoze Xeristar zarnās šķīstošās cietās kapsulas satur saharozi. Pacienti ar reti sastopamiem pārmantotiem fruktozes panesamības traucējumiem, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharozes-izomaltāzes nepietiekamību nedrīkst lietot šīs zāles.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Monoamīnoksidāzes (MAO) inhibitori: serotonīna sindroma riska dēļ duloksetīnu nedrīkst lietot kombinācijā ar neselektīviem neatgriezeniskiem monoamīnoksidāzes (MAO) inhibitoriem, kā arī vismaz 14 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar MAO inhibitoriem. Ņemot vērā duloksetīna pusperiodu, jānogaida vismaz 5 dienas pēc Xeristar lietošanas pārtraukšanas, līdz var sākt lietot MAO inhibitoru (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vienlaicīga Xeristar lietošana ar selektīviem atgriezeniskiem MAO inhibitoriem, piemēram, moklobemīdu, nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Antibiotika linezolīds ir atgriezenisks, neselektīvs MAO inhibitors un to nedrīkst lietot pacienti, kas tiek ārstēti ar Xeristar (skatīt 4.4. apakšpunktu).
CYP 1A2 inhibitori: CYP1A2 ir iesaistīts duloksetīna metabolismā, tāpēc vienlaicīga duloksetīna lietošana ar spēcīgiem CYP1A2 inhibitoriem izraisīs duloksetīna koncentrācijas paaugstināšanos. Fluvoksamīns (100 mg reizi dienā), spēcīgs CYP1A2 inhibitors, samazināja šķietamo duloksetīna plazmas klīrensu par aptuveni 77% un palielināja AUCo-t 6 reizes. Tāpēc Xeristar nedrīkst lietot kombinācijā ar spēcīgiem CYP1A2 inhibitoriem, tādiem kā fluvoksamīns (skatīt 4.3. apakšpunktu).
CNS ietekmējošas zāles: duloksetīna lietošanas risks kombinācijā ar citām CNS ietekmējošām zālēm nav sistemātiski pētīts, izņemot šajā apakšpunktā aprakstītos gadījumus. Tātad ieteicams ievērot piesardzību, lietojot Xeristar kombinācijā ar citiem centrālas darbības zāļu līdzekļiem vai vielām, tostarp alkoholu un sedatīviem zāļu līdzekļiem (piemēram, benzodiazepīniem, morfīnmimētiskiem līdzekļiem, antipsihotiskiem līdzekļiem, fenobarbitālu, sedatīviem prethistamīna līdzekļiem).
Serotonīnerģiski līdzekļi: retos gadījumos pacientiem, kas lieto SSAI/SNAI vienlaikus ar serotonīnerģiskām zālēm, novērots serotonīna sindroms. Ieteicams ievērot piesardzību, lietojot Xeristar vienlaikus ar serotonīnerģiskām zālēm, tādām kā SSAI, SNAI, tricikliskajiem antidepresantiem, piemēram, klomipramīnu vai amitriptilīnu, MAO inhibitoriem, piemēram, moklobemīdu vai linezolīdu, divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) vai triptāniem, tramadolu, petidīnu un triptofānu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Duloksetīna ietekme uz citām zālēm CYP1A2 metabolizētas zāles: teofilīna, CYP1A2 substrāta, farmakokinētiku vienlaicīga lietošana ar duloksetīnu (60 mg divreiz dienā) nozīmīgi neietekmēja.
CYP2D6 metabolizētas zāles: duloksetīns ir vidēji stiprs CYP2D6 inhibitors. Lietojot duloksetīna devu 60 mg divas reizes dienā kopā ar vienu dezipramīna (CYP2D6 substrāts) devu, dezipramīna AUC palielinājās trīs reizes. Vienlaicīga duloksetīna (40 mg divreiz dienā) lietošana palielina tolterodīna (2 mg divreiz dienā) līdzsvara stāvokļa AUC par 71%, bet neietekmē tā 5-hidroksilmetabolīta farmakokinētiku, un deva nav jāpielāgo. Jāievēro piesardzība, kad Xeristar tiek lietots vienlaikus ar zāļu līdzekļiem, ko metabolizē galvenokārt CYP2D6 (risperidons, tricikliskie antidepresanti, kā piemēram nortriptilīns, amitriptilīns un imipramīns, īpaši tad, ja tiem ir šaurs terapeitiskais indekss (piemēram, flekainīds, propafenons un metoprolols)).
Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi un citi steroīdie līdzekļi: in vitro pētījumu rezultāti liecina, ka duloksetīns neierosina CYP3A katalītisko aktivitāti. Specifiski in vivo zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti.
Antikoagulanti un antiagreganti: jāuzmanās, lietojot duloksetīnu kombinācijā ar perorāli lietojamiem antikoagulantiem vai antiagregantiem, jo ir palielināta asiņošanas iespējamība farmakodinamiskas
7

mijiedarbības dēļ. Turklāt, lietojot duloksetīnu ar varfarīnu ārstētiem pacientiem, ir ziņots par palielinātu starptautisko standartizēto koeficientu (INR). Tomēr vienlaikus duloksetīna un varfarīna lietošana stabilas zāļu koncentrācijas gadījumā veseliem brīvprātīgajiem klīniskās farmakoloģijas pētījuma ietvaros neizraisīja klīniski nozīmīgas INR pārmaiņas, salīdzinot ar pētījuma sākumu, vai Rvai S-varfarīna farmakokinētikas pārmaiņas.
Citu zāļu ietekme uz duloksetīnu Antacīdie līdzekļi un H2 antagonisti: duloksetīna lietošana vienlaikus ar alumīniju un magniju saturošiem antacīdiem līdzekļiem vai ar famotidīnu nozīmīgi neietekmēja ne duloksetīna uzsūkšanās ātrumu, ne apjomu pēc 40 mg perorālas devas lietošanas.
CYP1A2 induktori: populācijas farmakokinētikas analīzes liecina, ka smēķētājiem ir par gandrīz 50% zemāka duloksetīna koncentrācija plazmā nekā nesmēķētājiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Fertilitāte Duloksetīns nav ietekmējis vīriešu fertilitāti, un ietekme uz sieviešu fertilitāti ir novērota tikai devās kas toksiskas mātei.
Grūtniecība Nav piemērotu datu par duloksetīna lietošanu grūtniecēm. Pētījumi dzīvniekiem liecina par reproduktīvu toksicitāti, ja duloksetīna sistēmiskais līmenis (AUC) ir mazāks nekā maksimālā klīniskā iedarbība (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.
Epidemioloģiski dati liecina, ka SSAI lietošana grūtniecības laikā, īpaši vēlīnā periodā, var palielināt persistējošas pulmonālas hipertensijas (persistent pulmonary hypertension in the newborn; PPHN) risku jaundzimušajiem. Lai gan pētījumos nav pētīta PPHN saistība ar ārstēšanu ar SNAI, šo iespējamo duloksetīna radīto risku nevar izslēgt, ņemot vērā radniecīgo darbības mehānismu (serotonīna atpakaļsaistes inhibīcija).
Tāpat kā citu serotonīnerģisko zāļu lietošanas gadījumā, ja māte neilgi pirms dzemdībām lietojusi duloksetīnu, jaundzimušajam iespējami zāļu lietošanas pārtraukšanas izraisīti simptomi. Ar duloksetīnu novērotie lietošanas pārtraukšanas simptomi var būt hipotonija, trīce, nervozitāte, ēdināšanas grūtības , respiratorais distress un krampji. Vairums gadījumu radušies vai nu tūlīt pēc dzimšanas, vai dažas dienas pēc dzimšanas.
Xeristar grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais guvums attaisno iespējamo risku auglim. Sievietei jāiesaka informēt ārstu, ja terapijas laikā viņai iestājas grūtniecība vai viņa plāno grūtniecību.
Barošana ar krūti Duloksetīns ļoti vāji izdalās mātes pienā cilvēkam (balstoties uz pētījumu ar 6 pacientēm laktācijas periodā, kuras nebaroja bērnu ar krūti). Aprēķinātā dienas deva zīdaiņiem mg/kg veidā ir aptuveni 0,14% no mātes devas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Duloksetīna drošums zīdaiņiem nav zināms, tādēļ Xeristar lietošana zīdīšanas periodā nav ieteicama.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Xeristar var izraisīt sedāciju un reiboni. Pacienti jābrīdina, ka gadījumā, ja viņiem rodas sedācija vai reibonis, viņiem jāizvairās no potenciāli bīstamu uzdevumu veikšanas (piem., automašīnas vadīšanas vai iekārtu apkalpošanas).
8

4.8. Nevēlamās blakusparādības
a. Drošuma profila apkopojums Visbiežāk ar Xeristar ārstētajiem pacientiem ar depresiju novērotās blakusparādības bija slikta dūša, galvassāpes, sausa mute, miegainība un reibonis. Tomēr vairums bieži novēroto blakusparādību bija viegli vai vidēji smagi izteiktas, tās parasti sākās ārstēšanas sākumā un vairumā gadījumu ārstēšanas gaitā mazinājās

b. Nevēlamo blakusparādību apkopojuma tabula 1. tabulā norādītas nevēlamas blakusparādības, kas novērotas atbilstoši spontāniem ziņojumiem un ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos.
1. tabula: Blakusparādības Biežuma kategorijas: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (no ≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000). Katrā biežuma kategorijā blakusparādības uzskaitītas to nopietnības pakāpes samazinājuma secībā.

Ļoti bieži Infekcijas un infestācijas

Bieži

Imūnās sistēmas traucējumi

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Vielmaiņas un uztures traucējumi Samazināta ēstgriba

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs Uzbudinājums Samazināta dzimumtieksme Trauksme Patoloģisks orgasms
Patoloģiski sapņi

Retāk

Reti

Laringīts

Anafilaktiska reakcija Paaugstinātas jutības reakcijas

Hipotireoze

Hiperglikēmija

DehidratācijaHip

(īpaši ziņots diabēta onatriēmija

pacientiem)

SIADH6

Domas par pašnāvību 5, 7 Miega traucējumi Bruksisms
Dezorientācija Apātija

Pašnāvnieciska uzvedība 5, 7
Mānija Halucinācijas Agresija un dusmas4

Ļoti reti

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Reibonis

Miegainība

Letarģija

Trīce

Parestēzijas

Acu bojājumi

Miokloniski
krampji Akatīzija7 Nervozitāte Uzmanības traucējumi Garšas sajūtas traucējumi Diskinēzija Nemierīgo kāju sindroms
Slikta miega
kvalitāte

Serotonīna sindroms 6 Krampji1
Psihomotors nemiers 6
Ekstrapiramidāli simptomi

9

Redzes

Midriāze

miglošanās

Redzes traucējumi

Ausu un labirinta bojājumi

Troksnis ausīs1 Vertigo

Sāpes ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves

Tahikardija

Supraventikulāra

aritmija,

galvenokārt

priekškambaru

mirdzēšana

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Asinsspiediena Samaņas zudums2 paaugstināšanās3 Hipertensija3,7

Pietvīkums

Ortostatiska hipotensija2

Perifēra salšanas

sajūta

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Žāvāšanās

Rīkles

aizžņaugšanas

sajūta

Deguna asiņošana

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša Sausa mute

Aizcietējums Caureja

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana7

Sāpes vēderā

Gastroenterīts

Vemšana

Atraugas

Dispepsija

Gastrīts

Meteorisms

Disfāgija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Hepatīts3

Paaugstināts aknu

enzīmu līmenis

(ALAT, ASAT,

sārmainā fosfatāze)

Akūts aknu

bojājums

Ādas un zemādas audu bojājumi

Pastiprināta

Svīšana naktī

svīšana

Nātrene

Izsitumi

Kontaktdermatīts

Auksti sviedri

Fotosensitivitātes

reakcijas

Pastiprināta

tendence uz zilumu

veidošanos

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Skeleta-muskuļu Muskuļu

sāpes

saspringums

Muskuļu spazmas Muskuļu

raustīšanās

Glaukoma
Hipertensīvā krīze3,6
Intersticiāla plaušu slimība10 Eozinofilā pneimonija6 Stomatīts Svaigu asiņu piejaukums izkārnījumiem Slikta elpa Mikroskopiskais kolīts9 Aknu mazspēja6 Dzelte6
StīvensaDžonsona sindroms6 Angioneirotiska tūska6
Trizms

Ādas vaskulīts

10

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Dizūrija

Urīna aizture

Pollakiūrija

Apgrūtināta

urinēšana

Niktūrija

Poliūrija

Pavājināta urīna

plūsma

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Erektila

Ginekoloģiska

disfunkcija

asiņošana

Ejakulācijas

Menstruālā cikla

traucējumi

traucējumi

Aizkavēta

Seksuāla

ejakulācija

disfunkcija

Sāpes sēkliniekos

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Kritieni8

Sāpes krūtīs7

Nespēks

Slikta pašsajūta

Aukstuma sajūta

Slāpes

Drebuļi

Savārgums

Karstuma sajūta

Grūtības staigāt

Izmeklējumi

Samazināta

Palielināta ķermeņa

ķermeņa masa

masa

Paaugstināts

kreatinīna

fosfokināzes

līmenis asinīs

Paaugstināts kālija

līmenis asinīs

Reti Izmainīts urīna aromāts
Menopauzes simptomi Galaktoreja Hiperprolaktinē mija
Paaugstināts holesterīna līmenis asinīs

Ļoti reti

1 Par krampjiem un trokšņiem ausīs ziņots arī pēc ārstēšanas pārtraukšanas. 2 Ziņots par ortostatiskas hipotensijas un sinkopes gadījumiem, īpaši ārstēšanas sākumā. 3 Skatīt 4.4. apakšpunktu. 4 Par agresijas un dusmu gadījumiem īpaši ziņots ārstēšanas sākumā vai pēc ārstēšanas pārtraukšanas. 5 Par pašnāvniecisku domu un pašnāvnieciskas uzvedības gadījumiem ziņots duloksetīna terapijas
laikā vai neilgi pēc ārstēšanas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). 6 Aprēķinātais biežums pēcreģistrācijas uzraudzības periodā ziņotajām blakusparādībām. Nav novērota
ar placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos. 7 No placebo statistiski nozīmīgi neatšķiras. 8 Kritieni biežāk novēroti gados vecākiem pacientiem (vecums ≥65 gadi). 9 Biežums ir pamatots ar visiem klīniskā pētījuma datiem. 10Aprēķinātais biežums pamatojoties uz placebo kontrolētiem klīniskiem pētījumiem.

c. Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Duloksetīna lietošanas pārtraukšana (īpaši pēkšņa) bieži izraisa pārtraukšanas simptomus. Visbiežāk novērotās reakcijas ir reibonis, jušanas traucējumi (tostarp parestēzijas vai elektriskās strāvas triecieniem līdzīgas sajūtas, īpaši galvā), miega traucējumi (tostarp bezmiegs un intensīvi sapņi), nogurums, miegainība, uzbudinājums vai trauksme, slikta dūša un/vai vemšana, trīce, galvassāpes, muskuļu sāpes, aizkaitināmība, caureja, hiperhidroze un reibonis.

11

Kopumā, pārtraucot lietot SSAI un SNAI, šīs reakcijas ir vieglas vai vidēji smagas un pašierobežojošas, tomēr dažiem pacientiem tās var būt smagas un/vai ilgstošas. Tādēļ, ja ārstēšana ar duloksetīnu nav vairāk nepieciešama, ieteicams terapiju pārtraukt, pakāpeniski samazinot devu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Trīs klīnisko pētījumu par duloksetīna lietošanu pacientiem ar diabētiskās neiropātijas izraisītām sāpēm 12 nedēļu akūtā fāzē duloksetīna grupas pacientiem, salīdzinot ar placebo grupu, tika novērota neliela, taču statistiski nozīmīga glikozes daudzuma palielināšanās asinīs. HbA1c bija stabils gan ar duloksetīnu, gan ar placebo ārstētiem pacientiem. Šo pētījumu pagarinājuma fāzē, kas ilga līdz 52 nedēļām, konstatēja HbA1c pieaugumu gan duloksetīna, gan standarta terapijas grupās, bet duloksetīna lietotāju grupā vidējais pieaugums bija par 0,3% lielāks. Konstatēja arī nelielu glikozes līmeņa pieaugumu tukšā dūšā un kopējā holesterīna pieaugumu ar duloksetīnu ārstētiem pacientiem, bet standarta terapijas grupā laboratoriskās analīzes liecināja par nelielu šo raksturlielumu samazinājumu.
Pēc sirdsdarbības ātruma koriģētais QT intervāls ar duloksetīnu ārstētiem pacientiem neatšķīrās no tā, kas novērots ar placebo ārstētiem pacientiem. Ar duloksetīnu un placebo ārstētiem pacientiem netika novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības QT, PR, QRS un QTcB rādītājos.
d. Pediatriskā populācija Klīniskajos pētījumos ar duloksetīnu tika ārstēti 509 bērni 7 - 17 gadu vecumā, kuriem bija klīniska depresija, un 241 bērns, kam 7 - 17 gadu vecumā bija ģeneralizēta trauksme. Parasti bērniem un pusaudžiem duloksetīna izraisītās nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas tām, kādas novērotas pieaugušajiem.
467bērniem, kuri klīniskajos pētījumos sākotnēji tika randomizēti duloksetīna lietošanai, pēc 10 nedēļām ķermeņa masa bija samazinājusies vidēji par 0,1 kg salīdzinājumā ar palielināšanos par vidēji 0,9 kg pacientiem (n = 353), kuri bija saņēmuši placebo. Pēc tam četrus līdz sešus mēnešus ilgajā pētījuma pagarinājumā pacientu vidējā tendence bija atgūt sākotnējās ķermeņa masas paredzamās procentīles, pamatojoties uz datiem par populācijas vecumu un dzimuma piederību.
Līdz deviņus mēnešus ilgos pētījumos ar duloksetīnu ārstētajiem bērniem ir novērota auguma garuma procentīles samazināšanās vidēji par 1% (samazināšanās par 2% 7 - 11 gadus veciem bērniem un palielināšanās par 0,3% 12 - 17 gadus veciem pusaudžiem (skatīt 4.4. apakšpunktu)).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ziņots par pārdozēšanas gadījumiem, lietojot duloksetīnu vienu pašu vai kombinācijā ar citām zālēm, duloksetīna devai sasniedzot 5400 mg. Ir ziņots par dažiem letāliem gadījumiem, galvenokārt jauktas pārdozēšanas gadījumā, bet arī tikai ar duloksetīna devu aptuveni 1000 mg. Pārdozēšanas pazīmes un simptomi (duloksetīns viens pats vai kombinācijā ar citām zālēm) ir miegainība, koma, serotonīna sindroms, krampji, vemšana un tahikardija.
Duloksetīnam nav zināma specifiska antidota, bet, ja rodas serotonīna sindroms, var apsvērt specifisku terapiju (piemēram, ar ciproheptadīnu un/vai temperatūras kontroli). Jānodrošina elpceļu caurlaidība. Ieteicams kontrolēt sirdsdarbību un dzīvībai svarīgās pazīmes un veikt atbilstošu simptomātisku un uzturošu ārstēšanu. Var būt indicēta kuņģa skalošana, ja tā tiek veikta neilgi pēc iekšķīgās lietošanas vai simptomātiskiem pacientiem. Aktivētā ogle var noderīgi mazināt uzsūkšanos. Duloksetīnam ir liels izkliedes tilpums, tāpēc forsētā diurēze, hemoperfūzija un apmaiņas perfūzija nebūs noderīgas.
12

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi antidepresanti. ATĶ kods: N06AX21.
Darbības mehānisms Duloksetīns ir kombinēts serotonīna (5-HT) un noradrenalīna (NA) atpakaļsaistes inhibitors. Tas vāji kavē dopamīna atpakaļsaisti bez nozīmīgas afinitātes pret histamīnerģiskiem, dopamīnerģiskiem, holīnerģiskiem un adrenerģiskiem receptoriem. Duloksetīns atkarībā no devas paaugstina serotonīna un noradrenalīna līmeni ārpus šūnas dažādos dzīvnieku galvas smadzeņu apvidos.
Farmakodinamiskā iedarbība Preklīniskajos pētījumos duloksetīns normalizēja sāpju sliekšņa līmeņus vairākos neiropātijas un iekaisuma izraisītu sāpju modeļos, kā arī mazināja sāpes pastāvīgu sāpju modelī. Uzskata, ka duloksetīna pretsāpju darbība ir saistīta ar descendējošo sāpes inhibējošo ceļu potencēšanu centrālajā nervu sistēmā.
Klīniskā efektivitāte un drošums Depresija: Xeristar tika pētīts klīniskā programmā, kurā piedalījās 3158 pacients (1285 iedarbības pacientgadi), kuri atbilda DSM-IV smagas depresijas kritērijiem. Xeristar efektivitāte ieteicamajā devā – 60 mg reizi dienā – tika pierādīta trijos no trīs randomizētajiem, dubultmaskētajiem, placebo kontrolētajiem, fiksētas devas akūtajiem pētījumiem ambulatoriskiem pacientiem ar depresiju. Kopumā Xeristar efektivitāte pierādīta, lietojot no 60 līdz 120 mg dienas devu piecos no septiņiem randomizētajiem, dubultmaskētajiem, placebo kontrolētajiem, fiksētas devas akūtajiem pētījumiem pieaugušiem ambulatoriskiem pacientiem ar depresiju.
Xeristar konstatēts statistisks pārākums pār placebo, nosakot uzlabošanos pēc 17 punktu Hamiltona Depresijas Vērtēšanas skalas (Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D) kopējā punktu skaita (tostarp gan pēc emocionālajiem, gan somatiskajiem depresijas simptomiem). Xeristar lietošanas gadījumā, salīdzinot ar placebo, bija arī statistiski nozīmīgi labāki atbildes reakcijas un remisijas raksturlielumi. Tikai nelielai pivotālos klīniskos pētījumos iekļauto pacientu daļai bija smaga depresija (sākotnēji HAM-D > 25).
Recidīvu profilakses pētījumā pacientus, kam bija atbildes reakcija pret 12 nedēļu akūtu ārstēšanu ar nekodētu Xeristar 60 mg reizi dienā, tika nejaušināti iedalīti turpmākos 6 mēnešus saņemt vai nu Xeristar 60 mg reizi dienā, vai placebo. Lietojot Xeristar pa 60 mg reizi dienā, novēroja statistiski nozīmīgu pārākumu, salīdzinot ar placebo (p=0,004) primāro iznākumu, depresijas recidīvu novēršanas ziņā, kas tika izteikta ar laiku līdz recidīvam. Recidīvu biežums 6 mēnešu dubultmaskētajā novērošanas periodā bija attiecīgi 17% un 29% duloksetīna un placebo lietotāju grupās.
52 nedēļu ilgas placebo kontrolētas dubultmaskētas terapijas laikā ar duloksetīnu ārstētiem pacientiem ar recidivējošu depresiju bija ievērojami ilgāks bezsimptomu periods (p<0,001), salīdzinot ar pacientiem, kas tika nejaušināti iedalīti placebo grupā. Visiem pacientiem iepriekš bija atbildes reakcija pret duloksetīnu nemaskētas duloksetīna terapijas laikā (28 - 34 nedēļas), lietojot devu 60 – 120 mg dienā. 52 nedēļu ilgas placebo kontrolētas dubultmaskētas terapijas fāzes laikā 14,4% ar duloksetīnu ārstēto pacientu un 33,1% ar placebo ārstēto pacientu radās depresijas simptomu recidīvs (p<0,001).
Xeristar iedarbība uz gados vecākiem pacientiem (≥65 gadi) ar depresiju, lietojot 60 mg vienu reizi dienā, tika īpaši pētīta pētījumā, kurā ar duloksetīnu ārstētiem pacientiem (salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo) tika konstatēta statistiski nozīmīga atšķirība HAMD17 rādītāja samazinājumā. Xeristar 60 mg vienu reizi dienā panesamība gados vecākiem pacientiem bija pielīdzināma panesamībai, kura tika novērota gados jaunākiem pieaugušajiem. Tomēr informācija par gados vecāku pacientu ārstēšanu ar maksimālo devu (120 mg dienā) ir ierobežota, un tāpēc, ārstējot gados vecākus pacientus, ir jāievēro piesardzība.
13

Ģeneralizēta trauksme: Xeristar bija statistiski nozīmīgi pārāks par placebo piecos no pieciem pētījumiem, no kuriem četri bija randomizēti, dubultakli, ar placebo kontrolēti akūti pētījumi, bet viens – recidīvu profilakses pētījums ar pieaugušajiem ar ģeneralizētu trauksmi.
Xeristar bija statistiski nozīmīgi pārāks par placebo, mērot pēc labāka kopējā rādītāja pēc Hamiltona Trauksmes skalas (Hamilton Anxiety Scale) (HAM-A)) un pēc vispārējā funkcionālā uzlabojuma rādītāja pēc Šīhena Rīcībnespējas vērtēšanas skalas (Sheehan Disability Scale (SDS)). Salīdzinot ar placebo, atbildes reakcijas un remisijas rādītāji arī bija augstāki, lietojot Xeristar. Xeristar lietotājiem tika konstatēti ar venlafaksīnu salīdzināmi efektivitātes rādītāji, vērtējot kopējo rādītāju uzlabojumu pēc HAM-A skalas.
Recidīvu profilakses pētījumā pacienti ar atbildes reakciju uz 6 mēnešus ilgu akūtā stāvokļa atklātu ārstēšanu ar Xeristar tika nejaušināti iedalīti Xeristar vai placebo lietotājos uz vēl papildu 6 mēnešiem. Pacientiem, kuri lietoja Xeristar 60 mg - 120 mg vienu reizi dienā recidīvu profilaksei, konstatēja statistiski nozīmīgu pārākumu, salīdzinot ar placebo (p<0.001), mērot pēc laika līdz recidīvam. Recidīvu biežums 6 mēnešus ilgā dubultaklā kontroles periodā bija 14% Xeristar lietotājiem un 42% placebo lietotājiem.
Tika veikts pētījums par vienu reizi dienā lietotu Xeristar 30 – 120 mg (izvēloties pēc vajadzības) devu efektivitāti gados vecākiem pacientiem (pēc 65 gadu vecuma) ar ģeneralizētu trauksmi, un šī pētījuma laikā tika novērots, ka, salīdzinot ar placebo saņēmušajiem pacientiem, ar duloksetīnu ārstētajiem pacientiem statistiski nozīmīgi uzlabojās kopējais pēc HAM-A skalas iegūtais rezultāts. Vienu reizi dienā lietotu Xeristar 30 – 120 mg devu efektivitāte un drošums gados vecākiem pacientiem ar ģeneralizētu trauksmi bija līdzīgs tam, kas pētījumos novērots gados jaunākiem pieaugušiem pacientiem. Tomēr dati par gados vecākiem pacientiem, kuri saņēmuši maksimālo devu (120 mg dienā), ir ierobežoti, tādēļ gadījumos, kad šāda deva tiek lietota gados vecākiem pacientiem, ieteicams ievērot piesardzību.
Diabētiskās perifēriskās neiropātijas izraisītas sāpes: Xeristar efektivitāte diabētiskās neiropātijas izraisītu sāpju ārstēšanā tika noteikta divos randomizētos, 12 nedēļas ilgos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos, fiksētas devas pētījumos pieaugušajiem (22 līdz 88 gadi) ar diabētiskās neiropātijas izraisītām sāpēm vismaz pēdējo sešu mēnešu laikā. Pacienti ar diagnosticētu smagu depresiju šajos pētījumos netika iekļauti. Primārais iznākums bija reizi nedēļā noteiktais vidējais 24 stundu vidējo sāpju raksturlielums, kuru dienasgrāmatā ik dienas atzīmēja pacienti uz 11 punktu Likerta (Likert) skalas.
Abos pētījumos, lietojot Xeristar 60 mg vienu reizi dienā un 60 mg divas reizes dienā, tika novērota ievērojama sāpju samazināšanās, salīdzinot ar placebo. Dažiem pacientiem zāļu iedarbība tika konstatēta ārstēšanas pirmās nedēļas laikā. Atšķirība vidējās uzlabošanās ziņā starp abām aktīvās terapijas grupām bija nenozīmīga. Sāpju samazināšanos par vismaz 30% novēroja aptuveni 65% ar duloksetīnu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 40% placebo grupā. Atbilstošie skaitļi sāpju samazinājumam par vismaz 50% bija attiecīgi 50% un 26%. Klīnisko atbildes reakcijas pakāpi (50% vai izteiktāka sāpju mazināšanās) analizēja atkarībā no tā, vai pacientam radās miegainība ārstēšanas laikā. Pacientiem, kam neradās miegainība, klīnisko atbildes reakciju novēroja 47% pacientu, kas saņēma duloksetīnu un 27% pacientu, kas saņēma placebo. Klīniskās atbildes reakcijas pakāpe pacientiem, kam radās miegainība, bija 60%, lietojot duloksetīnu, un 30%, lietojot placebo. Pacienti, kam nebija vērojama sāpju mazināšanās par 30% 60 dienu ilgas terapijas laikā, nesasniedza šo līmeni turpmākas ārstēšanas laikā.
Atklātā ilglaicīgā un nekontrolētā pētījumā sāpju samazināšanās pacientiem, atbildot uz 8 nedēļu ārstēšanu ar Xeristar (60 mg reizi dienā), saglabājās turpmākajos 6 mēnešos, nosakot 24 stundu vidējo sāpju raksturlielumu pēc izmaiņām Brief Pain Inventory (BPI).
Pediatriskā populācija
Duloksetīns nav pētīts pacientiem līdz septiņu gadu vecumam. Ar 7 - 17 gadus veciem bērniem (n = 800), kam bija smaga depresija, tika veikti divi paralēli randomizēti dubultmaskēti klīniskie
14

pētījumi (skatīt 4.2. apakšpunktu). Abos šajos pētījumos bija 10 nedēļu ilga placebo un ar aktīvo vielu (fluoksetīna) kontrolēta akūtā fāze, kam sekoja sešus mēnešus ilgs ar aktīvo vielu kontrolēts pētījuma pagarinājums. Ne duloksetīna (lietojot pa 30–120 mg), ne aktīvās kontroles grupā (lietojot pa 20– 40 mg fluoksetīna) netika novērotas statistiski nozīmīgas atšķirības ar placebo, salīdzinot kopējo vērtējumpunktu skaitu, kas iegūts pēc Bērnu depresijas vērtēšanas pārskatītās skalas (CDRS-R), pētījuma sākumā un beigās. Salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar fluoksetīnu, duloksetīnu saņēmušajiem pacientiem nevēlamu blakusparādību, galvenokārt sliktas dūšas, dēļ zāļu lietošanu pārtrauca biežāk. 10 nedēļu ilgajā akūtās ārstēšanas periodā tika ziņots par pašnāvniecisku uzvedību (duloksetīns 0/333 [0%], fluoksetīns 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). gadījumu). Visu 36 pētījuma nedēļu garumā pacientiem 6 no 333 pacientiem, sākotnēji randomizētiem ar duloksetīnu un 3 no 255 pacientiem, sākotnēji randomizētiem ar fluoksetīnu novēroja pašnāvniecisku uzvedību (sastopamība bija 0,039 gadījumi uz pacienta gadu, lietojot duloksetīnu un 0,026 lietojot fluoksetīnu). Turklāt vienam pacientam, kas pārgāja no placebo grupas uz duloksetīnu, tā lietošanas laikā novēroja pašnāvniecisku uzvedību.
Veikts randomizēts dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts pētījums par 7 - 17 gadus veciem pacientiem (n = 272) ar ģeneralizētu trauksmi. Pētījumam bija 10 nedēļu ilga ar placebo kontrolēta akūtās terapijas fāze, un pēc tās bija 18 nedēļu ilgs ārstēšanas perioda pagarinājums. Šajā pētījumā tika izmantota elastīga devu shēma, lai būtu iespējams devu lēni palielināt no 30 mg vienu reizi dienā līdz lielākai devai (maksimālā deva bija 120 mg reizi dienā). Sākot ar otro nedēļu pēc duloksetīna terapijas sākuma, tika novērota ievērojami izteiktāka ģeneralizētas trauksmes simptomu vājināšanās (saskaņā ar PARS (Paediatric Anxiety Rating Scale) skalu ģeneralizētas trauksmes vērtēšanai (vidējā atšķirība starp duloksetīna un placebo grupām punktā 2.7 [95% CI 1.3-4.0])), kas pēc 10 nedēļām joprojām atbilda primārā vērtēšanas kritērija vērtībai. 10 nedēļas ilgajā akūtās terapijas fāzē tika novērots, ka nebija statistiski nozīmīgas atšķirības zāļu lietošanas pārtraukšanā blakusparādību dēļ duloksetīna grupā un placebo grupā. Diviem pacientiem, kuri pēc akūtās fāzes placebo vietā bija sākuši lietot duloksetīnu, pagarinājuma fāzē duloksetīna lietošanas laikā bija pašnāvnieciska uzvedība. Pie slēdziena par vispārēju ieguvuma /riska attiecību šajā vecuma grupā nav nonākts (skatīt arī apakšpunktus 4.2. un 4.8.).
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par Xeristar visās pediatriskās populācijas apakšgrupās, ārstējot depresiju, diabētiskas neiropātiskas sāpes un ģeneralizētu trauksmi. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Duloksetīns tiek lietots viena enantiomēra veidā. Duloksetīnu ekstensīvi metabolizē oksidatīvie enzīmi (CYP1A2 un polimorfiskais CYP2D6), pēc tam notiek konjugācija. Duloksetīna farmakokinētika liecina par lielu mainību starp subjektiem (parasti 50 – 60%), daļēji dzimuma, vecuma, smēķēšanas ieradumu un CYP2D6 metabolizētāja statusa dēļ.
Uzsūkšanās: duloksetīns labi uzsūcas pēc iekšķīgas lietošanas, Cmax sasniedzot 6 stundas pēc devas lietošanas. Duloksetīna absolūtā bioloģiskā pieejamība variē no 32% līdz 80% (vidēji 50%). Uzturs aizkavē maksimālās koncentrācijas sasniegšanu no 6 līdz 10 stundām, un tas uz nozīmības robežas samazina uzsūkšanās apjomu (par aptuveni 11%). Šīm pārmaiņām nav klīniskas nozīmes.
Izkliede: aptuveni 96% duloksetīna saistās ar cilvēka plazmas olbaltumiem. Duloksetīns saistās gan ar albumīnu, gan alfa-l skābo glikoproteīnu. Saistīšanos ar olbaltumiem neietekmē ne nieru, ne aknu darbības traucējumi.
Biotransformācija: duloksetīns tiek ekstensīvi metabolizēts, un metabolīti tiek izvadīti galvenokārt urīnā. Divu galveno metabolītu – 4-hidroksiduloksetīna glikuronīda savienojuma un 5-hidroksi - 6metoksiduloksetīna sulfāta savienojuma – veidošanos katalizē citohromi P450-2D6 un 1A2. Ņemot vērā in vitro pētījumu rezultātus, cirkulējošie duloksetīna metabolīti tiek uzskatīti par farmakoloģiski neaktīviem. Duloksetīna farmakokinētika pacientiem, kas ir vāji metabolizētāji attiecībā uz CYP2D6, nav īpaši pētīta. Ierobežots datu apjoms liecina, ka duloksetīna līmenis plazmā šiem pacientiem ir augstāks.
15

Eliminācija: duloksetīna eliminācijas pusperiods variē no 8 līdz 17 stundām (vidēji 12 stundas). Pēc intravenozas devas ievadīšanas duloksetīna plazmas klīrenss variē no 22 l/h līdz 46 l/h (vidēji 36 l/h). Pēc perorālas devas ievadīšanas duloksetīna šķietamais plazmas klīrenss variē no 33 līdz 261 l/h (vidēji 101 l/h).
Īpašas pacientu grupas: Dzimums: atklātas farmakokinētikas atšķirības vīriešiem un sievietēm (sievietēm šķietamais plazmas klīrenss ir par aptuveni 50% mazāks). Ņemot vērā klīrensa robežu pārklāšanos, dzimuma noteiktās farmakokinētikas atšķirības neattaisno ieteikumu sieviešu kārtas pacientēm lietot mazāku devu.
Vecums: farmakokinētikas atšķirības atklātas starp gados jaunākām un vecākām sievietēm (≥ 65 g. v.) (gados vecākām pacientēm AUC palielinās par aptuveni 25% un pusperiods ir par aptuveni 25% ilgāks), lai gan šo pārmaiņu apjoms nav pietiekams, lai attaisnotu devas korekcijas. Kopumā ieteicams uzmanīties, ārstējot gados vecākus pacientus (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi: pacientiem ar terminālu nieru slimību (TNS), kam tiek veikta dialīze, ir divas reizes lielāki duloksetīna Cmax un AUC raksturlielumi nekā veseliem cilvēkiem. Ir maz duloksetīna farmakokinētikas datu pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem.
Aknu darbības traucējumi: vidēji smaga aknu slimība (B grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) ietekmēja duloksetīna farmakokinētiku. Salīdzinot ar veseliem cilvēkiem, pacientiem ar vidēji smagu aknu slimību duloksetīna šķietamais plazmas klīrenss bija par 79% mazāks, šķietamais terminālais pusperiods bija 2,3 reizes garāks, un AUC bija 3,7 reizes lielāks. Duloksetīna un tā metabolītu farmakokinētika pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu aknu mazspēju nav pētīta.
Sievietes bērna zīdīšanas laikā: duloksetīna ietekmi pētīja 6 sievietēm zīdīšanas periodā vismaz 12 nedēļas pēc dzemdībām. Duloksetīns ir konstatēts mātes pienā, un līdzsvara koncentrācija mātes pienā ir aptuveni viena ceturtdaļa no koncentrācijas plazmā. Lietojot 40 mg divas reizes dienā, duloksetīna daudzums mātes pienā ir aptuveni 7 µg dienā. Zīdīšana neietekmēja duloksetīna farmakokinētiku.
Pediatriskā populācija: duloksetīna farmakokinētika pēc perorālas 20–120 mg devu lietošanas vienu reizi dienā 7 - 17 gadus veciem bērniem, kam bija smaga depresija, tika raksturota, izmantojot populācijas modelēšanas analīzes un trijos pētījumos iegūtus datus. Saskaņā ar šo modeli prognozētā duloksetīna līdzsvara koncentrācija bērnu vecuma pacientu plazmā vairumā gadījumu bija tajā pašā intervālā, kas novērots pieaugušiem pacientiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Standarta testu sērijā duloksetīns nebija genotoksisks, žurkām tas nebija kancerogēnisks. Kancerogenitātes pētījumā žurkām aknās atklāja daudzkodolu šūnas, bet citu histopatoloģisku pārmaiņu nebija. To izraisošais mehānisms un klīniskā nozīme nav zināma. Peļu mātītēm, kas saņēma duloksetīnu 2 gadus, biežāk konstatēja hepatocelulāras adenomas un karcinomas, gan lietojot tikai lielu devu (144 mg/kg dienā), taču to uzskatīja par sekundāru izpausmi aknu mikrosomālo enzīmu indukcijai. Šo datu par pelēm nozīme cilvēkam nav zināma. Žurku mātītēm, kas saņēma duloksetīnu (45 mg/kg dienā) pirms pārošanās un tās laikā, kā arī grūsnības sākumā, konstatēja mazāku barības patēriņu mātītei un mazāku ķermeņa masu, pārošanās cikla pārtraukumu, mazākus dzīvi dzimušo indeksus un pēcnācēju dzīvotspēju, kā arī pēcnācēju augšanas aizkavēšanos, ja sistēmiskās iedarbības līmenis bija ne vairāk kā maksimālā klīniskā iedarbība (AUC). Embriotoksicitātes pētījumā trušiem biežāk novēroja kardiovaskulāras un skeleta malformācijas, ja sistēmiskās iedarbības līmenis bija zemāks nekā maksimālā klīniskā iedarbība (AUC). Citā pētījumā, kurā tika pārbaudīta cita duloksetīna sāls lielāka deva, nenovēroja nekādas malformācijas. Prenatālās/postnatālās toksicitātes pētījumā žurkām duloksetīns izraisīja nelabvēlīgu ietekmi uz pēcnācēju izturēšanos, ja iedarbības līmenis bija mazāks nekā maksimālā klīniskā iedarbība (AUC).
16

Pētījumos ar jaunām žurkām pēc 45 mg/kg lielu dienas devu lietošanas ir novērota pārejoša ietekme uz nervu sistēmu un uzvedību, ievērojama ķermeņa masas un apēstās barības daudzuma samazināšanās, aknu enzīmu aktivitātes palielināšanās un aknu šūnu vakuolizēšanās. Duloksetīna kopējā toksicitāte jaunām žurkām bija tāda pati kā pieaugušām žurkām. Tika noteikts, ka dienas deva 20 mg/kg neizraisa nevēlamas blakusparādības..
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas sastāvs: Hipromeloze Hipromelozes acetāta sukcināts Saharoze Cukura lodītes Talks Titāna dioksīds (E171) Trietilcitrāts
Kapsulas apvalks: 30 mg: Želatīns Nātrija laurilsulfāts Titāna dioksīds (E171) Indigokarmīns (E132) Pārtikas zaļā tinte Pārtikas zaļā tinte satur: Melno sintētisko dzelzs oksīdu (E172) Dzelteno sintētisko dzelzs oksīdu (E172) Propilēnglikolu Šellaku
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai sargātu no mitruma. Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Polivinilhlorīda (PVH), polietilēna (PE) un polihlortrifluoretilēna (PHTFE) plāksnītes ar alumīnija foliju.
Xeristar 30 mg ir paciņās pa 7 vai 28 kapsulām.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
17

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu prasību. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nīderlande. 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/04/297/001 EU/1/04/297/006 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2004. 17. decembris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. 24. jūnijs 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
18

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Xeristar 60 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrā kapsulā ir 60 mg duloksetīna (Duloxetine), kas ir hidrohlorīda veidā.
Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību: katra kapsula var saturēt līdz 111 mg saharozes. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktu.
3. ZĀĻU FORMA
Zarnās šķīstošā cietā kapsula.
Necaurspīdīgs zaļš korpuss, uz kura uzdrukāts ‘60 mg’, un necaurspīdīgs zils vāciņš, uz kura uzdrukāts ‘9542’.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Depresijas ārstēšana. Diabētiskās perifēriskās neiropātijas izraisītu sāpju ārstēšana. Ģeneralizētas trauksmes ārstēšana.
Xeristar indicēts pieaugušajiem. Sīkāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas Depresija Sākumdeva un ieteicamā balstdeva ir 60 mg vienu reizi dienā kopā ar uzturu vai atsevišķi. Klīniskos pētījumos no drošuma viedokļa vērtētas par 60 mg lielākas dienas devas, maksimālā lietotā deva bijusi 120 mg dienā. Tomēr nav klīnisku pierādījumu par to, ka pacienti, kuriem ieteicamā sākumdeva nav iedarbīga, varētu gūt labumu no devas palielināšanas.
Terapeitisko atbildes reakciju parasti novēro pēc 2 – 4 ārstēšanas nedēļām.
Pēc antidepresīvās atbildes reakcijas nostiprināšanās ārstēšanu ieteicams turpināt vairākus mēnešus, lai izvairītos no recidīva. Pacientiem ar atbildes reakciju pret duloksetīnu un smagas depresijas recidīviem anamnēzē var apsvērt turpmāku ilgstošu ārstēšanu, lietojot 60 – 120 mg devu dienā.
Ģeneralizēta trauksme: Pacientiem ar ģeneralizētu trauksmi ieteicamā sākumdeva ir 30 mg vienu reizi dienā neatkarīgi no ēdienreizēm. Pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju deva jāpalielina līdz 60 mg, kas ir parastā balstdeva vairumam pacientu. Pacientiem, kuriem papildus ir arī patoloģiska depresija, sākumdeva un balstdeva ir 60 mg vienu reizi dienā (skatīt arī ieteikumu par devām augstāk). Devu līdz 120 mg dienā efektivitāte ir pierādīta un izvērtēta no drošuma viedokļa klīniskajos pētījumos. Tāpēc pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju, lietojot 60 mg, var apsvērt devas
19

palielināšanu līdz 90 mg - 120 mg. Deva jāpalielina, ņemot vērā klīnisko atbildes reakciju un panesību. Pēc atbildes reakcijas stabilizācijas ārstēšanu ieteicams turpināt vairākus mēnešus, lai izvairītos no recidīva.
Diabētiskās perifēriskās neiropātijas izraisītas sāpes Sākumdeva un ieteicamā balstdeva ir 60 mg reizi dienā kopā ar uzturu vai atsevišķi. Klīniskos pētījumos no drošuma viedokļa ir vērtētas dienas devas, kuras pārsniedz 60 mg, un maksimālā lietotā deva ir bijusi 120 mg dienā, lietojot to vienādi dalītās devās. Dažādiem indivīdiem duloksetīna koncentrācija plazmā ir ļoti atšķirīga (skatīt 5.2. apakšpunktu), un tādēļ dažiem pacientiem, kuriem 60 mg deva nav iedarbīga, varētu būt jālieto lielāka deva.
Terapeitiskā atbildes reakcija ir jānovērtē pēc 2 ārstēšanas mēnešiem. Pacientiem ar nepietiekamu sākotnējo atbildi papildu atbildes reakcija vēlāk par šo laiku ir maz ticama.
Regulāri ir jānovērtē ārstēšanas efektivitāte (vismaz ik pēc trīs mēnešiem) (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Īpašas populācijas
Gados vecāki pacienti Ņemot vērā tikai vecumu, gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo. Tomēr, tāpat kā ar jebkurām zālēm, ārstējot gados vecākus pacientus, ir jāievēro piesardzība; īpaši tad, ja depresijas vai ģeneralizētas trauksmes gadījumā lieto Xeristar 120 mg dienā, par ko ir maz informācijas (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Xeristar nedrīkst lietot pacientiem ar aknu slimību, kas izraisījusi aknu darbības traucējumus (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 – 80 ml/min) deva nav jāpielāgo. Xeristar nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min; skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Duloksetīnu nedrīkst lietot depresijas ārstēšanai bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem sakarā ar šaubām par drošumu un efektivitāti (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktā).
Duloksetīna efektivitāte un drošums, 7 - 17 gadus veciem bērniem ārstējot ģeneralizētu trauksmi, nav noteikts. Jaunākie pieejamie dati ir aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā.
Ārstēšanas pārtraukšana Jāizvairās no pēkšņas zāļu lietošanas pārtraukšanas. Pārtraucot ārstēšanu ar Xeristar, deva jāsamazina pakāpeniski vismaz vienas līdz divu nedēļu laikā, lai samazinātu lietošanas pārtraukšanas reakciju risku (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Ja pēc devas samazināšanas vai terapijas pārtraukšanas rodas neizturami simptomi, var apsvērt iepriekš parakstītās devas lietošanas atsākšanu. Pēc tam ārsts var turpināt samazināt devu, bet pakāpeniskāk.
Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
20

Xeristar lietošana vienlaikus ar neselektīviem neatgriezeniskiem monoamīnoksidāzes (MAO) inhibitoriem ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Aknu slimība, kas izraisījusi aknu darbības traucējumus (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Xeristar nedrīkst lietot kombinācijā ar fluvoksamīnu, ciprofloksacīnu vai enoksacīnu (t. i. spēcīgiem CYP1A2 inhibitoriem), jo šāda kombinācija izraisa duloksetīna plazmas koncentrācijas paaugstināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ārstēšanas ar Xeristar uzsākšana ir kontrindicēta pacientiem ar nekontrolētu hipertensiju, kas varētu pakļaut pacientus iespējamam hipertensīvās krīzes riskam (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Mānija un krampji Xeristar uzmanīgi lietojams pacientiem ar māniju anamnēzē vai bipolāru traucējumu un/vai krampju diagnozi.
Midriāze Duloksetīna lietošanas gadījumā novērota midriāze, tāpēc, parakstot Xeristar pacientiem ar paaugstinātu intraokulāro spiedienu vai tiem, kuriem ir akūtas šaura leņķa glaukomas risks, jāievēro piesardzība.
Asinsspiediens un sirdsdarbības ātrums Dažiem pacientiem duloksetīns izraisa asinsspiediena paaugstināšanos un klīniski nozīmīgu hipertensiju. Tas var būt saistīts ar duloksetīna noradrenerģisko iedarbību. Duloksetīna lietošanas laikā ir ziņots par hipertensīvās krīzes gadījumiem (īpaši pacientiem ar hipertensiju anamnēzē). Tāpēc pacientiem ar diagnosticētu hipertensiju un/vai citu sirds slimību ieteicams veikt asinsspiediena kontroli, īpaši terapijas pirmajā mēnesī. Duloksetīns uzmanīgi jālieto pacientiem, kuru stāvokli var pasliktināt paātrināta sirdsdarbība vai asinsspiediena paaugstināšanās. Jāuzmanās arī tad, ja duloksetīns tiek lietots kombinācijā ar zālēm, kuras var ietekmēt tā metabolismu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem duloksetīna lietošanas laikā tiek novērots pastāvīgi paaugstināts asinsspiediens, ir vai nu jāsamazina deva, vai arī pakāpeniski jāpārtrauc duloksetīna lietošana (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem ir nekontrolēta hipertensija, ārstēšanu ar duloksetīnu uzsākt nedrīkst (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kam tiek veikta haemodialīze (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min), paaugstinās duloksetīna koncentrācija plazmā. Par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem lasiet 4.3. apakšpunktā. Informāciju par pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru disfunkciju lasiet 4.2. apakšpunktā.
Serotonīna sindroms Tāpat kā ar citiem serotonīnerģiskiem līdzekļiem, lietojot duloksetīnu, var rasties serotonīna sindroms, potenciāli dzīvību apdraudošs stāvoklis, īpaši vienlaikus lietojot citus serotonīnerģiskus līdzekļus (to vidū SSAI, SNAI, tricikliskos antidepresantus vai triptānus), serotonīna metabolismu ietekmējošus līdzekļus, piemēram, MAO inhibitorus vai antipsihotiskus līdzekļus, vai citus dopamīna antagonistus, kas var ietekmēt serotonīnerģiskās neirālās pārvades sistēmas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktus).
Serotonīna sindroma simptomi var ietvert psihiskā stāvokļa pārmaiņas (piemēram, uzbudinājumu, halucinācijas, komu), veģetatīvās nervu sistēmas traucējumus (piemēram, tahikardiju, nestabilu asinsspiedienu, hipertermiju), neiromuskulāras novirzes (piemēram, hiperrefleksiju, koordinācijas traucējumus) un/vai kuņģa-zarnu trakta simptomus (piemēram, sliktu dūšu, vemšanu, caureju).
21

Ja vienlaicīga duloksetīna un citu serotonīnerģisko līdzekļu, kuri var ietekmēt serotonīnerģiskās un/vai dopamīnerģiskās neirotransmiteru sistēmas, lietošana ir klīniski pamatota, ieteicama rūpīga pacientu uzraudzība, sevišķi, uzsākot ārstēšanos un palielinot devu.
Divšķautņu asinszāle Vienlaicīgas Xeristar un divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošu ārstniecības augu preparātu lietošanas gadījumā biežāk iespējamas blakusparādības.
Pašnāvība Depresija un ģeneralizēta trauksme: depresija ir saistīta ar pastiprinātām domām par pašnāvību, ļaunuma nodarīšanu sev vai pašnāvību (pašnāvnieciski gadījumi). Šis risks saglabājas līdz nozīmīgas remisijas sasniegšanai. Tā kā pastāv iespēja, ka ārstēšanas pirmajās nedēļās uzlabošanās nenotiek, pacienti ir pastiprināti jākontrolē līdz brīdim, kad ir novērojama uzlabošanās. Vispārīgā klīniskā pieredze liecina, ka atveseļošanās agrīnajās stadijās var palielināties pašnāvības risks.
Citi psihiskie stāvokļi, kuru ārstēšanai tiek izrakstīts Xeristar, arī var būt saistīti ar palielinātu pašnāvniecisku gadījumu risku. Turklāt, šie stāvokļi ir iespējami apvienojumā ar patoloģisku depresiju. Šī iemesla dēļ piesardzība, kura ir jāievēro, ārstējot pacientus ar depresiju, ir jāievēro arī, ārstējot pacientus ar citiem psihiskiem traucējumiem.
Pacientiem, kuriem ir bijuši pašnāvnieciski gadījumi, kā arī pacientiem, kuriem pirms terapijas uzsākšanas ir ievērojami pašnāvnieciska izturēšanās, ir lielāks pašnāvniecisku domu un pašnāvības mēģinājumu risks, un šie pacienti terapijas laikā ir rūpīgi jānovēro. Ar placebo kontrolētu klīnisko pētījumu par antidepresantu lietošanu psihisko traucējumu ārstēšanai rezultātu metaanalīze liecina, ka salīdzinājumā ar placebo, ārstējot ar antidepresantiem, pacientiem līdz 25 gadu vecumam ir lielāks pašnāvnieciskas uzvedības risks.
Duloksetīna terapijas laikā un uzreiz pēc ārstēšanas pārtraukšanas ir ziņots par pašnāvniecisku domu un pašnāvnieciskas izturēšanās gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Preparāta lietošanas laikā (īpaši terapijas sākumā vai pēc devas maiņas) jāveic rūpīga pacientu (jo īpaši augsta riska pacientu) uzraudzība. Pacienti un viņu aprūpētāji ir jābrīdina, ka ir pastāvīgi jāseko tam, vai nav novērojamas jebkādas negatīvas klīniskās izmaiņas, pašnāvnieciska uzvedība, domas par pašnāvību vai neparastas izmaiņas uzvedībā, kā arī nekavējoties jāvēršas pie speciālista gadījumos, kad šādi simptomi ir novērojami.
Diabētiskās perifēriskās neiropātijas izraisītas sāpes: tāpat kā citu līdzīgas iedarbības medikamentu (antidepresantu) lietošanas gadījumā, duloksetīna terapijas laikā un uzreiz pēc ārstēšanas pārtraukšanas ir ziņots par pašnāvniecisku domu un pašnāvnieciskas izturēšanās gadījumiem. Informāciju par riska faktoriem attiecībā uz pašnāvību skatīt augstāk. Ārstiem jāaicina pacienti ziņot par jebkādām depresīvām domām vai izjūtām.
Lietošana bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam Xeristar nedrīkst lietot bērnu un pusaudžu līdz 18 gadu vecumam ārstēšanai. Klīniskajos pētījumos ar antidepresantiem ārstētiem bērniem un pusaudžiem salīdzinājumā ar placebo grupu biežāk tika konstatēta pašnāvnieciska izturēšanās (pašnāvības mēģinājumi un domas par pašnāvību) un naidīgums (galvenokārt agresija, opozicionāra izturēšanās un dusmas). Ja klīniskas nepieciešamības dēļ tomēr tiek pieņemts lēmums par šādu terapiju, pacients rūpīgi jānovēro attiecībā uz suicīda simptomiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). Turklāt ilgtermiņā apkopotas drošuma informācijas saistībā ar bērnu un pusaudžu augšanu, nobriešanu, kā arī kognitīvo un ar uzvedību saistīto attīstību nav (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Asiņošana Selektīvo serotonīna atpakaļsaistes inhibitoru (SSAI) un serotonīna/noradrenalīna atpakaļsaistes inhibitoru (SNAI) ,tostarp duloksetīna, lietošanas gadījumā saņemti ziņojumi par patoloģisku asiņošanu, piemēram, par ekhimozēm, purpuru un kuņģa-zarnu trakta asiņošanu. Pacientiem, kas lieto antikoagulantus un/vai zāles, kas, kā zināms, ietekmē trombocītu funkciju, (piemēram, NPL vai
22

acetilsalicilskābe (ASS)), kā arī pacientiem ar zināmu noslieci uz asiņošanu ieteicams ievērot piesardzību.
Hiponatriēmija Xeristar lietošanas laikā ir aprakstīta hiponatriēmija, tostarp arī gadījumi, kad nātrija jonu koncentrācija serumā bijusi zemāka par 110 mmol/l. Hiponatriēmiju var izraisīt nepietiekamas antidiurētiskā hormona sekrēcijas sindroms jeb SIADH. Lielākā daļa hiponatriēmijas gadījumu aprakstīta gados vecākiem pacientiem, īpaši apvienojumā ar nesen bijušu vai esošu stāvokli, kas rada šķidruma līdzsvara traucējumu tendenciPiesardzība jāievēro pacientiem ar palielinātu hiponatriēmijas risku, piemēram, gados vecākiem cilvēkiem, cirozes slimniekiem, dehidratētiem pacientiem vai ar diurētiskiem līdzekļiem ārstētiem pacientiem.
Ārstēšanas pārtraukšana Pārtraucot ārstēšanu, pārtraukšanas simptomi rodas bieži, īpaši tad, ja terapija tiek pārtraukta pēkšņi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos, pēkšņi pārtraucot ārstēšanu, blakusparādības radās aptuveni 45% ar Xeristar ārstēto pacientu un 23% pacientu, kas lietoja placebo. Pārtraukšanas simptomu risks pēc SSAI un SNAI lietošanas pārtraukšanas var būt atkarīgs no vairākiem faktoriem, tostarp no terapijas ilguma, lietotās devas un devas samazināšanas ātruma. Visbiežāk novērotās blakusparādības ir minētas 4.8 apakšpunktā. Kopumā šie simptomi ir viegli vai vidēji smagi, tomēr dažiem pacientiem tie var būt smagi. Simptomi parasti rodas dažu pirmo dienu laikā pēc terapijas pārtraukšanas, bet ļoti retos gadījumos par šādiem simptomiem ziņots pacientiem, kas nejauši izlaiduši devu. Kopumā šie simptomi ir pašierobežojoši un parasti izzūd 2 nedēļu laikā, lai gan dažiem cilvēkiem tie var saglabāties ilgāk (2 – 3 mēnešus vai ilgāk). Tādēļ, pārtraucot terapiju, duloksetīna devu ieteicams samazināt pakāpeniski, vismaz 2 nedēļu laikā, ņemot vērā pacienta vajadzības (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Ir maz informācijas par Xeristar 120 mg lietošanu gados vecākiem pacientiem ar depresiju un ģeneralizētu trauksmi.. Tāpēc, lietojot maksimālo devu gados vecāku pacientu, jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Akatīzija/psihomotors nemiers Duloksetīna lietošana ir saistīta ar akatīzijas, kam raksturīgs subjektīvi nepatīkams vai traucējošs nemiers un nepieciešamība kustēties, ko pavada nespēja mierīgi nosēdēt vai nostāvēt, rašanos. Šie simptomi visbiežāk rodas dažu pirmo terapijas nedēļu laikā. Pacientiem, kam rodas šie simptomi, devas palielināšana var radīt nelabvēlīgu ietekmi.
Duloksetīnu saturoši medikamenti Dažādām indikācijām (diabētiskās neiropātijas izraisītu sāpju, depresijas, ģeneralizētas trauksmes un stresa urīna nesaturēšanas ārstēšanai) duloksetīns tiek lietots ar atšķirīgiem nosaukumiem. Vienlaicīgi nav ieteicams lietot vairāk nekā vienu duloksetīnu saturošu medikamentu.
Hepatīts/palielināts aknu enzīmu līmenis Lietojot duloksetīnu, ziņots par aknu bojājuma gadījumiem, tostarp izteiktu aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos (> 10 reizes virs augšējās normas robežas), hepatītu un dzelti (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairumā gadījumu šie traucējumi radās pirmajos ārstēšanas mēnešos. Aknu bojājuma raksturs bija galvenokārt hepatocelulārs. Duloksetīns uzmanīgi jālieto pacientiem, kas tiek ārstēti ar citām aknu bojājumu izraisošām zālēm.
Seksuāla disfunkcija Selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (SSRI)/ serotonīna norepinefrīna atpakaļsaistes inhibitori (SNRI) var izraisīt seksuālās disfunkcijas simptomus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir ziņots par ilgstošu seksuālo disfunkciju, kuras simptomi ir saglabājušies pat pēc SSRI/SNRI lietošanas pārtraukšanas.
23

Saharoze Xeristar zarnās šķīstošās cietās kapsulas satur saharozi. Pacienti ar reti sastopamiem pārmantotiem fruktozes panesamības traucējumiem, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharozes-izomaltāzes nepietiekamību nedrīkst lietot šīs zāles.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Monoamīnoksidāzes (MAO) inhibitori: serotonīna sindroma riska dēļ duloksetīnu nedrīkst lietot kombinācijā ar neselektīviem neatgriezeniskiem monoamīnoksidāzes (MAO) inhibitoriem, kā arī vismaz 14 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar MAO inhibitoriem. Ņemot vērā duloksetīna pusperiodu, jānogaida vismaz 5 dienas pēc Xeristar lietošanas pārtraukšanas, līdz var sākt lietot MAO inhibitoru (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vienlaicīga Xeristar lietošana ar selektīviem atgriezeniskiem MAO inhibitoriem, piemēram, moklobemīdu, nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Antibiotika linezolīds ir atgriezenisks, neselektīvs MAO inhibitors un to nedrīkst lietot pacienti, kas tiek ārstēti ar Xeristar (skatīt 4.4. apakšpunktu).
CYP 1A2 inhibitori: CYP1A2 ir iesaistīts duloksetīna metabolismā, tāpēc vienlaicīga duloksetīna lietošana ar spēcīgiem CYP1A2 inhibitoriem izraisīs duloksetīna koncentrācijas paaugstināšanos. Fluvoksamīns (100 mg reizi dienā), spēcīgs CYP1A2 inhibitors, samazināja šķietamo duloksetīna plazmas klīrensu par aptuveni 77% un palielināja AUCo-t 6 reizes. Tāpēc Xeristar nedrīkst lietot kombinācijā ar spēcīgiem CYP1A2 inhibitoriem, tādiem kā fluvoksamīns (skatīt 4.3. apakšpunktu).
CNS ietekmējošas zāles: duloksetīna lietošanas risks kombinācijā ar citām CNS ietekmējošām zālēm nav sistemātiski pētīts, izņemot šajā apakšpunktā aprakstītos gadījumus. Tātad ieteicams ievērot piesardzību, lietojot Xeristar kombinācijā ar citiem centrālas darbības zāļu līdzekļiem vai vielām, tostarp alkoholu un sedatīviem zāļu līdzekļiem (piemēram, benzodiazepīniem, morfīnmimētiskiem līdzekļiem, antipsihotiskiem līdzekļiem, fenobarbitālu, sedatīviem prethistamīna līdzekļiem).
Serotonīnerģiski līdzekļi: retos gadījumos pacientiem, kas lieto SSAI/SNAI vienlaikus ar serotonīnerģiskām zālēm, novērots serotonīna sindroms. Ieteicams ievērot piesardzību, lietojot Xeristar vienlaikus ar serotonīnerģiskām zālēm, tādām kā SSAI, SNAI, tricikliskajiem antidepresantiem, piemēram, klomipramīnu vai amitriptilīnu, MAO inhibitoriem, piemēram, moklobemīdu vai linezolīdu, divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) vai triptāniem, tramadolu, petidīnu un triptofānu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Duloksetīna ietekme uz citām zālēm CYP1A2 metabolizētas zāles: teofilīna, CYP1A2 substrāta, farmakokinētiku vienlaicīga lietošana ar duloksetīnu (60 mg divreiz dienā) nozīmīgi neietekmēja.
CYP2D6 metabolizētas zāles: duloksetīns ir vidēji stiprs CYP2D6 inhibitors. Lietojot duloksetīna devu 60 mg divas reizes dienā kopā ar vienu dezipramīna (CYP2D6 substrāts) devu, dezipramīna AUC palielinājās trīs reizes. Vienlaicīga duloksetīna (40 mg divreiz dienā) lietošana palielina tolterodīna (2 mg divreiz dienā) līdzsvara stāvokļa AUC par 71%, bet neietekmē tā 5-hidroksilmetabolīta farmakokinētiku, un deva nav jāpielāgo. Jāievēro piesardzība, kad Xeristar tiek lietots vienlaikus ar zāļu līdzekļiem, ko metabolizē galvenokārt CYP2D6 (risperidons, tricikliskie antidepresanti, kā piemēram nortriptilīns, amitriptilīns un imipramīns, īpaši tad, ja tiem ir šaurs terapeitiskais indekss (piemēram, flekainīds, propafenons un metoprolols)).
Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi un citi steroidie līdzekļi: in vitro pētījumu rezultāti liecina, ka duloksetīns neierosina CYP3A katalītisko aktivitāti. Specifiski in vivo zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti.
Antikoagulanti un antiagreganti: jāuzmanās, lietojot duloksetīnu kombinācijā ar perorāli lietojamiem antikoagulantiem vai antiagregantiem, jo ir palielināta asiņošanas iespējamība farmakodinamiskas mijiedarbības dēļ. Turklāt, lietojot duloksetīnu ar varfarīnu ārstētiem pacientiem, ir ziņots par
24

palielinātu starptautisko standartizēto koeficientu (INR). Tomēr vienlaikus duloksetīna un varfarīna lietošana stabilas zāļu koncentrācijas gadījumā veseliem brīvprātīgajiem klīniskās farmakoloģijas pētījuma ietvaros neizraisīja klīniski nozīmīgas INR pārmaiņas, salīdzinot ar pētījuma sākumu, vai Rvai S-varfarīna farmakokinētikas pārmaiņas.
Citu zāļu ietekme uz duloksetīnu Antacīdie līdzekļi un H2 antagonisti: duloksetīna lietošana vienlaikus ar alumīniju un magniju saturošiem antacīdiem līdzekļiem vai ar famotidīnu nozīmīgi neietekmēja ne duloksetīna uzsūkšanās ātrumu, ne apjomu pēc 40 mg perorālas devas lietošanas.
CYP1A2 induktori: populācijas farmakokinētikas analīzes liecina, ka smēķētājiem ir par gandrīz 50% zemāka duloksetīna koncentrācija plazmā nekā nesmēķētājiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Fertilitāte Duloksetīns nav ietekmējis vīriešu fertilitāti, un ietekme uz sieviešu fertilitāti ir novērota tikai devās, kas toksiskas mātei.
Grūtniecība Nav piemērotu datu par duloksetīna lietošanu grūtniecēm. Pētījumi dzīvniekiem liecina par reproduktīvu toksicitāti, ja duloksetīna sistēmiskais līmenis (AUC) ir mazāks nekā maksimālā klīniskā iedarbība (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.
Epidemioloģiski dati liecina, ka SSAI lietošana grūtniecības laikā, īpaši vēlīnā periodā, var palielināt persistējošas pulmonālas hipertensijas (persistent pulmonary hypertension in the newborn; PPHN) risku jaundzimušajiem. Lai gan pētījumos nav pētīta PPHN saistība ar ārstēšanu ar SNAI, šo iespējamo duloksetīna radīto risku nevar izslēgt, ņemot vērā radniecīgo darbības mehānismu (serotonīna atpakaļsaistes inhibīcija).
Tāpat kā citu serotonīnerģisko zāļu lietošanas gadījumā, ja māte neilgi pirms dzemdībām lietojusi duloksetīnu, jaundzimušajam iespējami zāļu lietošanas pārtraukšanas izraisīti simptomi. Ar duloksetīnu novērotie lietošanas pārtraukšanas simptomi var būt hipotonija, trīce, nervozitāte, ēdināšanas grūtības, respiratorais distress un krampji. Vairums gadījumu radušies vai nu tūlīt pēc dzimšanas, vai dažas dienas pēc dzimšanas.
Xeristar grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais guvums attaisno iespējamo risku auglim. Sievietei jāiesaka informēt ārstu, ja terapijas laikā viņai iestājas grūtniecība vai viņa plāno grūtniecību.
Barošana ar krūti Duloksetīns ļoti vāji izdalās mātes pienā cilvēkam (balstoties uz pētījumu ar 6 pacientēm laktācijas periodā, kuras nebaroja bērnu ar krūti). Aprēķinātā dienas deva zīdaiņiem mg/kg veidā ir aptuveni 0,14% no mātes devas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Duloksetīna drošums zīdaiņiem nav zināms, tādēļ Xeristar lietošana zīdīšanas periodā nav ieteicama.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Xeristar var izraisīt sedāciju un reiboni. Pacienti jābrīdina, ka gadījumā, ja viņiem rodas sedācija vai reibonis, viņiem jāizvairās no potenciāli bīstamu uzdevumu veikšanas (piem., automašīnas vadīšanas vai iekārtu apkalpošanas).
25

4.8. Nevēlamās blakusparādības
a. Drošuma profila apkopojums Visbiežāk ar Xeristar ārstētajiem pacientiem novērotās blakusparādības bija slikta dūša, galvassāpes, sausa mute, miegainība un reibonis. Tomēr vairums bieži novēroto blakusparādību bija viegli vai vidēji smagi izteiktas, tās parasti sākās ārstēšanas sākumā un vairumā gadījumu ārstēšanas gaitā mazinājās.

b. Nevēlamo blakusparādību apkopojuma tabula 1. tabulā norādītas nevēlamas blakusparādības, kas novērotas atbilstoši spontāniem ziņojumiem un ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos.
1. tabula: Blakusparādības Biežuma kategorijas: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (no ≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000).
Katrā biežuma kategorijā blakusparādības uzskaitītas to nopietnības pakāpes samazinājuma secībā.

Ļoti bieži Infekcijas un infestācijas

Bieži

Imūnās sistēmas traucējumi

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Vielmaiņas un uztures traucējumi Samazināta ēstgriba

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

Uzbudinājums

Samazināta

dzimumtieksme

Trauksme

Patoloģisks

orgasms

Patoloģiski sapņi

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Reibonis

Miegainība

Letarģija

Trīce

Parestēzijas

Acu bojājumi

Retāk

Reti

Laringīts

Anafilaktiska reakcija Paaugstinātas jutības reakcijas

Hipotireoze

Hiperglikēmija

DehidratācijaHip

(īpaši ziņots diabēta onatriēmija

pacientiem)

SIADH6

Domas par pašnāvību 5, 7 Miega traucējumi Bruksisms
Dezorientācija Apātija

Pašnāvnieciska uzvedība 5, 7 Mānija Halucinācijas Agresija un dusmas4

Miokloniski
krampji Akatīzija7 Nervozitāte Uzmanības traucējumi Garšas sajūtas traucējumi Diskinēzija Nemierīgo kāju sindroms
Slikta miega
kvalitāte

Serotonīna sindroms 6 Krampji1
Psihomotors nemiers 6
Ekstrapiramidāli simptomi

Ļoti reti

26

Redzes

Midriāze

miglošanās

Redzes traucējumi

Ausu un labirinta bojājumi

Troksnis ausīs1 Vertigo

Sāpes ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves

Tahikardija

Supraventikulāra

aritmija,

galvenokārt

priekškambaru

mirdzēšana

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Asinsspiediena Samaņas zudums2 paaugstināšanās3 Hipertensija3,7

Pietvīkums

Ortostatiska hipotensija2

Perifēra salšanas

sajūta

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Žāvāšanās

Rīkles

aizžņaugšanas

sajūta

Deguna asiņošana

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša Sausa mute

Aizcietējums Caureja

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana7

Sāpes vēderā

Gastroenterīts

Vemšana

Atraugas

Dispepsija

Gastrīts

Meteorisms

Disfāgija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Hepatīts3

Paaugstināts aknu

enzīmu līmenis

(ALAT, ASAT,

sārmainā fosfatāze)

Akūts aknu

bojājums

Ādas un zemādas audu bojājumi

Pastiprināta

Svīšana naktī

svīšana

Nātrene

Izsitumi

Kontaktdermatīts

Auksti sviedri

Fotosensitivitātes

reakcijas

Pastiprināta

tendence uz zilumu

veidošanos

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Skeleta-muskuļu Muskuļu

sāpes

saspringums

Muskuļu spazmas Muskuļu

raustīšanās

Glaukoma
Hipertensīvā krīze3,6
Intersticiāla plaušu slimība10 Eozinofilā pneimonija10 Stomatīts Svaigu asiņu piejaukums izkārnījumiem Slikta elpa Mikroskopiskais kolīts9 Aknu mazspēja6 Dzelte6
StīvensaDžonsona sindroms6 Angioneirotiska tūska6
Trizms

Ādas vaskulīts

27

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Dizūrija

Urīna aizture

Pollakiūrija

Apgrūtināta

urinēšana

Niktūrija

Poliūrija

Pavājināta urīna

plūsma

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Erektila

Ginekoloģiska

disfunkcija

asiņošana

Ejakulācijas

Menstruālā cikla

traucējumi

traucējumi

Aizkavēta

Seksuāla

ejakulācija

disfunkcija

Sāpes sēkliniekos

Reti Izmainīts urīna aromāts
Menopauzes simptomi Galaktoreja Hiperprolaktinē mija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Kritieni8

Sāpes krūtīs7

Nespēks

Slikta pašsajūta

Aukstuma sajūta

Slāpes

Drebuļi

Savārgums

Karstuma sajūta

Grūtības staigāt

Izmeklējumi

Samazināta

Palielināta ķermeņa

ķermeņa masa

masa

Paaugstināts

kreatinīna

fosfokināzes

līmenis asinīs

Paaugstināts kālija

līmenis asinīs

Paaugstināts holesterīna līmenis asinīs

Ļoti reti

1 Par krampjiem un trokšņiem ausīs ziņots arī pēc ārstēšanas pārtraukšanas. 2 Ziņots par ortostatiskas hipotensijas un sinkopes gadījumiem, īpaši ārstēšanas sākumā. 3 Skatīt 4.4. apakšpunktu. 4 Par agresijas un dusmu gadījumiem īpaši ziņots ārstēšanas sākumā vai pēc ārstēšanas pārtraukšanas. 5 Par pašnāvniecisku domu un pašnāvnieciskas uzvedības gadījumiem ziņots duloksetīna terapijas
laikā vai neilgi pēc ārstēšanas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). 6 Aprēķinātais biežums pēcreģistrācijas uzraudzības periodā ziņotajām blakusparādībām. Nav
novērota ar placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos. 7 No placebo statistiski nozīmīgi neatšķiras. 8 Kritieni biežāk novēroti gados vecākiem pacientiem (vecums ≥65 gadi). 9 Biežums ir pamatots ar visiem klīniskā pētījuma datiem. 10 Aprēķinātais biežums pamatojoties uz placebo kontrolētiem klīniskiem pētījumiem.

c. Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Duloksetīna lietošanas pārtraukšana (īpaši pēkšņa) bieži izraisa pārtraukšanas simptomus. Visbiežāk novērotās reakcijas ir reibonis, jušanas traucējumi (tostarp parestēzijas vai elektriskās strāvas triecieniem līdzīgas sajūtas, īpaši galvā), miega traucējumi (tostarp bezmiegs un intensīvi sapņi), nogurums, miegainība, uzbudinājums vai trauksme, slikta dūša un/vai vemšana, trīce, galvassāpes, muskuļu sāpes, aizkaitināmība, caureja, hiperhidroze un reibonis.

28

Kopumā, pārtraucot lietot SSAI un SNAI, šīs reakcijas ir vieglas vai vidēji smagas un pašierobežojošas, tomēr dažiem pacientiem tās var būt smagas un/vai ilgstošas. Tādēļ, ja ārstēšana ar duloksetīnu nav vairāk nepieciešama, ieteicams terapiju pārtraukt, pakāpeniski samazinot devu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Trīs klīnisko pētījumu par duloksetīna lietošanu pacientiem ar diabētiskās neiropātijas izraisītām sāpēm 12 nedēļu akūtā fāzē duloksetīna grupas pacientiem, salīdzinot ar placebo grupu, tika novērota neliela, taču statistiski nozīmīga glikozes daudzuma palielināšanās asinīs. HbA1c bija stabils gan ar duloksetīnu, gan ar placebo ārstētiem pacientiem. Šo pētījumu pagarinājuma fāzē, kas ilga līdz 52 nedēļām, konstatēja HbA1c pieaugumu gan duloksetīna, gan standarta terapijas grupās, bet duloksetīna lietotāju grupā vidējais pieaugums bija par 0,3% lielāks. Konstatēja arī nelielu glikozes līmeņa pieaugumu tukšā dūšā un kopējā holesterīna pieaugumu ar duloksetīnu ārstētiem pacientiem, bet standarta terapijas grupā laboratoriskās analīzes liecināja par nelielu šo raksturlielumu samazinājumu.
Pēc sirdsdarbības ātruma koriģētais QT intervāls ar duloksetīnu ārstētiem pacientiem neatšķīrās no tā, kas novērots ar placebo ārstētiem pacientiem. Ar duloksetīnu un placebo ārstētiem pacientiem netika novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības QT, PR, QRS un QTcB rādītājos.
d. Pediatriskā populācija Klīniskajos pētījumos ar duloksetīnu tika ārstēti 509 bērni 7 - 17 gadu vecumā, kuriem bija klīniska depresija, un 241 bērns, kam 7 - 17 gadu vecumā bija ģeneralizēta trauksme. Parasti bērniem un pusaudžiem duloksetīna izraisītās nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas tām, kādas novērotas pieaugušajiem.
467 bērniem, kuri klīniskajos pētījumos sākotnēji tika randomizēti duloksetīna lietošanai, pēc 10 nedēļām ķermeņa masa bija samazinājusies vidēji par 0,1 kg salīdzinājumā ar palielināšanos par vidēji 0,9 kg pacientiem (n = 353), kuri bija saņēmuši placebo. Pēc tam četrus līdz sešus mēnešus ilgajā pētījuma pagarinājumā pacientu vidējā tendence bija atgūt sākotnējās ķermeņa masas paredzamās procentīles, pamatojoties uz datiem par populācijas vecumu un dzimuma piederību.
Līdz deviņus mēnešus ilgos pētījumos ar duloksetīnu ārstētajiem bērniem ir novērota auguma garuma procentīles samazināšanās vidēji par 1% (samazināšanās par 2% 7 - 11 gadus veciem bērniem un palielināšanās par 0,3% 12 - 17 gadus veciem pusaudžiem (skatīt 4.4. apakšpunktu)). Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ziņots par pārdozēšanas gadījumiem, lietojot duloksetīnu vienu pašu vai kombinācijā ar citām zālēm, duloksetīna devai sasniedzot 5400 mg. Ir ziņots par dažiem letāliem gadījumiem, galvenokārt jauktas pārdozēšanas gadījumā, bet arī tikai ar duloksetīna devu aptuveni 1000 mg. Pārdozēšanas pazīmes un simptomi (duloksetīns viens pats vai kombinācijā ar citām zālēm) ir miegainība, koma, serotonīna sindroms, krampji, vemšana un tahikardija.
Duloksetīnam nav zināma specifiska antidota, bet, ja rodas serotonīna sindroms, var apsvērt specifisku terapiju (piemēram, ar ciproheptadīnu un/vai temperatūras kontroli). Jānodrošina elpceļu caurlaidība. Ieteicams kontrolēt sirdsdarbību un dzīvībai svarīgās pazīmes un veikt atbilstošu simptomātisku un uzturošu ārstēšanu. Var būt indicēta kuņģa skalošana, ja tā tiek veikta neilgi pēc iekšķīgās lietošanas vai simptomātiskiem pacientiem. Aktivētā ogle var noderīgi mazināt uzsūkšanos. Duloksetīnam ir liels izkliedes tilpums, tāpēc forsētā diurēze, hemoperfūzija un apmaiņas perfūzija nebūs noderīgas.
29

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi antidepresanti. ATĶ kods: N06AX21.
Darbības mehānisms Duloksetīns ir kombinēts serotonīna (5-HT) un noradrenalīna (NA) atpakaļsaistes inhibitors. Tas vāji kavē dopamīna atpakaļsaisti bez nozīmīgas afinitātes pret histamīnerģiskiem, dopamīnerģiskiem, holīnerģiskiem un adrenerģiskiem receptoriem. Duloksetīns atkarībā no devas paaugstina serotonīna un noradrenalīna līmeni ārpus šūnas dažādos dzīvnieku galvas smadzeņu apvidos.
Farmakodinamiskā iedarbība Preklīniskajos pētījumos duloksetīns normalizēja sāpju sliekšņa līmeņus vairākos neiropātijas un iekaisuma izraisītu sāpju modeļos, kā arī mazināja sāpes pastāvīgu sāpju modelī. Uzskata, ka duloksetīna pretsāpju darbība ir saistīta ar descendējošo sāpes inhibējošo ceļu potencēšanu centrālajā nervu sistēmā.
Klīniskā efektivitāte un drošums Depresija: Xeristar tika pētīts klīniskā programmā, kurā piedalījās 3158 pacients (1285 iedarbības pacientgadi), kuri atbilda DSM-IV smagas depresijas kritērijiem. Xeristar efektivitāte ieteicamajā devā – 60 mg reizi dienā – tika pierādīta trijos no trīs randomizētajiem, dubultmaskētajiem, placebo kontrolētajiem, fiksētas devas akūtajiem pētījumiem ambulatoriskiem pacientiem ar depresiju. Kopumā Xeristar efektivitāte pierādīta, lietojot no 60 līdz 120 mg dienas devu piecos no septiņiem randomizētajiem, dubultmaskētajiem, placebo kontrolētajiem, fiksētas devas akūtajiem pētījumiem pieaugušiem ambulatoriskiem pacientiem ar depresiju.
Xeristar konstatēts statistisks pārākums pār placebo, nosakot uzlabošanos pēc 17 punktu Hamiltona Depresijas Vērtēšanas skalas (Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D) kopējā punktu skaita (tostarp gan pēc emocionālajiem, gan somatiskajiem depresijas simptomiem). Xeristar lietošanas gadījumā, salīdzinot ar placebo, bija arī statistiski nozīmīgi labāki atbildes reakcijas un remisijas raksturlielumi. Tikai nelielai pivotālos klīniskos pētījumos iekļauto pacientu daļai bija smaga depresija (sākotnēji HAM-D > 25).
Recidīvu profilakses pētījumā pacientus, kam bija atbildes reakcija pret 12 nedēļu akūtu ārstēšanu ar nekodētu Xeristar 60 mg reizi dienā, tika nejaušināti iedalīti turpmākos 6 mēnešus saņemt vai nu Xeristar 60 mg reizi dienā, vai placebo. Lietojot Xeristar pa 60 mg reizi dienā, novēroja statistiski nozīmīgu pārākumu, salīdzinot ar placebo (p=0,004) primāro iznākumu, depresijas recidīvu novēršanas ziņā, kas tika izteikta ar laiku līdz recidīvam. Recidīvu biežums 6 mēnešu dubultmaskētajā novērošanas periodā bija attiecīgi 17% un 29% duloksetīna un placebo lietotāju grupās.
52 nedēļu ilgas placebo kontrolētas dubultmaskētas terapijas laikā ar duloksetīnu ārstētiem pacientiem ar recidivējošu depresiju bija ievērojami ilgāks bezsimptomu periods (p<0,001), salīdzinot ar pacientiem, kas tika nejaušināti iedalīti placebo grupā. Visiem pacientiem iepriekš bija atbildes reakcija pret duloksetīnu nemaskētas duloksetīna terapijas laikā (28 - 34 nedēļas), lietojot devu 60 – 120 mg dienā. 52 nedēļu ilgas placebo kontrolētas dubultmaskētas terapijas fāzes laikā 14,4% ar duloksetīnu ārstēto pacientu un 33,1% ar placebo ārstēto pacientu radās depresijas simptomu recidīvs (p<0,001).
Xeristar iedarbība uz gados vecākiem pacientiem (≥65 gadi) ar depresiju, lietojot 60 mg vienu reizi dienā, tika īpaši pētīta pētījumā, kurā ar duloksetīnu ārstētiem pacientiem (salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo) tika konstatēta statistiski nozīmīga atšķirība HAMD17 rādītāja samazinājumā. Xeristar 60 mg vienu reizi dienā panesamība gados vecākiem pacientiem bija pielīdzināma panesamībai, kura tika novērota gados jaunākiem pieaugušajiem. Tomēr informācija par gados vecāku pacientu ārstēšanu ar maksimālo devu (120 mg dienā) ir ierobežota, un tāpēc, ārstējot gados vecākus pacientus, ir jāievēro piesardzība.
30

Ģeneralizēta trauksme: Xeristar bija statistiski nozīmīgi pārāks par placebo piecos no pieciem pētījumiem, no kuriem četri bija randomizēti, dubultakli, ar placebo kontrolēti akūti pētījumi, bet viens – recidīvu profilakses pētījums ar pieaugušajiem ar ģeneralizētu trauksmi.
Xeristar bija statistiski nozīmīgi pārāks par placebo, mērot pēc labāka kopējā rādītāja pēc Hamiltona Trauksmes skalas (Hamilton Anxiety Scale) (HAM-A)) un pēc vispārējā funkcionālā uzlabojuma rādītāja pēc Šīhena Rīcībnespējas vērtēšanas skalas (Sheehan Disability Scale (SDS)). Salīdzinot ar placebo, atbildes reakcijas un remisijas rādītāji arī bija augstāki, lietojot Xeristar. Xeristar lietotājiem tika konstatēti ar venlafaksīnu salīdzināmi efektivitātes rādītāji, vērtējot kopējo rādītāju uzlabojumu pēc HAM-A skalas.
Recidīvu profilakses pētījumā pacienti ar atbildes reakciju uz 6 mēnešus ilgu akūtā stāvokļa atklātu ārstēšanu ar Xeristar tika nejaušināti iedalīti Xeristar vai placebo lietotājos uz vēl papildu 6 mēnešiem. Pacientiem, kuri lietoja Xeristar 60 mg - 120 mg vienu reizi dienā recidīvu profilaksei, konstatēja statistiski nozīmīgu pārākumu, salīdzinot ar placebo (p<0.001), mērot pēc laika līdz recidīvam. Recidīvu biežums 6 mēnešus ilgā dubultaklā kontroles periodā bija 14% Xeristar lietotājiem un 42% placebo lietotājiem.
Tika veikts pētījums par vienu reizi dienā lietotu Xeristar 30 – 120 mg (izvēloties pēc vajadzības) devu efektivitāti gados vecākiem pacientiem (pēc 65 gadu vecuma) ar ģeneralizētu trauksmi, un šī pētījuma laikā tika novērots, ka, salīdzinot ar placebo saņēmušajiem pacientiem, ar duloksetīnu ārstētajiem pacientiem statistiski nozīmīgi uzlabojās kopējais pēc HAM-A skalas iegūtais rezultāts. Vienu reizi dienā lietotu Xeristar 30 – 120 mg devu efektivitāte un drošums gados vecākiem pacientiem ar ģeneralizētu trauksmi bija līdzīgs tam, kas pētījumos novērots gados jaunākiem pieaugušiem pacientiem. Tomēr dati par gados vecākiem pacientiem, kuri saņēmuši maksimālo devu (120 mg dienā), ir ierobežoti, tādēļ gadījumos, kad šāda deva tiek lietota gados vecākiem pacientiem, ieteicams ievērot piesardzību.
Diabētiskās perifēriskās neiropātijas izraisītas sāpes: Xeristar efektivitāte diabētiskās neiropātijas izraisītu sāpju ārstēšanā tika noteikta divos randomizētos, 12 nedēļas ilgos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos, fiksētas devas pētījumos pieaugušajiem (22 līdz 88 gadi) ar diabētiskās neiropātijas izraisītām sāpēm vismaz pēdējo sešu mēnešu laikā. Pacienti ar diagnosticētu smagu depresiju šajos pētījumos netika iekļauti. Primārais iznākums bija reizi nedēļā noteiktais vidējais 24 stundu vidējo sāpju raksturlielums, kuru dienasgrāmatā ik dienas atzīmēja pacienti uz 11 punktu Likerta (Likert) skalas.
Abos pētījumos, lietojot Xeristar 60 mg vienu reizi dienā un 60 mg divas reizes dienā, tika novērota ievērojama sāpju samazināšanās, salīdzinot ar placebo. Dažiem pacientiem zāļu iedarbība tika konstatēta ārstēšanas pirmās nedēļas laikā. Atšķirība vidējās uzlabošanās ziņā starp abām aktīvās terapijas grupām bija nenozīmīga. Sāpju samazināšanos par vismaz 30% novēroja aptuveni 65% ar duloksetīnu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 40% placebo grupā. Atbilstošie skaitļi sāpju samazinājumam par vismaz 50% bija attiecīgi 50% un 26%. Klīnisko atbildes reakcijas pakāpi (50% vai izteiktāka sāpju mazināšanās) analizēja atkarībā no tā, vai pacientam radās miegainība ārstēšanas laikā. Pacientiem, kam neradās miegainība, klīnisko atbildes reakciju novēroja 47% pacientu, kas saņēma duloksetīnu un 27% pacientu, kas saņēma placebo. Klīniskās atbildes reakcijas pakāpe pacientiem, kam radās miegainība, bija 60%, lietojot duloksetīnu, un 30%, lietojot placebo. Pacienti, kam nebija vērojama sāpju mazināšanās par 30% 60 dienu ilgas terapijas laikā, nesasniedza šo līmeni turpmākas ārstēšanas laikā.
Atklātā ilglaicīgā un nekontrolētā pētījumā sāpju samazināšanās pacientiem, atbildot uz 8 nedēļu ārstēšanu ar Xeristar (60 mg reizi dienā), saglabājās turpmākajos 6 mēnešos, nosakot 24 stundu vidējo sāpju raksturlielumu pēc izmaiņām Brief Pain Inventory (BPI).
Pediatriskā populācija
Duloksetīns nav pētīts pacientiem līdz septiņu gadu vecumam. Ar 7 - 17 gadus veciem bērniem (n = 800), kam bija depresija, tika veikti divi paralēli randomizēti dubultmaskēti klīniskie pētījumi
31

(skatīt 4.2. apakšpunktu). Abos šajos pētījumos bija 10 nedēļu ilga placebo un ar aktīvo vielu (fluoksetīnu) kontrolēta akūtā fāze, kam sekoja sešus mēnešus ilgs ar aktīvo vielu kontrolēts pētījuma pagarinājums. Ne duloksetīna (lietojot pa 30–120 mg), ne aktīvās kontroles grupā (lietojot pa 20– 40 mg fluoksetīna) netika novērotas statistiski nozīmīgas atšķirības ar placebo, salīdzinot kopējo vērtējumpunktu skaitu, kas iegūts pēc Bērnu depresijas vērtēšanas pārskatītās skalas (CDRS-R), pētījuma sākumā un beigās. Salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar fluoksetīnu, duloksetīnu saņēmušajiem pacientiem nevēlamu blakusparādību,galvenokārt sliktas dūšas, dēļ zāļu lietošanu pārtrauca biežāk. 10 nedēļu ilgajā akūtās ārstēšanas periodā tika ziņots par pašnāvniecisku uzvedību (duloksetīns 0/333 [0%], fluoksetīns 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). gadījumu). Visu 36 pētījuma nedēļu garumā pacientiem 6 no 333 pacientiem, sākotnēji randomizētiem ar duloksetīnu un 3 no 255 pacientiem, sākotnēji randomizētiem ar fluoksetīnu novēroja pašnāvniecisku uzvedību (sastopamība bija 0,039 gadījumi uz pacienta gadu, lietojot duloksetīnu un 0,026 lietojot fluoksetīnu). Turklāt vienam pacientam, kas pārgāja no placebo grupas uz duloksetīnu, tā lietošanas laikā novēroja, pašnāvniecisku uzvedību.
Veikts randomizēts dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts pētījums par 7 - 17 gadus veciem pacientiem (n = 272) ar ģeneralizētu trauksmi. Pētījumam bija 10 nedēļu ilga ar placebo kontrolēta akūtās terapijas fāze, un pēc tās bija 18 nedēļu ilgs ārstēšanas perioda pagarinājums. Šajā pētījumā tika izmantota elastīga devu shēma, lai būtu iespējams devu lēni palielināt no 30 mg vienu reizi dienā līdz lielākai devai (maksimālā deva bija 120 mg reizi dienā). Sākot ar otro nedēļu pēc duloksetīna terapijas sākuma tika novērota ievērojami izteiktāka ģeneralizētas trauksmes simptomu vājināšanās (saskaņā ar PARS (Paediatric Anxiety Rating Scale) skalu ģeneralizētas trauksmes vērtēšanai (vidējā atšķirība starp duloksetīna un placebo grupām punktā 2.7 [95% CI 1.3-4.0])), kas pēc 10 nedēļām joprojām atbilda primārā vērtēšanas kritērija vērtībai. 10 nedēļas ilgajā akūtās terapijas fāzē tika novērots, ka nebija statistiski nozīmīgas atšķirības zāļu lietošanas pārtraukšanā blakusparādību dēļ duloksetīna grupā un placebo grupā. Diviem pacientiem, kuri pēc akūtās fāzes placebo vietā bija sākuši lietot duloksetīnu, pagarinājuma fāzē duloksetīna lietošanas laikā bija pašnāvnieciska uzvedība. Pie slēdziena par vispārēju ieguvuma /riska attiecību šajā vecuma grupā nav nonākts (skatīt arī apakšpunktus 4.2. un 4.8.).
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par Xeristar visās pediatriskās populācijas apakšgrupās, ārstējot depresiju, diabētiskas neiropātiskas sāpes un ģeneralizētu trauksmi. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktu.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Duloksetīns tiek lietots viena enantiomēra veidā. Duloksetīnu ekstensīvi metabolizē oksidatīvie enzīmi (CYP1A2 un polimorfiskais CYP2D6), pēc tam notiek konjugācija. Duloksetīna farmakokinētika liecina par lielu mainību starp subjektiem (parasti 50 – 60%), daļēji dzimuma, vecuma, smēķēšanas ieradumu un CYP2D6 metabolizētāja statusa dēļ.
Uzsūkšanās: duloksetīns labi uzsūcas pēc iekšķīgas lietošanas, Cmax sasniedzot 6 stundas pēc devas lietošanas. Duloksetīna absolūtā bioloģiskā pieejamība variē no 32% līdz 80% (vidēji 50%). Uzturs aizkavē maksimālās koncentrācijas sasniegšanu no 6 līdz 10 stundām, un tas uz nozīmības robežas samazina uzsūkšanās apjomu (par aptuveni 11%). Šīm pārmaiņām nav klīniskas nozīmes.
Izkliede: aptuveni 96% duloksetīna saistās ar cilvēka plazmas olbaltumiem. Duloksetīns saistās gan ar albumīnu, gan alfa-l skābo glikoproteīnu. Saistīšanos ar olbaltumiem neietekmē ne nieru, ne aknu darbības traucējumi.
Biotransformācija: duloksetīns tiek ekstensīvi metabolizēts, un metabolīti tiek izvadīti galvenokārt urīnā. Divu galveno metabolītu – 4-hidroksiduloksetīna glikuronīda savienojuma un 5-hidroksi - 6metoksiduloksetīna sulfāta savienojuma – veidošanos katalizē citohromi P450-2D6 un 1A2. Ņemot vērā in vitro pētījumu rezultātus, cirkulējošie duloksetīna metabolīti tiek uzskatīti par farmakoloģiski neaktīviem. Duloksetīna farmakokinētika pacientiem, kas ir vāji metabolizētāji attiecībā uz CYP2D6, nav īpaši pētīta. Ierobežots datu apjoms liecina, ka duloksetīna līmenis plazmā šiem pacientiem ir
32

augstāks.
Eliminācija: duloksetīna eliminācijas pusperiods variē no 8 līdz 17 stundām (vidēji 12 stundas). Pēc intravenozas devas ievadīšanas duloksetīna plazmas klīrenss variē no 22 l/h līdz 46 l/h (vidēji 36 l/h). Pēc perorālas devas ievadīšanas duloksetīna šķietamais plazmas klīrenss variē no 33 līdz 261 l/h (vidēji 101 l/h).
Īpašas pacientu grupas: Dzimums: atklātas farmakokinētikas atšķirības vīriešiem un sievietēm (sievietēm šķietamais plazmas klīrenss ir par aptuveni 50% mazāks). Ņemot vērā klīrensa robežu pārklāšanos, dzimuma noteiktās farmakokinētikas atšķirības neattaisno ieteikumu sieviešu kārtas pacientēm lietot mazāku devu.
Vecums: farmakokinētikas atšķirības atklātas starp gados jaunākām un vecākām sievietēm (≥ 65 g. v.) (gados vecākām pacientēm AUC palielinās par aptuveni 25% un pusperiods ir par aptuveni 25% ilgāks), lai gan šo pārmaiņu apjoms nav pietiekams, lai attaisnotu devas korekcijas. Kopumā ieteicams uzmanīties, ārstējot gados vecākus pacientus (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi: pacientiem ar terminālu nieru slimību (TNS), kam tiek veikta dialīze, ir divas reizes lielāki duloksetīna Cmax un AUC raksturlielumi nekā veseliem cilvēkiem. Ir maz duloksetīna farmakokinētikas datu pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem.
Aknu darbības traucējumi: vidēji smaga aknu slimība (B grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) ietekmēja duloksetīna farmakokinētiku. Salīdzinot ar veseliem cilvēkiem, pacientiem ar vidēji smagu aknu slimību duloksetīna šķietamais plazmas klīrenss bija par 79% mazāks, šķietamais terminālais pusperiods bija 2,3 reizes garāks, un AUC bija 3,7 reizes lielāks. Duloksetīna un tā metabolītu farmakokinētika pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu aknu mazspēju nav pētīta.
Sievietes bērna zīdīšanas laikā: duloksetīna ietekmi pētīja 6 sievietēm zīdīšanas periodā vismaz 12 nedēļas pēc dzemdībām. Duloksetīns ir konstatēts mātes pienā, un līdzsvara koncentrācija mātes pienā ir aptuveni viena ceturtdaļa no koncentrācijas plazmā. Lietojot 40 mg divas reizes dienā, duloksetīna daudzums mātes pienā ir aptuveni 7 µg dienā. Zīdīšana neietekmēja duloksetīna farmakokinētiku.
Pediatriskā populācija: duloksetīna farmakokinētika pēc perorālas 20–120 mg devu lietošanas vienu reizi dienā 7 - 17 gadus veciem bērniem, kam bija depresija, tika raksturota, izmantojot populācijas modelēšanas analīzes un trijos pētījumos iegūtus datus. Saskaņā ar šo modeli prognozētā duloksetīna līdzsvara koncentrācija bērnu vecuma pacientu plazmā vairumā gadījumu bija tajā pašā intervālā, kas novērots pieaugušiem pacientiem..
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Standarta testu sērijā duloksetīns nebija genotoksisks, žurkām tas nebija kancerogēnisks. Kancerogenitātes pētījumā žurkām aknās atklāja daudzkodolu šūnas, bet citu histopatoloģisku pārmaiņu nebija. To izraisošais mehānisms un klīniskā nozīme nav zināma. Peļu mātītēm, kas saņēma duloksetīnu 2 gadus, biežāk konstatēja hepatocelulāras adenomas un karcinomas, gan lietojot tikai lielu devu (144 mg/kg dienā), taču to uzskatīja par sekundāru izpausmi aknu mikrosomālo enzīmu indukcijai. Šo datu par pelēm nozīme cilvēkam nav zināma. Žurku mātītēm, kas saņēma duloksetīnu (45 mg/kg dienā) pirms pārošanās un tās laikā, kā arī grūsnības sākumā, konstatēja mazāku barības patēriņu mātītei un mazāku ķermeņa masu, pārošanās cikla pārtraukumu, mazākus dzīvi dzimušo indeksus un pēcnācēju dzīvotspēju, kā arī pēcnācēju augšanas aizkavēšanos, ja sistēmiskās iedarbības līmenis bija ne vairāk kā maksimālā klīniskā iedarbība (AUC). Embriotoksicitātes pētījumā trušiem biežāk novēroja kardiovaskulāras un skeleta malformācijas, ja sistēmiskās iedarbības līmenis bija zemāks nekā maksimālā klīniskā iedarbība (AUC). Citā pētījumā, kurā tika pārbaudīta cita duloksetīna sāls lielāka deva, nenovēroja nekādas malformācijas. Prenatālās/postnatālās toksicitātes pētījumā žurkām duloksetīns izraisīja nelabvēlīgu ietekmi uz pēcnācēju izturēšanos, ja iedarbības līmenis bija mazāks nekā maksimālā klīniskā iedarbība (AUC).
33

Pētījumos ar jaunām žurkām pēc 45 mg/kg lielu dienas devu lietošanas ir novērota pārejoša ietekme uz nervu sistēmu un uzvedību, ievērojama ķermeņa masas un apēstās barības daudzuma samazināšanās, aknu enzīmu aktivitātes palielināšanās un aknu šūnu vakuolizēšanās. Duloksetīna kopējā toksicitāte jaunām žurkām bija tāda pati kā pieaugušām žurkām. Tika noteikts, ka dienas deva 20 mg/kg neizraisa nevēlamas blakusparādības.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas sastāvs: Hipromeloze Hipromelozes acetāta sukcināts Saharoze Cukura lodītes Talks Titāna dioksīds (E171) Trietilcitrāts
Kapsulas apvalks: 60 mg: Želatīns Nātrija laurilsulfāts Titāna dioksīds (E171) Indigokarmīns (E132) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
Pārtikas baltā tinte Pārtikas baltā tinte satur: Titāna dioksīdu (E171) Propilēnglikolu Šellaku Povidonu.
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai sargātu no mitruma. Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Polivinilhlorīda (PVH), polietilēna (PE) un polihlortrifluoretilēna (PHTFE) plāksnītes ar alumīnija foliju.
Xeristar 60 mg ir paciņās pa 28, 56, 84, 98, 100 (katrā iepakojumā ir 5 kastītes ar 20 kapsulām) un 500 kapsulām (katrā iepakojumā ir 25 kastītes ar 20 kapsulām).
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
34

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu prasību. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nīderlande. 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/04/297/002 EU/1/04/297/003 EU/1/04/297/004 EU/1/04/297/005 EU/1/04/297/007 EU/1/04/297/008 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2004. 17. decembris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. 24. jūnijs 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
35

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
36

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Lilly S.A. Avda. de la Industria No 30, 28108 Alcobendas Madrid Spānija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Papildināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā. Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.
37

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
38

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
39

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 30 MG ZARNĀS ŠĶĪSTOŠO CIETO KAPSULU KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xeristar 30 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas Duloxetine
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Kapsulā ir 30 mg duloksetīna hidrohlorīda veidā
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur saharozi Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 zarnās šķīstošās cietās kapsulas 7 zarnās šķīstošās cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai sargātu no mitruma. Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.
40

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nīderlande. 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/04/297/001 (28 zarnās šķīstošās cietās kapsulas) EU/1/04/297/006 (7 zarnās šķīstošās cietās kapsulas) 13. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Xeristar 30 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
41

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 30 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xeristar 30 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas Duloxetine 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Lilly 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
42

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 60 MG ZARNĀS ŠĶĪSTOŠO CIETO KAPSULU KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xeristar 60 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas Duloxetine
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Kapsulā ir 60 mg duloksetīna hidrohlorīda veidā
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur saharozi Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 zarnās šķīstošās cietās kapsulas 84 zarnās šķīstošās cietās kapsulas 98 zarnās šķīstošās cietās kapsulas 56 zarnās šķīstošās cietās kapsulas 500 zarnās šķīstošo cieto kapsulu (25 kastītes ar 20 kapsulām) 100 zarnās šķīstošo cieto kapsulu (5 kastītes ar 20 kapsulām)
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
43

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai sargātu no mitruma. Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nīderlande.
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/04/297/002 (28 zarnās šķīstošās cietās kapsulas) EU/1/04/297/003 (84 zarnās šķīstošās cietās kapsulas) EU/1/04/297/004 (98 zarnās šķīstošās cietās kapsulas) EU/1/04/297/005 (56 zarnās šķīstošās cietās kapsulas) EU/1/04/297/007 (500 zarnās šķīstošo cieto kapsulu) (25 kastītes ar 20 kapsulām) EU/1/04/297/008 (100 zarnās šķīstošo cieto kapsulu) (5 kastītes ar 20 kapsulām)
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Xeristar 60 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN: }
44

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 60 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xeristar 60 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas Duloxetine 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Lilly 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
45

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
46

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Xeristar 30 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas Xeristar 60 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas
Duloxetine (hidrohlorīda veidā)
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. − Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. − Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. − Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. − Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu..
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Xeristar un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Xeristar lietošanas 3. Kā lietot Xeristar 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Xeristar 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Xeristar un kādam nolūkam to lieto
Xeristar satur aktīvo vielu duloksetīnu. Xeristar paaugstina serotonīna un noradrenalīna līmeni nervu sistēmā.
Xeristar lieto pieaugušajiem, lai ārstētu: • depresiju, • ģeneralizētu trauksmi (hroniska nemiera vai nervozitātes sajūta) • diabētiskās neiropātijas izraisītās sāpes (bieži raksturotas kā dedzinošas, durstīgas, smeldzošas, asas vai līdzīgas elektrošokam. Ietekmētajā vietā ir iespējams jutīguma zudums, vai arī sāpes var izraisīt pieskārieni, siltums, aukstums vai spiediens).
Lielākai daļai cilvēku, kam ir depresija vai spriedze, Xeristar sāk iedarboties divu nedēļu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas, bet pašsajūta var uzlaboties pēc 2 – 4 nedēļām. Ja pēc šī laika nesākat justies labāk, pastāstiet par to savam ārstam. Ārsts var turpināt Jums parakstīt Xeristar, kad jūtaties labāk, lai nepieļautu depresijas vai trauksmes atkārtošanos.
Cilvēkiem ar diabētiskas perifēras neiropātijas izraisītām sāpēm pašsajūta var sākt uzlaboties pēc dažām nedēļām. Ja pēc diviem mēnešiem nejūtaties labāk, konsultējieties ar savu ārstu.
2. Kas Jums jāzina pirms Xeristar lietošanas
NELIETOJIET Xeristar ja: − Jums ir alerģija pret duloksetīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; − Jums ir aknu slimība; − Jums ir smaga nieru slimība; − lietojat vai nesen, pēdējo 14 dienu laikā esat lietojis citu preparātu, kas pazīstams kā
monoamīnoksidāzes (MAO) inhibitors (skatīt “Citas zāles un Xeristar”); − lietojat fluvoksamīnu, kuru parasti lieto depresijas ārstēšanai, ciprofloksacīnu vai enoksacīnu, ko
lieto dažu infekciju ārstēšanai; − lietojat citus duloksetīnu saturošus medikamentus (skatīt „Citas zāles un Xeristar”).
47

Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir augsts asinsspiediens vai sirds slimība. Ārsts Jums pateiks, vai varat lietot Xeristar.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Tālāk minēti iemesli, kāpēc Xeristar varētu nebūt Jums piemērots. Aprunājieties ar ārstu pirms Xeristar lietošanas, ja: − lietojat citas zāles depresijas ārstēšanai(skatīt nodaļu „Citas zāles un Xeristar”); − lietojat augu izcelsmes zāles- divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum), − Jums ir nieru slimība; − Jums ir bijišas krampju lēkmes; − Jums ir bijusi mānija − Jums ir bipolāri traucējumi; − Jums ir acu slimības, piemēram, noteikti glaukomas (paaugstināta acs iekšējā spiediena) veidi; − Jums bijuši asinsreces traucējumi (nosliece uz zilumu veidošanos); − ir pazemināta nātrija daudzuma risks, (piemēram, ja lietojat diurētiskos līdzekļus, īpaši, ja piederat
gados vecākiem pacientiem), − lietojat medikamentu, kurš var izraisīt aknu bojājumus, − lietojat citus duloksetīnu saturošus medikamentus (skatīt „Citas zāles un Xeristar”).
Xeristar var izraisīt nemiera sajūtu vai nespēju sēdēt vai stāvēt mierīgi. Ja tā notiek ar Jums, noteikti pastāstiet par to ārstam.
Tādas zāles kā Xeristar (tā sauktie SSRI/SNRI) var izraisīt seksuālās disfunkcijas simptomus (skatīt 4. punktu). Dažos gadījumos šie simptomi saglabājās arī pēc terapijas pārtraukšanas.
Domas par pašnāvību un depresijas vai trauksmes saasinājums Ja Jums ir depresija un/vai trauksme, Jums dažkārt ir iespējamas domas par ļaunuma nodarīšanu sev vai par pašnāvību. Uzsākot antidepresantu lietošanu, šīs domas var pastiprināties, jo šīm zālēm ir nepieciešams laiks, lai tās sāktu iedarboties. Parasti tas ir apmēram divas nedēļas, taču dažreiz ir nepieciešams arī ilgāks laiks. Šādas domas Jums biežāk var rasties, ja: − Jums iepriekš ir bijušas domas par pašnāvību vai ļaunuma nodarīšanu sev. − Jūs esat gados jauns cilvēks. Klīniskajos pētījumos iegūtā informācija liecina, ka jauniešiem līdz
25 gadu vecumam ar psihiska rakstura problēmām, kuri tiek ārstēti ar kādu no antidepresantiem, ir izteiktāka pašnāvnieciska uzvedība. Ja Jums jebkurā brīdī rodas domas par ļaunuma nodarīšanu sev vai par pašnāvību, jebkurā diennakts laikā nekavējoties sazinieties ar savu ārstu vai dodieties uz slimnīcu. Jūs varat pastāstīt radiniekam vai tuvam draugam, ka Jums ir depresija vai trauksme, un iedot viņiem izlasīt šo lietošanas instrukciju. Jūs varat palūgt, lai viņi Jums pasaka, ja viņiem šķiet, ka Jūsu depresija vai trauksme saasinās, kā arī vai viņus uztrauc izmaiņas Jūsu uzvedībā.
Bērni un pusaudži līdz 18 gadu vecumam Xeristar parasti nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam. Vēl Jums jāzina, ka pacientiem līdz 18 gadu vecumam, lietojot šīs grupas zāles, ir lielāka tādu blakņu kā pašnāvības mēģinājums, pašnāvnieciskas domas un naidīgums (galvenokārt agresija, opozicionāra uzvedība un dusmas) iespējamība. Neskatoties uz to, ārsts var izrakstīt Xeristar pacientiem līdz 18 gadu vecumam, ja uzskata to par labāko attiecīgajam pacientam. Ja ārsts ir izrakstījis Xeristar pacientam, kurš vēl nav sasniedzis 18 gadu vecumu, un Jūs vēlaties to pārrunāt, lūdzu, sazinieties ar ārstu. Ja Xeristar lieto pacients, kurš nav sasniedzis 18 gadu vecumu, noteikti jāinformē ārsts, ja tiek novēroti vai kļūst izteiktāki augstāk minētie simptomi. Turklāt, pagaidām nav ilgtermiņā apkopotas drošuma informācijas par Xeristar ietekmi uz šīs vecuma grupas pacientu augšanu, nobriešanu, kā arī kognitīvo un ar uzvedību saistīto attīstību.
48

Citas zāles un Xeristar Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot; arī par tādām, kuras izsniedz bez receptes. Xeristar galvenā sastāvdaļa duloksetīns ir arī citos gadījumos lietojamu medikamentu sastāvā:
• diabētiskās neiropātijas izraisītas sāpes, depresija, trauksme un urīna nesaturēšana) Dažādu duloksetīnu saturošu medikamentu vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Ja Jūs jau lietojat citus medikamentus, kuru sastāvā ir duloksetīns, informējiet par to savu ārstu.
Ārstam jāizlemj, vai Jūs drīkstat lietot Xeristar kopā ar citām zālēm. Nesāciet vai nepārtrauciet kādu zāļu, arī tādu, ko izsniedz bez receptes, un ārstniecības augu preparātu lietošanu pirms neesat konsultējies ar ārstu.
Pastāstiet savam ārstam, ja lietojat kādu no sekojošiem preparātiem:
Monoamīnoksidāzes inhibitori (MAOI): Jūs nedrīkstat lietot Xeristar, ja lietojat vai nesen, pēdējo 14 dienu laikā esat lietojis citu antidepresantu, ko sauc par monoamīnoksidāzes (MAO) inhibitoru. MAO inhibitoru piemēri ir moklobemīds (antidepresants) un linezolīds (antibiotika). MAO inhibitora lietošana kopā ar daudzām recepšu zālēm (arī Xeristar) var izraisīt smagas un pat dzīvību apdraudošas blakusparādības. Xeristar drīkst lietot vismaz 14 dienas pēc MAO inhibitora lietošanas pārtraukšanas. MAO inhibitoru var lietot vismaz 5 dienas pēc Xeristar lietošanas pārtraukšanas.
Zāles, kas izraisa miegainību: Tās varētu būt ārsta parakstītas zāles, piemēram, benzodiazepīni, stipri pretsāpju līdzekļi, antipsihotiskie līdzekļi, fenobarbitāls un prethistamīna līdzekļi.
Zāles, kas paaugstina serotonīna līmeni: triptāni, tramadols, triptofāns, SSAI (piemēram, paroksetīns un fluoksetīns), SNAI (piemēram, venlafaksīns), tricikliskie antidepresanti (piemēram, klomipramīns, amitriptilīns), petidīns, divšķautņu asinszāle un MAO inhibitori (piemēram, moklobemīds un linezolīds). Šīs zāles palielina blakusparādību risku; ja, lietojot šīs zāles kopā ar Xeristar, Jums rodas kādi neparasti simptomi, Jums ir jāapmeklē ārsts.
Perorāli lietojamie antikoagulanti vai antiagreganti: zāles, kuras lieto asiņu šķidrināšanai vai asins recēšanas novēršanai. Šīs zāles var palielināt asiņošanas iespējamību.
Xeristar kopā ar uzturu, dzērienu un alkoholu Xeristar var lietot gan kopā ar pārtiku, gan atsevišķi. Jāuzmanās, ja ārstēšanas ar Xeristar laikā lietojat alkoholu.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
• Pasakiet ārstam, ja ārstēšanas laikā ar Xeristar Jums iestājas grūtniecība vai Jūs to plānojat. Xeristar atļauts lietot tikai pēc apspriešanās ar ārstu par iespējamajiem labvēlīgajiem efektiem, kā arī par visiem riskiem saistībā ar Jūsu nedzimušo bērnu.
Pārliecinieties, ka Jūsu vecmāte un/vai ārsts zina, ka lietojat Xeristar. Lietojot grūtniecības laikā, līdzīgas zāles (SSAI) var palielināt nopietna stāvokļa, ko sauc par persistējošu pulmonālu jaundzimušo hipertensiju (persistent pulmonary hypertension in the newborn; PPHN), rašanās risku bērniem, elpošanai kļūstot ātrākai un ādai kļūstot zilganai. Šie simptomi parasti sākas pirmajās 24 stundās pēc bērna dzimšanas. Ja tā notiek ar Jūsu bērnu, Jums nekavējoties jāsazinās ar savu vecmāti un/vai ārstu.
Ja lietojat Xeristar grūtniecības nobeiguma periodā, Jūsu bērnam pēc piedzimšanas var būt daži simptomi. Tie parasti rodas tūlīt pēc piedzimšanas vai dažu dienu laikā pēc piedzimšanas. Šie simptomi var būt muskuļu vājums, trīce, nervozitāte, ēdināšanas grūtības, elpošanas traucējumi un krampji. Ja Jūsu bērnam pēc piedzimšanas ir kādi no šiem simptomiem vai esat norūpējies par sava bērna veselību, sazinieties ar savu ārstu vai vecmāti, kas dos Jums padomu.
49

• Pasakiet ārstam, ja barojat bērnu ar krūti. Barošanas ar krūti periodā Xeristar lietošana nav ieteicama. Jums jālūdz padoms savam ārstam vai farmaceitam.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet un neapkalpojiet nekādas iekārtas un mehānismus, līdz neesat noskaidrojis, kā Xeristar Jūs ietekmē.
Xeristar satur saharozi Xeristar sastāvā ir saharoze. Ja ārsts Jums ir teicis, ka Jums ir dažu cukuru nepanesamība, pirms šo zāļu lietošanas sazinieties ar savu ārstu.
3. Kā lietot Xeristar
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Xeristar paredzēts iekšķīgai lietošanai. Kapsula jānorij vesela, uzdzerot ūdeni.
Ārstējot depresiju un diabētiskās neiropātijas izraisītas sāpes: Parastā Xeristar deva ir 60 mg vienu reizi dienā, taču ārsts parakstīs Jums piemērotāko devu.
Ārstējot ģeneralizētu trauksmi: Parasti Xeristar sākumdeva ir 30 mg vienu reizi dienā, un pēc tam vairumam pacientu ir jālieto 60 mg vienu reizi dienā, taču Jums nepieciešamo devu noteiks Jūsu ārsts. Ņemot vērā Jūsu atbildes reakciju uz ārstēšanu ar Xeristar, deva var tikt mainīta līdz maksimāli 120 mg dienā.
Lai Jums būtu vieglāk atcerēties, ka jālieto Xeristar, Jūs varētu to lietot katru dienu vienā laikā.
Aprunājieties ar ārstu par to, cik ilgi Jums jāturpina lietot Xeristar. Nepārtrauciet lietot Xeristar un nemainiet devu, iepriekš neaprunājoties ar ārstu. Lai Jums palīdzētu justies labāk, ir svarīgi pareizi ārstēt slimību. Ja slimība netiek ārstēta, tā var nepāriet, kā arī kļūt nopietnāka un grūti ārstējama.
Ja esat lietojis Xeristar vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis vairāk Xeristar nekā ārsts Jums parakstījis, nekavējoties zvaniet ārstam vai farmaceitam. Pārdozēšanas simptomi ir miegainība, koma, serotonīna sindroms (reta reakcija, kas var izraisīt eiforijas sajūtu, miegainību, kustību neveiklību, nemieru, reibuma sajūtu, drudzi, svīšanu vai muskuļu stīvumu), krampji, vemšana un ātra sirdsdarbība.
Ja esat aizmirsis lietot Xeristar Ja esat aizmirsis vienu zāļu devu, ieņemiet to līdzko atceraties. Taču, ja gandrīz jau pienācis nākamās devas lietošanas laiks, izlaidiet aizmirsto devu un lietojiet tikai vienu devu kā parasti. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.Nelietojiet vairāk Xeristar dienā nekā ārsts Jums parakstījis vienai dienai.
Ja Jūs pārtraucat lietot Xeristar NEPĀRTRAUCIET kapsulu lietošanu bez ārsta norādījuma, pat ja Jūs jūtaties labāk. Ja ārsts uzskatīs, ka Xeristar Jums vairāk nav vajadzīgs, viņš lūgs Jums, pirms pārtraukt ārstēšanu pavisam, vismaz 2 nedēļu laikā samazināt devu. Dažiem pacientiem, kuri pēkšņi pārtraukuši Xeristar lietošanu, radušies tādi simptomi kā:
• reibonis, tirpšanas sajūta, piemēram, durstīšanas vai elektriskās strāvas triecieniem līdzīga sajūta (īpaši galvā), miega traucējumi (spilgti sapņi, murgaini sapņi, nespēja gulēt), nespēks, miegainība, nemiera vai satraukuma sajūta, nemierīgums, slikta dūša vai vemšana, trīcēšana (trīce), galvassāpes, muskuļu sāpes, aizkaitināmība, caureja, pastiprināta svīšana vai reibonis. Šie simptomi parasti nav nopietni un izzūd pāris dienās, taču, ja Jums ir traucējoši simptomi, lūdziet padomu ārstam.
50

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Šīs blakusparādības parasti ir viegli izteiktas un bieži izzūd pēc pāris nedēļām.
Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) • galvassāpes, miegainība • slikta dūša, sausa mute.
Biežas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem) • ēstgribas trūkums • miega traucējumi, nemiers, pavājināta dzimumtieksme, trauksmes sajūta, grūtības vai nespēja
sasniegt orgasmu, neparasti sapņi • reibonis, gausums, trīce, notirpums, ieskaitot ādas notirpumu vai durstošu vai dedzinošu sajūtu • redzes miglošanās • troksnis ausīs (trokšņa saklausīšana ausīs bez ārējas skaņas klātbūtnes) • jūtamas sirdsklauves krūškurvī • paaugstināts asinsspiediens, pietvīkums • pastiprināta žāvāšanās • aizcietējums, caureja, vēdersāpes, vemšana, grēmas vai gremošanas traucējumi, gāzu izdalīšanās
no zarnām • pastiprināta svīšana, (niezoši) izsitumi, • sāpes muskuļos, muskuļu spazmas • sāpīga urinācija, bieža urinēšana • problēmas panākt erekciju, izmainīta ejakulācija • kritieni (vairumā gadījumu gados vecākiem cilvēkiem), nespēks • ķermeņa masas samazināšanās.
Bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, ar šīm zālēm ārstējot depresiju un pirmo reizi uzsākot šo zāļu lietošanu, nedaudz samazinājās ķermeņa masa. Pēc sešus mēnešus ilgas ārstēšanas ķermeņa masa palielinājās un atbilda atbilstošā vecuma un dzimuma bērnu un pusaudžu ķermeņa masai.
Retākas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem) • rīkles iekaisums, kas izraisa balss aizsmakumu • domas par pašnāvību, miega traucējumi, zobu griešana, dezorientācijas sajūta, motivācijas
trūkums • pēkšņas neapzinātas muskuļu spazmas vai raustīšanās, nemiera sajūta vai nespēja mierīgi
nosēdēt vai nostāvēt, nervozitāte, apgrūtināta koncentrēšanās, izmainīta garšas sajūta, grūtības kontrolēt kustības, piemēram, koordinācijas trūkums vai neapzinātas muskuļu kustības, nemierīgo kāju sindroms, neapmierinoša miega kvalitāte • palielinātas zīlītes (acu tumšā vidusdaļa), redzes traucējumi • reibonis vai “galvas griešanās” sajūta (vertigo), ausu sāpes • ātra un/vai neregulāra sirdsdarbība • samaņas zudums, reibonis, apreibuma sajūta vai samaņas zudums pieceļoties, auksti roku un/vai kāju pirksti • spiediena sajūta rīklē, asiņošana no deguna • vemšana ar asinīm vai melni, darvai līdzīgi izkārnījumi (fēces), gastroenterīts, atraugas, apgrūtināta rīšana • aknu iekaisums, kas var izraisīt vēdersāpes un ādas vai acu baltumu dzelti • svīšana naktī, nātrene, auksti sviedri, jutīgums pret saules gaismu, pastiprināta nosliece uz asinsizplūdumiem
51

• muskuļu saspringums, muskuļu raustīšanās • apgrūtināta vai neiespējama urinēšana, apgrūtināta urinēšanas uzsākšana, urinēšana naktī,
lielāks urīna tilpums nekā parasti, pavājināta urīna plūsma • patoloģiska asiņošana no maksts, menstruālā cikla traucējumi, tostarp stipra, sāpīga, neregulāra
vai paildzināta menstruālā asiņošana, neparasti viegla vai iztrūkstoša menstruālā asiņošana, sāpes sēkliniekos vai sēklinieku maisiņā • sāpes krūtīs, salšanas sajūta, slāpes, trīce, karstuma sajūta, gaitas traucējumi • ķermeņa masas pieaugums • Xeristar var izraisīt izmaiņas, par kurām Jūs nevarat zināt, tādas kā paaugstināts aknu fermentu vai kālija, kreatinīna fosfokināzes, cukura vai holesterīna līmenis asinīs.
Retas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem) • nopietna alerģiska reakcija, kas izraisa apgrūtinātu elpošanu vai reiboni ar mēles vai lūpu
pietūkumu, alerģiskas reakcijas • samazināta vairogdziedzera aktivitāte, kas var izraisīt nogurumu vai ķermeņa masas pieaugumu • dehidratācija, zems nātrija līmenis asinīs (galvenokārt gados vecākiem cilvēkiem; simptomi var
ietvert reiboni, nespēku, apmulsumu, miegainību vai izteiktu nogurumu, vai sliktu dūšu vai vemšanu; smagāki simptomi ir samaņas zudums, krampji vai kritieni), neatbilstošas antidiurētiskā hormona sekrēcijas sindroms (NADHSS) • pašnāvnieciska uzvedība, mānija (pārmērīga aktivitāte, haotiskas domas un samazināta nepieciešamība pēc miega), halucinācijas, agresija un dusmas • “Serotonīna sindroms” (reta reakcija, kas var izraisīt lielas laimes sajūtu, miegainību, neveiklumu, nemieru, apreibumu, drudzi, svīšanu vai muskuļu stīvumu), krampji • paaugstināts spiediens acī (glaukoma) • klepus, sēkšana un elpas trūkums, kas var būt vienlaikus ar paaugstinātu temperatūru • mutes iekaisums, koši sarkanu asiņu piejaukums izkārnījumos, nepatīkams elpas aromāts, resnās zarnas iekaisums (var novest līdz caurejai) • aknu mazspēja, ādas vai acu baltumu dzelte • Stīvensa-Džonsona sindroms (nopietna slimība ar ādas lobīšanos, kas skar muti, acis un dzimumorgānus), smaga alerģiska reakcija, kas izraisa sejas vai rīkles pietūkumu (angioneirotiskā tūska) • žokļa muskuļa sasprindzinājums • izmainīts urīna aromāts • menopauzei raksturīgie simptomi, piena patoloģiska veidošanās krūtīs vīriešiem vai sievietēm.
Ļoti retas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā 1 no 10 000 cilvēkiem) • ādas asinsvadu iekaisums (ādas vaskulīts).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat arī tieši ziņot par blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Xeristar
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes.
Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai sargātu no mitruma. Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet savam farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
52

6. Iepakojuma saturs un cita informācija Ko Xeristar satur Aktīvā viela ir duloksetīns. Katrā kapsulā ir 30 vai 60 mg duloksetīna, kas ir duloksetīna hidrohlorīda veidā. Citas sastāvdaļas ir: Kapsulas saturs: hipromeloze, hipromelozes acetāta sukcināts, saharoze, cukura lodītes, talks, titāna dioksīds (E171), trietilcitrāts.(Skatīt informāciju par saharozi 2. apakšpunkta beigās). Kapsulas apvalks: želatīns, nātrija laurilsulfāts, titāna dioksīds (E171), indigokarmīns (E132), dzeltenais dzelzs oksīds (E172) (tikai 60 mg) un pārtikas zaļā tinte (30 mg) vai pārtikas baltā tinte (60 mg). Pārtikas zaļā tinte: melnais sintētiskais dzelzs oksīds (E172), dzeltenais sintētiskais dzelzs oksīds (E172), propilēnglikols, šellaks. Pārtikas baltā tinte: titāna dioksīds (E171), propilēnglikols, šellaks, povidons. Xeristar ārējais izskats un iepakojums Xeristar ir zarnās šķīstošas cietās kapsulas. Katrā Xeristar kapsulā ir duloksetīna hidrohlorīda lodītes ar pārklājumu, kas tās pasargā no kuņģa skābes. Xeristar ir pieejams ar 2 aktīvās vielas daudzumiem: 30 mg un 60 mg. 30 mg kapsulas ir zilas un baltas, un uz tām ir uzdrukāts ‘30 mg’ un kods ‘9543’. 60 mg kapsulas ir zilas un zaļas, un uz tām ir uzdrukāts ‘60 mg’ un kods ‘9542’ Xeristar 30 mg ir paciņās pa 7 vai 28 kapsulām. Xeristar 60 mg ir paciņās pa 28, 56, 84, 98, 100 vai 500 kapsulām. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nīderlande. Ražotājs: Lilly S.A., Avda. De la Industria, 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spānija.
53

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Lietuva Eli Lilly Lietuva Tel. +370 (5) 2649600

България ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България тел. + 359 2 491 41 40

Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Česká republika ELI LILLY ČR, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111

Magyarország Lilly Hungária Kft. Tel: + 36 1 328 5100

Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf:+45 45 26 60 00

Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500

Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222

Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800

Eesti Tel: +372 6 817 280

Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00

Ελλάδα ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε. Τηλ: +30 210 629 4600

Österreich Eli Lilly Ges.m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780

España Esteve Pharmaceuticals, S.A. Tel: + 34 93 446 60 00

Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel. +48 22 440 33 00

France Lilly France SAS Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34

Portugal Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600

Hrvatska Eli Lilly Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 2350 999

România Eli Lilly România S.R.L. Tel: + 40 21 4023000

Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377

Slovenija Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o. Tel: +386 (0)1 580 00 10

Ísland Icepharma hf. Sími + 354 540 8000

Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o. Tel: + 421 220 663 111

Italia Quintiles Commercial Italia srl Tel: + 39-02-957941

Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250

54

Κύπρος Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000
Latvija Eli Lilly (Suisse) S.A Pārstāvniecība Latvijā Tel: +371 67364000

Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800
United Kingdom Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

55