Xerava

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām. 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xerava 50 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrs flakons satur 50 mg eravaciklīna (eravacycline). Pēc sagatavošanas katrs ml satur 10 mg eravaciklīna. Pēc turpmākas atšķaidīšanas 1 ml satur 0,3 mg eravaciklīna. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai (pulveris koncentrāta pagatavošanai).
Blāvi līdz tumši dzeltena apaļas formas masa.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1 Terapeitiskās indikācijas Xerava ir paredzētas komplicētu vēdera dobuma infekciju (cIAI — complicated intra-abdominal infections) ārstēšanai pieaugušajiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Ir jāievēro oficiālie norādījumi par antibakteriālu līdzekļu atbilstošu lietošanu.
4.2 Devas un lietošanas veids Devas Ieteicamā deva ir 1 mg eravaciklīna/kg ķermeņa masas reizi 12 stundās no 4 līdz 14 dienām. Spēcīgi CYP3A4 aktivatori Pacientiem, kuri vienlaikus saņem spēcīgus CYP3A4 aktivatorus, ieteicamā deva ir 1,5 mg eravaciklīna/kg ķermeņa masas reizi 12 stundās no 4 līdz 14 dienām (skatīt 4.4. un 4.5 apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi) Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vai pacientiem, kuriem veic hemodialīzi, deva nav jāpielāgo. Eravaciklīnu var lietot, neņemot vērā hemodialīzes laiku (skatīt 5.2. apakšpunktu). Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4., 4.5., un 5.2. apakšpunktu).
2

Pediatriskā populācija Xerava drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami. Xerava nedrīkst lietot bērniem vecumā līdz 8 gadiem zobu krāsas izmaiņu dēļ (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Intravenozai lietošanai.
Xerava ievada tikai intravenozas infūzijas veidā aptuveni 1 stundas laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ieteikumus par zāļu sagatavošanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3 Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Paaugstināta jutība pret tetraciklīnu grupas antibiotikām.
4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Anafilaktiskas reakcijas
Ir iespējamas smagas un dažkārt arī letālas paaugstinātas jutības reakcijas, un par tām ir ziņots, lietojot citas tetraciklīnu grupas antibiotikas (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja rodas paaugstinātas jutības reakcijas, nekavējoties jāpārtrauc ārstēšana ar eravaciklīnu un jāuzsāk pienācīgi neatliekamās palīdzības pasākumi.
Ar Clostridium difficile saistīta caureja
Lietojot gandrīz visas antibiotikas, ir ziņots par ar antibiotikām saistītu kolītu un pseidomembranozo kolītu, un tā smaguma pakāpe var būt no vieglas līdz bīstamai dzīvībai. Ir svarīgi apsvērt šo diagnozi pacientiem, kam ārstēšanas ar eravaciklīnu laikā vai pēc tās ir caureja (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādos gadījumos jāapsver eravaciklīna lietošanas pārtraukšana un atbalsta pasākumu izmantošana, pielietojot arī specifisku ārstēšanu attiecībā uz Clostridium difficile. Nedrīkst lietot zāles, kas kavē peristaltiku.
Reakcijas infūzijas vietā
Eravaciklīnu ievada intravenozas infūzijas veidā aptuveni 1 stundas laikā, lai pēc iespējas mazinātu reakciju infūzijas vietā risku. Klīniskajos pētījumos, intravenozi ievadot eravaciklīnu, tika novērota eritēma, sāpes/jutīgums, flebīts un tromboflebīts infūzijas vietā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Smagu reakciju gadījumā eravaciklīna lietošana jāpārtrauc, līdz ir noteikta jauna intravenozas piekļuves vieta. Papildu pasākumi, lai novērstu reakcijas infūzijas vietā un mazinātu to smaguma pakāpi, ietver eravaciklīna infūzijas ātruma un/vai koncentrācijas samazināšanu.
Nejutīgi mikroorganismi
Ilgstoša lietošana var izraisīt pārlieku lielu nejutīgo mikroorganismu, tostarp sēnīšu, augšanu. Ja ārstēšanas laikā sākas superinfekcija, var būt jāpārtrauc terapija. Jāveic citi pienācīgi pasākumi un jāapsver alternatīva ārstēšana ar antibakteriāliem līdzekļiem atbilstīgi esošajām ārstēšanas vadlīnijām.
Pankreatīts
Lietojot eravaciklīnu un citas tetraciklīnu grupas antibiotikas, ir ziņots par pankreatītu — dažos gadījumos tas ir bijis smags (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja ir aizdomas par pankreatītu, eravaciklīna lietošana jāpārtrauc.
3

Pediatriskā populācija
Xerava nedrīkst lietot zobu attīstības laikā (grūtniecības 2. un 3. trimestrī, kā arī bērniem līdz 8 gadu vecumam), jo tas var izraisīt neatgriezeniskas zobu krāsas izmaiņas (dzelteni-pelēki-brūni) (skatīt 4.2. un 4.6. apakšpunktu).
Vienlaicīga spēcīgu CYP3A4 aktivatoru lietošana
Ir paredzams, ka zāles, kas aktivizē CYP3A4, palielinās eravaciklīna metabolisma ātrumu un apjomu. CYP3A4 aktivatori iedarbojas atkarībā no laika, un var būt nepieciešamas vismaz 2 nedēļas, lai pēc ievadīšanas to iedarbība sasniegtu maksimālo līmeni. Attiecīgi, pārtraucot CYP3A4 lietošanu, var būt vajadzīgas vismaz 2 nedēļas, lai to aktivizējošā iedarbība samazinātos. Ir paredzams, ka vienlaicīga spēcīgu CYP3A4 aktivatoru (piemēram, fenobarbitāla, rifampicīna, karbamazepīna, fenitoīna, asinszāles) lietošana samazinās eravaciklīna iedarbību (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem
Iedarbība var palielināties pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Čailda-Pjū (ChildPugh) klasifikācijas C grupa). Tāpēc šādi pacienti jāuzrauga, lai noteiktu, vai nerodas nevēlamas blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu); tas jo īpaši jādara gadījumos, ja šiem pacientiem ir aptaukošanās un/vai viņi saņem spēcīgus CYP3A inhibitorus, kad iedarbība var vēl vairāk palielināties (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu). Šādos gadījumos nav iespējams sniegt ieteikumus par devām.
Klīnisko datu ierobežojumi
cIAI klīniskajos pētījumos nepiedalījās pacienti ar novājinātu imunitāti, vairumam pacientu (80 %) APACHE II skalas rādītājs sākumā bija < 10; 5,4 % pacientu sākotnēji bija vienlaicīga bakterēmija, un 34 % pacientu bija komplicēts apendicīts.
Urīnceļu infekcijas
Klīniskajos pētījumos nav pierādīta Xerava efektivitāte komplicētu urīnceļu infekciju ārstēšanā. Tāpēc Xerava nav paredzētas komplicētu urīnceļu infekciju ārstēšanai.
4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Iespēja, ka citas zāles ietekmēs eravaciklīna farmakokinētiku
Spēcīga CYP3A4/3A5 aktivatora rifampicīna vienlaicīga ievadīšana mainīja eravaciklīna farmakokinētiku, samazinot iedarbību par aptuveni 32 % un palielinot klīrensu par aptuveni 54 %. Eravaciklīna deva ir jāpalielina par aptuveni 50 % (1,5 mg/kg IV ik12h), kad tas tiek ievadīts kopā ar rifampicīnu vai citiem spēcīgiem CYP3A aktivatoriem, piemēram, fenobarbitālu, karbamazepīnu, fenitoīnu un asinszāli (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Spēcīga CYP3A inhibitora itrakonazola vienlaicīga ievadīšana mainīja eravaciklīna farmakokinētiku, palielinot Cmax par aptuveni 5 % un AUC0-24 par aptuveni 23 %, kā arī samazinot klīrensu. Lielāka iedarbība, visticamāk, nebūs klīniski nozīmīga, un tāpēc deva nav jāpielāgo, ievadot eravaciklīnu vienlaikus ar CYP3A inhibitoriem. Tomēr pacienti, kuri saņem spēcīgus CYP3A inhibitorus (piemēram, ritonavīru, itrakonazolu, klaritromicīnu) un kuriem ir tādu faktoru kombinācija, kas var palielināt iedarbību, piemēram, smagi aknu darbības traucējumi un/vai aptaukošanās, ir jāuzrauga, lai noteiktu, vai nerodas nevēlamas blakusparādības (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
In vitro izpēte liecina, ka eravaciklīns ir transportvielu P-gp, OATP1B1 un OATP1B3 substrāts. Nevar izslēgt iespēju, ka notiks zāļu mijiedarbība in vivo, un vienlaicīga eravaciklīna un citu zāļu, kas inhibē šīs transportvielas (piemēram, OATP1B1/3 inhibitori, atazanavīrs, ciklosporīns, lopinavīrs un sakvinavīrs), lietošana var palielināt eravaciklīna koncentrāciju plazmā.
4

Iespēja, ka eravaciklīns ietekmēs citu zāļu farmakokinētiku
In vitro eravaciklīns un tā metabolīti nav CYP enzīmu vai transportproteīnu inhibitori vai aktivatori (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tāpēc mijiedarbība ar zālēm, kas ir šo enzīmu vai transportvielu substrāti, ir maz ticama.
4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par eravaciklīna lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvu toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.
Līdzīgi kā citas tetraciklīnu grupas antibiotikas, eravaciklīns var izraisīt neatgriezeniskus zobu bojājumus (krāsas maiņu un emaljas bojājumus) un kavēt osifikācijas procesus auglim, kas pakļauts eravaciklīna iedarbībai in utero 2. un 3. trimestra laikā, jo tas uzkrājas audos ar lielu kalcija apriti un veidojas kalcija helāta kompleksi (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu). Xerava nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ ārstēšana ar eravaciklīnu nav nepieciešama.
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāizsargājas no grūtniecības iestāšanās, kamēr viņas lieto eravaciklīnu.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai eravaciklīns un tā metabolīti izdalās mātes pienā. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka eravaciklīns un tā metabolīti izdalās mātītes pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Citu tetraciklīnu ilgstošas lietošanas rezultātā krūts barošanas laikā zīdainis var absorbēt lielu daudzumu zāļu; šāda lietošana netiek ieteikta zobu krāsas izmaiņu un ar krūti barotu zīdaiņu osifikācijas procesu kavējuma riska dēļ.
Lēmums pārtraukt/turpināt barošanu ar krūti vai pārtraukt/turpināt Xerava terapiju jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.
Fertilitāte
Dati par eravaciklīna ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Eravaciklīns neietekmēja žurku tēviņu pārošanos un fertilitāti, kad zāļu iedarbība bija klīniski nozīmīga (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Eravaciklīns maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pēc eravaciklīna ievadīšanas var būt reibonis (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8 Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Klīniskajos pētījumos visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības pacientiem ar cIAI, kuri saņēma eravaciklīnu (n = 576), bija slikta dūša (3,0 %), vemšana, flebīts infūzijas vietā (katra 1,9 % gadījumu), flebīts (1,4 %), tromboze infūzijas vietā (0,9 %), caureja (0,7 %), eritēma asinsvada punkcijas vietā (0,5 %), hiperhidroze, tromboflebīts, hipoestēzija infūzijas vietā un galvassāpes (katra 0,3 % gadījumu), un parasti šīs blakusparādības bija vieglas līdz vidēji smagas.
5

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

1. tabulā ir norādītas nevēlamās blakusparādības, kas tika noteiktas, lietojot eravaciklīnu. Nevēlamās blakusparādības ir klasificētas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam. Sastopamības biežums ir noteikts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (no ≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir norādītas to smaguma pakāpes samazinājuma secībā.

1. tabula. Eravaciklīna nevēlamo blakusparādību saraksts klīniskajos pētījumos tabulas veidā

Orgānu sistēmu klasifikācija

Bieži

Retāk

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināts aspartātaminotransferāzes (ASAT) līmenis Paaugstināts alanīnaminotransferāzes (ALAT) līmenis Hiperbilirubinēmija
Paaugstināta jutība

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Tromboflebītsa Flebītsb

Galvassāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša

Pankreatīts

Vemšana

Caureja

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Hiperhidroze Reakcijas infūzijas vietāc

a. Tromboflebīts ietver ieteiktos terminus tromboflebīts un tromboze infūzijas vietā. b. Flebīts ietver ieteiktos terminus flebīts, flebīts infūzijas vietā, virspusējs flebīts un flebīts injekcijas
vietā. c. Reakcijas infūzijas vietā ietver ieteiktos terminus eritēma infūzijas vietā, hipoestēzija infūzijas vietā,
eritēma asinsvada punkcijas vietā un sāpes asinsvada punkcijas vietā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Reakcijas infūzijas vietā

Ir ziņots, ka pacientiem, kurus ārstēja ar eravaciklīnu, bija vieglas līdz vidēji smagas reakcijas infūzijas vietā, tostarp sāpes vai diskomforts, eritēma un pietūkums vai iekaisums injekcijas vietā, kā arī virspusējs tromboflebīts un/vai flebīts. Reakcijas infūzijas vietā var novērst, samazinot eravaciklīna infūzijas koncentrāciju vai ātrumu.

Tetraciklīnu grupas zāļu ietekme

Tetraciklīnu grupas zāļu nevēlamās blakusparādības ietver fotosensitivitāti, pseudotumor cerebri un antianabolisku iedarbību, kas ir palielinājusi AUS līmeni un izraisījusi azotēmiju, acidozi un hiperfosfatēmiju.

Caureja

Antibiotiku grupas nevēlamās blakusparādības ietver pseidomembranozo kolītu un nejutīgu organismu, tostarp sēnīšu, pastiprinātu augšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos ar ārstēšanu saistīta caureja radās 0,7 % pacientu; visi caurejas gadījumi bija viegli.
6

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9 Pārdozēšana
Pētījumos, kur veseliem brīvprātīgajiem ievadīja līdz 3 mg/kg eravaciklīna, tika novērots, ka par ieteicamo devu lielākas devas biežāk izraisa sliktu dūšu un vemšanu. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, Xerava lietošana ir jāpārtrauc un pacients ir jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas nevēlamas blakusparādības.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: sistēmiski lietojamie antibakteriālie līdzekļi, tetraciklīni, ATĶ kods: J01AA13.
Darbības mehānisms
Eravaciklīna darbības mehānisms ietver baktēriju proteīnu sintēzes pārtraukšanu, sasaistoties ar 30S ribosomu apakšvienībām, novēršot aminoskābju atlikumu iekļūšanu garajās peptīdu ķēdēs.
C-7 un C-9 aizstājēji eravaciklīnā nav sastopami nevienā dabīgā vai pussintētiskā tetraciklīnā, un aizstāšanas modelis nodrošina mikrobioloģiskās īpašības, tostarp in vitro iedarbīgumu pret grampozitīviem un gramnegatīviem celmiem, kam ir rezistences pret tetraciklīniem mehānisms(-i) (piemēram, tet(A), tet(B) un tet(K) mediēta novade; ribosomālā aizsardzība, kā iekodēts ar tet(M) un tet(Q)). Eravaciklīns nav substrāts Staphylococcus aureus MepA sūknim, kas ir aprakstīts kā tigeciklīna rezistences mehānisms. Eravaciklīnu neietekmē arī aminoglikozīdus inaktivējošie vai modificējošie enzīmi.
Rezistences mehānisms
Rezistence pret eravaciklīnu ir novērota Enterococcus baktērijām ar mutācijām rpsJ. Nepastāv mērķa specifiska krusteniskā rezistence starp eravaciklīnu un citām antibiotiku grupām, piemēram, hinoloniem, penicilīniem, cefalosporīniem un karbapenēmiem.
Citi bakteriālās rezistences mehānismi, kas varētu ietekmēt eravaciklīnu, ir saistīti ar palielinātu, raksturīgu, nespecifisku daudzzāļu rezistences (DZR) novadi.
Jutības pārbaudes robežkoncentrācijas
Minimālās inhibīcijas koncentrācijas (MIK) robežvērtības, kuras Eiropas Antimikrobiālās uzņēmības testēšanas komiteja (EUCAST) ir noteikusi eravaciklīnam, ir šādas:
7

Patogēns
Escherichia coli Staphylococcus aureus Enterococcus spp. Viridans Streptococcus spp.

MIK robežkoncentrācijas (µg/ml)

Jutīgs (S ≤)

Rezistents (R >)

0,5

0,5

0,25

0,25

0,125

0,125

0,125

0,125

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība
Ir pierādīts, ka laukums zem plazmas koncentrācijas-laika līknes (AUC), ko dala ar eravaciklīna minimālo inhibīcijas koncentrāciju (MIK), ir labākais in vitro efektivitātes rādītājs, izmantojot līdzsvara stāvokļa iedarbību uz cilvēkiem hemostatā, ko apstiprina in vivo ar dzīvnieku infekcijas modeļiem.
Klīniskā efektivitāte pret noteiktiem patogēniem
Klīniskajos pētījumos ir pierādīta efektivitāte pret cIAI norādītajiem patogēniem, kas bija jutīgi pret eravaciklīnu in vitro:

• Escherichia coli • Klebsiella pneumoniae • Staphylococcus aureus • Enterococcus faecalis • Enterococcus faecium • Viridans Streptococcus spp.
Antibakteriāla iedarbība pret citiem būtiskiem patogēniem
In vitro dati liecina, ka turpmāk norādītais patogēns ir nejutīgs pret eravaciklīnu: • Pseudomonas aeruginosa
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par Xerava vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās, kam ir cIAI (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2 Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Eravaciklīns tiek ievadīts intravenozi, un tāpēc tā biopieejamība ir 100 %.
Vidējie eravaciklīna farmakokinētiskie parametri pēc vienas un vairākām 1 mg/kg intravenozām infūzijām (60 minūtes) veseliem pieaugušajiem reizi 12 stundās ir norādīti 2. tabulā.

8

2. tabula. Vidējie (%CV) eravaciklīna farmakokinētiskie parametri plazmā pēc vienas un daudzkārtēju devu intravenozas ievadīšanas veseliem pieaugušajiem

FK parametri

Eravaciklīna deva

Vidējā aritmētiskā vērtība (%CV)

Cmax

tmaxa

AUC0-12b

(ng/ml)

(h)

(ng*h/ml)

1,0 mg/kg i. v. reizi 12 stundās

1. diena 2125 (15) 1,0 (1,0-1,0)

4305 (14)

(n = 6)

10. diena 1825 (16) 1,0 (1,0-1,0)

6309 (15)

a Atbilst vidējam (diapazonam)

b AUC 1. dienā = AUC 0-12 pēc pirmās devas un AUC 10. dienā = līdzsvara stāvokļa AUC0-12

t1/2 (h) 9 (21)
39 (32)

Izkliede

Eravaciklīna in vitro saistīšanās ar cilvēka plazmas proteīniem pieaug, palielinoties koncentrācijai — saistīšanās proporcija pie 0,1, 1 un 10 µg/ml devas attiecīgi ir 79 %, 86 % un 90 % (saistīti). Vidējais (%CV) izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī veseliem normāliem brīvprātīgajiem pēc 1 mg/kg devas ievadīšanas reizi 12 stundās ir aptuveni 321 l (6,35), kas ir vairāk nekā kopējais šķidruma daudzums organismā.

Biotransformācija

Neizmainīts eravaciklīns ir galvenā ar zālēm saistītā viela cilvēka plazmā un urīnā. Eravaciklīnu galvenokārt metabolizē CYP3A4 un FMO mediētas pirolidīna gredzena oksidācijas ceļā, iegūstot TP6208, kā arī ķīmiskās epimerizācijas ceļā pie C-4, iegūstot TP-498. Papildu mazākas nozīmes metabolīti veidojas glikuronidācijas, oksidācijas un hidrolīzes ceļā. TP-6208 un TP-498 netiek uzskatīti par farmakoloģiski aktīviem.

Eravaciklīns ir transportvielu P-gp, OATP1B1 un OATP1B3, bet ne BCRP substrāts.

Eliminācija
Eravaciklīns tiek izvadīts ar urīnu un fēcēm. Pēc vienas 60 mg14 C-eravciklīna devas intravenozas ievadīšanas nieru klīrensa, kā arī žults un tiešā zarnu ekskrēcijas ceļā tiek izvadīti attiecīgi aptuveni 35 % un 48 % no visa ķermeņa klīrensa.

Linearitāte/nelinearitāte

Eravaciklīna Cmax un AUC veseliem pieaugušajiem palielinās aptuveni proporcionāli devas pieaugumam. Pēc intravenozas 1 mg/kg devas ievadīšanas reizi 12 stundās novērojama aptuveni 45 % uzkrāšanās.

Dažādām klīniski pētītām daudzkārtējām intravenozām eravaciklīna devām farmakokinētiskie parametri AUC un Cmax mainās lineāri, lai gan, palielinoties devām, AUC un Cmax pieaugums ir nedaudz mazāks nekā proporcionāli devai.

Iespējamā mijiedarbība ar citām zālēm

Eravaciklīns un tā metabolīti nav in vitro CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vai CYP3A4 inhibitori. Eravaciklīns, TP-498 un TP-6208 nav CYP1A2, CYP2B6 vai CYP3A4 aktivatori.

Eravaciklīns, TP-498 un TP-6208 nav BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, transportvielu MATE1 vai MATE2-K inhibitori. Metabolīti TP-498 un TP-6208 nav in vitro Pgp inhibitori.

9

Īpašas populācijas
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar nieru slimību pēdējā stadijā (ESRD — end stage renal disease) eravaciklīna pēc mazāko kvadrātu metodes aprēķinātā vidējā ģeometriskā Cmax vērtība palielinājās par 8,8 % salīdzinājumā ar veseliem pacientiem, ja TI bija 90 % — 19,4, 45,2. Pacientiem ar ESRD eravaciklīna pēc mazāko kvadrātu metodes aprēķinātā vidējā ģeometriskā AUC0-inf vērtība samazinājās par 4,0 % salīdzinājuma ar veseliem pacientiem, ja TI bija 90 % — 14,0, 12,3.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem (Čailda-Pjū klasifikācijas A grupa), vidēji smagiem (Čailda-Pjū klasifikācijas B grupa) un smagiem (Čailda-Pjū klasifikācijas C grupa) aknu darbības traucējumiem eravaciklīna vidējā ģeometriskā Cmax vērtība palielinājās par attiecīgi 13,9 %, 16,3 % un 19,7 % salīdzinājumā ar veselām personām. Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem eravaciklīna vidējā ģeometriskā AUC0-inf vērtība palielinājās par attiecīgi 22,9 %, 37,9 % un 110,3 % salīdzinājumā ar veselām personām.
Dzimums
Populācijas farmakokinētiskajā analīzē netika novērotas klīniski nozīmīgas AUC atšķirības dažādiem dzimumiem attiecībā uz eravaciklīnu.
Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi)
Eravaciklīna populācijas farmakokinētiskajā analīzē netika novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības eravaciklīna farmakokinētikā atkarībā no vecuma.
Ķermeņa masa
Populācijas farmakokinētiskajā analīzē tika pierādīts, ka eravaciklīna izvietojums (klīrenss un apjoms) bija atkarīgs no ķermeņa masas. Tomēr, ņemot vērā AUC, eravaciklīna iedarbības atšķirība nav pietiekama, lai pētītajā masas diapazonā pielāgotu devu. Nav pieejami dati par pacientiem, kuri sver vairāk par 137 kg. Nav pētīta smagas aptaukošanās iespējamā ietekme uz eravaciklīna iedarbību.
5.3 Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotas devas toksicitātes pētījumos ar žurkām, suņiem un pērtiķiem, lietojot eravaciklīnu, novēroja limfmezglu, liesas un aizkrūts dziedzera limfoīdo audu izsīkumu/atrofiju, samazinātu eritrocītu, retikulocītu, leikocītu un trombocītu skaitu (suņiem un pērtiķiem) kopā ar kaulu smadzeņu hipocelularitāti, kā arī nevēlamu iedarbību uz kuņģa-zarnu traktu (suņiem un pērtiķiem). Izmaiņas bija atgriezeniskas vai daļēji atgriezeniskas atgūšanās periodos, kas ilga no 3 līdz 7 nedēļām.
Pēc 13 nedēļām zāļu lietošanas žurkām un pērtiķiem novēroja kaulu krāsas maiņu (bez histoloģiskiem rezultātiem), kas nebija pilnībā atgriezeniska līdz 7 nedēļas garos atgūšanās periodos.
Pētījumos ar žurkām un suņiem lielu eravaciklīna devu intravenoza ievadīšana bija saistīta ar ādas reakcijām (tostarp nātreni, kasīšanos, pietūkumu un/vai ādas eritēmu).
Fertilitātes pētījumos ar žurku tēviņiem, ievadot eravaciklīnu aptuveni 5 reizes lielākā devā nekā klīniskā iedarbība (pamatojoties uz AUC), būtiski samazinājās grūtniecību skaits. Šie konstatējumi bija atgriezeniski pēc 70 dienu (10 nedēļu) atgūšanās perioda, kas atbilst žurku spermatoģenēzes ciklam. Atkārtotas devas toksicitātes pētījumos 14 dienu vai 13 nedēļu periodam, ievadot eravaciklīnu 10 vai 5 reizes lielākā devā nekā klīniskā iedarbība, pamatojoties uz AUC, tika arī konstatētas izmaiņas tēviņu reproduktīvajos orgānos žurkām. Tika novērota sēklas vadu deģenerācija, oligospermija un šūnu atliekas sēklinieku piedēkļos, spermatīdu aizture sēklas vados, palielināta spermatīdu galviņu
10

aizture Sertoli šūnās, Sertoli šūnu vakuolizācija un samazināts spermatozoīdu skaits. Netika novērota nevēlama ietekme uz žurku mātīšu pārošanos vai fertilitāti.
Embriofetālos pētījumos žurkām, lietojot devas, kas salīdzināmas ar klīnisko iedarbību, vai trušiem, lietojot devas, kas par 1,9 reizēm pārsniedz klīnisko iedarbību (pamatojoties uz AUC) žurkām un trušiem, netika novērotas nevēlamas blakusparādības. Devas, kas vairāk nekā 2 vai 4 reizes pārsniedz klīnisko iedarbību (pamatojoties uz AUC), bija saistītas ar toksiskumu mātei (klīniski novērojumi un mazāks ķermeņa masas pieaugums un barības patēriņš), mazāku augļa svaru, kavētu skeleta osifikāciju abām sugām un abortu trušiem.
Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka eravaciklīns šķērso placentas barjeru un ir atrodams augļa plazmā. Eravaciklīns (un metabolīti) tiek izdalīti žurku pienā laktācijas laikā.
Eravaciklīns nav genotoksisks. Nav veikti eravaciklīna kancerogenitātes pētījumi.
Vides riska novērtējuma pētījumi liecina, ka Xerava var radīt risku ūdens videi.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1 Palīgvielu saraksts
Mannīts (E421) Nātrija hidroksīds (lai koriģētu pH) Sālsskābe (lai koriģētu pH)
6.2 Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.
6.3 Uzglabāšanas laiks
3 gadi
Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pēc sagatavošanas flakonā ir pierādīta 1 stundu 25 °C temperatūrā.
Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pēc atšķaidīšanas infūziju maisā ir pierādīta 12 stundas 25 °C temperatūrā.
Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pēc atšķaidīšanas infūziju maisā ir pierādīta 72 stundas ledusskapī (2-8 °C temperatūrā).
No mikrobioloģiskā viedokļa šīs zāles ir jāizlieto nekavējoties, ja vien atvēršanas/sagatavošanas/atšķaidīšanas metode neizslēdz mikrobioloģiskā piesārņojuma risku. Ja tās nelieto nekavējoties, uzglabāšanas laiks lietošanas laikā un uzglabāšanas apstākļi ir lietotāja atbildība.
6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C -8 °C temperatūrā). Uzglabāt flakonu kartona iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5 Iepakojuma veids un saturs
10 ml I tipa stikla flakons ar hlorobutilgumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu.
11

Iepakojuma lielumi: 1 flakons un daudzdevu iepakojums, kas satur 12 (12 iepakojumi pa 1) flakonus.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Vispārēji piesardzības pasākumi

Katrs flakons ir tikai vienreizējai lietošanai.

Sagatavojot infūziju šķīdumu, ir jāievēro aseptiska metode.

Norādījumi par sagatavošanu

Nepieciešamā flakonu skaita saturs ir jāsagatavo ar 5 ml ūdens injekcijām katram flakonam un viegli ar apļveida kustību jāskalina, līdz pulveris ir pilnībā izšķīdis. Jāizvairās no kratīšanas vai ātrām kustībām, jo var veidoties putas.

Sagatavotām zālēm Xerava jābūt caurspīdīgam, blāvi dzeltenam līdz oranžam šķīdumam. Šķīdumu nedrīkst lietot, ja tajā ir daļiņas vai šķīdums nav dzidrs.

Infūziju šķīduma pagatavošana

Lai veiktu zāļu ievadīšanu, sagatavotais šķīdums ir jāatšķaida, izmantojot 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām. Sagatavotā šķīduma aprēķinātais tilpums ir jāievada infūziju maisā, lai sasniegtu mērķa koncentrāciju 0,3 mg/ml (diapazonā no 0,2 līdz 0,6 mg/ml). Skatiet aprēķina piemērus 3. tabulā.

Viegli apvērsiet maisu, lai sajauktu šķīdumu.

3. tabula. Aprēķina piemēri masai no 40 līdz 200 kg

Pacienta masa Kopējā deva (mg)
(kg)

Sagatavošanai vajadzīgais
flakonu skaits

Kopējais atšķaidāmais tilpums (ml)

40

40

1

4

60

60

2

6

80

80

2

8

100

100

2

10

150

150

3

15

200

200

4

20

1 Precīza deva ir jāaprēķina, pamatojoties uz konkrētā pacienta masu.

Ieteicamais infūziju maisa izmērs
100 ml 250 ml 250 ml 250 ml 500 ml 500 ml

Pacientiem, kuru masa ir ≥ 40 kg – 49 kg: aprēķiniet vajadzīgo sagatavotā šķīduma tilpumu, pamatojoties uz pacienta masu, un injicējiet 100 ml infūziju maisā. Pacientiem, kuru masa ir 50 kg – 100 kg: aprēķiniet vajadzīgo sagatavotā šķīduma tilpumu, pamatojoties uz pacienta masu, un injicējiet 250 ml infūziju maisā. Pacientiem, kuru masa ir > 100 kg: aprēķiniet vajadzīgo sagatavotā šķīduma tilpumu, pamatojoties uz pacienta masu, un injicējiet 500 ml infūziju maisā.

Infūzija
12

Pirms ievadīšanas lietošanai gatavais šķīdums ir vizuāli jāpārbauda, lai pārliecinātos, ka tajā nav daļiņu. Sagatavotie un atšķaidītie šķīdumi, kas satur redzamas daļiņas vai kas nav dzidri, ir jāizmet. Pēc atšķaidīšanas Xerava ievada intravenozi aptuveni 1 stundas laikā. Sagatavotais un atšķaidītais šķīdums ir jāievada tikai intravenozas infūzijas veidā. To nedrīkst ievadīt intravenozi bolus veidā. Ja turpmākām vairāku citu zāļu infūzijām izmanto to pašu intravenozo caurulīti, pirms un pēc infūzijas caurulīte ir jāizskalo ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām. Atkritumu likvidēšana Šīs zāles var radīt risku videi (skatīt 5.3. apakšpunktu). Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Tetraphase Pharmaceuticals Ireland Limited 10 Earlsfort Terrace Dublin 2, D02 T380, Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1312/001 EU/1/18/1312/002
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2018. gada 20. septembris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
13

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
14

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Patheon Italia S.p.A. 2°Trav. SX Via Morolense, 5 03013 Ferentino Itālija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
15

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
16

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
17

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS KARTONA IEPAKOJUMS: 1 FLAKONS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xerava 50 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai eravacycline
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 50 mg eravaciklīna Pēc sagatavošanas 1 ml satur 10 mg eravaciklīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS mannīts, nātrija hidroksīds, sālsskābe
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai pēc sagatavošanas un atšķaidīšanas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Uzglabāt flakonu kartona iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
18

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Tetraphase Pharmaceuticals Ireland Limited 10 Earlsfort Terrace Dublin 2, D02 T380 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1312/001
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
19

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS KARTONA IEPAKOJUMS: DAUDZDEVU IEPAKOJUMS, SATUR BLUE BOX
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xerava 50 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai eravacycline
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 50 mg eravaciklīna Pēc sagatavošanas 1 ml satur 10 mg eravaciklīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS mannīts (E421), nātrija hidroksīds, sālsskābe
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Daudzdevu iepakojums:12 (12x1) flakoni
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai pēc sagatavošanas un atšķaidīšanas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Uzglabāt flakonu iekšējā kartona iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
20

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Tetraphase Pharmaceuticals Ireland Limited 10 Earlsfort Terrace Dublin 2, D02 T380 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1312/002
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
21

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA IEKŠĒJAIS KARTONA IEPAKOJUMS: DAUDZDEVU IEPAKOJUMS, SATUR BLUE BOX
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xerava 50 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai eravacycline 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 50 mg eravaciklīna Pēc sagatavošanas 1 ml satur 10 mg eravaciklīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS mannīts (E421), nātrija hidroksīds, sālsskābe
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 1 flakons. Daudzdevu iepakojuma sastāvdaļa, nedrīkst pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai pēc sagatavošanas un atšķaidīšanas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Uzglabāt flakonu kartona iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
22

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Tetraphase Pharmaceuticals Ireland Limited 10 Earlsfort Terrace Dublin 2, D02 T380 Īrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1312/002 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts. 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
23

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Xerava 50 mg pulveris koncentrāta pagatavošanai eravacycline i.v. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
24

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
25

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Xerava 50 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai eravacycline
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Xerava un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Xerava lietošanas 3. Kā Jūs saņemsiet Xerava 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Xerava 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Xerava un kādam nolūkam tās lieto
Kas ir Xerava
Xerava ir antibiotiskas zāles, kas satur aktīvo vielu eravaciklīnu. Tās ir zāles antibiotiku grupā, ko sauc par tetraciklīniem, kuri iedarbojas, apturot noteiktu infekciozu baktēriju augšanu.
Kādam nolūkam Xerava lieto
Xerava lieto, lai ārstētu pieaugušos ar komplicētu vēdera dobuma infekciju.
2. Kas Jums jāzina pirms Xerava lietošanas
Nelietojiet Xerava šādos gadījumos:
− ja Jums ir alerģija pret eravaciklīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; − ja Jums ir alerģija pret citām tetraciklīnu grupas antibiotikām (piemēram, minociklīnu un
doksiciklīnu), jo Jums var būt alerģija arī pret eravaciklīnu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Xerava lietošanas konsultējieties ar ārstu vai medmāsu, ja Jūs satrauc turpmāk norādītie jautājumi.
Anafilaktiskas reakcijas
Lietojot citas tetraciklīnu grupas antibiotikas, ir ziņots par anafilaktiskām (alerģiskām) reakcijām. Tās var sākties pēkšņi un būt dzīvībai bīstamas. Ja, lietojot Xerava, Jums rodas aizdomas par anafilaktisku reakciju, nekavējoties vērsieties pēc medicīniskas palīdzības. Jāpievērš uzmanība tādiem
26

simptomiem kā izsitumi, sejas pietūkums, apreibuma sajūta vai vājums, spiedoša sajūta krūtīs, apgrūtināta elpošana, ātra sirdsdarbība vai samaņas zudums (skatiet arī 4. punktu).
Caureja
Ja pirms Xerava lietošanas Jums ir caureja, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Ja ārstēšanas laikā vai pēc tās Jums sākas caureja, nekavējoties informējiet ārstu. Nelietojiet zāles caurejas ārstēšanai, pirms tam nekonsultējoties ar ārstu (skatiet arī 4. punktu).
Reakcijas infūzijas vietā
Xerava ievada infūzijas veidā tieši vēnā (pa pilienam). Informējiet ārstu vai medmāsu, ja ārstēšanas laikā vai pēc tās pamanāt turpmāk minēto infūzijas vietā: ādas apsārtums, izsitumi, iekaisums, sāpes vai jutīgums.
Jauna infekcija
Lai gan tādas antibiotikas kā Xerava cīnās ar noteiktām baktērijām, citas baktērijas un sēnītes var turpināt augt. To sauc par pastiprinātu augšanu vai superinfekciju. Ārsts Jūs rūpīgi uzraudzīs, lai konstatētu jaunas infekcijas vai pārtrauktu ārstēšanu ar Xerava, vai pēc vajadzības nozīmētu citu ārstēšanu.
Pankreatīts
Aizkuņģa dziedzera iekaisuma pazīmes var būt stipras sāpes vēderā un mugurā un drudzis. Ja ārstēšanas ar Xerava laikā Jūs pamanāt kādu no šīm blakusparādībām, informējiet ārstu vai medmāsu.
Aknu darbības problēmas
Informējiet ārstu, ja Jums ir aknu darbības problēmas vai liekais svars, jo īpaši tad, ja lietojat arī itrakonazolu (zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai), ritonavīru (zāles vīrusu infekciju ārstēšanai) vai klaritromicīnu (antibiotika), jo ārsts Jūs novēros, lai konstatētu, vai nerodas blakusparādības.
Bērni un pusaudži
Xerava nedrīkst lietot bērni un pusaudži, kas ir jaunāki par 18 gadiem, jo šajās grupās tās nav pētītas. Xerava nedrīkst lietot bērni, kas jaunāki par 8 gadiem, jo tās var neatgriezeniski ietekmēt bērnu zobus, piemēram, izraisot zobu krāsas izmaiņas.
Citas zāles un Xerava
Informējiet ārstu vai medmāsu, ja lietojat, nesen esat lietojis vai varētu lietot citas zāles, tostarp rifampicīnu un klaritromicīnu (antibiotikas), fenobarbitālu, karbamazepīnu un fenitoīnu (zāles epilepsijas ārstēšanai), asinszāli (ārstniecības augs, ko lieto depresijas un nemiera ārstēšanai), itrakonazolu (zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai), ritonavīru, atazanavīru, lopinavīru un sakvinavīru (zāles vīrusu infekciju ārstēšanai), kā arī ciklosporīnu (zāles imūnās sistēmas darbības nomākšanai).
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Netiek ieteikts lietot Xerava grūtniecības laikā, jo tās var:
• neatgriezeniski iekrāsot Jūsu nedzimušā bērna zobus; • kavēt dabisko Jūsu nedzimušā bērna kaulu veidošanās procesu.
27

Nav zināms, vai Xerava nokļūst mātes pienā. Ar krūti barojošām mātēm ilgstoši lietojot citas līdzīgas antibiotikas, var tikt neatgriezeniski iekrāsoti bērna zobi. Konsultējieties ar ārstu, pirms barojat savu bērnu ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Xerava var ietekmēt Jūsu spēju droši vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, ja jūtat reiboni, apreibuma sajūtu vai nestabilitāti pēc šo zāļu lietošanas.
3. Kā Jūs saņemsiet Xerava
Xerava Jums dos ārsts vai medmāsa.
Pieaugušajiem ieteicamā deva pamatojas uz ķermeņa masu un ir 1 mg/kg reizi 12 stundās. Ārsts var palielināt Jūsu devu (1,5 mg/kg reizi 12 stundās), ja lietojat citas zāles, tostarp rifampicīnu, fenobarbitālu, karbamazepīnu, fenitoīnu vai asinszāli.
Jūs saņemsiet šīs zāles pa pilienam tieši vēnā (intravenozi) aptuveni 1 stundas laikā.
Ārstēšanas kurss parasti ilgst no 4 līdz 14 dienām. Jūsu ārsts izlems, cik ilgai jābūt Jūsu ārstēšanai.
Ja esat lietojis Xerava vairāk nekā noteikts
Xerava Jums slimnīcā dos ārsts vai medmāsa. Tāpēc ir maz ticams, ka saņemsiet pārāk daudz zāļu. Nekavējoties informējiet ārstu vai medmāsu, ja Jums ir bažas par to, ka esat saņēmis pārāk daudz Xerava.
Ja esat aizmirsis lietot Xerava
Xerava Jums slimnīcā dos ārsts vai medmāsa. Tāpēc ir maz ticams, ka aizmirsīsiet lietot zāļu devu. Nekavējoties informējiet ārstu vai medmāsu, ja Jums ir bažas par to, ka neesat saņēmis zāļu devu.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja, lietojot Xerava, Jums rodas aizdomas par anafilaktisku reakciju vai ja parādās kāds no turpmāk norādītajiem simptomiem, nekavējoties vērsieties pēc medicīniskās palīdzības:
• izsitumi; • sejas pietūkums; • apreibuma sajūta vai vājums; • spiedoša sajūta krūtīs; • apgrūtināta elpošana; • ātra sirdsdarbība; • samaņas zudums.
Ja ārstēšanas laikā vai pēc tās Jums sākas caureja, nekavējoties informējiet ārstu vai medmāsu. Nelietojiet zāles caurejas ārstēšanai, pirms tam nekonsultējoties ar ārstu.
Citas blakusparādības ir šādas.
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): • slikta dūša;
28

• vemšana; • iekaisums un sāpes, ko izraisa asins recekļi injekcijas vietā (tromboflebīts); • vēnas iekaisums, kas izraisa sāpes un pietūkumu (flebīts); • apsārtums vai pietūkums injekcijas vietā.
Retāk sastopamas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): • caureja; • alerģiska reakcija; • aizkuņģa dziedzera iekaisums, kas izraisa stipras sāpes vēderā vai mugurā (pankreatīts); • izsitumi; • reibonis; • galvassāpes; • pastiprināta svīšana; • patoloģiski aknu darbības rezultāti asins analīzēs.
Ja Jums ir kāda no šīm blakusparādībām, informējiet ārstu vai medmāsu.
Citas tetraciklīnu grupas antibiotikas
Lietojot citas tetraciklīnu grupas antibiotikas, tostarp minociklīnu un doksiciklīnu, ir ziņots par citām blakusparādībām. Tās ietver jutību pret gaismu, galvassāpes, redzes problēmas un patoloģiskus rezultātus asins analīzēs. Ja ārstēšanas ar Xerava laikā Jūs pamanāt kādu no šīm blakusparādībām, informējiet ārstu vai medmāsu.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Xerava
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz flakona marķējuma un ārējās kastītes pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C temperatūrā). Uzglabāt flakonu kartona iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Kad no pulvera ir pagatavots un atšķaidīts lietošanai gatavs šķīdums, tas Jums ir jādod uzreiz. Pretējā gadījumā šķīdumu var glabāt istabas temperatūrā un izlietot 12 stundu laikā.
Sagatavotām zālēm Xerava jābūt caurspīdīgam, blāvi dzeltenam līdz oranžam šķīdumam. Šķīdumu nedrīkst lietot, ja šķiet, ka tajā ir daļiņas, vai ja šķīdums nav dzidrs.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Xerava satur
29

- Aktīvā viela ir eravaciklīns. Katrs flakons satur 50 mg eravaciklīna. - Citas sastāvdaļas ir mannīts (E421), sālsskābe (pH līmeņa koriģēšanai) un nātrija hidroksīds (pH
līmeņa koriģēšanai).
Xerava ārējais izskats un iepakojums
Xerava ir blāvi līdz tumši dzeltena apaļas formas masa 10 ml stikla flakonā. Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai (pulveris koncentrāta pagatavošanai) tiks sagatavots flakonā, sajaucot ar 5 ml ūdens injekcijām. Slimnīcā sagatavotais šķīdums tiks izvilkts no flakona un ievadīts infūzijas maisā ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām.
Xerava ir pieejamas iepakojumos, kas satur 1 flakonu vai daudzdevu iepakojumus ar 12 kastītēm, katra satur 1 flakonu.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Tetraphase Pharmaceuticals Ireland Limited 10 Earlsfort Terrace Dublin 2, D02 T380, Īrija
Ražotājs
Patheon Italia S.p.A. 2°Trav. SX. Via Morolense, 5 03013 Ferentino (FR) Itālija
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieku.
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}.
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem.
Svarīgi! Lūdzu, iepazīstieties ar zāļu aprakstu pirms šo zāļu parakstīšanas.
Xerava ir jāsagatavo, izmantojot ūdeni injekcijām un tad jāatšķaida ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām.
Xerava nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm. Ja turpmākām citu zāļu infūzijām izmanto to pašu intravenozo caurulīti, pirms un pēc infūzijas caurulīte ir jāizskalo ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām.
Deva jāaprēķina, pamatojoties uz pacienta svaru — 1 mg/kg ķermeņa masas.
Norādījumi par sagatavošanu
Sagatavojot infūziju šķīdumu, ir jāievēro aseptiska metode. Katra flakona saturs ir jāatšķaida ar 5 ml ūdens injekcijām un viegli ar apļveida kustību jāskalina, līdz pulveris ir pilnībā izšķīdis. Jāizvairās no kratīšanas vai ātrām kustībām, jo var veidoties putas.
30

Sagatavotām zālēm Xerava jābūt caurspīdīgam, blāvi dzeltenam līdz oranžam šķīdumam. Šķīdumu nedrīkst lietot, ja tajā ir daļiņas vai šķīdums nav dzidrs.

Infūziju šķīduma pagatavošana

Lai veiktu zāļu ievadīšanu, sagatavotais šķīdums ir jāatšķaida, izmantojot 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām. Sagatavotā šķīduma aprēķinātais tilpums ir jāievada infūziju maisā, lai sasniegtu mērķa koncentrāciju 0,3 mg/ml (diapazonā no 0,2 līdz 0,6 mg/ml). Skatiet aprēķina piemērus 1. tabulā.

Viegli apvērsiet maisu, lai sajauktu šķīdumu.

1. tabula. Aprēķina piemēri masai no 40 līdz 200 kg

Pacienta masa Kopējā deva (mg)
(kg)

Sagatavojamais flakonu skaits

Kopējais atšķaidāmais tilpums (ml)

40

40

1

4

60

60

2

6

80

80

2

8

100

100

2

10

150

150

3

15

200

200

4

20

1 Precīza deva ir jāaprēķina, pamatojoties uz konkrētā pacienta masu.

Ieteicamais infūziju maisa izmērs
100 ml 250 ml 250 ml 250 ml 500 ml 500 ml

Pacientiem, kuru masa ir ≥ 40 kg – 49 kg: aprēķiniet vajadzīgo sagatavotā šķīduma tilpumu, pamatojoties uz pacienta masu, un injicējiet 100 ml infūziju maisā. Pacientiem, kuru masa ir 50 kg – 100 kg: aprēķiniet vajadzīgo sagatavotā šķīduma tilpumu, pamatojoties uz pacienta masu, un injicējiet 250 ml infūziju maisā. Pacientiem, kuru masa ir > 100 kg: aprēķiniet vajadzīgo sagatavotā šķīduma tilpumu, pamatojoties uz pacienta masu, un injicējiet 500 ml infūziju maisā.

Infūzija

Pirms ievadīšanas infūziju šķīdums ir vizuāli jāpārbauda, lai pārliecinātos, ka tajā nav daļiņu. Sagatavotie un atšķaidītie šķīdumi, kas satur redzamas daļiņas vai kas nav dzidri, ir jāizmet.

Pēc atšķaidīšanas Xerava ievada intravenozi aptuveni 1 stundas laikā. Ieteicamā Xerava deva ir 1 mg eravaciklīna/kg ķermeņa masas reizi 12 stundās no 4 līdz 14 dienām.

Sagatavotais un atšķaidītais šķīdums ir jāievada tikai intravenozas infūzijas veidā. To nedrīkst ievadīt intravenozi bolus veidā.

Tikai vienreizējai lietošanai, neizmantotais šķīdums ir jāizmet.

31