Xeomin

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

XEOMIN 50 V pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

XEOMIN 100 V pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

XEOMIN 200 V pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

XEOMIN 50 V pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

Viens flakons satur 50  vienības A tipa Clostridium Botulinum neirotoksīna (Clostridium Botulinum neurotoxin type A (150 kD), free from complexing proteins) bez kompleksus veidojošām olbaltumvielām*.

XEOMIN 100 V pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

Viens flakons satur 100  vienības A tipa Clostridium Botulinum neirotoksīna (Clostridium Botulinum neurotoxin type A (150 kD), free from complexing proteins) bez kompleksus veidojošām olbaltumvielām*.

XEOMIN 200 V pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

Viens flakons satur 200  vienības A tipa Clostridium Botulinum neirotoksīna (Clostridium Botulinum neurotoxin type A (150 kD), free from complexing proteins) bez kompleksus veidojošām olbaltumvielām*.

* A tipa botulīna neirotoksīns, attīrīts no Clostridium Botulinum kultūrām (Hall celms)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

Balts pulveris

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

XEOMIN ir paredzēts simptomātiskai blefarospazmas, kakla distonijas, galvenokārt tās rotācijas formas (spastiska greizā kakla), rokas spasticitātes un neiroloģisku traucējumu izraisītas hroniskas sialorejas ārstēšanai pieaugušajiem.

4.2. Devas un lietošanas veids

Atšķirību dēļ zāļu iedarbības noteikšanas metodēs, XEOMIN vienībās izteiktās devas nevar aizstāt ar citu A tipa botulīna toksīnu saturošu zāļu vienību devām.

Detalizētu informāciju par klīniskajiem pētījumiem ar XEOMIN salīdzinājumā ar tradicionālo A tipa botulīna toksīna kompleksu (900 kD) skatīt 5.1. apakšpunktā.

XEOMIN drīkst ievadīt tikai ārsti ar atbilstošu kvalifikāciju un nepieciešamo pieredzi A tipa botulīna toksīna lietošanā.

Optimālo devu, biežumu un injekciju vietu skaitu jānosaka ārstam katram pacientam individuāli. Deva jātitrē.

Nedrīkst pārsniegt ieteicamās vienreizējās XEOMIN devas.

Devas

Blefarospazma

Ieteicamā sākuma deva ir 1,25‑2,5 vienības katrā injekcijas vietā. Sākuma deva vienai acij nedrīkst pārsniegt 25 vienības. Kopējā deva reizi 12 nedēļās nedrīkst pārsniegt 100 vienības. Ārstēšanas intervāli jānosaka, balstoties uz konkrēta pacienta faktiskajām klīniskajām vajadzībām.

Mediānais laiks līdz pirmās iedarbības sākumam ir četru dienu laikā pēc injekcijas. XEOMIN terapijas iedarbība parasti ilgst aptuveni 3‑4 mēnešus, tomēr tā var ilgt arī ievērojami ilgāku vai īsāku laika posmu. Ārstēšanu nepieciešamības gadījumā var atkārtot.

Veicot atkārtotas ārstēšanas sesijas, devu var palielināt ne vairāk kā divas reizes, ja tiek uzskatīts, ka atbildes reakcija uz pirmo ārstēšanu ir nepietiekama. Tomēr, injicējot vairāk nekā 5,0 vienības vienā injekcijas vietā, nenovēro iedarbības pastiprināšanos.

Spastisks greizais kakls

Ārstējot spastisku greizo kaklu, XEOMIN deva jāpielāgo katram pacientam individuāli, ņemot vērā pacienta galvas un kakla pozīciju, iespējamo sāpju lokalizāciju, muskuļu hipertrofiju, pacienta ķermeņa masu un atbildes reakciju uz ārstēšanu.

Pirmajā ārstēšanas kursā nav ieteicams injicēt vairāk kā 200 vienības, devas pielāgošanu veicot turpmākajos kursos atkarībā no atbildes reakcijas. Nevienā no ārstēšanas seansiem nedrīkst pārsniegt kopējo devu 300 vienības. Vienā injekcijas vietā nedrīkst ievadīt vairāk kā 50 vienības.

Pirmo iedarbību novēro mediāni septiņu dienu laikā pēc injekcijas. Ārstēšanas ar XEOMIN iedarbība parasti ilgst aptuveni 3‑4 mēnešus, tomēr tā var ilgt arī ievērojami ilgāku vai īsāku laika posmu. Nav ieteicams ārstēšanu veikt ar intervāliem, kas īsāki par 10 nedēļām. Ārstēšanas intervāli jānosaka, balstoties uz konkrēta pacienta faktiskajām klīniskajām vajadzībām.

Rokas spasticitāte

Precīzā deva un injekcijas vietu skaits ir jānosaka individuāli katram pacientam, ņemot vērā iesaistīto muskuļu lielumu, skaitu un atrašanās vietu, spasticitātes smaguma pakāpi un lokāla muskuļu vājuma esamību.

Ieteicamās devas noteiktu muskuļu ārstēšanai:

Klīniskā aina Muskulis	Vienības (diapazons)	Injekcijas vietu skaits katrā muskulī
Saliekta plaukstas locītava
Flexor carpi radialis	25-100	1-2
Flexor carpi ulnaris	20-100	1-2
Sažņaugta dūre
Flexor digitorum superficialis	25-100	2
Flexor digitorum profundus	25-100	2
Saliekts elkonis
Brachioradialis	25-100	1-3
Biceps	50-200	1-4
Brachialis	25-100	1-2
Uz iekšu vērsts apakšdelms
Pronator quadratus	10-50	1
Pronator teres	25-75	1-2
Īkšķis plaukstā
Flexor pollicis longus	10-50	1
Adductor pollicis	5-30	1
Flexor pollicis brevis/ Opponens pollicis	5-30	1
Pleca iekšēja rotācija/ekstensija/addukcija
Deltoideus, pars clavicularis	20-150	1-3
Latissimus dorsi	25-150	1-4
Pectoralis major	20-200	1-6
Subscapularis	15-100	1-4
Teres major	20-100	1-2

Maksimālā kopējā deva rokas spasticitātes ārstēšanai nedrīkst pārsniegt 500 vienības vienā ārstēšanas seansā, un pleca muskuļos nedrīkst ievadīt vairāk kā 250 vienības.

Pacienti ziņoja par iedarbības sākumu 4 dienas pēc ārstēšanas. Maksimālais efekts muskuļa tonusa uzlabošanās veidā tika panākts 4 nedēļu laikā. Kopumā ārstēšanas iedarbība ilga 12 nedēļas, tomēr iedarbības laiks var būt ievērojami ilgāks vai īsāks. Atkārtotu ārstēšanu kopumā nevajadzētu veikt biežāk kā reizi 12 nedēļās. Ārstēšanas intervāli jānosaka, balstoties uz noteikta pacienta faktiskajām klīniskajām vajadzībām.

Hroniska sialoreja

Jālieto izšķīdināts šķīdums koncentrācijā 5 vienības/0,1 ml.

XEOMIN injicē pieauss un zemžokļa siekalu dziedzeros abās pusēs (kopā četras injekcijas ārstēšanas kursā). Devu starp pieauss un zemžokļa dziedzeriem sadala attiecībā 3:2 šādā veidā:

Dziedzeri	Vienības	Tilpums
Pieauss dziedzeri	30 katrā pusē	0,6 ml injekcijā
Zemžokļa dziedzeri	20 katrā pusē	0,4 ml injekcijā

Injekcijas vietai jābūt tuvu dziedzera centram.

Ieteicamā deva ārstēšanas seansā ir 100 vienības. Šo maksimālo devu nedrīkst pārsniegt.

Ārstēšanas intervāli jānosaka, ņemot vērā konkrēta pacienta faktiskās klīniskās vajadzības.

Nav ieteicams atkārtot ārstēšanu biežāk nekā reizi 16 nedēļās.

Visas indikācijas

Ja pēc pirmās injekcijas mēneša laikā nenovēro ārstējošu iedarbību, jāveic šādi pasākumi:

• Klīniska neirotoksīna iedarbības pārbaude muskulī, kurā veikta injekcija: piem., elektromiogrāfiska izmeklēšana specializētā iestādē

• Rezistences iemesla analīze, piem., slikta injekcijai paredzēto muskuļu identificēšana, pārāk maza deva, slikta injekcijas tehnika, fiksēta kontraktūra, pārāk vājš antagonists, iespējama antivielu veidošanās

• A tipa botulīna neirotoksīna terapijas pārskatīšana – vai tā ir piemērota terapija

  • Ja pirmajā ārstēšanas reizē nav novērotas nevēlamas blakusparādības, var veikt papildu ārstēšanas kursu, ievērojot šādus nosacījumus: 1) devas korekcija, pamatojoties uz pēdējās neveiksmīgās terapijas analīzi, 2) skartā muskuļa lokalizēšana, piemēram, ievadot zāles EMG kontrolē, 3) netiek pārsniegts ieteicamais minimālais intervāls starp pirmo un atkārtoto ārstēšanu.

Pediatriskā populācija

XEOMIN drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 17 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Tāpēc līdz brīdim, kad būs pieejami papildu dati, XEOMIN nav ieteicams lietot pediatriskā populācijā.

Lietošanas veids

Visas indikācijas

Ieteikumus par zāļu izšķīdināšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā. Pēc izšķīdināšanas XEOMIN drīkst lietot tikai vienai injekcijai vienam pacientam.

XEOMIN ir paredzēts intramuskulārai ievadīšanai un ievadīšanai dziedzerī (ievadīšanai siekalu dziedzerī).

Blefarospazma

Pēc izšķīdināšanas XEOMIN šķīdums tiek injicēts, izmantojot piemērotu, sterilu adatu (piem., 27.‑30. lieluma / 0,30‑0,40 mm diametrā/12,5 mm garumu). Nav nepieciešama elektromiogrāfijas kontrole. Ieteicamais injekcijas tilpums ir aptuveni 0,05 līdz 0,1 ml.

XEOMIN tiek injicēts acs augšējā plakstiņā, gredzenveida muskuļa (m. orbicularis oculi) mediālajā un laterālajā daļā un acs apakšējā plakstiņā, acs gredzenveida muskuļa laterālajā daļā. Injekcijas var papildus veikt arī uzacu rajonā, acs gredzenveida muskuļa laterālajā daļā un sejas augšējā daļā, ja redzei traucē spazmas šajos rajonos.

Spastisks greizais kakls

Injekcijām virspusējos muskuļos izmanto piemērotu sterilu adatu (piem., 25.-30. lieluma / 0,30‑0,50 mm diametrā/ 37 mm garumu), un, veicot injekcijas dziļākos muskuļos, var izmantot, piem., 22. lieluma adatu / 0,70 mm diametrā/ 75 mm garumu. Ieteicamais injekcijas tilpums katrā injekcijas vietā ir aptuveni 0,1 līdz 0,5 ml.

Ārstējot spastisku greizo kaklu, XEOMIN injicē galvas grozītājmuskulī (m. sternocleidomastoideus), lāpstiņas cēlājmuskulī (m. levator scapulae), ribu turētājmuskulī (m. scalenus), kakla siksnmuskulī (m. splenius capitis) un/vai trapecveida muskulī (m. trapezius). Šis saraksts nav pilnīgs, jo spastisks var būt jebkurš muskulis, kas ir iesaistīts galvas novietojuma kontrolē, un tādējādi tam var būt nepieciešama ārstēšana. Ja ir grūti identificēt atsevišķus muskuļus, injekcijas jāveic elektromiogrāfijas kontrolē vai izmantojot ultrasonogrāfiju. Izvēloties piemērotu devu, jāņem vērā šādi faktori: muskuļa masa un hipertrofijas vai atrofijas pakāpe.

Injicējot XEOMIN vairākās vietās, tas vienmērīgāk iedarbosies distoniskā muskuļa inervētajos rajonos, un šādu pieeju ir īpaši lietderīgi izmantot, veicot injekcijas lielākos muskuļos. Optimālais injekciju vietu skaits ir atkarīgs no muskuļa lieluma, kuru vēlas ķīmiski denervēt.

Galvas grozītājmuskulī nevajadzētu veikt bilaterālas injekcijas, jo, ja tiek veiktas bilaterālas injekcijas vai muskulī ievadīta deva, kas pārsniedz 100 V, pastāv paaugstināts nevēlamo blakusparādību (īpaši, disfāgijas) risks.

Rokas spasticitāte

Izšķīdinātais XEOMIN tiek injicēts, izmantojot piemērotu, sterilu adatu (piem., 26. lieluma / 0,45 mm diametra / 37 mm garuma adatu virspusējiem muskuļiem un garāku adatu (piem. 22. lieluma / 0,7 mm diametra / 75 mm garuma) dziļākajiem muskuļiem).

Gadījumā, ja rodas jebkāda veida grūtības noteikt atsevišķu muskuļu atrašanās vietas, ieteicams skartā muskuļa lokalizēšanai izmantot tādas metodes kā ultrasonogrāfiju vai to veikt elektromiogrāfijas kontrolē. Injicējot XEOMIN vairākās vietās, tas vienmērīgāk iedarbosies muskuļa inervētajos rajonos, un šādu pieeju ir īpaši lietderīgi izmantot, veicot injekcijas lielākos muskuļos.

Hroniska sialoreja

Pēc izšķīdināšans XEOMIN šķīdumu injicē dziedzerī, izmantojot piemērotu sterilu adatu (piemēram 27-30 izmēra adatu/adatu ar diametru 0,30-0,40 mm/12,5 mm garu adatu). Vajadzīgos siekalu dziedzerus var lokalizēt anatomiski vai ultrasonogrāfijas kontrolē, iespējami labāka terapijas rezultāta dēļ priekšroku dodot lokalizācijai ultrasonogrāfijas kontrolē (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

• Vispārēji muskuļu aktivitātes traucējumi (piem., myastenia gravis, Lamberta-Ītona sindroms).

• Infekcija vai iekaisums plānotās injekcijas vietā.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms XEOMIN injekcijas ārstam jāiepazīstas ar pacienta anatomiju un jebkādām anatomijas izmaiņām, ko varētu būt izraisījušas iepriekš veiktas ķirurģiskas operācijas.

Jāpārliecinās, ka XEOMIN injekcija netiek ievadīta asinsvadā.

XEOMIN jālieto piesardzīgi šādos gadījumos:

• ja ir jebkāda veida asiņošana,

• pacientiem, kuriem veic ārstēšanu ar antikoagulantiem vai citām vielām ar antikoagulējošu iedarbību.

A tipa botulīna neirotoksīna klīniskā iedarbība var pastiprināties vai pavājināties pēc atkārtotām injekcijām. Iespējamie klīniskās iedarbības izmaiņu iemesli ir atšķirīga šķīdināšanas tehnika, izvēlētie injekciju intervāli, injekciju vietas un toksīna aktivitātes neliela variabilitāte atkarībā no izmantotās bioloģiskās pārbaudes procedūras vai sekundāra rezistence.

Toksīna vietējas un attālas izplatīšanās ietekme

A tipa botulīna neirotoksīna injekcijas ievadīšana nepareizā vietā var izraisīt blakusparādības, kā rezultātā uz laiku tiek paralizētas līdzās esošās muskuļu grupas. Lielas devas var izraisīt tālāk no injekcijas vietas esošu muskuļu paralīzi.

Ir saņemti ziņojumi par nevēlamām blakusparādībām, kas saistītas ar A tipa botulīna toksīna izplatīšanos attālu no ievadīšanas vietas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos tas var apdraudēt dzīvību, un ir saņemti ziņojumi par nāves gadījumiem, kas dažreiz bijuši saistīti ar disfāgiju, pneimoniju un/vai izteiktu vājumu.

Pacientiem, kas ārstēti ar terapeitiskām devām, var rasties pārmērīgi izteikts muskuļu vājums.

Pacientiem un aprūpētājiem jāiesaka, ka gadījumos, kad rodas apgrūtināta rīšana, runas vai elpošanas traucējumi, nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība.

Par disfāgiju ir ziņots arī pēc injekcijām, kas veiktas citos rajonos, nevis tikai kakla muskulatūrā.

Iepriekš pastāvoši neiromuskulāri traucējumi

Pacientiem ar esošiem neiromuskulāriem traucējumiem var būt paaugstināts pārmērīgi izteikta muskuļu vājuma risks, īpaši gadījumos, kad ārstēšanu veic intramuskulāri. A tipa botulīna toksīna produkti jālieto speciālista uzraudzībā un tikai gadījumos, kad ieguvums no ārstēšanas ir lielāks nekā risks.

Parasti pacienti ar disfāgiju un aspirāciju anamnēzē jāārstē uzmanīgi. Ārkārtīga piesardzība nepieciešama, ja šādiem pacientiem ārstē kakla distoniju.

XEOMIN piesardzīgi jālieto šādos gadījumos:

• pacientiem, kas slimo ar amiotrofo laterālo sklerozi;

• pacientiem ar citām slimībām, kas izraisa perifēru neiromuskulāru disfunkciju;

• ietekmētajos muskuļos, kuros ir vērojams izteikts vājums vai atrofija.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Pēc A tipa botulīna neirotoksīna produktu injekcijas ir ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām. Ja rodas smagas (piem., anafilaktiska reakcija) un/vai tūlītējas paaugstinātas jutības reakcijas, tās atbilstoši jāārstē.

Antivielu veidošanās

Pārāk bieža botulīna toksīna ievadīšana var izraisīt antivielu veidošanos, kā rezultātā ārstēšana var izrādīties neveiksmīga (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Antivielu veidošanās iespēju var samazināt, atbilstoši klīniskām indikācijām ievadot iespējami mazāko efektīvo devu ar iespējami garākiem intervāliem starp injekcijām.

Brīdinājumi atkarībā no indikācijām

Blefarospazma

Lai mazinātu ptozes rašanās iespēju, jāizvairās veikt injekcijas augšējā plakstiņa cēlājmuskuļa (m.levator palpebrae superioris) tuvumā. A tipa botulīna neirotoksīna difūzija apakšējā slīpajā muskulī (m. obliquus inferior) var izraisīt diplopiju. Šīs blakusparādības rašanās risku var samazināt, izvairoties veikt mediālas injekcijas apakšējā plakstiņā.

Tā kā A tipa botulīna toksīnam piemīt antiholīnerģiska iedarbība, XEOMIN jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem pastāv slēgta kakta glaukomas attīstības risks.

Lai nepieļautu ektropijas attīstību, jāizvairās veikt injekcijas apakšējā plakstiņa rajonā un visi epitēlija defekti intensīvi jāārstē. Var būt nepieciešama aizsargājošu pilienu, ziežu, mīkstā apsēja kontaktlēcu lietošana vai acs aizklāšana ar plāksnīti vai citiem līdzekļiem.

Retāka mirkšķināšana pēc XEOMIN injekcijas gredzenveida acs muskulī var pakļaut radzeni ārējās vides iedarbībai, izraisīt pastāvīgus epitēlija bojājumus un radzenes čūlas, īpaši pacientiem ar galvas nervu bojājumiem (sejas nerva). Pacientiem, kuriem iepriekš veiktas acs operācijas, jāveic rūpīga radzenes jutības pārbaude.

Acs plakstiņa mīkstajos audos ātri veidojas ekhimozes. Šādu risku var mazināt tūlīt pēc injekcijas viegli piespiežot injekcijas vietu.

Spastisks greizais kakls

Veicot injekcijas tuvu jutīgiem orgāniem, piemēram, miega artērijai, plaušu galotnēm vai barības vadam, esošās vietās, XEOMIN injekcija jāveic piesardzīgi.

Tiem pacientiem, kuri iepriekš bijuši akinētiski vai sēdoši, jāatgādina, ka pēc XEOMIN injekcijas aktivitātes jāatsāk pamazām.

Pacienti jāinformē, ka XEOMIN injekcijas spastiska greizā kakla ārstēšanai var izraisīt vieglu līdz smagu disfāgiju ar aspirācijas un elpas trūkuma risku. Var būt nepieciešama medicīniska iejaukšanās (piem., enterālās barošanas zondes ievadīšana) (skatīt arī 4.8. apakšpunktu). Samazinot galvas grozītājmuskulī injicējamo devu līdz devai, kas mazāka nekā 100 vienības, var samazināt disfāgijas attīstības risku. Pacientiem, kuriem ir mazāka kakla muskuļu masa un pacientiem, kuriem nepieciešamas bilaterālas injekcijas galvas grozītājmuskulī, pastāv lielāks risks. Disfāgijas attīstība ir izskaidrojama ar XEOMIN farmakoloģiskās iedarbības izplatīšanos, neirotoksīnam nokļūstot barības vada muskulatūrā.

Rokas spasticitāte

Veicot injekcijas tuvu jutīgiem orgāniem, piemēram, miega artērijai, plaušu galotnēm vai barības vadam, esošās vietās, XEOMIN injekcija jāveic piesardzīgi.

Tiem pacientiem, kuri iepriekš bijuši akinētiski vai sēdoši, jāatgādina, ka pēc XEOMIN injekcijas aktivitātes jāatsāk pamazām.

XEOMIN kā fokālas spasticitātes ārstēšanas līdzeklis ir pētīts saistībā ar parastiem standarta aprūpes režīmiem, un tas nav paredzēts kā šo ārstēšanas līdzekļu aizstājējs. Ir maz ticams, ka XEOMIN varētu būt efektīvs, uzlabojot noturīgas kontraktūras locekļa kustību diapazonu.

Ir ziņots par rekurentu krampju rašanos no jauna, parasti pacientiem ar predispozīciju uz šādu traucējumu rašanos. Tiesa šo traucējumu saistība ar botulīna toksīna injekcijām nav apstiprināta.

Hroniska sialoreja

Zāļu izraisītas sialorejas gadījumos (piem., aripiprazola, klozapīna, piridostigmīna) pirms XEOMIN lietošanas sialorejas ārstēšanai jāapsver iespēja aizvietot sialoreju izraisošās zāles ar citām, mazināt to devu vai pat pārtraukt to lietošanu.

XEOMIN efektivitāte un drošums nav pētīts pacientiem ar zāļu izraisītu sialoreju.

Gadījumā ja saistībā ar XEOMIN lietošanu rodas “sausa mute”, ir jāapsver iespēja mazināt devu.

Uzsākot ārstēšanu ieteicams konsultēties ar zobārstu. Lai varētu pieņemt lēmumu par kariesa profilakses pasākumiem, zobārsts jāinformē par sialorejas ārstēšanu ar XEOMIN.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti.

Teorētiski botulīna neirotoksīna iedarbību var potencēt aminoglikozīdu grupas antibiotikas vai citas zāles, kas ietekmē neiromuskulāro transmisiju, piem., tubokurarīna tipa miorelaksanti.

Tādēļ, lietojot XEOMIN vienlaicīgi ar aminoglikozīdiem vai spektinomicīnu, jāievēro īpaša piesardzība. Perifērie miorelaksanti jālieto piesardzīgi, nepieciešamības gadījumā jāsamazina relaksanta sākuma deva vai jāizmanto vidēji garas darbības līdzeklis, piemēram, vekuronijs vai atrakūrijs, nevis līdzekļi ar ilgāku darbības laiku.

Turklāt lietojot toksīnu hroniskas sialorejas ārstēšanai, tā izplatīšanās dēļ galvas un kakla apvidū, tai skaitā siekalu dziedzeros un/vai vienlaicīgas lietošanas gadījumā ar antiholīnerģiskiem līdzekļiem (piem., atropīnu, glikopironiju, skopolamīnu), toksīna iedarbība var pastiprināties. Sialorejas ārstēšana ar XEOMIN nav ieteicama vienlaikus ar staru terapiju.

4‑aminohinolīni var samazināt XEOMIN iedarbību.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par A tipa botulīna neirotoksīna lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Tādēļ XEOMIN grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūtas nepieciešamības un potenciālais ieguvums attaisno risku.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai A tipa botulīna neirotoksīns izdalās mātes pienā. Tādēļ XEOMIN lietošana, barojot bērnu ar krūti, nav ieteicama.

Fertilitāte

Dati par A tipa botulīna neirotoksīna lietošanu nav pieejami. Trušiem netika konstatēta negatīva ietekme uz tēviņu vai mātīšu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

XEOMIN maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Gadījumos, kad rodas astēnija, muskuļu vājums, reibonis, redzes traucējumi vai plakstiņu noslīdējums, pacientiem jāiesaka izvairīties no transportlīdzekļu vadīšanas vai citu iespējami bīstamu darbību veikšanas.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Parasti nevēlamas blakusparādības novēro pirmajā nedēļā pēc ārstēšanas un tās ir pārejošas. Nevēlamo blakusparādību rašanās var būt saistīta ar aktīvo vielu vai injekcijas procedūru, vai abējādi.

Nevēlamās blakusparādības, neatkarīgi no indikācijām

Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar ievadīšanu

Pēc injekcijas ir iespējamas lokālas sāpes, iekaisums, parestēzija, hipoestēzija, jutīgums, pietūkums/tūska, eritēma, nieze, lokalizēta infekcija, hematoma, asiņošana un/vai zilumu rašanās.

Ar adatu saistītas sāpes un/vai nemiers var izraisīt vazovagālas reakcijas, tostarp pārejošu simptomātisku hipotensiju, sliktu dūšu, troksni ausīs un sinkopi.

A tipa botulīna toksīna zāļu grupai raksturīgās blakusparādības

Lokāls muskuļu vājums ir sagaidāma A tipa botulīna toksīna farmakoloģiska iedarbība.

Toksīnu izplatīšanās

Ļoti reti ir ziņots par nevēlamām blakusparādībām, kas saistītas ar toksīnu izplatīšanos tālu no ievadīšanas vietas, izraisot ar A tipa botulīna toksīna iedarbību saistītus simptomus (pārmērīgs muskuļu vājums, disfāgija un aspirācijas pneimonija, dažos gadījumos ar letālu iznākumu) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Paaugstinātas jutības reakcijas

Retos gadījumos ir ziņots par smagām un/vai tūlītējām paaugstinātas jutības reakcijām, tai skaitā anafilaksi, seruma slimību, nātreni, mīksto audu tūsku un dispnoju. Par dažām no šīm reakcijām ir ziņots pēc tradicionālā A tipa botulīna toksīna kompleksa viena paša ievadīšanas, vai arī tā ievadīšanas kombinācijā ar citām zālēm, par kurām zināms, ka tās var izraisīt līdzīgas reakcijas.

Klīniskās lietošanas laikā novērotās blakusparādības

Turpmāk sniegta klīniskās lietošanas laikā iegūtā informācija par nevēlamo blakusparādību sastopamības biežumu atsevišķām indikācijām. Sastopamības biežums tiek klasificēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (no ≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Blefarospazma

Lietojot XEOMIN, ir ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām:

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: galvassāpes, sejas parēze

Acu bojājumi

Ļoti bieži: plakstiņa noslīdējums, sausums acīs

Bieži: neskaidra redze, redzes traucējumi, dubultošanās, pastiprināta asarošana

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: sausa mute, disfāgija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk: izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži: muskuļu vājums

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: sāpes injekcijas vietā, nogurums

Spastisks greizais kakls

Spastiska greizā kakla ārstēšana var izraisīt dažādas smaguma pakāpes disfāgiju ar iespējamu aspirāciju, kuras gadījumā var būt nepieciešama medicīniska iejaukšanās. Disfāgija var ilgt divas līdz trīs nedēļas pēc injekcijas, bet ir ziņots par vienu gadījumu, kad tā ilga piecus mēnešus.

Lietojot XEOMIN, ir ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām:

Infekcijas un infestācijas

Bieži: augšējo elpceļu infekcija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: galvassāpes, presinkopes stāvoklis, reibonis

Retāk: runas traucējumi

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk: disfonija, dispnoja

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: disfāgija

Bieži: sausa mute, slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: pastiprināta svīšana

Retāk: izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži: sāpes kaklā, muskuļu vājums, mialģija, muskuļu spazmas, muskuļu un skeleta stīvums

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: sāpes injekcijas vietā, astēnija

Rokas spasticitāte

Lietojot XEOMIN, ir ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām:

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk: galvassāpes, hipoestēzija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: sausa mute

Retāk: disfāgija, slikta dūša

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk: muskuļu vājums, sāpes ekstremitātē, mialģija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk: astēnija

Nav zināmi: sāpes injekcijas vietā

Hroniska sialoreja

Lietojot XEOMIN, ziņots par šādām blakusparādībām:

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: parestēzija

Retāk: runas traucējumi

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: sausa mute, disfāgija

Retāk: izmainīta (biezāka) siekalu konsistence, disgeizija

Ir ziņots par smagu un pastāvīgu sausumu mutē (> 110 dienas), kas var izraisīt sekundāras komplikācijas, piemēram, gingivītu, disfāgiju un kariesu.

Pieredze pēcreģistrācijas periodā

Ir ziņots par gripai līdzīgiem simptomiem un hipersensitivitātes reakcijām, piem., pietūkumu, tūsku (arī attālu no injekcijas vietas), eritēmu, niezi, izsitumiem (lokāliem un ģeneralizētiem) un elpas trūkumu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Informāciju par riskiem saistībā ar toksīna izplatīšanos vietēji vai attālu no injekcijas vietas, skatīt 4.4. apakšpunktā.

Pārdozēšanas simptomi

Lielākas nekā ieteicams A tipa botulīna neirotoksīna devas var izraisīt izteiktu neiromuskulāru paralīzi attāli no injekcijas vietas ar dažādiem simptomiem. Simptomi var ietvert vispārēju vājumu, plakstiņa noslīdēšanu, redzes dubultošanos, apgrūtinātu elpošanu, runas grūtības, elpošanas muskuļu paralīzi vai rīšanas grūtības, kas var izraisīt aspirācijas pneimoniju.

Rīcība pārdozēšanas gadījumā

Pārdozēšanas gadījumā pacientu vairākas dienas jānovēro, vai nerodas pārmērīgs muskuļu vājums vai muskuļu paralīze. Var būt nepieciešama simptomātiska ārstēšana. Ja parādās elpošanas muskuļu paralīze, var būt nepieciešama elpošanas funkciju uzturoša terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi miorelaksanti, perifēras darbības līdzekļi,

ATĶ kods: M03AX01

A tipa botulīna neirotoksīns, inhibējot acetilholīna izdalīšanos, bloķē holīnerģisko impulsu pārvadi neiromuskulārajā sinapsē. Nervu gali neiromuskulārajās sinapsē pārstāj reaģēt uz nervu impulsiem un motorajās sinapsēs netiek sekretēts neiromediators (ķīmiska denervācija). Impulsu pārvade tiek atjaunota, veidojoties jauniem nervu galiem un tiem no jauna savienojoties ar motorajām gala plāksnītēm.

Darbības mehānisms

A tipa botulīna neirotoksīna darbības mehānismu, ar kura palīdzību tas ietekmē holīnerģisko nervu galus, var sadalīt četros secīgos turpmāk minētajos soļos:

• Piesaiste: Ar smago ķēdi, kam piemīt ļoti augsta selektivitāte un afinitāte pret receptoriem, kas sastopami tikai holīnerģisko nervu galos, A tipa botulīna neirotoksīns piesaistās šiem receptoriem.

• Internalizācija: Nerva gala membrānas konstrikcija un toksīna uzsūkšanās nerva galā (endocitoze).

• Translokācija: Neirotoksīna smagās ķēdes aminoterminālais segments veido poru pūslīša membrānā, disulfīda saite tiek sašķelta, un neirotoksīna vieglā ķēde iziet cauri porai citosolā.

• Iedarbība: Pēc vieglās ķēdes atbrīvošanas tā ļoti specifiski sašķeļ mērķa olbaltumvielu (SNAP 25), kuras klātbūtne ir būtiska, lai notiktu acetilholīna izdalīšanās.

Pilnīga gala plāksnītes funkcijas/impulsu pārvades atjaunošanās pēc intramuskulāras injekcijas parasti notiek 3‑4 mēnešu laikā, kad nervu gali ataug un atkal pievienojas motorajai gala plāksnītei.

Klīnisko pētījumu rezultāti

XEOMIN terapeitiskā ekvivalence salīdzinājuma zālēm, Botox, kura sastāvā ir A tipa botulīna toksīna komplekss (onabotulinumtoxinA, 900 kD), tika pierādīta divos salīdzinošos, vienreizējas devas, III fāzes pētījumos, no kuriem vienā piedalījās pacienti ar blefarospazmu (pētījums MRZ 60201-0003, n=300), bet otrā - pacienti ar cervikālo distoniju (pētījums MRZ 60201-0013, n=463). Pētījumu rezultāti liecina arī par to, ka XEOMIN un tā salīdzinājuma zālēm ir līdzīga efektivitāte un drošuma profils, lietojot pacientiem ar blefarospazmu vai cervikālo distoniju devas konversijas attiecībā 1:1 (skatīt 4.2. apakšpunktu) .

Blefarospazma

XEOMIN ir veikts III fāzes, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts, daudzcentru pētījums, kurā piedalījās kopumā 109 pacienti ar blefarospazmu. Pacientiem bija uzstādīta labdabīgas esenciālas blefarospazmas klīniskā diagnoze, un pēc Jankovica vērtēšanas skalas (JRS) smaguma apakšskalas vērtējums pirms pētījuma bija ≥2, kā arī stabila, apmierinoša terapeitiska atbildes reakcija uz iepriekšēju salīdzinājuma zāļu (onabotulinumtoxinA) lietošanu.

Pacienti tika randomizēti (2:1) vienas XEOMIN devas (n=75) vai placebo (n=34) ievadīšanai devā, kas bija līdzīga (+/-10%) 2 pēdējām Botox injekciju devām pirms iekļaušanas pētījumā. Lielākā šajā pētījumā atļautā deva vienai acij bija 50 vienības; vidējā XEOMIN deva bija 32 vienības vienai acij.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija JRS smaguma apakšskalas vērtējuma izmaiņas ārstētajā grupā pētījuma 6. nedēļā pēc injekcijas, salīdzinot ar vērtējumu pirms pētījuma. Trūkstošie vērtējumi tika aizstāti ar nesenākajiem pieejamajiem vērtējumiem šim pacientam (pēdējā veiktā novērošana). JRS smaguma apakšskalas atšķirības ārstētās grupas XEOMIN un placebo apakšgrupās no pētījuma uzsākšanas līdz 6. nedēļai bija -1,0 (95% TI – 1,4; -0,5) punkti un tās bija statistiski nozīmīgas (p<0,001).

Ja bija nepieciešama jauna injekcija, pacienti varēja piedalīties pētījuma pagarinājumā. Pacienti saņēma līdz pat piecām XEOMIN injekcijām ar vismaz sešu nedēļu intervālu starp divām injekcijām (pētījuma kopējais ilgums 48‑69 nedēļas, maksimālā deva vienai acij 50 vienības). Kopumā pētījumā mediānais intervāls starp injekcijām indivīdiem, kuri tika ārstēti ar NT 201 bija diapazonā no 10,14 (1. intervāls) un 12,00 nedēļām (2. līdz 5. intervāli).

Spastisks greizais kakls

XEOMIN ir veikts III fāzes, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts, multicentru pētījums, kurā piedalījās kopā 233 pacienti ar kakla distoniju. Pacientiem bija (galvenokārt rotācijas) cervikālas distonijas klīniskā diagnoze, ar Toronto Rietumu spazmatiskā greizā kakla vērtēšanas skalu (Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale - TWSTRS) kopējo vērtējumu ≥20. Pacienti tika randomizēti (1:1:1) 240 vienību lielas XEOMIN devas vienreizējai ievadīšanai (n=81), 120 vienību XEOMIN (n=78) vai placebo (n=74) ievadīšanai. Injekciju skaitu un vietas noteica pētījuma veicējs.

Primārais efektivitātes kritērijs ārstētajā grupā bija vidējās LS izmaiņas TWSTRS kopējā vērtējumā 4. nedēļā pēc injekcijas, salīdzinot ar pētījuma uzsākšanas brīdi. Trūkstošie vērtējumi tika aizstāti ar pirms pētījuma veiktajiem vērtējumiem šim pacientam (pilns statistiskais modelis). Izmaiņas TWSTRS kopējā vērtējumā 4. nedēļā, salīdzinot ar pētījuma uzsākšanas brīdi ar NT 201 ārstētajās apakšgrupās bija ievērojami lielākas, salīdzinot ar placebo apakšgrupā novērotajām izmaiņām (p<0,001 visiem statistiskajiem modeļiem). Šīs atšķirības bija arī klīniski nozīmīgas: piemēram, -9,0 punkti 240 vienību apakšgrupai, salīdzinot to ar placebo apakšgrupu, un -7,5 punkti 120 vienību apakšgrupai, salīdzinot ar placebo, izmantojot pilnīgu statistisko modeli.

Ja bija nepieciešama jauna injekcija, pacienti varēja piedalīties pētījuma pagarinājumā. Pacienti saņēma līdz pat piecām 120 vienību vai 240 vienību XEOMIN injekcijām ar vismaz sešu nedēļu intervālu starp divām injekcijām (pētījuma kopējais ilgums 48‑69 nedēļas). Kopumā pētījumā mediānais intervāls starp injekcijām indivīdiem, kuri tika ārstēti ar NT 201 bija diapazonā no 10,00 (1. intervāls) un 13,14 nedēļām (3. līdz 6. intervāli).

Rokas spasticitāte

Galvenajā pētījumā (dubultakls, ar placebo kontrolēts, daudzcentru pētījums), kurā piedalījās pacienti ar rokas spasticitāti pēc insulta, 148 pacienti pēc nejaušības principa tika iedalīti grupās, kuras saņēma XEOMIN (n=73) vai placebo (n=75) saskaņā ar ieteicamajām devām sākotnējai ārstēšanai, kuras ir norādītas zāļu apraksta 4.2. apakšpunktā. Kumulatīvā deva, pēc līdz 6 atkārtotām ārstēšanām, klīniskā pētījumā bija vidēji 1333 vienības (maksimāli 2395 vienības) periodā līdz 89 nedēļām.

Kā noteikts primārās efektivitātes parametram (plaukstas locītavas saliecēja reakcijas biežums pēc Ešvorta skalas 4. nedēļā, atbildes reakcija definēta kā uzlabojums par vismaz 1 punktu pēc 5 punktu Ešvorta skalas), pacientiem, kuri tika ārstēti ar XEOMIN (atbildes reakcija: 68,5 %), bija 3,97 reizes lielāka atbildes reakcijas iespēja, nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (atbildes reakcija: 37,3 %; 95 % TI: 1,90 līdz 8,30; p < 0,001, populācija, ņemot vērā nozīmēto ārstēšanu).

Šis fiksētās devas pētījums nebija paredzēts, lai diferencētu sieviešu un vīriešu dzimuma pacientus, taču post-hoc analīzē atbildes reakcijas biežāk bija sievietēm (89,3 %), salīdzinot ar vīriešiem (55,6 %), un atšķirība bija statistiski nozīmīga tikai sievietēm. Tomēr vīriešiem atbildes reakcijas Ešvorta skalā pēc 4 nedēļām ar XEOMIN ārstēto pacientu grupā bija pārliecinoši biežāk visās ārstēto muskuļu grupās salīdzinājumā ar placebo.

Atbildes reakciju procents bija līdzīgs vīriešiem un sievietēm atklātā galvenā pētījuma pagarinājuma periodā (šajā pētījuma periodā bija iespējams elastīgi mainīt devu), kurā tika iesaistīti 145 pacienti un veikti maksimāli 5 injekciju cikli, kā arī novērotāja aizklātajā pētījumā (EudraCT numurs 2006-003036-30), kurā tika vērtēta XEOMIN lietošanas divās atšķaidījuma koncentrācijās efektivitāte un drošums 192 pacientiem ar dažādas etioloģijas rokas spasticitāti.

Citā dubultmaskētā, placebo kontrolētā III fāzes klīniskā pētījumā piedalījās 317 iepriekš neārstēti pacienti ar rokas spasticitāti, ja pēc insulta bija pagājuši vismaz 3 mēneši. Galvenā pētījuma (GP) laikā lietoja fiksētu kopējo XEOMIN devu (400 vienības) intramuskulāri pacientiem ar iepriekš nosacītu mērķa klīnisko modeli, ko izvēlējās starp saliektu elkoni, saliektu plaukstas locītavu, sažņaugtu dūri, un citām skartajām muskuļu grupām (n=210). Primāro un vienlaikus mērāmo efektivitātes mērķa kritēriju apstiprinošā analīze 4. nedēļā pēc injekcijas pierādīja statistiski nozīmīgu dalībnieku stāvokļa uzlabojumu pēc Ešvorta skalas, vai arī izmaiņas Ešvorta skalas rezultātā salīdzinot ar sākuma stāvokli un saskaņā pētnieka vispārējā iespaida par uzlabojuma mērīšanai izmantoto skalu (Investigator`s Global Impression of Change).

296 ārstētie pacienti pabeidza GP un piedalījās pirmajā atklātajā pētījuma pagarinājumā (Open-label Extension cycle - OLEX). Pagarinājuma periodā pacienti saņēma līdz 3 injekcijām. Katrs OLEX cikls sastāvēja no viena ārstēšanas seansa (kopējā deva 400 vienības XEOMIN, ko, pēc vajadzības pielāgojot devu, ievadīja visos skartajos muskuļos), kam sekoja 12 nedēļu ilgs novērošanas periods. Kopējais pētījuma ilgums bija 48 nedēļas.

Pleca muskuļu ārstēšana tika pētīta atklātā III fāzes pētījumā, kurā piedalījās 155 pacienti ar klīniskām indikācijām kombinētai augšējo un apakšējo ekstremitāšu spasticitātes ārstēšanai. Saskaņā ar pētījuma protokolu augšējās ekstremitātes muskuļiem bija atļauta līdz 600 vienībām lielu XEOMIN devu lietošana. Šajā pētījumā tika pierādīta pozitīva saikne starp XEOMIN devas palielināšanu un pacienta stāvokļa uzlabojumu pēc Ešvorta skalas un saskaņā ar citiem mērķa kritērijiem, vienlaikus nepasliktinoties XEOMIN drošumam un panesībai.

Hroniska sialoreja

Dubultmaskētajā, placebo kontrolētajā III fāzes galvenajā klīniskajā pētījumā piedalījās kopā 184 pacienti, kuriem vismaz trīs mēnešus bija sialoreja Pārkinsona slimības, atipiska pārkinsonisma, insulta vai smadzeņu traumas dēļ. GP laikā lietoja fiksētu kopējo XEOMIN devu (100 vienības vai 75 vienības) vai placebo, ievadot to pieauss un zemžokļa siekalu dziedzeros devu attiecībā 3:2.

		uSFR (g/min.)	GICS (skalas punkti)
Ārstēšana	Laiks	n obs	LS vidēji (SE)	n obs	LS vidēji (SE)
Placebo	4. nedēļa	36	-0,04 (0,033)	36	0,67 (0,186)
100 vienības	4. nedēļa	73	-0,13 (0,026)	74	1,25 (0,144)
100 vienības	8. nedēļa	73	-0,13 (0,026)	74	1,30 (0,148)
100 vienības	12. nedēļa	73	-0,12 (0,026)	74	1,21 (0,152)
100 vienības	16. nedēļa	73	-0,11 (0,027)	74	0,93 (0,152)
uSFR: nestimulētas siekalu plūsmas ātrums; GICS: vispārēja skala pārmaiņu izvērtēšanai (Global Impression of Change Scale); n obs: novērotais skaits; LS: vidējā atšķirība no sākumstāvokļa; SE: vidējā rādītāja standartkļūda

4. nedēļā 73% pacientu, kurus ārstēja ar 100 vienībām XEOMIN, novēroja uzlabošanos vismaz par 1 punktu pēc GICS (primārais papildus mērķa kritērijs), salīdzinot ar 44% pacientu placebo grupā. Abu primāro efektivitātes mērķa lielumu (uSFR un GICS 4. nedēļā pēc injekcijas) apstiprinoša analīze pierādīja statistiski nozīmīgu uzlabojumu grupā, kas lietoja 100 vienības XEOMIN, salīdzinot ar placebo. Efektivitātes rādītāju uzlabojums bija pierādāms 8. un 12. nedēļā pēc injekcijas, un šie rezultāti saglabājās līdz pēdējai novērošanas reizei GP laikā, 16. nedēļā. Tika iegūti labāki rezultāti papildus efektivitātes rādītājiem 4. nedēļā, ja zāles ievadīja ultrasonogrāfijas kontrolē, nekā zāļu ievadei izmantojot anatomiskus orientierus (uSFR p-vērtība 0,019 salīdzinot ar 0,099 un GICS 0,003 salīdzinot ar 0,171).

173 ārstētie pacienti pabeidza GP un uzsāka pētījuma pagarinājuma periodu (PP). PP ietvēra trīs maskētu devu (kopējā XEOMIN deva 100 vai 75 vienības, saglabājot tādu pašu devu attiecību kā GP), vienreizējas ārstēšanas ciklus, kam sekoja 16 nedēļu ilgs novērošanas periods. PP pabeidza 151 pacients. PP iegūtie rezultāti apstiprināja GP iegūtos rezultātus, pierādot ilgstošu 100 vienību XEOMIN devas pārākumu.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus XEOMIN:

• visās pediatriskās populācijas apakšgrupās distonijas ārstēšanai un muskuļu spasticitātes ārstēšanai bērniem vecumā no 0‑24 mēnešiem,

• pediatriskai populācijai vecumā no dzimšanas līdz 2 gadu vecumam un atliek šī pienākuma veikšanu pacientiem vecumā no 2 līdz mazāk kā 18 gadu vecumam hroniskas sialorejas ārstēšanai.

Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Aktīvās vielas vispārīgs raksturojums

Ar A tipa botulīna neirotoksīnu nav iespējams veikt klasiskos kinētikas un izkliedes pētījumus, jo aktīvā viela tiek lietota ļoti mazos daudzumos (pikogrami vienā injekcijā) un tā ļoti strauji un neatgriezeniski saistās ar holīnerģisko nervu galiem.

Dabiskais A tipa botulīna toksīns ir augstas molekulmasas komplekss, kas bez neirotoksīna (150 kD) satur citas, netoksiskas olbaltumvielas, piemēram, hemaglutinīnus un nehemaglutinīnus. Atšķirībā no standarta zālēm, kas satur A tipa botulīna toksīna kompleksu, XEOMIN satur tīru neirotoksīnu (150 kD), jo tajā nav kompleksa olbaltumvielu un tas tādējādi satur maz svešo proteīnu. Lietotais svešo proteīnu saturs tiek uzskatīts par vienu no sekundārās terapijas neveiksmes faktoriem.

A tipa botulīna neirotoksīns pēc intramuskulāras injekcijas tiek retrogrādi transportēts pa aksonu. Tomēr nav konstatēta retrogrāda transsinaptiska aktīva A tipa botulīna neirotoksīna iekļūšana centrālajā nervu sistēmā terapeitiski nozīmīgās devās.

A tipa botulīna neirotoksīns, kas saistījies ar receptoru, endocitozes veidā iekļūst nerva galā pirms tas sasniedz mērķa olbaltumvielu (SNAP 25) un tad tiek sašķelts intracelulāri. Brīvi cirkulējošas A tipa botulīna neirotoksīna molekulas, kas nav piesaistījušās presinaptiskajiem holīnerģisko nervu galu receptoriem, tiek pakļautas fagocitozei vai pinocitozei un tiek sašķeltas līdzīgi kā jebkura cita brīvi cirkulējoša olbaltumviela.

Aktīvās vielas izkliede pacientos

Iepriekš minēto iemeslu dēļ nav veikti XEOMIN farmakokinētikas pētījumi cilvēkiem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par kardiovaskulāro un intestinālo farmakoloģisko drošumu neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Dati, kas iegūti atkārtotu devu toksicitātes pētījumos par XEOMIN sistēmisko toksicitāti pēc intramuskulāras injekcijas dzīvniekiem, bija galvenokārt saistīti ar tā farmakodinamisko darbību, t.i., injekcijai izmantotā muskuļa atoniju, parēzi un atrofiju.

Līdzīgi, injekcijai izmantotā zemžokļa siekalu dziedzera masa bija samazināta visu devu gadījumā, bet pie vislielākās lietotās devas 40 vienības/kg un 4 atkārotām XEOMIN injekcijām ar 8 nedēļu intervālu, žurkām tika novērota siekalu dziedzera acināra atrofija.

Netika iegūti dati par lokālu nepanesamību. Pētījumos par XEOMIN toksisku ietekmi uz reproduktivitāti netika novērota nelabvēlīga ietekme uz ne tēviņu, ne mātīšu auglību trušiem, ne arī tieša iedarbība uz embrija-augļa vai pre- un postnatālo attīstību žurkām un/vai trušiem. Tomēr XEOMIN nozīmēšana embriotoksicitātes pētījumā katru dienu, ar nedēļas vai divu nedēļu intervālu devās, kas izraisīja ķermeņa masas samazināšanos mātei, palielināja abortu skaitu trušiem un nelielu augļa masas samazināšanos žurkām. Šajos pētījumos nepārtraukta sistēmiska zāļu ievadīšana mātītēm (nezināmā) jutīgā organoģenēzes fāzē ne vienmēr ir priekšnoteikums teratogēnas iedarbības ierosināšanai.

Tādējādi, klīniskā terapijā ar lielām devām, droša lietošana kopumā ir iespējama šaurās robežās.

Ar XEOMIN nav veikti genotoksicitātes vai kancerogenitātes pētījumi.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Cilvēka albumīns

Saharoze

6.2. Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3. Uzglabāšanas laiks

XEOMIN 50 V pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai: 3 gadi

XEOMIN 100 V pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai: 4 gadi

XEOMIN 200 V pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai: 3 gadi

Sagatavotais šķīdums:

Uzglabājot 2°C līdz 8°C temperatūrā, ķīmiskā un fizikālā stabilitāte saglabājas 24 stundas.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles ir jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs, un tas parasti nedrīkst pārsniegt 24 stundas temperatūrā 2°C līdz 8°C, ja izšķīdināšana ir veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Flakons (1. klases stikls) ar aizbāzni (brombutilgumija) un pret atvēršanu drošu pārklājumu (alumīnijs).

XEOMIN 50 V pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai: iepakojumā 1, 2, 3, vai 6 flakoni, no kuriem katrs satur 50 vienības.

XEOMIN 100 V pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai: 1, 2, 3, 4 vai 6 flakoni, no kuriem katrs satur 100 vienības.

XEOMIN 200 V pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai: iepakojumā ir 1, 2, 3, 4 vai 6 flakoni, no kuriem katrs satur 200 vienības.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Šķīdināšana

XEOMIN pirms lietošanas tiek izšķīdināts 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumā injekcijām. Izšķīdināšana un atšķaidīšana jāveic atbilstoši labas klīniskās prakses vadlīnijām (īpaši attiecībā uz aseptikas ievērošanu).

Atbilstoši labas prakses prasībām, lai aizturētu izšļakstīto šķīdumu, flakona saturs jāizšķīdina un šļirces jāsagatavo uz papīra dvieļiem ar plastmasas pārklājumu. Šļircē jāievelk nepieciešamais nātrija hlorīda šķīduma daudzums (skatīt atšķaidīšanas tabulu). Šķīdināšanai ieteicams izmantot 20G‑27G adatas ar slīpumu. Pēc adatas vertikālas izduršanas caur gumijas aizbāzni, šķīdinātājs uzmanīgi jāievada flakonā tā, lai izvairītos no putu veidošanās. Ja vakuums neievelk šķīdinātāju flakonā, flakons jāiznīcina. Šļirce jāatvieno no flakona, un XEOMIN jāsamaisa ar šķīdinātāju, uzmanīgi griežot un apgāžot/apgriežot otrādi flakonu – šķīdumu nevajadzētu kratīt spēcīgi. Ja nepieciešams, šķīdināšanai izmantotā adata var palikt flakonā, un, izmantojot jaunu, sterilu, injekcijai piemērotu šļirci, no tā var ievilkt nepieciešamo šķīduma daudzumu.

Izšķīdināts XEOMIN ir dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

XEOMIN nedrīkst lietot, ja sagatavotais šķīdums ir duļķains vai satur duļķēm līdzīgus vai sīku daļiņu piemaisījumus.

Lai izvairītos no nejaušas pārdozēšanas, jāievēro piesardzība un jālieto zāļu stiprumam atbilstošs šķīdinātāja tilpums. Ja vienai injekcijas procedūrai izmanto dažāda izmēra XEOMIN flakonus, jāievēro piesardzība, jāizvēlas pareizs šķīdinātāja tilpums, šķīdinot dažādu vienību daudzumu 0,1 ml. XEOMIN 50  V, XEOMIN 100 V un XEOMIN 200 V šķīdināšanai nepieciešamais šķīdinātāja daudzums ir atšķirīgs. Katra šļirce atbilstoši jāmarķē.

Ieteicamās XEOMIN 50 V, 100 V un 200 V koncentrācijas ir norādītas tabulā:

Iegūtā deva (vienības 0,1 ml)	Pievienotais šķīdinātājs (9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām)
	Flakons ar 50 vienībām	Flakons ar 100 vienībām	Flakons ar 200 vienībām
20 vienības	0,25 ml	0,5 ml	1 ml
10 vienības	0,5 ml	1 ml	2 ml
8 vienības	0,625 ml	1,25 ml	2,5 ml
5 vienības	1 ml	2 ml	4 ml
4 vienības	1,25 ml	2,5 ml	5 ml
2,5 vienības	2 ml	4 ml	Nav piemērojams
2 vienības	2,5 ml	5 ml	Nav piemērojams
1,25 vienības	4 ml	Nav piemērojams	Nav piemērojams

Injekciju šķīdums, kas uzglabāts ilgāk nekā 24 stundas, kā arī neizlietots injekciju šķīdums jāiznīcina.

Izlietoto flakonu, šļirču un materiālu droša iznīcināšana

Visi neizlietotie flakoni vai flakonā un/vai šļircēs atlikušais šķīdums jāapstrādā autoklāvā. Alternatīvi – atlikušo XEOMIN var inaktivēt, pievienojot tam vienu no tālāk minētajiem šķīdumiem: 70% etilspirtu, 50% izopropilspirtu, 0,1% nātrija dodecilsulfāta šķīdumu (anjonu virsmaktīvā viela), atšķaidītu nātrija hidroksīda šķīdumu (0,1 N NaOH) vai atšķaidītu nātrija hipohlorīta šķīdumu (vismaz 0,1 % NaOCl).

Pēc inaktivācijas izlietotos flakonus, šļirces un materiālus aizliegts iztukšot, bet tie jāizmet piemērotos konteineros un jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Ieteicamā rīcība jebkādu negadījumu laikā, rīkojoties ar A tipa botulīna toksīnu

• Visas izlijušās zāles ir jāsavāc: lietojot absorbējošu materiālu, kas piesūcināts ar jebkuru no iepriekš minētajiem šķīdumiem pulvera savākšanai, vai ar sausu, absorbējošu materiālu izšķīdinātu zāļu savākšanai.

• Piesārņotās virsmas ir jānotīra ar absorbējošu materiālu, kurš piesūcināts ar jebkuru no iepriekš minētajiem šķīdumiem, un pēc tam jānosusina.

• Flakona saplīšanas gadījumā jārīkojas kā norādīts iepriekš, rūpīgi savācot saplīsušā stikla gabaliņus un saslaukot zāles, uzmanoties, lai neiegrieztu ādā.

• Ja zāles nokļūst uz ādas, skartā vieta jāskalo ar lielu daudzumu ūdens.

• Ja zāles iekļūst acīs, tās rūpīgi jāskalo ar lielu daudzumu ūdens vai ar oftalmoloģisko acu skalošanas šķīdumu.

• Ja zāles iekļūst brūcē, iegriezumā vai bojātā ādā, āda rūpīgi jāskalo ar lielu daudzumu ūdens, un jāveic atbilstoši medicīniski pasākumi, ņemot vērā injicēto daudzumu.

Šie norādījumi par rīkošanos un iznīcināšanu ir stingri jāievēro.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merz Pharmaceuticals GmbH

Eckenheimer Landstraße 100

60318 Frankfurt/Main

P.O. Box 11 13 53

60048 Frankfurt/Main

Vācija

Tālrunis: +49-69/15 03-1

Fakss: +49-69/15 03-200

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Xeomin 50 V: 14-0049

Xeomin 100 V: 14-0050

Xeomin 200 V: 16-0111

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Xeomin 50 V reģistrācijas datums: 2014. gada 5. marts Xeomin 100 V reģistrācijas datums: 2014. gada 5. marts Xeomin 200 V reģistrācijas datums: 2016. gada 17. jūnijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

05/2019