Warfarin-Grindeks

Lejupielādēt zāļu aprakstu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

WarfarIN‑grindeks 3 mg tabletes

WarfarIN‑grindeks 5 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 3 mg vai 5 mg nātrija varfarināta (klatrāta veidā)

(warfarinum natricum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra 3 mg tablete satur 107,93 mg laktozes monohidrāta.

Katra 5 mg tablete satur 105,75 mg laktozes monohidrāta un 0,4 mg krāsvielas kumačs 4R (E 124).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete.

3 mg tabletes: apaļas tabletes gaiši zilā krāsā ar tumšākiem punktiem, ar plakanām virsmām un dalījuma līniju vienā pusē. Tableti var sadalīt vienādās devās.

5 mg tabletes: apaļas tabletes rozā krāsā ar tumšākiem punktiem, ar plakanām virsmām un dubulto dalījuma līniju (uz četrām daļām) vienā pusē. Tableti var sadalīt vienādās devās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

• Dziļo vēnu trombozes un plaušu artērijas trombembolijas ārstēšana un profilakse.

• Miokarda infarkta sekundārā profilakse un trombembolisko komplikāciju (galvas smadzeņu insults vai sistēmiskā trombembolija) profilakse pēc miokarda infarkta.

• Trombembolisko komplikāciju profilakse pacientiem ar priekškambaru mirgošanu, sirds vārstuļu slimībām vai sirds vārstuļu protēzēm.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Perorālās antikoagulantu terapijas mērķa INR robežas

Trombembolisko komplikāciju profilakse pacientiem ar sirds vārstuļu protēzēm: INR 2,5‑3,5. Pārējās indikācijas: INR 2,0‑3,0.

Pieaugušie

Pacientiem ar normālu ķermeņa masu un kuriem INR pirms terapijas ir zem 1,2, trīs dienas pēc kārtas jālieto pa 10 mg varfarīna. Turpmākās devas, ņemot vērā ceturtajā dienā noteikto INR līmeni, norādītas 1. tabulā.

Ambulatoriem pacientiem un pacientiem ar iedzimtu C vai S olbaltuma deficītu (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu) ieteicamā sākuma deva ir 5 mg varfarīna (*) trīs dienas pēc kārtas. Turpmākās devas, ņemot vērā ceturtajā dienā noteikto INR līmeni, norādītas 1. tabulā.

Gados vecākiem pacientiem un pacientiem ar mazu ķermeņa masu ieteicamā sākuma deva ir 5 mg varfarīna (*) divas dienas pēc kārtas. Turpmākās devas, ņemot vērā trešajā dienā noteikto INR līmeni, norādītas 1. tabulā.

Pacientiem, kuriem pirms terapijas INR ir virs 1,2 un pacientiem, kuriem ir slimības (skatīt 4.4. apakšpunktu) vai kuri lieto zāles (skatīt 4.5. apakšpunktu), kas ietekmē antikoagulantu terapijas efektivitāti, ieteicamā sākuma deva ir 5 mg varfarīna (*) divas dienas pēc kārtas. Turpmākās devas, ņemot vērā trešajā dienā noteikto INR līmeni, norādītas 1. tabulā.

1. tabula Devas pieaugušajiem

INR mērījumi jāizdara katru dienu, līdz tiek sasniegts stabils mērķa INR līmenis; parasti tas notiek 5‑6 dienu laikā no ārstēšanas uzsākšanas. Turpmāk INR mērījumu intervālu paildzina pa nedēļai, līdz tas sasniedz vienu mērījumu četrās nedēļās. Ja INR rezultātiem ir lielas svārstības vai arī, ja pacientam ir aknu slimība vai kāda cita slimība, kas ietekmē K vitamīna uzsūkšanos, intervālam starp mērījumiem jābūt mazākam par 4 nedēļām. Jaunu zāļu lietošanas uzsākšana vai veco izbeigšana prasa biežāku INR noteikšanu. Ilgtermiņa ārstēšanā izmaiņas tiek izdarītas varfarīna nedēļas devā (kopējā varfarīna deva, ko pacients saņem nedēļas laikā) saskaņā ar iepriekš minēto tabulu. Ja deva ir jāmaina, nākamais INR mērījums jāizdara pēc 1 vai 2 nedēļām. Pēc tam intervālu atkal var pakāpeniski palielināt līdz 4 nedēļām.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem nepieciešamas mazākas devas nekā jauniem pieaugušajiem. Vecums neietekmē varfarīna farmakokinētiku. Samazināta deva nepieciešama farmakodinamisko izmaiņu dēļ.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem var būt nepieciešama mazāka varfarīna deva. Aknu darbības traucējumi var pastiprināt varfarīna efektu, inhibējot asinsreces faktoru sintēzi un mazinot varfarīna metabolismu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem atkarībā no blakusslimībām var būt nepieciešama lielāka vai mazāka varfarīna deva (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Antikoagulantu terapijas uzsākšanu un kontroli bērniem veic pediatri. Devu var pielāgot pēc šādas tabulas.

2. tabula Devas bērniem

Plānveida operācijas

Pre-, peri- un postoperatīvā antikoagulantu terapija var tikt izdarīta šādi (ja nepieciešama strauja antikoagulācijas efekta novēršana, skatīt 4.9. apakšpunktu).

Noteikt INR vienu nedēļu pirms plānotās operācijas.

Vienu līdz piecas (1‑5) dienas pirms operācijas jāpārtrauc varfarīna lietošana. Ja pacientam ir augsts trombožu risks, profilaktiski subkutāni jāievada mazmolekulārs heparīns.

Varfarīna pārtraukšana ir atkarīga no INR. Varfarīnu jāpārtrauc lietot:

• 5 dienas pirms operācijas, ja INR > 4,0

• 3 dienas pirms operācijas, ja INR 3,0‑4,0

• 2 dienas pirms operācijas, ja INR 2,0‑3,0

Vakarā pirms operācijas jānosaka INR. Ja INR > 1,8, perorāli vai intravenozi jālieto 0,5 mg līdz 1 mg vitamīna K₁.

Jāapsver nefrakcionēta heparīna infūzija vai profilaktiska mazmolekulāra heparīna lietošana operācijas dienā.

Piecas līdz septiņas (5‑7) dienas pēc operācijas, līdztekus varfarīna terapijas atsākšanai, jāturpina subkutāna mazmolekulāra heparīna ievadīšana.

Mazas operācijas gadījumā varfarīnu jāatsāk lietot parastajā uzturošajā devā operācijas dienas vakarā, bet lielas operācijas gadījumā – dienā, kad pacientam uzsāk enterālu barošanu.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

4.3. Kontrindikācijas

• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

• Grūtniecības pirmais trimestris un pēdējās četras nedēļas (skatīt arī 4.6. apakšpunktu).

• Nosliece uz asiņošanu (Villebranda slimība, hemofīlijas, trombocitopēnija un trombocītu funkcijas traucējumi).

• Smaga aknu mazspēja vai aknu ciroze.

• Neārstēta vai nekontrolēta hipertensija.

• Nesena intrakraniāla asiņošana. Stāvokļi, kas izraisa intrakraniālu asiņošanu, piemēram, cerebrālo artēriju aneirismas.

• Nosliece uz ģībšanu (krišanu).

• Centrālās nervu sistēmas vai acs operācijas.

• Stāvokļi, kas izraisa kuņģa‑zarnu trakta vai urīnceļu asiņošanu, piemēram, kuņģa‑zarnu trakta asiņošanas komplikācijas anamnēzē, divertikuloze vai ļaundabīgi veidojumi.

• Infekciozs endokardīts (skatīt arī 4.4. apakšpunktu) vai izsvīdums perikardā.

• Demence, psihozes, alkoholisms vai citas situācijas, kad līdzestība var būt nepietiekama un ārstēšanu ar antikoagulantiem nevar veikt droši.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja nepieciešams ātrs antitrombiskais efekts, jāsāk ar heparīna lietošanu. Pēc tam heparīns jālieto līdztekus uzsāktajai varfarīna terapijai vismaz 5 līdz 7 dienas, līdz tiek sasniegts mērķa INR līmenis (skatīt 4.2. apakšpunktu) vismaz 2 dienas ilgi.

Ja varfarīnu lieto vienlaicīgi ar citām zālēm, augu izcelsmes preparātiem un uztura bagātinātājiem, pastāv augsts mijiedarbības risks. Tādēļ, uzsākot vai pārtraucot ārstēšanu ar citām zālēm varfarīna terapijas laikā, nepieciešama pastiprināta varfarīna terapeitiskās atbildes reakcijas uzraudzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Zināms, ka varfarīna atbildes reakcija un dozēšanas prasības ir saistītas ar ģenētiskām izmaiņām, kas atkarīgas no CYP2C9 un VKORC1 alēlēm un var stipri atšķirties starp indivīdiem un etniskām grupām. Var būt nepieciešams pielāgot devu, pamatojoties uz pacienta genotipu. Pacientiem, kuri klasificēti kā slikti CYP2C9 metabolizētāji, parasti vajadzīgas mazākas sākuma un uzturošās devas (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Rezistence pret varfarīnu ir ļoti reti novērota parādība. Par to ir pieejami tikai atsevišķi ziņojumi. Šiem pacientiem, lai sasniegtu terapeitisko efektu, nepieciešamas 5 līdz 20 reižu lielākas varfarīna devas. Ja pacienta atbilde uz varfarīna lietošanu ir slikta, jāizslēdz citi, daudz ticamāki iemesli: pacienta nelīdzestība, mijiedarbība ar citām zālēm vai pārtiku, kā arī laboratoriskas kļūdas.

Lai izvairītos no kumarīnu nekrozes (skatīt 4.8. apakšpunktu), pacienti ar iedzimtu antitrombotisko C vai S olbaltumvielu deficītu vispirms ir jāārstē ar heparīnu. Tam sekojošā varfarīna piesātinošā sākuma deva nedrīkst pārsniegt 5 mg dienā. Heparīna lietošana jāturpina 5 līdz 7 dienas, kā aprakstīts iepriekš.

Īpaša piesardzība jāievēro, ārstējot gados vecākus pacientus. Jāpārliecinās par pacienta līdzestību un spēju sekot stingriem noteikumiem. Varfarīna aknu metabolisms un asinsreces faktoru sintēze gados vecākiem cilvēkiem ir palēnināta. Tas var viegli izraisīt pārmērīgu varfarīna efektu. Ārstēšana jāuzsāk piesardzīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ķirurģisku procedūru laikā jāievēro piesardzība un INR jāpielāgo procedūrai piemērotam līmenim.

Jāizvairās no krasām ēšanas paradumu izmaiņām, jo K vitamīna daudzums pārtikā var ietekmēt varfarīna terapiju. Apstākļi, kas var ietekmēt terapiju, ir pāreja uz veģetāru diētu, ekstrēmas diētas, depresija, vemšana, caureja, steatoreja vai citu cēloņu izraisīta malabsorbcija.

Ja varfarīna terapijas laikā rodas asiņošana, neatkarīgi no pašreizējā INR līmeņa jādomā par lokāliem cēloņiem. Asiņošana no kuņģa‑zarnu trakta varētu būt saistīta ar čūlu vai audzēju, un asiņošanu no uroģenitālā trakta varētu būt izraisījis audzējs vai infekcija.

Hipertireoze, drudzis un dekompensēta sirds mazspēja var pastiprināt varfarīna efektu. Hipotireozes gadījumā varfarīna efekts var būt samazināts.

Vidēja aknu mazspēja varfarīna efektu pastiprina. Nieru mazspējas un nefrotiska sindroma gadījumos paaugstinās brīvās varfarīna frakcijas koncentrācija plazmā, kas atkarībā no pacienta blakusslimībām var gan pastiprināt, gan pavājināt varfarīna efektu.

Visos šajos gadījumos rūpīgi jānovēro pacienta klīniskais stāvoklis un INR rādītāji.

Kalcifilakse ir rets sindroms, kam raksturīga asinsvadu kalcifikācija un ādas nekroze un kas saistīta ar augstu mirstību. Šādu stāvokli galvenokārt novēro pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kuriem tiek veikta hemodialīze, vai pacientiem ar zināmiem riska faktoriem, piemēram, C un S proteīna deficītu, hiperfosfatēmiju, hiperkalcēmiju vai hipoalbuminēmiju. Retos gadījumos kalcifilakse ir novērota pacientiem, kuri lieto varfarīnu un kuriem nav nieru slimības. Ja tiek diagnosticēta kalcifilakse, ir jāsāk atbilstoša ārstēšana un jāapsver iespēja pārtraukt ārstēšanu ar varfarīnu.

Warfarin‑Grindeks satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes‑galaktozes malabsorbciju.

Warfarin‑Grindeks 5 mg tabletes satur krāsvielu kumačs 4R (E 124), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Varfarīns ir enantiomēru maisījums. R‑varfarīnu metabolizē galvenokārt CYP1A2 un CYP3A4. S‑varfarīnu metabolizē galvenokārt CYP2C9.

Zāles, kas konkurē ar šiem citohromiem vai inhibē to darbību, var palielināt varfarīna koncentrāciju plazmā un INR, potenciāli paaugstinot asiņošanas risku. Ja šīs zāles tiek lietotas vienlaicīgi, varfarīna devu var būt nepieciešams samazināt un paaugstināt uzraudzības līmeni.

Savukārt, zāles, kas inducē šos metabolisma ceļus, var samazināt varfarīna koncentrāciju plazmā un INR, potenciāli izraisot efektivitātes samazināšanos. Ja šīs zāles tiek lietotas vienlaicīgi, varfarīna devu var būt nepieciešams palielināt un paaugstināt uzraudzības līmeni.

Turpmākajā tabulā sniegtas dažas norādes par citu zāļu paredzamo efektu uz varfarīnu.

3. tabula Citu zāļu paredzamais efekts uz varfarīnu

Vielām, kas darbojas kā inducētāji, efekts var saglabāties vairākas nedēļas pēc to atcelšanas.

Dažas zāles, piemēram, holestiramīns var ietekmēt varfarīna absorbciju vai enterohepatisko recirkulāciju. Tāpat var tikt pastiprināts (piemēram, pretepilepsijas vai prettuberkulozes līdzekļi) vai pavājināts (piemēram, amiodarons vai metronidazols) varfarīna aknu metabolisms. Jāņem vērā arī aknu fermentu indukcijas vai inhibīcijas pārtraukšana. Varfarīnu var izspiest no sasaistes ar plazmas olbaltumvielām, kas palielina tā brīvo frakciju un, ja pacientam nav aknu mazspējas, varfarīna metabolisms un izvadīšana pastiprinās, izraisot efekta samazināšanos. Līdzekļi, kas ietekmē trombocītus un primāro hemostāzi (acetilsalicilskābe, klopidogrels, tiklopidīns, dipiridamols un lielākā daļa nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL)) var izraisīt farmakodinamisku mijiedarbību un radīt pacientam noslieci uz smagām asiņošanas komplikācijām. Penicilīniem, lietotiem lielās devās, ir līdzīgs efekts uz primāro hemostāzi.

Anabolie steroīdi, azapropazons, eritromicīns un daži cefalosporīni tieši samazina K vitamīna atkarīgo reces faktoru sintēzi un potencē varfarīna efektu. Pārmērīgs K vitamīna daudzums diētā samazina varfarīna efektu. Pavājināta K vitamīna uzsūkšanās, piemēram, caurejas gadījumā, var pastiprināt varfarīna efektu. Pacienti ar nepietiekamu K vitamīna daudzumu uzturā ir atkarīgi no zarnu baktēriju ražotā K₂ vitamīna. Šiem pacientiem daudzi antibiotiski līdzekļi var samazināt K₂ vitamīna sintēzi, izraisot pastiprinātu varfarīna efektu. Pārmērīga alkohola lietošana kopā ar aknu mazspēju potencē varfarīna efektu. Varfarīna efektu var pastiprināt arī hinīns, kas atrodas tonikā.

Ja pacientam varfarīna lietošanas laikā ir nepieciešama īslaicīga sāpju remdēšana, ieteicamās zāles ir paracetamols vai opiāti.

Varfarīns var pastiprināt perorālo sulfonilurīnvielas pretdiabēta līdzekļu efektu.

Ir ziņots, ka šādas zāles var izmainīt varfarīna efektu.

Efektu pastiprina:

Visi NPL un antikoagulanti.

Analgētiskie līdzekļi: dekstropropoksifēns, paracetamols (iedarbība parādās pēc 1‑2 nedēļu nepārtrauktas lietošanas), tramadols.

Antiaritmiskie līdzekļi: amiodarons, propafenons, hinidīns.

Antibakteriālie līdzekļi: amoksicilīns, azitromicīns, cefaleksīns, cefamandols, cefmenoksims, cefmetazols, cefoperazons, cefuroksims, ciprofloksacīns, doksiciklīns, eritromicīns, gatifloksacīns, grepafloksacīns, hloramfenikols, izoniazīds, klaritromicīns, latamoksefs, levofloksacīns, metronidazols, moksifloksacīns, nalidiksīnskābe, norfloksacīns, ofloksacīns, roksitromicīns, sulfafenazols, sulfafurazols, sulfametizols, sulfametoksazols‑trimetoprims, tetraciklīns.

Pretsēnīšu līdzekļi: flukonazols, itrakonazols, ketokonazols, mikonazols (arī gels lietošanai mutes dobumā).

Pretpodagras līdzekļi: allopurinols, sulfīnpirazons.

Pretaudzēju un imūnmodulējošie līdzekļi: ciklofosfamīds, etopozīds, fluoruracils, flutamīds, ifosfamīds, kapecitabīns, leflunomīds, mesna, metotreksāts, sulfofenūrs, tamoksifēns, tegafūrs, trastuzumabs.

Kardiovaskulārie līdzekļi: digoksīns, metolazons, propranolols.

Kuņģa‑zarnu trakta līdzekļi: cimetidīns, omeprazols.

Lipīdu līmeni regulējoši līdzekļi: bezafibrāts, fenofibrāts, fluvastatīns, gemfibrozils, klofibrāts, lovastatīns, simvastatīns.

Vitamīni: vitamīns A, vitamīns E.

Citi: disulfirāms, etakrīnskābe, fenitoīns, fluvoksamīns, gripas vakcīna, hinīns, hlorālhidrāts, alfa un beta interferoni, karboksiuridīns, kodeīns, proguanils, (anabolie un androgēnie) steroīdie hormoni, troglitazons, valproiskābe, zafirlukasts.

Ir ziņojumi, kas liecina, ka noskapīns, kā arī glikozamīns ar vai bez hondroitīna sulfāta var palielināt INR pacientiem, kuri lieto varfarīnu.

Efektu samazina:

Antibakteriālie līdzekļi: dikloksacilīns, flukloksacilīns, kloksacilīns, nafcilīns, rifampicīns.

Pretepilepsijas līdzekļi: fenobarbitāls, karbamazepīns, primidons.

Pretaudzēju un imūnmodulējošie līdzekļi: azatioprīns, ciklosporīns, merkaptopurīns, mitotāns.

Anksiolītiskie sedatīvie, hipnotiskie un antipsihotiskie līdzekļi: barbiturāti, hlordiazepoksīds.

Diurētiskie līdzekļi: hlortalidons, spironolaktons.

Citi: aminoglutetimīds, dizopiramīds, grizeofulvīns, holestiramīns, mesalazīns, nevirapīns, trazodans, vitamīns C.

Augu izcelsmes preparāti var gan pastiprināt varfarīna iedarbību, piemēram, ginks (Ginkgo biloba), ķiploki (Allium sativum), dong quai (Angelica sinensis, satur kumarīnus), papaija (Carica papaya) un salvija (Salvia miltiorrhiza, palēnina varfarīna izvadi), vai pavājināt šo iedarbību, piemēram, žeņšeņs (Panax spp.). Varfarīna efekts var pavājināties, vienlaicīgi lietojot asinszāli (Hypericum perforatum) saturošus ārstniecības preparātus. To izraisa asinszāles sastāvā esošie enzīmi, kas noārda varfarīnu. Tāpēc asinszāli saturošus preparātus nedrīkst kombinēt ar varfarīnu. Pavājinošais efekts var saglabāties līdz pat 2 nedēļām pēc asinszāles lietošanas pārtraukšanas. Ja pacients jau ir lietojis asinszāli saturošus preparātus, jānosaka INR un to lietošana jāpārtrauc. INR stingri jānovēro, jo pēc asinszāles lietošanas pārtraukšanas tas var paaugstināties. Var būt nepieciešams pielāgot varfarīna devu.

Ārstēšanas ar varfarīnu laikā uztura bagātinātāji jālieto piesardzīgi.

K vitamīna uzņemšanai ar uzturu varfarīna lietošanas laikā jābūt tik vienmērīgai, cik vien iespējams. Visbagātīgākie K vitamīna avoti ir zaļie dārzeņi un lapas, piemēram, amaranta lapas, avokado, brokoļi, Briseles kāposti, galviņkāposti, rapšu eļļa, haijota (chayote) lapas, maurloki, koriandrs, gurķa miza (bet ne nomizots gurķis), cigoriņi, lapu kāposti, kivi, salātu lapas, piparmētru lapas, sinepju zaļumi, olīveļļa, pētersīļi, zirņi, pistāciju rieksti, sarkanās jūraszāles, spinātu lapas, loki, sojas pupiņas, sojas eļļa, tējas lapas (bet ne tēja), rāceņu laksti, ūdenskreses.

Jāizvairās no vienlaicīgas varfarīna lietošanas ar dzērveņu sulu un citiem dzērveņu produktiem, jo tie var pastiprināt varfarīna iedarbību.

Smēķēšana var paātrināt varfarīna klīrensu, un smēķētājiem nepieciešamas mazliet lielākas devas nekā nesmēķētājiem. No otras puses, smēķēšanas pārtraukšana var pastiprināt varfarīna iedarbību. Tāpēc nepieciešams rūpīgi uzraudzīt INR, ja hronisks smēķētājs pārtrauc smēķēšanu.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Varfarīns šķērso placentāro barjeru. Varfarīna lietošana ir kontrindicēta grūtniecības pirmajā trimestrī, jo, lietojot to agrīnā grūtniecības periodā, ir ziņots par teratogēnu iedarbību (augļa varfarīna sindromu un CNS malformācijām). Augļa varfarīna sindromu raksturo nazāla hipoplāzija un punktveida hondrodisplāzija, īpaši epifīžu rajonos, ekstremitāšu hipoplāzija, redzes atrofija, mikrocefālija, garīga un augšanas atpalicība, kā arī katarakta, kas var izraisīt pilnīgu vai daļēju aklumu. Varfarīna lietošana ir kontrindicēta arī grūtniecības pēdējo četru nedēļu laikā, jo kumarīna atvasinājumi ir saistīti ar paaugstinātu mātes un augļa asiņošanas risku un augļa nāvi, īpaši dzemdību laikā. Ja iespējams, no varfarīna lietošanas jāizvairās visā grūtniecības laikā. Īpašos gadījumos speciālists var apsvērt ārstēšanu.

Barošana ar krūti

Varfarīns neizdalās ar mātes pienu. Varfarīna terapijas laikā var turpināt bērna barošanu ar krūti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Varfarīns neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Blakusparādības sakārtotas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas datubāzei un biežuma iedalījumam: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

4. tabula Iespējamās blakusparādības

Varfarīna terapijas blakusparādība, par kuru ziņots bieži (1‑10 %) ir asiņošanas komplikācijas. Kopējais asiņošanas rādītājs ir aptuveni 8 % gadā, kas ietver nelielu asiņošanu (6 % gadā), smagu asiņošanu (1 % gadā) un letālu asiņošanu (0,25 % gadā). Biežākais intrakraniālas asiņošanas riska faktors ir neārstēta vai nekontrolēta hipertensija. Asiņošanas iespējamība pieaug, ja INR ievērojami pārsniedz mērķa līmeni. Ja asiņošana attīstās gadījumos, kad INR ir vēlamajā mērķa līmenī, parasti ir kāds blakusslimības stāvoklis, kas ir jāizmeklē.

Kumarīna nekroze ir reti novērota (< 0,1 %) varfarīna lietošanas komplikācija. Sākumā tā izpaužas kā pietūkums un melnējoši ādas bojājumi uz apakšējām ekstremitātēm vai sēžas apvidū, bet tie var parādīties arī citur. Vēlāk āda šajās vietās nekrotizējas. 90 % pacientu ir sievietes. Bojājumi parādās no 3. līdz 10. varfarīna lietošanas dienai, un etioloģija ietver relatīvu antitrombotisko olbaltumvielu C un S relatīvu deficītu. Iedzimts šo olbaltumvielu deficīts var radīt noslieci uz komplikācijām. Šī iemesla dēļ varfarīna lietošana šiem pacientiem ir jāuzsāk kopā ar heparīnu un jālieto mazas varfarīna sākuma devas. Ja komplikācija attīstās, varfarīna lietošana ir jāpārtrauc un jāturpina ārstēšana ar heparīnu līdz bojājumi sadzīst vai izveidojas rētas.

„Zilo pirkstu” sindroms ir vēl retāk novērota varfarīna terapijas komplikācija. Pacienti parasti ir vīrieši, un tiem ir ateroskleroze. Uzskata, ka varfarīns izraisa asiņošanu ateromatozajās plātnēs, kas izraisa mikroembolizāciju. Uz kāju pirkstiem un pēdām parādās simetriski zili bojājumi, ko pavada dedzinošas sāpes. Varfarīna lietošana jāpārtrauc, un ādas bojājumi parasti lēni izzūd.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Dati par toksicitāti ir pretrunīgi. Potenciāli toksiskā deva bērniem ir 0,5 mg/kg. Mazākā ziņotā letālā deva pieaugušajiem ir 6‑15 mg/kg.

Simptomi

Visi simptomi rodas koagulācijas traucējumu dēļ. Iespējami asiņošanas simptomi no gandrīz visiem orgāniem. Dažkārt vienīgā atrade ir patoloģiski laboratoriskie dati. Dažos gadījumos simptomi ir neliela asiņošana, piemēram, gļotādas asiņošana, hematūrija. Izteikta saindēšanās var izraisīt, piemēram, hemoptoju, hematemēzi, melēnu, petehiju ekhimozi, intrakraniālu asiņošanu, hemorāģisko šoku.

Ārstēšana

Pamatotos gadījumos var veikt kuņģa skalošanu un lietot aktivētu medicīnisko ogli. INR atkārtoti jāuzrauga vairākas dienas. Pamatojoties uz koagulācijas testiem un klīniskajiem simptomiem, 1‑4 reizes dienā intravenozi ievada 10 mg K vitamīna (bērniem līdz 12 gadu vecumam lieto pusi devas). Smagas saindēšanās gadījumā lieto lielākas K vitamīna devas, un smagas asiņošanas gadījumā papildina asinsreces faktorus plazmas veidā (vēlams svaigi saldētas) vai ar asinsreces faktora koncentrātu (protrombīna kompleksa koncentrāts) un, iespējams, traneksāmskābi. Šaubu gadījumā vienmēr apspriedieties ar vietējo hematologu vai toksikoloģijas centru. Tikai asinsreces faktori (bet ne K vitamīns) tiek doti pacientiem, kuri saņem antikoagulantu terapiju un kur pilnīgs atgriezeniskums nav vēlams.

Varfarīna eliminācijas pusperiods ir 20‑55 stundas. Tādējādi pārdozēšanas gadījumā nepieciešama ilgstoša novērošana un ārstēšana ar K vitamīnu. Tabulā turpmāk norādīti pasākumi pārdozēšanas ārstēšanai.

5. tabula Pārdozēšanas ārstēšana

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antitrombotiskie līdzekļi, K vitamīna antagonisti,

ATĶ kods: B01AA03

Warfarin‑Grindeks satur nātrija varfarinātu (klatrāta veidā), kas ir sintētisks kumarīna antikoagulants.

Darbības mehānisms

Varfarīns inducē antikoagulējošu efektu, konkurējoši bloķējot K vitamīna (K vitamīna epoksīda reduktāzes un K vitamīna reduktāzes) mazināšanos un tā 2,3‑epoksīda pāreju uz KH₂ vitamīnu. KH₂ vitamīns ir nepieciešams, lai gamma glutamīnskābe varētu karboksilēt dažas K vitamīna atkarīgas koagulācijas olbaltumvielas (protrombīna VII, IX un X faktors), kas tādējādi kļūtu koagulatīvi aktīvas. Dabīgi K vitamīna atkarīgi asinsreces inhibitori C proteīns un tā kofaktors S proteīns arī tiek ietekmēti līdz atbilstošai pakāpei. Inhibējot K vitamīna konversiju, varfarīna terapijas rezultātā aknās tiek ražota un daļēji izvadīta karboksilēta un dekarboksilēta koagulācijas olbaltumviela. Koagulācijas faktoru eliminācijas pusperiods svārstās no 4 līdz 7 stundām VII faktoram un līdz 50 stundām II faktoram. Tas nozīmē, ka sistēma vispirms pēc vairākām dienām sasniedz jaunu līdzsvaru. Efektīva trombozes novēršana parasti tiek sasniegta pēc piecām ārstēšanas dienām, un terapeitiskā iedarbība izzūd 4‑5 dienu laikā pēc ārstēšanas beigām. Varfarīna antikoagulējošo efektu var līdzsvarot ar mazāku K vitamīna devu, bet lielākas devas var izraisīt varfarīna rezistenci, kas var ilgt vairāk nekā vienu nedēļu. Varfarīna efektu var ietekmēt arī farmakodinamiski faktori, kā arī farmakokinētiski faktori, piemēram, uzsūkšanās un metabolais klīrenss, t. i., tai pašai devai, var būt dažāda ietekme uz dažādiem cilvēkiem; dažiem parādās rezistence un, iespējams, ir nepieciešama 5‑10 reizes lielāka deva nekā parastā deva, un nebūt ne nenozīmīgai daļai pacientu nepieciešamas tikai ļoti mazas devas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Varfarīns ir racēmisks (S)‑varfarīna un (R)‑varfarīna maisījums. Antikoagulējošā efekta ziņā S‑varfarīns ir 2‑5 reizes spēcīgāks nekā R‑forma. Varfarīna kinētika nav atkarīga no devas.

Uzsūkšanās

Varfarīns tiek absorbēts ātri un pilnīgi.

Izkliede

Varfarīna izkliedes tilpums ir salīdzinoši mazs; šķietamais izkliedes tilpums ir aptuveni 0,14 l/kg. Varfarīns izteikti saistās ar plazmas olbaltumvielām (98‑99 %).

Biotransformācija un eliminācija

Varfarīns gandrīz pilnīgi tiek izvadīts, tam metabolizējoties līdz neaktīviem metabolītiem. R‑varfarīnu cita starpā metabolizē CYP1A2, CYP3A4 un karbonilreduktāze, bet S‑varfarīnu gandrīz pilnīgi metabolizē polimorfs enzīms CYP2C9. CYP2C9 polimorfisms, kas izraisa ievērojamas atšķirības starp indivīdiem spējā metabolizēt S‑varfarīnu, nozīmē to, ka tā pati deva var izraisīt lielas sasniegto S‑varfarīna koncentrāciju variācijas. R‑varfarīna eliminācijas pusperiods ir 37‑89 stundas, bet S‑varfarīnam tas ir 21‑43 stundas. Pētījumi ar radioaktīvi iezīmētu varfarīnu liecina, ka līdz 90 % perorāli lietotas devas tiek atrasti urīnā, galvenokārt metabolītu veidā. Pēc varfarīna terapijas beigām protrombīna līmenis normalizējas pēc aptuveni 4‑5 dienām.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti: ierobežots daudzums datu liecina, ka varfarīna farmakokinētika nav atkarīga no vecuma (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi: pacientiem ar nieru darbības traucējumiem atkarībā no blakusslimībām var būt nepieciešama lielāka vai mazāka varfarīna deva (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi: aknu darbības traucējumi var pastiprināt varfarīna efektu, inhibējot koagulācijas faktoru sintēzi un mazinot varfarīna metabolismu (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

LD₅₀ pelēm ir aptuveni 60 mg/kg perorāli, žurkām perorāli LD₅₀ ir 10‑100 mg/kg. Toksicitāte izpaužas kā dažādas asiņošanas komplikācijas. Hroniskā toksicitāte dzīvniekiem nav pētīta. Varfarīns ir teratogēns un, lietots eksperimenta dzīvniekiem grūtniecības laikā, izsauc fetālās un neonatālās mirstības pieaugumu. Žurkām ir novērotas izmaiņas augšanas zonās un maksilonazāla hipoplāzija. Genotoksicitāte un kancerogenitāte nav pētīta.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze

Krospovidons

Magnija stearāts

Indigokarmīns (E 132) (3 mg tabletes)

Kumačs 4R (E 124) (5 mg tabletes)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Pa 30 vai 100 tabletēm polietilēna trauciņā. Pa 1 trauciņam kartona kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AS GRINDEKS.

Krustpils iela 53, Rīga, LV‑1057, Latvija

Tālrunis: +371 67083205

Fakss: +371 67083505

E‑pasts: grindeks@grindeks.lv

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

3 mg tabletes: 00‑1030

5 mg tabletes: 00‑1031

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2000. gada 15 novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 28. septembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

02/2019