Votubia

Disperģējamā tablete

Votubia

PA/Al/PVH/Al blisteris, N30
Everolimusum

UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Zāļu produkta identifikators

EU/1/11/710/012

Zāļu reģistrācijas numurs

EU/1/11/710/012

Ražotājs

Novartis Pharma GmbH, Germany

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

02-SEP-11

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

3 mg

Zāļu forma

Disperģējamā tablete

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Novartis Europharm Limited, Ireland

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 2,5 mg tabletes Votubia 5 mg tabletes Votubia 10 mg tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Votubia 2,5 mg tabletes Katra tablete satur 2,5 mg everolima (everolimusum). Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra tablete satur 74 mg laktozes. Votubia 5 mg tabletes Katra tablete satur 5 mg everolima (everolimusum). Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra tablete satur 149 mg laktozes. Votubia 10 mg tabletes Katra tablete satur 10 mg everolima (everolimusum). Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra tablete satur 297 mg laktozes. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Tablete. Votubia 2,5 mg tabletes Baltas līdz nedaudz iedzeltenas, aptuveni 10,1 x 4,1 mm iegarenas tabletes ar slīpi nošķeltu malu un bez dalījuma līnijas, kurām vienā pusē iegravēts “LCL”, bet otrā – “NVR”. Votubia 5 mg tabletes Baltas līdz nedaudz iedzeltenas, aptuveni 12,1 x 4,9 mm iegarenas tabletes ar slīpi nošķeltu malu un bez dalījuma līnijas, kurām vienā pusē iegravēts “5”, bet otrā – “NVR”. Votubia 5 mg tabletes Baltas līdz nedaudz iedzeltenas, aptuveni 15,1 x 6,0 mm iegarenas tabletes ar slīpi nošķeltu malu un bez dalījuma līnijas, kurām vienā pusē iegravēts “UHE”, bet otrā – “NVR”.
2

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Ar tuberozās sklerozes kompleksu (TSK) saistīta nieru angiomiolipoma
Votubia ir indicēta pieaugušu pacientu ārstēšanai, kuriem ir diagnosticēta ar tuberozās sklerozes kompleksu saistīta nieru angiomiolipoma un kuriem ir komplikāciju risks (pamatojoties uz šādiem faktoriem: audzēja lielums vai aneirismas esamība, vai multiplu, vai bilaterālu audzēju esamība), bet kuriem nav nepieciešama tūlītēja operācija.
Pierādījumi pamatojas uz kopējā angiomiolipomas apjoma izmaiņu analīzi.
Ar tuberozās sklerozes kompleksu saistīta subependimāla milzšūnu astrocitoma (subependymal giant cell astrocytoma - SEGA)
Votubia ir indicēta pieaugušu un pediatrisku pacientu ar subependimālu milzšūnu astrocitomu, kas saistīta ar neoperējamu tuberozās sklerozes kompleksu, un kuras gadījumā nepieciešama terapeitiska iejaukšanās, ārstēšanai.
Pierādījumi pamatojas uz subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma izmaiņu analīzi. Tālāks klīniskais ieguvums, piemēram, ar slimību saistīto simptomu uzlabošanās, nav pierādīts.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapiju ar Votubia drīkst uzsākt ārsts, kuram ir pieredze pacientu ar tuberozās sklerozes kompleksu ārstēšanā un zāļu terapeitiskās iedarbības kontrolēšanā.
Devas
Ar TSK saistīta nieru angiomiolipoma Ieteicamā deva ir 10 mg everolima vienu reizi dienā. Terapija jāturpina, kamēr tā sniedz klīnisku ieguvumu, vai līdz brīdim, kad rodas nepieņemama toksicitāte.
Ja pacients aizmirsis lietot devu, viņš nedrīkst lietot papildu devu, bet viņam jālieto parastā ordinētā nākamā deva.
Ar TSK saistītā subependimālā milzšūnu astrocitoma Lai sasniegtu optimālu terapeitisku iedarbību, var būt nepieciešama rūpīga devas titrēšana. Devas panesamība un efektivitāte pacientu vidū atšķiras. Vienlaicīga pretepilepsijas terapija var ietekmēt everolima metabolismu un var pastiprināt šīs atšķirības (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Deva tiek noteikta individuāli, ņemot vērā ķermeņa virsmas laukumu (ĶVL) un izmantojot Dibuā formulu, kurā svars (S) ir kilogramos, un auguma garums (G) ir centimetros:
ĶVL = (S0,425 x G0,725) x 0,007184
Ieteicamā Votubia sākumdeva pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu ir 4,5 mg/m2. Ņemot vērā farmakokinētikas simulācijas (skatīt 5.2. apakšpunktu), augstāka sākumdeva 7 mg/m2 ieteicama pacientiem no 1 līdz mazāk kā 3 gadu vecumam. Nepieciešamās devas iegūšanai var kombinēt dažāda stipruma Votubia tabletes.
Vismaz 1 nedēļu pēc uzsāktās ārstēšanas jāveic asins analīzes everolima atlikušās koncentrācijas noteikšanai. Deva jātitrē, lai iegūtu atlikušās koncentrācijas rādītājus robežās no 5 līdz 15 ng/ml. Šo devu var palielināt, lai iegūtu lielāku atlikušo koncentrāciju mērķa diapazonā un panāktu optimālu efektivitāti, kas saistīta ar panesamību.
3

Lai sasniegtu optimālu terapeitisku iedarbību, var būt nepieciešama individuālas devas titrēšana mērķa atlikušās devas koncentrācijas sasniegšanai, palielinot devu par 2,5 mg. Plānojot devas titrēšanu, ir jāņem vērā efektivitāte, drošums, vienlaicīga citu zāļu lietošana un pašreizējā atlikusī koncentrācija. Individuālas devas titrēšanu veic, pamatojoties uz vienkāršu formulu:
Jaunā everolima lietošanas deva=pašreizējā deva x (mērķa koncentrācija/pašreizējā koncentrācija) Piemēram, pacienta pašreizējā deva, pamatojoties uz BSA, ir 2,5 mg ar līdzsvara koncentrāciju 4 ng/ml. Lai sasniegtu mērķa koncentrāciju lielāku par Cmin zemāko līmeni (5 ng/ml), piemēram, 8 ng/ml, jaunā everolima deva būtu 5 mg (pašreizējās dienas devas palielināšana par 2,5 mg). Gadījumā, ja jaunā deva nedalās ar 2,5 mg, tā jānoapaļo līdz nākamam pieejamajam tablešu stiprumam. Bērniem ar SEGA ieteicamās devas ir tādas pašas kā pieaugušajiem ar SEGA. Izņēmums ir pacienti, kuru vecums ir no 1 līdz mazāk kā 3 gadu vecumam, un tie, kuriem ir aknu darbības traucējumi (skatīt tālāk sadaļu “Aknu darbības traucējumi”, un 5.2. apakšpunktu). Apmēram 3 mēnešus pēc Votubia terapijas uzsākšanas ir jāveic subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma novērtēšana un turpmāka devas koriģēšana, ņemot vērā subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma izmaiņas, atbilstošos minimālās koncentrācijas rādītājus un panesamību. Kad ir sasniegta stabila deva, visā terapijas laikā pacientiem ar mainīgu ķermeņa virsmas laukumu minimālā koncentrācija jākontrolē ik pēc 3–6 mēnešiem, bet pacientiem ar stabilu ķermeņa virsmas laukumu – ik pēc 6–12 mēnešiem. Terapija jāturpina, kamēr tā sniedz klīnisku ieguvumu, vai līdz brīdim, kad rodas nepieņemama toksicitāte. Ja pacients aizmirsis lietot devu, viņš nedrīkst lietot papildu devu, bet viņam jālieto parastā ordinētā nākamā deva. Devas pielāgošana nevēlamo blakusparādību gadījumā Smagu vai nepanesamu sagaidāmo blakusparādību ārstēšanai var būt nepieciešama īslaicīga Votubia devas samazināšana un/vai terapijas pārtraukšana. 1. pakāpes blakusparādību gadījumā devas pielāgošana parasti nav nepieciešama. Ja ir nepieciešama devas samazināšana, tad ieteicamā deva ir apmēram par 50% zemāka nekā iepriekš nozīmētā dienas deva. Samazinot devu zem mazākā pieejamā zāļu stipruma, jāapsver iespēja mainīt dienas devu. 1. tabulā apkopoti ieteikumi devas pielāgošanai atsevišķu blakusparādību gadījumos (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
4

1. tabula. Ieteikumi par Votubia devas pielāgošanu

Blakusparādība Neinfekciozs pneimonīts
Stomatīts
Citas nehematoloģiskas toksiskas parādības (izņemot ar vielmaiņu saistītās blakusparādības)
Ar vielmaiņu saistītas blakusparādības (piemēram, hiperglikēmija, dislipidēmija)
Trombocitopēnija

Smaguma pakāpe1
2. pakāpe
3. pakāpe
4. pakāpe 2. pakāpe
3. pakāpe 4. pakāpe 2. pakāpe
3. pakāpe
4. pakāpe 2. pakāpe
3. pakāpe 4. pakāpe 2. pakāpe (<75, ≥50x109/l)

Votubia devas pielāgošana
Apsvērt iespēju pārtraukt ārstēšanu līdz brīdim, kad simptomi samazinās līdz 1. pakāpei. Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Pārtraukt ārstēšanu, ja 4 nedēļu laikā nenotiek atveseļošanās. Pārtraukt ārstēšanu ar Votubia līdz brīdim, kad simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei. Apsvērt iespēju atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Ja atkārtoti rodas 3. pakāpes toksicitāte, apsvērt lietošanas pārtraukšanu. Pārtraukt Votubia lietošanu. Īslaicīga ārstēšanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu mazināšanās līdz 1. pakāpei. Atsākt Votubia lietošanu tādā pašā devā. Ja 2. pakāpes stomatīts atkārtojas, pārtraukt ārstēšanu, līdz vērojama simptomu mazināšanās līdz 1. pakāpei. Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Īslaicīga devas lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei. Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Pārtraukt Votubia lietošanu. Ja toksicitāte ir panesama, tad devas pielāgošana nav nepieciešama. Ja toksicitāte kļūst nepanesama, īslaicīgi pārtraukt lietošanu, līdz vērojama simptomu mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei. Atsākt Votubia lietošanu tādā pašā devā. Ja toksicitāte atkārtojas ar 2. smaguma pakāpi, tad īslaicīgi pārtraukt Votubia lietošanu līdz vērojama simptomu samazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei. Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei. Apsvērt iespēju atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Ja atkārtoti rodas 3. pakāpes toksicitāte, apsvērt lietošanas pārtraukšanu. Pārtraukt Votubia lietošanu. Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Īslaicīga lietošanas pārtraukšana. Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Pārtraukt Votubia lietošanu. Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei (≥75x109/l). Atsākt

5

Votubia lietošanu tādā pašā devā.

3. un 4. pakāpe Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu (<50x109/l) mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei (≥75x109/l). Atsākt

Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms

tam lietotā dienas deva.

Neitropēnija

2. pakāpe Devas pielāgošana nav nepieciešama.

(≥1x109/l)

3. pakāpe Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu

(<1, ≥0,5x109/l) mazināšanās līdz 2. smaguma pakāpei (≥1x109/l). Atsākt

Votubia lietošanu tādā pašā devā.

4. pakāpe (<0,5x109/l)

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu mazināšanās līdz 2. smaguma pakāpei (≥1x109/l). Atsākt

Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms

tam lietotā dienas deva.

Febrila

3. pakāpe Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu

neitropēnija

mazināšanās līdz 2. smaguma pakāpei (≥1,25x109/l) un nav

drudža.

Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā

nekā pirms tam lietotā dienas deva.

4. pakāpe Pārtraukt Votubia lietošanu.

1 Pakāpes noteiktas pamatojoties uz Nacionālā Vēža institūta (National Cancer Institute - NCI)

Vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (Common Terminology Criteria for

Adverse Events - CTCAE) v3.0.

Zāļu terapeitiskās iedarbības kontrole Zāļu terapeitisko iedarbību ir nepieciešams kontrolēt, izmantojot apstiprinātas analīzes, lai noteiktu everolima koncentrāciju asinīs. Atlikušās koncentrācijas rādītājus ir jānovērtē vismaz 1 nedēļu pēc devas lietošanas uzsākšanas, pēc jebkurām veiktajām devas vai zāļu formas izmaiņām, pēc tam, kad ir uzsākta vai mainīta vienlaicīga CYP3A4 inhibitoru lietošana (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu), vai pēc jebkurām aknu stāvokļa izmaiņām (pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt zemāk sadaļu „Aknu darbības traucējumi” un 5.2. apakšpunktu). Atlikušās koncentrācijas rādītājus ir jānovērtē 2 līdz 4 nedēļas pēc tam, kad ir uzsākta vai mainīta vienlaicīga CYP3A4 induktoru lietošana (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu), jo jāņem vērā inducējošo enzīmu dabīgais sabrukšanas laiks.
Zāļu terapeitiskās iedarbības kontrole, izmantojot apstiprinātas analīzes, ir viena no iespējām, ko var apsvērt ārstējot pacientus ar tuberozās sklerozes kompleksu saistītu nieru angiomiolipomu (skatīt 5.1. apakšpunktu) pēc tam, kad ir uzsākta vai mainīta vienlaicīga CYP3A4 induktoru vai inhibitoru lietošana (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu), vai jebkurām aknu stāvokļa izmaiņām (pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt zemāk sadaļu „Aknu darbības traucējumi” un 5.2. apakšpunktu).
Visā terapijas laikā terapeitiskai aktīvās vielas koncentrācijas uzraudzībai pēc iespējas jāizmanto viena un tā pati metode un laboratorija.
Zāļu formas maiņa Votubia ir pieejamas divās zāļu formās – tabletes un disperģējamās tabletes. Votubia tabletes un Votubia disperģējamās tabletes nav savstarpēji aizvietojamas. Abas šīs zāļu formas nedrīkst kombinēt, lai panāktu nepieciešamo devu. Pastāvīgi jālieto viena un tā pati zāļu forma atbilstoši indikācijai, kuras ārstēšanai lieto zāles.
Vienas zāļu formas vietā sākot lietot otru, deva jāpielāgo līdz tuvākajam jaunās zāļu formas miligramu skaitam, un vismaz 1 nedēļu jānosaka everolima atlikusī koncentrācija (skatīt iepriekš “Zāļu terapeitiskās iedarbības kontrole”).
Īpašas pacientu grupas Gados vecāki pacienti Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

6

Nieru darbības traucējumi Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Ar TSK saistītās nieru angiomiolipomas pacienti:  viegli aknu darbības traucējumi (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas): ieteicamā dienas deva
ir 7,5 mg;  vidēji smagi aknu darbības traucējumi (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas): ieteicamā dienas
deva ir 5 mg;  smagi aknu darbības traucējumi (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas): Votubia ieteicams
lietot vienīgi tad, ja vēlamais ieguvums atsver risku. Tādā gadījumā nav ieteicams pārsniegt devu 2,5 mg dienā (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Ja ārstēšanas laikā izmainās pacienta aknu darbības traucējumu pakāpe (pēc Child-Pugh klasifikācijas), tad deva ir jāpielāgo.
Ar TSK saistītās subependimālās milzšūnas astrocitomas pacienti Pacienti līdz 18 gadu vecumam: Votubia lietošana nav ieteicama pacientiem vecumā līdz 18 gadiem ar SEGA un aknu darbības traucējumiem.
Pacienti vecumā no ≥18 gadiem:  viegli aknu darbības traucējumi (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas): 75% no ieteicamās
sākuma devas, kas aprēķināta pamatojoties uz ĶVL (noapaļojot līdz tuvākajam stiprumam);  vidēji smagi aknu darbības traucējumi (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas): 50% no
ieteicamās sākuma devas, kas aprēķināta pamatojoties uz ĶVL (noapaļojot līdz tuvākajam stiprumam);  smagi aknu darbības traucējumi (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas): Votubia ieteicama tikai tad, ja sagaidāmais ieguvums pārsniedz risku. Šajā gadījumā nedrīkst pārsniegt 25% no ieteicamās devas, kas aprēķināta, pamatojoties uz ĶVL (noapaļojot līdz tuvākajam stiprumam). Everolima kopējā koncentrācija asinīs jānovērtē vismaz 1 nedēļu pēc jebkurām aknu stāvokļa izmaiņām (pēc Child-Pugh klasifikācijas).
Pediatriskā populācija Votubia drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, kuriem diagnosticēta ar tuberozās sklerozes kompleksu saistītā nieru angiomiolipoma, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Votubia drošums, efektivitāte un farmakokinētiskais profils lietojot bērniem vecumā līdz 1 gadam, kuriem diagnosticēta ar TSK saistītā subependimālā milzšūnas astrocitoma, nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Klīnisko pētījumu rezultāti neliecināja par Votubia ietekmi uz augšanu un pubertāti/attīstību.
Lietošanas veids
Votubia jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā noteiktā laikā katru dienu konsekventi kopā ar pārtiku vai bez tās (skatīt 5.2. apakšpunktu). Votubia tabletes jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens. Tabletes nedrīkst sakošļāt vai sasmalcināt. Pacientiem ar TSK saistītu subependimālu milzšūnu astrocitomu, kuri nevar tabletes norīt, Votubia tablete(-s) tieši pirms izdzeršanas, rūpīgi samaisot, līdz tablete(-s) ir pilnībā sadalījušās (aptuveni 7 minūtes), var izšķīdināt apmēram 30 ml ūdens. Pēc dispersijas norīšanas atlikums vēlreiz jāiejauc tādā pašā ūdens daudzumā un jānorij (skatīt apakšpunktu 5.2).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citiem rapamicīna atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
7

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Neinfekciozs pneimonīts
Neinfekciozs pneimonīts ir visu rapamicīna atvasinājumu zāļu klases, tostarp everolima, blakusparādība. Ļoti bieži tiek ziņots par neinfekcioza pneimonīta (tostarp intersticiālas plaušu slimības) gadījumiem pacientiem ar progresējošu nieru šūnu karcinomu, kuri lieto everolimu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Daži gadījumi bijuši smagi, un retos gadījumos bijis letāls iznākums. Neinfekcioza pneimonīta diagnoze jāapsver pacientiem, kuriem ir nespecifiskas elpošanas sistēmas traucējumu pazīmes un simptomi, piemēram, hipoksija, izsvīdums pleiras dobumā, klepus vai elpas trūkums, un ar atbilstošu izmeklējumu palīdzību izslēgta infekcijas, audzēja un citu nemedicīnisku cēloņu diagnoze. Neinfekcioza pneimonīta diferenciāldiagnostikā jaizslēdz oportūnistiskas infekcijas, piemēram, Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonija (PJP, PCP) (skatīt zemāk sadaļu „Infekcijas”). Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par visiem elpošanas simptomiem, kas ir radušies no jauna vai pasliktinājušies.
Pacientiem, kuriem radušās radioloģiskas izmaiņas, kas liecina par neinfekciozu pneimonītu, un ir daži simptomi vai to vispār nav, Votubia terapiju var turpināt bez devas pielāgošanas. Ja simptomi ir vidēji smagi, jāapsver iespēja pārtraukt terapiju, līdz simptomi uzlabojas. Var būt indicēta kortikosteroīdu lietošana. Votubia lietošanu var atsākt, lietojot dienas devu, kas ir aptuveni 50% zemāka nekā iepriekš ordinētā deva.
Gadījumos, kad neinfekcioza pneimonīta simptomi ir smagi, Votubia terapija jāpārtrauc, bet kortikosteroīdu lietošana var būt indicēta līdz klīnisko simptomu izzušanai. Votubia terapiju var atsākt, lietojot dienas devu, kas ir aptuveni 50% zemāka nekā iepriekš ordinētā deva, ņemot vērā individuālos klīniskos apstākļus.
Pacientiem, kuriem neinfekcioza pneimonīta ārstēšanai nepieciešams lietot kortikosteroīdus, var apsvērt Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) profilaksi.
Infekcijas
Everolimam piemīt imūno sistēmu nomācošas īpašības, un tā lietošana pacientiem var radīt noslieci uz bakteriālu, sēnīšu, vīrusu vai protozoju infekciju, tai skaitā oportūnistisku patogēnu infekciju, rašanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuri lieto everolimu, novērotas vietējas un vispārējas infekcijas, tai skaitā pneimonija, citas baktēriju infekcijas, invazīvas sēnīšu infekcijas, piemēram, aspergiloze, kandidoze vai Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonija (PJP, PCP) un vīrusu infekcijas, tai skaitā B hepatīta vīrusa reaktivācija. Dažos gadījumos šīs infekcijas bijušas smagas (piemēram, izraisījušas sepsi [tajā skaitā septisku šoku], elpošanas un aknu mazspēju) un atsevišķos gadījumos pieaugušajiem un pediatriskiem pacientiem letālas (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Lietojot Votubia, ārstiem un pacientiem jāapzinās paaugstinātais infekciju risks. Pirms uzsākt terapiju ar Votubia, iepriekš diagnosticētu infekciju gadījumā jāveic atbilstoša terapija, un infekcijas pilnībā jāizārstē. Votubia lietošanas laikā jāievēro piesardzība attiecībā uz infekcijas simptomiem un pazīmēm: ja diagnosticēta infekcija, nekavējoties jāuzsāk atbilstoša terapija un jāapsver iespēja pārtraukt vai atcelt ārstēšanu ar Votubia.
Ja noteikta invazīvas vispārējas sēnīšu infekcijas diagnoze, ārstēšana ar Votubia nekavējoties un pilnīgi jāpārtrauc un pacientiem jāsāk atbilstoša pretsēnīšu terapija.
Pacientiem, kuri lietojuši everolimu, ir ziņots par Pneimocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) gadījumiem, dažiem ar letālu iznākumu. PJP/PCP var būt saistīta ar vienlaikus kortikosteroīdu vai citu imūnsupresīvu līdzekļu lietošanu. Kortikosteroīdu vai imūnsupresīvu līdzekļu lietošanas gadījumā vajadzētu apsvērt PJP/PCP profilaksi.
8

Paaugstinātas jutības reakcijas
Everolima lietošanas laikā novērotas paaugstinātas jutības reakcijas, ko pavadīja simptomi tostarp, bet ne tikai, anafilakse, aizdusa, pietvīkums, sāpes krūtīs vai angioedēma (piemēram, mēles vai elpceļu tūska ar vai bez elpošanas traucējumiem) (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana ar angiotenzīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem
Pacientiem, kuru ārstēšanā vienlaicīgi izmanto AKE inhibitoru (piemēram, ramiprilu) var būt palielināts angioedēmas risks (piemēram, elpceļu vai mēles tūska ar vai bez elpošanas traucējumiem) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Stomatīts
Ar Votubia ārstētiem pacientiem stomatīts, tajā skaitā čūlas mutes dobumā un mutes dobuma mukozīts, ir visbiežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pārsvarā stomatīts rodas terapijas pirmajās 8 nedēļās. Vienas grupas pētījums pacientēm pēcmenopauzes periodā ar krūts vēzi, kuras ārstētas ar Afinitoru (everolimu) un eksemestānu, liecināja, ka kortikosteroīdu šķīdums iekšķīgai lietošanai bez spirta, ko lietoja kā mutes skalojamo līdzekli pirmajās 8 terapijas nedēļās, var samazināt stomatīta incidenci un smaguma pakāpi (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādējādi stomatīta ārstēšana var ietvert profilaktisku (pieaugušajiem) un/vai terapeitisku lokālu līdzekļu lietošanu, kā, piemēram, kortikosteroīdu šķīduma iekšķīgai lietošanai bez spirta lietošana mutes skalojamā līdzekļa veidā. Tomēr jāizvairās no līdzekļiem, kas satur spirtu, ūdeņraža peroksīdu, joda un timiāna atvasinājumus, jo tie var pastiprināt šīs blakusparādības. Ieteicams uzraudzīt, vai nerodas sēnīšu infekcija, un ieteicama tās ārstēšana, īpaši pacientiem, kurus ārstē ar uz steroīdu bāzes veidotām zālēm. Pretsēnīšu līdzekļu lietošana nav ieteicama, ja vien nav noteikta sēnīšu infekcijas diagnoze (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Asiņošana
Ziņots par smagiem asiņošanas gadījumiem onkoloģiskajiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar everolimu. Dažos gadījumos iznākums bija letāls. TSK grupā netika ziņots par smagiem nieru asiņošanas gadījumiem.
Pacientiem, kuri lieto Votubia, it īpaši vienlaicīgi ar aktīvām vielām, kuras ietekmē trombocītu funkciju vai kuras var paaugstināt asiņošanas risku, kā arī pacientiem ar asiņošanu anamnēzē, ieteicams ievērot piesardzību. Ārstēšanas laikā veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem jākontrolē, vai neattīstās asiņošanas saistītas pazīmes un simptomi, it īpaši, ja pastāv kombinēti asiņošanas riska faktori.
Nieru mazspējas gadījumi
Ziņots par nieru mazspējas (tai skaitā akūtas nieru mazspējas) gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos iznākums bija letāls. Tādēļ jākontrolē pacientu nieru funkcija, it īpaši, ja pacientiem ir papildus riska faktori, kas var veicināt nieru darbības traucējumus.
Laboratoriskie izmeklējumi un uzraudzība
Nieru darbība Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia, ziņots par parasti vieglu kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā un proteīnūriju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Votubia terapijas sākšanas un turpmāk periodiski ieteicama nieru darbības kontrole, arī atlieku slāpekļa daudzuma noteikšana asinīs, olbaltumvielu noteikšana urīnā vai kreatinīna līmeņa noteikšana serumā.
9

Glikozes līmenis asinīs Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia, ziņots par hiperglikēmijas gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Votubia terapijas sākšanas un turpmāk periodiski ieteicama glikozes līmeņa kontrole serumā tukšā dūšā. Lietojot Votubia kopā ar zālēm, kas var izraisīt hiperglikēmiju, ieteicama biežāka kontrole. Ja iespējams, pirms Votubia lietošanas uzsākšanas pacientam jāpanāk optimāla glikēmijas kontrole.
Lipīdu līmenis asinīs Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia, ziņots par dislipidēmijas (tajā skaitā hiperholesterinēmijas un hipertrigliceridēmijas) gadījumiem. Pirms ārstēšanas ar Votubia uzsākšanas un turpmāk periodiski ieteicama arī holesterīna un triglicerīdu līmeņa kontrole asinīs, kā arī ārstēšana ar piemērotu medikamentozu terapiju.
Hematoloģiskie rādītāji Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia, ziņots par pazemināta hemoglobīna līmeņa, kā arī samazināta limfocītu, neitrofilo leikocītu un trombocītu skaita gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Votubia terapijas uzsākšanas un turpmāk periodiski ieteicama pilnas asins ainas kontrole.
Mijiedarbība
Jāizvairās no Votubia lietošanas kopā ar CYP3A4 un/vai vairāku zāļu izvadīšanas sūkņa P-glikoproteīna (PgP) inhibitoriem un induktoriem. Ja nav iespējams izvairīties no lietošanas kopā ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 un/vai PgP inhibitoriem vai induktoriem, var būt nepieciešama Votubia devas pielāgošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem ievērojami palielina everolima koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šobrīd nav pietiekamu datu, lai dotu ieteikumus par devām šajā situācijā. Tādēļ Votubia lietošana kopā ar spēcīgiem inhibitoriem nav ieteicama.
Ja Votubia lieto kopā ar perorāli lietojamiem CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitiskās darbības platumu, jāievēro piesardzība zāļu mijiedarbību riska dēļ. Ja Votubia lieto kopā ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitiskās darbības platumu (piemēram, pimozīds, terfenadīns, astemizols, cisaprīds, hinidīns, melnā rudzu grauda alkaloīdu atvasinājumi vai karbamazepīns), pacientiem jānovēro, vai nerodas nevēlamās blakusparādības, kuras ir aprakstītas perorāli lietojamo CYP3A4 substrātu zāļu aprakstos (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Votubia nav ieteicams lietot pacientiem:  vecumā no ≥18 gadiem, kuriem ir vienlaicīgi pastāvoši smagi aknu darbības traucējumi
(C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), ja vien sagaidāmais ieguvums pārsniedz risku (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu )  vecumā no <18 gadiem, kuriem ir subependimālu milzšūnu astrocitoma un vienlaicīgi pastāvoši aknu darbības traucējumi (A, B un C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu ).
Vakcinēšana
Votubia terapijas laikā jāizvairās no dzīvu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu). Bērnu vecuma pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu, kam nav vajadzīga tūlītēja terapija, ir vēlams pirms terapijas sākšanas pabeigt ieteicamo vakcinācijas sēriju ar dzīvajām vakcīnām saskaņā ar vietējām terapeitiskajām vadlīnijām.
Brūču dzīšanas komplikācijas
Brūču dzīšanas traucējumi ir rapamicīna atvasinājumu klases, tai skaitā Votubia, blakusparādība. Lietojot Votubia peri-operatīvajā periodā, jāievēro piesardzība.
10

Laktoze Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju. 4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Everolims ir CYP3A4 substrāts, kā arī PgP substrāts un mērens inhibitors. Tādēļ everolima uzsūkšanos un sekojošo elimināciju var ietekmēt zāles, kas ietekmē CYP3A4 un/vai PgP. In vitro everolims ir konkurējošs CYP3A4 inhibitors un jaukts CYP2D6 inhibitors. Zināmā un teorētiski iespējamā mijiedarbība ar atsevišķiem CYP3A4 un PgP inhibitoriem un induktoriem uzskaitīta zemāk 2. tabulā. CYP3A4 un PgP inhibitori paaugstina everolima koncentrāciju Vielas, kas ir CYP3A4 vai PgP inhibitori, var samazināt everolima metabolismu vai izplūšanu no zarnu šūnām, tādējādi paaugstinot everolima koncentrāciju asinīs. CYP3A4 un PgP induktori samazina everolima koncentrāciju Vielas, kas ir CYP3A4 vai PgP induktori, var samazināt everolima koncentrāciju asinīs, pastiprinot tā metabolismu vai veicinot everolima izplūšanu no zarnu šūnām.
11

2. tabula. Citu aktīvo vielu iedarbība uz everolimu

Aktīvo vielu

Mijiedarbība –

iedalījums pēc

everolima AUC/Cmax

mijiedarbības

izmaiņas

pakāpes

Ģeometriskā vidējā

attiecība (novērotais

diapazons)

Spēcīgi CYP3A4/PgP inhibitori

Ketokonazols

AUC ↑15,3-reizes

(diapazons 11,2-22,5)

Cmax ↑4,1-reizes

(diapazons 2,6-7,0)

Itrakonazols,

Nav pētīta. Sagaidāma

posakonazols,

izteikta everolima

vorikonazols

koncentrācijas

Telitromicīns,

paaugstināšanās.

klaritromicīns

Nefazodons

Ritonavīrs,

atazanavīrs,

sahinavīrs,

darunavīrs,

indinavīrs, nelfinavīrs

Vidēji spēcīgi CYP3A4/PgP inhibitori

Eritromicīns

AUC ↑4,4-reizes

(diapazons 2,0-12,6)

Cmax ↑2,0-reizes

(diapazons 0,9-3,5)

Imatinibs

AUC ↑ 3,7- reizes

Cmax ↑ 2,2- reizes

Verapamils

AUC ↑3,5-reizes

(diapazons 2,2-6,3)

Cmax ↑2,3-reizes

(diapazons 1,3-3,8)

Ieteikumi par zāļu vienlaicīgu lietošanu
Votubia lietošana kopā ar spēcīgiem inhibitoriem nav ieteicama.
Ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas lietošanas kopā ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 vai PgP inhibitoriem, jāievēro piesardzība. Ar TSK saistītās nieru angiomiolipomas pacientiem: ja pacientiem nepieciešams lietot everolimu vienlaicīgi ar vidēji spēcīgu CYP3A4 vai PgP inhibitoru, jāapsver iespēja samazināt devu līdz 5 mg vai 2,5 mg dienā. Tomēr nav klīnisko datu

12

Ciklosporīns iekšķīgai lietošanai

AUC ↑2,7-reizes (diapazons 1,5-4,7) Cmax ↑1,8-reizes (diapazons 1,3-2,6)

par šo devas pielāgošanu. Saistībā ar pacientu individuālajām īpašībām ieteicamā devas pielāgošana var nebūt optimāla visiem pacientiem, tāpēc ieteicama rūpīga blakusparādību kontrole. Ja pārtrauc ārstēšanu ar vidēji spēcīgu inhibitoru, pirms sākotnējās Votubia devas piemērošanas, ko izmantoja pirms vienlaicīgās lietošanas uzsākšanas, ieteicams ievērot zāļu izvadīšanas periodu no organisma 2-3 dienas (vidējais eliminācijas laiks visbiežāk lietotajiem vidēji spēcīgajiem inhibitoriem) (skatīt arī „Zāļu terapeitiskās iedarbības kontrole” 4.2. apakšpunktā).
Ar tuberozās sklerozes kompleksu saistītās subependimāla milzšūnu astrocitomas pacientiem: ja pacientiem nepieciešams lietot everolimu vienlaicīgi ar vidēji spēcīgu CYP3A4 vai PgP inhibitoru, jāapsver iespēja samazināt dienas devu apmēram par 50%. Var būt nepieciešama turpmāka devas samazināšana, lai kontrolētu blakusparādību simptomus (skatīt 4.2. vai 4.4. apakšpunktu). Everolima atlikušās koncentrācijas rādītājus jānovērtē vismaz 1 nedēļu pēc vienlaicīgi uzsāktas vidēji spēcīgu CYP3A4 vai PgP inhibitoru lietošanas. Ja pārtrauc ārstēšanu ar vidēji spēcīgu inhibitoru, pirms sākotnējās Votubia devas piemērošanas, ko izmantoja pirms vienlaicīgās lietošanas uzsākšanas, ieteicams ievērot zāļu izvadīšanas periodu no organisma 2-3 dienas (vidējais eliminācijas laiks visbiežāk lietotajiem vidēji spēcīgajiem inhibitoriem). Everolima atlikušās koncentrācijas rādītājus jānovērtē vismaz 1 nedēļu vēlāk (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Flukonazols Diltiazēms
Dronedarons
Amprenavīrs, fosamprenavīrs
Greipfrūtu sula vai citi pārtikas produkti, kas ietekmē CYP3A4/PgP

Nav veikti pētījumi. Sagaidāma everolima iedarbības pastiprināšanās. Nav veikti pētījumi. Sagaidāma everolima iedarbības pastiprināšanās. Nav veikti pētījumi. Sagaidāma everolima iedarbības pastiprināšanās. Nav veikti pētījumi. Sagaidāma everolima iedarbības pastiprināšanās (iedarbības veidi var variēt).

Jāizvairās no šādas kombinācijas lietošanas.

13

Spēcīgi un vidēji spēcīgi CYP3A4 induktori

Rifampicīns

AUC ↓63%

(diapazons 0–

80%)

Cmax ↓58%

(diapazons

10-70%)

Deksametazons

Nav veikti

pētījumi.

Sagaidāma

iedarbības

pavājināšanās.

Pretepilepsijas līdzekļi

Nav veikti

(piemēram,

pētījumi.

karbamazepīns,

Sagaidāma

fenobarbitāls, fenitoīns)

iedarbības

pavājināšanās.

Efavirenzs, nevirapīns

Nav veikti

pētījumi.

Sagaidāma

iedarbības

pavājināšanās.

Jāizvairās no Votubia lietošanas kopā ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem.
Ar TSK saistītās nieru angiomiolipomas pacientiem: ja pacientiem nepieciešams lietot everolimu vienlaicīgi ar spēcīgu CYP3A4 induktoru, jāapsver iespēja palielināt Votubia devu no 10 mg/dienā līdz 20 mg/dienā ar 5 mg vai mazāku intervālu 4. un 8. dienā pēc induktora lietošanas uzsākšanas. Paredzams, ka šī Votubia deva nodrošinās tādu AUC, kāds tiktu sasniegts bez lietošanas vienlaicīgi ar induktoru. Tomēr nav pieejami klīniskie dati par šīs devas pielāgošanu. Ja ārstēšana ar spēcīgo induktoru tiek pārtraukta, pirms sākotnējās Votubia devas piemērošanas, ko izmantoja pirms vienlaicīgās lietošanas uzsākšanas, ieteicams ievērot zāļu izvadīšanas periodu no organisma vismaz 3-5 dienas (pietiekams laiks, lai būtiski samazinātu enzīmu indukciju) (skatīt arī „Zāļu terapeitiskās iedarbības kontrole” 4.2. apakšpunktā).

Ar tuberozās sklerozes kompleksu saistītās subependimāla milzšūnu astrocitomas pacientiem: pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto spēcīgus CYP3A4 induktorus, var būt nepieciešama Votubia devas palielināšana, lai panāktu iedarbību, kas ir līdzvērtīga pacientu, kuri nelieto spēcīgus induktorus, iedarbībai. Ir jāveic devas titrēšana, lai iegūtu atlikušās koncentrācijas rādītājus robežās no 5 līdz 15 ng/ml. Ja koncentrācijas rādītāji ir zemāki par 5 ng/ml, dienas devu var palielināt par 2,5 mg ik pēc 2 nedēļām, pirms devas palielināšanas pārbaudot atlikušās koncentrācijas rādītājus un novērtējot panesamību.

Pēc cita spēcīga CYP3A4 induktora papildu pievienošanas var nebūt nepieciešama papildus devas pielāgošana. Novērtējiet everolima atlikušo koncentrāciju 2 nedēļas pēc papildu induktora lietošanas uzsākšanas. Pielāgojiet devu pa 2,5 mg pēc nepieciešamības, lai sasniegtu paredzēto atlikušo koncentrāciju.

Pārtraucot lietot vienu no vairākiem spēcīgiem CYP3A4 induktoriem, var nebūt nepieciešama devas pielāgošana. Novērtējiet everolima atlikušo koncentrāciju 2 nedēļas pēc viena no vairāku spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošanas pārtraukšanas. Pārtraucot visu spēcīgu induktoru terapiju, pirms sākotnējās Votubia devas piemērošanas, ko izmantoja pirms vienlaicīgās lietošanas uzsākšanas, ieteicams ievērot zāļu

14

Asinszāles preparāti (Hypericum perforatum)

Nav veikti pētījumi. Sagaidāma izteikta iedarbības pavājināšanās.

izvadīšanas periodu no organisma vismaz 3-5 dienas (pietiekams laiks, lai būtiski samazinātu enzīmu indukciju). Everolima atlikušās koncentrācijas rādītājus jānovērtē aptuveni 2 līdz 4 nedēļas vēlāk, jo jāņem vērā inducējošo enzīmu dabīgais sabrukšanas laiks (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Ārstēšanas laikā ar everolimu nedrīkst lietot asinszāles preparātus.

Zāles, kuru koncentrāciju plazmā var ietekmēt everolims

Pamatojoties uz in vitro pētījumu rezultātiem, maz ticams, ka sistēmiskā koncentrācija, kas sasniegta pēc 10 mg dienas devas iekšķīgas lietošanas, izraisīs PgP, CYP3A4 un CYP2D6 inhibīciju. Tomēr nevar izslēgt CYP3A4 un PgP inhibīcijas iespējamību zarnu traktā. Mijiedarbības pētījuma rezultāti veseliem indivīdiem liecināja, ka vienlaicīgi lietojot perorālu midazolāma (jūtīgs CYP3A substrāts) devu un everolimu, midazolāma Cmax palielinājās par 25% un midazolāma AUC(0-inf) - par 30%. Šī iedarbība varētu būt saistīta ar everolima izraisītu zarnu CYP3A4 inhibīciju. Tādēļ everolima lietošana vienlaicīgi ar perorāli lietojamiem CYP3A4 substrātiem var ietekmēt to biopieejamību. Tomēr klīniski nozīmīga ietekme uz sistēmiski lietotu CYP3A4 substrātu iedarbību nav sagaidāma (skatīt 4.4. apakšpunktu).

EXIST-3 pētījumā (pētījums CRAD001M2304) everolims palielināja pretepilepsijas zāļu, piemēram, karbamazepīna, klobazāma un klobazāma metabolīta N-desmetilklobazāma iepriekšējās devas atlikušo koncentrāciju par aptuveni 10%. Šis pretepilepsijas zāļu iepriekšējās devas atlikušās koncentrācijas pieaugums var nebūt klīniski nozīmīgs, bet var apsvērt devas korekciju pretepilepsijas zālēm ar šauru terapeitisko indeksu, piem., karbamazepīnam. Tomēr everolimam nebija klīniski nozīmīga ietekme uz iepriekšējās devas atlikušo koncentrāciju tām pretepilepsijas zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti (klonazepāms, diazepāms, felbamāts un zonisamīds).

Vienlaicīga lietošana ar angiotenzīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem

Pacientiem, kuru ārstēšanā vienlaicīgi izmanto AKE inhibitoru (piemēram, ramiprilu) var būt palielināts angioedēmas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vakcinācija

Votubia terapija var ietekmēt organisma imūno atbildes reakciju pēc vakcinācijas, tādēļ terapijas laikā vakcinācija var būt mazāk efektīva. Votubia terapijas laikā jāizvairās no dzīvu vakcīnu lietošanas. Dzīvas vakcīnas ir, piemēram, intranazālā gripas, masalu, cūciņu, masaliņu, perorāla poliovīrusa, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), dzeltenā drudža, vējbaku un TY21a vēdertīfa vakcīnas.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā everolima lietošanas laikā un 8 nedēļas pēc terapijas beigām jāizmanto augstas efektivitātes kontracepcijas metode (piemēram, perorālā, injekciju vai estrogēnus nesaturošu implantu hormonālā kontracepcijas metode, progesteronu saturoši kontracepcijas līdzekļi, histerektomija, olvadu nosiešana, pilnīga atturēšanās, barjeras metodes, intrauterīna spirāle [IUS] un/vai sievietes/vīrieša sterilizācija).

Vīriešu dzimuma pacientiem nav jāaizliedz mēģinājumi radīt bērnus.

15

Grūtniecība
Dati par everolima lietošanu grūtniecēm nav pietiekami. Pētījumos ar dzīvniekiem ir atklāta reproduktīvā toksicitāte, tajā skaitā embriotoksicitāte un fetotoksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.
Everolima lietošana nav ieteicama grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto kontracepcijas līdzekļus.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai everolims izdalās cilvēka pienā. Taču žurkām everolims un/vai tā metabolīti viegli izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ sievietēm, kuras lieto everolimu, nevajadzētu barot bērnu ar krūti terapijas laikā un 2 nedēļas pēc pēdējās devas lietošanas.
Fertilitāte
Everolima spēja izraisīt vīriešu un sieviešu neauglību nav zināma, tomēr sievietēm novērota sekundāra amenoreja un luteinizējošā hormona (LH)/folikulstimulējošā hormona (FSH) līdzsvara izmaiņas (preklīniskos datus par ietekmi uz vīriešu un sieviešu reproduktīvo sistēmu skatīt arī 5.3. apakšpunktā). Pamatojoties uz neklīnisko pētījumu rezultātiem, ārstēšana ar everolimu var ietekmēt vīriešu un sieviešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Votubia maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jāinformē, ka, ja Votubia terapijas laikā viņiem rodas nogurums, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Trīs nejaušināti, dubultakli, placebo kontrolēti pivotāli III fāzes pētījumi, ieskaitot dubultaklu un atklātu ārstēšanas periodu, un nerandomizēts, atvērta tipa, vienas grupas II fāzes pētījums papildina Votubia drošuma profilu (n=612, ieskaitot 409 pacientus, kuri jaunāki par 18 gadiem; iedarbības ilguma mediāna 36,8 mēneši [robežās no 0,5 līdz 83,2]).  EXIST-3 (CRAD001M2304): šis bija nejaušināts, dubultakls, kontrolēts III fāzes pētījums, kur
tika salīdzināta papildus terapija ar mazu un lielu everolima devu (zemas atlikušās koncentrācijas [ZAK] robežas no 3-7 ng/ml [n=117] un augstas atlikušās koncentrācijas [AAK] robežas no 9-15 ng/ml [n=130]) ar placebo (n=119) pacientiem ar TSK saistītiem refraktāriem parciāliem krampjiem, kuri saņēma 1 līdz 3 pretepilepsijas zāles. Votubia lietošanas kumulatīvās ekspozīcijas mediāna (361 pacienti, kuri saņēma vismaz vienu everolima devu) bija 30,4 mēneši (robežās no 0,5 līdz 48,8).  EXIST-2 (CRAD001M2302): šis bija nejaušināts, dubultakls, kontrolēts III fāzes everolima (n=79) pētījums, salīdzinot ar placebo, (n=39) pacientiem ar TSK un nieru angiomiolipomu (n=113) vai sporādisku limfangioleijomiomatozi (LAM) un nieru angiomiolipomu (n=5). Maskētā pētījuma vidējais ilgums bija 48,1 nedēļa (robežās no 2 līdz 115) tiem pacientiem, kuri saņēma Votubia, un 45,0 nedēļas (robežās no 9 līdz 115) tiem pacientiem, kuri saņēma placebo. Votubia lietošanas kumulatīvās ekspozīcijas mediāna (112 pacienti, kuri saņēma vismaz vienu everolima devu) bija 46,9 mēneši (robežās no 0,5 līdz 63,9).
16

 EXIST-1 (CRAD001M2301): šis bija nejaušināts, dubultakls, kontrolēts III fāzes everolima (n=78) pētījums, salīdzinot ar placebo, (n=39) pacientiem ar TSK un subependimālu milzšūnu astrocitomu, neatkarīgi no vecuma. Maskētā pētījuma vidējais ilgums bija 52,2 nedēļas (robežās no 24 līdz 89) tiem pacientiem, kuri saņēma Votubia, un 46,6 nedēļas (robežās no 14 līdz 88) tiem pacientiem, kuri saņēma placebo. Votubia lietošanas kumulatīvās ekspozīcijas mediāna (111 pacienti, kuri saņēma vismaz vienu everolima devu) bija 47,1 mēnesis (robežās no 1,9 līdz 58,3).
 CRAD001C2485: šis bija prospektīvs, atklāts, vienas grupas II fāzes everolima klīniskais pētījums pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu (n=28). Ekspozīcijas ilguma mediāna bija 67,8 mēneši (robežās no 4,7 līdz 83,2).
Zemāk aprakstīti nevēlamie notikumi, kuri uzskatāmi par saistītiem ar Votubia lietošanu (blakusparādības), pamatojoties uz pārskatu un medicīnisko novērtējumu visām ziņotajām blakusparādībām augstāk minētos pētījumos. Apkopotajos drošuma datos visbiežāk novērotās blakusparādības (sastopamība ≥1/10) ir (dilstošā secībā): stomatīts, drudzis, nazofaringīts, caureja, augšējo elpošanas ceļu infekcija, vemšana, klepus, izsitumi, galvassāpes, amenoreja, akne, pneimonija, urīnceļu infekcija, sinusīts, neregulāras menstruācijas, faringīts, samazināta ēstgriba, nogurums, hiperholesterinēmija un hipertensija. Visbiežāk novērotās 3. - 4. smaguma pakāpes blakusparādības (sastopamība ≥1%) bija pneimonija, stomatīts, amenoreja, neitropēnija, drudzis, neregulāras menstruācijas, hipofosfatēmija, caureja un celulīts. Smaguma pakāpes atbilst CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) 3.0 un 4.03 versijai. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Blakusparādību sastopamība ir aprakstīta 3. tabulā, pamatojoties uz pacientu, kuri saņēma everolimu, apkopotajiem datiem no trim TSK pētījumiem (ieskaitot gan dubultaklo, gan atklāto paplašinājuma fāzi, ja piemērojams). Blakusparādības ir uzskaitītas atbilstoši MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) orgānu sistēmu klasifikācijai. Sastopamības biežuma kategorijas definētas, lietojot šādu shēmu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās zāļu blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
17

3. tabula. TSK pētījumos novērotās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Nazofaringīts, augšējo elpošanas ceļu infekcija, pneimonija a, urīnceļu infekcija,

sinusīts, faringīts

Bieži

Vidusauss iekaisums, celulīts, streptokoku izraisīts faringīts, vīrusu gastroenterīts,

gingivīts

Retāk

Herpes zoster, sepse, vīrusu izraisīts bronhīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Anēmija, neitropēnija, leikopēnija, trombocitopēnija, limfopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba, hiperholesterinēmija

Bieži

Hipertrigliceridēmija, hiperlipidēmija, hipofosfatēmija, hiperglikēmija

Psihiskie traucējumi

Bieži

Bezmiegs, agresija, aizkaitināmība

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Retāk

Garšas sajūtas izmaiņas

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Hipertensija

Bieži

Limfedēma

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

Klepus

Bieži

Deguna asiņošana, pneimonīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Stomatīts b, caureja, vemšana

Bieži

Aizcietējums, slikta dūša, sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, sāpes mutes dobumā,

gastrīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi c, akne

Bieži Retāk

,Sausa āda, aknei līdzīgais dermatīts, nieze, matu izkrišana Angioedēma

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

Rabdomiolīze

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Proteīnūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži

Amenoreja d, neregulāras menstruācijas d

Bieži Retāk

Menorāģija, olnīcu cistas, vagināla asiņošana Aizkavējušās menstruācijas d

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Drudzis, nogurums

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs, luteinizējošā hormona līmeņa

paaugstināšanās, samazināts svars

Retāk

Folikulstimulējošā hormona līmeņa paaugstināšanās

18

a Ietver Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimoniju (PJP, PCP). b Ietver (ļoti bieži) stomatītu, mutes gļotādas čūlas, aftozas čūlas; (bieži) mēles čūlas, lūpu
gļotādas čūlas un (retāk) smaganu sāpes, glosītu. c Ietver (ļoti bieži) izsitumus; (bieži) eritematozus izsitumus, eritēmu un (retāk) ģeneralizētus
izsitumus, makulopapulārus izsitumus, makulārus izsitumus. d Biežums pamatots ar sieviešu, kuras saņem ārstēšanu, vecumā no 10 līdz 55 gadiem skaitu
apkopotajos datos.
Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts
Klīniskajos pētījumos everolima lietošana saistīta ar smagu B hepatīta vīrusa reaktivāciju, tajā skaitā ar letālu iznākumu. Imūnsupresijas periodā infekcijas reaktivācija ir paredzama blakusparādība.
Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas spontānajos ziņojumos everolima lietošana bija saistīta ar nieru mazspējas (tai skaitā ar letālu iznākumu), proteīnūrijas gadījumiem un paaugstinātu seruma kreatinīna līmeni. Ieteicams kontrolēt nieru funkciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Klīniskajos pētījumos everolima lietošana tika saistīta ar asiņošanas gadījumiem. Onkoloģiskajiem pacientiem retos gadījumos novēroja letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). TSK pacientiem netika ziņots par smagiem nieru asiņošanas gadījumiem.
Klīniskajos pētījumos un spontānos pēcreģistrācijas ziņojumos everolims ir saistīts ar Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) gadījumiem, daži ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Papildus onkoloģiskajos klīniskajos pētījumos novērotās un spontānajos pēcreģistrācijas ziņojumos ziņotās nozīmīgās nevēlamās blakusparādības bija sirds mazspēja, plaušu embolija, dziļo vēnu tromboze, traucēta brūču dzīšana un hiperglikēmija.
Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas spontānajos ziņojumos tika saņemti ziņojumi par angioedēmu ar vai bez vienlaicīgas AKE inhibitoru lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Pivotālā II fāzes pētījumā 22 no 28 pētītajiem SEGA pacientiem bija jaunāki par 18 gadiem, un pivotālā III fāzes pētījumā 101 no 117 pētītajiem SEGA pacientiem bija jaunāks par 18 gadiem. Pivotālā III fāzes pētījumā pacientiem ar TSK un refraktāriem krampjiem 299 no 366 pētāmiem pacientiem bija jaunāki par 18 gadiem. Kopumā bērniem un pusaudžiem novēroto nevēlamo blakusparādību veidi, sastopamība un smaguma pakāpe kopumā atbilda tai, kas novērota pieaugušajiem. Izņēmums ir biežāk aprakstītās un smagākās infekcijas bērniem līdz 6 gadu vecumam. Kopumā 49 no 137 pacientiem (36%) vecumā <6 gadiem bija 3./4. pakāpes infekcijas, salīdzinot ar 53 no 272 pacientiem (19%) vecumā no 6 līdz <18 gadiem un 27 no 203 pacientiem (13%) vecumā ≥18 gadiem. Ziņoja par diviem letāliem gadījumiem infekcijas dēļ 409 pacientiem vecumā <18 gadiem, kuri saņēma everolimu.
Gados vecāki cilvēki
Onkoloģisko drošuma datu apkopojumā 37% ar everolimu ārstēto pacientu bija vecāki par ≥65 gadiem. Onkoloģisko pacientu skaits, kuriem attīstījās nevēlamas blakusparādības, kas lika pārtraukt ārstēšanu, bija lielāks pacientu grupā vecākiem par 65 gadiem (20% salīdzinot ar 13%). Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības, kas izraisīja ārstēšanas pārtraukšanu, bija pneimonīts (tai skaitā intersticiāla plaušu slimība), nogurums, aizdusa un stomatīts.
19

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ziņotā pieredze pārdozēšanas gadījumā cilvēkiem ir ierobežota. Ievadītas atsevišķas devas līdz 70 mg, un akūtā panesamība pieaugušo populācijā bijusi pieņemama.
Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, ir svarīgi novērtēt everolima līmeni asinīs. Visos pārdozēšanas gadījumos jāuzsāk vispārēja uzturoša terapija. Everolims netiek uzskatīts par dializējamu (6 stundās ar dialīzi no organisma tika izvadīts mazāk nekā 10% everolima).
Pediatriskā populācija
Ierobežots skaits pediatrisko pacientu tika pakļauti par 10 mg/m2 dienā lielākas devas iedarbībai. Šajā gadījumā nav saņemti ziņojumi par akūtas toksicitātes pazīmēm.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE10
Darbības mehānisms
Everolims ir selektīvs mTOR (rapamicīna mērķa receptors zīdītājiem) inhibitors. mTOR ir galvenā serīna-treonīna kināze, kuras aktivitāti vairumā cilvēka vēža gadījumu nepieciešams regulēt. Everolims saistās ar intracelulāro proteīnu FKBP-12, veidojot kompleksu, kas savukārt inhibē mTOR kompleksa-1 (mTORC1) aktivitāti. mTORC1 signālu pārvades inhibīcija kavē proteīnu translāciju un sintēzi, samazinot S6 ribosomālās proteīnkināzes (S6K1) aktivitāti un eikariotiskā prolongācijas faktora 4E-saistīšanās proteīna (4EBP-1), kas regulē šūnas ciklā iesaistīto proteīnu darbību, angioģenēzi un glikolīzi. Everolims var pazemināt asinsvadu endotēlija augšanas faktora (VEGF vascular endothelial growth factor) līmeni. Pacientiem ar tuberozās sklerozes kompleksu, ārstēšana ar everolimu paaugstina VEGF-A līmeni un pazemina VEGF-D līmeni. Everolims ir spēcīgs audzēja šūnu, endotēlija šūnu, fibroblastu un ar asinsvadiem saistītu gludo muskuļu šūnu augšanas un dalīšanās inhibitors un pierādīts, ka in vitro un in vivo everolims inhibē glikolīzi norobežotos audzējos.
Divi primārie mTORC1 signālu pārvades regulētāji ir 1. un 2. tuberozās sklerozes kompleksa (TSC1, TSC2 – tuberin-sclerosis complexes 1 & 2) onkogēna supresori. TSC1 vai TSC2 zaudēšana var paaugstināt rheb-GTF līmeni, ras klases GTF-āzi, kas mijiedarbojas ar mTORC1 kompleksu un izraisa tā aktivizēšanu. mTORC1 aktivizācija izraisa kināzes signāla pārvades kaskādes metabolismu, tostarp S6 kināžu aktivizēšanu. Tuberozās sklerozes kompleksa sindroma gadījumā TSC1 vai TSC2 gēna mutācijas inaktivēšana izraisa hamartomu veidošanos visā organismā.
20

Klīniskā efektivitāte un drošums Ar TSK saistītā nieru angiomiolipoma EXIST-2 (pētījums CRAD001M2302) nejaušināts, kontrolēts III fāzes pētījums tika veikts, lai izvērtētu Votubia efektivitāti un drošumu pacientiem ar TSK un nieru angiomiolipomu. Lai tiktu iekļauts pētījumā, pacientam bija jābūt vismaz vienai angiomiolipomai ≥3 cm garākajā diametra izmērā, izmantojot datortomogrāfiju/magnētisko rezonansi (pamatojoties uz vietējo radioloģisko novērtējumu). Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija angiomiolipomas atbildes reakcijas rādītājs, balstoties uz neatkarīgu, centralizētu radioloģisko attēlu pārskatīšanu. Analīze tika stratificēta pēc enzīmu inducējošo pretepilepsijas zāļu lietošanas randomizācijas laikā (jā/nē). Galvenie sekundārie mērķa kritēriji ietvēra laiku līdz angiomiolipomas progresēšanai un ādas bojājumu atbildes reakcijas rādītāju. Kopumā tika nejaušināti 118 pacienti, 79 pacienti - Votubia 10 mg dienā, bet 39 pacienti placebo grupā. Vidējais vecums bija 31 gads (vecuma diapazons bija no 18 līdz 61 gadam; 46,6 % pacientu bija <30 gadus veci, uzsākot pētījumu), 33,9% bija vīrieši, un 89,0% bija baltās rases pārstāvji. No pētījumā iesaistītajiem pacientiem, 83,1% bija angiomiolipomas ≥4 cm izmērā (28,8% ≥8 cm), 78,0% bija bilaterālas angiomiolipomas un 39,0% bija bijušas iepriekšējas nieru embolizācijas/nefrektomijas; 96,6% pacientu pētījuma sākumā bija ādas bojājumi un 44,1% bija mērķa subependimālas milzšūnu astrocitomas (SEGA) (vismaz viena SEGA ≥1 cm garākajā diametra izmērā). Rezultāti liecināja, ka primārais mērķis, kas saistīts ar labāko vispārējo angiomiolipomas atbildes reakciju tika sasniegts ar labākajiem kopējiem atbildes reakcija rādītajiem 41,8% (95% TI: 30,8, 53,4) Votubia grupā, salīdzinot ar 0% (95% TI: 0,0, 9,0) placebo grupā (p<0,0001) (4. tabula). Pacientiem, kuri sākotnēji tika ārstēti placebo grupā, tika atļauts pāriet uz everolima grupu angiomiolipomas progresēšanas brīdī un gadījumos, kad tika konstatēts, ka ārstēšana ar everolimu ir pārāka par ārstēšanu ar placebo. Everolima iedarbības ilguma mediāna gala analīzes brīdī (4 gadus pēc pēdējā pacienta nejaušināšanas) bija 204,1 nedēļas (diapazons no 2 līdz 278). Angiomiolipomas labākais kopējais atbildes rādītājs paaugstinājās līdz 58,0% (95% TI: 48,3, 67,3), ar kopējo stabilas slimības rādītāju 30,4% (4. tabula). No pacientiem, kurus pētījuma laikā ārstēja ar everolimu, nebija ziņots par nefrektomiju, kas saistīta ar angiomiolipomu, un bija ziņots tikai par vienu nieru embolijas gadījumu.
21

4. tabula. EXIST-2 – Angiomiolipomas atbildes reakcija

Primārās analīzes rezultāti3

Gala analīzes rezultāti4

Votubia Placebo P vērtība Votubia

n=79

n=39

n=112

Primārā analīze

Angiomiolipomas atbildes reakcija

41,8

1,2 – %

0

<0,0001

58,0

95% TI

30,8, 53,4 0,0, 9,0

48,3, 67,3

Labākā angiomiolipomas atbildes reakcija – %

Atbildes reakcija

41,8

0

58,0

Stabila slimība

40,5

79,5

30,4

Progresēšana

1,3

5,1

0,9

Neizvērtējama

16,5

15,4

10,7

1 Saskaņā ar neatkarīgu, centralizētu radioloģisku pārskatu. 2 Angiomiolipomas atbildes reakcijas uz terapiju tika apstiprinātas atkārtotos skenēšanas

izmeklējumos. Atbildes reakcija uz terapiju tika definēta kā: angiomiolipomas apjoma samazināšanās ≥50% attiecībā pret sākotnējo apjomu, kā arī jaunas angiomiolipomas ≥1,0 cm

garākajā diametra izmērā trūkums un nieru tilpuma nepalielināšanās >20% no zemākā rādītāja,

un ar ≥2 pakāpes angiomiolipomu saistītas asiņošanas neesamība. 3 Primārās analīzes rezultāti dubultaklā pētījuma laikā. 4 Gala analīzes rezultāti, tajā skaitā pacienti, kuri pārgāja no placebo grupas; mediānais iedarbības

ilgums everolima grupā ir 204,1 nedēļa.

Visās izvērtētajās apakšgrupās (t.i., pretepilepsijas zāļu lietošana, salīdzinot ar nelietošanu, dzimums, vecums un rase) primārās efektivitātes analīzē novēroja konsekventu ārstēšanas ietekmi uz angiomiolipomas atbildes reakcijas rādītājiem.

Gala analīzē angiomiolipomas tilpuma apjoma samazināšanās uzlabojās, Votubia lietojot ilgāku laiku. ≥30% tilpuma samazināšanos 12., 96. un 192. nedēļā novēroja attiecīgi 75,0 %, 80,6 % un 85,2 % ārstēto pacientu. Līdzīgi, tajos pašos laika posmos, ≥50% tilpuma samazināšanos novēroja attiecīgi 44,2 %, 63,3 % un 68,9 % ārstēto pacientu.

Mediānais laiks līdz angiomiolipomas progresēšanai bija 11,4 mēneši placebo grupā un netika sasniegts everolima grupā (RA 0,08; 95% TI: 0,02, 0,37; p<0,0001). Progresēšanu novēroja 3,8% pacientu everolima grupā, salīdzinot ar 20,5% pacientu placebo grupā. Pēc 6 mēnešiem aprēķinātie rādītāji bez slimības progresēšanas bija 98,4% everolima grupā un 83,4% placebo grupā. Gala analīzē angiomiolipomas progresēšanas laika mediāna netika sasniegta. Angiomiolipomas progresēšanu novēroja 14,3 % pacientu. Noteiktais laiks bez angiomiolipomas progresēšanas 24 mēnešos un 48 mēnešos bija attiecīgi 91,6 % un 83,1 %.

Novērotie ādas bojājumu atbildes reakcijas rādītāji primārajā analīzē bija 26,0% (95% TI: 16,6, 37,2) Votubia grupā un 0% (95% TI: 0,0, 9,5) placebo grupā (p=0,0002). Gala analīzē ādas bojājumu atbildes reakcijas rādītāji palielinājās līdz 68,2 % (95 % TI: 58,5, 76,9), no kuriem viens pacients ziņoja par apstiprinātu pilnīgu klīnisku ādas bojājumu atbildes reakciju, un progresējoša slimība kā labākā atbildes reakcija nebija nevienam pacientam.

Pētnieciskajā analīzē pacientiem ar TSK un angiomiolipomu, kuriem bija arī SEGA, SEGA atbildes reakcijas rādītājs (pacientu proporcija ar ≥50 % mērķa bojājuma tilpuma samazināšanos, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, bez slimības progresēšanas) bija 10,3% everolima grupā primārās analīzes laikā (salīdzinot ar nevienu ziņojumu 13 pacientiem, kuri nejaušināti placebo grupā ar sākotnēju SEGA bojājumu) un tas palielinājās līdz 48,0 % gala analīzē.

22

Post-hoc EXIST-2 (pētījums CRAD001M2302) apakšgrupu analīze, ko veica primārās analīzes laikā, liecināja, ka angiomiolipomas atbildes reakcijas rādītāji samazinās zem 5 ng/ml sliekšņa (5. tabula).

5. tabula. EXIST-2 - Angiomiolipomas atbildes reakcijas rādītāji pēc laika-vidējās Cmin kategorijām primārajā anlīzē

Laika-vidējās Cmin kategorija

Pacientu skaits

≤5 ng/ml

20

>5 ng/ml

42

Starpība1

1 Starpība ir “≤5 ng/ml” mīnus “>5 ng/ml”

Atbildes reakcijas rādītājs 0,300 0,524 -0,224

95% ticamības intervāls
0,099, 0,501 0,373, 0,675 -0,475, 0,027

Ar TSK saistītā subependimentālā milzšūnu astrocitoma III fāzes pētījums pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu (SEGA) III fāzes nejaušināts, dubultakls, daudzcentru pētījums EXIST-1 (CRAD001M2301) tika veikts visa vecuma pacientiem ar SEGA, lai salīdzinātu Votubia un placebo. Pacienti tika nejaušināti attiecībā 2:1 Votubia vai atbilstoša placebo saņemšanai. Lai pacienti tiktu iekļauti pētījumā, viņiem bija jābūt vismaz vienam ≥1,0 cm (pēc garākā diametra) ar MRI izmeklēšanas metodi atklātam subependimālas milzšūnu astrocitomas izraisītam bojājumam (pamatojoties uz lokālu radioloģisku vērtējumu). Turklāt iekļaušanai pētījumā bija nepieciešami radioloģiski sērijveida pierādījumi par subependimālas milzšūnu astrocitomas augšanu, jauns ≥1,0 cm (pēc garākā diametra) liels subependimālas milzšūnu astrocitomas izraisīts bojājums vai pirmreizēja vai progresējoša hidrocefālija.
Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija subependimālās milzšūnu astrocitomas atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz centrālā radioloģiskā pārskata rezultātiem. Analīzes rezultāti tika stratificēti pēc enzīmus inducējošo pretepilepsijas zāļu lietošanas nejaušināšanas laikā (jā/nē).
Galvenie sekundāri mērķa kritēriji analīžu rezultātu nozīmīguma secībā bija kopējā krampju lēkmju biežuma absolūtās pārmaiņas (nosakot ar EEG palīdzību) no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai, laiks līdz subependimālās milzšūnu astrocitomas progresēšanai un ādas bojājumu atbildes reakcijas rādītājs.
Pavisam tika nejaušināti 117 pacienti – 78 Votubia grupā un 39 placebo grupā. Kopumā abas terapijas grupas bija ļoti līdzīgas pēc demogrāfiskajiem parametriem, slimības īpašībām pētījuma sākumā un subependimālās milzšūnu astrocitomas ārstēšanas līdzekļu lietošanas anamnēzes. Kopējā pacientu grupā 57,3% pacientu bija vīrieši un 93,2% bija baltās rases pārstāvji. Vidējais vecums kopējā pacientu grupā bija 9,5 gadi (robežas Votubia grupā: no 1,0 līdz 23,9; robežas placebo grupā: no 0,8 līdz 26,6). Iekļaušanas brīdī 69,2% pacientu bija no 3 līdz <18 gadus veci, un 17,1% pacientu bija jaunāki par 3 gadiem.
79,5% iekļauto pacientu bija abpusēja subependimāla milzšūnu astrocitoma, 42,7% bija vismaz divi subependimālas milzšūnu astrocitomas izraisīti mērķa bojājumi, 25,6% bija ieaugšana smadzeņu struktūrās, 9,4% bija diagnosticēta dziļa invāzija parenhīmā, 6,8% bija radiogrāfiski diagnosticēta hidrocefālija un 6,8% jau bija izdarīta ar subependimālu milzšūnu astrocitomu saistīta ķirurģiska operācija. 94,0% pacientu pētījuma sākumā bija ādas bojājumi, un 37,6% bija nieru angiomiolipomu bojājumi (vismaz viena pēc garākā diametra ≥1 cm liela angiomiolipoma).
Vidējais pētījuma aklās ārstēšanas perioda ilgums bija 9,6 mēneši (5,5–18,1) pacientiem, kuri saņēma Votubia, un 8,3 mēneši (3,2–18,3) pacientiem, kuri saņēma placebo.
Rezultāti liecināja, ka Votubia attiecībā uz primāro mērķa kritēriju – vislabāko kopējo subependimālās milzšūnu astrocitomas atbildes reakciju, bija pārāks par placebo (p<0,0001). Atbildes reakcijas rādītāji bija 34,6% (95% TI 24,2–46,2) Votubia grupā, salīdzinot ar 0% (95% TI 0,0–9,0) placebo grupā (6. tabula). Turklāt visiem astoņiem Votubia grupas pacientiem, kuriem pētījuma sākuma bija radiogrāfiski diagnosticēta hidrocefālija, samazinājās ventrikula tilpums.

23

Pacientiem, kuri sākotnēji tika ārstēti placebo grupā, tika atļauts pāriet uz everolima grupu SEGA progresēšanas laikā un gadījumos, kad tika konstatēts, ka ārstēšana ar everolimu ir pārāka par ārstēšanu ar placebo. Visi pacienti, kuri saņēma, vismaz, vienu everolima devu, tika uzraudzīti līdz zāļu lietošanas pārtraukšanai vai pētījuma beigām. Pētījuma gala analīzes rezultātu vidējais ekspozīcijas ilgums starp visiem šiem pacientiem bija 204,9 nedēļas (robežās no 8,1 līdz 253,7). Gala analīzes rezultātu vislabākais kopējās SEGA atbildes reakcijas rādītājs bija palielinājies līdz 57,7% (95% TI: 47,9 – 67,0).

Visa SEGA pētījuma laikā nevienam no pacientiem nebija vajadzīga ķirurģiska iejaukšanās.

6. tabula Pētījums EXIST-1 – subependimālās milzšūnu astrocitomas (SEGA) atbildes reakcija

Primārās analīzes

Gala analīzes

rezultāti3

rezultāti4

Votubia Placebo p-vērtība Votubia

SEGA atbildes reakcijas rādītājs % 1, 2

n=78 34,6

n=39 0

<0,0001

n=111 57,7

95% TI

24,2 – 46,2 0,0 – 9,0

47,9 – 67,0

Vislabākā kopējā SEGA atbildes reakcija (%)

Atbildes reakcija

34,6

0

57,7

Slimības stabilizācija

62,8

92,3

39,6

Progresēšana

0

7,7

0

Nebija novērtējama

2,6

0

2,7

1 Saskaņā ar neatkarīgo centrālo radioloģisko pārskatu. 2 SEGA atbildes reakcija tika apstiprināta ar atkārtotu skenēšanu. Atbildes reakcija bija definēta kā

subependimālās milzšūnu astrocitomas radīto kopējo bojājumu samazināšanās par ≥50%

salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli kopā ar nepārprotamu subependimālās milzšūnu astrocitomas

radīto nemērķa bojājumu nepastiprināšanos, jaunu pēc garākā diametra ≥1 cm lielu SEGA perēkļu

trūkums un pirmreizējas hidrocefālijas trūkums vai jau esošas hidrocefālijas nepastiprināšanās. 3 Primārās analīzes rezultāti dubultaklā pētījuma laikā 4 Gala analīzes rezultāti, tajā skaitā pacienti, kuri pārgāja no placebo grupas; vidējais ekspozīcijas

ilgums everolima grupā ir 204,9 nedēļas

Pētījuma primārā analīzē tika novērota konsekventa terapijas ietekme visās vērtētajās apakšgrupās (t. i., pretepilepsijas zāļu lietotājiem un nelietotājiem, kā arī pēc dzimuma vai vecuma definētajās grupās).

Dubultaklā pētījuma laikā subependimālās milzšūnu astrocitomas apjoma samazināšanās bija novērojama terapijas pirmajās 12 nedēļās: 29,7% (22/74) pacientiem apjoms bija samazinājies par ≥50% un 73,0% (54/74) pacientiem apjoms bija samazinājies par ≥30%.Samazināšanās tika novērota arī 24. nedēļā, 41,9% (31/74) pacientiem SEGA apjoms bija samazinājies par ≥50% un 78,4% (58/74) pacientiem par ≥30%.

Pētījuma populācijā, ko ārstēja ar everolimu (n=111), tajā skaitā pacientiem, kuri pārgāja no placebo grupas uz everolima grupu, audzēja atbildes reakcija, sākot no 12 nēdēļām kopš everolima lietošanas uzsākšanas, bija apstiprināta arī vēlākos laika punktos. Pacientu proporcija, kuri sasniedza SEGA apjoma samazināšanos par vismaz 50% bija 45,9% (45/98) un 62,1% (41/66) attiecīgi 96 un 192 nedēļā kopš everolima terapijas uzsākšanas. Līdzīgi, pacientu proporcija, kuri sasniedza SEGA apjoma samazināšanos par vismaz 30% bija 71,4% (70/98) un 77,3% (51/66) attiecīgi 96 un 192 nedēļā kopš everolima terapijas uzsākšanas.

24

Analizējot pirmo galveno sekundāro vērtēšanas kritēriju jeb krampju biežuma izmaiņas, tika iegūti nepārliecinoši rezultāti. Tādēļ nav iespējams formāli apgalvot, ka tie ir statistiski nozīmīgi, lai gan pozitīvi rezultāti tika iegūti abiem nākamajiem sekundārajiem vērtēšanas kritērijiem (laiks līdz subependimālās milzšūnu astrocitomas progresēšanai un ādas bojājumu atbildes reakcijas rādītājs). Pamatojoties uz centrālo radioloģisko pārskatu, nevienā terapijas grupā netika sasniegts vidējais laiks līdz subependimālās milzšūnu astrocitomas progresēšanai. Progresēšanu novēroja tikai placebo grupā (15,4%, p=0,0002). Aprēķinātie sešu mēnešu dzīvildzes bez slimības progresēšanas rādītāji Votubia un placebo grupās bija attiecīgi 100% un 85,7%. Ilgtermiņa pacientu, kuri tika randomatizēti everolima grupā un pacientu, kuri tika randomatizēti placebo grupā, bet vēlāk pārgāja uz everolima grupu, novērošana uzrādīja ilgstošu atbildes reakciju. Pētījuma primārās analīzes laikā Votubia konstatēja klīniski nozīmīgu ādas bojājumu atbildes reakcijas uzlabošanos (p=0,0004), un atbildes reakcijas rādītāji bija 41,7% (95% TI 30,2–53,9) Votubia grupā un 10,5% (95% TI 2,9-24,8) placebo grupā. Pētījuma gala analīzē ādas bojājumu atbildes reakcijas rādītāji palielinājās līdz 58,1% (95% TI: 48,1 - 67,7). II fāzes pētījums pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu (SEGA) Lai novērtētu Votubia drošumu un efektivitāti pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu, tika veikts prospektīvs, atklāts, vienas grupas II fāzes klīniskais pētījums (CRAD001C2485 pētījums). Pacientu iekļaušanai klīniskajā pētījumā bija nepieciešams ar radioloģisku izmeklējumu apstiprināt sērijveida subependimālas milzšūnu astrocitomas augšanas aktivitāti. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija neatkarīgā centrālā radioloģiska izmeklējuma pārskatā novērtētās subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma izmaiņas 6 mēnešu pamatterapijas fāzē. Pēc pamatterapijas fāzes pacientus varēja iekļaut pētījuma paplašinātajā fāzē, kurā subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoms tika novērtēts ik pēc 6 mēnešiem. Kopumā ar Votubia tika ārstēti 28 pacienti, kuru vidējais vecums bija 11 gadi (diapazonā no 3 līdz 34 gadiem), 62% – vīrieši, 86% – baltās rases pārstāvji. Trīspadsmit pacientiem (46%) tika konstatētas atkārtotas mazākas subependimālas milzšūnu astrocitomas, tostarp 12 gadījumi kontralaterālos ventrikulos. Pēc 6 mēnešu ārstēšanas primāras subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoms, salīdzinot ar sākumstāvokli, samazinājās (p<0,001 [skatīt 7. tabulu]). Nevienam pacientam netika konstatēti jauni bojājumi, hidrocefālijas pasliktināšanās vai intrakraniālā spiediena paaugstināšanās, kā arī neradās ķirurģiskas rezekcijas vai cita veida terapijas nepieciešamība subependimālas milzšūnu astrocitomas ārstēšanai.
25

7. tabula. Primāras subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma izmaiņas ārstēšanas laikā

SEGA apjoms Neatkarīgā centrālā pārskata rezultāti

(cm3)

Sākumā 6. mēnesis 12. mēnesis 24. mēnesis 36. mēnesis 48. mēnesis 60. mēnesis

n=28 n=27

n=26

n=24

n=23

n=24

n=23

Primārā audzēja apjoms

Vidējais

2,45

1,33

1,26

1,19

1,26

1,16

1,24

(standartnovirze) (2,813) (1,497) (1,526) (1,042) (1,298) (0,961) (0,959)

Mediāna

1,74

0,93

0,84

0,94

1,12

1,02

1,17

Diapazons 0,49– 0,31–7,98 0,29–8,18 0,20–4,63 0,22–6,52 0,18 – 4,19 0,21 – 4,39 14,23
Samazināšanās salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli

Vidējais (standartnovirze) Mediāna

1,19 (1,433)
0,83

1,07 (1,276)
0,85

1,25 (1,994)
0,71

1,41 (1,814)
0,71

1,43 (2,267)
0,83

1,44 (2,230)
0,50

Diapazons

0,06–6,25 0,02–6,05 –0,55–9,60 0,15–7,71 0,00–10,96 -0,74 – 9,84

Procentuālā samazināšanās salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli, n (%)

≥50%

9 (33,3) 9 (34,6) 12 (50,0) 10 (43,5) 14 (58,3) 12 (52,2)

≥30%

21 (77,8) 20 (76,9) 19 (79,2) 18 (78,3) 19 (79,2) 14 (60,9)

>0% Nemainījās

27 (100,0)
0

26 (100,0)
0

23 (95,8)
0

23 (100,0)
0

23 (95,8) 1 (4,2)

21 (91,3)
0

Palielinājās

0

0

1 (4,2)

0

0

2 (8,7)

Primārās analīzes robustumu un konsekventumu pamato šādi kritēriji:  primāras subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma izmaņas pēc vietējā pētnieka
novērtējuma (p<0,001), 75,0% un 39,3% pacientu attiecīgi konstatējot audzēja apjoma samazināšanos par ≥30% un ≥50%;  subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma kopējās izmaiņas pēc neatkarīgā centrālā pārskata datiem (p<0,001) vai pēc vietējā pētnieka novērtējuma (p<0,001).
Vienam no pacientiem, kurš atbilda iepriekš noteiktiem veiksmīgas terapijas kritērijiem (subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma samazināšanās par >75% ), terapija klīniskā pētījuma ietvaros īslaicīgi tika pārtraukta. Taču nākošajā novērtējumā pēc 4,5 mēnešiem tika konstatēta atkārtota subependimālas milzšūnu astrocitomas augšana un terapija tika atsākta.
Ilgstošos, vidēji 67,8 (4,7–83,2) mēnešus ilgos novērojumos ir pierādīta ilgstoša efektivitāte.
Citi pētījumi Stomatīts ir visbiežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība pacientiem, kuri ārstēti ar Votubia (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pēc zāļu reģistrācijas vienas grupas pētījumā sievietēm pēcmenopauzes periodā ar progresējošu krūts vēzi (N=92), lai mazinātu stomatīta incidenci un smaguma pakāpi, uzsākot terapiju ar Afinitor (everolims, 10 mg/dienā) kopā ar eksemestānu (25 mg/dienā), pacientēm lokāli lietoja deksametazona 0,5 mg/5 ml šķīdumu iekšķīgai lietošanai bez spirta kā mutes skalojamo līdzekli (4 reizes dienā pirmo 8 terapijas nedēļu laikā). ≥2. pakāpes stomatīta incidence 8 nedēļās bija 2,4% (n=2/85 vērtējami pacienti), kas ir zemāka kā vēsturiski ziņotā. 1. pakāpes stomatīts bija 18,8% (n=16/85) un nebija ziņots par 3. un 4. pakāpes stomatītu. Kopējais drošuma profils šajā pētījumā bija atbilstošs tam, kāds noteikts everolimam onkoloģiskajā un TSK grupā, izņemot nedaudz palielinātu mutes kandidozes biežumu, par ko ziņoja 2,2% (n=2/92) pacientu.

26

Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Votubia visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar angiomiolipomu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Votubia vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar refraktāru epilepsiju, kas saistīta ar tuberozās sklerozes kompleksu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem maksimālā everolima koncentrācija (Cmax) tiek sasniegta vidēji 1 stundas laikā pēc 5 un 10 mg everolima lietošanas vienu reizi dienā tukšā dūšā vai kopā ar vieglu, taukus nesaturošu pārtiku. Cmax ir proporcionāla devai intervālā no 5 līdz 10 mg. Everolims ir PgP substrāts un vidēji spēcīgs tā inhibitors.
Pārtikas ietekme Veseliem cilvēkiem treknas maltītes samazināja Votubia 10 mg tablešu sistēmisko iedarbību (kā noteikts ar AUC) par 22% un maksimālo koncentrāciju asinīs Cmax par 54%. Maz tauku saturošas maltītes samazināja AUC par 32%, bet Cmax – par 42%.
Veseliem cilvēkiem treknas maltītes samazināja AUC par 11,7% un maksimālo koncentrāciju asinīs Cmax par 59,8%, lietojot vienreizēju suspendētu Votubia disperģējamo tablešu 9 mg devu (3 x 3 mg). Maz tauku saturošas maltītes samazināja AUC par 29,5% un Cmax par 50,2%.
Taču 24 stundas pēc jebkuras zāļu formas devas pārtikai nebija būtiskas ietekmes uz pēc-absorbcijas fāzes koncentrācijas-laika līkni.
Relatīvā biopieejamība un bioekvivalence Relatīvās biopieejamības pētījumā pēc piecu ūdenī suspendētu everolima 1 mg tablešu lietošanas AUC0–inf bija līdzvērtīgs tam, kas novērots pēc piecu neskartu everolima 1 mg tablešu lietošanas, un piecas suspensijas veidā lietotas everolima 1 mg tabletes izraisīja Cmax, kas atbilst 72% no Cmax, ko izraisa piecu neskartu everolima 1 mg tablešu lietošanas.
Bioekvivalences pētījumā pēc ūdenī suspendētas 5 mg disperģējamās tabletes lietošanas AUC0–inf bija līdzvērtīgs tam, kas novērots pēc piecu neskartu everolima 1 mg tablešu lietošanas, un vienas 5 mg disperģējamās tabletes suspensija izraisīja Cmax, kas atbilst 64% no Cmax, ko izraisa piecu neskartu everolima 1 mg tablešu lietošanas.
Izkliede
Everolima asins-plazmas attiecība, kas intervālā no 5 līdz 5 000 ng/ml ir atkarīga no koncentrācijas, ir no 17% līdz 73%. Vēža pacientiem, kuri lietoja Votubia 10 mg/dienā, aptuveni 20% no everolima koncentrācijas asinīs ir saistīta ar koncentrāciju plazmā. Saistīšanās ar plazmas proteīniem ir aptuveni 74% gan veseliem cilvēkiem, gan pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem Vd acīmredzamas centrālas telpas gadījumā bija 191 l, bet acīmredzamas perifēras telpas gadījumā – 517 l.
Neklīniskajos pētījumos ar žurkām pierādīts, ka:  everolims strauji tiek uzņemts galvas smadzenēs, kam seko lēna izvadīšana;  [3H]everolima radioaktīvie metabolīti nešķērso hematoencefālisko barjeru nozīmīgā apmērā;  no devas atkarīga everolima penetrācija galvas smadzenēs, kas atbilst hipotēzei par izvadīšanas
sūkņa, kas atrodas galvas smadzeņu kapilāru endotēlija šūnās, piesātinājumu;
27

 vienlaicīga lietošana ar PgP inhibitoru ciklosporīnu pastiprina everolima iedarbību galvas smadzeņu garozā, kas atbilst PgP inhibīcijai hematoencefāliskajā barjerā.
Klīniskie dati par everolima izkliedi cilvēka galvas smadzenēs nav. Neklīniskajos pētījumos ar žurkām pierādīta izkliede galvas smadzenēs gan pēc intravenozas, gan pēc iekšķīgas zāļu lietošanas.
Biotransformācija
Everolims ir CYP3A4 un PgP substrāts. Pēc iekšķīgas lietošanas everolims ir galvenā asinīs cirkulējošā zāļu sastāvdaļa. Cilvēka asinīs atklāti seši galvenie everolima metabolīti, tajā skaitā trīs monohidroksilēti metabolisma produkti, divi savienojumi ar hidrolītiski šķeltu gredzenu un everolima konjugāts ar fosfatidilholīnu. Šie metabolisma produkti atklāti arī toksicitātes pētījumos izmantoto sugu dzīvniekiem, un bija aptuveni 100 reižu mazāk aktīvi nekā pats everolims. Tādēļ uzskata, ka everolims nodrošina lielāko daļu kopējās farmakoloģiskās aktivitātes.
Eliminācija
Vidējais everolima KL/F pēc 10 mg dienas devas pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem bija 24,5 l/h. Vidējais everolima eliminācijas pusperiods ir aptuveni 30 stundas.
Specifiski zāļu izdalīšanās pētījumi, kuros piedalītos vēža pacienti, nav veikti; taču pieejami dati no pētījumiem, kuros piedalījušies transplantāta recipienti. Pēc vienas radioaktīvi iezīmēta everolima devas lietošanas kopā ar ciklosporīnu 80% radioaktivitātes tika konstatēti izkārnījumos, bet 5% tika izvadīti ar urīnu. Urīnā vai izkārnījumos netika atklāta aktīvā viela.
Līdzsvara stāvokļa farmakokinētika
Pēc everolima lietošanas pacientiem ar progresējošu norobežotu audzēju līdzsvara stāvokļa AUC0-τ bija proporcionāla devai intervālā no 5 līdz 10 mg dienā. Līdzsvara stāvoklis tika sasniegts 2 nedēļu laikā. Intervālā no 5 līdz 10 mg Cmax ir proporcionāla devai. tmax tiek sasniegts1-2 stundas pēc devas lietošanas. Līdzsvara stāvoklī novēroja nozīmīgu AUC0-τ korelāciju ar zemāko koncentrāciju asinīs pirms devas lietošanas.
Īpašas pacientu grupas
Aknu darbības traucējumi Votubia lietošanas drošums, panesamība un farmakokinētika izvērtēta divos vienas iekšķīgi lietotas Votubia tablešu devas pētījumā, kuros piedalījās 8 un 34 indivīdi ar aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību.
Pirmajā pētījumā, 8 pacientiem ar vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem vidējais everolima AUC bija divas reizes lielāks nekā 8 pacientiem ar normālu aknu funkciju.
Otrajā pētījumā, 34 pacientiem ar dažāda smaguma aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību, pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem iedarbība (t.i., AUC0-inf) palielinājās attiecīgi 1,6, 3,3 un 3,6 reizes.
Vairāku devu farmakokinētikas simulācijas apstiprina devu ieteikumus pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, pamatojoties uz Child-Pugh statusu.
Pamatojoties uz abu pētījumu rezultātiem, pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ieteicama devas pielāgošana (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
28

Nieru darbības traucējumi Populācijas farmakokinētikas analīzē 170 pacientiem ar progresējošu norobežotu audzēju netika konstatēta nozīmīga kreatinīna klīrensa (25-178 ml/min) ietekme uz everolima KL/F. Nieru darbības traucējumi pēc transplantācijas (kreatinīna klīrensa intervāls 11-107 ml/min) neietekmēja everolima farmakokinētiku pacientiem, kuriem veikta transplantācija.
Pediatriskā populācija Pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu 1,35–14,4 mg/m2 lielu devu diapazonā everolima Cmin bija aptuveni proporcionāla devas lielumam.
Pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu ģeometriski vidējās Cmin vērtības, kas standartizētas pēc mg/m2, <10 gadus veciem un 10–18 gadus veciem pacientiem bija par attiecīgi 54% un 40% mazākas par tām, kas novērotas pieaugušajiem (pēc 18 gadu vecuma). Tas norāda, ka gados jaunākiem pacientiem ir lielāks everolima klīrensa ātrums. Ierobežoti dati par pacientiem vecumā līdz <3 gadiem (n=13) liecina, ka ĶVL normalizētais klīrenss ir aptuveni divas reizes augstāks pacientiem ar zemu ĶVL (ĶVL no 0,556 m2), salīdzinot ar pieaugušajiem. Tādēļ uzskata, ka līdzsvara stāvoklis pacientiem vecumā līdz <3 gadiem var tikt sasniegts ātrāk (skatīt ieteikumus par devām 4.2. apakšpunktā).
Everolima farmakokinētika nav pētīta pacientiem, kuri jaunāki par 1 gada vecumu. Tomēr ir ziņots, ka CYP3A4 aktivitāte piedzimstot ir samazināta, un tā palielinās pirmā dzīves gada laikā, kas varētu ietekmēt klīrensu šajā pacientu populācijā.
Populācijas farmakokinētikas analīze, kas iekļāva 111 pacientus ar SEGA vecumā no 1,0 līdz 27,4 gadiem (tostarp 18 pacientus vecumā no 1 līdz mazāk kā 3 gadu vecumam ar ĶVL 0,42 m2 līdz 0,74 m2), uzrādīja, ka ĶVL normalizētais klīrenss kopumā ir augstāks jaunākiem pacientiem. Populācijas farmakokinētikas simulācijas uzrādīja, ka sākumdeva 7 mg/m2 būtu nepieciešama pacientiem, kuri jaunāki par 3 gadiem, lai sasniegtu Cmin 5 līdz 15 ng/ml robežās. Tādēļ augstāka sākumdeva 7 mg/m2 ieteicama pacientiem ar SEGA no 1 līdz mazāk kā 3 gadu vecumam (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Populācijas farmakokinētikas vērtēšanā vēža slimniekiem netika atklāta nozīmīga vecuma (27-85 gadi) ietekme uz everolima klīrensu pēc iekšķīgas lietošanas.
Etniskā piederība Japāņu un eiropeīdās rases vēža slimniekiem, kuriem ir līdzīga aknu darbība, ir līdzīgs arī klīrenss pēc iekšķīgas lietošanas (KL/F). Pamatojoties uz populāciju farmakokinētikas analīzi, melnādainiem pacientiem, kuriem veikta transplantācija, vidējais klīrenss pēc iekšķīgas lietošanas (KL/F) ir par 20% lielāks.
29

5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Everolima neklīniskās drošuma īpašības vērtētas pelēm, žurkām, pundurcūkām, pērtiķiem un trušiem. Galvenie mērķa orgāni vairāku sugu dzīvniekiem bija vīrišķā un sievišķā dzimumsistēma (sēklinieku kanāliņu deģenerācija, samazināts spermatozoīdu skaits sēklinieka piedēklī un dzemdes atrofija); žurkām un pelēm – plaušas (palielināts alveolāro makrofāgu skaits), pērtiķiem un pundurcūkām – aizkuņģa dziedzeris (attiecīgi eksokrīno šūnu degranulācija un vakuolizācija, un tikai pērtiķiem – “saliņu” šūnu deģenerācija), bet tikai žurkām – acis (lēcas priekšējās šuves līnijas necaurspīdība). Nelielas nieru darbības pārmaiņas radās žurkām (ar vecumu saistīta lipofuscīna paspilgtināšanās kanāliņu epitēlijā, hidronefrozes biežuma palielināšanās) un pelēm (fona bojājumu paspilgtināšanās). Pētījumos ar pērtiķiem vai jūrascūciņām nebija norādījumu par toksisku ietekmi uz nierēm.
Everolims spontāni pastiprināja dzīvniekiem iepriekš esošas slimības (hronisku miokardītu žurkām, Koksaki vīrusa infekciju plazmā un sirdī pērtiķiem; kuņģa-zarnu trakta infestāciju ar kokcīdijām pundurcūkām, ādas bojājumus pelēm un pērtiķiem). Šīs atrades parasti tikai atklātas, ja zāļu kopējā iedarbība bija terapeitiskās iedarbības līmenī vai lielāka, izņemot atrades žurkām, kas radās, ja kopējā iedarbība lielas audu izkliedes dēļ bija mazāka par terapeitisko iedarbību.
Žurku tēviņu auglības pētījumā ietekme uz sēklinieku morfoloģiju radās, ja deva bija 0,5 mg/kg un lielāka, bet spermatozoīdu kustīgums, spermatozoīdu galviņu skaits un testosterona koncentrācija plazmā samazinājās, ja deva bija 5 mg/kg, kas ir terapeitiskas kopējās iedarbības intervālā, un tas izraisīja tēviņu auglības samazināšanos. Tika iegūti pierādījumi par šīs iedarbības atgriezeniskumu.
Reproduktivitātes pētījumos ar dzīvniekiem nekonstatēja ietekmi uz mātīšu auglību. Tomēr žurku mātītēm, ievadot iekšķīgi everolima devas ≥0,1 mg/kg (aptuveni 4% no AUC0-24h pacientiem, kuri saņem 10 mg dienas devu), palielinājās pirms implantācijas zaudējuma biežums.
Everolims šķērsoja placentu un bija toksisks auglim. Žurkām everolims izraisīja embrio/fetotoksicitāti, ja tā sistēmiskā kopējā iedarbība bija mazāka par terapeitisko līmeni. Tas izpaudās ar mirstību un samazinātu augļa masu. Skeleta mainības un malformāciju (piemēram, krūšu kaula šķeltnes) sastopamība palielinājās, ja deva bija 0,3 un 0,9 mg/kg. Trušiem embriotoksicitāte izpaudās ar biežāku vēlīnu augļa resorbciju.
Juvenilu žurku toksicitātes pētījumos sistēmiskas toksicitātes datos tika iekļauti ķermeņa svara pieauguma, ja tas ir bijis samazināts, un pārtikas patēriņa rādītāji, kā arī dažu attīstības kritēriju kavēta sasniegšana, ņemot vērā pilnīgu vai daļēju atlabšanu pēc devas lietošanas pārtraukšanas. Ar iespējamiem izņēmumiem. kas saistās ar atradnēm attiecībā uz žurku lēcām (dzīvnieku mazuļiem esot uzņēmīgākiem), šķiet, ka juvenilu dzīvnieku jutīgums būtiski atšķiras attiecībā uz everolima izraisītajām blakusparādībām salīdzinājumā ar pieaugušiem dzīvniekiem. Toksicitātes pētījumos ar juveniliem pērtiķiem nav konstatēta atbilstoša toksicitāte.
Genotoksicitātes pētījumos, kuros vērtēti atbilstošie genotoksicitātes galarezultāti, netika gūti pierādījumi par klastogēnu vai mutagēnu aktivitāti. Everolima ievadīšana pelēm un žurkām līdz 2 gadus ilgi neliecināja par onkogēnu īpašību iespēju pat lielāku devu gadījumā, kas bija atbilstoši 4,3 un 0,2 reizes lielākas par aplēsto klīnisko savienojuma kopējo iedarbību.
30

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Butilēts hidroksitoluols (E321) Magnija stearāts Laktozes monohidrāts Hipromeloze Krospovidons (A tips) Bezūdens laktoze
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Alumīnija/poliamīda/alumīnija/PVH perforēts dozējamu vienību blisteris, kas satur 10 x 1 tabletes.
Votubia 2,5 mg tabletes
Iepakojumā ir 10 x 1, 30 x 1 vai 100 x 1 tabletes.
Votubia 5 mg tabletes
Iepakojumā ir 30 x 1 vai 100 x 1 tabletes.
Votubia 10 mg tabletes
Iepakojumā ir 10 x 1, 30 x 1 vai 100 x 1 tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Absorbētā everolima daudzums pēc lokālas lietošanas nav zināms. Tādēļ aprūpētājiem ieteicams izvairīties no saskares ar suspensiju. Pirms un pēc suspensijas gatavošanas rūpīgi jānomazgā rokas.
Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
31

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) Votubia 2,5 mg tabletes EU/1/11/710/001-003 Votubia 5 mg tabletes EU/1/11/710/004-005 Votubia 10 mg tabletes EU/1/11/710/006-008 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2011. gada 2. septembris. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 28. jūlijs. 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
32

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 1 mg disperģējamās tabletes Votubia 2 mg disperģējamās tabletes Votubia 3 mg disperģējamās tabletes Votubia 5 mg disperģējamās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Votubia 1 mg disperģējamās tabletes Katra disperģējamā tablete satur 1 mg everolima (everolimusum). Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra disperģējamā tablete satur 0,98 mg laktozes. Votubia 2 mg disperģējamās tabletes Katra disperģējamā tablete satur 2 mg everolima (everolimusum). Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra disperģējamā tablete satur 1,96 mg laktozes. Votubia 3 mg disperģējamās tabletes Katra disperģējamā tablete satur 3 mg everolima (everolimusum). Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra disperģējamā tablete satur 2,94 mg laktozes. Votubia 5 mg disperģējamās tabletes Katra disperģējamā tablete satur 5 mg everolima (everolimusum). Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra disperģējamā tablete satur 4,90 mg laktozes. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Disperģējamā tablete. Votubia 1 mg disperģējamās tabletes Baltas līdz nedaudz iedzeltenas, apaļas, plakanas tabletes, aptuveni 7,1 mm diametrā, ar slīpi nošķeltu malu un bez dalījuma līnijas, kurām vienā pusē iegravēts “D1”, bet otrā – “NVR”. Votubia 2 mg disperģējamās tabletes Baltas līdz nedaudz iedzeltenas, apaļas, plakanas tabletes, aptuveni 9,1 mm diametrā, ar slīpi nošķeltu malu un bez dalījuma līnijas, kurām vienā pusē iegravēts “D2”, bet otrā – “NVR”.
33

Votubia 3 mg disperģējamās tabletes
Baltas līdz nedaudz iedzeltenas, apaļas, plakanas tabletes, aptuveni 10,1 mm diametrā, ar slīpi nošķeltu malu un bez dalījuma līnijas, kurām vienā pusē iegravēts “D3”, bet otrā – “NVR”.
Votubia 5 mg disperģējamās tabletes
Baltas līdz nedaudz iedzeltenas, apaļas, plakanas tabletes, aptuveni 12,1 mm diametrā, ar slīpi nošķeltu malu un bez dalījuma līnijas, kurām vienā pusē iegravēts “D5”, bet otrā – “NVR”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Refraktāri krampji, kas saistīti ar tuberozās sklerozes kompleksu (TSK)
Votubia ir indicēta kā papildterapija 2 gadus veciem un vecākiem pacientiem, kuriem refraktāri parciāli krampji, ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās, ir saistīti ar tuberozās sklerozes kompleksu (TSK).
Subependimāla milzšūnu astrocitoma (SEGA - Subependymal giant cell astrocytoma), kas saistīta ar neoperējamu tuberozās sklerozes kompleksu (TSK)
Votubia ir indicēta pieaugušu un pediatrisku pacientu ar subependimālu milzšūnu astrocitomu (SEGA), kas saistīta ar neoperējamu tuberozās sklerozes kompleksu, un kuras gadījumā nepieciešama terapeitiska iejaukšanās, ārstēšanai.
Pierādījumi pamatojas uz SEGA apjoma izmaiņu analīzi. Tālāks klīniskais ieguvums, piemēram, ar slimību saistīto simptomu uzlabošanās, nav pierādīts.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapiju ar Votubia drīkst uzsākt ārsts, kuram ir pieredze pacientu ar tuberozās sklerozes kompleksu ārstēšanā un zāļu terapeitiskās iedarbības kontrolēšanā.
Devas
Lai sasniegtu optimālu terapeitisku iedarbību, var būt nepieciešama rūpīga devas titrēšana. Devas panesamība un efektivitāte pacientu vidū atšķiras. Vienlaicīga pretepilepsijas terapija var ietekmēt everolima metabolismu un var pastiprināt šīs atšķirības (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Deva tiek noteikta individuāli, ņemot vērā ķermeņa virsmas laukumu (ĶVL) un izmantojot Dibuā formulu, kurā svars (S) ir kilogramos, un auguma garums (G) ir centimetros:
ĶVL = (S0,425 x G0,725) x 0,007184
Sākumdeva un mērķa atlikusī koncentrācija pacientiem ar SEGA, kas saistīta ar TSK Ieteicamā Votubia sākumdeva pacientiem ar SEGA ir 4,5 mg/m2. Ņemot vērā farmakokinētikas simulācijas (skatīt 5.2. apakšpunktu), augstāka sākumdeva 7 mg/m2 ieteicama pacientiem no 1 līdz mazāk kā 3 gadu vecumam. Nepieciešamās devas iegūšanai var kombinēt dažāda stipruma Votubia disperģējamās tabletes.
Bērniem ar SEGA ieteicamās devas ir tādas pašas kā pieaugušajiem ar SEGA. Izņēmums ir pacienti, kuru vecums ir no 1 līdz mazāk kā 3 gadu vecumam, un tie, kuriem ir aknu darbības traucējumi (skatīt tālāk sadaļu “Aknu darbības traucējumi”, un 5.2. apakšpunktu).
34

Sākumdeva un mērķa atlikusī koncentrācija pacientiem ar TSK saistītiem refraktāriem krampjiem Ieteicamā Votubia sākumdeva, ārstējot pacientus ar krampjiem, ir parādīta 1. tabulā. Nepieciešamās devas sasniegšanai var kombinēt dažāda stipruma Votubia disperģējamās tabletes.

1. tabula Votubia sākumdeva pacientiem ar TSK saistītiem refraktāriem krampjiem

Vecums
<6 gadi ≥6 gadi

Sākumdeva bez vienlaicīgas
CYP3A4/PgP induktoru
lietošanas 6 mg/m2 5 mg/m2

Sākumdeva ar vienlaicīgu
CYP3A4/PgP induktoru
lietošanu 9 mg/m2 8 mg/m2

Ieteicamās lietošanas devas bērniem ar krampjiem ir līdzīgas pieaugušo populācijai, izņemot pacientus vecumā no 2 līdz 6 gadiem, kā arī pacientus, kuriem ir aknu darbības traucējumi (skatīt zemāk sadaļu "Aknu darbības traucējumi" un 5.2. apakšpunktu).

Devas kontrole Vismaz 1 nedēļu pēc uzsāktās ārstēšanas jāveic asins analīzes everolima minimālās koncentrācijas noteikšanai. Deva jātitrē, lai iegūtu atlikušās koncentrācijas rādītājus robežās no 5 līdz 15 ng/ml. Šo devu var palielināt, lai sasniegtu lielāku atlikušo koncentrāciju mērķa diapazonā un panāktu optimālu efektivitāti, kas saistīta ar panesamību.

Titrēšana Lai sasniegtu optimālu terapeitisku iedarbību, var būt nepieciešama individuālas devas titrēšana mērķa atlikušās devas koncentrācijas sasniegšanai, palielinot devu par 1 līdz 4 mg. Plānojot devas titrēšanu, ir jāņem vērā efektivitāte, drošums, vienlaicīga citu zāļu lietošana un pašreizējā atlikusī koncentrācija. Individuālas devas titrēšanu veic, pamatojoties uz vienkāršu formulu:
Jaunā everolima lietošanas deva=pašreizējā deva x (mērķa koncentrācija/pašreizējā koncentrācija)

Piemēram, pacienta pašreizējā deva, pamatojoties uz BSA, ir 4 mg ar līdzsvara koncentrāciju 4 ng/ml. Lai sasniegtu mērķa koncentrāciju lielāku par Cmin zemāko līmeni (5 ng/ml), piemēram, 8 ng/ml, jaunā everolima deva būtu 8 mg (pašreizējās dienas devas palielināšana par 4 mg).

Ilgtermiņa novērošana Pacientiem ar TSK, kuriem ir SEGA, apmēram 3 mēnešus pēc Votubia terapijas uzsākšanas ir jāveic SEGA apjoma novērtēšana un turpmāka devas koriģēšana, ņemot vērā subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma izmaiņas, atbilstošos atlikušās koncentrācijas rādītājus un panesamību.

Pacientiem ar TSK, kuriem ir SEGA, un pacientiem ar TSK saistītiem refraktāriem krampjiem pēc stabilas devas saniegšanas, visā terapijas laikā pacientiem ar mainīgu ķermeņa virsmas laukumu atlikusī koncentrācija jākontrolē ik pēc 3–6 mēnešiem, bet pacientiem ar stabilu ķermeņa virsmas laukumu – ik pēc 6–12 mēnešiem.

Terapija jāturpina, kamēr tā sniedz klīnisku ieguvumu, vai līdz brīdim, kad rodas nepieņemama toksicitāte.

Ja pacients aizmirsis lietot devu, viņš nedrīkst lietot papildu devu, bet viņam jālieto parastā ordinētā nākamā deva.

Devas pielāgošana nevēlamo blakusparādību gadījumā Smagu vai nepanesamu sagaidāmo blakusparādību ārstēšanai var būt nepieciešama īslaicīga Votubia devas samazināšana un/vai terapijas pārtraukšana. 1. pakāpes blakusparādību gadījumā devas pielāgošana parasti nav nepieciešama. Ja ir nepieciešama devas samazināšana, tad ieteicamā deva ir apmēram par 50% zemāka nekā iepriekš nozīmētā dienas deva. Samazinot devu zem mazākā pieejamā zāļu stipruma, jāapsver iespēja mainīt dienas devu.

35

2. tabulā apkopoti ieteikumi devas pielāgošanai atsevišķu blakusparādību gadījumos (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

2. tabula. Ieteikumi par Votubia devas pielāgošanu

Blakusparādība
Neinfekciozs pneimonīts

Smaguma pakāpe1
2. pakāpe

3. pakāpe

Stomatīts

4. pakāpe 2. pakāpe

3. pakāpe

Citas nehematoloģiskas toksiskas parādības
(izņemot ar vielmaiņu saistītās blakusparādības)

4. pakāpe 2. pakāpe

3. pakāpe

Ar vielmaiņu saistītas blakusparādības (piemēram, hiperglikēmija, dislipidēmija)

4. pakāpe 2. pakāpe
3. pakāpe 4. pakāpe

Votubia devas pielāgošana
Apsvērt iespēju pārtraukt ārstēšanu līdz brīdim, kad simptomi samazinās līdz 1. pakāpei. Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Pārtraukt ārstēšanu, ja 4 nedēļu laikā nenotiek atveseļošanās. Pārtraukt ārstēšanu ar Votubia līdz brīdim, kad simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei. Apsvērt iespēju atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Ja atkārtoti rodas 3. pakāpes toksicitāte, apsvērt lietošanas pārtraukšanu. Pārtraukt Votubia lietošanu. Īslaicīga ārstēšanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu mazināšanās līdz 1. pakāpei. Atsākt Votubia lietošanu tādā pašā devā. Ja 2. pakāpes stomatīts atkārtojas, pārtraukt ārstēšanu, līdz vērojama simptomu mazināšanās līdz 1. pakāpei. Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Īslaicīga devas lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei. Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Pārtraukt Votubia lietošanu. Ja toksicitāte ir panesama, tad devas pielāgošana nav nepieciešama. Ja toksicitāte kļūst nepanesama, īslaicīgi pārtraukt lietošanu, līdz vērojama simptomu mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei. Atsākt Votubia lietošanu tādā pašā devā. Ja toksicitāte atkārtojas ar 2. smaguma pakāpi, tad īslaicīgi pārtraukt Votubia lietošanu līdz vērojama simptomu samazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei. Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei. Apsvērt iespēju atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Ja atkārtoti rodas 3. pakāpes toksicitāte, apsvērt lietošanas pārtraukšanu. Pārtraukt Votubia lietošanu. Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Īslaicīga lietošanas pārtraukšana. Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Pārtraukt Votubia lietošanu.

36

Trombocitopēnija

2. pakāpe Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu

(<75, ≥50x109/l) mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei (≥75x109/l). Atsākt

Votubia lietošanu tādā pašā devā.

3. un 4. pakāpe Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu (<50x109/l) mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei (≥75x109/l). Atsākt

Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms

tam lietotā dienas deva.

Neitropēnija

2. pakāpe (≥1x109/l)

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

3. pakāpe Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu (<1, ≥0,5x109/l) mazināšanās līdz 2. smaguma pakāpei (≥1x109/l). Atsākt

Votubia lietošanu tādā pašā devā.

4. pakāpe (<0,5x109/l)

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu mazināšanās līdz 2. smaguma pakāpei (≥1x109/l). Atsākt

Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms

tam lietotā dienas deva.

Febrila

3. pakāpe Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu

neitropēnija

mazināšanās līdz 2. smaguma pakāpei (≥1,25x109/l) un nav

drudža.

Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā

nekā pirms tam lietotā dienas deva.

4. pakāpe Pārtraukt Votubia lietošanu.

1 Pakāpes noteiktas pamatojoties uz Nacionālā Vēža institūta (National Cancer Institute - NCI)

Vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (Common Terminology Criteria for

Adverse Events - CTCAE) v3.0.

Zāļu terapeitiskās iedarbības kontrole Zāļu terapeitisko iedarbību ir nepieciešams kontrolēt, izmantojot apstiprinātas analīzes, lai noteiktu everolima koncentrāciju asinīs. Atlikušās koncentrācijas rādītājus ir jānovērtē vismaz 1 nedēļu pēc devas lietošanas uzsākšanas, pēc jebkurām veiktajām devas vai zāļu formas izmaiņām, pēc tam, kad ir uzsākta vai mainīta vienlaicīga CYP3A4 inhibitoru lietošana (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu), vai pēc jebkurām aknu stāvokļa izmaiņām (pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt zemāk „Aknu darbības traucējumi” un 5.2. apakšpunktu). Atlikušās koncentrācijas rādītājus ir jānovērtē 2 līdz 4 nedēļas pēc tam, kad ir uzsākta vai mainīta vienlaicīga CYP3A4 induktoru lietošana (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu), jo jāņem vērā inducējošo enzīmu dabīgais sabrukšanas laiks. Visā terapijas laikā terapeitiskai aktīvās vielas koncentrācijas uzraudzībai pēc iespējas jāizmanto viena un tā pati metode un laboratorija.

Zāļu formas maiņa Votubia ir pieejamas divās zāļu formās – tabletes un disperģējamās tabletes. Votubia tabletes un Votubia disperģējamās tabletes nav savstarpēji aizvietojamas. Abas šīs zāļu formas nedrīkst kombinēt, lai panāktu nepieciešamo devu. Pastāvīgi jālieto viena un tā pati zāļu forma atbilstoši indikācijai, kuras ārstēšanai lieto zāles.

Vienas zāļu formas vietā sākot lietot otru, deva jāpielāgo līdz tuvākajam jaunās zāļu formas miligramu skaitam, un vismaz 1 nedēļu jānosaka everolima atlikusī koncentrācija (skatīt iepriekš “Zāļu terapeitiskās iedarbības kontrole”).

Īpašas pacientu grupas Gados vecāki Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

37

Aknu darbības traucējumi Pacienti līdz 18 gadu vecumam: Votubia lietošana nav ieteicama pacientiem vecumā līdz 18 gadiem ar SEGA vai refraktāriem krampjiem un aknu darbības traucējumiem.
Pacienti vecumā no ≥18 gadiem:  viegli aknu darbības traucējumi (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas): 75% no ieteicamās
sākuma devas, kas aprēķināta pamatojoties uz ĶVL (noapaļojot līdz tuvākajam stiprumam);  vidēji smagi aknu darbības traucējumi (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas): 50% no
ieteicamās sākuma devas, kas aprēķināta pamatojoties uz ĶVL (noapaļojot līdz tuvākajam stiprumam);  smagi aknu darbības traucējumi (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas): Votubia ieteicama tikai tad, ja sagaidāmais ieguvums pārsniedz risku. Šajā gadījumā nedrīkst pārsniegt 25% no ieteicamās devas, kas aprēķināta, pamatojoties uz ĶVL (noapaļojot līdz tuvākajam stiprumam). Everolima kopējā atlikusī koncentrācija asinīs jānovērtē vismaz 1 nedēļu pēc jebkurām aknu stāvokļa izmaiņām (pēc Child-Pugh klasifikācijas).
Pediatriskā populācija Votubia drošums, efektivitāte un farmakokinētiskais profils lietojot bērniem vecumā līdz 1 gadam, kuriem diagnosticēta ar TSK saistītā subependimālā milzšūnas astrocitoma, nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Votubia drošums, efektivitāte un farmakokinētiskais profils, lietojot bērniem ar TSK saistītiem refraktāriem krampjiem vecumā līdz 2 gadiem, nav pierādīti. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Klīnisko pētījumu rezultāti neliecināja par Votubia ietekmi uz augšanu un pubertāti/attīstību.
Lietošanas veids
Votubia jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā noteiktā laikā katru dienu, konsekventi kopā ar pārtiku vai bez tās (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Votubia disperģējamās tabletes jālieto tikai suspensijas veidā, un tās nedrīkst norīt veselas, sakošļāt vai sasmalcināt. Suspensiju var sagatavot perorālajā šļircē vai mazā glāzītē. Jāgādā, lai tiktu lietota visa deva.
Suspensija jāizdzer tūlīt pēc pagatavošanas. Ja suspensija pēc pagatavošanas nav izdzerta 30 minūšu laikā, lietojot perorālo šļirci, vai 60 minūšu laikā, lietojot mazu glāzīti, tā jāiznīcina un jāpagatavo jauna suspensija (skatīt 6.3. apakšpunktu). Šķīdināšanai drīkst izmantot tikai ūdeni.
Sīkāku informāciju par rīkošanos skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citiem rapamicīna atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
38

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Neinfekciozs pneimonīts
Neinfekciozs pneimonīts ir visu rapamicīna atvasinājumu zāļu klases, tostarp everolima, blakusparādība. Ļoti bieži tiek ziņots par neinfekcioza pneimonīta (tostarp intersticiālas plaušu slimības) gadījumiem pacientiem ar progresējošu nieru šūnu karcinomu, kuri lieto everolimu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Daži gadījumi bijuši smagi, un retos gadījumos bijis letāls iznākums. Neinfekcioza pneimonīta diagnoze jāapsver pacientiem, kuriem ir nespecifiskas elpošanas sistēmas traucējumu pazīmes un simptomi, piemēram, hipoksija, izsvīdums pleiras dobumā, klepus vai elpas trūkums, un ar atbilstošu izmeklējumu palīdzību izslēgta infekcijas, audzēja un citu nemedicīnisku cēloņu diagnoze. Neinfekcioza pneimonīta diferenciāldiagnostikā jaizslēdz oportūnistiskas infekcijas, piemēram, Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonija (PJP, PCP) (skatīt zemāk sadaļu „Infekcijas”). Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par visiem elpošanas simptomiem, kas ir radušies no jauna vai pasliktinājušies.
Pacientiem, kuriem radušās radioloģiskas izmaiņas, kas liecina par neinfekciozu pneimonītu, un ir daži simptomi vai to vispār nav, Votubia terapiju var turpināt bez devas pielāgošanas. Ja simptomi ir vidēji smagi, jāapsver iespēja pārtraukt terapiju, līdz simptomi uzlabojas. Var būt indicēta kortikosteroīdu lietošana. Votubia lietošanu var atsākt, lietojot dienas devu, kas ir aptuveni 50% zemāka nekā iepriekš ordinētā deva.
Gadījumos, kad neinfekcioza pneimonīta simptomi ir smagi, Votubia terapija jāpārtrauc, bet kortikosteroīdu lietošana var būt indicēta līdz klīnisko simptomu izzušanai. Votubia terapiju var atsākt, lietojot dienas devu, kas ir aptuveni 50% zemāka nekā iepriekš ordinētā deva, ņemot vērā individuālos klīniskos apstākļus.
Pacientiem, kuriem neinfekcioza pneimonīta ārstēšanai nepieciešams lietot kortikosteroīdus, var apsvērt Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) profilaksi.
Infekcijas
Everolimam piemīt imūno sistēmu nomācošas īpašības, un tā lietošana pacientiem var radīt noslieci uz bakteriālu, sēnīšu, vīrusu vai protozoju infekciju, tai skaitā oportūnistisku patogēnu infekciju, rašanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuri lieto everolimu, novērotas vietējas un vispārējas infekcijas, tai skaitā pneimonija, citas baktēriju infekcijas, invazīvas sēnīšu infekcijas, piemēram, aspergiloze, kandidoze vai Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonija (PJP, PCP) un vīrusu infekcijas, tai skaitā B hepatīta vīrusa reaktivācija. Dažos gadījumos šīs infekcijas bijušas smagas (piemēram, izraisījušas sepsi [tajā skaitā septisku šoku], elpošanas un aknu mazspēju) un atsevišķos gadījumos pieaugušajiem un pediatriskiem pacientiem letālas (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Lietojot Votubia, ārstiem un pacientiem jāapzinās paaugstinātais infekciju risks. Pirms uzsākt terapiju ar Votubia, iepriekš diagnosticētu infekciju gadījumā jāveic atbilstoša terapija, un infekcijas pilnībā jāizārstē. Votubia lietošanas laikā jāievēro piesardzība attiecībā uz infekcijas simptomiem un pazīmēm: ja diagnosticēta infekcija, nekavējoties jāuzsāk atbilstoša terapija un jāapsver iespēja pārtraukt vai atcelt ārstēšanu ar Votubia.
Ja noteikta invazīvas vispārējas sēnīšu infekcijas diagnoze, ārstēšana ar Votubia nekavējoties un pilnīgi jāpārtrauc un pacientiem jāsāk atbilstoša pretsēnīšu terapija.
Pacientiem, kuri lietojuši everolimu, ir ziņots par Pneimocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) gadījumiem, dažiem ar letālu iznākumu. PJP/PCP var būt saistīta ar vienlaikus kortikosteroīdu vai citu imūnsupresīvu līdzekļu lietošanu. Kortikosteroīdu vai imūnsupresīvu līdzekļu lietošanas gadījumā vajadzētu apsvērt PJP/PCP profilaksi.
39

Paaugstinātas jutības reakcijas
Everolima lietošanas laikā novērotas paaugstinātas jutības reakcijas, ko pavadīja simptomi tostarp, bet ne tikai, anafilakse, aizdusa, pietvīkums, sāpes krūtīs vai angioedēma (piemēram, mēles vai elpceļu tūska ar vai bez elpošanas traucējumiem) (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana ar angiotenzīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem
Pacientiem, kuru ārstēšanā vienlaicīgi izmanto AKE inhibitoru (piemēram, ramiprilu) var būt palielināts angioedēmas risks (piemēram, elpceļu vai mēles tūska ar vai bez elpošanas traucējumiem) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Stomatīts
Ar Votubia ārstētiem pacientiem stomatīts, tajā skaitā čūlas mutes dobumā un mutes dobuma mukozīts, ir visbiežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pārsvarā stomatīts rodas terapijas pirmajās 8 nedēļās. Vienas grupas pētījums pacientēm pēcmenopauzes periodā ar krūts vēzi, kuras ārstētas ar Afinitoru (everolimu) un eksemestānu, liecināja, ka kortikosteroīdu šķīdums iekšķīgai lietošanai bez spirta, ko lietoja kā mutes skalojamo līdzekli pirmajās 8 terapijas nedēļās, var samazināt stomatīta incidenci un smaguma pakāpi (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādējādi stomatīta ārstēšana var ietvert profilaktisku (pieaugušajiem) un/vai terapeitisku lokālu līdzekļu lietošanu, kā, piemēram, kortikosteroīdu šķīduma iekšķīgai lietošanai bez spirta lietošana mutes skalojamā līdzekļa veidā. Tomēr jāizvairās no līdzekļiem, kas satur spirtu, ūdeņraža peroksīdu, joda un timiāna atvasinājumus, jo tie var pastiprināt šīs blakusparādības. Ieteicams uzraudzīt, vai nerodas sēnīšu infekcija, un ieteicama tās ārstēšana, īpaši pacientiem, kurus ārstē ar uz steroīdu bāzes veidotām zālēm. Pretsēnīšu līdzekļu lietošana nav ieteicama, ja vien nav noteikta sēnīšu infekcijas diagnoze (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Asiņošana
Ziņots par smagiem asiņošanas gadījumiem onkoloģiskajiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar everolimu. Dažos gadījumos iznākums bija letāls. TSK grupā netika ziņots par smagiem nieru asiņošanas gadījumiem.
Pacientiem, kuri lieto Votubia, it īpaši vienlaicīgi ar aktīvām vielām, kuras ietekmē trombocītu funkciju vai kuras var paaugstināt asiņošanas risku, kā arī pacientiem ar asiņošanu anamnēzē, ieteicams ievērot piesardzību. Ārstēšanas laikā veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem jākontrolē, vai neattīstās asiņošanas saistītas pazīmes un simptomi, it īpaši, ja pastāv kombinēti asiņošanas riska faktori.
Nieru mazspējas gadījumi
Ziņots par nieru mazspējas (tai skaitā akūtas nieru mazspējas) gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos iznākums bija letāls. Tādēļ jākontrolē pacientu nieru funkcija, it īpaši, ja pacientiem ir papildus riska faktori, kas var veicināt nieru darbības traucējumus.
40

Laboratoriskie izmeklējumi un uzraudzība
Nieru darbība Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia, ziņots par parasti vieglu kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā un proteīnūriju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Votubia terapijas sākšanas un turpmāk periodiski ieteicama nieru darbības kontrole, arī atlieku slāpekļa daudzuma noteikšana asinīs, olbaltumvielu noteikšana urīnā vai kreatinīna līmeņa noteikšana serumā.
Glikozes līmenis asinīs Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia, ziņots par hiperglikēmijas gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Votubia terapijas sākšanas un turpmāk periodiski ieteicama glikozes līmeņa kontrole serumā tukšā dūšā. Lietojot Votubia kopā ar zālēm, kas var izraisīt hiperglikēmiju, ieteicama biežāka kontrole. Ja iespējams, pirms Votubia lietošanas uzsākšanas pacientam jāpanāk optimāla glikēmijas kontrole.
Lipīdu līmenis asinīs Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia, ziņots par dislipidēmijas (tajā skaitā hiperholesterinēmijas un hipertrigliceridēmijas) gadījumiem. Pirms ārstēšanas ar Votubia uzsākšanas un turpmāk periodiski ieteicama arī holesterīna un triglicerīdu līmeņa kontrole asinīs, kā arī ārstēšana ar piemērotu medikamentozu terapiju.
Hematoloģiskie rādītāji Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia, ziņots par pazemināta hemoglobīna līmeņa, kā arī samazināta limfocītu, neitrofilo leikocītu un trombocītu skaita gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Votubia terapijas uzsākšanas un turpmāk periodiski ieteicama pilnas asins ainas kontrole.
Mijiedarbība
Jāizvairās no Votubia lietošanas kopā ar CYP3A4 un/vai vairāku zāļu izvadīšanas sūkņa Pglikoproteīna (PgP) inhibitoriem un induktoriem. Ja nav iespējams izvairīties no lietošanas kopā ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 un/vai PgP inhibitoriem vai induktoriem, var būt nepieciešama Votubia devas pielāgošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem ievērojami palielina everolima koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šobrīd nav pietiekamu datu, lai dotu ieteikumus par devām šajā situācijā. Tādēļ Votubia lietošana kopā ar spēcīgiem inhibitoriem nav ieteicama.
Ja Votubia lieto kopā ar perorāli lietojamiem CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitiskās darbības platumu, jāievēro piesardzība zāļu mijiedarbību riska dēļ. Ja Votubia lieto kopā ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitiskās darbības platumu (piemēram, pimozīds, terfenadīns, astemizols, cisaprīds, hinidīns, melnā rudzu grauda alkaloīdu atvasinājumi vai karbamazepīns), pacientiem jānovēro, vai nerodas nevēlamās blakusparādības, kuras ir aprakstītas perorāli lietojamo CYP3A4 substrātu zāļu aprakstos (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Votubia nav ieteicams lietot pacientiem:  vecumā no ≥18 gadiem, kuriem ir SEGA vai refraktāri krampji un vienlaicīgi pastāvoši
smagi aknu darbības traucējumi (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), ja vien sagaidāmais ieguvums pārsniedz risku (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu)  vecumā no <18 gadiem, kuriem ir SEGA vai refraktāri krampji un vienlaicīgi pastāvoši aknu darbības traucējumi (A, B un C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
41

Vakcinēšana Votubia terapijas laikā jāizvairās no dzīvu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu). Bērnu vecuma pacientiem, kam nav vajadzīga tūlītēja terapija, ir vēlams pirms terapijas sākšanas pabeigt ieteicamo vakcinācijas sēriju ar dzīvajām vakcīnām saskaņā ar vietējām terapeitiskajām vadlīnijām. Brūču dzīšanas komplikācijas Brūču dzīšanas traucējumi ir rapamicīna atvasinājumu klases, tai skaitā Votubia, blakusparādība. Lietojot Votubia peri-operatīvajā periodā, jāievēro piesardzība. Laktoze Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju. 4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Everolims ir CYP3A4 substrāts, kā arī PgP substrāts un mērens inhibitors. Tādēļ everolima uzsūkšanos un sekojošo elimināciju var ietekmēt zāles, kas ietekmē CYP3A4 un/vai PgP. In vitro everolims ir konkurējošs CYP3A4 inhibitors un jaukts CYP2D6 inhibitors. Zināmā un teorētiski iespējamā mijiedarbība ar atsevišķiem CYP3A4 un PgP inhibitoriem un induktoriem uzskaitīta zemāk 3. tabulā. CYP3A4 un PgP inhibitori paaugstina everolima koncentrāciju Vielas, kas ir CYP3A4 vai PgP inhibitori, var samazināt everolima metabolismu vai izplūšanu no zarnu šūnām, tādējādi paaugstinot everolima koncentrāciju asinīs. CYP3A4 un PgP induktori samazina everolima koncentrāciju Vielas, kas ir CYP3A4 vai PgP induktori, var samazināt everolima koncentrāciju asinīs, pastiprinot tā metabolismu vai veicinot everolima izplūšanu no zarnu šūnām.
42

3. tabula. Citu aktīvo vielu iedarbība uz everolimu

Aktīvo vielu

Mijiedarbība –

iedalījums pēc

everolima AUC/Cmax

mijiedarbības

izmaiņas

pakāpes

Ģeometriskā vidējā

attiecība (novērotais

diapazons)

Spēcīgi CYP3A4/PgP inhibitori

Ketokonazols

AUC ↑15,3-reizes

(diapazons 11,2-22,5)

Cmax ↑4,1-reizes

(diapazons 2,6-7,0)

Itrakonazols,

Nav pētīta. Sagaidāma

posakonazols,

izteikta everolima

vorikonazols

koncentrācijas

Telitromicīns,

paaugstināšanās.

klaritromicīns

Nefazodons

Ritonavīrs,

atazanavīrs,

sahinavīrs,

darunavīrs,

indinavīrs, nelfinavīrs

Vidēji spēcīgi CYP3A4/PgP inhibitori

Eritromicīns

AUC ↑4,4-reizes

(diapazons 2,0-12,6)

Cmax ↑2,0-reizes (diapazons 0,9-3,5)

Imatinibs

AUC ↑ 3,7- reizes

Cmax ↑ 2,2- reizes

Verapamils

AUC ↑3,5-reizes

(diapazons 2,2-6,3)

Cmax ↑2,3-reizes (diapazons 1,3-3,8)

Ieteikumi par zāļu vienlaicīgu lietošanu
Votubia lietošana kopā ar spēcīgiem inhibitoriem nav ieteicama.
Ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas lietošanas ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 vai PgP inhibitoriem, jāievēro piesardzība. Ja pacientiem nepieciešams lietot everolimu vienlaicīgi ar vidēji spēcīgu CYP3A4 vai PgP inhibitoru, jāapsver iespēja samazināt dienas devu apmēram par 50%. Var būt nepieciešama turpmāka devas samazināšana, lai kontrolētu blakusparādību simptomus (skatīt 4.2. vai

43

Ciklosporīns iekšķīgai lietošanai

AUC ↑2,7-reizes (diapazons 1,5-4,7) Cmax ↑1,8-reizes (diapazons 1,3-2,6)

4.4. apakšpunktu). Everolima atlikušās koncentrācijas rādītājus jānovērtē vismaz 1 nedēļu pēc vienlaicīgi uzsāktas vidēji spēcīgu CYP3A4 vai PgP inhibitoru lietošanas. Ja pārtrauc ārstēšanu ar vidēji spēcīgu inhibitoru, pirms sākotnējās Votubia devas piemērošanas, ko izmantoja pirms vienlaicīgās lietošanas uzsākšanas, ieteicams ievērot zāļu izvadīšanas periodu no organisma 2-3 dienas (vidējais eliminācijas laiks visbiežāk lietotajiem vidēji spēcīgajiem inhibitoriem). Everolima atlikušās koncentrācijas rādītājus jānovērtē vismaz 1 nedēļu vēlāk (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Flukonazols

Nav veikti pētījumi.

Diltiazēms

Sagaidāma everolima

iedarbības

pastiprināšanās.

Dronedarons

Nav veikti pētījumi.

Sagaidāma everolima

iedarbības

pastiprināšanās.

Amprenavīrs,

Nav veikti pētījumi.

fosamprenavīrs

Sagaidāma everolima

iedarbības

pastiprināšanās.

Greipfrūtu sula vai Nav veikti pētījumi.

citi pārtikas produkti, Sagaidāma everolima

kas ietekmē

iedarbības

CYP3A4/PgP

pastiprināšanās

(iedarbības veidi var

variēt).

Spēcīgi un vidēji spēcīgi CYP3A4 induktori

Rifampicīns

AUC ↓63%

(diapazons 0–

80%)

Cmax ↓58%

(diapazons

10-70%)

Deksametazons

Nav veikti

pētījumi.

Sagaidāma

iedarbības

pavājināšanās.

Pretepilepsijas zāles

Nav veikti

(piemēram,

pētījumi.

karbamazepīns,

Sagaidāma

fenobarbitāls, fenitoīns)

iedarbības

pavājināšanās.

Efavirenzs, nevirapīns

Nav veikti

Jāizvairās no šādas kombinācijas lietošanas.
Jāizvairās no Votubia lietošanas kopā ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem.
Pacientiem ar SEGA, kuri vienlaicīgi lieto spēcīgus CYP3A4 induktorus, var būt nepieciešama Votubia devas palielināšana, lai panāktu iedarbību, kas ir līdzvērtīga pacientu, kuri nelieto spēcīgus induktorus, iedarbībai. Ir jāveic devas titrēšana, lai iegūtu atlikušās koncentrācijas rādītājus robežās no 5 līdz 15 ng/ml kā aprakstīts zemāk.
Pacientiem ar krampjiem, kuri vienlaicīgi lieto spēcīgus CYP3A4 induktorus (t.i. enzīmu inducējošas pretepilepsijas zāles karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu), everolima terapijas sākumā nepieciešama lielāka sākumdeva, lai

44

pētījumi. Sagaidāma iedarbības pavājināšanās.

sasniegtu atlikušo koncentrāciju 5 līdz 15 ng/ml (skatīt 1. tabulu).
Pacientiem, kuri everolima terapijas sākumā vienlaikus nelieto spēcīgus induktorus, var būt nepieciešama lielāka Votubia deva. Ja koncentrācija ir zemāka par 5 ng/ml, dienas devu var palielināt pa 1 līdz 4 mg, pārbaudot atlikušās koncentrācijas rādītājus un novērtējot panesamību pirms devas palielināšanas.

Pēc cita spēcīga CYP3A4 induktora papildu pievienošanas var nebūt nepieciešama papildus devas pielāgošana. Novērtējiet everolima atlikušo koncentrāciju 2 nedēļas pēc papildu induktora lietošanas uzsākšanas. Pielāgojiet devu pa 1 līdz 4 mg pēc nepieciešamības, lai sasniegtu paredzēto atlikušo koncentrāciju.

Asinszāles preparāti (Hypericum perforatum)

Nav veikti pētījumi. Sagaidāma izteikta iedarbības pavājināšanās.

Pārtraucot lietot vienu no vairākiem spēcīgiem CYP3A4 induktoriem, var nebūt nepieciešama devas pielāgošana. Novērtējiet everolima atlikušo koncentrāciju 2 nedēļas pēc viena no vairāku spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošanas pārtraukšanas. Pārtraucot visu spēcīgo induktoru terapiju, pirms sākotnējās Votubia devas piemērošanas, ko izmantoja pirms vienlaicīgās lietošanas uzsākšanas, ieteicams ievērot zāļu izvadīšanas periodu no organisma vismaz 3-5 dienas (pietiekams laiks, lai būtiski samazinātu enzīmu indukciju). Everolima atlikušās koncentrācijas rādītāji jānovērtē aptuveni 2 līdz 4 nedēļas vēlāk, jo jāņem vērā inducējošo enzīmu dabīgais sabrukšanas laiks (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Ārstēšanas laikā ar everolimu nedrīkst lietot asinszāles preparātus.

Zāles, kuru koncentrāciju plazmā var ietekmēt everolims

Pamatojoties uz in vitro pētījumu rezultātiem, maz ticams, ka sistēmiskā koncentrācija, kas sasniegta pēc 10 mg dienas devas iekšķīgas lietošanas, izraisīs PgP, CYP3A4 un CYP2D6 inhibīciju. Tomēr nevar izslēgt CYP3A4 un PgP inhibīcijas iespējamību zarnu traktā. Mijiedarbības pētījuma rezultāti veseliem indivīdiem liecināja, ka vienlaicīgi lietojot perorālu midazolāma (jūtīgs CYP3A substrāts) devu un everolimu, midazolāma Cmax palielinājās par 25% un midazolāma AUC(0-inf) - par 30%. Šī iedarbība varētu būt saistīta ar everolima izraisītu zarnu CYP3A4 inhibīciju. Tādēļ everolima lietošana vienlaicīgi ar perorāli lietojamiem CYP3A4 substrātiem var ietekmēt to biopieejamību. Tomēr klīniski nozīmīga ietekme uz sistēmiski lietotu CYP3A4 substrātu iedarbību nav sagaidāma (skatīt 4.4. apakšpunktu).

45

EXIST-3 pētījumā (pētījums CRAD001M2304) everolims palielināja pretepilepsijas zāļu, piemēram, karbamazepīna, klobazāma un klobazāma metabolīta N-desmetilklobazāma iepriekšējās devas atlikušo koncentrāciju par aptuveni 10%. Šis pretepilepsijas zāļu iepriekšējās devas atlikušās koncentrācijas pieaugums var nebūt klīniski nozīmīgs, bet var apsvērt devas korekciju pretepilepsijas zālēm ar šauru terapeitisko indeksu, piem., karbamazepīnam. Tomēr everolimam nebija klīniski nozīmīga ietekme uz iepriekšējās devas atlikušo koncentrāciju tām pretepilepsijas zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti (klonazepāms, diazepāms, felbamāts un zonisamīds).
Vienlaicīga lietošana ar angiotenzīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem
Pacientiem, kuru ārstēšanā vienlaicīgi izmanto AKE inhibitoru (piemēram, ramiprilu) var būt palielināts angioedēmas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vienlaicīga ketogēnas diētas ievērošana
Ketogēnas diētas ietekme var izpausties inhibējot mTOR (rapamicīna mērķa receptors zīdītājiem). Trūkstot klīniskajiem datiem, vienlaicīgi lietojot everolimu ar ketogēnu diētu, nevar izslēgt iespējamu papildus ietekmi uz nevēlamām blakusparādībām.
Vakcinācija
Votubia terapija var ietekmēt organisma imūno atbildes reakciju pēc vakcinācijas, tādēļ terapijas laikā vakcinācija var būt mazāk efektīva. Votubia terapijas laikā jāizvairās no dzīvu vakcīnu lietošanas. Dzīvas vakcīnas ir, piemēram, intranazālā gripas, masalu, cūciņu, masaliņu, perorāla poliovīrusa, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), dzeltenā drudža, vējbaku un TY21a vēdertīfa vakcīnas.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Sievietēm reproduktīvā vecumā everolima lietošanas laikā un 8 nedēļas pēc terapijas beigām jāizmanto augstas efektivitātes kontracepcijas metode (piemēram, perorālā, injekciju vai estrogēnus nesaturošu implantu hormonālā kontracepcijas metode, progesteronu saturoši kontracepcijas līdzekļi, histerektomija, olvadu nosiešana, pilnīga atturēšanās, barjeras metodes, intrauterīna spirāle [IUS] un/vai sievietes/vīrieša sterilizācija).
Vīriešu dzimuma pacientiem nav jāaizliedz mēģinājumi radīt bērnus.
Grūtniecība
Dati par everolima lietošanu grūtniecēm nav pietiekami. Pētījumos ar dzīvniekiem ir atklāta reproduktīvā toksicitāte, tajā skaitā embriotoksicitāte un fetotoksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.
Everolima lietošana nav ieteicama grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto kontracepcijas līdzekļus.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai everolims izdalās cilvēka pienā. Taču žurkām everolims un/vai tā metabolīti viegli izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ sievietēm, kuras lieto everolimu, nevajadzētu barot bērnu ar krūti terapijas laikā un 2 nedēļas pēc pēdējās devas lietošanas.
46

Fertilitāte
Everolima spēja izraisīt vīriešu un sieviešu neauglību nav zināma, tomēr sievietēm novērota sekundāra amenoreja un luteinizējošā hormona (LH)/folikulstimulējošā hormona (FSH) līdzsvara izmaiņas (preklīniskos datus par ietekmi uz vīriešu un sieviešu reproduktīvo sistēmu skatīt arī 5.3. apakšpunktā). Pamatojoties uz neklīnisko pētījumu rezultātiem, ārstēšana ar everolimu var ietekmēt vīriešu un sieviešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Votubia maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jāinformē, ka, ja Votubia terapijas laikā viņiem rodas nogurums, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Trīs nejaušināti, dubultakli, placebo kontrolēti pivotāli III fāzes pētījumi, ieskaitot dubultaklu un atklātu ārstēšanas periodu, un nerandomizēts, atvērta tipa, vienas grupas II fāzes pētījums papildina Votubia drošuma profilu (n=612, ieskaitot 409 pacientus, kuri jaunāki par 18 gadiem; iedarbības ilguma mediāna 36,8 mēneši [robežās no 0,5 līdz 83,2]).  EXIST-3 (CRAD001M2304): šis bija nejaušināts, dubultakls, kontrolēts III fāzes pētījums, kur
tika salīdzināta papildus terapija ar mazu un lielu everolima devu (zemas atlikušās koncentrācijas [ZAK] robežas no 3-7 ng/ml [n=117] un augstas atlikušās koncentrācijas [AAK] robežas no 9-15 ng/ml [n=130]) ar placebo (n=119) pacientiem ar TSK saistītiem refraktāriem parciāliem krampjiem, kuri saņēma 1 līdz 3 pretepilepsijas zāles. Votubia lietošanas kumulatīvās ekspozīcijas mediāna (361 pacienti, kuri saņēma vismaz vienu everolima devu) bija 30,4 mēneši (robežās no 0,5 līdz 48,8).  EXIST-2 (CRAD001M2302): šis bija nejaušināts, dubultakls, kontrolēts III fāzes everolima (n=79) pētījums, salīdzinot ar placebo, (n=39) pacientiem ar TSK un nieru angiomiolipomu (n=113) vai sporādisku limfangioleijomiomatozi (LAM) un nieru angiomiolipomu (n=5). Maskētā pētījuma vidējais ilgums bija 48,1 nedēļa (robežās no 2 līdz 115) tiem pacientiem, kuri saņēma Votubia, un 45,0 nedēļas (robežās no 9 līdz 115) tiem pacientiem, kuri saņēma placebo. Votubia lietošanas kumulatīvās ekspozīcijas mediāna (112 pacienti, kuri saņēma vismaz vienu everolima devu) bija 46,9 mēneši (robežās no 0,5 līdz 63,9).  EXIST-1 (CRAD001M2301): šis bija nejaušināts, dubultakls, kontrolēts III fāzes everolima (n=78) pētījums, salīdzinot ar placebo, (n=39) pacientiem ar TSK un subependimālu milzšūnu astrocitomu, neatkarīgi no vecuma. Maskētā pētījuma vidējais ilgums bija 52,2 nedēļas (robežās no 24 līdz 89) tiem pacientiem, kuri saņēma Votubia, un 46,6 nedēļas (robežās no 14 līdz 88) tiem pacientiem, kuri saņēma placebo. Votubia lietošanas kumulatīvās ekspozīcijas mediāna (111 pacienti, kuri saņēma vismaz vienu everolima devu) bija 47,1 mēnesis (robežās no 1,9 līdz 58,3).  CRAD001C2485: šis bija prospektīvs, atklāts, vienas grupas II fāzes everolima klīniskais pētījums pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu (n=28). Ekspozīcijas ilguma mediāna bija 67,8 mēneši (robežās no 4,7 līdz 83,2).
Zemāk aprakstīti nevēlamie notikumi, kuri uzskatāmi par saistītiem ar Votubia lietošanu (blakusparādības), pamatojoties uz pārskatu un medicīnisko novērtējumu visām ziņotajām blakusparādībām augstāk minētos pētījumos.
47

Apkopotajos drošuma datos visbiežāk novērotās blakusparādības (sastopamība ≥1/10) ir (dilstošā secībā): stomatīts, drudzis, nazofaringīts, caureja, augšējo elpošanas ceļu infekcija, vemšana, klepus, izsitumi, galvassāpes, amenoreja, akne, pneimonija, urīnceļu infekcija, sinusīts, neregulāras menstruācijas, faringīts, samazināta ēstgriba, nogurums, hiperholesterinēmija un hipertensija.

Visbiežāk novērotās 3. - 4. smaguma pakāpes blakusparādības (sastopamība ≥1%) bija pneimonija, stomatīts, amenoreja, neitropēnija, drudzis, neregulāras menstruācijas, hipofosfatēmija, caureja un celulīts. Smaguma pakāpes atbilst CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) 3.0 un 4.03 versijai.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Blakusparādību sastopamība ir aprakstīta 4. tabulā, pamatojoties uz pacientu, kuri saņēma everolimu, apkopotajiem datiem no trim TSK pētījumiem (ieskaitot gan dubultaklo, gan atklāto paplašinājuma fāzi, ja piemērojams). Blakusparādības ir uzskaitītas atbilstoši MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) orgānu sistēmu klasifikācijai. Sastopamības biežuma kategorijas definētas, lietojot šādu shēmu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās zāļu blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

4. tabula. TSK pētījumos novērotās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Nazofaringīts, augšējo elpošanas ceļu infekcija, pneimonija a, urīnceļu infekcija,

sinusīts, faringīts

Bieži

Vidusauss iekaisums, celulīts, streptokoku izraisīts faringīts, vīrusu gastroenterīts,

gingivīts

Retāk

Herpes zoster, sepse, vīrusu izraisīts bronhīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Anēmija, neitropēnija, leikopēnija, trombocitopēnija, limfopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba, hiperholesterinēmija

Bieži

Hipertrigliceridēmija, hiperlipidēmija, hipofosfatēmija, hiperglikēmija

Psihiskie traucējumi

Bieži

Bezmiegs, agresija, aizkaitināmība

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Retāk

Garšas sajūtas izmaiņas

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Hipertensija

Bieži

Limfedēma

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

Klepus

Bieži

Deguna asiņošana, pneimonīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Stomatīts b, caureja, vemšana

Bieži

Aizcietējums, slikta dūša, sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, sāpes mutes dobumā,

gastrīts

48

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi c, akne

Bieži

Sausa āda, aknei līdzīgais dermatīts, nieze, matu izkrišana

Retāk

Angioedēma

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

Rabdomiolīze

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Proteīnūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži

Amenoreja d, neregulāras menstruācijas d

Bieži Retāk

Menorāģija, olnīcu cistas, vagināla asiņošana Aizkavējušās menstruācijas d

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Drudzis, nogurums

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs, luteinizējošā hormona līmeņa

paaugstināšanās, samazināts svars

Retāk

Folikulstimulējošā hormona līmeņa paaugstināšanās

a Ietver Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimoniju (PJP, PCP).

b Ietver (ļoti bieži) stomatītu, mutes gļotādas čūlas, aftozas čūlas; (bieži) mēles čūlas, lūpu

gļotādas čūlas un (retāk) smaganu sāpes, glosītu. c Ietver (ļoti bieži) izsitumus; (bieži) eritematozus izsitumus, eritēmu un (retāk) ģeneralizētus

izsitumus, makulopapulārus izsitumus, makulārus izsitumus. d Biežums pamatots ar sieviešu, kuras saņem ārstēšanu, vecumā no 10 līdz 55 gadiem skaitu

apkopotajos datos.

Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts

Klīniskajos pētījumos everolima lietošana saistīta ar smagu B hepatīta vīrusa reaktivāciju, tajā skaitā ar letālu iznākumu. Imūnsupresijas periodā infekcijas reaktivācija ir paredzama blakusparādība.

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas spontānajos ziņojumos everolima lietošana bija saistīta ar nieru mazspējas (tai skaitā ar letālu iznākumu), proteīnūrijas gadījumiem un paaugstinātu seruma kreatinīna līmeni. Ieteicams kontrolēt nieru funkciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos everolima lietošana tika saistīta ar asiņošanas gadījumiem. Onkoloģiskajiem pacientiem retos gadījumos novēroja letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). TSK pacientiem netika ziņots par smagiem nieru asiņošanas gadījumiem.

Klīniskajos pētījumos un spontānos pēcreģistrācijas ziņojumos everolims ir saistīts ar Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) gadījumiem, daži ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Papildus onkoloģiskajos klīniskajos pētījumos novērotās un spontānajos pēcreģistrācijas ziņojumos ziņotās nozīmīgās nevēlamās blakusparādības bija sirds mazspēja, plaušu embolija, dziļo vēnu tromboze, traucēta brūču dzīšana un hiperglikēmija.

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas spontānajos ziņojumos tika saņemti ziņojumi par angioedēmu ar vai bez vienlaicīgas AKE inhibitoru lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

49

Pediatriskā populācija
Pivotālā II fāzes pētījumā 22 no 28 pētītajiem SEGA pacientiem bija jaunāki par 18 gadiem, un pivotālā III fāzes pētījumā 101 no 117 pētītajiem SEGA pacientiem bija jaunāks par 18 gadiem. Pivotālā III fāzes pētījumā pacientiem ar TSK un refraktāriem krampjiem 299 no 366 pētāmiem pacientiem bija jaunāki par 18 gadiem. Kopumā bērniem un pusaudžiem novēroto nevēlamo blakusparādību veidi, sastopamībaun smaguma pakāpe kopumā atbilda tai, kas novērota pieaugušajiem. Izņēmums ir biežāk aprakstītās un smagākās infekcijas bērniem līdz 6 gadu vecumam. Kopumā 49 no 137 pacientiem (36%) vecumā <6 gadiem bija 3./4. pakāpes infekcijas, salīdzinot ar 53 no 272 pacientiem (19%) vecumā no 6 līdz <18 gadiem un 27 no 203 pacientiem (13%) vecumā ≥18 gadiem. Ziņoja par diviem letāliem gadījumiem infekcijas dēļ 409 pacientiem vecumā <18 gadiem, kuri saņēma everolimu.
Gados vecāki cilvēki
Onkoloģisko drošuma datu apkopojumā 37% ar everolimu ārstēto pacientu bija vecāki par ≥65 gadiem. Onkoloģisko pacientu skaits, kuriem attīstījās nevēlamas blakusparādības, kas lika pārtraukt ārstēšanu, bija lielāks pacientu grupā vecākiem par 65 gadiem (20% salīdzinot ar 13%). Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības, kas izraisīja ārstēšanas pārtraukšanu, bija pneimonīts (tai skaitā intersticiāla plaušu slimība), nogurums, aizdusa un stomatīts.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ziņotā pieredze pārdozēšanas gadījumā cilvēkiem ir ierobežota. Ievadītas atsevišķas devas līdz 70 mg, un akūtā panesamība pieaugušo populācijā bijusi pieņemama.
Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, ir svarīgi novērtēt everolima līmeni asinīs. Visos pārdozēšanas gadījumos jāuzsāk vispārēja uzturoša terapija. Everolims netiek uzskatīts par dializējamu (6 stundās ar dialīzi no organisma tika izvadīts mazāk nekā 10% everolima).
Pediatriskā populācija
Ierobežots skaits pediatrisko pacientu tika pakļauti par 10 mg/m2 dienā lielākas devas iedarbībai. Šajā gadījumā nav saņemti ziņojumi par akūtas toksicitātes pazīmēm.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE10
50

Darbības mehānisms
Everolims ir selektīvs mTOR (rapamicīna mērķa receptors zīdītājiem) inhibitors. mTOR ir galvenā serīna-treonīna kināze, kuras aktivitāti vairumā cilvēka vēža gadījumu nepieciešams regulēt. Everolims saistās ar intracelulāro proteīnu FKBP-12, veidojot kompleksu, kas savukārt inhibē mTOR kompleksa-1 (mTORC1) aktivitāti. mTORC1 signālu pārvades inhibīcija kavē proteīnu translāciju un sintēzi, samazinot S6 ribosomālās proteīnkināzes (S6K1) aktivitāti un eikariotiskā prolongācijas faktora 4E-saistīšanās proteīna (4EBP-1), kas regulē šūnas ciklā iesaistīto proteīnu darbību, angioģenēzi un glikolīzi. Everolims var pazemināt asinsvadu endotēlija augšanas faktora (VEGF vascular endothelial growth factor) līmeni. Pacientiem ar tuberozās sklerozes kompleksu, ārstēšana ar everolimu paaugstina VEGF-A līmeni un pazemina VEGF-D līmeni. Everolims ir spēcīgs audzēja šūnu, endotēlija šūnu, fibroblastu un ar asinsvadiem saistītu gludo muskuļu šūnu augšanas un dalīšanās inhibitors un pierādīts, ka in vitro un in vivo everolims inhibē glikolīzi norobežotos audzējos.
Divi primārie mTORC1 signālu pārvades regulētāji ir 1. un 2. tuberozās sklerozes kompleksa (TSC1, TSC2 – tuberin-sclerosis complexes 1 & 2) onkogēna supresori. TSC1 vai TSC2 zaudēšana var paaugstināt rheb-GTF līmeni, ras klases GTF-āzi, kas mijiedarbojas ar mTORC1 kompleksu un izraisa tā aktivizēšanu. mTORC1 aktivizācija izraisa kināzes signāla pārvades kaskādes metabolismu, tostarp S6 kināžu aktivizēšanu. Tuberozās sklerozes kompleksa sindroma gadījumā TSC1 vai TSC2 gēna mutācijas inaktivēšana izraisa hamartomu veidošanos visā organismā. Bez patoloģiskām izmaiņām smadzeņu audos (piemēram, veidojumi smadzeņu garozā), kas var izraisīt krampjus, TSK epilepsijas patoģenēzē ir iesaistīts arī mTOR mehānisms. mTOR regulē olbaltumvielu sintēzi un vairākas sekojošas šūnu funkcijas, kas var ietekmēt neironu uzbudināmību un epilepsijas attīstību (epileptoģenēze). Pārmērīgas mTOR aktivizēšanās rezultāti ir neironu displāzija, patoloģiska aksonoģenēze un dendrītu veidošanās, palielināta kairinājuma sinaptiskā pārvade, samazināta mielīna veidošanās, un garozas laminārās struktūras traucējumi, kas rada novirzes neironu attīstībā un darbībā. Preklīniskie pētījumi mTOR disregulācijas modeļos smadzenēs pierāda, ka ārstēšana ar mTOR inhibitoru, piemēram, everolimu, varētu pagarināt dzīvildzi, aizkavēt krampjus, novērst jaunu krampju attīstību un novērst priekšlaicīgu nāvi. Kopumā everolims ļoti aktīvi darbojas šajā TSK neironu modelī, un tā labvēlīgā ietekme visdrīzāk saistāma ar mTORC1 nomākumu. Tomēr pilnīgs darbības mehānisms krampju, kas saistīti ar TSC, samazināšanā nav zināms.
Klīniskā efektivitāte un drošums
III fāzes pētījums pacientiem ar TSK un refraktāriem krampjiem Nejaušināts, dubultakls, daudzcentru, trīs paralēlo grupu III fāzes pētījums EXIST-3 (Pētījums CRAD001M2304), kas salīdzina Votubia un placebo kā papildu terapiju TSK pacientiem ar refraktāriem parciāliem krampjiem. Pētījumā parciāli krampji bija definēti kā elektroencefalogrammā (EEG) apstiprināti sensori krampji vai motori krampji, kuru ģeneralizācija iepriekš veiktajās EEG nav demonstrēta. Pirms iekļaušanas pētījumā, pacienti vienlaicīgi saņēma stabilas 1 līdz 3 pretepilepsijas zāļu devas. Pētījumam bija trīs posmi: 8 nedēļas sākotnējā novērošanas fāze; 18 nedēļas dubultakla, placebo kontrolēta pamata ārstēšanas fāze (to veido titrēšanas un uzturēšanas periodi), ≥48 nedēļu pagarinājuma posms, kurā visi pacienti saņēma Votubia, un ≤48 pēc-pagarinājuma fāze, kurā visi pacienti saņēma Votubia.
Pētījumā neatkarīgi pārbaudīja divus dažādus primāros mērķa kritērijus: 1) atbildes reakcijas biežums, kas definēts kā parciālu krampju paradīšanās biežuma samazinājums vismaz par 50%pamata ārstēšanas fāzes uzturēšanas periodā, salīdzinot ar sākumstāvokli; un 2) parciālu krampju parādīšanās biežuma procentuālais samazinājumspamata ārstēšanas fāzes uzturēšanas periodā, salīdzinot ar sākumstāvokli.
51

Sekundārie mērķa kritēriji bija krampju neesamība, pacientu skaits, kuriem krampju biežums samazinājās >25%, salīdzinot ar pamata ārstēšanas fāzi, sākotnējo krampju biežuma samazinājuma sadalījums (≤-25%, >-25% līdz <25%, ≥25% līdz <50%; ≥50% līdz <75%, ≥75% līdz <100%, 100%), ilgtermiņa novērtējums lēkmju biežumam un vispārējai dzīves kvalitātei.

Kopumā nejaušināti 366 pacienti attiecībā 1:1,09:1, kas atbilst Votubia (n=117) zemam atlikušās koncentrācijas (ZAK) līmenim (3-7 ng/ml), Votubia (n=130) augstas atlikušās koncentrācijas (AAK) līmenim (9 līdz 15 ng/ml) un placebo (n=119). Populācijas vecuma mediāna bija 10,1 gadi (robežās: 2,2-56,3; 28,4% <6 gadi, 30,9% 6 līdz <12 gadiem, 22,4% no 12 līdz <18 gadiem un 18,3% >18 gadi). Ārstēšanas ilguma mediāna pamata fāzē visām trim grupām bija 18 nedēļas un 90 nedēļas (21 mēnesis), ņemot vērā gan pamata, gan pagarinājuma fāzi.

Pētījuma sākumā 19,4% pacientu bija fokālie krampji ar saglabātu apziņu (saglabāta jušana iepriekš apstiprināta ar EEG vai saglabāta motorā atbilde), 45,1% bija fokālie krampji ar traucētu apziņu (pārsvarā ne-motorie), 69,1% bija fokālie motorie krampji (t.i., fokāli motorie krampji ar traucētu apziņu un/vai sekundāri ģeneralizētiem krampjiem), un 1,6% parādījās ģeneralizēti krampji (iepriekš apstiprināti ar EEG). Sākotnējā krampju biežuma mediāna visām ārstēšanas grupām bija 35, 38, un 42 krampju lēkmes 28 dienu laikā attiecīgi Votubia ZAK, Votubia AAK un placebo grupās. Lielākā daļa pacientu (67%) pirms pētījuma lietoja 5 vai vairāk pretepilepsijas zāles, kas bija neefektīvas, un 41,0% un 47,8% pacientu lietoja attiecīgi 2 un ≥3 pretepilepsijas zāļu pētījuma laikā. Sākotnējie dati norādīja uz vieglu vai vidēji smagu garīgo atpalicību pacientiem no 6-18 gadu vecumam (skalas rādītāji bija 60-70, mērot ar komplekso uzvedības un komunikācijas adaptācijas, ikdienas dzīves prasmes un socializācijas rādītāju skalām [Adaptive Behavior Composite and Communication, Daily Living Skills, and Socialization Domain Scores]).

Primārā mērķa kritērija efektivitātes rezultāti ir apkopoti 5. tabulā.

5. tabula EXIST-3 – Krampju atbildes reakcijas radītājs (primārais mērķa kritērijs)

Votubia

Placebo

ZAK mērķis AAK mērķis

no 3-7 ng/ml no 9-15 ng/ml

Statistika

N=117

N=130

N=119

Atbildes reakcija – n (%) Atbildes reakcijas rādītājs 95% TI a

33 (28,2) 20,3; 37,3

52 (40,0) 31,5; 49,0

18 (15,1) 9,2; 22,8

Krusteniskā attiecība (pret placebo) b

2,21

3,93

95% TI p- vērtība (pret placebo) c

1,16; 4,20 0,008

2,10; 7,32 <0,001

Statistiski ticama pēc Bonferroni-Holm





procedūras d

Nav atbildes reakcijas – n (%)

84 (71,8)

78 (60,0)

101 (84,9)

a Precīzi 95% TI iegūti, izmantojot Clopper-Pearson metodi. b Krusteniskā attiecība un 95% TI iegūti, izmantojot loģistisku regresijas metodi, sadalot pēc vecuma

apakšgrupām. Krusteniskā attiecība >1 nozīmē, ka priekšroka ir everolima grupai. c p- vērtību aprēķina pēc Cochran-Mantel-Haenszel metodes, sadalot pēc vecuma apakšgrupām d Ģimenes kļūdas rādītājs ir 2,5%, vienpusīga.

Procentuālā samazinājuma mediānas, salīdzinot ar sākotnējo lēkmju biežumu (cits primārais mērķa kritērijs), papildu analīzē konstatēja atbilstošus rezultātus : 29,3% (95% TI: 18,8; 41,9), Votubia ZAK grupā, 39,6% (95% TI: 35,0; 48,7) Votubia AAK grupā un 14,9% (95% TI: 0,1; 21,7) placebo grupā. P-vērtību pārākums salīdzinājumā ar placebo bija 0,003 (ZAK) un 0,001 (AAK).

52

Pacientu īpatsvars (%)

Bez krampju lēkmju rādītājs (pacientu procentuālais īpatsvars, kuriem pētījuma pamata fāzes uzturošajā periodā vairs neradās krampji) bija 5,1% (95% TI: 1,9; 10,8) un 3,8% (95% TI: 1,3; 8,7), attiecīgi Votubia ZAK un AAK grupās, salīdzinot ar 0,8% (95% TI: 0,0; 4,6) pacientiem placebo grupā.
Augstākais atbildes reakcijas īpatsvars bija ticams visiem Votubia ZAK un AAK grupu atbildes reakciju kategorijās, salīdzinot ar placebo (1. attēls). Turklāt gandrīz divas reizes vairāk pacientiem placebo grupā bija krampju lēkmju paasinājums, salīdzinot ar Votubia ZAK un AAK grupām.
1. attēls EXIST-3 – sadalījums pēc sākotnējo lēkmju biežuma samazinājuma

50
41,2
40
35,0

Votubia 3-7 ng/ml Votubia 9-15 ng/ml Placebo

30

30,0

23,9

22,7

20,2

20

18,5

12,8 11,5

20,8 17,1
15,4

10

9,2

6,0

5,0 5,1 3,8

0

0,8

0,8

Paasinājums ≤-25

Bez

25% resp. 50% resp. 75% resp.

izmaiņām 25 to <50 50 to <75 75 to <100

>-25 to <25

Sākotnējo lēkmju biežuma samazinājums (%)

Bez krampjiem 100

Trūkst datu

Viendabīga un noturīga everolima efektivitāte bija vērojama visās apakšgrupās, izvērtējot primāro efektivitātes mērķa kritēriju pēc: vecuma grupām (6. tabula), dzimuma, rases un etniskās piederības, lēkmju veidiem, lēkmju biežuma pētījuma sākumā, vienlaicīgi lietojamo pretepilepsijas zāļu skaita un nosaukuma, un TSK etioloģijas (angiomiolipoma, SEGA, smadzeņu garozas veidojums). Everolima ietekme uz infantilām/epileptiskām spazmām vai krampjiem, kas saistīti ar Lenoksa-Gasto (LennoxGastaut) sindromu, nav pētīta un nav noteikta ģeneralizētu krampju gadījumā un subjektiem bez smadzeņu garozas veidojumiem.

53

6. tabula EXIST-3 – Krampju atbildes reakcijas biežuma līmenis atkarībā no vecuma

Votubia

ZAK mērķis

AAK mērķis

3-7 ng/ml

9-15 ng/ml

Vecuma grupa

N=117

N=130

<6 gadi

n=33

n=37

Atbildes reakcijas līmenis (95% TI) a

30,3 (15,6; 48,7) 59,5 (42,1; 75,2)

No 6 līdz <12 gadiem

n=37

n=39

Atbildes reakcijas līmenis (95% TI) a

29,7 (15,9; 47,0) 28,2 (15,0; 44,9)

No 12 līdz <18 gadiem

n=26

n=31

Atbildes reakcijas līmenis (95% TI) a

23,1 (9,0; 43,6) 32,3 (16,7; 51,4)

≥18 gadiem b

n=21

n=23

Atbildes reakcijas līmenis (95% TI) a

28,6 (11,3; 52,2) 39,1 (19,7; 61,5)

a Precīzs 95% TI iegūts, izmantojot Clopper-Pearson metodi. b Dati par efektivitāti vecākiem pacientiem nav pieejami.

Placebo
N=119 n=34 17,6 (6,8; 34,5)
n=37 10,8 (3,0; 25,4)
n=25 16,0 (4,5; 36,1)
n=23 17,4 (5,0; 38,8)

Pētījuma pamata posma beigās katrā Votubia terapijas grupā, kā arī placebo grupā tika noteikta vispārējā dzīves kvalitāte pacientiem vecumā no 2 līdz <11 gadiem (atbilstoši vidējām izmaiņām salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem, izmantojot kopējo bērnības epilepsijas dzīves kvalitātes anketu [QOLCE].

Krampju biežuma smazināšanās saglabājās visā aptuveni 2 gadu ilgā izvērtēšanas periodā. Pamatojoties uz jutības analīzēm un ņemot vērā pacientus, kuri priekšlaicīgi pārtrauca everolima lietošanu atbildes trūkuma dēļ, novērotie atbildes reakcijas rādītāji pēc 1 un2 gadu ilgas everolima iedarbības bija attiecīgi 38,4% (95% TI: 33,4; 43,7) un 44,4% (95% TI: 38,2; 50,7).

III fāzes pētījums pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu (SEGA) III fāzes nejaušināts, dubultakls, daudzcentru pētījums EXIST-1 (CRAD001M2301) tika veikts visa vecuma pacientiem ar SEGA, lai salīdzinātu Votubia un placebo. Pacienti tika nejaušināti attiecībā 2:1 Votubia vai atbilstoša placebo saņemšanai. Lai pacienti tiktu iekļauti pētījumā, viņiem bija jābūt vismaz vienam ≥1,0 cm (pēc garākā diametra) ar MRI izmeklēšanas metodi atklātam subependimālas milzšūnu astrocitomas izraisītam bojājumam (pamatojoties uz lokālu radioloģisku vērtējumu). Turklāt iekļaušanai pētījumā bija nepieciešami radioloģiski sērijveida pierādījumi par subependimālas milzšūnu astrocitomas augšanu, jauns ≥1,0 cm (pēc garākā diametra) liels subependimālas milzšūnu astrocitomas izraisīts bojājums vai pirmreizēja vai progresējoša hidrocefālija.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija subependimālās milzšūnu astrocitomas atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz centrālā radioloģiskā pārskata rezultātiem. Analīzes rezultāti tika stratificēti pēc enzīmus inducējošo pretepilepsijas zāļu lietošanas nejaušināšanas laikā (jā/nē).

Galvenie sekundāri mērķa kritēriji analīžu rezultātu nozīmīguma secībā bija kopējā krampju lēkmju biežuma absolūtās pārmaiņas (nosakot ar EEG palīdzību) no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai, laiks līdz subependimālās milzšūnu astrocitomas progresēšanai un ādas bojājumu atbildes reakcijas rādītājs.

Pavisam tika nejaušināti 117 pacienti – 78 Votubia grupā un 39 placebo grupā. Kopumā abas terapijas grupas bija ļoti līdzīgas pēc demogrāfiskajiem parametriem, slimības īpašībām pētījuma sākumā un subependimālās milzšūnu astrocitomas ārstēšanas līdzekļu lietošanas anamnēzes. Kopējā pacientu grupā 57,3% pacientu bija vīrieši un 93,2% bija baltās rases pārstāvji. Vidējais vecums kopējā pacientu grupā bija 9,5 gadi (robežas Votubia grupā: no 1,0 līdz 23,9; robežas placebo grupā: no 0,8 līdz 26,6). Iekļaušanas brīdī 69,2% pacientu bija no 3 līdz <18 gadus veci, un 17,1% pacientu bija jaunāki par 3 gadiem.
54

79,5% iekļauto pacientu bija abpusēja subependimāla milzšūnu astrocitoma, 42,7% bija vismaz divi subependimālas milzšūnu astrocitomas izraisīti mērķa bojājumi, 25,6% bija ieaugšana smadzeņu struktūrās, 9,4% bija diagnosticēta dziļa invāzija parenhīmā, 6,8% bija radiogrāfiski diagnosticēta hidrocefālija un 6,8% jau bija izdarīta ar subependimālu milzšūnu astrocitomu saistīta ķirurģiska operācija. 94,0% pacientu pētījuma sākumā bija ādas bojājumi, un 37,6% bija nieru angiomiolipomu bojājumi (vismaz viena pēc garākā diametra ≥1 cm liela angiomiolipoma).

Vidējais pētījuma aklās ārstēšanas perioda ilgums bija 9,6 mēneši (5,5–18,1) pacientiem, kuri saņēma Votubia, un 8,3 mēneši (3,2–18,3) pacientiem, kuri saņēma placebo.

Rezultāti liecināja, ka Votubia attiecībā uz primāro mērķa kritēriju – vislabāko kopējo subependimālās milzšūnu astrocitomas atbildes reakciju, bija pārāks par placebo (p<0,0001). Atbildes reakcijas rādītāji bija 34,6% (95% TI 24,2–46,2) Votubia grupā, salīdzinot ar 0% (95% TI 0,0–9,0) placebo grupā (7. tabula). Turklāt visiem astoņiem Votubia grupas pacientiem, kuriem pētījuma sākuma bija radiogrāfiski diagnosticēta hidrocefālija, samazinājās ventrikula tilpums.

Pacientiem, kuri sākotnēji tika ārstēti placebo grupā, tika atļauts pāriet uz everolima grupu SEGA progresēšanas laikā un gadījumos, kad tika konstatēts, ka ārstēšana ar everolimu ir pārāka par ārstēšanu ar placebo. Visi pacienti, kuri saņēma, vismaz, vienu everolima devu, tika uzraudzīti līdz zāļu lietošanas pārtraukšanai vai pētījuma beigām. Pētījuma gala analīzes rezultātu vidējais ekspozīcijas ilgums starp visiem šiem pacientiem bija 204,9 nedēļas (robežās no 8,1 līdz 253,7). Gala analīzes rezultātu vislabākais kopējās SEGA atbildes reakcijas rādītājs bija palielinājies līdz 57,7% (95% TI: 47,9 – 67,0).

Visa SEGA pētījuma laikā nevienam no pacientiem nebija vajadzīga ķirurģiska iejaukšanās.

7. tabula Pētījums EXIST-1 – subependimālās milzšūnu astrocitomas (SEGA) atbildes

reakcija

Primārās analīzes

Gala

rezultāti3

analīzes

rezultāti4

Votubia Placebo p-vērtība Votubia

SEGA atbildes reakcijas rādītājs % 1, 2

n=78 34,6

n=39 0

<0,0001

n=111 57,7

95% TI

24,2 – 46,2 0,0 – 9,0

47,9 – 67,0

Vislabākā kopējā SEGA atbildes reakcija (%)

Atbildes reakcija

34,6

0

57,7

Slimības stabilizācija

62,8

92,3

39,6

Progresēšana

0

7,7

0

Nebija novērtējama

2,6

0

2,7

1 Saskaņā ar neatkarīgo centrālo radioloģisko pārskatu. 2 SEGA atbildes reakcija tika apstiprināta ar atkārtotu skenēšanu. Atbildes reakcija bija definēta kā

subependimālās milzšūnu astrocitomas radīto kopējo bojājumu samazināšanās par ≥50%

salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli kopā ar nepārprotamu subependimālās milzšūnu astrocitomas

radīto nemērķa bojājumu nepastiprināšanos, jaunu pēc garākā diametra ≥1 cm lielu SEGA perēkļu

trūkums un pirmreizējas hidrocefālijas trūkums vai jau esošas hidrocefālijas nepastiprināšanās. 3 Primārās analīzes rezultāti dubultaklā pētījuma laikā 4 Gala analīzes rezultāti, tajā skaitā pacienti, kuri pārgāja no placebo grupas; mediānais iedarbības

ilgums everolima grupā ir 204,9 nedēļas

Pētījuma primārā analīzē tika novērota konsekventa terapijas ietekme visās vērtētajās apakšgrupās (t. i., enzīmus inducējošo pretepilepsijas zāļu lietotājiem un enzīmus inducējošo pretepilepsijas zāļu nelietotājiem, kā arī pēc dzimuma vai vecuma definētajās grupās).

55

Dubultaklā pētījuma laikā subependimālās milzšūnu astrocitomas apjoma samazināšanās bija novērojama terapijas pirmajās 12 nedēļās: 29,7% (22/74) pacientiem apjoms bija samazinājies par ≥50% un 73,0% (54/74) pacientiem apjoms bija samazinājies par ≥30%. Samazināšanās tika novērota arī 24. nedēļā, 41,9% (31/74) pacientiem SEGA apjoms bija samazinājies par ≥50% un 78,4% (58/74) pacientiem par ≥30%.
Pētījuma populācijā, ko ārstēja ar everolimu (n=111), tajā skaitā pacientiem, kuri pārgāja no placebo grupas uz everolima grupu, audzēja atbildes reakcija, sākot no 12 nedēļām kopš everolima lietošanas uzsākšanas, bija apstiprināta arī vēlākos laika punktos. Pacientu proporcija, kuri sasniedza SEGA apjoma samazināšanos par vismaz 50% bija 45,9% (45/98) un 62,1% (41/66) attiecīgi 96 un 192 nedēļā kopš everolima terapijas uzsākšanas. Līdzīgi, pacientu proporcija, kuri sasniedza SEGA apjoma samazināšanos par vismaz 30% bija 71,4% (70/98) un 77,3% (51/66) attiecīgi 96 un 192 nedēļā kopš everolima terapijas uzsākšanas.
Analizējot pirmo galveno sekundāro vērtēšanas kritēriju jeb krampju biežuma izmaiņas, tika iegūti nepārliecinoši rezultāti. Tādēļ nav iespējams formāli apgalvot, ka tie ir statistiski nozīmīgi, lai gan pozitīvi rezultāti tika iegūti abiem nākamajiem sekundārajiem vērtēšanas kritērijiem (laiks līdz subependimālās milzšūnu astrocitomas progresēšanai un ādas bojājumu atbildes reakcijas rādītājs).
Pamatojoties uz centrālo radioloģisko pārskatu, nevienā terapijas grupā netika sasniegts vidējais laiks līdz subependimālās milzšūnu astrocitomas progresēšanai. Progresēšanu novēroja tikai placebo grupā (15,4%, p=0,0002). Aprēķinātie sešu mēnešu dzīvildzes bez slimības progresēšanas rādītāji Votubia un placebo grupās bija attiecīgi 100% un 85,7%. Ilgtermiņa pacientu, kuri tika randomizēti everolima grupā un pacientu, kuri tika randomizēti placebo grupā, bet vēlāk pārgāja uz everolima grupu, novērošana uzrādīja ilgstošu atbildes reakciju.
Pētījuma primārās analīzes laikā Votubia konstatēja klīniski nozīmīgu ādas bojājumu atbildes reakcijas uzlabošanos (p=0,0004), un atbildes reakcijas rādītāji bija 41,7% (95% TI 30,2–53,9) Votubia grupā un 10,5% (95% TI 2,9-24,8) placebo grupā. Pētījuma gala analīzē ādas bojājumu atbildes reakcijas rādītāji palielinājās līdz 58,1% (95% TI: 48,1 - 67,7).
II fāzes pētījums pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu (SEGA) Lai novērtētu Votubia drošumu un efektivitāti pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu, tika veikts prospektīvs, atklāts, vienas grupas II fāzes klīniskais pētījums (CRAD001C2485 pētījums). Pacientu iekļaušanai klīniskajā pētījumā bija nepieciešams ar radioloģisku izmeklējumu apstiprināt sērijveida subependimālas milzšūnu astrocitomas augšanas aktivitāti.
Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija neatkarīgā centrālā radioloģiska izmeklējuma pārskatā novērtētās subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma izmaiņas 6 mēnešu pamatterapijas fāzē. Pēc pamatterapijas fāzes pacientus varēja iekļaut pētījuma paplašinātajā fāzē, kurā subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoms tika novērtēts ik pēc 6 mēnešiem.
Kopumā ar Votubia tika ārstēti 28 pacienti, kuru vidējais vecums bija 11 gadi (diapazonā no 3 līdz 34 gadiem), 62% – vīrieši, 86% – baltās rases pārstāvji. Trīspadsmit pacientiem (46%) tika konstatētas atkārtotas mazākas subependimālas milzšūnu astrocitomas, tostarp 12 gadījumi kontralaterālos ventrikulos.
Pēc 6 mēnešu ārstēšanas primāras subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoms, salīdzinot ar sākumstāvokli, samazinājās (p<0,001 [skatīt 8. tabulu]). Nevienam pacientam netika konstatēti jauni bojājumi, hidrocefālijas pasliktināšanās vai intrakraniālā spiediena paaugstināšanās, kā arī neradās ķirurģiskas rezekcijas vai cita veida terapijas nepieciešamība subependimālas milzšūnu astrocitomas ārstēšanai.
56

8. tabula. Primāras subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma izmaiņas ārstēšanas laikā

SEGA apjoms Neatkarīgā centrālā pārskata rezultāti

(cm3)

Sākumā 6. mēnesis 12. mēnesis 24. mēnesis 36. mēnesis 48. mēnesis 60. mēnesis

n=28 n=27

n=26

n=24

n=23

n=24

n=23

Primārā audzēja apjoms

Vidējais

2,45

1,33

1,26

1,19

1,26

1,16

1,24

(standartnovirze) (2,813) (1,497) (1,526) (1,042) (1,298) (0,961) (0,959)

Mediāna

1,74

0,93

0,84

0,94

1,12

1,02

1,17

Diapazons 0,49– 0,31–7,98 0,29–8,18 0,20–4,63 0,22–6,52 0,18 – 4,19 0,21 – 4,39 14,23
Samazināšanās salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli

Vidējais (standartnovirze) Mediāna

1,19 (1,433)
0,83

1,07 (1,276)
0,85

1,25 (1,994)
0,71

1,41 (1,814)
0,71

1,43 (2,267)
0,83

1,44 (2,230)
0,50

Diapazons

0,06–6,25 0,02–6,05 –0,55–9,60 0,15–7,71 0,00–10,96 -0,74 – 9,84

Procentuālā samazināšanās salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli, n (%)

≥50%

9 (33,3) 9 (34,6) 12 (50,0) 10 (43,5) 14 (58,3) 12 (52,2)

≥30%

21 (77,8) 20 (76,9) 19 (79,2) 18 (78,3) 19 (79,2) 14 (60,9)

>0% Nemainījās

27 (100,0)
0

26 (100,0)
0

23 (95,8)
0

23 (100,0)
0

23 (95,8) 1 (4,2)

21 (91,3)
0

Palielinājās

0

0

1 (4,2)

0

0

2 (8,7)

Primārās analīzes robustumu un konsekventumu pamato šādi kritēriji:  primāras subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma izmaņas pēc vietējā pētnieka
novērtējuma (p<0,001), 75,0% un 39,3% pacientu attiecīgi konstatējot audzēja apjoma samazināšanos par ≥30% un ≥50%;  subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma kopējās izmaiņas pēc neatkarīgā centrālā pārskata datiem (p<0,001) vai pēc vietējā pētnieka novērtējuma (p<0,001).
Vienam no pacientiem, kurš atbilda iepriekš noteiktiem veiksmīgas terapijas kritērijiem (subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma samazināšanās par >75% ), terapija klīniskā pētījuma ietvaros īslaicīgi tika pārtraukta. Taču nākošajā novērtējumā pēc 4,5 mēnešiem tika konstatēta atkārtota subependimālas milzšūnu astrocitomas augšana un terapija tika atsākta.
Ilgstošos, vidēji 67,8 (4,7–83,2) mēnešus ilgos novērojumos ir pierādīta ilgstoša efektivitāte.
Citi pētījumi Stomatīts ir visbiežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība pacientiem, kuri ārstēti ar Votubia (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pēc zāļu reģistrācijas vienas grupas pētījumā sievietēm pēcmenopauzes periodā ar progresējošu krūts vēzi (N=92), lai mazinātu stomatīta incidenci un smaguma pakāpi, uzsākot terapiju ar Afinitor (everolims, 10 mg/dienā) kopā ar eksemestānu (25 mg/dienā), pacientēm lokāli lietoja deksametazona 0,5 mg/5 ml šķīdumu iekšķīgai lietošanai bez spirta kā mutes skalojamo līdzekli (4 reizes dienā pirmo 8 terapijas nedēļu laikā). ≥2. pakāpes stomatīta incidence 8 nedēļās bija 2,4% (n=2/85 vērtējami pacienti), kas ir zemāka kā vēsturiski ziņotā. 1. pakāpes stomatīts bija 18,8% (n=16/85) un nebija ziņots par 3. un 4. pakāpes stomatītu. Kopējais drošuma profils šajā pētījumā bija atbilstošs tam, kāds noteikts everolimam onkoloģiskajā un TSK grupā, izņemot nedaudz palielinātu mutes kandidozes biežumu, par ko ziņoja 2,2% (n=2/92) pacientu.

57

Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Votubia visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar angiomiolipomu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Votubia vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar refraktāru epilepsiju, kas saistīta ar tuberozās sklerozes kompleksu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem maksimālā everolima koncentrācija (Cmax) tiek sasniegta vidēji 1 stundas laikā pēc 5 un 10 mg everolima lietošanas vienu reizi dienā tukšā dūšā vai kopā ar vieglu, taukus nesaturošu pārtiku. Cmax ir proporcionāla devai intervālā no 5 līdz 10 mg. Everolims ir PgP substrāts un vidēji spēcīgs tā inhibitors.
Pārtikas ietekme Veseliem cilvēkiem treknas maltītes samazināja Votubia 10 mg tablešu sistēmisko iedarbību (kā noteikts ar AUC) par 22% un maksimālo koncentrāciju asinīs Cmax par 54%. Maz tauku saturošas maltītes samazināja AUC par 32%, bet Cmax – par 42%.
Veseliem cilvēkiem treknas maltītes samazināja AUC par 11,7% un maksimālo koncentrāciju asinīs Cmax par 59,8%, lietojot vienreizēju suspendētu Votubia disperģējamo tablešu 9 mg devu (3 x 3 mg). Maz tauku saturošas maltītes samazināja AUC par 29,5% un Cmax par 50,2%.
Taču 24 stundas pēc jebkuras zāļu formas devas pārtikai nebija būtiskas ietekmes uz pēc-absorbcijas fāzes koncentrācijas-laika līkni.
Relatīvā biopieejamība un bioekvivalence Relatīvās biopieejamības pētījumā pēc piecu ūdenī suspendētu everolima 1 mg tablešu lietošanas AUC0–inf bija līdzvērtīgs tam, kas novērots pēc piecu neskartu everolima 1 mg tablešu lietošanas, un piecas suspensijas veidā lietotas everolima 1 mg tabletes izraisīja Cmax, kas atbilst 72% no Cmax, ko izraisa piecu neskartu everolima 1 mg tablešu lietošanas.
Bioekvivalences pētījumā pēc ūdenī suspendētas 5 mg disperģējamās tabletes lietošanas AUC0–inf bija līdzvērtīgs tam, kas novērots pēc piecu neskartu everolima 1 mg tablešu lietošanas, un vienas 5 mg disperģējamās tabletes suspensija izraisīja Cmax, kas atbilst 64% no Cmax, ko izraisa piecu neskartu everolima 1 mg tablešu lietošanas.
Izkliede
Everolima asins-plazmas attiecība, kas intervālā no 5 līdz 5 000 ng/ml ir atkarīga no koncentrācijas, ir no 17% līdz 73%. Vēža pacientiem, kuri lietoja Votubia 10 mg/dienā, aptuveni 20% no everolima koncentrācijas asinīs ir saistīta ar koncentrāciju plazmā. Saistīšanās ar plazmas proteīniem ir aptuveni 74% gan veseliem cilvēkiem, gan pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem Vd acīmredzamas centrālas telpas gadījumā bija 191 l, bet acīmredzamas perifēras telpas gadījumā – 517 l.
Neklīniskajos pētījumos ar žurkām pierādīts, ka:  everolims strauji tiek uzņemts galvas smadzenēs, kam seko lēna izvadīšana;  [3H]everolima radioaktīvie metabolīti nešķērso hematoencefālisko barjeru nozīmīgā apmērā;  no devas atkarīga everolima penetrācija galvas smadzenēs, kas atbilst hipotēzei par izvadīšanas
sūkņa, kas atrodas galvas smadzeņu kapilāru endotēlija šūnās, piesātinājumu;
58

 vienlaicīga lietošana ar PgP inhibitoru ciklosporīnu pastiprina everolima iedarbību galvas smadzeņu garozā, kas atbilst PgP inhibīcijai hematoencefāliskajā barjerā.
Klīniskie dati par everolima izkliedi cilvēka galvas smadzenēs nav. Neklīniskajos pētījumos ar žurkām pierādīta izkliede galvas smadzenēs gan pēc intravenozas, gan pēc iekšķīgas zāļu lietošanas.
Biotransformācija
Everolims ir CYP3A4 un PgP substrāts. Pēc iekšķīgas lietošanas everolims ir galvenā asinīs cirkulējošā zāļu sastāvdaļa. Cilvēka asinīs atklāti seši galvenie everolima metabolīti, tajā skaitā trīs monohidroksilēti metabolisma produkti, divi savienojumi ar hidrolītiski šķeltu gredzenu un everolima konjugāts ar fosfatidilholīnu. Šie metabolisma produkti atklāti arī toksicitātes pētījumos izmantoto sugu dzīvniekiem, un bija aptuveni 100 reižu mazāk aktīvi nekā pats everolims. Tādēļ uzskata, ka everolims nodrošina lielāko daļu kopējās farmakoloģiskās aktivitātes.
Eliminācija
Vidējais everolima KL/F pēc 10 mg dienas devas pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem bija 24,5 l/h. Vidējais everolima eliminācijas pusperiods ir aptuveni 30 stundas.
Specifiski zāļu izdalīšanās pētījumi, kuros piedalītos vēža pacienti, nav veikti; taču pieejami dati no pētījumiem, kuros piedalījušies transplantāta recipienti. Pēc vienas radioaktīvi iezīmēta everolima devas lietošanas kopā ar ciklosporīnu 80% radioaktivitātes tika konstatēti izkārnījumos, bet 5% tika izvadīti ar urīnu. Urīnā vai izkārnījumos netika atklāta aktīvā viela.
Līdzsvara stāvokļa farmakokinētika
Pēc everolima lietošanas pacientiem ar progresējošu norobežotu audzēju līdzsvara stāvokļa AUC0-τ bija proporcionāla devai intervālā no 5 līdz 10 mg dienā. Līdzsvara stāvoklis tika sasniegts 2 nedēļu laikā. Intervālā no 5 līdz 10 mg Cmax ir proporcionāla devai. tmax tiek sasniegts1-2 stundas pēc devas lietošanas. Līdzsvara stāvoklī novēroja nozīmīgu AUC0-τ korelāciju ar zemāko koncentrāciju asinīs pirms devas lietošanas.
Īpašas pacientu grupas
Aknu darbības traucējumi Votubia lietošanas drošums, panesamība un farmakokinētika izvērtēta divos vienas iekšķīgi lietotas Votubia tablešu devas pētījumā, kuros piedalījās 8 un 34 indivīdi ar aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību.
Pirmajā pētījumā, 8 pacientiem ar vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem vidējais everolima AUC bija divas reizes lielāks nekā 8 pacientiem ar normālu aknu funkciju.
Otrajā pētījumā, 34 pacientiem ar dažāda smaguma aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību, pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem iedarbība (t.i., AUC0-inf) palielinājās attiecīgi 1,6, 3,3 un 3,6 reizes.
Vairāku devu farmakokinētikas simulācijas apstiprina devu ieteikumus pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, pamatojoties uz Child-Pugh statusu.
Pamatojoties uz abu pētījumu rezultātiem, pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ieteicama devas pielāgošana (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
59

Nieru darbības traucējumi Populācijas farmakokinētikas analīzē 170 pacientiem ar progresējošu norobežotu audzēju netika konstatēta nozīmīga kreatinīna klīrensa (25-178 ml/min) ietekme uz everolima KL/F. Nieru darbības traucējumi pēc transplantācijas (kreatinīna klīrensa intervāls 11-107 ml/min) neietekmēja everolima farmakokinētiku pacientiem, kuriem veikta transplantācija.
Pediatriskā populācija Pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu 1,35–14,4 mg/m2 lielu devu diapazonā everolima Cmin bija aptuveni proporcionāla devas lielumam.
Pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu ģeometriski vidējās Cmin vērtības, kas standartizētas pēc mg/m2, <10 gadus veciem un 10–18 gadus veciem pacientiem bija par attiecīgi 54% un 40% mazākas par tām, kas novērotas pieaugušajiem (pēc 18 gadu vecuma). Tas norāda, ka gados jaunākiem pacientiem ir lielāks everolima klīrensa ātrums. Ierobežoti dati par pacientiem vecumā līdz <3 gadiem (n=13) liecina, ka ĶVL normalizētais klīrenss ir aptuveni divas reizes augstāks pacientiem ar zemu ĶVL (ĶVL no 0,556 m2), salīdzinot ar pieaugušajiem. Tādēļ uzskata, ka līdzsvara stāvoklis pacientiem vecumā līdz <3 gadiem var tikt sasniegts ātrāk (skatīt ieteikumus par devām 4.2. apakšpunktā).
Everolima farmakokinētika nav pētīta pacientiem, kuri jaunāki par 1 gada vecumu. Tomēr ir ziņots, ka CYP3A4 aktivitāte piedzimstot ir samazināta, un tā palielinās pirmā dzīves gada laikā, kas varētu ietekmēt klīrensu šajā pacientu populācijā.
Populācijas farmakokinētikas analīze, kas iekļāva 111 pacientus ar SEGA vecumā no 1,0 līdz 27,4 gadiem (tostarp 18 pacientus vecumā no 1 līdz mazāk kā 3 gadu vecumam ar ĶVL 0,42 m2 līdz 0,74 m2), uzrādīja, ka ĶVL normalizētais klīrenss kopumā ir augstāks jaunākiem pacientiem. Populācijas farmakokinētikas simulācijas uzrādīja, ka sākumdeva 7 mg/m2 būtu nepieciešama pacientiem, kuri jaunāki par 3 gadiem, lai sasniegtu Cmin 5 līdz 15 ng/ml robežās. Tādēļ augstāka sākumdeva 7 mg/m2 ieteicama pacientiem ar SEGA no 1 līdz mazāk kā 3 gadu vecumam (skatīt 4.2. apakšpunktu).
No pacientiem, kuri ar TSK un refraktāriem krampjiem saņēma Votubia disperģējamās tabletes, gados jaunākiem pacientiem tika novērota zemākas Cmin vērtības tendence, kas standartizēta atbilstoši devai (mg/m2). Cmin mediāna, kas standartizēta atbilstoši devai mg/m2, bija zemāka jaunākām vecuma grupām, norādot, ka everolima klīrenss (standartizēts atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam) bija lielāks gados jaunākiem pacientiem.
Gados vecāki pacienti Populācijas farmakokinētikas vērtēšanā vēža slimniekiem netika atklāta nozīmīga vecuma (27-85 gadi) ietekme uz everolima klīrensu pēc iekšķīgas lietošanas.
Etniskā piederība Japāņu un eiropeīdās rases vēža slimniekiem, kuriem ir līdzīga aknu darbība, ir līdzīgs arī klīrenss pēc iekšķīgas lietošanas (KL/F). Pamatojoties uz populāciju farmakokinētikas analīzi, melnādainiem pacientiem, kuriem veikta transplantācija, vidējais klīrenss pēc iekšķīgas lietošanas (KL/F) ir par 20% lielāks.
60

Farmakokinētikas/farmakodinamikas attiecība/-s
Pacientiem ar TSK un refraktāriem krampjiem, nosacītas loģistikas regresijas analīze, pamatojoties uz pētījuma CRAD001M2304 pamata fāzi, lai noteiktu krampju atbildes reakcijas varbūtību attiecībā pret normalizēto laiku (NL) –Cmin, sadalot apakšgrupas pēc vecuma, uzrādīja, ka 2 reizes lielāks TN-Cmin bija saistīts ar 2,172-reizēju krampju atbildes reakcijas varbūtības palielinājumu pār novēroto NL-Cmin diapazonu no 0,97 ng/ml līdz 16,40 ng/ml (95% TI: 1,339; 3,524). Sākotnējo krampju biežums bija nozīmīgs krampju atbildes reakcijas faktors (ar iespējamības attiecību 0,978 [95% TI: 0,959; 0,998]). Šī atrade bija atbilstoša lineāras regresijas modeļa rezultātiem, kuri prognozēja absolūtu lēkmju biežuma iespējamību pamata fāzes uzturēšanas periodā, kas parādīja, ka NL-Cmin 2-kārtīgam palielinājumam bija statistiski nozīmīgs 28% absolūtā lēkmju biežuma samazinājums (95% TI: 12%, 42%). Gan sākotnējais krampju biežums, gan NL-Cmin bija nozīmīgi faktori (α=0,05) absolūtā lēkmju biežuma prognozēšanā, atbilstoši lineāras regresijas modelim.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Everolima neklīniskās drošuma īpašības vērtētas pelēm, žurkām, pundurcūkām, pērtiķiem un trušiem. Galvenie mērķa orgāni vairāku sugu dzīvniekiem bija vīrišķā un sievišķā dzimumsistēma (sēklinieku kanāliņu deģenerācija, samazināts spermatozoīdu skaits sēklinieka piedēklī un dzemdes atrofija); žurkām un pelēm – plaušas (palielināts alveolāro makrofāgu skaits), pērtiķiem un pundurcūkām – aizkuņģa dziedzeris (attiecīgi eksokrīno šūnu degranulācija un vakuolizācija, un tikai pērtiķiem – “saliņu” šūnu deģenerācija), bet tikai žurkām – acis (lēcas priekšējās šuves līnijas necaurspīdība). Nelielas nieru darbības pārmaiņas radās žurkām (ar vecumu saistīta lipofuscīna paspilgtināšanās kanāliņu epitēlijā, hidronefrozes biežuma palielināšanās) un pelēm (fona bojājumu paspilgtināšanās). Pētījumos ar pērtiķiem vai jūrascūciņām nebija norādījumu par toksisku ietekmi uz nierēm.
Everolims spontāni pastiprināja dzīvniekiem iepriekš esošas slimības (hronisku miokardītu žurkām, Koksaki vīrusa infekciju plazmā un sirdī pērtiķiem; kuņģa-zarnu trakta infestāciju ar kokcīdijām pundurcūkām, ādas bojājumus pelēm un pērtiķiem). Šīs atrades parasti tikai atklātas, ja zāļu kopējā iedarbība bija terapeitiskās iedarbības līmenī vai lielāka, izņemot atrades žurkām, kas radās, ja kopējā iedarbība lielas audu izkliedes dēļ bija mazāka par terapeitisko iedarbību.
Žurku tēviņu auglības pētījumā ietekme uz sēklinieku morfoloģiju radās, ja deva bija 0,5 mg/kg un lielāka, bet spermatozoīdu kustīgums, spermatozoīdu galviņu skaits un testosterona koncentrācija plazmā samazinājās, ja deva bija 5 mg/kg, kas ir terapeitiskas kopējās iedarbības intervālā, un tas izraisīja tēviņu auglības samazināšanos. Tika iegūti pierādījumi par šīs iedarbības atgriezeniskumu.
Reproduktivitātes pētījumos ar dzīvniekiem nekonstatēja ietekmi uz mātīšu auglību. Tomēr žurku mātītēm, ievadot iekšķīgi everolima devas ≥0,1 mg/kg (aptuveni 4% no AUC0-24h pacientiem, kuri saņem 10 mg dienas devu), palielinājās pirms implantācijas zaudējuma biežums.
Everolims šķērsoja placentu un bija toksisks auglim. Žurkām everolims izraisīja embrio/fetotoksicitāti, ja tā sistēmiskā kopējā iedarbība bija mazāka par terapeitisko līmeni. Tas izpaudās ar mirstību un samazinātu augļa masu. Skeleta mainības un malformāciju (piemēram, krūšu kaula šķeltnes) sastopamība palielinājās, ja deva bija 0,3 un 0,9 mg/kg. Trušiem embriotoksicitāte izpaudās ar biežāku vēlīnu augļa resorbciju.
Juvenilu žurku toksicitātes pētījumos sistēmiskas toksicitātes datos tika iekļauti ķermeņa svara pieauguma, ja tas ir bijis samazināts, un pārtikas patēriņa rādītāji, kā arī dažu attīstības kritēriju kavēta sasniegšana, ņemot vērā pilnīgu vai daļēju atlabšanu pēc devas lietošanas pārtraukšanas. Ar iespējamiem izņēmumiem. kas saistās ar atradnēm attiecībā uz žurku lēcām (dzīvnieku mazuļiem esot uzņēmīgākiem), šķiet, ka juvenilu dzīvnieku jutīgums būtiski atšķiras attiecībā uz everolima izraisītajām blakusparādībām salīdzinājumā ar pieaugušiem dzīvniekiem. Toksicitātes pētījumos ar juveniliem pērtiķiem nav konstatēta atbilstoša toksicitāte.
61

Genotoksicitātes pētījumos, kuros vērtēti atbilstošie genotoksicitātes galarezultāti, netika gūti pierādījumi par klastogēnu vai mutagēnu aktivitāti. Everolima ievadīšana pelēm un žurkām līdz 2 gadus ilgi neliecināja par onkogēnu īpašību iespēju pat lielāku devu gadījumā, kas bija atbilstoši 4,3 un 0,2 reizes lielākas par aplēsto klīnisko savienojuma kopējo iedarbību.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Butilēts hidroksitoluols (E321) Magnija stearāts Laktozes monohidrāts Hipromeloze Krospovidons (A tips) Mannīts Mikrokristāliskā celuloze Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Votubia 1 mg disperģējamās tabletes
2 gadi.
Votubia 2 mg disperģējamās tabletes
3 gadi.
Votubia 3 mg disperģējamās tabletes
3 gadi.
Votubia 5 mg disperģējamās tabletes
3 gadi.
Ir pierādīta lietošanai gatavas suspensijas stabilitāte 30 minūtes, lietojot perorālo šļirci, vai 60 minūtes, lietojot mazu glāzīti. Suspensija jāizdzer tūlīt pēc pagatavošanas. Ja suspensija 30 minūšu laikā pēc pagatavošanas, lietojot perorālo šļirci, vai 60 minūšu laikā pēc pagatavošanas, lietojot mazu glāzīti, nav izdzerta, tā jāiznīcina un jāpagatavo jauna suspensija.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Alumīnija/poliamīda/alumīnija/PVH perforēts dozējamu vienību blisteris, kas satur 10 x 1 disperģējamās tabletes.
62

Votubia 1 mg disperģējamās tabletes
Iepakojumā ir 30 x 1 disperģējamās tabletes.
Votubia 2 mg disperģējamās tabletes
Iepakojumā ir 10 x 1, 30 x 1 vai 100 x 1 disperģējamās tabletes.
Votubia 3 mg disperģējamās tabletes
Iepakojumā ir 30 x 1 vai 100 x 1 disperģējamās tabletes.
Votubia 5 mg disperģējamās tabletes
Iepakojumā ir 30 x 1 vai 100 x 1 disperģējamās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Norādījumi par lietošanu un rīkošanos
Izmantojot perorālo šļirci Nozīmētā Votubia disperģējamo tablešu deva jāieliek 10 ml perorālajā mēršļircē ar 1 ml iedaļām. Nedrīkst pārsniegt kopējo devu 10 mg Votubia disperģējamo tablešu vienā šļircē, lietojot ne vairāk kā 5 disperģējamās tabletes. Ja nepieciešama lielāka deva vai lielāks tablešu skaits, suspensija jāgatavo vēl vienā šļircē. Disperģējamās tabletes nedrīkst sasmalcināt un saspiest. Šļircē jāievelk aptuveni 5 ml ūdens un 4 ml gaisa. Piepildīto šļirci ar galu uz augšu uz trim minūtēm jāieliek glāzē, kamēr Votubia disperģējamās tabletes pāriet suspensijā. Tieši pirms suspensijas lietošanas piecas reizes uzmanīgi jāapvērš šļirce otrādi. Pēc sagatavotās suspensijas lietošanas tajā pašā šļircē jāievelk aptuveni 5 ml ūdens un 4 ml gaisa un ar apļveida kustību jāsaskalo saturs, lai suspendētu atlikušās daļiņas. Jāizdzer viss šļirces saturs.
Izmantojot mazu glāzīti Nozīmētā Votubia disperģējamo tablešu deva jāieliek mazā glāzītē (ne lielākā par 100 ml) ar aptuveni 25 ml ūdens. Nedrīkst pārsniegt kopējo devu 10 mg Votubia disperģējamo tablešu vienā glāzē, lietojot ne vairāk kā 5 disperģējamās tabletes. Ja nepieciešama lielāka deva vai lielāks tablešu skaits, suspensija jāgatavo vēl vienā glāzē. Disperģējamās tabletes nedrīkst sasmalcināt un saspiest. Jāpagaida trīs minūtes, līdz izveidojas suspensija. Tieši pirms glāzītes satura izdzeršanas tas uzmanīgi jāsamaisa ar karotīti. Pēc pagatavotās suspensijas izdzeršanas jāielej glāzītē 25 ml ūdens un jāsamaisa ar to pašu karotīti, lai suspendētu atlikušās daļiņas. Jāizdzer viss glāzītes saturs.
Pilnīgi un ilustrēti norādījumi par lietošanu ir lietošanas instrukcijas beigās (“Norādījumi par lietošanu”).
Svarīga informācija aprūpētājiem
Absorbētā everolima daudzums pēc lokālas lietošanas nav zināms. Tādēļ aprūpētājiem ieteicams izvairīties no saskares ar suspensiju. Pirms un pēc suspensijas gatavošanas rūpīgi jānomazgā rokas.
Iznīcināšana
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
63

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) Votubia 1 mg disperģējamās tabletes EU/1/11/710/016 Votubia 2 mg disperģējamās tabletes EU/1/11/710/009-011 Votubia 3 mg disperģējamās tabletes EU/1/11/710/012-013 Votubia 5 mg disperģējamās tabletes EU/1/11/710/014-015 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2011. gada 2. septembris. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 28. jūlijs. 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
64

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
65

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nirnberga Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
66

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
67

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
68

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 2,5 mg tabletes everolimusum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena tablete satur 2,5 mg everolima.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Tablete 10 x 1 tabletes 30 x 1 tabletes 100 x 1 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
69

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/710/001 EU/1/11/710/002 EU/1/11/710/003

10 x 1 tabletes 30 x 1 tabletes 100 x 1 tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Votubia 2,5 mg tabletes

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

70

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 2,5 mg tabletes everolimusum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
71

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 5 mg tabletes everolimusum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena tablete satur 5 mg everolima.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Tablete 30 x 1 tabletes 100 x 1 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
72

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/710/004 EU/1/11/710/005

30 x 1 tabletes 100 x 1 tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Votubia 5 mg tabletes

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

73

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 5 mg tabletes everolimusum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
74

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 10 mg tabletes everolimusum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena tablete satur 10 mg everolima.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Tablete 10 x 1 tabletes 30 x 1 tabletes 100 x 1 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
75

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/710/006 EU/1/11/710/007 EU/1/11/710/008

30 x 1 tabletes 100 x 1 tabletes 10 x 1 tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Votubia 10 mg tabletes

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

76

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 10 mg tabletes everolimusum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
77

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 1 mg disperģējamās tabletes everolimusum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra disperģējamā tablete satur 1 mg everolima.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Disperģējamā tablete 30 x 1 disperģējamās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Pirms lietošanas šīs tabletes jādisperģē ūdenī. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
78

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/710/016

30 x 1 disperģējamās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
Votubia 1 mg disperģējamās tabletes, saīsinājums [disp. tab.] piemērojams, ja nepieciešams tehnisku iemeslu dēļ

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

79

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 1 mg disperģējamās tabletes everolimusum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
80

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 2 mg disperģējamās tabletes everolimusum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra disperģējamā tablete satur 2 mg everolima.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Disperģējamā tablete 10 x 1 disperģējamās tabletes 30 x 1 disperģējamās tabletes 100 x 1 disperģējamās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Pirms lietošanas šīs tabletes jādisperģē ūdenī. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
81

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/710/009 EU/1/11/710/010 EU/1/11/710/011

10 x 1 disperģējamās tabletes 30 x 1 disperģējamās tabletes 100 x 1 disperģējamās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
Votubia 2 mg disperģējamās tabletes, saīsinājums [disp. tab.] piemērojams, ja nepieciešams tehnisku iemeslu dēļ

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

82

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 2 mg disperģējamās tabletes everolimusum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
83

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 3 mg disperģējamās tabletes everolimusum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra disperģējamā tablete satur 3 mg everolima.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Disperģējamā tablete 30 x 1 disperģējamās tabletes 100 x 1 disperģējamās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Pirms lietošanas šīs tabletes jādisperģē ūdenī. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
84

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/710/012 EU/1/11/710/013

30 x 1 disperģējamās tabletes 100 x 1 disperģējamās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
Votubia 3 mg disperģējamās tabletes, saīsinājums [disp. tab.] piemērojams, ja nepieciešams tehnisku iemeslu dēļ

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

85

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 3 mg disperģējamās tabletes everolimusum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
86

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 5 mg disperģējamās tabletes everolimusum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra disperģējamā tablete satur 5 mg everolima.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Disperģējamā tablete 30 x 1 disperģējamās tabletes 100 x 1 disperģējamās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Pirms lietošanas šīs tabletes jādisperģē ūdenī. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
87

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/710/014 EU/1/11/710/015

30 x 1 disperģējamās tabletes 100 x 1 disperģējamās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
Votubia 5 mg disperģējamās tabletes, saīsinājums [disp. tab.] piemērojams, ja nepieciešams tehnisku iemeslu dēļ

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

88

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 5 mg disperģējamās tabletes everolimusum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
89

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
90

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Votubia 2,5 mg tabletes Votubia 5 mg tabletes Votubia 10 mg tabletes
everolimusum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Votubia un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Votubia lietošanas 3. Kā lietot Votubia 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Votubia 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Votubia un kādam nolūkam tās lieto
Votubia ir pretaudzēju līdzeklis, kas bloķē noteiktu šūnu augšanu ķermenī. Tā satur aktīvo vielu everolimu, kas var samazināt nieru audzēju, ko sauc par nieru angiomiolipomām un smadzeņu audzēju, ko sauc par subependimālām milzšūnu astrocitomām, lielumu. Šos audzējus izraisa ģenētiski traucējumi – tuberozās sklerozes komplekss.
Votubia tabletes ir paredzētas:  nieru angiomiolipomu, kas saistīta ar tuberozās sklerozes kompleksu, ārstēšanai pieaugušajiem,
kuriem nav nepieciešama tūlītēja ķirurģiska iejaukšanās;  subependimālas milzšūnu astrocitomas, kas saistīta ar tuberozās sklerozes kompleksu, ārstēšanai
pieaugušajiem un bērniem, kuriem ķirurģiska operācija nav piemērota.
2. Kas Jums jāzina pirms Votubia lietošanas
Ja Jums tiek ārstēta nieru angiomiolipoma, kas saistīta ar tuberozās sklerozes kompleksu, Votubia Jums var parakstīt tikai ārsts, kuram ir pieredze pacientu ar tuberozās sklerozes kompleksu ārstēšanā.
Ja Jums tiek ārstēta subependimāla milzšūnu astrocitoma, kas saistīta ar tuberozās sklerozes kompleksu, Votubia var parakstīt tikai ārsts, kuram ir pieredze subependimālas milzšūnu astrocitomas ārstēšanā un kuram ir iespēja veikt asins analīzes Votubia koncentrācijas asinīs noteikšanai.
Rūpīgi ievērojiet visus ārsta norādījumus. Tie var atšķirties no vispārīgās informācijas šajā lietošanas instrukcijā. Ja Jums ir kādi jautājumi par Votubia vai to, kāpēc šīs zāles Jums parakstītas, jautājiet savam ārstam.
Nelietojiet Votubia šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret everolimu, tam radniecīgiem savienojumiem, piemēram, sirolīmu vai
temsirolīmu, vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Ja Jums pirms tam ir bijušas alerģiskas reakcijas, lūdzu, konsultējieties ar ārstu.
91

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Votubia lietošanas konsultējieties ar ārstu:  ja Jums ir aknu darbības traucējumi vai kādreiz bijusi slimība, kas var būt ietekmējusi aknas.
Šādā gadījumā ārstam, iespējams, vajadzēs Jums parakstīt citu Votubia devu, īslaicīgi vai pilnībā pārtraukt ārstēšanu;  ja Jums ir cukura diabēts (augsts cukura līmenis asinīs). Votubia var paaugstināt cukura līmeni asinīs un izraisīt cukura diabēta paasinājumu. Tas var radīt nepieciešamību ievadīt insulīnu un/vai lietot perorālos pretdiabēta līdzekļus. Pastāstiet savam ārstam, ja Jums rodas izteiktas slāpes vai bieža urinēšana;  ja Jums Votubia lietošanas laikā jāveic vakcinācija, jo vakcinācija var būt mazāk efektīva. Ja bērnam ir subependimāla milzšūnu astrocitoma, ir svarīgi pirms ārstēšanas ar Votubia konsultēties ar ārstu par bērnu vakcinācijas programmu;  ja Jums ir augsts holesterīna līmenis asinīs. Votubia var palielināt holesterīna un/vai citu lipīdu līmeni asinīs;  ja Jums nesen veiktas nozīmīgas ķirurģiskas manipulācijas, vai ja Jums pēc operācijas palikušas vēl nesadzijušas brūces. Votubia var paaugstināt brūču dzīšanas traucējumu risku;  ja Jums ir infekcija. Šajā gadījumā pirms uzsākt Votubia lietošanu var būt būs nepieciešams izārstēt šo infekciju;  ja Jums ir bijis B hepatīts, jo ārstēšanas laikā ar Votubia šī slimība var attīstīties atkārtoti (skatīt 4. punktu ‘Iespējamās blakusparādības’).
Votubia var arī:  izraisīt čūlu veidošanos mutes dobumā;  novājināt Jūsu imūnsistēmu. Tāpēc ārstēšanas laikā ar Votubia Jums pastāv infekciju risks. Ja
Jums ir drudzis vai citi infekcijas simptomi, lūdzu, konsultējieties ar ārstu. Pieaugušajiem un bērniem dažas infekcijas var būt smagas un tām var būt letāls iznākums;  ietekmēt Jūsu nieru funkciju. Tādēļ Votubia lietošanas laikā ārsts regulāri pārbaudīs Jūsu nieru funkciju;  izraisīt elpas trūkumu, klepu un drudzi (skatīt 4. punktu ‘Iespējamās blakusparādības’). Ja Jums attīstās kāds no šiem simptomiem, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam.
Pirms ārstēšanas uzsākšanas un periodiski ārstēšanas laikā Jums tiks veiktas asins analīzes. Tajās tiks noteikts asins šūnu (leikocītu, eritrocītu un trombocītu) skaits organismā, lai vērtētu, vai Votubia nav nevēlamas ietekmes uz šīm šūnām. Asins analīzes veiks arī, lai pārbaudītu Jūsu nieru darbību (kreatinīna līmeni, atlieku slāpekļa daudzums asinīs vai olbaltumvielu daudzumu urīnā), aknu funkcijas (transamināžu līmeni), kā arī cukura un lipīdu līmeni asinīs. Šīs analīzes vajadzīgas, jo Votubia var ietekmēt arī šos rādītājus.
Ja Jūs lietojat Votubia subependimālas milzšūnu astrocitomas, kas saistīta ar tuberozās sklerozes kompleksu, ārstēšanai, regulāras asins analīzes ir nepieciešamas arī, lai noteiktu Votubia koncentrāciju asinīs, kas palīdzēs Jūsu ārstam izlemt par Jums nepieciešamo Votubia devu.
Bērni un pusaudži Votubia drīkst lietot bērni un pusaudži, kuriem ir subependimālas milzšūnu astrocitomas, kas saistītas ar tuberozās sklerozes kompleksu.
Votubia nedrīkst lietot bērni vai pusaudži ar tuberozās sklerozes kompleksu, kuriem ir nieru angiomiolipoma, taču nav subependimālu milzšūnu astrocitomu, jo nav veikti pētījumi šajās pacientu grupās.
92

Citas zāles un Votubia Votubia var ietekmēt dažu citu zāļu darbību. Ja vienlaikus ar Votubia lietojat citas zāles, Jūsu ārstam, iespējams, būs jāmaina Votubia vai citu zāļu deva.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Votubia blakusparādību attīstības risku var paaugstināt šādas zāles:  ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols, flukonazols vai citi pretsēnīšu līdzekļi, ko lieto sēnīšu
infekciju ārstēšanai;  klaritromicīns, telitromicīns vai eritromicīns – antibiotiski līdzekļi bakteriālu infekciju
ārstēšanai;  ritonavīrs un citas zāles HIV infekcijas/AIDS ārstēšanai;  verapamils vai diltiazēms, ko lieto sirds slimību vai paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai;  dronedarons, ko lieto sirds ritma regulēšanai;  ciklosporīns, zāles, ko lieto, lai novērstu transplantēto orgānu atgrūšanu;  imatinibs, ko lieto patoloģisku šūnu augšanas kavēšanai.  angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori (piemēram, ramiprils), ko lieto paaugstināta
asinsspiediena vai sirds un asinsvadu sistēmas traucējumu ārstēšanai.
Votubia efektivitāti var samazināt šādas zāles:  rifampicīns tuberkulozes (TB) ārstēšanai;  efavirenzs vai nevirapīns HIV infekcijas/AIDS ārstēšanai;  asinszāle (Hypericum perforatum) – augu valsts līdzeklis depresijas un citu slimību ārstēšanai;  deksametazons - kortikosteroīds, ko izmanto dažāda veida slimību ārstēšanai, tostarp, iekaisuma
procesu un imūnsistēmas problēmu novēršanai;  fenitoīns, karbamazepīns vai fenobarbitāls un citi līdzekļi pret epilepsiju, ko lieto krampju vai
lēkmju pārtraukšanai;
Votubia terapijas laikā jāizvairās no visu iepriekšminēto zāļu lietošanas. Ja lietojat kādas no tām, ārsts var tās aizstāt ar citām zālēm, vai izmainīt Votubia devu.
Ja lietojat pretkrampju līdzekļus un tiek veikta to devas koriģēšana (palielināšana vai samazināšana), var būt nepieciešama arī Votubia devas koriģēšana. To izlems Jūsu ārsts. Ja tiek mainīta Jūsu pretkrampju līdzekļa deva, pastāstiet par to savam ārstam.
Votubia kopā ar uzturu un dzērienu Votubia lietošanas laikā nelietojiet greipfrūtus un greipfrūtu sulu.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Grūtniecība Votubia var kaitēt nedzimušajam bērnam un tās lietošana grūtniecības laikā nav ieteicama. Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs esat grūtniece vai domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība.
Sievietēm, kurām var iestāties grūtniecība, terapijas laikā un 8 nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas jālieto augstas efektivitātes pretapaugļošanās līdzeklis. Ja, neskatoties uz šiem piesardzības pasākumiem, Jūs domājat, ka Jums var būt iestājusies grūtniecība, pirms Votubia lietošanas turpināšanas konsultējieties ar ārstu.
Barošana ar krūti Votubia var kaitēt bērnam, kurš tiek barots ar krūti. Terapijas laikā un 2 nedēļas pēc pēdējās Afinitor devas lietošanas Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti. Pastāstiet ārstam, ja barojat bērnu ar krūti.
Fertilitāte Votubia var ietekmēt vīriešu un sieviešu auglību. Vaicājiet savam ārstam, ja Jūs vēlaties radīt bērnus.
93

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ja jūtaties neparasti noguris (nogurums ir bieži sastopama blakusparādība), vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, ievērojiet īpašu piesardzību.
Votubia satur laktozi Votubia satur laktozi (piena cukuru). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Votubia
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Votubia pieejams tablešu un disperģējamo tablešu veidā. Vienmēr lietojiet tikai tabletes vai tikai disperģējamās tabletes, un nekad nekombinējiet abus tablešu veidus. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz Votubia lietot Ja Jūs saņemat Votubia ar tuberozās sklerozes kompleksu saistītās nieru angiomiolipomas ārstēšanai, tad parastā deva ir 10 mg vienu reizi dienā.
Ārsts var ieteikt lielāku vai mazāku devu atkarībā no Jūsu individuālās ārstēšanas nepieciešamības, piemēram, ja Jums ir aknu darbības traucējumi vai ja Jūs lietojat vēl citas zāles papildus Votubia.
Ja Jūs saņemat Votubia subependimālu milzšūnu astrocitomas, kas saistīta ar tuberozās sklerozes kompleksu ārstēšanai, tad, ņemot vērā:  Jūsu vecumu;  Jūsu augumu;  Jūsu aknu veselību;  citas zāles, kuras lietojat.
Votubia terapijas laikā Jums veiks arī asins analīzes, lai noteiktu Votubia koncentrāciju Jūsu asinīs, kā arī Jums piemērotāko dienas devu.
Ja Votubia lietošanas laikā Jums attīstās noteiktas blakusparādības (skatīt apakšpunktu 4.), ārsts var uz laiku vai pilnībā samazināt Jūsu zāļu devu vai pārtraukt ārstēšanu.
Kā lietot šīs zāles  Lietojiet Votubia tabletes vienu reizi dienā.  Lietojiet tabletes katru dienu vienā un tajā pašā laikā.  Tabletes iespējams lietot kopā ar ēdienu vai bez tā, tomēr katru dienu vienādi.
Norijiet tableti(es) veselu(as), uzdzerot glāzi ūdens. Nesakošļājiet un nesasmalciniet tabletes. Ja Jūs lietojat Votubia tabletes tuberozās sklerozes kompleksa un subependimālās milzšūnu astrocitomas ārstēšanai un Jums ir grūtības tableti(es) norīt, varat to(ās) izšķīdināt ūdenī, rīkojoties šādi:  glāzē ar ūdeni (aptuveni 30 ml) iemetiet nepieciešamo tablešu skaitu;  lēnām samaisiet glāzes saturu, līdz tablete(s) ir sadalījusies(šās) (apmēram 7 minūtes) un tūlīt
pēc tam izdzeriet visu saturu;  atkārtoti piepildiet glāzi, izmantojot aptuveni to pašu ūdens daudzumu (aptuveni 30 ml), lēnām
samaisiet atlikušo saturu un visu izdzeriet, lai nodrošinātu, ka visa Votubia tablešu deva ir iedzerta;  ja nepieciešams, izdzeriet vēl papildus glāzi ūdens, lai izskalotu mutes dobumā palikušās zāles.
94

Svarīga informācija aprūpētājiem Aprūpētājiem ieteicams izvairīties no saskares ar Votubia tablešu suspensiju. Pirms un pēc suspensijas gatavošanas rūpīgi jāmazgā rokas.
Ja esat lietojis Votubia vairāk nekā noteikts  Ja esat lietojis pārāk daudz Votubia vai kāds cits nejauši ir lietojis Jūsu tabletes, apmeklējiet
ārstu vai nekavējoties dodieties uz slimnīcu. Var būt nepieciešama neatliekama palīdzība.  Paņemiet līdzi un tablešu iepakojumu un šo lietošanas instrukciju, lai ārsts zina, kas ir lietots.
Ja esat aizmirsis lietot Votubia Ja esat aizmirsis lietot devu, lietojiet nākamo devu, kā paredzēts. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirstās tabletes.
Ja pārtraucat lietot Votubia Nepārtrauciet Votubia tablešu lietošanu, ja vien to nav norādījis Jūsu ārsts.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
PĀRTRAUCIET Votubia lietošanu un nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību, ja Jums vai Jūsu bērnam rodas kāda no šādām alerģiskas reakcijas pazīmēm:  apgrūtināta elpošana vai rīšana;  sejas, lūpu, mēles vai rīkles tūska (angioedēmas pazīmes);  stipra ādas nieze ar sarkaniem izsitumiem vai pacēlumiem.
Nopietnas blakusparādības pēc Votubia lietošanas var būt šādas:
Ļoti biežas blakusparādības (var attīstīties vairāk nekā 1 no10 cilvēkiem)  Drudzis, klepus, apgrūtināta elpošana, sēkšana (infekcijas izraisīta plaušu iekaisuma, zināma arī
kā pneimonija, pazīmes).
Biežas blakusparādības (var attīstīties mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)  Pietūkums, smaguma vai spīlēšanās sajūta, sāpes un ierobežots kustīgums atsevišķās ķermeņa
daļās (tie var rasties jebkurā ķermeņa daļā, un tās var būt pazīmes patoloģiskai šķidruma uzkrāšanai mīkstajos audos, ko izraisījuši limfātiskās sistēmas traucējumi, saukti arī par limfedēmu).  Izsitumi, nieze, nātrene, apgrūtināta elpošana vai rīšana, reibonis (smagas alerģiskas reakcijas, zināma arī kā paaugstināta jutība, pazīmes).  Drudzis, klepus, apgrūtināta elpošana, sēkšana (plaušu iekaisuma, zināma arī kā pneimonīts, pazīmes).
Retākas blakusparādības (var attīstīties mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem)  Izsitumi ar nelieliem, šķidrumu pildītiem pūšļiem, kas attīstās uz apsārtušas ādas (vīrusu
infekcijas, zināmas arī kā herpes zoster, pazīmes, kas, iespējams, var būt smaga).  Drudzis, drebuļi, strauja elpošana un sirdsdarbība, izsitumi, un iespējams apjukums un
dezorientācija (nopietnas infekcijas, zināmas arī kā sepse, pazīmes).
95

Ja Jums rodas kāda no minētajām blakusparādībām, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam, jo tām var būt dzīvībai bīstamām sekas.
Citas iespējamās blakusparādības pēc Votubia lietošanas var būt šādas.
Ļoti biežas blakusparādības (var attīstīties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)  Augšējo elpceļu infekcija.  Iekaisis kakls un iesnas (nazofaringīts).  Galvassāpes, spiedoša sajūta acīs, degunā vai vaigu apvidū (sinusa un deguna blakusdobumu
iekaisuma, zināma arī kā sinusīts, pazīmes).  Urīnceļu infekcija.  Augsts lipīdu (tauku) līmenis asinīs (hiperholesterīnēmija).  Samazināta ēstgriba.  Galvassāpes.  Klepus.  Čūlas mutes dobumā.  Caureja.  Vemšana.  Akne.  Izsitumi uz ādas.  Nogurums.  Drudzis.  Menstruālā cikla traucējumi, piemēram, menstruāciju neesamība (amenoreja), neregulāras
mēnešreizes.  Iekaisis kakls (faringīts).  Galvassāpes, reibonis (paaugstināta asinsspiediena (hipertensijas) pazīmes).
Biežas blakusparādības (var attīstīties mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)  Vidusauss iekaisums.  Pietūkušas, asiņojošas smaganas, smaganu iekaisuma, zināma arī ka gingivīts, pazīmes .  Ādas iekaisums (celulīts).  Augsts asinīs esošo lipīdu (tauku) līmenis (hiperlipidēmija, paaugstināts triglicerīdu līmenis).  Zems asinīs esošo fosfātu līmenis (hipofosfatēmija).  Augsts cukura līmenis asinīs (hiperglikēmija).  Nogurums, elpas trūkums, reibonis, bāla ādas krāsa (samazināta sarkano asins šūnu skaita,
zināma arī kā anēmija, pazīmes).  Drudzis, iekaisis kakls vai infekciju izraisītas čūlas mutes dobumā (samazināta balto asins šūnu
skaita, zināma arī kā leikopēnija, limfopēnija, neitropēnija pazīmes).  Spontāna asiņošana vai zilumu veidošanās (samazināts asinsrecei nozīmīgu šūnu skaita asinīs,
zināms arī kā trombocitopēnija, pazīmes).  Sāpes mutes dobumā.  Deguna asiņošana (epistaxis).  Kuņģa darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša.  Sāpes vēderā.  Stipras un varbūt arī asas sāpes vēdera lejasdaļā un iegurņa apvidū ar neregulārām
menstruācijām (olnīcu cistas).  Pastiprināta gāzu veidošanās vēderā (meteorisms).  Aizcietējums.  Sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana, caureja, vēdera pietūkums un uzpūšanās (kuņģa gļotādas
iekaisuma, zināma arī kā gastrīts vai vīrusu gastroenterīts pazīmes).  Sausa āda, nieze (prurīts).  Ādas iekaisums, kam raksturīgs apsārtums, nieze, ar izdalījumiem pildītas cistas, kas kļūst
lielākas, dziļākas vai cietākas (aknes formas dermatīts).
96

 Matu izkrišana (alopēcija).  Olbaltumvielas urīnā.  Menstruālā cikla traucējumi, piemēram, izteikta asiņošana (menorāģija) vai asiņošana no
maksts.  Miega traucējumi (bezmiegs).  Aizkaitināmība.  Agresija.  Augsts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs, kas liecina par noteiktu orgānu stāvokli.  Augsts hormona, kas stimulē ovulāciju, līmenis (paaugstināts luteinizējošā hormona līmenis
asinīs).  Ķermeņa svara samazināšanās.
Retākas blakusparādības (var attīstīties mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem)  Muskuļu spazmas, drudzis, sarkanīgi brūns urīns, kas var būt muskuļu bojājuma pazīmes
(rabdomiolīze).  Klepus ar gļotu izdalīšanos, sāpes krūtīs, drudzis (elpceļu iekaisuma, zināma arī kā vīrusu
izraisīta bronhīts, pazīmes).  Garšas sajūtas traucējumi (dizgeizija).  Menstruālā cikla traucējumi, piemēram, aizkavējušās mēnešreizes.  Paaugstināts sieviešu dzimumhormona līmenis (paaugstināts folikulstimulējošā hormona
līmenis asinīs).
Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums izpaužas smagi, lūdzam par to izstāstīt savam ārstam un/vai farmaceitam. Lielākā daļa no blakusparādībām ir vieglas vai vidēji smagas un izzūd, ja ārstēšana tiek pārtraukta uz dažām dienām.
Pacientiem, kuri saņēma everolimu citu slimību, nevis tuberozās sklerozes kompleksa ārstēšanai, novērotas šādas blakusparādības.  Nieru darbības traucējumi: izmainīts urinācijas biežums vai urīna neesamība var būt nieru
mazspējas pazīme un ir novērota dažiem pacientiem, kuri lietoja everolimu. Citas pazīmes ietver izmainītus nieru funkcijas rādītājus izmeklējumos (paaugstināts kreatinīna līmenis).  Sirds mazspējas pazīmes, piemēram, elpas trūkums, apgrūtināta elpošana guļus, pēdu vai kāju tūska.  Kāju asinsvadu (vēnu) blokāde vai nosprostojums (dziļo vēnu tromboze). Pazīmes ietver tūsku un/vai sāpes vienā no kājām, parasti apakšstilbā, apsārtumu vai siltuma sajūtu skartajā apvidū.  Brūču dzīšanas traucējumi.  Augsts cukura līmenis asinīs (hiperglikēmija).
Dažiem pacientiem pēc everolima lietošanas novēroja B hepatīta reaktivāciju. Ja Jums ārstēšanas laikā ar everolimu rodas B hepatīta simptomi, pastāstiet par to savam ārstam. Pirmie simptomi var būt drudzis, izsitumi uz ādas, sāpes locītavās un to iekaisums. Citi simptomi var būt nogurums, ēstgribas zudums, slikta dūša, dzelte (dzeltena ādas krāsa) un sāpes vēdera augšējā daļā. Hepatīta pazīmes var būt arī gaiši izkārnījumi vai tumšs urīns.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
97

5. Kā uzglabāt Votubia
 Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.  Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes vai blistera folijas.
Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.  Uzglabāt temperatūrā līdz 25C.  Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.  Attaisiet blisteri tieši pirms Votubia tablešu lietošanas.  Nelietot šīs zāles, ja iepakojums ir bojāts vai bijis atvērts.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Votubia tabletes satur  Votubia aktīvā viela ir everolims.
Katra Votubia 2,5 mg tablete satur 2,5 mg everolima. Katra Votubia 5 mg tablete satur 5 mg everolima. Katra Votubia 10 mg tablete satur 10 mg everolima.  Citas sastāvdaļas ir butilēts hidroksitoluols (E321), magnija stearāts, laktozes monohidrāts, hipromeloze, krospovidons (A tips) un bezūdens laktoze.
Votubia tablešu ārējais izskats un iepakojums Votubia 2,5 mg tabletes ir baltas līdz nedaudz iedzeltenas, iegarenas tabletes. Vienā to pusē ir gravējums “LCL”, bet otrā – “NVR”. Votubia 5 mg tabletes ir baltas līdz nedaudz iedzeltenas, iegarenas tabletes. Vienā to pusē ir gravējums “5”, bet otrā – “NVR”. Votubia 10 mg tabletes ir baltas līdz nedaudz iedzeltenas, iegarenas tabletes. Vienā to pusē ir gravējums “UHE”, bet otrā – “NVR”.
Votubia 2,5 mg tabletes ir pieejamas iepakojumos pa 10 x 1, 30 x 1 vai 100 x 1 tabletēm perforētos dozējamu vienību blisteros, katrā pa 10 x 1 tabletēm. Votubia 5 mg tabletes ir pieejamas iepakojumos pa 30 x 1 vai 100 x 1 tabletēm perforētos dozējamu vienību blisteros, katrā pa 10 x 1 tabletēm. Votubia 10 mg tabletes ir pieejamas iepakojumos pa 10 x 1, 30 x 1 vai 100 x 1 tabletēm perforētos dozējamu vienību blisteros, katrā pa 10 x 1 tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi un stiprumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
Ražotājs Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nirnberga Vācija
98

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA „Novartis Baltics“ Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

България Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

99

Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija SIA “Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

100

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Votubia 1 mg disperģējamās tabletes Votubia 2 mg disperģējamās tabletes Votubia 3 mg disperģējamās tabletes Votubia 5 mg disperģējamās tabletes
everolimusum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir Votubia un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Votubia lietošanas 3. Kā lietot Votubia 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Votubia 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Votubia un kādam nolūkam tās lieto
Votubia disperģējamās tabletes satur aktīvo vielu, ko sauc par everolimu. To lieto, lai ārstētu bērnus (2 gadus vecus un vecākus) un pieaugušos ar parciāliem krampjiem (ar vai bez sekundāras ģeneralizācijas (epilepsiju)), kas saistīti ar ģenētisku slimību, ko sauc par tuberozās sklerozes kompleksu (TSK), un ko nevar kontrolēt ar citām pretepilepsijas zālēm. Parciāli krampji sākas, skarot tikai vienu smadzeņu pusi, bet var izplatīties un izplesties uz plašākām zonām abās smadzeņu pusēs (to sauc par “sekundāru ģeneralizāciju”). Votubia disperģējamās tabletes lieto kopā ar citām epilepsijas ārstēšanai paredzētām zālēm.
Votubia ir arī pretaudzēju līdzeklis, kas var bloķēt noteiktu šūnu augšanu ķermenī. Tā var samazināt smadzeņu audzēju, ko sauc par subependimālām milzšūnu astrocitomām, lielumu. Šos audzējus arī izraisa TSK.
Votubia disperģējamās tabletes lieto, lai ārstētu tuberozās sklerozes kompleksu un subependimālu milzšūnu astrocitomu pieaugušajiem un bērniem, kuriem ķirurģiska operācija nav piemērota.
2. Kas Jums jāzina pirms Votubia lietošanas
Votubia var parakstīt tikai ārsts, kuram ir pieredze subependimālas milzšūnu astrocitomas vai krampju ārstēšanā un kuram ir iespēja veikt asins analīzes Votubia koncentrācijas asinīs noteikšanai.
Rūpīgi ievērojiet visus ārsta norādījumus. Tie var atšķirties no vispārīgās informācijas šajā lietošanas instrukcijā. Ja Jums ir kādi jautājumi par Votubia vai to, kāpēc šīs zāles Jums parakstītas, jautājiet savam ārstam.
Nelietojiet Votubia šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret everolimu, tam radniecīgiem savienojumiem, piemēram, sirolīmu vai
temsirolīmu, vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Ja Jums pirms tam ir bijušas alerģiskas reakcijas, lūdzu, konsultējieties ar ārstu.
101

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Votubia lietošanas konsultējieties ar ārstu:  ja Jums ir aknu darbības traucējumi vai kādreiz bijusi slimība, kas var būt ietekmējusi aknas.
Šādā gadījumā ārstam, iespējams, vajadzēs Jums parakstīt citu Votubia devu, īslaicīgi vai pilnībā pārtraukt ārstēšanu;  ja Jums ir cukura diabēts (augsts cukura līmenis asinīs). Votubia var paaugstināt cukura līmeni asinīs un izraisīt cukura diabēta paasinājumu. Tas var radīt nepieciešamību ievadīt insulīnu un/vai lietot perorālos pretdiabēta līdzekļus. Pastāstiet savam ārstam, ja Jums rodas izteiktas slāpes vai bieža urinēšana;  ja Jums Votubia lietošanas laikā jāveic vakcinācija, jo vakcinācija var būt mazāk efektīva. Ja bērnam ir subependimāla milzšūnu astrocitoma vai krampji, ir svarīgi pirms ārstēšanas ar Votubia konsultēties ar ārstu par bērnu vakcinācijas programmu;  ja Jums ir augsts holesterīna līmenis asinīs. Votubia var palielināt holesterīna un/vai citu lipīdu līmeni asinīs;  ja Jums nesen veiktas nozīmīgas ķirurģiskas manipulācijas, vai ja Jums pēc operācijas palikušas vēl nesadzijušas brūces. Votubia var paaugstināt brūču dzīšanas traucējumu risku;  ja Jums ir infekcija. Šajā gadījumā pirms uzsākt Votubia lietošanu var būt būs nepieciešams izārstēt šo infekciju;  ja Jums ir bijis B hepatīts, jo ārstēšanas laikā ar Votubia šī slimība var attīstīties atkārtoti (skatīt 4. punktu ‘Iespējamās blakusparādības’).
Votubia var arī:  izraisīt čūlu veidošanos mutes dobumā;  novājināt Jūsu imūnsistēmu. Tāpēc ārstēšanas laikā ar Votubia Jums pastāv infekciju risks. Ja
Jums ir drudzis vai citi infekcijas simptomi, lūdzu, konsultējieties ar ārstu. Pieaugušajiem un bērniem dažas infekcijas var būt smagas un tām var būt letāls iznākums;  ietekmēt Jūsu nieru funkciju. Tādēļ Votubia lietošanas laikā ārsts regulāri pārbaudīs Jūsu nieru funkciju;  izraisīt elpas trūkumu, klepu un drudzi (skatīt 4. punktu ‘Iespējamās blakusparādības’). Ja Jums attīstās kāds no šiem simptomiem, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam.
Pirms ārstēšanas uzsākšanas un periodiski ārstēšanas laikā Jums tiks veiktas asins analīzes. Tajās tiks noteikts asins šūnu (leikocītu, eritrocītu un trombocītu) skaits organismā, lai vērtētu, vai Votubia nav nevēlamas ietekmes uz šīm šūnām. Asins analīzes veiks arī, lai pārbaudītu Jūsu nieru darbību (kreatinīna līmeni, atlieku slāpekļa daudzums asinīs vai olbaltumvielu daudzumu urīnā), aknu funkcijas (transamināžu līmeni), kā arī cukura un lipīdu līmeni asinīs. Šīs analīzes vajadzīgas, jo Votubia var ietekmēt arī šos rādītājus.
Regulāras asins analīzes ir nepieciešamas arī, lai noteiktu Votubia koncentrāciju asinīs, kas palīdzēs Jūsu ārstam izlemt par Jums nepieciešamo Votubia devu.
Bērni un pusaudži Votubia var lietot bērniem un pusaudžiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu, kas saistīta ar TSK.
Votubia nevar lietot bērniem, kuri jaunāki par 2 gadiem, ar TSK un krampjiem.
Citas zāles un Votubia Votubia var ietekmēt dažu citu zāļu darbību. Ja vienlaikus ar Votubia lietojat citas zāles, Jūsu ārstam, iespējams, būs jāmaina Votubia vai citu zāļu deva.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
102

Votubia blakusparādību attīstības risku var paaugstināt šādas zāles:  ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols, flukonazols vai citi pretsēnīšu līdzekļi, ko lieto sēnīšu
infekciju ārstēšanai;  klaritromicīns, telitromicīns vai eritromicīns – antibiotiski līdzekļi bakteriālu infekciju
ārstēšanai;  ritonavīrs un citas zāles HIV infekcijas/AIDS ārstēšanai;  verapamils vai diltiazēms, ko lieto sirds slimību vai paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai;  dronedarons, ko lieto sirds ritma regulēšanai;  ciklosporīns, zāles, ko lieto, lai novērstu transplantēto orgānu atgrūšanu;  imatinibs, ko lieto patoloģisku šūnu augšanas kavēšanai.  angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori (piemēram, ramiprils), ko lieto paaugstināta
asinsspiediena vai sirds un asinsvadu sistēmas traucējumu ārstēšanai.
Votubia efektivitāti var samazināt šādas zāles:  rifampicīns tuberkulozes (TB) ārstēšanai;  efavirenzs vai nevirapīns HIV infekcijas/AIDS ārstēšanai;  asinszāle (Hypericum perforatum) – augu valsts līdzeklis depresijas un citu slimību ārstēšanai;  deksametazons - kortikosteroīds, ko izmanto dažāda veida slimību ārstēšanai, tostarp, iekaisuma
procesu un imūnsistēmas problēmu novēršanai;  fenitoīns, karbamazepīns vai fenobarbitāls un citi līdzekļi pret epilepsiju, ko lieto krampju vai
lēkmju pārtraukšanai;
Votubia terapijas laikā jāizvairās no visu iepriekšminēto zāļu lietošanas. Ja lietojat kādas no tām, ārsts var tās aizstāt ar citām zālēm, vai izmainīt Votubia devu.
Ja lietojat pretkrampju līdzekļus un tiek veikta to devas koriģēšana (palielināšana vai samazināšana), var būt nepieciešama arī Votubia devas koriģēšana. To izlems Jūsu ārsts. Ja tiek mainīta Jūsu pretkrampju līdzekļa deva, pastāstiet par to savam ārstam.
Ja Jūs ievērojat īpašu diētu, lai samazinātu krampju lēkmju biežumu, lūdzu informējiet ārstu pirms Votubia lietošanas.
Votubia kopā ar uzturu un dzērienu Votubia lietošanas laikā nelietojiet greipfrūtus un greipfrūtu sulu.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Grūtniecība Votubia var kaitēt nedzimušajam bērnam un tās lietošana grūtniecības laikā nav ieteicama. Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs esat grūtniece vai domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība.
Sievietēm, kurām var iestāties grūtniecība, terapijas laikā un 8 nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas jālieto augstas efektivitātes pretapaugļošanās līdzeklis. Ja, neskatoties uz šiem piesardzības pasākumiem, Jūs domājat, ka Jums var būt iestājusies grūtniecība, pirms Votubia lietošanas turpināšanas konsultējieties ar ārstu.
Barošana ar krūti Votubia var kaitēt bērnam, kurš tiek barots ar krūti. Terapijas laikā un 2 nedēļas pēc pēdējās Afinitor devas lietošanas Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti. Pastāstiet ārstam, ja barojat bērnu ar krūti.
Fertilitāte Votubia var ietekmēt vīriešu un sieviešu auglību. Vaicājiet savam ārstam, ja Jūs vēlaties radīt bērnus.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ja jūtaties neparasti noguris (nogurums ir bieži sastopama blakusparādība), vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, ievērojiet īpašu piesardzību.
103

Votubia satur laktozi Votubia satur laktozi (piena cukuru). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Votubia
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Votubia pieejams tablešu un disperģējamo tablešu veidā. Vienmēr lietojiet tikai tabletes vai tikai disperģējamās tabletes, un nekad nekombinējiet abus tablešu veidus. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz Votubia lietot Ārsts noteiks Jums nepieciešamo Votubia devu, ņemot vērā:  Jūsu vecumu;  Jūsu augumu;  Jūsu aknu veselību;  citas zāles, kuras lietojat.
Votubia terapijas laikā Jums veiks arī asins analīzes, lai noteiktu Votubia koncentrāciju Jūsu asinīs, kā arī Jums piemērotāko dienas devu.
Ja Votubia lietošanas laikā Jums attīstās noteiktas blakusparādības (skatīt apakšpunktu 4.), ārsts var uz laiku vai pilnībā samazināt Jūsu zāļu devu vai pārtraukt ārstēšanu.
Kā lietot šīs zāles  Votubia disperģējamās tabletes jālieto vienu reizi dienā.  Lietojiet tabletes katru dienu vienā un tajā pašā laikā.  Tabletes iespējams lietot kopā ar ēdienu vai bez tā, tomēr katru dienu vienādi.
Lietojiet Votubia disperģējamās tabletes tikai iekšķīgi lietojamas suspensijas veidā Nesakošļājiet un nesasmalciniet disperģējamās tabletes. Nenorijiet tās veselas. Šīs disperģējamās tabletes Jums jāiemaisa ūdenī, lai rodas duļķains šķidrums (iekšķīgi lietojama suspensija).
Kā pagatavot un lietot iekšķīgi lietojamo suspensiju Iekšķīgi lietojamo suspensiju pagatavojiet, sajaucot disperģējamās tabletes ar ūdeni perorālajā šļircē vai mazā glāzītē. Jums suspensija jāizdzer nekavējoties pēc tās pagatavošanas. Ja Jūs to neizdzerat 30 minūšu laikā, lietojot perorālo šļirci, vai 60 minūšu laikā, lietojot mazu glāzīti, tā jāizmet un jāpagatavo jauna suspensija. Lūdzu, izlasiet detalizētos norādījumus par suspensijas pagatavošanu šīs lietošanas instrukcijas beigās. Ja Jums kaut kas nav skaidrs, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
Svarīga informācija aprūpētājiem Aprūpētājiem ieteicams izvairīties no saskares ar Votubia disperģējamo tablešu suspensiju. Pirms un pēc suspensijas gatavošanas rūpīgi jāmazgā rokas.
Ja esat lietojis Votubia vairāk nekā noteikts  Ja esat lietojis pārāk daudz Votubia vai kāds cits nejauši ir lietojis Jūsu disperģējamās tabletes,
apmeklējiet ārstu vai nekavējoties dodieties uz slimnīcu. Var būt nepieciešama neatliekama palīdzība.  Paņemiet līdzi un tablešu iepakojumu un šo lietošanas instrukciju, lai ārsts zina, kas ir lietots.
Ja esat aizmirsis lietot Votubia Ja esat aizmirsis lietot devu, lietojiet nākamo devu, kā paredzēts. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirstās disperģējamās tabletes.
104

Ja pārtraucat lietot Votubia Nepārtrauciet Votubia disperģējamo tablešu lietošanu, ja vien to nav norādījis Jūsu ārsts.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
PĀRTRAUCIET Votubia lietošanu un nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību, ja Jums vai Jūsu bērnam rodas kāda no šādām alerģiskas reakcijas pazīmēm:  apgrūtināta elpošana vai rīšana;  sejas, lūpu, mēles vai rīkles tūska (angioedēmas pazīmes);  stipra ādas nieze ar sarkaniem izsitumiem vai pacēlumiem.
Nopietnas blakusparādības pēc Votubia lietošanas var būt šādas:
Ļoti biežas blakusparādības (var attīstīties vairāk nekā 1 no10 cilvēkiem)  Drudzis, klepus, apgrūtināta elpošana, sēkšana (infekcijas izraisīta plaušu iekaisuma, zināma arī
kāpneimonija, pazīmes).
Biežas blakusparādības (var attīstīties mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)  Pietūkums, smaguma vai spīlēšanās sajūta, sāpes un ierobežots kustīgums atsevišķās ķermeņa
daļās (tie var rasties jebkurā ķermeņa daļā, un tās var būt pazīmes patoloģiskai šķidruma uzkrāšanai mīkstajos audos, ko izraisījuši limfātiskās sistēmas traucējumi, saukti arī par limfedēmu).  Izsitumi, nieze, nātrene, apgrūtināta elpošana vai rīšana, reibonis (smagas alerģiskas reakcijas, zināma arī kā paaugstināta jutība, pazīmes).  Drudzis, klepus, apgrūtināta elpošana, sēkšana (plaušu iekaisuma, zināma arī kā pneimonīts, pazīmes).
Retākas blakusparādības (var attīstīties mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem)  Izsitumi ar nelieliem, šķidrumu pildītiem pūšļiem, kas attīstās uz apsārtušas ādas (vīrusu
infekcijas, zināmas arī kā herpes zoster, pazīmes, kas, iespējams, var būt smaga).  Drudzis, drebuļi, strauja elpošana un sirdsdarbība, izsitumi, un iespējams apjukums un
dezorientācija (nopietnas infekcijas, zināmas arī kā sepse, pazīmes).
Ja Jums rodas kāda no minētajām blakusparādībām, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam, jo tām var būt dzīvībai bīstamām sekas.
Citas iespējamās blakusparādības pēc Votubia lietošanas var būt šādas.
Ļoti biežas blakusparādības (var attīstīties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)  Augšējo elpceļu infekcija.  Iekaisis kakls un iesnas (nazofaringīts).  Galvassāpes, spiedoša sajūta acīs, degunā vai vaigu apvidū (sinusa un deguna blakusdobumu
iekaisuma, zināma arī kā sinusīts, pazīmes).  Urīnceļu infekcija.  Augsts lipīdu (tauku) līmenis asinīs (hiperholesterīnēmija).  Samazināta ēstgriba.  Galvassāpes.  Klepus.  Čūlas mutes dobumā.  Caureja.
105

 Vemšana.  Akne.  Izsitumi uz ādas.  Nogurums.  Drudzis.  Menstruālā cikla traucējumi, piemēram, menstruāciju neesamība (amenoreja), neregulāras
mēnešreizes.  Iekaisis kakls (faringīts).  Galvassāpes, reibonis (paaugstināta asinsspiediena (hipertensijas) pazīmes).
Biežas blakusparādības (var attīstīties mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)  Vidusauss iekaisums.  Pietūkušas, asiņojošas smaganas (smaganu iekaisuma, zināma arī ka gingivīts, pazīmes).  Ādas iekaisums (celulīts).  Augsts asinīs esošo lipīdu (tauku) līmenis (hiperlipidēmija, paaugstināts triglicerīdu līmenis).  Zems asinīs esošo fosfātu līmenis (hipofosfatēmija).  Augsts cukura līmenis asinīs (hiperglikēmija).  Nogurums, elpas trūkums, reibonis, bāla ādas krāsa (samazināta sarkano asins šūnu skaita,
zināma arī kā anēmija, pazīmes).  Drudzis, iekaisis kakls vai infekciju izraisītas čūlas mutes dobumā (samazināta balto asins šūnu
skaita, zināma arī kā leikopēnija, limfopēnija, neitropēnija, pazīmes).  Spontāna asiņošana vai zilumu veidošanās (samazināts asinsrecei nozīmīgu šūnu skaita asinīs,
zināms arī kā trombocitopēnija, pazīmes).  Sāpes mutes dobumā.  Deguna asiņošana (epistaxis).  Kuņģa darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša.  Sāpes vēderā.  Stipras un varbūt arī asas sāpes vēdera lejasdaļā un iegurņa apvidū ar neregulārām
menstruācijām (olnīcu cistas).  Pastiprināta gāzu veidošanās vēderā (meteorisms).  Aizcietējums.  Sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana, caureja, vēdera pietūkums un uzpūšanās (kuņģa gļotādas
iekaisuma, zināma arī kā gastrīts vai vīrusu gastroenterīts, pazīmes).  Sausa āda, nieze (prurīts).  Ādas iekaisums, kam raksturīgs apsārtums, nieze, ar izdalījumiem pildītas cistas, kas kļūst
lielākas, dziļākas vai cietākas (aknes formas dermatīts).  Matu izkrišana (alopēcija).  Olbaltumvielas urīnā.  Menstruālā cikla traucējumi, piemēram, izteikta asiņošana (menorāģija) vai asiņošana no
maksts.  Miega traucējumi (bezmiegs).  Aizkaitināmība.  Agresija.  Augsts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs, kas liecina par noteiktu orgānu stāvokli.  Augsts hormona, kas stimulē ovulāciju, līmenis (paaugstināts luteinizējošā hormona līmenis
asinīs).  Ķermeņa svara samazināšanās.
Retākas blakusparādības (var attīstīties mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem)  Muskuļu spazmas, drudzis, sarkanīgi brūns urīns, kas var būt muskuļu bojājuma pazīmes
(rabdomiolīze).  Klepus ar gļotu izdalīšanos, sāpes krūtīs, drudzis (elpceļu iekaisuma, zināma arī kā vīrusu
izraisīta bronhīts, pazīmes).  Garšas sajūtas traucējumi (dizgeizija).
106

 Menstruālā cikla traucējumi, piemēram, aizkavējušās mēnešreizes.  Paaugstināts sieviešu dzimumhormona līmenis (paaugstināts folikulstimulējošā hormona
līmenis asinīs).
Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums izpaužas smagi, lūdzam par to izstāstīt savam ārstam un/vai farmaceitam. Lielākā daļa no blakusparādībām ir vieglas vai vidēji smagas un izzūd, ja ārstēšana tiek pārtraukta uz dažām dienām.
Pacientiem, kuri saņēma everolimu citu slimību, nevis tuberozās sklerozes kompleksa ārstēšanai, novērotas šādas blakusparādības.  Nieru darbības traucējumi: izmainīts urinācijas biežums vai urīna neesamība var būt nieru
mazspējas pazīme un ir novērota dažiem pacientiem, kuri lietoja everolimu. Citas pazīmes ietver izmainītus nieru funkcijas rādītājus izmeklējumos (paaugstināts kreatinīna līmenis).  Sirds mazspējas pazīmes, piemēram, elpas trūkums, apgrūtināta elpošana guļus, pēdu vai kāju tūska.  Kāju asinsvadu (vēnu) blokāde vai nosprostojums (dziļo vēnu tromboze). Pazīmes ietver tūsku un/vai sāpes vienā no kājām, parasti apakšstilbā, apsārtumu vai siltuma sajūtu skartajā apvidū.  Brūču dzīšanas traucējumi.  Augsts cukura līmenis asinīs (hiperglikēmija).
Dažiem pacientiem pēc everolima lietošanas novēroja B hepatīta reaktivāciju. Ja Jums ārstēšanas laikā ar everolimu rodas B hepatīta simptomi, pastāstiet par to savam ārstam. Pirmie simptomi var būt drudzis, izsitumi uz ādas, sāpes locītavās un to iekaisums. Citi simptomi var būt nogurums, ēstgribas zudums, slikta dūša, dzelte (dzeltena ādas krāsa) un sāpes vēdera augšējā daļā. Hepatīta pazīmes var būt arī gaiši izkārnījumi vai tumšs urīns.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Votubia
 Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.  Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes vai blistera folijas.
Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.  Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.  Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.  Attaisiet blisteri tieši pirms Votubia disperģējamo tablešu lietošanas.  Ir pierādīta lietošanai gatavas suspensijas stabilitāte 60 minūtes. Suspensija jāizdzer tūlīt pēc
pagatavošanas. Ja suspensija 60 minūšu laikā pēc pagatavošanas nav izdzerta, tā jāiznīcina un jāpagatavo jauna suspensija.  Nelietot šīs zāles, ja iepakojums ir bojāts vai bijis atvērts.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Votubia disperģējamās tabletes satur  Aktīvā viela ir everolims.
Katra Votubia 1 mg disperģējamā tablete satur 1 mg everolima. Katra Votubia 2 mg disperģējamā tablete satur 2 mg everolima.
107

Katra Votubia 3 mg disperģējamā tablete satur 3 mg everolima. Katra Votubia 5 mg disperģējamā tablete satur 5 mg everolima.  Citas sastāvdaļas ir butilēts hidroksitoluols (E321), magnija stearāts, laktozes monohidrāts, hipromeloze, krospovidons (A tips), mannīts, mikrokristāliskā celuloze un koloidālais bezūdens silīcija dioksīds.

Votubia disperģējamo tablešu ārējais izskats un iepakojums Votubia 1 mg disperģējamās tabletes ir baltas līdz nedaudz iedzeltenas, apaļas, plakanas tabletes ar slīpi nošķeltu malu bez dalījuma līnijas. Vienā to pusē ir iegravēts “D1”, bet otrā – “NVR”. Votubia 2 mg disperģējamās tabletes ir baltas līdz nedaudz iedzeltenas, apaļas, plakanas tabletes ar slīpi nošķeltu malu bez dalījuma līnijas. Vienā to pusē ir iegravēts “D2”, bet otrā – “NVR”. Votubia 3 mg disperģējamās tabletes ir baltas līdz nedaudz iedzeltenas, apaļas, plakanas tabletes ar slīpi nošķeltu malu bez dalījuma līnijas. Vienā to pusē ir iegravēts “D3”, bet otrā – “NVR”. Votubia 5 mg disperģējamās tabletes ir baltas līdz nedaudz iedzeltenas, apaļas, plakanas tabletes ar slīpi nošķeltu malu bez dalījuma līnijas. Vienā to pusē ir iegravēts “D5”, bet otrā – “NVR”.

Votubia 1 mg disperģējamās tabletes ir pieejamas iepakojumos pa 30 disperģējamajām tabletēm perforētos dozējamu vienību blisteros, katrā pa 10 x 1 tabletēm.Votubia 2 mg disperģējamās tabletes ir pieejamas iepakojumos pa 10 x 1, 30 x 1 vai 100 x 1 disperģējamajām tabletēm perforētos dozējamu vienību blisteros, katrā pa 10 x 1 tabletēm . Votubia 3 mg un 5 mg disperģējamās tabletes ir pieejamas iepakojumos pa 30 x 1 vai 100 x 1 disperģējamām tabletēm perforētos dozējamu vienību blisteros, katrā pa 10 x 1 tabletēm. Visi iepakojuma lielumi vai stiprumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

Ražotājs Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nirnberga Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA „Novartis Baltics“ Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

България Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

108

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12
España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00
France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00
Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija SIA “Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600
România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01
Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

109

NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
Rūpīgi izlasiet un ievērojiet šos norādījumus, lai zinātu, kā pareizi sagatavot šīs zāles. Tās izskatīsies kā duļķains šķidrums (iekšķīgi lietojama suspensija).
Votubia suspensijas pagatavošanai un lietošanai izmantojiet perorālo šļirci vai mazu glāzīti, kuru izmantosiet tikai šajā nolūkā un nekam citam.
Svarīga informācija
Lietojiet Votubia disperģējamās tabletes tikai suspensijas veidā.
Šie norādījumi attiecas uz 1–10 mg lielas devas lietošanu.  Maksimālā deva, ko vienā reizē iespējams lietot, izmantojot perorālo šļirci vai mazu glāzīti, ir
10 mg, lietojot ne vairāk kā 5 disperģējamās tabletes.  Ja Jums jālieto lielāka deva vai nepieciešams lietot vairāk kā 5 disperģējamās tabletes, sadaliet
to un atkārtojiet darbības ar to pašu perorālo šļirci vai mazu glāzīti.  Ja Jums nav skaidrs, kā sadalīt devu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
Aprūpētājiem ieteicams nepieļaut suspensijas nonākšanu uz ādas. Uzglabāt šīs zāles bērniem nesasniedzamā vietā.
Perorālās suspensijas pagatavošanai drīkst izmantot tikai ūdeni (dzeramo ūdensvada ūdeni vai negāzētu minerālūdeni). Nedrīkst lietot sulu vai kādu citu šķidrumu.
Pacientam suspensija jāizdzer nekavējoties pēc tās pagatavošanas. Ja pacients to neizdzer 30 minūšu laikā, lietojot perorālo šļirci, vai 60 minūšu laikā, lietojot mazu glāzīti, tā ir jāizmet un jāpagatavo jauna suspensija.
Norādījumi aprūpētājiem, sagatavojot suspensiju izmantojot perorālo šļirci
Jums būs nepieciešams:  blisteris ar Votubia disperģējamajām tabletēm;  šķēres blistera atvēršanai;  vienreizējās lietošanas 10 ml perorālā šļirce ar 1 ml iedaļām – skatīt attēlu zemāk;  divas tīras glāzes;  aptuveni 30 ml ūdens.

Cilindrs Tilpuma iedaļas

Virzulis

Gals

110

Sagatavošanās 1. Nomazgājiet un noslaukiet rokas.
2. Paņemiet 10 ml perorālo šļirci un izvelciet virzuli, lai tas būtu pilnībā izņemts no šļirces cilindra.
Disperģējamo tablešu ievietošana 3. Ar šķērēm atgrieziet blisteri gar punktēto līniju.
Izņemiet disperģējamās tabletes no blistera. Tūlīt ielieciet tās perorālās šļirces cilindrā.
4. Ielieciet virzuli atpakaļ perorālās šļirces cilindrā. Piespiediet virzuli, līdz tas pieskaras disperģējamajām tabletēm.
Ūdens pievienošana 5. Piepildiet nelielu glāzi ar ūdeni (dzeramo ūdensvada ūdeni
vai negāzētu minerālūdeni). Ielieciet šļirces galu ūdenī. Ievelciet šļircē aptuveni 5 ml ūdens, lēni atvelkot virzuli atpakaļ, līdz tā gals ir pie šļirces 5 ml iedaļas. Piebilde: šļircē esošajam ūdens daudzumam nav jābūt precīzam, tomēr jābūt pārklātām visām tabletēm. Ja kāda tablete ir iesprūdusi perorālās šļirces sausajā augšdaļā, uzmanīgi piesitiet pie šļirces, līdz tablete iekrīt ūdenī. Zāļu samaisīšana 6. Turiet perorālo šļirci ar galu uz augšu. Lēni pavelciet virzuli uz leju, lai šļircē ievilktu gaisu un virzuļa gals būtu pie šļirces 9 ml atzīmes.
111

7. Piepildīto perorālo šļirci ar galu uz augšu ielieciet tīrā tukšā glāzē. Pagaidiet trīs minūtes, līdz disperģējamās tabletes pilnībā sadalās.
8. Tieši pirms devas lietošanas samaisiet zāles, piecas reizes lēni apvēršot perorālo šļirci. Nekratiet to. Iekšķīgi lietojamā suspensija jāizlieto nekavējoties. Ja Jūs to neizdzerat 30 minūšu laikā, iznīciniet to un pagatavojiet jaunu suspensiju.
Gaisa izvadīšana
9. Turiet perorālo šļirci ar galu uz augšu. Lēni spiediet virzuli uz augšu, lai izvadītu lielāko daļu gaisa (pie šļirces gala drīkst palikt nedaudz gaisa).
Zāļu lietošana
10. Ielieciet perorālo šļirci pacienta mutē. Lēni spiežot virzuli, pilnībā iztukšojiet perorālo šļirci.

3 Min
5x

11. Uzmanīgi izņemiet perorālo šļirci no pacienta mutes.
Atlikušo zāļu lietošana
12. Ielieciet perorālās šļirces galu glāzē ar ūdeni. Lēni atvelkot virzuli, ievelciet šļircē 5 ml ūdens.

13. Turiet perorālo šļirci ar galu uz augšu. Lēni pavelciet virzuli uz leju, lai šļircē ievilktu gaisu un virzuļa gals būtu pie šļirces 9 ml atzīmes.
112

14. Turot perorālās šļirces galu uz augšu, ar apļveida kustību saskalojiet ūdeni, lai savāktu visas šļircē atlikušās zāles.
15. Turiet perorālo šļirci ar galu uz augšu. Lēni spiediet virzuli uz augšu, lai izvadītu lielāko daļu gaisa.
16. Ielieciet perorālo šļirci pacienta mutē. Lēni spiežot virzuli, pilnībā iztukšojiet perorālo šļirci.
17. Uzmanīgi izņemiet perorālo šļirci no pacienta mutes. Ja kopējā nozīmētā deva ir lielāka par 10 mg vai tā jāpagatavo, izmantojot vairāk kā 5 disperģējamās tabletes, atkārtojiet 2–17 darbību, lai pabeigtu devas ievadīšanu.
Tīrīšana 18. Vaicājiet farmaceitam, kā iznīcināt perorālo šļirci.
19. Nomazgājiet un noslaukiet rokas.
Norādījumi aprūpētājiem, sagatavojot suspensiju izmantojot mazu glāzīti: Jums būs nepieciešams:  blisteris ar Votubia disperģējamajām tabletēm;  šķēres blistera atvēršanai;  viena maza glāzīte (ne lielāka par 100 ml);  30 ml tilpuma mērtrauciņš ūdens mērīšanai;  aptuveni 50 ml ūdens suspensijas pagatavošanai;  karotīte maisīšanai. Sagatavošanās 1. Nomazgājiet un noslaukiet rokas.
113

Ūdens pievienošana 2. 30 ml tilpuma mērtrauciņā ielejiet aptuveni 25 ml ūdens.
Ūdens daudzumam nav jābūt precīzam.
3. Pārlejiet ūdeni no mērtrauciņa glāzītē.
Disperģējamo tablešu pievienošana 4. Ar šķērēm atgrieziet blisteri gar punktēto līniju. Izņemiet
disperģējamās tabletes no blistera. 5. Pievienojiet disperģējamās tabletes ūdenim.
Zāļu samaisīšana 6. Pagaidiet trīs minūtes, līdz disperģējamās tabletes pilnībā
sadalās.
7. Ar karotīti uzmanīgi samaisiet glāzītes saturu un nekavējoties izpildiet 8. soli.
Zāļu lietošana 8. Pacientam nekavējoties jāizdzer visa glāzītē esošā iekšķīgi
lietojamā suspensija. Ja suspensija netiek izdzerta 60 minūšu laikā, tā jāiznīcina un jāpagatavo jauna suspensija.
Atlikušo zāļu lietošana 9. Glāzē vēlreiz ielejiet tikpat daudz ūdens (aptuveni 25 ml).
Samaisiet saturu ar karotīti, lai atbrīvotu visas uz glāzes sieniņām un karotītes palikušās zāles.
10. Pacientam jāizdzer visa glāzītē esošā iekšķīgi lietojamā suspensija. Ja kopējā nozīmētā deva ir lielāka par 10 mg vai tā jāpagatavo, izmantojotvairāk kā 5 disperģējamās tabletes, atkārtojiet 2–10 darbību, lai pabeigtu devas ieņemšanu.
114

25 ml ūdens
3 Min

Tīrīšana 11. Ar tīru ūdeni rūpīgi nomazgājiet glāzīti un karotīti. Ar tīru
papīra dvieli noslaukiet glāzīti un karotīti. Uzglabājiet tās tīrā un sausā vietā līdz nākamajai reizei. 12. Nomazgājiet un noslaukiet rokas.
115

Lejupielādēt zāļu aprakstu

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 2,5 mg tabletes Votubia 5 mg tabletes Votubia 10 mg tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Votubia 2,5 mg tabletes Katra tablete satur 2,5 mg everolima (everolimusum). Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra tablete satur 74 mg laktozes. Votubia 5 mg tabletes Katra tablete satur 5 mg everolima (everolimusum). Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra tablete satur 149 mg laktozes. Votubia 10 mg tabletes Katra tablete satur 10 mg everolima (everolimusum). Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra tablete satur 297 mg laktozes. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Tablete. Votubia 2,5 mg tabletes Baltas līdz nedaudz iedzeltenas, aptuveni 10,1 x 4,1 mm iegarenas tabletes ar slīpi nošķeltu malu un bez dalījuma līnijas, kurām vienā pusē iegravēts “LCL”, bet otrā – “NVR”. Votubia 5 mg tabletes Baltas līdz nedaudz iedzeltenas, aptuveni 12,1 x 4,9 mm iegarenas tabletes ar slīpi nošķeltu malu un bez dalījuma līnijas, kurām vienā pusē iegravēts “5”, bet otrā – “NVR”. Votubia 5 mg tabletes Baltas līdz nedaudz iedzeltenas, aptuveni 15,1 x 6,0 mm iegarenas tabletes ar slīpi nošķeltu malu un bez dalījuma līnijas, kurām vienā pusē iegravēts “UHE”, bet otrā – “NVR”.
2

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Ar tuberozās sklerozes kompleksu (TSK) saistīta nieru angiomiolipoma
Votubia ir indicēta pieaugušu pacientu ārstēšanai, kuriem ir diagnosticēta ar tuberozās sklerozes kompleksu saistīta nieru angiomiolipoma un kuriem ir komplikāciju risks (pamatojoties uz šādiem faktoriem: audzēja lielums vai aneirismas esamība, vai multiplu, vai bilaterālu audzēju esamība), bet kuriem nav nepieciešama tūlītēja operācija.
Pierādījumi pamatojas uz kopējā angiomiolipomas apjoma izmaiņu analīzi.
Ar tuberozās sklerozes kompleksu saistīta subependimāla milzšūnu astrocitoma (subependymal giant cell astrocytoma - SEGA)
Votubia ir indicēta pieaugušu un pediatrisku pacientu ar subependimālu milzšūnu astrocitomu, kas saistīta ar neoperējamu tuberozās sklerozes kompleksu, un kuras gadījumā nepieciešama terapeitiska iejaukšanās, ārstēšanai.
Pierādījumi pamatojas uz subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma izmaiņu analīzi. Tālāks klīniskais ieguvums, piemēram, ar slimību saistīto simptomu uzlabošanās, nav pierādīts.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapiju ar Votubia drīkst uzsākt ārsts, kuram ir pieredze pacientu ar tuberozās sklerozes kompleksu ārstēšanā un zāļu terapeitiskās iedarbības kontrolēšanā.
Devas
Ar TSK saistīta nieru angiomiolipoma Ieteicamā deva ir 10 mg everolima vienu reizi dienā. Terapija jāturpina, kamēr tā sniedz klīnisku ieguvumu, vai līdz brīdim, kad rodas nepieņemama toksicitāte.
Ja pacients aizmirsis lietot devu, viņš nedrīkst lietot papildu devu, bet viņam jālieto parastā ordinētā nākamā deva.
Ar TSK saistītā subependimālā milzšūnu astrocitoma Lai sasniegtu optimālu terapeitisku iedarbību, var būt nepieciešama rūpīga devas titrēšana. Devas panesamība un efektivitāte pacientu vidū atšķiras. Vienlaicīga pretepilepsijas terapija var ietekmēt everolima metabolismu un var pastiprināt šīs atšķirības (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Deva tiek noteikta individuāli, ņemot vērā ķermeņa virsmas laukumu (ĶVL) un izmantojot Dibuā formulu, kurā svars (S) ir kilogramos, un auguma garums (G) ir centimetros:
ĶVL = (S0,425 x G0,725) x 0,007184
Ieteicamā Votubia sākumdeva pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu ir 4,5 mg/m2. Ņemot vērā farmakokinētikas simulācijas (skatīt 5.2. apakšpunktu), augstāka sākumdeva 7 mg/m2 ieteicama pacientiem no 1 līdz mazāk kā 3 gadu vecumam. Nepieciešamās devas iegūšanai var kombinēt dažāda stipruma Votubia tabletes.
Vismaz 1 nedēļu pēc uzsāktās ārstēšanas jāveic asins analīzes everolima atlikušās koncentrācijas noteikšanai. Deva jātitrē, lai iegūtu atlikušās koncentrācijas rādītājus robežās no 5 līdz 15 ng/ml. Šo devu var palielināt, lai iegūtu lielāku atlikušo koncentrāciju mērķa diapazonā un panāktu optimālu efektivitāti, kas saistīta ar panesamību.
3

Lai sasniegtu optimālu terapeitisku iedarbību, var būt nepieciešama individuālas devas titrēšana mērķa atlikušās devas koncentrācijas sasniegšanai, palielinot devu par 2,5 mg. Plānojot devas titrēšanu, ir jāņem vērā efektivitāte, drošums, vienlaicīga citu zāļu lietošana un pašreizējā atlikusī koncentrācija. Individuālas devas titrēšanu veic, pamatojoties uz vienkāršu formulu:
Jaunā everolima lietošanas deva=pašreizējā deva x (mērķa koncentrācija/pašreizējā koncentrācija) Piemēram, pacienta pašreizējā deva, pamatojoties uz BSA, ir 2,5 mg ar līdzsvara koncentrāciju 4 ng/ml. Lai sasniegtu mērķa koncentrāciju lielāku par Cmin zemāko līmeni (5 ng/ml), piemēram, 8 ng/ml, jaunā everolima deva būtu 5 mg (pašreizējās dienas devas palielināšana par 2,5 mg). Gadījumā, ja jaunā deva nedalās ar 2,5 mg, tā jānoapaļo līdz nākamam pieejamajam tablešu stiprumam. Bērniem ar SEGA ieteicamās devas ir tādas pašas kā pieaugušajiem ar SEGA. Izņēmums ir pacienti, kuru vecums ir no 1 līdz mazāk kā 3 gadu vecumam, un tie, kuriem ir aknu darbības traucējumi (skatīt tālāk sadaļu “Aknu darbības traucējumi”, un 5.2. apakšpunktu). Apmēram 3 mēnešus pēc Votubia terapijas uzsākšanas ir jāveic subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma novērtēšana un turpmāka devas koriģēšana, ņemot vērā subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma izmaiņas, atbilstošos minimālās koncentrācijas rādītājus un panesamību. Kad ir sasniegta stabila deva, visā terapijas laikā pacientiem ar mainīgu ķermeņa virsmas laukumu minimālā koncentrācija jākontrolē ik pēc 3–6 mēnešiem, bet pacientiem ar stabilu ķermeņa virsmas laukumu – ik pēc 6–12 mēnešiem. Terapija jāturpina, kamēr tā sniedz klīnisku ieguvumu, vai līdz brīdim, kad rodas nepieņemama toksicitāte. Ja pacients aizmirsis lietot devu, viņš nedrīkst lietot papildu devu, bet viņam jālieto parastā ordinētā nākamā deva. Devas pielāgošana nevēlamo blakusparādību gadījumā Smagu vai nepanesamu sagaidāmo blakusparādību ārstēšanai var būt nepieciešama īslaicīga Votubia devas samazināšana un/vai terapijas pārtraukšana. 1. pakāpes blakusparādību gadījumā devas pielāgošana parasti nav nepieciešama. Ja ir nepieciešama devas samazināšana, tad ieteicamā deva ir apmēram par 50% zemāka nekā iepriekš nozīmētā dienas deva. Samazinot devu zem mazākā pieejamā zāļu stipruma, jāapsver iespēja mainīt dienas devu. 1. tabulā apkopoti ieteikumi devas pielāgošanai atsevišķu blakusparādību gadījumos (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
4

1. tabula. Ieteikumi par Votubia devas pielāgošanu

Blakusparādība Neinfekciozs pneimonīts
Stomatīts
Citas nehematoloģiskas toksiskas parādības (izņemot ar vielmaiņu saistītās blakusparādības)
Ar vielmaiņu saistītas blakusparādības (piemēram, hiperglikēmija, dislipidēmija)
Trombocitopēnija

Smaguma pakāpe1
2. pakāpe
3. pakāpe
4. pakāpe 2. pakāpe
3. pakāpe 4. pakāpe 2. pakāpe
3. pakāpe
4. pakāpe 2. pakāpe
3. pakāpe 4. pakāpe 2. pakāpe (<75, ≥50x109/l)

Votubia devas pielāgošana
Apsvērt iespēju pārtraukt ārstēšanu līdz brīdim, kad simptomi samazinās līdz 1. pakāpei. Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Pārtraukt ārstēšanu, ja 4 nedēļu laikā nenotiek atveseļošanās. Pārtraukt ārstēšanu ar Votubia līdz brīdim, kad simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei. Apsvērt iespēju atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Ja atkārtoti rodas 3. pakāpes toksicitāte, apsvērt lietošanas pārtraukšanu. Pārtraukt Votubia lietošanu. Īslaicīga ārstēšanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu mazināšanās līdz 1. pakāpei. Atsākt Votubia lietošanu tādā pašā devā. Ja 2. pakāpes stomatīts atkārtojas, pārtraukt ārstēšanu, līdz vērojama simptomu mazināšanās līdz 1. pakāpei. Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Īslaicīga devas lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei. Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Pārtraukt Votubia lietošanu. Ja toksicitāte ir panesama, tad devas pielāgošana nav nepieciešama. Ja toksicitāte kļūst nepanesama, īslaicīgi pārtraukt lietošanu, līdz vērojama simptomu mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei. Atsākt Votubia lietošanu tādā pašā devā. Ja toksicitāte atkārtojas ar 2. smaguma pakāpi, tad īslaicīgi pārtraukt Votubia lietošanu līdz vērojama simptomu samazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei. Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei. Apsvērt iespēju atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Ja atkārtoti rodas 3. pakāpes toksicitāte, apsvērt lietošanas pārtraukšanu. Pārtraukt Votubia lietošanu. Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Īslaicīga lietošanas pārtraukšana. Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Pārtraukt Votubia lietošanu. Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei (≥75x109/l). Atsākt

5

Votubia lietošanu tādā pašā devā.

3. un 4. pakāpe Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu (<50x109/l) mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei (≥75x109/l). Atsākt

Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms

tam lietotā dienas deva.

Neitropēnija

2. pakāpe Devas pielāgošana nav nepieciešama.

(≥1x109/l)

3. pakāpe Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu

(<1, ≥0,5x109/l) mazināšanās līdz 2. smaguma pakāpei (≥1x109/l). Atsākt

Votubia lietošanu tādā pašā devā.

4. pakāpe (<0,5x109/l)

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu mazināšanās līdz 2. smaguma pakāpei (≥1x109/l). Atsākt

Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms

tam lietotā dienas deva.

Febrila

3. pakāpe Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu

neitropēnija

mazināšanās līdz 2. smaguma pakāpei (≥1,25x109/l) un nav

drudža.

Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā

nekā pirms tam lietotā dienas deva.

4. pakāpe Pārtraukt Votubia lietošanu.

1 Pakāpes noteiktas pamatojoties uz Nacionālā Vēža institūta (National Cancer Institute - NCI)

Vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (Common Terminology Criteria for

Adverse Events - CTCAE) v3.0.

Zāļu terapeitiskās iedarbības kontrole Zāļu terapeitisko iedarbību ir nepieciešams kontrolēt, izmantojot apstiprinātas analīzes, lai noteiktu everolima koncentrāciju asinīs. Atlikušās koncentrācijas rādītājus ir jānovērtē vismaz 1 nedēļu pēc devas lietošanas uzsākšanas, pēc jebkurām veiktajām devas vai zāļu formas izmaiņām, pēc tam, kad ir uzsākta vai mainīta vienlaicīga CYP3A4 inhibitoru lietošana (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu), vai pēc jebkurām aknu stāvokļa izmaiņām (pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt zemāk sadaļu „Aknu darbības traucējumi” un 5.2. apakšpunktu). Atlikušās koncentrācijas rādītājus ir jānovērtē 2 līdz 4 nedēļas pēc tam, kad ir uzsākta vai mainīta vienlaicīga CYP3A4 induktoru lietošana (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu), jo jāņem vērā inducējošo enzīmu dabīgais sabrukšanas laiks.
Zāļu terapeitiskās iedarbības kontrole, izmantojot apstiprinātas analīzes, ir viena no iespējām, ko var apsvērt ārstējot pacientus ar tuberozās sklerozes kompleksu saistītu nieru angiomiolipomu (skatīt 5.1. apakšpunktu) pēc tam, kad ir uzsākta vai mainīta vienlaicīga CYP3A4 induktoru vai inhibitoru lietošana (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu), vai jebkurām aknu stāvokļa izmaiņām (pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt zemāk sadaļu „Aknu darbības traucējumi” un 5.2. apakšpunktu).
Visā terapijas laikā terapeitiskai aktīvās vielas koncentrācijas uzraudzībai pēc iespējas jāizmanto viena un tā pati metode un laboratorija.
Zāļu formas maiņa Votubia ir pieejamas divās zāļu formās – tabletes un disperģējamās tabletes. Votubia tabletes un Votubia disperģējamās tabletes nav savstarpēji aizvietojamas. Abas šīs zāļu formas nedrīkst kombinēt, lai panāktu nepieciešamo devu. Pastāvīgi jālieto viena un tā pati zāļu forma atbilstoši indikācijai, kuras ārstēšanai lieto zāles.
Vienas zāļu formas vietā sākot lietot otru, deva jāpielāgo līdz tuvākajam jaunās zāļu formas miligramu skaitam, un vismaz 1 nedēļu jānosaka everolima atlikusī koncentrācija (skatīt iepriekš “Zāļu terapeitiskās iedarbības kontrole”).
Īpašas pacientu grupas Gados vecāki pacienti Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

6

Nieru darbības traucējumi Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Ar TSK saistītās nieru angiomiolipomas pacienti:  viegli aknu darbības traucējumi (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas): ieteicamā dienas deva
ir 7,5 mg;  vidēji smagi aknu darbības traucējumi (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas): ieteicamā dienas
deva ir 5 mg;  smagi aknu darbības traucējumi (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas): Votubia ieteicams
lietot vienīgi tad, ja vēlamais ieguvums atsver risku. Tādā gadījumā nav ieteicams pārsniegt devu 2,5 mg dienā (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Ja ārstēšanas laikā izmainās pacienta aknu darbības traucējumu pakāpe (pēc Child-Pugh klasifikācijas), tad deva ir jāpielāgo.
Ar TSK saistītās subependimālās milzšūnas astrocitomas pacienti Pacienti līdz 18 gadu vecumam: Votubia lietošana nav ieteicama pacientiem vecumā līdz 18 gadiem ar SEGA un aknu darbības traucējumiem.
Pacienti vecumā no ≥18 gadiem:  viegli aknu darbības traucējumi (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas): 75% no ieteicamās
sākuma devas, kas aprēķināta pamatojoties uz ĶVL (noapaļojot līdz tuvākajam stiprumam);  vidēji smagi aknu darbības traucējumi (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas): 50% no
ieteicamās sākuma devas, kas aprēķināta pamatojoties uz ĶVL (noapaļojot līdz tuvākajam stiprumam);  smagi aknu darbības traucējumi (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas): Votubia ieteicama tikai tad, ja sagaidāmais ieguvums pārsniedz risku. Šajā gadījumā nedrīkst pārsniegt 25% no ieteicamās devas, kas aprēķināta, pamatojoties uz ĶVL (noapaļojot līdz tuvākajam stiprumam). Everolima kopējā koncentrācija asinīs jānovērtē vismaz 1 nedēļu pēc jebkurām aknu stāvokļa izmaiņām (pēc Child-Pugh klasifikācijas).
Pediatriskā populācija Votubia drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, kuriem diagnosticēta ar tuberozās sklerozes kompleksu saistītā nieru angiomiolipoma, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Votubia drošums, efektivitāte un farmakokinētiskais profils lietojot bērniem vecumā līdz 1 gadam, kuriem diagnosticēta ar TSK saistītā subependimālā milzšūnas astrocitoma, nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Klīnisko pētījumu rezultāti neliecināja par Votubia ietekmi uz augšanu un pubertāti/attīstību.
Lietošanas veids
Votubia jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā noteiktā laikā katru dienu konsekventi kopā ar pārtiku vai bez tās (skatīt 5.2. apakšpunktu). Votubia tabletes jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens. Tabletes nedrīkst sakošļāt vai sasmalcināt. Pacientiem ar TSK saistītu subependimālu milzšūnu astrocitomu, kuri nevar tabletes norīt, Votubia tablete(-s) tieši pirms izdzeršanas, rūpīgi samaisot, līdz tablete(-s) ir pilnībā sadalījušās (aptuveni 7 minūtes), var izšķīdināt apmēram 30 ml ūdens. Pēc dispersijas norīšanas atlikums vēlreiz jāiejauc tādā pašā ūdens daudzumā un jānorij (skatīt apakšpunktu 5.2).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citiem rapamicīna atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
7

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Neinfekciozs pneimonīts
Neinfekciozs pneimonīts ir visu rapamicīna atvasinājumu zāļu klases, tostarp everolima, blakusparādība. Ļoti bieži tiek ziņots par neinfekcioza pneimonīta (tostarp intersticiālas plaušu slimības) gadījumiem pacientiem ar progresējošu nieru šūnu karcinomu, kuri lieto everolimu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Daži gadījumi bijuši smagi, un retos gadījumos bijis letāls iznākums. Neinfekcioza pneimonīta diagnoze jāapsver pacientiem, kuriem ir nespecifiskas elpošanas sistēmas traucējumu pazīmes un simptomi, piemēram, hipoksija, izsvīdums pleiras dobumā, klepus vai elpas trūkums, un ar atbilstošu izmeklējumu palīdzību izslēgta infekcijas, audzēja un citu nemedicīnisku cēloņu diagnoze. Neinfekcioza pneimonīta diferenciāldiagnostikā jaizslēdz oportūnistiskas infekcijas, piemēram, Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonija (PJP, PCP) (skatīt zemāk sadaļu „Infekcijas”). Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par visiem elpošanas simptomiem, kas ir radušies no jauna vai pasliktinājušies.
Pacientiem, kuriem radušās radioloģiskas izmaiņas, kas liecina par neinfekciozu pneimonītu, un ir daži simptomi vai to vispār nav, Votubia terapiju var turpināt bez devas pielāgošanas. Ja simptomi ir vidēji smagi, jāapsver iespēja pārtraukt terapiju, līdz simptomi uzlabojas. Var būt indicēta kortikosteroīdu lietošana. Votubia lietošanu var atsākt, lietojot dienas devu, kas ir aptuveni 50% zemāka nekā iepriekš ordinētā deva.
Gadījumos, kad neinfekcioza pneimonīta simptomi ir smagi, Votubia terapija jāpārtrauc, bet kortikosteroīdu lietošana var būt indicēta līdz klīnisko simptomu izzušanai. Votubia terapiju var atsākt, lietojot dienas devu, kas ir aptuveni 50% zemāka nekā iepriekš ordinētā deva, ņemot vērā individuālos klīniskos apstākļus.
Pacientiem, kuriem neinfekcioza pneimonīta ārstēšanai nepieciešams lietot kortikosteroīdus, var apsvērt Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) profilaksi.
Infekcijas
Everolimam piemīt imūno sistēmu nomācošas īpašības, un tā lietošana pacientiem var radīt noslieci uz bakteriālu, sēnīšu, vīrusu vai protozoju infekciju, tai skaitā oportūnistisku patogēnu infekciju, rašanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuri lieto everolimu, novērotas vietējas un vispārējas infekcijas, tai skaitā pneimonija, citas baktēriju infekcijas, invazīvas sēnīšu infekcijas, piemēram, aspergiloze, kandidoze vai Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonija (PJP, PCP) un vīrusu infekcijas, tai skaitā B hepatīta vīrusa reaktivācija. Dažos gadījumos šīs infekcijas bijušas smagas (piemēram, izraisījušas sepsi [tajā skaitā septisku šoku], elpošanas un aknu mazspēju) un atsevišķos gadījumos pieaugušajiem un pediatriskiem pacientiem letālas (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Lietojot Votubia, ārstiem un pacientiem jāapzinās paaugstinātais infekciju risks. Pirms uzsākt terapiju ar Votubia, iepriekš diagnosticētu infekciju gadījumā jāveic atbilstoša terapija, un infekcijas pilnībā jāizārstē. Votubia lietošanas laikā jāievēro piesardzība attiecībā uz infekcijas simptomiem un pazīmēm: ja diagnosticēta infekcija, nekavējoties jāuzsāk atbilstoša terapija un jāapsver iespēja pārtraukt vai atcelt ārstēšanu ar Votubia.
Ja noteikta invazīvas vispārējas sēnīšu infekcijas diagnoze, ārstēšana ar Votubia nekavējoties un pilnīgi jāpārtrauc un pacientiem jāsāk atbilstoša pretsēnīšu terapija.
Pacientiem, kuri lietojuši everolimu, ir ziņots par Pneimocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) gadījumiem, dažiem ar letālu iznākumu. PJP/PCP var būt saistīta ar vienlaikus kortikosteroīdu vai citu imūnsupresīvu līdzekļu lietošanu. Kortikosteroīdu vai imūnsupresīvu līdzekļu lietošanas gadījumā vajadzētu apsvērt PJP/PCP profilaksi.
8

Paaugstinātas jutības reakcijas
Everolima lietošanas laikā novērotas paaugstinātas jutības reakcijas, ko pavadīja simptomi tostarp, bet ne tikai, anafilakse, aizdusa, pietvīkums, sāpes krūtīs vai angioedēma (piemēram, mēles vai elpceļu tūska ar vai bez elpošanas traucējumiem) (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana ar angiotenzīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem
Pacientiem, kuru ārstēšanā vienlaicīgi izmanto AKE inhibitoru (piemēram, ramiprilu) var būt palielināts angioedēmas risks (piemēram, elpceļu vai mēles tūska ar vai bez elpošanas traucējumiem) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Stomatīts
Ar Votubia ārstētiem pacientiem stomatīts, tajā skaitā čūlas mutes dobumā un mutes dobuma mukozīts, ir visbiežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pārsvarā stomatīts rodas terapijas pirmajās 8 nedēļās. Vienas grupas pētījums pacientēm pēcmenopauzes periodā ar krūts vēzi, kuras ārstētas ar Afinitoru (everolimu) un eksemestānu, liecināja, ka kortikosteroīdu šķīdums iekšķīgai lietošanai bez spirta, ko lietoja kā mutes skalojamo līdzekli pirmajās 8 terapijas nedēļās, var samazināt stomatīta incidenci un smaguma pakāpi (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādējādi stomatīta ārstēšana var ietvert profilaktisku (pieaugušajiem) un/vai terapeitisku lokālu līdzekļu lietošanu, kā, piemēram, kortikosteroīdu šķīduma iekšķīgai lietošanai bez spirta lietošana mutes skalojamā līdzekļa veidā. Tomēr jāizvairās no līdzekļiem, kas satur spirtu, ūdeņraža peroksīdu, joda un timiāna atvasinājumus, jo tie var pastiprināt šīs blakusparādības. Ieteicams uzraudzīt, vai nerodas sēnīšu infekcija, un ieteicama tās ārstēšana, īpaši pacientiem, kurus ārstē ar uz steroīdu bāzes veidotām zālēm. Pretsēnīšu līdzekļu lietošana nav ieteicama, ja vien nav noteikta sēnīšu infekcijas diagnoze (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Asiņošana
Ziņots par smagiem asiņošanas gadījumiem onkoloģiskajiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar everolimu. Dažos gadījumos iznākums bija letāls. TSK grupā netika ziņots par smagiem nieru asiņošanas gadījumiem.
Pacientiem, kuri lieto Votubia, it īpaši vienlaicīgi ar aktīvām vielām, kuras ietekmē trombocītu funkciju vai kuras var paaugstināt asiņošanas risku, kā arī pacientiem ar asiņošanu anamnēzē, ieteicams ievērot piesardzību. Ārstēšanas laikā veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem jākontrolē, vai neattīstās asiņošanas saistītas pazīmes un simptomi, it īpaši, ja pastāv kombinēti asiņošanas riska faktori.
Nieru mazspējas gadījumi
Ziņots par nieru mazspējas (tai skaitā akūtas nieru mazspējas) gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos iznākums bija letāls. Tādēļ jākontrolē pacientu nieru funkcija, it īpaši, ja pacientiem ir papildus riska faktori, kas var veicināt nieru darbības traucējumus.
Laboratoriskie izmeklējumi un uzraudzība
Nieru darbība Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia, ziņots par parasti vieglu kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā un proteīnūriju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Votubia terapijas sākšanas un turpmāk periodiski ieteicama nieru darbības kontrole, arī atlieku slāpekļa daudzuma noteikšana asinīs, olbaltumvielu noteikšana urīnā vai kreatinīna līmeņa noteikšana serumā.
9

Glikozes līmenis asinīs Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia, ziņots par hiperglikēmijas gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Votubia terapijas sākšanas un turpmāk periodiski ieteicama glikozes līmeņa kontrole serumā tukšā dūšā. Lietojot Votubia kopā ar zālēm, kas var izraisīt hiperglikēmiju, ieteicama biežāka kontrole. Ja iespējams, pirms Votubia lietošanas uzsākšanas pacientam jāpanāk optimāla glikēmijas kontrole.
Lipīdu līmenis asinīs Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia, ziņots par dislipidēmijas (tajā skaitā hiperholesterinēmijas un hipertrigliceridēmijas) gadījumiem. Pirms ārstēšanas ar Votubia uzsākšanas un turpmāk periodiski ieteicama arī holesterīna un triglicerīdu līmeņa kontrole asinīs, kā arī ārstēšana ar piemērotu medikamentozu terapiju.
Hematoloģiskie rādītāji Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia, ziņots par pazemināta hemoglobīna līmeņa, kā arī samazināta limfocītu, neitrofilo leikocītu un trombocītu skaita gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Votubia terapijas uzsākšanas un turpmāk periodiski ieteicama pilnas asins ainas kontrole.
Mijiedarbība
Jāizvairās no Votubia lietošanas kopā ar CYP3A4 un/vai vairāku zāļu izvadīšanas sūkņa P-glikoproteīna (PgP) inhibitoriem un induktoriem. Ja nav iespējams izvairīties no lietošanas kopā ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 un/vai PgP inhibitoriem vai induktoriem, var būt nepieciešama Votubia devas pielāgošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem ievērojami palielina everolima koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šobrīd nav pietiekamu datu, lai dotu ieteikumus par devām šajā situācijā. Tādēļ Votubia lietošana kopā ar spēcīgiem inhibitoriem nav ieteicama.
Ja Votubia lieto kopā ar perorāli lietojamiem CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitiskās darbības platumu, jāievēro piesardzība zāļu mijiedarbību riska dēļ. Ja Votubia lieto kopā ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitiskās darbības platumu (piemēram, pimozīds, terfenadīns, astemizols, cisaprīds, hinidīns, melnā rudzu grauda alkaloīdu atvasinājumi vai karbamazepīns), pacientiem jānovēro, vai nerodas nevēlamās blakusparādības, kuras ir aprakstītas perorāli lietojamo CYP3A4 substrātu zāļu aprakstos (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Votubia nav ieteicams lietot pacientiem:  vecumā no ≥18 gadiem, kuriem ir vienlaicīgi pastāvoši smagi aknu darbības traucējumi
(C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), ja vien sagaidāmais ieguvums pārsniedz risku (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu )  vecumā no <18 gadiem, kuriem ir subependimālu milzšūnu astrocitoma un vienlaicīgi pastāvoši aknu darbības traucējumi (A, B un C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu ).
Vakcinēšana
Votubia terapijas laikā jāizvairās no dzīvu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu). Bērnu vecuma pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu, kam nav vajadzīga tūlītēja terapija, ir vēlams pirms terapijas sākšanas pabeigt ieteicamo vakcinācijas sēriju ar dzīvajām vakcīnām saskaņā ar vietējām terapeitiskajām vadlīnijām.
Brūču dzīšanas komplikācijas
Brūču dzīšanas traucējumi ir rapamicīna atvasinājumu klases, tai skaitā Votubia, blakusparādība. Lietojot Votubia peri-operatīvajā periodā, jāievēro piesardzība.
10

Laktoze Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju. 4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Everolims ir CYP3A4 substrāts, kā arī PgP substrāts un mērens inhibitors. Tādēļ everolima uzsūkšanos un sekojošo elimināciju var ietekmēt zāles, kas ietekmē CYP3A4 un/vai PgP. In vitro everolims ir konkurējošs CYP3A4 inhibitors un jaukts CYP2D6 inhibitors. Zināmā un teorētiski iespējamā mijiedarbība ar atsevišķiem CYP3A4 un PgP inhibitoriem un induktoriem uzskaitīta zemāk 2. tabulā. CYP3A4 un PgP inhibitori paaugstina everolima koncentrāciju Vielas, kas ir CYP3A4 vai PgP inhibitori, var samazināt everolima metabolismu vai izplūšanu no zarnu šūnām, tādējādi paaugstinot everolima koncentrāciju asinīs. CYP3A4 un PgP induktori samazina everolima koncentrāciju Vielas, kas ir CYP3A4 vai PgP induktori, var samazināt everolima koncentrāciju asinīs, pastiprinot tā metabolismu vai veicinot everolima izplūšanu no zarnu šūnām.
11

2. tabula. Citu aktīvo vielu iedarbība uz everolimu

Aktīvo vielu

Mijiedarbība –

iedalījums pēc

everolima AUC/Cmax

mijiedarbības

izmaiņas

pakāpes

Ģeometriskā vidējā

attiecība (novērotais

diapazons)

Spēcīgi CYP3A4/PgP inhibitori

Ketokonazols

AUC ↑15,3-reizes

(diapazons 11,2-22,5)

Cmax ↑4,1-reizes

(diapazons 2,6-7,0)

Itrakonazols,

Nav pētīta. Sagaidāma

posakonazols,

izteikta everolima

vorikonazols

koncentrācijas

Telitromicīns,

paaugstināšanās.

klaritromicīns

Nefazodons

Ritonavīrs,

atazanavīrs,

sahinavīrs,

darunavīrs,

indinavīrs, nelfinavīrs

Vidēji spēcīgi CYP3A4/PgP inhibitori

Eritromicīns

AUC ↑4,4-reizes

(diapazons 2,0-12,6)

Cmax ↑2,0-reizes

(diapazons 0,9-3,5)

Imatinibs

AUC ↑ 3,7- reizes

Cmax ↑ 2,2- reizes

Verapamils

AUC ↑3,5-reizes

(diapazons 2,2-6,3)

Cmax ↑2,3-reizes

(diapazons 1,3-3,8)

Ieteikumi par zāļu vienlaicīgu lietošanu
Votubia lietošana kopā ar spēcīgiem inhibitoriem nav ieteicama.
Ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas lietošanas kopā ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 vai PgP inhibitoriem, jāievēro piesardzība. Ar TSK saistītās nieru angiomiolipomas pacientiem: ja pacientiem nepieciešams lietot everolimu vienlaicīgi ar vidēji spēcīgu CYP3A4 vai PgP inhibitoru, jāapsver iespēja samazināt devu līdz 5 mg vai 2,5 mg dienā. Tomēr nav klīnisko datu

12

Ciklosporīns iekšķīgai lietošanai

AUC ↑2,7-reizes (diapazons 1,5-4,7) Cmax ↑1,8-reizes (diapazons 1,3-2,6)

par šo devas pielāgošanu. Saistībā ar pacientu individuālajām īpašībām ieteicamā devas pielāgošana var nebūt optimāla visiem pacientiem, tāpēc ieteicama rūpīga blakusparādību kontrole. Ja pārtrauc ārstēšanu ar vidēji spēcīgu inhibitoru, pirms sākotnējās Votubia devas piemērošanas, ko izmantoja pirms vienlaicīgās lietošanas uzsākšanas, ieteicams ievērot zāļu izvadīšanas periodu no organisma 2-3 dienas (vidējais eliminācijas laiks visbiežāk lietotajiem vidēji spēcīgajiem inhibitoriem) (skatīt arī „Zāļu terapeitiskās iedarbības kontrole” 4.2. apakšpunktā).
Ar tuberozās sklerozes kompleksu saistītās subependimāla milzšūnu astrocitomas pacientiem: ja pacientiem nepieciešams lietot everolimu vienlaicīgi ar vidēji spēcīgu CYP3A4 vai PgP inhibitoru, jāapsver iespēja samazināt dienas devu apmēram par 50%. Var būt nepieciešama turpmāka devas samazināšana, lai kontrolētu blakusparādību simptomus (skatīt 4.2. vai 4.4. apakšpunktu). Everolima atlikušās koncentrācijas rādītājus jānovērtē vismaz 1 nedēļu pēc vienlaicīgi uzsāktas vidēji spēcīgu CYP3A4 vai PgP inhibitoru lietošanas. Ja pārtrauc ārstēšanu ar vidēji spēcīgu inhibitoru, pirms sākotnējās Votubia devas piemērošanas, ko izmantoja pirms vienlaicīgās lietošanas uzsākšanas, ieteicams ievērot zāļu izvadīšanas periodu no organisma 2-3 dienas (vidējais eliminācijas laiks visbiežāk lietotajiem vidēji spēcīgajiem inhibitoriem). Everolima atlikušās koncentrācijas rādītājus jānovērtē vismaz 1 nedēļu vēlāk (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Flukonazols Diltiazēms
Dronedarons
Amprenavīrs, fosamprenavīrs
Greipfrūtu sula vai citi pārtikas produkti, kas ietekmē CYP3A4/PgP

Nav veikti pētījumi. Sagaidāma everolima iedarbības pastiprināšanās. Nav veikti pētījumi. Sagaidāma everolima iedarbības pastiprināšanās. Nav veikti pētījumi. Sagaidāma everolima iedarbības pastiprināšanās. Nav veikti pētījumi. Sagaidāma everolima iedarbības pastiprināšanās (iedarbības veidi var variēt).

Jāizvairās no šādas kombinācijas lietošanas.

13

Spēcīgi un vidēji spēcīgi CYP3A4 induktori

Rifampicīns

AUC ↓63%

(diapazons 0–

80%)

Cmax ↓58%

(diapazons

10-70%)

Deksametazons

Nav veikti

pētījumi.

Sagaidāma

iedarbības

pavājināšanās.

Pretepilepsijas līdzekļi

Nav veikti

(piemēram,

pētījumi.

karbamazepīns,

Sagaidāma

fenobarbitāls, fenitoīns)

iedarbības

pavājināšanās.

Efavirenzs, nevirapīns

Nav veikti

pētījumi.

Sagaidāma

iedarbības

pavājināšanās.

Jāizvairās no Votubia lietošanas kopā ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem.
Ar TSK saistītās nieru angiomiolipomas pacientiem: ja pacientiem nepieciešams lietot everolimu vienlaicīgi ar spēcīgu CYP3A4 induktoru, jāapsver iespēja palielināt Votubia devu no 10 mg/dienā līdz 20 mg/dienā ar 5 mg vai mazāku intervālu 4. un 8. dienā pēc induktora lietošanas uzsākšanas. Paredzams, ka šī Votubia deva nodrošinās tādu AUC, kāds tiktu sasniegts bez lietošanas vienlaicīgi ar induktoru. Tomēr nav pieejami klīniskie dati par šīs devas pielāgošanu. Ja ārstēšana ar spēcīgo induktoru tiek pārtraukta, pirms sākotnējās Votubia devas piemērošanas, ko izmantoja pirms vienlaicīgās lietošanas uzsākšanas, ieteicams ievērot zāļu izvadīšanas periodu no organisma vismaz 3-5 dienas (pietiekams laiks, lai būtiski samazinātu enzīmu indukciju) (skatīt arī „Zāļu terapeitiskās iedarbības kontrole” 4.2. apakšpunktā).

Ar tuberozās sklerozes kompleksu saistītās subependimāla milzšūnu astrocitomas pacientiem: pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto spēcīgus CYP3A4 induktorus, var būt nepieciešama Votubia devas palielināšana, lai panāktu iedarbību, kas ir līdzvērtīga pacientu, kuri nelieto spēcīgus induktorus, iedarbībai. Ir jāveic devas titrēšana, lai iegūtu atlikušās koncentrācijas rādītājus robežās no 5 līdz 15 ng/ml. Ja koncentrācijas rādītāji ir zemāki par 5 ng/ml, dienas devu var palielināt par 2,5 mg ik pēc 2 nedēļām, pirms devas palielināšanas pārbaudot atlikušās koncentrācijas rādītājus un novērtējot panesamību.

Pēc cita spēcīga CYP3A4 induktora papildu pievienošanas var nebūt nepieciešama papildus devas pielāgošana. Novērtējiet everolima atlikušo koncentrāciju 2 nedēļas pēc papildu induktora lietošanas uzsākšanas. Pielāgojiet devu pa 2,5 mg pēc nepieciešamības, lai sasniegtu paredzēto atlikušo koncentrāciju.

Pārtraucot lietot vienu no vairākiem spēcīgiem CYP3A4 induktoriem, var nebūt nepieciešama devas pielāgošana. Novērtējiet everolima atlikušo koncentrāciju 2 nedēļas pēc viena no vairāku spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošanas pārtraukšanas. Pārtraucot visu spēcīgu induktoru terapiju, pirms sākotnējās Votubia devas piemērošanas, ko izmantoja pirms vienlaicīgās lietošanas uzsākšanas, ieteicams ievērot zāļu

14

Asinszāles preparāti (Hypericum perforatum)

Nav veikti pētījumi. Sagaidāma izteikta iedarbības pavājināšanās.

izvadīšanas periodu no organisma vismaz 3-5 dienas (pietiekams laiks, lai būtiski samazinātu enzīmu indukciju). Everolima atlikušās koncentrācijas rādītājus jānovērtē aptuveni 2 līdz 4 nedēļas vēlāk, jo jāņem vērā inducējošo enzīmu dabīgais sabrukšanas laiks (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Ārstēšanas laikā ar everolimu nedrīkst lietot asinszāles preparātus.

Zāles, kuru koncentrāciju plazmā var ietekmēt everolims

Pamatojoties uz in vitro pētījumu rezultātiem, maz ticams, ka sistēmiskā koncentrācija, kas sasniegta pēc 10 mg dienas devas iekšķīgas lietošanas, izraisīs PgP, CYP3A4 un CYP2D6 inhibīciju. Tomēr nevar izslēgt CYP3A4 un PgP inhibīcijas iespējamību zarnu traktā. Mijiedarbības pētījuma rezultāti veseliem indivīdiem liecināja, ka vienlaicīgi lietojot perorālu midazolāma (jūtīgs CYP3A substrāts) devu un everolimu, midazolāma Cmax palielinājās par 25% un midazolāma AUC(0-inf) - par 30%. Šī iedarbība varētu būt saistīta ar everolima izraisītu zarnu CYP3A4 inhibīciju. Tādēļ everolima lietošana vienlaicīgi ar perorāli lietojamiem CYP3A4 substrātiem var ietekmēt to biopieejamību. Tomēr klīniski nozīmīga ietekme uz sistēmiski lietotu CYP3A4 substrātu iedarbību nav sagaidāma (skatīt 4.4. apakšpunktu).

EXIST-3 pētījumā (pētījums CRAD001M2304) everolims palielināja pretepilepsijas zāļu, piemēram, karbamazepīna, klobazāma un klobazāma metabolīta N-desmetilklobazāma iepriekšējās devas atlikušo koncentrāciju par aptuveni 10%. Šis pretepilepsijas zāļu iepriekšējās devas atlikušās koncentrācijas pieaugums var nebūt klīniski nozīmīgs, bet var apsvērt devas korekciju pretepilepsijas zālēm ar šauru terapeitisko indeksu, piem., karbamazepīnam. Tomēr everolimam nebija klīniski nozīmīga ietekme uz iepriekšējās devas atlikušo koncentrāciju tām pretepilepsijas zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti (klonazepāms, diazepāms, felbamāts un zonisamīds).

Vienlaicīga lietošana ar angiotenzīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem

Pacientiem, kuru ārstēšanā vienlaicīgi izmanto AKE inhibitoru (piemēram, ramiprilu) var būt palielināts angioedēmas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vakcinācija

Votubia terapija var ietekmēt organisma imūno atbildes reakciju pēc vakcinācijas, tādēļ terapijas laikā vakcinācija var būt mazāk efektīva. Votubia terapijas laikā jāizvairās no dzīvu vakcīnu lietošanas. Dzīvas vakcīnas ir, piemēram, intranazālā gripas, masalu, cūciņu, masaliņu, perorāla poliovīrusa, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), dzeltenā drudža, vējbaku un TY21a vēdertīfa vakcīnas.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā everolima lietošanas laikā un 8 nedēļas pēc terapijas beigām jāizmanto augstas efektivitātes kontracepcijas metode (piemēram, perorālā, injekciju vai estrogēnus nesaturošu implantu hormonālā kontracepcijas metode, progesteronu saturoši kontracepcijas līdzekļi, histerektomija, olvadu nosiešana, pilnīga atturēšanās, barjeras metodes, intrauterīna spirāle [IUS] un/vai sievietes/vīrieša sterilizācija).

Vīriešu dzimuma pacientiem nav jāaizliedz mēģinājumi radīt bērnus.

15

Grūtniecība
Dati par everolima lietošanu grūtniecēm nav pietiekami. Pētījumos ar dzīvniekiem ir atklāta reproduktīvā toksicitāte, tajā skaitā embriotoksicitāte un fetotoksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.
Everolima lietošana nav ieteicama grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto kontracepcijas līdzekļus.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai everolims izdalās cilvēka pienā. Taču žurkām everolims un/vai tā metabolīti viegli izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ sievietēm, kuras lieto everolimu, nevajadzētu barot bērnu ar krūti terapijas laikā un 2 nedēļas pēc pēdējās devas lietošanas.
Fertilitāte
Everolima spēja izraisīt vīriešu un sieviešu neauglību nav zināma, tomēr sievietēm novērota sekundāra amenoreja un luteinizējošā hormona (LH)/folikulstimulējošā hormona (FSH) līdzsvara izmaiņas (preklīniskos datus par ietekmi uz vīriešu un sieviešu reproduktīvo sistēmu skatīt arī 5.3. apakšpunktā). Pamatojoties uz neklīnisko pētījumu rezultātiem, ārstēšana ar everolimu var ietekmēt vīriešu un sieviešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Votubia maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jāinformē, ka, ja Votubia terapijas laikā viņiem rodas nogurums, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Trīs nejaušināti, dubultakli, placebo kontrolēti pivotāli III fāzes pētījumi, ieskaitot dubultaklu un atklātu ārstēšanas periodu, un nerandomizēts, atvērta tipa, vienas grupas II fāzes pētījums papildina Votubia drošuma profilu (n=612, ieskaitot 409 pacientus, kuri jaunāki par 18 gadiem; iedarbības ilguma mediāna 36,8 mēneši [robežās no 0,5 līdz 83,2]).  EXIST-3 (CRAD001M2304): šis bija nejaušināts, dubultakls, kontrolēts III fāzes pētījums, kur
tika salīdzināta papildus terapija ar mazu un lielu everolima devu (zemas atlikušās koncentrācijas [ZAK] robežas no 3-7 ng/ml [n=117] un augstas atlikušās koncentrācijas [AAK] robežas no 9-15 ng/ml [n=130]) ar placebo (n=119) pacientiem ar TSK saistītiem refraktāriem parciāliem krampjiem, kuri saņēma 1 līdz 3 pretepilepsijas zāles. Votubia lietošanas kumulatīvās ekspozīcijas mediāna (361 pacienti, kuri saņēma vismaz vienu everolima devu) bija 30,4 mēneši (robežās no 0,5 līdz 48,8).  EXIST-2 (CRAD001M2302): šis bija nejaušināts, dubultakls, kontrolēts III fāzes everolima (n=79) pētījums, salīdzinot ar placebo, (n=39) pacientiem ar TSK un nieru angiomiolipomu (n=113) vai sporādisku limfangioleijomiomatozi (LAM) un nieru angiomiolipomu (n=5). Maskētā pētījuma vidējais ilgums bija 48,1 nedēļa (robežās no 2 līdz 115) tiem pacientiem, kuri saņēma Votubia, un 45,0 nedēļas (robežās no 9 līdz 115) tiem pacientiem, kuri saņēma placebo. Votubia lietošanas kumulatīvās ekspozīcijas mediāna (112 pacienti, kuri saņēma vismaz vienu everolima devu) bija 46,9 mēneši (robežās no 0,5 līdz 63,9).
16

 EXIST-1 (CRAD001M2301): šis bija nejaušināts, dubultakls, kontrolēts III fāzes everolima (n=78) pētījums, salīdzinot ar placebo, (n=39) pacientiem ar TSK un subependimālu milzšūnu astrocitomu, neatkarīgi no vecuma. Maskētā pētījuma vidējais ilgums bija 52,2 nedēļas (robežās no 24 līdz 89) tiem pacientiem, kuri saņēma Votubia, un 46,6 nedēļas (robežās no 14 līdz 88) tiem pacientiem, kuri saņēma placebo. Votubia lietošanas kumulatīvās ekspozīcijas mediāna (111 pacienti, kuri saņēma vismaz vienu everolima devu) bija 47,1 mēnesis (robežās no 1,9 līdz 58,3).
 CRAD001C2485: šis bija prospektīvs, atklāts, vienas grupas II fāzes everolima klīniskais pētījums pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu (n=28). Ekspozīcijas ilguma mediāna bija 67,8 mēneši (robežās no 4,7 līdz 83,2).
Zemāk aprakstīti nevēlamie notikumi, kuri uzskatāmi par saistītiem ar Votubia lietošanu (blakusparādības), pamatojoties uz pārskatu un medicīnisko novērtējumu visām ziņotajām blakusparādībām augstāk minētos pētījumos. Apkopotajos drošuma datos visbiežāk novērotās blakusparādības (sastopamība ≥1/10) ir (dilstošā secībā): stomatīts, drudzis, nazofaringīts, caureja, augšējo elpošanas ceļu infekcija, vemšana, klepus, izsitumi, galvassāpes, amenoreja, akne, pneimonija, urīnceļu infekcija, sinusīts, neregulāras menstruācijas, faringīts, samazināta ēstgriba, nogurums, hiperholesterinēmija un hipertensija. Visbiežāk novērotās 3. - 4. smaguma pakāpes blakusparādības (sastopamība ≥1%) bija pneimonija, stomatīts, amenoreja, neitropēnija, drudzis, neregulāras menstruācijas, hipofosfatēmija, caureja un celulīts. Smaguma pakāpes atbilst CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) 3.0 un 4.03 versijai. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Blakusparādību sastopamība ir aprakstīta 3. tabulā, pamatojoties uz pacientu, kuri saņēma everolimu, apkopotajiem datiem no trim TSK pētījumiem (ieskaitot gan dubultaklo, gan atklāto paplašinājuma fāzi, ja piemērojams). Blakusparādības ir uzskaitītas atbilstoši MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) orgānu sistēmu klasifikācijai. Sastopamības biežuma kategorijas definētas, lietojot šādu shēmu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās zāļu blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
17

3. tabula. TSK pētījumos novērotās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Nazofaringīts, augšējo elpošanas ceļu infekcija, pneimonija a, urīnceļu infekcija,

sinusīts, faringīts

Bieži

Vidusauss iekaisums, celulīts, streptokoku izraisīts faringīts, vīrusu gastroenterīts,

gingivīts

Retāk

Herpes zoster, sepse, vīrusu izraisīts bronhīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Anēmija, neitropēnija, leikopēnija, trombocitopēnija, limfopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba, hiperholesterinēmija

Bieži

Hipertrigliceridēmija, hiperlipidēmija, hipofosfatēmija, hiperglikēmija

Psihiskie traucējumi

Bieži

Bezmiegs, agresija, aizkaitināmība

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Retāk

Garšas sajūtas izmaiņas

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Hipertensija

Bieži

Limfedēma

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

Klepus

Bieži

Deguna asiņošana, pneimonīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Stomatīts b, caureja, vemšana

Bieži

Aizcietējums, slikta dūša, sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, sāpes mutes dobumā,

gastrīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi c, akne

Bieži Retāk

,Sausa āda, aknei līdzīgais dermatīts, nieze, matu izkrišana Angioedēma

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

Rabdomiolīze

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Proteīnūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži

Amenoreja d, neregulāras menstruācijas d

Bieži Retāk

Menorāģija, olnīcu cistas, vagināla asiņošana Aizkavējušās menstruācijas d

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Drudzis, nogurums

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs, luteinizējošā hormona līmeņa

paaugstināšanās, samazināts svars

Retāk

Folikulstimulējošā hormona līmeņa paaugstināšanās

18

a Ietver Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimoniju (PJP, PCP). b Ietver (ļoti bieži) stomatītu, mutes gļotādas čūlas, aftozas čūlas; (bieži) mēles čūlas, lūpu
gļotādas čūlas un (retāk) smaganu sāpes, glosītu. c Ietver (ļoti bieži) izsitumus; (bieži) eritematozus izsitumus, eritēmu un (retāk) ģeneralizētus
izsitumus, makulopapulārus izsitumus, makulārus izsitumus. d Biežums pamatots ar sieviešu, kuras saņem ārstēšanu, vecumā no 10 līdz 55 gadiem skaitu
apkopotajos datos.
Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts
Klīniskajos pētījumos everolima lietošana saistīta ar smagu B hepatīta vīrusa reaktivāciju, tajā skaitā ar letālu iznākumu. Imūnsupresijas periodā infekcijas reaktivācija ir paredzama blakusparādība.
Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas spontānajos ziņojumos everolima lietošana bija saistīta ar nieru mazspējas (tai skaitā ar letālu iznākumu), proteīnūrijas gadījumiem un paaugstinātu seruma kreatinīna līmeni. Ieteicams kontrolēt nieru funkciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Klīniskajos pētījumos everolima lietošana tika saistīta ar asiņošanas gadījumiem. Onkoloģiskajiem pacientiem retos gadījumos novēroja letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). TSK pacientiem netika ziņots par smagiem nieru asiņošanas gadījumiem.
Klīniskajos pētījumos un spontānos pēcreģistrācijas ziņojumos everolims ir saistīts ar Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) gadījumiem, daži ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Papildus onkoloģiskajos klīniskajos pētījumos novērotās un spontānajos pēcreģistrācijas ziņojumos ziņotās nozīmīgās nevēlamās blakusparādības bija sirds mazspēja, plaušu embolija, dziļo vēnu tromboze, traucēta brūču dzīšana un hiperglikēmija.
Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas spontānajos ziņojumos tika saņemti ziņojumi par angioedēmu ar vai bez vienlaicīgas AKE inhibitoru lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Pivotālā II fāzes pētījumā 22 no 28 pētītajiem SEGA pacientiem bija jaunāki par 18 gadiem, un pivotālā III fāzes pētījumā 101 no 117 pētītajiem SEGA pacientiem bija jaunāks par 18 gadiem. Pivotālā III fāzes pētījumā pacientiem ar TSK un refraktāriem krampjiem 299 no 366 pētāmiem pacientiem bija jaunāki par 18 gadiem. Kopumā bērniem un pusaudžiem novēroto nevēlamo blakusparādību veidi, sastopamība un smaguma pakāpe kopumā atbilda tai, kas novērota pieaugušajiem. Izņēmums ir biežāk aprakstītās un smagākās infekcijas bērniem līdz 6 gadu vecumam. Kopumā 49 no 137 pacientiem (36%) vecumā <6 gadiem bija 3./4. pakāpes infekcijas, salīdzinot ar 53 no 272 pacientiem (19%) vecumā no 6 līdz <18 gadiem un 27 no 203 pacientiem (13%) vecumā ≥18 gadiem. Ziņoja par diviem letāliem gadījumiem infekcijas dēļ 409 pacientiem vecumā <18 gadiem, kuri saņēma everolimu.
Gados vecāki cilvēki
Onkoloģisko drošuma datu apkopojumā 37% ar everolimu ārstēto pacientu bija vecāki par ≥65 gadiem. Onkoloģisko pacientu skaits, kuriem attīstījās nevēlamas blakusparādības, kas lika pārtraukt ārstēšanu, bija lielāks pacientu grupā vecākiem par 65 gadiem (20% salīdzinot ar 13%). Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības, kas izraisīja ārstēšanas pārtraukšanu, bija pneimonīts (tai skaitā intersticiāla plaušu slimība), nogurums, aizdusa un stomatīts.
19

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ziņotā pieredze pārdozēšanas gadījumā cilvēkiem ir ierobežota. Ievadītas atsevišķas devas līdz 70 mg, un akūtā panesamība pieaugušo populācijā bijusi pieņemama.
Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, ir svarīgi novērtēt everolima līmeni asinīs. Visos pārdozēšanas gadījumos jāuzsāk vispārēja uzturoša terapija. Everolims netiek uzskatīts par dializējamu (6 stundās ar dialīzi no organisma tika izvadīts mazāk nekā 10% everolima).
Pediatriskā populācija
Ierobežots skaits pediatrisko pacientu tika pakļauti par 10 mg/m2 dienā lielākas devas iedarbībai. Šajā gadījumā nav saņemti ziņojumi par akūtas toksicitātes pazīmēm.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE10
Darbības mehānisms
Everolims ir selektīvs mTOR (rapamicīna mērķa receptors zīdītājiem) inhibitors. mTOR ir galvenā serīna-treonīna kināze, kuras aktivitāti vairumā cilvēka vēža gadījumu nepieciešams regulēt. Everolims saistās ar intracelulāro proteīnu FKBP-12, veidojot kompleksu, kas savukārt inhibē mTOR kompleksa-1 (mTORC1) aktivitāti. mTORC1 signālu pārvades inhibīcija kavē proteīnu translāciju un sintēzi, samazinot S6 ribosomālās proteīnkināzes (S6K1) aktivitāti un eikariotiskā prolongācijas faktora 4E-saistīšanās proteīna (4EBP-1), kas regulē šūnas ciklā iesaistīto proteīnu darbību, angioģenēzi un glikolīzi. Everolims var pazemināt asinsvadu endotēlija augšanas faktora (VEGF vascular endothelial growth factor) līmeni. Pacientiem ar tuberozās sklerozes kompleksu, ārstēšana ar everolimu paaugstina VEGF-A līmeni un pazemina VEGF-D līmeni. Everolims ir spēcīgs audzēja šūnu, endotēlija šūnu, fibroblastu un ar asinsvadiem saistītu gludo muskuļu šūnu augšanas un dalīšanās inhibitors un pierādīts, ka in vitro un in vivo everolims inhibē glikolīzi norobežotos audzējos.
Divi primārie mTORC1 signālu pārvades regulētāji ir 1. un 2. tuberozās sklerozes kompleksa (TSC1, TSC2 – tuberin-sclerosis complexes 1 & 2) onkogēna supresori. TSC1 vai TSC2 zaudēšana var paaugstināt rheb-GTF līmeni, ras klases GTF-āzi, kas mijiedarbojas ar mTORC1 kompleksu un izraisa tā aktivizēšanu. mTORC1 aktivizācija izraisa kināzes signāla pārvades kaskādes metabolismu, tostarp S6 kināžu aktivizēšanu. Tuberozās sklerozes kompleksa sindroma gadījumā TSC1 vai TSC2 gēna mutācijas inaktivēšana izraisa hamartomu veidošanos visā organismā.
20

Klīniskā efektivitāte un drošums Ar TSK saistītā nieru angiomiolipoma EXIST-2 (pētījums CRAD001M2302) nejaušināts, kontrolēts III fāzes pētījums tika veikts, lai izvērtētu Votubia efektivitāti un drošumu pacientiem ar TSK un nieru angiomiolipomu. Lai tiktu iekļauts pētījumā, pacientam bija jābūt vismaz vienai angiomiolipomai ≥3 cm garākajā diametra izmērā, izmantojot datortomogrāfiju/magnētisko rezonansi (pamatojoties uz vietējo radioloģisko novērtējumu). Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija angiomiolipomas atbildes reakcijas rādītājs, balstoties uz neatkarīgu, centralizētu radioloģisko attēlu pārskatīšanu. Analīze tika stratificēta pēc enzīmu inducējošo pretepilepsijas zāļu lietošanas randomizācijas laikā (jā/nē). Galvenie sekundārie mērķa kritēriji ietvēra laiku līdz angiomiolipomas progresēšanai un ādas bojājumu atbildes reakcijas rādītāju. Kopumā tika nejaušināti 118 pacienti, 79 pacienti - Votubia 10 mg dienā, bet 39 pacienti placebo grupā. Vidējais vecums bija 31 gads (vecuma diapazons bija no 18 līdz 61 gadam; 46,6 % pacientu bija <30 gadus veci, uzsākot pētījumu), 33,9% bija vīrieši, un 89,0% bija baltās rases pārstāvji. No pētījumā iesaistītajiem pacientiem, 83,1% bija angiomiolipomas ≥4 cm izmērā (28,8% ≥8 cm), 78,0% bija bilaterālas angiomiolipomas un 39,0% bija bijušas iepriekšējas nieru embolizācijas/nefrektomijas; 96,6% pacientu pētījuma sākumā bija ādas bojājumi un 44,1% bija mērķa subependimālas milzšūnu astrocitomas (SEGA) (vismaz viena SEGA ≥1 cm garākajā diametra izmērā). Rezultāti liecināja, ka primārais mērķis, kas saistīts ar labāko vispārējo angiomiolipomas atbildes reakciju tika sasniegts ar labākajiem kopējiem atbildes reakcija rādītajiem 41,8% (95% TI: 30,8, 53,4) Votubia grupā, salīdzinot ar 0% (95% TI: 0,0, 9,0) placebo grupā (p<0,0001) (4. tabula). Pacientiem, kuri sākotnēji tika ārstēti placebo grupā, tika atļauts pāriet uz everolima grupu angiomiolipomas progresēšanas brīdī un gadījumos, kad tika konstatēts, ka ārstēšana ar everolimu ir pārāka par ārstēšanu ar placebo. Everolima iedarbības ilguma mediāna gala analīzes brīdī (4 gadus pēc pēdējā pacienta nejaušināšanas) bija 204,1 nedēļas (diapazons no 2 līdz 278). Angiomiolipomas labākais kopējais atbildes rādītājs paaugstinājās līdz 58,0% (95% TI: 48,3, 67,3), ar kopējo stabilas slimības rādītāju 30,4% (4. tabula). No pacientiem, kurus pētījuma laikā ārstēja ar everolimu, nebija ziņots par nefrektomiju, kas saistīta ar angiomiolipomu, un bija ziņots tikai par vienu nieru embolijas gadījumu.
21

4. tabula. EXIST-2 – Angiomiolipomas atbildes reakcija

Primārās analīzes rezultāti3

Gala analīzes rezultāti4

Votubia Placebo P vērtība Votubia

n=79

n=39

n=112

Primārā analīze

Angiomiolipomas atbildes reakcija

41,8

1,2 – %

0

<0,0001

58,0

95% TI

30,8, 53,4 0,0, 9,0

48,3, 67,3

Labākā angiomiolipomas atbildes reakcija – %

Atbildes reakcija

41,8

0

58,0

Stabila slimība

40,5

79,5

30,4

Progresēšana

1,3

5,1

0,9

Neizvērtējama

16,5

15,4

10,7

1 Saskaņā ar neatkarīgu, centralizētu radioloģisku pārskatu. 2 Angiomiolipomas atbildes reakcijas uz terapiju tika apstiprinātas atkārtotos skenēšanas

izmeklējumos. Atbildes reakcija uz terapiju tika definēta kā: angiomiolipomas apjoma samazināšanās ≥50% attiecībā pret sākotnējo apjomu, kā arī jaunas angiomiolipomas ≥1,0 cm

garākajā diametra izmērā trūkums un nieru tilpuma nepalielināšanās >20% no zemākā rādītāja,

un ar ≥2 pakāpes angiomiolipomu saistītas asiņošanas neesamība. 3 Primārās analīzes rezultāti dubultaklā pētījuma laikā. 4 Gala analīzes rezultāti, tajā skaitā pacienti, kuri pārgāja no placebo grupas; mediānais iedarbības

ilgums everolima grupā ir 204,1 nedēļa.

Visās izvērtētajās apakšgrupās (t.i., pretepilepsijas zāļu lietošana, salīdzinot ar nelietošanu, dzimums, vecums un rase) primārās efektivitātes analīzē novēroja konsekventu ārstēšanas ietekmi uz angiomiolipomas atbildes reakcijas rādītājiem.

Gala analīzē angiomiolipomas tilpuma apjoma samazināšanās uzlabojās, Votubia lietojot ilgāku laiku. ≥30% tilpuma samazināšanos 12., 96. un 192. nedēļā novēroja attiecīgi 75,0 %, 80,6 % un 85,2 % ārstēto pacientu. Līdzīgi, tajos pašos laika posmos, ≥50% tilpuma samazināšanos novēroja attiecīgi 44,2 %, 63,3 % un 68,9 % ārstēto pacientu.

Mediānais laiks līdz angiomiolipomas progresēšanai bija 11,4 mēneši placebo grupā un netika sasniegts everolima grupā (RA 0,08; 95% TI: 0,02, 0,37; p<0,0001). Progresēšanu novēroja 3,8% pacientu everolima grupā, salīdzinot ar 20,5% pacientu placebo grupā. Pēc 6 mēnešiem aprēķinātie rādītāji bez slimības progresēšanas bija 98,4% everolima grupā un 83,4% placebo grupā. Gala analīzē angiomiolipomas progresēšanas laika mediāna netika sasniegta. Angiomiolipomas progresēšanu novēroja 14,3 % pacientu. Noteiktais laiks bez angiomiolipomas progresēšanas 24 mēnešos un 48 mēnešos bija attiecīgi 91,6 % un 83,1 %.

Novērotie ādas bojājumu atbildes reakcijas rādītāji primārajā analīzē bija 26,0% (95% TI: 16,6, 37,2) Votubia grupā un 0% (95% TI: 0,0, 9,5) placebo grupā (p=0,0002). Gala analīzē ādas bojājumu atbildes reakcijas rādītāji palielinājās līdz 68,2 % (95 % TI: 58,5, 76,9), no kuriem viens pacients ziņoja par apstiprinātu pilnīgu klīnisku ādas bojājumu atbildes reakciju, un progresējoša slimība kā labākā atbildes reakcija nebija nevienam pacientam.

Pētnieciskajā analīzē pacientiem ar TSK un angiomiolipomu, kuriem bija arī SEGA, SEGA atbildes reakcijas rādītājs (pacientu proporcija ar ≥50 % mērķa bojājuma tilpuma samazināšanos, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, bez slimības progresēšanas) bija 10,3% everolima grupā primārās analīzes laikā (salīdzinot ar nevienu ziņojumu 13 pacientiem, kuri nejaušināti placebo grupā ar sākotnēju SEGA bojājumu) un tas palielinājās līdz 48,0 % gala analīzē.

22

Post-hoc EXIST-2 (pētījums CRAD001M2302) apakšgrupu analīze, ko veica primārās analīzes laikā, liecināja, ka angiomiolipomas atbildes reakcijas rādītāji samazinās zem 5 ng/ml sliekšņa (5. tabula).

5. tabula. EXIST-2 - Angiomiolipomas atbildes reakcijas rādītāji pēc laika-vidējās Cmin kategorijām primārajā anlīzē

Laika-vidējās Cmin kategorija

Pacientu skaits

≤5 ng/ml

20

>5 ng/ml

42

Starpība1

1 Starpība ir “≤5 ng/ml” mīnus “>5 ng/ml”

Atbildes reakcijas rādītājs 0,300 0,524 -0,224

95% ticamības intervāls
0,099, 0,501 0,373, 0,675 -0,475, 0,027

Ar TSK saistītā subependimentālā milzšūnu astrocitoma III fāzes pētījums pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu (SEGA) III fāzes nejaušināts, dubultakls, daudzcentru pētījums EXIST-1 (CRAD001M2301) tika veikts visa vecuma pacientiem ar SEGA, lai salīdzinātu Votubia un placebo. Pacienti tika nejaušināti attiecībā 2:1 Votubia vai atbilstoša placebo saņemšanai. Lai pacienti tiktu iekļauti pētījumā, viņiem bija jābūt vismaz vienam ≥1,0 cm (pēc garākā diametra) ar MRI izmeklēšanas metodi atklātam subependimālas milzšūnu astrocitomas izraisītam bojājumam (pamatojoties uz lokālu radioloģisku vērtējumu). Turklāt iekļaušanai pētījumā bija nepieciešami radioloģiski sērijveida pierādījumi par subependimālas milzšūnu astrocitomas augšanu, jauns ≥1,0 cm (pēc garākā diametra) liels subependimālas milzšūnu astrocitomas izraisīts bojājums vai pirmreizēja vai progresējoša hidrocefālija.
Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija subependimālās milzšūnu astrocitomas atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz centrālā radioloģiskā pārskata rezultātiem. Analīzes rezultāti tika stratificēti pēc enzīmus inducējošo pretepilepsijas zāļu lietošanas nejaušināšanas laikā (jā/nē).
Galvenie sekundāri mērķa kritēriji analīžu rezultātu nozīmīguma secībā bija kopējā krampju lēkmju biežuma absolūtās pārmaiņas (nosakot ar EEG palīdzību) no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai, laiks līdz subependimālās milzšūnu astrocitomas progresēšanai un ādas bojājumu atbildes reakcijas rādītājs.
Pavisam tika nejaušināti 117 pacienti – 78 Votubia grupā un 39 placebo grupā. Kopumā abas terapijas grupas bija ļoti līdzīgas pēc demogrāfiskajiem parametriem, slimības īpašībām pētījuma sākumā un subependimālās milzšūnu astrocitomas ārstēšanas līdzekļu lietošanas anamnēzes. Kopējā pacientu grupā 57,3% pacientu bija vīrieši un 93,2% bija baltās rases pārstāvji. Vidējais vecums kopējā pacientu grupā bija 9,5 gadi (robežas Votubia grupā: no 1,0 līdz 23,9; robežas placebo grupā: no 0,8 līdz 26,6). Iekļaušanas brīdī 69,2% pacientu bija no 3 līdz <18 gadus veci, un 17,1% pacientu bija jaunāki par 3 gadiem.
79,5% iekļauto pacientu bija abpusēja subependimāla milzšūnu astrocitoma, 42,7% bija vismaz divi subependimālas milzšūnu astrocitomas izraisīti mērķa bojājumi, 25,6% bija ieaugšana smadzeņu struktūrās, 9,4% bija diagnosticēta dziļa invāzija parenhīmā, 6,8% bija radiogrāfiski diagnosticēta hidrocefālija un 6,8% jau bija izdarīta ar subependimālu milzšūnu astrocitomu saistīta ķirurģiska operācija. 94,0% pacientu pētījuma sākumā bija ādas bojājumi, un 37,6% bija nieru angiomiolipomu bojājumi (vismaz viena pēc garākā diametra ≥1 cm liela angiomiolipoma).
Vidējais pētījuma aklās ārstēšanas perioda ilgums bija 9,6 mēneši (5,5–18,1) pacientiem, kuri saņēma Votubia, un 8,3 mēneši (3,2–18,3) pacientiem, kuri saņēma placebo.
Rezultāti liecināja, ka Votubia attiecībā uz primāro mērķa kritēriju – vislabāko kopējo subependimālās milzšūnu astrocitomas atbildes reakciju, bija pārāks par placebo (p<0,0001). Atbildes reakcijas rādītāji bija 34,6% (95% TI 24,2–46,2) Votubia grupā, salīdzinot ar 0% (95% TI 0,0–9,0) placebo grupā (6. tabula). Turklāt visiem astoņiem Votubia grupas pacientiem, kuriem pētījuma sākuma bija radiogrāfiski diagnosticēta hidrocefālija, samazinājās ventrikula tilpums.

23

Pacientiem, kuri sākotnēji tika ārstēti placebo grupā, tika atļauts pāriet uz everolima grupu SEGA progresēšanas laikā un gadījumos, kad tika konstatēts, ka ārstēšana ar everolimu ir pārāka par ārstēšanu ar placebo. Visi pacienti, kuri saņēma, vismaz, vienu everolima devu, tika uzraudzīti līdz zāļu lietošanas pārtraukšanai vai pētījuma beigām. Pētījuma gala analīzes rezultātu vidējais ekspozīcijas ilgums starp visiem šiem pacientiem bija 204,9 nedēļas (robežās no 8,1 līdz 253,7). Gala analīzes rezultātu vislabākais kopējās SEGA atbildes reakcijas rādītājs bija palielinājies līdz 57,7% (95% TI: 47,9 – 67,0).

Visa SEGA pētījuma laikā nevienam no pacientiem nebija vajadzīga ķirurģiska iejaukšanās.

6. tabula Pētījums EXIST-1 – subependimālās milzšūnu astrocitomas (SEGA) atbildes reakcija

Primārās analīzes

Gala analīzes

rezultāti3

rezultāti4

Votubia Placebo p-vērtība Votubia

SEGA atbildes reakcijas rādītājs % 1, 2

n=78 34,6

n=39 0

<0,0001

n=111 57,7

95% TI

24,2 – 46,2 0,0 – 9,0

47,9 – 67,0

Vislabākā kopējā SEGA atbildes reakcija (%)

Atbildes reakcija

34,6

0

57,7

Slimības stabilizācija

62,8

92,3

39,6

Progresēšana

0

7,7

0

Nebija novērtējama

2,6

0

2,7

1 Saskaņā ar neatkarīgo centrālo radioloģisko pārskatu. 2 SEGA atbildes reakcija tika apstiprināta ar atkārtotu skenēšanu. Atbildes reakcija bija definēta kā

subependimālās milzšūnu astrocitomas radīto kopējo bojājumu samazināšanās par ≥50%

salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli kopā ar nepārprotamu subependimālās milzšūnu astrocitomas

radīto nemērķa bojājumu nepastiprināšanos, jaunu pēc garākā diametra ≥1 cm lielu SEGA perēkļu

trūkums un pirmreizējas hidrocefālijas trūkums vai jau esošas hidrocefālijas nepastiprināšanās. 3 Primārās analīzes rezultāti dubultaklā pētījuma laikā 4 Gala analīzes rezultāti, tajā skaitā pacienti, kuri pārgāja no placebo grupas; vidējais ekspozīcijas

ilgums everolima grupā ir 204,9 nedēļas

Pētījuma primārā analīzē tika novērota konsekventa terapijas ietekme visās vērtētajās apakšgrupās (t. i., pretepilepsijas zāļu lietotājiem un nelietotājiem, kā arī pēc dzimuma vai vecuma definētajās grupās).

Dubultaklā pētījuma laikā subependimālās milzšūnu astrocitomas apjoma samazināšanās bija novērojama terapijas pirmajās 12 nedēļās: 29,7% (22/74) pacientiem apjoms bija samazinājies par ≥50% un 73,0% (54/74) pacientiem apjoms bija samazinājies par ≥30%.Samazināšanās tika novērota arī 24. nedēļā, 41,9% (31/74) pacientiem SEGA apjoms bija samazinājies par ≥50% un 78,4% (58/74) pacientiem par ≥30%.

Pētījuma populācijā, ko ārstēja ar everolimu (n=111), tajā skaitā pacientiem, kuri pārgāja no placebo grupas uz everolima grupu, audzēja atbildes reakcija, sākot no 12 nēdēļām kopš everolima lietošanas uzsākšanas, bija apstiprināta arī vēlākos laika punktos. Pacientu proporcija, kuri sasniedza SEGA apjoma samazināšanos par vismaz 50% bija 45,9% (45/98) un 62,1% (41/66) attiecīgi 96 un 192 nedēļā kopš everolima terapijas uzsākšanas. Līdzīgi, pacientu proporcija, kuri sasniedza SEGA apjoma samazināšanos par vismaz 30% bija 71,4% (70/98) un 77,3% (51/66) attiecīgi 96 un 192 nedēļā kopš everolima terapijas uzsākšanas.

24

Analizējot pirmo galveno sekundāro vērtēšanas kritēriju jeb krampju biežuma izmaiņas, tika iegūti nepārliecinoši rezultāti. Tādēļ nav iespējams formāli apgalvot, ka tie ir statistiski nozīmīgi, lai gan pozitīvi rezultāti tika iegūti abiem nākamajiem sekundārajiem vērtēšanas kritērijiem (laiks līdz subependimālās milzšūnu astrocitomas progresēšanai un ādas bojājumu atbildes reakcijas rādītājs). Pamatojoties uz centrālo radioloģisko pārskatu, nevienā terapijas grupā netika sasniegts vidējais laiks līdz subependimālās milzšūnu astrocitomas progresēšanai. Progresēšanu novēroja tikai placebo grupā (15,4%, p=0,0002). Aprēķinātie sešu mēnešu dzīvildzes bez slimības progresēšanas rādītāji Votubia un placebo grupās bija attiecīgi 100% un 85,7%. Ilgtermiņa pacientu, kuri tika randomatizēti everolima grupā un pacientu, kuri tika randomatizēti placebo grupā, bet vēlāk pārgāja uz everolima grupu, novērošana uzrādīja ilgstošu atbildes reakciju. Pētījuma primārās analīzes laikā Votubia konstatēja klīniski nozīmīgu ādas bojājumu atbildes reakcijas uzlabošanos (p=0,0004), un atbildes reakcijas rādītāji bija 41,7% (95% TI 30,2–53,9) Votubia grupā un 10,5% (95% TI 2,9-24,8) placebo grupā. Pētījuma gala analīzē ādas bojājumu atbildes reakcijas rādītāji palielinājās līdz 58,1% (95% TI: 48,1 - 67,7). II fāzes pētījums pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu (SEGA) Lai novērtētu Votubia drošumu un efektivitāti pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu, tika veikts prospektīvs, atklāts, vienas grupas II fāzes klīniskais pētījums (CRAD001C2485 pētījums). Pacientu iekļaušanai klīniskajā pētījumā bija nepieciešams ar radioloģisku izmeklējumu apstiprināt sērijveida subependimālas milzšūnu astrocitomas augšanas aktivitāti. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija neatkarīgā centrālā radioloģiska izmeklējuma pārskatā novērtētās subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma izmaiņas 6 mēnešu pamatterapijas fāzē. Pēc pamatterapijas fāzes pacientus varēja iekļaut pētījuma paplašinātajā fāzē, kurā subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoms tika novērtēts ik pēc 6 mēnešiem. Kopumā ar Votubia tika ārstēti 28 pacienti, kuru vidējais vecums bija 11 gadi (diapazonā no 3 līdz 34 gadiem), 62% – vīrieši, 86% – baltās rases pārstāvji. Trīspadsmit pacientiem (46%) tika konstatētas atkārtotas mazākas subependimālas milzšūnu astrocitomas, tostarp 12 gadījumi kontralaterālos ventrikulos. Pēc 6 mēnešu ārstēšanas primāras subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoms, salīdzinot ar sākumstāvokli, samazinājās (p<0,001 [skatīt 7. tabulu]). Nevienam pacientam netika konstatēti jauni bojājumi, hidrocefālijas pasliktināšanās vai intrakraniālā spiediena paaugstināšanās, kā arī neradās ķirurģiskas rezekcijas vai cita veida terapijas nepieciešamība subependimālas milzšūnu astrocitomas ārstēšanai.
25

7. tabula. Primāras subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma izmaiņas ārstēšanas laikā

SEGA apjoms Neatkarīgā centrālā pārskata rezultāti

(cm3)

Sākumā 6. mēnesis 12. mēnesis 24. mēnesis 36. mēnesis 48. mēnesis 60. mēnesis

n=28 n=27

n=26

n=24

n=23

n=24

n=23

Primārā audzēja apjoms

Vidējais

2,45

1,33

1,26

1,19

1,26

1,16

1,24

(standartnovirze) (2,813) (1,497) (1,526) (1,042) (1,298) (0,961) (0,959)

Mediāna

1,74

0,93

0,84

0,94

1,12

1,02

1,17

Diapazons 0,49– 0,31–7,98 0,29–8,18 0,20–4,63 0,22–6,52 0,18 – 4,19 0,21 – 4,39 14,23
Samazināšanās salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli

Vidējais (standartnovirze) Mediāna

1,19 (1,433)
0,83

1,07 (1,276)
0,85

1,25 (1,994)
0,71

1,41 (1,814)
0,71

1,43 (2,267)
0,83

1,44 (2,230)
0,50

Diapazons

0,06–6,25 0,02–6,05 –0,55–9,60 0,15–7,71 0,00–10,96 -0,74 – 9,84

Procentuālā samazināšanās salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli, n (%)

≥50%

9 (33,3) 9 (34,6) 12 (50,0) 10 (43,5) 14 (58,3) 12 (52,2)

≥30%

21 (77,8) 20 (76,9) 19 (79,2) 18 (78,3) 19 (79,2) 14 (60,9)

>0% Nemainījās

27 (100,0)
0

26 (100,0)
0

23 (95,8)
0

23 (100,0)
0

23 (95,8) 1 (4,2)

21 (91,3)
0

Palielinājās

0

0

1 (4,2)

0

0

2 (8,7)

Primārās analīzes robustumu un konsekventumu pamato šādi kritēriji:  primāras subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma izmaņas pēc vietējā pētnieka
novērtējuma (p<0,001), 75,0% un 39,3% pacientu attiecīgi konstatējot audzēja apjoma samazināšanos par ≥30% un ≥50%;  subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma kopējās izmaiņas pēc neatkarīgā centrālā pārskata datiem (p<0,001) vai pēc vietējā pētnieka novērtējuma (p<0,001).
Vienam no pacientiem, kurš atbilda iepriekš noteiktiem veiksmīgas terapijas kritērijiem (subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma samazināšanās par >75% ), terapija klīniskā pētījuma ietvaros īslaicīgi tika pārtraukta. Taču nākošajā novērtējumā pēc 4,5 mēnešiem tika konstatēta atkārtota subependimālas milzšūnu astrocitomas augšana un terapija tika atsākta.
Ilgstošos, vidēji 67,8 (4,7–83,2) mēnešus ilgos novērojumos ir pierādīta ilgstoša efektivitāte.
Citi pētījumi Stomatīts ir visbiežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība pacientiem, kuri ārstēti ar Votubia (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pēc zāļu reģistrācijas vienas grupas pētījumā sievietēm pēcmenopauzes periodā ar progresējošu krūts vēzi (N=92), lai mazinātu stomatīta incidenci un smaguma pakāpi, uzsākot terapiju ar Afinitor (everolims, 10 mg/dienā) kopā ar eksemestānu (25 mg/dienā), pacientēm lokāli lietoja deksametazona 0,5 mg/5 ml šķīdumu iekšķīgai lietošanai bez spirta kā mutes skalojamo līdzekli (4 reizes dienā pirmo 8 terapijas nedēļu laikā). ≥2. pakāpes stomatīta incidence 8 nedēļās bija 2,4% (n=2/85 vērtējami pacienti), kas ir zemāka kā vēsturiski ziņotā. 1. pakāpes stomatīts bija 18,8% (n=16/85) un nebija ziņots par 3. un 4. pakāpes stomatītu. Kopējais drošuma profils šajā pētījumā bija atbilstošs tam, kāds noteikts everolimam onkoloģiskajā un TSK grupā, izņemot nedaudz palielinātu mutes kandidozes biežumu, par ko ziņoja 2,2% (n=2/92) pacientu.

26

Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Votubia visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar angiomiolipomu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Votubia vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar refraktāru epilepsiju, kas saistīta ar tuberozās sklerozes kompleksu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem maksimālā everolima koncentrācija (Cmax) tiek sasniegta vidēji 1 stundas laikā pēc 5 un 10 mg everolima lietošanas vienu reizi dienā tukšā dūšā vai kopā ar vieglu, taukus nesaturošu pārtiku. Cmax ir proporcionāla devai intervālā no 5 līdz 10 mg. Everolims ir PgP substrāts un vidēji spēcīgs tā inhibitors.
Pārtikas ietekme Veseliem cilvēkiem treknas maltītes samazināja Votubia 10 mg tablešu sistēmisko iedarbību (kā noteikts ar AUC) par 22% un maksimālo koncentrāciju asinīs Cmax par 54%. Maz tauku saturošas maltītes samazināja AUC par 32%, bet Cmax – par 42%.
Veseliem cilvēkiem treknas maltītes samazināja AUC par 11,7% un maksimālo koncentrāciju asinīs Cmax par 59,8%, lietojot vienreizēju suspendētu Votubia disperģējamo tablešu 9 mg devu (3 x 3 mg). Maz tauku saturošas maltītes samazināja AUC par 29,5% un Cmax par 50,2%.
Taču 24 stundas pēc jebkuras zāļu formas devas pārtikai nebija būtiskas ietekmes uz pēc-absorbcijas fāzes koncentrācijas-laika līkni.
Relatīvā biopieejamība un bioekvivalence Relatīvās biopieejamības pētījumā pēc piecu ūdenī suspendētu everolima 1 mg tablešu lietošanas AUC0–inf bija līdzvērtīgs tam, kas novērots pēc piecu neskartu everolima 1 mg tablešu lietošanas, un piecas suspensijas veidā lietotas everolima 1 mg tabletes izraisīja Cmax, kas atbilst 72% no Cmax, ko izraisa piecu neskartu everolima 1 mg tablešu lietošanas.
Bioekvivalences pētījumā pēc ūdenī suspendētas 5 mg disperģējamās tabletes lietošanas AUC0–inf bija līdzvērtīgs tam, kas novērots pēc piecu neskartu everolima 1 mg tablešu lietošanas, un vienas 5 mg disperģējamās tabletes suspensija izraisīja Cmax, kas atbilst 64% no Cmax, ko izraisa piecu neskartu everolima 1 mg tablešu lietošanas.
Izkliede
Everolima asins-plazmas attiecība, kas intervālā no 5 līdz 5 000 ng/ml ir atkarīga no koncentrācijas, ir no 17% līdz 73%. Vēža pacientiem, kuri lietoja Votubia 10 mg/dienā, aptuveni 20% no everolima koncentrācijas asinīs ir saistīta ar koncentrāciju plazmā. Saistīšanās ar plazmas proteīniem ir aptuveni 74% gan veseliem cilvēkiem, gan pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem Vd acīmredzamas centrālas telpas gadījumā bija 191 l, bet acīmredzamas perifēras telpas gadījumā – 517 l.
Neklīniskajos pētījumos ar žurkām pierādīts, ka:  everolims strauji tiek uzņemts galvas smadzenēs, kam seko lēna izvadīšana;  [3H]everolima radioaktīvie metabolīti nešķērso hematoencefālisko barjeru nozīmīgā apmērā;  no devas atkarīga everolima penetrācija galvas smadzenēs, kas atbilst hipotēzei par izvadīšanas
sūkņa, kas atrodas galvas smadzeņu kapilāru endotēlija šūnās, piesātinājumu;
27

 vienlaicīga lietošana ar PgP inhibitoru ciklosporīnu pastiprina everolima iedarbību galvas smadzeņu garozā, kas atbilst PgP inhibīcijai hematoencefāliskajā barjerā.
Klīniskie dati par everolima izkliedi cilvēka galvas smadzenēs nav. Neklīniskajos pētījumos ar žurkām pierādīta izkliede galvas smadzenēs gan pēc intravenozas, gan pēc iekšķīgas zāļu lietošanas.
Biotransformācija
Everolims ir CYP3A4 un PgP substrāts. Pēc iekšķīgas lietošanas everolims ir galvenā asinīs cirkulējošā zāļu sastāvdaļa. Cilvēka asinīs atklāti seši galvenie everolima metabolīti, tajā skaitā trīs monohidroksilēti metabolisma produkti, divi savienojumi ar hidrolītiski šķeltu gredzenu un everolima konjugāts ar fosfatidilholīnu. Šie metabolisma produkti atklāti arī toksicitātes pētījumos izmantoto sugu dzīvniekiem, un bija aptuveni 100 reižu mazāk aktīvi nekā pats everolims. Tādēļ uzskata, ka everolims nodrošina lielāko daļu kopējās farmakoloģiskās aktivitātes.
Eliminācija
Vidējais everolima KL/F pēc 10 mg dienas devas pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem bija 24,5 l/h. Vidējais everolima eliminācijas pusperiods ir aptuveni 30 stundas.
Specifiski zāļu izdalīšanās pētījumi, kuros piedalītos vēža pacienti, nav veikti; taču pieejami dati no pētījumiem, kuros piedalījušies transplantāta recipienti. Pēc vienas radioaktīvi iezīmēta everolima devas lietošanas kopā ar ciklosporīnu 80% radioaktivitātes tika konstatēti izkārnījumos, bet 5% tika izvadīti ar urīnu. Urīnā vai izkārnījumos netika atklāta aktīvā viela.
Līdzsvara stāvokļa farmakokinētika
Pēc everolima lietošanas pacientiem ar progresējošu norobežotu audzēju līdzsvara stāvokļa AUC0-τ bija proporcionāla devai intervālā no 5 līdz 10 mg dienā. Līdzsvara stāvoklis tika sasniegts 2 nedēļu laikā. Intervālā no 5 līdz 10 mg Cmax ir proporcionāla devai. tmax tiek sasniegts1-2 stundas pēc devas lietošanas. Līdzsvara stāvoklī novēroja nozīmīgu AUC0-τ korelāciju ar zemāko koncentrāciju asinīs pirms devas lietošanas.
Īpašas pacientu grupas
Aknu darbības traucējumi Votubia lietošanas drošums, panesamība un farmakokinētika izvērtēta divos vienas iekšķīgi lietotas Votubia tablešu devas pētījumā, kuros piedalījās 8 un 34 indivīdi ar aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību.
Pirmajā pētījumā, 8 pacientiem ar vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem vidējais everolima AUC bija divas reizes lielāks nekā 8 pacientiem ar normālu aknu funkciju.
Otrajā pētījumā, 34 pacientiem ar dažāda smaguma aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību, pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem iedarbība (t.i., AUC0-inf) palielinājās attiecīgi 1,6, 3,3 un 3,6 reizes.
Vairāku devu farmakokinētikas simulācijas apstiprina devu ieteikumus pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, pamatojoties uz Child-Pugh statusu.
Pamatojoties uz abu pētījumu rezultātiem, pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ieteicama devas pielāgošana (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
28

Nieru darbības traucējumi Populācijas farmakokinētikas analīzē 170 pacientiem ar progresējošu norobežotu audzēju netika konstatēta nozīmīga kreatinīna klīrensa (25-178 ml/min) ietekme uz everolima KL/F. Nieru darbības traucējumi pēc transplantācijas (kreatinīna klīrensa intervāls 11-107 ml/min) neietekmēja everolima farmakokinētiku pacientiem, kuriem veikta transplantācija.
Pediatriskā populācija Pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu 1,35–14,4 mg/m2 lielu devu diapazonā everolima Cmin bija aptuveni proporcionāla devas lielumam.
Pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu ģeometriski vidējās Cmin vērtības, kas standartizētas pēc mg/m2, <10 gadus veciem un 10–18 gadus veciem pacientiem bija par attiecīgi 54% un 40% mazākas par tām, kas novērotas pieaugušajiem (pēc 18 gadu vecuma). Tas norāda, ka gados jaunākiem pacientiem ir lielāks everolima klīrensa ātrums. Ierobežoti dati par pacientiem vecumā līdz <3 gadiem (n=13) liecina, ka ĶVL normalizētais klīrenss ir aptuveni divas reizes augstāks pacientiem ar zemu ĶVL (ĶVL no 0,556 m2), salīdzinot ar pieaugušajiem. Tādēļ uzskata, ka līdzsvara stāvoklis pacientiem vecumā līdz <3 gadiem var tikt sasniegts ātrāk (skatīt ieteikumus par devām 4.2. apakšpunktā).
Everolima farmakokinētika nav pētīta pacientiem, kuri jaunāki par 1 gada vecumu. Tomēr ir ziņots, ka CYP3A4 aktivitāte piedzimstot ir samazināta, un tā palielinās pirmā dzīves gada laikā, kas varētu ietekmēt klīrensu šajā pacientu populācijā.
Populācijas farmakokinētikas analīze, kas iekļāva 111 pacientus ar SEGA vecumā no 1,0 līdz 27,4 gadiem (tostarp 18 pacientus vecumā no 1 līdz mazāk kā 3 gadu vecumam ar ĶVL 0,42 m2 līdz 0,74 m2), uzrādīja, ka ĶVL normalizētais klīrenss kopumā ir augstāks jaunākiem pacientiem. Populācijas farmakokinētikas simulācijas uzrādīja, ka sākumdeva 7 mg/m2 būtu nepieciešama pacientiem, kuri jaunāki par 3 gadiem, lai sasniegtu Cmin 5 līdz 15 ng/ml robežās. Tādēļ augstāka sākumdeva 7 mg/m2 ieteicama pacientiem ar SEGA no 1 līdz mazāk kā 3 gadu vecumam (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Populācijas farmakokinētikas vērtēšanā vēža slimniekiem netika atklāta nozīmīga vecuma (27-85 gadi) ietekme uz everolima klīrensu pēc iekšķīgas lietošanas.
Etniskā piederība Japāņu un eiropeīdās rases vēža slimniekiem, kuriem ir līdzīga aknu darbība, ir līdzīgs arī klīrenss pēc iekšķīgas lietošanas (KL/F). Pamatojoties uz populāciju farmakokinētikas analīzi, melnādainiem pacientiem, kuriem veikta transplantācija, vidējais klīrenss pēc iekšķīgas lietošanas (KL/F) ir par 20% lielāks.
29

5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Everolima neklīniskās drošuma īpašības vērtētas pelēm, žurkām, pundurcūkām, pērtiķiem un trušiem. Galvenie mērķa orgāni vairāku sugu dzīvniekiem bija vīrišķā un sievišķā dzimumsistēma (sēklinieku kanāliņu deģenerācija, samazināts spermatozoīdu skaits sēklinieka piedēklī un dzemdes atrofija); žurkām un pelēm – plaušas (palielināts alveolāro makrofāgu skaits), pērtiķiem un pundurcūkām – aizkuņģa dziedzeris (attiecīgi eksokrīno šūnu degranulācija un vakuolizācija, un tikai pērtiķiem – “saliņu” šūnu deģenerācija), bet tikai žurkām – acis (lēcas priekšējās šuves līnijas necaurspīdība). Nelielas nieru darbības pārmaiņas radās žurkām (ar vecumu saistīta lipofuscīna paspilgtināšanās kanāliņu epitēlijā, hidronefrozes biežuma palielināšanās) un pelēm (fona bojājumu paspilgtināšanās). Pētījumos ar pērtiķiem vai jūrascūciņām nebija norādījumu par toksisku ietekmi uz nierēm.
Everolims spontāni pastiprināja dzīvniekiem iepriekš esošas slimības (hronisku miokardītu žurkām, Koksaki vīrusa infekciju plazmā un sirdī pērtiķiem; kuņģa-zarnu trakta infestāciju ar kokcīdijām pundurcūkām, ādas bojājumus pelēm un pērtiķiem). Šīs atrades parasti tikai atklātas, ja zāļu kopējā iedarbība bija terapeitiskās iedarbības līmenī vai lielāka, izņemot atrades žurkām, kas radās, ja kopējā iedarbība lielas audu izkliedes dēļ bija mazāka par terapeitisko iedarbību.
Žurku tēviņu auglības pētījumā ietekme uz sēklinieku morfoloģiju radās, ja deva bija 0,5 mg/kg un lielāka, bet spermatozoīdu kustīgums, spermatozoīdu galviņu skaits un testosterona koncentrācija plazmā samazinājās, ja deva bija 5 mg/kg, kas ir terapeitiskas kopējās iedarbības intervālā, un tas izraisīja tēviņu auglības samazināšanos. Tika iegūti pierādījumi par šīs iedarbības atgriezeniskumu.
Reproduktivitātes pētījumos ar dzīvniekiem nekonstatēja ietekmi uz mātīšu auglību. Tomēr žurku mātītēm, ievadot iekšķīgi everolima devas ≥0,1 mg/kg (aptuveni 4% no AUC0-24h pacientiem, kuri saņem 10 mg dienas devu), palielinājās pirms implantācijas zaudējuma biežums.
Everolims šķērsoja placentu un bija toksisks auglim. Žurkām everolims izraisīja embrio/fetotoksicitāti, ja tā sistēmiskā kopējā iedarbība bija mazāka par terapeitisko līmeni. Tas izpaudās ar mirstību un samazinātu augļa masu. Skeleta mainības un malformāciju (piemēram, krūšu kaula šķeltnes) sastopamība palielinājās, ja deva bija 0,3 un 0,9 mg/kg. Trušiem embriotoksicitāte izpaudās ar biežāku vēlīnu augļa resorbciju.
Juvenilu žurku toksicitātes pētījumos sistēmiskas toksicitātes datos tika iekļauti ķermeņa svara pieauguma, ja tas ir bijis samazināts, un pārtikas patēriņa rādītāji, kā arī dažu attīstības kritēriju kavēta sasniegšana, ņemot vērā pilnīgu vai daļēju atlabšanu pēc devas lietošanas pārtraukšanas. Ar iespējamiem izņēmumiem. kas saistās ar atradnēm attiecībā uz žurku lēcām (dzīvnieku mazuļiem esot uzņēmīgākiem), šķiet, ka juvenilu dzīvnieku jutīgums būtiski atšķiras attiecībā uz everolima izraisītajām blakusparādībām salīdzinājumā ar pieaugušiem dzīvniekiem. Toksicitātes pētījumos ar juveniliem pērtiķiem nav konstatēta atbilstoša toksicitāte.
Genotoksicitātes pētījumos, kuros vērtēti atbilstošie genotoksicitātes galarezultāti, netika gūti pierādījumi par klastogēnu vai mutagēnu aktivitāti. Everolima ievadīšana pelēm un žurkām līdz 2 gadus ilgi neliecināja par onkogēnu īpašību iespēju pat lielāku devu gadījumā, kas bija atbilstoši 4,3 un 0,2 reizes lielākas par aplēsto klīnisko savienojuma kopējo iedarbību.
30

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Butilēts hidroksitoluols (E321) Magnija stearāts Laktozes monohidrāts Hipromeloze Krospovidons (A tips) Bezūdens laktoze
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Alumīnija/poliamīda/alumīnija/PVH perforēts dozējamu vienību blisteris, kas satur 10 x 1 tabletes.
Votubia 2,5 mg tabletes
Iepakojumā ir 10 x 1, 30 x 1 vai 100 x 1 tabletes.
Votubia 5 mg tabletes
Iepakojumā ir 30 x 1 vai 100 x 1 tabletes.
Votubia 10 mg tabletes
Iepakojumā ir 10 x 1, 30 x 1 vai 100 x 1 tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Absorbētā everolima daudzums pēc lokālas lietošanas nav zināms. Tādēļ aprūpētājiem ieteicams izvairīties no saskares ar suspensiju. Pirms un pēc suspensijas gatavošanas rūpīgi jānomazgā rokas.
Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
31

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) Votubia 2,5 mg tabletes EU/1/11/710/001-003 Votubia 5 mg tabletes EU/1/11/710/004-005 Votubia 10 mg tabletes EU/1/11/710/006-008 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2011. gada 2. septembris. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 28. jūlijs. 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
32

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 1 mg disperģējamās tabletes Votubia 2 mg disperģējamās tabletes Votubia 3 mg disperģējamās tabletes Votubia 5 mg disperģējamās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Votubia 1 mg disperģējamās tabletes Katra disperģējamā tablete satur 1 mg everolima (everolimusum). Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra disperģējamā tablete satur 0,98 mg laktozes. Votubia 2 mg disperģējamās tabletes Katra disperģējamā tablete satur 2 mg everolima (everolimusum). Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra disperģējamā tablete satur 1,96 mg laktozes. Votubia 3 mg disperģējamās tabletes Katra disperģējamā tablete satur 3 mg everolima (everolimusum). Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra disperģējamā tablete satur 2,94 mg laktozes. Votubia 5 mg disperģējamās tabletes Katra disperģējamā tablete satur 5 mg everolima (everolimusum). Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra disperģējamā tablete satur 4,90 mg laktozes. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Disperģējamā tablete. Votubia 1 mg disperģējamās tabletes Baltas līdz nedaudz iedzeltenas, apaļas, plakanas tabletes, aptuveni 7,1 mm diametrā, ar slīpi nošķeltu malu un bez dalījuma līnijas, kurām vienā pusē iegravēts “D1”, bet otrā – “NVR”. Votubia 2 mg disperģējamās tabletes Baltas līdz nedaudz iedzeltenas, apaļas, plakanas tabletes, aptuveni 9,1 mm diametrā, ar slīpi nošķeltu malu un bez dalījuma līnijas, kurām vienā pusē iegravēts “D2”, bet otrā – “NVR”.
33

Votubia 3 mg disperģējamās tabletes
Baltas līdz nedaudz iedzeltenas, apaļas, plakanas tabletes, aptuveni 10,1 mm diametrā, ar slīpi nošķeltu malu un bez dalījuma līnijas, kurām vienā pusē iegravēts “D3”, bet otrā – “NVR”.
Votubia 5 mg disperģējamās tabletes
Baltas līdz nedaudz iedzeltenas, apaļas, plakanas tabletes, aptuveni 12,1 mm diametrā, ar slīpi nošķeltu malu un bez dalījuma līnijas, kurām vienā pusē iegravēts “D5”, bet otrā – “NVR”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Refraktāri krampji, kas saistīti ar tuberozās sklerozes kompleksu (TSK)
Votubia ir indicēta kā papildterapija 2 gadus veciem un vecākiem pacientiem, kuriem refraktāri parciāli krampji, ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās, ir saistīti ar tuberozās sklerozes kompleksu (TSK).
Subependimāla milzšūnu astrocitoma (SEGA - Subependymal giant cell astrocytoma), kas saistīta ar neoperējamu tuberozās sklerozes kompleksu (TSK)
Votubia ir indicēta pieaugušu un pediatrisku pacientu ar subependimālu milzšūnu astrocitomu (SEGA), kas saistīta ar neoperējamu tuberozās sklerozes kompleksu, un kuras gadījumā nepieciešama terapeitiska iejaukšanās, ārstēšanai.
Pierādījumi pamatojas uz SEGA apjoma izmaiņu analīzi. Tālāks klīniskais ieguvums, piemēram, ar slimību saistīto simptomu uzlabošanās, nav pierādīts.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapiju ar Votubia drīkst uzsākt ārsts, kuram ir pieredze pacientu ar tuberozās sklerozes kompleksu ārstēšanā un zāļu terapeitiskās iedarbības kontrolēšanā.
Devas
Lai sasniegtu optimālu terapeitisku iedarbību, var būt nepieciešama rūpīga devas titrēšana. Devas panesamība un efektivitāte pacientu vidū atšķiras. Vienlaicīga pretepilepsijas terapija var ietekmēt everolima metabolismu un var pastiprināt šīs atšķirības (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Deva tiek noteikta individuāli, ņemot vērā ķermeņa virsmas laukumu (ĶVL) un izmantojot Dibuā formulu, kurā svars (S) ir kilogramos, un auguma garums (G) ir centimetros:
ĶVL = (S0,425 x G0,725) x 0,007184
Sākumdeva un mērķa atlikusī koncentrācija pacientiem ar SEGA, kas saistīta ar TSK Ieteicamā Votubia sākumdeva pacientiem ar SEGA ir 4,5 mg/m2. Ņemot vērā farmakokinētikas simulācijas (skatīt 5.2. apakšpunktu), augstāka sākumdeva 7 mg/m2 ieteicama pacientiem no 1 līdz mazāk kā 3 gadu vecumam. Nepieciešamās devas iegūšanai var kombinēt dažāda stipruma Votubia disperģējamās tabletes.
Bērniem ar SEGA ieteicamās devas ir tādas pašas kā pieaugušajiem ar SEGA. Izņēmums ir pacienti, kuru vecums ir no 1 līdz mazāk kā 3 gadu vecumam, un tie, kuriem ir aknu darbības traucējumi (skatīt tālāk sadaļu “Aknu darbības traucējumi”, un 5.2. apakšpunktu).
34

Sākumdeva un mērķa atlikusī koncentrācija pacientiem ar TSK saistītiem refraktāriem krampjiem Ieteicamā Votubia sākumdeva, ārstējot pacientus ar krampjiem, ir parādīta 1. tabulā. Nepieciešamās devas sasniegšanai var kombinēt dažāda stipruma Votubia disperģējamās tabletes.

1. tabula Votubia sākumdeva pacientiem ar TSK saistītiem refraktāriem krampjiem

Vecums
<6 gadi ≥6 gadi

Sākumdeva bez vienlaicīgas
CYP3A4/PgP induktoru
lietošanas 6 mg/m2 5 mg/m2

Sākumdeva ar vienlaicīgu
CYP3A4/PgP induktoru
lietošanu 9 mg/m2 8 mg/m2

Ieteicamās lietošanas devas bērniem ar krampjiem ir līdzīgas pieaugušo populācijai, izņemot pacientus vecumā no 2 līdz 6 gadiem, kā arī pacientus, kuriem ir aknu darbības traucējumi (skatīt zemāk sadaļu "Aknu darbības traucējumi" un 5.2. apakšpunktu).

Devas kontrole Vismaz 1 nedēļu pēc uzsāktās ārstēšanas jāveic asins analīzes everolima minimālās koncentrācijas noteikšanai. Deva jātitrē, lai iegūtu atlikušās koncentrācijas rādītājus robežās no 5 līdz 15 ng/ml. Šo devu var palielināt, lai sasniegtu lielāku atlikušo koncentrāciju mērķa diapazonā un panāktu optimālu efektivitāti, kas saistīta ar panesamību.

Titrēšana Lai sasniegtu optimālu terapeitisku iedarbību, var būt nepieciešama individuālas devas titrēšana mērķa atlikušās devas koncentrācijas sasniegšanai, palielinot devu par 1 līdz 4 mg. Plānojot devas titrēšanu, ir jāņem vērā efektivitāte, drošums, vienlaicīga citu zāļu lietošana un pašreizējā atlikusī koncentrācija. Individuālas devas titrēšanu veic, pamatojoties uz vienkāršu formulu:
Jaunā everolima lietošanas deva=pašreizējā deva x (mērķa koncentrācija/pašreizējā koncentrācija)

Piemēram, pacienta pašreizējā deva, pamatojoties uz BSA, ir 4 mg ar līdzsvara koncentrāciju 4 ng/ml. Lai sasniegtu mērķa koncentrāciju lielāku par Cmin zemāko līmeni (5 ng/ml), piemēram, 8 ng/ml, jaunā everolima deva būtu 8 mg (pašreizējās dienas devas palielināšana par 4 mg).

Ilgtermiņa novērošana Pacientiem ar TSK, kuriem ir SEGA, apmēram 3 mēnešus pēc Votubia terapijas uzsākšanas ir jāveic SEGA apjoma novērtēšana un turpmāka devas koriģēšana, ņemot vērā subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma izmaiņas, atbilstošos atlikušās koncentrācijas rādītājus un panesamību.

Pacientiem ar TSK, kuriem ir SEGA, un pacientiem ar TSK saistītiem refraktāriem krampjiem pēc stabilas devas saniegšanas, visā terapijas laikā pacientiem ar mainīgu ķermeņa virsmas laukumu atlikusī koncentrācija jākontrolē ik pēc 3–6 mēnešiem, bet pacientiem ar stabilu ķermeņa virsmas laukumu – ik pēc 6–12 mēnešiem.

Terapija jāturpina, kamēr tā sniedz klīnisku ieguvumu, vai līdz brīdim, kad rodas nepieņemama toksicitāte.

Ja pacients aizmirsis lietot devu, viņš nedrīkst lietot papildu devu, bet viņam jālieto parastā ordinētā nākamā deva.

Devas pielāgošana nevēlamo blakusparādību gadījumā Smagu vai nepanesamu sagaidāmo blakusparādību ārstēšanai var būt nepieciešama īslaicīga Votubia devas samazināšana un/vai terapijas pārtraukšana. 1. pakāpes blakusparādību gadījumā devas pielāgošana parasti nav nepieciešama. Ja ir nepieciešama devas samazināšana, tad ieteicamā deva ir apmēram par 50% zemāka nekā iepriekš nozīmētā dienas deva. Samazinot devu zem mazākā pieejamā zāļu stipruma, jāapsver iespēja mainīt dienas devu.

35

2. tabulā apkopoti ieteikumi devas pielāgošanai atsevišķu blakusparādību gadījumos (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

2. tabula. Ieteikumi par Votubia devas pielāgošanu

Blakusparādība
Neinfekciozs pneimonīts

Smaguma pakāpe1
2. pakāpe

3. pakāpe

Stomatīts

4. pakāpe 2. pakāpe

3. pakāpe

Citas nehematoloģiskas toksiskas parādības
(izņemot ar vielmaiņu saistītās blakusparādības)

4. pakāpe 2. pakāpe

3. pakāpe

Ar vielmaiņu saistītas blakusparādības (piemēram, hiperglikēmija, dislipidēmija)

4. pakāpe 2. pakāpe
3. pakāpe 4. pakāpe

Votubia devas pielāgošana
Apsvērt iespēju pārtraukt ārstēšanu līdz brīdim, kad simptomi samazinās līdz 1. pakāpei. Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Pārtraukt ārstēšanu, ja 4 nedēļu laikā nenotiek atveseļošanās. Pārtraukt ārstēšanu ar Votubia līdz brīdim, kad simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei. Apsvērt iespēju atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Ja atkārtoti rodas 3. pakāpes toksicitāte, apsvērt lietošanas pārtraukšanu. Pārtraukt Votubia lietošanu. Īslaicīga ārstēšanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu mazināšanās līdz 1. pakāpei. Atsākt Votubia lietošanu tādā pašā devā. Ja 2. pakāpes stomatīts atkārtojas, pārtraukt ārstēšanu, līdz vērojama simptomu mazināšanās līdz 1. pakāpei. Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Īslaicīga devas lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei. Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Pārtraukt Votubia lietošanu. Ja toksicitāte ir panesama, tad devas pielāgošana nav nepieciešama. Ja toksicitāte kļūst nepanesama, īslaicīgi pārtraukt lietošanu, līdz vērojama simptomu mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei. Atsākt Votubia lietošanu tādā pašā devā. Ja toksicitāte atkārtojas ar 2. smaguma pakāpi, tad īslaicīgi pārtraukt Votubia lietošanu līdz vērojama simptomu samazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei. Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei. Apsvērt iespēju atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Ja atkārtoti rodas 3. pakāpes toksicitāte, apsvērt lietošanas pārtraukšanu. Pārtraukt Votubia lietošanu. Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Īslaicīga lietošanas pārtraukšana. Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms tam lietotā dienas deva. Pārtraukt Votubia lietošanu.

36

Trombocitopēnija

2. pakāpe Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu

(<75, ≥50x109/l) mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei (≥75x109/l). Atsākt

Votubia lietošanu tādā pašā devā.

3. un 4. pakāpe Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu (<50x109/l) mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei (≥75x109/l). Atsākt

Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms

tam lietotā dienas deva.

Neitropēnija

2. pakāpe (≥1x109/l)

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

3. pakāpe Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu (<1, ≥0,5x109/l) mazināšanās līdz 2. smaguma pakāpei (≥1x109/l). Atsākt

Votubia lietošanu tādā pašā devā.

4. pakāpe (<0,5x109/l)

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu mazināšanās līdz 2. smaguma pakāpei (≥1x109/l). Atsākt

Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā nekā pirms

tam lietotā dienas deva.

Febrila

3. pakāpe Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu

neitropēnija

mazināšanās līdz 2. smaguma pakāpei (≥1,25x109/l) un nav

drudža.

Atsākt Votubia lietošanu aptuveni par 50% mazākā devā

nekā pirms tam lietotā dienas deva.

4. pakāpe Pārtraukt Votubia lietošanu.

1 Pakāpes noteiktas pamatojoties uz Nacionālā Vēža institūta (National Cancer Institute - NCI)

Vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (Common Terminology Criteria for

Adverse Events - CTCAE) v3.0.

Zāļu terapeitiskās iedarbības kontrole Zāļu terapeitisko iedarbību ir nepieciešams kontrolēt, izmantojot apstiprinātas analīzes, lai noteiktu everolima koncentrāciju asinīs. Atlikušās koncentrācijas rādītājus ir jānovērtē vismaz 1 nedēļu pēc devas lietošanas uzsākšanas, pēc jebkurām veiktajām devas vai zāļu formas izmaiņām, pēc tam, kad ir uzsākta vai mainīta vienlaicīga CYP3A4 inhibitoru lietošana (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu), vai pēc jebkurām aknu stāvokļa izmaiņām (pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt zemāk „Aknu darbības traucējumi” un 5.2. apakšpunktu). Atlikušās koncentrācijas rādītājus ir jānovērtē 2 līdz 4 nedēļas pēc tam, kad ir uzsākta vai mainīta vienlaicīga CYP3A4 induktoru lietošana (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu), jo jāņem vērā inducējošo enzīmu dabīgais sabrukšanas laiks. Visā terapijas laikā terapeitiskai aktīvās vielas koncentrācijas uzraudzībai pēc iespējas jāizmanto viena un tā pati metode un laboratorija.

Zāļu formas maiņa Votubia ir pieejamas divās zāļu formās – tabletes un disperģējamās tabletes. Votubia tabletes un Votubia disperģējamās tabletes nav savstarpēji aizvietojamas. Abas šīs zāļu formas nedrīkst kombinēt, lai panāktu nepieciešamo devu. Pastāvīgi jālieto viena un tā pati zāļu forma atbilstoši indikācijai, kuras ārstēšanai lieto zāles.

Vienas zāļu formas vietā sākot lietot otru, deva jāpielāgo līdz tuvākajam jaunās zāļu formas miligramu skaitam, un vismaz 1 nedēļu jānosaka everolima atlikusī koncentrācija (skatīt iepriekš “Zāļu terapeitiskās iedarbības kontrole”).

Īpašas pacientu grupas Gados vecāki Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

37

Aknu darbības traucējumi Pacienti līdz 18 gadu vecumam: Votubia lietošana nav ieteicama pacientiem vecumā līdz 18 gadiem ar SEGA vai refraktāriem krampjiem un aknu darbības traucējumiem.
Pacienti vecumā no ≥18 gadiem:  viegli aknu darbības traucējumi (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas): 75% no ieteicamās
sākuma devas, kas aprēķināta pamatojoties uz ĶVL (noapaļojot līdz tuvākajam stiprumam);  vidēji smagi aknu darbības traucējumi (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas): 50% no
ieteicamās sākuma devas, kas aprēķināta pamatojoties uz ĶVL (noapaļojot līdz tuvākajam stiprumam);  smagi aknu darbības traucējumi (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas): Votubia ieteicama tikai tad, ja sagaidāmais ieguvums pārsniedz risku. Šajā gadījumā nedrīkst pārsniegt 25% no ieteicamās devas, kas aprēķināta, pamatojoties uz ĶVL (noapaļojot līdz tuvākajam stiprumam). Everolima kopējā atlikusī koncentrācija asinīs jānovērtē vismaz 1 nedēļu pēc jebkurām aknu stāvokļa izmaiņām (pēc Child-Pugh klasifikācijas).
Pediatriskā populācija Votubia drošums, efektivitāte un farmakokinētiskais profils lietojot bērniem vecumā līdz 1 gadam, kuriem diagnosticēta ar TSK saistītā subependimālā milzšūnas astrocitoma, nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Votubia drošums, efektivitāte un farmakokinētiskais profils, lietojot bērniem ar TSK saistītiem refraktāriem krampjiem vecumā līdz 2 gadiem, nav pierādīti. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Klīnisko pētījumu rezultāti neliecināja par Votubia ietekmi uz augšanu un pubertāti/attīstību.
Lietošanas veids
Votubia jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā noteiktā laikā katru dienu, konsekventi kopā ar pārtiku vai bez tās (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Votubia disperģējamās tabletes jālieto tikai suspensijas veidā, un tās nedrīkst norīt veselas, sakošļāt vai sasmalcināt. Suspensiju var sagatavot perorālajā šļircē vai mazā glāzītē. Jāgādā, lai tiktu lietota visa deva.
Suspensija jāizdzer tūlīt pēc pagatavošanas. Ja suspensija pēc pagatavošanas nav izdzerta 30 minūšu laikā, lietojot perorālo šļirci, vai 60 minūšu laikā, lietojot mazu glāzīti, tā jāiznīcina un jāpagatavo jauna suspensija (skatīt 6.3. apakšpunktu). Šķīdināšanai drīkst izmantot tikai ūdeni.
Sīkāku informāciju par rīkošanos skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citiem rapamicīna atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
38

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Neinfekciozs pneimonīts
Neinfekciozs pneimonīts ir visu rapamicīna atvasinājumu zāļu klases, tostarp everolima, blakusparādība. Ļoti bieži tiek ziņots par neinfekcioza pneimonīta (tostarp intersticiālas plaušu slimības) gadījumiem pacientiem ar progresējošu nieru šūnu karcinomu, kuri lieto everolimu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Daži gadījumi bijuši smagi, un retos gadījumos bijis letāls iznākums. Neinfekcioza pneimonīta diagnoze jāapsver pacientiem, kuriem ir nespecifiskas elpošanas sistēmas traucējumu pazīmes un simptomi, piemēram, hipoksija, izsvīdums pleiras dobumā, klepus vai elpas trūkums, un ar atbilstošu izmeklējumu palīdzību izslēgta infekcijas, audzēja un citu nemedicīnisku cēloņu diagnoze. Neinfekcioza pneimonīta diferenciāldiagnostikā jaizslēdz oportūnistiskas infekcijas, piemēram, Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonija (PJP, PCP) (skatīt zemāk sadaļu „Infekcijas”). Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par visiem elpošanas simptomiem, kas ir radušies no jauna vai pasliktinājušies.
Pacientiem, kuriem radušās radioloģiskas izmaiņas, kas liecina par neinfekciozu pneimonītu, un ir daži simptomi vai to vispār nav, Votubia terapiju var turpināt bez devas pielāgošanas. Ja simptomi ir vidēji smagi, jāapsver iespēja pārtraukt terapiju, līdz simptomi uzlabojas. Var būt indicēta kortikosteroīdu lietošana. Votubia lietošanu var atsākt, lietojot dienas devu, kas ir aptuveni 50% zemāka nekā iepriekš ordinētā deva.
Gadījumos, kad neinfekcioza pneimonīta simptomi ir smagi, Votubia terapija jāpārtrauc, bet kortikosteroīdu lietošana var būt indicēta līdz klīnisko simptomu izzušanai. Votubia terapiju var atsākt, lietojot dienas devu, kas ir aptuveni 50% zemāka nekā iepriekš ordinētā deva, ņemot vērā individuālos klīniskos apstākļus.
Pacientiem, kuriem neinfekcioza pneimonīta ārstēšanai nepieciešams lietot kortikosteroīdus, var apsvērt Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) profilaksi.
Infekcijas
Everolimam piemīt imūno sistēmu nomācošas īpašības, un tā lietošana pacientiem var radīt noslieci uz bakteriālu, sēnīšu, vīrusu vai protozoju infekciju, tai skaitā oportūnistisku patogēnu infekciju, rašanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuri lieto everolimu, novērotas vietējas un vispārējas infekcijas, tai skaitā pneimonija, citas baktēriju infekcijas, invazīvas sēnīšu infekcijas, piemēram, aspergiloze, kandidoze vai Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonija (PJP, PCP) un vīrusu infekcijas, tai skaitā B hepatīta vīrusa reaktivācija. Dažos gadījumos šīs infekcijas bijušas smagas (piemēram, izraisījušas sepsi [tajā skaitā septisku šoku], elpošanas un aknu mazspēju) un atsevišķos gadījumos pieaugušajiem un pediatriskiem pacientiem letālas (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Lietojot Votubia, ārstiem un pacientiem jāapzinās paaugstinātais infekciju risks. Pirms uzsākt terapiju ar Votubia, iepriekš diagnosticētu infekciju gadījumā jāveic atbilstoša terapija, un infekcijas pilnībā jāizārstē. Votubia lietošanas laikā jāievēro piesardzība attiecībā uz infekcijas simptomiem un pazīmēm: ja diagnosticēta infekcija, nekavējoties jāuzsāk atbilstoša terapija un jāapsver iespēja pārtraukt vai atcelt ārstēšanu ar Votubia.
Ja noteikta invazīvas vispārējas sēnīšu infekcijas diagnoze, ārstēšana ar Votubia nekavējoties un pilnīgi jāpārtrauc un pacientiem jāsāk atbilstoša pretsēnīšu terapija.
Pacientiem, kuri lietojuši everolimu, ir ziņots par Pneimocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) gadījumiem, dažiem ar letālu iznākumu. PJP/PCP var būt saistīta ar vienlaikus kortikosteroīdu vai citu imūnsupresīvu līdzekļu lietošanu. Kortikosteroīdu vai imūnsupresīvu līdzekļu lietošanas gadījumā vajadzētu apsvērt PJP/PCP profilaksi.
39

Paaugstinātas jutības reakcijas
Everolima lietošanas laikā novērotas paaugstinātas jutības reakcijas, ko pavadīja simptomi tostarp, bet ne tikai, anafilakse, aizdusa, pietvīkums, sāpes krūtīs vai angioedēma (piemēram, mēles vai elpceļu tūska ar vai bez elpošanas traucējumiem) (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana ar angiotenzīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem
Pacientiem, kuru ārstēšanā vienlaicīgi izmanto AKE inhibitoru (piemēram, ramiprilu) var būt palielināts angioedēmas risks (piemēram, elpceļu vai mēles tūska ar vai bez elpošanas traucējumiem) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Stomatīts
Ar Votubia ārstētiem pacientiem stomatīts, tajā skaitā čūlas mutes dobumā un mutes dobuma mukozīts, ir visbiežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pārsvarā stomatīts rodas terapijas pirmajās 8 nedēļās. Vienas grupas pētījums pacientēm pēcmenopauzes periodā ar krūts vēzi, kuras ārstētas ar Afinitoru (everolimu) un eksemestānu, liecināja, ka kortikosteroīdu šķīdums iekšķīgai lietošanai bez spirta, ko lietoja kā mutes skalojamo līdzekli pirmajās 8 terapijas nedēļās, var samazināt stomatīta incidenci un smaguma pakāpi (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādējādi stomatīta ārstēšana var ietvert profilaktisku (pieaugušajiem) un/vai terapeitisku lokālu līdzekļu lietošanu, kā, piemēram, kortikosteroīdu šķīduma iekšķīgai lietošanai bez spirta lietošana mutes skalojamā līdzekļa veidā. Tomēr jāizvairās no līdzekļiem, kas satur spirtu, ūdeņraža peroksīdu, joda un timiāna atvasinājumus, jo tie var pastiprināt šīs blakusparādības. Ieteicams uzraudzīt, vai nerodas sēnīšu infekcija, un ieteicama tās ārstēšana, īpaši pacientiem, kurus ārstē ar uz steroīdu bāzes veidotām zālēm. Pretsēnīšu līdzekļu lietošana nav ieteicama, ja vien nav noteikta sēnīšu infekcijas diagnoze (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Asiņošana
Ziņots par smagiem asiņošanas gadījumiem onkoloģiskajiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar everolimu. Dažos gadījumos iznākums bija letāls. TSK grupā netika ziņots par smagiem nieru asiņošanas gadījumiem.
Pacientiem, kuri lieto Votubia, it īpaši vienlaicīgi ar aktīvām vielām, kuras ietekmē trombocītu funkciju vai kuras var paaugstināt asiņošanas risku, kā arī pacientiem ar asiņošanu anamnēzē, ieteicams ievērot piesardzību. Ārstēšanas laikā veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem jākontrolē, vai neattīstās asiņošanas saistītas pazīmes un simptomi, it īpaši, ja pastāv kombinēti asiņošanas riska faktori.
Nieru mazspējas gadījumi
Ziņots par nieru mazspējas (tai skaitā akūtas nieru mazspējas) gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos iznākums bija letāls. Tādēļ jākontrolē pacientu nieru funkcija, it īpaši, ja pacientiem ir papildus riska faktori, kas var veicināt nieru darbības traucējumus.
40

Laboratoriskie izmeklējumi un uzraudzība
Nieru darbība Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia, ziņots par parasti vieglu kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā un proteīnūriju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Votubia terapijas sākšanas un turpmāk periodiski ieteicama nieru darbības kontrole, arī atlieku slāpekļa daudzuma noteikšana asinīs, olbaltumvielu noteikšana urīnā vai kreatinīna līmeņa noteikšana serumā.
Glikozes līmenis asinīs Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia, ziņots par hiperglikēmijas gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Votubia terapijas sākšanas un turpmāk periodiski ieteicama glikozes līmeņa kontrole serumā tukšā dūšā. Lietojot Votubia kopā ar zālēm, kas var izraisīt hiperglikēmiju, ieteicama biežāka kontrole. Ja iespējams, pirms Votubia lietošanas uzsākšanas pacientam jāpanāk optimāla glikēmijas kontrole.
Lipīdu līmenis asinīs Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia, ziņots par dislipidēmijas (tajā skaitā hiperholesterinēmijas un hipertrigliceridēmijas) gadījumiem. Pirms ārstēšanas ar Votubia uzsākšanas un turpmāk periodiski ieteicama arī holesterīna un triglicerīdu līmeņa kontrole asinīs, kā arī ārstēšana ar piemērotu medikamentozu terapiju.
Hematoloģiskie rādītāji Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Votubia, ziņots par pazemināta hemoglobīna līmeņa, kā arī samazināta limfocītu, neitrofilo leikocītu un trombocītu skaita gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Votubia terapijas uzsākšanas un turpmāk periodiski ieteicama pilnas asins ainas kontrole.
Mijiedarbība
Jāizvairās no Votubia lietošanas kopā ar CYP3A4 un/vai vairāku zāļu izvadīšanas sūkņa Pglikoproteīna (PgP) inhibitoriem un induktoriem. Ja nav iespējams izvairīties no lietošanas kopā ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 un/vai PgP inhibitoriem vai induktoriem, var būt nepieciešama Votubia devas pielāgošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem ievērojami palielina everolima koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šobrīd nav pietiekamu datu, lai dotu ieteikumus par devām šajā situācijā. Tādēļ Votubia lietošana kopā ar spēcīgiem inhibitoriem nav ieteicama.
Ja Votubia lieto kopā ar perorāli lietojamiem CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitiskās darbības platumu, jāievēro piesardzība zāļu mijiedarbību riska dēļ. Ja Votubia lieto kopā ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitiskās darbības platumu (piemēram, pimozīds, terfenadīns, astemizols, cisaprīds, hinidīns, melnā rudzu grauda alkaloīdu atvasinājumi vai karbamazepīns), pacientiem jānovēro, vai nerodas nevēlamās blakusparādības, kuras ir aprakstītas perorāli lietojamo CYP3A4 substrātu zāļu aprakstos (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Votubia nav ieteicams lietot pacientiem:  vecumā no ≥18 gadiem, kuriem ir SEGA vai refraktāri krampji un vienlaicīgi pastāvoši
smagi aknu darbības traucējumi (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), ja vien sagaidāmais ieguvums pārsniedz risku (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu)  vecumā no <18 gadiem, kuriem ir SEGA vai refraktāri krampji un vienlaicīgi pastāvoši aknu darbības traucējumi (A, B un C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
41

Vakcinēšana Votubia terapijas laikā jāizvairās no dzīvu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu). Bērnu vecuma pacientiem, kam nav vajadzīga tūlītēja terapija, ir vēlams pirms terapijas sākšanas pabeigt ieteicamo vakcinācijas sēriju ar dzīvajām vakcīnām saskaņā ar vietējām terapeitiskajām vadlīnijām. Brūču dzīšanas komplikācijas Brūču dzīšanas traucējumi ir rapamicīna atvasinājumu klases, tai skaitā Votubia, blakusparādība. Lietojot Votubia peri-operatīvajā periodā, jāievēro piesardzība. Laktoze Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju. 4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Everolims ir CYP3A4 substrāts, kā arī PgP substrāts un mērens inhibitors. Tādēļ everolima uzsūkšanos un sekojošo elimināciju var ietekmēt zāles, kas ietekmē CYP3A4 un/vai PgP. In vitro everolims ir konkurējošs CYP3A4 inhibitors un jaukts CYP2D6 inhibitors. Zināmā un teorētiski iespējamā mijiedarbība ar atsevišķiem CYP3A4 un PgP inhibitoriem un induktoriem uzskaitīta zemāk 3. tabulā. CYP3A4 un PgP inhibitori paaugstina everolima koncentrāciju Vielas, kas ir CYP3A4 vai PgP inhibitori, var samazināt everolima metabolismu vai izplūšanu no zarnu šūnām, tādējādi paaugstinot everolima koncentrāciju asinīs. CYP3A4 un PgP induktori samazina everolima koncentrāciju Vielas, kas ir CYP3A4 vai PgP induktori, var samazināt everolima koncentrāciju asinīs, pastiprinot tā metabolismu vai veicinot everolima izplūšanu no zarnu šūnām.
42

3. tabula. Citu aktīvo vielu iedarbība uz everolimu

Aktīvo vielu

Mijiedarbība –

iedalījums pēc

everolima AUC/Cmax

mijiedarbības

izmaiņas

pakāpes

Ģeometriskā vidējā

attiecība (novērotais

diapazons)

Spēcīgi CYP3A4/PgP inhibitori

Ketokonazols

AUC ↑15,3-reizes

(diapazons 11,2-22,5)

Cmax ↑4,1-reizes

(diapazons 2,6-7,0)

Itrakonazols,

Nav pētīta. Sagaidāma

posakonazols,

izteikta everolima

vorikonazols

koncentrācijas

Telitromicīns,

paaugstināšanās.

klaritromicīns

Nefazodons

Ritonavīrs,

atazanavīrs,

sahinavīrs,

darunavīrs,

indinavīrs, nelfinavīrs

Vidēji spēcīgi CYP3A4/PgP inhibitori

Eritromicīns

AUC ↑4,4-reizes

(diapazons 2,0-12,6)

Cmax ↑2,0-reizes (diapazons 0,9-3,5)

Imatinibs

AUC ↑ 3,7- reizes

Cmax ↑ 2,2- reizes

Verapamils

AUC ↑3,5-reizes

(diapazons 2,2-6,3)

Cmax ↑2,3-reizes (diapazons 1,3-3,8)

Ieteikumi par zāļu vienlaicīgu lietošanu
Votubia lietošana kopā ar spēcīgiem inhibitoriem nav ieteicama.
Ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas lietošanas ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 vai PgP inhibitoriem, jāievēro piesardzība. Ja pacientiem nepieciešams lietot everolimu vienlaicīgi ar vidēji spēcīgu CYP3A4 vai PgP inhibitoru, jāapsver iespēja samazināt dienas devu apmēram par 50%. Var būt nepieciešama turpmāka devas samazināšana, lai kontrolētu blakusparādību simptomus (skatīt 4.2. vai

43

Ciklosporīns iekšķīgai lietošanai

AUC ↑2,7-reizes (diapazons 1,5-4,7) Cmax ↑1,8-reizes (diapazons 1,3-2,6)

4.4. apakšpunktu). Everolima atlikušās koncentrācijas rādītājus jānovērtē vismaz 1 nedēļu pēc vienlaicīgi uzsāktas vidēji spēcīgu CYP3A4 vai PgP inhibitoru lietošanas. Ja pārtrauc ārstēšanu ar vidēji spēcīgu inhibitoru, pirms sākotnējās Votubia devas piemērošanas, ko izmantoja pirms vienlaicīgās lietošanas uzsākšanas, ieteicams ievērot zāļu izvadīšanas periodu no organisma 2-3 dienas (vidējais eliminācijas laiks visbiežāk lietotajiem vidēji spēcīgajiem inhibitoriem). Everolima atlikušās koncentrācijas rādītājus jānovērtē vismaz 1 nedēļu vēlāk (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Flukonazols

Nav veikti pētījumi.

Diltiazēms

Sagaidāma everolima

iedarbības

pastiprināšanās.

Dronedarons

Nav veikti pētījumi.

Sagaidāma everolima

iedarbības

pastiprināšanās.

Amprenavīrs,

Nav veikti pētījumi.

fosamprenavīrs

Sagaidāma everolima

iedarbības

pastiprināšanās.

Greipfrūtu sula vai Nav veikti pētījumi.

citi pārtikas produkti, Sagaidāma everolima

kas ietekmē

iedarbības

CYP3A4/PgP

pastiprināšanās

(iedarbības veidi var

variēt).

Spēcīgi un vidēji spēcīgi CYP3A4 induktori

Rifampicīns

AUC ↓63%

(diapazons 0–

80%)

Cmax ↓58%

(diapazons

10-70%)

Deksametazons

Nav veikti

pētījumi.

Sagaidāma

iedarbības

pavājināšanās.

Pretepilepsijas zāles

Nav veikti

(piemēram,

pētījumi.

karbamazepīns,

Sagaidāma

fenobarbitāls, fenitoīns)

iedarbības

pavājināšanās.

Efavirenzs, nevirapīns

Nav veikti

Jāizvairās no šādas kombinācijas lietošanas.
Jāizvairās no Votubia lietošanas kopā ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem.
Pacientiem ar SEGA, kuri vienlaicīgi lieto spēcīgus CYP3A4 induktorus, var būt nepieciešama Votubia devas palielināšana, lai panāktu iedarbību, kas ir līdzvērtīga pacientu, kuri nelieto spēcīgus induktorus, iedarbībai. Ir jāveic devas titrēšana, lai iegūtu atlikušās koncentrācijas rādītājus robežās no 5 līdz 15 ng/ml kā aprakstīts zemāk.
Pacientiem ar krampjiem, kuri vienlaicīgi lieto spēcīgus CYP3A4 induktorus (t.i. enzīmu inducējošas pretepilepsijas zāles karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu), everolima terapijas sākumā nepieciešama lielāka sākumdeva, lai

44

pētījumi. Sagaidāma iedarbības pavājināšanās.

sasniegtu atlikušo koncentrāciju 5 līdz 15 ng/ml (skatīt 1. tabulu).
Pacientiem, kuri everolima terapijas sākumā vienlaikus nelieto spēcīgus induktorus, var būt nepieciešama lielāka Votubia deva. Ja koncentrācija ir zemāka par 5 ng/ml, dienas devu var palielināt pa 1 līdz 4 mg, pārbaudot atlikušās koncentrācijas rādītājus un novērtējot panesamību pirms devas palielināšanas.

Pēc cita spēcīga CYP3A4 induktora papildu pievienošanas var nebūt nepieciešama papildus devas pielāgošana. Novērtējiet everolima atlikušo koncentrāciju 2 nedēļas pēc papildu induktora lietošanas uzsākšanas. Pielāgojiet devu pa 1 līdz 4 mg pēc nepieciešamības, lai sasniegtu paredzēto atlikušo koncentrāciju.

Asinszāles preparāti (Hypericum perforatum)

Nav veikti pētījumi. Sagaidāma izteikta iedarbības pavājināšanās.

Pārtraucot lietot vienu no vairākiem spēcīgiem CYP3A4 induktoriem, var nebūt nepieciešama devas pielāgošana. Novērtējiet everolima atlikušo koncentrāciju 2 nedēļas pēc viena no vairāku spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošanas pārtraukšanas. Pārtraucot visu spēcīgo induktoru terapiju, pirms sākotnējās Votubia devas piemērošanas, ko izmantoja pirms vienlaicīgās lietošanas uzsākšanas, ieteicams ievērot zāļu izvadīšanas periodu no organisma vismaz 3-5 dienas (pietiekams laiks, lai būtiski samazinātu enzīmu indukciju). Everolima atlikušās koncentrācijas rādītāji jānovērtē aptuveni 2 līdz 4 nedēļas vēlāk, jo jāņem vērā inducējošo enzīmu dabīgais sabrukšanas laiks (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Ārstēšanas laikā ar everolimu nedrīkst lietot asinszāles preparātus.

Zāles, kuru koncentrāciju plazmā var ietekmēt everolims

Pamatojoties uz in vitro pētījumu rezultātiem, maz ticams, ka sistēmiskā koncentrācija, kas sasniegta pēc 10 mg dienas devas iekšķīgas lietošanas, izraisīs PgP, CYP3A4 un CYP2D6 inhibīciju. Tomēr nevar izslēgt CYP3A4 un PgP inhibīcijas iespējamību zarnu traktā. Mijiedarbības pētījuma rezultāti veseliem indivīdiem liecināja, ka vienlaicīgi lietojot perorālu midazolāma (jūtīgs CYP3A substrāts) devu un everolimu, midazolāma Cmax palielinājās par 25% un midazolāma AUC(0-inf) - par 30%. Šī iedarbība varētu būt saistīta ar everolima izraisītu zarnu CYP3A4 inhibīciju. Tādēļ everolima lietošana vienlaicīgi ar perorāli lietojamiem CYP3A4 substrātiem var ietekmēt to biopieejamību. Tomēr klīniski nozīmīga ietekme uz sistēmiski lietotu CYP3A4 substrātu iedarbību nav sagaidāma (skatīt 4.4. apakšpunktu).

45

EXIST-3 pētījumā (pētījums CRAD001M2304) everolims palielināja pretepilepsijas zāļu, piemēram, karbamazepīna, klobazāma un klobazāma metabolīta N-desmetilklobazāma iepriekšējās devas atlikušo koncentrāciju par aptuveni 10%. Šis pretepilepsijas zāļu iepriekšējās devas atlikušās koncentrācijas pieaugums var nebūt klīniski nozīmīgs, bet var apsvērt devas korekciju pretepilepsijas zālēm ar šauru terapeitisko indeksu, piem., karbamazepīnam. Tomēr everolimam nebija klīniski nozīmīga ietekme uz iepriekšējās devas atlikušo koncentrāciju tām pretepilepsijas zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti (klonazepāms, diazepāms, felbamāts un zonisamīds).
Vienlaicīga lietošana ar angiotenzīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem
Pacientiem, kuru ārstēšanā vienlaicīgi izmanto AKE inhibitoru (piemēram, ramiprilu) var būt palielināts angioedēmas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vienlaicīga ketogēnas diētas ievērošana
Ketogēnas diētas ietekme var izpausties inhibējot mTOR (rapamicīna mērķa receptors zīdītājiem). Trūkstot klīniskajiem datiem, vienlaicīgi lietojot everolimu ar ketogēnu diētu, nevar izslēgt iespējamu papildus ietekmi uz nevēlamām blakusparādībām.
Vakcinācija
Votubia terapija var ietekmēt organisma imūno atbildes reakciju pēc vakcinācijas, tādēļ terapijas laikā vakcinācija var būt mazāk efektīva. Votubia terapijas laikā jāizvairās no dzīvu vakcīnu lietošanas. Dzīvas vakcīnas ir, piemēram, intranazālā gripas, masalu, cūciņu, masaliņu, perorāla poliovīrusa, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), dzeltenā drudža, vējbaku un TY21a vēdertīfa vakcīnas.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Sievietēm reproduktīvā vecumā everolima lietošanas laikā un 8 nedēļas pēc terapijas beigām jāizmanto augstas efektivitātes kontracepcijas metode (piemēram, perorālā, injekciju vai estrogēnus nesaturošu implantu hormonālā kontracepcijas metode, progesteronu saturoši kontracepcijas līdzekļi, histerektomija, olvadu nosiešana, pilnīga atturēšanās, barjeras metodes, intrauterīna spirāle [IUS] un/vai sievietes/vīrieša sterilizācija).
Vīriešu dzimuma pacientiem nav jāaizliedz mēģinājumi radīt bērnus.
Grūtniecība
Dati par everolima lietošanu grūtniecēm nav pietiekami. Pētījumos ar dzīvniekiem ir atklāta reproduktīvā toksicitāte, tajā skaitā embriotoksicitāte un fetotoksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.
Everolima lietošana nav ieteicama grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto kontracepcijas līdzekļus.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai everolims izdalās cilvēka pienā. Taču žurkām everolims un/vai tā metabolīti viegli izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ sievietēm, kuras lieto everolimu, nevajadzētu barot bērnu ar krūti terapijas laikā un 2 nedēļas pēc pēdējās devas lietošanas.
46

Fertilitāte
Everolima spēja izraisīt vīriešu un sieviešu neauglību nav zināma, tomēr sievietēm novērota sekundāra amenoreja un luteinizējošā hormona (LH)/folikulstimulējošā hormona (FSH) līdzsvara izmaiņas (preklīniskos datus par ietekmi uz vīriešu un sieviešu reproduktīvo sistēmu skatīt arī 5.3. apakšpunktā). Pamatojoties uz neklīnisko pētījumu rezultātiem, ārstēšana ar everolimu var ietekmēt vīriešu un sieviešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Votubia maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jāinformē, ka, ja Votubia terapijas laikā viņiem rodas nogurums, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Trīs nejaušināti, dubultakli, placebo kontrolēti pivotāli III fāzes pētījumi, ieskaitot dubultaklu un atklātu ārstēšanas periodu, un nerandomizēts, atvērta tipa, vienas grupas II fāzes pētījums papildina Votubia drošuma profilu (n=612, ieskaitot 409 pacientus, kuri jaunāki par 18 gadiem; iedarbības ilguma mediāna 36,8 mēneši [robežās no 0,5 līdz 83,2]).  EXIST-3 (CRAD001M2304): šis bija nejaušināts, dubultakls, kontrolēts III fāzes pētījums, kur
tika salīdzināta papildus terapija ar mazu un lielu everolima devu (zemas atlikušās koncentrācijas [ZAK] robežas no 3-7 ng/ml [n=117] un augstas atlikušās koncentrācijas [AAK] robežas no 9-15 ng/ml [n=130]) ar placebo (n=119) pacientiem ar TSK saistītiem refraktāriem parciāliem krampjiem, kuri saņēma 1 līdz 3 pretepilepsijas zāles. Votubia lietošanas kumulatīvās ekspozīcijas mediāna (361 pacienti, kuri saņēma vismaz vienu everolima devu) bija 30,4 mēneši (robežās no 0,5 līdz 48,8).  EXIST-2 (CRAD001M2302): šis bija nejaušināts, dubultakls, kontrolēts III fāzes everolima (n=79) pētījums, salīdzinot ar placebo, (n=39) pacientiem ar TSK un nieru angiomiolipomu (n=113) vai sporādisku limfangioleijomiomatozi (LAM) un nieru angiomiolipomu (n=5). Maskētā pētījuma vidējais ilgums bija 48,1 nedēļa (robežās no 2 līdz 115) tiem pacientiem, kuri saņēma Votubia, un 45,0 nedēļas (robežās no 9 līdz 115) tiem pacientiem, kuri saņēma placebo. Votubia lietošanas kumulatīvās ekspozīcijas mediāna (112 pacienti, kuri saņēma vismaz vienu everolima devu) bija 46,9 mēneši (robežās no 0,5 līdz 63,9).  EXIST-1 (CRAD001M2301): šis bija nejaušināts, dubultakls, kontrolēts III fāzes everolima (n=78) pētījums, salīdzinot ar placebo, (n=39) pacientiem ar TSK un subependimālu milzšūnu astrocitomu, neatkarīgi no vecuma. Maskētā pētījuma vidējais ilgums bija 52,2 nedēļas (robežās no 24 līdz 89) tiem pacientiem, kuri saņēma Votubia, un 46,6 nedēļas (robežās no 14 līdz 88) tiem pacientiem, kuri saņēma placebo. Votubia lietošanas kumulatīvās ekspozīcijas mediāna (111 pacienti, kuri saņēma vismaz vienu everolima devu) bija 47,1 mēnesis (robežās no 1,9 līdz 58,3).  CRAD001C2485: šis bija prospektīvs, atklāts, vienas grupas II fāzes everolima klīniskais pētījums pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu (n=28). Ekspozīcijas ilguma mediāna bija 67,8 mēneši (robežās no 4,7 līdz 83,2).
Zemāk aprakstīti nevēlamie notikumi, kuri uzskatāmi par saistītiem ar Votubia lietošanu (blakusparādības), pamatojoties uz pārskatu un medicīnisko novērtējumu visām ziņotajām blakusparādībām augstāk minētos pētījumos.
47

Apkopotajos drošuma datos visbiežāk novērotās blakusparādības (sastopamība ≥1/10) ir (dilstošā secībā): stomatīts, drudzis, nazofaringīts, caureja, augšējo elpošanas ceļu infekcija, vemšana, klepus, izsitumi, galvassāpes, amenoreja, akne, pneimonija, urīnceļu infekcija, sinusīts, neregulāras menstruācijas, faringīts, samazināta ēstgriba, nogurums, hiperholesterinēmija un hipertensija.

Visbiežāk novērotās 3. - 4. smaguma pakāpes blakusparādības (sastopamība ≥1%) bija pneimonija, stomatīts, amenoreja, neitropēnija, drudzis, neregulāras menstruācijas, hipofosfatēmija, caureja un celulīts. Smaguma pakāpes atbilst CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) 3.0 un 4.03 versijai.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Blakusparādību sastopamība ir aprakstīta 4. tabulā, pamatojoties uz pacientu, kuri saņēma everolimu, apkopotajiem datiem no trim TSK pētījumiem (ieskaitot gan dubultaklo, gan atklāto paplašinājuma fāzi, ja piemērojams). Blakusparādības ir uzskaitītas atbilstoši MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) orgānu sistēmu klasifikācijai. Sastopamības biežuma kategorijas definētas, lietojot šādu shēmu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās zāļu blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

4. tabula. TSK pētījumos novērotās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Nazofaringīts, augšējo elpošanas ceļu infekcija, pneimonija a, urīnceļu infekcija,

sinusīts, faringīts

Bieži

Vidusauss iekaisums, celulīts, streptokoku izraisīts faringīts, vīrusu gastroenterīts,

gingivīts

Retāk

Herpes zoster, sepse, vīrusu izraisīts bronhīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Anēmija, neitropēnija, leikopēnija, trombocitopēnija, limfopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba, hiperholesterinēmija

Bieži

Hipertrigliceridēmija, hiperlipidēmija, hipofosfatēmija, hiperglikēmija

Psihiskie traucējumi

Bieži

Bezmiegs, agresija, aizkaitināmība

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Retāk

Garšas sajūtas izmaiņas

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Hipertensija

Bieži

Limfedēma

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

Klepus

Bieži

Deguna asiņošana, pneimonīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Stomatīts b, caureja, vemšana

Bieži

Aizcietējums, slikta dūša, sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, sāpes mutes dobumā,

gastrīts

48

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi c, akne

Bieži

Sausa āda, aknei līdzīgais dermatīts, nieze, matu izkrišana

Retāk

Angioedēma

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

Rabdomiolīze

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Proteīnūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži

Amenoreja d, neregulāras menstruācijas d

Bieži Retāk

Menorāģija, olnīcu cistas, vagināla asiņošana Aizkavējušās menstruācijas d

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Drudzis, nogurums

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs, luteinizējošā hormona līmeņa

paaugstināšanās, samazināts svars

Retāk

Folikulstimulējošā hormona līmeņa paaugstināšanās

a Ietver Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimoniju (PJP, PCP).

b Ietver (ļoti bieži) stomatītu, mutes gļotādas čūlas, aftozas čūlas; (bieži) mēles čūlas, lūpu

gļotādas čūlas un (retāk) smaganu sāpes, glosītu. c Ietver (ļoti bieži) izsitumus; (bieži) eritematozus izsitumus, eritēmu un (retāk) ģeneralizētus

izsitumus, makulopapulārus izsitumus, makulārus izsitumus. d Biežums pamatots ar sieviešu, kuras saņem ārstēšanu, vecumā no 10 līdz 55 gadiem skaitu

apkopotajos datos.

Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts

Klīniskajos pētījumos everolima lietošana saistīta ar smagu B hepatīta vīrusa reaktivāciju, tajā skaitā ar letālu iznākumu. Imūnsupresijas periodā infekcijas reaktivācija ir paredzama blakusparādība.

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas spontānajos ziņojumos everolima lietošana bija saistīta ar nieru mazspējas (tai skaitā ar letālu iznākumu), proteīnūrijas gadījumiem un paaugstinātu seruma kreatinīna līmeni. Ieteicams kontrolēt nieru funkciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos everolima lietošana tika saistīta ar asiņošanas gadījumiem. Onkoloģiskajiem pacientiem retos gadījumos novēroja letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). TSK pacientiem netika ziņots par smagiem nieru asiņošanas gadījumiem.

Klīniskajos pētījumos un spontānos pēcreģistrācijas ziņojumos everolims ir saistīts ar Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) gadījumiem, daži ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Papildus onkoloģiskajos klīniskajos pētījumos novērotās un spontānajos pēcreģistrācijas ziņojumos ziņotās nozīmīgās nevēlamās blakusparādības bija sirds mazspēja, plaušu embolija, dziļo vēnu tromboze, traucēta brūču dzīšana un hiperglikēmija.

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas spontānajos ziņojumos tika saņemti ziņojumi par angioedēmu ar vai bez vienlaicīgas AKE inhibitoru lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

49

Pediatriskā populācija
Pivotālā II fāzes pētījumā 22 no 28 pētītajiem SEGA pacientiem bija jaunāki par 18 gadiem, un pivotālā III fāzes pētījumā 101 no 117 pētītajiem SEGA pacientiem bija jaunāks par 18 gadiem. Pivotālā III fāzes pētījumā pacientiem ar TSK un refraktāriem krampjiem 299 no 366 pētāmiem pacientiem bija jaunāki par 18 gadiem. Kopumā bērniem un pusaudžiem novēroto nevēlamo blakusparādību veidi, sastopamībaun smaguma pakāpe kopumā atbilda tai, kas novērota pieaugušajiem. Izņēmums ir biežāk aprakstītās un smagākās infekcijas bērniem līdz 6 gadu vecumam. Kopumā 49 no 137 pacientiem (36%) vecumā <6 gadiem bija 3./4. pakāpes infekcijas, salīdzinot ar 53 no 272 pacientiem (19%) vecumā no 6 līdz <18 gadiem un 27 no 203 pacientiem (13%) vecumā ≥18 gadiem. Ziņoja par diviem letāliem gadījumiem infekcijas dēļ 409 pacientiem vecumā <18 gadiem, kuri saņēma everolimu.
Gados vecāki cilvēki
Onkoloģisko drošuma datu apkopojumā 37% ar everolimu ārstēto pacientu bija vecāki par ≥65 gadiem. Onkoloģisko pacientu skaits, kuriem attīstījās nevēlamas blakusparādības, kas lika pārtraukt ārstēšanu, bija lielāks pacientu grupā vecākiem par 65 gadiem (20% salīdzinot ar 13%). Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības, kas izraisīja ārstēšanas pārtraukšanu, bija pneimonīts (tai skaitā intersticiāla plaušu slimība), nogurums, aizdusa un stomatīts.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ziņotā pieredze pārdozēšanas gadījumā cilvēkiem ir ierobežota. Ievadītas atsevišķas devas līdz 70 mg, un akūtā panesamība pieaugušo populācijā bijusi pieņemama.
Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, ir svarīgi novērtēt everolima līmeni asinīs. Visos pārdozēšanas gadījumos jāuzsāk vispārēja uzturoša terapija. Everolims netiek uzskatīts par dializējamu (6 stundās ar dialīzi no organisma tika izvadīts mazāk nekā 10% everolima).
Pediatriskā populācija
Ierobežots skaits pediatrisko pacientu tika pakļauti par 10 mg/m2 dienā lielākas devas iedarbībai. Šajā gadījumā nav saņemti ziņojumi par akūtas toksicitātes pazīmēm.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE10
50

Darbības mehānisms
Everolims ir selektīvs mTOR (rapamicīna mērķa receptors zīdītājiem) inhibitors. mTOR ir galvenā serīna-treonīna kināze, kuras aktivitāti vairumā cilvēka vēža gadījumu nepieciešams regulēt. Everolims saistās ar intracelulāro proteīnu FKBP-12, veidojot kompleksu, kas savukārt inhibē mTOR kompleksa-1 (mTORC1) aktivitāti. mTORC1 signālu pārvades inhibīcija kavē proteīnu translāciju un sintēzi, samazinot S6 ribosomālās proteīnkināzes (S6K1) aktivitāti un eikariotiskā prolongācijas faktora 4E-saistīšanās proteīna (4EBP-1), kas regulē šūnas ciklā iesaistīto proteīnu darbību, angioģenēzi un glikolīzi. Everolims var pazemināt asinsvadu endotēlija augšanas faktora (VEGF vascular endothelial growth factor) līmeni. Pacientiem ar tuberozās sklerozes kompleksu, ārstēšana ar everolimu paaugstina VEGF-A līmeni un pazemina VEGF-D līmeni. Everolims ir spēcīgs audzēja šūnu, endotēlija šūnu, fibroblastu un ar asinsvadiem saistītu gludo muskuļu šūnu augšanas un dalīšanās inhibitors un pierādīts, ka in vitro un in vivo everolims inhibē glikolīzi norobežotos audzējos.
Divi primārie mTORC1 signālu pārvades regulētāji ir 1. un 2. tuberozās sklerozes kompleksa (TSC1, TSC2 – tuberin-sclerosis complexes 1 & 2) onkogēna supresori. TSC1 vai TSC2 zaudēšana var paaugstināt rheb-GTF līmeni, ras klases GTF-āzi, kas mijiedarbojas ar mTORC1 kompleksu un izraisa tā aktivizēšanu. mTORC1 aktivizācija izraisa kināzes signāla pārvades kaskādes metabolismu, tostarp S6 kināžu aktivizēšanu. Tuberozās sklerozes kompleksa sindroma gadījumā TSC1 vai TSC2 gēna mutācijas inaktivēšana izraisa hamartomu veidošanos visā organismā. Bez patoloģiskām izmaiņām smadzeņu audos (piemēram, veidojumi smadzeņu garozā), kas var izraisīt krampjus, TSK epilepsijas patoģenēzē ir iesaistīts arī mTOR mehānisms. mTOR regulē olbaltumvielu sintēzi un vairākas sekojošas šūnu funkcijas, kas var ietekmēt neironu uzbudināmību un epilepsijas attīstību (epileptoģenēze). Pārmērīgas mTOR aktivizēšanās rezultāti ir neironu displāzija, patoloģiska aksonoģenēze un dendrītu veidošanās, palielināta kairinājuma sinaptiskā pārvade, samazināta mielīna veidošanās, un garozas laminārās struktūras traucējumi, kas rada novirzes neironu attīstībā un darbībā. Preklīniskie pētījumi mTOR disregulācijas modeļos smadzenēs pierāda, ka ārstēšana ar mTOR inhibitoru, piemēram, everolimu, varētu pagarināt dzīvildzi, aizkavēt krampjus, novērst jaunu krampju attīstību un novērst priekšlaicīgu nāvi. Kopumā everolims ļoti aktīvi darbojas šajā TSK neironu modelī, un tā labvēlīgā ietekme visdrīzāk saistāma ar mTORC1 nomākumu. Tomēr pilnīgs darbības mehānisms krampju, kas saistīti ar TSC, samazināšanā nav zināms.
Klīniskā efektivitāte un drošums
III fāzes pētījums pacientiem ar TSK un refraktāriem krampjiem Nejaušināts, dubultakls, daudzcentru, trīs paralēlo grupu III fāzes pētījums EXIST-3 (Pētījums CRAD001M2304), kas salīdzina Votubia un placebo kā papildu terapiju TSK pacientiem ar refraktāriem parciāliem krampjiem. Pētījumā parciāli krampji bija definēti kā elektroencefalogrammā (EEG) apstiprināti sensori krampji vai motori krampji, kuru ģeneralizācija iepriekš veiktajās EEG nav demonstrēta. Pirms iekļaušanas pētījumā, pacienti vienlaicīgi saņēma stabilas 1 līdz 3 pretepilepsijas zāļu devas. Pētījumam bija trīs posmi: 8 nedēļas sākotnējā novērošanas fāze; 18 nedēļas dubultakla, placebo kontrolēta pamata ārstēšanas fāze (to veido titrēšanas un uzturēšanas periodi), ≥48 nedēļu pagarinājuma posms, kurā visi pacienti saņēma Votubia, un ≤48 pēc-pagarinājuma fāze, kurā visi pacienti saņēma Votubia.
Pētījumā neatkarīgi pārbaudīja divus dažādus primāros mērķa kritērijus: 1) atbildes reakcijas biežums, kas definēts kā parciālu krampju paradīšanās biežuma samazinājums vismaz par 50%pamata ārstēšanas fāzes uzturēšanas periodā, salīdzinot ar sākumstāvokli; un 2) parciālu krampju parādīšanās biežuma procentuālais samazinājumspamata ārstēšanas fāzes uzturēšanas periodā, salīdzinot ar sākumstāvokli.
51

Sekundārie mērķa kritēriji bija krampju neesamība, pacientu skaits, kuriem krampju biežums samazinājās >25%, salīdzinot ar pamata ārstēšanas fāzi, sākotnējo krampju biežuma samazinājuma sadalījums (≤-25%, >-25% līdz <25%, ≥25% līdz <50%; ≥50% līdz <75%, ≥75% līdz <100%, 100%), ilgtermiņa novērtējums lēkmju biežumam un vispārējai dzīves kvalitātei.

Kopumā nejaušināti 366 pacienti attiecībā 1:1,09:1, kas atbilst Votubia (n=117) zemam atlikušās koncentrācijas (ZAK) līmenim (3-7 ng/ml), Votubia (n=130) augstas atlikušās koncentrācijas (AAK) līmenim (9 līdz 15 ng/ml) un placebo (n=119). Populācijas vecuma mediāna bija 10,1 gadi (robežās: 2,2-56,3; 28,4% <6 gadi, 30,9% 6 līdz <12 gadiem, 22,4% no 12 līdz <18 gadiem un 18,3% >18 gadi). Ārstēšanas ilguma mediāna pamata fāzē visām trim grupām bija 18 nedēļas un 90 nedēļas (21 mēnesis), ņemot vērā gan pamata, gan pagarinājuma fāzi.

Pētījuma sākumā 19,4% pacientu bija fokālie krampji ar saglabātu apziņu (saglabāta jušana iepriekš apstiprināta ar EEG vai saglabāta motorā atbilde), 45,1% bija fokālie krampji ar traucētu apziņu (pārsvarā ne-motorie), 69,1% bija fokālie motorie krampji (t.i., fokāli motorie krampji ar traucētu apziņu un/vai sekundāri ģeneralizētiem krampjiem), un 1,6% parādījās ģeneralizēti krampji (iepriekš apstiprināti ar EEG). Sākotnējā krampju biežuma mediāna visām ārstēšanas grupām bija 35, 38, un 42 krampju lēkmes 28 dienu laikā attiecīgi Votubia ZAK, Votubia AAK un placebo grupās. Lielākā daļa pacientu (67%) pirms pētījuma lietoja 5 vai vairāk pretepilepsijas zāles, kas bija neefektīvas, un 41,0% un 47,8% pacientu lietoja attiecīgi 2 un ≥3 pretepilepsijas zāļu pētījuma laikā. Sākotnējie dati norādīja uz vieglu vai vidēji smagu garīgo atpalicību pacientiem no 6-18 gadu vecumam (skalas rādītāji bija 60-70, mērot ar komplekso uzvedības un komunikācijas adaptācijas, ikdienas dzīves prasmes un socializācijas rādītāju skalām [Adaptive Behavior Composite and Communication, Daily Living Skills, and Socialization Domain Scores]).

Primārā mērķa kritērija efektivitātes rezultāti ir apkopoti 5. tabulā.

5. tabula EXIST-3 – Krampju atbildes reakcijas radītājs (primārais mērķa kritērijs)

Votubia

Placebo

ZAK mērķis AAK mērķis

no 3-7 ng/ml no 9-15 ng/ml

Statistika

N=117

N=130

N=119

Atbildes reakcija – n (%) Atbildes reakcijas rādītājs 95% TI a

33 (28,2) 20,3; 37,3

52 (40,0) 31,5; 49,0

18 (15,1) 9,2; 22,8

Krusteniskā attiecība (pret placebo) b

2,21

3,93

95% TI p- vērtība (pret placebo) c

1,16; 4,20 0,008

2,10; 7,32 <0,001

Statistiski ticama pēc Bonferroni-Holm





procedūras d

Nav atbildes reakcijas – n (%)

84 (71,8)

78 (60,0)

101 (84,9)

a Precīzi 95% TI iegūti, izmantojot Clopper-Pearson metodi. b Krusteniskā attiecība un 95% TI iegūti, izmantojot loģistisku regresijas metodi, sadalot pēc vecuma

apakšgrupām. Krusteniskā attiecība >1 nozīmē, ka priekšroka ir everolima grupai. c p- vērtību aprēķina pēc Cochran-Mantel-Haenszel metodes, sadalot pēc vecuma apakšgrupām d Ģimenes kļūdas rādītājs ir 2,5%, vienpusīga.

Procentuālā samazinājuma mediānas, salīdzinot ar sākotnējo lēkmju biežumu (cits primārais mērķa kritērijs), papildu analīzē konstatēja atbilstošus rezultātus : 29,3% (95% TI: 18,8; 41,9), Votubia ZAK grupā, 39,6% (95% TI: 35,0; 48,7) Votubia AAK grupā un 14,9% (95% TI: 0,1; 21,7) placebo grupā. P-vērtību pārākums salīdzinājumā ar placebo bija 0,003 (ZAK) un 0,001 (AAK).

52

Pacientu īpatsvars (%)

Bez krampju lēkmju rādītājs (pacientu procentuālais īpatsvars, kuriem pētījuma pamata fāzes uzturošajā periodā vairs neradās krampji) bija 5,1% (95% TI: 1,9; 10,8) un 3,8% (95% TI: 1,3; 8,7), attiecīgi Votubia ZAK un AAK grupās, salīdzinot ar 0,8% (95% TI: 0,0; 4,6) pacientiem placebo grupā.
Augstākais atbildes reakcijas īpatsvars bija ticams visiem Votubia ZAK un AAK grupu atbildes reakciju kategorijās, salīdzinot ar placebo (1. attēls). Turklāt gandrīz divas reizes vairāk pacientiem placebo grupā bija krampju lēkmju paasinājums, salīdzinot ar Votubia ZAK un AAK grupām.
1. attēls EXIST-3 – sadalījums pēc sākotnējo lēkmju biežuma samazinājuma

50
41,2
40
35,0

Votubia 3-7 ng/ml Votubia 9-15 ng/ml Placebo

30

30,0

23,9

22,7

20,2

20

18,5

12,8 11,5

20,8 17,1
15,4

10

9,2

6,0

5,0 5,1 3,8

0

0,8

0,8

Paasinājums ≤-25

Bez

25% resp. 50% resp. 75% resp.

izmaiņām 25 to <50 50 to <75 75 to <100

>-25 to <25

Sākotnējo lēkmju biežuma samazinājums (%)

Bez krampjiem 100

Trūkst datu

Viendabīga un noturīga everolima efektivitāte bija vērojama visās apakšgrupās, izvērtējot primāro efektivitātes mērķa kritēriju pēc: vecuma grupām (6. tabula), dzimuma, rases un etniskās piederības, lēkmju veidiem, lēkmju biežuma pētījuma sākumā, vienlaicīgi lietojamo pretepilepsijas zāļu skaita un nosaukuma, un TSK etioloģijas (angiomiolipoma, SEGA, smadzeņu garozas veidojums). Everolima ietekme uz infantilām/epileptiskām spazmām vai krampjiem, kas saistīti ar Lenoksa-Gasto (LennoxGastaut) sindromu, nav pētīta un nav noteikta ģeneralizētu krampju gadījumā un subjektiem bez smadzeņu garozas veidojumiem.

53

6. tabula EXIST-3 – Krampju atbildes reakcijas biežuma līmenis atkarībā no vecuma

Votubia

ZAK mērķis

AAK mērķis

3-7 ng/ml

9-15 ng/ml

Vecuma grupa

N=117

N=130

<6 gadi

n=33

n=37

Atbildes reakcijas līmenis (95% TI) a

30,3 (15,6; 48,7) 59,5 (42,1; 75,2)

No 6 līdz <12 gadiem

n=37

n=39

Atbildes reakcijas līmenis (95% TI) a

29,7 (15,9; 47,0) 28,2 (15,0; 44,9)

No 12 līdz <18 gadiem

n=26

n=31

Atbildes reakcijas līmenis (95% TI) a

23,1 (9,0; 43,6) 32,3 (16,7; 51,4)

≥18 gadiem b

n=21

n=23

Atbildes reakcijas līmenis (95% TI) a

28,6 (11,3; 52,2) 39,1 (19,7; 61,5)

a Precīzs 95% TI iegūts, izmantojot Clopper-Pearson metodi. b Dati par efektivitāti vecākiem pacientiem nav pieejami.

Placebo
N=119 n=34 17,6 (6,8; 34,5)
n=37 10,8 (3,0; 25,4)
n=25 16,0 (4,5; 36,1)
n=23 17,4 (5,0; 38,8)

Pētījuma pamata posma beigās katrā Votubia terapijas grupā, kā arī placebo grupā tika noteikta vispārējā dzīves kvalitāte pacientiem vecumā no 2 līdz <11 gadiem (atbilstoši vidējām izmaiņām salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem, izmantojot kopējo bērnības epilepsijas dzīves kvalitātes anketu [QOLCE].

Krampju biežuma smazināšanās saglabājās visā aptuveni 2 gadu ilgā izvērtēšanas periodā. Pamatojoties uz jutības analīzēm un ņemot vērā pacientus, kuri priekšlaicīgi pārtrauca everolima lietošanu atbildes trūkuma dēļ, novērotie atbildes reakcijas rādītāji pēc 1 un2 gadu ilgas everolima iedarbības bija attiecīgi 38,4% (95% TI: 33,4; 43,7) un 44,4% (95% TI: 38,2; 50,7).

III fāzes pētījums pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu (SEGA) III fāzes nejaušināts, dubultakls, daudzcentru pētījums EXIST-1 (CRAD001M2301) tika veikts visa vecuma pacientiem ar SEGA, lai salīdzinātu Votubia un placebo. Pacienti tika nejaušināti attiecībā 2:1 Votubia vai atbilstoša placebo saņemšanai. Lai pacienti tiktu iekļauti pētījumā, viņiem bija jābūt vismaz vienam ≥1,0 cm (pēc garākā diametra) ar MRI izmeklēšanas metodi atklātam subependimālas milzšūnu astrocitomas izraisītam bojājumam (pamatojoties uz lokālu radioloģisku vērtējumu). Turklāt iekļaušanai pētījumā bija nepieciešami radioloģiski sērijveida pierādījumi par subependimālas milzšūnu astrocitomas augšanu, jauns ≥1,0 cm (pēc garākā diametra) liels subependimālas milzšūnu astrocitomas izraisīts bojājums vai pirmreizēja vai progresējoša hidrocefālija.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija subependimālās milzšūnu astrocitomas atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz centrālā radioloģiskā pārskata rezultātiem. Analīzes rezultāti tika stratificēti pēc enzīmus inducējošo pretepilepsijas zāļu lietošanas nejaušināšanas laikā (jā/nē).

Galvenie sekundāri mērķa kritēriji analīžu rezultātu nozīmīguma secībā bija kopējā krampju lēkmju biežuma absolūtās pārmaiņas (nosakot ar EEG palīdzību) no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai, laiks līdz subependimālās milzšūnu astrocitomas progresēšanai un ādas bojājumu atbildes reakcijas rādītājs.

Pavisam tika nejaušināti 117 pacienti – 78 Votubia grupā un 39 placebo grupā. Kopumā abas terapijas grupas bija ļoti līdzīgas pēc demogrāfiskajiem parametriem, slimības īpašībām pētījuma sākumā un subependimālās milzšūnu astrocitomas ārstēšanas līdzekļu lietošanas anamnēzes. Kopējā pacientu grupā 57,3% pacientu bija vīrieši un 93,2% bija baltās rases pārstāvji. Vidējais vecums kopējā pacientu grupā bija 9,5 gadi (robežas Votubia grupā: no 1,0 līdz 23,9; robežas placebo grupā: no 0,8 līdz 26,6). Iekļaušanas brīdī 69,2% pacientu bija no 3 līdz <18 gadus veci, un 17,1% pacientu bija jaunāki par 3 gadiem.
54

79,5% iekļauto pacientu bija abpusēja subependimāla milzšūnu astrocitoma, 42,7% bija vismaz divi subependimālas milzšūnu astrocitomas izraisīti mērķa bojājumi, 25,6% bija ieaugšana smadzeņu struktūrās, 9,4% bija diagnosticēta dziļa invāzija parenhīmā, 6,8% bija radiogrāfiski diagnosticēta hidrocefālija un 6,8% jau bija izdarīta ar subependimālu milzšūnu astrocitomu saistīta ķirurģiska operācija. 94,0% pacientu pētījuma sākumā bija ādas bojājumi, un 37,6% bija nieru angiomiolipomu bojājumi (vismaz viena pēc garākā diametra ≥1 cm liela angiomiolipoma).

Vidējais pētījuma aklās ārstēšanas perioda ilgums bija 9,6 mēneši (5,5–18,1) pacientiem, kuri saņēma Votubia, un 8,3 mēneši (3,2–18,3) pacientiem, kuri saņēma placebo.

Rezultāti liecināja, ka Votubia attiecībā uz primāro mērķa kritēriju – vislabāko kopējo subependimālās milzšūnu astrocitomas atbildes reakciju, bija pārāks par placebo (p<0,0001). Atbildes reakcijas rādītāji bija 34,6% (95% TI 24,2–46,2) Votubia grupā, salīdzinot ar 0% (95% TI 0,0–9,0) placebo grupā (7. tabula). Turklāt visiem astoņiem Votubia grupas pacientiem, kuriem pētījuma sākuma bija radiogrāfiski diagnosticēta hidrocefālija, samazinājās ventrikula tilpums.

Pacientiem, kuri sākotnēji tika ārstēti placebo grupā, tika atļauts pāriet uz everolima grupu SEGA progresēšanas laikā un gadījumos, kad tika konstatēts, ka ārstēšana ar everolimu ir pārāka par ārstēšanu ar placebo. Visi pacienti, kuri saņēma, vismaz, vienu everolima devu, tika uzraudzīti līdz zāļu lietošanas pārtraukšanai vai pētījuma beigām. Pētījuma gala analīzes rezultātu vidējais ekspozīcijas ilgums starp visiem šiem pacientiem bija 204,9 nedēļas (robežās no 8,1 līdz 253,7). Gala analīzes rezultātu vislabākais kopējās SEGA atbildes reakcijas rādītājs bija palielinājies līdz 57,7% (95% TI: 47,9 – 67,0).

Visa SEGA pētījuma laikā nevienam no pacientiem nebija vajadzīga ķirurģiska iejaukšanās.

7. tabula Pētījums EXIST-1 – subependimālās milzšūnu astrocitomas (SEGA) atbildes

reakcija

Primārās analīzes

Gala

rezultāti3

analīzes

rezultāti4

Votubia Placebo p-vērtība Votubia

SEGA atbildes reakcijas rādītājs % 1, 2

n=78 34,6

n=39 0

<0,0001

n=111 57,7

95% TI

24,2 – 46,2 0,0 – 9,0

47,9 – 67,0

Vislabākā kopējā SEGA atbildes reakcija (%)

Atbildes reakcija

34,6

0

57,7

Slimības stabilizācija

62,8

92,3

39,6

Progresēšana

0

7,7

0

Nebija novērtējama

2,6

0

2,7

1 Saskaņā ar neatkarīgo centrālo radioloģisko pārskatu. 2 SEGA atbildes reakcija tika apstiprināta ar atkārtotu skenēšanu. Atbildes reakcija bija definēta kā

subependimālās milzšūnu astrocitomas radīto kopējo bojājumu samazināšanās par ≥50%

salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli kopā ar nepārprotamu subependimālās milzšūnu astrocitomas

radīto nemērķa bojājumu nepastiprināšanos, jaunu pēc garākā diametra ≥1 cm lielu SEGA perēkļu

trūkums un pirmreizējas hidrocefālijas trūkums vai jau esošas hidrocefālijas nepastiprināšanās. 3 Primārās analīzes rezultāti dubultaklā pētījuma laikā 4 Gala analīzes rezultāti, tajā skaitā pacienti, kuri pārgāja no placebo grupas; mediānais iedarbības

ilgums everolima grupā ir 204,9 nedēļas

Pētījuma primārā analīzē tika novērota konsekventa terapijas ietekme visās vērtētajās apakšgrupās (t. i., enzīmus inducējošo pretepilepsijas zāļu lietotājiem un enzīmus inducējošo pretepilepsijas zāļu nelietotājiem, kā arī pēc dzimuma vai vecuma definētajās grupās).

55

Dubultaklā pētījuma laikā subependimālās milzšūnu astrocitomas apjoma samazināšanās bija novērojama terapijas pirmajās 12 nedēļās: 29,7% (22/74) pacientiem apjoms bija samazinājies par ≥50% un 73,0% (54/74) pacientiem apjoms bija samazinājies par ≥30%. Samazināšanās tika novērota arī 24. nedēļā, 41,9% (31/74) pacientiem SEGA apjoms bija samazinājies par ≥50% un 78,4% (58/74) pacientiem par ≥30%.
Pētījuma populācijā, ko ārstēja ar everolimu (n=111), tajā skaitā pacientiem, kuri pārgāja no placebo grupas uz everolima grupu, audzēja atbildes reakcija, sākot no 12 nedēļām kopš everolima lietošanas uzsākšanas, bija apstiprināta arī vēlākos laika punktos. Pacientu proporcija, kuri sasniedza SEGA apjoma samazināšanos par vismaz 50% bija 45,9% (45/98) un 62,1% (41/66) attiecīgi 96 un 192 nedēļā kopš everolima terapijas uzsākšanas. Līdzīgi, pacientu proporcija, kuri sasniedza SEGA apjoma samazināšanos par vismaz 30% bija 71,4% (70/98) un 77,3% (51/66) attiecīgi 96 un 192 nedēļā kopš everolima terapijas uzsākšanas.
Analizējot pirmo galveno sekundāro vērtēšanas kritēriju jeb krampju biežuma izmaiņas, tika iegūti nepārliecinoši rezultāti. Tādēļ nav iespējams formāli apgalvot, ka tie ir statistiski nozīmīgi, lai gan pozitīvi rezultāti tika iegūti abiem nākamajiem sekundārajiem vērtēšanas kritērijiem (laiks līdz subependimālās milzšūnu astrocitomas progresēšanai un ādas bojājumu atbildes reakcijas rādītājs).
Pamatojoties uz centrālo radioloģisko pārskatu, nevienā terapijas grupā netika sasniegts vidējais laiks līdz subependimālās milzšūnu astrocitomas progresēšanai. Progresēšanu novēroja tikai placebo grupā (15,4%, p=0,0002). Aprēķinātie sešu mēnešu dzīvildzes bez slimības progresēšanas rādītāji Votubia un placebo grupās bija attiecīgi 100% un 85,7%. Ilgtermiņa pacientu, kuri tika randomizēti everolima grupā un pacientu, kuri tika randomizēti placebo grupā, bet vēlāk pārgāja uz everolima grupu, novērošana uzrādīja ilgstošu atbildes reakciju.
Pētījuma primārās analīzes laikā Votubia konstatēja klīniski nozīmīgu ādas bojājumu atbildes reakcijas uzlabošanos (p=0,0004), un atbildes reakcijas rādītāji bija 41,7% (95% TI 30,2–53,9) Votubia grupā un 10,5% (95% TI 2,9-24,8) placebo grupā. Pētījuma gala analīzē ādas bojājumu atbildes reakcijas rādītāji palielinājās līdz 58,1% (95% TI: 48,1 - 67,7).
II fāzes pētījums pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu (SEGA) Lai novērtētu Votubia drošumu un efektivitāti pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu, tika veikts prospektīvs, atklāts, vienas grupas II fāzes klīniskais pētījums (CRAD001C2485 pētījums). Pacientu iekļaušanai klīniskajā pētījumā bija nepieciešams ar radioloģisku izmeklējumu apstiprināt sērijveida subependimālas milzšūnu astrocitomas augšanas aktivitāti.
Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija neatkarīgā centrālā radioloģiska izmeklējuma pārskatā novērtētās subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma izmaiņas 6 mēnešu pamatterapijas fāzē. Pēc pamatterapijas fāzes pacientus varēja iekļaut pētījuma paplašinātajā fāzē, kurā subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoms tika novērtēts ik pēc 6 mēnešiem.
Kopumā ar Votubia tika ārstēti 28 pacienti, kuru vidējais vecums bija 11 gadi (diapazonā no 3 līdz 34 gadiem), 62% – vīrieši, 86% – baltās rases pārstāvji. Trīspadsmit pacientiem (46%) tika konstatētas atkārtotas mazākas subependimālas milzšūnu astrocitomas, tostarp 12 gadījumi kontralaterālos ventrikulos.
Pēc 6 mēnešu ārstēšanas primāras subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoms, salīdzinot ar sākumstāvokli, samazinājās (p<0,001 [skatīt 8. tabulu]). Nevienam pacientam netika konstatēti jauni bojājumi, hidrocefālijas pasliktināšanās vai intrakraniālā spiediena paaugstināšanās, kā arī neradās ķirurģiskas rezekcijas vai cita veida terapijas nepieciešamība subependimālas milzšūnu astrocitomas ārstēšanai.
56

8. tabula. Primāras subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma izmaiņas ārstēšanas laikā

SEGA apjoms Neatkarīgā centrālā pārskata rezultāti

(cm3)

Sākumā 6. mēnesis 12. mēnesis 24. mēnesis 36. mēnesis 48. mēnesis 60. mēnesis

n=28 n=27

n=26

n=24

n=23

n=24

n=23

Primārā audzēja apjoms

Vidējais

2,45

1,33

1,26

1,19

1,26

1,16

1,24

(standartnovirze) (2,813) (1,497) (1,526) (1,042) (1,298) (0,961) (0,959)

Mediāna

1,74

0,93

0,84

0,94

1,12

1,02

1,17

Diapazons 0,49– 0,31–7,98 0,29–8,18 0,20–4,63 0,22–6,52 0,18 – 4,19 0,21 – 4,39 14,23
Samazināšanās salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli

Vidējais (standartnovirze) Mediāna

1,19 (1,433)
0,83

1,07 (1,276)
0,85

1,25 (1,994)
0,71

1,41 (1,814)
0,71

1,43 (2,267)
0,83

1,44 (2,230)
0,50

Diapazons

0,06–6,25 0,02–6,05 –0,55–9,60 0,15–7,71 0,00–10,96 -0,74 – 9,84

Procentuālā samazināšanās salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli, n (%)

≥50%

9 (33,3) 9 (34,6) 12 (50,0) 10 (43,5) 14 (58,3) 12 (52,2)

≥30%

21 (77,8) 20 (76,9) 19 (79,2) 18 (78,3) 19 (79,2) 14 (60,9)

>0% Nemainījās

27 (100,0)
0

26 (100,0)
0

23 (95,8)
0

23 (100,0)
0

23 (95,8) 1 (4,2)

21 (91,3)
0

Palielinājās

0

0

1 (4,2)

0

0

2 (8,7)

Primārās analīzes robustumu un konsekventumu pamato šādi kritēriji:  primāras subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma izmaņas pēc vietējā pētnieka
novērtējuma (p<0,001), 75,0% un 39,3% pacientu attiecīgi konstatējot audzēja apjoma samazināšanos par ≥30% un ≥50%;  subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma kopējās izmaiņas pēc neatkarīgā centrālā pārskata datiem (p<0,001) vai pēc vietējā pētnieka novērtējuma (p<0,001).
Vienam no pacientiem, kurš atbilda iepriekš noteiktiem veiksmīgas terapijas kritērijiem (subependimālas milzšūnu astrocitomas apjoma samazināšanās par >75% ), terapija klīniskā pētījuma ietvaros īslaicīgi tika pārtraukta. Taču nākošajā novērtējumā pēc 4,5 mēnešiem tika konstatēta atkārtota subependimālas milzšūnu astrocitomas augšana un terapija tika atsākta.
Ilgstošos, vidēji 67,8 (4,7–83,2) mēnešus ilgos novērojumos ir pierādīta ilgstoša efektivitāte.
Citi pētījumi Stomatīts ir visbiežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība pacientiem, kuri ārstēti ar Votubia (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pēc zāļu reģistrācijas vienas grupas pētījumā sievietēm pēcmenopauzes periodā ar progresējošu krūts vēzi (N=92), lai mazinātu stomatīta incidenci un smaguma pakāpi, uzsākot terapiju ar Afinitor (everolims, 10 mg/dienā) kopā ar eksemestānu (25 mg/dienā), pacientēm lokāli lietoja deksametazona 0,5 mg/5 ml šķīdumu iekšķīgai lietošanai bez spirta kā mutes skalojamo līdzekli (4 reizes dienā pirmo 8 terapijas nedēļu laikā). ≥2. pakāpes stomatīta incidence 8 nedēļās bija 2,4% (n=2/85 vērtējami pacienti), kas ir zemāka kā vēsturiski ziņotā. 1. pakāpes stomatīts bija 18,8% (n=16/85) un nebija ziņots par 3. un 4. pakāpes stomatītu. Kopējais drošuma profils šajā pētījumā bija atbilstošs tam, kāds noteikts everolimam onkoloģiskajā un TSK grupā, izņemot nedaudz palielinātu mutes kandidozes biežumu, par ko ziņoja 2,2% (n=2/92) pacientu.

57

Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Votubia visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar angiomiolipomu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Votubia vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar refraktāru epilepsiju, kas saistīta ar tuberozās sklerozes kompleksu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem maksimālā everolima koncentrācija (Cmax) tiek sasniegta vidēji 1 stundas laikā pēc 5 un 10 mg everolima lietošanas vienu reizi dienā tukšā dūšā vai kopā ar vieglu, taukus nesaturošu pārtiku. Cmax ir proporcionāla devai intervālā no 5 līdz 10 mg. Everolims ir PgP substrāts un vidēji spēcīgs tā inhibitors.
Pārtikas ietekme Veseliem cilvēkiem treknas maltītes samazināja Votubia 10 mg tablešu sistēmisko iedarbību (kā noteikts ar AUC) par 22% un maksimālo koncentrāciju asinīs Cmax par 54%. Maz tauku saturošas maltītes samazināja AUC par 32%, bet Cmax – par 42%.
Veseliem cilvēkiem treknas maltītes samazināja AUC par 11,7% un maksimālo koncentrāciju asinīs Cmax par 59,8%, lietojot vienreizēju suspendētu Votubia disperģējamo tablešu 9 mg devu (3 x 3 mg). Maz tauku saturošas maltītes samazināja AUC par 29,5% un Cmax par 50,2%.
Taču 24 stundas pēc jebkuras zāļu formas devas pārtikai nebija būtiskas ietekmes uz pēc-absorbcijas fāzes koncentrācijas-laika līkni.
Relatīvā biopieejamība un bioekvivalence Relatīvās biopieejamības pētījumā pēc piecu ūdenī suspendētu everolima 1 mg tablešu lietošanas AUC0–inf bija līdzvērtīgs tam, kas novērots pēc piecu neskartu everolima 1 mg tablešu lietošanas, un piecas suspensijas veidā lietotas everolima 1 mg tabletes izraisīja Cmax, kas atbilst 72% no Cmax, ko izraisa piecu neskartu everolima 1 mg tablešu lietošanas.
Bioekvivalences pētījumā pēc ūdenī suspendētas 5 mg disperģējamās tabletes lietošanas AUC0–inf bija līdzvērtīgs tam, kas novērots pēc piecu neskartu everolima 1 mg tablešu lietošanas, un vienas 5 mg disperģējamās tabletes suspensija izraisīja Cmax, kas atbilst 64% no Cmax, ko izraisa piecu neskartu everolima 1 mg tablešu lietošanas.
Izkliede
Everolima asins-plazmas attiecība, kas intervālā no 5 līdz 5 000 ng/ml ir atkarīga no koncentrācijas, ir no 17% līdz 73%. Vēža pacientiem, kuri lietoja Votubia 10 mg/dienā, aptuveni 20% no everolima koncentrācijas asinīs ir saistīta ar koncentrāciju plazmā. Saistīšanās ar plazmas proteīniem ir aptuveni 74% gan veseliem cilvēkiem, gan pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem Vd acīmredzamas centrālas telpas gadījumā bija 191 l, bet acīmredzamas perifēras telpas gadījumā – 517 l.
Neklīniskajos pētījumos ar žurkām pierādīts, ka:  everolims strauji tiek uzņemts galvas smadzenēs, kam seko lēna izvadīšana;  [3H]everolima radioaktīvie metabolīti nešķērso hematoencefālisko barjeru nozīmīgā apmērā;  no devas atkarīga everolima penetrācija galvas smadzenēs, kas atbilst hipotēzei par izvadīšanas
sūkņa, kas atrodas galvas smadzeņu kapilāru endotēlija šūnās, piesātinājumu;
58

 vienlaicīga lietošana ar PgP inhibitoru ciklosporīnu pastiprina everolima iedarbību galvas smadzeņu garozā, kas atbilst PgP inhibīcijai hematoencefāliskajā barjerā.
Klīniskie dati par everolima izkliedi cilvēka galvas smadzenēs nav. Neklīniskajos pētījumos ar žurkām pierādīta izkliede galvas smadzenēs gan pēc intravenozas, gan pēc iekšķīgas zāļu lietošanas.
Biotransformācija
Everolims ir CYP3A4 un PgP substrāts. Pēc iekšķīgas lietošanas everolims ir galvenā asinīs cirkulējošā zāļu sastāvdaļa. Cilvēka asinīs atklāti seši galvenie everolima metabolīti, tajā skaitā trīs monohidroksilēti metabolisma produkti, divi savienojumi ar hidrolītiski šķeltu gredzenu un everolima konjugāts ar fosfatidilholīnu. Šie metabolisma produkti atklāti arī toksicitātes pētījumos izmantoto sugu dzīvniekiem, un bija aptuveni 100 reižu mazāk aktīvi nekā pats everolims. Tādēļ uzskata, ka everolims nodrošina lielāko daļu kopējās farmakoloģiskās aktivitātes.
Eliminācija
Vidējais everolima KL/F pēc 10 mg dienas devas pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem bija 24,5 l/h. Vidējais everolima eliminācijas pusperiods ir aptuveni 30 stundas.
Specifiski zāļu izdalīšanās pētījumi, kuros piedalītos vēža pacienti, nav veikti; taču pieejami dati no pētījumiem, kuros piedalījušies transplantāta recipienti. Pēc vienas radioaktīvi iezīmēta everolima devas lietošanas kopā ar ciklosporīnu 80% radioaktivitātes tika konstatēti izkārnījumos, bet 5% tika izvadīti ar urīnu. Urīnā vai izkārnījumos netika atklāta aktīvā viela.
Līdzsvara stāvokļa farmakokinētika
Pēc everolima lietošanas pacientiem ar progresējošu norobežotu audzēju līdzsvara stāvokļa AUC0-τ bija proporcionāla devai intervālā no 5 līdz 10 mg dienā. Līdzsvara stāvoklis tika sasniegts 2 nedēļu laikā. Intervālā no 5 līdz 10 mg Cmax ir proporcionāla devai. tmax tiek sasniegts1-2 stundas pēc devas lietošanas. Līdzsvara stāvoklī novēroja nozīmīgu AUC0-τ korelāciju ar zemāko koncentrāciju asinīs pirms devas lietošanas.
Īpašas pacientu grupas
Aknu darbības traucējumi Votubia lietošanas drošums, panesamība un farmakokinētika izvērtēta divos vienas iekšķīgi lietotas Votubia tablešu devas pētījumā, kuros piedalījās 8 un 34 indivīdi ar aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību.
Pirmajā pētījumā, 8 pacientiem ar vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem vidējais everolima AUC bija divas reizes lielāks nekā 8 pacientiem ar normālu aknu funkciju.
Otrajā pētījumā, 34 pacientiem ar dažāda smaguma aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību, pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem iedarbība (t.i., AUC0-inf) palielinājās attiecīgi 1,6, 3,3 un 3,6 reizes.
Vairāku devu farmakokinētikas simulācijas apstiprina devu ieteikumus pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, pamatojoties uz Child-Pugh statusu.
Pamatojoties uz abu pētījumu rezultātiem, pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ieteicama devas pielāgošana (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
59

Nieru darbības traucējumi Populācijas farmakokinētikas analīzē 170 pacientiem ar progresējošu norobežotu audzēju netika konstatēta nozīmīga kreatinīna klīrensa (25-178 ml/min) ietekme uz everolima KL/F. Nieru darbības traucējumi pēc transplantācijas (kreatinīna klīrensa intervāls 11-107 ml/min) neietekmēja everolima farmakokinētiku pacientiem, kuriem veikta transplantācija.
Pediatriskā populācija Pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu 1,35–14,4 mg/m2 lielu devu diapazonā everolima Cmin bija aptuveni proporcionāla devas lielumam.
Pacientiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu ģeometriski vidējās Cmin vērtības, kas standartizētas pēc mg/m2, <10 gadus veciem un 10–18 gadus veciem pacientiem bija par attiecīgi 54% un 40% mazākas par tām, kas novērotas pieaugušajiem (pēc 18 gadu vecuma). Tas norāda, ka gados jaunākiem pacientiem ir lielāks everolima klīrensa ātrums. Ierobežoti dati par pacientiem vecumā līdz <3 gadiem (n=13) liecina, ka ĶVL normalizētais klīrenss ir aptuveni divas reizes augstāks pacientiem ar zemu ĶVL (ĶVL no 0,556 m2), salīdzinot ar pieaugušajiem. Tādēļ uzskata, ka līdzsvara stāvoklis pacientiem vecumā līdz <3 gadiem var tikt sasniegts ātrāk (skatīt ieteikumus par devām 4.2. apakšpunktā).
Everolima farmakokinētika nav pētīta pacientiem, kuri jaunāki par 1 gada vecumu. Tomēr ir ziņots, ka CYP3A4 aktivitāte piedzimstot ir samazināta, un tā palielinās pirmā dzīves gada laikā, kas varētu ietekmēt klīrensu šajā pacientu populācijā.
Populācijas farmakokinētikas analīze, kas iekļāva 111 pacientus ar SEGA vecumā no 1,0 līdz 27,4 gadiem (tostarp 18 pacientus vecumā no 1 līdz mazāk kā 3 gadu vecumam ar ĶVL 0,42 m2 līdz 0,74 m2), uzrādīja, ka ĶVL normalizētais klīrenss kopumā ir augstāks jaunākiem pacientiem. Populācijas farmakokinētikas simulācijas uzrādīja, ka sākumdeva 7 mg/m2 būtu nepieciešama pacientiem, kuri jaunāki par 3 gadiem, lai sasniegtu Cmin 5 līdz 15 ng/ml robežās. Tādēļ augstāka sākumdeva 7 mg/m2 ieteicama pacientiem ar SEGA no 1 līdz mazāk kā 3 gadu vecumam (skatīt 4.2. apakšpunktu).
No pacientiem, kuri ar TSK un refraktāriem krampjiem saņēma Votubia disperģējamās tabletes, gados jaunākiem pacientiem tika novērota zemākas Cmin vērtības tendence, kas standartizēta atbilstoši devai (mg/m2). Cmin mediāna, kas standartizēta atbilstoši devai mg/m2, bija zemāka jaunākām vecuma grupām, norādot, ka everolima klīrenss (standartizēts atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam) bija lielāks gados jaunākiem pacientiem.
Gados vecāki pacienti Populācijas farmakokinētikas vērtēšanā vēža slimniekiem netika atklāta nozīmīga vecuma (27-85 gadi) ietekme uz everolima klīrensu pēc iekšķīgas lietošanas.
Etniskā piederība Japāņu un eiropeīdās rases vēža slimniekiem, kuriem ir līdzīga aknu darbība, ir līdzīgs arī klīrenss pēc iekšķīgas lietošanas (KL/F). Pamatojoties uz populāciju farmakokinētikas analīzi, melnādainiem pacientiem, kuriem veikta transplantācija, vidējais klīrenss pēc iekšķīgas lietošanas (KL/F) ir par 20% lielāks.
60

Farmakokinētikas/farmakodinamikas attiecība/-s
Pacientiem ar TSK un refraktāriem krampjiem, nosacītas loģistikas regresijas analīze, pamatojoties uz pētījuma CRAD001M2304 pamata fāzi, lai noteiktu krampju atbildes reakcijas varbūtību attiecībā pret normalizēto laiku (NL) –Cmin, sadalot apakšgrupas pēc vecuma, uzrādīja, ka 2 reizes lielāks TN-Cmin bija saistīts ar 2,172-reizēju krampju atbildes reakcijas varbūtības palielinājumu pār novēroto NL-Cmin diapazonu no 0,97 ng/ml līdz 16,40 ng/ml (95% TI: 1,339; 3,524). Sākotnējo krampju biežums bija nozīmīgs krampju atbildes reakcijas faktors (ar iespējamības attiecību 0,978 [95% TI: 0,959; 0,998]). Šī atrade bija atbilstoša lineāras regresijas modeļa rezultātiem, kuri prognozēja absolūtu lēkmju biežuma iespējamību pamata fāzes uzturēšanas periodā, kas parādīja, ka NL-Cmin 2-kārtīgam palielinājumam bija statistiski nozīmīgs 28% absolūtā lēkmju biežuma samazinājums (95% TI: 12%, 42%). Gan sākotnējais krampju biežums, gan NL-Cmin bija nozīmīgi faktori (α=0,05) absolūtā lēkmju biežuma prognozēšanā, atbilstoši lineāras regresijas modelim.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Everolima neklīniskās drošuma īpašības vērtētas pelēm, žurkām, pundurcūkām, pērtiķiem un trušiem. Galvenie mērķa orgāni vairāku sugu dzīvniekiem bija vīrišķā un sievišķā dzimumsistēma (sēklinieku kanāliņu deģenerācija, samazināts spermatozoīdu skaits sēklinieka piedēklī un dzemdes atrofija); žurkām un pelēm – plaušas (palielināts alveolāro makrofāgu skaits), pērtiķiem un pundurcūkām – aizkuņģa dziedzeris (attiecīgi eksokrīno šūnu degranulācija un vakuolizācija, un tikai pērtiķiem – “saliņu” šūnu deģenerācija), bet tikai žurkām – acis (lēcas priekšējās šuves līnijas necaurspīdība). Nelielas nieru darbības pārmaiņas radās žurkām (ar vecumu saistīta lipofuscīna paspilgtināšanās kanāliņu epitēlijā, hidronefrozes biežuma palielināšanās) un pelēm (fona bojājumu paspilgtināšanās). Pētījumos ar pērtiķiem vai jūrascūciņām nebija norādījumu par toksisku ietekmi uz nierēm.
Everolims spontāni pastiprināja dzīvniekiem iepriekš esošas slimības (hronisku miokardītu žurkām, Koksaki vīrusa infekciju plazmā un sirdī pērtiķiem; kuņģa-zarnu trakta infestāciju ar kokcīdijām pundurcūkām, ādas bojājumus pelēm un pērtiķiem). Šīs atrades parasti tikai atklātas, ja zāļu kopējā iedarbība bija terapeitiskās iedarbības līmenī vai lielāka, izņemot atrades žurkām, kas radās, ja kopējā iedarbība lielas audu izkliedes dēļ bija mazāka par terapeitisko iedarbību.
Žurku tēviņu auglības pētījumā ietekme uz sēklinieku morfoloģiju radās, ja deva bija 0,5 mg/kg un lielāka, bet spermatozoīdu kustīgums, spermatozoīdu galviņu skaits un testosterona koncentrācija plazmā samazinājās, ja deva bija 5 mg/kg, kas ir terapeitiskas kopējās iedarbības intervālā, un tas izraisīja tēviņu auglības samazināšanos. Tika iegūti pierādījumi par šīs iedarbības atgriezeniskumu.
Reproduktivitātes pētījumos ar dzīvniekiem nekonstatēja ietekmi uz mātīšu auglību. Tomēr žurku mātītēm, ievadot iekšķīgi everolima devas ≥0,1 mg/kg (aptuveni 4% no AUC0-24h pacientiem, kuri saņem 10 mg dienas devu), palielinājās pirms implantācijas zaudējuma biežums.
Everolims šķērsoja placentu un bija toksisks auglim. Žurkām everolims izraisīja embrio/fetotoksicitāti, ja tā sistēmiskā kopējā iedarbība bija mazāka par terapeitisko līmeni. Tas izpaudās ar mirstību un samazinātu augļa masu. Skeleta mainības un malformāciju (piemēram, krūšu kaula šķeltnes) sastopamība palielinājās, ja deva bija 0,3 un 0,9 mg/kg. Trušiem embriotoksicitāte izpaudās ar biežāku vēlīnu augļa resorbciju.
Juvenilu žurku toksicitātes pētījumos sistēmiskas toksicitātes datos tika iekļauti ķermeņa svara pieauguma, ja tas ir bijis samazināts, un pārtikas patēriņa rādītāji, kā arī dažu attīstības kritēriju kavēta sasniegšana, ņemot vērā pilnīgu vai daļēju atlabšanu pēc devas lietošanas pārtraukšanas. Ar iespējamiem izņēmumiem. kas saistās ar atradnēm attiecībā uz žurku lēcām (dzīvnieku mazuļiem esot uzņēmīgākiem), šķiet, ka juvenilu dzīvnieku jutīgums būtiski atšķiras attiecībā uz everolima izraisītajām blakusparādībām salīdzinājumā ar pieaugušiem dzīvniekiem. Toksicitātes pētījumos ar juveniliem pērtiķiem nav konstatēta atbilstoša toksicitāte.
61

Genotoksicitātes pētījumos, kuros vērtēti atbilstošie genotoksicitātes galarezultāti, netika gūti pierādījumi par klastogēnu vai mutagēnu aktivitāti. Everolima ievadīšana pelēm un žurkām līdz 2 gadus ilgi neliecināja par onkogēnu īpašību iespēju pat lielāku devu gadījumā, kas bija atbilstoši 4,3 un 0,2 reizes lielākas par aplēsto klīnisko savienojuma kopējo iedarbību.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Butilēts hidroksitoluols (E321) Magnija stearāts Laktozes monohidrāts Hipromeloze Krospovidons (A tips) Mannīts Mikrokristāliskā celuloze Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Votubia 1 mg disperģējamās tabletes
2 gadi.
Votubia 2 mg disperģējamās tabletes
3 gadi.
Votubia 3 mg disperģējamās tabletes
3 gadi.
Votubia 5 mg disperģējamās tabletes
3 gadi.
Ir pierādīta lietošanai gatavas suspensijas stabilitāte 30 minūtes, lietojot perorālo šļirci, vai 60 minūtes, lietojot mazu glāzīti. Suspensija jāizdzer tūlīt pēc pagatavošanas. Ja suspensija 30 minūšu laikā pēc pagatavošanas, lietojot perorālo šļirci, vai 60 minūšu laikā pēc pagatavošanas, lietojot mazu glāzīti, nav izdzerta, tā jāiznīcina un jāpagatavo jauna suspensija.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Alumīnija/poliamīda/alumīnija/PVH perforēts dozējamu vienību blisteris, kas satur 10 x 1 disperģējamās tabletes.
62

Votubia 1 mg disperģējamās tabletes
Iepakojumā ir 30 x 1 disperģējamās tabletes.
Votubia 2 mg disperģējamās tabletes
Iepakojumā ir 10 x 1, 30 x 1 vai 100 x 1 disperģējamās tabletes.
Votubia 3 mg disperģējamās tabletes
Iepakojumā ir 30 x 1 vai 100 x 1 disperģējamās tabletes.
Votubia 5 mg disperģējamās tabletes
Iepakojumā ir 30 x 1 vai 100 x 1 disperģējamās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Norādījumi par lietošanu un rīkošanos
Izmantojot perorālo šļirci Nozīmētā Votubia disperģējamo tablešu deva jāieliek 10 ml perorālajā mēršļircē ar 1 ml iedaļām. Nedrīkst pārsniegt kopējo devu 10 mg Votubia disperģējamo tablešu vienā šļircē, lietojot ne vairāk kā 5 disperģējamās tabletes. Ja nepieciešama lielāka deva vai lielāks tablešu skaits, suspensija jāgatavo vēl vienā šļircē. Disperģējamās tabletes nedrīkst sasmalcināt un saspiest. Šļircē jāievelk aptuveni 5 ml ūdens un 4 ml gaisa. Piepildīto šļirci ar galu uz augšu uz trim minūtēm jāieliek glāzē, kamēr Votubia disperģējamās tabletes pāriet suspensijā. Tieši pirms suspensijas lietošanas piecas reizes uzmanīgi jāapvērš šļirce otrādi. Pēc sagatavotās suspensijas lietošanas tajā pašā šļircē jāievelk aptuveni 5 ml ūdens un 4 ml gaisa un ar apļveida kustību jāsaskalo saturs, lai suspendētu atlikušās daļiņas. Jāizdzer viss šļirces saturs.
Izmantojot mazu glāzīti Nozīmētā Votubia disperģējamo tablešu deva jāieliek mazā glāzītē (ne lielākā par 100 ml) ar aptuveni 25 ml ūdens. Nedrīkst pārsniegt kopējo devu 10 mg Votubia disperģējamo tablešu vienā glāzē, lietojot ne vairāk kā 5 disperģējamās tabletes. Ja nepieciešama lielāka deva vai lielāks tablešu skaits, suspensija jāgatavo vēl vienā glāzē. Disperģējamās tabletes nedrīkst sasmalcināt un saspiest. Jāpagaida trīs minūtes, līdz izveidojas suspensija. Tieši pirms glāzītes satura izdzeršanas tas uzmanīgi jāsamaisa ar karotīti. Pēc pagatavotās suspensijas izdzeršanas jāielej glāzītē 25 ml ūdens un jāsamaisa ar to pašu karotīti, lai suspendētu atlikušās daļiņas. Jāizdzer viss glāzītes saturs.
Pilnīgi un ilustrēti norādījumi par lietošanu ir lietošanas instrukcijas beigās (“Norādījumi par lietošanu”).
Svarīga informācija aprūpētājiem
Absorbētā everolima daudzums pēc lokālas lietošanas nav zināms. Tādēļ aprūpētājiem ieteicams izvairīties no saskares ar suspensiju. Pirms un pēc suspensijas gatavošanas rūpīgi jānomazgā rokas.
Iznīcināšana
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
63

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) Votubia 1 mg disperģējamās tabletes EU/1/11/710/016 Votubia 2 mg disperģējamās tabletes EU/1/11/710/009-011 Votubia 3 mg disperģējamās tabletes EU/1/11/710/012-013 Votubia 5 mg disperģējamās tabletes EU/1/11/710/014-015 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2011. gada 2. septembris. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 28. jūlijs. 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
64

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
65

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nirnberga Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
66

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
67

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
68

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 2,5 mg tabletes everolimusum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena tablete satur 2,5 mg everolima.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Tablete 10 x 1 tabletes 30 x 1 tabletes 100 x 1 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
69

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/710/001 EU/1/11/710/002 EU/1/11/710/003

10 x 1 tabletes 30 x 1 tabletes 100 x 1 tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Votubia 2,5 mg tabletes

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

70

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 2,5 mg tabletes everolimusum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
71

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 5 mg tabletes everolimusum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena tablete satur 5 mg everolima.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Tablete 30 x 1 tabletes 100 x 1 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
72

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/710/004 EU/1/11/710/005

30 x 1 tabletes 100 x 1 tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Votubia 5 mg tabletes

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

73

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 5 mg tabletes everolimusum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
74

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 10 mg tabletes everolimusum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena tablete satur 10 mg everolima.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Tablete 10 x 1 tabletes 30 x 1 tabletes 100 x 1 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
75

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/710/006 EU/1/11/710/007 EU/1/11/710/008

30 x 1 tabletes 100 x 1 tabletes 10 x 1 tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Votubia 10 mg tabletes

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

76

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 10 mg tabletes everolimusum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
77

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 1 mg disperģējamās tabletes everolimusum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra disperģējamā tablete satur 1 mg everolima.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Disperģējamā tablete 30 x 1 disperģējamās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Pirms lietošanas šīs tabletes jādisperģē ūdenī. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
78

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/710/016

30 x 1 disperģējamās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
Votubia 1 mg disperģējamās tabletes, saīsinājums [disp. tab.] piemērojams, ja nepieciešams tehnisku iemeslu dēļ

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

79

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 1 mg disperģējamās tabletes everolimusum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
80

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 2 mg disperģējamās tabletes everolimusum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra disperģējamā tablete satur 2 mg everolima.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Disperģējamā tablete 10 x 1 disperģējamās tabletes 30 x 1 disperģējamās tabletes 100 x 1 disperģējamās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Pirms lietošanas šīs tabletes jādisperģē ūdenī. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
81

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/710/009 EU/1/11/710/010 EU/1/11/710/011

10 x 1 disperģējamās tabletes 30 x 1 disperģējamās tabletes 100 x 1 disperģējamās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
Votubia 2 mg disperģējamās tabletes, saīsinājums [disp. tab.] piemērojams, ja nepieciešams tehnisku iemeslu dēļ

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

82

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 2 mg disperģējamās tabletes everolimusum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
83

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 3 mg disperģējamās tabletes everolimusum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra disperģējamā tablete satur 3 mg everolima.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Disperģējamā tablete 30 x 1 disperģējamās tabletes 100 x 1 disperģējamās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Pirms lietošanas šīs tabletes jādisperģē ūdenī. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
84

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/710/012 EU/1/11/710/013

30 x 1 disperģējamās tabletes 100 x 1 disperģējamās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
Votubia 3 mg disperģējamās tabletes, saīsinājums [disp. tab.] piemērojams, ja nepieciešams tehnisku iemeslu dēļ

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

85

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 3 mg disperģējamās tabletes everolimusum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
86

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 5 mg disperģējamās tabletes everolimusum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra disperģējamā tablete satur 5 mg everolima.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Disperģējamā tablete 30 x 1 disperģējamās tabletes 100 x 1 disperģējamās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Pirms lietošanas šīs tabletes jādisperģē ūdenī. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
87

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/710/014 EU/1/11/710/015

30 x 1 disperģējamās tabletes 100 x 1 disperģējamās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
Votubia 5 mg disperģējamās tabletes, saīsinājums [disp. tab.] piemērojams, ja nepieciešams tehnisku iemeslu dēļ

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

88

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votubia 5 mg disperģējamās tabletes everolimusum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
89

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
90

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Votubia 2,5 mg tabletes Votubia 5 mg tabletes Votubia 10 mg tabletes
everolimusum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Votubia un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Votubia lietošanas 3. Kā lietot Votubia 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Votubia 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Votubia un kādam nolūkam tās lieto
Votubia ir pretaudzēju līdzeklis, kas bloķē noteiktu šūnu augšanu ķermenī. Tā satur aktīvo vielu everolimu, kas var samazināt nieru audzēju, ko sauc par nieru angiomiolipomām un smadzeņu audzēju, ko sauc par subependimālām milzšūnu astrocitomām, lielumu. Šos audzējus izraisa ģenētiski traucējumi – tuberozās sklerozes komplekss.
Votubia tabletes ir paredzētas:  nieru angiomiolipomu, kas saistīta ar tuberozās sklerozes kompleksu, ārstēšanai pieaugušajiem,
kuriem nav nepieciešama tūlītēja ķirurģiska iejaukšanās;  subependimālas milzšūnu astrocitomas, kas saistīta ar tuberozās sklerozes kompleksu, ārstēšanai
pieaugušajiem un bērniem, kuriem ķirurģiska operācija nav piemērota.
2. Kas Jums jāzina pirms Votubia lietošanas
Ja Jums tiek ārstēta nieru angiomiolipoma, kas saistīta ar tuberozās sklerozes kompleksu, Votubia Jums var parakstīt tikai ārsts, kuram ir pieredze pacientu ar tuberozās sklerozes kompleksu ārstēšanā.
Ja Jums tiek ārstēta subependimāla milzšūnu astrocitoma, kas saistīta ar tuberozās sklerozes kompleksu, Votubia var parakstīt tikai ārsts, kuram ir pieredze subependimālas milzšūnu astrocitomas ārstēšanā un kuram ir iespēja veikt asins analīzes Votubia koncentrācijas asinīs noteikšanai.
Rūpīgi ievērojiet visus ārsta norādījumus. Tie var atšķirties no vispārīgās informācijas šajā lietošanas instrukcijā. Ja Jums ir kādi jautājumi par Votubia vai to, kāpēc šīs zāles Jums parakstītas, jautājiet savam ārstam.
Nelietojiet Votubia šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret everolimu, tam radniecīgiem savienojumiem, piemēram, sirolīmu vai
temsirolīmu, vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Ja Jums pirms tam ir bijušas alerģiskas reakcijas, lūdzu, konsultējieties ar ārstu.
91

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Votubia lietošanas konsultējieties ar ārstu:  ja Jums ir aknu darbības traucējumi vai kādreiz bijusi slimība, kas var būt ietekmējusi aknas.
Šādā gadījumā ārstam, iespējams, vajadzēs Jums parakstīt citu Votubia devu, īslaicīgi vai pilnībā pārtraukt ārstēšanu;  ja Jums ir cukura diabēts (augsts cukura līmenis asinīs). Votubia var paaugstināt cukura līmeni asinīs un izraisīt cukura diabēta paasinājumu. Tas var radīt nepieciešamību ievadīt insulīnu un/vai lietot perorālos pretdiabēta līdzekļus. Pastāstiet savam ārstam, ja Jums rodas izteiktas slāpes vai bieža urinēšana;  ja Jums Votubia lietošanas laikā jāveic vakcinācija, jo vakcinācija var būt mazāk efektīva. Ja bērnam ir subependimāla milzšūnu astrocitoma, ir svarīgi pirms ārstēšanas ar Votubia konsultēties ar ārstu par bērnu vakcinācijas programmu;  ja Jums ir augsts holesterīna līmenis asinīs. Votubia var palielināt holesterīna un/vai citu lipīdu līmeni asinīs;  ja Jums nesen veiktas nozīmīgas ķirurģiskas manipulācijas, vai ja Jums pēc operācijas palikušas vēl nesadzijušas brūces. Votubia var paaugstināt brūču dzīšanas traucējumu risku;  ja Jums ir infekcija. Šajā gadījumā pirms uzsākt Votubia lietošanu var būt būs nepieciešams izārstēt šo infekciju;  ja Jums ir bijis B hepatīts, jo ārstēšanas laikā ar Votubia šī slimība var attīstīties atkārtoti (skatīt 4. punktu ‘Iespējamās blakusparādības’).
Votubia var arī:  izraisīt čūlu veidošanos mutes dobumā;  novājināt Jūsu imūnsistēmu. Tāpēc ārstēšanas laikā ar Votubia Jums pastāv infekciju risks. Ja
Jums ir drudzis vai citi infekcijas simptomi, lūdzu, konsultējieties ar ārstu. Pieaugušajiem un bērniem dažas infekcijas var būt smagas un tām var būt letāls iznākums;  ietekmēt Jūsu nieru funkciju. Tādēļ Votubia lietošanas laikā ārsts regulāri pārbaudīs Jūsu nieru funkciju;  izraisīt elpas trūkumu, klepu un drudzi (skatīt 4. punktu ‘Iespējamās blakusparādības’). Ja Jums attīstās kāds no šiem simptomiem, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam.
Pirms ārstēšanas uzsākšanas un periodiski ārstēšanas laikā Jums tiks veiktas asins analīzes. Tajās tiks noteikts asins šūnu (leikocītu, eritrocītu un trombocītu) skaits organismā, lai vērtētu, vai Votubia nav nevēlamas ietekmes uz šīm šūnām. Asins analīzes veiks arī, lai pārbaudītu Jūsu nieru darbību (kreatinīna līmeni, atlieku slāpekļa daudzums asinīs vai olbaltumvielu daudzumu urīnā), aknu funkcijas (transamināžu līmeni), kā arī cukura un lipīdu līmeni asinīs. Šīs analīzes vajadzīgas, jo Votubia var ietekmēt arī šos rādītājus.
Ja Jūs lietojat Votubia subependimālas milzšūnu astrocitomas, kas saistīta ar tuberozās sklerozes kompleksu, ārstēšanai, regulāras asins analīzes ir nepieciešamas arī, lai noteiktu Votubia koncentrāciju asinīs, kas palīdzēs Jūsu ārstam izlemt par Jums nepieciešamo Votubia devu.
Bērni un pusaudži Votubia drīkst lietot bērni un pusaudži, kuriem ir subependimālas milzšūnu astrocitomas, kas saistītas ar tuberozās sklerozes kompleksu.
Votubia nedrīkst lietot bērni vai pusaudži ar tuberozās sklerozes kompleksu, kuriem ir nieru angiomiolipoma, taču nav subependimālu milzšūnu astrocitomu, jo nav veikti pētījumi šajās pacientu grupās.
92

Citas zāles un Votubia Votubia var ietekmēt dažu citu zāļu darbību. Ja vienlaikus ar Votubia lietojat citas zāles, Jūsu ārstam, iespējams, būs jāmaina Votubia vai citu zāļu deva.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Votubia blakusparādību attīstības risku var paaugstināt šādas zāles:  ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols, flukonazols vai citi pretsēnīšu līdzekļi, ko lieto sēnīšu
infekciju ārstēšanai;  klaritromicīns, telitromicīns vai eritromicīns – antibiotiski līdzekļi bakteriālu infekciju
ārstēšanai;  ritonavīrs un citas zāles HIV infekcijas/AIDS ārstēšanai;  verapamils vai diltiazēms, ko lieto sirds slimību vai paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai;  dronedarons, ko lieto sirds ritma regulēšanai;  ciklosporīns, zāles, ko lieto, lai novērstu transplantēto orgānu atgrūšanu;  imatinibs, ko lieto patoloģisku šūnu augšanas kavēšanai.  angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori (piemēram, ramiprils), ko lieto paaugstināta
asinsspiediena vai sirds un asinsvadu sistēmas traucējumu ārstēšanai.
Votubia efektivitāti var samazināt šādas zāles:  rifampicīns tuberkulozes (TB) ārstēšanai;  efavirenzs vai nevirapīns HIV infekcijas/AIDS ārstēšanai;  asinszāle (Hypericum perforatum) – augu valsts līdzeklis depresijas un citu slimību ārstēšanai;  deksametazons - kortikosteroīds, ko izmanto dažāda veida slimību ārstēšanai, tostarp, iekaisuma
procesu un imūnsistēmas problēmu novēršanai;  fenitoīns, karbamazepīns vai fenobarbitāls un citi līdzekļi pret epilepsiju, ko lieto krampju vai
lēkmju pārtraukšanai;
Votubia terapijas laikā jāizvairās no visu iepriekšminēto zāļu lietošanas. Ja lietojat kādas no tām, ārsts var tās aizstāt ar citām zālēm, vai izmainīt Votubia devu.
Ja lietojat pretkrampju līdzekļus un tiek veikta to devas koriģēšana (palielināšana vai samazināšana), var būt nepieciešama arī Votubia devas koriģēšana. To izlems Jūsu ārsts. Ja tiek mainīta Jūsu pretkrampju līdzekļa deva, pastāstiet par to savam ārstam.
Votubia kopā ar uzturu un dzērienu Votubia lietošanas laikā nelietojiet greipfrūtus un greipfrūtu sulu.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Grūtniecība Votubia var kaitēt nedzimušajam bērnam un tās lietošana grūtniecības laikā nav ieteicama. Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs esat grūtniece vai domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība.
Sievietēm, kurām var iestāties grūtniecība, terapijas laikā un 8 nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas jālieto augstas efektivitātes pretapaugļošanās līdzeklis. Ja, neskatoties uz šiem piesardzības pasākumiem, Jūs domājat, ka Jums var būt iestājusies grūtniecība, pirms Votubia lietošanas turpināšanas konsultējieties ar ārstu.
Barošana ar krūti Votubia var kaitēt bērnam, kurš tiek barots ar krūti. Terapijas laikā un 2 nedēļas pēc pēdējās Afinitor devas lietošanas Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti. Pastāstiet ārstam, ja barojat bērnu ar krūti.
Fertilitāte Votubia var ietekmēt vīriešu un sieviešu auglību. Vaicājiet savam ārstam, ja Jūs vēlaties radīt bērnus.
93

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ja jūtaties neparasti noguris (nogurums ir bieži sastopama blakusparādība), vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, ievērojiet īpašu piesardzību.
Votubia satur laktozi Votubia satur laktozi (piena cukuru). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Votubia
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Votubia pieejams tablešu un disperģējamo tablešu veidā. Vienmēr lietojiet tikai tabletes vai tikai disperģējamās tabletes, un nekad nekombinējiet abus tablešu veidus. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz Votubia lietot Ja Jūs saņemat Votubia ar tuberozās sklerozes kompleksu saistītās nieru angiomiolipomas ārstēšanai, tad parastā deva ir 10 mg vienu reizi dienā.
Ārsts var ieteikt lielāku vai mazāku devu atkarībā no Jūsu individuālās ārstēšanas nepieciešamības, piemēram, ja Jums ir aknu darbības traucējumi vai ja Jūs lietojat vēl citas zāles papildus Votubia.
Ja Jūs saņemat Votubia subependimālu milzšūnu astrocitomas, kas saistīta ar tuberozās sklerozes kompleksu ārstēšanai, tad, ņemot vērā:  Jūsu vecumu;  Jūsu augumu;  Jūsu aknu veselību;  citas zāles, kuras lietojat.
Votubia terapijas laikā Jums veiks arī asins analīzes, lai noteiktu Votubia koncentrāciju Jūsu asinīs, kā arī Jums piemērotāko dienas devu.
Ja Votubia lietošanas laikā Jums attīstās noteiktas blakusparādības (skatīt apakšpunktu 4.), ārsts var uz laiku vai pilnībā samazināt Jūsu zāļu devu vai pārtraukt ārstēšanu.
Kā lietot šīs zāles  Lietojiet Votubia tabletes vienu reizi dienā.  Lietojiet tabletes katru dienu vienā un tajā pašā laikā.  Tabletes iespējams lietot kopā ar ēdienu vai bez tā, tomēr katru dienu vienādi.
Norijiet tableti(es) veselu(as), uzdzerot glāzi ūdens. Nesakošļājiet un nesasmalciniet tabletes. Ja Jūs lietojat Votubia tabletes tuberozās sklerozes kompleksa un subependimālās milzšūnu astrocitomas ārstēšanai un Jums ir grūtības tableti(es) norīt, varat to(ās) izšķīdināt ūdenī, rīkojoties šādi:  glāzē ar ūdeni (aptuveni 30 ml) iemetiet nepieciešamo tablešu skaitu;  lēnām samaisiet glāzes saturu, līdz tablete(s) ir sadalījusies(šās) (apmēram 7 minūtes) un tūlīt
pēc tam izdzeriet visu saturu;  atkārtoti piepildiet glāzi, izmantojot aptuveni to pašu ūdens daudzumu (aptuveni 30 ml), lēnām
samaisiet atlikušo saturu un visu izdzeriet, lai nodrošinātu, ka visa Votubia tablešu deva ir iedzerta;  ja nepieciešams, izdzeriet vēl papildus glāzi ūdens, lai izskalotu mutes dobumā palikušās zāles.
94

Svarīga informācija aprūpētājiem Aprūpētājiem ieteicams izvairīties no saskares ar Votubia tablešu suspensiju. Pirms un pēc suspensijas gatavošanas rūpīgi jāmazgā rokas.
Ja esat lietojis Votubia vairāk nekā noteikts  Ja esat lietojis pārāk daudz Votubia vai kāds cits nejauši ir lietojis Jūsu tabletes, apmeklējiet
ārstu vai nekavējoties dodieties uz slimnīcu. Var būt nepieciešama neatliekama palīdzība.  Paņemiet līdzi un tablešu iepakojumu un šo lietošanas instrukciju, lai ārsts zina, kas ir lietots.
Ja esat aizmirsis lietot Votubia Ja esat aizmirsis lietot devu, lietojiet nākamo devu, kā paredzēts. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirstās tabletes.
Ja pārtraucat lietot Votubia Nepārtrauciet Votubia tablešu lietošanu, ja vien to nav norādījis Jūsu ārsts.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
PĀRTRAUCIET Votubia lietošanu un nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību, ja Jums vai Jūsu bērnam rodas kāda no šādām alerģiskas reakcijas pazīmēm:  apgrūtināta elpošana vai rīšana;  sejas, lūpu, mēles vai rīkles tūska (angioedēmas pazīmes);  stipra ādas nieze ar sarkaniem izsitumiem vai pacēlumiem.
Nopietnas blakusparādības pēc Votubia lietošanas var būt šādas:
Ļoti biežas blakusparādības (var attīstīties vairāk nekā 1 no10 cilvēkiem)  Drudzis, klepus, apgrūtināta elpošana, sēkšana (infekcijas izraisīta plaušu iekaisuma, zināma arī
kā pneimonija, pazīmes).
Biežas blakusparādības (var attīstīties mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)  Pietūkums, smaguma vai spīlēšanās sajūta, sāpes un ierobežots kustīgums atsevišķās ķermeņa
daļās (tie var rasties jebkurā ķermeņa daļā, un tās var būt pazīmes patoloģiskai šķidruma uzkrāšanai mīkstajos audos, ko izraisījuši limfātiskās sistēmas traucējumi, saukti arī par limfedēmu).  Izsitumi, nieze, nātrene, apgrūtināta elpošana vai rīšana, reibonis (smagas alerģiskas reakcijas, zināma arī kā paaugstināta jutība, pazīmes).  Drudzis, klepus, apgrūtināta elpošana, sēkšana (plaušu iekaisuma, zināma arī kā pneimonīts, pazīmes).
Retākas blakusparādības (var attīstīties mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem)  Izsitumi ar nelieliem, šķidrumu pildītiem pūšļiem, kas attīstās uz apsārtušas ādas (vīrusu
infekcijas, zināmas arī kā herpes zoster, pazīmes, kas, iespējams, var būt smaga).  Drudzis, drebuļi, strauja elpošana un sirdsdarbība, izsitumi, un iespējams apjukums un
dezorientācija (nopietnas infekcijas, zināmas arī kā sepse, pazīmes).
95

Ja Jums rodas kāda no minētajām blakusparādībām, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam, jo tām var būt dzīvībai bīstamām sekas.
Citas iespējamās blakusparādības pēc Votubia lietošanas var būt šādas.
Ļoti biežas blakusparādības (var attīstīties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)  Augšējo elpceļu infekcija.  Iekaisis kakls un iesnas (nazofaringīts).  Galvassāpes, spiedoša sajūta acīs, degunā vai vaigu apvidū (sinusa un deguna blakusdobumu
iekaisuma, zināma arī kā sinusīts, pazīmes).  Urīnceļu infekcija.  Augsts lipīdu (tauku) līmenis asinīs (hiperholesterīnēmija).  Samazināta ēstgriba.  Galvassāpes.  Klepus.  Čūlas mutes dobumā.  Caureja.  Vemšana.  Akne.  Izsitumi uz ādas.  Nogurums.  Drudzis.  Menstruālā cikla traucējumi, piemēram, menstruāciju neesamība (amenoreja), neregulāras
mēnešreizes.  Iekaisis kakls (faringīts).  Galvassāpes, reibonis (paaugstināta asinsspiediena (hipertensijas) pazīmes).
Biežas blakusparādības (var attīstīties mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)  Vidusauss iekaisums.  Pietūkušas, asiņojošas smaganas, smaganu iekaisuma, zināma arī ka gingivīts, pazīmes .  Ādas iekaisums (celulīts).  Augsts asinīs esošo lipīdu (tauku) līmenis (hiperlipidēmija, paaugstināts triglicerīdu līmenis).  Zems asinīs esošo fosfātu līmenis (hipofosfatēmija).  Augsts cukura līmenis asinīs (hiperglikēmija).  Nogurums, elpas trūkums, reibonis, bāla ādas krāsa (samazināta sarkano asins šūnu skaita,
zināma arī kā anēmija, pazīmes).  Drudzis, iekaisis kakls vai infekciju izraisītas čūlas mutes dobumā (samazināta balto asins šūnu
skaita, zināma arī kā leikopēnija, limfopēnija, neitropēnija pazīmes).  Spontāna asiņošana vai zilumu veidošanās (samazināts asinsrecei nozīmīgu šūnu skaita asinīs,
zināms arī kā trombocitopēnija, pazīmes).  Sāpes mutes dobumā.  Deguna asiņošana (epistaxis).  Kuņģa darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša.  Sāpes vēderā.  Stipras un varbūt arī asas sāpes vēdera lejasdaļā un iegurņa apvidū ar neregulārām
menstruācijām (olnīcu cistas).  Pastiprināta gāzu veidošanās vēderā (meteorisms).  Aizcietējums.  Sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana, caureja, vēdera pietūkums un uzpūšanās (kuņģa gļotādas
iekaisuma, zināma arī kā gastrīts vai vīrusu gastroenterīts pazīmes).  Sausa āda, nieze (prurīts).  Ādas iekaisums, kam raksturīgs apsārtums, nieze, ar izdalījumiem pildītas cistas, kas kļūst
lielākas, dziļākas vai cietākas (aknes formas dermatīts).
96

 Matu izkrišana (alopēcija).  Olbaltumvielas urīnā.  Menstruālā cikla traucējumi, piemēram, izteikta asiņošana (menorāģija) vai asiņošana no
maksts.  Miega traucējumi (bezmiegs).  Aizkaitināmība.  Agresija.  Augsts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs, kas liecina par noteiktu orgānu stāvokli.  Augsts hormona, kas stimulē ovulāciju, līmenis (paaugstināts luteinizējošā hormona līmenis
asinīs).  Ķermeņa svara samazināšanās.
Retākas blakusparādības (var attīstīties mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem)  Muskuļu spazmas, drudzis, sarkanīgi brūns urīns, kas var būt muskuļu bojājuma pazīmes
(rabdomiolīze).  Klepus ar gļotu izdalīšanos, sāpes krūtīs, drudzis (elpceļu iekaisuma, zināma arī kā vīrusu
izraisīta bronhīts, pazīmes).  Garšas sajūtas traucējumi (dizgeizija).  Menstruālā cikla traucējumi, piemēram, aizkavējušās mēnešreizes.  Paaugstināts sieviešu dzimumhormona līmenis (paaugstināts folikulstimulējošā hormona
līmenis asinīs).
Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums izpaužas smagi, lūdzam par to izstāstīt savam ārstam un/vai farmaceitam. Lielākā daļa no blakusparādībām ir vieglas vai vidēji smagas un izzūd, ja ārstēšana tiek pārtraukta uz dažām dienām.
Pacientiem, kuri saņēma everolimu citu slimību, nevis tuberozās sklerozes kompleksa ārstēšanai, novērotas šādas blakusparādības.  Nieru darbības traucējumi: izmainīts urinācijas biežums vai urīna neesamība var būt nieru
mazspējas pazīme un ir novērota dažiem pacientiem, kuri lietoja everolimu. Citas pazīmes ietver izmainītus nieru funkcijas rādītājus izmeklējumos (paaugstināts kreatinīna līmenis).  Sirds mazspējas pazīmes, piemēram, elpas trūkums, apgrūtināta elpošana guļus, pēdu vai kāju tūska.  Kāju asinsvadu (vēnu) blokāde vai nosprostojums (dziļo vēnu tromboze). Pazīmes ietver tūsku un/vai sāpes vienā no kājām, parasti apakšstilbā, apsārtumu vai siltuma sajūtu skartajā apvidū.  Brūču dzīšanas traucējumi.  Augsts cukura līmenis asinīs (hiperglikēmija).
Dažiem pacientiem pēc everolima lietošanas novēroja B hepatīta reaktivāciju. Ja Jums ārstēšanas laikā ar everolimu rodas B hepatīta simptomi, pastāstiet par to savam ārstam. Pirmie simptomi var būt drudzis, izsitumi uz ādas, sāpes locītavās un to iekaisums. Citi simptomi var būt nogurums, ēstgribas zudums, slikta dūša, dzelte (dzeltena ādas krāsa) un sāpes vēdera augšējā daļā. Hepatīta pazīmes var būt arī gaiši izkārnījumi vai tumšs urīns.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
97

5. Kā uzglabāt Votubia
 Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.  Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes vai blistera folijas.
Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.  Uzglabāt temperatūrā līdz 25C.  Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.  Attaisiet blisteri tieši pirms Votubia tablešu lietošanas.  Nelietot šīs zāles, ja iepakojums ir bojāts vai bijis atvērts.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Votubia tabletes satur  Votubia aktīvā viela ir everolims.
Katra Votubia 2,5 mg tablete satur 2,5 mg everolima. Katra Votubia 5 mg tablete satur 5 mg everolima. Katra Votubia 10 mg tablete satur 10 mg everolima.  Citas sastāvdaļas ir butilēts hidroksitoluols (E321), magnija stearāts, laktozes monohidrāts, hipromeloze, krospovidons (A tips) un bezūdens laktoze.
Votubia tablešu ārējais izskats un iepakojums Votubia 2,5 mg tabletes ir baltas līdz nedaudz iedzeltenas, iegarenas tabletes. Vienā to pusē ir gravējums “LCL”, bet otrā – “NVR”. Votubia 5 mg tabletes ir baltas līdz nedaudz iedzeltenas, iegarenas tabletes. Vienā to pusē ir gravējums “5”, bet otrā – “NVR”. Votubia 10 mg tabletes ir baltas līdz nedaudz iedzeltenas, iegarenas tabletes. Vienā to pusē ir gravējums “UHE”, bet otrā – “NVR”.
Votubia 2,5 mg tabletes ir pieejamas iepakojumos pa 10 x 1, 30 x 1 vai 100 x 1 tabletēm perforētos dozējamu vienību blisteros, katrā pa 10 x 1 tabletēm. Votubia 5 mg tabletes ir pieejamas iepakojumos pa 30 x 1 vai 100 x 1 tabletēm perforētos dozējamu vienību blisteros, katrā pa 10 x 1 tabletēm. Votubia 10 mg tabletes ir pieejamas iepakojumos pa 10 x 1, 30 x 1 vai 100 x 1 tabletēm perforētos dozējamu vienību blisteros, katrā pa 10 x 1 tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi un stiprumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
Ražotājs Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nirnberga Vācija
98

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA „Novartis Baltics“ Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

България Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

99

Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija SIA “Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

100

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Votubia 1 mg disperģējamās tabletes Votubia 2 mg disperģējamās tabletes Votubia 3 mg disperģējamās tabletes Votubia 5 mg disperģējamās tabletes
everolimusum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir Votubia un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Votubia lietošanas 3. Kā lietot Votubia 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Votubia 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Votubia un kādam nolūkam tās lieto
Votubia disperģējamās tabletes satur aktīvo vielu, ko sauc par everolimu. To lieto, lai ārstētu bērnus (2 gadus vecus un vecākus) un pieaugušos ar parciāliem krampjiem (ar vai bez sekundāras ģeneralizācijas (epilepsiju)), kas saistīti ar ģenētisku slimību, ko sauc par tuberozās sklerozes kompleksu (TSK), un ko nevar kontrolēt ar citām pretepilepsijas zālēm. Parciāli krampji sākas, skarot tikai vienu smadzeņu pusi, bet var izplatīties un izplesties uz plašākām zonām abās smadzeņu pusēs (to sauc par “sekundāru ģeneralizāciju”). Votubia disperģējamās tabletes lieto kopā ar citām epilepsijas ārstēšanai paredzētām zālēm.
Votubia ir arī pretaudzēju līdzeklis, kas var bloķēt noteiktu šūnu augšanu ķermenī. Tā var samazināt smadzeņu audzēju, ko sauc par subependimālām milzšūnu astrocitomām, lielumu. Šos audzējus arī izraisa TSK.
Votubia disperģējamās tabletes lieto, lai ārstētu tuberozās sklerozes kompleksu un subependimālu milzšūnu astrocitomu pieaugušajiem un bērniem, kuriem ķirurģiska operācija nav piemērota.
2. Kas Jums jāzina pirms Votubia lietošanas
Votubia var parakstīt tikai ārsts, kuram ir pieredze subependimālas milzšūnu astrocitomas vai krampju ārstēšanā un kuram ir iespēja veikt asins analīzes Votubia koncentrācijas asinīs noteikšanai.
Rūpīgi ievērojiet visus ārsta norādījumus. Tie var atšķirties no vispārīgās informācijas šajā lietošanas instrukcijā. Ja Jums ir kādi jautājumi par Votubia vai to, kāpēc šīs zāles Jums parakstītas, jautājiet savam ārstam.
Nelietojiet Votubia šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret everolimu, tam radniecīgiem savienojumiem, piemēram, sirolīmu vai
temsirolīmu, vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Ja Jums pirms tam ir bijušas alerģiskas reakcijas, lūdzu, konsultējieties ar ārstu.
101

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Votubia lietošanas konsultējieties ar ārstu:  ja Jums ir aknu darbības traucējumi vai kādreiz bijusi slimība, kas var būt ietekmējusi aknas.
Šādā gadījumā ārstam, iespējams, vajadzēs Jums parakstīt citu Votubia devu, īslaicīgi vai pilnībā pārtraukt ārstēšanu;  ja Jums ir cukura diabēts (augsts cukura līmenis asinīs). Votubia var paaugstināt cukura līmeni asinīs un izraisīt cukura diabēta paasinājumu. Tas var radīt nepieciešamību ievadīt insulīnu un/vai lietot perorālos pretdiabēta līdzekļus. Pastāstiet savam ārstam, ja Jums rodas izteiktas slāpes vai bieža urinēšana;  ja Jums Votubia lietošanas laikā jāveic vakcinācija, jo vakcinācija var būt mazāk efektīva. Ja bērnam ir subependimāla milzšūnu astrocitoma vai krampji, ir svarīgi pirms ārstēšanas ar Votubia konsultēties ar ārstu par bērnu vakcinācijas programmu;  ja Jums ir augsts holesterīna līmenis asinīs. Votubia var palielināt holesterīna un/vai citu lipīdu līmeni asinīs;  ja Jums nesen veiktas nozīmīgas ķirurģiskas manipulācijas, vai ja Jums pēc operācijas palikušas vēl nesadzijušas brūces. Votubia var paaugstināt brūču dzīšanas traucējumu risku;  ja Jums ir infekcija. Šajā gadījumā pirms uzsākt Votubia lietošanu var būt būs nepieciešams izārstēt šo infekciju;  ja Jums ir bijis B hepatīts, jo ārstēšanas laikā ar Votubia šī slimība var attīstīties atkārtoti (skatīt 4. punktu ‘Iespējamās blakusparādības’).
Votubia var arī:  izraisīt čūlu veidošanos mutes dobumā;  novājināt Jūsu imūnsistēmu. Tāpēc ārstēšanas laikā ar Votubia Jums pastāv infekciju risks. Ja
Jums ir drudzis vai citi infekcijas simptomi, lūdzu, konsultējieties ar ārstu. Pieaugušajiem un bērniem dažas infekcijas var būt smagas un tām var būt letāls iznākums;  ietekmēt Jūsu nieru funkciju. Tādēļ Votubia lietošanas laikā ārsts regulāri pārbaudīs Jūsu nieru funkciju;  izraisīt elpas trūkumu, klepu un drudzi (skatīt 4. punktu ‘Iespējamās blakusparādības’). Ja Jums attīstās kāds no šiem simptomiem, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam.
Pirms ārstēšanas uzsākšanas un periodiski ārstēšanas laikā Jums tiks veiktas asins analīzes. Tajās tiks noteikts asins šūnu (leikocītu, eritrocītu un trombocītu) skaits organismā, lai vērtētu, vai Votubia nav nevēlamas ietekmes uz šīm šūnām. Asins analīzes veiks arī, lai pārbaudītu Jūsu nieru darbību (kreatinīna līmeni, atlieku slāpekļa daudzums asinīs vai olbaltumvielu daudzumu urīnā), aknu funkcijas (transamināžu līmeni), kā arī cukura un lipīdu līmeni asinīs. Šīs analīzes vajadzīgas, jo Votubia var ietekmēt arī šos rādītājus.
Regulāras asins analīzes ir nepieciešamas arī, lai noteiktu Votubia koncentrāciju asinīs, kas palīdzēs Jūsu ārstam izlemt par Jums nepieciešamo Votubia devu.
Bērni un pusaudži Votubia var lietot bērniem un pusaudžiem ar subependimālu milzšūnu astrocitomu, kas saistīta ar TSK.
Votubia nevar lietot bērniem, kuri jaunāki par 2 gadiem, ar TSK un krampjiem.
Citas zāles un Votubia Votubia var ietekmēt dažu citu zāļu darbību. Ja vienlaikus ar Votubia lietojat citas zāles, Jūsu ārstam, iespējams, būs jāmaina Votubia vai citu zāļu deva.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
102

Votubia blakusparādību attīstības risku var paaugstināt šādas zāles:  ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols, flukonazols vai citi pretsēnīšu līdzekļi, ko lieto sēnīšu
infekciju ārstēšanai;  klaritromicīns, telitromicīns vai eritromicīns – antibiotiski līdzekļi bakteriālu infekciju
ārstēšanai;  ritonavīrs un citas zāles HIV infekcijas/AIDS ārstēšanai;  verapamils vai diltiazēms, ko lieto sirds slimību vai paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai;  dronedarons, ko lieto sirds ritma regulēšanai;  ciklosporīns, zāles, ko lieto, lai novērstu transplantēto orgānu atgrūšanu;  imatinibs, ko lieto patoloģisku šūnu augšanas kavēšanai.  angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori (piemēram, ramiprils), ko lieto paaugstināta
asinsspiediena vai sirds un asinsvadu sistēmas traucējumu ārstēšanai.
Votubia efektivitāti var samazināt šādas zāles:  rifampicīns tuberkulozes (TB) ārstēšanai;  efavirenzs vai nevirapīns HIV infekcijas/AIDS ārstēšanai;  asinszāle (Hypericum perforatum) – augu valsts līdzeklis depresijas un citu slimību ārstēšanai;  deksametazons - kortikosteroīds, ko izmanto dažāda veida slimību ārstēšanai, tostarp, iekaisuma
procesu un imūnsistēmas problēmu novēršanai;  fenitoīns, karbamazepīns vai fenobarbitāls un citi līdzekļi pret epilepsiju, ko lieto krampju vai
lēkmju pārtraukšanai;
Votubia terapijas laikā jāizvairās no visu iepriekšminēto zāļu lietošanas. Ja lietojat kādas no tām, ārsts var tās aizstāt ar citām zālēm, vai izmainīt Votubia devu.
Ja lietojat pretkrampju līdzekļus un tiek veikta to devas koriģēšana (palielināšana vai samazināšana), var būt nepieciešama arī Votubia devas koriģēšana. To izlems Jūsu ārsts. Ja tiek mainīta Jūsu pretkrampju līdzekļa deva, pastāstiet par to savam ārstam.
Ja Jūs ievērojat īpašu diētu, lai samazinātu krampju lēkmju biežumu, lūdzu informējiet ārstu pirms Votubia lietošanas.
Votubia kopā ar uzturu un dzērienu Votubia lietošanas laikā nelietojiet greipfrūtus un greipfrūtu sulu.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Grūtniecība Votubia var kaitēt nedzimušajam bērnam un tās lietošana grūtniecības laikā nav ieteicama. Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs esat grūtniece vai domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība.
Sievietēm, kurām var iestāties grūtniecība, terapijas laikā un 8 nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas jālieto augstas efektivitātes pretapaugļošanās līdzeklis. Ja, neskatoties uz šiem piesardzības pasākumiem, Jūs domājat, ka Jums var būt iestājusies grūtniecība, pirms Votubia lietošanas turpināšanas konsultējieties ar ārstu.
Barošana ar krūti Votubia var kaitēt bērnam, kurš tiek barots ar krūti. Terapijas laikā un 2 nedēļas pēc pēdējās Afinitor devas lietošanas Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti. Pastāstiet ārstam, ja barojat bērnu ar krūti.
Fertilitāte Votubia var ietekmēt vīriešu un sieviešu auglību. Vaicājiet savam ārstam, ja Jūs vēlaties radīt bērnus.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ja jūtaties neparasti noguris (nogurums ir bieži sastopama blakusparādība), vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, ievērojiet īpašu piesardzību.
103

Votubia satur laktozi Votubia satur laktozi (piena cukuru). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Votubia
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Votubia pieejams tablešu un disperģējamo tablešu veidā. Vienmēr lietojiet tikai tabletes vai tikai disperģējamās tabletes, un nekad nekombinējiet abus tablešu veidus. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz Votubia lietot Ārsts noteiks Jums nepieciešamo Votubia devu, ņemot vērā:  Jūsu vecumu;  Jūsu augumu;  Jūsu aknu veselību;  citas zāles, kuras lietojat.
Votubia terapijas laikā Jums veiks arī asins analīzes, lai noteiktu Votubia koncentrāciju Jūsu asinīs, kā arī Jums piemērotāko dienas devu.
Ja Votubia lietošanas laikā Jums attīstās noteiktas blakusparādības (skatīt apakšpunktu 4.), ārsts var uz laiku vai pilnībā samazināt Jūsu zāļu devu vai pārtraukt ārstēšanu.
Kā lietot šīs zāles  Votubia disperģējamās tabletes jālieto vienu reizi dienā.  Lietojiet tabletes katru dienu vienā un tajā pašā laikā.  Tabletes iespējams lietot kopā ar ēdienu vai bez tā, tomēr katru dienu vienādi.
Lietojiet Votubia disperģējamās tabletes tikai iekšķīgi lietojamas suspensijas veidā Nesakošļājiet un nesasmalciniet disperģējamās tabletes. Nenorijiet tās veselas. Šīs disperģējamās tabletes Jums jāiemaisa ūdenī, lai rodas duļķains šķidrums (iekšķīgi lietojama suspensija).
Kā pagatavot un lietot iekšķīgi lietojamo suspensiju Iekšķīgi lietojamo suspensiju pagatavojiet, sajaucot disperģējamās tabletes ar ūdeni perorālajā šļircē vai mazā glāzītē. Jums suspensija jāizdzer nekavējoties pēc tās pagatavošanas. Ja Jūs to neizdzerat 30 minūšu laikā, lietojot perorālo šļirci, vai 60 minūšu laikā, lietojot mazu glāzīti, tā jāizmet un jāpagatavo jauna suspensija. Lūdzu, izlasiet detalizētos norādījumus par suspensijas pagatavošanu šīs lietošanas instrukcijas beigās. Ja Jums kaut kas nav skaidrs, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
Svarīga informācija aprūpētājiem Aprūpētājiem ieteicams izvairīties no saskares ar Votubia disperģējamo tablešu suspensiju. Pirms un pēc suspensijas gatavošanas rūpīgi jāmazgā rokas.
Ja esat lietojis Votubia vairāk nekā noteikts  Ja esat lietojis pārāk daudz Votubia vai kāds cits nejauši ir lietojis Jūsu disperģējamās tabletes,
apmeklējiet ārstu vai nekavējoties dodieties uz slimnīcu. Var būt nepieciešama neatliekama palīdzība.  Paņemiet līdzi un tablešu iepakojumu un šo lietošanas instrukciju, lai ārsts zina, kas ir lietots.
Ja esat aizmirsis lietot Votubia Ja esat aizmirsis lietot devu, lietojiet nākamo devu, kā paredzēts. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirstās disperģējamās tabletes.
104

Ja pārtraucat lietot Votubia Nepārtrauciet Votubia disperģējamo tablešu lietošanu, ja vien to nav norādījis Jūsu ārsts.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
PĀRTRAUCIET Votubia lietošanu un nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību, ja Jums vai Jūsu bērnam rodas kāda no šādām alerģiskas reakcijas pazīmēm:  apgrūtināta elpošana vai rīšana;  sejas, lūpu, mēles vai rīkles tūska (angioedēmas pazīmes);  stipra ādas nieze ar sarkaniem izsitumiem vai pacēlumiem.
Nopietnas blakusparādības pēc Votubia lietošanas var būt šādas:
Ļoti biežas blakusparādības (var attīstīties vairāk nekā 1 no10 cilvēkiem)  Drudzis, klepus, apgrūtināta elpošana, sēkšana (infekcijas izraisīta plaušu iekaisuma, zināma arī
kāpneimonija, pazīmes).
Biežas blakusparādības (var attīstīties mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)  Pietūkums, smaguma vai spīlēšanās sajūta, sāpes un ierobežots kustīgums atsevišķās ķermeņa
daļās (tie var rasties jebkurā ķermeņa daļā, un tās var būt pazīmes patoloģiskai šķidruma uzkrāšanai mīkstajos audos, ko izraisījuši limfātiskās sistēmas traucējumi, saukti arī par limfedēmu).  Izsitumi, nieze, nātrene, apgrūtināta elpošana vai rīšana, reibonis (smagas alerģiskas reakcijas, zināma arī kā paaugstināta jutība, pazīmes).  Drudzis, klepus, apgrūtināta elpošana, sēkšana (plaušu iekaisuma, zināma arī kā pneimonīts, pazīmes).
Retākas blakusparādības (var attīstīties mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem)  Izsitumi ar nelieliem, šķidrumu pildītiem pūšļiem, kas attīstās uz apsārtušas ādas (vīrusu
infekcijas, zināmas arī kā herpes zoster, pazīmes, kas, iespējams, var būt smaga).  Drudzis, drebuļi, strauja elpošana un sirdsdarbība, izsitumi, un iespējams apjukums un
dezorientācija (nopietnas infekcijas, zināmas arī kā sepse, pazīmes).
Ja Jums rodas kāda no minētajām blakusparādībām, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam, jo tām var būt dzīvībai bīstamām sekas.
Citas iespējamās blakusparādības pēc Votubia lietošanas var būt šādas.
Ļoti biežas blakusparādības (var attīstīties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)  Augšējo elpceļu infekcija.  Iekaisis kakls un iesnas (nazofaringīts).  Galvassāpes, spiedoša sajūta acīs, degunā vai vaigu apvidū (sinusa un deguna blakusdobumu
iekaisuma, zināma arī kā sinusīts, pazīmes).  Urīnceļu infekcija.  Augsts lipīdu (tauku) līmenis asinīs (hiperholesterīnēmija).  Samazināta ēstgriba.  Galvassāpes.  Klepus.  Čūlas mutes dobumā.  Caureja.
105

 Vemšana.  Akne.  Izsitumi uz ādas.  Nogurums.  Drudzis.  Menstruālā cikla traucējumi, piemēram, menstruāciju neesamība (amenoreja), neregulāras
mēnešreizes.  Iekaisis kakls (faringīts).  Galvassāpes, reibonis (paaugstināta asinsspiediena (hipertensijas) pazīmes).
Biežas blakusparādības (var attīstīties mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)  Vidusauss iekaisums.  Pietūkušas, asiņojošas smaganas (smaganu iekaisuma, zināma arī ka gingivīts, pazīmes).  Ādas iekaisums (celulīts).  Augsts asinīs esošo lipīdu (tauku) līmenis (hiperlipidēmija, paaugstināts triglicerīdu līmenis).  Zems asinīs esošo fosfātu līmenis (hipofosfatēmija).  Augsts cukura līmenis asinīs (hiperglikēmija).  Nogurums, elpas trūkums, reibonis, bāla ādas krāsa (samazināta sarkano asins šūnu skaita,
zināma arī kā anēmija, pazīmes).  Drudzis, iekaisis kakls vai infekciju izraisītas čūlas mutes dobumā (samazināta balto asins šūnu
skaita, zināma arī kā leikopēnija, limfopēnija, neitropēnija, pazīmes).  Spontāna asiņošana vai zilumu veidošanās (samazināts asinsrecei nozīmīgu šūnu skaita asinīs,
zināms arī kā trombocitopēnija, pazīmes).  Sāpes mutes dobumā.  Deguna asiņošana (epistaxis).  Kuņģa darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša.  Sāpes vēderā.  Stipras un varbūt arī asas sāpes vēdera lejasdaļā un iegurņa apvidū ar neregulārām
menstruācijām (olnīcu cistas).  Pastiprināta gāzu veidošanās vēderā (meteorisms).  Aizcietējums.  Sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana, caureja, vēdera pietūkums un uzpūšanās (kuņģa gļotādas
iekaisuma, zināma arī kā gastrīts vai vīrusu gastroenterīts, pazīmes).  Sausa āda, nieze (prurīts).  Ādas iekaisums, kam raksturīgs apsārtums, nieze, ar izdalījumiem pildītas cistas, kas kļūst
lielākas, dziļākas vai cietākas (aknes formas dermatīts).  Matu izkrišana (alopēcija).  Olbaltumvielas urīnā.  Menstruālā cikla traucējumi, piemēram, izteikta asiņošana (menorāģija) vai asiņošana no
maksts.  Miega traucējumi (bezmiegs).  Aizkaitināmība.  Agresija.  Augsts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs, kas liecina par noteiktu orgānu stāvokli.  Augsts hormona, kas stimulē ovulāciju, līmenis (paaugstināts luteinizējošā hormona līmenis
asinīs).  Ķermeņa svara samazināšanās.
Retākas blakusparādības (var attīstīties mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem)  Muskuļu spazmas, drudzis, sarkanīgi brūns urīns, kas var būt muskuļu bojājuma pazīmes
(rabdomiolīze).  Klepus ar gļotu izdalīšanos, sāpes krūtīs, drudzis (elpceļu iekaisuma, zināma arī kā vīrusu
izraisīta bronhīts, pazīmes).  Garšas sajūtas traucējumi (dizgeizija).
106

 Menstruālā cikla traucējumi, piemēram, aizkavējušās mēnešreizes.  Paaugstināts sieviešu dzimumhormona līmenis (paaugstināts folikulstimulējošā hormona
līmenis asinīs).
Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums izpaužas smagi, lūdzam par to izstāstīt savam ārstam un/vai farmaceitam. Lielākā daļa no blakusparādībām ir vieglas vai vidēji smagas un izzūd, ja ārstēšana tiek pārtraukta uz dažām dienām.
Pacientiem, kuri saņēma everolimu citu slimību, nevis tuberozās sklerozes kompleksa ārstēšanai, novērotas šādas blakusparādības.  Nieru darbības traucējumi: izmainīts urinācijas biežums vai urīna neesamība var būt nieru
mazspējas pazīme un ir novērota dažiem pacientiem, kuri lietoja everolimu. Citas pazīmes ietver izmainītus nieru funkcijas rādītājus izmeklējumos (paaugstināts kreatinīna līmenis).  Sirds mazspējas pazīmes, piemēram, elpas trūkums, apgrūtināta elpošana guļus, pēdu vai kāju tūska.  Kāju asinsvadu (vēnu) blokāde vai nosprostojums (dziļo vēnu tromboze). Pazīmes ietver tūsku un/vai sāpes vienā no kājām, parasti apakšstilbā, apsārtumu vai siltuma sajūtu skartajā apvidū.  Brūču dzīšanas traucējumi.  Augsts cukura līmenis asinīs (hiperglikēmija).
Dažiem pacientiem pēc everolima lietošanas novēroja B hepatīta reaktivāciju. Ja Jums ārstēšanas laikā ar everolimu rodas B hepatīta simptomi, pastāstiet par to savam ārstam. Pirmie simptomi var būt drudzis, izsitumi uz ādas, sāpes locītavās un to iekaisums. Citi simptomi var būt nogurums, ēstgribas zudums, slikta dūša, dzelte (dzeltena ādas krāsa) un sāpes vēdera augšējā daļā. Hepatīta pazīmes var būt arī gaiši izkārnījumi vai tumšs urīns.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Votubia
 Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.  Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes vai blistera folijas.
Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.  Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.  Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.  Attaisiet blisteri tieši pirms Votubia disperģējamo tablešu lietošanas.  Ir pierādīta lietošanai gatavas suspensijas stabilitāte 60 minūtes. Suspensija jāizdzer tūlīt pēc
pagatavošanas. Ja suspensija 60 minūšu laikā pēc pagatavošanas nav izdzerta, tā jāiznīcina un jāpagatavo jauna suspensija.  Nelietot šīs zāles, ja iepakojums ir bojāts vai bijis atvērts.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Votubia disperģējamās tabletes satur  Aktīvā viela ir everolims.
Katra Votubia 1 mg disperģējamā tablete satur 1 mg everolima. Katra Votubia 2 mg disperģējamā tablete satur 2 mg everolima.
107

Katra Votubia 3 mg disperģējamā tablete satur 3 mg everolima. Katra Votubia 5 mg disperģējamā tablete satur 5 mg everolima.  Citas sastāvdaļas ir butilēts hidroksitoluols (E321), magnija stearāts, laktozes monohidrāts, hipromeloze, krospovidons (A tips), mannīts, mikrokristāliskā celuloze un koloidālais bezūdens silīcija dioksīds.

Votubia disperģējamo tablešu ārējais izskats un iepakojums Votubia 1 mg disperģējamās tabletes ir baltas līdz nedaudz iedzeltenas, apaļas, plakanas tabletes ar slīpi nošķeltu malu bez dalījuma līnijas. Vienā to pusē ir iegravēts “D1”, bet otrā – “NVR”. Votubia 2 mg disperģējamās tabletes ir baltas līdz nedaudz iedzeltenas, apaļas, plakanas tabletes ar slīpi nošķeltu malu bez dalījuma līnijas. Vienā to pusē ir iegravēts “D2”, bet otrā – “NVR”. Votubia 3 mg disperģējamās tabletes ir baltas līdz nedaudz iedzeltenas, apaļas, plakanas tabletes ar slīpi nošķeltu malu bez dalījuma līnijas. Vienā to pusē ir iegravēts “D3”, bet otrā – “NVR”. Votubia 5 mg disperģējamās tabletes ir baltas līdz nedaudz iedzeltenas, apaļas, plakanas tabletes ar slīpi nošķeltu malu bez dalījuma līnijas. Vienā to pusē ir iegravēts “D5”, bet otrā – “NVR”.

Votubia 1 mg disperģējamās tabletes ir pieejamas iepakojumos pa 30 disperģējamajām tabletēm perforētos dozējamu vienību blisteros, katrā pa 10 x 1 tabletēm.Votubia 2 mg disperģējamās tabletes ir pieejamas iepakojumos pa 10 x 1, 30 x 1 vai 100 x 1 disperģējamajām tabletēm perforētos dozējamu vienību blisteros, katrā pa 10 x 1 tabletēm . Votubia 3 mg un 5 mg disperģējamās tabletes ir pieejamas iepakojumos pa 30 x 1 vai 100 x 1 disperģējamām tabletēm perforētos dozējamu vienību blisteros, katrā pa 10 x 1 tabletēm. Visi iepakojuma lielumi vai stiprumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

Ražotājs Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nirnberga Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA „Novartis Baltics“ Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

България Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

108

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12
España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00
France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00
Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija SIA “Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600
România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01
Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

109

NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
Rūpīgi izlasiet un ievērojiet šos norādījumus, lai zinātu, kā pareizi sagatavot šīs zāles. Tās izskatīsies kā duļķains šķidrums (iekšķīgi lietojama suspensija).
Votubia suspensijas pagatavošanai un lietošanai izmantojiet perorālo šļirci vai mazu glāzīti, kuru izmantosiet tikai šajā nolūkā un nekam citam.
Svarīga informācija
Lietojiet Votubia disperģējamās tabletes tikai suspensijas veidā.
Šie norādījumi attiecas uz 1–10 mg lielas devas lietošanu.  Maksimālā deva, ko vienā reizē iespējams lietot, izmantojot perorālo šļirci vai mazu glāzīti, ir
10 mg, lietojot ne vairāk kā 5 disperģējamās tabletes.  Ja Jums jālieto lielāka deva vai nepieciešams lietot vairāk kā 5 disperģējamās tabletes, sadaliet
to un atkārtojiet darbības ar to pašu perorālo šļirci vai mazu glāzīti.  Ja Jums nav skaidrs, kā sadalīt devu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
Aprūpētājiem ieteicams nepieļaut suspensijas nonākšanu uz ādas. Uzglabāt šīs zāles bērniem nesasniedzamā vietā.
Perorālās suspensijas pagatavošanai drīkst izmantot tikai ūdeni (dzeramo ūdensvada ūdeni vai negāzētu minerālūdeni). Nedrīkst lietot sulu vai kādu citu šķidrumu.
Pacientam suspensija jāizdzer nekavējoties pēc tās pagatavošanas. Ja pacients to neizdzer 30 minūšu laikā, lietojot perorālo šļirci, vai 60 minūšu laikā, lietojot mazu glāzīti, tā ir jāizmet un jāpagatavo jauna suspensija.
Norādījumi aprūpētājiem, sagatavojot suspensiju izmantojot perorālo šļirci
Jums būs nepieciešams:  blisteris ar Votubia disperģējamajām tabletēm;  šķēres blistera atvēršanai;  vienreizējās lietošanas 10 ml perorālā šļirce ar 1 ml iedaļām – skatīt attēlu zemāk;  divas tīras glāzes;  aptuveni 30 ml ūdens.

Cilindrs Tilpuma iedaļas

Virzulis

Gals

110

Sagatavošanās 1. Nomazgājiet un noslaukiet rokas.
2. Paņemiet 10 ml perorālo šļirci un izvelciet virzuli, lai tas būtu pilnībā izņemts no šļirces cilindra.
Disperģējamo tablešu ievietošana 3. Ar šķērēm atgrieziet blisteri gar punktēto līniju.
Izņemiet disperģējamās tabletes no blistera. Tūlīt ielieciet tās perorālās šļirces cilindrā.
4. Ielieciet virzuli atpakaļ perorālās šļirces cilindrā. Piespiediet virzuli, līdz tas pieskaras disperģējamajām tabletēm.
Ūdens pievienošana 5. Piepildiet nelielu glāzi ar ūdeni (dzeramo ūdensvada ūdeni
vai negāzētu minerālūdeni). Ielieciet šļirces galu ūdenī. Ievelciet šļircē aptuveni 5 ml ūdens, lēni atvelkot virzuli atpakaļ, līdz tā gals ir pie šļirces 5 ml iedaļas. Piebilde: šļircē esošajam ūdens daudzumam nav jābūt precīzam, tomēr jābūt pārklātām visām tabletēm. Ja kāda tablete ir iesprūdusi perorālās šļirces sausajā augšdaļā, uzmanīgi piesitiet pie šļirces, līdz tablete iekrīt ūdenī. Zāļu samaisīšana 6. Turiet perorālo šļirci ar galu uz augšu. Lēni pavelciet virzuli uz leju, lai šļircē ievilktu gaisu un virzuļa gals būtu pie šļirces 9 ml atzīmes.
111

7. Piepildīto perorālo šļirci ar galu uz augšu ielieciet tīrā tukšā glāzē. Pagaidiet trīs minūtes, līdz disperģējamās tabletes pilnībā sadalās.
8. Tieši pirms devas lietošanas samaisiet zāles, piecas reizes lēni apvēršot perorālo šļirci. Nekratiet to. Iekšķīgi lietojamā suspensija jāizlieto nekavējoties. Ja Jūs to neizdzerat 30 minūšu laikā, iznīciniet to un pagatavojiet jaunu suspensiju.
Gaisa izvadīšana
9. Turiet perorālo šļirci ar galu uz augšu. Lēni spiediet virzuli uz augšu, lai izvadītu lielāko daļu gaisa (pie šļirces gala drīkst palikt nedaudz gaisa).
Zāļu lietošana
10. Ielieciet perorālo šļirci pacienta mutē. Lēni spiežot virzuli, pilnībā iztukšojiet perorālo šļirci.

3 Min
5x

11. Uzmanīgi izņemiet perorālo šļirci no pacienta mutes.
Atlikušo zāļu lietošana
12. Ielieciet perorālās šļirces galu glāzē ar ūdeni. Lēni atvelkot virzuli, ievelciet šļircē 5 ml ūdens.

13. Turiet perorālo šļirci ar galu uz augšu. Lēni pavelciet virzuli uz leju, lai šļircē ievilktu gaisu un virzuļa gals būtu pie šļirces 9 ml atzīmes.
112

14. Turot perorālās šļirces galu uz augšu, ar apļveida kustību saskalojiet ūdeni, lai savāktu visas šļircē atlikušās zāles.
15. Turiet perorālo šļirci ar galu uz augšu. Lēni spiediet virzuli uz augšu, lai izvadītu lielāko daļu gaisa.
16. Ielieciet perorālo šļirci pacienta mutē. Lēni spiežot virzuli, pilnībā iztukšojiet perorālo šļirci.
17. Uzmanīgi izņemiet perorālo šļirci no pacienta mutes. Ja kopējā nozīmētā deva ir lielāka par 10 mg vai tā jāpagatavo, izmantojot vairāk kā 5 disperģējamās tabletes, atkārtojiet 2–17 darbību, lai pabeigtu devas ievadīšanu.
Tīrīšana 18. Vaicājiet farmaceitam, kā iznīcināt perorālo šļirci.
19. Nomazgājiet un noslaukiet rokas.
Norādījumi aprūpētājiem, sagatavojot suspensiju izmantojot mazu glāzīti: Jums būs nepieciešams:  blisteris ar Votubia disperģējamajām tabletēm;  šķēres blistera atvēršanai;  viena maza glāzīte (ne lielāka par 100 ml);  30 ml tilpuma mērtrauciņš ūdens mērīšanai;  aptuveni 50 ml ūdens suspensijas pagatavošanai;  karotīte maisīšanai. Sagatavošanās 1. Nomazgājiet un noslaukiet rokas.
113

Ūdens pievienošana 2. 30 ml tilpuma mērtrauciņā ielejiet aptuveni 25 ml ūdens.
Ūdens daudzumam nav jābūt precīzam.
3. Pārlejiet ūdeni no mērtrauciņa glāzītē.
Disperģējamo tablešu pievienošana 4. Ar šķērēm atgrieziet blisteri gar punktēto līniju. Izņemiet
disperģējamās tabletes no blistera. 5. Pievienojiet disperģējamās tabletes ūdenim.
Zāļu samaisīšana 6. Pagaidiet trīs minūtes, līdz disperģējamās tabletes pilnībā
sadalās.
7. Ar karotīti uzmanīgi samaisiet glāzītes saturu un nekavējoties izpildiet 8. soli.
Zāļu lietošana 8. Pacientam nekavējoties jāizdzer visa glāzītē esošā iekšķīgi
lietojamā suspensija. Ja suspensija netiek izdzerta 60 minūšu laikā, tā jāiznīcina un jāpagatavo jauna suspensija.
Atlikušo zāļu lietošana 9. Glāzē vēlreiz ielejiet tikpat daudz ūdens (aptuveni 25 ml).
Samaisiet saturu ar karotīti, lai atbrīvotu visas uz glāzes sieniņām un karotītes palikušās zāles.
10. Pacientam jāizdzer visa glāzītē esošā iekšķīgi lietojamā suspensija. Ja kopējā nozīmētā deva ir lielāka par 10 mg vai tā jāpagatavo, izmantojotvairāk kā 5 disperģējamās tabletes, atkārtojiet 2–10 darbību, lai pabeigtu devas ieņemšanu.
114

25 ml ūdens
3 Min

Tīrīšana 11. Ar tīru ūdeni rūpīgi nomazgājiet glāzīti un karotīti. Ar tīru
papīra dvieli noslaukiet glāzīti un karotīti. Uzglabājiet tās tīrā un sausā vietā līdz nākamajai reizei. 12. Nomazgājiet un noslaukiet rokas.
115