Xarelto

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Xarelto 2,5 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 2,5 mg rivaroksabana (rivaroxabanum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 33,92 mg laktozes (monohidrāta veidā), skatīt 4.4. apakšpunktu.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete) Gaiši dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes (diametrs 6 mm, izliekuma rādiuss 9 mm) ar BAYER krustenisku iespiedumu vienā pusē un „2,5” un trīsstūri otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Xarelto kombinācijā ar acetilsalicilskābes (ASS) monoterapiju vai ASS plus klopidogrelu vai tiklopidīnu ir paredzēts lietošanai pieaugušiem pacientiem aterotrombotisku notikumu profilaksei pēc akūta koronārā sindroma (AKS) ar diagnosticētu paaugstinātu sirds biomarķieru koncentrāciju (skatīt 4.3., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Xarelto kombinācijā ar acetilsalicilskābi (ASS) ir paredzēts lietošanai aterotrombotisku notikumu profilaksei pieaugušiem pacientiem ar koronāro artēriju slimību (KAS) vai simptomātisku perifēro artēriju slimību (PAS), kuriem ir augsts išēmisku notikumu risks.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas Ieteicamā deva ir 2,5 mg divas reizes dienā.
• AKS Pacientiem, kuri lieto Xarelto 2,5 mg divas reizes dienā, jālieto arī 75 – 100 mg ASS dienā vai 75 -100 mg ASS dienā papildus 75 mg klopidogrela dienas devai vai standarta tiklopidīna dienas devai.
Terapija ir regulāri jāizvērtē katram pacientam individuāli, nosakot išēmisku notikumu risku pret asiņošanas risku. Tā kā pieredze par lietošanu ilgāk nekā 24 mēnešus ir ierobežota, terapijas turpināšanu ilgāk nekā 12 mēnešus nosaka pacientam individuāli.
Ārstēšana ar Xarelto jāuzsāk pēc iespējas ātrāk pēc AKS notikuma stabilizācijas (tai skaitā revaskularizācijas procedūras); ātrākais 24 stundas pēc iestāšanās stacionārā un laikā, kad parasti tiek pārtraukta parenterāla antikoagulantu ievadīšana.
2

• KAS/PAS Pacientiem, kuri lieto Xarelto 2,5 mg divas reizes dienā, jālieto arī 75 – 100 mg ASS dienā.
Terapijas ilgums jānosaka katram pacientam individuāli, pamatojoties uz regulāru novērtējumu, un jāapsver trombotisku notikumu risks salīdzinājumā ar asiņošanas risku.
Pacientiem ar akūtu trombotisku notikumu vai pēc asinsvadu procedūras, ja nepieciešams saņemt duālu antiagregantu terapiju, iespējas turpināt lietot Xarelto 2,5 mg divas reizes dienā jāizvērtē atkarībā no notikuma vai procedūras veida un antiagregantu režīma. Xarelto drošums un efektivitāte, lietojot 2,5 mg divas reizes dienā kombinācijā ar ASS un klopidogrelu/tiklopidīnu, pētīta tikai pacientiem ar nesenu AKS (skatīt 4.1. apakšpunktu). Pacientiem ar KAS/PAS duāla antiagregantu terapija nav pētīta kombinācijā ar Xarelto 2,5 mg divas reizes dienā (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Ja tiek izlaista deva, pacientam jāturpina lietot parastā deva nākamajā ieplānotajā laikā. Devu nedrīkst dubultot, lai aizstātu izlaisto devu.
K vitamīna antagonistu (KVA) nomainīšana ar Xarelto Pacientiem, nomainot KVA terapiju ar Xarelto, pēc Xarelto lietošanas starptautiskā standartizētā koeficienta (INR – International Normalised Ratio) vērtības varētu būt kļūdaini paaugstinātas. INR nav piemērots Xarelto antikoagulācijas aktivitātes noteikšanai, un tāpēc to nevajadzētu izmantot (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Xarelto nomainīšana ar K vitamīna antagonistiem (KVA) Nomainot Xarelto terapiju ar KVA, pastāv nepietiekamas antikoagulācijas iespēja. Nomainot terapiju ar jebkādu alternatīvu antikoagulantu, jānodrošina nepārtraukta pietiekoša antikoagulācija. Jāņem vērā, ka Xarelto var veicināt INR paaugstināšanos. Pacientiem, kuriem Xarelto terapija tiek nomainīta ar KVA, KVA jālieto vienlaicīgi, līdz INR ir ≥ 2,0. Pirmajās divās terapijas nomainīšanas dienās jāizmanto standarta sākotnējā KVA deva, un pēc tam jāizmanto KVA deva atbilstoši INR analīzēm. Laika periodā, kad pacienti saņem gan Xarelto, gan KVA, INR nevajadzētu noteikt ātrāk nekā 24 stundas pēc iepriekšējās Xarelto devas, bet tas jānosaka pirms nākamās Xarelto devas lietošanas. Tiklīdz Xarelto lietošana tiek pārtraukta, INR analīzi var droši veikt vismaz 24 stundas pēc pēdējās devas (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Parenterālo antikoagulantu nomainīšana ar Xarelto Pacientiem, kuri lieto parenterālu antikoagulantu, tā lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk Xarelto terapija 0 līdz 2 stundas pirms laika, kad būtu jāveic nākamā ieplānotā parenterālo zāļu (piemēram, zemas molekulmasas heparīna) ievadīšana vai nepārtraukti lietoto parenterālo zāļu (piemēram, intravenoza nefrakcionētā heparīna) lietošanas pārtraukšanas brīdī.
Xarelto nomainīšana ar parenterāliem antikoagulantiem Ievadiet pirmo parenterālā antikoagulanta devu laikā, kad būtu jālieto nākamā Xarelto deva.
Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi Ierobežotie klīniskie dati par pacientiem ar smagi izteiktiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15 - 29 ml/min) liecina, ka rivaroksabana koncentrācija plazmā ir ievērojami paaugstināta. Tāpēc Xarelto šiem pacientiem jālieto, ievērojot piesardzību. Nav ieteicama lietošana pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegli izteiktiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50 - 80 ml/min) vai mēreni izteiktiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 - 49 ml/min) devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
3

Aknu darbības traucējumi Xarelto ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimību, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgu asiņošanas risku, tai skaitā pacientiem ar cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Asiņošanas risks palielinās, palielinoties vecumam (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ķermeņa masa Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Dzimums Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Xarelto drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami, tāpēc Xarelto nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam.
Lietošanas veids Xarelto paredzēts iekšķīgai lietošanai. Tabletes var lietot kopā ar pārtiku vai tukšā dūšā (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri nespēj norīt veselas tabletes, Xarelto tableti tieši pirms lietošanas var sasmalcināt un sajaukt ar ūdeni vai ābolu biezeni, un tūlīt pēc tam lietot iekšķīgi. Sasmalcinātu Xarelto tableti var ievadīt arī caur kuņģa zondi, iepriekš pārliecinoties, ka zonde kuņģī novietota pareizi. Sasmalcinātā tablete jāievada caur kuņģa zondi kopā ar nelielu ūdens daudzumu, bet zonde pēc tam jāizskalo ar ūdeni (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Aktīva, klīniski nozīmīga asiņošana.
Brūce vai stāvoklis, ja tas uzskatāms par paaugstinātu masīvas asiņošanas risku. Tā var būt esoša vai nesen bijusi gastrointestināla čūla, ļaundabīgi jaunveidojumi ar paaugstinātu asiņošanas risku, nesena galvas vai muguras smadzeņu trauma, nesena smadzeņu, muguras smadzeņu vai acs ķirurģiska operācija, nesena intrakraniāla asiņošana, pierādīta vai iespējama barības vada vēnu varikoze, arteriovenozas malformācijas, asinsvadu aneirismas vai smagas intraspinālas vai intracerebrālas asinsvadu anomālijas.
Vienlaicīga terapija ar kādu citu antikoagulantu, piemēram, nefrakcionētu heparīnu (NFH), zemas molekulmasas heparīniem (enoksaparīnu, dalteparīnu u.tml.), heparīna derivātiem (fondaparinuks u.tml.), iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem (varfarīnu, dabigatranu eteksilātu, apiksabanu u.tml.), izņemot īpašos gadījumos, kad tiek mainīta antikoagulantu terapija (skatīt 4.2. apakšpunktu) vai kad NFH tiek lietots devās, kas nepieciešamas centrālā venozā vai arteriālā katetra caurejamības nodrošināšanai (skatīt 4.5. apakšpunktu).
AKS ārstēšana vienlaicīgi ar trombolītiskiem līdzekļiem pacientiem ar insultu vai pārejošu išēmisku lēkmi (PIL) anamnēzē (skatīt 4.4. apakšpunktu).
KAS/PAS ārstēšana vienlaicīgi ar ASS pacientiem, kuriem iepriekš ir bijis hemorāģisks vai lakunārs insults, vai jebkāda veida insults, kas bijis iepriekšējā mēnesī (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu slimība, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgu asiņošanas risku, tai skaitā pacienti ar cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4

Grūtniecība un barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Xarelto 2,5 mg drošums un efektivitāte AKS pacientiem ir pētīta, vienlaicīgi to lietojot ar antitrombotiskiem līdzekļiem ASS monoterapijā vai ASS plus klopidogrelu/tiklopidīnu. Ārstēšana vienlaikus ar citiem antitrombotiskiem līdzekļiem, piemēram, prasugrelu un tikagreloru, nav pētīta un tā netiek rekomendēta. Pacientiem ar KAS/PAS, kuriem ir augsts išēmisko notikumu risks, Xarelto 2,5 mg efektivitāte un drošums tika pētīti tikai kombinācijā ar ASS.
Ārstēšanas laikā ieteicama klīniska uzraudzība saskaņā ar antikoagulantu lietošanas praksi.
Asiņošanas risks Tāpat kā ar citiem antikoagulantiem, pacienti, kuri lieto Xarelto, rūpīgi jānovēro, lai konstatētu asiņošanas pazīmes. Ieteicams lietot īpaši uzmanīgi gadījumos, kad pastāv paaugstināts asiņošanas risks. Xarelto lietošana jāpārtrauc, ja sākas nopietna asiņošana.
Klīniskajos pētījumos gļotādas asiņošana (piemēram, deguna, smaganu, kuņģa-zarnu trakta, uroģenitāla, tai skaitā patoloģiska vaginālā vai pastiprināta menstruālā asiņošana) un anēmija biežāk tika novērota ilgstošas rivaroksabana terapijas laikā, kas lietota papildus viena vai divu antiagregantu terapijai. Tādejādi tiek atzīts, ka papildus atbilstošai klīniskai novērošanai hemoglobīna/hematokrīta laboratorijas testi varētu palīdzēt atklāt slēptu asiņošanu un novērtēt atklātas asiņošanas klīnisko nozīmi.
Dažām pacientu apakšgrupām, kā tas sīkāk aprakstīts turpmāk, ir palielināts asiņošanas risks. Tādēļ, nozīmējot Xarelto kombinācijā ar divu antiagregantu terapiju pacientiem ar zināmu asiņošanas risku, jāizvērtē ieguvums no aterotrombotisko notikumu profilakses un asiņošanas risks. Turklāt šie pacienti ir rūpīgi jānovēro, lai konstatētu asiņošanas un anēmijas pazīmes un simptomus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jebkādas neskaidras izcelsmes hemoglobīna līmeņa vai asinsspiediena pazemināšanās gadījumā nepieciešams noteikt asiņošanas vietu.
Lai gan rivaroksabana terapijas gadījumā nav nepieciešama regulāra iedarbības novērošana, izņēmuma gadījumos var būt noderīga rivaroksabana līmeņa mērīšana ar kalibrētu kvantitatīvu anti-Xa faktora testu, kad zināšanas par rivaroksabana iedarbību var palīdzēt klīnisku lēmumu pieņemšanā, piemēram, pārdozēšanas vai akūtas ķirurģiskas operācijas gadījumā (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) rivaroksabana koncentrācija plazmā var būt ievērojami paaugstināta (vidēji 1,6 reizes), kas var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku. Xarelto piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 15 – 29 ml/min. Zāļu lietošana nav ieteicama pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Xarelto piesardzīgi jālieto pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 - 49 ml/min), kuri vienlaicīgi saņem citas zāles, kas paaugstina rivaroksabana koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar citām zālēm Xarelto lietošana nav ieteicama pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem sistēmisku ārstēšanu ar azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem (tādiem, kā, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols un pozakonazols) vai HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonavīru). Šīs aktīvās vielas ir spēcīgi CYP3A4 un P-gp inhibitori un tāpēc var paaugstināt rivaroksabana koncentrāciju plazmā līdz klīniski nozīmīgam līmenim (vidēji 2,6 reizes), kas var radīt paaugstinātu asiņošanas risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nepieciešams ievērot piesardzību, ja pacienti vienlaicīgi tiek ārstēti ar zālēm, kas ietekmē hemostāzi, piemēram, nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NSPL), acetilsalicilskābi vai trombocītu agregācijas
5

inhibitoriem vai selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) un serotonīna norepinefrīna atpakaļsaistes inhibitoriem (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Pacientiem, kuriem ir čūlu veidošanās risks kuņģa-zarnu traktā, jāapsver atbilstoša profilaktiska ārstēšana (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja pacientiem ārstēšanā tiek nozīmēts Xarelto un ASS vai Xarelto un ASS plus klopidogrels/tiklopidīns, papildu terapiju ar NSPL drīkst nozīmēt tikai tad, ja ārstēšanas ieguvums pārsniedz asiņošanas risku.
Citi asiņošanas riska faktori Tāpat kā citi antitrombotiski līdzekļi, rivaroksabans piesardzīgi jālieto pacientiem ar paaugstinātu asiņošanas risku, piemēram, tiem, kuriem ir: • iedzimti vai iegūti asinsreces traucējumi, • nekontrolēta, smaga arteriāla hipertensija, • cita kuņģa-zarnu trakta slimība bez aktīvas čūlas, kas potenciāli varētu izraisīt ar asiņošanu saistītas
komplikācijas (piemēram, iekaisīga zarnu slimība, ezofagīts, gastrīts un gastroezofageāla atviļņa slimība), • vaskulāra retinopātija, • bronhektāzes vai plaušu asiņošana anamnēzē.
Zāles jālieto piesardzīgi pacientiem ar AKS un KAS/PAS: o kuri ir ≥ 75 gadus veci un vienlaicīgi lieto ASS monoterapiju vai ASS plus klopidogrelu vai
tiklopidīnu. Terapijas ieguvumu un riska attiecība ir regulāri jāizvērtē katram pacientam individuāli, o kuriem ir mazāka ķermeņa masa (< 60 kg) un kuri vienlaicīgi lieto ASS monoterapiju vai ASS plus
klopidogrelu vai tiklopidīnu, o KAS pacienti ar smagu simptomātisku sirds mazspēju. Pētījuma dati liecina, ka šādiem pacientiem
ieguvums no rivaroksabana terapijas var būt mazāks (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pacienti ar vārstuļu protēzēm Rivaroksabānu nedrīkst lietot trombu veidošanās profilaksei pacientiem, kuriem nesen veikta transkatetrāla aortas vārstuļa aizvietošanas (TAVR) operācija. Xarelto drošums un efektivitāte nav pētīta pacientiem ar sirds vārstuļu protēzēm, tāpēc nav datu, kas apstiprinātu, ka Xarelto nodrošina pietiekošu antikoagulāciju pacientiem šajā populācijā. Šiem pacientiem nav ieteicama ārstēšana ar Xarelto.
Pacienti ar antifosfolipīdu sindromu Tiešas darbības perorālie antikoagulanti (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), ieskaitot rivaroksabānu/apiksabānu/edoksabānu/dabigatrāna eteksilātu, nav ieteicami pacientiem, kuriem anamnēzē ir tromboze un kuriem ir diagnosticēts antifosfolipīdu sindroms. Īpaši pacientiem, kuri ir trīskārši pozitīvi (gan uz lupus antikoagulantiem, gan antikardiolipīna antivielām, gan arī uz anti-bēta-2-glikoproteīna I antivielām), ārstēšana ar DOAC var būt saistīta ar paaugstinātu recidivējošu trombozes gadījumu skaitu salīdzinājumā ar K vitamīna antagonistu terapiju.
Pacienti ar insultu un/vai PIL anamnēzē Pacienti ar AKS Xarelto 2,5 mg ir kontrindicēts AKS ārstēšanai pacientiem ar insultu vai PIL anamnēzē (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pētīti daži AKS pacienti ar insultu vai PIL anamnēzē, bet ierobežotie dati par efektivitāti liecina, ka šiem pacientiem nenovēro ieguvumu no terapijas.
Pacienti ar KAS/PAS Pacienti ar KAS/PAS un hemorāģisku vai lakunāru insultu anamnēzē vai ar išēmisku, nelakunāru insultu, kas bijis iepriekšējā mēnesī, nav pētīti (skatīt 4.3.apakšpunktu).
Spināla/epidurāla anestēzija vai punkcija Pacientiem, kuri saņem antitrombotiskus līdzekļus trombembolisku komplikāciju profilaksei un kuriem veikta neiroaksiāla anestēzija (spināla/epidurāla anestēzija) vai spināla/epidurāla punkcija, ir risks izveidoties epidurālai vai spinālai hematomai, kas varētu izraisīt ilglaicīgu vai paliekošu paralīzi. Risks var būt paaugstināts, ja pēc operācijas lieto pastāvīgus epidurālos katetrus vai vienlaicīgi lieto zāles, kas ietekmē hemostāzi. Risku var paaugstināt arī traumatiska vai atkārtota epidurāla vai spināla punkcija. Pacienti bieži
6

jānovēro, vai nav manāmas neiroloģiska bojājuma pazīmes un simptomi (piemēram, kāju nejutīgums vai vājums, zarnu vai urīnpūšļa funkcijas traucējumi). Ja atklāts neiroloģisks bojājums, nepieciešams steidzami noteikt diagnozi un sākt ārstēšanu. Pirms neiroaksiālas iejaukšanās ārstam jāapsver iespējamo ieguvuma un riska attiecība pacientiem, kuri saņem vai saņems antikoagulantus trombotisku notikumu profilaksei. Šādos gadījumos nav klīniskās pieredzes par Xarelto 2,5 mg devas lietošanu ar ASS monoterapijā vai ASS plus klopidogrels vai tiklopidīns. Lai samazinātu iespējamo asiņošanas risku, pacientiem, kuri saņem rivaroksabanu un kuriem veikta neiroaksiāla anestēzija (epidurāla/spināla) vai spināla punkcija, jāņem vērā rivaroksabana farmakokinētiskie rādītāji. Epidurāla katetra ievietošanu vai izņemšanu vai lumbālu punkciju ir labāk veikt zema rivaroksabana antikoagulatīvā efekta laikā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tomēr precīzs laiks, kad katram pacientam ir pietiekami zems antikoagulatīvais efekts, nav zināms. Antitrombotisko līdzekļu lietošana ir jāpārtrauc, kā norādīts ražotāja sniegtajā informācijā.
Devas ieteikumi pirms un pēc invazīvām procedūrām un ķirurģiskām manipulācijām Ja nepieciešama invazīva procedūra vai ķirurģiska manipulācija, Xarelto 2,5 mg lietošana, ja iespējams, jāpārtrauc vismaz 12 stundas pirms manipulācijas un pamatojoties uz ārsta slēdzienu. Ja pacientam plānota operācija un nav vēlama trombocītu agregācijas inhibīcija, trombocītu agregācijas inhibitoru lietošana jāpārtrauc, ņemot vērā ražotāja norādījumus. Ja procedūru nevar atlikt, jāizvērtē palielinātais asiņošanas risks salīdzinājumā ar manipulācijas neatliekamību. Xarelto lietošana jāatsāk pēc iespējas ātrāk pēc invazīvās procedūras vai ķirurģiskās manipulācijas, ar noteikumu, ka to ļauj klīniskā situācija un ir nodrošināta pietiekoša homeostāze, atbilstoši ārstējošā ārsta novērtējumam (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Palielinoties vecumam, var palielināties asiņošanas risks (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Dermatoloģiskas reakcijas Pēcreģistrācijas uzraudzības periodā saistībā ar rivaroksabana lietošanu tika ziņots par nopietnām ādas reakcijām, tai skaitā Stīvensa-Džonsona sindromu/toksisko epidermālo nekrolīzi un DRESS sindromu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Augstāks šo reakciju rašanās risks pacientiem ir terapijas kursa sākumā: reakcijas sākšanās lielākajā daļā gadījumu novērota pirmo ārstēšanas nedēļu laikā. Rivaroksabana lietošana jāpārtrauc, tiklīdz parādās pirmie nopietnie izsitumi uz ādas (piemēram, izsitumi kļūst lielāki, intensīvāki un/vai veidojās pūslīši), vai parādās kāda cita paaugstinātas jutības reakcija saistībā ar gļotādas bojājumu.
Informācija par palīgvielām Xarelto satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar kopējās laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
CYP3A4 un P-gp inhibitori Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar ketokonazolu (400 mg vienu reizi dienā) vai ritonavīru (600 mg divas reizes dienā) izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības pieaugumu par 2,6 / 2,5 reizēm un rivaroksabana vidējās Cmax pieaugumu par 1,7 / 1,6 reizēm ar ievērojamu farmakodinamiskās iedarbības pieaugumu, kas var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku. Šī iemesla dēļ Xarelto lietošana pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu sistēmisku ārstēšanu ar azolu grupas pretsēņu līdzekļiem, piemēram, ketakonozolu, itrakonazolu, vorikonazolu un posakonazolu vai HIV proteāzes inhibitoriem, nav ieteicama. Šo zāļu aktīvās vielas ir spēcīgi CYP3A4 un P-gp inhibitori (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Paredzams, ka aktīvās vielas, kas spēcīgi inhibē tikai vienu no rivaroksabana eliminācijas ceļiem - CYP3A4 vai P-gp, rivaroksabana koncentrāciju plazmā palielinās mazākā pakāpē. Piemēram, klaritromicīns (500 mg divas reizes dienā), kas tiek uzskatīts par spēcīgu CYP3A4 inhibitoru un mērenu P-gp inhibitoru, izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības pieaugumu 1,5 reizes un Cmax pieaugumu 1,4 reizes. Maz ticams, ka mijiedarbība ar klaritromicīnu ir klīniski nozīmīga lielākajai daļai pacientu, taču iespējams, ka tā varētu būt potenciāli nozīmīga augsta riska pacientiem. (Par pacientiem ar nieru darbības traucējumiem: skatīt 4.4. apakšpunktu).
7

Eritromicīns (500 mg trīs reizes dienā), kas mēreni inhibē CYP3A4 un P-gp, izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības un Cmax pieaugumu 1,3 reizes. Maz ticams, ka mijiedarbība ar eritromicīnu ir klīniski nozīmīga lielākajai daļai pacientu, taču iespējams, ka tā varētu būt potenciāli nozīmīga augsta riska pacientiem. Pacientiem ar viegli izteiktiem nieru darbības traucējumiem eritromicīna lietošana (500 mg trīs reizes dienā) izraisīja rivaroksobana vidējās AUC vērtības pieaugumu 1,8 reizes un Cmax pieaugumu 1,6 reizes, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Pacientiem ar mēreni izteiktiem nieru darbības traucējumiem eritromicīna lietošana izraisīja rivaroksobana vidējās AUC vērtības pieaugumu 2,0 reizes un Cmax pieaugumu 1,6 reizes, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Eritromicīna efekts ir papildus faktors nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Flukonazols (400 mg vienu reizi dienā), ko uzskata par vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, izraisa rivaroksabana vidējā AUC pieaugumu 1,4 reizes un vidējā Cmax pieaugumu 1,3 reizes. Maz ticams, ka mijiedarbība ar flukonazolu ir klīniski nozīmīga lielākajai daļai pacientu, taču iespējams, ka tā varētu būt potenciāli nozīmīga augsta riska pacientiem. (Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem: skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tā kā ir ierobežota klīnisko datu pieejamība, vajadzētu izvairīties no rivaroksabana vienlaicīgas lietošanas ar dronedaronu.
Antikoagulanti Pēc enoksaparīna (40 mg viena deva) un rivaroksabana (10 mg viena deva) vienlaicīgas lietošanas tika novērota papildu iedarbība uz Xa anti-faktora aktivitāti, neietekmējot recēšanas testus (PT, aPTT). Enoksaparīns neietekmēja rivaroksabana farmakokinētiskās īpašības. Sakarā ar paaugstinātu asiņošanas risku jāievēro piesardzība, ja pacienti vienlaicīgi saņem jebkurus cita veida antikoagulantus (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
NSPL/trombocītu agregācijas inhibitori Pēc rivaroksabana (15 mg) un 500 mg naproksēna vienlaicīgas lietošanas netika novērota klīniski nozīmīga asiņošanas laika pagarināšanās. Tomēr dažiem cilvēkiem farmakodinamiskā atbilde var būt vairāk izteikta. Pēc rivaroksabana un 500 mg acetilsalicilskābes vienlaicīgas lietošanas netika novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska vai farmakodinamiska mijiedarbība. Klopidogrels (300 mg sākuma deva un vēlāk 75 mg uzturošā deva) neuzrādīja farmakokinētisku mijiedarbību ar rivaroksabanu (15 mg), bet pacientu apakšgrupā tika novērota nozīmīga asiņošanas laika pagarināšanās, kas nekorelēja ar trombocītu agregāciju, P-selektīna vai GPIIb/IIIa receptoru līmeņiem. Nepieciešams ievērot piesardzību, ja pacienti vienlaicīgi lieto NSPL (ieskaitot acetilsalicilskābi) un trombocītu agregācijas inhibitorus, jo šīs zāles parasti paaugstina asiņošanas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
SSRI/SNRI Tāpat kā lietojot citus antikoagulantus, pastāv iespēja, ka pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto SSAI vai SNRIpar kuriem ir ziņota ietekme uz trombocītiem, ir palielināts asiņošanas risks. Lietojot vienlaicīgi rivaroksabana klīniskajā programmā, visās ārstēšanas grupās tika novērots lielāks smagu vai klīniski nozīmīgu smagu asiņošanas gadījumu skaits.
Varfarīns Nomainot pacientiem K vitamīna antagonista varfarīna (INR no 2,0 līdz 3,0) terapiju ar rivaroksabanu (20 mg) vai rivaroksabana (20 mg) terapiju ar varfarīnu (INR no 2,0 līdz 3,0), var novērot vairāk nekā summējošu protrombīna laika/INR (neoplastīns) vērtības pieaugumu (atsevišķiem pacientiem var novērot INR vērtības līdz 12), turpretim ietekme uz aPTT, Xa faktora aktivitātes inhibīciju un endogēno trombīna potenciālu ir summējoša. Ja terapijas nomainīšanas laikā vēlaties noteikt rivaroksabana farmakodinamisko iedarbību, var izmantot anti-Xa faktora aktivitāti, PiCT un Heptest, jo šos testus neietekmē varfarīna iedarbība. Ceturtajā dienā pēc pēdējās varfarīna devas visi testi (tai skaitā PT, aPTT, Xa faktora aktivitātes inhibīcija un ETP) atspoguļo tikai rivaroksabana iedarbību.
8

Ja terapijas nomainīšanas laikā vēlaties noteikt varfarīna farmakodinamisko iedarbību, var izmantot INR noteikšanu rivaroksabana Cthrough laikā (24 stundas pēc iepriekšējās rivaroksabana lietošanas), jo šajā brīdī rivaroksabans minimāli ietekmē šo testu. Nav novērota farmakokinētiskā mijiedarbība starp varfarīnu un rivaroksabanu.
CYP3A4 inducētāji Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar spēcīgu CYP3A4 inducētāju rifampicīnu izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības samazināšanos par apmēram 50 % un vienlaicīgu farmakodinamiskās iedarbības samazināšanos. Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar citiem spēcīgiem CYP3A4 inducētājiem (piemēram, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls vai asinszāle (Hypericum perforatum)) var izraisīt rivaroksabana koncentrācijas samazināšanos plazmā. Tāpēc jāizvairās no spēcīgu CYP3A4 inducētāju vienlaicīgas lietošanas, ja vien pacientam netiek rūpīgi uzraudzītas pazīmes un simptomi, kas varētu norādīt uz trombozi.
Citas vienlaicīgi lietotas zāles Lietojot rivaroksabanu kopā ar midazolāmu (CYP3A4 substrāts), digoksīnu (P-gp substrāts), atorvastatīnu (CYP3A4 un P-gp substrāts) vai omeprazolu (protonu sūkņa inhibitors), netika novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska vai farmakodinamiska mijiedarbība. Rivaroksabans arī neinhibē un neinducē nozīmīgas CYP izoformas kā CYP3A4. Netika novērota klīniski nozīmīga mijiedarbība ar pārtiku (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Laboratorijas rādītāji Kā jau bija gaidāms, rivaroksabana darbība ietekmē recēšanas rādītājus (piemēram, PT, aPTT, HepTest) (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Xarelto drošums un efektivitāte grūtniecēm nav noteikta. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Xarelto ir kontrindicēts grūtniecības laikā, ņemot vērā iespējamo reproduktīvo toksicitāti, būtisku asiņošanas risku, kā arī pierādījumu, ka rivaroksabans šķērso placentu (skatīt 4.3. apakšpunktu). Sievietēm reproduktīvā vecumā rivaroksabana terapijas laikā jāizvairās no grūtniecības iestāšanās.
Barošana ar krūti Xarelto drošums un efektivitāte sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, nav noteikta. Dati no pētījumiem ar dzīvniekiem uzrāda, ka rivaroksabans izdalās pienā. Tāpēc Xarelto ir kontrindicēts barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Jāpieņem lēmums pārtraukt barot bērnu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas.
Fertilitāte Cilvēkiem nav veikti specifiski pētījumi ar rivaroksabanu, lai izvērtētu ietekmi uz fertilitāti. Pētījumā žurku tēviņiem un mātītēm netika novērota nekāda ietekme (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Xarelto maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Bieži ziņots par nevēlamām blakusparādībām – ģīboni (biežums: retāk) un reiboni (biežums: bieži) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti, kuriem novērotas šīs nelabvēlīgās blakusparādības, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Rivaroksabana drošums tika izvērtēts trīspadsmit III fāzes pētījumos, kuros piedalījās 53 103 pacienti, kuri lietoja rivaroksabanu (skatīt 1. tabulu).
9

1. tabula: III fāzes pētījumos pētīto pacientu skaits, kopējā dienas deva un maksimālais ārstēšanas

ilgums

Indikācija

Pacientu Kopējā dienas deva Maksimālais

skaits*

ārstēšanas ilgums

Venozās trombembolijas (VTE)

6 097

10 mg

39 dienas

profilakse pieaugušiem pacientiem,

kuriem tiek veikta plānveida gūžas vai

ceļa locītavas endoprotezēšanas

operācija

VTE profilakse medikamentozi

3 997

10 mg

39 dienas

ārstētiem pacientiem

Dziļo vēnu trombozes (DVT),

6 790

1. – 21. diena: 30 mg 21 mēnesis

pulmonālas embolijas (PE) ārstēšana un

22. diena un turpmāk:

recidīvu profilakse

20 mg

Pēc vismaz

6 mēnešiem: 10 mg

vai 20 mg

Insulta un sistēmiskas embolijas

7 750

20 mg

41 mēnesis

profilakse pacientiem ar nevalvulāru

atriālu fibrilāciju

Kardiovaskulāras nāves un MI

10 225

5 mg vai 10 mg

31 mēnesis

profilakse pacientiem pēc AKS

attiecīgi, kopā ar ASS

vai ASS plus

klopidogrela vai

tiklopidīna terapijai

Aterotrombotisko notikumu profilakse 18 244

5 mg kopā ar ASS vai 47 mēneši

pacientiem ar KAS/PAS

tikai 10 mg

*Pacienti, kuri saņēma vismaz vienu rivaroksabana devu

Visbiežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība saistībā ar rivaroksabana lietošanu bija asiņošana (2. tabula) (skatīt arī 4.4. apakšpunktu un „Noteiktu blakusparādību apraksts” tālāk). Biežākie ziņotie asiņošanas veidi bija deguna asiņošana (4,5 %) un kuņģa-zarnu trakta asiņošana (3,8 %).

2. tabula: asiņošanas* un anēmijas gadījumi pacientiem, kuri lietoja rivaroksabanu III fāzes

pētījumos, kuri šobrīd ir pabeigti

Indikācija

Jebkāda veida Anēmija

asiņošana

VTE profilakse pieaugušiem

6,8 % pacientu 5,9 % pacientu

pacientiem, kuriem tiek veikta plānveida

gūžas vai ceļa locītavas

endoprotezēšanas operācija

VTE profilakse medikamentozi

12,6 % pacientu 2,1 % pacientu

ārstētiem pacientiem

DVT, PE ārstēšana un recidīvu

23 % pacientu

1,6 % pacientu

profilakse

Insulta un sistēmiskas embolijas

28 gadījumi uz 2,5 gadījumi uz

profilakse pacientiem ar nevalvulāru

100 pacientgadie 100 pacientgadiem

atriālu fibrilāciju

m

Aterotrombotisko notikumu profilakse 22 gadījumi uz 1,4 gadījumi uz

pacientiem pēc AKS

100 pacientgadie 100 pacientgadiem

m

Aterotrombotisko notikumu profilakse 6,7 gadījumi uz 0,15 gadījumi uz

pacientiem ar KAS/ PAS

100 pacientgadie 100 pacientgadiem**

m

10

* Visiem rivaroksabana pētījumiem apkopoti, ziņoti un izskatīti dati par visiem asiņošanas gadījumiem. ** Pētījumā COMPASS bija zema anēmijas sastopamība, jo nevēlamo blakusparādību informācijas apkopošanai izmantota selektīva pieeja.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Xarelto lietošanas laikā ziņoto nelabvēlīgo reakciju sastopamības biežums ir apkopots 3. tabulā atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai (MedDRA) un sastopamības biežumam.

Sastopamības biežumi ir definēti kā ļoti bieži (≥ 1/10) bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10) retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100) reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000) ļoti reti (< 1/10 000) nav zināmi: (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

3. tabula: visas nelabvēlīgās blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem III fāzes pētījumos vai

pēcreģistrācijas laikā*

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Anēmija (tai skaitā Trombocitoze (tai

attiecīgi laboratorijas

skaitā paaugstināts trombocītu skaits)A,

rādītāji)

trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Alerģiska reakcija,

Anafilaktiskas reakcijas,

alerģisks dermatīts,

tai skaitā anafilaktiskais

angioedēma un

šoks

alerģiskā tūska

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis,

Cerebrāls un

galvassāpes

intrakraniāls

asinsizplūdums,

ģībonis

Acu bojājumi

Asinsizplūdums acī

(tai skaitā

asinsizplūdums

konjunktīvā)

Sirds funkcijas traucējumi

Tahikardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija,

hematoma

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Deguna asiņošana,

asins atklepošana

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

11

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

Kuņģa-zarnu trakta Sausums mutē

asiņošana (tai

skaitā smaganu

asiņošana un

asiņošana no

taisnās zarnas),

sāpes kuņģa-zarnu

traktā un sāpes

vēderā, dispepsija,

slikta dūša, aizcietējumiA, caureja, vemšanaA

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Paaugstināta

Aknu darbības

Dzelte, paaugstināta

transamināžu

traucējumi,

konjugētā bilirubīna

koncentrācija

paaugstināta

koncentrācija (ar vai bez

bilirubīna

vienlaicīgas AlAT

koncentrācija,

koncentrācijas

paaugstināta

paaugstināšanās),

sārmainās

holestāze, hepatīts (tai

fosfatāzes

skaitā hepatocelulārs

koncentrācija asinīsA,

bojājums)

paaugstināta GGT koncentrācijaA

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze (tai skaitā Nātrene

retāki

ģeneralizētas

niezes gadījumi),

izsitumi,

ekhimozes,

asinsizplūdums

ādā un zemādā

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiskā epidermālā nekrolīze, DRESS sindroms

Sāpes ekstremitātēA Hemartroze

Asinsizplūdums muskulī

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Sekundārs ilgstošas saspiešanas (compartment) sindroms pēc asiņošanas

12

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

Asiņošana uroģenitālā sistēmā (tai skaitā hematūrija un menorāģijaB), nieru darbības traucējumi (tai skaitā palielināta kreatinīna koncentrācija asinīs, palielināta urīnvielas koncentrācija asinīs) Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Sekundāra nieru mazspēja/akūta nieru mazspēja pēc asiņošanas, kas var izraisīt hipoperfūziju

DrudzisA, perifēra Slikta pašsajūta (tai Lokalizēta tūskaA

tūska, vispārējs skaitā savārgums)

spēka un enerģijas

trūkums (tai skaitā

vājums un astēnija)

Izmeklējumi

Paaugstināta LDH

koncentrācijaA,

paaugstināta lipāzes

koncentrācijaA,

paaugstināta

amilāzes

koncentrācijaA,

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Asiņošana pēc

Vaskulāra pseidoanerismaC

procedūras (tai

skaitā pēcoperācijas

anēmija un

asiņošana no

brūces), sasitums,

izdalījumi no

brūcesA

A: novērots VTE profilakses gadījumos pieaugušiem pacientiem, kuriem tiek veikta plānveida gūžas vai ceļa

locītavas endoprotezēšanas operācija

B: novērots ļoti bieži DVT, PE ārstēšanas vai recidīvu profilakses gadījumos sievietēm vecumā < 55 gadi

C: novērots retāk kardiovaskulāras nāves profilakses gadījumos un MI pacientiem pēc AKS (pēc perkutānas

intervences)

* Nevēlamo blakusparādību apkopošanai tika izmantota iepriekš noteikta selektīva pieeja. Tā kā nevēlamo

blakusparādību sastopamība nepalielinājās un netika konstatētas jaunas nevēlamās blakusparādības,

biežuma aprēķinā šajā tabulā netika iekļauti COMPASS pētījuma dati.

Atsevišķu blakusparādību apraksts Farmakoloģiskās iedarbības dēļ Xarelto lietošana var būt saistīta ar paaugstinātu jebkuru audu vai orgāna slēptas vai atklātas asiņošanas risku, kas var izraisīt posthemorāģisku anēmiju. Asiņošanas pazīmes, simptomi un smagums (arī letāls iznākums) var atšķirties atkarībā no asiņošanas vietas un asiņošanas un/vai anēmijas izteiktības (skatīt 4.9. apakšpunktu „Rīcība asiņošanas gadījumā”). Klīniskajos pētījumos asiņošana no gļotādām (t.i., deguna, smaganu asiņošana, kuņģa-zarnu trakta, uroģenitālās sistēmas asiņošana, tai skaitā patoloģiska vaginālā vai pastiprināta menstruālā asiņošana) un anēmija biežāk novērota
13

ilgstošas rivaroksabana terapijas gadījumā salīdzinājumā ar KVA terapiju. Tādējādi papildus atbilstošai klīniskai uzraudzībai varētu būt lietderīgi pēc nepieciešamības veikt laboratorisku hemoglobīna/hematokrīta noteikšanu, lai atklātu slēptu asiņošanu un kvantificēt atklātas asiņošanas klīnisko nozīmi. Asiņošanas risks var būt palielināts noteiktām pacientu grupām, piemēram, pacientiem ar smagu nekontrolētu arteriālo hipertensiju un/vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem ārstēšanu, kas ietekmē hemostāzi (skatīt 4.4. apakšpunktu “Asiņošanas risks”). Var pastiprināties un/vai pagarināties menstruālā asiņošana. Par hemorāģiskām komplikācijām var liecināt vājums, bālums, reibonis, galvassāpes vai neizskaidrojama svīšana, elpas trūkums un neizskaidrojams šoks. Dažos gadījumos novēro anēmijas izraisītas kardiālas išēmijas simptomus, piemēram, sāpes krūtīs vai stenokardiju. Xarelto lietošanas laikā ziņots par labi zināmu smagas asiņošanas radītu komplikāciju, piemēram, ilgstošas saspiešanas sindroma (compartment syndrome) un nieru mazspējas attīstību hipoperfūzijas dēļ. Šī iemesla dēļ, novērtējot stāvokli jebkuram pacientam, kurš saņem antikoagulantus, jāapsver asiņošanas iespēja.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ziņots par retiem pārdozēšanas gadījumiem bez asiņošanas vai citām nevēlamām blakusparādībām ar devām līdz 600 mg. Lietojot īpaši lielas terapeitiskas rivaroksabana devas – 50 mg vai lielākas devas, ierobežotās absorbcijas dēļ ir paredzams piesātinājuma efekts, kas novērš turpmāku vidējās plazmas iedarbības pieaugumu. Nav pieejams specifisks antidots, kas novērstu rivaroksabana farmakodinamisko iedarbību. Rivaroksabana pārdozēšanas gadījumā var apsvērt aktivētās ogles lietošanu, lai samazinātu absorbciju.
Rīcība asiņošanas gadījumā Ja pacientam, kurš lieto rivaroksabanu, attīstās asiņošana, nākamās rivaroksabana devas ievadīšana jāatliek vai ārstēšana jāpārtrauc atbilstoši nepieciešamībai. Rivaroksabana eliminācijas pusperiods ir aptuveni 5 līdz 13 stundas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Rīcībai jābūt individuālai atbilstoši asiņošanas smagumam un lokalizācijai. Pēc nepieciešamības var izmantot atbilstošu simptomātisku ārstēšanu, piemēram, mehānisku kompresiju (piemēram, smagas deguna asiņošanas gadījumā), ķirurģisku hemostāzi ar asiņošanu ierobežojošām procedūrām, šķidruma aizvietošanu un hemodinamikas uzturēšanu, asins produktu (eritrocītu masas vai svaigi saldētas plazmas atkarībā no pavadošās anēmijas vai koagulopātijas) vai trombocītu transfūziju. Ja asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar iepriekš minētajiem pasākumiem, jāapsver specifiska prokoagulācijas atcelšanas līdzekļa, piemēram, protrombīna kompleksa koncentrāta (PKK), aktivēta protrombīna kompleksa koncentrāta (APKK) vai rekombinantā faktora VIIa (r-FVIIa) lietošana. Tomēr līdz šim ir iegūta ļoti ierobežota pieredze šo zāļu lietošanā cilvēkiem, kuri saņem rivaroksabanu. Ieteikumi pamatojas arī uz ierobežotiem neklīniskajiem datiem. Jāapsver rekombinantā faktora VIIa atkārtota ordinēšana un jātitrē atkarībā no asiņošanas uzlabošanās. Atkarībā no eksperta vietējās pieejamības ievērojamas asiņošanas gadījumā jāapsver asinsreces speciālistu konsultācijas iespējamība (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Nav sagaidāms, ka protamīna sulfāts un K vitamīns varētu ietekmēt rivaroksabana antikoagulanta aktivitāti. Ir ierobežoti dati par traneksamīnskābes lietošanu, un nav pieredzes par aminokapronskābes un aprotinīna lietošanu cilvēkiem, kuri saņem rivaroksabanu. Nav ne zinātniska pamatojuma, ne pieredzes, kas liecinātu par labu sistēmiskās hemostāzes ar desmopresīnu izmantošanai cilvēkiem, kuri saņem rivaroksabanu. Sakarā ar augstu saistīšanās spēju ar plazmas proteīniem rivaroksabanu nevar izdalīt no organisma ar dialīzes palīdzību.
14

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: antitrombotiskie līdzekļi, tiešie Xa faktora inhibitori, ATĶ kods: B01AF01
Darbības mehānisms Rivaroksabans ir augsti selektīvs, tiešais Xa faktora inhibitors ar perorālu biopieejamību. Xa faktora inhibīcija pārtrauc asins koagulācijas kaskādes iekšējo un ārējo ceļu, bloķējot gan trombīna veidošanos, gan trombu attīstību. Rivaroksabana trombīna (aktivētais II faktors) inhibīcija un ietekme uz trombocītiem nav pierādīta.
Farmakodinamiskā iedarbība Cilvēkiem tika novērota no devas atkarīga Xa faktora aktivitātes inhibīcija. Rivaroksabana lietošana ietekmē protrombīna laiku (PT-prothrombin time) atkarībā no devas, saglabājot ciešu korelāciju ar koncentrāciju plazmā (r vērtība ir 0,98), ja pārbaudei ir izmantots Neoplastin. Citi reaģenti uzrādīs atšķirīgus rezultātus. PT jānosaka sekundēs, jo INR (starptautiskais standartizētais koeficients) ir kalibrēts un apstiprināts tikai kumarīnu grupai un citiem antikoagulantiem nav izmantojams. Klīniskās farmakoloģijas pētījumā par rivaroksabana farmakodinamikas atgriezeniskumu veseliem pieaugušajiem (n=22), tika novērtēti vienreizējas devas (50 SV/kg) divu dažādu PKK tipu efekti - 3 faktoru PKK (II, IX un X faktors) un 4 faktoru PKK (II, VII, IX un X faktors). Ar 3 faktoru PKK Neoplastin vidējais PT tika samazināts par apmēram 1,0 sekundi 30 minūšu laikā, salīdzinot ar apmēram 3,5 sekunžu samazināšanos, ko novēroja ar 4 faktoru PKK. Savukārt 3 faktoru PKK bija izteiktāks un daudz ātrāks vispārējais efekts pret atgriezeniskām izmaiņām endogenā trombīna sintēzē, salīdzinot ar 4 faktoru PKK (skatīt 4.9. apakšpunktu). Aktivētais parciālais tromboplastīna laiks (aPTT – activated partial thromboplastin time) un HepTest arī pagarinās atkarībā no devas; tomēr nav ieteicams tos izmantot, lai novērtētu rivaroksabana farmakodinamisko iedarbību. Rivaroksabana ārstēšanas laikā nav nepieciešama koagulācijas rādītāju novērošana. Tomēr klīnisku indikāciju gadījumā rivaroksabana koncentrāciju var noteikt, izmantojot kalibrētus kvantitatīvos anti-Xa faktora testus (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Klīniskā efektivitāte un drošums AKS Rivaroksabana klīnisko pētījumu programma tika izveidota tā, lai demonstrētu Xarelto efektivitāti kardiovaskulāras (KV) nāves, miokarda infarkta (MI) vai insulta profilaksē pacientiem ar nesenu KVN (miokarda infarktu ar ST pacēlumu [STPMI], miokarda infarktu bez ST pacēluma [BSTPMI] vai nestabilo stenokardiju [NS]. Pivotālā, dubultaklā ATLAS ACS TIMI 51 pētījumā, ievērojot nejaušības principu un attiecību 1:1:1, 15 526 pacienti tika iekļauti vienā no trīs ārstēšanas grupām: Xarelto 2,5 mg iekšķīgi divas reizes dienā, 5 mg iekšķīgi divas reizes dienā vai placebo divas reizes dienā. Vidējais ārstēšanas laiks bija 13 mēneši un kopējais ārstēšanas laiks ilga līdz gandrīz 3 gadiem. 93,2 % pacientu kā papildu terapiju saņēma ASA plus tienopiridīnu un 6,8 % pacientu saņēma tikai ASA. No pacientiem, kuri saņēma divu antiagregantu terapiju, 98,8 % saņēma klopidogrelu, 0,9 % saņēma tiklopidīnu un 0,3 % saņēma prasugrelu. Pirmo Xarelto devu pacienti saņēma ne ātrāk kā 24 stundas pēc iestāšanās stacionārā un līdz 7 dienām (vidēji pēc 4,7 dienām) pēc iestāšanās stacionārā, bet pēc iespējas ātrāk pēc AKS notikuma, tai skaitā revaskularizācijas procedūras, stabilizācijas un laikā, kad parasti tiek pārtraukta parenterāla antikoagulantu ievadīšana.
KV notikumu turpmāko sastopamību efektīvi samazināja gan 2,5 mg rivaroksabana lietošana divas reizes dienā, gan 5 mg rivaroksabana lietošana divas reizes dienā, ko lietoja papildus standarta antiagregantu terapijai. 2,5 mg dienas deva samazināja mirstību, un ir iegūti pierādījumi, ka zemāka deva samazina asiņošanas risku, tādēļ kardiovaskulāras nāves un MI profilaksei pieaugušiem pacientiem pēc AKS ar palielinātu sirds biomarķieru koncentrāciju ieteicams lietot 2,5 mg rivaroksabana kombinācijā ar acetilsalicilskābes (ASA) monoterapiju vai ASA plus klopidogrelu vai tiklopidīnu.
Salīdzinājumā ar placebo Xarelto būtiski samazināja primārā saliktā mērķa kritērija – KV nāves, MI vai insulta, sastopamību. Ieguvums tika panākts ar KV nāves un MI biežuma samazināšanos un parādījās jau ar
15

nemainīgu ārstēšanas efektu visā terapijas laikā (skatīt 4. tabulu un 1.attēlu). Būtiski samazinājās arī pirmā sekundārā mērķa kritērija (jebkādas etioloģijas nāve, MI vai insults) sastopamība. Papildu analīzē konstatēja nomināli ticamu stenta trombozes sastopamības samazināšanos salīdzinājumā ar placebo grupu (skatīt 4. tabulu). Galvenā drošuma iznākuma (ne-koronārās artērijas šuntēšanas (KAŠ) TIMI masīvas asiņošanas) sastopamības biežums bija lielāks pacientiem Xarelto grupā salīdzinājumā ar pacientiem placebo grupā (skatīt 6. tabulu). Tomēr Xarelto un placebo grupā līdzvērtīgi bieži konstatēja letālus asiņošanas gadījumus, hipotensiju, kuras ārstēšanai nepieciešama intravenoza inotropu līdzekļu ievadīšana, un ķirurģisku iejaukšanos asiņošanas novēršanai.

5. tabulā ir parādīti efektivitātes rezultāti pacientiem, kas saņēma perkutāno koronāro intervenci (PCI). Drošuma rezultāti šajā subgrupā pacientiem, kuri saņēma PCI, tika salīdzināti ar vispārējiem drošuma rezultātiem.

80 % pacientu, kuri piedalījās pētījumā, bija paaugstināts biomarķieru (troponinins vai CK-MB) līmenis un iepriekš nebija insults vai pārejoša išēmiska lēkme.

4. tabula: Efektivitātes rādītāji III fāzes pētījumā ATLAS ACS2 TIMI 51

Pētījuma populācija

Pacienti ar nesen diagnosticētu akūtu koronāro

sindromu a)

Ārstēšanas deva
Kardiovaskulāra nāve, MI vai insults Jebkādas etioloģijas nāve, MI vai insults Kardiovaskulāra nāve Jebkādas etioloģijas nāve MI Insults Stenta tromboze

Xarelto 2,5 mg divas reizes dienā, N=5 114 n(%) Riska attiecība (95 % TI) p-vērtība b) 313 (6,1 %) 0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020* 320 (6,3 %) 0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016* 94 (1,8 %) 0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002** 103 (2,0 %) 0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002** 205 (4,0 %) 0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270 46 (0,9 %) 1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562 61 (1,2 %) 0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033**

Placebo N=5 113 n(%) 376 (7,4 %)
386 (7,5 %)
143 (2,8 %)
153 (3,0 %)
229 (4,5 %)
41 (0,8 %)
87 (1,7 %)

a) modificēta ārstēt plānoto pacientu populācija b) salīdzinājumā ar placebo; Log-Rank p-vērtība * statistiski pārāks ** nomināli ticams

16

5. tabula: Efektivitātes rādītāji III fāzes pētījumā ATLAS ACS 2 TIMI 51 pacientiem, kuri

saņem PCI

Pētījuma populācija

Pacienti ar nesen diagnosticētu akūtu koronāro sindromu a), kuri saņēm PCI

Ārstēšanas deva

Xarelto 2,5 mg, divas reizes dienā,

Placebo

N=3114

N=3096

n (%)

n (%)

Riska attiecība (95 % TI) p-vērtība b)

Kardiovaskulāra nāve, MI vai insults 153 (4,9 %)

165 (5,3 %)

0,94 (0,75; 1,17) p = 0,572

Kardiovaskulāra nāve

24 (0,8 %)

45 (1,5 %)

0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013**

Jebkādas etioloģijas nāve

31 (1,0 %)

49 (1,6 %)

0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053

MI

115 (3,7 %)

113 (3,6 %)

1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829

Insults

27 (0,9 %)

21 (0,7 %)

1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360

Stenta tromboze

47 (1,5 %)

71 (2,3 %)

0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026**

a) modificēta ārstēt plānoto pacientu populācija (intent to treat total analysis set for stent thrombosis) b) salīdzinājumā ar placebo; Log-Rank p-vērtība ** nomināli ticams

6. tabula: Drošuma rezultāti III fāzes pētījumā ATLAS ACS 2 TIMI 51

Pētījuma populācija

Pacienti ar nesen diagnosticētu akūtu koronāro sindromu a)

Ārstēšanas deva

Xarelto 2,5 mg divas reizes dienā, N=5 115
n(%) Riska attiecība (95 % TI) p-vērtība b)

Placebo N=5 125 n(%)

Ne-KAŠ TIMI masīva asiņošana*

65 (1,3 %)

19 (0,4 %)

3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001

Letāla asiņošana

6 (0,1 %)

9 (0,2 %)

0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450

Simptomātiska intrakraniāla hemorāģija

14 (0,3 %)

5 (0,1 %)

2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037

Hipotensija, kuras ārstēšanai nepieciešama

3 (0,1 %)

3 (0,1 %)

intravenoza inotropo līdzekļu ievadīšana

Ķirurģiska iejaukšanās asiņošanas novēršanai

7 (0,1 %)

9 (0,2 %)

4 vai vairāk asins vienību pārliešana 48 stundu

19 (0,4 %)

6 (0,1 %)

laikā

a) drošuma populācija, saņem ārstēšanu

b) salīdzinājumā ar placebo; Log-Rank p-vērtība

* statistiski ticams

17

1.attēls: Laiks līdz primārā efektivitātes mērķa kritērija gadījumam (KV nāve, MI vai insults)
KAS/PAS III fāzes COMPASS pētījumā (27 395 pacienti, 78,0% vīriešu, 22,0% sieviešu) tika demonstrēta Xarelto efektivitāte un drošums KV nāves, MI un insulta (salikts kritērijs) profilaksē pacientiem ar KAS vai simptomātisku PAS, kuriem ir augsts išēmisku notikumu risks . Pacientu novērošanas laika mediāna bija 23 mēneši un maksimāli 3,9 gadi. Pacienti, kuriem nebija nepieciešams nepārtraukti turpināt protonu sūkņa inhibitora lietošanu, tika iekļauti pantoprazola vai placebo terapijas grupās pēc nejaušības principa. Pēc tam visi pacienti, ievērojot nejaušības principu un attiecību 1:1:1, tika sadalīti vairākās grupās, lai lietotu 2,5 mg rivaroksabana divas reizes dienā/ASS 100 mg vienu reizi dienā, 5 mg rivaroksabana divas reizes dienā, 100 mg ASS vienu reizi dienā monoterapijā un attiecīgos placebo. Pacientiem ar KAS bija vairāku asinsvadu KAS un/vai MI anamnēzē. Pacientiem vecumā < 65 gadiem iekļaušanas kritēriji ietvēra aterosklerozi vismaz divos asinsvadu baseinos vai vismaz divus papildu kardiovaskulārā riska faktorus. Pacientiem ar PAS anamnēzē bija invazīva iejaukšanās artēriju slimības dēļ, piemēram, šuntēšanas operācija, perkutāna translumināla angioplastija vai ekstremitātes vai pēdas amputācija, mijklibošanas klīniskā aina ar potītes/brahiālo indeksu < 0,90 un/vai nozīmīga perifēro artēriju stenoze, miega artēriju revaskularizācijas procedūra anamnēzē vai asimptomātiska miega artēriju stenoze ≥ 50%. Izslēgšanas kritēriji ietvēra nepieciešamību saņemt duālu antiagregantu terapiju vai ārstēšanu ar citu ne-ASS antiagregantu vai iekšķīgi lietojamo antikoagulantu, pacientus ar augstu asiņošanas risku vai sirds mazspēju ar izsviedes frakciju < 30% vai III vai IV funkcionālo klasi saskaņā ar Ņujorkas Sirds asociācijas klasifikāciju, vai išēmisku, nelakunāru insultu anamnēzē pirms 1 mēneša vai jebkad pārciestu hemorāģisku vai lakunāru insultu.
18

Ārstēšana ar Xarelto 2,5 mg divas reizes dienā kombinācijā ar 100 mg ASS vienu reizi dienā bija pārāka par 100 mg ASS lietošanu monoterapijā primārā saliktā iznākuma kritērija – KV nāves, MI, insulta – samazināšanā.(skatīt 7. tabulu un 2. attēlu).

Tika novērota nozīmīga primārā drošuma iznākuma (smagas asiņošanas gadījumi saskaņā ar modificēto ISTH klasifikāciju) palielināšanās pacientiem, kuri lietoja Xarelto 2,5 mg divas reizes dienā kombinācijā ar 100 mg ASS vienu reizi dienā, salīdzinot ar pacientiem, kuri lietoja tikai 100 mg ASS dienā (skatīt 8. tabulu). Vērtējot primāro efektivitātes iznākumu attiecībā uz ieguvumu pēc Xarelto 2,5 mg lietošanas divas reizes dienā kombinācijā ar 100 mg ASS vienu reizi dienā salīdzinājumā ar 100 mg ASS vienu reizi dienā, novērotā riska attiecība bija 0,89 (95% TI 0,7-1,1) pacientiem vecumā ≥75 gadiem (biežums: 6,3 % vs 7,0%) un 0,70 (95% TI 0,6-0,8) pacientiem vecumā < 75 gadiem (3,6% vs 5,0%). Vērtējot smagu asiņošanu saskaņā ar modificēto ISTH klasifikāciju, novēroja riska palielināšanos, ko atspoguļo riska attiecība 2,12 (95% TI 1,5-3,0), pacientiem vecumā ≥ 75 gadiem (5,2% vs 2,5%) un 1,53 (95% TI 1,21,9) pacientiem vecumā < 75 gadiem (2,6% vs 1,7%).

7. tabula: Efektivitātes rādītāji III fāzes pētījumā COMPASS

Pētījuma

Pacienti ar KAS/PAS a)

populācija

Ārstēšanas deva Xarelto 2,5 mg bid

ASS 100 mg od

kombinācijā ar ASS

100 mg od

N=9152

N=9126

Pacienti ar KM % Pacienti ar KM %

notikumiem

notikumie

m

Riska attiecība (95% TI)

p-vērtība b)

Insults, MI vai KV nāve
- Insults
- MI
- KV nāve

379 (4,1%) 83 (0,9%) 178 (1,9%) 160 (1,7%)

5,20% 1,17% 2,46% 2,19%

496 (5,4%) 7,17% 142 (1,6%) 2,23% 205 (2,2%) 2,94% 203 (2,2%) 2,88%

0,76 (0,66;0,86) 0,58 (0,44;0,76) 0,86 (0,70;1,05) 0,78 (0,64;0,96)

p = 0,00004* p = 0,00006 p = 0,14458 p = 0,02053

Jebkādas etioloģijas nāve

313 (3,4%)

4,50%

378 (4,1%) 5,57%

0,82 (0,71;0,96)

Akūta ekstremitātes išēmija

22 (0,2%)

0,27%

40 (0,4%)

0,60%

0,55 (0,32;0,92)

a) ārstēt plānoto pacientu populācija, primārā analīze

b) salīdzinājumā ar ASS 100 mg; Log-Rank p-vērtība

* Primārā efektivitātes iznākuma samazināšanās bija statistiski pārāka.

bid: divas reizes dienā; TI: ticamības intervāls; KM %: Kaplāna-Meijera analīze par kumulatīvo

saslimstības risku pēc 900 dienām; KV: kardiovaskulāra; MI: miokarda infarkts; od: vienu reizi

dienā

19

8. tabula: Drošuma rādītāji III fāzes pētījumā COMPASS

Pētījuma populācija

Pacienti ar KAS/PAS a)

Ārstēšanas deva

Xarelto 2,5 mg bid ASS 100 mg od Riska attiecība

kombinācijā ar ASS

(95 % TI)

100 mg od, N=9152

N=9126

n (kum. risks %) n (kum.risks %) p-vērtība b)

Smaga asiņošana saskaņā ar

288 (3,9%)

170 (2,5%)

1,70 (1,40;2,05)

modificēto ISTH klasifikāciju

p < 0,00001

- Letāla asiņošana

15 (0,2%)

10 (0,2%)

1,49 (0,67;3,33)

p = 0,32164

- Simptomātiska asiņošana

63 (0,9%)

49 (0,7%)

1,28 (0,88;1,86)

kritiski svarīgā orgānā

p = 0,19679

(neletāla)

- Asiņošana operācijas vietā, kas prasa atkārtotu ķirurģisku iejaukšanos (neletāla, ne kritiski svarīgā orgānā)

10 (0,1%)

8 (0,1%)

1,24 (0,49;3,14) p = 0,65119

- Asiņošana, kurai nepieciešama hospitalizācija (neletāla, ne kritiski svarīgā orgānā, nav nepieciešama atkārtota ķirurģiska iejaukšanās)

208 (2,9%)

109 (1,6%)

1,91 (1,51;2,41) p < 0,00001

- Ar nakšņošanu

172 (2,3%)

90 (1,3%)

1,91 (1,48;2,46)

p < 0,00001

- Bez nakšņošanas

36 (0,5%)

21 (0,3%)

1,70 (0,99;2,92)

p = 0,04983

Smaga kuņģa-zarnu trakta

140 (2,0%)

65 (1,1%)

2,15 (1,60;2,89)

asiņošana

p < 0,00001

Smaga intrakraniāla asiņošana

28 (0,4%)

24 (0,3%)

1,16 (0,67;2,00)

p = 0,59858

a) ārstēt plānoto pacientu populācija, primārā analīze

b) salīdzinājumā ar ASS 100 mg; Log-Rank p-vērtība

bid: divas reizes dienā; TI: ticamības intervāls; Kum. risks: kumulatīvais saslimstības risks

(Kaplāna-Meijera analīze) pēc 30 mēnešiem; ISTH: Starptautiskā trombozes un hemostāzes

biedrība; MI: miokarda infarkts; od: vienu reizi dienā

20

2. attēls: Laiks līdz primārā efektivitātes mērķa kritērija gadījumam (insults, MI vai KV nāve) pētījumā COMPASS
Kaplāna-Meijera primārā efektivitātes mērķa kritērija kumulatīvā biežuma diagramma līdz globālajam rivaroksabana/aspirīna iznākumu beigu datumam (ITT analīzes komplekts)
XARELTO 2,5 mg bid, ASS 100 mg od ASS 100 mg od
Kaplāna Meijera analīze (%) pēc 30 mēnešiem: Xarelto 2,5mg bid+ ASS 100mg od: 5,2 (4,7- 5,8) ASS 100mg od: 7,2 (6,5- 7,9)

Kum. varb. (%)

Salīdzinājums XARELTO 2,5 mg bid, ASS 100 mg od salīdzinājumā ar ASS 100 mg od

Riska attiecība (95% TI) 0,76 (0,66 līdz 0,86)

XARELTO 2,5 mg bid, ASS 100 mg od ASS 100 mg od

Riska pacientu skaits

Dienu skaits kopš iekļaušanas pētījumā

bid: divas reizes dienā; od: vienu reizi dienā; TI: ticamības intervāls
KAS ar sirds mazspēju COMMANDER HF pētījumā tika iekļauti 5022 pacienti ar sirds mazspēju un nozīmīgu koronāro artēriju slimību (KAS) pēc hospitalizācijas sakarā ar dekompensētu sirds mazspēju (HF), kuri pēc nejaušības principa tika iedalīti vienā no divām terapijas grupām: 2,5 mg rivaroksabana divas reizes dienā (N = 2507) vai attiecīgi placebo (N = 2515). Kopējā terapijas ilguma mediāna bija 504 dienas. Pacientiem bija jābūt simptomātiskai HF vismaz 3 mēnešus un kreisā kambara izsviedes frakcijai (LVEF-left ventricular ejection fraction) ≤40% viena gada laikā pēc iesaistīšanas. Sākotnēji vidējā izsviedes frakcija bija 34% (IQR: 28% 38%) un 53% pacientu bija NYHA III vai IV klase. Primārā efektivitātes analīze (t.i., visu cēloņu izraisītas mirstības, MI vai insulta apvienojums) neliecināja par statistiski nozīmīgu atšķirību starp 2,5 mg rivaroksabāna bid grupā un placebo grupā ar HR = 0,94 (95% TI 0,84 - 1,05), p = 0,270. Visu cēloņu mirstības gadījumā nenovēroja atšķirību rivaroksabana un placebo grupā notikumu skaita ziņā (notikumu biežums 100 pacientgados: 11,41 vs 11,63, HR: 0,98; 95% TI: 0,87 līdz 1,10; p = 0,743). MI notikumu biežums 100 pacientgados (rivaroksabans vs placebo) bija 2,08 vs 2,52 (HR 0,83; 95% TI: 0,63 līdz 1,08; p = 0,165) un insulta gadījumā notikumu biežums 100 pacientgados bija 1,08 pret 1,62 (HR: 0,66; 95% CI: 0,47 līdz 0,95; p = 0,023). Galveno drošuma iznākumu (t.i., fatālas asiņošanas vai asiņošanas kritiskā vietā kombinācija ar pastāvīgas invaliditātes potenciālu) novēroja 18 (0,7%) pacientiem, kuri saņēma rivaroksabanu 2,5 mg divas reizes dienā, un 23 (0,9%) pacientiem placebo grupā (HR = 0,80; 95% TI 0,43 - 1,49; p = 0,484). Rivaroksabana grupā, salīdzinot ar placebo, bija statistiski nozīmīgs ISTH lielas asiņošanas pieaugums (notikuma biežums 100 pacientgados: 2,04 vs 1,21, HR 1,68; 95% TI: 1,18 līdz 2,39; p = 0,003). Pacientiem ar vieglu un vidēji smagu sirds mazspēju COMPASS pētījuma apakšgrupas terapijas efektivitāte bija līdzīga visai pētījuma populācijai (skatīt apakšpunktu par KAS/PAS).
Pacienti ar augsta riska trīskārši pozitīvu antifosfolipīdu sindromu Pētnieka sponsorētā, randomizētā, atklātā daudzcentru pētījumā ar aklinātu apstiprināto mērķa kritēriju rivaroksabānu salīdzināja ar varfarīnu pacientiem, kuriem anamnēzē ir tromboze un kuriem ir diagnosticēts antifosfolipīdu sindroms, kā arī pastāv augsts trombembolisku notikumu risks (pozitīvs rezultāts visās trīs antifosfolipīdu analīzēs — gan uz lupus antikoagulantiem, gan antikardiolipīna antivielām, gan arī anti-bēta2-glikoproteīna I antivielām). Pētījumu priekšlaicīgi pārtrauca pēc 120 pacientu uzņemšanas sakarā ar pārmērīgi lielu notikumu skaitu rivaroksabāna grupā. Vidējais novērošanas ilgums bija 569 dienas. No visiem pacientiem 59 pacientus randomizēja grupā, kas saņēma 20 mg rivaroksabāna (15 mg pacientiem ar
21

kreatinīna klīrensu (CrCl) <50 ml/min), bet 61 pacientu grupā, kas saņēma varfarīnu (INR 2,0-3,0). Trombembolijas gadījumi radās 12% pacientu, kuri randomizēti rivaroksabāna grupā (4 išēmiski insulta un 3 miokarda infarkta gadījumi). Pacientiem, kuri bija randomizēti varfarīna grupā, nenovēroja nekādus notikumus. Masīva asiņošana bija 4 pacientiem (7 %) rivaroksabāna grupā un 2 pacientiem (3 %) varfarīna grupā.
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Xarelto vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās trombembolijas epizožu ārstēšanai. Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Xarelto visās pediatriskās populācijas apakšgrupās trombembolijas epizožu profilaksei (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Absorbcija Rivaroksabans absorbējas ātri, un maksimālā koncentrācija (Cmax) ir 2 – 4 stundas pēc tabletes lietošanas. Rivaroksabana 2,5 mg un 10 mg tabletes perorālā absorbcija ir gandrīz pilnīga un perorālā biopieejamība ir augsta (80 % - 100 %) neatkarīgi no lietošanas tukšā dūšā/kopā ar pārtiku. 2,5 mg un 10 mg devas lietošana kopā ar pārtiku neietekmē rivaroksabana AUC vai Cmax. Rivaroksabana 2,5 mg un 10 mg tabletes var lietot kopā ar pārtiku vai arī tukšā dūšā. Rivaroksabana farmakokinētiskā iedarbība ir aptuveni lineāra, lietojot līdz apmēram 15 mg dienā. Augstāku rivaroksabana devu gadījumā novērojama ierobežota absorbcija ar samazinātu biopieejamību un absorbcijas ātrumu. Izteiktāk tas tiek novērots tukšā dūšā, nevis pēc ēšanas. Rivaroksabana farmakokinētikas variabilitāte ir mērena ar variabilitātes atšķirībām dažādiem cilvēkiem (CV %) no 30 % līdz 40 %. Rivaroksabana uzsūkšanās ir atkarīga no zāļu uzsūkšanās vietas kuņģa -zarnu traktā. Lietojot rivaroksabanu granulās, kas uzsūcas tievās zarnas proksimālajā daļā, tika novērota AUC vērtības samazināšanās par 29 % un Cmax samazināšanās par 56 % salīdzinājumā ar tablešu lietošanu. Ja uzsūkšanās vieta ir tievās zarnas distālā daļa vai augšupejošā zarna, rivaroksabana ekspozīcija vēl vairāk samazinās. Šī iemesla dēļ jāizvairās no rivaroksabāna ievades distāli no kuņģa, jo tas var izraisīt samazinātu zāļu uzsūkšanos un arī samazinātu iedarbību. Zāļu biopieejamība (AUC un Cmax) bija līdzīga neatkarīgi no tā, vai 20 mg rivaroksabana tableti lietoja veselu vai arī sasmalcinātu tableti iejauca ābolu biezenī vai izšķīdināja ūdenī, lai ievadītu caur kuņģa zondi, kam sekoja šķidrs ēdiens. Ņemot vērā paredzamo rivaroksabāna farmakokinētisko profilu, kas ir proporcionāli atkarīgs no devas, biopieejamības dati no šī pētījuma ir visticamāk attiecināmi uz mazākām rivaroksabana devām.
Izkliede Cilvēkiem saistīšanās ar plazmas proteīniem ir augsta un veido apmēram 92 % līdz 95 %, un piesaistīšanās galvenokārt notiek seruma albumīnam. Izkliedes tilpums ir vidēji liels, Vss ir apmēram 50 litri.
Biotransformācija un eliminācija Apmēram 2/3 no rivaroksabana devas sadalās metaboliskā ceļā, puse no šī daudzuma tiek eliminēta caur nierēm un puse ar fēcēm. Atlikusī 1/3 no devas tiek izdalīta tiešās nieru ekskrēcijas ceļā ar urīnu neizmainītas aktīvas vielas veidā, galvenokārt aktīvas renālas sekrēcijas ceļā. Rivaroksabans metabolizējas no CYP3A4, CYP2J2 un CYP-neatkarīgos ceļos. Morfolinona daļas oksidatīva degradācija un amīda saišu hidrolīze ir svarīgākie biotransformācijas posmi. Balstoties uz in vitro pētījumiem, noteikts, ka rivaroksabans ir substrāts transportētājproteīniem P-gp (P-glikoproteīns) un Bcrp (krūts vēža rezistences proteīns). Neizmainīts rivaroksabans ir vissvarīgākā sastāvdaļa cilvēka plazmā bez svarīgu vai aktīvu cirkulējošu metabolītu klātbūtnes. Tā kā rivaroksabana sistēmiskais klīrenss ir apmēram 10 l/h, to var pieskaitīt pie vielām ar zemu klīrensu. Pēc 1 mg devas ievadīšanas intravenozi eliminācijas pusperiods ir aptuveni 4,5 stundas. Pēc iekšķīgas lietošanas absorbcijas ātrums ierobežo elimināciju. Rivaroksabana plazmas terminālais eliminācijas pusperiods ir no 5 līdz 9 stundām jauniem cilvēkiem un terminālais eliminācijas pusperiods ir no 11 līdz 13 stundām gados vecākiem cilvēkiem.
22

Īpašas populācijas Dzimums Netika novērotas klīniski nozīmīgas farmakokinētikas un farmakodinamikas atšķirības starp vīriešiem un sievietēm.
Gados vecāki pacienti Gados vecākiem cilvēkiem tika novērota augstāka koncentrācija plazmā nekā jaunākiem pacientiem ar apmēram 1,5 reizes lielākām vidējām AUC vērtībām, kas galvenokārt ir saistīts ar samazinātu kopējo un renālo klīrensu. Nav nepieciešama devas piemērošana.
Dažāda ķermeņa masas kategorijas Ķermeņa masas svārstību kategorijām (< 50 kg vai > 120 kg) bija neliela ietekme uz rivaroksabana koncentrāciju plazmā (mazāk nekā 25 %). Devas piemērošana nav nepieciešama.
Etniskās atšķirības Netika novērotas klīniski nozīmīgas rivaroksabana farmakokinētikas un farmakodinamikas etniskās atšķirības starp baltās, afroamerikāņu, spāņu, japāņu vai ķīniešu rases pacientiem.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar cirozi un viegli izteiktiem aknu darbības traucējumiem(klasificēta kā Child Pugh A) tika novērotas niecīgas rivaroksabana farmakokinētikas izmaiņas (vidēji rivaroksabana AUC pieaugums 1,2 reizes), kas gandrīz neatšķīrās no atbilstošās veselu cilvēku kontroles grupas. Pacientiem ar cirozi un mēreni izteiktiem aknu darbības traucējumiem (klasificēta kā Child Pugh B) rivaroksabana vidējā AUC vērtība ievērojami pieauga 2,3 reizes, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Nesaistītā AUC palielinājās 2,6 reizes. Šiem pacientiem ir arī samazināta rivaroksabana eliminācija caur nierēm līdzīgi kā pacientiem ar mērenu nieru bojājumu. Informācijas par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav. Xa faktora aktivitātes inhibīcija pieauga 2,6 reizes pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem; PT pagarināšanās līdzīgi pieauga 2,1 reizi. Pacienti ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija jutīgāki pret rivaroksabanu, tā rezultātā PK/PD attiecība starp koncentrāciju un PT bija izteiktāka. Xarelto ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimību, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski izteiktu asiņošanas risku, tai skaitā pacientiem ar cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Tika novērota rivaroksabana ekspozīcijas pieauguma korelācija ar nieru funkcijas samazināšanos, noteiktu pēc kreatinīna klīrensa mērījumiem. Pacientiem ar vieglu (kreatinīna klīrenss 50 - 80 ml/min), mērenu (kreatinīna klīrenss 30 - 49 ml/min) un smagu (kreatinīna klīrenss 15 - 29 ml/min) nieru darbības traucējumiem, rivaroksabana koncentrācija plazmā (AUC) paaugstinājās attiecīgi 1,4, 1,5 un 1,6 reizes. Attiecīgais farmakodinamiskās iedarbības pieaugums bija vairāk izteikts. Cilvēkiem ar viegliem, mēreniem un smagiem nieru darbības traucējumiem kopējā Xa faktora aktivitātes inhibīcija pieauga atbilstoši 1,5, 1,9 un 2,0 reizes, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem; PT atbilstoši pieauga 1,3, 2,2 un 2,4 reizes. Nav pieejama informācija par pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 15 ml/min. Pateicoties stiprai saistīšanās spējai ar plazmas proteīniem, nav domājams, ka rivaroksabans varētu izdalīties dialīzes ceļā. Lietošana nav ieteicama pacientiem, kuru kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min. Xarelto piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 15 – 29 ml/min. (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Farmakokinētikas dati pacientiem Pacientiem, kuri rivaroksabanu lieto kardiovaskulāro notikumu profilaksei pēc AKS 2,5 mg divas reizes dienā, vidējā ģeometriskā koncentrācija (90 % no paredzētā intervāla) 2 – 4 stundas un apmēram 12 stundas pēc devas lietošanas (kas aptuveni atbilst maksimālajai un minimālajai koncentrācijai devas intervāla laikā) ir attiecīgi 47 (13 – 123) un 9,2 (4,4 – 18) μg/l.
23

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā (PK/PD) attiecība starp rivaroksabana koncentrāciju plazmā un vairākiem PD galauzstādījumiem (Xa faktora inhibīcija, PT, aPTT, Heptest) ir izvērtēta, lietojot dažādas devas (5 – 30 mg divas reizes dienā). Attiecība starp rivaroksabana koncentrāciju un Xa faktora aktivitāti ir vislabāk redzama, izmantojot Emax modeli. PT datus vislabāk raksturoja lineārās intercepcijas modelis. Slīpne būtiski atšķīrās atkarībā no PT reaģentiem. Izmantojot neoplastīna PT, pamats PT bija aptuveni 13 s un slīpne starp 3 līdz 4 s/(100 μg/l). PK/PD analīžu rezultāti II un III fāzē saskanēja ar rezultātiem veseliem subjektiem.
Pediatriskā populācija Drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadiem, nav pierādīta.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atsevišķu devu toksicitāti, fototoksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti un juvenīlu toksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Efekti, kurus novēroja atkārtotu devu toksicitātes pētījumos, galvenokārt bija saistīti ar pārāk lielu rivaroksabana farmakodinamisko aktivitāti. Pie klīniski nozīmīgiem iedarbības līmeņiem žurkām novēroja paaugstinātu IgG un IgA līmeni plazmā. Žurku tēviņiem vai mātītēm nenovēroja ietekmi uz fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrāda reproduktīvo toksicitāti, kas saistīta ar rivaroksabana farmakoloģiskās iedarbības veidu (piem., asiņošanas komplikācijas). Pie klīniski nozīmīgas koncentrācijas plazmā novēroja embrija-augļa toksicitāti (pēcimplantācijas zaudēšana, aizkavēta/progresējoša osifikācija, multipli gaiši aknu plankumi), bieži sastopamo malformāciju palielinātu biežumu un placentas izmaiņas. Prenatālajā un postnatālajā pētījumā, kurā tika izmantotas žurkas, tika novērota samazināta pēcnācēju dzīvotspēja, izmantojot devas, kas bija toksiskas mātītēm.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Mikrokristāliskā celuloze Kroskarmelozes nātrija sāls Laktozes monohidrāts Hipromeloze 2910 Nātrija laurilsulfāts Magnija stearāts
Apvalks Makrogols 3350 Hipromeloze 2910 Titāna dioksīds (E 171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
24

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs PP/alumīnija folijas blisteri kartona kastītēs ar 14, 20, 28, 30, 56, 60, 98, 168 vai 196 apvalkotām tabletēm vai perforēti dozējamu vienību blisteri kastītēs ar 10 x 1 vai 100 x 1 vai vairāku kastīšu iepakojumā ar 100 (10 kastītes ar 10 x 1) apvalkotām tabletēm. PVH/PVDH/alumīnija folijas blisteri kartona kastītēs ar 14 apvalkotām tabletēm. ABPE pudeles ar PP uzskrūvējumu vāciņu, kas satur 100 apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/472/025-035, EU/1/08/472/041, EU/1/08/472/046-047 9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2008. gada 30. septembris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 22. maijs
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
25

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Xarelto 10 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 10 mg rivaroksabana (rivaroxabanum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 26,51 mg laktozes (monohidrāta veidā), skatīt 4.4. apakšpunktu. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete)
Gaiši sarkanas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes (diametrs 6 mm, izliekuma rādiuss 9 mm) ar BAYER krustenisku iespiedumu vienā pusē un „10” un trīsstūri otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Venozās trombembolijas (VTE) profilakse pieaugušiem pacientiem, kuriem paredzēta plānota gūžas vai ceļa protezēšanas operācija.
Dziļo vēnu trombozes (DVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse pieaugušajiem (skatīt 4.4. apakšpunktā par hemodinamiski nestabiliem PE pacientiem).
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
VTE profilakse pieaugušiem pacientiem, kuriem tiek veikta plānveida gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija Ieteicamā deva ir 10 mg rivaroksabana, kas ir lietojams iekšķīgi vienu reizi dienā. Sākuma deva jālieto 6 līdz 10 stundas pēc operācijas, ja ir nodrošināta hemostāze.
Ārstēšanas ilgums ir atkarīgs no pacienta individuālā venozās trombembolijas riska, ko nosaka ortopēdiskās operācijas veids. • Pacientiem, kuriem veikta nozīmīga gūžas locītavas operācija, ieteicamais ārstēšanas ilgums ir
5 nedēļas. • Pacientiem, kuriem veikta nozīmīga ceļa locītavas operācija, ieteicamais ārstēšanas ilgums ir
2 nedēļas.
Ja deva ir izlaista, pacientam nekavējoties jālieto Xarelto un tad jāturpina to lietot reizi dienā, sākot ar nākamo dienu, kā iepriekš.
26

DVT ārstēšana, PE ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse Ieteicamā akūtas DVT vai PE sākotnējās terapijas deva ir 15 mg divas reizes dienā pirmās trīs nedēļas, pēc tam ilgstoši turpinot lietot 20 mg vienu reizi dienā recidivējošas DVT un PE ārstēšanai un profilaksei.

Pacientiem ar DVT vai PE, ko izraisa nozīmīgi pārejoši riska faktori (t.i., nesen veikta liela operācija vai trauma), jāapsver īslaicīga terapija (vismaz 3 mēneši). Pacientiem ar izprovocētu DVT vai PE, kas nav saistīti ar nozīmīgiem pārejošiem riska faktoriem, ar neizprovocētu DVT vai PE, vai ar recidivējošu DVT vai PE anamnēzē, jāapsver ilglaicīga terapija.

Ja ir nepieciešama paildzināta profilaktiska recidivējoša DVT un PE ārstēšana (pēc vismaz 6 mēnešus ilgas DVT vai PE terapijas pabeigšanas), ieteicamā deva ir 10 mg vienu reizi dienā. Pacientiem, kuriem DVT vai PE recidīva risks tiek uzskatīts par augstu, piemēram, tiem, kuriem ir komplicētas blakusslimības vai kuriem pēc ilgstošas profilakses, lietojot Xarelto 10 mg vienu reizi dienā, novēro DVT vai PE recidīvu, jāapsver Xarelto 20 mg lietošana vienu reizi dienā.

Terapijas ilgums un deva jāpiemēro individuāli, rūpīgi izvērtējot ārstēšanas ieguvumu pret asiņošanas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Recidivējošas DVT un PE ārstēšana un profilakse

Laika periods 1.-21. diena
22. diena un vēlāk

Recidivējošas DVT un PE profilakse

Pēc vismaz 6 mēnešu ilgas DVT vai PE terapijas pabeigšanas

Dozēšanas režīms 15 mg divas reizes dienā 20 mg vienu reizi dienā

Kopējā dienas deva 30 mg
20 mg

10 mg vienu reizi dienā 10 mg

vai

vai 20 mg

20 mg vienu reizi dienā

Lai atbalstītu devas pāreju no 15 mg uz 20 mg pēc 21. lietošanas dienas, DVT/PE ārstēšanai ir pieejams Xarelto terapijas uzsākšanas iepakojums 4 nedēļām.

Ja devas lietošana tiek aizmirsta ārstēšanas fāzē, kurā jālieto 15 mg divas reizes dienā (1. - 21. diena), pacientam Xarelto jālieto nekavējoties, lai nodrošinātu 30 mg Xarelto lietošanu dienā. Šajā gadījumā var lietot divas 15 mg tabletes vienlaicīgi. Nākamajā dienā pacientam jāturpina lietot parastā deva 15 mg divas reizes dienā atbilstoši tās dienas ieteikumiem.

Ja devas lietošana tiek aizmirsta ārstēšanas fāzē, kurā zāles jālieto vienu reizi dienā, pacientam Xarelto jālieto nekavējoties un nākamajā dienā jāturpina lietot parastā zāļu deva vienu reizi dienā atbilstoši ieteikumiem. Vienā dienā nedrīkst lietot dubultu devu, lai aizstātu aizmirsto devu.

K vitamīna antagonistu (KVA) nomainīšana ar Xarelto Pacientiem, kuri saņem DVT, PE terapiju un recidīvu profilaksi, KVA terapija jāpārtrauc un Xarelto terapija jāuzsāk, tiklīdz INR ir ≤ 2,5.

Pacientiem, nomainot KVA terapiju ar Xarelto, pēc Xarelto lietošanas INR (INR-International Normalised Ratio) vērtības būs kļūdaini paaugstinātas. INR nav piemērots Xarelto antikoagulācijas aktivitātes noteikšanai, un tāpēc to nevajadzētu izmantot (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Xarelto nomainīšana ar K vitamīna antagonistiem (KVA) Nomainot Xarelto terapiju ar KVA, pastāv nepietiekamas antikoagulācijas iespēja. Nomainot terapiju ar jebkādu alternatīvu antikoagulantu, jānodrošina nepārtraukta pietiekoša antikoagulācija. Jāņem vērā, ka Xarelto var veicināt INR paaugstināšanos. Pacientiem, kuriem Xarelto terapija tiek nomainīta ar KVA, KVA jālieto vienlaicīgi, līdz INR ir ≥ 2,0. Pirmajās divās terapijas nomainīšanas dienās jāizmanto standarta sākotnējā KVA deva, un pēc tam jāizmanto KVA deva atbilstoši INR analīzēm. Laika periodā, kad pacienti saņem gan Xarelto, gan KVA, INR nevajadzētu noteikt ātrāk nekā 24 stundas pēc iepriekšējās Xarelto devas, bet tas jānosaka pirms

27

nākamās Xarelto devas lietošanas. Tiklīdz Xarelto lietošana tiek pārtraukta, INR analīzi var droši veikt vismaz 24 stundas pēc pēdējās devas (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Parenterālo antikoagulantu nomainīšana ar Xarelto Pacientiem, kuri lieto parenterālu antikoagulantu, tā lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk Xarelto terapija 0 līdz 2 stundas pirms laika, kad būtu jāveic nākamā ieplānotā parenterālo zāļu (piemēram, zemas molekulārās masas heparīnu) ievadīšana vai nepārtraukti lietoto parenterālo zāļu (piemēram, intravenoza nefrakcionētā heparīna) lietošanas pārtraukšanas brīdī.
Xarelto nomainīšana ar parenterāliem antikoagulantiem Ievadiet pirmo parenterālā antikoagulanta devu laikā, kad būtu jālieto nākamā Xarelto deva.
Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi Ierobežotie klīniskie dati par pacientiem ar smagi izteiktiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15 - 29 ml/min) liecina, ka rivaroksabana koncentrācija plazmā ir ievērojami paaugstināta. Tādēļ Xarelto šiem pacientiem jālieto, ievērojot piesardzību. Nav ieteicama lietošana pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
- Profilaksei pieaugušiem pacientiem, kuriem tiek veikta plānveida gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija, kuriem ir viegli izteikti nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 50 - 80 ml/min) vai mēreni izteikti nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 30 - 49 ml/min) devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
- DVT ārstēšanai, PE ārstēšanai un recidivējošas DVT un PE profilaksei, pacientiem, kuriem ir viegli izteikti nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 50 - 80 ml/min) ieteicamās devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar vidēji izteiktiem (kreatinīna klīrenss 30 - 49 ml/min) vai smagiem (kreatinīna klīrenss 15 - 29 ml/min) nieru darbības traucējumiem: pirmās 3 nedēļas pacientiem jālieto 15 mg divas reizes dienā. Pēc tam, kad ieteicamā deva ir 20 mg vienu reizi dienā, jāapsver devas samazināšana no 20 mg uz 15 mg vienu reizi dienā, ja novērtētais asiņošanas risks pacientam pārsniedz recidivējošas DVT un PE risku. Ieteikums lietot 15 mg devu balstīts uz FK modelēšanu un nav pētīts šajā klīniskajā izpētē (skatīt 4.4., 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Ja ieteicamā deva ir 10 mg vienu reizi dienā, ieteicamās devas piemērošana nav nepieciešama.
Aknu darbības traucējumi Xarelto ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimību, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgu asiņošanas risku, tai skaitā pacientiem ar cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu)
Ķermeņa masa Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu)
Dzimums Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu)
Pediatriskā populācija Xarelto drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami, tāpēc Xarelto nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam.
28

Lietošanas veids Xarelto paredzēts iekšķīgai lietošanai. Tabletes var lietot kopā ar pārtiku vai tukšā dūšā (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri nespēj norīt veselas tabletes, Xarelto tableti tieši pirms lietošanas var sasmalcināt un sajaukt ar ūdeni vai ābolu biezeni, un tūlīt pēc tam lietot iekšķīgi. Sasmalcinātu Xarelto tableti var ievadīt arī caur kuņģa zondi, iepriekš pārliecinoties, ka zonde kuņģī novietota pareizi.Sasmalcinātā tablete jāievada caur kuņģa zondi kopā ar nelielu ūdens daudzumu, bet zonde pēc tam jāizskalo ar ūdeni (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Aktīva, klīniski nozīmīga asiņošana.
Brūce vai stāvoklis, ja tas uzskatāms par paaugstinātu masīvas asiņošanas risku. Tā var būt esoša vai nesen bijusi gastrointestināla čūla, ļaundabīgi jaunveidojumi ar paaugstinātu asiņošanas risku, nesena galvas vai muguras smadzeņu trauma, nesena smadzeņu, muguras smadzeņu vai acs ķirurģiska operācija, nesena intrakraniāla asiņošana, pierādīta vai iespējama barības vada vēnu varikoze, arteriovenozas malformācijas veidojumi, asinsvadu aneirismas vai smagas intraspinālas vai intracerebrālas asinsvadu anomālijas.
Vienlaicīga terapija ar kādu citu antikoagulantu, piemēram, nefrakcionētu heparīnu (NFH), mazas molekulmasas heparīniem (enoksaparīnu, dalteparīnu u.tml.), heparīna derivātiem (fondaparinuks u.tml.), iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem (varfarīnu, dabigatranu eteksilātu, apiksabanu u.tml.), izņemot īpašos gadījumos, kad tiek mainīta antikoagulantu terapija (skatīt 4.2. apakšpunktu) vai kad NFH tiek lietots devās, kas nepieciešamas centrālā venozā vai arteriālā katetra caurejamības nodrošināšanai (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Aknu slimība, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgu asiņošanas risku, tai skaitā pacienti ar cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Grūtniecība un barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ārstēšanas laikā ieteicama klīniska uzraudzība saskaņā ar antikoagulantu lietošanas praksi.
Asiņošanas risks Tāpat kā ar citiem antikoagulantiem, pacienti, kuri lieto Xarelto, rūpīgi jānovēro, lai konstatētu asiņošanas pazīmes. Ieteicams lietot īpaši uzmanīgi gadījumos, kad pastāv paaugstināts asiņošanas risks. Xarelto lietošana jāpārtrauc, ja sākas nopietna asiņošana.
Klīniskajos pētījumos gļotādas asiņošana (piemēram, deguna, smaganu, kuņģa-zarnu trakta, uroģenitālo, tai skaitā patoloģisku vaginālo vai pastiprinātu menstruālo asiņošanu) un anēmija biežāk tika novērota ilgstošas rivaroksabana terapijas laikā, salīdzinot ar KVA terapiju. Tādejādi tiek atzīts, ka papildus atbilstošai klīniskai novērošanai hemoglobīna/hematokrīta laboratorijas testi varētu palīdzēt atklāt slēptu asiņošanu un novērtēt atklātas asiņošanas klīnisko nozīmi.
Dažām pacientu apakšgrupām, kā tas sīkāk aprakstīts turpmāk, ir palielināts asiņošanas risks. Šie pacienti ir rūpīgi jānovēro, lai konstatētu asiņošanas un anēmijas pazīmes un simptomus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuri saņem Xarelto VTE profilaksei pēc plānveida gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācijas to var panākt, veicot pacientu regulāru fizikālo izmeklēšanu, kā arī rūpīgu operācijas brūču drenēšanās novērošanu un periodisku hemoglobīna līmeņa analīzi. Jebkādas neskaidras izcelsmes hemoglobīna līmeņa vai asinsspiediena pazemināšanās gadījumā nepieciešams noteikt asiņošanas vietu.
29

Lai gan rivaroksabana terapijas gadījumā nav nepieciešama regulāra iedarbības novērošana, izņēmuma gadījumos var būt noderīga rivaroksabana līmeņa mērīšana ar kalibrētu kvantitatīvu anti-Xa faktora testu, kad zināšanas par rivaroksabana iedarbību var palīdzēt klīnisku lēmumu pieņemšanā, piemēram, pārdozēšanas vai akūtas ķirurģiskas operācijas gadījumā (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) rivaroksabana koncentrācija plazmā var būt ievērojami paaugstināta (vidēji 1,6 reizes), kas var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku. Xarelto jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 15 – 29 ml/min. Zāļu lietošana nav ieteicama pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Xarelto jālieto piesardzīgi pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 - 49 ml/min), kuri vienlaicīgi saņem citas zāles, kas paaugstina rivaroksabana koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar citām zālēm Xarelto lietošana nav ieteicama pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem sistēmisku ārstēšanu ar azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem (tādiem, kā, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols un pozakonazols) vai HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonavīru). Šīs aktīvās vielas ir spēcīgi CYP3A4 un P-gp inhibitori un tāpēc var paaugstināt rivaroksabana koncentrāciju plazmā līdz klīniski nozīmīgam līmenim (vidēji 2,6 reizes), kas var radīt paaugstinātu asiņošanas risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nepieciešams ievērot piesardzību, ja pacienti vienlaicīgi tiek ārstēti ar zālēm, kas ietekmē hemostāzi, piemēram, nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NSPL), acetilsalicilskābe (ASS) un trombocītu agregācijas inhibitoriem vai selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) un serotonīna norepinefrīna atpakaļsaistes inhibitoriem (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Pacientiem, kuriem ir čūlu veidošanās risks kuņģa-zarnu traktā, jāapsver atbilstoša profilaktiska ārstēšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Citi asiņošanas riska faktori Tāpat kā citi antitrombotiski līdzekļi, rivaroksabans nav ieteicams pacientiem ar paaugstinātu asiņošanas risku, piemēram, tiem, kuriem ir: • iedzimti vai iegūti asinsreces traucējumi, • nekontrolēta, smaga arteriāla hipertensija, • cita kuņģa-zarnu trakta slimība bez aktīvas čūlas, kas potenciāli varētu izraisīt ar asiņošanu saistītas
komplikācijas (piemēram, iekaisīga zarnu slimība, ezofagīts, gastrīts un gastroezofageāla atviļņa slimība), • vaskulāra retinopātija, • bronhektāzes vai plaušu asiņošana anamnēzē.
Pacienti ar vārstuļu protēzēm Rivaroksabānu nedrīkst lietot trombu veidošanās profilaksei pacientiem, kuriem nesen veikta transkatetrāla aortas vārstuļa aizvietošanas (TAVR) operācija. Xarelto drošums un efektivitāte nav pētīta pacientiem ar sirds vārstuļu protēzēm, tāpēc nav datu, kas apstiprinātu, ka Xarelto nodrošina pietiekošu antikoagulāciju pacientiem šajā populācijā. Šiem pacientiem nav ieteicama ārstēšana ar Xarelto.
Pacienti ar antifosfolipīdu sindromu Tiešas darbības perorālie antikoagulanti (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), ieskaitot rivaroksabānu/apiksabānu/edoksabānu/dabigatrāna eteksilātu, nav ieteicami pacientiem, kuriem anamnēzē ir tromboze un kuriem ir diagnosticēts antifosfolipīdu sindroms. Īpaši pacientiem, kuri ir trīskārši pozitīvi (gan uz lupus antikoagulantiem, gan antikardiolipīna antivielām, gan arī uz anti-bēta-2-glikoproteīna I antivielām), ārstēšana ar DOAC var būt saistīta ar paaugstinātu recidivējošu trombozes gadījumu skaitu salīdzinājumā ar K vitamīna antagonistu terapiju.
30

Gūžas kaula lūzuma operācija Nav bijuši intervences klīniskie pētījumi par rivaroksabana drošumu un efektivitāti pacientiem, kuriem tiek veikta gūžas kaula lūzuma operācija.
Hemodinamiski nestabili PE pacienti vai pacienti, kuriem nepieciešama trombolīze vai plaušu embolektomija Xarelto nav ieteicams kā alternatīva nefrakcionētajam heparīnam pacientiem ar plaušu emboliju, kuri ir hemodinamiski nestabili vai kuriem nepieciešana trombolīze vai plaušu embolektomija, jo Xarelto drošums un efektivitāte šajās klīniskajās situācijās nav pētīta.
Spināla/epidurāla anestēzija vai punkcija Pacientiem, kuri saņem antitrombotiskus līdzekļus trombembolisku komplikāciju profilaksei un kuriem veikta neiroaksiāla anestēzija (spināla/epidurāla anestēzija) vai spināla/epidurāla punkcija, ir risks izveidoties epidurālai vai spinālai hematomai, kas varētu izraisīt ilglaicīgu vai paliekošu paralīzi. Risks var būt paaugstināts, ja pēc operācijas lieto iekšējos epidurālos katetrus vai vienlaicīgi lieto zāles, kas ietekmē hemostāzi. Risku var paaugstināt arī traumatiska vai atkārtota epidurāla vai spināla punkcija. Pacienti bieži jānovēro, vai nav manāmas neiroloģiska bojājuma pazīmes un simptomi (piemēram, kāju nejutīgums vai vājums, zarnu vai urīnpūšļa funkcijas traucējumi). Ja atklāts neiroloģisks bojājums, nepieciešams steidzami noteikt diagnozi un sākt ārstēšanu. Pirms neiroaksiālas iejaukšanās ārstam jāapsver iespējamo priekšrocību un riska attiecība pacientiem, kuri saņem vai saņems antikoagulantus trombotisku notikumu profilaksei. Lai samazinātu iespējamo asiņošanas risku pacientiem, kuri saņem rivaroksabanu un kuriem veikta neiroaksiāla anestēzija (epidurāla/spināla) vai spināla punkcija, jāņem vērā rivaroksabana farmakokinētiskie rādītāji. Epidurāla katetra ievietošanu vai izņemšanu vai lumbālu punkciju ir labāk veikt zema rivaroksabana antikoagulatīvā efekta laikā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pēc pēdējās rivaroksabana lietošanas reizes ir jāpaiet vismaz 18 stundām, lai izņemtu epidurālo katetru. Pēc katetra izņemšanas ir jāpaiet vismaz 6 stundām, lai varētu lietot nākošo rivaroksabana devu. Traumatiskas punkcijas gadījumā rivaroksabana lietošana jāatliek uz 24 stundām.
Devas ieteikumi pirms un pēc invazīvām procedūrām un ķirurģiskām manipulācijām (neattiecas uz plānotām gūžas vai ceļa protezēšanas operācijām) Ja nepieciešama invazīva procedūra vai ķirurģiska manipulācija, Xarelto 10 mg lietošana, ja iespējams, jāpārtrauc vismaz 24 stundas pirms manipulācijas un pamatojoties uz ārsta klīnisko slēdzienu. Ja procedūru nevar atlikt, jāizvērtē palielinātais asiņošanas risks salīdzinājumā ar manipulācijas neatliekamību. Xarelto lietošana jāatsāk pēc iespējas ātrāk pēc invazīvās procedūras vai ķirurģiskās manipulācijas, ar noteikumu, ka to ļauj klīniskā situācija un ir nodrošināta pietiekoša homeostāze, atbilstoši ārstējošā ārsta novērtējumam (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Palielinoties vecumam, var palielināties asiņošanas risks (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Dermatoloģiskas reakcijas Pēcreģistrācijas uzraudzības periodā saistībā ar rivaroksabana lietošanu tika ziņots par nopietnām ādas reakcijām, tai skaitā Stīvensa-Džonsona sindromu/toksisko epidermālo nekrolīzi un DRESS sindromu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Augstāks šo reakciju rašanās risks pacientiem ir terapijas kursa sākumā: reakcijas sākšanās lielākajā daļā gadījumu novērota pirmo ārstēšanas nedēļu laikā. Rivaroksabana lietošana jāpārtrauc, tiklīdz parādās pirmie nopietnie izsitumi uz ādas (piemēram, izsitumi kļūst lielāki, intensīvāki un/vai veidojās pūslīši), vai parādās kāda cita paaugstinātas jutības reakcija saistībā ar gļotādas bojājumu.
Informācija par palīgvielām Xarelto satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar kopējās laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
31

CYP3A4 un P-gp inhibitori Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar ketokonazolu (400 mg vienu reizi dienā) vai ritonavīru (600 mg divas reizes dienā) izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības pieaugumu par 2,6/2,5 reizēm un rivaroksabana vidējās Cmax pieaugumu par 1,7/1,6 reizēm ar ievērojamu farmakodinamiskās iedarbības pieaugumu, kas var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku. Šī iemesla dēļ Xarelto lietošana pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu sistēmisku ārstēšanu ar azolu grupas pretsēņu līdzekļiem, piemēram, ketakonozolu, itrakonazolu, vorikonazolu un posakonazolu vai HIV proteāzes inhibitoriem, nav ieteicama. Šo zāļu aktīvās vielas ir spēcīgi CYP3A4 un P-gp inhibitori (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Paredzams, ka aktīvās vielas, kas spēcīgi inhibē tikai vienu no rivaroksabana eliminācijas ceļiem - CYP3A4 vai P-gp, rivaroksabana koncentrāciju plazmā palielinās mazākā pakāpē. Piemēram, klaritromicīns (500 mg divas reizes dienā), kas tiek uzskatīts par spēcīgu CYP3A4 inhibitoru un mērenu P-gp inhibitoru, izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības pieaugumu 1,5 reizes un Cmax pieaugumu 1,4 reizes. Maz ticams, ka mijiedarbība ar klaritromicīnu ir klīniski nozīmīga lielākajai daļai pacientu, taču iespējams, ka tā varētu būt potenciāli nozīmīga augsta riska pacientiem. (Par pacientiem ar nieru darbības traucējumiem: skatīt 4.4. apakšpunktu).
Eritromicīns (500 mg trīs reizes dienā), kas mēreni inhibē CYP3A4 un P-gp, izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības un Cmax pieaugumu 1,3 reizes. Maz ticams, ka mijiedarbība ar eritromicīnu ir klīniski nozīmīga lielākajai daļai pacientu, taču iespējams, ka tā varētu būt potenciāli nozīmīga augsta riska pacientiem. Pacientiem ar viegli izteiktiem nieru darbības traucējumiem eritromicīna lietošana (500 mg trīs reizes dienā) izraisīja rivaroksobana vidējās AUC vērtības pieaugumu 1,8 reizes un Cmax pieaugumu 1,6 reizes, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Pacientiem ar mēreni izteiktiem nieru darbības traucējumiem eritromicīna lietošana izraisīja rivaroksobana vidējās AUC vērtības pieaugumu 2,0 reizes un Cmax pieaugumu 1,6 reizes, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Eritromicīna efekts ir papildus faktors nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Flukonazols (400 mg vienu reizi dienā), ko uzskata par vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, izraisa rivaroksabana vidējā AUC pieaugumu 1,4 reizes un vidējā Cmax pieaugumu 1,3 reizes. Maz ticams, ka mijiedarbība ar flukonazolu ir klīniski nozīmīga lielākajai daļai pacientu, taču iespējams, ka tā varētu būt potenciāli nozīmīga augsta riska pacientiem. (Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem: skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tā kā ir ierobežota klīnisko datu pieejamība, vajadzētu izvairīties no rivaroksabana vienlaicīgas lietošanas ar dronedaronu.
Antikoagulanti Pēc enoksaparīna (40 mg viena deva) un rivaroksabana (10 mg viena deva) vienlaicīgas lietošanas tika novērota papildu iedarbība uz Xa anti-faktora aktivitāti, neietekmējot recēšanas testus (PT, aPTT). Enoksaparīns neietekmēja rivaroksabana farmakokinētiskās īpašības. Sakarā ar paaugstinātu asiņošanas risku jāievēro piesardzība, ja pacienti vienlaicīgi saņem jebkurus cita veida antikoagulantus (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
NSPL/trombocītu agregācijas inhibitori Pēc rivaroksabana (15 mg) un 500 mg naproksēna vienlaicīgas lietošanas netika novērota klīniski nozīmīga asiņošanas laika pagarināšanās. Tomēr dažiem cilvēkiem farmakodinamiskā atbilde var būt vairāk izteikta. Pēc rivaroksabana un 500 mg acetilsalicilskābes vienlaicīgas lietošanas netika novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska vai farmakodinamiska mijiedarbība. Klopidogrels (300 mg sākuma deva un vēlāk 75 mg uzturošā deva) neuzrādīja farmakokinētisku mijiedarbību ar rivaroksabanu (15 mg), bet pacientu apakšgrupā tika novērota nozīmīga asiņošanas laika pagarināšanās, kas nekorelēja ar trombocītu agregāciju, P-selektīna vai GPIIb/IIIa receptoru līmeņiem. Nepieciešams ievērot piesardzību, ja pacienti vienlaicīgi lieto NSPL (ieskaitot acetilsalicilskābi) un trombocītu agregācijas inhibitorus, jo šīs zāles parasti paaugstina asiņošanas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
32

SSRI/SNRI Tāpat kā lietojot citus antikoagulantus, pastāv iespēja, ka pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto SSAI vai SNRIpar kuriem ir ziņota ietekme uz trombocītiem, ir palielināts asiņošanas risks. Lietojot vienlaicīgi rivaroksabana klīniskajā programmā, visās ārstēšanas grupās tika novērots lielāks smagu vai klīniski nozīmīgu smagu asiņošanas gadījumu skaits.
Varfarīns Nomainot pacientiem K vitamīna antagonista varfarīna (INR no 2,0 līdz 3,0) terapiju ar rivaroksabanu (20 mg) vai rivaroksabana (20 mg) terapiju ar varfarīnu (INR no 2,0 līdz 3,0), var novērot vairāk nekā summējošu protrombīna laika/INR (neoplastīns) vērtības pieaugumu (atsevišķiem pacientiem var novērot INR vērtības līdz 12), turpretim ietekme uz aPTT, Xa faktora aktivitātes inhibīciju un endogēno trombīna potenciālu ir summējoša. Ja terapijas nomainīšanas laikā vēlaties noteikt rivaroksabana farmakodinamisko iedarbību, var izmantot anti-Xa faktora aktivitāti, PiCT un Heptest, jo šos testus neietekmē varfarīna iedarbība. Ceturtajā dienā pēc pēdējās varfarīna devas visi testi (tai skaitā PT, aPTT, Xa faktora aktivitātes inhibīcija un ETP) atspoguļo tikai rivaroksabana iedarbību. Ja terapijas nomainīšanas laikā vēlaties noteikt varfarīna farmakodinamisko iedarbību, var izmantot INR noteikšanu rivaroksabana Cthrough laikā (24 stundas pēc iepriekšējās rivaroksabana lietošanas), jo šajā brīdī rivaroksabans minimāli ietekmē šo testu. Nav novērota farmakokinētiskā mijiedarbība starp varfarīnu un rivaroksabanu.
CYP3A4 inducētāji Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar spēcīgu CYP3A4 inducētāju rifampicīnu izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības samazināšanos par apmēram 50 % un vienlaicīgu farmakodinamiskās iedarbības samazināšanos. Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar citiem spēcīgiem CYP3A4 inducētājiem (piemēram, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls vai asinszāle (Hypericum perforatum)) var izraisīt rivaroksabana koncentrācijas samazināšanos plazmā. Tāpēcjāizvairās no spēcīgu CYP3A4 inducētāju vienlaicīgas lietošanas, ja vien pacientam netiek rūpīgi uzraudzītas pazīmes un simptomi, kas varētu norādīt uz trombozi.
Citas vienlaicīgi lietotas zāles Lietojot rivaroksabanu kopā ar midazolāmu (CYP3A4 substrāts), digoksīnu (P-gp substrāts), atorvastatīnu (CYP3A4 un P-gp substrāts) vai omeprazolu (protonu sūkņa inhibitors), netika novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska vai farmakodinamiska mijiedarbība. Rivaroksabans arī neinhibē un neinducē nozīmīgas CYP izoformas kā CYP3A4. Netika novērota klīniski nozīmīga mijiedarbība ar pārtiku (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Laboratorijas rādītāji Kā jau bija gaidāms, rivaroksabana darbība ietekmē recēšanas rādītājus (piemēram, PT, aPTT, HepTest) (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Xarelto drošums un efektivitāte grūtniecēm nav noteikta. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Xarelto ir kontrindicēts grūtniecības laikā, ņemot vērā iespējamo reproduktīvo toksicitāti, būtisku asiņošanas risku, kā arī pierādījumu, ka rivaroksabans šķērso placentu (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Sievietēm reproduktīvā vecumā rivaroksabana terapijas laikā jāizvairās no grūtniecības iestāšanās.
Barošana ar krūti Xarelto drošums un efektivitāte sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, nav noteikta. Dati no pētījumiem ar dzīvniekiem uzrāda, ka rivaroksabans izdalās pienā. Tāpēc Xarelto ir kontrindicēts barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Jāpieņem lēmums pārtraukt barot bērnu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas.
33

Fertilitāte Cilvēkiem nav veikti specifiski pētījumi ar rivaroksabanu, lai izvērtētu ietekmi uz fertilitāti. Pētījumā žurku tēviņiem un mātītēm netika novērota nekāda ietekme (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Xarelto maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Bieži ziņots par nevēlamām blakusparādībām – ģīboni (biežums: retāk) un reiboni (biežums: bieži) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti, kuriem novērotas šīs nelabvēlīgās blakusparādības, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums Rivaroksabana drošums tika izvērtēts trīspadsmit III fāzes pētījumos, kuros piedalījās 53 103 pacienti, kas lietoja rivaroksabanu (skatīt 1. tabulu).

1. tabula: III fāzes pētījumos pētīto pacientu skaits, kopējā dienas deva un maksimālais ārstēšanas

ilgums

Indikācija

Pacientu Kopējā dienas deva Maksimālais

skaits*

ārstēšanas ilgums

Venozas trombembolijas (VTE)

6 097

10 mg

39 dienas

profilakse pieaugušiem pacientiem,

kuriem tiek veikta plānveida gūžas vai

ceļa locītavas endoprotezēšanas

operācija

VTE profilakse medikamentozi

3 997

10 mg

39 dienas

ārstētiem pacientiem

DVT, PE ārstēšana un recidīvu

6 790

1. – 21. diena: 30 mg 21 mēnesis

profilakse

22. diena un turpmāk:

20 mg

Pēc vismaz

6 mēnešiem: 10 mg

vai 20 mg

Insulta un sistēmiskas embolijas

7 750

20 mg

41 mēnesis

profilakse pacientiem ar nevalvulāru

atriālu fibrilāciju

Aterotrombotisko notikumu profilakse 10 225

5 mg vai 10 mg

31 mēnesis

pacientiem pēc akūta koronāra sindroma

attiecīgi, kopā ar ASS

(AKS)

vai ASS plus

klopidogrela vai

tiklopidīna terapijai

Aterotrombotisko notikumu profilakse 18 244

5 mg kopā arASS vai 47 mēneši

pacientiem ar KAS/PAS

tikai 10 mg

*Pacienti, kuri saņēma vismaz vienu rivaroksabana devu

Visbiežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība saistībā ar rivaroksabana lietošanu bija asiņošana (2. tabula) (skatīt arī 4.4. apakšpunktu un „Noteiktu blakusparādību apraksts” tālāk). Biežākie ziņotie asiņošanas veidi bija deguna asiņošana (4,5 %) un kuņģa-zarnu trakta asiņošana (3,8 %).

34

2. tabula: asiņošanas* un anēmijas gadījumi pacientiem, kuri lietoja rivaroksabanu III fāzes

pētījumos, kuri šobrīd ir pabeigti

Indikācija

Jebkāda veida Anēmija

asiņošana

VTE profilakse pieaugušiem
pacientiem, kuriem tiek veikta plānveida gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija

6,8 % pacientu

5,9 % pacientu

Venozās trombembolijas profilakse medikamentozi ārstētiem pacientiem

12,6 % pacientu 2,1 % pacientu

DVT, PE ārstēšana un recidīvu profilakse

23 % pacientu

1,6 % pacientu

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju

28 gadījumi uz 100 pacientgadie m

2,5 gadījumi uz 100 pacientgadiem

Aterotrombotisko notikumu profilakse pacientiem pēc AKS

22 gadījumi uz 100 pacientgadie m

1,4 gadījumi uz 100 pacientgadiem

Aterotrombotisko notikumu profilakse pacientiem ar KAS/PAS

6,7 gadījumi uz 100 pacientgadie m

0,15 gadījumi uz100 pacientgadiem* *

* Visiem rivaroksabana pētījumiem apkopoti, ziņoti un izskatīti dati par visiem asiņošanas gadījumiem. ** Pētījumā COMPASS bija zema anēmijas sastopamība, jo nevēlamo blakusparādību informācijas apkopošanai izmantota selektīva pieeja.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Xarelto lietošanas laikā ziņoto nelabvēlīgo reakciju sastopamības biežums ir apkopots 3. tabulā atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai (MedDRA) un sastopamības biežumam.

Sastopamības biežumi ir definēti kā ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi: (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

35

3. tabula: visas nelabvēlīgās blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem III fāzes pētījumos vai

pēcreģistrācijas laikā*

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Anēmija (tai skaitā Trombocitoze (tai

attiecīgi laboratorijas

skaitā paaugstināts trombocītu skaits)A,

rādītāji)

trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Alerģiska reakcija,

Anafilaktiskas reakcijas,

alerģisks dermatīts,

tai skaitā anafilaktiskais

angioedēma un

šoks

alerģiska tūska

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis,

Cerebrāls un

galvassāpes

intrakraniāls

asinsizplūdums,

ģībonis

Acu bojājumi

Asinsizplūdums acī

(tai skaitā

asinsizplūdums

konjunktīvā)

Sirds funkcijas traucējumi

Tahikardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija,

hematoma

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Deguna asiņošana,

asins atklepošana

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Smaganu

Sausums mutē

asiņošana, kuņģa-

zarnu trakta

asiņošana (tai

skaitā asiņošana no

taisnās zarnas),

sāpes kuņģa-zarnu

traktā un sāpes

vēderā, dispepsija,

slikta dūša, aizcietējumiA, caureja, vemšanaA

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

36

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

Paaugstināta

Aknu darbības

Dzelte, paaugstināta

transamināžu

traucējumi,

konjugētā bilirubīna

koncentrācija

paaugstināta

koncentrācija (ar vai bez

bilirubīna

vienlaicīgas AlAT

koncentrācija,

koncentrācijas

paaugstināta

paaugstināšanās),

sārmainās

holestāze, hepatīts (tai

fosfatāzes

skaitā hepatocelulārs

koncentrācija

bojājums)

asinīsA,

paaugstināta GGT

koncentrācijaA

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze (tai skaitā Nātrene

retāki

ģeneralizētas

niezes gadījumi),

izsitumi,

ekhimozes,

asinsizplūdums

ādā un zemādā

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Sāpes ekstremitātēA Hemartroze

Asinsizplūdums muskulī

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Asiņošana uroģenitālā sistēmā (tai skaitā hematūrija un menorāģijaB), nieru darbības traucējumi (tai skaitā palielināta kreatinīna koncentrācija asinīs, palielināta urīnvielas koncentrācija asinīs) Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
DrudzisA, perifēra Slikta pašsajūta (tai Lokalizēta tūskaA tūska, vispārējs skaitā savārgums) spēka un enerģijas trūkums (tai skaitā vājums un astēnija)

Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiskā epidermālā nekrolīze, DRESS sindroms

Sekundārs ilgstošas saspiešanas (compartment) sindroms pēc asiņošanas
Sekundāra nieru mazspēja/akūta nieru mazspēja pēc asiņošanas, kas var izraisīt hipoperfūziju

37

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

Izmeklējumi

Paaugstināta LDH

koncentrācijaA,

paaugstināta lipāzes

koncentrācijaA,

paaugstināta

amilāzes

koncentrācijaA

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Asiņošana pēc

Vaskulārā

procedūras (tai

pseidoaneirismaC

skaitā pēcoperācijas

anēmija un

asiņošana no

brūces), sasitums,

izdalījumi no

brūcesA

A: VTE profilakses gadījumos pieaugušiem pacientiem, kuriem tiek veikta plānveida gūžas vai ceļa

locītavas endoprotezēšanas operācija

B: novērots ļoti bieži DVT, PE ārstēšanas vai recidīvu profilakses gadījumos sievietēm vecumā < 55 gadi

C: novērots retāk kardiovaskulāras nāves profilakses gadījumos un MI pacientiem pēc AKS (pēc perkutānas

intervences)

* Nevēlamo blakusparādību apkopošanai tika izmantota iepriekš noteikta selektīva pieeja. Tā kā nevēlamo

blakusparādību sastopamība nepalielinājās un netika konstatētas jaunas nevēlamās blakusparādības, biežuma

aprēķinā šajā tabulā netika iekļauti COMPASS pētījuma dati.

Atsevišķu blakusparādību apraksts Farmakoloģiskās iedarbības dēļ Xarelto lietošana var būt saistīta ar paaugstinātu jebkuru audu vai orgāna slēptas vai atklātas asiņošanas risku, kas var izraisīt posthemorāģisku anēmiju. Asiņošanas pazīmes, simptomi un smagums (arī letāls iznākums) var atšķirties atkarībā no asiņošanas vietas un asiņošanas un/vai anēmijas izteiktības (skatīt 4.9. apakšpunktu “Rīcība asiņošanas gadījumā”). Klīniskajos pētījumos asiņošana no gļotādām (t.i., deguna, smaganu asiņošana, kuņģa-zarnu trakta, uroģenitālās sistēmas asiņošana, tai skaitā patoloģiska vaginālā vai pastiprināta menstruālā asiņošana) un anēmija biežāk novērota ilgstošas rivaroksabana terapijas gadījumā salīdzinājumā ar KVA terapiju. Tādējādi papildus atbilstošai klīniskai uzraudzībai varētu būt lietderīgi pēc nepieciešamības veikt laboratorisku hemoglobīna/hematokrīta noteikšanu, lai atklātu slēptu asiņošanu un kvantificēt atklātas asiņošanas klīnisko nozīmi. Asiņošanas risks var būt palielināts noteiktām pacientu grupām, piemēram, pacientiem ar smagu nekontrolētu arteriālo hipertensiju un/vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem ārstēšanu, kas ietekmē hemostāzi (skatīt 4.4. apakšpunktu “Asiņošanas risks”). Var pastiprināties un/vai pagarināties menstruālā asiņošana. Par hemorāģiskām komplikācijām var liecināt vājums, bālums, reibonis, galvassāpes vai neizskaidrojama svīšana, elpas trūkums un neizskaidrojams šoks. Dažos gadījumos novēro anēmijas izraisītas kardiālas išēmijas simptomus, piemēram, sāpes krūtīs vai stenokardiju. Xarelto lietošanas laikā ziņots par labi zināmu smagas asiņošanas radītu komplikāciju, piemēram, ilgstošas saspiešanas sindroma (compartment syndrome) un nieru mazspējas attīstību hipoperfūzijas dēļ. Šī iemesla dēļ, novērtējot stāvokli jebkuram pacientam, kurš saņem antikoagulantus, jāapsver asiņošanas iespēja.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

38

4.9. Pārdozēšana
Ziņots par retiem pārdozēšanas gadījumiem bez asiņošanas vai citām nevēlamām blakusparādībām ar devām līdz 600 mg. Lietojot īpaši lielas terapeitiskas rivaroksabana devas – 50 mg vai lielākas devas, ierobežotās absorbcijas dēļ ir paredzams piesātinājuma efekts, kas novērš turpmāku vidējās plazmas iedarbības pieaugumu. Nav pieejams specifisks antidots, kas novērstu rivaroksabana farmakodinamisko iedarbību. Rivaroksabana pārdozēšanas gadījumā var apsvērt aktivētās ogles lietošanu, lai samazinātu absorbciju.
Rīcība asiņošanas gadījumā Ja pacientam, kurš lieto rivaroksabanu, attīstās asiņošana, nākamās rivaroksabana devas ievadīšana jāatliek vai ārstēšana jāpārtrauc atbilstoši nepieciešamībai. Rivaroksabana eliminācijas pusperiods ir aptuveni 5 līdz 13 stundas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Rīcībai jābūt individuālai atbilstoši asiņošanas smagumam un lokalizācijai. Pēc nepieciešamības var izmantot atbilstošu simptomātisku ārstēšanu, piemēram, mehānisku kompresiju (piemēram, smagas deguna asiņošanas gadījumā), ķirurģisku hemostāzi ar asiņošanu ierobežojošām procedūrām, šķidruma aizvietošanu un hemodinamikas uzturēšanu, asins produktu (eritrocītu masas vai svaigi saldētas plazmas atkarībā no pavadošās anēmijas vai koagulopātijas) vai trombocītu transfūziju. Ja asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar iepriekš minētajiem pasākumiem, jāapsver specifiska prokoagulācijas atcelšanas līdzekļa, piemēram, protrombīna kompleksa koncentrāta (PKK), aktivēta protrombīna kompleksa koncentrāta (APKK) vai rekombinantā faktora VIIa (r-FVIIa) lietošana. Tomēr līdz šim ir iegūta ļoti ierobežota pieredze šo zāļu lietošanā cilvēkiem, kuri saņem rivaroksabanu. Ieteikumi pamatojas arī uz ierobežotiem neklīniskajiem datiem. Jāapsver rekombinantā faktora VIIa atkārtota ordinēšana un jātitrē atkarībā no asiņošanas uzlabošanās. Atkarībā no eksperta vietējās pieejamības ievērojamas asiņošanas gadījumā jāapsver asinsreces speciālistu konsultācijas iespējamība (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Nav sagaidāms, ka protamīna sulfāts un K vitamīns varētu ietekmēt rivaroksabana antikoagulanta aktivitāti. Ir ierobežota pieredze par traneksamīnskābes lietošanu, un nav pieredzes par aminokapronskābes un aprotinīna lietošanu cilvēkiem, kuri saņem rivaroksabanu. Nav ne zinātniska pamatojuma, ne pieredzes, kas liecinātu par labu sistēmiskās hemostāzes izmantošanai ar desmopresīnu cilvēkiem, kuri saņem rivaroksabanu. Sakarā ar augstu saistīšanās spēju ar plazmas proteīniem rivaroksabanu nevar izdalīt no organisma ar dialīzes palīdzību.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: antitrombotiskie līdzekļi, tiešie Xa faktora inhibitori, ATĶ kods: B01AF01.
Darbības mehānisms Rivaroksabans ir augsti selektīvs, tiešais Xa faktora inhibitors ar perorālu biopieejamību. Xa faktora inhibīcija pārtrauc asins koagulācijas kaskādes iekšējo un ārējo ceļu, bloķējot gan trombīna veidošanos, gan trombu attīstību. Rivaroksabana trombīnu (aktivētais II faktors) inhibīcija un ietekme uz trombocītiem nav pierādīta.
Farmakodinamiskā iedarbība Cilvēkiem tika novērota no devas atkarīga Xa faktora aktivitātes inhibīcija. Rivaroksabana lietošana ietekmē protrombīna laiku (PT-prothrombin time) atkarībā no devas, saglabājot ciešu korelāciju ar koncentrāciju plazmā (r vērtība ir 0,98), ja pārbaudei ir izmantots Neoplastin. Citi reaģenti uzrādīs atšķirīgus rezultātus. PT jānosaka sekundēs, jo INR (Starptautiskais standartizētais koeficients) ir kalibrēts un apstiprināts tikai kumarīnu grupai un citiem antikoagulantiem nav izmantojams. Pacientiem pēc nozīmīgas ortopēdiskas operācijas PT 5/95 percentīlēs (Neoplastin) 2-4 stundas pēc tabletes lietošanas (t.i., maksimālā efekta laikā) svārstījās no 13 līdz 25 sek. (pirms operācijas rādītājs bija 12-15 sek.).
39

Klīniskās farmakoloģijas pētījumā par rivaroksabana farmakodinamikas atgriezeniskumu veseliem pieaugušajiem (n=22), tika novērtēti vienreizējas devas (50 SV/kg) divu dažādu PKK tipu efekti - 3 faktoru PKK (II, IX un X faktors) un 4 faktoru PKK (II, VII, IX un X faktors). Ar 3 faktoru PKK Neoplastin
vidējais PT tika samazināts par apmēram 1,0 sekundi 30 minūšu laikā, salīdzinot ar apmēram 3,5 sekunžu samazināšanos, ko novēroja ar 4 faktoru PKK. Savukārt 3 faktoru PKK bija izteiktāks un daudz ātrāks vispārējais efekts pret atgriezeniskām izmaiņām endogenā trombīna sintēzē, salīdzinot ar 4 faktoru PKK (skatīt 4.9. apakšpunktu). Aktivētais parciālais tromboplastīna laiks (aPTT-activated partial thromboplastin time) un HepTest ir rādītāji, kas ilglaicīgi atkarīgi no devas; tomēr nav ieteicams tos izmantot, lai novērtētu rivaroksabana farmakodinamisko iedarbību. Rivaroksabana ārstēšanas laikā nav nepieciešama klīniskā koagulācijas rādītāju novērošana. Tomēr klīnisku indikāciju gadījumā rivaroksabana koncentrāciju var noteikt, izmantojot kalibrētus kvantitatīvos anti-Xa faktora testus (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte un drošums VTE profilakse pieaugušiem pacientiem, kuriem tiek veikta plānveida gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija Rivaroksabana klīnisko pētījumu programma tika izveidota tā, lai demonstrētu rivaroksabana efektivitāti VTE profilaksē, t.i., proksimālas un distālas dziļo vēnu trombozes (DVT- deep vein thrombosis) un plaušu embolijas (PE) profilaksē pacientiem, kuriem veikta nozīmīga ortopēdiska apakšējo ekstremitāšu operācija. Vairāk nekā 9500 pacienti (7050 pēc totālas gūžas locītavas aizvietošanas operācijas un 2531 pacienti pēc totālas ceļa locītavas aizvietošanas operācijas) piedalījās kontrolētos, randomizētos, dubultaklos III fāzes klīniskajos pētījumos, RECORD pētījuma programmā. Rivaroksabana 10 mg lietošana reizi dienā (od), kas sākta ne agrāk kā 6 stundas pēc operācijas, tika salīdzināta ar enoksaparīna 40 mg lietošanu reizi dienā 12 stundas pēc operācijas. Visos trīs III fāzes pētījumos (skatīt 4. tabulu) rivaroksabans ievērojami samazināja kopējo VTE (jebkura venogrāfiski konstatēta vai simptomātiska DVT, neletāla PE un nāve) biežumu un nozīmīgu VTE (proksimāla DVT, nefatāla PE un VTE-saistīta nāve) biežumu, kas ir pirms tam noteiktie primārās un sekundārās efektivitātes beigu punkti. Visos trīs pētījumos simptomātiskas VTE (simptomātiska DVT, nefatāla PE, VTE-saistīta nāve) biežums bija zemāks pacientiem, kuri saņēma rivaroksabanu, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma enoksaparīnu. Galvenais drošuma mērķa kritērijs, nozīmīga asiņošana, bija salīdzināms rādītājs pacientiem, kuri saņēma 10 mg rivaroksabana, un tiem, kuri saņēma 40 mg enoksaparīna.

4. tabula: Efektivitātes un drošuma rezultāti pēc III fāzes klīniskajiem pētījumiem

RECORD 1

RECORD 2

RECORD 3

Pētījuma

4 541 pacienti pēc totālas gūžas locītavas 2 509 pacienti pēc totālas gūžas

2 531 pacienti pēc totālas ceļa locītavas

populācija

aizvietošanas operācijas

locītavas aizvietošanas operācijas

aizvietošanas operācijas

Ārstēšanas

Rivaroksabans Enoksaparīns p

Rivaroksabans Enoksaparīns p

Rivaroksabans Enoksaparīn p

devas un

10 mg od

40 mg od

10 mg od

40 mg od

10 mg od

s

lietošanas

35 ± 4 dienas 35 ± 4 dienas

35 ± 4 dienas 12 ± 2 dienas

12 ± 2 dienas 40 mg od

ilgums pēc

12 ± 2 dienas

operācijas

Kopējais

18 (1,1 %)

58 (3,7 %) <0,001 17 (2,0 %)

81 (9,3 %) <0,001 79 (9,6 %) 166 (18,9 %)

<0,001

VTE skaits

Nozīmīga

4 (0,2 %)

33 (2,0 %) <0,001 6 (0,6 %)

49 (5,1 %) <0,001 9 (1,0 %) 24 (2,6 %)

0,01

VTE

Simptomātisk 6 (0,4 %)

11 (0,7 %)

3 (0,4 %)

15 (1,7 %)

8 (1,0 %) 24 (2,7 %)

a VTE

Nozīmīgas

6 (0,3 %)

2 (0,1 %)

1 (0,1 %)

1 (0,1 %)

7 (0,6 %) 6 (0,5 %)

asiņošanas

III fāzes pētījumu kopējo rezultātu analīze apstiprina datus, kas iegūti individuālos pētījumos par kopējās VTE, nozīmīgas VTE un simptomātiskas VTE biežumu, lietojot 10 mg rivaroksabana reizi dienā un salīdzinot ar enoksaparīnu 40 mg reizi dienā.

40

Papildus III fāzes RECORD pētījuma programmai 17 413 pacientiem, kuriem tika veikta plaša ortopēdiska gūžas vai ceļa operācija, tika veikts pēcreģistrācijas, neintervences, atklāta tipa kohortas pētījums (XAMOS), kurā salīdzināja rivaroksabanu ar citiem farmakoloģiskajiem tromboprofilakses līdzekļiem (standarta aprūpi) reālā dzīves situācijā. Simptomātisku VTE novēroja 57 (0,6 %) pacientiem rivaroksabana grupā (n=8778) un 88 (1,0 %) pacientiem standarta aprūpes grupā (n=8635, riska attiecība 0,63; TI 95 %, 0,43 – 0,91); droša populācija). Spēcīgu asiņošanu novēroja 35 (0,4 %) un 29 (0,3 %) pacientiem attiecīgi rivaroksabana un standarta aprūpes grupā (riska attiecība 1,10; TI 95 %, 0,67-1,80). Tādējādi rezultāti bija atbilstoši pivotālos, randomizētos pētījumos iegūtiem rezultātiem.
DVT, PE ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse Xarelto klīnisko pētījumu programma tika veidota tā, lai demonstrētu Xarelto efektivitāti sākotnējas un ilgstošas akūtas DVT un PE ārstēšanā un recidīvu profilaksē. Četros randomizētos, kontrolētos III fāzes klīniskajos pētījumos (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension un Einstein Choice) tika iekļauti vairāk nekā 12 800 pacienti un papildus tika veikta Einstein DVT un Einstein PE pētījumu iepriekš definēta apkopotā analīze. Kopējais kombinētās terapijas ilgums visos pētījumos bija līdz 21 mēnesim.
Einstein DVT pētījumā 3 449 pacientiem ar akūtu DVT tika pētīta DVT ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse (pacienti, kuriem novēroja simptomātisku PE, tika izslēgti no šī pētījuma). Ārstēšanas ilgums bija 3, 6 vai 12 mēneši atkarībā no pētnieka klīniskā slēdziena. Akūtas DVT sākotnējā 3 nedēļu ārstēšanā lietoja 15 mg rivaroksabana divas reizes dienā. Pēc tam lietoja 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā.
Einstein PE pētījumā tika pētīti 4 832 pacienti ar akūtu PE, kuri saņema PE terapiju un recidivējošas DVT un PE profilaksi. Terapijas ilgums bija 3, 6 vai 12 mēneši atkarībā no pētnieka klīniskā atzinuma. Akūtas PE sākotnējai terapijai trīs nedēļas tika lietots 15 mg rivaroksabana 2 reizes dienā. Tam sekoja 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā.
Gan Einstein DVT, gan Einstein PE pētījumā salīdzinošās terapijas shēma sastāvēja no enoksaparīna, ko lietoja vismaz 5 dienas, un K vitamīna antagonista kombinācijas, ko lietoja, līdz PT/INR rādītāji sasniedza terapeitisko diapazonu (≥ 2,0). Ārstēšanu turpināja ar K vitamīna antagonista devu, kas pielāgoja, lai uzturētu PT/INR vērtības terapeitiskajā diapazonā no 2,0 līdz 3,0.
Einstein Extension pētījumā 1 197 pacientiem ar DVT vai PE tika pētīta recidivējošas DVT un PE profilakse. Ārstēšanas ilgums bija priekš un papildus 6 vai 12 mēnešiem pacientiem, kas bija beiguši 6 līdz 12 venozās trombembolijas terapijas mēnešus atkarībā no pētnieka klīniskā slēdziena. Xarelto 20 mg vienu reizi dienā salīdzināja ar placebo.
Einstein DVT, PE un Extension pētījumos izmantoja vienādus iepriekš definētus primāros un sekundāros efektivitātes iznākumus. Primārais efektivitātes iznākums bija simptomātiska recidivējoša VTE, kas definēta kā recidivējošas DVT vai letālas vai ne-letālas PE saliktais kritērijs. Sekundārais efektivitātes iznākums bija definēts kā recidivējošas DVT, ne-letālas PE un jebkādas etioloģijas mirstības saliktais kritērijs.
Einstein Choice tika pētīti 3 396 pacienti ar apstiprinātu simptomātisku DVT un/vai PE, kuri bija pabeiguši 6-12 mēnešu ilgu antikoagulantu terapiju, lai novērstu letālu PE vai ne-letālu simptomātisku recidivējošu DVT vai PE. No pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem bija nepieciešama ilgstoša antikoagulantu lietošana terapeitiskās devās. Ārstēšanas ilgums bija maksimāli 12 mēneši, atkarībā no individuālā randomizācijas datuma (mediāna: 351 diena). Xarelto 20 mg vienu reizi dienā un Xarelto 10 mg vienu reizi dienā salīdzināja ar 100 mg acetilsalicilskābes vienu reizi dienā.
Primārais efektivitātes iznākums bija simptomātiska recidivējoša VTE, kas definēta kā recidivējošas DVT vai letālas vai ne-letālas PE saliktais kritērijs.
Einstein DVT pētījumā (skatīt 5. tabulu) rivaroksabans demonstrēja līdzvērtīgu efektivitāti enoksaparīnam/VKA attiecībā uz primāro efektivitātes iznākumu (p < 0,0001 (līdzvērtīguma tests); riska attiecība: 0,680 (0,443-1,042), p = 0,076 (pārākuma tests)). Iepriekš definētais tīrais klīniskais ieguvums
41

(primārās efektivitātes iznākums plus masīvas asiņošanas notikumi) bija augstāks rivaroksabana grupā, riska attiecība 0,67 ((95 % TI: 0,47-0,95, nominālā p vērtība p = 0,027). INR lielums bija terapeitiskā diapazona robežās ar vidēji 60,3% laika vidējam 189 dienu terapijas ilgumam un 55,4 %, 60,1 % un 62,8 % laika attiecīgi grupās ar paredzēto terapijas ilgumu 3, 6 un 12 mēneši. Enoksaparīna/KVA grupā nebija acīmredzama saistība starp vidējo centrālo TTR līmeni (ar Time in Target INR diapazonu 2,0-3,0) vienādi lielās tercīlēs un recidivējošas VTE biežumu (p=0,932). Augstākajā tercīlē, salīdzinot ar centru, riska attiecība rivaroksabanam pret varfarīnu bija 0,69 (PI 95 %: 0,35-1,35).

Primārā drošuma iznākuma (masīvas vai klīniski būtiskas ne-masīvas asiņošanas notikumi), kā arī sekundārā drošuma iznākuma (masīvas asiņošanas notikumi) sastopamības biežums abās ārstēšanas grupās bija līdzīgs.

5. tabula: Efektivitātes un drošuma rezultāti III fāzes pētījumā Einstein DVT

Pētījuma populācija Ārstēšanas deva un ilgums

3 449 pacienti ar simptomātisku akūtu dziļo vēnu trombozi

Xareltoa)

Enoksaparīns/VKAb)

3, 6 vai 12 mēneši

3, 6 vai 12 mēneši

N = 1 731

N = 1 718

Simptomātiska recidivējoša VTE*

36

51

(2,1 %)

(3,0 %)

Simptomātiska recidivējoša PE

20

18

(1,2 %)

(1,0 %)

Simptomātiska recidivējoša DVT 14

28

(0,8 %)

(1,6 %)

Simptomātiska PE un DVT

1

0

(0,1 %)

Letāla PE/nāve, kuras gadījumā

4

6

nevar izslēgt PE

(0,2 %)

(0,3 %)

Masīva vai klīniski būtiska ne-masīva 139

138

asiņošana

(8,1 %)

(8,1 %)

Masīvas asiņošanas notikumi

14

20

(0,8 %)

(1,2 %)

a) Rivaroksabans 15 mg divas reizes dienā 3 nedēļas, pēc tam 20 mg vienu reizi dienā b) Enoksaparīns vismaz 5 dienas, pēc tam VKA * p < 0,0001 (līdzvērtīgums pret iepriekšnoteiktu riska attiecību 2,0); riska attiecība: 0,680
(0,443-1,042), p = 0,076 (pārākums)

Einstein PE pētījumā (skatīt 6. tabulu) rivaroksabans demonstrēja līdzvērtīgu efektivitāti enoksaparīnam/VKA attiecībā uz primāro efektivitātes iznākumu (p = 0,0026 (līdzvērtīguma tests); riska attiecība: 1,123 (0,749-1,684)). Iepriekš definētais tīrais klīniskais ieguvums (primārās efektivitātes iznākums plus masīvas asiņošanas notikumi) tika ziņots ar riska attiecību 0,849 ((95% TI: 0,633-1,139), nominālā p vērtība p = 0,275). INR lielums bija terapeitiskā diapazona robežās ar vidēji 63% laika vidējam 215 dienu terapijas ilgumam un 57 %, 62 % un 65 % laika attiecīgi grupās ar paredzēto terapijas ilgumu 3, 6 un 12 mēneši. Enoksaparīna/KVA grupā nebija acīmredzama saistība starp vidējo centrālo TTR līmeni (ar Time in Target INR diapazonu 2,0-3,0) vienādi lielās tercīlēs un recidivējošas VTE biežumu (p=0,082). Augstākajā tercīlē, salīdzinot ar centru, riska attiecība rivaroksabanam pret varfarīnu bija 0,642 (PI 95 %: 0,277-1,484).
Primārā drošuma iznākuma (masīvas vai klīniski būtiskas ne-masīvas asiņošanas notikumi) sastopamības biežums bija nedaudz zemāks rivaroksabana terapijas grupā (10,3 % (249/2412)) nekā enoksaparīna/VKA terapijas grupā (11,4 % (274/2405)). Sekundārā drošuma iznākuma (masīvas asiņošanas notikumi) sastopamības biežums bija zemāks rivaroksabana grupā (1,1 % (26/2412)) nekā enoksaparīna/VKA grupā (2,2 % (52/2405)) ar riska attiecību 0,493 (PI 95 %: 0,308-0,789).

42

6. tabula: Efektivitātes un drošuma rezultāti III fāzes pētījumā Einstein PE

Pētījuma populācija

4 832 pacienti ar simptomātisku akūtu PE

Ārstēšanas deva un ilgums

Xareltoa)

Enoksaparīns/VKAb)

3, 6 vai 12 mēneši

3, 6 vai 12 mēneši

N = 2 419

N = 2 413

Simptomātiska recidivējoša VTE*

50

44

(2,1 %)

(1,8 %)

Simptomātiska recidivējoša PE

23

20

(1,0 %)

(0,8 %)

Simptomātiska recidivējoša DVT 18

17

(0,7 %)

(0,7 %)

Simptomātiska PE un DVT

0

2

(<0,1 %)

Letāla PE/nāve, kuras gadījumā

11

7

nevar izslēgt PE

(0,5 %)

(0,3 %)

Masīva vai klīniski būtiska ne-masīva 249

274

asiņošana

(10,3 %)

(11,4 %)

Masīvas asiņošanas notikumi

26

52

(1,1 %)

(2,2 %)

a) Rivaroksabans 15 mg divas reizes dienā 3 nedēļas, pēc tam 20 mg vienu reizi dienā b) Enoksaparīns vismaz 5 dienas, pēc tam VKA * p < 0,0026 (līdzvērtīgums pret iepriekšnoteiktu riska attiecību 2,0); riska attiecība: 1,123 (0,749-1,684)

Tika veikta Einstein DVT un PE pētījumu iznākumu iepriekš definēta apkopotā analīze (skatīt 7.tabulā).

7. tabula: Efektivitātes un drošuma rezultāti III fāzes pētījumu Einstein DTV un Einstein PE

apkopotā analīze

Pētījuma populācija Ārstēšanas deva un ilgums

8 281 pacienti ar simptomātisku akūtu DVT un PE

Xareltoa)

Enoksaparīns/VKAb)

3, 6 vai 12 mēneši

3, 6 vai 12 mēneši

N = 4 150

N = 4 131

Simptomātiska recidivējoša VTE*

86

95

(2,1 %)

(2,3 %)

Simptomātiska recidivējoša PE

43

38

(1,0 %)

(0,9 %)

Simptomātiska recidivējoša DVT 32

45

(0,8 %)

(1,1 %)

Simptomātiska PE un DVT

1

2

(<0,1 %)

(<0,1 %)

Letāla PE/nāve, kuras gadījumā

15

13

nevar izslēgt PE

(0,4 %)

(0,3 %)

Masīva vai klīniski būtiska ne-masīva 388

412

asiņošana

(9,4 %)

(10.0 %)

Masīvas asiņošanas notikumi

40

72

(1,0 %)

(1,7 %)

a) Rivaroksabans 15 mg divas reizes dienā 3 nedēļas, pēc tam 20 mg vienu reizi dienā b) Enoksaparīns vismaz 5 dienas, pēc tam VKA * p < 0,0001 (līdzvērtīgums pret iepriekšnoteiktu riska attiecību 1,75); riska attiecība: 0,886 (0,661-1,186)

43

Iepriekš definētais tīrais klīniskais ieguvums (primārās efektivitātes iznākums plus masīvas asiņošanas notikumi) apkopotajā analīzē tika ziņots ar riska attiecību 0,771 ((95 % TI: 0,614-0,967), nominālā p vērtība p = 0,0244).

Einstein Extension pētījumā (skatīt 8. tabulu) rivaroksabans bija pārāks par placebo attiecībā uz primāro un sekundāro efektivitātes iznākumu. Primāro drošuma iznākumu (masīvas asiņošanas notikumi) nebūtiski skaitliski biežāk novēroja pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo. Sekundāro drošuma iznākumu (masīvas vai klīniski būtiskas ne-masīvas asiņošanas notikumi) biežāk novēroja pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo.

8. tabula: Efektivitātes un drošuma rezultāti III fāzes Einstein Extension pētījumā

Pētījuma populācija

1 197 pacienti turpināja recidivējošas venozas trombembolijas

ārstēšanu un profilaksi

Ārstēšanas deva un ilgums

Xareltoa)

Placebo

6 vai 12 mēneši

6 vai 12 mēneši

N = 602

N = 594

Simptomātiska recidivējoša VTE* 8

42

(1,3 %)

(7,1 %)

Simptomātiska recidivējoša PE 2

13

(0,3 %)

(2,2 %)

Simptomātiska recidivējoša

5

31

DVT

(0,8 %)

(5,2 %)

Letāla PE/nāve, kuras gadījumā 1

1

nevar izslēgt PE

(0,2 %)

(0,2 %)

Masīvas asiņošanas notikumi

4

0

(0,7 %)

(0,0 %)

Klīniski būtiska ne-masīva

32

7

asiņošana

(5,4 %)

(1,2 %)

a) Rivaroksabans 20 mg vienu reizi dienā * p < 0,0001 (pārākums), riska attiecība: 0,185 (0,087 - 0,393)

Einstein Choice pētījumā (skatīt 9. tabulu) Xarelto 20 mg un 10 mg bija pārāks par 100 mg acetilsalicilskābes attiecībā uz primāro efektivitātes iznākumu. Galvenais drošuma iznākums (masīvas asiņošanas notikumi) bija līdzīgs pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma Xarelto 20 mg un 10 mg vienu reizi dienā salīdzinājumā ar 100 mg acetilsalicilskābes.

9. tabula: Efektivitātes un drošuma rezultāti III fāzes pētījumā Einstein Choice

Pētījuma populācija

3 396 pacienti turpināja recidivējošas venozās trombembolijas profilaksi

Xarelto 20 mg vienu Xarelto 10 mg

ASA 100 mg vienu

Ārstēšanas deva

reizi dienā

vienu reizi dienā

reizi dienā

N=1 107

N=1 127

N=1 131

Ārstēšanas ilguma mediāna [starpkvartiļu diapazons]

349 [189-362] dienas

353 [190-362] dienas

350 [186-362] dienas

Simptomātiska recidivējoša 17

13

50

VTE

(1,5 %)*

(1,2 %)**

(4,4 %)

Simptomātiska

6

6

19

recidivējoša PE

(0,5 %)

(0,5 %)

(1,7 %)

Simptomātiska

9

8

30

recidivējoša DVT

(0,8 %)

(0,7 %)

(2,7 %)

44

Letāla PE/nāve, kuras gadījumā nevar izslēgt PE

2 (0,2 %)

0

2 (0,2 %)

Simptomātiska recidivējoša VTE, MI, insults, vai neCNS sistēmiska embolija

19 (1,7 %)

18 (1,6 %)

56 (5,0 %)

Masīvas asiņošanas

6

5

3

notikumi

(0,5 %)

(0,4 %)

(0,3 %)

Klīniski būtiska ne-masīva 30

22

20

asiņošana

(2,7 %)

(2,0 %)

(1,8 %)

Simptomātiska recidivējoša VTE vai masīva asiņošana (tīrais klīniskais ieguvums)

23 (2,1 %)+

17 (1,5 %)++

53 (4,7 %)

* p<0,001(pārākums) Xarelto 20 mg vienu reizi dienā vs ASA 100 mg vienu reizi dienā; riska

attiecība=0,34 (0,20–0,59)

** p<0,001 (pārākums) Xarelto 10 mg vienu reizi dienā vs ASA 100 mg vienu reizi dienā; riska

attiecība=0,26 (0,14–0,47) + Xarelto 20 mg vienu reizi dienā salīdzinājumā ar ASA 100 mg vienu reizi dienā; riska

attiecība=0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (nominālā) ++ Xarelto 10 mg vienu reizi dienā salīdzinājumā ar ASA 100 mg vienu reizi dienā; riska

attiecība=0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (nominālā)

Papildus III fāzes EINSTEIN programmai tika veikts prospektīvs, neinvazīvs, atklāts, kohorta pētījums (XALIA) ar rezultātu centrālu izvērtējumu, tai skaitā atkārtotu VTE, masīvu asiņošanu un nāvi. Pētījumā tika iesaistīti 5 142 pacienti ar akūtu DVT, lai izpētītu rivaroksabana ilgtermiņa drošumu, salīdzinot ar standarta antikoagulantu terapiju reālās dzīves apstākļos. Rivaroksabana grupā masīvas asiņošanas, atkārtotas VTE un dažādu iemeslu nāves gadījumu biežums bija attiecīgi 0,7 %, 1,4 % un 0,5 %. Bija atšķirīgi pacientu sākumstāvokļa rādītāji, tai skaitā vecums, vēža diagnoze un nieru darbības traucējumi. Lai noteiktu sākumstāvokļa atšķirības, tika izmantota rezultātu atbilstības tendences analīze, bet nenoskaidrotie dati tomēr varēja ietekmēt rezultātu. Pielāgotās riska attiecības masīvai asiņošanai, atkārtotai VTE un dažādu iemeslu nāves gadījumiem, salīdzinot rivaroksabana un standarta terapiju, bija attiecīgi 0,77 (95 % TI 0,40-1,50), 0,91 (95 % TI 0,54-1,54) un 0,51 (95 % TI 0,24-1,07). Šie novērojumi reālas dzīves apstākļos ir atbilstoši izstrādātajam drošuma profilam šajā indikācijā.
Pacienti ar augsta riska trīskārši pozitīvu antifosfolipīdu sindromu Pētnieka sponsorētā, randomizētā, atklātā daudzcentru pētījumā ar aklinātu apstiprināto mērķa kritēriju rivaroksabānu salīdzināja ar varfarīnu pacientiem, kuriem anamnēzē ir tromboze un kuriem ir diagnosticēts antifosfolipīdu sindroms, kā arī pastāv augsts trombembolisku notikumu risks (pozitīvs rezultāts visās trīs antifosfolipīdu analīzēs — gan uz lupus antikoagulantiem, gan antikardiolipīna antivielām, gan arī anti-bēta2-glikoproteīna I antivielām). Pētījumu priekšlaicīgi pārtrauca pēc 120 pacientu uzņemšanas sakarā ar pārmērīgi lielu notikumu skaitu rivaroksabāna grupā. Vidējais novērošanas ilgums bija 569 dienas. No visiem pacientiem 59 pacientus randomizēja grupā, kas saņēma 20 mg rivaroksabāna (15 mg pacientiem ar kreatinīna klīrensu (CrCl) <50 ml/min), bet 61 pacientu grupā, kas saņēma varfarīnu (INR 2,0-3,0). Trombembolijas gadījumi radās 12% pacientu, kuri randomizēti rivaroksabāna grupā (4 išēmiski insulta un 3 miokarda infarkta gadījumi). Pacientiem, kuri bija randomizēti varfarīna grupā, nenovēroja nekādus notikumus. Masīva asiņošana bija 4 pacientiem (7 %) rivaroksabāna grupā un 2 pacientiem (3 %) varfarīna grupā.
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Xarelto vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās trombembolijas epizožu ārstēšanai. Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Xarelto visās pediatriskās populācijas apakšgrupās trombembolijas epizožu profilaksei (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

45

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Absorbcija Rivaroksabans absorbējas ātri, un maksimālā koncentrācija (Cmax) ir 2 – 4 stundas pēc tabletes lietošanas. Rivaroksabana 2,5 mg un 10 mg tabletes perorālā absorbcija ir gandrīz pilnīga un perorālā biopieejamība ir augsta (80 % - 100 %) neatkarīgi no lietošanas tukšā dūšā/kopā ar pārtiku. 2,5 mg un 10 mg devas lietošana kopā ar pārtiku neietekmē rivaroksabana AUC vai Cmax,. Rivaroksabana 2,5 mg un 10 mg tabletes var lietot kopā ar pārtiku vai arī tukšā dūšā. Rivaroksabana farmakokinētiskā iedarbība ir aptuveni lineāra, lietojot līdz apmēram 15 mg dienā. Pie Augstāku rivaroksabana devu gadījumā novērojama ierobežota absorbcija ar samazinātu biopieejamību un absorbcijas ātrumu. Izteiktāk tas tiek novērots tukšā dūšā, nevis pēc ēšanas. Rivaroksabana farmakokinētikas variabilitāte ir mērena ar variabilitātes atšķirībām dažādiem cilvēkiem (CV %) no 30 % līdz 40 %, izņemot operācijas dienu, kā arī dienu pēc tās, kad ekspozīcijas variabilitāte ir augsta (70 %). Rivaroksabana uzsūkšanās ir atkarīga no zāļu uzsūkšanās vietas kuņģa- zarnu traktā. Lietojot rivaroksabanu granulās, kas uzsūcas tievās zarnas proksimālajā daļā, tika novērota AUC vērtības samazināšanās par 29 % un Cmax samazināšanās par 56 % salīdzinājumā ar tablešu lietošanu. Ja uzsūkšanās vieta ir tievās zarnas distālā daļa vai augšupejošā zarna, rivaroksabana ekspozīcija vēl vairāk samazinās. Šī iemesla dēļ jāizvairās no rivaroksabāna ievades distāli no kuņģa, jo tas var izraisīt samazinātu zāļu uzsūkšanos un arī samazinātu iedarbību. Zāļu biopieejamība (AUC un Cmax) bija līdzīga neatkarīgi no tā, vai 20 mg rivaroksabana tableti lietoja veselu vai arī sasmalcinātu tableti iejauca ābolu biezenī vai izšķīdināja ūdenī, lai ievadītu caur kuņģa zondi, kam sekoja šķidrs ēdiens. Ņemot vērā paredzamo rivaroksabāna farmakokinētisko profilu, kas ir proporcionāli atkarīgs no devas, biopieejamības dati no šī pētījuma ir visticamāk attiecināmi uz mazākām rivaroksabana devām.
Izkliede Cilvēkiem saistīšanās ar plazmas proteīniem ir augsta un veido apmēram 92 % līdz 95 %, un piesaistīšanās galvenokārt notiek seruma albumīnam. Izkliedes tilpums ir vidēji liels, Vss ir apmēram 50 litri.
Biotransformācija un eliminācija Apmēram 2/3 no rivaroksabana devas sadalās metaboliskā ceļā, puse no šī daudzuma tiek eliminēta caur nierēm un puse ar fēcēm. Atlikusī 1/3 no devas tiek izdalīta tiešās nieru ekskrēcijas ceļā ar urīnu neizmainītas aktīvas vielas veidā, galvenokārt aktīvas renālas sekrēcijas ceļā. Rivaroksabans metabolizējas no CYP3A4, CYP2J2 un CYP-neatkarīgos ceļos. Morfolinona daļas oksidatīva degradācija un amīda saišu hidrolīze ir svarīgākie biotransformācijas posmi. Balstoties uz in vitro pētījumiem, noteikts, ka rivaroksabans ir substrāts transportētājproteīniem P-gp (P-glikoproteīns) un Bcrp (krūts vēža rezistences proteīns). Neizmainīts rivaroksabans ir vissvarīgākā sastāvdaļa cilvēka plazmā bez svarīgu vai aktīvu cirkulējošu metabolītu klātbūtnes. Tā kā rivaroksabana sistēmiskais klīrenss ir apmēram 10 l/h, to var pieskaitīt pie vielām ar zemu klīrensu. Pēc 1 mg devas ievadīšanas intravenozi eliminācijas pusperiods ir aptuveni 4,5 stundas. Pēc iekšķīgas lietošanas absorbcijas ātrums ierobežo elimināciju. Rivaroksabana plazmas terminālais eliminācijas pusperiods ir no 5 līdz 9 stundām jauniem cilvēkiem un terminālais eliminācijas pusperiods ir no 11 līdz 13 stundām gados vecākiem cilvēkiem.
Īpašas populācijas Dzimums Netika novērotas klīniski nozīmīgas farmakokinētikas un farmakodinamikas atšķirības starp vīriešiem un sievietēm.
Gados vecāki pacienti Gados vecākiem cilvēkiem tika novērota augstāka koncentrācija plazmā nekā jaunākiem pacientiem ar apmēram 1,5 reizes lielākām vidējām AUC vērtībām, kas galvenokārt ir saistīts ar samazinātu kopējo un renālo klīrensu. Nav nepieciešama devas piemērošana.
Dažāda ķermeņa masas kategorijas Ķermeņa masas svārstību kategorijām (< 50 kg vai > 120 kg) bija neliela ietekme uz rivaroksabana koncentrāciju plazmā (mazāk nekā 25 %). Devas piemērošana nav nepieciešama.
46

Etniskās atšķirības Netika novērotas klīniski nozīmīgas rivaroksabana farmakokinētikas un farmakodinamikas etniskās atšķirības starp baltās, afroamerikāņu, spāņu, japāņu vai ķīniešu rases pacientiem.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar cirozi un viegli izteiktiem aknu darbības traucējumiem (klasificēta kā Child Pugh A) tika novērotas niecīgas rivaroksabana farmakokinētikas izmaiņas (vidēji rivaroksabana AUC pieaugums 1,2 reizes), kas gandrīz neatšķīrās no atbilstošās veselu cilvēku kontroles grupas. Pacientiem ar cirozi un mēreni izteiktiem aknu darbības traucējumiem (klasificēta kā Child Pugh B) rivaroksabana vidējā AUC vērtība ievērojami pieauga 2,3 reizes, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Nesaistītā AUC palielinājās 2,6 reizes. Šiem pacientiem ir arī samazināta rivaroksabana eliminācija caur nierēm līdzīgi kā pacientiem ar mērenu nieru bojājumu. Informācijas par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav. Xa faktora aktivitātes inhibīcija pieauga 2,6 reizes pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem; PT pagarināšanās līdzīgi pieauga 2,1 reizi. Pacienti ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija jutīgāki pret rivaroksabanu, tā rezultātā PK/PD attiecība starp koncentrāciju un PT bija izteiktāka. Xarelto ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimību, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski izteiktu asiņošanas risku, tai skaitā pacientiem ar cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Tika novērota rivaroksabana ekspozīcijas pieauguma korelācija ar nieru funkcijas samazināšanos, noteiktu pēc kreatinīna klīrensa mērījumiem. Pacientiem ar viegliem (kreatinīna klīrenss 50 - 80 ml/min), mēreniem (kreatinīna klīrenss 30 - 49 ml/min) un smagiem (kreatinīna klīrenss 15 - 29 ml/min) nieru darbības traucējumiem, rivaroksabana koncentrācija plazmā (AUC) paaugstinājās atbilstoši 1,4, 1,5 un 1,6 reizes. Attiecīgais farmakodinamiskās iedarbības pieaugums bija vairāk izteikts. Cilvēkiem ar viegliem, mēreniem un smagiem nieru darbības traucējumiem kopējā Xa faktora aktivitātes inhibīcija pieauga atbilstoši 1,5, 1,9 un 2,0 reizes, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem; PT atbilstoši pieauga 1,3, 2,2 un 2,4 reizes. Nav pieejama informācija par pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 15 ml/min. Pateicoties stiprai saistīšanās spējai ar plazmas proteīniem, nav domājams, ka rivaroksabans varētu izdalīties dialīzes ceļā. Lietošana nav ieteicama pacientiem, kuru kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min. Xarelto jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 15 – 29 ml/min (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Farmakokinētikas dati pacientiem Pacientiem, kuri rivaroksabanu lieto VTE profilaksei 10 mg vienu reizi dienā, vidējā ģeometriskā koncentrācija (90 % no paredzētā intervāla) 2 – 4 stundas un apmēram 24 stundas pēc devas lietošanas (kas aptuveni atbilst maksimālajai un minimālajai koncentrācijai devas intervāla laikā) ir attiecīgi 101 (7 – 273) un 14 (4 – 51) μg/l.
Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā (PK/PD) attiecība starp rivaroksabana koncentrāciju plazmā un vairākiem PD galauzstādījumiem (Xa faktora inhibīcija, PT, aPTT, Heptest) ir izvērtēta, lietojot dažādas devas (5 – 30 mg divas reizes dienā). Attiecība starp rivaroksabana koncentrāciju un Xa faktora aktivitāti ir vislabāk redzama, izmantojot Emax modeli. PT datus vislabāk raksturoja lineārās intercepcijas modelis. Slīpne būtiski atšķīrās atkarībā no PT reaģentiem. Izmantojot neoplastīna PT, pamata PT bija aptuveni 13 s un slīpne starp 3 līdz 4 s/(100 μg/l). PK/PD analīžu rezultāti II un III fāzē saskanēja ar rezultātiem veseliem subjektiem. Pacientiem bāzlīnijas Xa faktoru un PT ietekmēja operācija, tādējādi izraisot koncentrācijas atšķirību - PT slīpnē starp pacientiem operācijas nākamajā dienā un plato fāzi.
Pediatriskā populācija Drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadiem, nav pierādīta.
47

5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atsevišķu devu toksicitāti, fototoksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un juvenīlo toksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Efekti, kurus novēroja atkārtotu devu toksicitātes pētījumos, galvenokārt bija saistīti ar pārāk lielu rivaroksabana farmakodinamisko aktivitāti. Pie klīniski nozīmīgiem iedarbības līmeņiem žurkām novēroja paaugstinātu IgG un IgA līmeni plazmā. Žurku tēviņiem vai mātītēm nenovēroja ietekmi uz fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrāda toksicitāti, kas saistīta ar rivaroksabana farmakoloģiskās iedarbības veidu (piem., asiņošanas komplikācijas). Pie klīniski nozīmīgas koncentrācijas plazmā novēroja embrija-augļa toksicitāti (pēcimplantācijas zaudēšana, aizkavēta/progresējoša osifikācija, multipli gaiši aknu plankumi), bieži sastopamo malformāciju palielinātu biežumu un placentas izmaiņas. Prenatālajā un postnatālajā pētījumā, kurā tika izmantotas žurkas, tika novērota samazināta pēcnācēju dzīvotspēja, izmantojot devas, kas bija toksiskas mātītēm.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Mikrokristāliskā celuloze Kroskarmelozes nātrija sāls Laktozes monohidrāts Hipromeloze 2910 Nātrija laurilsulfāts Magnija stearāts
Apvalks Makrogols 3350 Hipromeloze 2910 Titāna dioksīds (E 171) Sarkanais dzelzs oksīds (E 172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
PP/alumīnija folijas blisteri kartona kastītēs ar 5, 10, 14, 28, 30 vai 98 apvalkotām tabletēm, vai perforēti dozējamu vienību blisteri kartona kastītēs ar 10 x 1, 100 x 1 vai vairāku kastīšu iepakojumā ar 100 (10 kastītes ar 10 x 1) apvalkotām tabletēm.
PVH/PVDH/alumīnija folijas blisteri kartona kastītēs ar 5, 10, vai 30 apvalkotām tabletēm, vai perforēti dozējamu vienību blisteri kartona kastītēs ar 10 x 1 vai 100 x 1 apvalkotām tabletēm. ABPE pudeles ar PP uzskrūvējamu vāciņu, kas satur 100 apvalkotās tabletes.
48

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/472/001-010, EU/1/08/472/022, EU/1/08/472/042-045. 9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2008. gada 30. septembris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 22. maijs 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
49

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Xarelto 15 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 15 mg rivaroksabana (rivaroxabanum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 24,13 mg laktozes (monohidrāta veidā), skatīt 4.4. apakšpunktu.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete)
Sarkanas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes (diametrs 6 mm, izliekuma rādiuss 9 mm) ar BAYER krustenisku iespiedumu vienā pusē un „15” un trīsstūri otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pieaugušiem pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju un vienu vai vairākiem riska faktoriem, piemēram, sastrēguma sirds mazspēju, hipertensiju, vecumu ≥ 75 gadi, cukura diabētu, insultu vai pārejošu išēmisku lēkmi anamnēzē.
Dziļo vēnu trombozes (DVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse pieaugušajiem (skatīt 4.4. apakšpunktā par hemodinamiski nestabiliem PE pacientiem).
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse Ieteicamā deva ir 20 mg vienu reizi dienā, kas ir arī ieteicamā maksimālā deva.
Xarelto terapija jāturpina ilgstoši, ar noteikumu, ka insulta un sistēmiskas embolijas profilakses ieguvums pārsniedz asiņošanas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu ).
Ja devas lietošana tiek aizmirsta, pacientam Xarelto jālieto nekavējoties un nākamajā dienā jāturpina zāļu lietošana vienu reizi dienā atbilstoši ieteikumiem. Vienā dienā nedrīkst lietot dubultu devu, lai aizstātu aizmirsto devu.
DVT ārstēšana, PE ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse Ieteicamā akūtas DVT vai PE sākotnējās terapijas deva ir 15 mg divas reizes dienā pirmās trīs nedēļas, pēc tam ilgstoši turpinot lietot 20 mg vienu reizi dienā recidivējošas DVT un PE ārstēšanai un profilaksei.
50

Pacientiem ar DVT vai PE, ko izraisa nozīmīgi pārejoši riska faktori (t.i., nesen veikta liela operācija vai trauma), jāapsver īslaicīga terapija (vismaz 3 mēneši). Pacientiem ar izprovocētu DVT vai PE, kas nav saistīti ar nozīmīgiem pārejošiem riska faktoriem, ar neizprovocētu DVT vai PE, vai ar recidivējošu DVT vai PE anamnēzē, jāapsver ilglaicīga terapija.

Ja ir nepieciešama paildzināta profilaktiska recidivējoša DVT un PE ārstēšana (pēc vismaz 6 mēnešus ilgas DVT vai PE terapijas pabeigšanas), ieteicamā deva ir 10 mg vienu reizi dienā. Pacientiem, kuriem DVT vai PE recidīva risks tiek uzskatīts par augstu, piemēram, tiem, kuriem ir komplicētas blakusslimības vai kuriem pēc ilgstošas profilakses, lietojot Xarelto 10 mg vienu reizi dienā, novēro DVT vai PE recidīvu, jāapsver Xarelto 20 mg lietošana vienu reizi dienā.

Terapijas ilgums un deva jāpiemēro individuāli, rūpīgi izvērtējot ārstēšanas ieguvumu pret asiņošanas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Recidivējošas DVT un PE ārstēšana un profilakse

Laika periods 1.-21. diena
22. diena un vēlāk

Recidivējošas DVT un PE profilakse

Pēc vismaz 6 mēnešu ilgas DVT vai PE terapijas pabeigšanas

Dozēšanas režīms 15 mg divas reizes dienā 20 mg vienu reizi dienā

Kopējā dienas deva 30 mg
20 mg

10 mg vienu reizi dienā 10 mg

vai

vai 20 mg

20 mg vienu reizi dienā

Lai atbalstītu devas pāreju no 15 mg uz 20 mg pēc 21. lietošanas dienas, DVT/PE ārstēšanai ir pieejams Xarelto terapijas uzsākšanas iepakojums 4 nedēļām.

Ja devas lietošana tiek aizmirsta ārstēšanas fāzē, kurā jālieto 15 mg divas reizes dienā (1. - 21. diena), pacientam Xarelto jālieto nekavējoties, lai nodrošinātu 30 mg Xarelto lietošanu dienā. Šajā gadījumā var lietot divas 15 mg tabletes vienlaicīgi. Nākamajā dienā pacientam jāturpina lietot parastā deva 15 mg divas reizes dienā atbilstoši tās dienas ieteikumiem.

Ja devas lietošana tiek aizmirsta ārstēšanas fāzē, kurā zāles jālieto vienu reizi dienā, pacientam Xarelto jālieto nekavējoties un nākamajā dienā jāturpina lietot parastā zāļu deva vienu reizi dienā atbilstoši ieteikumiem. Vienā dienā nedrīkst lietot dubultu devu, lai aizstātu aizmirsto devu.

K vitamīna antagonistu (KVA) nomainīšana ar Xarelto Pacientiem, kuri saņem insulta un sistēmiskas embolijas profilaksi, KVA terapija jāpārtrauc un Xarelto terapija jāuzsāk, kad INR (INR- International Normalised Ratio) ir ≤ 3,0. Pacientiem, kuri saņem DVT, PE terapiju un recidīvu profilaksi, KVA terapija jāpārtrauc un Xarelto terapija jāuzsāk, tiklīdz INR ir ≤ 2,5. Pacientiem nomainot KVA terapiju ar Xarelto, pēc Xarelto lietošanas INR vērtības būs kļūdaini augstas. INR nav piemērots Xarelto antikoagulanta aktivitātes noteikšanai un tādēļ to nevajadzētu izmantot (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Xarelto nomainīšana ar K vitamīna antagonistiem (KVA) Nomainot Xarelto terapiju ar KVA, pastāv neatbilstošas antikoagulācijas iespēja. Nomainot terapiju ar jebkādu alternatīvu antikoagulantu, jānodrošina nepārtraukta atbilstoša antikoagulācija. Jāņem vērā, ka Xarelto var palielināt INR. Ja pacientiem Xarelto terapija tiek nomainīta ar KVA, KVA jālieto vienlaicīgi, līdz INR ir ≥ 2,0. Terapijas nomainīšanas perioda pirmajās divās dienās jāizmanto standarta sākotnējā KVA deva, un pēc tam jāizmanto VKA deva atbilstoši INR analīzei. Laika periodā, kurā pacienti saņem gan Xarelto, gan KVA, INR nevajadzētu noteikt ātrāk nekā 24 stundas pēc iepriekšējās devas, bet tas jānosaka pirms nākamās Xarelto devas lietošanas. Tiklīdz Xarelto lietošana tiek pārtraukta, INR analīzi var droši veikt vismaz 24 stundas pēc pēdējās devas lietošanas (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

51

Parenterālo antikoagulantu nomainīšana ar Xarelto Pacientiem, kuri lieto parenterālu antikoagulantu, tā lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk Xarelto lietošana 0 līdz 2 stundas pirms laika, kad būtu jāveic nākamā ieplānotā parenterālo zāļu (piemēram, zemas molekulārās masas heparīnu) ievadīšana vai nepārtraukti lietoto parenterālo zāļu (piem., intravenoza nefrakcionēta heparīna) lietošanas pārtraukšanas brīdī.
Xarelto nomainīšana ar parenterāliem antikoagulantiem Ievadiet pirmo parenterālā antikoagulanta devu laikā, ka būtu jālieto nākamā Xarelto deva.
Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi Ierobežotie klīniskie dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15 - 29 ml/min) liecina, ka rivaroksabana koncentrācija plazmā ir ievērojami paaugstināta.Tādēļ Xarelto šiem pacientiem jālieto, ievērojot piesardzību. Nav ieteicama lietošana pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min (skatīt 4.4. un 5.2 apakšpunktu).
Pacientiem ar vidēji izteiktiem (kreatinīna klīrenss 30 - 49 ml/min) vai smagiem (kreatinīna klīrenss 15 - 29 ml/min) nieru darbības traucējumiem jāievēro šādas devu rekomendācijas:
- insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju ieteicamā deva ir 15 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu);
- DVT ārstēšanai, PE ārstēšanai un recidivējošas DVT un PE profilaksei: pirmās 3 nedēļas pacientiem jālieto 15 mg divas reizes dienā. Pēc tam, kad ieteicamā deva ir 20 mg vienu reizi dienā, jāapsver devas samazināšana no 20 mg uz 15 mg vienu reizi dienā, ja novērtētais asiņošanas risks pacientam pārsniedz recidivējošas DVT un PE risku. Ieteikums lietot 15 mg devu balstīts uz FK modelēšanu un nav pētīts šajā klīniskajā izpētē (skatīt 4.4., 5.1. un 5.2.apakšpunktu). Ja ieteicamā deva ir 10 mg vienu reizi dienā, ieteicamās devas piemērošana nav nepieciešama.
Pacientiem ar viegli izteiktiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50 - 80 ml/min) devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Xarelto ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimību, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgu asiņošanas risku, tai skaitā pacientiem ar cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu)
Ķermeņa masa Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2.apakšpunktu)
Dzimums Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2.apakšpunktu)
Pediatriskā populācija Xarelto drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami, tāpēc Xarelto nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam.
Pacienti, kuriem paredzēta kardioversija Pacientiem, kuriem nepieciešama kardioversija, drīkst uzsākt Xarelto terapiju vai turpināt tā lietošanu. Pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši antikoagulantu terapiju, transezofageālās ehokardiogrammas vadītai kardioversijai Xarelto terapija jāuzsāk vismaz 4 stundas pirms kardioversijas, lai nodrošinātu adekvātu antikoagulāciju (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Visiem pacientiem pirms kardioversijas jālūdz sniegt apstiprinājumu, ka Xarelto ir ticis lietots atbilstoši rekomendācijām. Pieņemot lēmumu uzsākt terpaiju un
52

nosakot tās ilgumu, jāņem vērā vispāratzītas vadlīnijas par antikoagulantu lietošanas rekomendācijām pacientiem, kuri saņem kardioversiju.
Pacienti ar nevalvulāru ātriju fibrilāciju, kuriem veikta PCI (perkutāna koronārā intervence) ar stenta ievietošanu Lietojot samazinātu Xarelto devu -15 mg vienu reizi dienā (vai 10 mg Xarelto vienu reizi dienā pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem [kreatinīna klīrenss 30 – 49 ml/min]) papildus P2Y12 inhibitoru lietošanai maksimāli 12 mēnešus, nav lielas pieredzes pacientiem ar nevalvulāru ātriju fibrilāciju, kuriem nepieciešama iekšķīgi lietojamu antikoagulantu terapija un kuriem veikta PCI ar stenta ievietošanu (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Lietošanas veids Xarelto paredzēts iekšķīgai lietošanai. Tabletes jālieto ēdienreizes laikā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri nespēj norīt veselas tabletes, Xarelto tableti tieši pirms lietošanas var sasmalcināt un sajaukt ar ūdeni vai ābolu biezeni, un tūlīt pēc tam lietot iekšķīgi. Pēc sasmalcinātas Xarelto 15 mg vai 20 mg apvalkotās tabletes lietošanas, nekavējoties jāseko ēdienam. Sasmalcinātu Xarelto tableti var ievadīt arī caur kuņģa zondi, iepriekš pārliecinoties, ka zonde kuņģī novietota pareizi. Sasmalcinātā tablete jāievada caur kuņģa zondi kopā ar nelielu ūdens daudzumu, bet zonde pēc tam jāizskalo ar ūdeni. Pēc sasmalcinātas Xarelto 15 mg vai 20 mg apvalkotās tabletes lietošanas, nekavējoties jāseko enterālajai barošanai (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Aktīva, klīniski nozīmīga asiņošana.
Brūce vai stāvoklis, ja tas uzskatāms par paaugstinātu masīvas asiņošanas risku. Tā var būt esoša vai nesen bijusi gastrointestināla čūla, ļaundabīgi jaunveidojumi ar paaugstinātu asiņošanas risku, nesena galvas vai muguras smadzeņu trauma, nesena smadzeņu, muguras smadzeņu vai acs ķirurģiska operācija, nesena intrakraniāla asiņošana, pierādīta vai iespējama barības vada vēnu varikoze, arteriovenozas malformācijas, asinsvadu aneirismas vai smagas intraspinālas vai intracerebrālas asinsvadu anomālijas.
Vienlaicīga terapija ar kādu citu antikoagulantu, piemēram, nefrakcionētu heparīnu (NFH), mazas molekulmasas heparīniem (enoksaparīnu, dalteparīnu u.tml.), heparīna derivātiem (fondaparinuks u.tml.), iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem (varfarīnu, dabigatranu eteksilātu, apiksabanu u.tml.), izņemot īpašos gadījumos, kad tiek mainīta antikoagulantu terapija (skatīt 4.2. apakšpunktu) vai kad NFH tiek lietots devās, kas nepieciešamas centrālā venozā vai arteriālā katetra caurejamības nodrošināšanai (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Aknu slimība, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgu asiņošanas risku, tai skaitā pacienti ar aknu cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt 5.2. apakšpunktu ).
Grūtniecība un krūts barošanas periods (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ārstēšanas laikā ieteicama klīniska uzraudzība saskaņā ar antikoagulantu lietošanas praksi.
Asiņošanas risks Tāpat kā ar citiem antikoagulantiem, pacienti, kuri lieto Xarelto, rūpīgi jānovēro, lai konstatētu asiņošanas pazīmes. Ieteicams lietot īpaši uzmanīgi gadījumos, kad pastāv paaugstināts asiņošanas risks. Xarelto lietošana jāpārtrauc, ja sākas nopietna asiņošana.
53

Klīniskajos pētījumos gļotādas asiņošana (piemēram, deguna, smaganu, kuņģa-zarnu trakta, uroģenitālo, tai skaitā patoloģiska vaginālā vai pastiprināta menstruālā asiņošana) un anēmija biežāk tika novērota ilgstošas rivaroksabana terapijas laikā, salīdzinot ar KVA terapiju. Tādejādi tiek atzīts, ka papildus atbilstošai klīniskai novērošanai hemoglobīna/hematokrīta laboratorijas testi varētu palīdzēt atklāt slēptu asiņošanu un novērtēt atklātas asiņošanas klīnisko nozīmi.
Dažām pacientu apakšgrupām, kā tas sīkāk aprakstīts turpmāk, ir palielināts asiņošanas risks. Šie pacienti ir rūpīgi jānovēro, lai konstatētu asiņošanas un anēmijas pazīmes un simptomus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.8.apakšpunktu). Jebkādas neskaidras izcelsmes hemoglobīna līmeņa vai asinsspiediena pazemināšanās gadījumā nepieciešams noteikt asiņošanas vietu.
Lai gan rivaroksabana terapijas gadījumā nav nepieciešama regulāra iedarbības novērošana, izņēmuma gadījumos var būt noderīga rivaroksabana līmeņa mērīšana ar kalibrētu kvantitatīvu anti-Xa faktora testu, kad zināšanas par rivaroksabana iedarbību var palīdzēt klīnisku lēmumu pieņemšanā, piemēram, pārdozēšanas vai akūtas ķirurģiskas operācijas gadījumā (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) rivaroksabana koncentrācija plazmā var būt ievērojami paaugstināta (vidēji 1,6 reizes), kas var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku. Xarelto jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 15 – 29 ml/min. Lietošana nav ieteicama pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Xarelto jālieto piesardzīgi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuri vienlaicīgi saņem citas zāles, kas paaugstina rivaroksabana koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar citām zālēm Xarelto lietošana nav ieteicama pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem sistēmisku ārstēšanu ar azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem (piemēram, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols un pozakonazols) vai HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonavīru). Šīs aktīvās vielas ir spēcīgi CYP3A4 un P-gp inhibitori un tāpēc var paaugstināt rivaroksabana koncentrāciju plazmā līdz klīniski nozīmīgam līmenim (vidēji 2,6 reizes), kas var radīt paaugstinātu asiņošanas risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nepieciešams ievērot piesardzību, ja pacienti vienlaicīgi tiek ārstēti ar zālēm, kas ietekmē hemostāzi, piemēram, nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NSPL), acetilsalicilskābi un trombocītu agregācijas inhibitoriem vai selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) un serotonīna norepinefrīna atpakaļsaistes inhibitoriem (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Pacientiem, kuriem ir čūlu veidošanās risks kuņģa-zarnu traktā, jāapsver atbilstoša profilaktiska ārstēšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Citi asiņošanas riska faktori Tāpat kā citi antitrombotiski līdzekļi, rivaroksabans nav ieteicams pacientiem ar paaugstinātu asiņošanas risku, piemēram, tiem, kuriem ir: • iedzimti vai iegūti asinsreces traucējumi, • nekontrolēta, smaga arteriāla hipertensija, • cita kuņģa-zarnu trakta slimība bez aktīvas čūlas, kas potenciāli varētu izraisīt ar asiņošanu saistītas
komplikācijas (piemēram, iekaisīga zarnu slimība, ezofagīts, gastrīts un gastroezofageāla atviļņa slimība), • vaskulāra retinopātija, • bronhektāzes vai plaušu asiņošana anamnēzē.
Pacienti ar vārstuļu protēzēm Rivaroksabānu nedrīkst lietot trombu veidošanās profilaksei pacientiem, kuriem nesen veikta transkatetrāla aortas vārstuļa aizvietošanas (TAVR) operācija. Xarelto drošums un efektivitāte nav pētīta pacientiem ar sirds vārstuļu protēzēm, tādēļ nav datu, kas apstiprinātu, ka Xarelto nodrošina pietiekošu antikoagulāciju pacientiem šajā populācijā. Šiem pacientiem nav ieteicama ārstēšana ar Xarelto.
54

Pacienti ar antifosfolipīdu sindromu Tiešas darbības perorālie antikoagulanti (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), ieskaitot rivaroksabānu/apiksabānu/edoksabānu/dabigatrāna eteksilātu, nav ieteicami pacientiem, kuriem anamnēzē ir tromboze un kuriem ir diagnosticēts antifosfolipīdu sindroms. Īpaši pacientiem, kuri ir trīskārši pozitīvi (gan uz lupus antikoagulantiem, gan antikardiolipīna antivielām, gan arī uz anti-bēta-2-glikoproteīna I antivielām), ārstēšana ar DOAC var būt saistīta ar paaugstinātu recidivējošu trombozes gadījumu skaitu salīdzinājumā ar K vitamīna antagonistu terapiju.
Pacienti ar nevalvulāru ātriju fibrilāciju, kuriem veikta PCI ar stenta ievietošanu Ir pieejami klīniskie dati no intervences pētījuma ar primāro mērķi izvērtēt drošumu pacientiem ar nevalvulāru ātriju fibrilāciju, kuriem veikta PCI ar stenta ievietošanu. Dati par efektivitāti šajā populācijā ir ierobežoti (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu). Nav pieejami dati par pacientiem, kuriem anamnēzē ir insults /tranzitora išēmiska lēkme (TIA).
Hemodinamiski nestabili PE pacienti vai pacienti, kuriem nepieciešama trombolīze vai plaušu embolektomija Xarelto nav ieteicams kā alternatīva nefrakcionētajam heparīnam pacientiem ar plaušu emboliju, kuri ir hemodinamiski nestabili vai kuriem nepieciešana trombolīze vai plaušu embolektomija, jo Xarelto drošums un efektivitāte šajās klīniskajās situācijās nav pētīta.
Spināla/epidurāla anestēzija vai punkcija Pacientiem, kuri saņem antitrombotiskus līdzekļus trombembolisku komplikāciju profilaksei un kuriem veikta neiroaksiāla anestēzija (spināla/epidurāla anestēzija) vai spināla/epidurāla punkcija, ir risks izveidoties epidurālai vai spinālai hematomai, kas varētu izraisīt ilglaicīgu vai paliekošu paralīzi. Risks var būt paaugstināts, ja pēc operācijas lieto pastāvīgus epidurālos katetrus vai vienlaicīgi lieto zāles, kas ietekmē hemostāzi. Risku var paaugstināt arī traumatiska vai atkārtota epidurāla vai spināla punkcija. Pacienti bieži jānovēro, vai nav manāmas neiroloģiska bojājuma pazīmes un simptomi (piemēram, kāju nejutīgums vai vājums, zarnu vai urīnpūšļa funkcijas traucējumi). Ja atklāts neiroloģisks bojājums, nepieciešams steidzami noteikt diagnozi un sākt ārstēšanu. Pirms neiroaksiālas iejaukšanās ārstam jāapsver iespējamo ieguvuma un riska attiecība pacientiem, kuri saņem vai saņems antikoagulantus trombotisku notikumu profilaksei. Nav klīniskās pieredzes par rivaroksabana 15 mg lietošanu šādos gadījumos. Lai samazinātu iespējamo asiņošanas risku pacientiem, kuri saņem rivaroksabanu un kuriem veikta neiroaksiāla anestēzija (epidurāla/spināla) vai spināla punkcija, jāņem vērā rivaroksabana farmakokinētiskie rādītāji. Epidurāla katetra ievietošanu vai izņemšanu vai lumbālu punkciju ir labāk veikt zema rivaroksabana antikoagulatīvā efekta laikā. Tomēr precīzs laiks, kurā ir pietiekami zems antikoagulatīvais efekts, katram pacientam nav zināms. Pamatojoties uz vispārīgajiem farmakokinētiskajiem rādītājiem, kur eliminācijas pusperiods ir vismaz 2 reizes ilgāks, pēc pēdējās rivaroksabana lietošanas reizes ir jāpaiet vismaz 18 stundām gados jaunākiem pacientiem un 26 stundām gados vecākiem pacientiem, lai izņemtu epidurālo katetru (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pēc katetra izņemšanas ir jāpaiet vismaz 6 stundām, lai varētu lietot nākošo rivaroksabana devu. Traumatiskas punkcijas gadījumā rivaroksabana lietošana jāatliek uz 24 stundām.
Devas ieteikumi pirms un pēc invazīvām procedūrām un ķirurģiskām manipulācijām Ja nepieciešama invazīva procedūra vai ķirurģiska manipulācija, Xarelto 15 mg lietošana, ja iespējams, jāpārtrauc vismaz 24 stundas pirms manipulācijas un pamatojoties uz ārsta klīnisko slēdzienu. Ja procedūru nevar atlikt, jāizvērtē palielinātais asiņošanas risks salīdzinājumā ar manipulācijas neatliekamību. Xarelto lietošana jāatsāk pēc iespējas ātrāk pēc invazīvās procedūras vai ķirurģiskās manipulācijas, ar noteikumu, ka to ļauj klīniskā situācija un ir nodrošināta pietiekoša homeostāze, atbilstoši ārstējošā ārsta novērtējumam (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Palielinoties vecumam, var palielināties asiņošanas risks (skatīt 5.2. apakšpunktu).
55

Dermatoloģiskas reakcijas Pēcreģistrācijas uzraudzības periodā saistībā ar rivaroksabana lietošanu tika ziņots par nopietnām ādas reakcijām, tai skaitā Stīvensa-Džonsona sindromu/toksisko epidermālo nekrolīzi un DRESS sindromu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Augstāks šo reakciju rašanās risks pacientiem ir terapijas kursa sākumā: reakcijas sākšanās lielākajā daļā gadījumu novērota pirmo ārstēšanas nedēļu laikā. Rivaroksabana lietošana jāpārtrauc, tiklīdz parādās pirmie nopietnie izsitumi uz ādas (piemēram, izsitumi kļūst lielāki, intensīvāki un/vai veidojās pūslīši), vai parādās kāda cita paaugstinātas jutības reakcija saistībā ar gļotādas bojājumu.
Informācija par palīgvielām Xarelto satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar kopējās laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
CYP3A4 un P-gp inhibitori Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar ketokonazolu (400 mg vienu reizi dienā) vai ritonavīru (600 mg divas reizes dienā) izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības pieaugumu par 2,6/2,5 reizēm un rivaroksabana vidējās Cmax pieaugumu par 1,7/1,6 reizēm ar ievērojamu farmakodinamiskās iedarbības pieaugumu, kas var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku. Šī iemesla dēļ Xarelto lietošana pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu sistēmisku ārstēšanu ar azolu grupas pretsēņu līdzekļiem, piemēram, ketakonozolu, itrakonazolu, vorikonazolu un posakonazolu vai HIV proteāzes inhibitoriem, nav ieteicama. Šo zāļu aktīvās vielas ir spēcīgi CYP3A4 un P-gp inhibitori (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Paredzams, ka aktīvās vielas, kas spēcīgi inhibē tikai vienu no rivaroksabana eliminācijas ceļiem - CYP3A4 vai P-gp, rivaroksabana koncentrāciju plazmā palielinās mazākā pakāpē. Piemēram, klaritromicīns (500 mg divas reizes dienā), kas tiek uzskatīts par spēcīgu CYP3A4 inhibitoru un mērenu P-gp inhibitoru, izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības pieaugumu 1,5 reizes un Cmax pieaugumu 1,4 reizes. Maz ticams, ka mijiedarbība ar klaritromicīnu ir klīniski nozīmīga lielākajai daļai pacientu, taču iespējams, ka tā varētu būt potenciāli nozīmīga augsta riska pacientiem. (Par pacientiem ar nieru darbības traucējumiem: skatīt 4.4. apakšpunktu).
Eritromicīns (500 mg trīs reizes dienā), kas mēreni inhibē CYP3A4 un P-gp, izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības un Cmax pieaugumu 1,3 reizes. Maz ticams, ka mijiedarbība ar eritromicīnu ir klīniski nozīmīga lielākajai daļai pacientu, taču iespējams, ka tā varētu būt potenciāli nozīmīga augsta riska pacientiem. Pacientiem ar viegli izteiktiem nieru darbības traucējumiem eritromicīna lietošana (500 mg trīs reizes dienā) izraisīja rivaroksobana vidējās AUC vērtības pieaugumu 1,8 reizes un Cmax pieaugumu 1,6 reizes, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Pacientiem ar mēreni izteiktiem nieru darbības traucējumiem eritromicīna lietošana izraisīja rivaroksobana vidējās AUC vērtības pieaugumu 2,0 reizes un Cmax pieaugumu 1,6 reizes, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Eritromicīna efekts ir papildus faktors nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Flukonazols (400 mg vienu reizi dienā) tiek uzskatīts par vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, kas izraisa rivaroksabana vidējā AUC pieaugumu par 1,4 reizēm un vidējā Cmax pieaugumu 1,3 reizes. Maz ticams, ka mijiedarbība ar flukonazolu ir klīniski nozīmīga lielākajai daļai pacientu, taču iespējams, ka tā varētu būt potenciāli nozīmīga augsta riska pacientiem. (Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem: skatīt 4.4. apakšpunktu).
Klīnisko datu ierobežotas pieejamības dēļ jāizvairās no dronedarona lietošanas vienlaicīgi ar rivaroksabanu.
Antikoagulanti Pēc enoksaparīna (40 mg viena deva) un rivaroksabana (10 mg viena deva) vienlaicīgas lietošanas tika novērota papildu iedarbība uz Xa anti-faktora aktivitāti, neietekmējot recēšanas testus (PT, aPTT). Enoksaparīns neietekmēja rivaroksabana farmakokinētiskās īpašības. Sakarā ar paaugstinātu asiņošanas risku jāievēro piesardzība, ja pacienti vienlaicīgi saņem jebkurus cita veida antikoagulantus (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
56

NSPL/trombocītu agregācijas inhibitori Pēc rivaroksabana (15 mg) un 500 mg naproksēna vienlaicīgas lietošanas netika novērota klīniski nozīmīga asiņošanas laika pagarināšanās. Tomēr dažiem cilvēkiem farmakodinamiskā atbilde var būt vairāk izteikta. Pēc rivaroksabana un 500 mg acetilsalicilskābes vienlaicīgas lietošanas netika novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska vai farmakodinamiska mijiedarbība. Klopidogrels (300 mg sākuma deva un vēlāk 75 mg uzturošā deva) neuzrādīja farmakokinētisku mijiedarbību ar rivaroksabanu (15 mg), bet pacientu apakšgrupā tika novērota nozīmīga asiņošanas laika pagarināšanās, kas nekorelēja ar trombocītu agregāciju, P-selektīna vai GPIIb/IIIa receptoru līmeņiem. Nepieciešams ievērot piesardzību, ja pacienti vienlaicīgi lieto NSPL (ieskaitot acetilsalicilskābi) un trombocītu agregācijas inhibitorus, jo šīs zāles parasti paaugstina asiņošanas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
SSRI/SNRI Tāpat kā lietojot citus antikoagulantus, pastāv iespēja, ka pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto SSAI vai SNRIpar kuriem ir ziņota ietekme uz trombocītiem, ir palielināts asiņošanas risks. Lietojot vienlaicīgi rivaroksabana klīniskajā programmā, visās ārstēšanas grupās tika novērots lielāks smagu vai klīniski nozīmīgu smagu asiņošanas gadījumu skaits.
Varfarīns Nomainot K vitamīna antagonista varfarīna (INR no 2,0 līdz 3,0) terapiju ar rivaroksabanu (20 mg) vai rivaroksabana (20 mg) terapiju ar varfarīnu (INR no 2,0 līdz 3,0), var novērot vairāk nekā summējošu protrombīna laika/INR (neoplastīns) vērtības pieaugumu (atsevišķiem pacientiem var novērot INR vērtības līdz 12), bet ietekme uz aPTT, Xa faktora aktivitātes inhibīciju un endogēno trombīna potenciālu ir summējoša. Ja vēlaties noteikt rivaroksabana farmakodinamisko iedarbību terapijas nomainīšanas laikā, var izmantot anti-Xa faktora aktivitāti, PiCT un Heptest, jo šos testus varfarīns neietekmē. Ceturtajā dienā pēc pēdējās varfarīna devas visi testi (tai skaitā PT, aPTT, Xa faktora aktivitātes inhibīcija un ETP) atspoguļo tikai rivaroksabana iedarbību. Ja vēlaties noteikt varfarīna farmakodinamisko iedarbību terapijas nomainīšanas laikā, var izmantot INR noteikšanu rivaroksabana Ctrough laikā (24 stundas pēc iepriekšējās rivaroksabana lietošanas), jo šajā brīdī rivaroksabans minimāli ietekmē šo testu. Nav novērota farmakokinētiskā mijiedarbība starp varfarīnu un rivaroksabanu.
CYP3A4 inducētāji Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar spēcīgu CYP3A4 inducētāju rifampicīnu izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības samazināšanos par apmēram 50% un vienlaicīgu farmakodinamiskās iedarbības samazināšanos. Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar citiem spēcīgiem CYP3A4 inducētājiem (piemēram, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls vai asinszāle (Hypericum perforatum)) var izraisīt rivaroksabana koncentrācijas samazināšanos plazmā. Tāpēc jāizvairās no spēcīgu CYP3A4 inducētāju vienlaicīgas lietošanas, ja vien pacientam netiek rūpīgi uzraudzītas pazīmes un simptomi, kas varētu norādīt uz trombozi.
Citas vienlaicīgi lietotas zāles Lietojot rivaroksabanu kopā ar midazolāmu (CYP3A4 substrāts), digoksīnu (P-gp substrāts), atorvastatīnu (CYP3A4 un P-gp substrāts) vai omeprazolu (protonu sūkņa inhibitors), netika novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska vai farmakodinamiska mijiedarbība. Rivaroksabans arī neinhibē un neinducē nozīmīgas CYP izoformas kā CYP3A4.
Laboratorijas rādītāji Kā jau bija gaidāms, rivaroksabana darbība ietekmē recēšanas rādītājus (piemēram, PT, aPTT, HepTest) (skatīt 5.1.apakšpunktu).
57

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti Grūtniecība Xarelto drošums un efektivitāte grūtniecēm nav noteikta. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Xarelto ir kontrindicēts grūtniecības laikā, ņemot vērā iespējamo reproduktīvo toksicitāti, būtisku asiņošanas risku, kā arī pierādījumu, ka rivaroksabans šķērso placentu (skatīt 4.3. apakšpunktu). Sievietēm reproduktīvā vecumā rivaroksabana terapijas laikā jāizvairās no grūtniecības iestāšanās. Barošana ar krūti Xarelto drošums un efektivitāte nav noteikta sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti. Dati no pētījumiem ar dzīvniekiem uzrāda, ka rivaroksabans izdalās pienā. Tāpēc Xarelto ir kontrindicēts krūts barošanas periodā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Jāpieņem lēmums pārtraukt barot bērnu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas. Fertilitāte Cilvēkiem nav veikti specifiski pētījumi ar rivaroksabanu, lai izvērtētu ietekmi uz fertilitāti. Pētījumā žurku tēviņiem un mātītēm ietekme netika novērota (skatīt 5.3. apakšpunktu). 4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Xarelto ir neliela ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ziņots par tādām blakusparādībām kā sinkope (biežums: retāk) un reibonis (biežums: bieži) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti, kuriem novērotas šīs nelabvēlīgās blakusparādības, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. 4.8. Nevēlamās blakusparādības Drošuma profila kopsavilkums Rivaroksabana drošums tika izvērtēts trīspadsmit III fāzes pētījumos, kuros piedalījās 53 103 pacienti, kas lietoja rivaroksabanu (skatīt 1. tabulu).
58

1. tabula: III fāzes pētījumos pētīto pacientu skaits, kopējā dienas deva un maksimālais ārstēšanas

ilgums

Indikācija

Pacientu Kopējā dienas deva Maksimālais

skaits*

ārstēšanas ilgums

Venozās trombembolijas (VTE) profilakse pieaugušiem pacientiem,
kuriem tiek veikta plānveida gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija

6 097

10 mg

39 dienas

VTE profilakse medikamentozi ārstētiem pacientiem

3 997

10 mg

39 dienas

DVT, PE ārstēšana un recidīvu profilakse

6 790

1. – 21. Diena: 30 mg 21 mēnesis
22. diena un turpmāk: 20 mg

Pēc vismaz 6 mēnešiem: 10 mg vai 20 mg

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju

7 750

20 mg

41 mēnesis

Aterotrombotisko notikumu profilakse 10 225 pacientiem pēc akūta koronāra sindroma (AKS)

5 mg vai 10 mg attiecīgi, lietojot vienlaicīgi ar ASS vai ASS plus klopidogrela vai tiklopidīna terapiju

31 mēnesis

Aterotrombotisko notikumu profilakse 18 244 pacientiem ar KAS/PAS

5 mg kopā ar ASS vai 47 mēneši tikai 10 mg

*Pacienti saņēmuši vismaz vienu rivaroksabana devu

Visbiežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība saistībā ar rivaroksabana lietošanu bija asiņošana (2. tabula) (skatīt arī 4.4. apakšpunktu un „Noteiktu blakusparādību apraksts” tālāk). Biežākie ziņotie asiņošanas veidi bija deguna asiņošana (4,5 %) un kuņģa-zarnu trakta asiņošana (3,8 %).

2. tabula: asiņošanas* un anēmijas gadījumi pacientiem, kuri lietoja rivaroksabanu III fāzes

pētījumos, kuri šobrīd ir pabeigti

Indikācija

Jebkāda veida Anēmija

asiņošana

Venozās trombembolijas (VTE) profilakse pieaugušiem pacientiem,
kuriem tiek veikta plānveida gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija

6,8 % pacientu

5,9 % pacientu

VTE profilakse medikamentozi ārstētiem pacientiem

12,6 % pacientu 2,1 % pacientu

DVT, PE ārstēšana un recidīvu profilakse

23 % pacientu

1,6 % pacientu

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pacientiem ar nevalvulāru

28 gadījumi uz 2,5 gadījumi uz 100 pacientgadie 100 pacientgadiem

59

Indikācija

Jebkāda veida asiņošana

Anēmija

atriālu fibrilāciju

m

Aterotrombotisko notikumu profilakse pacientiem pēc AKS

22 gadījumi uz 100 pacientgadie m

1,4 gadījumi uz 100 pacientgadiem

Aterotrombotisko notikumu profilakse pacientiem ar KAS/PAS

6,7 gadījumi uz 100 pacientgadie m

0,15 gadījumi uz 100 pacientgadiem**

* Visiem rivaroksabana pētījumiem apkopoti, ziņoti un izskatīti dati par visiem asiņošanas gadījumiem. ** Pētījumā COMPASS bija zema anēmijas sastopamība, jo nevēlamo blakusparādību informācijas apkopošanai izmantota selektīva pieeja.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Xarelto terapijas laikā novēroto nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums ir apkopots 3. tabulā turpmāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai (MedDRA) un sastopamības biežumam.

Sastopamības biežumi ir definēti kā ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi: nevar noteikt pēc pieejamiem datiem.

3. tabula: visas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem III fāzes pētījumos vai

pēcreģistrācijas laikā*

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Anēmija (iesk.

Trombocitoze (iesk.

attiecīgus laboratorijas

paaugstinātu trombocītu skaitu)A,

rādītājus)

trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Alerģiska reakcija,

alerģisks dermatīts,

angioedēma un alerģiska

tūska

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis,

Cerebrāls un intrakraniāls

galvassāpes

asinsizplūdums, ģībonis

Acu bojājumi

Asinsizplūdums acī

(iesk.

asinsizplūdumu

konjunktīvā)

Sirds funkcijas traucējumi

Tahikardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija,

hematoma

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Anafilaktiskas reakcijas, tai skaitā anafilaktiskais šoks

60

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Deguna asiņošana,

asins atklepošana

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Smaganu

Sausums mutē

asiņošana,

kuņģa-zarnu trakta

asiņošana (iesk.

asiņošanu no

taisnās zarnas),

sāpes kuņģa-zarnu

traktā un vēderā,

dispepsija, slikta

dūša, aizcietējumiA, caureja, vemšanaA

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Paaugstināts

Aknu darbības

Dzelte, paaugstināts

transamināžu

traucējumi, paaugstināts saistītā bilirubīna

līmenis

bilirubīna līmenis,

līmenis (ar vai bez

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenisA,

vienlaicīgas ALAT paaugstināšanās),

paaugstināts GGT līmenisA

holestāze, hepatīts (tai skaitā

hepatocelulāri

bojājumi)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze (iesk. retāki Nātrene

ģeneralizētas

niezes gadījumi),

izsitumi,

ekhimozes,

asinsizplūdumi ādā

un zemādā

Stīvensa-Džonsona sindroms/ toksiskā epidermālā nekrolīze, DRESS sindroms

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Sāpes

Hemartroze

Asinsizplūdums

ekstremitātēsA

muskulī

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Asiņošana uroģenitālajā traktā (iesk. hematūriju un menorāģijuB), nieru mazspēja (tai skaitā kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, paaugstināts urīnvielas līmenis)

Nav zināmi
Sekundārs ilgstoš saspiešanas (compartment) sindroms pēc asiņ Sekundāra nieru mazspēja/akūta ni mazspēja pēc asiņošanas, izraisī hipoperfūzijas dēļ

61

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

DrudzisA, perifēra Slikta pašsajūta (iesk.

Lokalizēta tūskaA

tūska, vispārējs

savārgumu)

spēka un enerģijas

trūkums (iesk.

vājumu un

astēniju)

Izmeklējumi

Paaugstināts LDH

līmenisA, paaugstināts

lipāzes līmenisA,

paaugstināts amilāzes

līmenisA

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Asiņošana pēc

Vaskulāra

procedūras (iesk.

pseidoanerismaC

postoperatīvu

anēmiju un

asiņošanu no

brūces), sasitums,

izdalījumi no

brūcesA

A: novērots venozās trombembolijas (VTE) profilakses gadījumos pieaugušiem pacientiem, kuriem tiek

veikta plānveida gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija

B: novērots ļoti bieži DVT, PE ārstēšanas vai recidīvu profilakses gadījumos sievietēm vecumā < 55 gadi

C: novērots retāk aterotrombotisko notikumu profilakses gadījumos un MI pacientiem pēc AKS (pēc

perkutānas koronāras intervences)

* Nevēlamo blakusparādību apkopošanai tika izmantota iepriekš noteikta selektīva pieeja. Tā kā nevēlamo

blakusparādību sastopamība nepalielinājās un netika konstatētas jaunas nevēlamās blakusparādības,

biežuma aprēķinā šajā tabulā netika iekļauti COMPASS pētījuma dati.

Atsevišķu blakusparādību apraksts Farmakoloģiskās iedarbības dēļ Xarelto lietošana var būt saistīta ar paaugstinātu jebkuru audu vai orgāna slēptas vai atklātas asiņošanas risku, kas var izraisīt posthemorāģisku anēmiju. Asiņošanas pazīmes, simptomi un smagums (iespējams arī letāls iznākums) var mainīties atkarībā no asiņošanas vietas, apjoma un asiņošanas un/vai anēmijas pakāpes (skatīt 4.9. apakšpunktu “Rīcība asiņošanas gadījumā”). Klīniskajos pētījumos gļotādas asiņošana (piemēram, deguna, smaganu, kuņģa-zarnu trakta, uroģenitālās sistēmas, tai skaitā patoloģisku vaginālo vai pastiprinātu menstruālo asiņošanu) un anēmija biežāk tika novērota ilgstošas rivaroksabana terapijas laikā, salīdzinot ar KVA terapiju. Tādejādi tiek atzīts, ka lietderīgi papildus atbilstošai klīniskai novērošanai hemoglobīna/hematokrīta laboratorijas testi var palīdzēt noteikt slēptu asiņošanu un kvantificēt atklātas asiņošanas klīnisko nozīmi. Asiņošanas risks var būt palielināts noteiktām pacientu grupām, piemēram, pacientiem ar smagu nekontrolētu arteriālo hipertensiju un/vai vienlaicīgu ārstēšanu ar hemostāzi ietekmējošām zālēm (skatīt 4.4.apakšpunktu “Asiņošanas risks”). Var pastiprināties un/vai pagarināties menstruālā asiņošana. Par hemorāģiskām komplikācijām var liecināt vājums, bālums, reibonis, galvassāpes vai neizskaidrojama svīšana, elpas trūkums un neizskaidrojams šoks. Dažos gadījumos ir novēroti anēmijas izraisītas kardiālas išēmijas simptomi, piemēram, sāpes krūtīs vai stenokardija. Lietojot Xarelto, ziņots par zināmām smagas asiņošanas radītām komplikācijām, piemēram, ilgstošas saspiešanas sindroma (compartment syndrome) un nieru mazspējas attīstību hipoperfūzijas dēļ. Šī iemesla dēļ, novērtējot stāvokli jebkuram pacientam, kurš saņem antikoagulantus, jāapsver asiņošanas iespēja.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

62

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ziņots par retiem pārdozēšanas gadījumiem bez asiņošanas vai citām nevēlamām blakusparādībām ar devām līdz 600 mg. Lietojot īpaši lielas terapeitiskas rivaroksabana devas – 50 mg vai augstākas devas, ierobežotās absorbcijas dēļ ir paredzams piesātinājuma efekts, kas novērš turpmāku vidējās plazmas ekspozīciju. Specifisks antidots, kas novērstu rivaroksabana farmakodinamiskos efektus, nav pieejams. Rivaroksabana pārdozēšanas gadījumā var apsvērt aktivētās ogles lietošanu, lai samazinātu absorbciju.
Rīcība asiņošanas gadījumā Ja pacientam, kurš lieto rivaroksabanu, attīstās asiņošana, nākamās rivaroksabana devas ievade jāatliek vai ārstēšana jāpārtrauc atbilstoši nepieciešamībai. Rivaroksabana eliminācijas pusperiods ir apmēram 5 līdz 13 stundas (skatīt 5.2.apakšpunktu). Rīcībai jābūt individuālai atbilstoši asiņošanas smagumam un lokalizācijai. Pēc nepieciešamības var izmantot atbilstošu simptomātisku ārstēšanu, piemēram, mehānisku kompresiju (piem., smagas deguna asiņošanas gadījumā), ķirurģisku hemostāzi ar asiņošanu ierobežojošām procedūrām, šķidrumu aizvietošanu un hemodinamikas uzturēšanu, asins produktu (eritrocītu masas vai svaigi saldētas plazmas, atkarībā no pavadošās anēmijas vai koagulopātijas) vai trombocītu transfūziju. Ja asiņošanu nevar kontrolēt ar augstāk minētajiem pasākumiem, jāapsver specifiska prokoagulācijas atcelšanas līdzekļa, piemēram, protrombīna kompleksa koncentrāta (PKK), aktivēta protrombīna kompleksa koncentrāta (APKK) vai rekombinantā faktora VIIa (r-FVIIa), lietošana. Tomēr līdz šim ir iegūta ļoti ierobežota pieredze šo zāļu lietošanā cilvēkiem, kuri saņem rivaroksabanu. Ieteikumi pamatojas arī uz ierobežotiem ne-klīniskiem datiem. Jāapsver rekombinantā faktora VIIa atkārtota ordinēšana un jātitrē atkarībā no asiņošanas uzlabošanās. Atkarībā no eksperta vietējās pieejamības, ievērojamas asiņošanas gadījumā jāapsver asinsreces speciālistu konsultācijas iespējamību (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Nav gaidāms, ka protamīna sulfāts un K vitamīns varētu ietekmēt rivaroksabana antikoagulanta efektivitāti. Ir ierobežota pieredze par traneksamīnskābes lietošanu un nav pieredzes par aminokapronskābes un aprotinīna lietošanu cilvēkiem, kuras saņem rivaroksabanu. Nav ne zinātniska pamatojuma, ne pieredzes, kas liecinātu par labu sistēmiskās hemostāzes ar desmopresīnu izmantošanai cilvēkiem, kuri saņem rivaroksabanu. Sakarā ar augstu saistīšanās spēju ar plazmas proteīniem rivaroksabanu nevar izdalīt no organisma ar dialīzes palīdzību.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: antitrombotiskie līdzekļi, tiešie Xa faktora inhibitori, ATĶ kods: B01AF01.
Darbības mehānisms Rivaroksabans ir augsti selektīvs, tiešais Xa faktora inhibitors ar perorālu biopieejamību. Xa faktora inhibīcija pārtrauc asins koagulācijas kaskādes iekšējo un ārējo ceļu, bloķējot gan trombīna veidošanos, gan trombu attīstību. Rivaroksabana trombīnu (aktivētais II faktors) inhibīcija un ietekme uz trombocītiem nav pierādīta.
Farmakodinamiskā iedarbība Cilvēkiem tika novērota no devas atkarīga Xa faktora aktivitātes inhibīcija. Rivaroksabana lietošana ietekmē protrombīna laiku (PT-prothrombin time) atkarībā no devas, saglabājot ciešu korelāciju ar koncentrāciju plazmā (r vērtība ir 0,98), ja pārbaudei ir izmantots Neoplastin. Citi reaģenti uzrādīs atšķirīgus rezultātus. PT jānosaka sekundēs, jo INR (International Normalised Ratio -Starptautiskais standartizētais koeficients) ir kalibrēts un apstiprināts tikai kumarīnu grupai un citiem antikoagulantiem nav izmantojams. Pacientiem, kuri lietoja rivaroksabanu DVT un PE ārstēšanai un recidīvu profilaksei, PT 5/95 procentīlēs (Neoplastin) 2 - 4 stundas pēc tabletes lietošanas (t.i., maksimālā efekta laikā), lietojot 15 mg rivaroksabana
63

divas reizes dienā, svārstījās no 17 līdz 32 sek. un, lietojot 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā, no 15 līdz 30 sek.. Koncentrācijai krītoties (8 – 16 stundas pēc tabletes lietošanas) 5/95 procentīlēs, lietojot 15 mg divas reizes dienā, svārstījās no 14 līdz 24 sek. un, lietojot 20 mg vienu reizi dienā (18 – 30 stundas pēc tabletes lietošanas), no 13 līdz 20 sek.. Pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju, kuri lietoja rivaroksabanu insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei, PT 5/95 procentīlēs (Neoplastin) 1 - 4 stundas pēc tabletes lietošanas (t.i., maksimālā efekta laikā), lietojot 20 mg vienu reizi dienā, svārstījās no 14 līdz 40 sek. un pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, lietojot 15 mg vienu reizi dienā, no 10 līdz 50 sek.. Koncentrācijai krītoties (16 – 36 stundas pēc tabletes lietošanas) 5/95 percentīlēs, pacientiem lietojot 20 mg vienu reizi dienā, svārstījās no 12 līdz 26 sek. un pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, lietojot 15 mg vienu reizi dienā, no 12 līdz 26 sek.. Klīniskās farmakoloģijas pētījumā par rivaroksabana farmakodinamikas atgriezeniskumu veseliem pieaugušajiem (n=22), tika novērtēti vienreizējas devas (50 SV/kg) divu dažādu PKK tipu efekti - 3 faktoru PKK (II, IX un X faktors) un 4 faktoru PKK (II, VII, IX un X faktors). Ar 3 faktoru PKK Neoplastin vidējais PT tika samazināts par apmēram 1,0 sekundi 30 minūšu laikā, salīdzinot ar apmēram 3,5 sekunžu samazināšanos, ko novēroja ar 4 faktoru PKK. Savukārt 3 faktoru PKK bija izteiktāks un daudz ātrāks vispārējais efekts pret atgriezeniskām izmaiņām endogenā trombīna sintēzē, salīdzinot ar 4 faktoru PKK (skatīt 4.9. apakšpunktu). Aktivētais parciālais tromboplastīna laiks (aPTT-activated partial thromboplastin time) un HepTest ir rādītāji, kas ilglaicīgi atkarīgi no devas; tomēr nav ieteicams tos izmantot, lai novērtētu rivaroksabana farmakodinamisko iedarbību. Rivaroksabana ārstēšanas laikā nav nepieciešama klīniskā koagulācijas rādītāju novērošana. Tomēr klīnisku indikāciju gadījumā rivaroksabana koncentrāciju var noteikt, izmantojot kalibrētus kvantitatīvos anti-Xa faktora testus (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Klīniskā efektivitāte un drošums Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju Xarelto klīnisko pētījumu programma tika veidota tā, lai demonstrētu Xarelto efektivitāti insulta un sistēmiskas embolijas profilaksē pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju. Pivotālā, dubultaklā ROCKET AF pētījumā 14 264 pacienti tika iekļauti vai nu grupā, kas lietoja 20 mg Xarelto vienu reizi dienā (15 mg vienu reizi dienā pacientiem ar kreatinīna klīrensu 30 - 49 ml/min), vai arī grupā, kas lietoja varfarīnu, ko titrēja līdz mērķa INR 2,5 (terapeitiskais diapazons no 2,0 līdz 3,0). Vidējais terapijas laiks bija 19 mēneši un kopējais terapijas ilgums bija līdz 41 mēnesim. 34,9 % pacientu ārstēšanā saņēma acetilsalicilskābi un 11,4 % – III grupas antiaritmiskos līdzekļus, tai skaitā amiodaronu.
Xarelto bija līdzvērtīgs varfarīnam pēc primārā saliktā mērķa kritērija insulta un ne-CNS sistēmiskas embolijas gadījumos. Protokolā noteiktai populācijai, kas saņēma terapiju, insults vai sistēmiskā embolija notika 188 pacientiem, kas lietoja rivaroksabanu (1,71 % gadā) un 241 pacientam, kas lietoja varfarīnu (2,16 % gadā) (riska attiecība (HR) 0,79; TI 95 %, 0,66-0,96; p<0,001 līdzvērtīgumam). Drošuma populācijai, kas saņēma terapiju, primārie notikumi notika 189 pacientiem, kas lietoja rivaroksabanu (1,70% gadā) un 243 pacientiem, kas lietoja varfarīnu (2,15 % gadā) (riska attiecība 0,79; TI 95 %, 0,65 – 0,95; p=0,015 pārākumam). Starp visiem randomizētajiem pacientiem, kurus analizēja balstoties uz intention-totreat (ITT) analīzi, primārie notikumi notika 269 pacientiem, kas lietoja rivaroksabanu (2,12 % gadā) un 306 pacientiem, kas lietoja varfarīnu (2,24 % gadā) (riska attiecība 0,88; TI 95 %, 0,74 – 1,03; p<0,001 līdzvērtīgumam, p=0,117 pārākumam). Rezultāti pēc sekundārajiem mērķa kritērijiem saskaņā ar hierarhiju ITT analīzē atspoguļoti 4. tabulā.
Starp varfarīna grupas pacientiem INR bija terapeitiskā diapazona robežās (no 2,0 līdz 3,0) ar vidēji 55 % no laika (vidējais 58 %; starpkvartiļu diapazons no 43 līdz 71). Rivaroksabana efekts neatšķīrās centra TTR līmenī (Time in Target INR diapazons bija 2,0 – 3,0) vienāda lieluma kvartīlēs (p=0,74 mijiedarbībai). Augstākajā kvartīlē balstoties uz centru, riska attiecība rivaroksabanam pret varfarīnu bija 0,74 (PI 95 %, 0,49 līdz 1,12). Galvenā drošuma iznākuma (masīvas un klīniski būtiskas ne-masīvas asiņošanas) sastopamība abās ārstēšanas grupās bija līdzīga (skatīt 5. tabulu).
64

4. tabula: efektivitātes rezultāti III fāzes ROCKET AF pētījumā

Pētījuma populācija

ITT efektivitātes analīze pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju

Xarelto

Varfarīns

Riska attiecība

20 mg vienu reizi dienā titrēts līdz mērķa INR (95 % TI)

(15 mg vienu reizi dienā 2,5 (terapeitiskais

p-vērtība,

Ārstēšanas deva

pacientiem ar vidēji

diapazons no 2,0 līdz

smagiem nieru darbības 3,0)

pārbaude uz pārākumu

traucējumiem)

Notikumu biežums (uz Notikumu biežums (uz

100 pacientu gadiem) 100 pacientu gadiem)

Insults un ne-CNS

269

306

0,88 (0,74 - 1,03)

sistēmiska embolija

(2,12)

(2,42)

0,117

Insults, ne-CNS

572

609

0,94 (0,84 - 1,05)

sistēmiska embolija un (4,51)

(4,81)

0,265

vaskulāra nāve

Insults, ne-CNS

659

709

0,93 (0,83 - 1,03)

sistēmiska embolija,

(5,24)

(5,65)

0,158

vaskulāra nāve un

miokarda infarkts

Insults

253

281

0,90 (0,76 - 1,07)

(1,99)

(2,22)

0,221

Ne-CNS sistēmiska

20

27

0,74 (0,42 - 1,32)

embolija

(0,16)

(0,21)

0,308

Miokarda infarkts

130

142

0,91 (0,72 - 1,16)

(1,02)

(1,11)

0,464

65

5. tabula: drošuma rezultāti III fāzes ROCKET AF pētījumā

Pētījuma populācija

Pacienti ar nevalvulāru atriālu fibrilācijua)

Xarelto

Varfarīns

20 mg vienu reizi dienā titrēts līdz mērķa INR

(15 mg vienu reizi dienā 2,5 (terapeitiskais

Ārstēšanas deva

pacientiem ar vidēji

diapazons no 2,0 līdz

smagiem nieru darbības 3,0)

traucējumiem)

Notikumu biežums (uz Notikumu biežums (uz

100 pacientu gadiem) 100 pacientu gadiem)

Masīva un klīniski būtiska 1 475

1 449

ne-masīva asiņošana

(14,91)

(14,52)

Masīva asiņošana

395

386

(3,60)

(3,45)

Nāve asiņošanas dēļ* 27

55

(0,24)

(0,48)

Kritisku orgānu

91

133

asiņošana*

(0,82)

(1,18)

Intrakraniāla

55

84

asiņošana*

(0,49)

(0,74)

Hemoglobīna

305

254

samazināšanās*

(2,77)

(2,26)

2 vai vairāk vienību

183

149

eritrocītu masas

(1,65)

(1,32)

vai pilnasiņu

transfūzija*

Klīniski būtiska

1 185

1 151

ne-masīva asiņošana

(11,80)

(11,37)

Jebkādas etioloģijas

208

250

mirstība

(1,87)

(2,21)

a) drošuma populācija, saņem ārstēšanu

* nomināli ticams

Riska attiecība (95 % TI) p-vērtība
1,03 (0,96 - 1,11) 0,442 1,04 (0,90 - 1,20) 0,576 0,50 (0,31 - 0,79) 0,003 0,69 (0,53 - 0,91) 0,007 0,67 (0,47 - 0,93) 0,019 1,22 (1,03 - 1,44) 0,019 1,25 (1,01 - 1,55) 0,044
1,04 (0,96 - 1,13) 0,345 0,85 (0,70-1,02) 0,073

Papildus III fāzes ROCKET AF pētījumam tika veikts prospektīvs, vienas grupas, pēcreģistrācijas, neinvazīvs, atklāts, kohorta pētījums (XANTUS) ar centrālu rezultātu izvērtējumu, tai skaitā trombembolijas gadījumu un masīvas asiņošanas izvērtējumu. 6785 pacienti ar ne valvulāru ātriju fibrilāciju tika iesaistīti insulta un ne - centrālās nervu sistēmas (CNS) sistēmiska embolisma profilaksē reālas dzīves apstākļos. XANTUS pētījumā CHADS2 un HAS-BLED vidējie rādītāji abi bija 2,0, salīdzinot ar ROCKET AF pētījumu, kurā CHADS2 un HAS-BLED bija attiecīgi 3,5 un 2,8. Masīva asiņošana tika novērota 2,1 uz 100 pacientu gadiem. Par letālu asiņošanu tika ziņots 0,2 uz 100 pacientu gadiem un par intrakraniālu asiņošanu 0,4 uz 100 pacientu gadiem. Par insultu vai ne-CNS sistēmisku emboliju tika ziņots 0,8 uz 100 pacientu gadiem.
Šie novērojumi reālas dzīves apstākļos ir atbilstoši izstrādātajam drošuma profilam šajā indikācijā.

Pacienti, kuriem tiek veikta kardioversija
Prospektīvā, randomizētā, atklātā, multicentru, izpētes pētījumā ar maskētu rezultāta novērtējumu (XVERT), tika iesaistīti 1504 pacienti (iepriekš ārstēti un iepriekš neārstēti ar perorāliem antikoagulantiem) ar nevalvulāru priekškambaru fibrilāciju, kuriem tika paredzēta kardioversija, kardiovaskulāru notikumu profilaksei salīdzināja rivaroksabanu un pielāgotas devas KVA (randomizācijas attiecība 2:1). Tika izmantota transezofageālās ehokardiogrammas vadītas kardioversijas (1-5 dienas pirms terapijas) vai tradicionālās kardioversijas (vismaz trīs nedēļas pirms terapijas) stratēģija. Primāro efektivitātes rezultātu (visa veida insulti, tranzitora išēmiska lēkme, ne-CNS sistēmisks embolisms, miokarda infarkts (MI) un kardiovaskulāra nāve) novēroja 5 pacientiem (0,5 %) rivaroksabana grupā (n=978 pacienti) un 5 pacientiem (0,5 %) KVA grupā (n=492, RA 0,50; TI 95 %0,15-1,73; modificēta ITT (intention-to-treat) populācija). Būtisku drošuma rezultātu (masīva asiņošana) novēroja 6 (0,6 %) un 4 (0,8 %) pacientiem attiecīgi

66

rivaroksabana grupā (n=988) un KVA grupā (n=499) (RA 0,76; TI 95 % 0,21-2,67; drošuma populācija). Šis izpētes pētījums parādīja salīdzināmu efektivitāti un drošumu rivaroksabana un KVA grupā kardioversijas gadījumā.
Pacienti ar nevalvulāru ātriju fibrilāciju, kuriem veikta PCI ar stenta ievietošanu Tika veikts randomizēts, atklāts, multicentru pētījums (PIONEER AF-PCI) 2124 pacientiem ar nevalvulāru ātriju fibrilāciju, kuriem tika veikta PCI ar stenta ievietošanu primāras aterosklerotiskas slimības gadījumā, lai salīdzinātu divu rivaroksabana lietošanas shēmu un vienas KVA lietošanas shēmas drošumu. Pacienti tika iekļauti vienā no grupām 12 mēnešu terapijai attiecībā 1:1:1. Pacienti ar insultu vai TIA anamnēzē tika izslēgti no pētījuma. 1. grupa saņēma 15 mg rivaroksabana vienu reizi dienā (pacienti ar kreatinīna klīrensu 30 - 49 ml/min saņēma 10 mg vienu reizi dienā) kopā ar P2Y12 inhibitoriem. 2. grupa saņēma 2,5 mg rivaroksabana divas reizes dienā un DAPT (duāla antiagregantu terapija, tas ir, 75 mg klopidogrels [vai alternatīvi P2Y12 inhibitori] kopā ar acetilsalicilskābi [ASA] mazā devā, lietojot 1, 6 vai 12 mēnešus pēc rivaroksabana 15 mg (vai 10 mg devas pacientiem ar kreatinīna klīrensu 30 – 49 ml/min) vienu reizi dienā kopā ar ASA mazā devā. 3. grupa saņēma pielāgotu KVA un DAPT devu 1, 6, vai 12 mēnešus, kam sekoja pielāgotas devas KVA kopā ar ASA lietošana. Primārais drošuma kritērijs - klīniski nozīmīgi asiņošanas gadījumi, tika novērots 109 (15,7 %), 117 (16,6 %) un 167 (24,0 %) pacientiem attiecīgi 1. grupā, 2. grupā un 3. grupā (RA 0,59; 95% TI 0,47-0,76; p˂0,001 un RA 0,63; TI 95 %, 0,50-0,80; p˂0,001 attiecīgi). Sekundārais kritērijs (kardiovaskulāru notikumu kopums, KV nāve, MI vai insults) tika novērots 41 (5,9 %), 36 (5,1 %) un 36 (5,2 %) pacientiem attiecīgi 1. grupā, 2. grupā un 3. grupā. Katra rivaroksabana lietošanas shēma uzrādīja ievērojamu klīniski nozīmīgu asiņošanas gadījumu samazināšanos, salīdzinot ar KVA shēmu, pacientiem ar nevalvulāru ātriju fibrilāciju, kuriem veikta PCI ar stenta ievietošanu. Galvenais PIONEER AF-PCI mērķis bija drošuma noteikšana. Dati par efektivitāti (tai skaitā tromboemboliski gadījumi) šajā populācijā ir ierobežoti.
DVT, PE ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse Xarelto klīnisko pētījumu programma tika veidota tā, lai demonstrētu Xarelto efektivitāti sākotnējas un ilgstošas akūtas DVT un PE ārstēšanā un recidīvu profilaksē. Četros randomizētos, kontrolētos III fāzes klīniskajos pētījumos (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension un Einstein Choice) tika iekļauti vairāk nekā 12 800 pacienti un papildus tika veikta Einstein DVT un Einstein PE pētījumu iepriekš definēta apvienotā analīze. Kopējais kombinētās terapijas ilgums visos pētījumos bija līdz 21 mēnesim.
Einstein DVT pētījumā 3 449 pacientiem ar akūtu DVT tika pētīta DVT ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse (pacienti, kuriem novēroja simptomātisku PE, tika izslēgti no šī pētījuma). Ārstēšanas ilgums bija 3, 6 vai 12 mēneši atkarībā no pētnieka klīniskā slēdziena. Akūtas DVT sākotnējā, 3 nedēļu ārstēšanā lietoja 15 mg rivaroksabana divas reizes dienā. Pēc tam lietoja 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā.
Einstein PE pētījumā tika pētīti 4 832 pacienti ar akūtu PE, kuri saņema PE terapiju un recidivējošas DVT un PE profilaksi. Terapijas ilgums bija 3, 6 vai 12 mēneši atkarībā no pētnieka klīniskā slēdziena. Akūtas PE sākotnējai terapijai trīs nedēļas tika lietots 15 mg rivaroksabana 2 reizes dienā. Tam sekoja 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā.
Gan Einstein DVT, gan Einstein PE pētījumā salīdzinošās terapijas shēma sastāvēja no enoksaparīna, ko lietoja vismaz 5 dienas, un K vitamīna antagonista kombinācijas, ko lietoja, līdz PT/INR rādītāji sasniedza terapeitisko diapazonu (≥ 2,0). Ārstēšanu turpināja ar K vitamīna antagonista devu, kas pielāgoja, lai uzturētu PT/INR vērtības terapeitiskajā diapazonā no 2,0 līdz 3,0.
Einstein Extension pētījumā 1 197 pacientiem ar DVT vai PE tika pētīta recidivējošas DVT un PE profilakse. Ārstēšanas ilgums bija vēl papildus 6 vai 12 mēneši pacientiem, kas bija beiguši 6 līdz 12 mēnešus venozās trombembolijas terapiju atkarībā no pētnieka klīniskā slēdziena. 20 mg Xarelto vienu reizi dienā salīdzināja ar placebo.
67

Einstein DVT, PE un Extension pētījumos izmantoja vienādus iepriekš definētus primāros un sekundāros efektivitātes iznākumus. Primārais efektivitātes iznākums bija simptomātiska recidivējoša VTE, kas definēta kā recidivējošas DVT vai letālas vai ne-letālas PE saliktais kritērijs. Sekundārais efektivitātes iznākums bija definēts kā recidivējošas DVT, ne-letālas PE un jebkādas etioloģijas mirstības saliktais kritērijs.

Einstein Choice tika pētīti 3 396 pacienti ar apstiprinātu simptomātisku DVT un/vai PE, kuri bija pabeiguši 6-12 mēnešu ilgu antikoagulantu terapiju, lai novērstu letālu PE vai ne-letālu simptomātisku recidivējošu DVT vai PE. No pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem bija nepieciešama ilgstoša antikoagulantu lietošana terapeitiskās devās. Ārstēšanas ilgums bija maksimāli 12 mēneši, atkarībā no individuālā randomizācijas datuma (mediāna: 351 diena). Xarelto 20 mg vienu reizi dienā un Xarelto 10 mg vienu reizi dienā salīdzināja ar 100 mg acetilsalicilskābes vienu reizi dienā.

Primārais efektivitātes iznākums bija simptomātiska recidivējoša VTE, kas definēta kā recidivējošas DVT vai letālas vai ne-letālas PE saliktais kritērijs.

Einstein DVT pētījumā (skatīt 6. tabulu) rivaroksabans demonstrēja līdzvērtīgu efektivitāti enoksaparīnam/VKA attiecībā uz primāro efektivitātes iznākumu (p < 0,0001 (līdzvērtīguma tests); riska attiecība: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (pārākuma tests)). Iepriekš definētais tīrais klīniskais ieguvums (primārās efektivitātes iznākums plus masīvas asiņošanas notikumi) bija augstāks rivaroksabana grupā, riska attiecība 0,67 ((95% TI: 0,47-0,95, nominālā p vērtība p = 0,027). INR lielums bija terapeitiskā diapazona robežās ar vidēji 60,3 % laika vidējam 189 dienu terapijas ilgumam un 55,4 %, 60,1 % un 62,8 % laika attiecīgi grupās ar paredzēto terapijas ilgumu 3, 6 un 12 mēneši. Enoksaparīna/KVA grupā nebija acīmredzama saistība starp vidējo centrālo TTR līmeni (ar Time in Target INR diapazonu 2,0-3,0) vienādi lielās tercīlēs un recidivējošas VTE biežumu (p=0,932). Augstākajā tercīlē salīdzinot ar centru riska attiecība rivaroksabanam pret varfarīnu bija 0,69 (PI 95 %: 0,35 - 1,35).

Primārā drošuma iznākuma (masīvas vai klīniski būtiskas ne-masīvas asiņošanas notikumi), kā arī sekundārā drošuma iznākuma (masīvas asiņošanas notikumi) sastopamības biežums abās ārstēšanas grupās bija līdzīgs.

6. tabula: efektivitātes un drošuma rezultāti III fāzes pētījumā Einstein DVT

Pētījuma populācija

3 449 pacienti ar simptomātisku akūtu dziļo vēnu trombozi

Ārstēšanas deva un ilgums

Xareltoa)

Enoksaparīns/VKAb)

3, 6 vai 12 mēneši

3, 6 vai 12 mēneši

N = 1 731

N = 1 718

Simptomātiska recidivējoša VTE*

36

51

(2,1 %)

(3,0 %)

Simptomātiska recidivējoša PE

20

18

(1,2 %)

(1,0 %)

Simptomātiska recidivējoša DVT 14

28

(0,8 %)

(1,6 %)

Simptomātiska PE un DVT

1

0

(0,1 %)

Letāla PE/nāve, kuras gadījumā

4

6

nevar izslēgt PE

(0,2 %)

(0,3 %)

Masīva vai klīniski būtiska ne-masīva 139

138

asiņošana

(8,1 %)

(8,1 %)

Masīvas asiņošanas notikumi

14

20

(0,8 %)

(1,2 %)

a) Rivaroksabans 15 mg divas reizes dienā 3 nedēļas, pēc tam 20 mg vienu reizi dienā

b) Enoksaparīns vismaz 5 dienas, pēc tam VKA

* p < 0,0001 (līdzvērtīgums pret iepriekšnoteiktu riska attiecību 2,0); riska attiecība: 0,680

(0,443 - 1,042), p = 0,076 (pārākums)

Einstein PE pētījumā (skatīt 7. tabulu) rivaroksabans demonstrēja līdzvērtīgu efektivitāti enoksaparīnam/VKA attiecībā uz primāro efektivitātes iznākumu (p = 0,0026 (līdzvērtīguma tests); riska

68

attiecība: 1,123 (0,749 - 1,684)). Iepriekš definētais tīrais klīniskais ieguvums (primārās efektivitātes iznākums plus masīvas asiņošanas notikumi) tika ziņots ar riska attiecību 0,849 ((95 % TI: 0,633-1,139), nominālā p vērtība p = 0,275). INR lielums bija terapeitiskā diapazona robežās ar vidēji 63 % laika vidējam 215 dienu terapijas ilgumam un 57 %, 62 % un 65 % laika attiecīgi grupās ar paredzēto terapijas ilgumu 3, 6 un 12 mēneši. Enoksaparīna/KVA grupā nebija acīmredzama saistība starp vidējo centrālo TTR līmeni (ar Time in Target INR diapazonu 2,0-3,0) vienādi lielās tercīlēs un recidivējošas VTE biežumu (p=0,082). Augstākajā tercīlē salīdzinot ar centru riska attiecība rivaroksabanam pret varfarīnu bija 0,642 (PI 95 %: 0,277 - 1,484).

Primārā drošuma iznākuma (masīvas vai klīniski būtiskas ne-masīvas asiņošanas notikumi) sastopamības biežums bija nedaudz zemāks rivaroksabana terapijas grupā (10,3 % (249/2412) nekā enoksaparīna/VKA terapijas grupā (11,4 % (274/2405)). Sekundārā drošuma iznākuma (masīvas asiņošanas notikumi) sastopamības biežums bija zemāks rivaroksabana grupā (1,1 % (26/2412)) nekā enoksaparīna/VKA grupā (2,2 % (52/2405) ar riska attiecību 0,493 (PI 95 %: 0,308-0,789).

7. tabula: efektivitātes un drošuma rezultāti III fāzes pētījumā Einstein PE

Pētījuma populācija

4 832 pacienti ar simptomātisku akūtu PE

Ārstēšanas deva un ilgums

Xareltoa)

Enoksaparīns/VKAb)

3, 6 vai 12 mēneši

3, 6 vai 12 mēneši

N = 2 419

N = 2 413

Simptomātiska recidivējoša VTE*

50

44

(2,1 %)

(1,8 %)

Simptomātiska recidivējoša PE

23

20

(1,0 %)

(0,8 %)

Simptomātiska recidivējoša DVT 18

17

(0,7 %)

(0,7 %)

Simptomātiska PE un DVT

0

2

(<0,1 %)

Letāla PE/nāve, kuras gadījumā

11

7

nevar izslēgt PE

(0,5 %)

(0,3 %)

Masīva vai klīniski būtiska ne-masīva 249

274

asiņošana

(10,3 %)

(11,4 %)

Masīvas asiņošanas notikumi

26

52

(1,1 %)

(2,2 %)

a) Rivaroksabans 15 mg divas reizes dienā 3 nedēļas, pēc tam 20 mg vienu reizi dienā

b) Enoksaparīns vismaz 5 dienas, pēc tam VKA

* p < 0,0026 (līdzvērtīgums pret iepriekšnoteiktu riska attiecību 2,0); riska attiecība: 1,123

(0,749 - 1,684)

Tika veikta Einstein DVT un PE pētījumu iznākumu iepriekš definēta apkopotā analīze (skatīt 8.tabulā).

8. tabula: efektivitātes un drošuma rezultāti III fāzes pētījumu Einstein DTV un Einstein PE

apkopojuma analīze

Pētījuma populācija

8 281 pacienti ar simptomātisku akūtu DVT un PE

Ārstēšanas deva un ilgums

Xareltoa)

Enoksaparīns/VKAb)

3, 6 vai 12 mēneši

3, 6 vai 12 mēneši

N = 4 150

N = 4 131

Simptomātiska recidivējoša VTE*

86

95

(2,1 %)

(2,3 %)

Simptomātiska recidivējoša PE

43

38

(1,0 %)

(0,9 %)

Simptomātiska recidivējoša DVT 32

45

(0,8 %)

(1,1 %)

Simptomātiska PE un DVT

1

2

(<0,1 %)

(<0,1 %)

69

Letāla PE/nāve, kuras gadījumā

15

13

nevar izslēgt PE

(0,4 %)

(0,3 %)

Masīva vai klīniski būtiska ne-masīva 388

412

asiņošana

(9,4 %)

(10.0 %)

Masīvas asiņošanas notikumi

40

72

(1,0 %)

(1,7 %)

a) Rivaroksabans 15 mg divas reizes dienā 3 nedēļas, pēc tam 20 mg vienu reizi dienā

b) Enoksaparīns vismaz 5 dienas, pēc tam VKA

* p < 0,0001 (līdzvērtīgums pret iepriekšnoteiktu riska attiecību 1,75); riska attiecība: 0,886

(0,661 - 1,186)

Iepriekš definētais tīrais klīniskais ieguvums (primārās efektivitātes iznākums plus masīvas asiņošanas notikumi) apkopotajā analīzē tika ziņots ar riska attiecību 0,771 ((95 % TI: 0,614-0,967), nominālā p vērtība p = 0,0244).

Einstein Extension pētījumā (skatīt 9. tabulu) rivaroksabans bija pārāks par placebo attiecībā uz primāro un sekundāro efektivitātes iznākumu. Primāro drošuma iznākumu (masīvas asiņošanas notikumi) nebūtiski skaitliski biežāk novēroja pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo. Sekundāro drošuma iznākumu (masīvas vai klīniski būtiskas ne-masīvas asiņošanas notikumi) biežāk novēroja pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo.

9. tabula: efektivitātes un drošuma rezultāti III fāzes Einstein Extension pētījumā

Pētījuma populācija

1 197 pacienti turpināja recidivējošas venozas trombembolijas

ārstēšanu un profilaksi

Ārstēšanas deva un ilgums

Xareltoa)

Placebo

6 vai 12 mēneši

6 vai 12 mēneši

N = 602

N = 594

Simptomātiska recidivējoša VTE* 8

42

(1,3 %)

(7,1 %)

Simptomātiska recidivējoša PE 2

13

(0,3 %)

(2,2 %)

Simptomātiska recidivējoša

5

31

DVT

(0,8 %)

(5,2 %)

Letāla PE/nāve, kuras gadījumā 1

1

nevar izslēgt PE

(0,2 %)

(0,2 %)

Masīva asiņošana

4

0

(0,7 %)

(0,0 %)

Klīniski būtiska ne-masīva

32

7

asiņošana

(5,4 %)

(1,2 %)

a) Rivaroksabans 20 mg vienu reizi dienā

* p < 0,0001 (pārākums), riska attiecība: 0,185 (0,087 - 0,393)

Einstein Choice pētījumā (skatīt 10. tabulu) Xarelto 20 mg un 10 mg bija pārāks par 100 mg acetilsalicilskābes attiecībā uz primāro efektivitātes iznākumu. Galvenais drošuma iznākums (masīvi asiņošanas gadījumi) bija līdzīgs pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma Xarelto 20 mg un 10 mg vienu reizi dienā salīdzinājumā ar 100 mg acetilsalicilskābes.

70

10. tabula: efektivitātes un drošuma rezultāti III fāzes pētījumā Einstein Choice

Pētījuma populācija

3 396 pacienti turpināja recidivējošas venozās trombembolijas profilaksi

Xarelto 20 mg vienu Xarelto 10 mg vienu ASA 100 mg vienu

Ārstēšanas deva

reizi dienā

reizi dienā

reizi dienā

N=1 107

N=1 127

N=1 131

Ārstēšanas ilguma mediāna [starpkvartiļu diapazons]

349 [189-362] dienas

353 [190-362] dienas

350 [186-362] dienas

Simptomātiska recidivējoša 17

13

50

VTE

(1,5 %)*

(1,2 %)**

(4,4 %)

Simptomātiska

6

6

19

recidivējoša PE

(0,5 %)

(0,5 %)

(1,7 %)

Simptomātiska

9

8

30

recidivējoša DVT

(0,8 %)

(0,7 %)

(2,7 %)

Letāla PE/nāve, kuras gadījumā nevar izslēgt PE

2 (0,2 %)

0

2 (0,2 %)

Simptomātiska recidivējoša VTE, MI, insults, vai neCNS sistēmiska embolija

19 (1,7 %)

18 (1,6 %)

56 (5,0 %)

Masīvas asiņošanas

6

5

3

notikumi

(0,5 %)

(0,4 %)

(0,3 %)

Klīniski būtiska ne-masīva 30

22

20

asiņošana

(2,7 %)

(2,0 %)

(1,8 %)

Simptomātiska recidivējoša VTE vai masīva asiņošana (tīrais klīniskais ieguvums)

23 (2,1 %)+

17 (1,5 %)++

53 (4,7 %)

* p<0,001(pārākums) Xarelto 20 mg vienu reizi dienā vs ASA 100 mg vienu reizi dienā; riska

attiecība=0,34 (0,20–0,59)

** p<0,001 (pārākums) Xarelto 10 mg vienu reizi dienā vs ASA 100 mg vienu reizi dienā; riska

attiecība=0,26 (0,14–0,47) + Xarelto 20 mg od salīdzinājumā ar ASA 100 mg vienu reizi dienā; riska attiecība=0,44 (0,27–0,71),

p=0,0009 (nominālā) ++ Xarelto 10 mg vienu reizi dienā salīdzinājumā ar ASA 100 mg vienu reizi dienā; riska

attiecība=0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (nominālā)

Papildus III fāzes EINSTEIN programmai tika veikts prospektīvs, neinvazīvs, atklāts, kohorta pētījums (XALIA) ar rezultātu centrālu izvērtējumu, tai skaitā atkārtotu VTE, masīvu asiņošanu un nāvi. Pētījumā tika iesaistīti 5142 pacienti ar akūtu DVT, lai izpētītu rivaroksabana ilgtermiņa drošumu salīdzinot ar standarta antikoagulantu terapiju reālās dzīves apstākļos. Rivaroksabana grupā masīvas asiņošanas, atkārtotas VTE un dažādu iemeslu nāves gadījumu biežums bija attiecīgi 0,7 %, 1,4 % un 0,5 %. Bija atšķirīgi pacientu sākumstāvokļa rādītāji, tai skaitā vecums, vēža diagnoze un nieru darbības traucējumi. Lai noteiktu sākumstāvokļa atšķirības, tika izmantota rezultātu atbilstības tendences analīze, bet nenoskaidrotie dati tomēr varēja ietekmēt rezultātu. Pielāgotās riska attiecības masīvai asiņošanai, atkārtotai VTE un dažādu iemeslu nāves gadījumiem, salīdzinot rivaroksabana un standarta terapiju, bija attiecīgi 0,77 (95 % TI 0,40 - 1,50), 0,91 (95 % TI 0,54 - 1,54) un 0,51 (95% TI 0,24 - 1,07). Šie novērojumi reālas dzīves apstākļos ir atbilstoši izstrādātajam drošuma profilam šajā indikācijā.
Pacienti ar augsta riska trīskārši pozitīvu antifosfolipīdu sindromu Pētnieka sponsorētā, randomizētā, atklātā daudzcentru pētījumā ar aklinātu apstiprināto mērķa kritēriju rivaroksabānu salīdzināja ar varfarīnu pacientiem, kuriem anamnēzē ir tromboze un kuriem ir diagnosticēts antifosfolipīdu sindroms, kā arī pastāv augsts trombembolisku notikumu risks (pozitīvs rezultāts visās trīs antifosfolipīdu analīzēs — gan uz lupus antikoagulantiem, gan antikardiolipīna antivielām, gan arī anti-bēta2-glikoproteīna I antivielām). Pētījumu priekšlaicīgi pārtrauca pēc 120 pacientu uzņemšanas sakarā ar
71

pārmērīgi lielu notikumu skaitu rivaroksabāna grupā. Vidējais novērošanas ilgums bija 569 dienas. No visiem pacientiem 59 pacientus randomizēja grupā, kas saņēma 20 mg rivaroksabāna (15 mg pacientiem ar kreatinīna klīrensu (CrCl) <50 ml/min), bet 61 pacientu grupā, kas saņēma varfarīnu (INR 2,0-3,0). Trombembolijas gadījumi radās 12% pacientu, kuri randomizēti rivaroksabāna grupā (4 išēmiski insulta un 3 miokarda infarkta gadījumi). Pacientiem, kuri bija randomizēti varfarīna grupā, nenovēroja nekādus notikumus. Masīva asiņošana bija 4 pacientiem (7 %) rivaroksabāna grupā un 2 pacientiem (3 %) varfarīna grupā.
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt trombembolijas notikumu terapijas pētījumu rezultātus Xarelto vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās. Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījuma rezultātus Xarelto visās pediatriskās populācijas apakšgrupās trombembolijas notikumu profilaksei (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Absorbcija Rivaroksabans absorbējas ātri, un maksimālā koncentrācija (Cmax) ir 2 - 4 stundas pēc tabletes lietošanas. Rivaroksabana 2,5 mg un 10 mg tabletes perorālā absorbcija ir gandrīz pilnīga un perorālā biopieejamība ir augsta (80 % - 100 %) neatkarīgi no lietošanas tukšā dūšā/pēc ēdienreizes. 2,5 mg un 10 mg devas lietošana kopā ar pārtiku neietekmē rivaroksabana AUC vai Cmax. Lietojot tukšā dūšā 20 mg tableti, samazinātas absorbcijas dēļ tika konstatēta perorālā biopieejamība 66 %. Lietojot 20 mg Xarelto tabletes kopā ar pārtiku, vidējais AUC palielinās par 39 % salīdzinājumā ar tabletes lietošanu tukšā dūšā, liecinot par gandrīz pilnīgu absorbciju un augstu perorālo biopieejamību. 15 mg un 20 mg Xarelto jālieto kopā ar pārtiku (skatīt apakšpunktu 4.2). Rivaroksabana farmakokinētiskā iedarbība ir aptuveni lineāra, lietojot līdz apmēram 15 mg dienā tukšā dūšā. Lietojot 10 mg, 15 mg un 20 mg Xarelto tabletes pēc ēdienreizes tika konstatēta farmakokinētikas proporcionalitāte devai. Augstāku rivaroksabana devu gadījumā novērojama ierobežota absorbcija ar samazinātu biopieejamību un absorbcijas ātrumu. Rivaroksabana farmakokinētikas variabilitāte ir mērena ar variabilitātes atšķirībām dažādiem cilvēkiem (CV%) no 30 % līdz 40 %. Rivaroksabana uzsūkšanās ir atkarīga no zāļu uzsūkšanās vietas kuņģa- zarnu traktā. Lietojot rivaroksabanu granulās, kas uzsūcas tievās zarnas proksimālajā daļā, tika novērota AUC vērtības samazināšanās par 29 % un Cmax samazināšanās par 56 % salīdzinājumā ar tablešu lietošanu. Ja uzsūkšanās vieta ir tievās zarnas distālā daļa vai augšupejošā zarna, rivaroksabana ekspozīcija vēl vairāk samazinās. Šī iemesla dēļ jāizvairās no rivaroksabāna ievades distāli no kuņģa, jo tas var izraisīt samazinātu zāļu uzsūkšanos un arī samazinātu iedarbību. Zāļu biopieejamība (AUC un Cmax) bija līdzīga neatkarīgi no tā, vai 20 mg rivaroksabana tableti lietoja veselu vai arī sasmalcinātu tableti iejauca ābolu biezenī vai izšķīdināja ūdenī, lai ievadītu caur kuņģa zondi, kam sekoja šķidrs ēdiens. Ņemot vērā paredzamo rivaroksabāna farmakokinētisko profilu, kas ir proporcionāli atkarīgs no devas, biopieejamības dati no šī pētījuma ir visticamāk attiecināmi uz mazākām rivaroksabana devām.
Izkliede Cilvēkiem saistīšanās ar plazmas proteīniem ir augsta un veido apmēram 92 % līdz 95 %, un piesaistīšanās galvenokārt notiek seruma albumīnam. Izkliedes tilpums ir vidēji liels, Vss ir apmēram 50 litri.
Biotransformācija un eliminācija Apmēram 2/3 no rivaroksabana devas sadalās metaboliskā ceļā, puse no šī daudzuma tiek eliminēta caur nierēm un puse ar fēcēm. Atlikusī 1/3 no devas tiek izdalīta tiešās nieru ekskrēcijas ceļā ar urīnu neizmainītas aktīvas vielas veidā, galvenokārt aktīvas renālas sekrēcijas ceļā. Rivaroksabans metabolizējas no CYP3A4, CYP2J2 un CYP-neatkarīgos ceļos. Morfolinona daļas oksidatīva degradācija un amīda saišu hidrolīze ir svarīgākie biotransformācijas posmi. Balstoties uz in vitro pētījumiem, noteikts, ka rivaroksabans ir substrāts transportētājproteīniem P-gp (P-glikoproteīns) un Bcrp (krūts vēža rezistences proteīns). Neizmainīts rivaroksabans ir vissvarīgākā sastāvdaļa cilvēka plazmā bez svarīgu vai aktīvu cirkulējošu metabolītu klātbūtnes. Tā kā rivaroksabana sistēmiskais klīrenss ir apmēram
72

10 l/h, to var pieskaitīt pie vielām ar zemu klīrensu. Pēc 1 mg devas ievadīšanas intravenozi eliminācijas pusperiods ir aptuveni 4,5 stundas. Pēc iekšķīgas lietošanas absorbcijas ātrums ierobežo elimināciju. Rivaroksabana plazmas terminālais eliminācijas pusperiods ir 5 līdz 9 stundas jauniem cilvēkiem un terminālais eliminācijas pusperiods ir 11 līdz 13 stundas gados vecākiem cilvēkiem.
Īpašas populācijas Dzimums Netika novērotas klīniski nozīmīgas farmakokinētikas un farmakodinamikas atšķirības starp vīriešiem un sievietēm.
Gados vecāki pacienti Gados vecākiem cilvēkiem tika novērota augstāka koncentrācija plazmā nekā jaunākiem pacientiem ar apmēram 1,5 reizes lielākām vidējām AUC vērtībām, kas galvenokārt ir saistīts ar samazinātu kopējo un renālo klīrensu. Nav nepieciešama devas piemērošana.
Dažāda ķermeņa masas kategorijas Ķermeņa masas svārstību kategorijām (< 50 kg vai > 120 kg) bija neliela ietekme uz rivaroksabana koncentrāciju plazmā (mazāk nekā 25%). Devas piemērošana nav nepieciešama.
Etniskās atšķirības Netika novērotas klīniski nozīmīgas rivaroksabana farmakokinētikas un farmakodinamikas etniskās atšķirības starp baltās, afroamerikāņu, spāņu, japāņu vai ķīniešu rases pacientiem.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar cirozi un viegli izteiktiem aknu darbības traucējumiem (klasificēta kā Child Pugh A) tika novērotas niecīgas rivaroksabana farmakokinētikas izmaiņas (vidēji rivaroksabana AUC pieaugums par 1,2 reizēm), kas gandrīz neatšķīrās no atbilstošās veselu cilvēku kontroles grupas. Pacientiem ar cirozi un mēreni izteiktiem aknu darbības traucējumiem (klasificēta kā Child Pugh B) rivaroksabana vidējā AUC vērtība ievērojami pieauga par 2,3 reizēm, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Nesaistītā AUC palielinājās 2,6 reizes. Šiem pacientiem ir arī samazināta rivaroksabana eliminācija caur nierēm līdzīgi kā pacientiem ar mērenu nieru bojājumu. Informācijas par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav. Xa faktora aktivitātes inhibīcija pieauga par 2,6 reizēm pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem; PT pagarināšanās līdzīgi pieauga par 2,1 reizēm. Pacienti ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija jutīgāki pret rivaroksabanu, tā rezultātā PK/PD attiecība starp koncentrāciju un PT bija izteiktāka. Xarelto ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimību, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski izteiktu asiņošanas risku, tai skaitā pacientiem ar cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumiem Tika novērota rivaroksabana ekspozīcijas pieauguma korelācija ar nieru funkcijas samazināšanos, noteiktu pēc kreatinīna klīrensa mērījumiem. Pacientiem ar viegliem (kreatinīna klīrenss 50 - 80 ml/min), mēreniem (kreatinīna klīrenss 30 - 49 ml/min) un smagiem (kreatinīna klīrenss 15 - 29 ml/min) nieru darbības traucējumiem, rivaroksabana koncentrācija plazmā (AUC) paaugstinājās atbilstoši par 1,4, 1,5 un 1,6 reizēm. Attiecīgais farmakodinamiskās iedarbības pieaugums bija vairāk izteikts. Cilvēkiem ar viegliem, mēreniem un smagiem nieru darbības traucējumiem kopējā Xa faktora aktivitātes inhibīcija pieauga atbilstoši par 1,5, 1,9 un 2,0 reizēm, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem; PT atbilstoši pieauga par 1,3, 2,2 un 2,4 reizēm. Nav pieejama informācija par pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 15 ml/min. Pateicoties stiprai saistīšanās spējai ar plazmas proteīniem, nav domājams, ka rivaroksabans varētu izdalīties dialīzes ceļā. Lietošana nav ieteicama pacientiem, kuru kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min. Xarelto jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 15 – 29 ml/min. (skatīt 4.4. apakšpunktu).
73

Farmakokinētikas dati pacientiem Pacientiem, kas saņēma rivaroksabanu akūtas dziļo vēnu trombozes (DVT) ārstēšanai pa 20 mg vienu reizi dienā, ģeometriskā vidējā koncentrācija (90 % prognozētais intervāls) 2 – 4 stundas un aptuveni 24 stundas pēc devas (aptuveni parādot maksimālo un minimālo koncentrāciju devas starplaikā) bija attiecīgi 215 (22 – 535) un 32 (6 – 239) μg/l.
Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā (PK/PD) attiecība starp rivaroksabana koncentrāciju plazmā un vairākiem PD galauzstādījumiem (Xa faktora inhibīcija, PT, aPTT, Heptest) ir izvērtēta, lietojot dažādas devas (5 - 30 mg divas reizes dienā). Attiecība starp rivaroksabana koncentrāciju un Xa faktora aktivitāti ir vislabāk redzama, izmantojot Emax modeli. PT datus vislabāk raksturoja lineārās intercepcijas modelis. Slīpne būtiski atšķīrās atkarībā no PT reaģentiem. Izmantojot neoplastīna PT, pamata PT bija aptuveni 13 s un slīpne starp 3 līdz 4 s/(100 μg/l). PK/PD analīžu rezultāti II un III fāzē saskanēja ar rezultātiem veseliem subjektiem.
Pediatriskā populācija Drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atsevišķu devu toksicitāti, fototoksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un juvenīlo toksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Efekti, kurus novēroja atkārtotu devu toksicitātes pētījumos, galvenokārt bija saistīti ar pārāk lielu rivaroksabana farmakodinamisko aktivitāti. Pie klīniski nozīmīgiem iedarbības līmeņiem žurkām novēroja paaugstinātu IgG un IgA līmeni plazmā. Žurku tēviņiem vai mātītēm nenovēroja ietekmi uz fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrāda reproduktīvo toksicitāti, kas saistīta ar rivaroksabana farmakoloģiskās iedarbības veidu (piem., asiņošanas komplikācijas). Pie klīniski nozīmīgas koncentrācijas plazmā novēroja embrija-augļa toksicitāti (pēcimplantācijas zaudēšana, aizkavēta/progresējoša osifikācija, multipli gaiši aknu plankumi), bieži sastopamo malformāciju palielinātu biežumu un placentas izmaiņas. Prenatālajā un postnatālajā pētījumā, kurā tika izmantotas žurkas, tika novērota samazināta pēcnācēju dzīvotspēja, izmantojot devas, kas bija toksiskas mātītēm.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Mikrokristāliskā celuloze Kroskarmelozes nātrija sāls Laktozes monohidrāts Hipromeloze 2910 Nātrija laurilsulfāts Magnija stearāts
Apvalks Makrogols 3350 Hipromeloze 2910 Titāna dioksīds (E 171) Sarkanais dzelzs oksīds (E 172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
74

6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs PP/alumīnija folijas blisteri kartona kastītēs ar 10, 14, 28, 42 vai 98 apvalkotām tabletēm vai perforēti dozējami vienību blisteri kastītēs ar 10 x 1, 100 x 1 vai vairāku kastīšu iepakojumā pa 100 (10 kastītes ar 10 x 1) apvalkotajām tabletēm. PVH/PVDH/alumīnija folijas blisteri kartona kastītēs ar 14 apvalkotajām tabletēm. ABPE pudeles ar uzskrūvējamu vāciņu, kas satur 100 apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/08/472/011-016, EU/1/08/472/023, EU/1/08/472/036, EU/1/08/472/038, EU/1/08/472/048.
9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2008.gada 30.septembris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 22. maijs
10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
75

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Xarelto 20 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 20 mg rivaroksabana (rivaroxabanum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 21,76 mg laktozes (monohidrāta veidā), skatīt 4.4. apakšpunktu.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete) Sarkanbrūnas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes (diametrs 6 mm, izliekuma rādiuss 9 mm) ar BAYER krustenisku iespiedumu vienā pusē un „20” un trīsstūri otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pieaugušiem pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju un vienu vai vairākiem riska faktoriem, piemēram, sastrēguma sirds mazspēju, hipertensiju, vecumu ≥ 75 gadi, cukura diabētu, insultu vai pārejošu išēmisku lēkmi anamnēzē.
Dziļo vēnu trombozes (DVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse pieaugušajiem.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse Ieteicamā deva ir 20 mg vienu reizi dienā, kas ir arī ieteicamā maksimālā deva.
Xarelto terapija jāturpina ilgstoši, ar noteikumu, ka insulta un sistēmiskas embolijas profilakses ieguvums pārsniedz asiņošanas risku (skatīt 4.4.apakšpunktu).
Ja devas lietošana tiek aizmirsta, pacientam Xarelto jālieto nekavējoties un nākamajā dienā jāturpina zāļu lietošana vienu reizi dienā atbilstoši ieteikumiem. Vienā dienā nedrīkst lietot dubultu devu, lai aizstātu aizmirsto devu.
DVT ārstēšana, PE ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse Ieteicamā akūtas DVT vai PE sākotnējās terapijas deva ir 15 mg divas reizes dienā pirmās trīs nedēļas, pēc tam ilgstoši turpinot lietot 20 mg vienu reizi dienā recidivējošas DVT un PE ārstēšanai un profilaksei.
76

Pacientiem ar DVT vai PE, ko izraisa nozīmīgi pārejoši riska faktori (t.i., nesen veikta liela operācija vai trauma), jāapsver īslaicīga terapija (vismaz 3 mēneši). Pacientiem ar izprovocētu DVT vai PE, kas nav saistīti ar nozīmīgiem pārejošiem riska faktoriem, ar neizprovocētu DVT vai PE, vai ar recidivējošu DVT vai PE anamnēzē, jāapsver ilglaicīga terapija.

Ja ir nepieciešama ilgstoša profilaktiska recidivējoša DVT un PE ārstēšana (pēc vismaz 6 mēnešus ilgas DVT vai PE terapijas pabeigšanas), ieteicamā deva ir 10 mg vienu reizi dienā. Pacientiem, kuriem DVT vai PE recidīva risks tiek uzskatīts par augstu, piemēram, tiem, kuriem ir komplicētas blakusslimības vai kuriem pēc ilgstošas profilakses, lietojot Xarelto 10 mg vienu reizi dienā, novēro DVT vai PE recidīvu, jāapsver Xarelto 20 mg lietošana vienu reizi dienā.

Terapijas ilgums un deva jāpiemēro individuāli, rūpīgi izvērtējot ārstēšanas ieguvumu pret asiņošanas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Recidivējošas DVT un PE ārstēšana un profilakse

Laika periods 1.-21. diena
22. diena un vēlāk

Recidivējošas DVT un PE profilakse

Pēc vismaz 6 mēnešu ilgas DVT vai PE terapijas pabeigšanas

Dozēšanas režīms 15 mg divas reizes dienā 20 mg vienu reizi dienā

Kopējā dienas deva 30 mg
20 mg

10 mg vienu reizi dienā 10 mg

vai

vai 20 mg

20 mg vienu reizi dienā

Lai atbalstītu devas pāreju no 15 mg uz 20 mg pēc 21. lietošanas dienas, DVT/PE ārstēšanai ir pieejams Xarelto terapijas uzsākšanas iepakojums 4 nedēļām (skatīt 6.5. apakšpunktu).

Ja devas lietošana tiek aizmirsta ārstēšanas fāzē, kurā jālieto 15 mg divas reizes dienā (1. - 21. diena), pacientam Xarelto jālieto nekavējoties, lai nodrošinātu 30 mg Xarelto lietošanu dienā. Šajā gadījumā var lietot divas 15 mg tabletes vienlaicīgi. Nākamajā dienā pacientam jāturpina lietot parastā deva 15 mg divas reizes dienā atbilstoši tās dienas ieteikumiem.

Ja devas lietošana tiek aizmirsta ārstēšanas fāzē, kurā zāles jālieto vienu reizi dienā, pacientam Xarelto jālieto nekavējoties un nākamajā dienā jāturpina lietot parastā zāļu deva vienu reizi dienā atbilstoši ieteikumiem. Vienā dienā nedrīkst lietot dubultu devu, lai aizstātu aizmirsto devu.

K vitamīna antagonistu (KVA) nomainīšana ar Xarelto Pacientiem, kuri saņem insulta un sistēmiskas embolijas profilaksi, KVA terapija jāpārtrauc un Xarelto terapija jāuzsāk, kad INR (INR – International Normalised Ratio) ir ≤ 3,0. Pacientiem, kuri saņem DVT, PE terapiju un recidīvu profilaksi, KVA terapija jāpārtrauc un Xarelto terapija jāuzsāk, tiklīdz INR ir ≤ 2,5. Pacientiem nomainot KVA terapiju ar Xarelto, pēc Xarelto lietošanas INR vērtības būs kļūdaini augstas. INR nav piemērots Xarelto antikoagulanta aktivitātes noteikšanai un tādēļ to nevajadzētu izmantot (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Xarelto nomainīšana ar K vitamīna antagonistiem (KVA) Nomainot Xarelto terapiju ar KVA, pastāv neatbilstošas antikoagulācijas iespēja. Nomainot terapiju ar jebkādu alternatīvu antikoagulantu, jānodrošina nepārtraukta atbilstoša antikoagulācija. Jāņem vērā, ka Xarelto var palielināt INR. Ja pacientiem Xarelto terapija tiek nomainīta ar KVA, KVA jālieto vienlaicīgi, līdz INR ir ≥ 2,0. Terapijas nomainīšanas perioda pirmajās divās dienās jāizmanto standarta sākotnējā KVA deva, un pēc tam jāizmanto VKA deva atbilstoši INR analīzei. Laika periodā, kurā pacienti saņem gan Xarelto, gan KVA, INR nevajadzētu noteikt ātrāk nekā 24 stundas pēc iepriekšējās devas, bet tas jānosaka pirms nākamās Xarelto devas lietošanas. Tiklīdz Xarelto lietošana tiek pārtraukta, INR analīzi var droši veikt vismaz 24 stundas pēc pēdējās devas lietošanas (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

77

Parenterālo antikoagulantu nomainīšana ar Xarelto Pacientiem, kuri lieto parenterālu antikoagulantu, tā lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk Xarelto terapija 0 līdz 2 stundas pirms laika, kad būtu jāveic nākamā ieplānotā parenterālo zāļu (piemēram, zemas molekulārās masas heparīnu) ievadīšana vai nepārtraukti lietoto parenterālo zāļu (piem., intravenoza nefrakcionēta heparīna) lietošanas pārtraukšanas brīdī.
Xarelto nomainīšana ar parenterāliem antikoagulantiem Ievadiet pirmo parenterālā antikoagulanta devu laikā, ka būtu jālieto nākamā Xarelto deva.
Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi Ierobežotie klīniskie dati par pacientiem ar smagi izteiktiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15 - 29 ml/min) liecina, ka rivaroksabana koncentrācija plazmā ir ievērojami paaugstināta. Tādēļ Xarelto šiem pacientiem jālieto, ievērojot piesardzību. Nav ieteicama lietošana pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pacientiem ar vidēji izteiktiem (kreatinīna klīrenss 30 - 49 ml/min) vai smagiem (kreatinīna klīrenss 15 - 29 ml/min) nieru darbības traucējumiem jāievēro šādas devu rekomendācijas:
- insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju ieteicamā deva ir 15 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu);
- DVT ārstēšanai, PE ārstēšanai un recidivējošas DVT un PE profilaksei: pirmās 3 nedēļas pacientiem jālieto 15 mg divas reizes dienā. Pēc tam, kad ieteicamā deva ir 20 mg vienu reizi dienā, jāapsver devas samazināšana no 20 mg uz 15 mg vienu reizi dienā, ja novērtētais asiņošanas risks pacientam pārsniedz recidivējošas DVT un PE risku. Ieteikums lietot 15 mg devu balstīts uz FK modelēšanu un nav pētīts šajā klīniskajā izpētē (skatīt 4.4., 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Ja ieteicamā deva ir 10 mg vienu reizi dienā, ieteicamās devas piemērošana nav nepieciešama.
Pacientiem ar viegli izteiktiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50 - 80 ml/min) devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Xarelto ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimību, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgu asiņošanas risku, tai skaitā pacientiem ar cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt 4.3. un 5.2.apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Ķermeņa masa Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Dzimums Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Xarelto drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami, tāpēc Xarelto nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam.
Pacienti, kuriem paredzēta kardioversija Pacientiem,kuriem nepieciešama kardioversija, drīkst uzsākt Xarelto terapiju vai turpināt tā lietošanu. Pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši antikoagulantu terapiju, transezofageālās ehokardiogrammas vadītai kardioversijai Xarelto terapija jāuzsāk vismaz 4 stundas pirms kardioversijas, lai nodrošinātu adekvātu antikoagulāciju (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Visiem pacientiem pirms kardioversijas jālūdz sniegt apstiprinājumu, ka Xarelto ir ticis lietots atbilstoši rekomendācijām. Pieņemot lēmumu uzsākt terpaiju un
78

nosakot tās ilgumu, jāņem vērā vispāratzītas vadlīnijas par antikoagulantu lietošanas rekomendācijām pacientiem, kuri saņem kardioversiju.
Pacienti ar nevalvulāru ātriju fibrilāciju, kuriem veikta PCI (perkutāna koronārā intervence) ar stenta ievietošanu Lietojot samazinātu Xarelto devu - 15 mg vienu reizi dienā (vai 10 mg Xarelto vienu reizi dienā pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem [kreatinīna klīrenss 30 – 49 ml/min]) papildus P2Y12 inhibitoru lietošanai maksimāli 12 mēnešus, nav lielas pieredzes pacientiem ar nevalvulāru ātriju fibrilāciju, kuriem nepieciešama iekšķīgi lietojamu antikoagulantu terapija un kuriem veikta PCI ar stenta ievietošanu (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Lietošanas veids Xarelto paredzēts iekšķīgai lietošanai. Tabletes jālieto ēdienreizes laikā (skatīt 5.2.apakšpunktu).
Pacientiem, kuri nespēj norīt veselas tabletes, Xarelto tableti tieši pirms lietošanas var sasmalcināt un sajaukt ar ūdeni vai ābolu biezeni, un tūlīt pēc tam lietot iekšķīgi. Pēc sasmalcinātas Xarelto 15 mg vai 20 mg apvalkotās tabletes lietošanas, nekavējoties jāseko ēdienam. Sasmalcinātu Xarelto tableti var ievadīt arī caur kuņģa zondi, pirms tam pārliecinoties, ka zonde kuņģī novietota pareizi. Sasmalcinātā tablete jāievada caur kuņģa zondi kopā ar nelielu ūdens daudzumu, bet zonde pēc tam jāizskalo ar ūdeni. Pēc sasmalcinātas Xarelto 15 mg vai 20 mg apvalkotās tabletes lietošanas, nekavējoties jāseko enterālajai barošanai (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Aktīva, klīniski nozīmīga asiņošana.
Brūce vai stāvoklis, ja tas uzskatāms par paaugstinātu masīvas asiņošanas risku. Tā var būt esoša vai nesen bijusi gastrointestināla čūla, ļaundabīgi jaunveidojumi ar paaugstinātu asiņošanas risku, nesena galvas vai muguras smadzeņu trauma, nesena smadzeņu, muguras smadzeņu vai acs ķirurģiska operācija, nesena intrakraniāla asiņošana, pierādīta vai iespējama barības vada vēnu varikoze, arteriovenozas malformācijas, asinsvadu aneirismas vai smagas intraspinālas vai intracerebrālas asinsvadu anomālijas.
Vienlaicīga terapija ar kādu citu antikoagulantu, piemēram, nefrakcionētu heparīnu (NFH), mazas molekulmasas heparīniem (enoksaparīnu, dalteparīnu u.tml.), heparīna derivātiem (fondaparinuks u.tml.), iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem (varfarīnu, dabigatranu eteksilātu, apiksabanu u.tml.), izņemot īpašos gadījumos, kad tiek mainīta antikoagulantu terapija (skatīt 4.2. apakšpunktu) vai kad NFH tiek lietots devās, kas nepieciešamas centrālā venozā vai arteriālā katetra caurejamības nodrošināšanai (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Aknu slimība, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgu asiņošanas risku, tai skaitā pacienti ar aknu cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt 5.2.apakšpunktu).
Grūtniecība un krūts barošanas periods (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ārstēšanas laikā ieteicama klīniska uzraudzība saskaņā ar antikoagulantu lietošanas praksi.
Asiņošanas risks Tāpat kā ar citiem antikoagulantiem, pacienti, kuri lieto Xarelto, rūpīgi jānovēro, lai konstatētu asiņošanas pazīmes. Ieteicams lietot īpaši uzmanīgi gadījumos, kad pastāv paaugstināts asiņošanas risks. Xarelto lietošana jāpārtrauc, ja sākas nopietna asiņošana.
79

Klīniskajos pētījumos gļotādas asiņošana (piemēram, deguna, smaganu, kuņģa-zarnu trakta, uroģenitāla, tai skaitā patoloģiska vaginālā vai pastiprināta menstruālā asiņošana) un anēmija biežāk tika novērota ilgstošas rivaroksabana terapijas laikā, salīdzinot ar KVA terapiju. Tādejādi tiek atzīts, ka papildus atbilstošai klīniskai novērošanai hemoglobīna/hematokrīta laboratorijas testi varētupalīdzēt atklāt slēptu asiņošanu un novērtēt atklātas asiņošanas klīnisko nozīmi. Dažām pacientu apakšgrupām, kā tas sīkāk aprakstīts turpmāk, ir palielināts asiņošanas risks. Šie pacienti ir rūpīgi jānovēro, lai konstatētu asiņošanas un anēmijas pazīmes un simptomus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jebkādas neskaidras izcelsmes hemoglobīna līmeņa vai asinsspiediena pazemināšanās gadījumā nepieciešams noteikt asiņošanas vietu.
Lai gan rivaroksabana terapijas gadījumā nav nepieciešama regulāra iedarbības novērošana, izņēmuma gadījumos var būt noderīga rivaroksabana līmeņa mērīšana ar kalibrētu kvantitatīvu anti-Xa faktora testu, kad zināšanas par rivaroksabana iedarbību var palīdzēt klīnisku lēmumu pieņemšanā, piemēram, pārdozēšanas vai akūtas ķirurģiskas operācijas gadījumā (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) rivaroksabana koncentrācija plazmā var būt ievērojami paaugstināta (vidēji 1,6 reizes), kas var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku. Xarelto jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 15 – 29 ml/min. Lietošana nav ieteicama pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Xarelto jālieto piesardzīgi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuri vienlaicīgi saņem citas zāles, kas paaugstina rivaroksabana koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar citām zālēm Xarelto lietošana nav ieteicama pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem sistēmisku ārstēšanu ar azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem (tādiem, kā, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols un pozakonazols) vai HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonavīru). Šīs aktīvās vielas ir spēcīgi CYP3A4 un P-gp inhibitori un tāpēc var paaugstināt rivaroksabana koncentrāciju plazmā līdz klīniski nozīmīgam līmenim (vidēji 2,6 reizes), kas var radīt paaugstinātu asiņošanas risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nepieciešams ievērot piesardzību, ja pacienti vienlaicīgi tiek ārstēti ar zālēm, kas ietekmē hemostāzi, piemēram, nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NSPL), acetilsalicilskābi un trombocītu agregācijas inhibitoriem vai selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) un serotonīna norepinefrīna atpakaļsaistes inhibitoriem (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Pacientiem, kuriem ir čūlu veidošanās risks kuņģa-zarnu traktā, jāapsver atbilstoša profilaktiska ārstēšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Citi asiņošanas riska faktori Tāpat kā citi antitrombotiski līdzekļi, rivaroksabans nav ieteicams pacientiem ar paaugstinātu asiņošanas risku, piemēram, tiem, kuriem ir: • iedzimti vai iegūti asinsreces traucējumi, • nekontrolēta, smaga arteriāla hipertensija, • cita kuņģa-zarnu trakta slimība bez aktīvas čūlas, kas potenciāli varētu izraisīt ar asiņošanu saistītas
komplikācijas (piemēram, iekaisīga zarnu slimība, ezofagīts, gastrīts un gastroezofageāla atviļņa slimība), • vaskulāra retinopātija, • bronhektāzes vai plaušu asiņošana anamnēzē.
Pacienti ar vārstuļu protēzēm Rivaroksabānu nedrīkst lietot trombu veidošanās profilaksei pacientiem, kuriem nesen veikta transkatetrāla aortas vārstuļa aizvietošanas (TAVR) operācija. Xarelto drošums un efektivitāte nav pētīta pacientiem ar sirds vārstuļu protēzēm, tādēļ nav datu, kas apstiprinātu, ka Xarelto nodrošina pietiekošu antikoagulāciju pacientiem šajā populācijā. Šiem pacientiem nav ieteicama ārstēšana ar Xarelto.
80

Pacienti ar antifosfolipīdu sindromu Tiešas darbības perorālie antikoagulanti (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), ieskaitot rivaroksabānu/apiksabānu/edoksabānu/dabigatrāna eteksilātu, nav ieteicami pacientiem, kuriem anamnēzē ir tromboze un kuriem ir diagnosticēts antifosfolipīdu sindroms. Īpaši pacientiem, kuri ir trīskārši pozitīvi (gan uz lupus antikoagulantiem, gan antikardiolipīna antivielām, gan arī uz anti-bēta-2-glikoproteīna I antivielām), ārstēšana ar DOAC var būt saistīta ar paaugstinātu recidivējošu trombozes gadījumu skaitu salīdzinājumā ar K vitamīna antagonistu terapiju.
Pacienti ar nevalvulāru ātriju fibrilāciju, kuriem veikta PCI ar stenta ievietošanu Ir pieejami klīniskie dati no intervences pētījuma ar primāro mērķi izvērtēt drošumu pacientiem ar nevalvulāru ātriju fibrilāciju, kuriem veikta PCI ar stenta ievietošanu. Dati par efektivitāti šajā populācijā ir ierobežoti (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu). Nav pieejami dati par pacientiem, kuriem anamnēzē ir insults /TIA.
Hemodinamiski nestabili PE pacienti vai pacienti, kuriem nepieciešama trombolīze vai plaušu embolektomija Xarelto nav ieteicams kā alternatīva nefrakcionētajam heparīnam pacientiem ar plaušu emboliju, kuri ir hemodinamiski nestabili vai kuriem nepieciešana trombolīze vai plaušu embolektomija, jo Xarelto drošums un efektivitāte šajās klīniskajās situācijās nav pētīta.
Spināla/epidurāla anestēzija vai punkcija Pacientiem, kuri saņem antitrombotiskus līdzekļus trombembolisku komplikāciju profilaksei un kuriem veikta neiroaksiāla anestēzija (spināla/epidurāla anestēzija) vai spināla/epidurāla punkcija, ir risks izveidoties epidurālai vai spinālai hematomai, kas varētu izraisīt ilglaicīgu vai paliekošu paralīzi. Risks var būt paaugstināts, ja pēc operācijas lieto pastavīgus epidurālos katetrus vai vienlaicīgi lieto zāles, kas ietekmē hemostāzi. Risku var paaugstināt arī traumatiska vai atkārtota epidurāla vai spināla punkcija. Pacienti bieži jānovēro, vai nav manāmas neiroloģiska bojājuma pazīmes un simptomi (piemēram, kāju nejutīgums vai vājums, zarnu vai urīnpūšļa funkcijas traucējumi). Ja atklāts neiroloģisks bojājums, nepieciešams steidzami noteikt diagnozi un sākt ārstēšanu. Pirms neiroaksiālas iejaukšanās ārstam jāapsver iespējamo ieguvuma un riska attiecība pacientiem, kuri saņem vai saņems antikoagulantus trombotisku notikumu profilaksei. Nav klīniskas pieredzes rivaroksabana 20 mg lietošanai šādos gadījumos. Lai samazinātu iespējamo asiņošanas risku pacientiem, kuri saņem rivaroksabanu un kuriem veikta neiroaksiāla anestēzija (epidurāla/spināla) vai spināla punkcija, jāņem vērā rivaroksabana farmakokinētiskie rādītāji. Epidurāla katetra ievietošanu vai izņemšanu vai lumbālu punkciju ir labāk veikt zema rivaroksabana antikoagulatīvā efekta laikā. Tomēr precīzs laiks, kurā ir pietiekami zems antikoagulatīvais efekts, katram pacientam nav zināms. Pamatojoties uz vispārīgajiem farmakokinētiskajiem rādītājiem, kur eliminācijas pusperiods ir vismaz 2 reizes ilgāks, pēc pēdējās rivaroksabana lietošanas reizes ir jāpaiet vismaz 18 stundām gados jaunākiem pacientiem un 26 stundām gados vecākiem pacientiem, lai izņemtu epidurālo katetru (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pēc katetra izņemšanas ir jāpaiet vismaz 6 stundām, lai varētu lietot nākošo rivaroksabana devu. Traumatiskas punkcijas gadījumā rivaroksabana lietošana jāatliek uz 24 stundām.
Devas ieteikumi pirms un pēc invazīvām procedūrām un ķirurģiskām manipulācijām Ja nepieciešama invazīva procedūra vai ķirurģiska manipulācija, Xarelto 20 mg lietošana, ja iespējams, jāpārtrauc vismaz 24 stundas pirms manipulācijas un pamatojoties uz ārsta klīnisko slēdzienu. Ja procedūru nevar atlikt, jāizvērtē palielinātais asiņošanas risks salīdzinājumā ar manipulācijas neatliekamību. Xarelto lietošana jāatsāk pēc iespējas ātrāk pēc invazīvās procedūras vai ķirurģiskās manipulācijas, ar noteikumu, ka to ļauj klīniskā situācija un ir nodrošināta pietiekoša homeostāze, atbilstoši ārstējošā ārsta novērtējumam (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Palielinoties vecumam, var palielināties asiņošanas risks (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Dermatoloģiskas reakcijas
81

Pēcreģistrācijas uzraudzības periodā saistībā ar rivaroksabana lietošanu tika ziņots par nopietnām ādas reakcijām, tai skaitā Stīvensa-Džonsona sindromu/toksisko epidermālo nekrolīzi un DRESS sindromu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Augstāks šo reakciju rašanās risks pacientiem ir terapijas kursa sākumā: reakcijas sākšanās lielākajā daļā gadījumu novērota pirmo ārstēšanas nedēļu laikā. Rivaroksabana lietošana jāpārtrauc, tiklīdz parādās pirmie nopietnie izsitumi uz ādas (piemēram, izsitumi kļūst lielāki, intensīvāki un/vai veidojās pūslīši), vai parādās kāda cita paaugstinātas jutības reakcija saistībā ar gļotādas bojājumu.
Informācija par palīgvielām Xarelto satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar kopējās laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
CYP3A4 un P-gp inhibitori Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar ketokonazolu (400 mg vienu reizi dienā) vai ritonavīru (600 mg divas reizes dienā) izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības pieaugumu par 2,6/2,5 reizēm un rivaroksabana vidējās Cmax pieaugumu par 1,7/1,6 reizēm ar ievērojamu farmakodinamiskās iedarbības pieaugumu, kas var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku. Šī iemesla dēļ Xarelto lietošana pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu sistēmisku ārstēšanu ar azolu grupas pretsēņu līdzekļiem, piemēram, ketakonozolu, itrakonazolu, vorikonazolu un posakonazolu vai HIV proteāzes inhibitoriem, nav ieteicama. Šo zāļu aktīvās vielas ir spēcīgi CYP3A4 un P-gp inhibitori (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Paredzams, ka aktīvās vielas, kas spēcīgi inhibē tikai vienu no rivaroksabana eliminācijas ceļiem - CYP3A4 vai P-gp, rivaroksabana koncentrāciju plazmā palielinās mazākā pakāpē. Piemēram, klaritromicīns (500 mg divas reizes dienā), kas tiek uzskatīts par spēcīgu CYP3A4 inhibitoru un mērenu P-gp inhibitoru, izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības pieaugumu 1,5 reizes un Cmax pieaugumu 1,4 reizes. Maz ticams, ka mijiedarbība ar klaritromicīnu ir klīniski nozīmīga lielākajai daļai pacientu, taču iespējams, ka tā varētu būt potenciāli nozīmīga augsta riska pacientiem. (Par pacientiem ar nieru darbības traucējumiem: skatīt 4.4. apakšpunktu).
Eritromicīns (500 mg trīs reizes dienā), kas mēreni inhibē CYP3A4 un P-gp, izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības un Cmax pieaugumu 1,3 reizes. Maz ticams, ka mijiedarbība ar eritromicīnu ir klīniski nozīmīga lielākajai daļai pacientu, taču iespējams, ka tā varētu būt potenciāli nozīmīga augsta riska pacientiem. Pacientiem ar viegli izteiktiem nieru darbības traucējumiem eritromicīna lietošana (500 mg trīs reizes dienā) izraisīja rivaroksobana vidējās AUC vērtības pieaugumu 1,8 reizes un Cmax pieaugumu 1,6 reizes, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Pacientiem ar mēreni izteiktiem nieru darbības traucējumiem eritromicīna lietošana izraisīja rivaroksobana vidējās AUC vērtības pieaugumu 2,0 reizes un Cmax pieaugumu 1,6 reizes, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Eritromicīna efekts ir papildus faktors nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Flukonazols (400 mg vienu reizi dienā) tiek uzskatīts par vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, kas izraisa rivaroksabana vidējā AUC pieaugumu 1,4 reizes un vidējā Cmax pieaugumu 1,3 reizes. Maz ticams, ka mijiedarbība ar flukonazolu ir klīniski nozīmīga lielākajai daļai pacientu, taču iespējams, ka tā varētu būt potenciāli nozīmīga augsta riska pacientiem. (Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem: skatīt 4.4. apakšpunktu).
Klīnisko datu ierobežotas pieejamības dēļ jāizvairās no dronedarona lietošanas vienlaicīgi ar rivaroksabanu.
Antikoagulanti Pēc enoksaparīna (40 mg viena deva) un rivaroksabana (10 mg viena deva) vienlaicīgas lietošanas tika novērota papildu iedarbība uz Xa anti-faktora aktivitāti, neietekmējot recēšanas testus (PT, aPTT). Enoksaparīns neietekmēja rivaroksabana farmakokinētiskās īpašības. Sakarā ar paaugstinātu asiņošanas risku jāievēro piesardzība, ja pacienti vienlaicīgi saņem jebkurus cita veida antikoagulantus (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
82

NSPL/trombocītu agregācijas inhibitori Pēc rivaroksabana (15 mg) un 500 mg naproksēna vienlaicīgas lietošanas netika novērota klīniski nozīmīga asiņošanas laika pagarināšanās. Tomēr dažiem cilvēkiem farmakodinamiskā atbilde var būt vairāk izteikta. Pēc rivaroksabana un 500 mg acetilsalicilskābes vienlaicīgas lietošanas netika novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska vai farmakodinamiska mijiedarbība. Klopidogrels (300 mg sākuma deva un vēlāk 75 mg uzturošā deva) neuzrādīja farmakokinētisku mijiedarbību ar rivaroksabanu (15 mg), bet pacientu apakšgrupā tika novērota nozīmīga asiņošanas laika pagarināšanās, kas nekorelēja ar trombocītu agregāciju, P-selektīna vai GPIIb/IIIa receptoru līmeņiem. Nepieciešams ievērot piesardzību, ja pacienti vienlaicīgi lieto NSPL (ieskaitot acetilsalicilskābi) un trombocītu agregācijas inhibitorus, jo šīs zāles parasti paaugstina asiņošanas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
SSRI/SNRI Tāpat kā lietojot citus antikoagulantus, pastāv iespēja, ka pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto SSAI vai SNRIpar kuriem ir ziņota ietekme uz trombocītiem, ir palielināts asiņošanas risks. Lietojot vienlaicīgi rivaroksabana klīniskajā programmā, visās ārstēšanas grupās tika novērots lielāks smagu vai klīniski nozīmīgu smagu asiņošanas gadījumu skaits.
Varfarīns Nomainot K vitamīna antagonista varfarīna (INR no 2,0 līdz 3,0) terapiju ar rivaroksabanu (20 mg) vai rivaroksabana (20 mg) terapiju ar varfarīnu (INR no 2,0 līdz 3,0), var novērot vairāk nekā summējošu protrombīna laika/INR (neoplastīns) vērtības pieaugumu (atsevišķiem pacientiem var novērot INR vērtības līdz 12), bet ietekme uz aPTT, Xa faktora aktivitātes inhibīciju un endogēno trombīna potenciālu ir summējoša. Ja vēlaties noteikt rivaroksabana farmakodinamisko iedarbību terapijas nomainīšanas laikā, var izmantot anti-Xa faktora aktivitāti, PiCT un Heptest, jo šos testus varfarīns neietekmē. Ceturtajā dienā pēc pēdējās varfarīna devas visi testi (tai skaitā PT, aPTT, Xa faktora aktivitātes inhibīcija un ETP) atspoguļo tikai rivaroksabana iedarbību. Ja vēlaties noteikt varfarīna farmakodinamisko iedarbību terapijas nomainīšanas laikā, var izmantot INR noteikšanu rivaroksabana Ctrough laikā (24 stundas pēc iepriekšējās rivaroksabana lietošanas), jo šajā brīdī rivaroksabans minimāli ietekmē šo testu. Nav novērota farmakokinētiskā mijiedarbība starp varfarīnu un rivaroksabanu.
CYP3A4 inducētāji Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar spēcīgu CYP3A4 inducētāju rifampicīnu izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības samazināšanos par apmēram 50% un vienlaicīgu farmakodinamiskās iedarbības samazināšanos. Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar citiem spēcīgiem CYP3A4 inducētājiem (piemēram, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls vai asinszāle (Hypericum perforatum)) var izraisīt rivaroksabana koncentrācijas samazināšanos plazmā. Tāpēc jāizvairās no spēcīgu CYP3A4 inducētāju vienlaicīgas lietošanas, ja vien pacientam netiek rūpīgi uzraudzītas pazīmes un simptomi, kas varētu norādīt uz trombozi.
Citas vienlaicīgi lietotas zāles Lietojot rivaroksabanu kopā ar midazolāmu (CYP3A4 substrāts), digoksīnu (P-gp substrāts), atorvastatīnu (CYP3A4 un P-gp substrāts) vai omeprazolu (protonu sūkņa inhibitors), netika novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska vai farmakodinamiska mijiedarbība. Rivaroksabans arī neinhibē un neinducē nozīmīgas CYP izoformas kā CYP3A4.
Laboratorijas rādītāji Kā jau bija gaidāms, rivaroksabana darbība ietekmē recēšanas rādītājus (piemēram, PT, aPTT, HepTest) (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Xarelto drošums un efektivitāte grūtniecēm nav noteikta. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3.apakšpunktu ). Xarelto ir kontrindicēts grūtniecības laikā, ņemot vērā iespējamo
83

reproduktīvo toksicitāti, būtisku asiņošanas risku, kā arī pierādījumu, ka rivaroksabans šķērso placentu (skatīt 4.3. apakšpunktu). Sievietēm reproduktīvā vecumā rivaroksabana terapijas laikā jāizvairās no grūtniecības iestāšanās. Barošana ar krūti Xarelto drošums un efektivitāte nav noteikta sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti. Dati no pētījumiem ar dzīvniekiem uzrāda, ka rivaroksabans izdalās pienā. Tāpēc Xarelto ir kontrindicēts krūts barošanas periodā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Jāpieņem lēmums pārtraukt barot bērnu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas. Fertilitāte Cilvēkiem nav veikti specifiski pētījumi ar rivaroksabanu, lai izvērtētu ietekmi uz fertilitāti. Pētījumā žurku tēviņiem un mātītēm ietekme netika novērota (skatīt 5.3. apakšpunktu). 4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Xarelto ir neliela ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ziņots par tādām blakusparādībām kā sinkope (biežums: retāk) un reibonis (biežums: bieži) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti, kuriem novērotas šīs nelabvēlīgās blakusparādības, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. 4.8. Nevēlamās blakusparādības Drošuma profila kopsavilkums Rivaroksabana drošums tika izvērtēts trīspadsmit III fāzes pētījumos, kuros piedalījās 53 103 pacienti, kas lietoja rivaroksabanu (skatīt 1. tabulu).
84

1. tabula: III fāzes pētījumos pētīto pacientu skaits, kopējā dienas deva un maksimālais ārstēšanas ilgums

Indikācija
Venozās trombembolijas (VTE) profilakse pieaugušiem pacientiem, kuriem tiek veikta plānveida gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija
VTE profilakse medikamentozi ārstētiem pacientiem
DVT, PE ārstēšana un recidīvu profilakse

Pacientu skaits* 6 097
3 997 6 790

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju

7 750

Aterotrombotisko notikumu profilakse 10 225 pacientiem pēc akūta koronāra sindroma (AKS)

Aterotrombotisko notikumu profilakse 18 244 pacientiem ar KAS/ PAS
*Pacienti saņēmuši vismaz vienu rivaroksabana devu

Kopējā dienas deva 10 mg

Maksimālais ārstēšanas ilgums
39 dienas

10 mg

39 dienas

1. – 21. Diena: 30 mg 21 mēnesis

22. diena un turpmāk: 20 mg

Pēc vismaz 6 mēnešiem: 10 mg vai 20 mg

20 mg

41 mēnesis

5 mg vai 10 mg attiecīgi, lietojot vienlaicīgi ar ASS vai ASS plus klopidogrela vai tiklodipīna terapiju

31 mēnesis

5 mg kopā ar ASS vai 47 mēneši tikai 10 mg

Visbiežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība saistībā ar rivaroksabana lietošanu bija asiņošana (2. tabula) (skatīt arī 4.4. apakšpunktu un „Noteiktu blakusparādību apraksts” tālāk). Biežākie ziņotie asiņošanas veidi bija deguna asiņošana (4,5 %) un kuņģa-zarnu trakta asiņošana (3,8 %).

2. tabula: asiņošanas* un anēmijas gadījumi pacientiem, kuri lietoja rivaroksabanu III fāzes

pētījumos, kuri šobrīd ir pabeigti

Indikācija

Jebkāda veida Anēmija

asiņošana

Venozās trombembolijas (VTE)

6,8 % pacientu 5,9 % pacientu

profilakse pieaugušiem pacientiem,

kuriem tiek veikta plānveida gūžas vai

ceļa locītavas endoprotezēšanas

operācija

VTE profilakse medikamentozi

12,6 % pacientu 2,1 % pacientu

ārstētiem pacientiem

DVT, PE ārstēšana un recidīvu

23 % pacientu

1,6% pacientu

profilakse

Insulta un sistēmiskas embolijas

28 gadījumi uz 2,5 gadījumi uz

profilakse pacientiem ar nevalvulāru

100 pacientgadie 100 pacientgadiem

atriālu fibrilāciju

m

85

Indikācija

Jebkāda veida Anēmija

asiņošana

Aterotrombotisko notikumu profilakse 22 gadījumi uz 1,4 gadījumi uz

pacientiem pēc AKS

100 pacientgadie 100 pacientgadiem

m

Aterotrombotisko notikumu profilakse 6,7 gadījumi uz 0,15 gadījumi uz

pacientiem ar KAS/PAS

100 pacientgadie 100 pacientgadiem**

m

* Visiem rivaroksabana pētījumiem apkopoti, ziņoti un izskatīti dati par visiem asiņošanas gadījumiem.

** Pētījumā COMPASS bija zema anēmijas sastopamība, jo nevēlamo blakusparādību informācijas

apkopošanai izmantota selektīva pieeja.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Xarelto terapijas laikā novēroto nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums ir apkopots 3. tabulā turpmāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai (MedDRA) un sastopamības biežumam.

Sastopamības biežumi ir definēti kā ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (1/10 000); nav zināmi: nevar noteikt pēc pieejamiem datiem.

3. tabula: visas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem III fāzes pētījumos vai

pēcreģistrācijas laikā*

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Anēmija (iesk.

Trombocitoze (iesk.

attiecīgus laboratorijas

paaugstinātu trombocītu skaitu)A,

rādītājus)

trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Alerģiska reakcija,

alerģisks dermatīts,

angioedēma un alerģiska

tūska

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis,

Cerebrāls un intrakraniāls

galvassāpes

asinsizplūdums, ģībonis

Acu bojājumi

Asinsizplūdums acī

(iesk.

asinsizplūdumu

konjunktīvā)

Sirds funkcijas traucējumi

Tahikardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija,

hematoma

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Deguna asiņošana,

asins atklepošana

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Anafilaktiskās reakcijas, tai skaitā anafilaktiskais šoks

86

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Smaganu

Sausums mutē

asiņošana,

kuņģa-zarnu trakta

asiņošana (iesk.

asiņošanu no

taisnās zarnas),

sāpes kuņģa-zarnu

traktā un vēderā,

dispepsija, slikta

dūša, aizcietējumiA, caureja, vemšanaA

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Paaugstināts

Aknu darbības

Dzelte, paaugstināts

transamināžu

traucējumi, paaugstināts saistītā bilirubīna

līmenis

bilirubīna līmenis,

līmenis (ar vai bez

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenisA,

vienlaicīgas ALAT paaugstināšanās)

paaugstināts GGT līmenisA

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze (iesk. retāki Nātrene

ģeneralizētas

niezes gadījumi),

izsitumi,

ekhimozes,

asinsizplūdumi ādā

un zemādā

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Sāpes ekstremitātēsA

Hemartroze

Asinsizplūdums muskulī

Stīvensa-Džonsona sindroms/ toksiskā epidermālā nekolīze, DRESS sindroms

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Asiņošana

uroģenitālajā traktā

(iesk. hematūriju

un menorāģijuB),

nieru mazspēja (tai

skaitā kreatinīna

līmeņa

paaugstināšanās

asinīs, paaugstināts

urīnvielas līmenis)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

DrudzisA, perifēra Slikta pašsajūta (iesk.

Lokalizēta tūskaA

tūska, vispārējs

savārgumu)

spēka un enerģijas

trūkums (iesk.

vājumu un

astēniju)

Nav zināmi
Sekundārs ilgstoš saspiešanas (compartment) sindroms pēc asiņ Sekundāra nieru mazspēja/akūta ni mazspēja pēc asiņošanas, kas va izraisīt hipoperfūz

87

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

Izmeklējumi

Paaugstināts LDH

līmenisA, paaugstināts

lipāzes līmenisA,

paaugstināts amilāzes

līmenisA

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Asiņošana pēc

Vaskulāra

procedūras (iesk.

pseidoaneirismaC

postoperatīvu

anēmiju un

asiņošanu no

brūces), sasitums,

izdalījumi no

brūcesA

A: novērots VTE profilakses gadījumos pieaugušajiem pacientiem, kuriem tiek veikta plānveida gūžas vai

ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija

B: novērots ļoti bieži DVT, PE ārstēšanas un recidīvu profilakses gadījumos sievietēm vecumā < 55 gadi

C: novērots retāk aterotrombotisko notikumu profilakses gadījumos un MI pacientiem pēc AKS (pēc

perkutānas koronāras intervences)

* Nevēlamo blakusparādību apkopošanai tika izmantota iepriekš noteikta selektīva pieeja. Tā kā nevēlamo

blakusparādību sastopamība nepalielinājās un netika konstatētas jaunas nevēlamās blakusparādības,

biežuma aprēķinā šajā tabulā netika iekļauti COMPASS pētījuma dati.

Atsevišķu blakusparādību apraksts Farmakoloģiskās iedarbības dēļ Xarelto lietošana var būt saistīta ar paaugstinātu jebkuru audu vai orgāna slēptas vai atklātas asiņošanas risku, kas var izraisīt posthemorāģisku anēmiju. Asiņošanas pazīmes, simptomi un smagums (iespējams arī letāls iznākums) var atšķirties atkarībā no asiņošanas vietas un asiņošanas un/vai anēmijas izteiktības (skatīt 4.9. apakšpunktu “Rīcība asiņošanas gadījumā”). Klīniskajos pētījumos gļotādas asiņošana (piemēram, deguna, smaganu, kuņģa-zarnu trakta, uroģenitālās sistēmas, ieskaitot patoloģisku vaginālo vai pastiprinātu menstruālo asiņošanu) un anēmija biežāk tika novērota ilgstošas rivaroksabana terapijas laikā, salīdzinot ar KVA terapiju. Tādejādi, ja tiek atzīti par piemērotiem, papildus atbilstošai klīniskai novērošanai hemoglobīna/hematokrīta laboratorijas testi var palīdzēt noteikt slēptu asiņošanu un kvantificēt atklātas asiņošanas klīnisko nozīmi. Asiņošanas risks var būt palielināts noteiktām pacientu grupām, piemēram, pacientiem ar smagu nekontrolētu arteriālo hipertensiju un/vai vienlaicīgu ārstēšanu ar hemostāzi ietekmējošām zālēm (skatīt 4.4. apakšpunktu “Asiņošanas risks”). Var pastiprināties un/vai pagarināties menstruālā asiņošana. Par hemorāģiskām komplikācijām var liecināt vājums, bālums, reibonis, galvassāpes vai neizskaidrojama svīšana, elpas trūkums un neizskaidrojams šoks. Dažos gadījumos ir novēroti anēmijas izraisītas kardiālas išēmijas simptomi, piemēram, sāpes krūtīs vai stenokardija. Lietojot Xarelto, ziņots par zināmām smagas asiņošanas radītām komplikācijām, piemēram, ilgstošas saspiešanas sindroma (compartment syndrome) un nieru mazspējas attīstību hipoperfūzijas dēļ. Šī iemesla dēļ, novērtējot stāvokli jebkuram pacientam, kurš saņem antikoagulantus, jāapsver asiņošanas iespēja.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

88

4.9. Pārdozēšana
Ziņots par retiem pārdozēšanas gadījumiem bez asiņošanas vai citām nevēlamām blakusparādībām ar devām līdz 600 mg. Lietojot īpaši lielas terapeitiskas rivaroksabana devas – 50 mg vai augstākas devas, ierobežotās absorbcijas dēļ ir paredzams piesātinājuma efekts, kas novērš turpmāku vidējās plazmas iedarbības pieaugumu. Specifisks antidots, kas novērstu rivaroksabana farmakodinamiskos efektus, nav pieejams. Rivaroksabana pārdozēšanas gadījumā var apsvērt aktivētās ogles lietošanu, lai samazinātu absorbciju.
Rīcība asiņošanas gadījumā Ja pacientam, kurš lieto rivaroksabanu, attīstās asiņošana, nākamās rivaroksabana devas ievade jāatliek vai ārstēšana jāpārtrauc atbilstoši nepieciešamībai. Rivaroksabana eliminācijas pusperiods ir apmēram 5 līdz 13 stundas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Rīcībai jābūt individuālai atbilstoši asiņošanas smagumam un lokalizācijai. Pēc nepieciešamības var izmantot atbilstošu simptomātisku ārstēšanu, piemēram, mehānisku kompresiju (piem., smagas deguna asiņošanas gadījumā), ķirurģisku hemostāzi ar asiņošanu ierobežojošām procedūrām, šķidrumu aizvietošanu un hemodinamikas uzturēšanu, asins produktu (eritrocītu masas vai svaigi saldētas plazmas atkarībā no pavadošās anēmijas vai koagulopātijas) vai trombocītu transfūziju. Ja asiņošanu nevar kontrolēt ar augstāk minētajiem pasākumiem, jāapsver specifiska prokoagulācijas atcelšanas līdzekļa, piemēram, protrombīna kompleksa koncentrāta (PKK), aktivēta protrombīna kompleksa koncentrāta (APKK) vai rekombinantā faktora VIIa (r-FVIIa), lietošana. Tomēr līdz šim ir iegūta ļoti ierobežota pieredze šo zāļu lietošanā cilvēkiem, kuri saņem rivaroksabanu. Ieteikumi pamatojas arī uz ierobežotiem neklīniskajiem datiem. Jāapsver rekombinantā faktora VIIa atkārtota ordinēšana un jātitrē atkarībā no asiņošanas uzlabošanās. Atkarībā no eksperta vietējās pieejamības ievērojamas asiņošanas gadījumā jāapsver asinsreces speciālistu konsultācijas iespējamība (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Nav gaidāms, ka protamīna sulfāts un K vitamīns varētu ietekmēt rivaroksabana antikoagulanta efektivitāti. Ir ierobežota pieredze par traneksamīnskābes lietošanu un nav pieredzes par aminokapronskābes un aprotinīna lietošanu cilvēkiem, kuri saņem rivaroksabanu. Nav ne zinātniska pamatojuma, ne pieredzes, kas liecinātu par labu sistēmiskās hemostāzes ar desmopresīnu izmantošanai (cilvēkiem, kuri saņem rivaroksabanu. Sakarā ar augstu saistīšanās spēju ar plazmas proteīniem rivaroksabanu nevar izdalīt no organisma ar dialīzes palīdzību.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: antitrombotiskie līdzekļi, tiešie Xa faktora inhibitori, ATĶ kods: B01AF01.
Darbības mehānisms Rivaroksabans ir augsti selektīvs, tiešais Xa faktora inhibitors ar perorālu biopieejamību. Xa faktora inhibīcija pārtrauc asins koagulācijas kaskādes iekšējo un ārējo ceļu, bloķējot gan trombīna veidošanos, gan trombu attīstību. Rivaroksabana trombīnu (aktivētais II faktors) inhibīcija un ietekme uz trombocītiem nav pierādīta.
Farmakodinamiskā iedarbība Cilvēkiem tika novērota no devas atkarīga Xa faktora aktivitātes inhibīcija. Rivaroksabana lietošana ietekmē protrombīna laiku (PT-prothrombin time) atkarībā no devas, saglabājot ciešu korelāciju ar koncentrāciju plazmā (r vērtība ir 0,98), ja pārbaudei ir izmantots Neoplastin. Citi reaģenti uzrādīs atšķirīgus rezultātus. PT jānosaka sekundēs, jo INR (Starptautiskais standartizētais koeficients) ir kalibrēts un apstiprināts tikai kumarīnu grupai un citiem antikoagulantiem nav izmantojams. Pacientiem, kuri lietoja rivaroksabanu DVT un PE ārstēšanai un recidīvu profilaksei, PT 5/95 percentīlēs (Neoplastin) 2 - 4 stundas pēc tabletes lietošanas (t.i., maksimālā efekta laikā), lietojot 15 mg rivaroksabana divas reizes dienā, svārstījās no 17 līdz 32 sek. un, lietojot 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā, no 15 līdz 30 sek.. Koncentrācijai krītoties (8 – 16 stundas pēc tabletes lietošanas) 5/95 percentīlēs, lietojot 15 mg divas reizes dienā, svārstījās no 14 līdz 24 sek. un, lietojot 20 mg vienu reizi dienā (18 – 30 stundas pēc
89

tabletes lietošanas), no 13 līdz 20 sek.. Pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju, kuri lietoja rivaroksabanu insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei, PT 5/95 procentīlēs (Neoplastin) 1 - 4 stundas pēc tabletes lietošanas (t.i., maksimālā efekta laikā) lietojot 20 mg vienu reizi dienā, svārstījās no 14 līdz 40 sek. un pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, lietojot 15 mg vienu reizi dienā, no 10 līdz 50 sek.. Koncentrācijai krītoties (16 – 36 stundas pēc tabletes lietošanas), 5/95 percentīlēs, pacientiem lietojot 20 mg vienu reizi dienā, svārstījās no 12 līdz 26 sek. un pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, lietojot 15 mg vienu reizi dienā, no 12 līdz 26 sek.. Klīniskās farmakoloģijas pētījumā par rivaroksabana farmakodinamikas atgriezeniskumu veseliem pieaugušajiem (n=22), tika novērtēti vienreizējas devas (50 SV/kg) divu dažādu PKK tipu efekti - 3 faktoru PKK (II, IX un X faktors) un 4 faktoru PKK (II, VII, IX un X faktors). Ar 3 faktoru PKK Neoplastin
vidējais PT tika samazināts par apmēram 1,0 sekundi 30 minūšu laikā, salīdzinot ar apmēram 3,5 sekunžu samazināšanos, ko novēroja ar 4 faktoru PKK. Savukārt 3 faktoru PKK bija izteiktāks un daudz ātrāks vispārējais efekts pret atgriezeniskām izmaiņām endogenā trombīna sintēzē, salīdzinot ar 4 faktoru PKK (skatīt 4.9. apakšpunktu). Aktivētais parciālais tromboplastīna laiks (aPTT-activated partial thromboplastin time) un HepTest ir rādītāji, kas ilglaicīgi atkarīgi no devas; tomēr nav ieteicams tos izmantot, lai novērtētu rivaroksabana farmakodinamisko iedarbību. Rivaroksabana ārstēšanas laikā nav nepieciešama klīniskā koagulācijas rādītāju novērošana. Tomēr klīnisku indikāciju gadījumā rivaroksabana koncentrāciju var noteikt, izmantojot kalibrētus kvantitatīvos anti-Xa faktora testus (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte un drošums Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju Xarelto klīnisko pētījumu programma tika veidota tā, lai demonstrētu Xarelto efektivitāti insulta un sistēmiskas embolijas profilaksē pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju. Pivotālā, dubultaklā ROCKET AF pētījumā 14 264 pacienti tika iekļauti vai nu grupā, kas lietoja 20 mg Xarelto vienu reizi dienā (15 mg vienu reizi dienā pacientiem ar kreatinīna klīrensu 30 - 49 ml/min), vai arī grupā, kas lietoja varfarīnu, ko titrēja līdz mērķa INR 2,5 (terapeitiskais diapazons no 2,0 līdz 3,0). Vidējais terapijas laiks bija 19 mēneši un kopējais terapijas ilgums bija līdz 41 mēnesim. 34,9 % pacientu ārstēšanā saņēma acetilsalicilskābi un 11,4 % – III grupas antiaritmiskos līdzekļus, tai skaitā amiodaronu.

Xarelto bija līdzvērtīgs varfarīnam pēc primārā saliktā mērķa kritērija insulta un ne-CNS sistēmiskas embolijas gadījumos. Protokolā noteiktai populācijai, kas saņēma terapiju, insults vai sistēmiskā embolija notika 188 pacientiem, kas lietoja rivaroksabanu (1,71 % gadā) un 241 pacientam, kas lietoja varfarīnu (2,16 % gadā) (riska attiecība (HR) 0,79; TI 95 %, 0,66-0,96; p<0,001 līdzvērtīgumam). Drošuma populācijai, kas saņēma terapiju, primārie notikumi notika 189 pacientiem, kas lietoja rivaroksabanu (1,70 % gadā) un 243 pacientiem, kas lietoja varfarīnu (2,15 % gadā) (riska attiecība 0,79; TI 95 %, 0,65 – 0,95; p=0,015 pārākumam). Starp visiem randomizētajiem pacientiem, kurus analizēja balstoties uz intention-to-treat (ITT) analīzi, primārie notikumi notika 269 pacientiem, kas lietoja rivaroksabanu (2,12 % gadā) un 306 pacientiem, kas lietoja varfarīnu (2,24 % gadā) (riska attiecība 0,88; TI 95 %, 0,74 – 1,03; p<0,001 līdzvērtīgumam, p=0,117 pārākumam). Rezultāti pēc sekundārajiem mērķa kritērijiem saskaņā ar hierarhiju ITT analīzē atspoguļoti 4. tabulā. Starp varfarīna grupas pacientiem INR bija terapeitiskā diapazona robežās (no 2,0 līdz 3,0) ar vidēji 55 % no laika (vidējais 58 %; starpkvartiļu diapazons no 43 līdz 71). Rivaroksabana efekts neatšķīrās centra TTR līmenī (Time in Target INR diapazons bija 2,0 – 3,0) vienāda lieluma kvartīlēs (p=0,74 mijiedarbībai). Augstākajā kvartīlē balstoties uz centru, riska attiecība rivaroksabanam pret varfarīnu bija 0,74 (PI 95 %, 0,49 līdz 1,12). Galvenā drošuma iznākuma (masīvas un klīniski būtiskas ne-masīvas asiņošanas) sastopamība abās ārstēšanas grupās bija līdzīga (skatīt 5. tabulu).

4. tabula: efektivitātes rezultāti III fāzes ROCKET AF pētījumā

Pētījuma populācija

ITT efektivitātes analīze pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju

Xarelto

Varfarīns

Riska attiecība

Ārstēšanas deva

20 mg vienu reizi dienā titrēts līdz mērķa INR (15 mg vienu reizi dienā 2,5 (terapeitiskais

(95 % TI) p-vērtība,

pacientiem ar vidēji

diapazons no 2,0 līdz

pārbaude uz

90

Insults un ne-CNS sistēmiska embolija Insults, ne-CNS sistēmiska embolija un vaskulāra nāve Insults, ne-CNS sistēmiska embolija, vaskulāra nāve un miokarda infarkts
Insults
Ne-CNS sistēmiska embolija Miokarda infarkts

smagiem nieru darbības traucējumiem) Notikumu biežums (uz 100 pacientu gadiem) 269 (2,12) 572 (4,51)

3,0)
Notikumu biežums (uz 100 pacientu gadiem) 306 (2,42) 609 (4,81)

659 (5,24)

709 (5,65)

pārākumu
0,88 (0,74 - 1,03) 0,117 0,94 (0,84 - 1,05) 0,265
0,93 (0,83 - 1,03) 0,158

253 (1,99) 20 (0,16) 130 (1,02)

281 (2,22) 27 (0,21) 142 (1,11)

0,90 (0,76 - 1,07) 0,221 0,74 (0,42 - 1,32) 0,308 0,91 (0,72 - 1,16) 0,464

5. tabula: drošuma rezultāti III fāzes ROCKET AF pētījumā

Pētījuma populācija

Pacienti ar nevalvulāru atriālu fibrilācijua)

Xarelto

Varfarīns

20 mg vienu reizi dienā titrēts līdz mērķa INR

(15 mg vienu reizi dienā 2,5 (terapeitiskais

Ārstēšanas deva

pacientiem ar vidēji

diapazons no 2,0 līdz

smagiem nieru darbības 3,0)

traucējumiem)

Notikumu biežums (uz Notikumu biežums (uz

100 pacientu gadiem) 100 pacientu gadiem)

Masīva un klīniski būtiska 1 475

1 449

ne-masīva asiņošana

(14,91)

(14,52)

Masīva asiņošana

395

386

(3,60)

(3,45)

Nāve asiņošanas dēļ* 27

55

(0,24)

(0,48)

Kritisku orgānu

91

133

asiņošana*

(0,82)

(1,18)

Intrakraniāla

55

84

asiņošana*

(0,49)

(0,74)

Hemoglobīna

305

254

samazināšanās*

(2,77)

(2,26)

2 vai vairāk vienību

183

149

eritrocītu masas

(1,65)

(1,32)

vai pilnasiņu

transfūzija*

Klīniski būtiska

1 185

1 151

ne-masīva asiņošana

(11,80)

(11,37)

Jebkādas etioloģijas

208

250

mirstība

(1,87)

(2,21)

a) drošuma populācija, saņem ārstēšanu

* nomināli ticams

Riska attiecība (95 % TI) p-vērtība
1,03 (0,96 - 1,11) 0,442 1,04 (0,90 - 1,20) 0,576 0,50 (0,31 - 0,79) 0,003 0,69 (0,53 - 0,91) 0,007 0,67 (0,47 - 0,93) 0,019 1,22 (1,03 - 1,44) 0,019 1,25 (1,01 - 1,55) 0,044
1,04 (0,96 - 1,13) 0,345 0,85 (0,70-1,02) 0,073

Papildus III fāzes ROCKET AF pētījumam tika veikts prospektīvs, vienas grupas, pēcreģistrācijas, neinvazīvs, atklāts, kohorta pētījums (XANTUS) ar centrālu rezultātu izvērtējumu, tai skaitā trombembolijas

91

gadījumu un masīvas asiņošanas izvērtējumu. 6785 pacienti ar ne valvulāru ātriju fibrilāciju tika iesaistīti insulta un ne- centrālās nervu sistēmas (CNS) sistēmiska embolisma profilaksē reālas dzīves apstākļos. XANTUS pētījumā CHADS2 un HAS-BLED vidējie rādītāji abi bija 2,0, salīdzinot ar ROCKET AF pētījumu, kurā CHADS2 un HAS-BLED bija attiecīgi 3,5 un 2,8. Masīva asiņošana tika novērota 2,1 uz 100 pacientu gadiem. Par letālu asiņošanu tika ziņots 0,2 uz 100 pacientu gadiem un par intrakraniālu asiņošanu 0,4 uz 100 pacientu gadiem. Par insultu vai ne-CNS sistēmisku emboliju tika ziņots 0,8 uz 100 pacientu gadiem. Šie novērojumi reālas dzīves apstākļos ir atbilstoši izstrādātajam drošuma profilam šajā indikācijā.
Pacienti, kuriem tiek veikta kardioversija Prospektīvā, randomizētā, atklātā, multicentru, izpētes pētījumā ar maskētu rezultāta novērtējumu (XVERT), tika iesaistīti 1504 pacienti (iepriekš neārstētiem un iepriekš ārstētiem ar perorāliem antikoagulantus) ar nevalvulāru priekškambaru fibrilāciju, kuriem tika paredzēta kardioversija, kardiovaskulāru notikumu profilaksei salīdzināja rivaroksabanu un pielāgotas devas KVA (randomizācijas attiecība 2:1). Tika izmantota transezofageālās ehokardiogrammas vadītas kardioversijas (1-5 dienas pirms terapijas) vai tradicionālās kardioversijas (vismaz trīs nedēļas pirms terapijas) stratēģija. Primāro efektivitātes rezultātu (visa veida insulti, tranzistors išēmiska lēkme, ne-CNS sistēmisks embolisms, miokarda infarkts (MI) un kardiovaskulāra nāve) novēroja 5 pacientiem (0,5%) rivaroksabana grupā (n=978 pacienti) un 5 pacientiem (0,5 %) KVA grupā (n=492, RA 0,50; TI 95 %0,15-1,73; modificēta ITT (intention-to-treat) populācija). Būtisku drošuma rezultātu (masīva asiņošana) novēroja 6 (0,6%) un 4 (0,8 %) pacientiem attiecīgi rivaroksabana grupā (n=988) un KVA grupā (n=499) (RA 0,76; TI 95 % 0,212,67; drošuma populācija). Šis izpētes pētījums parādīja salīdzināmu efektivitāti un drošumu rivaroksabana un KVA grupā kardioversijas gadījumā.
Pacienti ar nevalvulāru ātriju fibrilāciju, kuriem veikta PCI ar stenta ievietošanu Tika veikts randomizēts, atklāts, multicentru pētījums (PIONEER AF-PCI) 2124 pacientiem ar nevalvulāru ātriju fibrilāciju, kuriem tika veikta PCI ar stenta ievietošanu primāras aterosklerotiskas slimības gadījumā, lai salīdzinātu divu rivaroksabana lietošanas shēmu un vienas KVA lietošanas shēmas drošumu. Pacienti tika iekļauti vienā no grupām 12 mēnešu terapijai attiecībā 1:1:1. Pacienti ar insultu vai TIA anamnēzē tika izslēgti no pētījuma. 1. grupa saņēma 15 mg rivaroksabana vienu reizi dienā (pacienti ar kreatinīna klīrensu 30 - 49 ml/min saņēma 10 mg vienu reizi dienā) kopā ar P2Y12 inhibitoriem. 2. grupa saņēma 2,5 mg rivaroksabana divas reizes dienā un DAPT (duāla antiagregantu terapija, tas ir, 75 mg klopidogrels [vai alternatīvi P2Y12 inhibitori] kopā ar acetilsalicilskābi [ASA] mazā devā, lietojot 1, 6 vai 12 mēnešus pēc rivaroksabana 15 mg (vai 10 mg devas pacientiem ar kreatinīna klīrensu 30 – 49 ml/min) vienu reizi dienā kopā ar ASA mazā devā. 3. grupa saņēma pielāgotu KVA un DAPT devu 1, 6, vai 12 mēnešus, kam sekoja pielāgotas devas KVA kopā ar ASA lietošanu. Primārais drošuma kritērijs - klīniski nozīmīgi asiņošanas gadījumi tika novērots 109 (15,7 %), 117 (16,6 %) un 167 (24,0 %) pacientiem attiecīgi 1. grupā, 2. grupā un 3. grupā (RA 0,59; TI 95 % 0,47-0,76; p˂0,001 un RA 0,63; TI 95 % 0,50-0,80; p˂0,001 attiecīgi). Sekundārais kritērijs (kardiovaskulāru notikumu kopums, KV nāve, MI vai insults) tika novērots 41 (5,9 %), 36 (5,1 %) un 36 (5,2 %) pacientiem attiecīgi 1. grupā, 2. grupā un 3. grupā. Katra rivaroksabana lietošanas shēma uzrādīja ievērojamu klīniski nozīmīgu asiņošanas gadījumu samazināšanos, salīdzinot ar KVA shēmu, pacientiem ar nevalvulāru ātriju fibrilāciju, kuriem veikta PCI ar stenta ievietošanu. Galvenais PIONEER AF-PCI mērķis bija drošuma noteikšana. Dati par efektivitāti (tai skaitā tromboemboliski gadījumi) šajā populācijā ir ierobežoti.
DVT, PE ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse Xarelto klīnisko pētījumu programma tika veidota tā, lai demonstrētu Xarelto efektivitāti sākotnējas un ilgstošas akūtas DVT un PE ārstēšanā un recidīvu profilaksē. Četros randomizētos, kontrolētos III fāzes klīniskajos pētījumos (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension un Einstein Choice) tika iekļauti vairāk nekā 12 800 pacienti un papildus tika veikta Einstein DVT un Einstein PE pētījumu iepriekš definēta apkopotā analīze. Kopējais kombinētās terapijas ilgums visos pētījumos bija līdz 21 mēnesim.
92

Einstein DVT pētījumā 3 449 pacientiem ar akūtu DVT tika pētīta DVT ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse (pacienti, kuriem novēroja simptomātisku PE, tika izslēgti no šī pētījuma). Ārstēšanas ilgums bija 3, 6 un 12 mēneši atkarībā no pētnieka klīniskā slēdziena. Akūtas DVT sākotnējā, 3 nedēļu ārstēšanā lietoja 15 mg rivaroksabana divas reizes dienā. Pēc tam lietoja 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā.

Einstein PE pētījumā tika pētīti 4 832 pacienti ar akūtu PE, kuri saņema PE terapiju un recidivējošas DVT un PE profilaksi. Terapijas ilgums bija 3, 6 vai 12 mēneši atkarībā no pētnieka klīniskā slēdziena. Akūtas PE sākotnējai terapijai trīs nedēļas tika lietots 15 mg rivaroksabana 2 reizes dienā. Tam sekoja 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā.

Gan Einstein DVT, gan Einstein PE pētījumā salīdzinošās terapijas shēma sastāvēja no enoksaparīna, ko lietoja vismaz 5 dienas, un K vitamīna antagonista kombinācijas, ko lietoja, līdz PT/INR rādītāji sasniedza terapeitisko diapazonu (≥ 2,0). Ārstēšanu turpināja ar K vitamīna antagonista devu, kas pielāgoja, lai uzturētu PT/INR vērtības terapeitiskajā diapazonā no 2,0 līdz 3,0.

Einstein Extension pētījumā 1 197 pacientiem ar DVT vai PE tika pētīta recidivējošas DVT un PE profilakse. Ārstēšanas ilgums bija priekš un papildus 6 vai 12 mēnešiem pacientiem, kas bija beiguši 6 līdz 12 venozās trombembolijas terapijas mēnešus atkarībā no pētnieka klīniskā slēdziena. 20 mg Xarelto vienu reizi dienā salīdzināja ar placebo.

Einstein DVT, PE un Extension pētījumos izmantoja vienādus iepriekš definētus primāros un sekundāros efektivitātes iznākumus. Primārais efektivitātes iznākums bija simptomātiska recidivējoša VTE, kas definēta kā recidivējošas DVT vai letālas vai ne-letālas PE saliktais kritērijs. Sekundārais efektivitātes iznākums bija definēts kā recidivējošas DVT, ne-letālas PE un jebkādas etioloģijas mirstības saliktais kritērijs.

Einstein Choice tika pētīti 3 396 pacienti ar apstiprinātu simptomātisku DVT un/vai PE, kuri bija pabeiguši 6-12 mēnešu ilgu antikoagulantu terapiju, lai novērstu letālu PE vai ne-letālu simptomātisku recidivējošu DVT vai PE. No pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem bija nepieciešama ilgstoša antikoagulantu lietošana terapeitiskās devās. Ārstēšanas ilgums bija maksimāli 12 mēneši, atkarībā no individuālā randomizācijas datuma (mediāna: 351 diena). Xarelto 20 mg vienu reizi dienā un Xarelto 10 mg vienu reizi dienā salīdzināja ar 100 mg acetilsalicilskābes vienu reizi dienā.

Primārais efektivitātes iznākums bija simptomātiska recidivējoša VTE, kas definēta kā recidivējošas DVT vai letālas vai ne-letālas PE saliktais kritērijs.

Einstein DVT pētījumā (skatīt 6. tabulu) rivaroksabans demonstrēja līdzvērtīgu efektivitāti enoksaparīnam/VKA attiecībā uz primāro efektivitātes iznākumu (p < 0,0001 (līdzvērtīguma tests); riska attiecība: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (pārākuma tests)). Iepriekš definētais tīrais klīniskais ieguvums (primārās efektivitātes iznākums plus masīvas asiņošanas notikumi) bija augstāks rivaroksabana grupā, riska attiecība 0,67 ((95 % TI: 0,47-0,95, nominālā p vērtība p = 0,027). INR lielums bija terapeitiskā diapazona robežās ar vidēji 60,3 % laika vidējam 189 dienu terapijas ilgumam un 55,4 %, 60,1 % un 62,8 % laika attiecīgi grupās ar paredzēto terapijas ilgumu 3, 6 un 12 mēneši. Enoksaparīna/KVA grupā nebija acīmredzama saistība starp vidējo centrālo TTR līmeni (ar Time in Target INR diapazonu 2,0-3,0) vienādi lielās tercīlēs un recidivējošas VTE biežumu (p=0,932). Augstākajā tercīlē salīdzinot ar centru riska attiecība rivaroksabanam pret varfarīnu bija 0,69 (PI 95 %: 0,35-1,35).

Primārā drošuma iznākuma (masīvas vai klīniski būtiskas ne-masīvas asiņošanas notikumi), kā arī sekundārā drošuma iznākuma (masīvas asiņošanas notikumi) sastopamības biežums abās ārstēšanas grupās bija līdzīgs.

6. tabula: efektivitātes un drošuma rezultāti III fāzes pētījumā Einstein DVT

Pētījuma populācija

3 449 pacienti ar simptomātisku akūtu dziļo vēnu trombozi

Ārstēšanas deva un ilgums

Xareltoa)

Enoksaparīns/VKAb)

3, 6 vai 12 mēneši

3, 6 vai 12 mēneši

N = 1 731

N = 1 718

93

Simptomātiska recidivējoša VTE*

36

51

(2,1 %)

(3,0 %)

Simptomātiska recidivējoša PE

20

18

(1,2 %)

(1,0 %)

Simptomātiska recidivējoša DVT 14

28

(0,8 %)

(1,6 %)

Simptomātiska PE un DVT

1

0

(0,1 %)

Letāla PE/nāve, kuras gadījumā

4

6

nevar izslēgt PE

(0,2 %)

(0,3 %)

Masīva vai klīniski būtiska ne-masīva 139

138

asiņošana

(8,1 %)

(8,1 %)

Masīvas asiņošanas notikumi

14

20

(0,8 %)

(1,2 %)

a) Rivaroksabans 15 mg divas reizes dienā 3 nedēļas, pēc tam 20 mg vienu reizi dienā

b) Enoksaparīns vismaz 5 dienas, pēc tam VKA

* p < 0,0001 (līdzvērtīgums pret iepriekšnoteiktu riska attiecību 2,0); riska attiecība: 0,680

(0,443 - 1,042), p = 0,076 (pārākums)

Einstein PE pētījumā (skatīt 7. tabulu) rivaroksabans demonstrēja līdzvērtīgu efektivitāti enoksaparīnam/VKA attiecībā uz primāro efektivitātes iznākumu (p = 0,0026 (līdzvērtīguma tests); riska attiecība: 1,123 (0,749 - 1,684)). Iepriekš definētais tīrais klīniskais ieguvums (primārās efektivitātes iznākums plus masīvas asiņošanas notikumi) tika ziņots ar riska attiecību 0,849 ((95 % TI: 0,633-1,139), nominālā p vērtība p = 0,275). INR lielums bija terapeitiskā diapazona robežās ar vidēji 63% laika vidējam 215 dienu terapijas ilgumam un 57 %, 62 % un 65 % laika attiecīgi grupās ar paredzēto terapijas ilgumu 3, 6 un 12 mēneši. Enoksaparīna/KVA grupā nebija acīmredzama saistība starp vidējo centrālo TTR līmeni (ar Time in Target INR diapazonu 2,0-3,0) vienādi lielās tercīlēs un recidivējošas VTE biežumu (p=0,082). Augstākajā tercīlē salīdzinot ar centru riska attiecība rivaroksabanam pret varfarīnu bija 0,642 (PI 95 %: 0,277 - 1,484).

Primārā drošuma iznākuma (masīvas vai klīniski būtiskas ne-masīvas asiņošanas notikumi) sastopamības biežums bija nedaudz zemāks rivaroksabana terapijas grupā (10,3% (249/2412) nekā enoksaparīna/VKA terapijas grupā (11,4 % (274/2405)). Sekundārā drošuma iznākuma (masīvas asiņošanas notikumi) sastopamības biežums bija zemāks rivaroksabana grupā (1,1 % (26/2412)) nekā enoksaparīna/VKA grupā (2,2 % (52/2405) ar riska attiecību 0,493 (PI 95 %: 0,308-0,789).

7. tabula: efektivitātes un drošuma rezultāti III fāzes pētījumā Einstein PE

Pētījuma populācija

4 832 pacienti ar simptomātisku akūtu PE

Ārstēšanas deva un ilgums

Xareltoa)

Enoksaparīns/VKAb)

3, 6 vai 12 mēneši

3, 6 vai 12 mēneši

N = 2 419

N = 2 413

Simptomātiska recidivējoša VTE*

50

44

(2,1 %)

(1,8 %)

Simptomātiska recidivējoša PE

23

20

(1,0 %)

(0,8 %)

Simptomātiska recidivējoša DVT 18

17

(0,7 %)

(0,7 %)

Simptomātiska PE un DVT

0

2

(<0,1 %)

Letāla PE/nāve, kuras gadījumā

11

7

nevar izslēgt PE

(0,5 %)

(0,3 %)

Masīva vai klīniski būtiska ne-masīva 249

274

asiņošana

(10,3 %)

(11,4 %)

Masīvas asiņošanas notikumi

26

52

(1,1 %)

(2,2 %)

94

a) Rivaroksabans 15 mg divas reizes dienā 3 nedēļas, pēc tam 20 mg vienu reizi dienā b) Enoksaparīns vismaz 5 dienas, pēc tam VKA * p < 0,0026 (līdzvērtīgums pret iepriekšnoteiktu riska attiecību 2,0); riska attiecība: 1,123 (0,749 - 1,684)

Tika veikta Einstein DVT un PE pētījumu iznākumu iepriekš definēta apkopotā analīze (skatīt 8.tabulu).

8. tabula: efektivitātes un drošuma rezultāti III fāzes pētījumu Einstein DTV un Einstein PE apkopotā

analīze

Pētījuma populācija

8 281 pacienti ar simptomātisku akūtu DVT un PE

Ārstēšanas deva un ilgums

Xareltoa)

Enoksaparīns/VKAb)

3, 6 vai 12 mēneši

3, 6 vai 12 mēneši

N = 4 150

N = 4 131

Simptomātiska recidivējoša VTE*

86

95

(2,1 %)

(2,3 %)

Simptomātiska recidivējoša PE

43

38

(1,0 %)

(0,9 %)

Simptomātiska recidivējoša DVT 32

45

(0,8 %)

(1,1 %)

Simptomātiska PE un DVT

1

2

(<0,1 %)

(<0,1 %)

Letāla PE/nāve, kuras gadījumā

15

13

nevar izslēgt PE

(0,4 %)

(0,3 %)

Masīva vai klīniski būtiska ne-masīva 388

412

asiņošana

(9,4 %)

(10.0 %)

Masīvas asiņošanas notikumi

40

72

(1,0 %)

(1,7 %)

a) Rivaroksabans 15 mg divas reizes dienā 3 nedēļas, pēc tam 20 mg vienu reizi dienā

b) Enoksaparīns vismaz 5 dienas, pēc tam VKA

* p < 0,0001 (līdzvērtīgums pret iepriekšnoteiktu riska attiecību 1,75); riska attiecība: 0,886

(0,661 - 1,186)

Iepriekš definētais tīrais klīniskais ieguvums (primārās efektivitātes iznākums plus masīva asiņošana) apkopotajā analīzē tika ziņots ar riska attiecību 0,771 ((95 % TI: 0,614-0,967), nominālā p vērtība p = 0,0244).

Einstein Extension pētījumā (skatīt 9. tabulu) rivaroksabans bija pārāks par placebo attiecībā uz primāro un sekundāro efektivitātes iznākumu. Primāro drošuma iznākumu (masīvas asiņošanas notikumi) nebūtiski skaitliski biežāk novēroja pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo. Sekundāro drošuma iznākumu (masīvas vai klīniski būtiskas ne-masīvas asiņošanas notikumi) biežāk novēroja pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo.

9. tabula: efektivitātes un drošuma rezultāti III fāzes Einstein Extension pētījumā

Pētījuma populācija

1 197 pacienti turpināja recidivējošas venozas trombembolijas

Ārstēšanas deva un ilgums

ārstēšanu un profilaksi Xareltoa)

Placebo

6 vai 12 mēneši

6 vai 12 mēneši

N = 602

N = 594

Simptomātiska recidivējoša VTE* 8

42

(1,3 %)

(7,1 %)

Simptomātiska recidivējoša PE 2

13

(0,3 %)

(2,2 %)

Simptomātiska recidivējoša

5

31

DVT

(0,8 %)

(5,2 %)

95

Letāla PE/nāve, kuras gadījumā 1

nevar izslēgt PE

(0,2 %)

Masīvas asiņošanas notikumi

4

(0,7 %)

Klīniski būtiska ne-masīva

32

asiņošana

(5,4 %)

a) Rivaroksabans 20 mg vienu reizi dienā

* p < 0,0001 (pārākums), riska attiecība: 0,185 (0,087 - 0,393)

1 (0,2 %) 0 (0,0 %) 7 (1,2 %)

Einstein Choice pētījumā (skatīt 10. tabulu) Xarelto 20 mg un 10 mg bija pārāks par 100 mg acetilsalicilskābes attiecībā uz primāro efektivitātes iznākumu. Galvenais drošuma iznākums (masīvi asiņošanas gadījumi) bija līdzīgs pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma Xarelto 20 mg un 10 mg vienu reizi dienā salīdzinājumā ar 100 mg acetilsalicilskābes.

10. tabula: efektivitātes un drošuma rezultāti III fāzes pētījumā Einstein Choice

Pētījuma populācija

3 396 pacienti turpināja recidivējošas venozās trombembolijas profilaksi

Xarelto 20 mg vienu Xarelto 10 mg vienu ASA 100 mg vienu

Ārstēšanas deva

reizi dienā

reizi dienā

reizi dienā

N=1 107

N=1 127

N=1 131

Ārstēšanas ilguma mediāna [starpkvartiļu diapazons]

349 [189-362] dienas

353 [190-362] dienas

350 [186-362] dienas

Simptomātiska recidivējoša 17

13

50

VTE

(1,5 %)*

(1,2 %)**

(4,4 %)

Simptomātiska recidivējoša 6

6

19

PE

(0,5 %)

(0,5 %)

(1,7 %)

Simptomātiska recidivējoša 9

8

30

DVT

(0,8 %)

(0,7 %)

(2,7 %)

Letāla PE/nāve, kuras

2

0

2

gadījumā nevar izslēgt PE (0,2 %)

(0,2 %)

Simptomātiska recidivējoša VTE, MI, insults, vai neCNS sistēmiska embolija

19 (1,7 %)

18 (1,6 %)

56 (5,0 %)

Masīvas asiņošanas

6

5

3

notikumi

(0,5 %)

(0,4 %)

(0,3 %)

Klīniski būtiska ne-masīva 30

22

20

asiņošana

(2,7 %)

(2,0 %)

(1,8 %)

Simptomātiska recidivējoša VTE vai masīva asiņošana (tīrais klīniskais ieguvums)

23 (2,1 %)+

17 (1,5 %)++

53 (4,7 %)

* p<0,001(pārākums) Xarelto 20 mg vienu reizi dienā vs ASA 100 mg vienu reizi dienā; riska

attiecība=0,34 (0,20–0,59)

** p<0,001 (pārākums) Xarelto 10 mg vienu riezi dienāvs ASA 100 mg vienu reizi dienā; riska

attiecība=0,26 (0,14–0,47) + Xarelto 20 mg vienu reizi dienā salīdzinājumā ar ASA 100 mg vienu reizi dienā; riska

attiecība=0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (nominālā) ++ Xarelto 10 mg vienu reizi dienā salīdzinājumā ar ASA 100 mg vienu reizi dienā; riska

attiecība=0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (nominālā)

Papildus III fāzes EINSTEIN programmai tika veikts prospektīvs, neinvazīvs, atklāts, kohorta pētījums (XALIA) ar rezultātu centrālu izvērtējumu, tai skaitā atkārtotu VTE, masīvu asiņošanu un nāvi. Pētījumā tika iesaistīti 5142 pacienti ar akūtu DVT, lai izpētītu rivaroksabana ilgtermiņa drošumu salīdzinot ar standarta antikoagulantu terapiju reālās dzīves apstākļos. Rivaroksabana grupā masīvas asiņošanas,

96

atkārtotas VTE un dažādu iemeslu nāves gadījumu biežums bija attiecīgi 0,7 %, 1,4 % un 0,5 %. Bija atšķirīgi pacientu sākumstāvokļa rādītāji, tai skaitā vecums, vēža diagnoze un nieru darbības traucējumi. Lai noteiktu sākumstāvokļa atšķirības, tika izmantota rezultātu atbilstības tendences analīze, bet nenoskaidrotie dati tomēr varēja ietekmēt rezultātu. Pielāgotās riska attiecības masīvai asiņošanai, atkārtotai VTE un dažādu iemeslu nāves gadījumiem, salīdzinot rivaroksabana un standarta terapiju, bija attiecīgi 0,77 (95 % TI 0,40 - 1,50), 0,91 (95 % TI 0,54 - 1,54) un 0,51 (95 % TI 0,24 - 1,07). Šie novērojumi reālas dzīves apstākļos ir atbilstoši izstrādātajam drošuma profilam šajā indikācijā.
Pacienti ar augsta riska trīskārši pozitīvu antifosfolipīdu sindromu Pētnieka sponsorētā, randomizētā, atklātā daudzcentru pētījumā ar aklinātu apstiprināto mērķa kritēriju rivaroksabānu salīdzināja ar varfarīnu pacientiem, kuriem anamnēzē ir tromboze un kuriem ir diagnosticēts antifosfolipīdu sindroms, kā arī pastāv augsts trombembolisku notikumu risks (pozitīvs rezultāts visās trīs antifosfolipīdu analīzēs — gan uz lupus antikoagulantiem, gan antikardiolipīna antivielām, gan arī anti-bēta2-glikoproteīna I antivielām). Pētījumu priekšlaicīgi pārtrauca pēc 120 pacientu uzņemšanas sakarā ar pārmērīgi lielu notikumu skaitu rivaroksabāna grupā. Vidējais novērošanas ilgums bija 569 dienas. No visiem pacientiem 59 pacientus randomizēja grupā, kas saņēma 20 mg rivaroksabāna (15 mg pacientiem ar kreatinīna klīrensu (CrCl) <50 ml/min), bet 61 pacientu grupā, kas saņēma varfarīnu (INR 2,0-3,0). Trombembolijas gadījumi radās 12% pacientu, kuri randomizēti rivaroksabāna grupā (4 išēmiski insulta un 3 miokarda infarkta gadījumi). Pacientiem, kuri bija randomizēti varfarīna grupā, nenovēroja nekādus notikumus. Masīva asiņošana bija 4 pacientiem (7 %) rivaroksabāna grupā un 2 pacientiem (3 %) varfarīna grupā.
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt trombembolijas notikumu terapijas pētījumu rezultātus Xarelto vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās. Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījuma rezultātus Xarelto visās pediatriskās populācijas apakšgrupās venozas trombembolijas notikumu profilaksei, (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Absorbcija Rivaroksabans absorbējas ātri, un maksimālā koncentrācija (Cmax) ir 2 - 4 stundas pēc tabletes lietošanas. Rivaroksabana 2,5 mg un 10 mg tabletes perorālā absorbcija ir gandrīz pilnīga un orālā biopieejamība ir augsta (80 % - 100 %) neatkarīgi no lietošanas tukšā dūšā/pēc ēdienreizes. 2,5 mg un 10 mg devas lietošana kopā ar pārtiku neietekmē rivaroksabana AUC vai Cmax. Lietojot tukšā dūšā 20 mg tableti, samazinātas absorbcijas dēļ tika konstatēta orālā biopieejamība 66 %. Lietojot 20 mg Xarelto tabletes kopā ar pārtiku, vidējais AUC palielinās par 39 % salīdzinājumā ar tabletes lietošanu tukšā dūšā, liecinot par gandrīz pilnīgu absorbciju un augstu orālo biopieejamību. 15 mg un 20 mg Xarelto jālieto kopā ar pārtiku (skatīt 4.2. apakšpunktu). Rivaroksabana farmakokinētiskā iedarbība ir aptuveni lineāra, lietojot līdz apmēram 15 mg dienā tukšā dūšā. Lietojot 10 mg, 15 mg un 20 mg Xarelto tabletes pēc ēdienreizes tika konstatēta farmakokinētikas proporcionalitāte devai. Augstāku rivaroksabana devu gadījumā novērojama ierobežota absorbcija ar samazinātu biopieejamību un absorbcijas ātrumu. Rivaroksabana farmakokinētikas variabilitāte ir mērena ar variabilitātes atšķirībām dažādiem cilvēkiem (CV%) no 30 % līdz 40 %. Rivaroksabana uzsūkšanās ir atkarīga no zāļu uzsūkšanās vietas kuņģa- zarnu traktā. Lietojot rivaroksabanu granulās, kas uzsūcas tievās zarnas proksimālajā daļā, tika novērota AUC vērtības samazināšanās par 29 % un Cmax samazināšanās par 56 % salīdzinājumā ar tablešu lietošanu. Ja uzsūkšanās vieta ir tievās zarnas distālā daļa vai augšupejošā zarna, rivaroksabana ekspozīcija vēl vairāk samazinās. Šī iemesla dēļ jāizvairās no rivaroksabāna ievades distāli no kuņģa, jo tas var izraisīt samazinātu zāļu uzsūkšanos un arī samazinātu iedarbību. Zāļu biopieejamība (AUC un Cmax) bija līdzīga neatkarīgi no tā, vai 20 mg rivaroksabana tableti lietoja veselu vai arī sasmalcinātu tableti iejauca ābolu biezenī vai izšķīdināja ūdenī, lai ievadītu caur kuņģa zondi, kam sekoja šķidrs ēdiens. Ņemot vērā paredzamo rivaroksabāna farmakokinētisko profilu, kas ir proporcionāli atkarīgs no devas, biopieejamības dati no šī pētījuma ir visticamāk attiecināmi uz mazākām rivaroksabana devām.
97

Izkliede Cilvēkiem saistīšanās ar plazmas proteīniem ir augsta un veido apmēram 92 % līdz 95 %, un piesaistīšanās galvenokārt notiek seruma albumīnam. Izkliedes tilpums ir vidēji liels, Vss ir apmēram 50 litri.
Biotransformācija un eliminācija Apmēram 2/3 no rivaroksabana devas sadalās metaboliskā ceļā, puse no šī daudzuma tiek eliminēta caur nierēm un puse ar fēcēm. Atlikusī 1/3 no devas tiek izdalīta tiešās nieru ekskrēcijas ceļā ar urīnu neizmainītas aktīvas vielas veidā, galvenokārt aktīvas renālas sekrēcijas ceļā. Rivaroksabans metabolizējas no CYP3A4, CYP2J2 un CYP-neatkarīgos ceļos. Morfolinona daļas oksidatīva degradācija un amīda saišu hidrolīze ir svarīgākie biotransformācijas posmi. Balstoties uz in vitro pētījumiem, noteikts, ka rivaroksabans ir substrāts transportētājproteīniem P-gp (P-glikoproteīns) un Bcrp (krūts vēža rezistences proteīns). Neizmainīts rivaroksabans ir vissvarīgākā sastāvdaļa cilvēka plazmā bez svarīgu vai aktīvu cirkulējošu metabolītu klātbūtnes. Tā kā rivaroksabana sistēmiskais klīrenss ir apmēram 10 l/h, to var pieskaitīt pie vielām ar zemu klīrensu. Pēc 1 mg devas ievadīšanas intravenozi eliminācijas pusperiods ir aptuveni 4,5 stundas. Pēc iekšķīgas lietošanas absorbcijas ātrums ierobežo elimināciju. Rivaroksabana plazmas terminālais eliminācijas pusperiods ir 5 līdz 9 stundas jauniem cilvēkiem un terminālais eliminācijas pusperiods ir 11 līdz 13 stundas gados vecākiem cilvēkiem.
Īpašas populācijas Dzimums Netika novērotas klīniski nozīmīgas farmakokinētikas un farmakodinamikas atšķirības starp vīriešiem un sievietēm.
Gados vecāki pacienti Gados vecākiem cilvēkiem tika novērota augstāka koncentrācija plazmā nekā jaunākiem pacientiem ar apmēram 1,5 reizes lielākām vidējām AUC vērtībām, kas galvenokārt ir saistīts ar samazinātu kopējo un renālo klīrensu. Nav nepieciešama devas piemērošana.
Dažāda ķermeņa masas kategorijas Ķermeņa masas svārstību kategorijām (<50 kg vai >120 kg) bija neliela ietekme uz rivaroksabana koncentrāciju plazmā (mazāk nekā 25%). Devas piemērošana nav nepieciešama.
Etniskās atšķirības Netika novērotas klīniski nozīmīgas rivaroksabana farmakokinētikas un farmakodinamikas etniskās atšķirības starp baltās, afroamerikāņu, spāņu, japāņu vai ķīniešu rases pacientiem.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar cirozi un viegli izteiktiem aknu darbība straucējumiem (klasificēta kā Child Pugh A) tika novērotas niecīgas rivaroksabana farmakokinētikas izmaiņas (vidēji rivaroksabana AUC pieaugums par 1,2 reizēm), kas gandrīz neatšķīrās no atbilstošās veselu cilvēku kontroles grupas. Pacientiem ar cirozi un mēreni izteiktiem aknu darbības traucējumiem (klasificēta kā Child Pugh B) rivaroksabana vidējā AUC vērtība ievērojami pieauga par 2,3 reizēm, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Nesaistītā AUC palielinājās 2,6 reizes. Šiem pacientiem ir arī samazināta rivaroksabana eliminācija caur nierēm līdzīgi kā pacientiem ar mērenu nieru bojājumu. Informācijas par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav. Xa faktora aktivitātes inhibīcija pieauga par 2,6 reizēm pacientiem ar vidēji smagu aknu mazspēju, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem; PT pagarināšanās līdzīgi pieauga par 2,1 reizēm. Pacienti ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija jutīgāki pret rivaroksabanu, tā rezultātā PK/PD attiecība starp koncentrāciju un PT bija izteiktāka. Xarelto ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimību, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski izteiktu asiņošanas risku, tai skaitā pacientiem ar cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt 4.3. apakšpunktu).
98

Nieru darbības traucējumi Tika novērota rivaroksabana ekspozīcijas pieauguma korelācija ar nieru funkcijas samazināšanos, noteiktu pēc kreatinīna klīrensa mērījumiem. Pacientiem ar viegliem (kreatinīna klīrenss 50 - 80 ml/min), mēreniem (kreatinīna klīrenss 30 - 49 ml/min) un smagiem (kreatinīna klīrenss 15 - 29 ml/min) nieru darbības traucējumiem, rivaroksabana koncentrācija plazmā (AUC) paaugstinājās atbilstoši par 1,4, 1,5 un 1,6 reizēm. Attiecīgais farmakodinamiskās iedarbības pieaugums bija vairāk izteikts. Cilvēkiem ar viegliem, mēreniem un smagiem nieru darbības traucējumiem kopējā Xa faktora aktivitātes inhibīcija pieauga atbilstoši par 1,5, 1,9 un 2,0 reizēm, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem; PT atbilstoši pieauga par 1,3, 2,2 un 2,4 reizēm. Nav pieejama informācija par pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 15 ml/min. Pateicoties stiprai saistīšanās spējai ar plazmas proteīniem, nav domājams, ka rivaroksabans varētu izdalīties dialīzes ceļā. Lietošana nav ieteicama pacientiem, kuru kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min. Xarelto jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 15 – 29 ml/min. (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Farmakokinētikas dati pacientiem Pacientiem, kas saņēma rivaroksabanu akūtas dziļo vēnu trombozes (DVT) ārstēšanai pa 20 mg vienu reizi dienā, ģeometriskā vidējā koncentrācija (90 % prognozētais intervāls) 2 – 4 stundas un aptuveni 24 stundas pēc devas (aptuveni parādot maksimālo un minimālo koncentrāciju devas starplaikā) bija attiecīgi 215 (22 – 535) un 32 (6 – 239) μg/l.
Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā (PK/PD) attiecība starp rivaroksabana koncentrāciju plazmā un vairākiem PD galauzstādījumiem (Xa faktora inhibīcija, PT, aPTT, Heptest) ir izvērtēta, lietojot dažādas devas (5 - 30 mg divas reizes dienā). Attiecība starp rivaroksabana koncentrāciju un Xa faktora aktivitāti ir vislabāk redzama, izmantojot Emax modeli. PT datus vislabāk raksturoja lineārās intercepcijas modelis. Slīpne būtiski atšķīrās atkarībā no PT reaģentiem. Izmantojot neoplastīna PT, pamata PT bija aptuveni 13 s un slīpne starp 3 līdz 4 s/(100 μg/l). PK/PD analīžu rezultāti II un III fāzē saskanēja ar rezultātiem veseliem subjektiem.
Pediatriskā populācija Drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atsevišķu devu toksicitāti, fototoksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un juvenīlo toksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Efekti, kurus novēroja atkārtotu devu toksicitātes pētījumos, galvenokārt bija saistīti ar pārāk lielu rivaroksabana farmakodinamisko aktivitāti. Pie klīniski nozīmīgiem iedarbības līmeņiem žurkām novēroja paaugstinātu IgG un IgA līmeni plazmā. Žurku tēviņiem vai mātītēm nenovēroja ietekmi uz fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrāda reproduktīvo toksicitāti, kas saistīta ar rivaroksabana farmakoloģiskās iedarbības veidu (piem., asiņošanas komplikācijas). Pie klīniski nozīmīgas koncentrācijas plazmā novēroja embrija-augļa toksicitāti (pēcimplantācijas zaudēšana, aizkavēta/progresējoša osifikācija, multipli gaiši aknu plankumi), bieži sastopamo malformāciju palielinātu biežumu un placentas izmaiņas. Prenatālajā un postnatālajā pētījumā, kurā tika izmantotas žurkas, tika novērota samazināta pēcnācēju dzīvotspēja, izmantojot devas, kas bija toksiskas mātītēm.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Mikrokristāliskā celuloze Kroskarmelozes nātrija sāls Laktozes monohidrāts
99

Hipromeloze 2910 Nātrija laurilsulfāts Magnija stearāts
Apvalks Makrogols 3350 Hipromeloze 2910 Titāna dioksīds (E171) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
PP/alumīnija folijas blisteri kartona kastītēs ar 10, 14, 28 vai 98 apvalkotām tabletēm, vai perforēti dozējamu vienību blisteri kastītēs ar 10 x 1, 100 x 1 vai vairāku kastīšu iepakojumā ar 100 (10 kastītes ar 10 x 1) apvalkotām tabletēm. PVH/PVDH/alumīnija folijas blisteri kartona kastītēs ar 14 apvalkotajām tabletēm. ABPE pudeles ar uzskrūvējamu vāciņu, kas satur 100 apvalkotās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)
EU/1/08/472/017-021, EU/1/08/472/024, EU/1/08/472/037, EU/1/08/472/039, EU/1/08/472/049.
9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2008.gada 30.septembris. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 22. maijs
10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
100

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
101

Terapijas uzsākšanas iepakojums
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Xarelto 15 mg apvalkotās tabletes Xarelto 20 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 15 mg rivaroksabana (rivaroxabanum). Katra apvalkotā tablete satur 20 mg rivaroksabana (rivaroxabanum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra 15 mg apvalkotā tablete satur 24,13 mg laktozes (monohidrāta veidā), skatīt 4.4. apakšpunktu. Katra 20 mg apvalkotā tablete satur 21,76 mg laktozes (monohidrāta veidā), skatīt 4.4. apakšpunktu.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete)
15 mg apvalkotās tabletes: sarkanas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes (diametrs 6 mm, izliekuma rādiuss 9 mm) ar BAYER krustenisku iespiedumu vienā pusē un „15” un trīsstūri otrā pusē. 20 mg apvalkotās tabletes: sarkanbrūnas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes (diametrs 6 mm, izliekuma rādiuss 9 mm) ar BAYER krustenisku iespiedumu vienā pusē un „20” un trīsstūri otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Dziļo vēnu trombozes (DVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse pieaugušajiem (skatīt 4.4. apakšpunktā par hemodinamiski nestabiliem PE pacientiem).
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas DVT ārstēšana, PE ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse Ieteicamā akūtas DVT vai PE sākotnējās terapijas deva ir 15 mg divas reizes dienā pirmās trīs nedēļas, pēc tam ilgstoši turpinot lietot 20 mg vienu reizi dienā recidivējošas DVT un PE ārstēšanai un profilaksei.
Pacientiem ar DVT vai PE, ko izraisa nozīmīgi pārejoši riska faktori (t.i., nesen veikta liela operācija vai trauma), jāapsver īslaicīga terapija (vismaz 3 mēneši). Pacientiem ar izprovocētu DVT vai PE, kas nav saistīti ar nozīmīgiem pārejošiem riska faktoriem, ar neizprovocētu DVT vai PE, vai ar recidivējošu DVT vai PE anamnēzē, jāapsver ilglaicīga terapija.
Ja ir nepieciešama paildzināta profilaktiska recidivējoša DVT un PE ārstēšana (pēc vismaz 6 mēnešus ilgas DVT vai PE terapijas pabeigšanas), ieteicamā deva ir 10 mg vienu reizi dienā. Pacientiem, kuriem DVT vai
102

PE recidīva risks tiek uzskatīts par augstu, piemēram, tiem, kuriem ir komplicētas blakusslimības vai kuriem pēc ilgstošas profilakses, lietojot Xarelto 10 mg vienu reizi dienā, novēro DVT vai PE recidīvu, jāapsver Xarelto 20 mg lietošana vienu reizi dienā.

Terapijas ilgums un deva jāpiemēro individuāli, rūpīgi izvērtējot ārstēšanas ieguvumu pret asiņošanas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Recidivējošas DVT un PE ārstēšana un profilakse

Laika periods 1.-21. diena
22. diena un vēlāk

Recidivējošas DVT un PE profilakse

Pēc vismaz 6 mēnešu ilgas DVT vai PE terapijas pabeigšanas

Dozēšanas režīms 15 mg divas reizes dienā 20 mg vienu reizi dienā

Kopējā dienas deva 30 mg
20 mg

10 mg vienu reizi dienā 10 mg

vai

vai 20 mg

20 mg vienu reizi dienā

1. - 21. diena 22. diena un turpmāk

Dozēšanas shēma 15 mg divas reizes dienā 20 mg vienu reizi dienā

Maksimālā dienas deva 30 mg 20 mg

Xarelto terapijas uzsākšanas iepakojums 4 nedēļām paredzēts pacientiem, kuriem tiek mainīta deva no 15 mg divas reizes dienā uz 20 mg vienu reizi dienā, sākot no 22.terapijas dienas (skatīt 6.5. apakšpunktu). Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, kuras gadījumā pieņemts lēmums par 15 mg vienu reizi dienā lietošanu, sākot no 22.terapijas dienas, ir pieejams cits iepakojuma lielums, kas satur tikai 15 mg apvalkotās tabletes (lūdzam skatīt devu rekomendācijas apakšpunktā “Īpašas pacientu grupas”).

Ja devas lietošana tiek aizmirsta ārstēšanas fāzē, kurā jālieto 15 mg divas reizes dienā (1. - 21. diena), pacientam Xarelto jālieto nekavējoties, lai nodrošinātu 30 mg Xarelto lietošanu dienā. Šajā gadījumā var lietot divas 15 mg tabletes vienlaicīgi. Nākamajā dienā pacientam jāturpina lietot parastā deva 15 mg divas reizes dienā atbilstoši tās dienas ieteikumiem.
Ja devas lietošana tiek aizmirsta ārstēšanas fāzē, kurā zāles jālieto vienu reizi dienā, pacientam Xarelto jālieto nekavējoties un nākamajā dienā jāturpina lietot parastā zāļu deva vienu reizi dienā atbilstoši ieteikumiem. Vienā dienā nedrīkst lietot dubultu devu, lai aizstātu aizmirsto devu.
K vitamīna antagonistu (KVA) nomainīšana ar Xarelto Pacientiem, kuri saņem DVT, PE terapiju un recidīvu profilaksi, KVA terapija jāpārtrauc un Xarelto terapija jāuzsāk, tiklīdz starptautiskais standartizētais koeficients (INR) (INR – International Normalised Ratio) ir ≤ 2,5. Pacientiem nomainot KVA terapiju ar Xarelto, pēc Xarelto lietošanas INR vērtības būs kļūdaini augstas. INR nav piemērots Xarelto antikoagulanta aktivitātes noteikšanai un tādēļ to nevajadzētu izmantot (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Xarelto nomainīšana ar K vitamīna antagonistiem (KVA) Nomainot Xarelto terapiju ar KVA, pastāv neatbilstošas antikoagulācijas iespēja. Nomainot terapiju ar jebkādu alternatīvu antikoagulantu, jānodrošina nepārtraukta atbilstoša antikoagulācija. Jāņem vērā, ka Xarelto var palielināt INR. Ja pacientiem Xarelto terapija tiek nomainīta ar KVA, KVA jālieto vienlaicīgi, līdz INR ir ≥ 2,0. Terapijas nomainīšanas perioda pirmajās divās dienās jāizmanto standarta sākotnējā KVA deva, un pēc tam jāizmanto VKA deva atbilstoši INR analīzei. Laika periodā, kurā pacienti saņem gan Xarelto, gan KVA, INR nevajadzētu noteikt ātrāk nekā 24 stundas pēc iepriekšējās devas, bet tas jānosaka pirms nākamās Xarelto devas lietošanas. Tiklīdz Xarelto lietošana tiek pārtraukta, INR analīzi var droši veikt vismaz 24 stundas pēc pēdējās devas lietošanas (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

103

Parenterālo antikoagulantu nomainīšana ar Xarelto Pacientiem, kuri lieto parenterālu antikoagulantu, tā lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk Xarelto lietošana 0 līdz 2 stundas pirms laika, kad būtu jāveic nākamā ieplānotā parenterālo zāļu (piemēram, zemas molekulārās masas heparīnu) ievadīšana vai nepārtraukti lietoto parenterālo zāļu (piem., intravenoza nefrakcionēta heparīna) lietošanas pārtraukšanas brīdī.
Xarelto nomainīšana ar parenterāliem antikoagulantiem Ievadiet pirmo parenterālā antikoagulanta devu laikā, ka būtu jālieto nākamā Xarelto deva.
Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi Ierobežotie klīniskie dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15 - 29 ml/min) liecina, ka rivaroksabana koncentrācija plazmā ir ievērojami paaugstināta.Tādēļ Xarelto šiem pacientiem jālieto, ievērojot piesardzību. Nav ieteicama lietošana pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min (skatīt 4.4. un 5.2 apakšpunktu).
Pacientiem ar vidēji izteiktiem (kreatinīna klīrenss 30 - 49 ml/min) vai smagiem (kreatinīna klīrenss 15 - 29 ml/min) nieru darbības traucējumiem jāievēro šādas devu rekomendācijas:
- DVT ārstēšanai, PE ārstēšanai un recidivējošas DVT un PE profilaksei: pirmās 3 nedēļas pacientiem jālieto 15 mg divas reizes dienā. Pēc tam, kad ieteicamā deva ir 20 mg vienu reizi dienā, jāapsver devas samazināšana no 20 mg uz 15 mg vienu reizi dienā, ja novērtētais asiņošanas risks pacientam pārsniedz recidivējošas DVT un PE risku. Ieteikums lietot 15 mg devu balstīts uz FK modelēšanu un nav pētīts šajā klīniskajā izpētē (skatīt 4.4., 5.1. un 5.2 .apakšpunktu). Ja ieteicamā deva ir 10 mg vienu reizi dienā, ieteicamās devas piemērošana nav nepieciešama.
Pacientiem ar viegli izteiktiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50 - 80 ml/min) devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Xarelto ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimību, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgu asiņošanas risku, tai skaitā pacientiem ar cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Ķermeņa masa Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Dzimums Devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Xarelto drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami, tāpēc Xarelto nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam.
Lietošanas veids Xarelto paredzēts iekšķīgai lietošanai. Tabletes jālieto ēdienreizes laikā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri nespēj norīt veselas tabletes, Xarelto tableti tieši pirms lietošanas var sasmalcināt un sajaukt ar ūdeni vai ābolu biezeni, un tūlīt pēc tam lietot iekšķīgi. Pēc sasmalcinātas Xarelto 15 mg vai 20 mg apvalkotās tabletes lietošanas, nekavējoties jāseko ēdienam. Sasmalcinātu Xarelto tableti var ievadīt arī caur kuņģa zondi, iepriekš pārliecinoties, ka zonde kuņģī novietota pareizi. Sasmalcinātā tablete jāievada caur kuņģa zondi kopā ar nelielu ūdens daudzumu, bet
104

zonde pēc tam jāizskalo ar ūdeni. Pēc sasmalcinātas Xarelto 15 mg vai 20 mg apvalkotās tabletes lietošanas, nekavējoties jāseko enterālajai barošanai (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Aktīva, klīniski nozīmīga asiņošana.
Brūce vai stāvoklis, ja tas uzskatāms par paaugstinātu masīvas asiņošanas risku. Tā var būt esoša vai nesen bijusi gastrointestināla čūla, ļaundabīgi jaunveidojumi ar paaugstinātu asiņošanas risku, nesena galvas vai muguras smadzeņu trauma, nesena smadzeņu, muguras smadzeņu vai acs ķirurģiska operācija, nesena intrakraniāla asiņošana, pierādīta vai iespējama barības vada vēnu varikoze, arteriovenozas malformācijas, asinsvadu aneirismas vai smagas intraspinālas vai intracerebrālas asinsvadu anomālijas.
Vienlaicīga terapija ar kādu citu antikoagulantu, piemēram, nefrakcionētu heparīnu (NFH), mazas molekulmasas heparīniem (enoksaparīnu, dalteparīnu u.tml.), heparīna derivātiem (fondaparinuks u.tml.), iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem (varfarīnu, dabigatranu eteksilātu, apiksabanu u.tml.), izņemot īpašos gadījumos, kad tiek mainīta antikoagulantu terapija (skatīt 4.2. apakšpunktu) vai kad NFH tiek lietots devās, kas nepieciešamas centrālā venozā vai arteriālā katetra caurejamības nodrošināšanai (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Aknu slimība, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgu asiņošanas risku, tai skaitā pacienti ar aknu cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt 5.2.apakšpunktu).
Grūtniecība un krūts barošanas periods (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ārstēšanas laikā ieteicama klīniska uzraudzība saskaņā ar antikoagulantu lietošanas praksi.
Asiņošanas risks Tāpat kā ar citiem antikoagulantiem, pacienti, kuri lieto Xarelto, rūpīgi jānovēro, lai konstatētu asiņošanas pazīmes. Ieteicams lietot īpaši uzmanīgi gadījumos, kad pastāv paaugstināts asiņošanas risks. Xarelto lietošana jāpārtrauc, ja sākas nopietna asiņošana.
Klīniskajos pētījumos gļotādas asiņošana (piemēram, deguna, smaganu, kuņģa-zarnu trakta, uroģenitālo, tai skaitā patoloģiska vaginālā vai pastiprināta menstruālā asiņošana) un anēmija biežāk tika novērota ilgstošas rivaroksabana terapijas laikā, salīdzinot ar KVA terapiju. Tādejādi tiek atzīts, ka papildus atbilstošai klīniskai novērošanai hemoglobīna/hematokrīta laboratorijas testi varētu palīdzēt atklāt slēptu asiņošanu un novērtēt atklātas asiņošanas klīnisko nozīmi.
Dažām pacientu apakšgrupām, kā tas sīkāk aprakstīts turpmāk, ir palielināts asiņošanas risks. Šie pacienti ir rūpīgi jānovēro, lai konstatētu asiņošanas un anēmijas pazīmes un simptomus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.8.apakšpunktu). Jebkādas neskaidras izcelsmes hemoglobīna līmeņa vai asinsspiediena pazemināšanās gadījumā nepieciešams noteikt asiņošanas vietu.
Lai gan rivaroksabana terapijas gadījumā nav nepieciešama regulāra iedarbības novērošana, izņēmuma gadījumos var būt noderīga rivaroksabana līmeņa mērīšana ar kalibrētu kvantitatīvu anti-Xa faktora testu, kad zināšanas par rivaroksabana iedarbību var palīdzēt klīnisku lēmumu pieņemšanā, piemēram, pārdozēšanas vai akūtas ķirurģiskas operācijas gadījumā (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) rivaroksabana koncentrācija plazmā var būt ievērojami paaugstināta (vidēji 1,6 reizes), kas var izraisīt paaugstinātu
105

asiņošanas risku. Xarelto jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 15 – 29 ml/min. Lietošana nav ieteicama pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min (skatīt 4.2. un 5.2.apakšpunktu). Xarelto jālieto piesardzīgi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuri vienlaicīgi saņem citas zāles, kas paaugstina rivaroksabana koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar citām zālēm Xarelto lietošana nav ieteicama pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem sistēmisku ārstēšanu ar azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem (tādiem, kā, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols un pozakonazols) vai HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonavīru). Šīs aktīvās vielas ir spēcīgi CYP3A4 un P-gp inhibitori un tāpēc var paaugstināt rivaroksabana koncentrāciju plazmā līdz klīniski nozīmīgam līmenim (vidēji 2,6 reizes), kas var radīt paaugstinātu asiņošanas risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nepieciešams ievērot piesardzību, ja pacienti vienlaicīgi tiek ārstēti ar zālēm, kas ietekmē hemostāzi, piemēram, nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NSPL), acetilsalicilskābi un trombocītu agregācijas inhibitoriem vai selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) un serotonīna norepinefrīna atpakaļsaistes inhibitoriem (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Pacientiem, kuriem ir čūlu veidošanās risks kuņģa-zarnu traktā, jāapsver atbilstoša profilaktiska ārstēšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Citi asiņošanas riska faktori Tāpat kā citi antitrombotiski līdzekļi, rivaroksabans nav ieteicams pacientiem ar paaugstinātu asiņošanas risku, piemēram, tiem, kuriem ir: • iedzimti vai iegūti asinsreces traucējumi, • nekontrolēta, smaga arteriāla hipertensija, • cita kuņģa-zarnu trakta slimība bez aktīvas čūlas, kas potenciāli varētu izraisīt ar asiņošanu saistītas
komplikācijas (piemēram, iekaisīga zarnu slimība, ezofagīts, gastrīts un gastroezofageāla atviļņa slimība), • vaskulāra retinopātija, • bronhektāzes vai plaušu asiņošana anamnēzē.
Pacienti ar vārstuļu protēzēm Rivaroksabānu nedrīkst lietot trombu veidošanās profilaksei pacientiem, kuriem nesen veikta transkatetrāla aortas vārstuļa aizvietošanas (TAVR) operācija. Xarelto drošums un efektivitāte nav pētīta pacientiem ar sirds vārstuļu protēzēm, tāpēc nav datu, kas apstiprinātu, ka Xarelto nodrošina pietiekošu antikoagulāciju pacientiem šajā populācijā. Šiem pacientiem nav ieteicama ārstēšana ar Xarelto.
Pacienti ar antifosfolipīdu sindromu Tiešas darbības perorālie antikoagulanti (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), ieskaitot rivaroksabānu/apiksabānu/edoksabānu/dabigatrāna eteksilātu, nav ieteicami pacientiem, kuriem anamnēzē ir tromboze un kuriem ir diagnosticēts antifosfolipīdu sindroms. Īpaši pacientiem, kuri ir trīskārši pozitīvi (gan uz lupus antikoagulantiem, gan antikardiolipīna antivielām, gan arī uz anti-bēta-2-glikoproteīna I antivielām), ārstēšana ar DOAC var būt saistīta ar paaugstinātu recidivējošu trombozes gadījumu skaitu salīdzinājumā ar K vitamīna antagonistu terapiju.
Hemodinamiski nestabili PE pacienti vai pacienti, kuriem nepieciešama trombolīze vai plaušu embolektomija Xarelto nav ieteicams kā alternatīva nefrakcionētajam heparīnam pacientiem ar plaušu emboliju, kuri ir hemodinamiski nestabili vai kuriem nepieciešana trombolīze vai plaušu embolektomija, jo Xarelto drošuma un efektivitāte šajās klīniskajās situācijās nav pētīta.
Spināla/epidurāla anestēzija vai punkcija Pacientiem, kuri saņem antitrombotiskus līdzekļus trombembolisku komplikāciju profilaksei un kuriem veikta neiroaksiāla anestēzija (spināla/epidurāla anestēzija) vai spināla/epidurāla punkcija, ir risks izveidoties epidurālai vai spinālai hematomai, kas varētu izraisīt ilglaicīgu vai paliekošu paralīzi. Risks var būt paaugstināts, ja pēc operācijas lieto pastāvīgus epidurālos katetrus vai vienlaicīgi lieto zāles, kas ietekmē
106

hemostāzi. Risku var paaugstināt arī traumatiska vai atkārtota epidurāla vai spināla punkcija. Pacienti bieži jānovēro, vai nav manāmas neiroloģiska bojājuma pazīmes un simptomi (piemēram, kāju nejutīgums vai vājums, zarnu vai urīnpūšļa funkcijas traucējumi). Ja atklāts neiroloģisks bojājums, nepieciešams steidzami noteikt diagnozi un sākt ārstēšanu. Pirms neiroaksiālas iejaukšanās ārstam jāapsver iespējamo ieguvuma un riska attiecība pacientiem, kuri saņem vai saņems antikoagulantus trombotisku notikumu profilaksei. Nav klīniskās pieredzes par rivaroksabana 15 mg vai 20 mg lietošanu šādos gadījumos. Lai samazinātu iespējamo asiņošanas risku pacientiem, kuri saņem rivaroksabanu un kuriem veikta neiroaksiāla anestēzija (epidurāla/spināla) vai spināla punkcija, jāņem vērā rivaroksabana farmakokinētiskie rādītāji. Epidurāla katetra ievietošanu vai izņemšanu vai lumbālu punkciju ir labāk veikt zema rivaroksabana antikoagulatīvā efekta laikā. Tomēr precīzs laiks, kurā ir pietiekami zems antikoagulatīvais efekts, katram pacientam nav zināms. Pamatojoties uz vispārīgajiem farmakokinētiskajiem rādītājiem, kur eliminācijas pusperiods ir vismaz 2 reizes ilgāks, pēc pēdējās rivaroksabana lietošanas reizes ir jāpaiet vismaz 18 stundām gados jaunākiem pacientiem un 26 stundām gados vecākiem pacientiem, lai izņemtu epidurālo katetru (skatīt 5.2.apakšpunktu). Pēc katetra izņemšanas ir jāpaiet vismaz 6 stundām, lai varētu lietot nākošo rivaroksabana devu. Traumatiskas punkcijas gadījumā rivaroksabana lietošana jāatliek uz 24 stundām.
Devas ieteikumi pirms un pēc invazīvām procedūrām un ķirurģiskām manipulācijām Ja nepieciešama invazīva procedūra vai ķirurģiska manipulācija, Xarelto 15 mg/Xarelto 20 mg lietošana, ja iespējams, jāpārtrauc vismaz 24 stundas pirms manipulācijas un pamatojoties uz ārsta klīnisko slēdzienu. Ja procedūru nevar atlikt, jāizvērtē palielinātais asiņošanas risks salīdzinājumā ar manipulācijas neatliekamību. Xarelto lietošana jāatsāk pēc iespējas ātrāk pēc invazīvās procedūras vai ķirurģiskās manipulācijas, ar noteikumu, ka to ļauj klīniskā situācija un ir nodrošināta pietiekoša homeostāze, atbilstoši ārstējošā ārsta novērtējumam (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Palielinoties vecumam, var palielināties asiņošanas risks (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Dermatoloģiskas reakcijas Pēcreģistrācijas uzraudzības periodā saistībā ar rivaroksabana lietošanu tika ziņots par nopietnām ādas reakcijām, tai skaitā Stīvensa-Džonsona sindromu/toksisko epidermālo nekrolīzi un DRESS sindromu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Augstāks šo reakciju rašanās risks pacientiem ir terapijas kursa sākumā: reakcijas sākšanās lielākajā daļā gadījumu novērota pirmo ārstēšanas nedēļu laikā. Rivaroksabana lietošana jāpārtrauc, tiklīdz parādās pirmie nopietnie izsitumi uz ādas (piemēram, izsitumi kļūst lielāki, intensīvāki un/vai veidojās pūslīši), vai parādās kāda cita paaugstinātas jutības reakcija saistībā ar gļotādas bojājumu.
Informācija par palīgvielām Xarelto satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar kopējās laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
CYP3A4 un P-gp inhibitori Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar ketokonazolu (400 mg vienu reizi dienā) vai ritonavīru (600 mg divas reizes dienā) izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības pieaugumu par 2,6/2,5 reizēm un rivaroksabana vidējās Cmax pieaugumu par 1,7/1,6 reizēm ar ievērojamu farmakodinamiskās iedarbības pieaugumu, kas var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku. Šī iemesla dēļ Xarelto lietošana pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu sistēmisku ārstēšanu ar azolu grupas pretsēņu līdzekļiem, piemēram, ketakonozolu, itrakonazolu, vorikonazolu un posakonazolu vai HIV proteāzes inhibitoriem, nav ieteicama. Šo zāļu aktīvās vielas ir spēcīgi CYP3A4 un P-gp inhibitori (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Paredzams, ka aktīvās vielas, kas spēcīgi inhibē tikai vienu no rivaroksabana eliminācijas ceļiem - CYP3A4 vai P-gp, rivaroksabana koncentrāciju plazmā palielinās mazākā pakāpē.
107

Piemēram, klaritromicīns (500 mg divas reizes dienā), kas tiek uzskatīts par spēcīgu CYP3A4 inhibitoru un mērenu P-gp inhibitoru, izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības pieaugumu 1,5 reizes un Cmax pieaugumu 1,4 reizes. Maz ticams, ka mijiedarbība ar klaritromicīnu ir klīniski nozīmīga lielākajai daļai pacientu, taču iespējams, ka tā varētu būt potenciāli nozīmīga augsta riska pacientiem.(Par pacientiem ar nieru darbības traucējumiem: skatīt 4.4. apakšpunktu).
Eritromicīns (500 mg trīs reizes dienā), kas mēreni inhibē CYP3A4 un P-gp, izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības un Cmax pieaugumu 1,3 reizes. Maz ticams, ka mijiedarbība ar eritromicīnu ir klīniski nozīmīga lielākajai daļai pacientu, taču iespējams, ka tā varētu būt potenciāli nozīmīga augsta riska pacientiem. Pacientiem ar viegli izteiktiem nieru darbības traucējumiem eritromicīna lietošana (500 mg trīs reizes dienā) izraisīja rivaroksobana vidējās AUC vērtības pieaugumu 1,8 reizes un Cmax pieaugumu 1,6 reizes, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Pacientiem ar mēreni izteiktiem nieru darbības traucējumiem eritromicīna lietošana izraisīja rivaroksobana vidējās AUC vērtības pieaugumu 2,0 reizes un Cmax pieaugumu 1,6 reizes, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Eritromicīna efekts ir papildus faktors nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Flukonazols (400 mg vienu reizi dienā) tiek uzskatīts par vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, kas izraisa rivaroksabana vidējā AUC pieaugumu par 1,4 reizēm un vidējā Cmax pieaugumu 1,3 reizes. Maz ticams, ka mijiedarbība ar flukonazolu ir klīniski nozīmīga lielākajai daļai pacientu, taču iespējams, ka tā varētu būt potenciāli nozīmīga augsta riska pacientiem. (Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem: skatīt 4.4. apakšpunktu).
Klīnisko datu ierobežotas pieejamības dēļ jāizvairās no dronedarona lietošanas vienlaicīgi ar rivaroksabanu.
Antikoagulanti Pēc enoksaparīna (40 mg viena deva) un rivaroksabana (10 mg viena deva) vienlaicīgas lietošanas tika novērota papildu iedarbība uz Xa anti-faktora aktivitāti, neietekmējot recēšanas testus (PT, aPTT). Enoksaparīns neietekmēja rivaroksabana farmakokinētiskās īpašības. Sakarā ar paaugstinātu asiņošanas risku jāievēro piesardzība, ja pacienti vienlaicīgi saņem jebkurus cita veida antikoagulantus (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
NSPL/trombocītu agregācijas inhibitori Pēc rivaroksabana (15 mg) un 500 mg naproksēna vienlaicīgas lietošanas netika novērota klīniski nozīmīga asiņošanas laika pagarināšanās. Tomēr dažiem cilvēkiem farmakodinamiskā atbilde var būt vairāk izteikta. Pēc rivaroksabana un 500 mg acetilsalicilskābes vienlaicīgas lietošanas netika novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska vai farmakodinamiska mijiedarbība. Klopidogrels (300 mg sākuma deva un vēlāk 75 mg uzturošā deva) neuzrādīja farmakokinētisku mijiedarbību ar rivaroksabanu (15 mg), bet pacientu apakšgrupā tika novērota nozīmīga asiņošanas laika pagarināšanās, kas nekorelēja ar trombocītu agregāciju, P-selektīna vai GPIIb/IIIa receptoru līmeņiem. Nepieciešams ievērot piesardzību, ja pacienti vienlaicīgi lieto NSPL (ieskaitot acetilsalicilskābi) un trombocītu agregācijas inhibitorus, jo šīs zāles parasti paaugstina asiņošanas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
SSRI/SNRI Tāpat kā lietojot citus antikoagulantus, pastāv iespēja, ka pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto SSAI vai SNRIpar kuriem ir ziņota ietekme uz trombocītiem, ir palielināts asiņošanas risks. Lietojot vienlaicīgi rivaroksabana klīniskajā programmā, visās ārstēšanas grupās tika novērots lielāks smagu vai klīniski nozīmīgu smagu asiņošanas gadījumu skaits.
Varfarīns Nomainot K vitamīna antagonista varfarīna (INR no 2,0 līdz 3,0) terapiju ar rivaroksabanu (20 mg) vai rivaroksabana (20 mg) terapiju ar varfarīnu (INR no 2,0 līdz 3,0), var novērot vairāk nekā summējošu protrombīna laika/INR (neoplastīns) vērtības pieaugumu (atsevišķiem pacientiem var novērot INR vērtības līdz 12), bet ietekme uz aPTT, Xa faktora aktivitātes inhibīciju un endogēno trombīna potenciālu ir summējoša.
108

Ja vēlaties noteikt rivaroksabana farmakodinamisko iedarbību terapijas nomainīšanas laikā, var izmantot anti-Xa faktora aktivitāti, PiCT un Heptest, jo šos testus varfarīns neietekmē. Ceturtajā dienā pēc pēdējās varfarīna devas visi testi (tai skaitā PT, aPTT, Xa faktora aktivitātes inhibīcija un ETP) atspoguļo tikai rivaroksabana iedarbību. Ja vēlaties noteikt varfarīna farmakodinamisko iedarbību terapijas nomainīšanas laikā, var izmantot INR noteikšanu rivaroksabana Ctrough laikā (24 stundas pēc iepriekšējās rivaroksabana lietošanas), jo šajā brīdī rivaroksabans minimāli ietekmē šo testu. Nav novērota farmakokinētiskā mijiedarbība starp varfarīnu un rivaroksabanu.
CYP3A4 inducētāji Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar spēcīgu CYP3A4 inducētāju rifampicīnu izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības samazināšanos par apmēram 50 % un vienlaicīgu farmakodinamiskās iedarbības samazināšanos. Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar citiem spēcīgiem CYP3A4 inducētājiem (piemēram, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls vai asinszāle (Hypericum perforatum)) var izraisīt rivaroksabana koncentrācijas samazināšanos plazmā. Tāpēc jāizvairās no spēcīgu CYP3A4 inducētāju vienlaicīgas lietošanas, ja vien pacientam netiek rūpīgi uzraudzītas pazīmes un simptomi, kas varētu norādīt uz trombozi.
Citas vienlaicīgi lietotas zāles Lietojot rivaroksabanu kopā ar midazolāmu (CYP3A4 substrāts), digoksīnu (P-gp substrāts), atorvastatīnu (CYP3A4 un P-gp substrāts) vai omeprazolu (protonu sūkņa inhibitors), netika novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska vai farmakodinamiska mijiedarbība. Rivaroksabans arī neinhibē un neinducē nozīmīgas CYP izoformas kā CYP3A4.
Laboratorijas rādītāji Kā jau bija gaidāms, rivaroksabana darbība ietekmē recēšanas rādītājus (piemēram, PT, aPTT, HepTest) (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Xarelto drošums un efektivitāte grūtniecēm nav noteikta. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Xarelto ir kontrindicēts grūtniecības laikā, ņemot vērā iespējamo reproduktīvo toksicitāti, būtisku asiņošanas risku, kā arī pierādījumu, ka rivaroksabans šķērso placentu (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Sievietēm reproduktīvā vecumā rivaroksabana terapijas laikā jāizvairās no grūtniecības iestāšanās.
Barošana ar krūti Xarelto drošums un efektivitāte nav noteikta sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti. Dati no pētījumiem ar dzīvniekiem uzrāda, ka rivaroksabans izdalās pienā. Tāpēc Xarelto ir kontrindicēts krūts barošanas periodā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Jāpieņem lēmums pārtraukt barot bērnu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas.
Fertilitāte Cilvēkiem nav veikti specifiski pētījumi ar rivaroksabanu, lai izvērtētu ietekmi uz fertilitāti. Pētījumā žurku tēviņiem un mātītēm ietekme netika novērota (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Xarelto ir neliela ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ziņots par tādām blakusparādībām kā sinkope (biežums: retāk) un reibonis (biežums: bieži) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti, kuriem novērotas šīs nelabvēlīgās blakusparādības, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
109

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums Rivaroksabana drošums tika izvērtēts trīspadsmit III fāzes pētījumos, kuros piedalījās 53 103 pacienti, kas lietoja rivaroksabanu (skatīt 1. tabulu).

1. tabula: III fāzes pētījumos pētīto pacientu skaits, kopējā dienas deva un maksimālais ārstēšanas

ilgums

Indikācija

Pacientu Kopējā dienas deva Maksimālais

skaits*

ārstēšanas ilgums

Venozās trombembolijas (VTE) profilakse pieaugušiem pacientiem,
kuriem tiek veikta plānveida gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija

6 097

10 mg

39 dienas

VTE profilakse medikamentozi ārstētiem pacientiem

3 997

10 mg

39 dienas

DVT, PE ārstēšana un recidīvu profilakse

6 790

1. – 21. diena: 30 mg 21 mēnesis
22. diena un turpmāk: 20 mg

Pēc vismaz 6 mēnešiem: 10 mg vai 20 mg

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju

7 750

20 mg

41 mēnesis

Aterotrombotisko notikumu profilakse 10 225 pacientiem pēc akūta koronāra sindroma (AKS)

5 mg vai 10 mg attiecīgi, lietojot vienlaicīgi ar ASS vai ASS plus klopidogrela vai tiklopidīna terapiju

31 mēnesis

Aterotrombotisko notikumu profilakse 18 244 pacientiem ar KAS/PAS

5 mg kopā ar ASS vai 47 mēneši tikai 10 mg

*Pacienti saņēmuši vismaz vienu rivaroksabana devu

Visbiežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība saistībā ar rivaroksabana lietošanu bija asiņošana (2. tabula) (skatīt arī 4.4. apakšpunktu un „Noteiktu blakusparādību apraksts” tālāk). Biežākie ziņotie asiņošanas veidi bija deguna asiņošana (4,5 %) un kuņģa-zarnu trakta asiņošana (3,8 %).

110

2. tabula: asiņošanas* un anēmijas gadījumi pacientiem, kuri lietoja rivaroksabanu III fāzes

pētījumos, kuri šobrīd ir pabeigti

Indikācija

Jebkāda veida Anēmija

asiņošana

Venozās trombembolijas (VTE)

6,8 % pacientu 5,9 % pacientu

profilakse pieaugušiem pacientiem,

kuriem tiek veikta plānveida gūžas vai

ceļa locītavas endoprotezēšanas

operācija

VTE profilakse medikamentozi

12,6 % pacientu 2,1 % pacientu

ārstētiem pacientiem

DVT, PE ārstēšana un recidīvu

23 % pacientu

1,6 % pacientu

profilakse

Insulta un sistēmiskas embolijas

28 gadījumi uz 2,5 gadījumi uz

profilakse pacientiem ar nevalvulāru

100 pacientgadie 100 pacientgadiem

atriālu fibrilāciju

m

Aterotrombotisko notikumu profilakse 22 gadījumi uz 1,4 gadījumi uz

pacientiem pēc AKS

100 pacientgadie 100 pacientgadiem

m

Aterotrombotisko notikumu profilakse 6,7 gadījumi uz 0,15 gadījumi uz

pacientiem ar KAS/PAS

100 pacientgadie 100 pacientgadiem**

m

* Visiem rivaroksabana pētījumiem apkopoti, ziņoti un izskatīti dati par visiem asiņošanas gadījumiem.

** Pētījumā COMPASS bija zema anēmijas sastopamība, jo nevēlamo blakusparādību informācijas

apkopošanai izmantota selektīva pieeja.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Xarelto terapijas laikā novēroto nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums ir apkopots 3. tabulā tālāk, atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai (MedDRA) un sastopamības biežumam.

Sastopamības biežumi ir definēti kā ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi: nevar noteikt pēc pieejamiem datiem.

3. tabula: visas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem III fāzes pētījumos vai

pēcreģistrācijas laikā*

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Anēmija (iesk.

Trombocitoze (iesk.

attiecīgus

paaugstinātu trombocītu

laboratorijas

skaitu)A,

rādītājus)

trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Alerģiska reakcija,

alerģisks dermatīts,

angioedēma un alerģiska

tūska

Anafilaktiskas reakcijas, tai skaitā anafilaktiskais šoks

111

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis,

Cerebrāls un intrakraniāls

galvassāpes

asinsizplūdums, ģībonis

Acu bojājumi

Asinsizplūdums acī

(iesk.

asinsizplūdumu

konjunktīvā)

Sirds funkcijas traucējumi

Tahikardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija,

hematoma

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Deguna asiņošana,

asins atklepošana

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Smaganu

Sausums mutē

asiņošana,

kuņģa-zarnu trakta

asiņošana (iesk.

asiņošanu no

taisnās zarnas),

sāpes kuņģa-zarnu

traktā un vēderā,

dispepsija, slikta

dūša, aizcietējumiA, caureja, vemšanaA

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Paaugstināts

Aknu darbības

Dzelte, paaugstināts

transamināžu

traucējumi, paaugstināts saistītā bilirubīna

līmenis

bilirubīna līmenis,

līmenis (ar vai bez

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenisA,

vienlaicīgas ALAT paaugstināšanās),

paaugstināts GGT līmenisA

holestāze, hepatīts (tai skaitā

hepatocelulārs

bojājums)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze (iesk. retāki Nātrene

ģeneralizētas

niezes gadījumi),

izsitumi,

ekhimozes,

asinsizplūdumi ādā

un zemādā

Stīvensa-Džonsona sindroms/ toksiskā epidermālā nekrolīze, DRESS sindroms

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Nav zināmi

112

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

Sāpes

Hemartroze

Asinsizplūdums

Sekundārs

ekstremitātēsA

muskulī

ilgstošas

saspiešanas

(compartment)

sindroms pēc

asiņošanas

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Asiņošana

Sekundāra nieru

uroģenitālajā traktā

mazspēja/akūta

(iesk. hematūriju

nieru mazspēja

un menorāģijuB),

pēc asiņošanas,

nieru mazspēja (tai

izraisītās

skaitā kreatinīna

hipoperfūzijas dēļ

līmeņa

paaugstināšanās

asinīs, paaugstināts

urīnvielas līmenis)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

DrudzisA, perifēra Slikta pašsajūta (iesk.

Lokalizēta tūskaA

tūska, vispārējs

savārgumu)

spēka un enerģijas

trūkums (iesk.

vājumu un

astēniju)

Izmeklējumi

Paaugstināts LDH

līmenisA, paaugstināts

lipāzes līmenisA,

paaugstināts amilāzes

līmenisA

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Asiņošana pēc

Vaskulāra

procedūras (iesk.

pseidoanerismaC

postoperatīvu

anēmiju un

asiņošanu no

brūces), sasitums,

izdalījumi no

brūcesA

A: novērots VTE profilakses gadījumos pieaugušiem pacientiem, kuriem tiek veikta plānveida gūžas vai ceļa

locītavas endoprotezēšanas operācija

B: novērots ļoti bieži DVT, PE ārstēšanas vai recidīvu profilakses gadījumos sievietēm vecumā < 55 gadi

C: novērots retāk aterotrombotisko notikumu profilakses gadījumos un MI pacientiem pēc AKS (pēc

perkutānas koronāras intervences)

* Nevēlamo blakusparādību apkopošanai tika izmantota iepriekš noteikta selektīva pieeja. Tā kā nevēlamo

blakusparādību sastopamība nepalielinājās un netika konstatētas jaunas nevēlamās blakusparādības,

biežuma aprēķinā šajā tabulā netika iekļauti COMPASS pētījuma dati.

Atsevišķu blakusparādību apraksts Farmakoloģiskās iedarbības dēļ Xarelto lietošana var būt saistīta ar paaugstinātu jebkuru audu vai orgāna slēptas vai atklātas asiņošanas risku, kas var izraisīt posthemorāģisku anēmiju. Asiņošanas pazīmes, simptomi un smagums (iespējams arī letāls iznākums) var mainīties atkarībā no asiņošanas vietas, apjoma un asiņošanas un/vai anēmijas pakāpes (skatīt 4.9. apakšpunktu “Rīcība asiņošanas gadījumā”). Klīniskajos

113

pētījumos gļotādas asiņošana (piemēram, deguna, smaganu, kuņģa-zarnu trakta, uroģenitālās sistēmas, tai skaitā patoloģiska vaginālā vai pastiprināta menstruālā asiņošana) un anēmija biežāk tika novērota ilgstošas rivaroksabana terapijas laikā, salīdzinot ar KVA terapiju. Tādejādi tiek atzīts, ka lietderīgi papildus atbilstošai klīniskai novērošanai hemoglobīna/hematokrīta laboratorijas testi var palīdzēt noteikt slēptu asiņošanu un kvantificēt atklātas asiņošanas klīnisko nozīmi.
Asiņošanas risks var būt palielināts noteiktām pacientu grupām, piemēram, pacientiem ar smagu nekontrolētu arteriālo hipertensiju un/vai vienlaicīgu ārstēšanu ar hemostāzi ietekmējošām zālēm (skatīt 4.4.apakšpunktu “Asiņošanas risks”). Var pastiprināties un/vai pagarināties menstruālā asiņošana. Par hemorāģiskām komplikācijām var liecināt vājums, bālums, reibonis, galvassāpes vai neizskaidrojama svīšana, elpas trūkums un neizskaidrojams šoks. Dažos gadījumos ir novēroti anēmijas izraisītas kardiālas išēmijas simptomi, piemēram, sāpes krūtīs vai stenokardija. Lietojot Xarelto, ziņots par zināmām smagas asiņošanas radītām komplikācijām, piemēram, ilgstošas saspiešanas sindroma (compartment syndrome) un nieru mazspējas attīstību hipoperfūzijas dēļ. Šī iemesla dēļ, novērtējot stāvokli jebkuram pacientam, kurš saņem antikoagulantus, jāapsver asiņošanas iespēja.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ziņots par retiem pārdozēšanas gadījumiem bez asiņošanas vai citām nevēlamām blakusparādībām ar devām līdz 600 mg. Lietojot īpaši lielas terapeitiskas rivaroksabana devas – 50 mg vai augstākas devas, ierobežotās absorbcijas dēļ ir paredzams piesātinājuma efekts, kas novērš turpmāku vidējās plazmas ekspozīciju. Specifisks antidots, kas novērstu rivaroksabana farmakodinamiskos efektus, nav pieejams. Rivaroksabana pārdozēšanas gadījumā var apsvērt aktivētās ogles lietošanu, lai samazinātu absorbciju.
Rīcība asiņošanas gadījumā Ja pacientam, kurš lieto rivaroksabanu, attīstās asiņošana, nākamās rivaroksabana devas ievade jāatliek vai ārstēšana jāpārtrauc atbilstoši nepieciešamībai. Rivaroksabana eliminācijas pusperiods ir apmēram 5 līdz 13 stundas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Rīcībai jābūt individuālai atbilstoši asiņošanas smagumam un lokalizācijai. Pēc nepieciešamības var izmantot atbilstošu simptomātisku ārstēšanu, piemēram, mehānisku kompresiju (piem., smagas deguna asiņošanas gadījumā), ķirurģisku hemostāzi ar asiņošanu ierobežojošām procedūrām, šķidrumu aizvietošanu un hemodinamikas uzturēšanu, asins produktu (eritrocītu masas vai svaigi saldētas plazmas, atkarībā no pavadošās anēmijas vai koagulopātijas) vai trombocītu transfūziju. Ja asiņošanu nevar kontrolēt ar augstāk minētajiem pasākumiem, jāapsver specifiska prokoagulācijas atcelšanas līdzekļa, piemēram, protrombīna kompleksa koncentrāta (PKK), aktivēta protrombīna kompleksa koncentrāta (APKK) vai rekombinantā faktora VIIa (r-FVIIa), lietošana. Tomēr līdz šim ir iegūta ļoti ierobežota pieredze šo zāļu lietošanā cilvēkiem, kuri saņem rivaroksabanu. Ieteikumi pamatojas arī uz ierobežotiem neklīniskajiem datiem. Jāapsver rekombinantā faktora VIIa atkārtota ordinēšana un jātitrē atkarībā no asiņošanas uzlabošanās. Atkarībā no eksperta vietējās pieejamības ievērojamas asiņošanas gadījumā jāapsver asinsreces speciālistu konsultācijas iespējamība (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Nav gaidāms, ka protamīna sulfāts un K vitamīns varētu ietekmēt rivaroksabana antikoagulanta efektivitāti. Ir ierobežota pieredze par traneksamīnskābes lietošanu un nav pieredzes par aminokapronskābes un aprotinīna lietošanu cilvēkiem, kuras saņem rivaroksabanu. Nav ne zinātniska pamatojuma, ne pieredzes, kas liecinātu par labu sistēmiskās hemostāzes ar desmopresīnu izmantošanai cilvēkiem, kuri saņem rivaroksabanu. Sakarā ar augstu saistīšanās spēju ar plazmas proteīniem rivaroksabanu nevar izdalīt no organisma ar dialīzes palīdzību.
114

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: antitrombotiskie līdzekļi, tiešie Xa faktora inhibitori, ATĶ kods: B01AF01.
Darbības mehānisms Rivaroksabans ir augsti selektīvs, tiešais Xa faktora inhibitors ar perorālu biopieejamību. Xa faktora inhibīcija pārtrauc asins koagulācijas kaskādes iekšējo un ārējo ceļu, bloķējot gan trombīna veidošanos, gan trombu attīstību. Rivaroksabana trombīnu (aktivētais II faktors) inhibīcija un ietekme uz trombocītiem nav pierādīta.
Farmakodinamiskā iedarbība Cilvēkiem tika novērota no devas atkarīga Xa faktora aktivitātes inhibīcija. Rivaroksabana lietošana ietekmē protrombīna laiku (PT-prothrombin time) atkarībā no devas, saglabājot ciešu korelāciju ar koncentrāciju plazmā (r vērtība ir 0,98), ja pārbaudei ir izmantots Neoplastin. Citi reaģenti uzrādīs atšķirīgus rezultātus. PT jānosaka sekundēs, jo INR ir kalibrēts un apstiprināts tikai kumarīnu grupai un citiem antikoagulantiem nav izmantojams. Pacientiem, kuri lietoja rivaroksabanu DVT un PE ārstēšanai un recidīvu profilaksei, PT 5/95 procentīlēs (Neoplastin) 2 - 4 stundas pēc tabletes lietošanas (t.i., maksimālā efekta laikā), lietojot 15 mg rivaroksabana divas reizes dienā, svārstījās no 17 līdz 32 sek. un, lietojot 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā, no 15 līdz 30 sek.. Koncentrācijai krītoties (8 – 16 stundas pēc tabletes lietošanas) 5/95 procentīlēs, lietojot 15 mg divas reizes dienā, svārstījās no 14 līdz 24 sek. un, lietojot 20 mg vienu reizi dienā (18 – 30 stundas pēc tabletes lietošanas), no 13 līdz 20 sek.. Pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju, kuri lietoja rivaroksabanu insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei, PT 5/95 procentīlēs (Neoplastin) 1 - 4 stundas pēc tabletes lietošanas (t.i., maksimālā efekta laikā), lietojot 20 mg vienu reizi dienā, svārstījās no 14 līdz 40 sek. un pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, lietojot 15 mg vienu reizi dienā, no 10 līdz 50 sek.. Koncentrācijai krītoties (16 – 36 stundas pēc tabletes lietošanas) 5/95 percentīlēs, pacientiem lietojot 20 mg vienu reizi dienā, svārstījās no 12 līdz 26 sek. un pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, lietojot 15 mg vienu reizi dienā, no 12 līdz 26 sek.. Klīniskās farmakoloģijas pētījumā par rivaroksabana farmakodinamikas atgriezeniskumu veseliem pieaugušajiem (n=22), tika novērtēti vienreizējas devas (50 SV/kg) divu dažādu PKK tipu efekti - 3 faktoru PKK (II, IX un X faktors) un 4 faktoru PKK (II, VII, IX un X faktors). Ar 3 faktoru PKK Neoplastin vidējais PT tika samazināts par apmēram 1,0 sekundi 30 minūšu laikā, salīdzinot ar apmēram 3,5 sekunžu samazināšanos, ko novēroja ar 4 faktoru PKK. Savukārt 3 faktoru PKK bija izteiktāks un daudz ātrāks vispārējais efekts pret atgriezeniskām izmaiņām endogenā trombīna sintēzē, salīdzinot ar 4 faktoru PKK (skatīt 4.9. apakšpunktu). Aktivētais parciālais tromboplastīna laiks (aPTT-activated partial thromboplastin time) un HepTest ir rādītāji, kas ilglaicīgi atkarīgi no devas; tomēr nav ieteicams tos izmantot, lai novērtētu rivaroksabana farmakodinamisko iedarbību. Rivaroksabana ārstēšanas laikā nav nepieciešama klīniskā koagulācijas rādītāju novērošana. Tomēr klīnisku indikāciju gadījumā rivaroksabana koncentrāciju var noteikt, izmantojot kalibrētus kvantitatīvos anti-Xa faktora testus (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Klīniskā efektivitāte un drošums DVT, PE ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse Xarelto klīnisko pētījumu programma tika veidota tā, lai demonstrētu Xarelto efektivitāti sākotnējas un ilgstošas akūtas DVT un PE ārstēšanā un recidīvu profilaksē. Četros randomizētos, kontrolētos III fāzes klīniskajos pētījumos (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension un Einstein Choice) tika iekļauti vairāk nekā 12 800 pacienti un papildus tika veikta Einstein DVT un Einstein PE pētījumu iepriekš definēta apvienotā analīze. Kopējais kombinētās terapijas ilgums visos pētījumos bija līdz 21 mēnesim.
Einstein DVT pētījumā 3 449 pacientiem ar akūtu DVT tika pētīta DVT ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse (pacienti, kuriem novēroja simptomātisku PE, tika izslēgti no šī pētījuma). Ārstēšanas ilgums bija 3, 6 vai 12 mēneši atkarībā no pētnieka klīniskā slēdziena.
115

Akūtas DVT sākotnējā, 3 nedēļu ārstēšanā lietoja 15 mg rivaroksabana divas reizes dienā. Pēc tam lietoja 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā.
Einstein PE pētījumā tika pētīti 4 832 pacienti ar akūtu PE, kuri saņema PE terapiju un recidivējošas DVT un PE profilaksi. Terapijas ilgums bija 3, 6 vai 12 mēneši atkarībā no pētnieka klīniskā slēdziena. Akūtas PE sākotnējai terapijai trīs nedēļas tika lietots 15 mg rivaroksabana 2 reizes dienā. Tam sekoja 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā.
Gan Einstein DVT, gan Einstein PE pētījumā salīdzinošās terapijas shēma sastāvēja no enoksaparīna, ko lietoja vismaz 5 dienas, un K vitamīna antagonista kombinācijas, ko lietoja, līdz PT/INR rādītāji sasniedza terapeitisko diapazonu (≥ 2,0). Ārstēšanu turpināja ar K vitamīna antagonista devu, kas pielāgoja, lai uzturētu PT/INR vērtības terapeitiskajā diapazonā no 2,0 līdz 3,0.
Einstein Extension pētījumā 1 197 pacientiem ar DVT vai PE tika pētīta recidivējošas DVT un PE profilakse. Ārstēšanas ilgums bija vēl papildus 6 vai 12 mēneši pacientiem, kas bija beiguši 6 līdz 12 mēnešus venozās trombembolijas terapiju atkarībā no pētnieka klīniskā slēdziena. 20 mg Xarelto vienu reizi dienā salīdzināja ar placebo.
Einstein DVT, PE un Extension pētījumos izmantoja vienādus iepriekš definētus primāros un sekundāros efektivitātes iznākumus. Primārais efektivitātes iznākums bija simptomātiska recidivējoša VTE, kas definēta kā recidivējošas DVT vai letālas vai ne-letālas PE saliktais kritērijs. Sekundārais efektivitātes iznākums bija definēts kā recidivējošas DVT, ne-letālas PE un jebkādas etioloģijas mirstības saliktais kritērijs.
Einstein Choice tika pētīti 3 396 pacienti ar apstiprinātu simptomātisku DVT un/vai PE, kuri bija pabeiguši 6-12 mēnešu ilgu antikoagulantu terapiju, lai novērstu letālu PE vai ne-letālu simptomātisku recidivējošu DVT vai PE. No pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem bija nepieciešama ilgstoša antikoagulantu lietošana terapeitiskās devās. Ārstēšanas ilgums bija maksimāli 12 mēneši, atkarībā no individuālā randomizācijas datuma (mediāna: 351 diena). Xarelto 20 mg vienu reizi dienā un Xarelto 10 mg vienu reizi dienā salīdzināja ar 100 mg acetilsalicilskābes vienu reizi dienā.
Primārais efektivitātes iznākums bija simptomātiska recidivējoša VTE, kas definēta kā recidivējošas DVT vai letālas vai ne-letālas PE saliktais kritērijs.
Einstein DVT pētījumā (skatīt 4. tabulu) rivaroksabans demonstrēja līdzvērtīgu efektivitāti enoksaparīnam/VKA attiecībā uz primāro efektivitātes iznākumu (p < 0,0001 (līdzvērtīguma tests); riska attiecība: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (pārākuma tests)). Iepriekš definētais tīrais klīniskais ieguvums (primārās efektivitātes iznākums plus masīvas asiņošanas notikumi) bija augstāks rivaroksabana grupā, riska attiecība 0,67 ((95% TI: 0,47-0,95, nominālā p vērtība p = 0,027). INR lielums bija terapeitiskā diapazona robežās ar vidēji 60,3% laika vidējam 189 dienu terapijas ilgumam un 55,4%, 60,1% un 62,8% laika attiecīgi grupās ar paredzēto terapijas ilgumu 3, 6 un 12 mēneši. Enoksaparīna/KVA grupā nebija acīmredzama saistība starp vidējo centrālo TTR līmeni (ar Time in Target INR diapazonu 2,0-3,0) vienādi lielās tercīlēs un recidivējošas VTE biežumu (p=0,932). Augstākajā tercīlē salīdzinot ar centru riska attiecība rivaroksabanam pret varfarīnu bija 0,69 (PI 95%: 0,35 - 1,35).
Primārā drošuma iznākuma (masīvas vai klīniski būtiskas ne-masīvas asiņošanas notikumi), kā arī sekundārā drošuma iznākuma (masīvas asiņošanas notikumi) sastopamības biežums abās ārstēšanas grupās bija līdzīgs.
116

4. tabula: efektivitātes un drošuma rezultāti III fāzes pētījumā Einstein DVT

Pētījuma populācija

3 449 pacienti ar simptomātisku akūtu dziļo vēnu trombozi

Ārstēšanas deva un ilgums

Xareltoa)

Enoksaparīns/VKAb)

3, 6 vai 12 mēneši

3, 6 vai 12 mēneši

N = 1 731

N = 1 718

Simptomātiska recidivējoša VTE*

36

51

(2,1%)

(3,0%)

Simptomātiska recidivējoša PE

20

18

(1,2%)

(1,0%)

Simptomātiska recidivējoša DVT 14

28

(0,8%)

(1,6%)

Simptomātiska PE un DVT

1

0

(0,1%)

Letāla PE/nāve, kuras gadījumā

4

6

nevar izslēgt PE

(0,2%)

(0,3%)

Masīva vai klīniski būtiska ne-masīva 139

138

asiņošana

(8,1%)

(8,1%)

Masīvas asiņošanas notikumi

14

20

(0,8%)

(1,2%)

a) Rivaroksabans 15 mg divas reizes dienā 3 nedēļas, pēc tam 20 mg vienu reizi dienā

b) Enoksaparīns vismaz 5 dienas, pēc tam VKA

* p < 0,0001 (līdzvērtīgums pret iepriekšnoteiktu riska attiecību 2,0); riska attiecība: 0,680

(0,443 - 1,042), p = 0,076 (pārākums)

Einstein PE pētījumā (skatīt 5. tabulu) rivaroksabans demonstrēja līdzvērtīgu efektivitāti enoksaparīnam/VKA attiecībā uz primāro efektivitātes iznākumu (p = 0,0026 (līdzvērtīguma tests); riska attiecība: 1,123 (0,749 - 1,684)). Iepriekš definētais tīrais klīniskais ieguvums (primārās efektivitātes iznākums plus masīvas asiņošanas notikumi) tika ziņots ar riska attiecību 0,849 ((95 % TI: 0,633-1,139), nominālā p vērtība p = 0,275). INR lielums bija terapeitiskā diapazona robežās ar vidēji 63% laika vidējam 215 dienu terapijas ilgumam un 57%, 62% un 65% laika attiecīgi grupās ar paredzēto terapijas ilgumu 3, 6 un 12 mēneši. Enoksaparīna/KVA grupā nebija acīmredzama saistība starp vidējo centrālo TTR līmeni (ar Time in Target INR diapazonu 2,0-3,0) vienādi lielās tercīlēs un recidivējošas VTE biežumu (p=0,082). Augstākajā tercīlē salīdzinot ar centru riska attiecība rivaroksabanam pret varfarīnu bija 0,642 (PI 95 %: 0,277 - 1,484).

Primārā drošuma iznākuma (masīvas vai klīniski būtiskas ne-masīvas asiņošanas notikumi) sastopamības biežums bija nedaudz zemāks rivaroksabana terapijas grupā (10,3 % (249/2412) nekā enoksaparīna/VKA terapijas grupā (11,4 % (274/2405)). Sekundārā drošuma iznākuma (masīvas asiņošanas notikumi) sastopamības biežums bija zemāks rivaroksabana grupā (1,1 % (26/2412)) nekā enoksaparīna/VKA grupā (2,2 % (52/2405) ar riska attiecību 0,493 (PI 95 %: 0,308-0,789).

117

5. tabula: efektivitātes un drošuma rezultāti III fāzes pētījumā Einstein PE

Pētījuma populācija

4 832 pacienti ar simptomātisku akūtu PE

Ārstēšanas deva un

Xareltoa)

Enoksaparīns/VKAb)

ilgums

3, 6 vai 12 mēneši 3, 6 vai 12 mēneši

N = 2 419

N = 2 413

Simptomātiska

50

44

recidivējoša VTE*

(2,1 %)

(1,8 %)

Simptomātiska

23

20

recidivējoša PE

(1,0 %)

(0,8 %)

Simptomātiska

18

17

recidivējoša DVT

(0,7 %)

(0,7 %)

Simptomātiska PE un

0

2

DVT

(<0,1 %)

Letāla PE/nāve, kuras

11

7

gadījumā nevar izslēgt

(0,5 %)

(0,3 %)

PE

Masīva vai klīniski

249

274

būtiska ne-masīva

(10,3 %)

(11,4 %)

asiņošana

Masīvas asiņošanas

26

52

notikumi

(1,1 %)

(2,2 %)

a) Rivaroksabans 15 mg divas reizes dienā 3 nedēļas, pēc tam 20 mg vienu reizi dienā

b) Enoksaparīns vismaz 5 dienas, pēc tam VKA

* p < 0,0026 (līdzvērtīgums pret iepriekšnoteiktu riska attiecību 2,0); riska attiecība: 1,123

(0,749 - 1,684)

Tika veikta Einstein DVT un PE pētījumu iznākumu iepriekš definēta apkopotā analīze (skatīt 6. tabulu).

6. tabula: efektivitātes un drošuma rezultāti III fāzes pētījumu Einstein DTV un Einstein PE

apkopojuma analīze

Pētījuma populācija

8 281 pacienti ar simptomātisku akūtu DVT un PE

Ārstēšanas deva un ilgums

Xareltoa)

Enoksaparīns/VKAb)

3, 6 vai 12 mēneši

3, 6 vai 12 mēneši

N = 4 150

N = 4 131

Simptomātiska recidivējoša VTE*

86

95

(2,1 %)

(2,3 %)

Simptomātiska recidivējoša PE

43

38

(1,0 %)

(0,9 %)

Simptomātiska recidivējoša DVT 32

45

(0,8 %)

(1,1 %)

Simptomātiska PE un DVT

1

2

(<0,1 %)

(<0,1 %)

Letāla PE/nāve, kuras gadījumā

15

13

nevar izslēgt PE

(0,4 %)

(0,3 %)

Masīva vai klīniski būtiska ne-masīva 388

412

asiņošana

(9,4 %)

(10.0 %)

Masīvas asiņošanas notikumi

40

72

(1,0 %)

(1,7 %)

a) Rivaroksabans 15 mg divas reizes dienā 3 nedēļas, pēc tam 20 mg vienu reizi dienā

b) Enoksaparīns vismaz 5 dienas, pēc tam VKA

* p < 0,0001 (līdzvērtīgums pret iepriekšnoteiktu riska attiecību 1,75); riska attiecība: 0,886

(0,661 - 1,186)

118

Iepriekš definētais tīrais klīniskais ieguvums (primārās efektivitātes iznākums plus masīvas asiņošanas notikumi) apkopotajā analīzē tika ziņots ar riska attiecību 0,771 ((95 % TI: 0,614-0,967), nominālā p vērtība p = 0,0244).

Einstein Extension pētījumā (skatīt 7.tabulu) rivaroksabans bija pārāks par placebo attiecībā uz primāro un sekundāro efektivitātes iznākumu. Primāro drošuma iznākumu (masīvas asiņošanas notikumi) nebūtiski skaitliski biežāk novēroja pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo. Sekundāro drošuma iznākumu (masīvas vai klīniski būtiskas ne-masīvas asiņošanas notikumi) biežāk novēroja pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma 20 mg rivaroksabana vienu reizi dienā, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo.

7. tabula: efektivitātes un drošuma rezultāti III fāzes Einstein Extension pētījumā

Pētījuma populācija

1 197 pacienti turpināja recidivējošas venozas trombembolijas

ārstēšanu un profilaksi

Ārstēšanas deva un ilgums

Xareltoa)

Placebo

6 vai 12 mēneši

6 vai 12 mēneši

N = 602

N = 594

Simptomātiska recidivējoša VTE* 8

42

(1,3 %)

(7,1 %)

Simptomātiska recidivējoša PE 2

13

(0,3 %)

(2,2 %)

Simptomātiska recidivējoša

5

31

DVT

(0,8 %)

(5,2 %)

Letāla PE/nāve, kuras gadījumā 1

1

nevar izslēgt PE

(0,2 %)

(0,2 %)

Masīvas asiņošanas notikumi

4

0

(0,7 %)

(0,0 %)

Klīniski būtiska ne-masīva

32

7

asiņošana

(5,4 %)

(1,2 %)

a) Rivaroksabans 20 mg vienu reizi dienā

* p < 0,0001 (pārākums), riska attiecība: 0,185 (0,087 - 0,393)

Einstein Choice pētījumā (skatīt 10. tabulu) Xarelto 20 mg un 10 mg bija pārāks par 100 mg acetilsalicilskābes attiecībā uz primāro efektivitātes iznākumu. Galvenais drošuma iznākums (masīvi asiņošanas gadījumi) bija līdzīgs pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma Xarelto 20 mg un 10 mg vienu reizi dienā salīdzinājumā ar 100 mg acetilsalicilskābes.

119

8. tabula: efektivitātes un drošuma rezultāti III fāzes pētījumā Einstein Choice

Pētījuma populācija

3 396 pacienti turpināja recidivējošas venozās trombembolijas profilaksi

Ārstēšanas deva

Xarelto 20 mg od N=1 107

Xarelto 10 mg od N=1 127

ASA 100 mg od N=1 131

Ārstēšanas ilguma mediāna [starpkvartiļu diapazons]

349 [189-362] dienas

353 [190-362] dienas

350 [186-362] dienas

Simptomātiska recidivējoša 17

VTE

(1,5 %)*

13 (1,2 %)**

50 (4,4 %)

Simptomātiska recidivējoša PE

6 (0,5 %)

6 (0,5 %)

19 (1,7 %)

Simptomātiska recidivējoša DVT

9 (0,8 %)

8 (0,7 %)

30 (2,7 %)

Letāla PE/nāve, kuras gadījumā nevar izslēgt PE

2 (0,2 %)

0

2 (0,2 %)

Simptomātiska recidivējoša VTE, MI, insults, vai neCNS sistēmiska embolija

19 (1,7 %)

18 (1,6 %)

56 (5,0 %)

Masīvas asiņošanas notikumi

6 (0,5 %)

5 (0,4 %)

3 (0,3 %)

Klīniski būtiska ne-masīva 30

asiņošana

(2,7 %)

22 (2,0 %)

20 (1,8 %)

Simptomātiska recidivējoša VTE vai masīva asiņošana (neklīnisks ieguvums)

23 (2,1 %)+

17 (1,5 %)++

53 (4,7 %)

* p<0,001(pārākums) Xarelto 20 mg od vs ASA 100 mg od; riska attiecība=0,34 (0,20–0,59) ** p<0,001 (pārākums) Xarelto 10 mg od vs ASA 100 mg od; riska attiecība=0,26 (0,14–0,47) + Xarelto 20 mg od salīdzinājumā ar ASA 100 mg od; riska attiecība=0,44 (0,27–0,71), p=0,0009
(nominālā) ++ Xarelto 10 mg od salīdzinājumā ar ASA 100 mg od; riska attiecība=0,32 (0,18–0,55), p<0,0001
(nominālā)

Papildus III fāzes EINSTEIN programmai tika veikts prospektīvs, neinvazīvs, atklāts, kohorta pētījums (XALIA) ar rezultātu centrālu izvērtējumu, tai skaitā atkārtotu VTE, masīvu asiņošanu un nāvi. Pētījumā tika iesaistīti 5142 pacienti ar akūtu DVT, lai izpētītu rivaroksabana ilgtermiņa drošumu salīdzinot ar standarta antikoagulantu terapiju reālās dzīves apstākļos. Rivaroksabana grupā masīvas asiņošanas, atkārtotas VTE un dažādu iemeslu nāves gadījumu biežums bija attiecīgi 0,7 %, 1,4 % un 0,5 %. Bija atšķirīgi pacientu sākumstāvokļa rādītāji, tai skaitā vecums, vēža diagnoze un nieru darbības traucējumi. Lai noteiktu sākumstāvokļa atšķirības, tika izmantota rezultātu atbilstības tendences analīze, bet nenoskaidrotie dati tomēr varēja ietekmēt rezultātu. Pielāgotās riska attiecības masīvai asiņošanai, atkārtotai VTE un dažādu iemeslu nāves gadījumiem, salīdzinot rivaroksabana un standarta terapiju, bija attiecīgi 0,77 (95 % TI 0,40 - 1,50), 0,91 (95 % TI 0,54 - 1,54) un 0,51 (95 % TI 0,24 - 1,07). Šie novērojumi reālas dzīves apstākļos ir atbilstoši izstrādātajam drošuma profilam šajā indikācijā.
Pacienti ar augsta riska trīskārši pozitīvu antifosfolipīdu sindromu Pētnieka sponsorētā, randomizētā, atklātā daudzcentru pētījumā ar aklinātu apstiprināto mērķa kritēriju rivaroksabānu salīdzināja ar varfarīnu pacientiem, kuriem anamnēzē ir tromboze un kuriem ir diagnosticēts antifosfolipīdu sindroms, kā arī pastāv augsts trombembolisku notikumu risks (pozitīvs rezultāts visās trīs

120

antifosfolipīdu analīzēs — gan uz lupus antikoagulantiem, gan antikardiolipīna antivielām, gan arī anti-bēta2-glikoproteīna I antivielām). Pētījumu priekšlaicīgi pārtrauca pēc 120 pacientu uzņemšanas sakarā ar pārmērīgi lielu notikumu skaitu rivaroksabāna grupā. Vidējais novērošanas ilgums bija 569 dienas. No visiem pacientiem 59 pacientus randomizēja grupā, kas saņēma 20 mg rivaroksabāna (15 mg pacientiem ar kreatinīna klīrensu (CrCl) <50 ml/min), bet 61 pacientu grupā, kas saņēma varfarīnu (INR 2,0-3,0). Trombembolijas gadījumi radās 12% pacientu, kuri randomizēti rivaroksabāna grupā (4 išēmiski insulta un 3 miokarda infarkta gadījumi). Pacientiem, kuri bija randomizēti varfarīna grupā, nenovēroja nekādus notikumus. Masīva asiņošana bija 4 pacientiem (7 %) rivaroksabāna grupā un 2 pacientiem (3 %) varfarīna grupā.
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt trombembolijas notikumu terapijas pētījumu rezultātus Xarelto vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās. Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījuma rezultātus Xarelto visās pediatriskās populācijas apakšgrupās trombembolijas notikumu profilaksei (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Absorbcija Rivaroksabans absorbējas ātri, un maksimālā koncentrācija (Cmax) ir 2 - 4 stundas pēc tabletes lietošanas. Rivaroksabana 2,5 mg un 10 mg tabletes perorālā absorbcija ir gandrīz pilnīga un perorālā biopieejamība ir augsta (80% - 100%) neatkarīgi no lietošanas tukšā dūšā/pēc ēdienreizes. 2,5 mg un 10 mg devas lietošana kopā ar pārtiku neietekmē rivaroksabana AUC vai Cmax. Lietojot tukšā dūšā 20 mg tableti, samazinātas absorbcijas dēļ tika konstatēta perorālā biopieejamība 66 %. Lietojot 20 mg Xarelto tabletes kopā ar pārtiku, vidējais AUC palielinās par 39 % salīdzinājumā ar tabletes lietošanu tukšā dūšā, liecinot par gandrīz pilnīgu absorbciju un augstu perorālo biopieejamību. 15 mg un 20 mg Xarelto jālieto kopā ar pārtiku (skatīt 4.2. apakšpunktu). Rivaroksabana farmakokinētiskā iedarbība ir aptuveni lineāra, lietojot līdz apmēram 15 mg dienā tukšā dūšā. Lietojot 10 mg, 15 mg un 20 mg Xarelto tabletes pēc ēdienreizes tika konstatēta farmakokinētikas proporcionalitāte devai. Augstāku rivaroksabana devu gadījumā novērojama ierobežota absorbcija ar samazinātu biopieejamību un absorbcijas ātrumu. Rivaroksabana farmakokinētikas variabilitāte ir mērena ar variabilitātes atšķirībām dažādiem cilvēkiem (CV%) no 30 % līdz 40 %. Rivaroksabana uzsūkšanās ir atkarīga no zāļu uzsūkšanās vietas kuņģa- zarnu traktā. Lietojot rivaroksabanu granulās, kas uzsūcas tievās zarnas proksimālajā daļā, tika novērota AUC vērtības samazināšanās par 29 % un Cmax samazināšanās par 56 % salīdzinājumā ar tablešu lietošanu. Ja uzsūkšanās vieta ir tievās zarnas distālā daļa vai augšupejošā zarna, rivaroksabana ekspozīcija vēl vairāk samazinās. Šī iemesla dēļ jāizvairās no rivaroksabāna ievades distāli no kuņģa, jo tas var izraisīt samazinātu zāļu uzsūkšanos un arī samazinātu iedarbību. Zāļu biopieejamība (AUC un Cmax) bija līdzīga neatkarīgi no tā, vai 20 mg rivaroksabana tableti lietoja veselu vai arī sasmalcinātu tableti iejauca ābolu biezenī vai izšķīdināja ūdenī, lai ievadītu caur kuņģa zondi, kam sekoja šķidrs ēdiens. Ņemot vērā paredzamo rivaroksabāna farmakokinētisko profilu, kas ir proporcionāli atkarīgs no devas, biopieejamības dati no šī pētījuma ir visticamāk attiecināmi uz mazākām rivaroksabana devām.
Izkliede Cilvēkiem saistīšanās ar plazmas proteīniem ir augsta un veido apmēram 92 % līdz 95 %, un piesaistīšanās galvenokārt notiek seruma albumīnam. Izkliedes tilpums ir vidēji liels, Vss ir apmēram 50 litri.
Biotransformācija un eliminācija Apmēram 2/3 no rivaroksabana devas sadalās metaboliskā ceļā, puse no šī daudzuma tiek eliminēta caur nierēm un puse ar fēcēm. Atlikusī 1/3 no devas tiek izdalīta tiešās nieru ekskrēcijas ceļā ar urīnu neizmainītas aktīvas vielas veidā, galvenokārt aktīvas renālas sekrēcijas ceļā. Rivaroksabans metabolizējas no CYP3A4, CYP2J2 un CYP-neatkarīgos ceļos. Morfolinona daļas oksidatīva degradācija un amīda saišu hidrolīze ir svarīgākie biotransformācijas posmi. Balstoties uz in vitro pētījumiem, noteikts, ka rivaroksabans ir substrāts transportētājproteīniem P-gp (P-glikoproteīns) un Bcrp
121

(krūts vēža rezistences proteīns). Neizmainīts rivaroksabans ir vissvarīgākā sastāvdaļa cilvēka plazmā bez svarīgu vai aktīvu cirkulējošu metabolītu klātbūtnes. Tā kā rivaroksabana sistēmiskais klīrenss ir apmēram 10 l/h, to var pieskaitīt pie vielām ar zemu klīrensu. Pēc 1 mg devas ievadīšanas intravenozi eliminācijas pusperiods ir aptuveni 4,5 stundas. Pēc iekšķīgas lietošanas absorbcijas ātrums ierobežo elimināciju. Rivaroksabana plazmas terminālais eliminācijas pusperiods ir 5 līdz 9 stundas jauniem cilvēkiem un terminālais eliminācijas pusperiods ir 11 līdz 13 stundas gados vecākiem cilvēkiem.
Īpašas populācijas Dzimums Netika novērotas klīniski nozīmīgas farmakokinētikas un farmakodinamikas atšķirības starp vīriešiem un sievietēm.
Gados vecāki pacienti Gados vecākiem cilvēkiem tika novērota augstāka koncentrācija plazmā nekā jaunākiem pacientiem ar apmēram 1,5 reizes lielākām vidējām AUC vērtībām, kas galvenokārt ir saistīts ar samazinātu kopējo un renālo klīrensu. Nav nepieciešama devas piemērošana.
Dažāda ķermeņa masas kategorijas Ķermeņa masas svārstību kategorijām (< 50 kg vai > 120 kg) bija neliela ietekme uz rivaroksabana koncentrāciju plazmā (mazāk nekā 25 %). Devas piemērošana nav nepieciešama.
Etniskās atšķirības Netika novērotas klīniski nozīmīgas rivaroksabana farmakokinētikas un farmakodinamikas etniskās atšķirības starp baltās, afroamerikāņu, spāņu, japāņu vai ķīniešu rases pacientiem.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar cirozi un viegli izteiktiem aknu darbības traucējumiem (klasificēta kā Child Pugh A) tika novērotas niecīgas rivaroksabana farmakokinētikas izmaiņas (vidēji rivaroksabana AUC pieaugums 1,2 reizes), kas gandrīz neatšķīrās no atbilstošās veselu cilvēku kontroles grupas. Pacientiem ar cirozi un mēreni izteiktiem aknu darbības traucējumiem (klasificēta kā Child Pugh B) rivaroksabana vidējā AUC vērtība ievērojami pieauga 2,3 reizes, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Nesaistītā AUC palielinājās 2,6 reizes. Šiem pacientiem ir arī samazināta rivaroksabana eliminācija caur nierēm līdzīgi kā pacientiem ar mērenu nieru bojājumu. Informācijas par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav. Xa faktora aktivitātes inhibīcija pieauga 2,6 reizes pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem; PT pagarināšanās līdzīgi pieauga 2,1 reizi. Pacienti ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija jutīgāki pret rivaroksabanu, tā rezultātā PK/PD attiecība starp koncentrāciju un PT bija izteiktāka. Xarelto ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimību, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski izteiktu asiņošanas risku, tai skaitā pacientiem ar cirozi, kas klasificēta kā Child Pugh B un C (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Tika novērota rivaroksabana ekspozīcijas pieauguma korelācija ar nieru funkcijas samazināšanos, noteiktu pēc kreatinīna klīrensa mērījumiem. Pacientiem ar viegliem (kreatinīna klīrenss 50 - 80 ml/min), mēreniem (kreatinīna klīrenss 30 - 49 ml/min) un smagiem (kreatinīna klīrenss 15 - 29 ml/min) nieru darbības traucējumiem, rivaroksabana koncentrācija plazmā (AUC) paaugstinājās atbilstoši 1,4, 1,5 un 1,6 reizes. Attiecīgais farmakodinamiskās iedarbības pieaugums bija vairāk izteikts. Cilvēkiem ar viegliem, mēreniem un smagiem nieru darbības traucējumiem kopējā Xa faktora aktivitātes inhibīcija pieauga atbilstoši 1,5, 1,9 un 2,0 reizes, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem; PT atbilstoši pieauga 1,3, 2,2 un 2,4 reizes. Nav pieejama informācija par pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 15 ml/min. Pateicoties stiprai saistīšanās spējai ar plazmas proteīniem, nav domājams, ka rivaroksabans varētu izdalīties dialīzes ceļā. Lietošana nav ieteicama pacientiem, kuru kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min. Xarelto jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 15 – 29 ml/min. (skatīt 4.4. apakšpunktu).
122

Farmakokinētikas dati pacientiem Pacientiem, kas saņēma rivaroksabanu akūtas dziļo vēnu trombozes (DVT) ārstēšanai pa 20 mg vienu reizi dienā, ģeometriskā vidējā koncentrācija (90% prognozētais intervāls) 2 – 4 stundas un aptuveni 24 stundas pēc devas (aptuveni parādot maksimālo un minimālo koncentrāciju devas starplaikā) bija attiecīgi 215 (22 – 535) un 32 (6 – 239) μg/l.
Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā (PK/PD) attiecība starp rivaroksabana koncentrāciju plazmā un vairākiem PD galauzstādījumiem (Xa faktora inhibīcija, PT, aPTT, Heptest) ir izvērtēta, lietojot dažādas devas (5 - 30 mg divas reizes dienā). Attiecība starp rivaroksabana koncentrāciju un Xa faktora aktivitāti ir vislabāk redzama, izmantojot Emax modeli. PT datus vislabāk raksturoja lineārās intercepcijas modelis. Slīpne būtiski atšķīrās atkarībā no PT reaģentiem. Izmantojot neoplastīna PT, pamata PT bija aptuveni 13 s un slīpne starp 3 līdz 4 s/(100 μg/l). PK/PD analīžu rezultāti II un III fāzē saskanēja ar rezultātiem veseliem subjektiem.
Pediatriskā populācija Drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atsevišķu devu toksicitāti, fototoksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un juvenīlo toksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Efekti, kurus novēroja atkārtotu devu toksicitātes pētījumos, galvenokārt bija saistīti ar pārāk lielu rivaroksabana farmakodinamisko aktivitāti. Pie klīniski nozīmīgiem iedarbības līmeņiem žurkām novēroja paaugstinātu IgG un IgA līmeni plazmā. Žurku tēviņiem vai mātītēm nenovēroja ietekmi uz fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrāda reproduktīvo toksicitāti, kas saistīta ar rivaroksabana farmakoloģiskās iedarbības veidu (piem., asiņošanas komplikācijas). Pie klīniski nozīmīgas koncentrācijas plazmā novēroja embrija-augļa toksicitāti (pēcimplantācijas zaudēšana, aizkavēta/progresējoša osifikācija, multipli gaiši aknu plankumi), bieži sastopamo malformāciju palielinātu biežumu un placentas izmaiņas. Prenatālajā un postnatālajā pētījumā, kurā tika izmantotas žurkas, tika novērota samazināta pēcnācēju dzīvotspēja, izmantojot devas, kas bija toksiskas mātītēm.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Mikrokristāliskā celuloze Kroskarmelozes nātrija sāls Laktozes monohidrāts Hipromeloze 2910 Nātrija laurilsulfāts Magnija stearāts
Apvalks Makrogols 3350 Hipromeloze 2910 Titāna dioksīds (E 171) Sarkanais dzelzs oksīds (E 172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
123

6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Terapijas uzsākšanas iepakojums 4 nedēļām: PP/alumīnija folijas blisteris futrālī satur 49 apvalkotās tabletes: 42 Xarelto 15 mg apvalkotās tabletes un 7 Xarelto 20 mg apvalkotās tabletes. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/08/472/040 9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2008.gada 30.septembris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 22. maijs 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
124

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
125

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Vācija
Bayer HealthCare Manufacturing Srl. Via delle Groane, 126 20024 Garbagnate Milanese Itālija
Bayer Bitterfeld GmbH Ortsteil Greppin, Salegaster Chaussee 1 06803 Bitterfeld-Wolfen Vācija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Recepšu zāles.

C. CITI REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI

•

Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums

Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.

Papildināts RPP jāiesniedz vienlaicīgi ar nākamo periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu (PSUR).

Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

126

• Papildu riska mazināšanas pasākumi
Reģistrācijas apliecības īpašnieks apņemas pirms zāļu izplatīšanas uzsākšanas nodrošināt izglītojošos materiālus visiem ārstiem, kas ordinēs/lietos Xarelto. Izglītojošo materiālu mērķis ir paaugstināt informētību par potenciālu asiņošanas risku Xarelto terapijas laikā un nodrošināt vadlīnijas rīcības taktikai. Ārsta izglītojošo materiālu komplektam jāsatur:
• zāļu apraksts; • izrakstīšanas vadlīnijas; • pacienta brīdinājuma kartīte [tekstu skatīt Pielikumā III].
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāsaskaņo Izrakstīšanas vadlīniju saturs un forma kopā ar komunikācijas plānu ar katras dalībvalsts atbildīgajām institūcijām pirms izglītojošo materiālu izplatīšanas tās teritorijā.
Izrakstīšanas vadlīnijām jāsatur sekojoši svarīgi drošuma norādījumi: • informācija par populācijām, kam ir paaugstināts asiņošanas risks; • ieteikumi par devas samazināšanu riska populācijām; • rīcības plāns pārdozēšanas gadījumā; • vadlīnijas par terapijas maiņu uz un no rivaroksabana; • nepieciešamība lietot 15 mg un 20 mg tabletes kopā ar uzturu; • rīcība pārdozēšanas gadījumā; • koagulācijas testu lietošana un to interpretācija; • brīdinājums, ka visiem pacientiem jāizskaidro sekojošais: - asiņošanas pazīmes un simptomi un kad nepieciešams konsultēties ar veselības aprūpes speciālistu; - ārstēšanas plāna ievērošanas svarīgums; - nepieciešamība lietot 15 mg un 20 mg tabletes kopā ar uzturu; - nepieciešamība pacientam vienmēr ņemt līdzi Pacienta brīdinājuma kartīti, kura ievietota zāļu iepakojumā; - nepieciešamību informēt veselības aprūpes speciālistus, ka pacients lieto Xarelto, ja viņam nepieciešama ķirurģiska iejaukšanās vai invazīva procedūra.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks nodrošina, ka Pacienta brīdinājuma kartīte, kuras teksts ir iekļauts IV Pielikumā, ir pievienota katram zāļu iepakojumam.
• Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus
Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Apraksts

Termiņš

Pēcreģistrācijas pētījuma programma, kas paredzēta rivaroksabana drošuma noteikšanai akūta koronārā sindroma (AKS) sekundārajā profilaksē ārpus klīniskā pētījuma protokola, īpaši attiecībā uz asiņošanas gadījumu biežumu, smagumu, rīcību un iznākumu visā populācijā un īpaši pacientiem ar paaugstinātu asiņošanas risku sastāv no sekojošiem pētījumiem:
• Zāļu izmantošanas un iznākuma pētījumi Lielbritānijā, Vācijā, Nīderlandē un Zviedrijā
• Speciālistu kohortas gadījumu monitorēšanas (SCEM-Specialist Cohort Event Monitoring) AKS pētījums

• Starpposma analīzes ziņojums jāiesniedz katru gadu, sākot no 2015.gada 4.kvartāla līdz pētījuma programmas pabeigšanai.
• Pētījuma gala ziņojums jāiesniedz līdz 2020.gada 4.kvartālam.

127

Apraksts

Termiņš

Iesniedzot programmā iekļauto pētījumu pēdējo gala ziņojumu, RAĪ jāiesniedz pārskats un diskusiju rezultāti par visiem programmas pētījumiem attiecībā uz AKS pacientiem.

128

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
129

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
130

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE 2,5 MG
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xarelto 2,5 mg apvalkotās tabletes rivaroxabanum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 2,5 mg rivaroksabana.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 apvalkotās tabletes 20 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 98 apvalkotās tabletes 168 apvalkotās tabletes 196 apvalkotās tabletes 10 x 1 apvalkotās tabletes 100 x 1 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
131

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/472/025 14 apvalkotās tabletes

(PP/alumīnija folijas blisteri)

EU/1/08/472/026 28 apvalkotās tabletes

(PP/alumīnija folijas blisteri)

EU/1/08/472/027 56 apvalkotās tabletes

(PP/alumīnija folijas blisteri)

EU/1/08/472/028 60 apvalkotās tabletes

(PP/alumīnija folijas blisteri)

EU/1/08/472/029 98 apvalkotās tabletes

(PP/alumīnija folijas blisteri)

EU/1/08/472/030 168 apvalkotās tabletes

(PP/alumīnija folijas blisteri)

EU/1/08/472/031 196 apvalkotās tabletes

(PP/alumīnija folijas blisteri)

EU/1/08/472/032 10 x1 apvalkotās tabletes

(PP/alumīnija folijas blisteri)

EU/1/08/472/033 100 x 1 apvalkotās tabletes (PP/alumīnija folijas blisteri)

EU/1/08/472/035 30 apvalkotās tabletes (PP/alumīnija folijas blisteri)

EU/1/08/472/041 20 apvalkotās tabletes (PP/alumīnija folijas blisteri)

EU/1/08/472/047 14 apvalkotās tabletes

(PVH/PVDH/alumīnija folijas blisteri)

13. SĒRIJAS NUMURS

Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Xarelto 2,5 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
132

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
133

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE 2,5 MG
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xarelto 2,5 mg apvalkotās tabletes rivaroxabanum 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 2,5 mg rivaroksabana. 3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā. 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Vairāku kastīšu iepakojums: 100 (10 kastītes ar 10 x 1) apvalkotās tabletes. 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
134

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/472/034 100 apvalkotās tabletes (10 x 10 x 1) (vairāku kastīšu iepakojums) (PP/alumīnija folijas blisteri)
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Xarelto 2,5 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
135

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA STARPIEPAKOJUMS VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM 2,5 MG 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xarelto 2,5 mg apvalkotās tabletes rivaroxabanum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 2,5 mg rivaroksabana.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 x 1 apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļa, netiek pārdota atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
136

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/472/034 100 apvalkotās tabletes (10 x 10 x 1) (vairāku kastīšu iepakojums) (PP/alumīnija folijas blisteri) 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Xarelto 2,5 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
137

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES DOZĒJAMU VIENĪBU BLISTERIS (10 x 1 TABLETE) 2,5 MG 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xarelto 2,5 mg tabletes rivaroxabanum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Bayer (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
138

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS AR 10 TABLETĒM 2,5 MG 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xarelto 2,5 mg tabletes rivaroxabanum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Bayer (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
139

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS AR 14 TABLETĒM 2,5 MG 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xarelto 2,5 mg tabletes rivaroxabanum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Bayer (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA P. O. T. C. Pk. S. Sv. saules simbols mēness simbols
140

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN TIEŠĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE UN MARĶĒJUMS 2,5MG ABPE PUDELEI
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xarelto 2,5 mg apvalkotās tabletes rivaroxabanum 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 2,5 mg rivaroksabana. 3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā. 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 100 apvalkotās tabletes. 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
141

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/472/046

100 apvalkotās tabletes

(ABPE pudele)

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. (attiecas tikai uz pudeles marķējumu, neattiecas uz ārējo kartona iepakojumu) 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Xarelto 2,5 mg (attiecas tikai uz ārējo kartona iepakojumu, neattiecas uz pudeles marķējumu)

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. (attiecas tikai uz ārējo kartona iepakojumu, neattiecas uz pudeles marķējumu)

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: (attiecas tikai uz ārējo kartona iepakojumu, neattiecas uz pudeles marķējumu) SN: (attiecas tikai uz ārējo kartona iepakojumu, neattiecas uz pudeles marķējumu) NN: (attiecas tikai uz ārējo kartona iepakojumu, neattiecas uz pudeles marķējumu)

142

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE 10 MG
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xarelto 10 mg apvalkotās tabletes rivaroxabanum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 10 mg rivaroksabana.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 apvalkotās tabletes 10 apvalkotās tabletes 14 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes 98 apvalkotās tabletes 10 x 1 apvalkotās tabletes 100 x 1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
143

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/472/001 5 apvalkotās tabletes EU/1/08/472/002 10 apvalkotās tabletes EU/1/08/472/003 30 apvalkotās tabletes EU/1/08/472/004 100 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/08/472/005 5 apvalkotās tabletes EU/1/08/472/006 10 apvalkotās tabletes EU/1/08/472/007 30 apvalkotās tabletes EU/1/08/472/008 100 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/08/472/009 10 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/08/472/010 10 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/08/472/042 14 apvalkotās tabletes EU/1/08/472/043 28 apvalkotās tabletes EU/1/08/472/044 98 apvalkotās tabletes

(PVH/PVDH/alumīnija folijas blisteri) (PVH/PVDH/alumīnija folijas blisteri) (PVH/PVDH/alumīnija folijas blisteri) (PVH/PVDH//alumīnija folijas blisteri) (PP/alumīnija folijas blisteri (PP/alumīnija folijas blisteri) (PP/alumīnija folijas blisteri) (PP/alumīnija folijas blisteri (PVH/PVDH/alumīnija folijas blisteri) (PP/alumīnija folijas blisteri)
(PP/alumīnija folijas blisteri) (PP/alumīnija folijas blisteri) (PP/alumīnija folijas blisteri)

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Xarelto 10 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

144

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
145

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM 10 MG
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xarelto 10 mg apvalkotās tabletes rivaroxabanum 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 10 mg rivaroksabana. 3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā. 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Vairāku kastīšu iepakojums: 100 (10 kastītes ar 10 x 1) apvalkotās tabletes 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
146

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/472/002 100 apvalkotās tabletes (10 x 10 x 1) ( vairāku kastīšu iepakojums) (PP/alumīnija folijas blisteri)
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Xarelto 10 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
147

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE 10 MG 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xarelto 10 mg apvalkotās tabletes rivaroxabanum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 10 mg rivaroksabana.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 x 1 apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļa, netiek pārdota atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
148

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/472/022 100 apvalkotās tabletes (10 x 10 x 1) ( vairāku kastīšu iepakojums) (PP/alumīnija folijas blisteri) 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Xarelto 10 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
149

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS AR 10 TABLETĒM 10 MG 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xarelto 10 mg tabletes rivaroxabanum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Bayer (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
150

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS AR 14 TABLETĒM 10MG 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xarelto 10 mg tabletes rivaroxabanum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Bayer (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA P. O. T. C. Pk. S. Sv.
151

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ STARPIEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE UN MARĶĒJUMS 10MG ABPE PUDELEI
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xarelto 10 mg apvalkotās tabletes rivaroxabanum 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 10 mg rivaroksabana. 3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā. 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 100 apvalkotās tabletes 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
152

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/472/045

100 apvalkotās tabletes (ABPE pudele)

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.(attiecas tikai uz pudeles marķējumu, neattiecas uz ārējo kartona iepakojumu)

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Xarelto 10 mg (attiecas tikai uz ārējo kartona iepakojumu, bet neattiecas uz pudeles marķējumu)

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. (attiecas tikai uz ārējo kartona iepakojumu, bet neattiecas uz pudeles marķējumu)

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: (attiecas tikai uz ārējo kartona iepakojumu, bet neattiecas uz pudeles marķējumu) SN: (attiecas tikai uz ārējo kartona iepakojumu, bet neattiecas uz pudeles marķējumu) NN: (attiecas tikai uz ārējo kartona iepakojumu, bet neattiecas uz pudeles marķējumu)

153

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Ārējā kastīte 15 mg iepakojumam
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xarelto 15 mg apvalkotās tabletes rivaroxabanum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra apvalkotā tablete satur 15 mg rivaroksabana.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 apvalkotās tabletes 14 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 42 apvalkotās tabletes 98 apvalkotās tabletes 10 x 1 apvalkotās tabletes 100 x 1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
154

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM (JA PIEMĒROJAMS)

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/08/472/011 14 apvalkotās tabletes EU/1/08/472/012 28 apvalkotās tabletes EU/1/08/472/013 42 apvalkotās tabletes EU/1/08/472/014 98 apvalkotās tabletes EU/1/08/472/015 10 x1 apvalkotās tabletes EU/1/08/472/016 100 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/08/472/038 10 apvalkotās tabletes EU/1/08/472/048 14 apvalkotās tabletes

(PP/alumīnija folijas blisteri) (PP/alumīnija folijas blisteri) (PP/alumīnija folijas blisteri) (PP/alumīnija folijas blisteri) (PP/alumīnija folijas blisteri) (PP/alumīnija folijas blisteri) (PP/alumīnija folijas blisteri) (PVH/PVDH/alumīnija folijas blisteri)_

13. SĒRIJAS NUMURS

Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Xarelto 15 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

155

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE 15 MG
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xarelto 15 mg apvalkotās tabletes rivaroxabanum 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 15 mg rivaroksabana. 3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā. 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Vairāku kastīšu iepakojums: 100 (10 kastītes ar 10 x 1) apvalkotās tabletes 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
156

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/472/023 100 apvalkotās tabletes (10 x 10 x 1) (vairāku kastīšu iepakojums) (PP/alumīnija folijas blisteri)
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Xarelto 15 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
157

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA STARPIEPAKOJUMS VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM 15 MG 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xarelto 15 mg apvalkotās tabletes rivaroxabanum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 15 mg rivaroksabana.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 x 1 apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļa, netiek pārdota atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
158

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/472/023 100 apvalkotās tabletes (10 x 10 x 1) (vairāku kastīšu iepakojums) (PP/alumīnija folijas blisteri) 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Xarelto 15 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
159

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES DOZĒJAMU VIENĪBU BLISTERIS (10 x 1 TABLETE) 15 mg 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xarelto 15 mg tabletes rivaroxabanum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Bayer (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
160

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS AR 14 TABLETĒM 15 mg 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xarelto 15 mg tabletes rivaroxabanum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Bayer (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA P. O. T. C. Pk. S. Sv.
161

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS AR 10 TABLETĒM 15 mg 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xarelto 15 mg tabletes rivaroxabanum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Bayer (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
162

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ STARPIEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE UN MARĶĒJUMS 15MG ABPE PUDELEI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xarelto 15 mg apvalkotās tabletes rivaroxabanum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 15 mg rivaroksabana.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 100 apvalkotās tabletes 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
163

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/472/036 100 apvalkotās tabletes (ABPE pudele) 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.(attiecas tikai uz pudeles marķējumu, neattiecas uz ārējo kartona iepakojumu) 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Xarelto 15 mg (attiecas tikai uz ārējo kartona iepakojumu, bet neattiecas uz pudeles marķējumu) 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. (attiecas tikai uz ārējo kartona iepakojumu, bet neattiecas
uz pudeles marķējumu) 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: (attiecas tikai uz ārējo kartona iepakojumu, bet neattiecas uz pudeles marķējumu) SN: (attiecas tikai uz ārējo kartona iepakojumu, bet neattiecas uz pudeles marķējumu) NN: (attiecas tikai uz ārējo kartona iepakojumu, bet neattiecas uz pudeles marķējumu)
164

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE 20 MG IEPAKOJUMAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xarelto 20 mg apvalkotās tabletes rivaroxabanum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra apvalkotā tablete satur 20 mg rivaroksabana.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 apvalkotās tabletes 14 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 98 apvalkotās tabletes 10 x 1 apvalkotās tabletes 100 x 1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
165

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM (JA PIEMĒROJAMS)

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/08/472/017 14 apvalkotās tabletes EU/1/08/472/018 28 apvalkotās tabletes EU/1/08/472/019 98 apvalkotās tabletes EU/1/08/472/020 10 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/08/472/021 100 x1 apvalkotās tabletes EU/1/08/472/039 10 apvalkotās tabletes EU/1/08/472/049 14 apvalkotās tabletes

(PP/alumīnija folijas blisteri) (PP/alumīnija folijas blisteri) (PP/alumīnija folijas blisteri) (PP/alumīnija folijas blisteri) (PP/alumīnija folijas blisteri) (PP/alumīnija folijas blisteri) (PVH/PVDH/alumīnija folijas blisteri)

13. SĒRIJAS NUMURS

Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Xarelto 20 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

166

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM 20 MG
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xarelto 20 mg apvalkotās tabletes rivaroxabanum 2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra apvalkotā tablete satur 20 mg rivaroksabana. 3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā. 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Vairāku kastīšu iepakojums: 100 (10 kastītes ar 10 x 1) apvalkotās tabletes.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
167

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM (JA PIEMĒROJAMS)
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/08/472/024 100 apvalkotās tabletes (10 x 10 x 1) ( vairāku kastīšu iepakojums) (PP/alumīnija folijas blisteri)
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Xarelto 20 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
168

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA STARPIEPAKOJUMS VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM 20 MG 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xarelto 20 mg apvalkotās tabletes rivaroxabanum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra apvalkotā tablete satur 20 mg rivaroksabana.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 x 1 apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļa, netiek pārdota atsevišķi. 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM (JA PIEMĒROJAMS)
169

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/08/472/024 100 apvalkotās tabletes (10 x 10 x 1) (vairāku kastīšu iepakojums) (PP/alumīnija folijas blisteri) 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Xarelto 20 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
170

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES DOZĒJAMU VIENĪBU BLISTERIS (10 x 1 TABLETE) 20 mg 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xarelto 20 mg tabletes rivaroxabanum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Bayer (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
171

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS AR 14 TABLETĒM 20 mg 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xarelto 20 mg tabletes rivaroxabanum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Bayer (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA P. O. T. C. Pk. S. Sv.
172

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS AR 10 TABLETĒM 20 mg 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xarelto 20 mg tabletes rivaroxabanum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Bayer (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
173

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ STARPIEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE UN MARĶĒJUMS 20MG ABPE PUDELEI
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xarelto 20 mg apvalkotās tabletes rivaroxabanum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 20 mg rivaroksabana.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 100 apvalkotās tabletes 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
174

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/472/037 100 apvalkotās tabletes (ABPE pudele) 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. attiecas tikai uz pudeles marķējumu, neattiecas uz ārējo kartona iepakojumu) 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Xarelto 20 mg (attiecas tikai uz ārējo kartona iepakojumu, bet neattiecas uz pudeles marķējumu) 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. (attiecas tikai uz ārējo kartona iepakojumu, bet neattiecas
uz pudeles marķējumu) 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: (attiecas tikai uz ārējo kartona iepakojumu, bet neattiecas uz pudeles marķējumu) SN: (attiecas tikai uz ārējo kartona iepakojumu, bet neattiecas uz pudeles marķējumu) NN: (attiecas tikai uz ārējo kartona iepakojumu, bet neattiecas uz pudeles marķējumu)
175

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE 4 NEDĒĻU TERAPIJAS UZSĀKŠANAS IEPAKOJUMAM (42 APVALKOTĀS TABLETES 15 MG UN 7 APVALKOTĀS TABLETES 20 MG) (AR BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xarelto 15 mg Xarelto 20 mg apvalkotās tabletes rivaroxabanum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra sarkanā apvalkotā tablete 1., 2. un 3. nedēļai satur 15 mg rivaroksabana. Katra brūni-sarkanā apvalkotā tablete 4. nedēļai satur 20 mg rivaroksabana.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Katrs 49 apvalkoto tablešu iepakojums 4 nedēļu terapijai satur: 42 apvalkotās tabletes ar 15 mg rivaroxabana 7 apvalkotās tabletes katra ar 20 mg rivaroxabana 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Terapijas uzsākšanas iepakojums Šis terapijas uzsākšanas iepakojums paredzēts tikai ārstēšanai pirmajās 4 nedēļās. DEVAS 1. līdz 21. diena: Viena 15 mg tablete divas reizes dienā (viena 15 mg tablete no rīta un viena vakarā) kopā ar pārtiku. No 22. dienas: Viena 20 mg tablete vienu reizi dienā (jālieto vienā un tajā pašā laikā) kopā ar pārtiku. 1. līdz 21. diena:15 mg, 1 tablete divas reizes dienā (viena 15 mg tablete no rīta un viena vakarā) kopā ar pārtiku. No 22. dienas: 20 mg, 1 tablete vienu reizi dienā (jālieto vienā un tajā pašā laikā) kopā ar pārtiku.
176

6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/472/040 rivaroksabana

42 apvalkotās tabletes ar 15 mg rivaroksabana un 7 apvalkotās tabletes ar 20 mg (terapijas uzsākšanas iepakojums)

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Xarelto 15 mg Xarelto 20 mg

177

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
178

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA
FUTRĀLIS 4 NEDĒĻU TERAPIJAS UZSĀKŠANAS IEPAKOJUMAM (42 APVALKOTĀS TABLETES 15 MG UN 7 APVALKOTĀS TABLETES 20 MG) (BEZ BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Xarelto 15 mg Xarelto 20 mg apvalkotās tabletes rivaroxabanum

2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)
Katra sarkanā apvalkotā tablete 1., 2. un 3. nedēļai satur 15 mg rivaroksabana. Katra brūni-sarkanā apvalkotā tablete 4. nedēļai satur 20 mg rivaroksabana.

3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.

4. ZĀĻU FORMA UN SATURS

Katrs 49 apvalkoto tablešu iepakojums satur: 42 apvalkotās tabletes ar 15 mg rivaroxabana 7 apvalkotās tabletes ar 20 mg rivaroxabana

5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)

Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.

Terapijas uzsākšanas iepakojums

Šis terapijas uzsākšanas iepakojums paredzēts tikai ārstēšanai pirmajās 4 nedēļās.

1. līdz 21. diena:15 mg, 1 tablete divas reizes dienā (viena 15 mg tablete no rīta un viena vakarā) kopā ar pārtiku. No 22. dienas: 20 mg, 1 tablete vienu reizi dienā (jālieto vienā un tajā pašā laikā) kopā ar pārtiku.

DEVAS UN DOZĒŠANAS SHĒMA 1. līdz 21. diena: Viena 15 mg tablete divas reizes dienā (viena 15 mg tablete no rīta un viena vakarā) kopā ar pārtiku. No 22. dienas: Viena 20 mg tablete vienu reizi dienā (jālieto vienā un tajā pašā laikā) kopā ar pārtiku.

Sākotnējā ārstēšana Xarelto 15 mg divas reizes dienā Turpmākā ārstēšana Xarelto 20 mg vienu reizi dienā Lai nodrošinātu turpmāko ārstēšanu, apmeklējiet ārstu. Jālieto kopā ar pārtiku.

Pirmās 3 nedēļas Sākot no 4. Nedēļas

179

Xarelto 15 mg Terapijas sākums 15 mg divas reizes dienā Uzsākšanas datums 1. NEDĒĻA, 2. NEDĒĻA, 3. NEDĒĻA DIENA 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
saules simbols mēness simbols Devas maiņa Xarelto 20 mg 20 mg vienu reizi dienā katru dienu jālieto vienā un tajā pašā laikā Devas maiņas datums 4. nedēļa 22. DIENA 23. DIENA 24 DIENA 25 DIENA 26 DIENA 27 DIENA 28 DIENA
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ
EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija
180

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/472/040 rivaroksabana

42 apvalkotās tabletes ar 15 mg rivaroksabana un 7 apvalkotās tabletes ar 20 mg (terapijas uzsākšanas iepakojums)

13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts. 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

181

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 4 NEDĒĻU TERAPIJAS UZSĀKŠANAS IEPAKOJUMAM FUTRĀLĪ (42 APVALKOTĀS TABLETES 15 MG UN 7 APVALKOTĀS TABLETES 20 MG) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xarelto 15 mg tabletes Xarelto 20 mg tabletes rivaroxabanum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Bayer (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
182

PACIENTA BRĪDINĀJUMA KARTĪTE
Pacienta brīdinājuma kartīte Bayer (logo)
Xarelto 2,5 mg (atzīmējiet lodziņu, lai atzīmētu paredzēto devu) Xarelto 10 mg (atzīmējiet lodziņu, lai atzīmētu paredzēto devu) Xarelto 15 mg (atzīmējiet lodziņu, lai atzīmētu paredzēto devu) Xarelto 20 mg (atzīmējiet lodziņu, lai atzīmētu paredzēto devu)
• Vienmēr nēsājiet šo kartīti līdzi. • Uzrādiet šo kartīti vienmēr, apmeklējot ārstu vai zobārstu
Es lietoju antikoagulantu Xarelto (rivaroksabans). Vārds, uzvārds: Adrese: Dzimšanas datums: Svars: Citas zāles/slimības:
Ārkārtas situācijā lūdzu paziņot: Ārsta vārds: Ārsta tālrunis: Ārsta zīmogs:
Lūdzu ziņot arī: Vārds, uzvārds: Tālrunis: Radniecības pakāpe:
Informācija veselības aprūpes speciālistam  INR nav piemērots Xarelto antikoagulācijas aktivitātes noteikšanai un tāpēc to nevar izmantot šim
mērķim.
Kas būtu jāzina par Xarelto? _ Xarelto šķidrina asinis, un tas novērš bīstamu asins recekļu (trombu) veidošanos. _ Xarelto jālieto tieši tā, kā norādījis Jūsu ārsts. Lai nodrošinātu optimālu aizsardzību pret asins recekļu
veidošanos, nekad neizlaidiet devu. _ Jūs nedrīkstat pārtraukt Xarelto lietošanu, vispirms nekonsultējoties ar savu ārstu, jo var palielināties asins
recekļu veidošanās risks. _ Pirms Xarelto lietošanas pastāstiet savam veselības aprūpes speciālistam par visām zālēm, kuras šobrīd
lietojat, esat lietojis pēdējā laikā vai varētu sākt lietot. _ Pastāstiet savam veselības aprūpes speciālistam, ka lietojat Xarelto pirms jebkādas ķirurģiskas vai
invazīvas procedūras
183

Kad jālūdz padoms veselības aprūpes speciālistam? Lietojot asins šķidrinātāju, piemēram, Xarelto, svarīgi ir zināt iespējamās blakusparādības. Asiņošana ir visbiežākā blakusparādība. Nesāciet Xarelto lietošanu, ja Jūs zināt, ka Jums ir asiņošanas risks, vispirms nepārrunājot to ar savu ārstu. Nekavējoties pastāstiet veselības aprūpes speciālistam, ja novērojat kādu no sekojošām asiņošanas pazīmēm vai simptomiem: _ sāpes _ pietūkums vai diskomforts _ galvassāpes, reibonis vai vājums _ neparastu zilumu veidošanās, deguna asiņošana, smaganu asiņošana, asiņošana no grieztām brūcēm, kas
ilgi nepāriet _ menstruācijas vai asiņošana no maksts, kas ir smagāka nekā parasti _ asinis urīnā, kas var būt sārts vai brūns, sarkani vai melni izkārnījumi _ asins atklepošana, asins vai kafijas biezumiem līdzīgas masas atvemšana Kā jālieto Xarelto? _ Lai nodrošinātu optimālu aizsardzību, Xarelto
- 2,5 mg tabletes jālieto kopā ar ēdienu vai tukšā dūšā - 10 mg tabletes jālieto kopā ar ēdienu vai tukšā dūšā - 15 mg tablete jālieto kopā ar ēdienu - 20 mg tablete jālieto kopā ar ēdienu
184

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
185

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam Xarelto 2,5 mg apvalkotās tabletes rivaroxabanum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Xarelto un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Xarelto lietošanas 3. Kā lietot Xarelto 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Xarelto 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Xarelto un kādam nolūkam tās lieto
Jums nozīmēts Xarelto, jo - Jums ir diagnosticēts akūts koronārs sindroms (stāvokļu grupa, kas ietver sirdslēkmi un nestabilo stenokardiju, dažādu veidu sāpes krūtīs) un ir paaugstinājušies noteikti sirds rādītāji asins analīzēs. Xarelto pieaugušajiem samazina atkārtotas sirdslēkmes risku un risku nomirt no sirds vai asinsvadu slimības. Jūs nelietosiet tikai Xarelto. Ārsts Jums nozīmēs arī : • acetilsalicilskābi vai arī • acetilsalicilskābi un klopidogrelu vai tiklopidīnu.
vai
- Jums ir diagnosticēts augsts asins recekļa veidošanās risks koronāro artēriju slimības vai perifēro artēriju slimības, kas izraisa simptomus, dēļ. Xarelto samazina asins recekļu veidošanās (aterotrombotisku notikumu) risku pieaugušajiem. Jūs nelietosiet tikai Xarelto. Ārsts Jums nozīmēs arī acetilsalicilskābi.
Xarelto satur aktīvo vielu rivaroksabanu un pieder zāļu grupai, ko sauc par antitrombotiskiem līdzekļiem. Tā darbība ir saistīta ar asinsreces faktora (Xa faktora) bloķēšanu, tādējādi samazinot asins recekļu veidošanās iespēju.
186

2. Kas Jums jāzina pirms Xarelto lietošanas
Nelietojiet Xarelto šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret rivaroksabanu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, - ja Jums ir izteikta asiņošana, - ja kādā no iekšējiem orgāniem Jums ir slimība, kas paaugstina smagas asiņošanas risku (piemēram,
kuņģa čūla, smadzeņu trauma vai asiņošana smadzenēs, nesen pārciesta smadzeņu vai acu operācija), - ja Jūs lietojat zāles, lai aizkavētu asins recekļu veidošanos (piemēram, varfarīnu, dabigatranu,
apiksabanu vai heparīnu), izņemot gadījumus, kad maināt antikoagulantu terapiju vai Jums ir venozs vai arteriāls katetrs un Jūs lietojat heparīnu caur šo katetru, lai uzturētu tā caurejamību, - ja Jums ir akūts koronārs sindroms un Jums iepriekš galvas smadzenēs ir bijis asins receklis (insults), - ja Jums ir koronāro artēriju slimība vai perifēra artēriju slimība un iepriekš ir bijusi asiņošana smadzenēs (insults) vai sīko artēriju nosprostojums, kas pārtrauca asinsapgādi smadzeņu dziļajiem audiem (lakunārs insults), vai ja Jums iepriekšējā mēnesī bijis asins receklis smadzenēs (išēmisks, nelakunārs insults), - ja Jums ir aknu slimība, kas var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku, - ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti. Nelietojiet Xarelto un izstāstiet ārstam, ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Xarelto lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Xarelto nevajadzētu lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas samazina asins recēšanu, tādām kā prasugrelu vai tikagreloru, izņemot acetilsalicilskābi un klopidogrelu/tiklopidīnu.
Īpaša piesardzība, lietojot Xarelto, nepieciešama šādos gadījumos: - ja Jums ir paaugstināts asiņošanas risks, piemēram, turpmāk minēto situāciju gadījumā:
- smaga nieru slimība, jo nieru darbība var ietekmēt iedarbīgo zāļu daudzumu organismā, - ja Jūs lietojat citas zāles, lai aizkavētu asins recekļu veidošanos (piemēram, varfarīnu, dabigatranu,
apiksabanu vai heparīnu), kad maināt antikoagulantu terapiju vai Jums ir venozs vai arteriāls katetrs un Jūs lietojat heparīnu caur šo katetru, lai uzturētu tā caurejamību (skatīt arī punktu „Citas zāles un Xarelto”), - asiņošanas traucējumi, - ļoti augsts asinsspiediens, ko nevar kontrolēt ar zālēm, - Jūsu kuņģa vai zarnu slimība, kas var izraisīt asiņošanu, piemēram, zarnu vai kuņģa iekaisums, barības vada iekaisums, piemēram, ko izraisījusi gastroezofageāla atviļņa slimība (slimība, kad kuņģa skābe nokļūst atpakaļ barības vadā), - tīklenes asinsvadu problēmas (retinopātija), - plaušu slimība, kuras gadījumā bronhi ir paplašināti un pildīti ar strutām (bronhektāzes), vai iepriekš bijusi plaušu asiņošana, - Jūs esat vecāks par 75 gadiem, - Jūsu ķermeņa masa ir 60 kg vai mazāk, - Jums ir koronāro artēriju slimība ar smagu simptomātisku sirds mazspēju, - ja Jums ir sirds vārstuļa protēze, - ja Jūs zināt, ka Jums ir slimība, ko sauc par antifosfolipīdu sindromu (imūnsistēmas traucējumi, kas izraisa paaugstinātu asins recekļu rašanās risku), izstāstiet to savam ārstam, kurš izlems, vai varētu būt nepieciešams mainīt ārstēšanu.
Pastāstiet ārstam pirms Xarelto lietošanas, ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums. Jūsu ārsts izlems, vai Jūs jāārstē ar šīm zālēm un vai nepieciešama rūpīgāka novērošana.
Ja Jums nepieciešama operācija: - ir ļoti svarīgi lietot Xarelto pirms un pēc operācijas tieši tajā laikā, kad to norādījis ārsts. Ja Jūsu operācijā tiek lietots katetrs vai injekcija mugurkaulā (piemēram, epidurālai vai spinālai anestēzijai vai sāpju mazināšanai):
• ir ļoti svarīgi lietot Xarelto pirms un pēc injekcijas vai katetra izņemšanas precīzi tajā laikā, kad ārsts Jums ir norādījis,
187

• nekavējoties izstāstiet savam ārstam, ja sajūtiet nejutīgumu vai vājumu savās kājās vai problēmas ar zarnām vai urīnpūsli pēc anestēzijas beigām, jo šādā gadījumā ir nepieciešama neatliekama palīdzība.
Bērni un pusaudži Xarelto nav ieteicams lietošanai pacientiem, kas jaunāki par 18 gadiem. Nav pietiekami daudz informācijas par tā lietošanu bērniem un pusaudžiem.
Citas zāles un Xarelto Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Ja Jūs lietojat - dažas zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai (piemēram, flukonazols, itrakonazols, vorikonazols,
posakonazols), ja vien tās nav paredzētas tikai ārīgai lietošanai uz ādas, - ketokonazola tabletes (ko lieto Kušinga sindroma ārstēšanai – kad organisms saražojis pārāk lielu
daudzumu kortizola), - dažas zāles bakteriālo infekciju ārstēšanai (piemēram, klaritromicīns, eritromicīns), - dažas antivīrusu zāles HIV/AIDS ārstēšanai (piemēram, ritonavīrs), - citas zāles, kas samazina asins recēšanu (piemēram, enoksaparīns, klopidogrels vai K vitamīna
antagonisti, piemēram, varfarīns un acenokumarols, prasugrels un tikagrelors (skatīt sadaļu „Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”)), - pretiekaisuma un pretsāpju zāles (piemēram, naproksēns vai acetilsalicilskābe), - dronedaronu, zāles, ko lieto sirdsdarbības traucējumu ārstēšanai, - dažas zāles depresijas ārstēšanai (selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) un serotonīna norepinefrīna atpakaļsaistes inhibitori (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI).
Pastāstiet par to ārstam pirms Xarelto lietošanas, jo citas zāles var pastiprināt Xarelto iedarbību. Jūsu ārsts izlems, vai Jūs jāārstē ar šīm zālēm un vai nepieciešama rūpīgāka novērošana. Ja ārsts uzskatīs, ka Jums ir palielināts kuņģa vai zarnu čūlu veidošanās risks, viņš var nozīmēt arī profilaktisku čūlu terapiju.
Ja Jūs lietojat: - kādas zāles pret epilepsiju (fenitoīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu), - asinszāli (Hypericum perforatum), dabas zāļu produktu, ko lieto depresijas gadījumā, - rifampicīnu, antibiotika. Pastāstiet par to ārstam pirms Xarelto lietošanas, jo šīs zāles var samazināt Xarelto efektivitāti. Jūsu ārsts izlems, vai Jūs ir jāārstē ar Xarelto un vai Jums ir nepieciešama rūpīgāka novērošana.
Grūtniecība un barošana ar krūti Nelietojiet Xarelto, ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti. Ja ir iespēja, ka Jums varētu iestāties grūtniecība, izmantojiet efektīvu kontracepciju Xarelto lietošanas laikā. Ja grūtniecība iestājusies šo zāļu lietošanas laikā, nekavējoties pastāstiet to ārstam, kurš izlems, kāda ārstēšana Jums nepieciešama.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Xarelto var izraisīt tādas blakusparādības kā reiboni vai ģīboni (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”). Šīs blakusparādības ir bieži sastopamas. Ja Jūs novērojat šos simptomus, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus.
Xarelto satur laktozi un nātriju Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu. Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
188

3. Kā lietot Xarelto
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz lietot Ieteicamā deva ir viena 2,5 mg tablete divas reizes dienā. Lietojiet Xarelto katru dienu vienā un tajā pašā laikā (piemēram, vienu tableti no rīta un vienu – vakarā). Šīs zāles var lietot ar pārtiku vai tukšā dūšā.
Ja Jums ir grūtības norīt veselu tableti, konsultējieties ar savu ārstu par citiem Xarelto lietošanas veidiem. Tableti var sasmalcināt un sajaukt ar ūdeni vai ābolu biezeni, un tūlīt pēc tam lietot iekšķīgi. Ja nepieciešams, ārsts var ievadīt Jums sasmalcinātu Xarelto tableti arī caur kuņģa zondi.
Jūs nelietosiet tikai Xarelto. Ārsts Jums nozīmēs arī acetilsalicilskābi. Ja Xarelto saņemsiet pēc akūta koronārā sindroma, ārsts var Jums nozīmēt arī klopidogrelu vai tiklopidīnu.
Ārsts pastāstīs, cik daudz šīs zāles jālieto (parasti lieto vai nu 75 līdz 100 mg acetilsalicilskābes dienā, vai arī 75 līdz 100 mg acetilsalicilskābes dienā plus 75 mg klopidogrela dienā vai standarta tiklopidīna dienas devu).
Kad lietot Xarelto Ārstēšana ar Xarelto pēc akūta koronārā sindroma jāuzsāk pēc iespējas ātrāk pēc akūta koronāra sindroma stabilizācijas – ātrākais 24 stundas pēc iestāšanās stacionārā, un laikā, kad parasti tiek pārtraukta parenterāla antikoagulantu terapija. Ārsts Jums pastāstīs, kad uzsākt Xarelto lietošanu, ja Jums ir diagnosticēta koronāro artēriju slimība vai perifēro artēriju slimība. Jūsu ārsts nolems, cik ilgi terapija ir jāturpina.
Ja esat lietojis Xarelto vairāk nekā noteikts Nekavējoties konsultējieties ar ārstu, ja lietojāt pārāk daudz Xarelto tablešu. Pārāk daudzu Xarelto tablešu lietošana paaugstina asiņošanas risku.
Ja esat aizmirsis lietot Xarelto Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu izlaisto devu. Ja izlaista deva, lietojiet nākamo devu parastajā laikā.
Ja pārtraucat lietot Xarelto Lietojiet Xarelto regulāri un tik ilgi, cik ilgi ārsts ir nozīmējis.
Nepārtrauciet Xarelto lietošanu bez apspriešanās ar savu ārstu. Ja pārtrauksiet lietot šīs zāles, var palielināties atkārtotas sirdslēkmes risks vai asins recekļa veidošanās risks sirds vainagartērijā ievietotajā stentā, vai arī risks nomirt no sirds vai asinsvadu slimības.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, Xarelto var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Tāpat kā citas līdzīgas zāles (antitrombotiski līdzekļi), Xarelto var izraisīt asiņošanu, kas var būt dzīvībai bīstama. Masīva asiņošana var izraisīt pēkšņu asinsspiediena pazemināšanos (šoku). Dažos gadījumos asiņošana var būt slēpta.
Iespējamās blakusparādības, kas var būt asiņošanas pazīme Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja novērojat kādu no šīm blakusparādībām:
189

- ilga vai pārmērīga asiņošana, - izteikts vājums, nogurums, bālums, reibonis, galvassāpes, neizskaidrojama tūska, elpas trūkums, sāpes
krūtīs vai stenokardija, kas var būt asiņošanas pazīmes. Jūsu ārsts varētu izlemt veikt rūpīgāku novērošanu vai mainīt ārstēšanu.
Iespējamās blakusparādības, kas var būt nopietnu ādas reakciju pazīme Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja novērojat ādas reakcijas, piemēram:
- ādas izsitumi, kas kļūst lielāki un intensīvāki, pūslīši vai gļotādas bojājumi, piemēram, mutē vai acīs (Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiskā epidermālā nekrolīze). Šī blakusparādība sastopama ļoti reti (līdz 1 no 10 000).
- zāļu reakcija, kas izraisa izsitumus, drudzi, iekšējo orgānu iekaisumu, hematoloģiskas izmaiņas un sistēmas slimību (DRESS sindroms). Šī blakusparādība sastopama ļoti reti (līdz 1 no 10 000).
Iespējamās blakusparādības, kas var būt smagas alerģiskas reakcijas pazīme Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja novērojat kādu no šīm blakusparādībām:
- sejas, lūpu, mutes dobuma, mēles vai rīkles tūska; rīšanas grūtības; nātrene un elpošanas grūtības; pēkšņa asinsspiediena pazemināšanās. Šīs blakusparādības sastopamas ļoti reti (anafilaktiskas reakcijas, tai skaitā anafilaktiskais šoks; var skart līdz 1 no 10 000) un retāk (angioedēma un alerģiska tūska; var skart līdz 1 no 100).
Vispārējs iespējamo blakusparādību saraksts
Bieži (var skart līdz 1 cilvēku no 10 cilvēkiem): - sarkano asins šūnu skaita samazināšanās, kas var izraisīt ādas bālumu un vājumu vai elpas trūkumu, - kuņģa vai zarnu asiņošana, uroģenitālās sistēmas asiņošana (tai skaitā asins piejaukums urīnam un smaga menstruālā asiņošana), deguna asiņošana, smaganu asiņošana, - acs asiņošana (tai skaitā acu baltumu asiņošana), - asiņošana ķermeņa audos vai dobumos (hematoma, asinsizplūdumi), - asins atklepošana, - ādas vai zemādas audu asiņošana, - asiņošana pēc operācijas, - asiņu vai šķidrumu izdalījumi no operācijas brūces, - ekstremitāšu pietūkums, - sāpes ekstremitātēs, - nieru darbības traucējumi (var atklāt ārsta veiktajās analīzēs), - drudzis, - sāpes vēderā, gremošanas traucējumi, slikta dūša vai vemšana, aizcietējumi, caureja, - zems asinsspiediens (simptomi var būt reibonis vai ģībšana pieceļoties), - vispārējs spēka un enerģijas trūkums (vājums, nogurums), galvassāpes, reibonis, ģībšana, - izsitumi, ādas nieze, - asins analīzēs var vērot dažu aknu enzīmu līmeņu paaugstināšanos.
Retāk (var skart līdz 1 cilvēku no 100 cilvēkiem) - asiņošana galvas smadzenēs vai galvaskausā, - asiņošana locītavā, kas izraisa sāpes un pietūkumu, - trombocitopēnija (samazināts trombocītu skaits, kas nodrošina asinsreci), - alerģiskas reakcijas, tai skaitā alerģiskas ādas reakcijas, - aknu darbības traucējumi (var atklāt ārsta veiktajās analīzēs), - asins analīzēs var būt palielināts bilirubīna, dažu aizkuņģa dziedzera vai aknu enzīmu līmenis vai trombocītu skaits, - ģībšana, - slikta pašsajūta, - paātrināta sirdsdarbība, - sausums mutē, - nātrene.
190

Reti (var skart līdz 1 cilvēku no 1 000 cilvēkiem): - asiņošana muskuļos, - holestāze (samazināta žults plūsma), hepatīts, tai skaitā aknu šūnu bojājumi (aknu iekaisums, tai skaitā aknu bojājums), - lokāla tūska, - ādas un acu baltumu dzeltena nokrāsa (dzelte), - asins uzkrāšanās (hematoma) cirksnī, kas var būt sirds katetrizācijas komplikācija, kad tiek ievietots
katetrs kājas artērijā (pseidoaneirisma).
Nav zināms (sastopamības biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): - nieru mazspēja pēc smagas asiņošanas. - kāju un roku muskuļu nospiešana pēc asiņošanas, kas var radīt sāpes, pietūkumu, jušanas izmaiņas,
notirpumu vai paralīzi (saspiešanas sindroms pēc asiņošanas).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Xarelto
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un uz katra blistera vai pudeles pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Xarelto satur - Aktīvā viela ir rivaroksabans. Katra tablete satur 2,5 mg rivaroksabana. - Citas sastāvdaļas ir:
Tabletes kodols: mikrokristāliskā celuloze, kroskarmelozes nātrija sāls, laktozes monohidrāts, hipromeloze 2910, nātrija laurilsulfāts, magnija stearāts. Skatīt 2. punktu “Xarelto satur laktozi un nātriju”. Tabletes apvalks: makrogols 3350, hipromeloze 2910, titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172).
Xarelto ārējais izskats un iepakojums Xarelto 2,5 mg apvalkotās tabletes ir gaiši dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas un ar BAYER krustenisku iespiedumu vienā pusē un „2,5” un trīsstūri otrā pusē. Tās pieejamas
− blisteros kartona kastītēs ar 14, 20, 28, 30, 56, 60, 98, 168 vai 196 apvalkotām tabletēm vai − dozējamu vienību blisteros kartona kastītēs ar 10 x 1 vai 100 x 1 vai − vairāku kastīšu iepakojumā, kas satur 10 kastītes, katra kastīte satur 10 x 1 apvalkotās tabletes vai − pudelēs ar 100 apvalkotām tabletēm.
191

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija Ražotājs Ražotāju var identificēt pēc sērijas numura, kas iespiests uz kastītes sānu atloka un uz katra blistera vai pudeles:
• Ja pirmā un otrā rakstzīme ir BX, ražotājs ir Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Vācija
• Ja pirmā un otrā rakstzīme ir IT, ražotājs ir Bayer HealthCare Manufacturing Srl. Via delle Groane, 126 20024 Garbagnate Milanese Itālija
• Ja pirmā un otrā rakstzīme ir BT, ražotājs ir Bayer Bitterfeld GmbH Ortsteil Greppin, Salegaster Chaussee 1 06803 Bitterfeld-Wolfen Vācija
192

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België / Belgique / Belgien Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Lietuva UAB Bayer Tel: +370-5-233 68 68

България Байер България ЕООД Тел: +359-(0)2-424 72 80

Luxembourg / Luxemburg Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Česká republika Bayer s.r.o. Tel: +420-266 101 111

Magyarország Bayer Hungária KFT Tel: +36-1-487 4100

Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45 235 000

Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05

Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 513 48

Nederland Bayer B.V. Tel: +31–(0)297-28 06 66

Eesti Bayer OÜ Tel: +372-655 85 65

Norge Bayer AS Tlf: +47-23 13 05 00

Ελλάδα Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Τηλ: +30-210-618 75 00

Österreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 460

España Bayer Hispania S.L. Tel: +34-93-495 65 00

Polska Bayer Sp. z o.o. Tel: +48-22-572 35 00

France Bayer HealthCare Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54

Portugal Bayer Portugal, Lda. Tel: +351-21-416 42 00

Hrvatska Bayer d.o.o. Tel: + 385-(0)1-6599 900

România SC Bayer SRL Tel: +40-(0)21-528 59 00

Ireland Bayer Limited Tel: +353-(0)1-2999 313

Slovenija Bayer d. o. o. Tel: +386-(0)1-58 14 400

Ísland Icepharma hf. Sími: +354-540 80 00

Slovenská republika Bayer, spol. s r.o. Tel: +421-(0)2-59 21 31 11

Italia Bayer S.p.A. Tel: +39-02-3978 1

Suomi/Finland Bayer Oy Puh/Tel: +358-(0)20-78521

193

Κύπρος NOVAGEM Limited Τηλ: +357-22-48 38 58
Latvija SIA Bayer Tel: +371-67 84 55 63

Sverige Bayer AB Tel: +46-(0)8-580 223 00
United Kingdom Bayer plc Tel: +44-(0) 118 206 3000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

194

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam Xarelto 10 mg apvalkotās tabletes rivaroxabanum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Xarelto un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Xarelto lietošanas 3. Kā lietot Xarelto 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Xarelto 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Xarelto un kādam nolūkam tās lieto
Xarelto satur aktīvo vielu rivaroksabanu un to lieto pieaugušajiem, lai - aizkavētu asins recekļu veidošanos vēnās pēc gūžas vai ceļa protezēšanas operācijas. Jūsu ārsts ir
izrakstījis Jums šīs zāles, jo pēc operācijas ir paaugstināts asins recekļu veidošanās risks. - ārstētu asins recekļus kāju vēnās (dziļo vēnu tromboze) un plaušu asinsvados (plaušu embolija) un
aizkavētu asins recekļu atkārtotu veidošanos kāju un/vai plaušu asinsvados.
Xarelto pieder zāļu grupai, ko sauc par antitrombotiskiem līdzekļiem. Tā darbība ir saistīta ar asinsreces faktora (Xa faktora) bloķēšanu, tādējādi samazinot asins recekļu veidošanās iespēju.
2. Kas Jums jāzina pirms Xarelto lietošanas
Nelietojiet Xarelto šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret rivaroksabanu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, - ja Jums ir izteikta asiņošana, - ja Jums ir stāvoklis vai kāda no iekšējo orgānu slimībām, kas paaugstina smagas asiņošanas risku
(piemēram: kuņģa čūla, trauma vai asiņošana galvas smadzenēs, nesen pārciesta operācija smadzenēs vai acīs), - ja Jūs lietojat zāles, lai aizkavētu asins recekļu veidošanos (piemēram, varfarīnu, dabigatranu, apiksabanu vai heparīnu), izņemot gadījumus, kad maināt antikoagulantu terapiju vai Jums ir venozs vai arteriāls katetrs un Jūs lietojat heparīnu caur šo katetru, lai uzturētu tā caurejamību, - ja Jums ir aknu slimība, kas var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku, - ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti. Nelietojiet Xarelto un izstāstiet ārstam, ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums.
195

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Xarelto lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Īpaša piesardzība, lietojot Xarelto, nepieciešama šādos gadījumos: • ja Jums ir paaugstināts asiņošanas risks, piemēram, turpmāk minēto situāciju gadījumā:
- vidēji smaga vai smaga nieru slimība, jo nieru darbība var ietekmēt iedarbīgo zāļu daudzumu organismā,
- ja Jūs lietojat citas zāles, lai aizkavētu asins recekļu veidošanos (piemēram, varfarīnu, dabigatranu, apiksabanu vai heparīnu), kad maināt antikoagulantu terapiju vai Jums ir venozs vai arteriāls katetrs un Jūs lietojat heparīnu caur šo katetru, lai uzturētu tā caurejamību (skatīt arī punktu „Citas zāles un Xarelto”),
- asiņošanas traucējumi, - ļoti augsts asinsspiediens, ko nevar kontrolēt ar zālēm, - Jūsu kuņģa vai zarnu slimība, kas var izraisīt asiņošanu, piemēram, zarnu vai kuņģa iekaisums,
barības vada iekaisums, piemēram, ko izraisījusi gastroezofageāla atviļņa slimība (slimība, kad kuņģa skābe nokļūst atpakaļ barības vadā), - tīklenes asinsvadu problēmas (retinopātija), plaušu slimība, kuras gadījumā bronhi ir paplašināti un pildīti ar strutām (bronhektāzes), vai iepriekš bijusi plaušu asiņošana, • ja Jums ir sirds vārstuļa protēze, • ja Jūs zināt, ka Jums ir slimība, ko sauc par antifosfolipīdu sindromu (imūnsistēmas traucējumi, kas izraisa paaugstinātu asins recekļu rašanās risku), izstāstiet to savam ārstam, kurš izlems, vai varētu būt nepieciešams mainīt ārstēšanu, • ja ārsts konstatē, ka Jūsu asinsspiediens nav stabils vai tiek plānota cita terapija vai ķirurģiska operācija asins recekļa izņemšanai no plaušām.
Pastāstiet ārstam pirms Xarelto lietošanas, ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums. Jūsu ārsts izlems, vai Jūs jāārstē ar šīm zālēm un vai nepieciešama rūpīgāka novērošana.
Ja Jums nepieciešama operācija - ir ļoti svarīgi lietot Xarelto pirms un pēc operācijas tieši tajā laikā, kad to norādījis ārsts. - Ja Jūsu operācija ietver katetra ievietošanu vai injekciju muguras smadzenēs (piemēram, epidurālo vai
spinālo anestēziju vai atsāpināšanu): - ir ļoti svarīgi lietot Xarelto tieši tajā laikā, kad to norādījis ārsts, - nekavējoties paziņojiet savam ārstam, ja Jums ir nejutīgums vai vājums kājās vai arī problēmas
ar zarnām vai urīnpūsli pēc anestēzijas, jo tādā gadījumā nepieciešama steidzama ārstēšana.
Bērni un pusaudži Xarelto nav ieteicams lietošanai pacientiem, kas jaunāki par 18 gadiem. Nav pietiekami daudz informācijas par tā lietošanu bērniem un pusaudžiem.
Citas zāles un Xarelto Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
196

• Ja Jūs lietojat - dažas zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai (piemēram, flukonazols, itrakonazols, vorikonazols,
posakonazols), ja vien tās nav paredzētas tikai ārīgai lietošanai uz ādas, - ketokonazola tabletes (ko lieto Kušinga sindroma ārstēšanai – kad organisms saražojis pārāk lielu
daudzumu kortizola), - dažas zāles bakteriālo infekciju ārstēšanai (piemēram, klaritromicīns, eritromicīns), - dažas antivīrusu zāles HIV/AIDS ārstēšanai (piemēram, ritonavīrs), - citas zāles, kas samazina asins recēšanu (piemēram, enoksaparīns, klopidogrels vai K vitamīna
antagonisti, piemēram, varfarīns un acenokumarols), - pretiekaisuma un pretsāpju zāles (piemēram, naproksēns vai acetilsalicilskābe), - dronedaronu, zāles, ko lieto sirdsdarbības traucējumu ārstēšanai, - dažas zāles depresijas ārstēšanai (selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (selective serotonin
reuptake inhibitors, SSRI) un serotonīna norepinefrīna atpakaļsaistes inhibitori (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI).
Pastāstiet ārstam pirms Xarelto lietošanas, ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums, jo citas zāles var pastiprināt Xarelto iedarbību. Jūsu ārsts izlems, vai Jūs jāārstē ar Xarelto un vai nepieciešama rūpīgāka novērošana. Ja ārsts uzskatīs, ka Jums ir palielināts kuņģa vai zarnu čūlu veidošanās risks, viņš var nozīmēt arī profilaktisku čūlu terapiju.
• Ja Jūs lietojat - kādas zāles pret epilepsiju (fenitoīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu), - asinszāli (Hypericum perforatum), dabas zāļu produktu, ko lieto depresijas gadījumā, - rifampicīnu, antibiotikas. Pastāstiet ārstam pirms Xarelto lietošanas, ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums, jo šīs zāles var samazināt Xarelto efektivitāti. Jūsu ārsts izlems, vai Jūs ir jāārstē ar Xarelto un vai Jums ir nepieciešama rūpīgāka novērošana.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jums iestājusies grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti, nelietojiet Xarelto. Ja ir iespēja, ka Jūs varētu palikt stāvoklī, izmantojiet efektīvu kontracepciju Xarelto lietošanas laikā. Ja grūtniecība iestājusies šo zāļu lietošanas laikā, nekavējoties pastāstiet to ārstam, kurš izlems, kāda ārstēšana Jums nepieciešama.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Xarelto var izraisīt reiboni (bieža blakusparādība) vai ģīboni (retāka blakusparādība) (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”). Ja Jūs novērojat šos simptomus, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus.
Xarelto satur laktozi un nātriju Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu. Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
3. Kā lietot Xarelto
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz lietot - Lai aizkavētu asins recekļu veidošanos vēnās pēc gūžas vai ceļa protezēšanas operācijas
Ieteicamā deva ir viena tablete Xarelto 10 mg reizi dienā.
- Lai ārstētu asins recekļus kāju vēnās un asins recekļus plaušu asinsvados un aizkavētu asins recekļu atkārtotu veidošanos
197

Pēc vismaz 6 mēnešu asins recekļu terapijas ieteicamā deva ir vai nu viena 10 mg tablete vienu reizi dienā vai viena 20 mg tablete vienu reizi dienā. Ārsts ir nozīmējis Jums Xarelto 10 mg vienu reizi dienā.
Norijiet tableti, ieteicams uzdzerot ūdeni. Xarelto var lietot kopā ar uzturu vai tukšā dūšā.
Ja Jums ir grūtības norīt veselu tableti, konsultējieties ar savu ārstu par citiem Xarelto lietošanas veidiem. Tableti var sasmalcināt un sajaukt ar ūdeni vai ābolu biezeni, un tūlīt pēc tam lietot iekšķīgi. Ja nepieciešams, ārsts var ievadīt Jums sasmalcinātu Xarelto tableti arī caur kuņģa zondi.
Kad lietot Xarelto Lietojiet tableti katru dienu, līdz ārsts liks Jums pārtraukt. Mēģiniet lietot tabletes katru dienu vienā un tajā pašā laikā, lai labāk atcerētos. Jūsu ārsts nolems, cik ilgi terapija ir jāturpina.
Lai aizkavētu asins recekļu veidošanos pēc gūžas vai ceļa locītavas protezēšanas operācijas: Lietojiet pirmo tableti 6 – 10 stundas pēc operācijas. Ja Jums bijusi nozīmīga gūžas locītavas operācija, Jums visticamāk vajadzēs lietot tabletes 5 nedēļas. Ja Jums bijusi nozīmīga ceļa locītavas operācija, Jums visticamāk vajadzēs lietot tabletes 2 nedēļas.
Ja esat lietojis Xarelto vairāk nekā noteikts Nekavējoties konsultējieties ar ārstu, ja lietojāt pārāk daudz Xarelto tablešu. Pārāk daudzu Xarelto tablešu lietošana paaugstina asiņošanas risku.
Ja esat aizmirsis lietot Xarelto Ja izlaista deva, lietojiet to, tiklīdz atceraties. Nākamo tableti lietojiet nākamajā dienā un turpiniet lietot tabletes reizi dienā kā parasti. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto tableti.
Ja pārtraucat lietot Xarelto Nepārtrauciet Xarelto lietošanu bez apspriešanās ar savu ārstu, jo Xarelto aizsargā pret nopietnu komplikāciju veidošanos.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, Xarelto var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Tāpat kā citas līdzīgas zāles (antitrombotiski līdzekļi), Xarelto var izraisīt asiņošanu, kas var būt dzīvībai bīstama. Masīva asiņošana var izraisīt pēkšņu asinsspiediena pazemināšanos (šoku). Dažos gadījumos asiņošana var būt slēpta.
Iespējamās blakusparādības, kas var būt asiņošanas pazīme Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja novērojat kādu no šīm blakusparādībām: - ilga vai pārmērīga asiņošana, - izteikts vājums, nogurums, bālums, reibonis, galvassāpes, neizskaidrojama tūska, elpas trūkums, sāpes
krūtīs vai stenokardija, kas var būt asiņošanas pazīmes. Jūsu ārsts varētu izlemt veikt rūpīgāku novērošanu vai mainīt ārstēšanu.
Iespējamās blakusparādības, kas var būt nopietnu ādas reakciju pazīme Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja novērojat ādas reakcijas, piemēram:
198

- ādas izsitumi, kas kļūst lielāki un intensīvāki, pūslīši vai gļotādas bojājumi, piemēram, mutē vai acīs (Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiskā epidermālā nekrolīze). Šī blakusparādība sastopama ļoti reti (līdz 1 no 10 000).
- zāļu reakcija, kas izraisa izsitumus, drudzi, iekšējo orgānu iekaisumu, hematoloģiskas izmaiņas un sistēmas slimību (DRESS sindroms). Šī blakusparādība sastopama ļoti reti (līdz 1 no 10 000).
Iespējamās blakusparādības, kas var būt smagas alerģiskas reakcijas pazīme Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja novērojat kādu no šīm blakusparādībām: - sejas, lūpu, mutes dobuma, mēles vai rīkles tūska; rīšanas grūtības; nātrene un elpošanas grūtības;
pēkšņa asinsspiediena pazemināšanās. Šīs blakusparādības sastopamas ļoti reti (anafilaktiskas reakcijas, tai skaitā anafilaktiskais šoks; var skart līdz 1 no 10 000) un retāk (angioedēma un alerģiska tūska; var skart līdz 1 no 100).
Vispārējs iespējamo blakusparādību saraksts
Bieži (var skart līdz 1 cilvēku no 10 cilvēkiem) - sarkano asins šūnu skaita samazināšanās, kas var izraisīt ādas bālumu un vājumu vai elpas trūkumu, - kuņģa vai zarnu asiņošana, uroģenitālās sistēmas asiņošana (tai skaitā asins piejaukums urīnam un smaga menstruālā asiņošana), deguna asiņošana, smaganu asiņošana, - acs asiņošana (tai skaitā acu baltumu asiņošana), - asiņošana ķermeņa audos vai dobumos (hematoma, asinsizplūdumi), - asins atklepošana, - ādas vai zemādas audu asiņošana, - asiņošana pēc operācijas, - asiņu vai šķidrumu izdalījumi no operācijas brūces, - ekstremitāšu pietūkums, - sāpes ekstremitātēs, - nieru darbības traucējumi (var atklāt ārsta veiktajās analīzēs), - drudzis, - sāpes vēderā, gremošanas traucējumi, slikta dūša vai vemšana, aizcietējumi, caureja, - zems asinsspiediens (simptomi var būt reibonis vai ģībšana pieceļoties), - vispārējs spēka un enerģijas trūkums (vājums, nogurums), galvassāpes, reibonis, - izsitumi, ādas nieze, - asins analīzēs var vērot dažu aknu enzīmu līmeņu paaugstināšanos.
Retāk (var skart līdz 1 cilvēku no 100 cilvēkiem) - asiņošana galvas smadzenēs vai galvaskausā, - asiņošana locītavā, kas izraisa sāpes un pietūkumu, - trombocitopēnija (samazināts trombocītu skaits, kas nodrošina asinsreci), - alerģiskas reakcijas, tai skaitā alerģiskas ādas reakcijas, - aknu darbības traucējumi (var atklāt ārsta veiktajās analīzēs), - asins analīzēs var būt palielināts bilirubīna, dažu aizkuņģa dziedzera vai aknu enzīmu līmenis vai trombocītu skaits, - ģībšana, - slikta pašsajūta, - paātrināta sirdsdarbība, - sausums mutē, - nātrene.
Reti (var skart līdz 1 cilvēku no 1 000 cilvēkiem) - asiņošana muskuļos, - holestāze (samazināta žults plūsma), hepatīts, tai skaitā aknu šūnu bojājumi (aknu iekaisums, tai skaitā aknu bojājums), - ādas un acu baltumu dzeltena nokrāsa (dzelte), - lokāla tūska,
199

- asins uzkrāšanās (hematoma) cirksnī, kas var būt sirds katetrizācijas komplikācija, kad tiek ievietots katetrs kājas artērijā (pseidoaneirisma).
Nav zināms (sastopamības biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem) - kāju un roku muskuļu nospiešana pēc asiņošanas, kas var radīt sāpes, pietūkumu, jušanas izmaiņas,
notirpumu vai paralīzi (saspiešanas sindroms pēc asiņošanas), - nieru mazspēja pēc smagas asiņošanas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Xarelto
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un uz katra blistera vai pudeles pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Xarelto satur - Aktīvā viela ir rivaroksabans. Katra tablete satur 10 mg rivaroksabana. - Citas sastāvdaļas ir:
Tabletes kodols: mikrokristāliskā celuloze, kroskarmelozes nātrija sāls, laktozes monohidrāts, hipromeloze 2910, nātrija laurilsulfāts, magnija stearāts. Skatīt 2. punktu “Xarelto satur laktozi un nātriju”. Tabletes apvalks: makrogols 3350, hipromeloze 2910, titāna dioksīds (E171), sarkanais dzelzs oksīds (E172).
Xarelto ārējais izskats un iepakojums Xarelto 10 mg apvalkotās tabletes ir gaiši sarkanas, apaļas, abpusēji izliektas un ar BAYER krustenisku iespiedumu vienā pusē un „10” un trīsstūri otrā pusē. Tās pieejamas
− blisteros kartona kastītēs ar 5, 10, 14, 28, 30 vai 98 apvalkotām tabletēm vai − dozējamu vienību blisteros kastītēs ar 10 x 1 vai 100 x 1 vai − vairāku kastīšu iepakojumā, kas satur 10 kastītes, katra kastīte satur 10 x 1 apvalkotās tabletes, vai
pudelēs ar 100 apvalkotām tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija
200

Ražotājs Ražotāju var identificēt pēc sērijas numuru, kas iespiests uz kastītes sānu atloka un uz katra blistera vai pudeles:
• Ja pirmā un otrā rakstzīme ir BX, ražotājs ir Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Vācija
• Ja pirmā un otrā rakstzīme ir IT, ražotājs ir Bayer HealthCare Manufacturing Srl. Via delle Groane, 126 20024 Garbagnate Milanese Itālija
• Ja pirmā un otrā rakstzīme ir BT, ražotājs ir Bayer Bitterfeld GmbH Ortsteil Greppin, Salegaster Chaussee 1 06803 Bitterfeld-Wolfen Vācija
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
201

België / Belgique / Belgien Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
България Байер България ЕООД Тел: +359-(0)2-424 72 80
Česká republika Bayer s.r.o. Tel: +420-266 101 111
Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45 235 000
Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 513 48
Eesti Bayer OÜ Tel: +372-655 85 65
Ελλάδα Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Τηλ: +30-210-618 75 00
España Bayer Hispania S.L. Tel: +34-93-495 65 00
France Bayer HealthCare Tél (N° vert) : +33-(0)800 87 54 54
Hrvatska Bayer d.o.o. Tel: + 385-(0)1-6599 900
Ireland Bayer Limited Tel: +353-(0)1-2999 313
Ísland Icepharma hf. Sími: +354-540 80 00
Italia Bayer S.p.A. Tel: +39-02-3978 1

Lietuva UAB Bayer Tel: +370-5-233 68 68
Luxembourg / Luxemburg Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Magyarország Bayer Hungária KFT Tel: +36-1-487 4100
Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05
Nederland Bayer B.V. Tel: +31–(0)297-28 06 66
Norge Bayer AS Tlf: +47-23 13 05 00
Österreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 460
Polska Bayer Sp. z o.o. Tel: +48-22-572 35 00
Portugal Bayer Portugal, Lda. Tel: +351-21-416 42 00
România SC Bayer SRL Tel: +40-(0)21-528 59 00
Slovenija Bayer d. o. o. Tel: +386-(0)1-58 14 400
Slovenská republika Bayer, spol. s r.o. Tel: +421-(0)2-59 21 31 11
Suomi/Finland Bayer Oy Puh/Tel: +358-(0)20-78521
202

Κύπρος NOVAGEM Limited Τηλ: +357-22-48 38 58
Latvija SIA Bayer Tel: +371-67 84 55 63

Sverige Bayer AB Tel: +46-(0)8-580 223 00
United Kingdom Bayer plc Tel: +44-(0) 118 206 3000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

203

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Xarelto 15 mg apvalkotās tabletes Xarelto 20 mg apvalkotās tabletes
rivaroxabanum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Xarelto un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Xarelto lietošanas 3. Kā lietot Xarelto 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Xarelto 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Xarelto un kādam nolūkam to lieto
Xarelto satur aktīvo vielu rivaroksabanu un to lieto pieaugušajiem, lai: - aizkavētu asins recekļu veidošanos galvas smadzenēs (insults) un citos organisma asinsvados, ja Jums
ir neregulāra sirdsdarbība, ko sauc par nevalvulāru atriālu fibrilāciju; - ārstētu asins recekļus kāju vēnās (dziļo vēnu tromboze) un plaušu asinsvados (plaušu embolija) un
aizkavētu asins recekļu atkārtotu veidošanos kāju un/vai plaušu asinsvados.
Xarelto pieder zāļu grupai, ko sauc par antitrombotiskiem līdzekļiem. Tā darbība ir saistīta ar asinsreces faktora (Xa faktora) bloķēšanu, tādējādi samazinot asins recekļu veidošanās iespēju.
2. Kas Jums jāzina pirms Xarelto lietošanas
Nelietojiet Xarelto šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija pret rivaroksabanu vai kādu citu (6.punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, - ja Jums ir izteikta asiņošana, - ja kādā no iekšējiem orgāniem Jums ir slimība vai stāvoklis, kas paaugstina smagas asiņošanas risku
(piemēram, kuņģa čūla, smadzeņu trauma vai asiņošana smadzenēs, nesen pārciesta smadzeņu vai acu operācija), - ja Jūs lietojat zāles, lai aizkavētu asins recekļu veidošanos (piemēram, varfarīnu, dabigatranu, apiksabanu vai heparīnu), izņemot gadījumus, kad maināt antikoagulantu terapiju vai Jums ir venozs vai arteriāls katetrs un Jūs lietojat heparīnu caur šo katetru, lai uzturētu tā caurejamību, - ja Jums ir aknu slimība, kas var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku, - ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti.
204

Nelietojiet Xarelto un izstāstiet ārstam, ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Xarelto lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Īpaša piesardzība, lietojot Xarelto, nepieciešama šādos gadījumos: - ja Jums ir paaugstināts asiņošanas risks, kas var būt tādos gadījumos, kā, piemēram:
▪ smaga nieru slimība, jo nieru darbība var ietekmēt iedarbīgo zāļu daudzumu organismā,  ja Jūs lietojat citas zāles, lai aizkavētu asins recekļu veidošanos (piemēram, varfarīnu,
dabigatranu, apiksabanu vai heparīnu), kad maināt antikoagulantu terapiju vai Jums ir venozs vai arteriāls katetrs un Jūs lietojat heparīnu caur šo katetru, lai uzturētu tā caurejamību (skatīt arī punktu „Citas zāles un Xarelto”), ▪ asins recešanas traucējumi, ▪ ļoti augsts asinsspiediens, ko nevar kontrolēt ar zālēm, ▪ Jūsu kuņģa vai zarnu slimība, kas var izraisīt asiņošanu, piemēram, zarnu vai kuņģa iekaisums, barības vada iekaisums, piemēram, ko izraisījusi gastroezofageāla atviļņa slimība (slimība, kad kuņģa skābe nokļūst atpakaļ barības vadā), ▪ tīklenes asinsvadu problēmas (retinopātija), ▪ plaušu slimība, kuras gadījumā bronhi ir paplašināti un pildīti ar strutām (bronhektāzes), vai kādreiz ir bijusi plaušu asiņošana, - ja Jums ir sirds vārstuļa protēze, - ja Jūs zināt, ka Jums ir slimība, ko sauc par antifosfolipīdu sindromu (imūnsistēmas traucējumi, kas izraisa paaugstinātu asins recekļu rašanās risku), izstāstiet to savam ārstam, kurš izlems, vai varētu būt nepieciešams mainīt ārstēšanu, - ja ārsts konstatē, ka Jūsu asinsspiediens nav stabils vai tiek plānota cita terapija vai ķirurģiska operācija asins recekļa izņemšanai no plaušām.
Pastāstiet ārstam pirms Xarelto lietošanas, ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums. Jūsu ārsts izlems, vai Jūs jāārstē ar šīm zālēm un vai nepieciešama rūpīgāka novērošana.
Ja Jums nepieciešama operācija - ir ļoti svarīgi lietot Xarelto pirms un pēc operācijas tieši tajā laikā, kad to norādījis ārsts. - Ja Jūsu operācijā tiek lietots katetrs vai injekcija mugurkaulā (piemēram, epidurālai vai spinālai
anestēzijai vai sāpju mazināšanai): • ir ļoti svarīgi lietot Xarelto pirms un pēc injekcijas vai katetra izņemšanas precīzi tajā laikā, kad
ārsts Jums ir norādījis, • nekavējoties izstāstiet savam ārstam, ja sajūtiet nejutīgumu vai vājumu savās kājās vai problēmas
ar zarnām vai urīnpūsli pēc anestēzijas beigām, jo šādā gadījumā ir nepieciešama neatliekama palīdzība.
Bērni un pusaudži Xarelto nav ieteicams lietošanai personām vecumā līdz 18 gadiem. Nav pietiekami daudz informācijas par tā lietošanu bērniem un pusaudžiem.
Citas zāles un Xarelto Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
205

- Ja Jūs lietojat ▪ dažas zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai (piemēram,flukonazols, itrakonazols, vorikonazols, posakonazols), ja vien tās nav paredzētas tikai ārīgai lietošanai uz ādas,  ketokonazola tabletes (ko lieto Kušinga sindroma ārstēšanai – kad organisms saražojis pārāk lielu daudzumu kortizola), ▪ dažas zāles bakteriālo infekciju ārstēšanai (piemēram, klaritromicīns, eritromicīns), ▪ dažas antivīrusu zāles HIV/AIDS ārstēšanai (piemēram, ritonavīrs), ▪ citas zāles, kas samazina asins recēšanu (piemēram, enoksaparīns, klopidogrels vai K vitamīna antagonisti, piemēram, varfarīns vai acenokoumarols), ▪ pretiekaisuma un pretsāpju zāles (piemēram, naproksēns vai acetilsalicilskābe), ▪ dronedaronu, zāles, ko lieto sirdsdarbības traucējumu ārstēšanai,  dažas zāles depresijas ārstēšanai (selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) un serotonīna norepinefrīna atpakaļsaistes inhibitori (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI).
Pastāstiet ārstam pirms Xarelto lietošanas, ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums, jo var pastiprināties Xarelto iedarbība. Jūsu ārsts izlems, vai Jūs jāārstē ar šīm zālēm un vai nepieciešama rūpīgāka novērošana. Ja ārsts uzskatīs, ka Jums ir palielināts kuņģa vai zarnu čūlu veidošanās risks, viņš var nozīmēt arī profilaktisku čūlu terapiju.
- Ja Jūs lietojat ▪ kādas zāles pret epilepsiju (fenitoīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu), ▪ asinszāli (Hypericum perforatum), dabas zāļu produktu, ko lieto depresijas gadījumā, ▪ rifampicīnu, antibiotikas. Pastāstiet ārstam pirms Xarelto lietošanas, ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums, jo var samazināties Xarelto efektivitāte. Jūsu ārsts izlems, vai Jūs ir jāārstē ar Xarelto un vai Jums ir nepieciešama rūpīgāka novērošana.
Grūtniecība un barošana ar krūti Nelietojiet Xarelto, ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti. Ja ir iespēja, ka Jums varētu iestāties grūtniecība, izmantojiet efektīvu kontracepciju Xarelto lietošanas laikā. Ja grūtniecība iestājusies Xarelto lietošanas laikā, nekavējoties konsultējieties ar ārstu, kurš izlems, kāda ārstēšana Jums nepieciešama.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Xarelto var izraisīt reiboni (bieža blakusparādība) vai ģīboni (retāka blakusparādība) (skatīt 4.punktu „Iespējamās blakusparādības”). Ja Jūs novērojat šos simptomus, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus.
Xarelto satur laktozi un nātriju Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu. Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
3. Kā lietot Xarelto
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Jums jālieto Xarelto kopā ar ēdienu. Norijiet tableti(es), ieteicams uzdzerot ūdeni. . Ja Jums ir grūtības norīt veselu tableti, konsultējieties ar savu ārstu par citiem Xarelto lietošanas veidiem. Tieši pirms lietošanas tableti var sasmalcināt un sajaukt ar ūdeni vai ābolu biezeni. Pēc šī maisījuma lietošanas nekavējoties jāturpina ēdienreize. Ja nepieciešams, ārsts var ievadīt Jums sasmalcinātu Xarelto tableti caur kuņģa zondi.
206

Cik daudz lietot - Lai aizkavētu asins recekļu veidošanos galvas smadzenēs (insults) un citos organisma asinsvados
Ieteicamā deva ir viena Xarelto 20 mg tablete reizi dienā. Ja Jums ir nieru darbības traucējumi, devu var samazināt līdz vienai Xarelto 15 mg tabletei reizi dienā.
- Ja Jums ir jāveic procedūra, lai ārstētu aizsprostotus sirds asinsvadus (saukta par perkutānu koronāro intervenci – PCI ar stenta ievietošanu), nav daudz pierādījumu devas samazināšanai līdz vienai Xarelto 15 mg tabletei vienu reizi dienā (vai vienai Xarelto 10 mg tabletei vienu reizi dienā gadījumā, ja Jūsu nieres nestrādā labi), lietojot to papildus antitrombotiskām zālēm, piemēram, klopidogrelam.
- Lai ārstētu asins recekļus kāju vēnās un asins recekļus plaušu asinsvados un aizkavētu asins recekļu atkārtotu veidošanos Ieteicamā deva ir viena Xarelto 15 mg tablete divas reizes dienā pirmās 3 nedēļas. Ārstēšanai pēc 3 nedēļām ieteicamā deva ir viena Xarelto 20 mg tablete reizi dienā. Pēc vismaz 6 mēnešu asins recekļu terapijas ieteicamā deva ir vai nu viena 10 mg tablete vienu reizi dienā vai viena 20 mg tablete vienu reizi dienā. Ja Jums ir nieru darbības traucējumi un Jūs lietojiet vienu tableti Xarelto 20 mg vienu reizi dienā, ārsts var izlemt samazināt terapijas devu pēc 3 nedēļām uz vienu Xarelto 15 mg tableti vienu reizi dienā, ja asiņošanas risks ir augstāks par asins recekļa veidošanās risku.
Kad lietot Xarelto Lietojiet tableti(es) katru dienu, līdz ārsts liks Jums pārtraukt. Mēģiniet lietot tableti(es) katru dienu vienā un tajā pašā laikā, lai labāk atcerētos. Ārsts izlems, cik ilgi Jums jāturpina ārstēšana.
Lai pasargātu smadzenes (insults) vai citus asinsvadus Jūsu organismā no recekļiem: Ja ir nepieciešams atjaunot normālu sirdsdarbības ritmu, izmantojot procedūru, ko sauc par kardioversiju, lietojiet Xaralto laikos tā, kā ārsts Jums norādījis.
Ja esat lietojis Xarelto vairāk nekā noteikts Nekavējoties konsultējieties ar ārstu, ja lietojāt pārāk daudz Xarelto tablešu. Pārāk daudzu Xarelto tablešu lietošana paaugstina asiņošanas risku.
Ja esat aizmirsis lietot Xarelto - Ja Jūs lietojat vienu 20 mg tableti vai vienu 15 mg tableti reizi dienā un esat izlaidis devu, lietojiet to,
tiklīdz atceraties. Vienā dienā nelietojiet vairāk nekā vienu tableti, lai aizstātu aizmirsto devu. Nākamo tableti lietojiet nākamajā dienā un turpiniet lietot vienu tableti reizi dienā kā parasti.
- Ja Jūs lietojat vienu 15 mg tableti divas reizes dienā un esat izlaidis devu, lietojiet to, tiklīdz atceraties. Nelietojiet vairāk nekā divas 15 mg tabletes vienā dienā. Ja esat aizmirsis ieņemt devu, Jūs varat ieņemt divas 15 mg tabletes vienlaicīgi, lai dienā lietotā kopējā deva būtu divas tabletes (30 mg). Nākamajā dienā Jums jāturpina lietot viena 15 mg tablete divas reizes dienā.
Ja Jūs pārtraucat lietot Xarelto Nepārtrauciet Xarelto lietošanu bez apspriešanās ar savu ārstu, jo Xarelto ārstē un aizsargā pret nopietnu komplikāciju veidošanos.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, Xarelto var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
207

Tāpat kā citas līdzīgas zāles (antitrombotiski līdzekļi), Xarelto var izraisīt asiņošanu, kas var būt dzīvībai bīstama. Masīva asiņošana var izraisīt pēkšņu asinsspiediena pazemināšanos (šoku). Dažos gadījumos asiņošana var būt slēpta.
Iespējamās blakusparādības, kas var liecināt par asiņošanu Nekavējoties izstāstiet ārstam, ja novērojat kādu no šīm blakusparādībām: - ilga vai pārmērīga asiņošana, - izteikts vājums, nogurums, bālums, reibonis, galvassāpes, neizskaidrojama tūska, elpas trūkums, sāpes
krūtīs vai stenokardija, kas var būt asiņošanas pazīmes, nekavējoties par tām izstāstiet savam ārstam. Jūsu ārsts varētu izlemt veikt rūpīgāku novērošanu vai mainīt ārstēšanu.
Iespējamās blakusparādības, kas var būt nopietnu ādas reakciju pazīme Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja novērojat ādas reakcijas, piemēram,
- ādas izsitumi, kas kļūst lielāki un intensīvāki, pūslīši vai gļotādas bojājumi, piemēram, mutē vai acīs (Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiskā epidermālā nekrolīze). Šī blakusparādība sastopama ļoti reti (līdz 1 no 10 000).
- zāļu reakcija, kas izraisa izsitumus, drudzi, iekšējo orgānu iekaisumu, hematoloģiskas izmaiņas un sistēmas slimību (DRESS sindroms). Šī blakusparādība sastopama ļoti reti (līdz 1 no 10 000).
Iespējamās blakusparādības, kas var būt smagas alerģiskas reakcijas pazīme Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja novērojat kādu no šīm blakusparādībām:
- sejas, lūpu, mutes dobuma, mēles vai rīkles tūska; rīšanas grūtības; nātrene un elpošanas grūtības; pēkšņa asinsspiediena pazemināšanās. Šīs blakusparādības sastopamas ļoti reti (anafilaktiskas reakcijas, tai skaitā anafilaktiskais šoks; var skart līdz 1 no 10 000) un retāk (angioedēma un alerģiska tūska; var skart līdz 1 no 100).
Iespējamo blakusparādību apkopojums:
Biežas blakusparādības (var skart līdz 1 cilvēku no 10 cilvēkiem) - sarkano asins ķermenīšu skaita samazināšanās, kas var izraisīt ādas bālumu un vājumu vai elpas trūkumu, - kuņģa, zarnu asiņošana, asiņošana no dzimumorgāniem un urīnizvades sistēmas (tai skaitā asins piejaukums urīnam un masīva menstruālā asiņošana), deguna asiņošana, smaganu asiņošana, - asiņošana acī (tai skaitā asiņošana acu baltumos), - asiņošana ķermeņa audos vai dobumos (hematoma, asinsizplūdumi), - asins atklepošana, - ādas vai zemādas asiņošana, - asiņošana pēc operācijas, - asins vai šķidruma izdalīšanās no ķirurģiskas brūces, - ekstremitāšu pietūkums, - sāpes ekstremitātēs, - nieru darbības traucējumi (var redzēt ārsta nozīmētajās analīzēs), - drudzis, - sāpes vēderā, gremošanas traucējumi, slikta dūša vai vemšana, aizcietējumi, caureja, - zems asinsspiediens (simptomi var būt reibonis vai ģībšana pieceļoties), - vispārējs spēka un enerģijas trūkums (vājums, nespēks), galvassāpes, reibonis, ģībšana, - izsitumi, nieze, - asins analīzēs var vērot paaugstinātu dažu aknu enzīmu līmeni.
Retākas blakusparādības ( var skart līdz 1 cilvēku no 100 cilvēkiem) - asiņošana galvas smadzenēs vai galvaskausa iekšienē, - asiņošana locītavās, kas rada sāpes un pietūkumu, - trombocitopēnija (samazināts trombocītu skaits, kas nodrošina asinsreci), - alerģiskas reakcijas, tai skaitā alerģiskas ādas reakcijas, - aknu darbības traucējumi (var redzēt ārsta nozīmētoanalīžu rezultātos),
208

- asins analīzēs var būt palielināts bilirubīna, dažu aizkuņģa dziedzera vai aknu enzīmu līmenis vai trombocītu skaits, - ģībonis, - slikta pašsajūta, - paātrināta sirdsdarbība, - sausa mute, - nātrene.
Retas blakusparādības (var skart līdz 1 cilvēku no 1000 cilvēkiem) - muskuļu asiņošana, - holestāze (samazināta žults plūsma), hepatīts, tai skaitā aknu šūnu bojājumi (aknu iekaisums, tai skaitā aknu bojājums), - lokalizēta tūska, - ādas un acu baltumu dzelte, - asins uzkrāšanās (hematoma) cirksnī kā komplikācija sirds manipulācijai , kad kājas ārtērijā tiek ievadīts katetrs (pseidoaneirisma).
Nav zināms (sastopamības biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem) - nieru mazspēja pēc smagas asiņošanas, - palielināts spiediens kāju un roku muskuļos pēc asiņošanas, kas var radīt sāpes, pietūkumu, jušanas izmaiņas, notirpumu vai paralīzi ( saspiešanas sindroms pēc asiņošanas).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Xarelto
Uzglabāt šī zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un uz katra blistera vai pudeles pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Xarelto satur - Aktīvā viela ir rivaroksabans. Katra tablete satur 15 mg vai 20 mg rivaroksabana. - Citas sastāvdaļas ir:
Tabletes kodols : mikrokristāliskā celuloze, kroskarmelozes nātrija sāls, laktozes monohidrāts, hipromeloze 2910, nātrija laurilsulfāts, magnija stearāts. Skatīt 2. punktu “Xarelto satur laktozi un nātriju”. Tabletes apvalks: makrogols 3350, hipromeloze 2910, titāna dioksīds (E171), sarkanais dzelzs oksīds (E 172).
Xarelto ārējais izskats un iepakojums Xarelto 15 mg apvalkotās tabletes ir sarkanas, apaļas, abpusēji izliektas un ar BAYER krustenisku iespiedumu vienā pusē un „15” un trīsstūri otrā pusē.
209

Tās pieejamas − blisteros kartona kastītēs ar 10, 14, 28, 42 vai 98 apvalkotām tabletēm vai − dozējamu vienību blisteros kartona kastītēs ar 10 x 1 vai 100 x 1 vai − vairāku kastīšu iepakojumā, kas satur 10 kastītes, katra kastīte satur 10 x 1 apvalkotās tabletes vai − pudelēs ar 100 apvalkotajām tabletēm.
Xarelto 20 mg apvalkotās tabletes ir sarkanbrūnas, apaļas, abpusēji izliektas un ar BAYER krustenisku iespiedumu vienā pusē un „20” un trīsstūri otrā pusē. Tās pieejamas
− blisteros kartona kastītēs ar 10, 14, 28 vai 98 apvalkotām tabletēm vai − dozējamu vienību blisteros kartona kastītēs ar 10 x 1 vai 100 x 1 vai − vairāku kastīšu iepakojumā, kas satur 10 kastītes, katra kastīte satur 10 x 1 apvalkotās tabletes vai − pudelēs ar 100 apvalkotajām tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija
Ražotājs
Ražotāju var identificēt pēc sērijas numura, kas iespiests uz kastītes sānu atloka un uz katra blistera vai pudeles:
• Ja pirmā un otrā rakstzīme ir BX, ražotājs ir Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Vācija
• Ja pirmā un otrā rakstzīme ir IT, ražotājs ir Bayer HealthCare Manufacturing Srl. Via delle Groane, 126 20024 Garbagnate Milanese Itālija
• Ja pirmā un otrā rakstzīme ir BT, ražotājs ir Bayer Bitterfeld GmbH Ortsteil Greppin, Salegaster Chaussee 1 06803 Bitterfeld-Wolfen Vācija
210

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België / Belgique / Belgien Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Lietuva UAB Bayer Tel: +370-5-233 68 68

България Байер България ЕООД Тел: +359-(0)2-424 72 80

Luxembourg / Luxemburg Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Česká republika Bayer s.r.o. Tel: +420-266 101 111

Magyarország Bayer Hungária KFT Tel: +36-1-487 4100

Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45 235 000

Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05

Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 513 48

Nederland Bayer B.V. Tel: +31–(0)297-28 06 66

Eesti Bayer OÜ Tel: +372-655 85 65

Norge Bayer AS Tlf: +47-23 13 05 00

Ελλάδα Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Τηλ: +30-210-618 75 00

Österreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 460

España Bayer Hispania S.L. Tel: +34-93-495 65 00

Polska Bayer Sp. z o.o. Tel: +48-22-572 35 00

France Bayer HealthCare Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54

Portugal Bayer Portugal, Lda. Tel: +351-21-416 42 00

Hrvatska Bayer d.o.o. Tel: + 385-(0)1-6599 900

România SC Bayer SRL Tel: +40-(0)21-528 59 00

Ireland Bayer Limited Tel: +353-(0)1-2999 313

Slovenija Bayer d. o. o. Tel: +386-(0)1-58 14 400

Ísland Icepharma hf. Sími: +354-540 80 00

Slovenská republika Bayer, spol. s r.o. Tel: +421-(0)2-59 21 31 11

Italia Bayer S.p.A. Tel: +39-02-3978 1

Suomi/Finland Bayer Oy Puh/Tel: +358-(0)20-78521

211

Κύπρος NOVAGEM Limited Τηλ: +357-22-48 38 58
Latvija SIA Bayer Tel: +371-67 84 55 63

Sverige Bayer AB Tel: +46-(0)8-580 223 00
United Kingdom Bayer plc Tel: +44-(0) 118 206 3000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

212

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Xarelto 15 mg apvalkotās tabletes Xarelto 20 mg apvalkotās tabletes
Terapijas uzsākšanas iepakojums rivaroxabanum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Xarelto un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Xarelto lietošanas 3. Kā lietot Xarelto 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Xarelto 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Xarelto un kādam nolūkam to lieto
Xarelto satur aktīvo vielu rivaroksabanu un to lieto pieaugušajiem, lai: - ārstētu asins recekļus kāju vēnās (dziļo vēnu tromboze) un plaušu asinsvados (plaušu embolija) un
aizkavētu asins recekļu atkārtotu veidošanos kāju un/vai plaušu asinsvados.
Xarelto pieder zāļu grupai, ko sauc par antitrombotiskiem līdzekļiem. Tā darbība ir saistīta ar asinsreces faktora (Xa faktora) bloķēšanu, tādējādi samazinot asins recekļu veidošanās iespēju.
2. Kas Jums jāzina pirms Xarelto lietošanas
Nelietojiet Xarelto šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret rivaroksabanu vai kādu citu (6.punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, - ja Jums ir izteikta asiņošana, - ja kādā no iekšējiem orgāniem Jums ir slimība vai stāvoklis, kas paaugstina smagas asiņošanas risku
(piemēram, kuņģa čūla, smadzeņu trauma vai asiņošana smadzenēs, nesen pārciesta smadzeņu vai acu operācija), - ja Jūs lietojat zāles, lai aizkavētu asins recekļu veidošanos (piemēram, varfarīnu, dabigatranu, apiksabanu vai heparīnu), izņemot gadījumus, kad maināt antikoagulantu terapiju vai Jums ir venozs vai arteriāls katetrs un Jūs lietojat heparīnu caur šo katetru, lai uzturētu tā caurejamību, - ja Jums ir aknu slimība, kas var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku, - ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti.
213

Nelietojiet Xarelto un izstāstiet ārstam, ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Xarelto lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Īpaša piesardzība, lietojot Xarelto, nepieciešama šādos gadījumos: - ja Jums ir paaugstināts asiņošanas risks, kas var būt tādos gadījumos, kā, piemēram:
▪ smaga nieru slimība, jo nieru darbība var ietekmēt iedarbīgo zāļu daudzumu organismā,  ja Jūs lietojat citas zāles, lai aizkavētu asins recekļu veidošanos (piemēram, varfarīnu,
dabigatranu, apiksabanu vai heparīnu), kad maināt antikoagulantu terapiju vai Jums ir venozs vai arteriāls katetrs un Jūs lietojat heparīnu caur šo katetru, lai uzturētu tā caurejamību (skatīt arī punktu „Citas zāles un Xarelto”), ▪ asins recešanas traucējumi, ▪ ļoti augsts asinsspiediens, ko nevar kontrolēt ar zālēm, ▪ Jūsu kuņģa vai zarnu slimība, kas var izraisīt asiņošanu, piemēram, zarnu vai kuņģa iekaisums, barības vada iekaisums, piemēram, ko izraisījusi gastroezofageāla atviļņa slimība (slimība, kad kuņģa skābe nokļūst atpakaļ barības vadā), ▪ tīklenes asinsvadu problēmas (retinopātija), ▪ plaušu slimība, kuras gadījumā bronhi ir paplašināti un pildīti ar strutām (bronhektāzes), vai kādreiz ir bijusi plaušu asiņošana, - ja Jums ir sirds vārstuļa protēze, - ja Jūs zināt, ka Jums ir slimība, ko sauc par antifosfolipīdu sindromu (imūnsistēmas traucējumi, kas izraisa paaugstinātu asins recekļu rašanās risku), izstāstiet to savam ārstam, kurš izlems, vai varētu būt nepieciešams mainīt ārstēšanu, - ja ārsts konstatē, ka Jūsu asinsspiediens nav stabils vai tiek plānota cita terapija vai ķirurģiska operācija asins recekļa izņemšanai no plaušām.
Pastāstiet ārstam pirms Xarelto lietošanas, ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums. Jūsu ārsts izlems, vai Jūs jāārstē ar šīm zālēm un vai nepieciešama rūpīgāka novērošana.
Ja Jums nepieciešama operācija - ir ļoti svarīgi lietot Xarelto pirms un pēc operācijas tieši tajā laikā, kad to norādījis ārsts. - Ja Jūsu operācijā tiek lietots katetrs vai injekcija mugurkaulā (piemēram, epidurālai vai spinālai
anestēzijai vai sāpju mazināšanai): • ir ļoti svarīgi lietot Xarelto pirms un pēc injekcijas vai katetra izņemšanas precīzi tajā laikā, kad ārsts
Jums ir norādījis, • nekavējoties izstāstiet savam ārstam, ja sajūtiet nejutīgumu vai vājumu savās kājās vai problēmas ar
zarnām vai urīnpūsli pēc anestēzijas beigām, jo šādā gadījumā ir nepieciešama neatliekama palīdzība.
Bērni un pusaudži Xarelto nav ieteicams lietošanai personām vecumā līdz 18 gadiem. Nav pietiekami daudz informācijas par tā lietošanu bērniem un pusaudžiem.
Citas zāles un Xarelto Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
214

- Ja Jūs lietojat ▪ dažas zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai (piemēram, flukonazols, itrakonazols, vorikonazols,posakonazols), ja vien tās nav paredzētas tikai ārīgai lietošanai uz ādas,  ketokonazola tabletes (ko lieto Kušinga sindroma ārstēšanai – kad organisms saražojis pārāk lielu daudzumu kortizola), ▪ dažas zāles bakteriālo infekciju ārstēšanai (piemēram, klaritromicīns, eritromicīns), ▪ dažas antivīrusu zāles HIV/AIDS ārstēšanai (piemēram, ritonavīrs), ▪ citas zāles, kas samazina asins recēšanu (piemēram, enoksaparīns, klopidogrels vai K vitamīna antagonisti, piemēram, varfarīns vai acenokoumarols), ▪ pretiekaisuma un pretsāpju zāles (piemēram, naproksēns vai acetilsalicilskābe), ▪ dronedaronu, zāles, ko lieto sirdsdarbības traucējumu ārstēšanai,  dažas zāles depresijas ārstēšanai (selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) un serotonīna norepinefrīna atpakaļsaistes inhibitori (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI).
Pastāstiet ārstam pirms Xarelto lietošanas, ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums, jo var pastiprināties Xarelto iedarbība. Jūsu ārsts izlems, vai Jūs jāārstē ar šīm zālēm un vai nepieciešama rūpīgāka novērošana. Ja ārsts uzskatīs, ka Jums ir palielināts kuņģa vai zarnu čūlu veidošanās risks, viņš var nozīmēt arī profilaktisku čūlu terapiju.
- Ja Jūs lietojat ▪ kādas zāles pret epilepsiju (fenitoīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu), ▪ asinszāli (Hypericum perforatum), dabas zāļu produktu, ko lieto depresijas gadījumā, ▪ rifampicīnu, antibiotikas.
Pastāstiet ārstam pirms Xarelto lietošanas, ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums, jo var samazināties Xarelto efektivitāte. Jūsu ārsts izlems, vai Jūs ir jāārstē ar Xarelto un vai Jums ir nepieciešama rūpīgāka novērošana.
Grūtniecība un barošana ar krūti Nelietojiet Xarelto, ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti. Ja ir iespēja, ka Jums varētu iestāties grūtniecība, izmantojiet efektīvu kontracepciju Xarelto lietošanas laikā. Ja grūtniecība iestājusies Xarelto lietošanas laikā, nekavējoties konsultējieties ar ārstu, kurš izlems, kāda ārstēšana Jums nepieciešama.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Xarelto var izraisīt reiboni (bieža blakusparādība) vai ģīboni (retāka blakusparādība) (skatīt apakšpunktu 4 „Iespējamās blakusparādības”). Ja Jūs novērojat šos simptomus, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus.
Xarelto satur laktozi un nātriju Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu. Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
3. Kā lietot Xarelto
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Jums jālieto Xarelto kopā ar ēdienu. Norijiet tableti(es), ieteicams uzdzerot ūdeni.
Ja Jums ir grūtības norīt veselu tableti, konsultējieties ar savu ārstu par citiem Xarelto lietošanas veidiem. Tieši pirms lietošanas tableti var sasmalcināt un sajaukt ar ūdeni vai ābolu biezeni. Pēc šī maisījuma lietošanas nekavējoties jāturpina ēdienreize. Ja nepieciešams, ārsts var ievadīt Jums sasmalcinātu Xarelto tableti caur kuņģa zondi.
215

Cik daudz lietot Ieteicamā deva ir viena Xarelto 15 mg tablete divas reizes dienā pirmās 3 nedēļas. Ārstēšanai pēc 3 nedēļām ieteicamā deva ir viena Xarelto 20 mg tablete reizi dienā. Šis Xarelto 15 mg un 20 mg terapijas uzsākšanas iepakojums paredzēts tikai pirmajām četrām ārstēšanas nedēļām. Pēc šī iepakojuma izlietošanas, ārstēšana jāturpina ar Xarelto 20 mg vienu reizi dienā, kā Jūsu ārsts Jums teicis. Ja Jums ir nieru darbības traucējumi, ārsts var izlemt samazināt terapijas devu pēc 3 nedēļām uz vienu Xarelto 15 mg tableti vienu reizi dienā, ja asiņošanas risks ir augstāks par asins recekļa veidošanās risku. Šajā gadījumā jums ir jāiznīcina šajā iepakojumā esošās 7 brūni-sarkanās 20 mg tabletes.
Kad lietot Xarelto Lietojiet tableti(es) katru dienu, līdz ārsts liks Jums pārtraukt. Mēģiniet lietot tableti(es) katru dienu vienā un tajā pašā laikā, lai labāk atcerētos. Ārsts izlems, cik ilgi Jums jāturpina ārstēšana.
Ja esat lietojis Xarelto vairāk nekā noteikts Nekavējoties konsultējieties ar ārstu, ja lietojāt pārāk daudz Xarelto tablešu. Pārāk daudzu Xarelto tablešu lietošana paaugstina asiņošanas risku.
Ja esat aizmirsis lietot Xarelto - Ja Jūs lietojat vienu 15 mg tableti divas reizes dienā un esat izlaidis devu, lietojiet to tiklīdz atceraties.
Nelietojiet vairāk kā divas 15 mg taletes vienā dienā. Ja Jūs aizmirstat ieņemt devu, Jūs varat ieņemt divas 15 mg tabletes vienā reizē, lai dienā lietotā kopējā deva būtu divas tabletes (30 mg). Nākamajā dienā jāseko, lai tiktu ieņemta viena 15 mg tablete divas reizes dienā.
- Ja Jūs lietojat vienu 20 mg tableti reizi dienā un esat izlaidis devu, lietojiet to, tiklīdz atceraties. Vienā dienā nelietojiet vairāk nekā vienu tableti, lai aizstātu aizmirsto devu. Nākamo tableti lietojiet nākamajā dienā un turpiniet lietot vienu tableti reizi dienā kā parasti.
Ja Jūs pārtraucat lietot Xarelto Nepārtrauciet Xarelto lietošanu bez apspriešanās ar savu ārstu, jo Xarelto ārstē un aizsargā pret nopietnu komplikāciju veidošanos.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, Xarelto var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Tāpat kā citas līdzīgas zāles (antitrombotiski līdzekļi), Xarelto var izraisīt asiņošanu, kas var būt dzīvībai bīstama. Masīva asiņošana var izraisīt pēkšņu asinsspiediena pazemināšanos (šoku). Dažos gadījumos asiņošana var būt slēpta.
Iespējamās blakusparādības, kas var liecināt par asiņošanu: Nekavējoties izstāstiet ārstam, ja novērojat kādu no šīm blakusparādībām: - ilga vai pārmērīga asiņošana, - izteikts vājums, nogurums, bālums, reibonis, galvassāpes, neizskaidrojama tūska, elpas trūkums, sāpes
krūtīs vai stenokardija, kas var būt asiņošanas pazīmes, nekavējoties par tām izstāstiet savam ārstam. Jūsu ārsts varētu izlemt veikt rūpīgāku novērošanu vai mainīt ārstēšanu.
216

Iespējamās blakusparādības, kas var būt nopietnu ādas reakciju pazīme Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja novērojat ādas reakcijas, piemēram:
- ādas izsitumi, kas kļūst lielāki un intensīvāki, pūslīši vai gļotādas bojājumi, piemēram, mutē vai acīs (Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiskā epidermālā nekrolīze). Šī blakusparādība sastopama ļoti reti (līdz 1 no 10 000).
- zāļu reakcija, kas izraisa izsitumus, drudzi, iekšējo orgānu iekaisumu, hematoloģiskas izmaiņas un sistēmas slimību (DRESS sindroms). Šī blakusparādība sastopama ļoti reti (līdz 1 no 10 000).
Iespējamās blakusparādības, kas var būt smagas alerģiskas reakcijas pazīme Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja novērojat kādu no šīm blakusparādībām:
- sejas, lūpu, mutes dobuma, mēles vai rīkles tūska; rīšanas grūtības; nātrene un elpošanas grūtības; pēkšņa asinsspiediena pazemināšanās. Šīs blakusparādības sastopamas ļoti reti (anafilaktiskas reakcijas, tai skaitā anafilaktiskais šoks; var skart līdz 1 no 10 000) un retāk (angioedēma un alerģiska tūska; var skart līdz 1 no 100).
Iespējamo blakusparādību apkopojums:
Biežas blakusparādības (var skart līdz 1 cilvēku no 10 cilvēkiem) - sarkano asins ķermenīšu skaita samazināšanās, kas var izraisīt ādas bālumu un vājumu vai elpas trūkumu, - kuņģa, zarnu asiņošana, asiņošana no dzimumorgāniem un urīnizvades sistēmas (tai skaitā asins piejaukums urīnam un masīva menstruālā asiņošana), deguna asiņošana, smaganu asiņošana, - asiņošana acī (tai skaitā asiņošana acu baltumos), - asiņošana ķermeņa audos vai dobumos (hematoma, asinsizplūdumi), - asins atklepošana, - ādas vai zemādas asiņošana, - asiņošana pēc operācijas, - asins vai šķidruma izdalīšanās no ķirurģiskas brūces, - ekstremitāšu pietūkums, - sāpes ekstremitātēs, - nieru darbības traucējumi (var redzēt ārsta nozīmētajās analīzēs), - drudzis, - sāpes vēderā, gremošanas traucējumi, slikta dūša vai vemšana, aizcietējumi, caureja, - zems asinsspiediens (simptomi var būt reibonis vai ģībšana pieceļoties), - vispārējs spēka un enerģijas trūkums (vājums, nespēks), galvassāpes, reibonis, ģībšana, - izsitumi, nieze, -asins analīzēs var vērot paaugstinātu dažu aknu enzīmu līmeni.
Retākas blakusparādības (var skart līdz 1 cilvēku no 100 cilvēkiem) - asiņošana galvas smadzenēs vai galvaskausa iekšienē, - asiņošana locītavās, kas rada sāpes un pietūkumu, - trombocitopēnija (samazināts trombocītu skaits, kas nodrošina asinsreci), - alerģiskas reakcijas, tai skaitā alerģiskas ādas reakcijas, - aknu darbības traucējumi (var redzēt ārsta nozīmētoanalīžu rezultātos), - asins analīzēs var būt palielināts bilirubīna, dažu aizkuņģa dziedzera vai aknu enzīmu līmenis vai trombocītu skaits, - ģībonis, - slikta pašsajūta, - paātrināta sirdsdarbība, - sausa mute, - nātrene.
Retas blakusparādības (var skart līdz 1 cilvēku no 1000 cilvēkiem) - ādas un acu baltumu dzelte, - muskuļu asiņošana, - holestāze (samazināta žults plūsma), hepatīts, tai skaitā aknu šūnu bojājumi (aknu iekaisums, tai skaitā aknu bojājums),
217

- lokalizēta tūska, - asins uzkrāšanās (hematoma) cirksnī kā komplikācija sirds manipulācijai , kad kājas ārtērijā tiek ievadīts katetrs (pseidoaneirisma).
Nav zināms (sastopamības biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): - nieru mazspēja pēc smagas asiņošanas, - palielināts spiediens kāju un roku muskuļos pēc asiņošanas, kas var radīt sāpes, pietūkumu, jušanas izmaiņas, notirpumu vai paralīzi ( saspiešanas sindroms pēc asiņošanas).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Xarelto
Uzglabāt šī zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un uz katra futrāļa pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Xarelto satur - Aktīvā viela ir rivaroksabans. Katra tablete satur attiecīgi15 mg vai 20 mg rivaroksabana. - Citas sastāvdaļas ir:
Tabletes kodols : mikrokristāliskā celuloze, kroskarmelozes nātrija sāls, laktozes monohidrāts, hipromeloze 2910, nātrija laurilsulfāts, magnija stearāts. Skatīt 2. punktu “Xarelto satur laktozi un nātriju”. Tabletes apvalks: makrogols 3350, hipromeloze 2910, titāna dioksīds (E171), sarkanais dzelzs oksīds (E 172).
Xarelto ārējais izskats un iepakojums Xarelto 15 mg apvalkotās tabletes ir sarkanas, apaļas, abpusēji izliektas un ar BAYER krustenisku iespiedumu vienā pusē un „15” un trīsstūri otrā pusē. Xarelto 20 mg apvalkotās tabletes ir sarkanbrūnas, apaļas, abpusēji izliektas un ar BAYER krustenisku iespiedumu vienā pusē un „20” un trīsstūri otrā pusē.
Terapijas uzsākšanas iepakojums pirmajām 4 nedēļām: katrs 49 apvalkoto tablešu iepakojums pirmajām 4 nedēļām satur: 42 rivaroksabana 15 mg apvalkotās tabletes un 7 rivaroksabana 20 mg apvalkotās tabletes futrālī.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija
218

Ražotājs Ražotāju var identificēt pēc sērijas numura, kas iespiests uz kastītes sānu atloka un uz katra blistera vai pudeles:
• Ja pirmā un otrā rakstzīme ir BX, ražotājs ir Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Vācija
• Ja pirmā un otrā rakstzīme ir IT, ražotājs ir Bayer HealthCare Manufacturing Srl. Via delle Groane, 126 20024 Garbagnate Milanese Itālija
• Ja pirmā un otrā rakstzīme ir BT, ražotājs ir Bayer Bitterfeld GmbH Ortsteil Greppin, Salegaster Chaussee 1 06803 Bitterfeld-Wolfen Vācija
219

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België / Belgique / Belgien Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Lietuva UAB Bayer Tel: +370-5-233 68 68

България Байер България ЕООД Тел: +359-(0)2-424 72 80

Luxembourg / Luxemburg Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Česká republika Bayer s.r.o. Tel: +420-266 101 111

Magyarország Bayer Hungária KFT Tel: +36-1-487 4100

Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45 235 000

Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05

Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 513 48

Nederland Bayer B.V. Tel: +31–(0)297-28 06 66

Eesti Bayer OÜ Tel: +372-655 85 65

Norge Bayer AS Tlf: +47-23 13 05 00

Ελλάδα Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Τηλ: +30-210-618 75 00

Österreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 460

España Bayer Hispania S.L. Tel: +34-93-495 65 00

Polska Bayer Sp. z o.o. Tel: +48-22-572 35 00

France Bayer HealthCare Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54

Portugal Bayer Portugal Lda. Tel: +351-21-416 42 00

Hrvatska Bayer d.o.o. Tel: + 385-(0)1-6599 900

România SC Bayer SRL Tel: +40-(0)21-528 59 00

Ireland Bayer Limited Tel: +353-(0)1-2999 313

Slovenija Bayer d. o. o. Tel: +386-(0)1-58 14 400

Ísland Icepharma hf. Sími: +354-540 80 00

Slovenská republika Bayer, spol. s r.o. Tel: +421-(0)2-59 21 31 11

Italia Bayer S.p.A. Tel: +39-02-3978 1

Suomi/Finland Bayer Oy Puh/Tel: +358-(0)20-78521

220

Κύπρος NOVAGEM Limited Τηλ: +357-22-48 38 58
Latvija SIA Bayer Tel: +371-67 84 55 63

Sverige Bayer AB Tel: +46-(0)8-580 223 00
United Kingdom Bayer plc Tel: +44-(0) 118 206 3000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

221