Viramune

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Viramune 200 mg tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra tablete satur 200 mg nevirapīna (nevirapinum) (bezūdens).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra tablete satur 318 mg laktozes ( monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Tablete
Baltas, ovālas, abpusēji izliektas tabletes. Vienā pusē ir gravējums “54 193”, kurš sadalīts ar svītriņu uz pusēm kā ”54”un ”193”. Otrā pusē ir uzņēmuma logo. Dalījuma līnija nav paredzēta tabletes salaušanai.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Viramune ir paredzēts lietošanai kombinētas antiretrovirālas terapijas sastāvā HIV-1 inficētiem pieaugušajiem, pusaudžiem un visa vecuma bērniem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Vislielākā pieredze ar Viramune ir kombinācijā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI). Turpmākas terapijas izvēle pēc Viramune jāpamato ar klīnisku pieredzi un rezistences pārbaudi (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Viramune drīkst ordinēt ārsts, kuram ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.
Devas
Pacienti no 16 gadu vecuma Ieteicamā Viramune deva ir viena 200 mg tablete dienā pirmajās 14 dienās (ir konstatēts, ka šis sākotnējais periods jāievēro, lai samazinātu izsitumu biežumu), pēc tam ordinē pa vienai 200 mg tabletei divas reizes dienā kombinācijā ar vismaz diviem papildus antiretrovirāliem līdzekļiem.
Ja aizmirstās devas fakts ir konstatēts 8 stundu laikā, pacientam deva jālieto pēc iespējas ātrāk. Ja ir pagājušas vairāk kā 8 stundas no vajadzīgā brīža, pacientam jālieto jau nākošā deva paredzētajā laikā.
Devas korekcijas apsvērumi Pacientiem, kuriem 14 dienu ievadperiodā, lietojot pa 200 mg dienā, rodas izsitumi, Viramune devu drīkst palielināt tikai pēc izsitumu izzušanas. Lokalizēti izsitumi rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. apakšpunktu). Zāļu lietošanu pa 200 mg reizi dienā nedrīkst turpināt ilgāk par 28 dienām, kad iespējamā pārāk mazas devas un rezistences riska dēļ jāmeklē alternatīva terapija.
Pacientiem, kuri pārtrauc nevirapīna lietošanu uz vairāk nekā 7 dienām, jāatsāk zāļu lietošana ar ieteikto divu nedēļu ievadperiodu.
2

Var rasties toksiska iedarbība, kuras dēļ jāpārtrauc ārstēšana ar Viramune (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki Nevirapīna lietošana pacientiem pēc 65 gadu vecuma nav īpaši pētīta.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem, kam nepieciešama dialīze, tiek rekomendēta papildus 200 mg nevirapīna deva pēc katras dialīzes. Pacientiem ar CLcr ≥ 20 ml/min nav nepieciešama devas korekcija, skatīt 4.4. un 5.2.apakšpunktu.
Aknu darbības traucējumi Nevirapīnu nevajadzētu lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh-C, skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Augstāk minētā Viramune 200 mg tablešu dozēšanas shēma ir derīga lielākiem bērniem, īpaši pusaudžiem, jaunākiem par 16 gadiem, kuru ķermeņa masa ir lielāka par 50 kg vai kuru ķermeņa virsmas laukums pēc Mostellera formulas pārsniedz 1,25 m2. Bērniem šajā vecuma grupā, kuru ķermeņa masa ir zem 50 kg vai kuru ķermeņa virsmas laukums mazāks par 1,25 m2, pieejama iekšķīgi lietojama suspensija, kuru var dozēt atbilstoši ķermeņa masai vai ķermeņa virsmas laukumam (lūdzu skatīt zāļu aprakstu Viramune suspensija iekšķīgai lietošanai).
Bērni līdz 3 gadu vecumam
Pacientiem līdz 3 gadu vecumam un visām pārējām vecuma grupām ir pieejama tūlītējas darbības suspensija iekšķīgai lietošanai (lūdzu skatīt atbilstošu zāļu aprakstu).
Lietošanas veids Tabletēm jāuzdzer šķidrums, tās nedrīkst sasmalcināt vai košļāt. Viramune var lietot gan ēšanas laikā, gan neatkarīgi no ēdienreizēm.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Atkārtota ordinēšana pacientiem, kuriem bijis nepieciešams ilgstošs pārtraukums stipri izteiktu izsitumu, izsitumu un paaugstinātas jutības reakciju vai klīniska hepatīta dēļ nevirapīna lietošanas laikā.
Pacienti ar smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh C), kā arī gadījumos, kad pirms terapijas ASAT vai ALAT pārsniedz 5 ULN (5 normas augšējās robežas), terapiju drīkst sākt tikai tad, kad ASAT/ALAT stabilizējas zem 5 ULN (5 normas augšējās robežas).
Atkārtota nozīmēšana pacientiem, kuriem iepriekšējā nevirapīna lietošanas reizē ASAT vai ALAT > 5 ULN (5 normas augšējās robežas) un agrāk, atkārtoti ordinējot nevirapīnu, novērotas aknu funkcijas novirzes (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana ar asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem preparātiem, jo var pazemināties nevirapīna plazmas koncentrācija un samazināties tā klīniskā iedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Viramune drīkst lietot tikai kopā ar vismaz 2 citiem antiretrovirāliem līdzekļiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
3

Viramune nedrīkst lietot kā vienīgo antiretrovirālo līdzekli, jo monoterapija ar jebkuru antiretrovirālo līdzekli izraisa vīrusa rezistenci.
Pirmās 18 terapijas nedēļas ar nevirapīnu ir kritiskais periods, kad nepieciešama stingra pacienta kontrole, lai izslēgtu iespējamo smago un dzīvību apdraudošo ādas reakciju parādīšanos (ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindroma (SJS) gadījumus un toksisko epidermālo nekrolīzi (TEN)) un smagu hepatītu/aknu mazspēju. Vislielākais aknu un ādas reakciju risks vērojams pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tomēr, jebkura aknu bojājuma risks turpinās ilgāk par šo periodu un monitorēšana jāturpina ar nelieliem intervāliem. Sieviešu dzimums un paaugstināts CD4 šūnu skaits (>250/mm3 pieaugušām sievietēm un >400/mm3 pieaugušiem vīriešiem), uzsākot nevirapīna terapiju, palielina aknu blakusparādību risku, ja pacientam ir konstatēta HIV-1 RNS vīrusu koncentrācijā plazmā ≥50 kopijām/ml nevirapīna terapijas sākumā. Tā kā nopietna un dzīvībai bīstama hepatotoksicitāte tika novērota kontrolētos un nekontrolētos pētījumos pārsvarā pacientiem ar HIV-1 vīrusu koncentrāciju plazmā 50 kopijas/ml vai vairāk, nevirapīna terapiju nedrīkst sākt pieaugušām sievietēm ar CD4 šūnu skaitu virs 250 šūnas/ mm3 vai pieaugušiem vīriešiem ar CD4 šūnu skaitu virs 400 šūnas/ mm3, kuriem plazmā ir konstatēta HIV-1 RNS, kamēr vien ieguvums nepārspēj risku. Dažos gadījumos aknu bojājums ir progresējis, neskatoties uz ārstēšanas pārtraukšanu. Pacientiem, kuriem attīstās hepatīta pazīmes vai simptomi, smagas ādas reakcijas vai paaugstinātas jutības reakcijas, jāpārtrauc nevirapīna lietošana un nekavējoties jāveic medicīniska izmeklēšana. Nevirapīnu nedrīkst atsākt pēc smagām aknu, ādas vai paaugstinātas jutības reakcijām (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Stingri jāievēro devas, īpaši 14 dienu sākuma periodā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ādas reakcijas
Pacientiem, kurus ārstēja ar nevirapīnu, galvenokārt pirmo 6 terapijas nedēļu laikā novēroja smagas un dzīvībai bīstamas ādas reakcijas, ieskaitot nāves gadījumus. Tās ietvēra Stīvensa-Džonsona sindromu, toksisku epidermālu nekrolīzi un paaugstinātas jutības reakcijas ar izsitumiem, konstitucionālām izmaiņām un orgānu traucējumiem. Pirmo 18 ārstēšanas nedēļu laikā pacients intensīvi jākontrolē. Pacienti uzmanīgi jākontrolē, ja parādās izolēti izsitumi. Ārstēšana ar nevirapīnu ilgstoši jāpārtrauc, ja pacientam parādās stipri izteikti izsitumi, vai izsitumi, kam pievienojas konstitucionāli simptomi (piemēram, drudzis, bullu veidošanās, mutes dobuma bojājumi, konjunktivīts, sejas tūska, muskuļu vai locītavu sāpes vai vispārējs vājums), ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu vai toksisko epidermālo nekrolīzi. Nevirapīna lietošana ilgstoši jāpārtrauc, ja pacientam parādās paaugstinātas jutības reakcijas (izsitumi ar konstitucionāliem simptomiem vienlaikus ar orgānu traucējumiem, piemēram, hepatītu, eozinofīliju, granulocitopēniju un nieru disfunkciju), skatīt 4.4. apakšpunktu.
Viramune ordinēšana devās, kas pārsniedz ieteicamās devas, var palielināt ādas reakciju, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindroma un toksiskās epidermālās nekrolīzes, biežumu un smagumu.
Pacientiem, kam Viramune lietošanas laikā parādījās ādas un/vai aknu reakcijas, tika novērota rabdomiolīze.
Ir zināms, ka, lietojot kopā ar prednizonu (40 mg/dienā pirmo 14 ārstēšanas dienu laikā ar Viramune), ar nevirapīnu saistīto izsitumu biežums nesamazinājās, izsitumu pastiprināšanās varēja būt saistīta ar nevirapīna terapiju pirmo 6 nedēļu laikā.
Ir identificēti daži nopietnu ādas reakciju attīstības riska faktori, tie ir 200 mg dienā sākumdevas neievērošana, uzsākot ārstēšanas kursu, un novilcināta konsultācija ar ārstu, parādoties sākotnējiem simptomiem. Sievietēm ir augstāks izsitumu attīstības risks nekā vīriešiem, lietojot nevirapīnu vai nevirapīnu nesaturošu terapiju.
Pacienti jāinformē, ka vislielākā nevirapīna toksicitāte saistīta ar izsitumiem. Pacientiem jāzina, ka, parādoties jebkādiem izsitumiem, nekavējoties jāinformē ārsts, pēc sākotnējo izsitumu parādīšanās ārsta konsultāciju nekādā gadījumā nevajag novilcināt. Lielākajā daļā gadījumu ar nevirapīnu
4

lietošanu saistītie izsitumi parādās pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tāpēc pacientu šajā periodā rūpīgi jānovēro, lai varētu konstatēt izsitumu parādīšanos. Pacients jāinformē, ka, parādoties izsitumiem, divu pirmo terapijas nedēļu laikā, nedrīkst paaugstināt devu, kamēr izsitumi neizzūd. 200 mg dienas devu nevajadzētu lietot ilgāk par 28 dienām, kad arī jāizlemj par alternatīvas terapijas uzsākšanu, sakarā ar iespējamo nepietiekamas iedarbības un rezistences risku.
Jebkuram pacientam ar izteiktiem izsitumiem vai izsitumiem kopā ar konstitucionāliem simptomiem, piemēram, drudzi, bulloziem izsitumiem, mutes dobuma bojājumiem, konjunktivītu, sejas tūsku, muskuļu vai locītavu sāpēm vai vispārēju vājumu, jāpārtrauc šo zāļu lietošana un nekavējoties jāveic medicīniska izmeklēšana. Šādiem pacientiem nevirapīna lietošanu nedrīkst atsākt.
Ja ir aizdomas, ka izsitumi pacientiem saistīti ar nevirapīna lietošanu, jāveic aknu funkcijas pārbaudes tests. Pacientiem ar mērenu un smagu enzīmu paaugstināšanos (ASAT vai ALAT > 5 ULN), ilgstoši jāpārtrauc nevirapīna lietošana.
Ja parādās paaugstinātas jutības reakcijas ar izsitumiem un konstitucionāliem simptomiem, piemēram, drudzi, artralģiju, mialģiju un limfadenopātiju, un iesaistās orgānu traucējumi, piemēram, hepatīts, eozinofīlija, granulocitopēnija un nieru disfunkcija, nevirapīna terapija vienmēr jāpārtrauc, un to nedrīkst atjaunot (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Aknu reakcijas
Pacientiem, kurus ārstēja ar nevirapīnu, novēroja smagu, dzīvībai bīstamu hepatotoksicitāti, ieskaitot fatālu, akūtu hepatītu. Pirmās 18 terapijas nedēļas ir kritiskais periods, kad nepieciešama rūpīga uzraudzība. Vislielākais aknu reakciju risks vērojams pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tomēr risks saglabājas arī pēc šī perioda, tāpēc monitorēšana pastāvīgos laika intervālos jāturpina visu terapijas laiku.
Pacientiem, kam nevirapīna lietošanas laikā parādījās ādas un/vai aknu reakcijas, tika novērota rabdomiolīze.
Paaugstināts ASAT vai ALAT līmenis (≥ 2,5 ULN (2,5 normas augšējās robežas)) un/vai vienlaikus B un/vai C hepatīts antiretrovirālās terapijas sākumā saistīts ar lielāku aknu blakusparādību risku vispārējās antiretrovirālās terapijas laikā, ieskaitot terapijas shēmas ar nevirapīnu.
Iepriekš neārstētām sieviešu dzimuma pacientēm ar paaugstinātu CD4 šūnu skaitu nevirapīna terapijas sākumā ir paaugstināts aknu blakusparādību risks. Sievietēm ir trīsreiz lielāks simptomātisku, bieži ar izsitumiem saistītu aknu notikumu risks nekā vīriešiem (5,8% salīdzinot ar 2,2%), un abu dzimumu iepriekš neārstētiem pacientiem ar nosakāmām HIV-1 RNS plazmā un ar palielinātu CD4 šūnu skaitu, uzsākot nevirapīna lietošanu, ir palielināts simptomātisku aknu notikumu risks. Retrospektīvā pārskatā, pārsvarā par pacientiem ar HIV-1 vīrusu slodzi 50 vai vairāk kopiju/ml plazmā, sievietēm ar CD4 šūnu skaitu > 250 šūnām/mm3 bija 12 reizes augstāks simptomātisku aknu blakusparādību risks, salīdzinot ar sievietēm, kurām CD4+ šūnu skaits bija < 250 šūnām/mm3 (11,0% salīdzinot ar 0,9%). Palielinātu risku konstatēja vīriešiem ar nosakāmām HIV-1 RNS plazmā un CD4 šūnu skaitu > 400 šūnām/mm3, salīdzinot ar vīriešiem, kuriem CD4 šūnu skaits bija < 400 šūnām/mm3 (6,3% salīdzinot ar 1,2%). Šis palielinātais toksicitātes risks, pamatojoties uz CD4 skaita sliekšņiem, netika konstatēts pacientiem ar nenosakāmu HIV-1 vīrusu slodzi plazmā (<50 kopiju/ml).
Pacienti jāinformē, ka aknu reakcijas ir nozīmīgākā nevirapīna toksicitāte, un tāpēc pirmo 18 ārstēšanas nedēļu laikā nepieciešama stingra kontrole. Pacienti jāinformē, ka simptomu parādīšanās gadījumā, kas norāda uz hepatītu, jāapsver nevirapīna pārtraukšana un nekavējoties jāveic medicīniska izmeklēšana, ieskaitot aknu funkcionālo testu pārbaudi.
5

Aknu darbības uzraudzība
Pirms nevirapīna ārstēšanas uzsākšanas un terapijas laikā ar noteiktiem intervāliem jāveic klīniskās bioķīmijas testi, ieskaitot aknu funkcijas testus.
Ir ziņots par novirzēm aknu funkcijas testos nevirapīna lietošanas laikā, dažreiz terapijas pirmajās nedēļās.
Bieži aprakstīta asimptomātiska aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, un tās dēļ nav bijis nepieciešams pārtraukt nevirapīna lietošanu. Asimptomātiska GGT paaugstināšanās nav kontrindikācija terapijas turpināšanai.
Aknu testi jākontrolē ik pēc divām nedēļām pirmo 2 ārstēšanas mēnešu laikā, trešajā mēnesī un pēc tam pārbaudes jāveic regulāri. Aknu testi jāpārbauda, ja pacientam parādās pazīmes vai simptomi, kas liecina par hepatītu un/vai paaugstinātu jutību.
Ja pirms terapijas vai tās laikā ASAT vai ALAT ≥ 2,5 ULN, tad aknu testi jākontrolē biežāk, regulāru klīnisku vizīšu laikā. Nevirapīnu nedrīkst lietot pacienti, kuriem ASAT vai ALAT pirms terapijas pārsniedz 5 ULN, kamēr ASAT/ALAT nestabilizējas < 5 ULN (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Ārstam un pacientam jābūt piesardzīgam, lai konstatētu hepatīta pirmās pazīmes, tās var būt anoreksija, slikta dūša, dzelte, bilirubīnūrija, aholiski izkārnījumi, hepatomegālija vai aknu sāpīgums. Pacients jāinformē, ka, parādoties šiem simptomiem, nekavējoties jāmeklē ārsta palīdzība.
Ja terapijas laikā ASAT vai ALAT palielinās > 5 ULN, nevirapīna lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Ja ASAT vai ALAT atgriežas līdz pamatrādītājam un pacientam nav klīnisku hepatīta, izsitumu, konstitucionālu traucējumu vai orgānu bojājumu pazīmju vai simptomu, individuāli izvērtējot, var būt iespējams atsākt nevirapīna lietošanu, sākumā ordinējot pa 200 mg/dienā 14 dienas, turpinot ar 400 mg dienā. Šajos gadījumos nepieciešama biežāka aknu kontrole. Ja aknu funkcijas traucējumi atkārtojas, nevirapīna lietošana vienmēr jāpārtrauc.
Ja parādās klīnisks hepatīts, kam raksturīga anoreksija, slikta dūša, vemšana, dzelte UN laboratorijas testu rezultāti (kā piemēram, mērenas vai smagas aknu funkcijas novirzes, neskaitot GGT), nevirapīna lietošana vienmēr jāpārtrauc. Viramune nedrīkst atkārtoti ordinēt pacientiem, kam nevirapīna lietošanas ilgstoša atsaukšana bija nepieciešama nevirapīna izraisīta klīniskā hepatīta dēļ.
Aknu slimības
Viramune drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem ar smagām aknu pamatslimībām nav pierādīta. Viramune ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh C, skatīt 4.3. apakšpunktu). Farmakokinētisko pētījumu rezultāti liecina, ka jāievēro piesardzība, ja nevirapīnu ordinē pacientiem ar mērenu aknu disfunkciju (Child-Pugh B). Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu, kurus ārstē ar kombinētu antiretrovirālu terapiju, ir paaugstināts smagu un potenciāli dzīvībai bīstamu aknu blakusparādību risks. Ja pacients vienlaikus lieto antivirālu terapiju B vai C hepatītam, lūdzu iepazīstaties ar atbilstošu produktu informāciju.
Pacientiem ar iepriekš pastāvošu aknu disfunkciju, tajā skaitā hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas antiretrovirālas terapijas laikā palielinās aknu funkcijas traucējumu biežums, uzraudzība jāveic atbilstoši standarta praksei. Ja šādiem pacientiem pasliktinās aknu slimība, jāapsver terapijas pārtraukšana vai atcelšana.
6

Citi brīdinājumi
Pēc ekspozīcijas profilakse: ir ziņots, ka ar HIV-neinficētiem indivīdiem, kuri saņēma daudzkārtīgas Viramune devas pēc-ekspozīcijas-profilaksē (PEP), novēroja smagu hepatotoksicitāti, ieskaitot aknu mazspēju ar nepieciešamu transplantāciju; lietošana nebija aprobēta. Viramune lietošana specifiskā PEP pētījumā nav izvērtēta, īpaši attiecībā uz ārstēšanās ilgumu, un tādēļ ir ļoti neieteicama.
Nevirapīns kombinētajā terapijā nav ārstniecības līdzeklis HIV-1 infekcijas gadījumā; pacientiem var turpināties HIV-1 infekcijas progresēšana, ieskaitot oportūnistiskās infekcijas.
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot antiretrovirālu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Hormonālas dzimstības regulēšanas metodes, izņemot Depo- medroksiprogesterona acetātu (DMPA), sievietēm, kas lieto Viramune, nedrīkst izmantot kā vienīgo kontracepcijas metodi, jo nevirapīns var samazināt šo zāļu plazmas koncentrāciju. Šī iemesla dēļ un arī, lai mazinātu HIV transmisijas risku, rekomendē barjeras kontracepciju (piemēram, prezervatīvus). Turklāt, ja nevirapīna lietošanas laikā izmanto postmenopauzes hormonālos līdzekļus, tā terapeitiskais efekts jākontrolē.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi: Antiretrovirālas terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Klīnisko pētījumu laikā Viramune lietošana ir bijusi saistīta ar ABL holesterīna koncentrācijas palielināšanos un vispārēju kopējās un ABL holesterīna koncentrācijas attiecības uzlabošanos. Tomēr tā kā specifiski pētījumi nav veikti, šo konstatēto faktu klīniskā nozīme nav zināma. Bez tam, Viramune lietošana nav izraisījusi glikozes traucējumus.
Osteonekroze: tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIVslimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jiroveci pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Pieejamie farmakokinētiskie dati liecina, ka nav ieteicams vienlaicīgi lietot rifampicīnu un nevirapīnu. Bez tam, nav ieteicama Viramune un sekojošu preparātu vienlaicīga lietošana: efavirenzs, ketokonazols, delavirdīns, etravirīns, rilpivirīns, elvitegravīrs (kombinācijā ar kobicistatu), atazanavīrs (vienlaicīgi lietots ar ritonavīru), boceprevīrs, fosamprenavīrs (ja netiek lietots vienlaicīgi ar zemas devas ritonavīru) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
7

Ar zidovudīnu bieži ir saistīta granulocitopēnija. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus saņem nevirapīnu un zidovudīnu, jo īpaši pediatriskajiem pacientiem, kā arī pacientiem, kuri saņem lielākas zidovudīna devas, un pacientiem ar nepietiekamām kaulu smadzeņu rezervēm, jo īpaši pacientiem ar progresējošu HIV izraisītu saslimšanu, ir palielināts granulocitopēnijas risks. Šādiem pacientiem rūpīgi jāseko līdzi hematoloģiskajiem raksturlielumiem.

Laktoze: Viramune tabletes maksimāli ieteicamajā dienas devā satur 636 mg laktozes. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nevirapīns ir CYP3A un potenciāls CYP2B6 induktors, kura maksimālā ierosinošā darbība rodas 2 – 4 nedēļu laikā pēc daudzu devu terapijas sākšanas.

Šādi metabolizējamu savienojumu koncentrācija plazmā var samazināties, lietojot kopā ar nevirapīnu. Lietojot kombinācijā ar nevirapīnu, ieteicama P450 metabolizētu zāļu terapeitiskās efektivitātes rūpīga uzraudzība.

Nevirapīna absorbciju neietekmē ēdiens, antacīdi vai zāles, kas veidotas ar sārmainu bufervielu.

Mijiedarbības dati ir prezentēti kā ģeometriskais vidējais ar 90% ticamības intervālu (90% TI), kad šādi dati bija pieejami. NN = Nav nosakāms, ↑ = Palielināts, ↓ = Samazināts,  = Nav efekta

Zāles pēc

Mijiedarbība

terapeitiskās grupas

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

ANTIRETROVIRĀLI LĪDZEKĻI

NRTI

Didanozīns 100 –

Didanozīna AUC  1,08 (0,92-1,27)

150 mg 2 reizes dienā Didanozīna Cmin NN

Didanozīna Cmax  0,98 (0,79-1,21)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu
Didanozīnu vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Emtricitabīns

Emtricitabīns nav cilvēka CYP 450 enzīmu inhibitors.

Emtricitabīnu vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Abakavīrs

Abakavīrs neinhibē citohroma P450 izoformas cilvēka aknu mikrosomās.

Abakavīru vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Lamivudīns 150 mg 2 reizes dienā

Nav lamivudīna šķietamā klīrensa un izkliedes tilpuma pārmaiņu, kas liecina, ka nevirapīns neveicina lamivudīna klīrensu.

Lamivudīnu vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Stavudīns: 30/40 mg 2 reizes dienā

Stavudīna AUC  0,96 (0,89-1,03) Stavudīna Cmin NN Stavudīna Cmax  0,94 (0,86-1,03)

Stavudīnu vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Nevirapīns: salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu rezultātiem, līmenis nemainījās.

Tenofovīrs 300 mg dienā

Tenofovīra līmenis plazmā saglabājās Tenofovīru vienlaikus ar Viramune

nemainīgs, to lietojot vienlaicīgi ar

var lietot bez devas pielāgošanas.

8

nevirapīnu.

Tenofovīrs neietekmēja nevirapīna līmeni plazmā.

Zidovudīns 100 200 mg 3 reizes dienā

Zidovudīna AUC  0,72 (0,60-0,96) Zidovudine Cmin NN Zidovudīna Cmax  0,70 (0,49-1,04)

Nevirapīns: Zidovudīns neietekmēja nevirapīna farmakokinētiku.

NNRTI Efavirenzs 600 mg dienā

Efavirenza AUC  0,72 (0,66-0,86) Efavirenza Cmin  0,68 (0,65-0,81) Efavirenza Cmax  0,88 (0,77-1,01)

Delavirdīns Etravirīns Rilpivirīns

Mijiedarbība nav pētīta.
Etravirīna lietošana vienlaicīgi ar nevirapīnu var izraisīt nozīmīgu etravirīna koncentrācijas plazmā pazemināšanos un etravirīna terapeitiskā efekta zudumu.
Mijiedarbība nav pētīta.

Zidovudīnu vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.
Ar zidovudīnu bieži ir saistīta granulocitopēnija. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus saņem nevirapīnu un zidovudīnu, jo īpaši pediatriskajiem pacientiem, kā arī pacientiem, kuri saņem lielākas zidovudīna devas, un pacientiem ar nepietiekamām kaulu smadzeņu rezervēm, jo īpaši pacientiem ar progresējošu HIV izraisītu saslimšanu, ir palielināts granulocitopēnijas risks. Šādiem pacientiem rūpīgi jāseko līdzi hematoloģiskajiem raksturlielumiem.
Vienlaicīga efavirenza un Viramune lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu) papildus toksicitātes dēļ. Turklāt šāda vienlaicīga lietošana neuzlabo efektivitāti, salīdzinot ar NNRTI monoterapiju (2NN pētījuma rezultātus skatīt 5.1. apakšpunktā).
Viramune lietošana vienlaicīgi ar NNRTI nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Viramune lietošana vienlaicīgi ar NNRTI nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Viramune lietošana vienlaicīgi ar NNRTI nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

9

PI Atazanavīrs/ritonavīrs 300/100 mg dienā 400/100 mg dienā

Atazanavīrs/r 300/100 mg: Atazanavīra/r AUC  0,58 (0,48-0,71) Atazanavīra/r Cmin  0,28 (0,20-0,40) Atazanavīra/r Cmax  0,72 (0,60-0,86)

Atazanavīra/ritonavīra kombinācija ar Viramune nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atazanavīrs/r 400/100 mg: Atazanavīra/r AUC  0,81 (0,65-1,02) Atazanavīra/r Cmin  0,41 (0,27-0,60) Atazanavīra/r Cmax 1,02 (0,85–1,24) (salīdzinot ar 300/100 mg bez nevirapīna)

Darunavīrs/ritonavīrs 400/100 mg 2 reizes dienā

Nevirapīna AUC  1,25 (1,17-1,34) Nevirapīna Cmin  1,32 (1,22–1,43) Nevirapīna Cmax  1,17 (1,09-1,25)
Darunavīra AUC  1,24 (0,97-1,57) Darunavīra Cmin  1,02 (0,79-1,32) Darunavīra Cmax  1,40 (1,14-1,73)

Darunavīru lietot vienlaicīgi ar Viramune var bez devas pielāgošanas.

Nevirapīna AUC  1,27 (1,12-1,44) Nevirapīna Cmin  1,47 (1,20-1,82) Nevirapīna Cmax  1,18 (1,02-1,37)

Fosamprenavīrs

Amprenavīra AUC  0,67 (0,55-0,80)

1400 mg 2 reizes dienā Amprenavīra Cmin  0,65 (0,49-0,85)

Amprenavīra Cmax  0,75 (0,63-0,89)

Nevirapīna AUC  1,29 (1,19-1,40) Nevirapīna Cmin  1,34 (1,21-1,49) Nevirapīna Cmax  1,25 (1,14-1,37)

Viramune nav ieteicams lietot kopā ar fosamprenavīru, ja fosamprenavīru nelieto vienlaikus ar ritonavīru (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Fosamprenavīrs/ritonav Amprenavīra AUC  0,89 (0,77-1,03) Fosamprenavīru/ritonavīru

īrs 700/100 mg 2 reizes Amprenavīra Cmin  0,81 (0,69-0,96) vienlaikus ar Viramune var lietot

dienā

Amprenavīra Cmax  0,97 (0,85-1,10) bez devas pielāgošanas.

Nevirapīna AUC  1,14 (1,05-1,24) Nevirapīna Cmin  1,22 (1,10-1,35) Nevirapīna Cmax  1,13 (1,03-1,24)

Lopinavīrs/ritonavīrs (kapsulas) 400/100 mg 2 reizes dienā

Pieaugušie pacienti: Lopinavīra AUC  0,73 (0,53-0,98) Lopinavīra Cmin  0,54 (0,28-0,74) Lopinavīra Cmax  0,81 (0,62-0,95)

Kombinējot ar Viramune, ieteicams paaugstināt lopinavīra/ritonavīra devu līdz 533/133 mg (4 kapsulas) vai 500/125 mg (5 tabletes) divreiz dienā ēšanas laikā. Viramune lietojot kombinācijā ar lopinavīru, deva nav jāpielāgo.

10

Lopinavīrs/ritonavīrs (šķīdums iekšķīgai lietošanai) 300/75 mg/m2 2 reizes dienā

Bērni: Lopinavīra AUC  0,78 (0,56-1,09) Lopinavīra Cmin  0,45 (0,25-0,82) Lopinavīra Cmax  0,86 (0,64-1,16)

Bērniem, lietojot kombinācijā ar Viramune, jāapsver lopinavīra/ritonavīra devas palielināšana līdz 300/75 mg/m2 divreiz dienā kopā ar ēdienu īpaši tiem pacientiem, kuriem ir aizdomas par samazinātu jutību pret lopinavīru/ritonavīru.

Ritonavīrs 600 mg 2 reizes dienā

Ritonavīra AUC 0,92 (0,79-1,07) Ritonavīra Cmin  0,93 (0,76-1,14) Ritonavīra Cmax  0,93 (0,78-1,07)
Nevirapīns: Vienlaicīga lietošana ar ritonavīru nerada klīniski nozīmīgas nevirapīna līmeņa plazmā pārmaiņas.

Ritonavīru vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Sakvinavīrs/ritonavīrs

Ierobežoti pieejamie dati par sakvinavīra mīksto želatīna kapsulu lietošanu kopā ar ritonavīru neliecina par klīniski nozīmīgu sakvinavīra mijiedarbību, lietojot vienlaikus ar ritonavīru un nevirapīnu.

Sakvinavīru/ritonavīru vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Tipranavīrs/ritonavīrs 500/200 mg 2 reizes dienā

Specifiski zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti. Ierobežoti IIa fāzes pētījuma, kurā piedalās ar HIV inficēti pacienti, dati liecina par klīniski nenozīmīgu TPV Cmin samazināšanos par 20%.

Tipranavīru vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

IEKĻŪŠANU ŠŪNĀ KAVĒJOŠAS ZĀLES

Enfuvirtīds

Metabolisma veida dēļ, nav gaidāma

klīniski nozīmīga farmakokinētiska

enfuvirtīda un nevirapīna mijiedarbība.

Enfuvirtīdu vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Maraviroks 300 mg dienā

Maraviroka AUC  1,01 (0,6 -1,55) Maraviroka Cmin NN Maraviroka Cmax  1,54 (0,94-2,52), salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu rezultātiem

Maraviroku un Viramune var lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas.

Nevirapīna koncentrācija nav noteikta, ietekme nav gaidāma.

INTEGRĀZES INHIBITORI

Elvitegravīrs/

Mijiedarbība nav pētīta. Kobicistats,

kobicistats

citohroma P450 3A inhibitors nozīmīgi

inhibē aknu enzīmus, tāpat kā citus

metabolisma ceļus. Tādēļ, to

vienlaicīga lietošana radīs nevirapīna

un kobicistata līmeņa plazmā

pārmaiņas.

Viramune vienlaicīga lietošana ar elvitegravīru (kombinācijā ar kobicistatu) nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

11

Raltegravīrs 400 mg 2 reizes dienā

Nav pieejami klīniski dati. Raltegravīra Raltegravīru un Viramune var lietot metabolisma veida dēļ mijiedarbība nav vienlaikus bez devas pielāgošanas. gaidāma.

ANTIBIOTIKAS Klaritromicīns 500 mg 2 reizes dienā

Klaritromicīna AUC  0,69 (0,62-0,76) Klaritromicīna Cmin  0,44 (0,30-0,64) Klaritromicīna Cmax  0,77 (0,69-0,86)
Metabolīta 14-OH klaritromicīna AUC  1,42 (1,16-1,73) Metabolīta 14-OH klaritromicīna Cmin  0 (0,68-1,49) Metabolīta 14-OH klaritromicīna Cmax  1,47 (1,21-1,80)
Nevirapīna AUC  1,26 Nevirapīna Cmin  1,28, Nevirapīna Cmax  1,24, salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu rezultātiem.

Klaritromicīna iedarbība bija ievērojami samazināta, 14-OH metabolīta iedarbība bija palielināta. Klaritromicīna aktīvajam metabolītam ir samazināta aktivitāte pret Mycobacterium avium intracelulāro kompleksu, kopējā efektivitāte pret patogēnu var būt izmainīta. Jāapsver klaritromicīnam alternatīvu līdzekļu, piemēram, azitromicīna lietošana. Ieteicama aknu patoloģiju rašanās stingra uzraudzība.

Rifabutīns 150 vai 300 mg dienā

Rifabutīna AUC  1,17 (0,98-1,40) Rifabutīna Cmin  1,07 (0,84-1,37) Rifabutīna Cmax  1,28 (1,09-1,51)
Metabolīta 25-O-dezacetilrifabutīna AUC  1,24 (0,84-1,84) Metabolīta 25-O-dezacetilrifabutīna Cmin  1,22 (0,86-1,74) Metabolīta 25-O-dezacetilrifabutīna Cmax  1,29 (0,98-1,68)
Ziņots par klīniski nenozīmīgu nevirapīna šķietamā klīrensa palielināšanos (par 9%), salīdzinot ar iepriekšējiem datiem.

Nav nozīmīgas ietekmes uz rifabutīna un Viramune vidējiem PK parametriem. Rifabutīnu un Viramune var lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas. Tomēr, augstas interindividuālās mainības dēļ dažiem pacientiem var novērot izteiktu rifabutīna iedarbības pastiprināšanos, un var būt lielāks rifabutīna toksicitātes risks, tādēļ, vienlaikus lietojot, jāievēro piesardzība.

Rifampicīns 600 mg dienā

Rifampicīna AUC  1,11 (0,96-1,28) Rifampicīna Cmin NN Rifampicīna Cmax  1,06 (0,91-1,22)
Nevirapīna AUC  0,42 Nevirapīna Cmin  0,32 Nevirapīna Cmax  0,50, salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu rezultātiem.

Viramune un rifampicīnu nav ieteicams lietot kombinācijā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ir maz klīnisku datu par Viramune devas pielāgošanu, lietojot vienlaikus ar rifampicīnu. Ārstiem, kam jāārstē pacienti, kas vienlaicīgi ir inficēti ar tuberkulozi un saņem Viramune, jāapsver rifampicīna kombinācijas aizstāšana ar rifabutīnu.

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI

Flukonazols 200 mg Flukonazola AUC  0,94 (0,88-1,01)

dienā

Flukonazola Cmin  0,93 (0,86-1,01)

Flukonazola Cmax  0,92 (0,85-0,99)

12

Lietojot šīs zāles vienlaicīgi, paaugstinātas Viramune iedarbības riska dēļ jāievēro piesardzība un pacienti rūpīgi jāuzrauga.

Nevirapīns: ietekme: 100%, salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu datiem, kad nevirapīns tika lietots viens pats.

Itrakonazols 200 mg dienā

Itrakonazola AUC  0,39 Itrakonazola Cmin  0,13 Itrakonazola Cmax  0,62
Nebija nozīmīgas nevirapīna farmakokinētikas raksturlielumu atšķirības.

Jāapsver itrakonazola devas palielināšanas nepieciešamība, ja šīs divas zāles tiek lietotas vienlaikus.

Ketokonazols 400 mg reizi dienā

Ketokonazola AUC  0,28 (0,20-0,40) Ketokonazola Cmin NN Ketokonazola Cmax  0,56 (0,42-0,73)

Ketokonazolu un Viramune nav ieteicams lietot vienlaicīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevirapīns: līmenis plazmā: 1,151,28, salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu rezultātiem.

PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI HRONISKA B UN C HEPATĪTA GADĪJUMĀ

Adefovīrs

In vitro pētījumu rezultāti liecina par Adefovīru un Viramune drīkst lietot

vāju nevirapīna un adefovīra

vienlaikus bez devas pielāgošanas.

antagonismu (skatīt 5.1. apakšpunktu),

tas nav apstiprinājies klīniskajos

pētījumos un samazināta efektivitāte

nav sagaidāma. Adefovīrs neietekmēja

nevienu no zināmām CYP izoformām,

kas iesaistās zāļu metabolismā

cilvēkam un tiek izvadītas caur nierēm.

Klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība

nav sagaidāma.

Boceprevīrs

Boceprevīru daļēji metabilizē CYP3A4/5. Boceprevīra un zāļu, kas inducē vai inhibē CYP3A4/5, vienlaicīga lietošana var pastiprināt vai pavājināt iedarbību. Boceprevīra minimālā koncentrācija plazmā samazinājās, lietojot to kopā ar NNRTI, kam ir līdzīgs metabolizēšanās veids kā nevirapīnam. Šīs novērotās boceprevīra minimālās koncentrācijas pazemināšanās klīniskais iznākums nav tieši vērtēts.

Boceprevīru un Viramune nav ieteicams lietot vienlaicīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Entekavīrs

Entekavīrs nav citohroma P450 (CYP450) enzīmu substrāts, induktors vai inhibitors. Entekavīra metabolisma ceļa dēļ nav sagaidāma klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība.

Entekavīru un Viramune drīkst lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas.

Interferoni (pegilēts alfa 2a un alfa 2b interferons)

Interferoniem nepiemīt zināma ietekme uz CYP 3A4 vai 2B6. Klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība nav sagaidāma.

Interferonus un Viramune drīkst lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas.

13

Ribavirīns

In vitro pētījumu rezultāti liecina par vāju nevirapīna un ribavirīna antagonismu (skatīt 5.1. apakšpunktu), tas nav apstiprinājies klīniskajos pētījumos un samazināta efektivitāte nav sagaidāma. Ribavirīns neinhibē citohroma P450 enzīmus, un nav pierādījumu no toksicitātes pētījumiem, ka ribavirīns inducē aknu enzīmus. Klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība nav sagaidāma.

Ribavirīnu un Viramune drīkst lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas.

Telaprevīrs

Aknās telaprevīru metabolizē CYP3A un tas ir P-glikoproteīna substrāts. Metabolismā var iesaistīties citi enzīmi. Telaprevīra un zāļu, kas inducē CYP3A un/vai P-gp, vienlaicīga lietošana var pazemināt telaprevīra koncentrāciju plazmā. Telaprevīra un nevirapīna mijiedarbības pētījums nav veikts, tomēr telaprevīra un NNRTI, kam ir līdzīgs metabolizēšanās veids kā nevirapīnam, mijiedarbības pētījumi liecināja par abu zāļu līmeņa pazemināšanos. Telaprevīra un efavirenza mijiedarbības pētījumu rezultāti liecina, ka, vienlaicīgi lietojot telaprevīru un P450 induktorus, jāievēro piesardzība.

Jāievēro piesardzība, telaprevīru lietojot kopā ar nevirapīnu. Ja telaprevīru lieto kopā ar Viramune, jāapsver tā devas pielāgošana.

Telbivudīns

Telbivudīns nav citohroma P450 (CYP450) enzīmu sistēmas substrāts, induktors vai inhibitors. Telbivudīna metabolisma dēļ nav sagaidāma klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība.

Telbivudīnu un Viramune drīkst lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas.

ANTACĪDI LĪDZEKĻI

Cimetidīns

Cimetidīns: nav gaidāma nozīmīga

Cimetidīnu un Viramune var lietot

ietekme uz cimetidīna FK parametriem. vienlaikus bez devas pielāgošanas.

Nevirapīna Cmin  1,07

ANTITROMBOTISKI LĪDZEKĻI

Varfarīns

Mijiedarbība starp nevirapīnu un

antitrombotisko līdzekli varfarīnu ir

kompleksa, un, lietojot vienlaicīgi,

recēšanas laiks var gan saīsināties, gan

pagarināties.

Jānodrošina rūpīga antikoagulācijas līmeņa uzraudzīšana.

KONTRACEPTĪVIE LĪDZEKĻI

Depo-

DMPA AUC 

medroksiprogesterona acetāts (DMPA) 150 mg ik pēc 3

DMPA Cmin  DMPA Cmax 

mēnešiem

14

Vienlaicīga Viramune lietošana neietekmē DMPA ovulāciju nomācošo darbību. DMPA un Viramune var lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas..

Etinilestradiols (EE) 0,035 mg

Nevirapīna AUC  1,20 Nevirapīna Cmax  1,20
EE AUC  0,80 (0,67 - 0,97) EE Cmin NN EE Cmax  0,94 (0,79 - 1,12)

Noretindrons (NET) 1,0 mg dienā

NET AUC  0,81 (0,70 - 0,93) NET Cmin NN NET Cmax  0,84 (0,73 - 0,97)

Sievietēm, kas lieto Viramune, nedrīkst lietot perorālos hormonālās kontracepcijas līdzekļus kā vienīgo kontracepcijas metodi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Atbilstošas hormonālās kontracepcijas līdzekļu (perorālu vai citādi lietojamu), izņemot DMPA, devas kombinācijā ar Viramune nav noskaidrotas, ņemot vērā drošumu un efektivitāti.

ANALGĒTIĶI/OPIOĪDI

Metadona individuāla Metadona AUC  0,40 (0,31 - 0,51)

pacienta deva

Metadona Cmin NN

Metadona Cmax  0,58 (0,50 – 0,67)

Pacienti, kas regulāri lieto metadonu, sākot ārstēšanu ar Viramune, jānovēro attiecībā uz abstinences simptomiem, un atbilstoši jāpielāgo metadona deva.

AUGU VALSTS LĪDZEKĻI

Asinszāle

Nevirapīna koncentrācija serumā var

samazināties, to lietojot vienlaikus ar augu

preparātiem, kas satur asinszāli (Hypericum

perforatum). Tas notiek asinszāles izraisītās

zāļu metabolisma enzīmu un/vai transporta

proteīnu inducēšanas dēļ.

Augu preparātus, kas satur asinszāli, nedrīkst lietot vienlaikus ar Viramune (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja pacients jau lieto asinszāli saturošu preparātu, jāpārbauda nevirapīna un, ja iespējams, vīrusu līmenis un jāpārtrauc asinszāles lietošana. Pārtraucot asinszāles lietošanu, nevirapīna līmenis var paaugstināties. Var būt nepieciešama Viramune devas pielāgošana. Asinszāles izraisītais efekts var saglabāties līdz 2 nedēļām pēc terapijas pārtraukšanas.

Cita informācija
Nevirapīna metabolīti: pētījumi, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, liecina, ka nevirapīna hidroksilēto metabolītu veidošanos neietekmē dapsona, rifabutīna, rifampicīna un trimetoprīma/sulfametoksazola klātbūtne. Ketokonazols un eritromicīns būtiski inhibē nevirapīna hidroksilēto metabolītu veidošanos.

15

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā / Kontracepcija vīriešiem un sievietēm Sievietes, kuras lieto nevirapīnu, perorālos kontraceptīvos līdzekļus nedrīkst izmantot kā vienīgo kontracepcijas metodi, jo nevirapīns var samazināt šo zāļu koncentrāciju plazmā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Grūtniecība Šobrīd pieejamie dati neuzrāda malformatīvu vai feto/neonatālu toksicitāti grūtniecēm. Šobrīd citi nozīmīgi epidemioloģiski dati nav pieejami. Veicot reprodukcijas pētījumus ar grūsnām žurkām un trušiem, teratogēna ietekme netika novērota (skatīt 5.3. apakšpunktu). Adekvāti un labi kontrolēti pētījumi ar grūtniecēm nav veikti. Grūtniecēm nevirapīns nozīmējams, ievērojot piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Sakarā ar biežāk novēroto hepatotoksicitāti sievietēm ar CD4 šūnu skaitu virs 250 šūnām/mm3 un nosakāmām HIV-1 RNS plazmā (50 vai vairāk kopiju/ml), šis iemesls jāņem vērā apsverot terapijas nepieciešamību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nav pietiekami daudz pierādījumu, lai pamatotu, ka palielinātā toksicitātes riska neesamība, kas novērota iepriekš ārstētām sievietēm, sākot nevirapīna lietošanu, kurām ir nenosakāma vīrusu koncentrācija (mazāk nekā 50 kopiju/ml HIV-1 plazmā) un CD4 šūnu skaits vairāk nekā 250 šūnu/mm3, attiecas arī uz grūtniecēm. Visos randomizētajos pētījumos, kas aplūkoja šo tēmu, netika iekļautas grūtnieces, un kohortu pētījumos kā arī metaanalīzēs bija mazs grūtnieču skaits.
Barošana ar krūti Nevirapīns viegli šķērso placentu un izdalās mātes pienā.
Lai izvairītos no postnatālas HIV transmisijas riska, tiek rekomendēts HIV-inficētām mātēm nebarot bērnu ar krūti, un, mātēm, kas lieto nevirapīnu, jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.
Fertilitāte Reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos žurkām konstatētas traucētas auglības pazīmes.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav specifisku pētījumu, lai novērtētu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, pacienti jābrīdina, ka Viramune lietošanas laikā var rasties tādas blakusparādībās kā nogurums. Tādēļ jābūt uzmanīgiem, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus. Ja pacientiem rodas nogurums, tiem jāizvairās no tādu potenciāli bīstamu uzdevumu veikšanas kā transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Lietošanas drošuma raksturojuma apkopojums Visu klīnisko pētījumu laikā visbiežāk ziņots par sekojošām nevēlamām blakusparādībām, kas saistītas ar Viramune terapiju: izsitumiem, alerģiskām reakcijām, hepatītu, izmainītiem aknu funkcionāliem testiem, sliktu dūšu, vemšanu, caureju, sāpēm vēderā, nogurumu, drudzi, galvassāpēm un mialģiju.
Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ir konstatēts, ka visnopietnākās nevēlamās blakusparādības ir Stīvensa-Džonsona sindroms/ toksiskā epidermālā nekrolīze, smags hepatīts/aknu mazspēja un zāļu lietošanas radīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem, kam raksturīgi izsitumi ar konstitucionāliem simptomiem, piemēram, drudzi, artralģiju, mialģiju un limfadenopātiju, plus viscerāli bojājumi, kā hepatīts, eozinofīlija, granulocitopēnija un nieru disfunkcija. Pirmās 18 ārstēšanas kursa nedēļas ir kritiskais periods, kad nepieciešama stingra kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā Ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām, kurām iespējama cēloņsakarība ar Viramune lietošanu. Biežuma noteikšana balstās uz klīnisko pētījumu datiem par notikumiem, kuriem domājams ir cēloņsakarība ar Viramune terapiju.
16

Biežums ir noteikts balstoties uz sekojošu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100,<1/10); retāk (≥1/1 000,<1/100); reti (≥1/10 000,<1/1000), ļoti reti (<1/10 000).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

granulocitopēnija

Retāk

anēmija

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

paaugstināta jutība (arī anafilaktiska reakcija, angioedēma, nātrene)

Retāk

anafilaktiska reakcija

Reti

zāļu lietošanas izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

galvassāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, caureja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

hepatīts (arī smaga un dzīvību apdraudoša hepatotoksicitāte (1,9%))

Retāk

dzelte

Reti

akūts hepatīts (kas var būt letāls)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

izsitumi (12,5%)

Retāk

Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiskā epidermālā nekrolīze (kas var būt letāla)

(0,2%), angioneirotiskā tūska, nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

artralģija, mialģija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

pireksija, nogurums

Izmeklējumi Bieži
Retāk

aknu funkcionālo testu rezultātus pārmaiņas (paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis; paaugstināts transamināžu līmenis; paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis; paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis; paaugstināts aknu enzīmu līmenis; hipertransaminazēmija) samazināts fosfātu līmenis asinīs, paaugstināts asinsspiediens

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Pētījumā 1100.1090, no kura visvairāk (n=28) blakusparādību gadījumi tika saņemti, pacientiem placebo grupā granulocitopēnijas biežums bija augstāks (3,3%) nekā nevirapīna grupā (2,5%).

Anafilaktiska reakcija tika novērota pēcreģistrācijas uzraudzības laikā, bet netika novērota randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos. Šīs reakcijas biežuma kategorija tika noteikta statistiski, pamatojoties uz kopējo pacientu skaitu (n=2718), kuri saņēma nevirapīnu klīniskajos pētījumos.

Samazināts fosfātu līmenis asinīs un paaugstināts asinsspiediens tika novērota klīniskajos pētījumos, vienlaicīgi lietojot ar tenofovīru/emtricitabīnu.

Vielmaiņas raksturlielumi Antiretrovirālas terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

17

Kombinēta antiretrovirāla terapija, kad nevirapīns tiek lietots kopā ar citām antiretrovirālām zālēm, tiek saistīta ar sekojošām blakusparādībām: pankreatītu, perifērisku neiropātiju un trombocitopēniju. Parasti šīs blakusparādības tiek asociētas ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, un tās varētu sagaidīt, lietojot šos līdzekļus kombinācijā ar nevirapīnu; maz ticams, ka tās izraisa nevirapīns. Retos gadījumos ir ziņots par hepatorenālu mazspējas sindromu.
HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts); tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas antiretrovirālas terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Āda un zemādas audi
Visbiežāk nevirapīna klīniskā toksicitāte saistīta ar izsitumiem, kontrolētu pētījumu laikā ar Viramune saistītus izsitumus konstatēja 12,5% pacientu, kas lietoja kombinēto terapiju.
Parasti izsitumi ir viegli vai mēreni, tie ir makulopapulāri, eritematozi ādas izsitumi, ar niezi vai bez tās, lokalizēti uz ķermeņa, sejas un ekstremitātēm. Ir ziņots par paaugstinātu jutību (anafilaktiskām reakcijām, angioneirotisko tūsku un nātreni). Izsitumi var būt kā vienīgais simptoms vai var rasties zāļu lietošanas izraisītas reakcijas ietvaros ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem, kam pievienojas tādi simptomi kā drudzis, artralģija, mialģija un limfadenopātija, plus orgānu traucējumi kā hepatīts, eozinofīlija, granulocitopēnija un nieru disfunkcija.
Pacientiem, kurus ārstēja ar nevirapīnu, novēroja smagas un dzīvībai bīstamas ādas reakcijas, ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu (SJS) un toksisko epidermālo nekrolīzi (TEN). Ir ziņots par fatāliem SJS, TEN un zāļu lietošanas izraisītas reakcijas ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem gadījumiem. Lielākā daļā gadījumu smagi izsitumi parādās pirmo 6 ārstēšanas nedēļu laikā, dažreiz nepieciešama hospitalizācija, vienam pacientam bija nepieciešama ķirurģiska iejaukšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknas un žultsceļi
Visbiežāk novērotās novirzes laboratorijas testos bija aknu funkcijas testu rādītāju palielināšanās, ieskaitot ALAT, ASAT, GGT, kopējo bilirubīnu un sārmaino fosfatāzi. Visbiežāk novērota GGT asimptomātiska paaugstināšanās. Ir ziņots par dzeltes gadījumiem. Pacientiem, ko ārstēja ar nevirapīnu, novērota arī smaga un dzīvībai bīstama hepatotoksicitāte, ieskaitot fatālu fulminantu hepatītu. Visbiežākais smagu aknu blakusparādību vēstnesis bija paaugstināti aknu funkcijas testu rādītāji. Pirmās 18 ārstēšanas kursa nedēļas ir kritiskais periods, kurā nepieciešama stingra kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Pamatojoties uz pieredzi, kas iegūta klīniskos pētījumos ar 361 bērnu, kuru vairums tika ārstēti ar ZDV un/vai ddl, visbiežāk novērotās un ar nevirapīnu saistītās blakusparādības bija līdzīgas kā pieaugušajiem. Granulocitopēnija tika biežāk novērota bērniem. Atklātā klīniskā pētījumā (ACTG 180) 5/37 bērnu (13,5%) granulocitopēnija tika novērtēta kā zāļu izraisīta. ACTG 245, dubultaklā placebo kontrolētā pētījumā, nopietnas zāļu izraisītas granulocitopēnijas biežums bija 5/305 (1,6%). Ir ziņots par atsevišķiem pacientiem šajā populācijā, kam novērots Stīvensa-Džonsona sindroms vai Stīvensa-Džonsona/toksiskās epidermālās nekrolīzes pārejas sindroms.
18

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav zināms nevirapīna antidots, ko varētu lietot pārdozēšanas gadījumā. Ir ziņots par Viramune pārdozēšanas gadījumiem, lietojot devas 800-6000 mg dienā, līdz 15 dienām. Pacientiem parādījās tūska, mezglainā eritēma, nogurums, drudzis, galvassāpes, bezmiegs, slikta dūša, plaušu infiltrāti, izsitumi, vertigo, vemšana, transamināžu līmeņa paaugstināšanās un ķermeņa masas samazināšanās. Visas šīs blakusparādības pēc nevirapīna lietošanas pārtraukšanas izzuda.
Pediatriskā populācija
Ziņots par vienu stipras, nejaušas pārdozēšanas gadījumu jaundzimušajam. Ieņemtā deva 40 reižu pārsniedza ieteikto 2 mg/kg dienas devu. Novēroja vieglu izolētu neitropēniju un hiperlaktātēmiju, kas spontāni izzuda vienas nedēļas laikā bez jebkādām klīniskām komplikācijām. Pēc viena gada bērna attīstība joprojām bija normāla.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors, ATĶ kods: J05AG01.
Darbības mehānisms
Nevirapīns ir HIV-1 NNRTI. Nevirapīns ir nekonkurējošs HIV-1 reversās transkriptāzes inhibitors, tomēr tam nepiemīt bioloģiski nozīmīga inhibējoša iedarbība uz HIV-2 reverso transkriptāzi vai eikariotiskajām , ,  vai  DNS polimerāzēm.
Pretvīrusu aktivitāte in vitro
Vidējā nevirapīna EC50 vērtība (50 % no inhibējošās koncentrācijas) pret M HIV-1 izolātiem no radniecīgajām A, B, C, D, F, G un H grupām, kā arī cirkulējošajām rekombinētajām formām (CRF) CRF01 AE, CRF02_AG un CRF12_BF, kuru replikācija notiek cilvēka embrija 293. tipa nieru šūnās, ir 63 nM. 2923 klīnisko izolātu grupā, kurā dominēja B HIV-1 apakštipa klīniskie izolāti, vidējā EC50 vērtība bija 90 nM. Līdzīgas EC50 vērtības tika iegūtas, nevirapīna pretvīrusu aktivitāti, nosakot perifēro asiņu mononukleārajās šūnās, monocītu makrofāgu atvasinājumos vai limfoblastoīdu šūnu līnijā. Šūnu kultūrā nevirapīnam nebija pretvīrusu aktivitātes pret O grupas HIV-1 izolātiem vai HIV-2 izolātiem.
Kombinācijā ar efavirenzu, nevirapīns in vitro izrādīja spēcīgu antagonistisku anti-HIV-1 aktivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu) un bija antagonistisks ar proteāzes inhibitoru ritonavīru vai kombinācijas inhibitoru enfuvirtīdu. Nevirapīns izrādīja sinerģisku anti-HIV-1 aktivitāti kombinācijā ar proteāzes inhibitoriem amprenavīru, atazanavīru, indinavīru, lopinavīru, sakvinavīru un tipranavīru, un NRTI abakavīru, didanozīnu, emtricitabīnu, lamivudīnu, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu. Nevirapīna anti-HIV-1 aktivitātei in vitro pretēji darbojās anti-HBV zāles adefovīrs un anti-HCV zāles ribavirīns.
Rezistence
In vitro šūnu kultūrās ir iegūti HIV-1 izolāti ar samazinātu jutību pret nevirapīnu (100-250 reizes mazāku). Atkarībā no izmantotā vīrusa celma un šūnu līnijas, genotipa analīzes rezultāti pierādīja
19

HIV-1 RT gēnu Y181C un/vai V106A mutācijas. Ja tika izvēlēts nevirapīns kombinācijā ar dažiem citiem NNRTI, laiks, līdz šūnu kultūrā parādījās rezistence pret nevirapīnu, nemainījās.
Analizējot genotipu izolātiem, kas iegūti no antiretrovirālus līdzekļus nesaņēmušiem pacientiem pēc viroloģiskas neveiksmes (n = 71), kuri 48 nedēļas kombinācijā ar lamivudīnu vai stavudīnu nevirapīnu saņēma 1 reizi dienā (n = 25) vai 2 reizes dienā (n = 46), tika konstatēts, ka izolātos, kas iegūti attiecīgi 8 no 25 pacientiem un 23 no 46 pacientiem ir viens vai vairāki ar rezistenci pret NNRTI saistīti aizvietojumi: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L un M230L.
Krustotā rezistence
In vitro novērota ātra HIV celmu, kuriem piemīt krustotā rezistence pret NNRTI, parādīšanās. Pēc viroloģiskas neveiksmes, lietojot nevirapīnu, paredzama krustota rezistence pret delavirdīnu un efavirenzu. Atkarībā no rezistences testēšanas rezultātiem vēlāk iespējams izmantot etavirīnu saturošu terapijas shēmu. Krustota rezistence starp nevirapīnu un HIV proteāzes inhibitoriem, HIV integrāzes inhibitoriem vai HIV iekļuves inhibitoriem nav ticama, jo atšķiras iesaistītās enzīmu mērķa struktūras. Līdzīgā veidā pastāv maza krustotas rezistences iespēja starp nevirapīnu un NRTI, jo molekulas ar reverso transkriptāzi saistās dažādās vietās.
Klīniskie rezultāti
Viramune ir ticis pētīts, gan ārstējot ar to pirmo reizi, gan atkārtoti.
Pētījumi ar terapiju nesaņēmušiem pacientiem
2NN pētījums
Dubultais nenukleozīdu pētījums 2NN bija randomizēts, nemaskēts prospektīvs daudzcentru pētījums, kura laikā tika salīdzināta NNRTI nevirapīns, efavirenza un abu preparātu vienlaicīga lietošana.
1216 antiretrovirālu terapiju nesaņēmuši pacienti, kuriem pirms terapijas sākuma HIV-1 RNS kopiju koncentrācija plazmā pārsniedza 5000 kopijas/ml, tika iedalīti 48 nedēļas ilgai terapijai ar 400 mg Viramune vienu reizi dienā, 200 mg Viramune divas reizes dienā, 600 mg efavirenza vienu reizi dienā vai Viramune (400 mg) un efavirenzu (800 mg) vienu reizi dienā kopā ar stavudīnu un lamivudīnu. Primārais galauzstādījums (terapijas neveiksme) bija definēts kā HIV-1 RNS koncentrācijas samazināšanās plazmā par mazāk nekā 1 log10 pirmo 12 nedēļu laikā vai sākot ar 24. nedēļu divas reizes pēc kārtas konstatētas vairāk nekā 50 kopijas/ml, vai slimības progresija.
Vidējais vecums bija 34 gadi un aptuveni 64 % pacientu bija vīrieši, bet grupās, kas saņēma Viramune (2 reizes dienā) vai efavirenzu, vidējais CD4 šūnu skaits bija attiecīgi 170 un 190 šūnas/mm3. Nozīmīgu demogrāfisko parametru un sākotnējo raksturlielumu atšķirību starp grupām nebija.
Iepriekš noteiktie primārie efektivitāti raksturojošie parametri tika salīdzināti starp grupu, kas divas reizes dienā saņēma Viramune, un efavirenza terapijas grupu. No efektivitātes, kas tika noteikta pēc nesekmīgas terapijas gadījumu biežuma, un ne no viena terapijas neveiksmi raksturojošā parametra viedokļa, tostarp arī viroloģiskās neveiksmes viedokļa nevirapīna lietošana 2 reizes dienā un efavirenza shēma nozīmīgi neatšķīrās (p = 0,091). .
Vienlaicīga nevirapīna (400 mg) un efavirenza lietošana (800 mg) bija saistīta ar lielāku klīnisko nevēlamo blakusparādību, kā arī nesekmīgas terapijas gadījumu biežumu (53,1 %). Tā kā terapijas shēma nevirapīns + efavirenzs papildu efektivitāti nenodrošināja un izraisīja vairāk nevēlamo blakusparādību, nekā abu zāļu lietošana atsevišķi, šī shēma nav ieteicama.
20 % pacientu, kuriem bija nozīmēts nevirapīns divas reizes dienā, un 18 % pacientu, kuriem bija nozīmēts efavirenzs, tika novērota vismaz viena 3. vai 4. smaguma pakāpes klīniskā blakusparādība.
20

Kā klīniska blakusparādība aprakstīts klīnisks hepatīts grupās, kas divas reizes dienā saņēma nevirapīnu vai lietoja efavirenzu, bija attiecīgi 10 (2,6 %) un 2 (0,5 %) pacientiem. Pacientu daļa, kam bija vismaz viena ar aknām saistīta 3. vai 4. smaguma pakāpes laboratoriski konstatēta toksicitātes izpausme, divas reizes dienā lietojot nevirapīnu vai lietojot efavirenzu, bija attiecīgi 8,3 % un 4,5 %. No pacientiem ar 3. vai 4. smaguma pakāpes laboratoriski konstatētu toksicitātes izpausmi vienlaicīga B vai C hepatīta vīrusa infekcija grupā, kas divas reizes dienā lietoja nevirapīnu, bija attiecīgi 6,7 % un 20,0 % pacientu, bet efavirenza grupā – attiecīgi 5,6 % un 11,1 % pacientu.
3 gadus ilgs 2NN lietošanas novērojums
Šis bija retrospektīvs daudzcentru pētījums, kura laikā tika salīdzināta 3 gadus ilga Viramune un efavirenza pretvīrusu efektivitāte (kombinācijā ar stavudīnu un lamivudīnu) no 49. līdz 144. nedēļai pacientiem, kuri tika iekļauti pētījumā 2NN. Šajā pētījumā lūdza piedalīties pacientiem, kuri bija iekļauti pētījumā 2NN un 48. nedēļā, kad pētījums tika slēgts, joprojām tika aktīvi novēroti un ārstēti pētījuma klīnikā. Pētījuma primārie gala uzstādījumi (pacientu, kuru terapija bija neveiksmīga, procentuālais daudzums), kā arī sekundārie gala uzstādījumi un pamatterapija bija līdzīgi kā sākotnējā 2NN pētījumā.
Šī pētījuma laikā tika dokumentēta ilgstoša, vismaz trīs gadus ilga atbildreakcija uz Viramune, un no terapijas neveiksmes viedokļa tika pierādīta 200 mg lielu Viramune devu lietošanas divas reizes dienā un efavirenza shēmas ekvivalence 10 % intervālā. Tika pierādīts, ka nepastāv statistiski nozīmīga atšķirība starp primāro (p = 0,92) un sekundāro rezultātu, izmantojot efavirenza shēmu vai lietojot Viramune 200 mg divas reizes dienā.
Pētījumi ar terapiju saņēmušiem pacientiem
NEFA pētījums
NEFA pētījums bija kontrolēts prospektīvs randomizēts pētījums, kura laikā tika vērtētas terapijas izvēles iespējas pacientiem, kuri pāriet no terapijas shēmas uz proteāžu inhibitoru (PI) bāzes uz Viramune, efavirenza vai abakavīra lietošanu. Pētījumā tika randomizēti iesaistīti 460 pieaugušie, kuri lietoja divus nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitorus un vismaz vienu PI un kuriem vismaz pēdējos 6 mēnešus pirms pārejas no PI uz Viramune (155 pacienti), efavirenzu (156 pacienti) vai abakavīru (149 pacienti) HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija mazāka par 200 k/ml. Pētījuma primārais galauzstādījums bija nāve, progresija līdz iegūtam imūndeficīta sindromam vai HIV-1 RNS koncentrācijas palielināšanās līdz 200 kopijām mililitrā vai vairāk.
Pēc 12 mēnešiem saskaņā ar aprēķinu pēc Kaplana – Meijera metodes rezultāta sasniegšanas iespēja Viramune grupā bija 10 %, efavirenza grupā – 6 %, bet abakavīra grupā – 13 % (saskaņā ar ārstēto pacientu datu analīzes rezultātiem p = 0,10).
Kopējais nevēlamo blakusparādību biežums abakavīra grupā bija ievērojami mazāks (61 pacientam jeb 41 % pacientu) nekā nevirapīna grupā (83 pacientiem jeb 54 % pacientu) vai efavirenza grupā (89 pacientiem jeb 57 % pacientu). Nevēlamo blakusparādību dēļ pārtraukušo pacientu skaits abakavīra grupā (9 pacienti jeb 6 % pacientu) bija ievērojami mazāks nekā nevirapīna grupā (26 pacienti jeb 17 % pacientu) vai efavirenza grupā (27 pacienti jeb 17 % pacientu).
Perinatālā transmisija
Veikti vairāki pētījumi, lai pārbaudītu Viramune lietošanu saistībā ar perinatālo transmisiju, no kuriem nozīmīgākais ir HIVNET 012. Šis pētījums liecināja par nozīmīgu transmisijas samazināšanos, lietojot vienu nevirapīna devu (13,1% (n = 310) Viramune grupā, salīdzinot ar 25,1% (n = 308) īpaši īsas darbības zidovudīna grupā (p = 0,00063)). Monoterapija ar Viramune bija saistīta ar NNRTI rezistences attīstīšanos. Viena nevirapīna deva mātēm vai zīdaiņiem var samazināt efektivitāti, ja šiem pacientiem HIV ārstēšanas shēma, lietojot nevirapīnu, ir sākta vēlāk 6 mēnešu laikposmā vai ātrāk Citu antiretrovirālu līdzekļu kombinēšana ar vienas devas nevirapīnu samazina nevirapīna rezistences
21

rašanos. Ja pieejamas citas antiretrovirālas zāles, vienas devas Viramune shēmu jākombinē ar papildu efektīvām antiretrovirālām zālēm (kā iesaka starptautiski atzītas vadlīnijas).
Šo datu klīniskā nozīme attiecībā uz Eiropas populāciju nav noteikta. Turklāt, lietojot Viramune kā vienīgo līdzekli, lai novērstu HIV-1 infekcijas vertikālo transmisiju, nevar izslēgt hepatotoksicitātes risku mātei un bērnam.
Pediatriskā populācija 48 nedēļu Dienvidāfrikas pētījuma BI 1100.1368 rezultāti apstiprināja, ka 4/7 mg/kg un 150 mg/m2 devu grupās nevirapīna panesamība bija laba, un tas bija efektīvs iepriekš antiretrovirālu terapiju nesaņēmušu bērnu ārstēšanai. Abu devu grupās tika novērota procentuālā ziņā izteikta uzlabošanās CD4+ šūnām līdz 48. nedēļai. Abu devu lietošanas shēmas arī efektīvi mazināja vīrusu slodzi. Šajā 48 nedēļu pētījumā nevienā devu grupā netika novēroti neparedzēti drošuma dati.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Ir pierādīts, ka Viramune tablešu un suspensijas iekšķīgai lietošanai biopieejamība ir salīdzināma, tās var savstarpēji aizstāt devās līdz 200 mg.
Uzsūkšanās: veseliem brīvprātīgiem un pacientiem ar HIV1 infekciju pēc perorālas lietošanas nevirapīns ātri absorbējas (>90%). Absolūtā biopieejamība 12 veseliem pieaugušiem pēc vienreizējas devas bija 939% (vidējā SN) 50 mg tabletēm un 918% iekšķīgi lietojamam šķīdumam. Maksimālā nevirapīna koncentrācija plazmā 20,4 g/ml (7.5 M) pēc vienreizējas 200 mg devas ieņemšanas tika sasniegta 4 stundu laikā. Daudzkārtēju devu lietošanas laikā konstatēja, ka devu diapazonā no 200 līdz 400 mg/dienā nevirapīna maksimālā koncentrācija palielinās lineāri. Literatūras dati par 20 HIV inficētiem pacientiem liecina, ka pacientiem, lietojot 200 mg nevirapīna divreiz dienā, stabila stāvokļa Cmax ir 5,74 mikrogrami/ml (5,00-7,44) un Cmin ir 3,73 mikrogrami/ml (3,20-5,08) ar AUC 109,0 h*mikrogrami/ml (96,0-143,5). Citi publicētie dati apstiprina šos slēdzienus. Ilgtermiņa efektivitāte visvairāk iespējama pacientiem, kuriem minimālais nevirapīna līmenis pārsniedz 3,5 mikrogramus/ml.
Izkliede: fizioloģiska pH apstākļos nevirapīns ir lipofīls un būtībā nejonizēts. Pēc intravenozas ievadīšanas veseliem pieaugušiem nevirapīna izkliedes tilpums (Vdss) bija 1,210,09 l/kg, kas liecina par to, ka nevirapīns plaši izkliedējas cilvēka organismā. Nevirapīns viegli šķērso placentāro barjeru un ir atrodams mātes pienā. Tā saistība ar plazmas olbaltumvielām ir apmēram 60% atbilstoši plazmas koncentrācijai 1-10 g/ml. Nevirapīna koncentrācija cilvēka cerebrospinālajā šķidrumā (n=6) bija 45% (5%) no plazmas koncentrācijas; šī attiecība aptuveni atbilst ar plazmas proteīniem nesaistītai frakcijai.
Biotransformācija un eliminācija: In vivo pētījumos ar cilvēkiem un in vitro pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām pierādīts, ka nevirapīns ekstensīvi biotransformējas citohroma P450 (oksidatīvo) metabolisma ceļā līdz vairākiem hidroksilētiem metabolītiem. In vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām liecina, ka nevirapīna oksidatīvā metabolisma mediators ir galvenokārt citohroma P450 izoenzīms no CYP3A saimes, lai gan arī citiem izoenzīmiem var būt sekundāra loma. Masas bilances/ekskrēcijas pētījumos veseliem vīriešu dzimtes brīvprātīgajiem, kam ordinēja nevirapīnu līdz stabilam stāvoklim pa 200 mg 2 reizes dienā, turpinot ar vienreizēju 50 mg 14C-nevirapīna devu, tika atklāti apmēram 91,410,5% no radioaktīvās devas, kas galvenokārt izdalījās urīnā (81,311,1%), pārstāvot primāro ekskrēcijas ceļu, salīdzinot ar fekālijām (10,11,5%). Vairāk nekā 80% radioaktivitātes urīnā nodrošināja hidroksilēto metabolītu glikuronīda konjugāti. Citohroma P450 metabolisms, glikuronīdu konjugācija un glikuronēto metabolītu ekskrēcija urīnā attēlo galveno nevirapīna biotransformācijas un eliminācijas ceļu cilvēku organismā. Tikai nelielu (<5%) urīna radioaktivitātes frakciju (< 3% no kopējās devas) nodrošināja neizmainītais savienojums, tāpēc renālai ekskrēcijai neizmainītā savienojuma eliminācijā ir maza nozīme. Ir pierādīts, ka nevirapīns ir aknu citohroma P450 metabolisko enzīmu ierosinātājs. Autoindukcijas farmakokinētikai raksturīga apmēram 1,5-2 kārtīga nevirapīna perorālā klīrensa palielināšanās, ārstēšanu turpinot ar vienreizēju 200-400 mg devu 2 līdz 4 nedēļas. Autoindukcijai raksturīgs arī
22

nevirapīna terminālās fāzes eliminācijas pusperioda samazināšanās plazmā no apmēram 45 stundām (vienreizēja deva) līdz apmēram 25-30 stundām pēc vairākkārtīgām devām 200-400 mg/dienā.
Nieru darbības traucējumi: nevirapīna vienreizējas devas farmakokinētiku salīdzināja 23 pacientiem ar vieglu (50  CLcr < 80 ml/min), mērenu (30  CLcr < 50 ml/min) vai smagu nieru mazspēju (CLcr > 30 ml/min), nieru bojājumu vai nieru mazspēju pēdējā stadijā, kad nepieciešama dialīze, un 8 pacientiem ar normālu nieru funkciju (CLcr > 80 ml/min). Nieru bojājumi (viegli, mēreni, smagi) būtiski neizmainīja nevirapīna farmakokinētiku. Tomēr, pacientiem ar nieru mazspēju pēdējā stadijā, kam nepieciešama dialīze, pēc 1 nedēļu ilgas preparāta lietošanas novēroja AUC samazināšanos par 43,5%. Novēroja arī nevirapīna hidroksi-metabolītu akumulāciju plazmā. Rezultāti liek domāt, ka papildinot nevirapīna terapiju ar 200 mg Viramune pēc katras dialīzes, tiek kompensēta dialīzes ietekme uz nevirapīna klīrensu. Pacientiem ar CLcr  20 ml/min nav nepieciešama nevirapīna devu pielāgošana.
Aknu darbības traucējumi: tika veikts pētījums, salīdzinot 46 stabilā stāvoklī esošus pacientus ar vieglu (n=17; Ishak punkti 1-2) vidēji smagu (n=20: Ishak punkti 3-4) vai smagu (n=9; Ishak punkti 5-6, Child-Pugh A 8 p-ti, vienam Child-Pugh nepiemērojams) aknu fibrozi kā aknu bojājuma mēru.
Šie pacienti saņēma antiretrovirālu terapiju- Viramune 200 mg divas reizes dienā, vismaz 6 nedēļas pirms farmakokinētiskas atlases, vidējais terapijas ilgums 3,4 gadi. Šajā pētījumā nevirapīna multiplu devu un piecu metabolītu farmakokinētiskā dispozīcija bija nemainīga.
Tomēr, aptuveni 15% no šiem pacientiem ar aknu fibrozi, nevirapīna koncentrācija bija virs 9000 ng/ml (2 reizes virs vidējās). Pacienti ar aknu bojājumiem rūpīgi jāuzrauga, lai pamanītu zāļu izraisītu toksicitāti.
200 mg vienreizējas nevirapīna devas farmakokinētiskajā pētījumā, HIV-negatīviem pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu aknu bojājumu (Child-Pugh A, n=6, Child-Pugh B, n=4), vienam no ChildPugh B pacientiem ar ascītu novēroja nozīmīgu nevirapīna vidējā zemlīknes laukuma (AUC) palielināšanos, kas rosina domāt, ka pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem un ascītu iespējams nevirapīna akumulācijas risks sistēmiskajā cirkulācijā. Tā kā nevirapīna metabolisms tiek inducēts pēc daudzkārtīgām devām, šis vienreizējas devas pētījums, iespējams, neatspoguļo aknu bojājumu ietekmi uz daudzkārtīgu devu farmakokinētiku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Dzimums un gados vecāki cilvēki Multinacionālā 2NN pētījumā, populācijas farmakokinētikas papildus pētījumā tika iesaistīti 1077 pacienti, tajā skaitā 391 sieviete. Sievietēm konstatēja par 13,8 % zemāku nevirapīna klīrensu nekā vīriešiem. Šo atšķirību neuzskata par klīniski nozīmīgu. Tā kā ne ķermeņa svaram, ne ķermeņa masas indeksam nav ietekmes uz nevirapīna izplatību, ”dzimuma efektu” nevar izskaidrot ar ķermeņa izmēru rādītājiem. Nevirapīna farmakokinētika ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem nemainās saistībā ar pacienta vecumu (19-68 gadu robežās) un rasi (melnā, baltā-spāņi vai kaukāzieši). Nevirapīnalietošana pacientiem pēc 65 gadu vecuma nav īpaši pētīta.
Pediatriskā populācija Nevirapīna farmakokinētikas dati iegūti no diviem nozīmīgiem avotiem: 48 nedēļu pētījums Dienvidāfrikā (BI 1100.1368), kurā iesaistīti 123 HIV-1 pozitīvi, antiretrovirālu terapiju iepriekš nesaņēmuši bērni, vecumā no 3 mēnešiem līdz 16 gadiem; un konsolidētas analīzes no pieciem Bērnu AIDS Klīnisko Pētījumu Grupu (BAKPG) protokoliem, kas ietver datus par 495 pacientiem vecumā no 14 dienām līdz 19 gadiem.
33 pacientu (vecumā no 0,77-13,7 gadiem) intensīvas atlases grupā farmakokinētiskie dati pierādīja, ka nevirapīna klīrenss pieaug palielinoties vecumam, atbilstoši palielinoties ķermeņa virsmas laukumam. Nevirapīna ordinēšana 150 mg/m2 BID (pēc divu nedēļu uzsākšanas 150 mg/m2 QD) radīja ģeometriski vidējo vai vidējo nevirapīna koncentrāciju starp 4-6 µg/ml (izejot no pieaugušo datiem). Papildus, novērotās nevirapīna koncentrācijas bija savstarpēji salīdzināmas abu metožu gadījumos.
23

Bērnu AIDS Klīnisko Pētījumu Grupu (BAKPG) konsolidētās analīzes protokoli 245, 356, 366, 377 un 403 pieļāva izvērtēšanai bērnus jaunākus par 3 mēnešu vecumu (n=17), kas iesaistīti šajos BAKPG pētījumos. Novērotās nevirapīna plazmas koncentrācijas bija līdzīgas pieaugušiem un citām bērnu vecuma grupām, bet bija nepastāvīgākas pacientu starpā, īpaši divu mēnešu vecumā.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam, izņemot to, ko novēroja vispārpieņemtajos pētījumos. Kancerogenitātes pētījumos konstatēts, ka nevirapīns ierosina aknu audzējus žurkām un pelēm. Visticamāk, šie atklājumi ir saistīti ar nevirapīna kā spēcīga aknu enzīmu induktora darbību, bet ne ar genotoksiskās darbības mehānismu.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mikrokristāliskā celuloze Laktoze (monohidrāta veidā) Povidons K25 Nātrija cietes glikolāts Koloidāls silīcija dioksīds Magnija stearāts
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Terapijas uzsākšanas iepakojums Polivinilhlorīda (PVH)/alumīnija folijas blisteri. Blisterī 7 tabletes. Kartona kārbā 2 blisteri (14 tabletes).
Uzturošās terapijas iepakojums Polivinilhlorīda (PVH)/alumīnija folijas blisteri. Blisterī 10 tabletes. Kartona kārbā 6 vai 12 blisteri (60 vai 120 tabletes).
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
24

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein, Vācija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/97/055/001 (60 tabletes) EU/1/97/055/003 (120 tabletes) EU/1/97/055/004 (14 tabletes) 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 1998. gada 5. februāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 20. decembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
25

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Viramune 50 mg/5 ml suspensija iekšķīgai lietošanai.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrs ml suspensijas iekšķīgai lietošanai satur 10 mg nevirapīna (nevirapinum) hemihidrāta veidā. Katra pudele ar 240 ml Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai satur 2,4 g nevirapīna (hemihidrāta veidā). Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katrs ml suspensijas iekšķīgai lietošanai satur 150 mg saharozes, 162 mg sorbīta, 1,8 mg metilparahidroksibenzoāta un 0,24 mg propilparahidroksibenzoāta. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Suspensija iekšķīgai lietošanai. Balta vai dzeltenbalta homogēna suspensija.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Viramune ir paredzēts lietošanai kombinētas antiretrovirālas terapijas sastāvā HIV-1 inficētiem pieaugušajiem, pusaudžiem un visa vecuma bērniem (skatīt 4.2. apakšpunktu) Vislielākā pieredze ar Viramune ir kombinācijā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI). Turpmākas terapijas izvēle pēc Viramune jāpamato ar klīnisku pieredzi un rezistences pārbaudi (skatīt 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids Viramune drīkst ordinēt ārsts, kuram ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā. Devas Pacienti no 16 gadu vecuma Ieteicamā Viramune deva ir 20 ml (200 mg) suspensijas vienreiz dienā pirmajās 14 dienās (ir konstatēts, ka šis sākotnējais periods jāievēro, lai samazinātu izsitumu biežumu), pēc tam ordinē pa 20 ml (200 mg) suspensijas divreiz dienā kombinācijā ar vismaz 2 papildus antiretrovirāliem līdzekļiem. Viramune ir pieejams arī 200 mg tabletēs, kas domātas pacientiem no 16 gadu vecuma, kā arī vecākiem bērniem, īpaši pusaudžiem, kuru svars ir 50 kg un vairāk vai kuru ĶVL ir virs 1,25 m2. Ja aizmirstās devas fakts ir konstatēts 8 stundu laikā, pacientam deva jālieto pēc iespējas ātrāk. Ja ir pagājušas vairāk kā 8 stundas no vajadzīgā brīža, pacientam jālieto jau nākošā deva paredzētajā laikā.
26

Kas jāievēro dozējot Pacientiem, kuriem pirmo 14 dienu laikā, lietojot Viramune devu 200 mg/dienā (bērniem 4 mg/kg/dienā vai 150 mg/m2/dienā) parādās izsitumi, Viramune devu nedrīkst palielināt, kamēr neizzūd izsitumi. Atsevišķi izsitumu gadījumi rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. apakšpunktu). 200 mg dienas devu nevajadzētu lietot ilgāk par 28 dienām, kad arī jāizlemj par alternatīvas terapijas uzsākšanu sakarā ar iespējamo nepietiekamas iedarbības un rezistences risku.

Pacientiem, kuri pārtraukuši nevirapīna lietošanu ilgāk par 7 dienām, jāordinē rekomendētās devas izmantojot divu nedēļu uzsākšanas perioda režīmu.

Par toksicitāti, kuras dēļ nepieciešams pārtraukt Viramune lietošanu, skatīt 4.4. apakšpunktu.

Gados vecāki cilvēki Nevirapīna lietošana pacientiem pēc 65 gadu vecuma nav īpaši pētīta.

Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem, kam nepieciešama dialīze, tiek rekomendēta papildus 200 mg nevirapīna deva pēc katras dialīzes. Pacientiem ar CLcr ≥ 20 ml/min nav nepieciešama devas korekcija, skatīt 5.2. apakšpunktu.

Aknu darbības traucējumi Nevirapīnu nevajadzētu lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh-C, skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktus).

Pediatriskā populācija Kopējā dienas deva nevienam pacientam nedrīkst pārsniegt 400 mg. Viramune devas pielāgošana bērniem vai nu pēc ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL), vai ķermeņa masas notiek šādi: izmantojot ĶVL un Mostellera formulu, ieteicamā deva iekšķīgai lietošanai bērniem visās vecuma grupās ir 150 mg/m2 vienreiz dienā divas nedēļas, pēc tam turpinot ar 150 mg/m2 divreiz dienā.

Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai (50 mg/5 ml) tilpuma aprēķins bērniem, izmantojot ķermeņa virsmas laukumu par aprēķina pamatu devai 150 mg/m2:

ĶVL (m2) 0,08 – 0,25 0,25 – 0,42 0,42 – 0,58 0,58 – 0,75 0,75 – 0,92 0,92 – 1,08 1,08 – 1,25
1,25+

Daudzums (ml) 2,5 5 7,5 10 12,5 15 17,5 20

Mostellera formula: ĶVL (m2) = Augums (cm) x svars (kg)
3600
Izmantojot ķermeņa masu par aprēķina pamatu, ieteicamā deva iekšķīgai lietošanai bērniem līdz 8 gadu vecumam ir 4 mg/kg vienreiz dienā divas nedēļas, pēc tam lietojot pa 7 mg/kg divreiz dienā. Ieteicamā deva bērniem vecumā no 8 gadiem un vecākiem ir 4 mg/kg vienreiz dienā divas nedēļas, pēc tam turpina ar 4 mg/kg divreiz dienā.

27

Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai (50 mg/5 ml) tilpuma aprēķins bērniem pēc divu nedēļu sākotnējā perioda.

Masas diapazons (kg) pacientiem
līdz 8 gadu vecumam, kas, pamatojoties uz ķermeņa
masu, saņem 7 mg/kg. 1,79 – 5,36 5,36 – 8,93 8,93 – 12,50
12,50 – 16,07 16,07 – 19,64 19,64 – 23,21 23,21 – 26,79
26,79+

Masas diapazons (kg) pacientiem
 8 gadu vecumā, kas, pamatojoties uz ķermeņa
masu, saņem 4 mg/kg. 3,13 – 9,38 9,38 – 15,63 15,63 – 21,88 21,88 – 28,12 28,12 – 34,37 34,37 – 40,62 40,62– 46,88 46,88+

Daudzums (ml)
2,5 5 7,5 10 12,5 15 17,5 20

Lai novērtētu, kad jākoriģē deva, pacientiem, kas iekšķīgi lieto Viramune suspensiju iekšķīgai lietošanai un ir jaunāki par 16 gadiem, bieži jākontrolē svars vai ĶVL.

Lietošanas veids Ir svarīgi saņemt pilnīgi visu Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai nozīmēto devu. To būs vieglāk izdarīt ar klāt pievienoto šļirci. Ja lieto citu mērinstrumentu (piemēram, mērglāzi vai tējkaroti lielākām devām), ir svarīgi to izskalot, lai pārliecinātos par pilnīgu atbrīvošanos no iekšķīgi lietojamās suspensijas pārpalikuma. Viramune var lietot gan ēšanas laikā gan neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Atkārtota ordinēšana pacientiem, kuriem bijis nepieciešams ilgstošs pārtraukums, stipri izteiktu izsitumu, izsitumu un paaugstinātas jutības reakciju vai klīniska hepatīta dēļ nevirapīna lietošanas laikā.

Pacienti ar smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh C), kā arī gadījumos, kad pirms terapijas ASAT vai ALAT pārsniedz 5 ULN, terapiju drīkst sākt tikai tad, kad ASAT/ALAT stabilizējas zem 5 ULN.

Atkārtota nozīmēšana pacientiem, kuriem iepriekšējā nevirapīna lietošanas reizē ASAT vai ALAT > 5 ULN un agrāk, atkārtoti ordinējot nevirapīnu, novērotas aknu funkcijas novirzes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem preparātiem, jo var pazemināties nevirapīna plazmas koncentrācija un samazināties tā klīniskā iedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Viramune drīkst lietot tikai kopā ar vismaz 2 citiem antiretrovirāliem līdzekļiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Viramune nedrīkst lietot kā vienīgo antiretrovirālo līdzekli, jo monoterapija ar jebkuru antiretrovirālo līdzekli izraisa vīrusa rezistenci.

28

Pirmās 18 terapijas nedēļas ar nevirapīnu ir kritiskais periods, kad nepieciešama stingra pacienta kontrole, lai izslēgtu iespējamo smago un dzīvību apdraudošo ādas reakciju parādīšanos (ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindroma (SJS) gadījumus un toksisko epidermālo nekrolīzi (TEN)) un smagu hepatītu/aknu mazspēju. Vislielākais aknu un ādas reakciju risks vērojams pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tomēr, jebkura aknu bojājuma risks turpinās ilgāk par šo periodu un monitorēšana jāturpina ar nelieliem intervāliem. Sieviešu dzimums un paaugstināts CD4 šūnu skaits (>250/mm3 pieaugušām sievietēm un >400/mm3 pieaugušiem vīriešiem), uzsākot nevirapīna terapiju, palielina aknu blakusparādību risku, ja pacientam ir konstatēta HIV-1 RNS vīrusu koncentrācijā plazmā ≥50 kopijām/ml nevirapīna terapijas sākumā. Tā kā nopietna un dzīvībai bīstama hepatotoksicitāte tika novērota kontrolētos un nekontrolētos pētījumos pārsvarā pacientiem ar HIV-1 vīrusu koncentrāciju plazmā 50 kopijas/ml vai vairāk, nevirapīna terapiju nedrīkst sākt pieaugušām sievietēm ar CD4 šūnu skaitu virs 250 šūnas/ mm3 vai pieaugušiem vīriešiem ar CD4 šūnu skaitu virs 400 šūnas/ mm3, kuriem plazmā ir konstatēta HIV-1 RNS, kamēr vien ieguvums nepārspēj risku.
Dažos gadījumos aknu bojājums ir progresējis, neskatoties uz ārstēšanas pārtraukšanu. Pacientiem, kuriem attīstās hepatīta pazīmes vai simptomi, smagas ādas reakcijas vai paaugstinātas jutības reakcijas, jāpārtrauc nevirapīna lietošana un nekavējoties jāveic medicīniska izmeklēšana. Nevirapīnu nedrīkst atsākt pēc smagām aknu, ādas vai paaugstinātas jutības reakcijām (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Stingri jāievēro devas, īpaši 14 dienu sākuma periodā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ādas reakcijas
Pacientiem, kurus ārstēja ar nevirapīnu, galvenokārt pirmo 6 terapijas nedēļu laikā novēroja smagas un dzīvībai bīstamas ādas reakcijas, ieskaitot nāves gadījumus, ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu, toksisku epidermālu nekrolīzi un paaugstinātas jutības reakcijas ar izsitumiem, konstitucionālām izmaiņām un orgānu traucējumiem. Pirmo 18 ārstēšanas nedēļu laikā pacients intensīvi jākontrolē. Pacienti uzmanīgi jākontrolē, ja parādās izolēti izsitumi. Ārstēšana ar nevirapīnu ilgstoši jāpārtrauc, ja pacientam parādās stipri izteikti izsitumi, vai izsitumi, kam pievienojas konstitucionāli simptomi (piemēram, drudzis, bullu veidošanās, mutes dobuma bojājumi, konjunktivīts, sejas tūska, muskuļu vai locītavu sāpes vai vispārējs vājums), ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu vai toksisko epidermālo nekrolīzi. Nevirapīna lietošana ilgstoši jāpārtrauc, ja pacientam parādās paaugstinātas jutības reakcijas (izsitumi ar konstitucionāliem simptomiem vienlaikus ar orgānu traucējumiem, piemēram, hepatītu, eozinofīliju, granulocitopēniju un nieru disfunkciju), skatīt 4.4. apakšpunktu.
Nevirapīna ordinēšana devās, kas pārsniedz ieteicamās devas, var palielināt ādas reakciju, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindroma un toksiskās epidermālās nekrolīzes, biežumu un smagumu.
Pacientiem, kam nevirapīna lietošanas laikā parādījās ādas un/vai aknu reakcijas, tika novērota rabdomiolīze.
Ir zināms, ka, lietojot kopā ar prednizonu (40 mg/dienā pirmo 14 ārstēšanas dienu laikā ar Viramune), ar nevirapīnu saistīto izsitumu biežums nesamazinājās, izsitumu pastiprināšanās varēja būt saistīta ar nevirapīna terapiju pirmo 6 nedēļu laikā.
Ir identificēti daži nopietnu ādas reakciju attīstības riska faktori, tie ir 200 mg dienā (4 mg/kg vai 150 mg/m2 bērniem) sākumdevas neievērošana, uzsākot ārstēšanas kursu, un novilcināta konsultācija ar ārstu, parādoties sākotnējiem simptomiem. Sievietēm ir augstāks izsitumu attīstības risks nekā vīriešiem, lietojot nevirapīnu vai nevirapīnu nesaturošu terapiju.
29

Pacienti jāinformē, ka vislielākā nevirapīna toksicitāte saistīta ar izsitumiem. Pacientiem jāzina, ka, parādoties jebkādiem izsitumiem, nekavējoties jāinformē ārsts, un, pēc sākotnējo izsitumu parādīšanās ārsta konsultāciju nekādā gadījumā nevajag novilcināt. Lielākajā daļā gadījumu ar nevirapīna lietošanu saistītie izsitumi parādās pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tāpēc pacientu šajā periodā rūpīgi jānovēro, lai varētu konstatēt izsitumu parādīšanos. Pacients jāinformē, ka, parādoties izsitumiem, divu pirmo terapijas nedēļu laikā, nedrīkst paaugstināt devu, kamēr izsitumi neizzūd. Sevišķi svarīga ir uzmanīga bērnu novērošana, īpaši pirmajās 18 ārstēšanas nedēļās, jo šie pacienti var laicīgi neievērot un neziņot par ādas reakcijām. 200 mg dienas devu nevajadzētu lietot ilgāk par 28 dienām, kad arī jāizlemj par alternatīvas terapijas uzsākšanu, sakarā ar iespējamo nepietiekamas iedarbības un rezistences risku.
Jebkuram pacientam ar izteiktiem izsitumiem vai izsitumiem kopā ar konstitucionāliem simptomiem, piemēram, drudzi, bulloziem izsitumiem, mutes dobuma bojājumiem, konjunktivītu, sejas tūsku, muskuļu vai locītavu sāpēm vai vispārēju vājumu, jāpārtrauc šo zāļu lietošana un nekavējoties jāveic medicīniska izmeklēšana. Šādiem pacientiem nevirapīna lietošanu nedrīkst atsākt.
Ja ir aizdomas, ka izsitumi pacientiem saistīti ar nevirapīna lietošanu, jāveic aknu funkcijas pārbaudes tests. Pacientiem ar mērenu un smagu enzīmu paaugstināšanos (ASAT vai ALAT > 5 ULN), ilgstoši jāpārtrauc nevirapīna lietošana.
Ja parādās paaugstinātas jutības reakcijas ar izsitumiem un konstitucionāliem simptomiem, piemēram, drudzi, artralģiju, mialģiju un limfadenopātiju, un iesaistās orgānu traucējumi, piemēram, hepatīts, eozinofīlija, granulocitopēnija un nieru disfunkcija, nevirapīna terapija vienmēr jāpārtrauc, un to nedrīkst atjaunot (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Aknu reakcijas
Pacientiem, kurus ārstēja ar nevirapīnu, novēroja smagu, dzīvībai bīstamu hepatotoksicitāti, ieskaitot fatālu, akūtu hepatītu. Pirmās 18 terapijas nedēļas ir kritiskais periods, kad nepieciešama rūpīga uzraudzība. Vislielākais aknu reakciju risks vērojams pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tomēr risks saglabājas arī pēc šī perioda, tāpēc monitorēšana pastāvīgos laika intervālos jāturpina visu terapijas laiku.
Pacientiem, kam nevirapīna lietošanas laikā parādījās ādas un/vai aknu reakcijas, tika novērota rabdomiolīze.
Paaugstināts ASAT vai ALAT līmenis (≥ 2,5 ULN) un/vai vienlaikus B un/vai C hepatīts antiretrovirālās terapijas sākumā saistīts ar lielāku aknu blakusparādību risku vispārējās antiretrovirālās terapijas laikā, ieskaitot terapijas shēmas ar nevirapīnu.
Iepriekš neārstētām sieviešu dzimuma pacientēm un pacientiem ar paaugstinātu CD4 šūnu skaitu nevirapīna terapijas sākumā ir paaugstināts aknu blakusparādību risks. Sievietēm ir trīsreiz lielāks simptomātisku, bieži ar izsitumiem saistītu aknu notikumu risks nekā vīriešiem (5,8% salīdzinot ar 2,2%), un abu dzimumu iepriekš neārstētiem pacientiem ar nosakāmām HIV-1 RNS plazmā un ar palielinātu CD4 šūnu skaitu, uzsākot nevirapīna lietošanu, ir palielināts simptomātisku aknu notikumu risks. Retrospektīvā pārskatā, pārsvarā par pacientiem ar HIV-1 vīrusu slodzi 50 vai vairāk kopiju/ml plazmā, sievietēm ar CD4 šūnu skaitu >250 šūnām/mm3 bija 12 reizes augstāks simptomātisku aknu blakusparādību risks, salīdzinot ar sievietēm, kurām CD4+ šūnu skaits bija < 250 šūnām/mm3 (11,0% salīdzinot ar 0,9%). Palielinātu risku konstatēja vīriešiem ar nosakāmām HIV-1 RNS plazmā un CD4 šūnu skaitu > 400 šūnām/mm3, salīdzinot ar vīriešiem, kuriem CD4 šūnu skaits bija < 400 šūnām/mm3 (6,3% salīdzinot ar 1,2%). Šis palielinātais toksicitātes risks, pamatojoties uz CD4 skaita sliekšņiem, netika konstatēts pacientiem ar nenosakāmu HIV-1 vīrusu slodzi plazmā (<50 kopiju/ml).
Pacienti jāinformē, ka aknu reakcijas ir nozīmīgākā nevirapīna toksicitāte, un tāpēc pirmo 18 ārstēšanas nedēļu laikā nepieciešama stingra kontrole. Pacienti jāinformē, ka simptomu parādīšanās gadījumā, kas norāda uz hepatītu, jāapsver nevirapīna pārtraukšana un nekavējoties jāveic medicīniska izmeklēšana, ieskaitot aknu funkcionālo testu pārbaudi.
30

Aknu darbības uzraudzība
Pirms nevirapīna ārstēšanas uzsākšanas un terapijas laikā ar noteiktiem intervāliem jāveic klīniskās bioķīmijas testi, ieskaitot aknu funkcijas testus.
Ir ziņots par novirzēm aknu funkcijas testos nevirapīna lietošanas laikā, dažreiz terapijas pirmajās nedēļās.
Bieži aprakstīta asimptomātiska aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, un tās dēļ nav bijis nepieciešams pārtraukt nevirapīna lietošanu. Asimptomātiska GGT paaugstināšanās nav kontrindikācija terapijas turpināšanai.
Aknu testi jākontrolē ik pēc divām nedēļām pirmo 2 ārstēšanas mēnešu laikā, trešajā mēnesī un pēc tam pārbaudes jāveic regulāri. Aknu testi jāpārbauda, ja pacientam parādās pazīmes vai simptomi, kas liecina par hepatītu un/vai paaugstinātu jutību.
Ja pirms terapijas vai tās laikā ASAT vai ALAT ≥ 2,5 ULN, tad aknu testi jākontrolē biežāk, regulāru klīnisku vizīšu laikā. Nevirapīnu nedrīkst lietot pacienti, kuriem ASAT vai ALAT pirms terapijas pārsniedz 5 ULN, kamēr ASAT/ALAT nestabilizējas < 5 ULN (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Ārstam un pacientam jābūt piesardzīgam, lai konstatētu hepatīta pirmās pazīmes, tās var būt anoreksija, slikta dūša, dzelte, bilirubīnūrija, aholiski izkārnījumi, hepatomegālija vai aknu sāpīgums. Pacients jāinformē, ka, parādoties šiem simptomiem, nekavējoties jāmeklē ārsta palīdzība.
Ja terapijas laikā ASAT vai ALAT palielinās > 5 ULN, nevirapīna lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Ja ASAT vai ALAT atgriežas līdz pamatrādītājam un pacientam nav klīnisku hepatīta, izsitumu, konstitucionālu traucējumu vai orgānu bojājumu pazīmju vai simptomu, individuāli izvērtējot, var būt iespējams atsākt nevirapīna lietošanu, sākumā ordinējot pa 200 mg dienā 14 dienas, turpinot ar 400 mg dienā. Šajos gadījumos nepieciešama biežāka aknu kontrole. Ja aknu funkcijas traucējumi atkārtojas, nevirapīna lietošana vienmēr jāpārtrauc.
Ja parādās klīnisks hepatīts, kam raksturīga anoreksija, slikta dūša, vemšana, dzelte UN laboratorijas testu rezultāti (kā piemēram, mērenas vai smagas aknu funkcijas novirzes, neskaitot GGT), nevirapīna lietošana vienmēr jāpārtrauc. Viramune nedrīkst atkārtoti ordinēt pacientiem, kam nevirapīna lietošanas ilgstoša atsaukšana bija nepieciešama nevirapīna izraisīta klīniskā hepatīta dēļ.
Aknu slimības
Viramune drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem ar smagām aknu pamatslimībām nav pierādīta. Viramune ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh C, skatīt 4.3. apakšpunktu). Farmakokinētisko pētījumu rezultāti liecina, ka jāievēro piesardzība, ja nevirapīnu ordinē pacientiem ar mērenu aknu disfunkciju (Child-Pugh B). Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu, kurus ārstē ar kombinētu antiretrovirālu terapiju, ir paaugstināts smagu un potenciāli dzīvībai bīstamu aknu blakusparādību risks. Ja pacients vienlaikus lieto antivirālu terapiju B vai C hepatītam, lūdzu iepazīstaties ar atbilstošu produktu informāciju.
Pacientiem ar iepriekš pastāvošu aknu disfunkciju, tajā skaitā hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas antiretrovirālas terapijas laikā palielinās aknu funkcijas traucējumu biežums, uzraudzība jāveic atbilstoši standarta praksei. Ja šādiem pacientiem pasliktinās aknu slimība, jāapsver terapijas pārtraukšana vai atcelšana.
31

Citi brīdinājumi
Pēc-ekspozīcijas-profilakse: ir ziņots, ka ar HIV-neinficētiem indivīdiem, kuri saņēma daudzkārtīgas Viramune devas pēc-ekspozīcijas-profilaksē (PEP), novēroja smagu hepatotoksicitāti, ieskaitot aknu mazspēju ar nepieciešamu transplantāciju; lietošana nebija aprobēta. Viramune lietošana specifiskā PEP pētījumā nav izvērtēta, īpaši attiecībā uz ārstēšanās ilgumu, un tādēļ ir ļoti neieteicama.
Nevirapīns kombinētajā terapijā nav ārstniecības līdzeklis HIV-1 infekcijas gadījumā; pacientiem var turpināties HIV-1 infekcijas progresēšana, ieskaitot oportūnistiskās infekcijas.
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot antiretrovirālu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Hormonālas dzimstības regulēšanas metodes, izņemot Depo-medroksiprogesterona acetātu (DMPA), sievietēm, kuras lieto Viramune, nedrīkst izmantot kā vienīgo kontracepcijas metodi, jo nevirapīns var samazināt šo zāļu plazmas koncentrāciju. Šī iemesla dēļ un arī, lai mazinātu HIV transmisijas risku, rekomendē barjeras kontracepciju (piemēram, prezervatīvus). Turklāt, ja nevirapīna lietošanas laikā izmanto postmenopauzes hormonālos līdzekļus, tā terapeitiskais efekts jākontrolē.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi: Antiretrovirālas terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Klīnisko pētījumu laikā Viramune lietošana ir bijusi saistīta ar ABL holesterīna koncentrācijas palielināšanos un vispārēju kopējās un ABL holesterīna koncentrācijas attiecības uzlabošanos. Tomēr tā kā specifiski pētījumi nav veikti, šo konstatēto faktu klīniskā nozīme nav zināma. Bez tam, Viramune lietošana nav izraisījusi glikozes traucējumus.
Osteonekroze: tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIVslimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jiroveci pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Pieejamie farmakokinētiskie dati liecina, ka nav ieteicams vienlaicīgi lietot rifampicīnu un nevirapīnu. Bez tam, nav ieteicama Viramune un sekojošu preparātu vienlaicīga lietošana: efavirenzs, ketokonazols, delavirdīns, etravirīns, rilpivirīns, elvitegravīrs (kombinācijā ar kobicistatu), atazanavīrs (vienlaicīgi lietots ar ritonavīru), boceprevīrs, fosamprenavīrs (ja netiek lietots vienlaicīgi ar zemas devas ritonavīru) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
32

Ar zidovudīnu bieži ir saistīta granulocitopēnija. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus saņem nevirapīnu un zidovudīnu, jo īpaši pediatriskajiem pacientiem, kā arī pacientiem, kuri saņem lielākas zidovudīna devas, un pacientiem ar nepietiekamām kaulu smadzeņu rezervēm, jo īpaši pacientiem ar progresējošu HIV izraisītu saslimšanu, ir palielināts granulocitopēnijas risks. Šādiem pacientiem rūpīgi jāseko līdzi hematoloģiskajiem raksturlielumiem.

Paaugstināta jutība Saharoze: katrs ml Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai satur 150 mg saharozes. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharozes-izomaltozes nepietiekamību.

Sorbīts: katrs ml Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai satur 162 mg sorbīta. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.

Metil- un propil- parahidroksibenzoāti: Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai satur metilparahidroksibenzoātu un propilparahidroksibenzoātu, kuri var izraisīt alerģiskas reakcijas (iespējams, aizkavētas).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nevirapīns ir CYP3A un potenciāls CYP2B6 induktors, kura maksimālā ierosinošā darbība rodas 2 – 4 nedēļu laikā pēc daudzu devu terapijas sākšanas.

Šādi metabolizējamu savienojumu koncentrācija plazmā var samazināties, lietojot kopā ar nevirapīnu. Lietojot kombinācijā ar nevirapīnu, ieteicama P450 metabolizētu zāļu terapeitiskās efektivitātes rūpīga uzraudzība.

Nevirapīna absorbciju neietekmē ēdiens, antacīdi vai zāles, kas veidotas ar sārmainu bufervielu.

Mijiedarbības dati ir prezentēti kā ģeometriskais vidējais ar 90% ticamības intervālu (90% TI), kad šādi dati bija pieejami. NN = Nav nosakāms, ↑ = Palielināts, ↓ = Samazināts,  = Nav efekta

Zāles pēc

Mijiedarbība

terapeitiskās grupas

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

ANTIRETROVIRĀLI LĪDZEKĻI

NRTI

Didanozīns 100 –

Didanozīna AUC  1,08 (0,92-1,27)

150 mg 2 reizes dienā Didanozīna Cmin NN

Didanozīna Cmax  0,98 (0,79-1,21)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu
Didanozīnu vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Emtricitabīns

Emtricitabīns nav cilvēka CYP 450 enzīmu inhibitors.

Emtricitabīnu vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Abakavīrs

Abakavīrs neinhibē citohroma P450 izoformas cilvēka aknu mikrosomās.

Abakavīru vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Lamivudīns 150 mg 2 reizes dienā

Nav lamivudīna šķietamā klīrensa un izkliedes tilpuma pārmaiņu, kas liecina, ka nevirapīns neveicina lamivudīna klīrensu.

Lamivudīnu vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Stavudīns: 30/40 mg 2 reizes dienā

Stavudīna AUC  0,96 (0,89-1,03) Stavudīna Cmin NN
33

Stavudīnu vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Tenofovīrs 300 mg dienā

Stavudīna Cmax  0,94 (0,86-1,03)
Nevirapīns: salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu rezultātiem, līmenis nemainījās.

Tenofovīra līmenis plazmā saglabājās nemainīgs, to lietojot vienlaicīgi ar nevirapīnu.

Tenofovīru vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Tenofovīrs neietekmēja nevirapīna līmeni plazmā.

Zidovudīns 100 200 mg 3 reizes dienā

Zidovudīna AUC  0,72 (0,60-0,96) Zidovudine Cmin NN Zidovudīna Cmax  0,70 (0,49-1,04)

Nevirapīns: Zidovudīns neietekmēja nevirapīna farmakokinētiku.

Zidovudīnu vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.
Ar zidovudīnu bieži ir saistīta granulocitopēnija. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus saņem nevirapīnu un zidovudīnu, jo īpaši pediatriskajiem pacientiem, kā arī pacientiem, kuri saņem lielākas zidovudīna devas, un pacientiem ar nepietiekamām kaulu smadzeņu rezervēm, jo īpaši pacientiem ar progresējošu HIV izraisītu saslimšanu, ir palielināts granulocitopēnijas risks. Šādiem pacientiem rūpīgi jāseko līdzi hematoloģiskajiem raksturlielumiem.

NNRTI Efavirenzs 600 mg dienā

Efavirenza AUC  0,72 (0,66-0,86) Efavirenza Cmin  0,68 (0,65-0,81) Efavirenza Cmax  0,88 (0,77-1,01)

Vienlaicīga efavirenza un Viramune lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu) papildus toksicitātes dēļ. Turklāt šāda vienlaicīga lietošana neuzlabo efektivitāti, salīdzinot ar NNRTI monoterapiju (2NN pētījuma rezultātus skatīt 5.1. apakšpunktā).

Delavirdīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Viramune lietošana vienlaicīgi ar NNRTI nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Etravirīns

Etravirīna lietošana vienlaicīgi ar nevirapīnu var izraisīt nozīmīgu etravirīna koncentrācijas plazmā pazemināšanos un etravirīna terapeitiskā efekta zudumu.

Viramune lietošana vienlaicīgi ar NNRTI nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

34

Rilpivirīns

Mijiedarbība nav pētīta.

PI Atazanavīrs/ritonavīrs 300/100 mg dienā 400/100 mg dienā

Atazanavīrs/r 300/100 mg: Atazanavīra/r AUC  0,58 (0,48-0,71) Atazanavīra/r Cmin  0,28 (0,20-0,40) Atazanavīra/r Cmax  0,72 (0,60-0,86)

Atazanavīrs/r 400/100 mg Atazanavīra/r AUC  0,81 (0,65-1,02) Atazanavīra/r Cmin  0,41 (0,27-0,60) Atazanavīra/r Cmax 1,02 (0,85–1,24) (salīdzinot ar 300/100 mg bez nevirapīna)

Nevirapīna AUC  1,25 (1,17-1,34) Nevirapīna Cmin  1,32 (1,22–1,43) Nevirapīna Cmax  1,17 (1,09-1,25)

Darunavīrs/ritonavīrs 400/100 mg 2 reizes dienā

Darunavīra AUC  1,24 (0,97-1,57) Darunavīra Cmin  1,02 (0,79-1,32) Darunavīra Cmax  1,40 (1,14-1,73)

Nevirapīna AUC  1,27 (1,12-1,44) Nevirapīna Cmin  1,47 (1,20-1,82) Nevirapīna Cmax  1,18 (1,02-1,37)

Fosamprenavīrs

Amprenavīra AUC  0,67 (0,55-0,80)

1400 mg 2 reizes dienā Amprenavīra Cmin  0,65 (0,49-0,85)

Amprenavīra Cmax  0,75 (0,63-0,89)

Nevirapīna AUC  1,29 (1,19-1,40) Nevirapīna Cmin  1,34 (1,21-1,49) Nevirapīna Cmax  1,25 (1,14-1,37)

Fosamprenavīrs/ritonav Amprenavīra AUC  0,89 (0,77-1,03)

īrs 700/100 mg 2 reizes Amprenavīra Cmin  0,81 (0,69-0,96)

dienā

Amprenavīra Cmax  0,97 (0,85-1,10)

Nevirapīna AUC  1,14 (1,05-1,24) Nevirapīna Cmin  1,22 (1,10-1,35) Nevirapīna Cmax  1,13 (1,03-1,24)

Lopinavīrs/ritonavīrs (kapsulas) 400/100 mg 2 reizes dienā

Pieaugušie pacienti: Lopinavīra AUC  0,73 (0,53-0,98) Lopinavīra Cmin  0,54 (0,28-0,74) Lopinavīra Cmax  0,81 (0,62-0,95)

Viramune lietošana vienlaicīgi ar NNRTI nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Atazanavīra/ritonavīra kombinācija ar Viramune, nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Darunavīru lietot vienlaicīgi ar Viramune var bez devas pielāgošanas.
Viramune nav ieteicams lietot kopā ar fosamprenavīru, ja fosamprenavīru nelieto vienlaikus ar ritonavīru (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Fosamprenavīru/ritonavīru vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.
Kombinējot ar Viramune, ieteicams paaugstināt lopinavīra/ritonavīra devu līdz 533/133 mg (4 kapsulas) vai 500/125 mg (5 tabletes) divreiz dienā ēšanas laikā. Viramune lietojot kombinācijā ar lopinavīru, deva nav jāpielāgo.

35

Lopinavīrs/ritonavīrs (šķīdums iekšķīgai lietošanai) 300/75 mg/m2 2 reizes dienā

Bērni: Lopinavīra AUC  0,78 (0,56-1,09) Lopinavīra Cmin  0,45 (0,25-0,82) Lopinavīra Cmax  0,86 (0,64-1,16)

Bērniem, lietojot kombinācijā ar Viramune, jāapsver lopinavīra/ritonavīra devas palielināšana līdz 300/75 mg/m2 divreiz dienā kopā ar ēdienu īpaši tiem pacientiem, kuriem ir aizdomas par samazinātu jutību pret lopinavīru/ritonavīru.

Ritonavīrs 600 mg 2 reizes dienā

Ritonavīra AUC 0,92 (0,79-1,07) Ritonavīra Cmin  0,93 (0,76-1,14) Ritonavīra Cmax  0,93 (0,78-1,07)

Ritonavīru vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Nevirapīns: vienlaicīga lietošana nerada klīniski nozīmīgas nevirapīna līmeņa plazmā pārmaiņas.

Sakvinavīrs/ritonavīrs

Ierobežoti pieejamie dati par sakvinavīra mīksto želatīna kapsulu lietošanu kopā ar ritonavīru neliecina par klīniski nozīmīgu sakvinavīra mijiedarbību, lietojot vienlaikus ar ritonavīru un nevirapīnu.

Sakvinavīru/ritonavīru vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Tipranavīrs/ritonavīrs 500/200 mg 2 reizes dienā

Specifiski zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti. Ierobežoti IIa fāzes pētījuma, kurā piedalās ar HIV inficēti pacienti, dati liecina par klīniski nenozīmīgu TPV Cmin samazināšanos par 20%.

Tipranavīru vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

IEKĻŪŠANU ŠŪNĀ KAVĒJOŠAS ZĀLES

Enfuvirtīds

Metabolisma veida dēļ nav gaidāma

klīniski nozīmīga farmakokinētiska

enfuvirtīda un nevirapīna mijiedarbība.

Enfuvirtīdu vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Maraviroks 300 mg dienā

Maraviroka AUC  1,01 (0,6 -1,55) Maraviroka Cmin NN Maraviroka Cmax  1,54 (0,94-2,52), salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu rezultātiem

Maraviroku un Viramune var lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas.

Nevirapīna koncentrācija nav noteikta, ietekme nav gaidāma.

INTEGRĀZES INHIBITORI

Elvitegravīrs/

Mijiedarbība nav pētīta. Kobicistats,

kobicistats

citohroma P450 3A inhibitors nozīmīgi

inhibē aknu enzīmus, tāpat kā citus

metabolisma ceļus. Tādēļ, to vienlaicīga

lietošana radīs nevirapīna un kobicistata

līmeņa plazmā pārmaiņas.

Viramune vienlaicīga lietošana ar elvitegravīru (kombinācijā ar kobicistatu) nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Raltegravīrs 400 mg 2 reizes dienā

Nav pieejami klīniski dati. Raltegravīra metabolisma veida dēļ mijiedarbība nav gaidāma.

Raltegravīru un Viramune var lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas.

36

ANTIBIOTIKAS Klaritromicīns 500 mg 2 reizes dienā

Klaritromicīna AUC  0,69 (0,62-0,76) Klaritromicīna Cmin  0,44 (0,30-0,64) Klaritromicīna Cmax  0,77 (0,69-0,86)
Metabolīta 14-OH klaritromicīna AUC  1,42 (1,16-1,73) Metabolīta 14-OH klaritromicīna Cmin  0 (0,68-1,49) Metabolīta 14-OH klaritromicīna Cmax  1,47 (1,21-1,80)
Nevirapīna AUC  1,26 Nevirapīna Cmin  1,28, Nevirapīna Cmax  1,24, salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu rezultātiem.

Klaritromicīna iedarbība bija ievērojami samazināta, 14-OH metabolīta iedarbība bija palielināta. Klaritromicīna aktīvajam metabolītam ir samazināta aktivitāte pret Mycobacterium avium intracelulāro kompleksu, kopējā efektivitāte pret patogēnu var būt izmainīta. Jāapsver klaritromicīnam alternatīvu līdzekļu, piemēram, azitromicīna lietošana. Ieteicama aknu patoloģiju rašanās stingra uzraudzība.

Rifabutīns 150 vai 300 mg dienā

Rifabutīna AUC  1,17 (0,98-1,40) Rifabutīna Cmin  1,07 (0,84-1,37) Rifabutīna Cmax  1,28 (1,09-1,51)
Metabolīta 25-O-dezacetilrifabutīna AUC  1,24 (0,84-1,84) Metabolīta 25-O-dezacetilrifabutīna Cmin  1,22 (0,86-1,74) Metabolīta 25-O-dezacetilrifabutīna Cmax  1,29 (0,98-1,68)
Ziņots par klīniski nenozīmīgu nevirapīna šķietamā klīrensa palielināšanos (par 9%), salīdzinot ar iepriekšējiem datiem.

Nav nozīmīgas ietekmes uz rifabutīna un Viramune vidējiem PK parametriem. Rifabutīnu un Viramune var lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas. Tomēr, augstas interindividuālās mainības dēļ dažiem pacientiem var novērot izteiktu rifabutīna iedarbības pastiprināšanos, un var būt lielāks rifabutīna toksicitātes risks, tādēļ, vienlaikus lietojot, jāievēro piesardzība.

Rifampicīns 600 mg dienā

Rifampicīna AUC  1,11 (0,96-1,28) Rifampicīna Cmin NN Rifampicīna Cmax  1,06 (0,91-1,22)
Nevirapīna AUC  0,42 Nevirapīna Cmin  0,32 Nevirapīna Cmax  0,50, salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu rezultātiem.

Viramune un rifampicīnu nav ieteicams lietot kombinācijā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ir maz klīnisku datu par Viramune devas pielāgošanu, lietojot vienlaikus ar rifampicīnu. Ārstiem, kam jāārstē pacienti, kas vienlaicīgi ir inficēti ar tuberkulozi un saņem Viramune, jāapsver rifampicīna kombinācijas aizstāšana ar rifabutīnu.

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI

Flukonazols 200 mg Flukonazola AUC  0,94 (0,88-1,01)

dienā

Flukonazola Cmin  0,93 (0,86-1,01)

Flukonazola Cmax  0,92 (0,85-0,99)

Nevirapīns: ietekme: 100%, salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu datiem, kad nevirapīns tika lietots viens pats.

Lietojot šīs zāles vienlaicīgi, paaugstinātas Viramune iedarbības riska dēļ jāievēro piesardzība un pacienti rūpīgi jāuzrauga.

37

Itrakonazols 200 mg dienā

Itrakonazola AUC  0,39 Itrakonazola Cmin  0,13 Itrakonazola Cmax  0,62
Nevirapīns: nebija nozīmīgas nevirapīna farmakokinētikas raksturlielumu atšķirības.

Jāapsver itrakonazola devas palielināšanas nepieciešamība, ja šīs divas zāles tiek lietotas vienlaikus.

Ketokonazols 400 mg reizi dienā

Ketokonazola AUC  0,28 (0,20-0,40) Ketokonazola Cmin NN Ketokonazola Cmax  0,56 (0,42-0,73)

Ketokonazolu un Viramune nav ieteicams lietot vienlaicīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevirapīna līmenis plazmā: 1,15-1,28, salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu rezultātiem.

PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI HRONISKA B UN C HEPATĪTA GADĪJUMĀ

Adefovīrs

In vitro pētījumu rezultāti liecina par

Adefovīru un Viramune drīkst

vāju nevirapīna un adefovīra

lietot vienlaikus bez devas

antagonismu (skatīt 5.1. apakšpunktu), pielāgošanas.

tas nav apstiprinājies klīniskajos

pētījumos un samazināta efektivitāte nav

sagaidāma. Adefovīrs neietekmēja

nevienu no zināmām CYP izoformām,

kas iesaistās zāļu metabolismā cilvēkam

un tiek izvadītas caur nierēm. Klīniski

nozīmīga zāļu mijiedarbība nav

sagaidāma.

Boceprevīrs

Boceprevīru daļēji metabilizē CYP3A4/5. Boceprevīra un zāļu, kas inducē vai inhibē CYP3A4/5, vienlaicīga lietošana var pastiprināt vai pavājināt iedarbību. Boceprevīra minimālā koncentrācija plazmā samazinājās, lietojot to kopā ar NNRTI, kam ir līdzīgs metabolizēšanās veids kā nevirapīnam. Šīs novērotās boceprevīra minimālās koncentrācijas pazemināšanās klīniskais iznākums nav tieši vērtēts.

Boceprevīru un Viramune nav ieteicams lietot vienlaicīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Entekavīrs

Entekavīrs nav citohroma P450 (CYP450) enzīmu substrāts, induktors vai inhibitors. Entekavīra metabolisma ceļa dēļ nav sagaidāma klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība.

Entekavīru un Viramune drīkst lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas.

Interferoni (pegilēts alfa 2a un alfa 2b interferons)

Interferoniem nepiemīt zināma ietekme Interferonus un Viramune drīkst

uz CYP 3A4 vai 2B6. Klīniski nozīmīga lietot vienlaikus bez devas

zāļu mijiedarbība nav sagaidāma.

pielāgošanas.

Ribavirīns

In vitro pētījumu rezultāti liecina par vāju nevirapīna un ribavirīna antagonismu (skatīt 5.1. apakšpunktu), tas nav apstiprinājies klīniskajos pētījumos un samazināta efektivitāte nav

Ribavirīnu un Viramune drīkst lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas.

38

sagaidāma. Ribavirīns neinhibē citohroma P450 enzīmus, un nav pierādījumu no toksicitātes pētījumiem, ka ribavirīns inducē aknu enzīmus. Klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība nav sagaidāma.

Telaprevīrs

Aknās telaprevīru metabolizē CYP3A un tas ir P-glikoproteīna substrāts. Metabolismā var iesaistīties citi enzīmi. Telaprevīra un zāļu, kas inducē CYP3A un/vai P-gp, vienlaicīga lietošana var pazemināt telaprevīra koncentrāciju plazmā. Telaprevīra un nevirapīna mijiedarbības pētījums nav veikts, tomēr telaprevīra un NNRTI, kam ir līdzīgs metabolizēšanās veids kā nevirapīnam, mijiedarbības pētījumi liecināja par abu zāļu līmeņa pazemināšanos. Telaprevīra un efavirenza mijiedarbības pētījumu rezultāti liecina, ka, vienlaicīgi lietojot telaprevīru un P450 induktorus, jāievēro piesardzība.

Jāievēro piesardzība, telaprevīru lietojot kopā ar nevirapīnu. Ja telaprevīru lieto kopā ar Viramune, jāapsver tā devas pielāgošana.

Telbivudīns

Telbivudīns nav citohroma P450 (CYP450) enzīmu sistēmas substrāts, induktors vai inhibitors. Telbivudīna metabolisma dēļ nav sagaidāma klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība.

Telbivudīnu un Viramune drīkst lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas.

ANTACĪDI LĪDZEKĻI

Cimetidīns

Cimetidīns: nav gaidāma nozīmīga

ietekme uz cimetidīna FK parametriem.

Cimetidīnu un Viramune var lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas.

Nevirapīna Cmin  1,07

ANTITROMBOTISKI LĪDZEKĻI

Varfarīns

Mijiedarbība starp nevirapīnu un

antitrombotisko līdzekli varfarīnu ir

kompleksa, un, lietojot vienlaicīgi,

recēšanas laiks var gan saīsināties, gan

pagarināties.

Jānodrošina rūpīga antikoagulācijas līmeņa uzraudzīšana.

KONTRACEPTĪVIE LĪDZEKĻI

Depo-

DMPA AUC 

medroksiprogesterona acetāts (DMPA) 150 mg ik pēc 3

DMPA Cmin  DMPA Cmax 

mēnešiem

Nevirapīna AUC  1,20 Nevirapīna Cmax  1,20

Etinilestradiols (EE) 0,035 mg

EE AUC  0,80 (0,67 - 0,97) EE Cmin NN EE Cmax  0,94 (0,79 - 1,12)

Vienlaicīga Viramune lietošana neietekmē DMPA ovulāciju nomācošo darbību. DMPA un Viramune var lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas.
Sievietēm, kas lieto Viramune, nedrīkst lietot perorālos hormonālās kontracepcijas līdzekļus kā vienīgo

39

Noretindrons (NET) 1,0 mg dienā

NET AUC  0,81 (0,70 - 0,93) NET Cmin NN NET Cmax  0,84 (0,73 - 0,97)

kontracepcijas metodi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Atbilstošas hormonālās kontracepcijas līdzekļu (perorālu vai citādi lietojamu), izņemot DMPA, devas kombinācijā ar Viramune nav noskaidrotas, ņemot vērā drošumu un efektivitāti.

ANALGĒTIĶI/OPIOĪDI

Metadona individuāla Metadona AUC  0,40 (0,31 - 0,51)

pacienta deva

Metadona Cmin NN

Metadona Cmax  0,58 (0,50 – 0,67)

Pacienti, kas regulāri lieto metadonu, sākot ārstēšanu ar Viramune, jānovēro attiecībā uz abstinences simptomiem, un atbilstoši jāpielāgo metadona deva.

AUGU VALSTS LĪDZEKĻI

Asinszāle

Nevirapīna koncentrācija serumā var

samazināties, to lietojot vienlaikus ar

augu preparātiem, kas satur asinszāli

(Hypericum perforatum). Tas notiek

asinszāles izraisītās zāļu metabolisma

enzīmu un/vai transporta proteīnu

inducēšanas dēļ.

Augu preparātus, kas satur asinszāli, nedrīkst lietot vienlaikus ar Viramune (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja pacients jau lieto asinszāli saturošu preparātu, jāpārbauda nevirapīna un, ja iespējams, vīrusu līmenis un jāpārtrauc asinszāles lietošana. Pārtraucot asinszāles lietošanu, nevirapīna līmenis var paaugstināties. Var būt nepieciešama Viramune devas pielāgošana. Asinszāles izraisītais efekts var saglabāties līdz 2 nedēļām pēc terapijas pārtraukšanas.

Cita informācija

Nevirapīna metabolīti: pētījumi, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, liecina, ka nevirapīna hidroksilēto metabolītu veidošanos neietekmē dapsona, rifabutīna, rifampicīna un trimetoprīma/sulfametoksazola klātbūtne. Ketokonazols un eritromicīns būtiski inhibē nevirapīna hidroksilēto metabolītu veidošanos.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā / Kontracepcija vīriešiem un sievietēm Reproduktīvā vecuma sievietes, kuras lieto nevirapīnu, perorālos kontraceptīvos līdzekļus nedrīkst izmantot kā vienīgo kontracepcijas metodi, jo nevirapīns var samazināt šo zāļu koncentrāciju plazmā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība Šobrīd pieejamie dati neuzrāda malformatīvu vai feto/neonatālu toksicitāti grūtniecēm. Šobrīd citi nozīmīgi epidemioloģiski dati nav pieejami. Veicot reprodukcijas pētījumus ar grūsnām žurkām un trušiem, teratogēna ietekme netika novērota (skatīt 5.3. apakšpunktu). Adekvāti un labi kontrolēti pētījumi ar grūtniecēm nav veikti. Grūtniecēm nevirapīns nozīmējams, ievērojot piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Sakarā ar biežāk novēroto hepatotoksicitāti sievietēm ar CD4 šūnu skaitu virs 250 šūnām/mm3 un nosakāmām HIV-1 RNS plazmā (50 vai vairāk kopiju/ml, šis iemesls jāņem vērā

40

apsverot terapijas nepieciešamību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nav pietiekami daudz pierādījumu, lai pamatotu, ka palielinātā toksicitātes riska neesamība, kas novērota iepriekš ārstētām sievietēm, sākot nevirapīna lietošanu, kurām ir nenosakāma vīrusu koncentrācija (mazāk nekā 50 kopiju/ml HIV-1 plazmā) un CD4 šūnu skaits vairāk nekā 250 šūnu/mm3, attiecas arī uz grūtniecēm. Visos randomizētajos pētījumos, kas aplūkoja šo tēmu, netika iekļautas grūtnieces, un kohortu pētījumos kā arī meta-analīzēs bija mazs grūtnieču skaits.

Barošana ar krūti Nevirapīns viegli šķērso placentu un izdalās mātes pienā.

Lai izvairītos no postnatālas HIV transmisijas riska, tiek rekomendēts HIV-inficētām mātēm nebarot bērnu ar krūti, un, mātēm, kas lieto nevirapīns, jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.

Fertilitāte Reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos žurkām konstatētas traucētas auglības pazīmes.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Nav specifisku pētījumu, lai novērtētu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, pacienti jābrīdina, ka Viramune lietošanas laikā var rasties tādas blakusparādībās kā nogurums. Tādēļ jābūt uzmanīgiem, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus. Ja pacientiem rodas nogurums, tiem jāizvairās no tādu potenciāli bīstamu uzdevumu veikšanas kā transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Lietošanas drošuma raksturojuma apkopojums Visu klīnisko pētījumu laikā visbiežāk ziņots par sekojošām nevēlamām blakusparādībām, kas saistītas ar Viramune terapiju: izsitumiem, alerģiskām reakcijām, hepatītu, izmainītiem aknu funkcionāliem testiem, sliktu dūšu, vemšanu, caureju, sāpēm vēderā, nogurumu, drudzi, galvassāpēm un mialģiju.

Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ir konstatēts, ka visnopietnākās nevēlamās blakusparādības ir Stīvensa-Džonsona sindroms/ toksiskā epidermālā nekrolīze, smags hepatīts/aknu mazspēja un zāļu lietošanas radīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem, kam raksturīgi izsitumi ar konstitucionāliem simptomiem, piemēram, drudzi, artralģiju, mialģiju un limfadenopātiju, plus viscerāli bojājumi, kā hepatīts, eozinofīlija, granulocitopēnija un nieru disfunkcija. Pirmās 18 ārstēšanas kursa nedēļas ir kritiskais periods, kad nepieciešama stingra kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā Ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām, kurām iespējama cēloņsakarība ar Viramune lietošanu. Biežuma noteikšana balstās uz klīnisko pētījumu datiem par notikumiem, kuriem domājams ir cēloņsakarība ar Viramune terapiju.

Biežums ir noteikts balstoties uz sekojošu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100,<1/10); retāk (≥1/1 000,<1/100); reti (≥1/10 000,<1/1000), ļoti reti (<1/10 000).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

granulocitopēnija

Retāk

anēmija

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

paaugstināta jutība (arī anafilaktiska reakcija, angioedēma, nātrene)

Retāk

anafilaktiska reakcija

Reti

zāļu lietošanas izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem

41

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

galvassāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, caureja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

hepatīts (arī smaga un dzīvību apdraudoša hepatotoksicitāte (1,9%))

Retāk

dzelte

Reti

akūts hepatīts (kas var būt letāls)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

izsitumi (12,5%)

Retāk

Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiskā epidermālā nekrolīze (kas var būt letāla)

(0,2%), angioedēma, nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

artralģija, miaļģija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

nogurums, drudzis

Izmeklējumi Bieži
Retāk

aknu funkcionālo testu rezultātus pārmaiņas (paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis; paaugstināts transamināžu līmenis; paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis; paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis; paaugstināts aknu enzīmu līmenis; hipertransaminazēmija) samazināts fosfātu līmenis asinīs, paaugstināts asinsspiediens

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Pētījumā 1100.1090, no kura visvairāk (n=28) blakusparādību gadījumi tika saņemti, pacientiem placebo grupā granulocitopēnijas biežums bija augstāks (3,3%) nekā nevirapīna grupā (2,5%).

Anafilaktiska reakcija tika novērota pēcreģistrācijas uzraudzības laikā, bet netika novērota randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos. Šīs reakcijas biežuma kategorija tika noteikta statistiski, pamatojoties uz kopējo pacientu skaitu (n=2718), kuri saņēma nevirapīnu klīniskajos pētījumos.

Samazināts fosfātu līmenis asinīs un paaugstināts asinsspiediens tika novērota klīniskajos pētījumos, vienlaicīgi lietojot ar tenofovīru/emtricitabīnu.

Vielmaiņas raksturlielumi Antiretrovirālas terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kombinēta antiretrovirāla terapija, kad nevirapīns tiek lietots kopā ar citām antiretrovirālām zālēm, tiek saistīta ar sekojošām blakusparādībām: pankreatītu, perifērisku neiropātiju un trombocitopēniju. Parasti šīs blakusparādības tiek asociētas ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, un tās varētu sagaidīt, lietojot šos līdzekļus kombinācijā ar nevirapīnu; maz ticams, ka tās izraisa nevirapīns. Retos gadījumos ir ziņots par hepatorenālu mazspējas sindromu.

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts); tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas

42

(skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas antiretrovirālas terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Āda un zemādas audi
Visbiežāk nevirapīna klīniskā toksicitāte saistīta ar izsitumiem, kontrolētu pētījumu laikā ar Viramune saistītus izsitumus konstatēja 12,5% pacientu, kas lietoja kombinēto terapiju.
Parasti izsitumi ir viegli vai mēreni, tie ir makulopapulāri, eritematozi ādas izsitumi, ar niezi vai bez tās, lokalizēti uz ķermeņa, sejas un ekstremitātēm. Ir ziņots par paaugstinātu jutību (anafilaktiskām reakcijām, angioedēmu un nātreni). Ir arī ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, kam raksturīgi tikai izsitumi vai zāļu lietošanas izraisīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem, kam pievienojas tādi simptomi kā drudzis, artralģija, mialģija un limfadenopātija, plus orgānu traucējumi kā hepatīts, eozinofīlija, granulocitopēnija un nieru disfunkcija.
Pacientiem, kurus ārstēja ar nevirapīnu, novēroja smagas un dzīvībai bīstamas ādas reakcijas, ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu (SJS) un toksisko epidermālo nekrolīzi (TEN). Ir ziņots par fatāliem SJS, TEN un zāļu lietošanas izraisītas reakcijas ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem gadījumiem. Lielākā daļā gadījumu smagi izsitumi parādās pirmo 6 ārstēšanas nedēļu laikā, dažreiz nepieciešama hospitalizācija, vienam pacientam bija nepieciešama ķirurģiska iejaukšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknas un žultsceļi
Visbiežāk novērotās novirzes laboratorijas testos bija aknu funkcijas testu rādītāju palielināšanās, ieskaitot ALAT, ASAT, GGT, kopējo bilirubīnu un sārmaino fosfatāzi. Visbiežāk novērota GGT asimptomātiska paaugstināšanās. Ir ziņots par dzeltes gadījumiem. Pacientiem, ko ārstēja ar nevirapīnu, novērota arī smaga un dzīvībai bīstama hepatotoksicitāte, ieskaitot fatālu fulminantu hepatītu. Visbiežākais smagu aknu blakusparādību vēstnesis bija paaugstināti aknu funkcijas testu rādītāji. Pirmās 18 ārstēšanas kursa nedēļas ir kritiskais periods, kurā nepieciešama stingra kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Pamatojoties uz pieredzi, kas iegūta klīniskos pētījumos ar 361 bērnu, kuru vairums tika ārstēti ar ZDV un/vai ddl, visbiežāk novērotās un ar nevirapīnu saistītās blakusparādības bija līdzīgas kā pieaugušajiem. Granulocitopēnija tika biežāk novērota bērniem. Atklātā klīniskā pētījumā (ACTG 180) 5/37 bērnu (13,5%) granulocitopēnija tika novērtēta kā zāļu izraisīta. ACTG 245, dubultaklā placebo kontrolētā pētījumā, nopietnas zāļu izraistītas granulocitopēnijas biežums bija 5/305 (1,6%). Ir ziņots par atsevišķiem pacientiem šajā populācijā, kam novērots Stīvensa-Džonsona sindroms vai Stīvensa-Džonsona/toksiskās epidermālās nekrolīzes pārejas sindroms.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav zināms nevirapīna antidots, ko varētu lietot pārdozēšanas gadījumā. Ir ziņots par Viramune pārdozēšanas gadījumiem, lietojot devas 800-6000 mg dienā, līdz 15 dienām. Pacientiem parādījās tūska, mezglainā eritēma, nogurums, drudzis, galvassāpes, bezmiegs, slikta dūša, plaušu infiltrāti,
43

izsitumi, vertigo, vemšana, transamināžu līmeņa paaugstināšanās un ķermeņa masas samazināšanās. Visas šīs blakusparādības pēc nevirapīna lietošanas pārtraukšanas izzuda.
Pediatriskā populācija Ziņots par vienu stipras, nejaušas pārdozēšanas gadījumu jaundzimušajam. Ieņemtā deva 40 reižu pārsniedza ieteikto 2 mg/kg dienas devu. Novēroja vieglu izolētu neitropēniju un hiperlaktātēmiju, kas spontāni izzuda vienas nedēļas laikā bez jebkādām klīniskām komplikācijām. Pēc viena gada bērna attīstība joprojām bija normāla.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AG01.
Darbības mehānisms
Nevirapīns ir HIV-1 NNRTI. Nevirapīns ir nekonkurējošs HIV-1 reversās transkriptāzes inhibitors, tomēr tam nepiemīt bioloģiski nozīmīga inhibējoša iedarbība uz HIV-2 reverso transkriptāzi vai eukariotiskajām , ,  vai  DNS polimerāzēm.
Pretvīrusu aktivitāte in vitro
Vidējā nevirapīna EC50 vērtība (50 % no inhibējošās koncentrācijas) pret M HIV-1 izolātiem no radniecīgajām A, B, C, D, F, G un H grupām, kā arī cirkulējošajām rekombinētajām formām (CRF) CRF01 AE, CRF02_AG un CRF12_BF, kuru replikācija notiek cilvēka embrija 293. tipa nieru šūnās, ir 63 nM. 2923 klīnisko izolātu grupā, kurā dominēja B HIV-1 apakštipa klīniskie izolāti, vidējā EC50 vērtība bija 90 nM. Līdzīgas EC50 vērtības tika iegūtas, nevirapīna pretvīrusu aktivitāti, nosakot perifēro asiņu mononukleārajās šūnās, monocītu makrofāgu atvasinājumos vai limfoblastoīdu šūnu līnijā. Šūnu kultūrā nevirapīnam nebija pretvīrusu aktivitātes pret O grupas HIV-1 izolātiem vai HIV-2 izolātiem.
Kombinācijā ar efavirenzu, nevirapīns in vitro izrādīja spēcīgu antagonistisku anti-HIV-1 aktivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu) un bija antagonistisks ar proteāzes inhibitoru ritonavīru vai kombinācijas inhibitoru enfuvirtīdu. Nevirapīns izrādīja sinerģisku anti-HIV-1 aktivitāti kombinācijā ar proteāzes inhibitoriem amprenavīru, atazanavīru, indinavīru, lopinavīru, sakvinavīru un tipranavīru, un NRTI abakavīru, didanozīnu, emtricitabīnu, lamivudīnu, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu. Nevirapīna anti-HIV-1 aktivitātei in vitro pretēji darbojās anti-HBV zāles adefovīrs un anti-HCV zāles ribavirīns.
Rezistence
In vitro šūnu kultūrās ir iegūti HIV-1 izolāti ar samazinātu jutību pret nevirapīnu (100-250 reizes mazāku). Atkarībā no izmantotā vīrusa celma un šūnu līnijas, genotipa analīzes rezultāti pierādīja HIV-1 RT gēnu Y181C un/vai V106A mutācijas. Ja tika izvēlēts nevirapīns kombinācijā ar dažiem citiem NNRTI, laiks, līdz šūnu kultūrā parādījās rezistence pret nevirapīnu, nemainījās.
Analizējot genotipu izolātiem, kas iegūti no antiretrovirālus līdzekļus nesaņēmušiem pacientiem pēc viroloģiskas neveiksmes (n = 71), kuri 48 nedēļas kombinācijā ar lamivudīnu vai stavudīnu nevirapīnu saņēma 1 reizi dienā (n = 25) vai 2 reizes dienā (n = 46), tika konstatēts, ka izolātos, kas iegūti attiecīgi 8 no 25 pacientiem un 23 no 46 pacientiem ir viens vai vairāki ar rezistenci pret NNRTI saistīti aizvietojumi: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L un M230L.
44

Krustotā rezistence
In vitro novērota ātra HIV celmu, kuriem piemīt krustotā rezistence pret NNRTI, parādīšanās. Pēc viroloģiskas neveiksmes, lietojot nevirapīnu, paredzama krustota rezistence pret delavirdīnu un efavirenzu. Atkarībā no rezistences testēšanas rezultātiem vēlāk iespējams izmantot etavirīnu saturošu terapijas shēmu. Krustota rezistence starp nevirapīnu un HIV proteāzes inhibitoriem, HIV integrāzes inhibitoriem vai HIV iekļuves inhibitoriem nav ticama, jo atšķiras iesaistītās enzīmu mērķa struktūras. Līdzīgā veidā pastāv maza krustotas rezistences iespēja starp nevirapīnu un NRTI, jo molekulas ar reverso transkriptāzi saistās dažādās vietās.
Klīniskie rezultāti
Viramune ir ticis pētīts, gan ārstējot ar to pirmo reizi, gan atkārtoti.
Pētījumi ar terapiju nesaņēmušiem pacientiem
2NN pētījums
Dubultais nenukleozīdu pētījums 2NN bija randomizēts, nemaskēts prospektīvs daudzcentru pētījums, kura laikā tika salīdzināta NNRTI nevirapīns, efavirenza un abu zāļu vienlaicīga lietošana.
1216 antiretrovirālu terapiju nesaņēmuši pacienti, kuriem pirms terapijas sākuma HIV-1 RNS kopiju koncentrācija plazmā pārsniedza 5000 kopijas/ml, tika iedalīti 48 nedēļas ilgai terapijai ar 400 mg Viramune vienu reizi dienā, 200 mg Viramune divas reizes dienā, 600 mg efavirenza vienu reizi dienā vai Viramune (400 mg) un efavirenzu (800 mg) vienu reizi dienā kopā ar stavudīnu un lamivudīnu. Primārais galarezultāts (terapijas neveiksme) bija definēts kā HIV-1 RNS koncentrācijas samazināšanās plazmā par mazāk nekā 1 log10 pirmo 12 nedēļu laikā vai sākot ar 24. nedēļu divas reizes pēc kārtas konstatētas vairāk nekā 50 kopijas/ml, vai slimības progresija.
Vidējais vecums bija 34 gadi un aptuveni 64 % pacientu bija vīrieši, bet grupās, kas saņēma Viramune (2 reizes dienā) vai efavirenzu, vidējais CD4 šūnu skaits bija attiecīgi 170 un 190 šūnas/mm3. Nozīmīgu demogrāfisko parametru un sākotnējo raksturlielumu atšķirību starp grupām nebija.
Iepriekš noteiktie primārie efektivitāti raksturojošie parametri tika salīdzināti starp grupu, kas divas reizes dienā saņēma Viramune, un efavirenza terapijas grupu.
No efektivitātes, kas tika noteikta pēc nesekmīgas terapijas gadījumu biežuma, un ne no viena terapijas neveiksmi raksturojošā parametra viedokļa, tostarp arī viroloģiskās neveiksmes viedokļa nevirapīna lietošana 2 reizes dienā un efavirenza shēma nozīmīgi neatšķīrās (p = 0,091). Vienlaicīga nevirapīna (400 mg) un efavirenza lietošana (800 mg) bija saistīta ar lielāku klīnisko nevēlamo blakusparādību, kā arī nesekmīgas terapijas gadījumu biežumu (53,1 %). Tā kā terapijas shēma nevirapīns + efavirenzs papildu efektivitāti nenodrošināja un izraisīja vairāk nevēlamo blakusparādību, nekā abu zāļu lietošana atsevišķi, šī shēma nav ieteicama.
20 % pacientu, kuriem bija nozīmēts nevirapīns divas reizes dienā, un 18 % pacientu, kuriem bija nozīmēts efavirenzs, tika novērota vismaz viena 3. vai 4. smaguma pakāpes klīniskā blakusparādība. Kā klīniska blakusparādība aprakstīts klīnisks hepatīts grupās, kas divas reizes dienā saņēma nevirapīnu vai lietoja efavirenzu, bija attiecīgi 10 (2,6 %) un 2 (0,5 %) pacientiem. Pacientu daļa, kam bija vismaz viena ar aknām saistīta 3. vai 4. smaguma pakāpes laboratoriski konstatēta toksicitātes izpausme, divas reizes dienā lietojot nevirapīnu vai lietojot efavirenzu, bija attiecīgi 8,3 % un 4,5 %. No pacientiem ar 3. vai 4. smaguma pakāpes laboratoriski konstatētu toksicitātes izpausmi vienlaicīga B vai C hepatīta vīrusa infekcija grupā, kas divas reizes dienā lietoja nevirapīnu, bija attiecīgi 6,7 % un 20,0 % pacientu, bet efavirenza grupā – attiecīgi 5,6 % un 11,1 % pacientu.
45

3 gadus ilgs 2NN lietošanas novērojums
Šis bija retrospektīvs daudzcentru pētījums, kura laikā tika salīdzināta 3 gadus ilga Viramune un efavirenza pretvīrusu efektivitāte (kombinācijā ar stavudīnu un lamivudīnu) no 49. līdz 144. nedēļai pacientiem, kuri tika iekļauti pētījumā 2NN. Šajā pētījumā lūdza piedalīties pacientiem, kuri bija iekļauti pētījumā 2NN un 48. nedēļā, kad pētījums tika slēgts, joprojām tika aktīvi novēroti un ārstēti pētījuma klīnikā. Pētījuma primārie gala uzstādījumi (pacientu, kuru terapija bija neveiksmīga, procentuālais daudzums), kā arī sekundārie gala uzstādījumi un pamatterapija bija līdzīgi kā sākotnējā 2NN pētījumā.
Šī pētījuma laikā tika dokumentēta ilgstoša, vismaz trīs gadus ilga atbildreakcija uz Viramune, un no terapijas neveiksmes viedokļa tika pierādīta 200 mg lielu Viramune devu lietošanas divas reizes dienā un efavirenza shēmas ekvivalence 10 % intervālā. Tika pierādīts, ka nepastāv statistiski nozīmīga atšķirība starp primāro (p = 0,92) un sekundāro rezultātu, izmantojot efavirenza shēmu vai lietojot Viramune 200 mg divas reizes dienā.
Pētījumi ar terapiju saņēmušiem pacientiem
NEFA pētījums
NEFA pētījums bija kontrolēts prospektīvs randomizēts pētījums, kura laikā tika vērtētas terapijas izvēles iespējas pacientiem, kuri pāriet no terapijas shēmas uz proteāžu inhibitoru (PI) bāzes uz Viramune, efavirenza vai abakavīra lietošanu. Pētījumā tika randomizēti iesaistīti 460 pieaugušie, kuri lietoja divus nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitorus un vismaz vienu PI un kuriem vismaz pēdējos 6 mēnešus pirms pārejas no PI uz Viramune (155 pacienti), efavirenzu (156 pacienti) vai abakavīru (149 pacienti) HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija mazāka par 200 k/ml. Pētījuma primārais galauzstādījums bija nāve, progresija līdz iegūtam imūndeficīta sindromam vai HIV-1 RNS koncentrācijas palielināšanās līdz 200 kopijām mililitrā vai vairāk. Pēc 12 mēnešiem saskaņā ar aprēķinu pēc Kaplana – Meijera metodes rezultāta sasniegšanas iespēja Viramune grupā bija 10 %, efavirenza grupā – 6 %, bet abakavīra grupā – 13 % (saskaņā ar ārstēto pacientu datu analīzes rezultātiem p = 0,10).
Kopējais nevēlamo blakusparādību biežums abakavīra grupā bija ievērojami mazāks (61 pacientam jeb 41 % pacientu) nekā nevirapīna grupā (83 pacientiem jeb 54 % pacientu) vai efavirenza grupā (89 pacientiem jeb 57 % pacientu). Nevēlamo blakusparādību dēļ dalību pētījumā pārtraukušo pacientu skaits abakavīra grupā (9 pacienti jeb 6 % pacientu) bija ievērojami mazāks nekā nevirapīna grupā (26 pacienti jeb 17 % pacientu) vai efavirenza grupā (27 pacienti jeb 17 % pacientu).
Perinatālā transmisija
Veikti vairāki pētījumi, lai pārbaudītu Viramune lietošanu saistībā ar perinatālo transmisiju, no kuriem nozīmīgākais ir HIVNET 012. Šis pētījums liecināja par nozīmīgu transmisijas samazināšanos, lietojot vienu nevirapīna devu (13,1% (n = 310) Viramune grupā, salīdzinot ar 25,1% (n = 308) īpaši īsas darbības zidovudīna grupā (p = 0,00063)). Monoterapija ar Viramune bija saistīta ar NNRTI rezistences attīstīšanos. Viena nevirapīna deva mātēm vai zīdaiņiem var samazināt efektivitāti, ja šiem pacientiem HIV ārstēšanas shēma, lietojot nevirapīnu, ir sākta vēlāk 6 mēnešu laikposmā vai ātrāk Citu antiretrovirālu līdzekļu kombinēšana ar vienas devas nevirapīnu samazina nevirapīna rezistences rašanos. Ja pieejamas citas antiretrovirālas zāles, vienas devas Viramune shēmu jākombinē ar papildu efektīvām antiretrovirālām zālēm (kā iesaka starptautiski atzītas vadlīnijas).
Šo datu klīniskā nozīme attiecībā uz Eiropas populāciju nav vēl noteikta. Turklāt, lietojot Viramune kā vienīgo līdzekli, lai novērstu HIV-1 infekcijas vertikālo transmisiju, nevar izslēgt hepatotoksicitātes risku mātei un bērnam.
46

Pediatriskā populācija 48 nedēļu Dienvidāfrikas pētījuma BI 1100.1368 rezultāti apstiprināja, ka 4/7 mg/kg un 150 mg/m2 devu grupās nevirapīna panesamība bija laba un tas bija efektīvs iepriekš antiretrovirālu terapiju nesaņēmušu bērnu ārstēšanai. Abu devu grupās tika novērota procentuālā ziņā izteikta uzlabošanās CD4+ šūnām līdz 48. nedēļai. Abu devu lietošanas shēmas arī efektīvi mazināja vīrusu slodzi. Šajā 48 nedēļu pētījumā nevienā devu grupā netika novēroti neparedzēti drošuma dati.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Ir pierādīts, ka Viramune tablešu un suspensijas iekšķīgai lietošanai biopieejamība ir salīdzināma, tās var savstarpēji aizstāt devās līdz 200 mg.
Uzsūkšanās: veseliem brīvprātīgiem un pacientiem ar HIV1 infekciju pēc perorālas lietošanas nevirapīns ātri absorbējas (>90%). Absolūtā biopieejamība 12 veseliem pieaugušiem pēc vienreizējas devas bija 939% (vidējā SN) 50 mg tabletēm un 918% iekšķīgi lietojamam šķīdumam. Maksimālā nevirapīna koncentrācija plazmā 20,4 g/ml (7.5 M) pēc vienreizējas 200 mg devas ieņemšanas tika sasniegta 4 stundu laikā. Daudzkārtēju devu lietošanas laikā konstatēja, ka devu diapazonā no 200 līdz 400 mg/dienā nevirapīna maksimālā koncentrācija palielinās lineāri. Literatūras dati par 20 HIV inficētiem pacientiem liecina, ka pacientiem, lietojot 200 mg nevirapīna divreiz dienā, stabila stāvokļa Cmax ir 5,74 mikrogrami/ml (5,00-7,44) un Cmin ir 3,73 mikrogrami/ml (3,20-5,08) ar AUC 109,0 h*mikrogrami/ml (96,0-143,5). Citi publicētie dati apstiprina šos slēdzienus. Ilgtermiņa efektivitāte visvairāk iespējama pacientiem, kuriem minimālais nevirapīna līmenis pārsniedz 3,5 mikrogramus/ml.
Izkliede: fizioloģiska pH apstākļos nevirapīns ir lipofīls un būtībā nejonizēts. Pēc intravenozas ievadīšanas veseliem pieaugušiem nevirapīna izkliedes tilpums (Vdss) bija 1,210,09 l/kg, kas liecina par to, ka nevirapīns plaši izkliedējas cilvēka organismā. Nevirapīns viegli šķērso placentāro barjeru un ir atrodams mātes pienā. Tā saistība ar plazmas olbaltumvielām ir apmēram 60% atbilstoši plazmas koncentrācijai 1-10 g/ml. Nevirapīna koncentrācija cilvēka cerebrospinālajā šķidrumā (n=6) bija 45% (5%) no plazmas koncentrācijas; šī attiecība aptuveni atbilst ar plazmas proteīniem nesaistītai frakcijai.
Biotransformācija un eliminācija: In vivo pētījumos ar cilvēkiem un in vitro pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām pierādīts, ka nevirapīns ekstensīvi biotransformējas citohroma P450 (oksidatīvo) metabolisma ceļā līdz vairākiem hidroksilētiem metabolītiem. In vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām liecina, ka nevirapīna oksidatīvā metabolisma mediators ir galvenokārt citohroma P450 izoenzīms no CYP3A saimes, lai gan arī citiem izoenzīmiem var būt sekundāra loma. Masas bilances/ekskrēcijas pētījumos veseliem vīriešu dzimtes brīvprātīgajiem, kam ordinēja nevirapīnu līdz stabilam stāvoklim pa 200 mg 2 reizes dienā, turpinot ar vienreizēju 50 mg 14C-nevirapīna devu, tika atklāti apmēram 91,410,5% no radioaktīvās devas, kas galvenokārt izdalījās urīnā (81,311,1%), pārstāvot primāro ekskrēcijas ceļu, salīdzinot ar fekālijām (10,11,5%). Vairāk nekā 80% radioaktivitātes urīnā nodrošināja hidroksilēto metabolītu glikuronīda konjugāti. Citohroma P450 metabolisms, glikuronīdu konjugācija un glikuronēto metabolītu ekskrēcija urīnā attēlo galveno nevirapīna biotransformācijas un eliminācijas ceļu cilvēku organismā. Tikai nelielu (<5%) urīna radioaktivitātes frakciju (< 3% no kopējās devas) nodrošināja neizmainītais savienojums, tāpēc renālai ekskrēcijai neizmainītā savienojuma eliminācijā ir maza nozīme.
Ir pierādīts, ka nevirapīns ir aknu citohroma P450 metabolisko enzīmu ierosinātājs. Autoindukcijas farmakokinētikai raksturīga apmēram 1,5-2 kārtīga nevirapīna perorālā klīrensa palielināšanās, ārstēšanu turpinot ar vienreizēju 200-400 mg devu 2 līdz 4 nedēļas. Autoindukcijai raksturīgs arī nevirapīna terminālās fāzes eliminācijas pusperioda samazināšanās plazmā no apmēram 45 stundām (vienreizēja deva) līdz apmēram 25-30 stundām pēc vairākkārtīgām devām 200-400 mg/dienā.
Nieru darbības traucējumi: nevirapīna vienreizējas devas farmakokinētiku salīdzināja 23 pacientiem ar vieglu (50CLcr<80 ml/min), mērenu (30CLcr<50 ml/min) vai smagu nieru mazspēju (CLcr>30 ml/min), nieru bojājumu vai nieru mazspēju pēdējā stadijā, kad nepieciešama dialīze, un 8 pacientiem ar normālu nieru funkciju (CLcr>80 ml/min). Nieru bojājumi (viegli, mēreni, smagi)
47

būtiski neizmainīja nevirapīna farmakokinētiku. Tomēr, pacientiem pēdējā nieru mazspējas stadijā, kam nepieciešama dialīze, pēc 1 nedēļu ilgas preparāta lietošanas novēroja AUC samazināšanos par 43,5%. Novēroja arī nevirapīna hidroksi-metabolītu akumulāciju plazmā. Rezultāti liek domāt, ka papildinot nevirapīna terapiju ar 200 mg Viramune pēc katras dialīzes, tiek kompensēta dialīzes ietekme uz nevirapīna klīrensu. Pacientiem ar CLcr  20 ml/min nav nepieciešama nevirapīna devu pielāgošana.
Aknu darbības traucējumi: tika veikts pētījums, salīdzinot 46 stabilā stāvoklī esošus pacientus ar vieglu (n=17; Ishak punkti 1-2) vidēji smagu (n=20: Ishak punkti 3-4) vai smagu (n=9; Ishak punkti 5-6, Child-Pugh A 8 p-ti, vienam Child-Pugh nepiemērojams) aknu fibrozi kā aknu bojājuma mēru.
Šie pacienti saņēma antiretrovirālu terapiju- Viramune 200 mg divas reizes dienā, vismaz 6 nedēļas pirms farmakokinētiskas atlases, vidējais terapijas ilgums 3,4 gadi. Šajā pētījumā nevirapīna multiplu devu un piecu metabolītu farmakokinētiskā dispozīcija bija nemainīga.
Tomēr, aptuveni 15% no šiem pacientiem ar aknu fibrozi, nevirapīna koncentrācija bija virs 9000 ng/ml (2 reizes virs vidējās). Pacienti ar aknu bojājumiem rūpīgi jāuzrauga, lai pamanītu zāļu izraisītu toksicitāti.
200 mg vienreizējas nevirapīna devas farmakokinētiskajā pētījumā, HIV-negatīviem pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu aknu bojājumu (Child-Pugh A, n=6, Child-Pugh B, n=4), vienam no ChildPugh B pacientiem ar ascītu novēroja nozīmīgu nevirapīna vidējā zemlīknes laukuma (AUC) palielināšanos, kas rosina domāt, ka pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem un ascītu iespējams nevirapīna akumulācijas risks sistēmiskajā cirkulācijā. Tā kā nevirapīna metabolisms tiek inducēts pēc daudzkārtīgām devām, šis vienreizējas devas pētījums, iespējams, neatspoguļo aknu bojājumu ietekmi uz daudzkārtīgu devu farmakokinētiku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Dzimums un gados vecāki cilvēki Multinacionālā 2NN pētījumā, populācijas farmakokinētikas papildus pētījumā tika iesaistīti 1077 pacienti, tajā skaitā 391 sieviete. Sievietēm konstatēja par 13,8 % zemāku nevirapīna klīrensu nekā vīriešiem. Šo atšķirību neuzskata par klīniski nozīmīgu. Tā kā ne ķermeņa svaram, ne ķermeņa masas indeksam nav ietekmes uz nevirapīna izplatību, ”dzimuma efektu” nevar izskaidrot ar ķermeņa izmēru rādītājiem. Nevirapīna farmakokinētika ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem nemainās saistībā ar pacienta vecumu (19-68 gadu robežās) un rasi (melnā, baltā-spāņi vai kaukāzieši). Nevirapīna lietošana pacientiem pēc 65 gadu vecuma nav īpaši pētīta.
Pediatriskā populācija Nevirapīna farmakokinētikas dati iegūti no diviem nozīmīgiem avotiem: 48 nedēļu pētījums Dienvidāfrikā (BI 1100.1368), kurā iesaistīti 123 HIV-1 pozitīvi, antiretrovirālu terapiju iepriekš nesaņēmuši bērni, vecumā no 3 mēnešiem līdz 16 gadiem; un konsolidētas analīzes no pieciem Bērnu AIDS Klīnisko Pētījumu Grupu (BAKPG) protokoliem, kas ietver datus par 495 pacientiem vecumā no 14 dienām līdz 19 gadiem.
33 pacientu (vecumā no 0,77-13,7 gadiem) intensīvas atlases grupā farmakokinētiskie dati pierādīja, ka nevirapīna klīrenss pieaug palielinoties vecumam, atbilstoši palielinoties ķermeņa virsmas laukumam. Nevirapīna ordinēšana 150 mg/m2 BID (pēc divu nedēļu uzsākšanas 150 mg/m2 QD) radīja ģeometriski vidējo vai vidējo nevirapīna koncentrāciju starp 4-6 µg/ml (izejot no pieaugušo datiem). Papildus, novērotās nevirapīna koncentrācijas bija savstarpēji salīdzināmas abu metožu gadījumos.
Bērnu AIDS Klīnisko Pētījumu Grupu (BAKPG) konsolidētās analīzes protokoli 245, 356, 366, 377 un 403 pieļāva izvērtēšanai bērnus jaunākus par 3 mēnešu vecumu (n=17), kas iesaistīti šajos BAKPG pētījumos. Novērotās nevirapīna plazmas koncentrācijas bija līdzīgas pieaugušiem un citām bērnu vecuma grupām, bet bija nepastāvīgākas pacientu starpā, īpaši divu mēnešu vecumā.
48

5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam, izņemot to, ko novēroja vispārpieņemtajos pētījumos. Kancerogenitātes pētījumos konstatēts, ka nevirapīns ierosina aknu audzējus žurkām un pelēm. Visticamāk, šie atklājumi ir saistīti ar nevirapīna kā spēcīga aknu enzīmu induktora darbību, bet ne ar genotoksiskās darbības mehānismu.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Karbomērs Metilparahidroksibenzoāts (E218) Propilparahidroksibenzoāts (E216) Sorbīts Saharoze Polisorbāts 80 Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai) Attīrīts ūdens
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
Zāles jāizlieto 6 mēnešu laikā pēc atvēršanas.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Balta augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar 2-daļīgu, bērniem neatveramu vāciņu (ārējais- balts augsta blīvuma polietilēns, iekšējais - dabīgs polipropilēns) un plānu zema blīvuma polietilēna (ZBPE) pārvalku. Katra pudele satur 240 ml suspensijas iekšķīgai lietošanai.
Caurspīdīga 5 ml polipropilēna vienreizējas lietošanas šļirce ar silikona/gumijas virzuli.
Caurspīdīgs zema blīvuma polietilēna pudeles - šļirces adapters.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Lietošanas instrukcija: Nepieciešamā deva jānomēra ar klāt pieliktās šļirces un adaptera palīdzību, kā paskaidrots zemāk 1.-5. punktā. Maksimālais tilpums, ko var nomērīt ar šļirci, ir 5 ml, tādēļ gadījumos, kad nepieciešams vairāk par 5 ml, jāatkārto 3.-5.punkti.
1. Viegli sakratīt pudeli.
2. Pievienot adapteri (vispirms piespiežot, pēc tam pagriežot) atvērtas pudeles kakliņam.
49

3. Pievienot šļirci adapterim 4. Apgriezt pudeli otrādi. 5. Ievilkt šļircē nepieciešamo devu Pudeli var uzglabāt, noslēdzot ar adaptera vāciņu. Viramune suspensija iekšķīgai lietošanai jāizlieto 6 mēnešu laikā pēc pudeles atvēršanas. Atkritumu likvidēšana: Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein, Vācija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/97/055/002 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 1998. gada 5.februāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 20.decembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
50

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Viramune 100 mg ilgstošās darbības tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra ilgstošās darbības tablete satur 100 mg nevirapīna (nevirapinum) (bezūdens).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra ilgstošās darbības tablete satur 100 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Ilgstošās darbības tablete
Dzeltenas, apaļas un abpusēji izliektas ilgstošās darbības tabletes. Ilgstošās darbības tablešu diametrs ir aptuveni 9 mm, tām ir iespiedums V01 vienā pusē un uzņēmuma logo otrā pusē. Ilgstošās darbības tabletes nedrīkst sadalīt.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Viramune ir paredzēts lietošanai kombinētas antiretrovirālas terapijas sastāvā HIV-1 inficētiem pusaudžiem un trīs gadus veciem un vecākiem bērniem, kuri var norīt tabletes (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ilgstošās darbības tabletes nav piemērotas 14 dienu ievadfāzei pacientiem, kuri sāk lietot nevirapīnu. Jālieto citas nevirapīna zāļu formas, piemēram, tūlītējas darbības tabletes vai iekšķīgi lietojamā suspensija (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Vislielākā pieredze ar Viramune ir kombinācijā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI). Turpmākas terapijas izvēle pēc Viramune jāpamato ar klīnisku pieredzi un rezistences pārbaudi (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Viramune drīkst ordinēt ārsts, kuram ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.
Devas
Pediatriskā populācija
Bērni no trīs gadu vecuma un pusaudži
Viramune ilgstošās darbības tabletes var dozēt, ņemot vērā pacienta ķermeņa masu vai virsmas laukumu (ĶVL).
Lietošanas sākšana ar Viramune 200 mg tabletēm vai Viramune 50 mg/5 ml suspensiju iekšķīgai lietošanai (pirmās 14 dienas): Visiem bērniem ārstēšana jāsāk ar 150 mg/m2 (aprēķināts, izmantojot Mosteller formulu) vai 4 mg/kg ķermeņa masas, devu ievadot vienreiz dienā pirmās 14 dienas. Šis ievadperiods jāizmanto, jo
51

konstatēts, ka tas mazina izsitumu sastopamības biežumu. Ievadperiods nav nepieciešams, ja pacients jau ilgstoši lieto Viramune 200 mg tabletes vai Viramune suspensiju iekšķīgai lietošanai divreiz dienā.

Viramune ilgstošās darbības tablešu balstterapija, lietojot tās vienreiz dienā (pēc ievadperioda): Ieteicamās devas iekšķīgai lietošanai bērniem atbilstoši ĶVL ir norādītas tālāk tabulā.

Ieteicamās devas bērniem atbilstoši ĶVL pēc ievadperioda ĶVL (m2) Viramune ilgstošās darbības tablešu deva (mg)

0,58 – 0,83 200 (2 x 100 mg)

0,84 – 1,16 300 (3 x 100 mg)

≥ 1,17

400 (1 x 400 mg)

Ieteicamā perorālā deva bērniem atbilstoši ķermeņa masai ir norādīta tālāk tabulā. Ieteicamā deva bērniem atbilstoši ķermeņa masai ir atkarīga no pacienta vecuma, lietojot atšķirīgas ieteicamās devas bērniem no 3 līdz 8 gadu vecumam un bērniem no 8 gadu vecuma.

Ķermeņa masas diapazons (kg ) pacientiem līdz 8 gadu vecumam 12,5 – 17,8
17,9 – 24,9
25 un vairāk

Ķermeņa masas diapazons (kg Viramune ilgstošās darbības tablešu )  8 gadus veciem pacientiem deva (mg)

17,9 – 31,2 31,3 – 43,7 43,8 un vairāk

200 (2 x 100 mg) 300 (3 x 100 mg) 400 (1 x 400 mg)

Visiem bērniem bieži jāpārbauda ķermeņa masa vai ĶVL, lai novērtētu, vai nav nepieciešama devas pielāgošana.

Viramune jālieto kombinācijā ar vismaz diviem papildu antiretrovirāliem līdzekļiem. Vienlaikus lietotajiem līdzekļiem jāievēro ražotāju ieteiktās devas.

Ja devas izlaišana tiek pamanīta 12 stundu laikā no paredzētā lietošanas laika, pacientam deva jālieto, cik drīz vien iespējams. Ja deva ir izlaista, un tas tiek pamanīts pēc vairāk nekā 12 stundām, pacientam jālieto nākamā deva ierastajā laikā.

Turklāt visām vecuma grupām ir pieejama tūlītējas iedarbības suspensija iekšķīgai lietošanai divreiz dienā (lūdzu, skat. atbilstošo zāļu aprakstu).

Bērni līdz trīs gadu vecumam

Viramune ilgstošās darbības tablešu drošums un efektivitāte bērniem līdz trīs gadu vecumam nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Bērniem līdz 3 gadu vecumam un visām citām vecuma grupām ir pieejama tūlītējas darbības suspensija iekšķīgai lietošanai (lūdzu, skat. atbilstošo zāļu aprakstu).

Devas korekcijas apsvērumi Kopējā dienas deva jebkurā brīdī ārstēšanas laikā nedrīkst pārsniegt 400 mg nevienam pacientam. Pacientiem jāsniedz informācija par nepieciešamību lietot Viramune katru dienu, kā parakstīts.

Pacientiem, kuriem 14 dienu ievadperiodā rodas izsitumi, ārstēšanu ar Viramune ilgstosās darbības tabletēm drīkst sākt tikai pēc izsitumu izzušanas. Lokalizēti izsitumi rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. apakšpunktu). Viramune terapijas ievadperiodu, lietojot tūlītējas darbības tabletes vienreiz dienā, nedrīkst turpināt ilgāk par 28 dienām, kad iespējamā pārāk mazas devas un rezistences riska dēļ jāmeklē alternatīva terapija.

52

Pacientiem, kuri pārtrauc nevirapīna lietošanu uz vairāk nekā 7 dienām, jāatsāk zāļu lietošana ar ieteikto divu nedēļu ievadperiodu, lietojot Viramune tūlītējas darbības zāļu formu.
Var rasties toksiska iedarbība, kuras dēļ jāpārtrauc ārstēšana ar Viramune (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki Nevirapīna lietošana pacientiem pēc 65 gadu vecuma nav īpaši pētīta.
Nieru darbības traucējumi Pieaugušiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kam nepieciešama dialīze, tiek rekomendēta papildus 200 mg nevirapīna tūlītējas darbības zāļu formas deva pēc katras dialīzes. Pacientiem ar CLcr ≥ 20 ml/min nav nepieciešama devas korekcija, skatīt 5.2. apakšpunktu. Bērniem ar nieru darbības traucējumiem, kuriem tiek veikta dialīze, pēc katras dialīzes ieteicams lietot papildu Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai vai tūlītējās darbības tablešu devu, kas ir 50 % no Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai vai tūlītējas darbības tablešu ieteicamās dienas devas, kas palīdzētu mazināt dialīzes ietekmi uz nevirapīna klīrensu. Viramune ilgstošās darbības tabletes nav pētītas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, un viņiem jālieto Viramune tūlītējas darbības zāļu forma.
Aknu darbības traucējumi Nevirapīnu nevajadzētu lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C, skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Viramune ilgstošās darbības tabletes pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētītas, un viņiem jālieto Viramune tūlītējas darbības zāļu forma.
Lietošanas veids Ilgstošās darbības tabletēm jāuzdzer šķidrums, tās nedrīkst sasmalcināt vai košļāt. Viramune var lietot gan ēšanas laikā, gan starp ēdienreizēm.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Atkārtota ordinēšana pacientiem, kuriem bijis nepieciešams ilgstošs pārtraukums stipri izteiktu izsitumu, izsitumu un paaugstinātas jutības reakciju vai klīniska hepatīta dēļ nevirapīna lietošanas laikā.
Pacienti ar smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh C), kā arī gadījumos, kad pirms terapijas ASAT vai ALAT pārsniedz 5 ULN (5 normas augšējās robežas), terapiju drīkst sākt tikai tad, kad ASAT/ALAT stabilizējas zem 5 ULN (5 normas augšējās robežas).
Atkārtota ordinēšana pacientiem, kuriem iepriekšējā nevirapīna lietošanas reizē ASAT vai ALAT > 5 ULN (5 normas augšējās robežas) un agrāk, atkārtoti ordinējot nevirapīnu, novērotas aknu funkcijas novirzes (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana ar asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem preparātiem, jo var pazemināties nevirapīna plazmas koncentrācija un samazināties tā klīniskā iedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Viramune drīkst lietot tikai kopā ar vismaz diviem citiem antiretrovirāliem līdzekļiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Viramune nedrīkst lietot kā vienīgo antiretrovirālo līdzekli, jo monoterapija ar jebkuru antiretrovirālo līdzekli izraisa vīrusa rezistenci.
53

Pirmās 18 terapijas nedēļas ar nevirapīnu ir kritiskais periods, kad nepieciešama stingra pacienta kontrole, lai izslēgtu iespējamo smago un dzīvību apdraudošo ādas reakciju parādīšanos (ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindroma (SJS) gadījumus un toksisko epidermālo nekrolīzi (TEN)) un smagu hepatītu/aknu mazspēju. Vislielākais aknu un ādas reakciju risks vērojams pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tomēr, jebkura aknu bojājuma risks turpinās ilgāk par šo periodu un monitorēšana jāturpina ar nelieliem intervāliem. Sieviešu dzimums un paaugstināts CD4 šūnu skaits (>250/mm3 pieaugušām sievietēm un >400/mm3 pieaugušiem vīriešiem), uzsākot nevirapīna terapiju, palielina aknu blakusparādību risku, ja pacientam ir konstatēta HIV-1 RNS vīrusu koncentrācijā plazmā ≥50 kopijām/ml nevirapīna terapijas sākumā. Tā kā nopietna un dzīvībai bīstama hepatotoksicitāte tika novērota kontrolētos un nekontrolētos pētījumos pārsvarā pacientiem ar HIV-1 vīrusu koncentrāciju plazmā 50 kopijas/ml vai vairāk, nevirapīna terapiju nedrīkst sākt pieaugušām sievietēm ar CD4 šūnu skaitu virs 250 šūnas/ mm3 vai pieaugušiem vīriešiem ar CD4 šūnu skaitu virs 400 šūnas/ mm3, kuriem plazmā ir konstatēta HIV-1 RNS, kamēr vien ieguvums nepārspēj risku. Dažos gadījumos aknu bojājums ir progresējis, neskatoties uz ārstēšanas pārtraukšanu. Pacientiem, kuriem attīstās hepatīta pazīmes vai simptomi, smagas ādas reakcijas vai paaugstinātas jutības reakcijas, jāpārtrauc nevirapīna lietošana un nekavējoties jāveic medicīniska izmeklēšana. Nevirapīnu nedrīkst atsākt pēc smagām aknu, ādas vai paaugstinātas jutības reakcijām (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Stingri jāievēro dozēšana, īpaši 14 dienu sākuma periodā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ādas reakcijas
Pacientiem, kurus ārstēja ar nevirapīnu, galvenokārt pirmo 6 terapijas nedēļu laikā novēroja smagas un dzīvībai bīstamas ādas reakcijas, ieskaitot nāves gadījumus. Tās ietvēra Stīvensa-Džonsona sindromu, toksisku epidermālu nekrolīzi un paaugstinātas jutības reakcijas ar izsitumiem, konstitucionālām izmaiņām un orgānu traucējumiem. Pirmo 18 ārstēšanas nedēļu laikā pacients intensīvi jākontrolē. Pacienti uzmanīgi jākontrolē, ja parādās izolēti izsitumi. Ārstēšana ar nevirapīnu ilgstoši jāpārtrauc, ja pacientam parādās stipri izteikti izsitumi, vai izsitumi, kam pievienojas konstitucionāli simptomi (piemēram, drudzis, bullu veidošanās, mutes dobuma bojājumi, konjunktivīts, sejas tūska, muskuļu vai locītavu sāpes vai vispārējs vājums), ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu vai toksisko epidermālo nekrolīzi. Nevirapīna lietošana ilgstoši jāpārtrauc, ja pacientam parādās paaugstinātas jutības reakcijas (izsitumi ar konstitucionāliem simptomiem vienlaikus ar orgānu traucējumiem, piemēram, hepatītu, eozinofīliju, granulocitopēniju un nieru disfunkciju), skatīt 4.4. apakšpunktu.
Viramune ordinēšana devās, kas pārsniedz ieteicamās devas, var palielināt ādas reakciju, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindroma un toksiskās epidermālās nekrolīzes, biežumu un smagumu.
Pacientiem, kam Viramune lietošanas laikā parādījās ādas un/vai aknu reakcijas, tika novērota rabdomiolīze.
Ir zināms, ka, lietojot kopā ar prednizonu (40 mg/dienā pirmo 14 ārstēšanas dienu laikā ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu), ar nevirapīnu saistīto izsitumu biežums nesamazinājās, izsitumu pastiprināšanās varēja būt saistīta ar nevirapīna terapiju pirmo 6 nedēļu laikā.
Ir identificēti daži nopietnu ādas reakciju attīstības riska faktori, tie ir sākumdevas neievērošana, uzsākot ārstēšanas kursu, un novilcināta konsultācija ar ārstu, parādoties sākotnējiem simptomiem. Sievietēm ir augstāks izsitumu attīstības risks nekā vīriešiem, lietojot nevirapīnu vai nevirapīnu nesaturošu terapiju.
Pacienti jāinformē, ka vislielākā nevirapīnatoksicitāte saistīta ar izsitumiem. Pacientiem jāzina, ka, parādoties jebkādiem izsitumiem, nekavējoties jāinformē ārsts, pēc sākotnējo izsitumu parādīšanās ārsta konsultāciju nekādā gadījumā nevajag novilcināt. Lielākajā daļā gadījumu ar nevirapīna lietošanu saistītie izsitumi parādās pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tāpēc pacientu šajā periodā rūpīgi jānovēro, lai varētu konstatēt izsitumu parādīšanos.
54

Pacientiem jānorāda, ka viņi nedrīkst sākt Viramune ilgstošās darbības tablešu lietošanu, kamēr nav pilnībā izzuduši izsitumi, kas radušies 14 dienu ievadperiodā, lietojot Viramune tūlītējas darbības zāļu formu. Viramune tūlītējas darbības zāļu formu vienreiz dienā nevajadzētu lietot ilgāk par 28 dienām, kad arī jāizlemj par alternatīvas terapijas uzsākšanu, sakarā ar iespējamo nepietiekamas iedarbības un rezistences risku.
Jebkuram pacientam ar izteiktiem izsitumiem vai izsitumiem kopā ar konstitucionāliem simptomiem, piemēram, drudzi, bulloziem izsitumiem, mutes dobuma bojājumiem, konjunktivītu, sejas tūsku, muskuļu vai locītavu sāpēm vai vispārēju vājumu, jāpārtrauc šo zāļu lietošana un nekavējoties jāveic medicīniska izmeklēšana. Šādiem pacientiem nevirapīna lietošanu nedrīkst atsākt.
Ja ir aizdomas, ka izsitumi pacientiem saistīti ar nevirapīna lietošanu, jāveic aknu funkcijas pārbaudes tests. Pacientiem ar mērenu un smagu enzīmu paaugstināšanos (ASAT vai ALAT > 5 ULN), ilgstoši jāpārtrauc nevirapīna lietošana.
Ja parādās paaugstinātas jutības reakcijas ar izsitumiem un konstitucionāliem simptomiem, piemēram, drudzi, artralģiju, mialģiju un limfadenopātiju, un iesaistās orgānu traucējumi, piemēram, hepatīts, eozinofīlija, granulocitopēnija un nieru disfunkcija, nevirapīna terapija vienmēr jāpārtrauc, un to nedrīkst atjaunot (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Aknu reakcijas
Pacientiem, kurus ārstēja ar nevirapīnu, novēroja smagu, dzīvībai bīstamu hepatotoksicitāti, ieskaitot fatālu, akūtu hepatītu. Pirmās 18 terapijas nedēļas ir kritiskais periods, kad nepieciešama rūpīga uzraudzība. Vislielākais aknu reakciju risks vērojams pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tomēr risks saglabājas arī pēc šī perioda, tāpēc monitorēšana pastāvīgos laika intervālos jāturpina visu terapijas laiku.
Pacientiem, kam nevirapīna lietošanas laikā parādījās ādas un/vai aknu reakcijas, tika novērota rabdomiolīze.
Paaugstināts ASAT vai ALAT līmenis (≥ 2,5 ULN (2,5 normas augšējās robežas)) un/vai vienlaikus B un/vai C hepatīts antiretrovirālās terapijas sākumā saistīts ar lielāku aknu blakusparādību risku vispārējās antiretrovirālās terapijas laikā, ieskaitot terapijas shēmas ar nevirapīnu.
Iepriekš neārstētām sieviešu dzimuma pacientēm ar paaugstinātu CD4 šūnu skaitu nevirapīna terapijas sākumā ir paaugstināts aknu blakusparādību risks. Veicot retrospektīvu ar Viramune tūlītējas darbības tabletēm veiktu apvienotu klīnisko pētījumu analīzi, sievietēm konstatēja trīsreiz lielāku simptomātisku, bieži ar izsitumiem saistītu aknu notikumu risku nekā vīriešiem (5,8 % salīdzinot ar 2,2 %), un abu dzimumu iepriekš neārstētiem pacientiem ar nosakāmām HIV-1 RNS plazmā un ar palielinātu CD4 šūnu skaitu, uzsākot nevirapīna lietošanu, bija palielināts simptomātisku aknu notikumu risks. Pārsvarā pacientiem ar HIV-1 vīrusu slodzi 50 vai vairāk kopiju/ml plazmā, sievietēm ar CD4 šūnu skaitu > 250 šūnām/mm3 bija 12 reizes augstāks simptomātisku aknu blakusparādību risks, salīdzinot ar sievietēm, kurām CD4+ šūnu skaits bija < 250 šūnām/mm3 (11,0 % salīdzinot ar 0,9 %). Palielinātu risku konstatēja vīriešiem ar nosakāmām HIV-1 RNS plazmā un CD4 šūnu skaitu > 400 šūnām/mm3, salīdzinot ar vīriešiem, kuriem CD4 šūnu skaits bija < 400 šūnām/mm3 (6,3 % salīdzinot ar 1,2 %). Šis palielinātais toksicitātes risks, pamatojoties uz CD4 skaita sliekšņiem, netika konstatēts pacientiem ar nenosakāmu HIV-1 vīrusu slodzi plazmā (<50 kopiju/ml).
Pacienti jāinformē, ka aknu reakcijas ir nozīmīgākā nevirapīna toksicitāte, un tāpēc pirmo 18 ārstēšanas nedēļu laikā nepieciešama stingra kontrole. Pacienti jāinformē, ka simptomu parādīšanās gadījumā, kas norāda uz hepatītu, jāapsver nevirapīna lietošanas pārtraukšana un nekavējoties jāveic medicīniska izmeklēšana, ieskaitot aknu funkcionālo testu pārbaudi.
55

Aknu darbības uzraudzība
Pirms nevirapīna ārstēšanas uzsākšanas un terapijas laikā ar noteiktiem intervāliem jāveic klīniskās bioķīmijas testi, ieskaitot aknu funkcijas testus.
Ir ziņots par novirzēm aknu funkcijas testos nevirapīna lietošanas laikā, dažreiz terapijas pirmajās nedēļās.
Bieži aprakstīta asimptomātiska aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, un tās dēļ nav bijis nepieciešams pārtraukt nevirapīna lietošanu. Asimptomātiska GGT paaugstināšanās nav kontrindikācija terapijas turpināšanai.
Aknu testi jākontrolē ik pēc divām nedēļām pirmo 2 ārstēšanas mēnešu laikā, trešajā mēnesī un pēc tam pārbaudes jāveic regulāri. Aknu testi jāpārbauda, ja pacientam parādās pazīmes vai simptomi, kas liecina par hepatītu un/vai paaugstinātu jutību.
Pacientiem, kas jau lieto Viramune tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā un pāriet uz Viramune ilgstošas darbības zāļu formas lietošanu vienreiz dienā, uzraudzības shēma nav jāmaina.
Ja pirms terapijas vai tās laikā ASAT vai ALAT ≥ 2,5 ULN, tad aknu testi jākontrolē biežāk, regulāru klīnisku vizīšu laikā. Nevirapīnu nedrīkst lietot pacienti, kuriem ASAT vai ALAT pirms terapijas pārsniedz 5 ULN, kamēr ASAT/ALAT nestabilizējas < 5 ULN (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Ārstam un pacientam jābūt piesardzīgam, lai konstatētu hepatīta pirmās pazīmes, tās var būt anoreksija, slikta dūša, dzelte, bilirubīnūrija, aholiski izkārnījumi, hepatomegālija vai aknu sāpīgums. Pacients jāinformē, ka, parādoties šiem simptomiem, nekavējoties jāmeklē ārsta palīdzība.
Ja terapijas laikā ASAT vai ALAT palielinās > 5 ULN, nevirapīna lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Ja ASAT vai ALAT atgriežas līdz pamatrādītājam un pacientam nav klīnisku hepatīta, izsitumu, konstitucionālu traucējumu vai orgānu bojājumu pazīmju vai simptomu, individuāli izvērtējot, var būt iespējams atsākt nevirapīnalietošanu, sākumā ordinējot Viramune tūlītējas darbības zāļu formu vienreiz dienā 14 dienas, turpinot ar Viramune ilgstošas darbības tabletēm vienreiz dienā Šajos gadījumos nepieciešama biežāka aknu kontrole. Ja aknu funkcijas traucējumi atkārtojas, nevirapīna lietošana vienmēr jāpārtrauc.
Ja parādās klīnisks hepatīts, kam raksturīga anoreksija, slikta dūša, vemšana, dzelte UN laboratorijas testu rezultāti (kā, piemēram, mērenas vai smagas aknu funkcijas novirzes, neskaitot GGT), nevirapīna lietošana vienmēr jāpārtrauc. Viramune nedrīkst atkārtoti ordinēt pacientiem, kam nevirapīna lietošanas ilgstoša atsaukšana bija nepieciešama nevirapīna izraisīta klīniskā hepatīta dēļ.
Aknu slimība
Viramune drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem ar smagām aknu pamatslimībām nav pierādīta. Viramune ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh C, skatīt 4.3. apakšpunktu). Farmakokinētisko pētījumu rezultāti liecina, ka jāievēro piesardzība, ja nevirapīnu ordinē pacientiem ar mērenu aknu disfunkciju (Child-Pugh B). Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu, kurus ārstē ar kombinētu antiretrovirālu terapiju, ir paaugstināts smagu un potenciāli dzīvībai bīstamu aknu blakusparādību risks. Ja pacients vienlaikus lieto antivirālu terapiju B vai C hepatītam, lūdzu iepazīstaties ar atbilstošu produktu informāciju.
Pacientiem ar iepriekš pastāvošu aknu disfunkciju, tajā skaitā hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas antiretrovirālas terapijas laikā palielinās aknu funkcijas traucējumu biežums, uzraudzība jāveic atbilstoši standarta praksei. Ja šādiem pacientiem pasliktinās aknu slimība, jāapsver terapijas pārtraukšana vai atcelšana.
56

Citi brīdinājumi
Pēc ekspozīcijas profilakse: ir ziņots, ka ar HIV-neinficētiem indivīdiem, kuri saņēma daudzkārtīgas Viramune devas pēc-ekspozīcijas-profilaksē (PEP), novēroja smagu hepatotoksicitāti, ieskaitot aknu mazspēju ar nepieciešamu transplantāciju; lietošana nebija aprobēta. Viramune lietošana specifiskā PEP pētījumā nav izvērtēta, īpaši attiecībā uz ārstēšanās ilgumu, un tādēļ ir ļoti neieteicama.
Nevirapīns kombinētajā terapijā nav ārstniecības līdzeklis HIV-1 infekcijas gadījumā; pacientiem var turpināties HIV-1 infekcijas progresēšana, ieskaitot oportūnistiskās infekcijas.
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot antiretrovirālu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Hormonālas dzimstības regulēšanas metodes, izņemot depo-medroksiprogesterona acetātu (DMPA), sievietēm, kas lieto Viramune, nedrīkst izmantot kā vienīgo kontracepcijas metodi, jo nevirapīns var samazināt šo zāļu plazmas koncentrāciju. Šī iemesla dēļ un arī, lai mazinātu HIV transmisijas risku, rekomendē barjeras kontracepciju (piemēram, prezervatīvus). Turklāt, ja nevirapīna lietošanas laikā izmanto postmenopauzes hormonālos līdzekļus, tā terapeitiskais efekts jākontrolē.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi: Antiretrovirālas terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Klīnisko pētījumu laikā Viramune lietošana ir bijusi saistīta ar ABL holesterīna koncentrācijas palielināšanos un vispārēju kopējās un ABL holesterīna koncentrācijas attiecības uzlabošanos. Tomēr, tā kā specifiski pētījumi nav veikti, šo konstatēto faktu klīniskā nozīme nav zināma. Bez tam Viramune lietošana nav izraisījusi glikozes traucējumus.
Osteonekroze: tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIVslimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jiroveci pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Pieejamie farmakokinētiskie dati liecina, ka nav ieteicams vienlaicīgi lietot rifampicīnu un nevirapīnu. Bez tam, nav ieteicama Viramune un sekojošu preparātu vienlaicīga lietošana: efavirenzs, ketokonazols, delavirdīns, etravirīns, rilpivirīns, elvitegravīrs (kombinācijā ar kobicistatu), atazanavīrs (vienlaicīgi lietots ar ritonavīru), boceprevīrs, fosamprenavīrs (ja netiek lietots vienlaicīgi ar zemas devas ritonavīru) (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).
57

Ar zidovudīnu bieži ir saistīta granulocitopēnija. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus saņem nevirapīnu un zidovudīnu, jo īpaši pediatriskajiem pacientiem, kā arī pacientiem, kuri saņem lielākas zidovudīna devas, un pacientiem ar nepietiekamām kaulu smadzeņu rezervēm, jo īpaši pacientiem ar progresējošu HIV izraisītu saslimšanu, ir palielināts granulocitopēnijas risks. Šādiem pacientiem rūpīgi jāseko līdzi hematoloģiskajiem raksturlielumiem.

Nav datu par 100 mg salīdzinājumā ar 400 mg ilgstošās darbības tabletēm un tādēļ 100 mg ilgstošās darbības tabletes nedrīkst lietot pieaugušajiem.

Laktoze: Viramune ilgstošās darbības tabletes maksimāli ieteicamajā dienas devā satur 400 mg laktozes. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Daži pacienti ir ziņojuši par tabletēm līdzīgu palieku sastopamību fēcēs. Pamatojoties uz līdz šim zināmiem datiem, tas neietekmē terapijas efektivitāti. Ja pacienti ziņo par šādu gadījumu, atkārtoti jāpārliecinās vai nav traucēta terapijas efektivitāte.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Turpmāk sniegtos datus ieguva, izmantojot Viramune tūlītējas darbības tabletes, bet paredzams, ka tie attieksies uz visām zāļu formām.

Nevirapīns ir CYP3A un potenciāls CYP2B6 induktors, kura maksimālā ierosinošā darbība rodas 2 – 4 nedēļu laikā pēc daudzu devu terapijas sākšanas.

Šādi metabolizējamu savienojumu koncentrācija plazmā var samazināties, lietojot kopā ar nevirapīnu. Lietojot kombinācijā ar nevirapīnu, ieteicama P450 metabolizētu zāļu terapeitiskās efektivitātes rūpīga uzraudzība. Nevirapīna absorbciju neietekmē ēdiens, antacīdi vai zāles, kas veidotas ar sārmainu bufervielu.

Mijiedarbības dati ir prezentēti kā ģeometriskais vidējais ar 90 % ticamības intervālu (90 % TI), kad šādi dati bija pieejami. NN = Nav nosakāms, ↑ = Palielināts, ↓ = Samazināts,  = Nav efekta

Zāles pēc

Mijiedarbība

terapeitiskās grupas

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

ANTIRETROVIRĀLI LĪDZEKĻI

NRTI

Didanozīns 100 –

Didanozīna AUC  1,08 (0,92-1,27)

150 mg 2 reizes dienā Didanozīna Cmin NN

Didanozīna Cmax  0,98 (0,79-1,21)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu
Didanozīnu vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Emtricitabīns Abakavīrs

Emtricitabīns nav cilvēka CYP 450 enzīmu inhibitors.
Abakavīrs neinhibē citohroma P450 izoformas cilvēka aknu mikrosomās.

Emtricitabīnu vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas Abakavīru vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas

Lamivudīns 150 mg 2 reizes dienā

Nav lamivudīna šķietamā klīrensa un izkliedes tilpuma pārmaiņu, kas liecina, ka nevirapīns neveicina lamivudīna klīrensu.

Lamivudīnu vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Stavudīns 30/40 mg 2 reizes dienā,

Stavudīna AUC  0,96 (0,89-1,03) Stavudīna Cmin NN
58

Stavudīnu vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Stavudīna Cmax  0,94 (0,86-1,03)
Nevirapīns: salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu rezultātiem, līmenis nemainījās.

Tenofovīrs 300 mg dienā

Tenofovīra līmenis plazmā saglabājās nemainīgs, to lietojot vienlaicīgi ar nevirapīnu.

Tenofovīru vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Tenofovīrs neietekmēja nevirapīna līmeni plazmā.

Zidovudīns 100 200 mg 3 reizes dienā

Zidovudīna AUC  0,72 (0,60-0,96) Zidovudine Cmin NN Zidovudīna Cmax  0,70 (0,49-1,04)
Nevirapīns: Zidovudīns neietekmēja nevirapīna farmakokinētiku.

Zidovudīnu vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.
Ar zidovudīnu bieži ir saistīta granulocitopēnija. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus saņem nevirapīnu un zidovudīnu, jo īpaši pediatriskajiem pacientiem, kā arī pacientiem, kuri saņem lielākas zidovudīna devas, un pacientiem ar nepietiekamām kaulu smadzeņu rezervēm, jo īpaši pacientiem ar progresējošu HIV izraisītu saslimšanu, ir palielināts granulocitopēnijas risks. Šādiem pacientiem rūpīgi jāseko līdzi hematoloģiskajiem raksturlielumiem.

NNRTI Efavirenzs 600 mg dienā

Efavirenza AUC  0,72 (0,66-0,86) Efavirenza Cmin  0,68 (0,65-0,81) Efavirenza Cmax  0,88 (0,77-1,01)

Vienlaicīga efavirenza un Viramune lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu) papildus toksicitātes dēļ. Turklāt šāda vienlaicīga lietošana neuzlabo efektivitāti, salīdzinot ar NNRTI monoterapiju (2NN pētījuma rezultātus skatīt 5.1. apakšpunktā Viramune tūlītējas darbības formām).

Delavirdīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Viramune lietošana vienlaicīgi ar NNRTI nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Etravirīns

Etravirīna lietošana vienlaicīgi ar nevirapīnu var izraisīt nozīmīgu etravirīna koncentrācijas plazmā pazemināšanos un etravirīna terapeitiskā efekta zudumu.

Viramune lietošana vienlaicīgi ar NNRTI nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

59

Rilpivirīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Viramune lietošana vienlaicīgi ar NNRTI nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

PI Atazanavīrs/ritonavīrs 300/100 mg dienā 400/100 mg dienā

Atazanavīrs/r 300/100 mg: Atazanavīra/r AUC  0,58 (0,48-0,71) Atazanavīra/r Cmin  0,28 (0,20-0,40) Atazanavīra/r Cmax  0,72 (0,60-0,86)

Atazanavīrs/r 400/100 mg: Atazanavīra/r AUC  0,81 (0,65-1,02) Atazanavīra/r Cmin  0,41 (0,27-0,60) Atazanavīra/r Cmax 1,02 (0,85–1,24) (salīdzinot ar 300/100 mg bez nevirapīna)

Atazanavīra/ritonavīra kombinācija ar Viramune nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Darunavīrs/ritonavīrs 400/100 mg 2 reizes dienā

Nevirapīna AUC  1,25 (1,17-1,34) Nevirapīna Cmin  1,32 (1,22–1,43) Nevirapīna Cmax  1,17 (1,09-1,25)
Darunavīra AUC  1,24 (0,97-1,57) Darunavīra Cmin  1,02 (0,79-1,32) Darunavīra Cmax  1,40 (1,14-1,73)

Darunavīru lietot vienlaicīgi ar Viramune var bez devas pielāgošanas.

Nevirapīna AUC  1,27 (1,12-1,44) Nevirapīna Cmin  1,47 (1,20-1,82) Nevirapīna Cmax  1,18 (1,02-1,37)

Fosamprenavīrs

Amprenavīra AUC  0,67 (0,55-0,80)

1400 mg 2 reizes dienā Amprenavīra Cmin  0,65 (0,49-0,85)

Amprenavīra Cmax  0,75 (0,63-0,89)

Nevirapīna AUC  1,29 (1,19-1,40) Nevirapīna Cmin  1,34 (1,21-1,49) Nevirapīna Cmax  1,25 (1,14-1,37)

Fosamprenavīrs/ritonav Amprenavīra AUC  0,89 (0,77-1,03)

īrs 700/100 mg 2 reizes Amprenavīra Cmin  0,81 (0,69-0,96)

dienā

Amprenavīra Cmax  0,97 (0,85-1,10)

Viramune nav ieteicams lietot kopā ar fosamprenavīru, ja fosamprenavīru nelieto vienlaikus ar ritonavīru (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Fosamprenavīru/ritonavīru vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Nevirapīna AUC  1,14 (1,05-1,24) Nevirapīna Cmin  1,22 (1,10-1,35) Nevirapīna Cmax  1,13 (1,03-1,24)

Lopinavīrs/ritonavīrs (kapsulas) 400/100 mg 2 reizes dienā

Pieaugušie pacienti: Lopinavīra AUC  0,73 (0,53-0,98) Lopinavīra Cmin  0,54 (0,28-0,74) Lopinavīra Cmax  0,81 (0,62-0,95)

Kombinējot ar Viramune, ieteicams paaugstināt lopinavīra/ritonavīra devu līdz 533/133 mg (4 kapsulas) vai 500/125 mg (5 tabletes) divreiz dienā ēšanas laikā. Viramune lietojot kombinācijā ar lopinavīru, deva nav jāpielāgo.

60

Lopinavīrs/ritonavīrs (šķīdums iekšķīgai lietošanai) 300/75 mg/m2 2 reizes dienā

Bērni: Lopinavīra AUC  0,78 (0,56-1,09) Lopinavīra Cmin  0,45 (0,25-0,82) Lopinavīra Cmax  0,86 (0,64-1,16)

Bērniem, lietojot kombinācijā ar Viramune, jāapsver lopinavīra/ritonavīra devas palielināšana līdz 300/75 mg/m2 divreiz dienā kopā ar ēdienu īpaši tiem pacientiem, kuriem ir aizdomas par samazinātu jutību pret lopinavīru/ritonavīru.

Ritonavīrs 600 mg 2 reizes dienā

Ritonavīra AUC 0,92 (0,79-1,07) Ritonavīra Cmin  0,93 (0,76-1,14) Ritonavīra Cmax  0,93 (0,78-1,07)
Nevirapīns: Vienlaicīga lietošana ar ritonavīru nerada klīniski nozīmīgas nevirapīna līmeņa plazmā pārmaiņas.

Ritonavīru vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Sakvinavīrs/ritonavīrs

Ierobežoti pieejamie dati par sakvinavīra mīksto želatīna kapsulu lietošanu kopā ar ritonavīru neliecina par klīniski nozīmīgu sakvinavīra mijiedarbību, lietojot vienlaikus ar ritonavīru un nevirapīnu.

Sakvinavīru/ritonavīru vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Tipranavīrs/ritonavīrs 500/200 mg 2 reizes dienā

Specifiski zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti. Ierobežoti IIa fāzes pētījuma, kurā piedalās ar HIV inficēti pacienti, dati liecina par klīniski nenozīmīgu TPV Cmin samazināšanos par 20 %.

Tipranavīru vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

IEKĻŪŠANU ŠŪNĀ KAVĒJOŠAS ZĀLES

Enfuvirtīds

Metabolisma veida dēļ, nav gaidāma

klīniski nozīmīga farmakokinētiska

enfuvirtīda un nevirapīna mijiedarbība.

Enfuvirtīdu vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Maraviroks 300 mg dienā

Maraviroka AUC  1,01 (0,6 -1,55) Maraviroka Cmin NN Maraviroka Cmax  1,54 (0,94-2,52), salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu rezultātiem

Maraviroku un Viramune var lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas.

Nevirapīna koncentrācija nav noteikta, ietekme nav gaidāma.

INTEGRĀZES INHIBITORI

Elvitegravīrs/

Mijiedarbība nav pētīta. Kobicistats,

kobicistats

citohroma P450 3A inhibitors nozīmīgi

inhibē aknu enzīmus, tāpat kā citus

metabolisma ceļus. Tādēļ, to vienlaicīga

lietošana radīs nevirapīna un kobicistata

līmeņa plazmā pārmaiņas.

Viramune vienlaicīga lietošana ar elvitegravīru (kombinācijā ar kobicistatu) nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Raltegravīrs 400 mg 2 reizes dienā

Nav pieejami klīniski dati. Raltegravīra metabolisma veida dēļ mijiedarbība nav gaidāma.

Raltegravīru un Viramune var lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas.

61

ANTIBIOTIKAS Klaritromicīns 500 mg 2 reizes dienā

Klaritromicīna AUC  0,69 (0,62-0,76) Klaritromicīna Cmin  0,44 (0,30-0,64) Klaritromicīna Cmax  0,77 (0,69-0,86)
Metabolīta 14-OH klaritromicīna AUC  1,42 (1,16-1,73) Metabolīta 14-OH klaritromicīna Cmin  0 (0,68-1,49) Metabolīta 14-OH klaritromicīna Cmax  1,47 (1,21-1,80)
Nevirapīna AUC  1,26 Nevirapīna Cmin  1,28, Nevirapīna Cmax  1,24, salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu rezultātiem.

Klaritromicīna iedarbība bija ievērojami samazināta, 14-OH metabolīta iedarbība bija palielināta. Klaritromicīna aktīvajam metabolītam ir samazināta aktivitāte pret Mycobacterium avium intracelulāro kompleksu, kopējā efektivitāte pret patogēnu var būt izmainīta. Jāapsver klaritromicīnam alternatīvu līdzekļu, piemēram, azitromicīna lietošana. Ieteicama aknu patoloģiju rašanās stingra uzraudzība.

Rifabutīns 150 vai 300 mg dienā

Rifabutīna AUC  1,17 (0,98-1,40) Rifabutīna Cmin  1,07 (0,84-1,37) Rifabutīna Cmax  1,28 (1,09-1,51)
Metabolīta 25-O-dezacetilrifabutīna AUC  1,24 (0,84-1,84) Metabolīta 25-O-dezacetilrifabutīna Cmin  1,22 (0,86-1,74) Metabolīta 25-O-dezacetilrifabutīna Cmax  1,29 (0,98-1,68)
Ziņots par klīniski nenozīmīgu nevirapīna šķietamā klīrensa palielināšanos (par 9 %), salīdzinot ar iepriekšējiem datiem.

Nav nozīmīgas ietekmes uz rifabutīna un Viramune vidējiem PK parametriem. Rifabutīnu un Viramune var lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas. Tomēr, augstas rādītāju mainības dēļ starp pacientiem dažiem pacientiem var novērot izteiktu rifabutīna iedarbības pastiprināšanos, un var būt lielāks rifabutīna toksicitātes risks, tādēļ, vienlaikus lietojot, jāievēro piesardzība.

Rifampicīns 600 mg dienā

Rifampicīna AUC  1,11 (0,96-1,28) Rifampicīna Cmin NN Rifampicīna Cmax  1,06 (0,91-1,22)
Nevirapīna AUC  0,42 Nevirapīna Cmin  0,32 Nevirapīna Cmax  0,50, salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu rezultātiem.

Viramune un rifampicīnu nav ieteicams lietot kombinācijā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ir maz klīnisku datu par Viramune devas pielāgošanu, lietojot vienlaikus ar rifampicīnu. Ārstiem, kam jāārstē pacienti, kas vienlaicīgi ir inficēti ar tuberkulozi un saņem Viramune, jāapsver rifampicīna kombinācijas aizstāšana ar rifabutīnu.

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI

Flukonazols 200 mg Flukonazola AUC  0,94 (0,88-1,01)

dienā

Flukonazola Cmin  0,93 (0,86-1,01)

Flukonazola Cmax  0,92 (0,85-0,99)

Nevirapīns: ietekme: 100 %, salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu datiem, kad nevirapīns tika lietots viens pats.

Lietojot šīs zāles vienlaicīgi, paaugstinātas Viramune iedarbības riska dēļ jāievēro piesardzība un pacienti rūpīgi jāuzrauga.

62

Itrakonazols 200 mg dienā

Itrakonazola AUC  0,39 Itrakonazola Cmin  0,13 Itrakonazola Cmax  0,62
Nebija nozīmīgas nevirapīna farmakokinētikas raksturlielumu atšķirības.

Jāapsver itrakonazola devas palielināšanas nepieciešamība, ja šīs divas zāles tiek lietotas vienlaikus.

Ketokonazols 400 mg reizi dienā

Ketokonazola AUC  0,28 (0,20-0,40) Ketokonazola Cmin NN Ketokonazola Cmax  0,56 (0,42-0,73)

Ketokonazolu un Viramune nav ieteicams lietot vienlaicīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevirapīns: līmenis plazmā: 1,15-1,28, salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu rezultātiem.

PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI HRONISKA B UN C HEPATĪTA GADĪJUMĀ

Adefovīrs

In vitro pētījumu rezultāti liecina par vāju Adefovīru un Viramune drīkst

nevirapīna un adefovīra antagonismu (skatīt lietot vienlaikus bez devas

5.1. apakšpunktu), tas nav apstiprinājies pielāgošanas.

klīniskajos pētījumos un samazināta

efektivitāte nav sagaidāma. Adefovīrs

neietekmēja nevienu no zināmām CYP

izoformām, kas iesaistās zāļu metabolismā

cilvēkam un tiek izvadītas caur nierēm.

Klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība nav

sagaidāma.

Boceprevīrs

Boceprevīru daļēji metabilizē CYP3A4/5. Boceprevīra un zāļu, kas inducē vai inhibē CYP3A4/5, vienlaicīga lietošana var pastiprināt vai pavājināt iedarbību. Boceprevīra minimālā koncentrācija plazmā samazinājās, lietojot to kopā ar NNRTI, kam ir līdzīgs metabolizēšanās veids kā nevirapīnam. Šīs novērotās boceprevīra minimālās koncentrācijas pazemināšanās klīniskais iznākums nav tieši vērtēts.

Boceprevīru un Viramune nav ieteicams lietot vienlaicīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Entekavīrs

Entekavīrs nav citohroma P450 (CYP450) enzīmu substrāts, induktors vai inhibitors. Entekavīra metabolisma ceļa dēļ nav sagaidāma klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība.

Entekavīru un Viramune drīkst lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas.

Interferoni (pegilēts alfa 2a un alfa 2b interferons)

Interferoniem nepiemīt zināma ietekme uz CYP 3A4 vai 2B6. Klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība nav sagaidāma.

Interferonus un Viramune drīkst lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas.

63

Ribavirīns

In vitro pētījumu rezultāti liecina par vāju nevirapīna un ribavirīna antagonismu (skatīt 5.1. apakšpunktu), tas nav apstiprinājies klīniskajos pētījumos un samazināta efektivitāte nav sagaidāma. Ribavirīns neinhibē citohroma P450 enzīmus, un nav pierādījumu no toksicitātes pētījumiem, ka ribavirīns inducē aknu enzīmus. Klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība nav sagaidāma.

Ribavirīnu un Viramune drīkst lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas.

Telaprevīrs

Aknās telaprevīru metabolizē CYP3A un tas ir P-glikoproteīna substrāts. Metabolismā var iesaistīties citi enzīmi. Telaprevīra un zāļu, kas inducē CYP3A un/vai P-gp, vienlaicīga lietošana var pazemināt telaprevīra koncentrāciju plazmā. Telaprevīra un nevirapīna mijiedarbības pētījums nav veikts, tomēr telaprevīra un NNRTI, kam ir līdzīgs metabolizēšanās veids kā nevirapīnam, mijiedarbības pētījumi liecināja par abu zāļu līmeņa pazemināšanos. Telaprevīra un efavirenza mijiedarbības pētījumu rezultāti liecina, ka, vienlaicīgi lietojot telaprevīru un P450 induktorus, jāievēro piesardzība.

Jāievēro piesardzība, telaprevīru lietojot kopā ar nevirapīnu. Ja telaprevīru lieto kopā ar Viramune, jāapsver tā devas pielāgošana.

Telbivudīns

Telbivudīns nav citohroma P450 (CYP450) enzīmu sistēmas substrāts, induktors vai inhibitors. Telbivudīna metabolisma dēļ nav sagaidāma klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība.

Telbivudīnu un Viramune drīkst lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas.

ANTACĪDI LĪDZEKĻI

Cimetidīns

Cimetidīns: nav gaidāma nozīmīga ietekme

uz cimetidīna FK parametriem.

Nevirapīna Cmin  1,07

Cimetidīnu un Viramune var lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas.

ANTITROMBOTISKI LĪDZEKĻI

Varfarīns

Mijiedarbība starp nevirapīnu un

antitrombotisko līdzekli varfarīnu ir

kompleksa, un, lietojot vienlaicīgi,

recēšanas laiks var gan saīsināties, gan

pagarināties.

Jānodrošina rūpīga antikoagulācijas līmeņa uzraudzīšana.

KONTRACEPTĪVIE LĪDZEKĻI

Depo-

DMPA AUC 

medroksiprogesterona acetāts (DMPA) 150 mg ik pēc 3

DMPA Cmin  DMPA Cmax 

mēnešiem

Nevirapīna AUC  1,20 Nevirapīna Cmax  1,20

Vienlaicīga Viramune lietošana neietekmē DMPA ovulāciju nomācošo darbību. DMPA un Viramune var lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas..

64

Etinilestradiols (EE) 0,035 mg

EE AUC  0,80 (0,67 - 0,97) EE Cmin NN EE Cmax  0,94 (0,79 - 1,12)

Noretindrons (NET) 1,0 mg dienā

NET AUC  0,81 (0,70 - 0,93) NET Cmin NN NET Cmax  0,84 (0,73 - 0,97)

Sievietēm, kas lieto Viramune, nedrīkst lietot perorālos hormonālās kontracepcijas līdzekļus kā vienīgo kontracepcijas metodi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Atbilstošas hormonālās kontracepcijas līdzekļu (perorālu vai citādi lietojamu), izņemot DMPA, devas kombinācijā ar Viramune nav noskaidrotas, ņemot vērā drošumu un efektivitāti.

NARKOMĀNIJA Metadona individuāla pacienta deva

Metadona AUC  0,40 (0,31 - 0,51) Metadona Cmin NN Metadona Cmax  0,58 (0,50 – 0,67)

Pacienti, kas regulāri lieto metadonu, sākot ārstēšanu ar Viramune, jānovēro attiecībā uz abstinences simptomiem, un atbilstoši jāpielāgo metadona deva.

AUGU VALSTS LĪDZEKĻI

Asinszāle

Nevirapīna koncentrācija serumā var

samazināties, to lietojot vienlaikus ar augu

preparātiem, kas satur asinszāli (Hypericum

perforatum). Tas notiek asinszāles izraisītās

zāļu metabolisma enzīmu un/vai transporta

proteīnu inducēšanas dēļ.

Augu preparātus, kas satur asinszāli, nedrīkst lietot vienlaikus ar Viramune (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja pacients jau lieto asinszāli saturošu preparātu, jāpārbauda nevirapīna un, ja iespējams, vīrusu līmenis un jāpārtrauc asinszāles lietošana. Pārtraucot asinszāles lietošanu, nevirapīna līmenis var paaugstināties. Var būt nepieciešama Viramune devas pielāgošana. Asinszāles izraisītais efekts var saglabāties līdz 2 nedēļām pēc terapijas pārtraukšanas.

Cita informācija:
Nevirapīna metabolīti: pētījumi, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, liecina, ka nevirapīna hidroksilēto metabolītu veidošanos neietekmē dapsona, rifabutīna, rifampicīna un trimetoprīma/sulfametoksazola klātbūtne. Ketokonazols un eritromicīns būtiski inhibē nevirapīna hidroksilēto metabolītu veidošanos.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā / Kontracepcija vīriešiem un sievietēm Sievietes, kuras lieto nevirapīnu, perorālos kontraceptīvos līdzekļus nedrīkst izmantot kā vienīgo kontracepcijas metodi, jo nevirapīns var samazināt šo zāļu koncentrāciju plazmā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

65

Grūtniecība Šobrīd pieejamie dati neuzrāda malformatīvu vai feto/neonatālu toksicitāti grūtniecēm. Šobrīd citi nozīmīgi epidemioloģiski dati nav pieejami. Veicot reprodukcijas pētījumus ar grūsnām žurkām un trušiem, teratogēna ietekme netika novērota (skatīt 5.3. apakšpunktu). Adekvāti un labi kontrolēti pētījumi ar grūtniecēm nav veikti. Grūtniecēm nevirapīns parakstāms, ievērojot piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Sakarā ar biežāk novēroto hepatotoksicitāti sievietēm ar CD4 šūnu skaitu virs 250 šūnām/mm3 un nosakāmām HIV-1 RNS plazmā (50 vai vairāk kopiju/ml), šis iemesls jāņem vērā apsverot terapijas nepieciešamību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nav pietiekami daudz pierādījumu, lai pamatotu, ka palielinātā toksicitātes riska neesamība, kas novērota iepriekš ārstētām sievietēm, sākot nevirapīna lietošanu, kurām ir nenosakāma vīrusu koncentrācija (mazāk nekā 50 kopiju/ml HIV-1 plazmā) un CD4 šūnu skaits vairāk nekā 250 šūnu/mm3, attiecas arī uz grūtniecēm. Visos randomizētajos pētījumos, kas aplūkoja šo tēmu, netika iekļautas grūtnieces, un kohortu pētījumos kā arī metaanalīzēs bija mazs grūtnieču skaits.
Barošana ar krūti Nevirapīns viegli šķērso placentu un izdalās mātes pienā.
Lai izvairītos no postnatālas HIV transmisijas riska, tiek rekomendēts HIV-inficētām mātēm nebarot bērnu ar krūti, un, mātēm, kas lieto nevirapīnu, jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.
Fertilitāte Reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos žurkām konstatētas traucētas auglības pazīmes.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti specifiski pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Taču pacientiem jānorāda, ka ārstēšanas laikā ar nevirapīnu ir iespējamas nevēlamas blakusparādības, piemēram, nogurums. Tāpēc vēlams ievērot piesardzību, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus. Ja pacients izjūt nogurumu, viņam jāizvairās no iespējami bīstamiem darbiem, piemēram, no transportlīdzekļa vadīšanas vai iekārtu apkalpošanas.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Lietošanas drošuma raksturojuma apkopojums Saistībā ar Viramune ilgstošas darbības zāļu formu lietošanu iepriekš neārstētiem pacientiem (ietverot ievadfāzi ar tūlītējas darbības zāļu formu) klīniskajā pētījumā 1100.1486 (VERxVE) biežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija izsitumi, slikta dūša, aknu darbības testu rezultātu novirzes, galvassāpes, nespēks, hepatīts, sāpes vēderā, caureja un paaugstināta ķermeņa temperatūra. Viramune ilgstošās darbības tabletēm nav jaunu zāļu izraisītu nevēlamo blakusparādību, kas jau iepriekš nebūtu novērotas Viramune tūlītējas darbības tabletēm un iekšķīgi lietojamai suspensijai.
Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ir konstatēts, ka visnopietnākās nevēlamās blakusparādības ir Stīvensa-Džonsona sindroms/ toksiskā epidermālā nekrolīze, smags hepatīts/aknu mazspēja un zāļu lietošanas radīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem, kam raksturīgi izsitumi ar konstitucionāliem simptomiem, piemēram, drudzi, artralģiju, mialģiju un limfadenopātiju, plus viscerāli bojājumi, kā hepatīts, eozinofīlija, granulocitopēnija un nieru disfunkcija. Pirmās 18 ārstēšanas kursa nedēļas ir kritiskais periods, kad nepieciešama stingra kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā Ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām, kurām iespējama cēloņsakarība ar Viramune ilgstošas darbības tablešu lietošanu. Tālāk norādītais biežums noteikts, ņemot vērā vispārējo blakusparādību sastopamību, lietojot Viramune tūlītējas darbības zāļu formu (ievadfāze, 1. tabula) un Viramune ilgstošas darbības zāļu formu (nejaušināšanas fāze/balstterapijas fāze, 2. tabula), klīniskajā pētījumā 1100.1486, kas veikts ar 1068 pacientiem, kas lietojuši Viramune papildus tenofoviram/emtricitabīnam.
66

Biežums ir noteikts, balstoties uz sekojošu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100,<1/10); retāk (≥1/1 000,<1/100); reti (≥1/10 000,<1/1000), ļoti reti (<1/10 000).

1. tabula. Ievadfāze ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk

granulocitopēnija

Reti

anēmija

Imūnās sistēmas traucējumi Retāk paaugstināta jutība (tostarp anafilaktiska reakcija, angioedēma, nātrene), zāļu izraisīta
reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem, anafilaktiska reakcija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

galvassāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

sāpes vēderā, slikta dūša, caureja

Retāk

vemšana

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk

dzelte, zibensveida hepatīts (kas var būt letāls)

Reti

hepatīts (arī smaga un dzīvībai bīstama hepatotoksicitāte) (0,09 %)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

izsitumi (6,7 %)

Retāk Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiska epidermas nekrolīze (kas var būt letāla) (0,2 %),

angioedēma, nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

artralģija, mialģija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

nespēks, paaugstināta ķermeņa temperatūra

Izmeklējumi

Retāk

patoloģiski aknu funkcionālo testu rezultāti (paaugstināts alanīna aminotransferāzes

līmenis; paaugstināts transamināžu līmenis; paaugstināts aspartāta aminotransferāzes

līmenis; paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis; paaugstināts aknu enzīmu

līmenis; hipertransaminazēmija), pazemināts fosfora līmenis asinīs, paaugstināts

asinsspiediens

2. tabula. Balstterapijas fāze ar Viramune ilgstošas darbības zāļu formu

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk

anēmija, granulocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

paaugstināta jutība (arī anafilaktiska reakcija, angioedēma, nātrene), zāļu izraisīta reakcija

ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem, anafilaktiska reakcija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

galvassāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana, caureja

67

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

hepatīts (arī smaga un dzīvībai bīstama hepatotoksicitāte) (1,6 %)

Retāk

dzelte, zibensveida hepatīts (kas var būt letāls)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

izsitumi (5,7 %)

Retāk

Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiska epidermas nekrolīze (kas var būt letāla) (0,6 %),

angioedēma, nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

artralģija, mialģija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

nespēks

Retāk

paaugstināta ķermeņa temperatūra

Izmeklējumi

Bieži

patoloģiski aknu funkcionālo testu rezultāti (paaugstināts alanīna aminotransferāzes

līmenis; paaugstināts transamināžu līmenis; paaugstināts aspartāta aminotransferāzes

līmenis; paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis; paaugstināts aknu enzīmu

līmenis; hipertransaminazēmija), pazemināts fosfora līmenis asinīs, paaugstināts

asinsspiediens

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Šādas nevēlamas blakusparādības tika konstatēta citos nevirapīna pētījumos vai veicot uzraudzību pēc zāļu reģistrācijas, bet netika novērota nejaušinātā, kontrolētā klīniskajā pētījumā Nr. 1100.1486. Tā kā granulocitopēnija, zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem, anafilaktiska reakcija, dzelte, zibensveida hepatīts (kas var būt letāls), izsitumi, pazemināts fosfora līmenis asinīs un paaugstināts asinsspiediens netika novērots Viramune tūlītējas darbības tablešu pētījuma Nr. 1100.1486 ievadfāzē, biežuma kategorija aplēsta, pamatojoties uz statistiskiem aprēķiniem, ņemot vērā tādu pacientu skaitu, kuri bijuši pakļauti nevirapīna tūlītējas darbības zāļu formas iedarbībai nejaušinātā, kontrolētā klīniskā pētījuma Nr. 1100.1486 ievadfāzē (n= 1068).

Attiecīgi, tā kā anēmija, granulocitopēnija, anafilaktiska reakcija, dzelte, Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiska epidermas nekrolīze (kas var būt letāla), angioedēma pazemināts fosfora līmenis asinīs un paaugstināts asinsspiediens netika novērots Viramune ilgstošas darbības tablešu pētījuma Nr. 1100.1486, uzturošajā fāzē, biežuma kategorija aplēsta, pamatojoties uz statistiskiem aprēķiniem, ņemot vērā tādu pacientu skaitu, kuri bijuši pakļauti nevirapīna ilgstošas darbības zāļu formas iedarbībai nejaušinātā, kontrolētā klīniskā pētījuma Nr. 1100.1486 balstterapijas fāzē (n= 505).

Vielmaiņas raksturlielumi Antiretrovirālas terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kombinēta antiretrovirāla terapija, kad nevirapīns tiek lietots kopā ar citām antiretrovirālām zālēm, tiek saistīta ar šādām blakusparādībām: pankreatītu, perifērisku neiropātiju un trombocitopēniju. Parasti šīs blakusparādības tiek asociētas ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, un tās varētu sagaidīt, lietojot šos līdzekļus kombinācijā ar nevirapīnu; maz ticams, ka tās izraisa nevirapīns. Retos gadījumos ir ziņots par hepatorenālu mazspējas sindromu.

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts); tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

68

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas antiretrovirālas terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Āda un zemādas audi
Visbiežāk nevirapīna klīniskā toksicitāte saistīta ar izsitumiem. Parasti izsitumi ir viegli vai mēreni, tie ir makulopapulāri, eritematozi ādas izsitumi, ar niezi vai bez tās, lokalizēti uz ķermeņa, sejas un ekstremitātēm. Ir ziņots par paaugstinātu jutību (anafilaktiskām reakcijām, angioneirotisko tūsku un nātreni).Izsitumi var būt kā vienīgais simptoms vai var rasties zāļu lietošanas izraisīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem, kam pievienojas tādi simptomi kā drudzis, artralģija, mialģija un limfadenopātija, plus orgānu traucējumi kā hepatīts, eozinofīlija, granulocitopēnija un nieru disfunkcija.
Pacientiem, kurus ārstēja ar nevirapīnu, novēroja smagas un dzīvībai bīstamas ādas reakcijas, ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu (SJS) un toksisko epidermālo nekrolīzi (TEN). Ir ziņots par fatāliem SJS, TEN un zāļu lietošanas izraisītas reakcijas ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem gadījumiem. Lielākā daļā gadījumu smagi izsitumi parādās pirmo 6 ārstēšanas nedēļu laikā, dažreiz nepieciešama hospitalizācija, vienam pacientam bija nepieciešama ķirurģiska iejaukšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pētījumā 1100.1486 (VERxVE) ar antiretrovirāliem līdzekļiem neārstēti pacienti saņēma ievaddevu, lietojot Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu vienreiz dienā 14 dienas (n = 1068), un pēc tam tika nejaušināti, lai saņemtu vai nu Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā vai Viramune 400 mg ilgstošas darbības zāļu formu vienreiz dienā. Visi pacienti saņēma tenofoviru + emtricitabīnu kā fona terapiju. Drošības dati ietver visus pacientu apmeklējumus līdz laikam, kad pēdējais pacients pabeidza 144 nedēļas ilgo pētījuma periodu. Tie arī ietver atklātos drošuma datus no pacientu vizītēm pēc 144 nedēļas kā pētījuma pagarinājumu (pacientiem no katras ārstēšanas grupas, kuriem pēc 144 nedēļām slēptā fāze atļāva iesaistīties). Smagi vai dzīvībai bīstami izsitumi, kas tiek uzskatīti par saistītiem ar nevirapīna terapiju, radās 1,1 % pacientu ievadfāzes laikā ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu. Smagi izsitumi tika novēroti 1,4 % un 0,2 % pacientu attiecīgi Viramune tūlītējas darbības un Viramune ilgstošas darbības zāļu formu grupās nejaušināšanas fāzē. Pētījuma nejaušināšanas fāzē ar Viramune saistīti dzīvībai bīstami (4. pakāpes) izsitumi netika novēroti. Pētījumā ziņots par sešiem Stīvensa-Džonsona sindroma gadījumiem, tie visi, izņemot vienu, radās pirmo 30 nevirapīna terapijas dienu laikā.
Pētījumā 1100.1526 (TRANxITION) pacienti, kas saņēma Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā vismaz 18 nedēļas, tika nejaušināti iedalīti ārstēšanai ar Viramune 400 mg ilgstošas darbības zāļu formu vienreiz dienā (n = 295) vai turpināja lietot Viramune tūlītējas darbības zāļu formu (n = 148). Šajā pētījumā nevienā ārstēšanas grupā 3. vai 4. pakāpes izsitumus nenovēroja.
Aknas un žultsceļi
Visbiežāk novērotās novirzes laboratorijas testos bija aknu funkcijas testu rādītāju palielināšanās, ieskaitot ALAT, ASAT, GGT, kopējo bilirubīnu un sārmaino fosfatāzi. Visbiežāk novērota GGT asimptomātiska paaugstināšanās. Ir ziņots par dzeltes gadījumiem. Pacientiem, ko ārstēja ar nevirapīnu, novērota arī smaga un dzīvībai bīstama hepatotoksicitāte, ieskaitot fatālu fulminantu hepatītu. Visbiežākais smagu aknu blakusparādību vēstnesis bija paaugstināti aknu funkcijas testu rādītāji. Pirmās 18 ārstēšanas kursa nedēļas ir kritiskais periods, kurā nepieciešama stingra kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pētījumā 1100.1486 (VERxVE) iepriekš neārstēti pacienti saņēma ievaddevu, lietojot Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu vienreiz dienā 14 dienas un pēc tam viņus nejaušināja lietot Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā vai Viramune 400 mg ilgstošas darbības zāļu formu vienreiz dienā. Visi pacienti saņēma tenofoviru + emtricitabīnu kā fona terapiju. Pacientus iekļāva pētījumā, ja viņiem CD4 skaits bija <250 šūnas/mm3 sievietēm un <400 šūnas/mm3 vīriešiem.
69

Šajā pētījumā prospektīvi apkopoja datus par iespējamiem aknu darbības traucējumu simptomiem. Drošības dati ietver visus pacientu apmeklējumus līdz laikam, kad pēdējais pacients pabeidzis pētījuma 144 nedēļu.. Simptomātisku aknu darbības traucējumu sastopamība ievadfāzē ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu bija 0,5 %. Pēc ievadperioda simptomātisku aknu darbības traucējumu sastopamība bija 2,4 % Viramune tūlītējas darbības zāļu formas grupā un 1,6 % Viramune ilgstošas darbības zāļu formas grupā. Kopumā simptomātisku aknu darbības traucējumu sastopamība starp VERxVE pētījumā iesaistītajiem vīriešiem un sievietēm bija līdzīga.
Pētījumā 1100.1526 (TRANxITION) 3. vai 4. pakāpes klīniskus aknu darbības traucējumus nevienā ārstēšanas grupā nenovēroja.
Pediatriskā populācija Pamatojoties uz pieredzi, kas iegūta ar Viramune tūlītējas darbības tabletēm vai suspensiju iekšķīgai lietošanai klīniskos pētījumos ar 361 bērnu, kuru vairums tika ārstēti ar ZDV un/vai ddl, visbiežāk novērotās un ar nevirapīnu saistītās blakusparādības bija līdzīgas kā pieaugušajiem. Granulocitopēnija tika biežāk novērota bērniem. Atklātā klīniskā pētījumā (ACTG 180) 5/37 bērnu (13,5 %) granulocitopēnija tika novērtēta kā zāļu izraisīta. ACTG 245, dubultaklā placebo kontrolētā pētījumā, nopietnas zāļu izraisītas granulocitopēnijas biežums bija 5/305 (1,6 %). Ir ziņots par atsevišķiem pacientiem šajā populācijā, kam novērots Stīvensa-Džonsona sindroms vai Stīvensa-Džonsona/toksiskās epidermālās nekrolīzes pārejas sindroms.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav zināms nevirapīna antidots, ko varētu lietot pārdozēšanas gadījumā. Ir ziņots par Viramune tūlītējas darbības zāļu formas pārdozēšanas gadījumiem, lietojot devas 800-6000 mg dienā, līdz 15 dienām. Pacientiem parādījās tūska, mezglainā eritēma, nogurums, drudzis, galvassāpes, bezmiegs, slikta dūša, plaušu infiltrāti, izsitumi, vertigo, vemšana, transamināžu līmeņa paaugstināšanās un ķermeņa masas samazināšanās. Visas šīs blakusparādības pēc nevirapīna lietošanas pārtraukšanas izzuda.
Pediatriskā populācija
Ziņots par vienu stipras, nejaušas pārdozēšanas gadījumu jaundzimušajam. Ieņemtā deva 40 reižu pārsniedza ieteikto 2 mg/kg dienas devu. Novēroja vieglu izolētu neitropēniju un hiperlaktātēmiju, kas spontāni izzuda vienas nedēļas laikā bez jebkādām klīniskām komplikācijām. Pēc viena gada bērna attīstība joprojām bija normāla.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AG01.
Darbības mehānisms
Nevirapīns ir HIV-1 NNRTI. Nevirapīns ir nekonkurējošs HIV-1 reversās transkriptāzes inhibitors, tomēr tam nepiemīt bioloģiski nozīmīga inhibējoša iedarbība uz HIV-2 reverso transkriptāzi vai eikariotiskajām , ,  vai  DNS polimerāzēm.
70

Pretvīrusu aktivitāte in vitro
Vidējā nevirapīna EC50 vērtība (50 % no inhibējošās koncentrācijas) pret M HIV-1 izolātiem no radniecīgajām A, B, C, D, F, G un H grupām, kā arī cirkulējošajām rekombinētajām formām (CRF) CRF01 AE, CRF02_AG un CRF12_BF, kuru replikācija notiek cilvēka embrija 293. tipa nieru šūnās, ir 63 nM. 2923 klīnisko izolātu grupā, kurā dominēja B HIV-1 apakštipa klīniskie izolāti, vidējā EC50 vērtība bija 90 nM. Līdzīgas EC50 vērtības tika iegūtas, nevirapīna pretvīrusu aktivitāti, nosakot perifēro asiņu mononukleārajās šūnās, monocītu makrofāgu atvasinājumos vai limfoblastoīdu šūnu līnijā. Šūnu kultūrā nevirapīnam nebija pretvīrusu aktivitātes pret O grupas HIV-1 izolātiem vai HIV-2 izolātiem.
Kombinācijā ar efavirenzu, nevirapīns in vitro izrādīja spēcīgu antagonistisku anti-HIV-1 aktivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu) un bija antagonistisks ar proteāzes inhibitoru ritonavīru vai kombinācijas inhibitoru enfuvirtīdu. Nevirapīns izrādīja sinerģisku anti-HIV-1 aktivitāti kombinācijā ar proteāzes inhibitoriem amprenavīru, atazanavīru, indinavīru, lopinavīru, sakvinavīru un tipranavīru, un NRTI abakavīru, didanozīnu, emtricitabīnu, lamivudīnu, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu. Nevirapīna anti-HIV-1 aktivitātei in vitro pretēji darbojās anti-HBV zāles adefovīrs un anti-HCV zāles ribavirīns.
Rezistence
In vitro šūnu kultūrās ir iegūti HIV-1 izolāti ar samazinātu jutību pret nevirapīnu (100-250 reizes mazāku). Atkarībā no izmantotā vīrusa celma un šūnu līnijas, genotipa analīzes rezultāti pierādīja HIV-1 RT gēnu Y181C un/vai V106A mutācijas. Ja tika izvēlēts nevirapīns kombinācijā ar dažiem citiem NNRTI, laiks, līdz šūnu kultūrā parādījās rezistence pret nevirapīnu, nemainījās.
Analizējot genotipu izolātiem, kas iegūti no antiretrovirālus līdzekļus nesaņēmušiem pacientiem pēc viroloģiskas neveiksmes (n = 71), kuri 48 nedēļas kombinācijā ar lamivudīnu vai stavudīnu nevirapīnu saņēma 1 reizi dienā (n = 25) vai 2 reizes dienā (n = 46), tika konstatēts, ka izolātos, kas iegūti attiecīgi 8 no 25 pacientiem un 23 no 46 pacientiem ir viens vai vairāki ar rezistenci pret NNRTI saistīti aizvietojumi: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L un M230L.
Genotipisko analīzi veica izolātiem, kas iegūti no 86 antiretrovirālus līdzekļus iepriekš nesaņēmušiem pacientiem, kuri pārtrauca dalību VERxVE pētījumā (1100.1486) pēc viroloģiskas neveiksmes (atsitiens, daļēja atbildes reakcija) vai blakusparādības dēļ vai kuriem pētījuma laikā īslaicīgi bija palielinājusies vīrusu slodze. Šo paraugu analīze pacientiem, kuri saņēma Viramune tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā vai Viramune ilgstošas darbības zāļu formu vienreiz dienā kombinācijā ar tenofoviru un emtricitabīnu, liecināja, ka izolāti no 50 pacientiem saturēja rezistences mutācijas, kuras varētu rasties, lietojot nevirapīnu saturošu shēmu. No šiem 50 pacientiem 28 izveidojās rezistence pret efavirenzu un 39 izveidojās rezistence pret etravirīnu (biežāk konstatētā rezistences mutācija ir Y181C). Ņemot vērā lietotās zāļu formas, atšķirības nekonstatēja (tūlītējas darbības zāļu forma divreiz dienā vai ilgstošas darbības zāļu forma vienreiz dienā).
Neveiksmes gadījumā novērotās mutācijas bija tādas, kādas paredzamas, lietojot nevirapīnu saturošu shēmu. Novēroja divas jaunas substitūcijas kodonos, kas iepriekš bija saistītas ar rezistenci pret nevirapīnu: viens pacients ar Y181I Viramune ilgstošas darbības zāļu formas grupā un viens pacients ar Y188N Viramune tūlītējas darbības zāļu formas grupā (tūlītēja zāļu forma divreiz dienā vai ilgstošas darbības zāļu forma vienreiz dienā).
Krustotā rezistence
In vitro novērota ātra HIV celmu, kuriem piemīt krustotā rezistence pret NNRTI, parādīšanās. Pēc viroloģiskas neveiksmes, lietojot nevirapīnu, paredzama krustota rezistence pret delavirdīnu un efavirenzu. Atkarībā no rezistences testēšanas rezultātiem vēlāk iespējams izmantot etavirīnu saturošu terapijas shēmu. Krustota rezistence starp nevirapīnu un HIV proteāzes inhibitoriem, HIV integrāzes inhibitoriem vai HIV iekļuves inhibitoriem nav ticama, jo atšķiras iesaistītās enzīmu mērķa struktūras. Līdzīgā veidā
71

pastāv maza krustotas rezistences iespēja starp nevirapīnu un NRTI, jo molekulas ar reverso transkriptāzi saistās dažādās vietās.

Klīniskie rezultāti

Viramune ir ticis pētīts, gan ārstējot ar to pirmo reizi, gan atkārtoti.

Klīniskie pētījumi ar ilgstošās darbības tabletēm

Viramune ilgstošās darbības zāļu formas klīniskā efektivitāte ir noteikta, balstoties uz 48 nedēļu datiem no nejaušināta, dubultmaskēta, dubultslēpta 3. fāzes pētījuma (VERxVE – pētījums 1100.1486) iepriekš neārstētiem pacientiem un uz 24 nedēļu datiem no nejaušināta, atklāta pētījuma pacientiem, kuri pārgājuši no Viramune tūlītējas darbības tablešu lietošanas divreiz dienā uz Viramune ilgstošas darbības tablešu lietošanu vienreiz dienā (TRANxITION – pētījums 1100.1526).

Iepriekš neārstēti pacienti

VERxVE (pētījums 1100.1486) ir 3. fāzes pētījums, kurā iepriekš neārstēti pacienti saņēma Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu vienreiz dienā 14 dienas un pēc tam tika nejaušināti saņemt vai nu Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā vai Viramune 400 mg ilgstošas darbības zāļu formu vienreiz dienā. Visi pacienti saņēma tenofoviru + emtricitabīnu kā fona terapiju. Nejaušināšanu stratificēja pēc HIV-1 RNS līmeņa atlases laikā (<100 000 kopijas/ml un >100 000 kopijas/ml). Atsevišķi demogrāfiskie un sākotnējās slimības parametri ir norādīti 1. tabulā.

1. tabula. Demogrāfiskie un sākotnējās slimības parametri pētījumā 1100.1486

Viramune

Viramune

tūlītējas darbības

ilgstošas darbības

n=508*

n=505

Dzimums

- Vīrieši - Sievietes

85 % 15 %

85 % 15 %

Rase
- Baltā - Melnā - Aziāti - Cita**

74 % 22 % 3% 1%

77 % 19 % 3% 2%

Reģions

- Ziemeļamerika

30 %

- Eiropa

50 %

- Latīņamerika

10 %

- Āfrika

11 %

Sākotnējais HIV-1 RNS līmenis plazmā (log10 kopijas/ml)

- Vidēji (SN)

4,7 (0,6)

- <100 000

66 %

- >100 000 Sākotnējais CD4 skaits (šūnas/mm3) - Vidēji (SN)

34 % 228 (86)

HIV-1 apakštips

-B - Ne-B

71 % 29 %

* Ietver 2 pacientus, kas bija nejaušināti, bet nekad nesaņēma maskētās zāles.

72

28 % 51 % 12 % 10 %
4,7 (0,7) 67 % 33 %
230 (81)
75 % 24 %

** Ietver Amerikas indiāņus/Aļaskas pamatiedzīvotājus un Havaju/Klusā okeāna salu iedzīvotājus.

2. tabulā raksturoti 48. nedēļas iznākumi VERxVE pētījumā (1100.1486). Šie iznākumi ietver visus pacientus, kas bija nejaušināti pēc 14 dienu ievadperioda ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu un saņēma vismaz vienu maskēto pētījuma zāļu devu.

2. tabula. Iznākumi 48. nedēļā pētījumā 1100.1486*

Viramune

tūlītējas darbības

n=506

Viroloģiska atbildes reakcija (HIV-1 RNS <50 kopijas/ml)

75,9 %

Viroloģiska neveiksme - Nekad nav bijis panākts nomākums līdz 48. nedēļai - Atsitiens

5,9 % 2,6 % 3,4 %

Viramune ilgstošas darbības
n=505 81,0 %
3,2 % 1,0 %
2,2 %

Pārtraukta zāļu lietošana pirms 48. nedēļas

18,2 %

15,8 %

- Nāve

0,6 %

0,2 %

- Blakusparādības

8,3 %

6,3 %

- Cits iemesls**

9,3 %

9,4 %

* Ietver pacientus, kas pēc nejaušināšanas saņēmuši vismaz vienu maskēto zāļu devu. Pacienti, kas pārtraukuši terapiju ievadperioda laikā, ir izslēgti no pētījuma.
** Ietver pacientus, kas nozuduši novērošanas laikā, atsaukuši piekrišanu, neievēro norādījumus, kuriem zāles nav efektīvas, kam iestājusies grūtniecība u.c.

48. nedēļā vidējās CD4 šūnu skaita pārmaiņas, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija 184 šūnas/mm3 un 197 šūnas/mm3 grupām, kas saņēma attiecīgi Viramune tūlītējas darbības zāļu formu un Viramune
ilgstošas darbības zāļu formu.

3. tabulā norādīti iznākumi pēc 48 nedēļām pētījumā 1100.1486 (pēc nejaušināšanas) atbilstoši sākonējai vīrusu slodzei.

3. tabula. Iznākumi pēc 48 nedēļām pētījumā 1100.1486 atbilstoši sākotnējai vīrusu slodzei*

Pacientu ar atbildes reakciju skaits/kopējais Atšķirības %

skaits (%)

(95 % TI)

Viramune

Viramune

tūlītējas darbības ilgstošas darbības

Sākotnējais HIV−1 vīrusu

slodzes līmenis (kopijas/ml)

- < 100 000

240/303 (79,2 %)

267/311 (85,0 %)

6,6 (0,7, 12,6)

- >100 000

144/203 (70,9 %)

142/194 (73,2 %)

2,3 (−6,6, 11,1)

Kopā

384/506 (75,9 %)

409/505 (81,0 %) 4,9 (−0,1, 10,0)**

* Ietver pacientus, kas pēc nejaušināšanas saņēmuši vismaz vienu maskēto zāļu devu.

** Pamatojoties uz Cochran statistiku, veicot turpināmības korekciju variāciju aprēķinam

Kopējais pacientu ar atbildes reakciju pret ārstēšanu procentuālais daudzums, kas novērots pētījumā 1100.1486 (ietverot ievadfāzi), neatkarīgi no zāļu formas ir 793/1 068 = 74,3 %. Saucējs 1068 ietver 55 pacientus, kas pārtrauca ārstēšanu ievadfāzes laikā, un divus pacientus, kas tika nejaušināti, bet nekad netika ārstēti ar nejaušināto devu. Skaitītājs 793 ir pacientu skaits, kam bija atbildes reakcija pret ārstēšanu pēc 48 nedēļām (384 no tūlītējas darbības zāļu formas grupas un 409 no ilgstošas darbības zāļu formas grupas).

Lipīdi, pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni Lipīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas, salīdzinot ar pētījuma sākumu, ir parādītas 4. tabulā.

73

4. tabula. Lipīdu laboratorisko vērtību kopsavilkums pētījuma sākumā (atlase) un 48. nedēļā -

pētījums 1100.1486

Viramune

Viramune

tūlītējas darbības zāļu forma ilgstošas darbības zāļu forma

Sākotnēji
(vidēji) n=503

48. nedēļa (vidēji) n=407

Procen ti*
n=406

Sākotnēji
(vidēji) n=505

48. nedēļa (vidēji) n=419

Procenti
*
n=419

ZBL (mg/dl)

98,8

110,0

+9

98,3

109,5

+7

ABL (mg/dl)

38,8

52,2

+32

39,0

50,0

+27

Kopējais holesterīns (mg/dl) 163,8

186,5

+13 163,2 183,8

+11

Kopējais holesterīns/ABL

4,4

3,8

-14

4,4

3,9

-12

Triglicerīdi (mg/dl)

131,2

124,5

-9

132,8 127,5

-7

* Procentuālās pārmaiņas ir vidējais rādītājs par vienam pacientam novērotām pārmaiņam, salīdzinot

ar pētījuma sākumu, pacientiem, kam ir zināma gan sākotnējā vērtība, gan vērtība pēc 48 nedēļām, un

tā nav vienkārša atšķirība starp sākotnējo un 48. nedēļas vidējo vērtību.

Pacienti, kas maina terapiju no Viramune tūlītējas darbības zāļu formas uz Viramune ilgstošās darbības zāļu formu

TRANxITION (pētījums 1100.1526) ir 3. fāzes pētījums drošuma un pretvīrusu aktivitātes novērtēšanai pacientiem, kas maina terapiju no Viramune tūlītējas darbības zāļu formas uz Viramune ilgstošas darbības zāļu formu. Šajā atklātajā pētījumā 443 pacienti, kas jau lietoja pretvīrusu shēmu ar Viramune 200 mg tūlītējas zāļu formu divreiz dienā un kam HIV-1 RNS līmenis bija < 50 kopijas/ml, tika nejaušināti attiecībā 2:1, lai lietotu Viramune 400 mg ilgstošas darbības zāļu formu vienreiz dienā vai Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā. Aptuveni puse pacientu kā fona terapiju saņēma tenofoviru + emtricitabīnu, pārējie pacienti saņēma abakavira sulfātu + lamivudīnu vai zidovudīnu + lamivudīnu. Aptuveni puse pacientu pirms iesaistīšanās pētījumā 1100.1526 iepriekš vismaz 3 gadus bija lietojuši Viramune tūlītējas darbības zāļu formu.

24 nedēļas pēc nejaušināšanas TRANxITION pētījumā 92,6 % un 93,6 % pacientu, kas saņēma attiecīgi Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā vai Viramune 400 mg ilgstošas darbības zāļu formu vienreiz dienā, HIV-1 RNS līmenis aizvien bija < 50 kopijas/ml.

Pediatriskā populācija 48 nedēļu Dienvidāfrikas pētījuma BI 1100.1368 rezultāti apstiprināja, ka 4/7 mg/kg un 150 mg/m2 devu grupās nevirapīna panesamība bija laba, un tas bija efektīvs iepriekš antiretrovirālu terapiju nesaņēmušu bērnu ārstēšanai. Abu devu grupās tika novērota procentuālā ziņā izteikta uzlabošanās CD4+ šūnām līdz 48. nedēļai. Abu devu lietošanas shēmas arī efektīvi mazināja vīrusu slodzi. Šajā 48 nedēļu pētījumā nevienā devu grupā netika novēroti neparedzēti drošuma dati.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Nav pieejama informācija par 400 mg ilgstošās darbības tablešu un 100 mg ilgstošās darbības tablešu savstarpēju aizstāšanu.

Uzsūkšanās: nevirapīna farmakokinētika ir pētīta Viramune ilgstošās darbības zāļu formas vienreizējas devas pētījumā (pētījums 1100.1485) 17 veseliem brīvprātīgajiem. Nevirapīna relatīvā biopieejamība, lietojot vienu Viramune 400 mg ilgstošās darbības tableti, salīdzinājumā ar divām Viramune 200 mg tūlītējas darbības tabletēm, bija aptuveni 75 %. Vidējā maksimālā nevirapīna koncentrācija plazmā bija 2060 ng/ml, nosakot 24,5 stundas pēc Viramune 400 mg ilgstošās darbības tablešu lietošanas.

Viramune ilgstošās zāļu formas farmakokinētika pētīta arī vairāku devu farmakokinētikas pētījumā (pētījums 1100.1489) 24 ar HIV-1 inficētiem pacientiem, kuri terapiju nomainīja no ilgstošas terapijas ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu un Viramune ilgstošas drabības zāļu formu. Nevirapīna

74

AUC0-24,ss un Cmin,ss, mērot 19 dienas pēc Viramune 400 mg ilgstošās darbības tablešu lietošanas tukšā dūšā vienreiz dienā, bija aptuveni attiecīgi 80 % un 90 %, AUC0-24,ss un Cmin,ss mērot laikā, kad pacienti lietoja Viramune 200 mg tūlītējas darbības tabletes divreiz dienā. Nevirapīna ģeometriskā vidējā Cmin,ss bija 2770 ng/ml.
Viramune ilgstošās darbības zāļu formu lietojot kopā ar treknu maltīti, nevirapīna AUC0-24,ss un Cmin,ss bija aptuveni attiecīgi 94 % un 98 %, AUC0-24,ss un Cmin,ss, mērot laikā, kad pacienti lietoja Viramune tūlītējas darbības tabletes. Nevirapīna farmakokinētikas atšķirības, ko novēroja, Viramune ilgstošās darbības tabletes lietojot tukšā dūšā vai pēc ēšanas, nav uzskatāmas par klīniski nozīmīgām. Viramune ilgstošās darbības tabletes var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no maltītēm.
Daži pacienti ir ziņojuši par tabletēm līdzīgu palieku sastopamību fēcēs. Pamatojoties uz līdz šim zināmiem datiem, tas neietekmē terapijas efektivitāti. Ja pacienti ziņo par šādu gadījumu, atkārtoti jāpārliecinās vai nav traucēta terapijas efektivitāte.
Izkliede: fizioloģiska pH apstākļos nevirapīns ir lipofīls un būtībā nejonizēts. Pēc intravenozas ievadīšanas veseliem pieaugušiem nevirapīna izkliedes tilpums (Vdss) bija 1,210,09 l/kg, kas liecina par to, ka nevirapīns plaši izkliedējas cilvēka organismā. Nevirapīns viegli šķērso placentāro barjeru un ir atrodams mātes pienā. Tā saistība ar plazmas olbaltumvielām ir apmēram 60 % atbilstoši plazmas koncentrācijai 1-10 g/ml. Nevirapīna koncentrācija cilvēka cerebrospinālajā šķidrumā (n=6) bija 45 % (5 %) no plazmas koncentrācijas; šī attiecība aptuveni atbilst ar plazmas proteīniem nesaistītai frakcijai.
Biotransformācija un eliminācija: In vivo pētījumos ar cilvēkiem un in vitro pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām pierādīts, ka nevirapīns ekstensīvi biotransformējas citohroma P450 (oksidatīvo) metabolisma ceļā līdz vairākiem hidroksilētiem metabolītiem. In vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām liecina, ka nevirapīna oksidatīvā metabolisma mediators ir galvenokārt citohroma P450 izoenzīms no CYP3A saimes, lai gan arī citiem izoenzīmiem var būt sekundāra loma. Masas bilances/ekskrēcijas pētījumos veseliem vīriešu dzimtes brīvprātīgajiem, kam ordinēja nevirapīnu līdz stabilam stāvoklim pa 200 mg 2 reizes dienā, turpinot ar vienreizēju 50 mg 14C-nevirapīna devu, tika atklāti apmēram 91,410,5 % no radioaktīvās devas, kas galvenokārt izdalījās urīnā (81,311,1 %), pārstāvot primāro ekskrēcijas ceļu, salīdzinot ar fekālijām (10,11,5 %). Vairāk nekā 80 % radioaktivitātes urīnā nodrošināja hidroksilēto metabolītu glikuronīda konjugāti. Citohroma P450 metabolisms, glikuronīdu konjugācija un glikuronēto metabolītu ekskrēcija urīnā attēlo galveno nevirapīna biotransformācijas un eliminācijas ceļu cilvēku organismā. Tikai nelielu (<5 %) urīna radioaktivitātes frakciju (< 3 % no kopējās devas) nodrošināja neizmainītais savienojums, tāpēc renālai ekskrēcijai neizmainītā savienojuma eliminācijā ir maza nozīme.
Ir pierādīts, ka nevirapīns ir aknu citohroma P450 metabolisko enzīmu ierosinātājs. Autoindukcijas farmakokinētikai raksturīga apmēram 1,5-2 kārtīga nevirapīna perorālā klīrensa palielināšanās, ārstēšanu turpinot ar vienreizēju 200-400 mg devu 2 līdz 4 nedēļas. Autoindukcijai raksturīgs arī nevirapīna terminālās fāzes eliminācijas pusperioda samazināšanās plazmā no apmēram 45 stundām (vienreizēja deva) līdz apmēram 25-30 stundām pēc vairākkārtīgām devām 200-400 mg/dienā.
Nieru darbības traucējumi: nevirapīna tūlītējas zāļu formas vienreizējas devas farmakokinētiku salīdzināja 23 pacientiem ar vieglu (50  CLcr < 80 ml/min), mērenu (30  CLcr < 50 ml/min) vai smagu nieru mazspēju (CLcr > 30 ml/min), nieru bojājumu vai nieru mazspēju pēdējā stadijā, kad nepieciešama dialīze, un 8 pacientiem ar normālu nieru funkciju (CLcr > 80 ml/min). Nieru bojājumi (viegli, mēreni, smagi) būtiski neizmainīja nevirapīna farmakokinētiku. Tomēr, pacientiem ar nieru mazspēju pēdējā stadijā, kam nepieciešama dialīze, pēc 1 nedēļu ilgas preparāta lietošanas novēroja AUC samazināšanos par 43,5 %. Novēroja arī nevirapīna hidroksi-metabolītu akumulāciju plazmā. Rezultāti liek domāt, ka papildinot nevirapīna terapiju pieaugušajiem ar 200 mg tūlītējas darbības tableti pēc katras dialīzes, tiek kompensēta dialīzes ietekme uz nevirapīna klīrensu. Pacientiem ar CLcr  20 ml/min nav nepieciešama nevirapīna devu pielāgošana. Bērniem ar nieru darbības traucējumiem, kuriem tiek veikta dialīze, pēc katras dialīzes ieteicams lietot papildu Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai vai tūlītējas darbības tablešu devu 50 % apjomā no ieteicamās Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai vai tūlītējas darbības tablešu dienas devas, kas palīdzētu
75

mazināt dialīzes ietekmi uz nevirapīna klīrensu. Viramune ilgstošās darbības tabletes nav pētītas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, un viņiem jālieto Viramune tūlītējas darbības zāļu forma.
Aknu darbības traucējumi: tika veikts pētījums, salīdzinot 46 stabilā stāvoklī esošus pacientus ar vieglu (n=17; Ishak punkti 1-2) vidēji smagu (n=20: Ishak punkti 3-4) vai smagu (n=9; Ishak punkti 5-6, Child-Pugh A 8 p-ti, vienam Child-Pugh nepiemērojams) aknu fibrozi kā aknu bojājuma mēru.
Šie pacienti saņēma antiretrovirālu terapiju- Viramune 200 mg tūlītējas darbības tabletes divas reizes dienā, vismaz 6 nedēļas pirms farmakokinētiskas atlases, vidējais terapijas ilgums 3,4 gadi. Šajā pētījumā nevirapīna multiplu devu un piecu metabolītu farmakokinētiskā dispozīcija bija nemainīga.
Tomēr, aptuveni 15 % no šiem pacientiem ar aknu fibrozi, nevirapīna koncentrācija bija virs 9000 ng/ml (2 reizes virs vidējās). Pacienti ar aknu bojājumiem rūpīgi jāuzrauga, lai pamanītu zāļu izraisītu toksicitāti.
Viramune 200 mg tūlītējas darbības tablešu vienreizējas devas farmakokinētiskajā pētījumā HIVnegatīviem pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu aknu bojājumu (Child-Pugh A, n=6, Child-Pugh B, n=4) vienam no Child-Pugh B pacientiem ar ascītu novēroja nozīmīgu nevirapīna vidējā zemlīknes laukuma (AUC) palielināšanos, kas rosina domāt, ka pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem un ascītu iespējams nevirapīna akumulācijas risks sistēmiskajā cirkulācijā. Tā kā nevirapīna metabolisms tiek inducēts pēc daudzkārtīgām devām, šis vienreizējas devas pētījums, iespējams, neatspoguļo aknu bojājumu ietekmi uz daudzkārtīgu devu farmakokinētiku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Viramune ilgstošās darbības tabletes nav pētītas pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, un viņiem jālieto Viramune tūlītējas darbības zāļu forma.
Dzimums Multinacionālā 2NN pētījumā ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu, populācijas farmakokinētikas papildus pētījumā tika iesaistīti 1077 pacienti, tajā skaitā 391 sieviete. Sievietēm konstatēja par 13,8 % zemāku nevirapīna klīrensu nekā vīriešiem. Šo atšķirību neuzskata par klīniski nozīmīgu. Tā kā ne ķermeņa svaram, ne ķermeņa masas indeksam nav ietekmes uz nevirapīna izplatību, ”dzimuma efektu” nevar izskaidrot ar ķermeņa izmēru rādītājiem.
Dzimuma ietekme uz Viramune ilgstošas darbības zāļu formas farmakokinētiku pētīta pētījumā 1100.1486. Sieviešu dzimuma pacientēm bija nosliece uz lielāku (pat aptuveni 20 – 30 %) minimālo koncentrāciju gan Viramune ilgstošas darbības zāļu formas, gan Viramune tūlītējas darbības zāļu formas grupās.
Gados vecāki cilvēki Nevirapīna farmakokinētika ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem līdz ar vecumu (18 – 68 gadi) nemainās. Nevirapīns nav specifiski pētīts pacientiem pēc 65 gadu vecuma. Melnādainiem pacientiem (n = 80 grupā) pētījumā 1100.1486 konstatēja par aptuveni 30 % augstāku minimālo koncentrāciju nekā baltās rases pacientiem (250 – 325 pacienti grupā) gan Viramune tūlītējas darbības zāļu formas, gan Viramune ilgstošas darbības zāļu formas grupās 48 ārstēšanas nedēļās, lietojot pa 400 mg dienā.
Pediatriskā populācija Nevirapīna farmakokinētikas dati iegūti no diviem nozīmīgiem avotiem: 48 nedēļu pētījums Dienvidāfrikā (BI 1100.1368), kurā iesaistīti 123 HIV-1 pozitīvi, antiretrovirālu terapiju iepriekš nesaņēmuši bērni, vecumā no 3 mēnešiem līdz 16 gadiem; un konsolidētas analīzes no pieciem Bērnu AIDS Klīnisko Pētījumu Grupu (BAKPG) protokoliem, kas ietver datus par 495 pacientiem vecumā no 14 dienām līdz 19 gadiem.
33 pacientu (vecumā no 0,77-13,7 gadiem) intensīvas atlases grupā farmakokinētiskie dati pierādīja, ka nevirapīna klīrenss pieaug palielinoties vecumam, atbilstoši palielinoties ķermeņa virsmas laukumam. Nevirapīna ordinēšana 150 mg/m2 BID (pēc divu nedēļu uzsākšanas 150 mg/m2 QD) radīja ģeometriski vidējo vai vidējo nevirapīna koncentrāciju starp 4-6 µg/ml (izejot no pieaugušo datiem).
76

Papildus, novērotās nevirapīna koncentrācijas bija savstarpēji salīdzināmas abu metožu gadījumos.
Bērnu AIDS Klīnisko Pētījumu Grupu (BAKPG) konsolidētās analīzes protokoli 245, 356, 366, 377 un 403 pieļāva izvērtēšanai bērnus jaunākus par 3 mēnešu vecumu (n=17), kas iesaistīti šajos BAKPG pētījumos. Novērotās nevirapīna plazmas koncentrācijas bija līdzīgas pieaugušiem un citām bērnu vecuma grupām, bet bija nepastāvīgākas pacientu starpā, īpaši divu mēnešu vecumā.
Viramune ilgstošas darbības zāļu formas farmakokinētiku vērtēja pētījumā 1100.1518.Astoņdesmit pieci pacienti (3 līdz < 18 gadi) saņēma ķermeņa masai vai ķermeņa virsmas laukumam pielāgotu Viramune tūlītējas darbības zāļu formas devu vismaz 18 nedēlas un pēc tam viņiem terapiju nomainīja uz Viramune ilgstošas darbības tabletēm (2 x 100 mg, 3 x 100 mg vai 1 x 400 mg vienreiz dienā) kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem 10 dienas. Novērotās ģeometriskās vidējās attiecības in Viramune ilgstošas darbības zāļu formai pret Viramune tūlītējas darbības zāļu formu bija ~90 % Cmin,ss un AUCss ar 90 % ticamības intervālu robežās no 80 % līdz 125 %; attiecība Cmax,ss gadījumā bija mazāka un atbilda vienreiz dienā lietojamai ilgstošas darbības zāļu formai. Ģeometriskā vidējā līdzsvara Viramune ilgstošas darbības zāļu formas minimālā koncentrācija plazmā pirms devas lietošanas bija 3 880 ng/ml, 3 310 ng/ml un 5 350 ng/ml vecuma grupās no 3 līdz <6 gadiem, no 6 līdz <12 gadiem un no 12 līdz <18 gadiem. Kopumā iedarbība bērniem bija līdzīga kā pieaugušajiem, kuri saņēma Viramune ilgstošas darbības zāļu formu pētījumā 1100.1486.
Vienreizējas devas paralēlu grupu biopieejamības pētījumos (pētījumi 1100.1517 un 1100.1531) Viramune 50 mg un 100 mg ilgstošās darbības tabletēm konstatēja paildzinātas izdalīšanās īpašības ilgākas uzsūkšanās dēļ un mazākas maksimālās koncentrācijas, līdzīgi kā gadījumā, kad 400 mg ilgstošās darbības tabletes salīdzināja ar Viramune 200 mg tūlītējas darbības tabletēm. Sadalot 200 mg kopējo devu četrās 50 mg devās, nevis divās 100 mg devās, ieguva par 7 – 11 % lielāku kopējo uzsūkšanās apjomu, bet ar līdzīgu zāļu izdalīšanās ātrumu. Novērotās farmakokinētikas atšķirības starp Viramune 50 mg un 100 mg ilgstošās darbības tabletēm nav klīniski nozīmīgas, un 50 mg ilgstošās darbības tabletes var lietot kā alternatīvu līdzekli nedaudz lielākajai 100 mg tabletei.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam, izņemot to, ko novēroja vispārpieņemtajos pētījumos. Kancerogenitātes pētījumos konstatēts, ka nevirapīns ierosina aknu audzējus žurkām un pelēm. Visticamāk, šie atklājumi ir saistīti ar nevirapīna kā spēcīga aknu enzīmu induktora darbību, bet ne ar genotoksiskās darbības mehānismu.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Laktoze ( monohidrāta veidā) Hipromeloze Dzeltenais dzelzs oksīds Magnija stearāts
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
Pēc iepakojuma atvēršanas zāles jāizlieto 2 mēnešu laikā.
77

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Uzturošās terapijas iepakojums Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) plastmasas pudele ar plastmasas vāciņu un indukcijas folijas blīvējumu. Pudelē ir 90 ilgstošās darbības tabletes. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein, Vācija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS EU/1/97/055/006 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 1998. gada 5. februāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 20. decembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
78

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Viramune 400 mg ilgstošās darbības tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra ilgstošās darbības tablete satur 400 mg nevirapīna (nevirapinum) (bezūdens).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra ilgstošās darbības tablete satur 400 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Ilgstošās darbības tablete
Dzeltenas, ovālas un abpusēji izliektas ilgstošās darbības tabletes. Ilgstošās darbības tablešu izmērs ir aptuveni 9,3 x 19,1 mm, tām ir iespiedums V04 vienā pusē un uzņēmuma logo otrā pusē. Ilgstošās darbības tabletes nedrīkst sadalīt.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Viramune ir paredzēts lietošanai kombinētas antiretrovirālas terapijas sastāvā HIV-1 inficētiem pusaudžiem un trīs gadus veciem un vecākiem bērniem, kuri var norīt tabletes (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ilgstošās darbības tabletes nav piemērotas 14 dienu ievadfāzei pacientiem, kuri sāk lietot nevirapīnu. Jālieto citas nevirapīna zāļu formas, piemēram, tūlītējas darbības tabletes vai iekšķīgi lietojamā suspensija (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Vislielākā pieredze ar Viramune ir kombinācijā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI). Turpmākas terapijas izvēle pēc Viramune jāpamato ar klīnisku pieredzi un rezistences pārbaudi (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Viramune drīkst ordinēt ārsts, kuram ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.
Devas
Pieaugušie Ieteicamā Viramune deva pacientiem, kas sāk ārstēšanu ar nevirapīnu, ir viena 200 mg tūlītējas darbības tablete pirmās 14 dienas (šis ievadperiods jāizmanto, jo konstatēts, ka tas mazina izsitumu rašanās biežumu), pēc tam lieto vienu 400 mg ilgstošas darbības tableti vienreiz dienā kombinācijā ar vismaz diviem papildu antiretrovirāliem līdzekļiem.
Pacienti, kas pašlaik lieto Viramune tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā: Pacienti, kas jau lieto Viramune tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, var pāriet uz Viramune 400 mg ilgstošas darbības tablešu lietošanu vienreiz dienā kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem bez ievadperioda ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu.
79

Viramune jālieto kombinācijā ar vismaz diviem papildu antiretrovirāliem līdzekļiem. Vienlaikus lietotajiem līdzekļiem jāievēro ražotāju ieteiktā deva.
Ja devas izlaišana tiek pamanīta 12 stundu laikā no paredzētā lietošanas laika, pacientam deva jālieto, cik drīz vien iesoējams. Ja deva ir izlaista, un tas tiek pamanīts pēc vairāk nekā 12 stundām, pacientam jālieto nākamā deva ierastajā laikā.
Pediatriskā populācija Bērni no trīs gadu vecuma un pusaudži
Saskaņā ar ieteikumiem par devu bērniem Viramune 400 mg ilgstošās darbības tabletes var dot arī bērniem pēc pieaugušo dozēšanas shēmas šādos gadījumos:
 vecums  8 gadi un ķermeņa masa 43,8 kg vai vairāk vai  vecums < 8 gadi un ķermeņa masa 25 kg vai vairāk vai  ķermeņa virsmas laukums 1,17 m2 vai lielāks, aprēķinot pēc Mosteller formulas.
Pediatriskai populācijai no 3 gadu vecuma ir pieejamas 100 mg ilgstošās darbības tabletes.
Bērni līdz trīs gadu vecumam
Viramune ilgstošās darbības tablešu drošums un efektivitāte bērniem līdz trīs gadu vecumam nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Bērniem līdz 3 gadu vecumam un visām citām vecuma grupām ir pieejama tūlītējas darbības suspensija iekšķīgai lietošanai (lūdzu, skat. atbilstošo zāļu aprakstu).
Devas korekcijas apsvērumi Kopējā dienas deva jebkurā brīdī ārstēšanas laikā nedrīkst pārsniegt 400 mg nevienam pacientam. Pacientiem jāsniedz informācija par nepieciešamību lietot Viramune katru dienu, kā parakstīts.
Pacientiem, kuriem 14 dienu ievadperiodā rodas izsitumi, ārstēšanu ar Viramune ilgstosās darbības tabletēm drīkst sākt tikai pēc izsitumu izzušanas. Lokalizēti izsitumi rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. apakšpunktu). Viramune terapijas ievadperiodu, lietojot tūlītējas darbības tabletes vienreiz dienā, nedrīkst turpināt ilgāk par 28 dienām, kad iespējamā pārāk mazas devas un rezistences riska dēļ jāmeklē alternatīva terapija.
Pacientiem, kuri pārtrauc nevirapīna lietošanu uz vairāk nekā 7 dienām, jāatsāk zāļu lietošana ar ieteikto divu nedēļu ievadperiodu, lietojot Viramune tūlītējas darbības zāļu formu.
Var rasties toksiska iedarbība, kuras dēļ jāpārtrauc ārstēšana ar Viramune (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki Nevirapīna lietošana pacientiem pēc 65 gadu vecuma nav īpaši pētīta.
Nieru darbības traucējumi Pieaugušiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kam nepieciešama dialīze, tiek rekomendēta papildus 200 mg nevirapīna tūlītējas darbības zāļu formas deva pēc katras dialīzes. Pacientiem ar CLcr ≥ 20 ml/min nav nepieciešama devas korekcija, skatīt 5.2. apakšpunktu. Bērniem ar nieru darbības traucējumiem, kuriem tiek veikta dialīze, pēc katras dialīzes ieteicams lietot papildu Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai vai tūlītējās darbības tablešu devu, kas ir 50 % no Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai vai tūlītējas darbības tablešu ieteicamās dienas devas, kas palīdzētu mazināt dialīzes ietekmi uz nevirapīna klīrensu. Viramune ilgstošās darbības tabletes nav pētītas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, un viņiem jālieto Viramune tūlītējas darbības zāļu forma.
80

Aknu darbības traucējumi Nevirapīnu nevajadzētu lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C, skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktus). Viramune ilgstošās darbības tabletes pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētītas, un viņiem jālieto Viramune tūlītējas darbības zāļu forma. Lietošanas veids Ilgstošās darbības tabletēm jāuzdzer šķidrums, tās nedrīkst sasmalcināt vai košļāt. Viramune var lietot gan ēšanas laikā, gan starp ēdienreizēm. 4.3. Kontrindikācijas Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Atkārtota ordinēšana pacientiem, kuriem bijis nepieciešams ilgstošs pārtraukums stipri izteiktu izsitumu, izsitumu un paaugstinātas jutības reakciju vai klīniska hepatīta dēļ nevirapīna lietošanas laikā. Pacienti ar smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh C), kā arī gadījumos, kad pirms terapijas ASAT vai ALAT pārsniedz 5 ULN (5 normas augšējās robežas), terapiju drīkst sākt tikai tad, kad ASAT/ALAT stabilizējas zem 5 ULN (5 normas augšējās robežas). Atkārtota ordinēšanapacientiem, kuriem iepriekšējā nevirapīna lietošanas reizē ASAT vai ALAT > 5 ULN (5 normas augšējās robežas) un agrāk, atkārtoti ordinējot nevirapīnu, novērotas aknu funkcijas novirzes (skatīt 4.4. apakšpunktu). Vienlaicīga lietošana ar asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem preparātiem, jo var pazemināties nevirapīna plazmas koncentrācija un samazināties tā klīniskā iedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu). 4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā Viramune drīkst lietot tikai kopā ar vismaz diviem citiem antiretrovirāliem līdzekļiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). Viramune nedrīkst lietot kā vienīgo antiretrovirālo līdzekli, jo monoterapija ar jebkuru antiretrovirālo līdzekli izraisa vīrusa rezistenci.
81

Pirmās 18 terapijas nedēļas ar nevirapīnu ir kritiskais periods, kad nepieciešama stingra pacienta kontrole, lai izslēgtu iespējamo smago un dzīvību apdraudošo ādas reakciju parādīšanos (ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindroma (SJS) gadījumus un toksisko epidermālo nekrolīzi (TEN)) un smagu hepatītu/aknu mazspēju. Vislielākais aknu un ādas reakciju risks vērojams pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tomēr, jebkura aknu bojājuma risks turpinās ilgāk par šo periodu un monitorēšana jāturpina ar nelieliem intervāliem. Sieviešu dzimums un paaugstināts CD4 šūnu skaits (>250/mm3 pieaugušām sievietēm un >400/mm3 pieaugušiem vīriešiem), uzsākot nevirapīna terapiju, palielina aknu blakusparādību risku, ja pacientam ir konstatēta HIV-1 RNS vīrusu koncentrācijā plazmā ≥50 kopijām/ml nevirapīna terapijas sākumā. Tā kā nopietna un dzīvībai bīstama hepatotoksicitāte tika novērota kontrolētos un nekontrolētos pētījumos pārsvarā pacientiem ar HIV-1 vīrusu koncentrāciju plazmā 50 kopijas/ml vai vairāk, nevirapīna terapiju nedrīkst sākt pieaugušām sievietēm ar CD4 šūnu skaitu virs 250 šūnas/ mm3 vai pieaugušiem vīriešiem ar CD4 šūnu skaitu virs 400 šūnas/ mm3, kuriem plazmā ir konstatēta HIV-1 RNS, kamēr vien ieguvums nepārspēj risku. Dažos gadījumos aknu bojājums ir progresējis, neskatoties uz ārstēšanas pārtraukšanu. Pacientiem, kuriem attīstās hepatīta pazīmes vai simptomi, smagas ādas reakcijas vai paaugstinātas jutības reakcijas, jāpārtrauc nevirapīna lietošana un nekavējoties jāveic medicīniska izmeklēšana. Nevirapīnu nedrīkst atsākt pēc smagām aknu, ādas vai paaugstinātas jutības reakcijām (skatīt 4.3. apakšpunktu). Stingri jāievēro dozēšana, īpaši 14 dienu sākuma periodā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ādas reakcijas
Pacientiem, kurus ārstēja ar nevirapīnu, galvenokārt pirmo 6 terapijas nedēļu laikā novēroja smagas un dzīvībai bīstamas ādas reakcijas, ieskaitot nāves gadījumus. Tās ietvēra Stīvensa-Džonsona sindromu, toksisku epidermālu nekrolīzi un paaugstinātas jutības reakcijas ar izsitumiem, konstitucionālām izmaiņām un orgānu traucējumiem. Pirmo 18 ārstēšanas nedēļu laikā pacients intensīvi jākontrolē. Pacienti uzmanīgi jākontrolē, ja parādās izolēti izsitumi. Ārstēšana ar nevirapīnu ilgstoši jāpārtrauc, ja pacientam parādās stipri izteikti izsitumi, vai izsitumi, kam pievienojas konstitucionāli simptomi (piemēram, drudzis, bullu veidošanās, mutes dobuma bojājumi, konjunktivīts, sejas tūska, muskuļu vai locītavu sāpes vai vispārējs vājums), ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu vai toksisko epidermālo nekrolīzi. Nevirapīna lietošana ilgstoši jāpārtrauc, ja pacientam parādās paaugstinātas jutības reakcijas (izsitumi ar konstitucionāliem simptomiem vienlaikus ar orgānu traucējumiem, piemēram, hepatītu, eozinofīliju, granulocitopēniju un nieru disfunkciju), skatīt 4.4. apakšpunktu.
Viramune ordinēšana devās, kas pārsniedz ieteicamās devas, var palielināt ādas reakciju, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindroma un toksiskās epidermālās nekrolīzes, biežumu un smagumu.
Pacientiem, kam Viramune lietošanas laikā parādījās ādas un/vai aknu reakcijas, tika novērota rabdomiolīze.
Ir zināms, ka, lietojot kopā ar prednizonu (40 mg/dienā pirmo 14 ārstēšanas dienu laikā ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu), ar nevirapīnu saistīto izsitumu biežums nesamazinājās, izsitumu pastiprināšanās varēja būt saistīta ar nevirapīna terapiju pirmo 6 nedēļu laikā.
Ir identificēti daži nopietnu ādas reakciju attīstības riska faktori, tie ir sākumdevas neievērošana, uzsākot ārstēšanas kursu, un novilcināta konsultācija ar ārstu, parādoties sākotnējiem simptomiem. Sievietēm ir augstāks izsitumu attīstības risks nekā vīriešiem, lietojot nevirapīnu vai nevirapīnu nesaturošu terapiju.
Pacienti jāinformē, ka vislielākā nevirapīnatoksicitāte saistīta ar izsitumiem. Pacientiem jāzina, ka, parādoties jebkādiem izsitumiem, nekavējoties jāinformē ārsts, pēc sākotnējo izsitumu parādīšanās ārsta konsultāciju nekādā gadījumā nevajag novilcināt. Lielākajā daļā gadījumu ar nevirapīna lietošanu saistītie izsitumi parādās pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tāpēc pacientu šajā periodā rūpīgi jānovēro, lai varētu konstatēt izsitumu parādīšanos.
82

Pacientiem jānorāda, ka viņi nedrīkst sākt Viramune ilgstošās darbības tablešu lietošanu, kamēr nav pilnībā izzuduši izsitumi, kas radušies 14 dienu ievadperiodā, lietojot Viramune tūlītējas darbības zāļu formu. Viramune tūlītējas darbības zāļu formu vienreiz dienā nevajadzētu lietot ilgāk par 28 dienām, kad arī jāizlemj par alternatīvas terapijas uzsākšanu, sakarā ar iespējamo nepietiekamas iedarbības un rezistences risku.
Jebkuram pacientam ar izteiktiem izsitumiem vai izsitumiem kopā ar konstitucionāliem simptomiem, piemēram, drudzi, bulloziem izsitumiem, mutes dobuma bojājumiem, konjunktivītu, sejas tūsku, muskuļu vai locītavu sāpēm vai vispārēju vājumu, jāpārtrauc šo zāļu lietošana un nekavējoties jāveic medicīniska izmeklēšana. Šādiem pacientiem nevirapīna lietošanu nedrīkst atsākt.
Ja ir aizdomas, ka izsitumi pacientiem saistīti ar nevirapīna lietošanu, jāveic aknu funkcijas pārbaudes tests. Pacientiem ar mērenu un smagu enzīmu paaugstināšanos (ASAT vai ALAT > 5 ULN), ilgstoši jāpārtrauc nevirapīna lietošana.
Ja parādās paaugstinātas jutības reakcijas ar izsitumiem un konstitucionāliem simptomiem, piemēram, drudzi, artralģiju, mialģiju un limfadenopātiju, un iesaistās orgānu traucējumi, piemēram, hepatīts, eozinofīlija, granulocitopēnija un nieru disfunkcija, nevirapīna terapija vienmēr jāpārtrauc, un to nedrīkst atjaunot (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Aknu reakcijas
Pacientiem, kurus ārstēja ar nevirapīnu, novēroja smagu, dzīvībai bīstamu hepatotoksicitāti, ieskaitot fatālu, akūtu hepatītu. Pirmās 18 terapijas nedēļas ir kritiskais periods, kad nepieciešama rūpīga uzraudzība. Vislielākais aknu reakciju risks vērojams pirmo 6 terapijas nedēļu laikā. Tomēr risks saglabājas arī pēc šī perioda, tāpēc monitorēšana pastāvīgos laika intervālos jāturpina visu terapijas laiku.
Pacientiem, kam nevirapīna lietošanas laikā parādījās ādas un/vai aknu reakcijas, tika novērota rabdomiolīze.
Paaugstināts ASAT vai ALAT līmenis (≥ 2,5 ULN (2,5 normas augšējās robežas)) un/vai vienlaikus B un/vai C hepatīts antiretrovirālās terapijas sākumā saistīts ar lielāku aknu blakusparādību risku vispārējās antiretrovirālās terapijas laikā, ieskaitot terapijas shēmas ar nevirapīnu.
Iepriekš neārstētām sieviešu dzimuma pacientēm ar paaugstinātu CD4 šūnu skaitu nevirapīna terapijas sākumā ir paaugstināts aknu blakusparādību risks. Veicot retrospektīvu ar Viramune tūlītējas darbības tabletēm veiktu apvienotu klīnisko pētījumu analīzi, sievietēm konstatēja trīsreiz lielāku simptomātisku, bieži ar izsitumiem saistītu aknu notikumu risku nekā vīriešiem (5,8 % salīdzinot ar 2,2 %), un abu dzimumu iepriekš neārstētiem pacientiem ar nosakāmām HIV-1 RNS plazmā un ar palielinātu CD4 šūnu skaitu, uzsākot nevirapīna lietošanu, bija palielināts simptomātisku aknu notikumu risks. Pārsvarā pacientiem ar HIV-1 vīrusu slodzi 50 vai vairāk kopiju/ml plazmā, sievietēm ar CD4 šūnu skaitu > 250 šūnām/mm3 bija 12 reizes augstāks simptomātisku aknu blakusparādību risks, salīdzinot ar sievietēm, kurām CD4+ šūnu skaits bija < 250 šūnām/mm3 (11,0 % salīdzinot ar 0,9 %). Palielinātu risku konstatēja vīriešiem ar nosakāmām HIV-1 RNS plazmā un CD4 šūnu skaitu > 400 šūnām/mm3, salīdzinot ar vīriešiem, kuriem CD4 šūnu skaits bija < 400 šūnām/mm3 (6,3 % salīdzinot ar 1,2 %). Šis palielinātais toksicitātes risks, pamatojoties uz CD4 skaita sliekšņiem, netika konstatēts pacientiem ar nenosakāmu HIV-1 vīrusu slodzi plazmā (<50 kopiju/ml).
Pacienti jāinformē, ka aknu reakcijas ir nozīmīgākā nevirapīna toksicitāte, un tāpēc pirmo 18 ārstēšanas nedēļu laikā nepieciešama stingra kontrole. Pacienti jāinformē, ka simptomu parādīšanās gadījumā, kas norāda uz hepatītu, jāapsver nevirapīna lietošanas pārtraukšana un nekavējoties jāveic medicīniska izmeklēšana, ieskaitot aknu funkcionālo testu pārbaudi.
83

Aknu darbības uzraudzība
Pirms nevirapīna ārstēšanas uzsākšanas un terapijas laikā ar noteiktiem intervāliem jāveic klīniskās bioķīmijas testi, ieskaitot aknu funkcijas testus.
Ir ziņots par novirzēm aknu funkcijas testos nevirapīna lietošanas laikā, dažreiz terapijas pirmajās nedēļās.
Bieži aprakstīta asimptomātiska aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, un tās dēļ nav bijis nepieciešams pārtraukt nevirapīna lietošanu. Asimptomātiska GGT paaugstināšanās nav kontrindikācija terapijas turpināšanai.
Aknu testi jākontrolē ik pēc divām nedēļām pirmo 2 ārstēšanas mēnešu laikā, trešajā mēnesī un pēc tam pārbaudes jāveic regulāri. Aknu testi jāpārbauda, ja pacientam parādās pazīmes vai simptomi, kas liecina par hepatītu un/vai paaugstinātu jutību.
Pacientiem, kas jau lieto Viramune tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā un pāriet uz Viramune ilgstošas darbības zāļu formas lietošanu vienreiz dienā, uzraudzības shēma nav jāmaina.
Ja pirms terapijas vai tās laikā ASAT vai ALAT ≥ 2,5 ULN, tad aknu testi jākontrolē biežāk, regulāru klīnisku vizīšu laikā. Nevirapīnu nedrīkst lietot pacienti, kuriem ASAT vai ALAT pirms terapijas pārsniedz 5 ULN, kamēr ASAT/ALAT nestabilizējas < 5 ULN (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Ārstam un pacientam jābūt piesardzīgam, lai konstatētu hepatīta pirmās pazīmes, tās var būt anoreksija, slikta dūša, dzelte, bilirubīnūrija, aholiski izkārnījumi, hepatomegālija vai aknu sāpīgums. Pacients jāinformē, ka, parādoties šiem simptomiem, nekavējoties jāmeklē ārsta palīdzība.
Ja terapijas laikā ASAT vai ALAT palielinās > 5 ULN, nevirapīna lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Ja ASAT vai ALAT atgriežas līdz pamatrādītājam un pacientam nav klīnisku hepatīta, izsitumu, konstitucionālu traucējumu vai orgānu bojājumu pazīmju vai simptomu, individuāli izvērtējot, var būt iespējams atsākt nevirapīnalietošanu, sākumā ordinējot vienu Viramune 200 mg tableti vienreiz dienā 14 dienas, turpinot ar vienu Viramune 400 mg ilgstošas darbības tableti dienā. Šajos gadījumos nepieciešama biežāka aknu kontrole. Ja aknu funkcijas traucējumi atkārtojas, nevirapīna lietošana vienmēr jāpārtrauc.
Ja parādās klīnisks hepatīts, kam raksturīga anoreksija, slikta dūša, vemšana, dzelte UN laboratorijas testu rezultāti (kā, piemēram, mērenas vai smagas aknu funkcijas novirzes, neskaitot GGT), nevirapīna lietošana vienmēr jāpārtrauc. Viramune nedrīkst atkārtoti ordinēt pacientiem, kam nevirapīna lietošanas ilgstoša atsaukšana bija nepieciešama nevirapīna izraisīta klīniskā hepatīta dēļ.
Aknu slimība
Viramune drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem ar smagām aknu pamatslimībām nav pierādīta. Viramune ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh C, skatīt 4.3. apakšpunktu). Farmakokinētisko pētījumu rezultāti liecina, ka jāievēro piesardzība, ja nevirapīnu ordinē pacientiem ar mērenu aknu disfunkciju (Child-Pugh B). Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu, kurus ārstē ar kombinētu antiretrovirālu terapiju, ir paaugstināts smagu un potenciāli dzīvībai bīstamu aknu blakusparādību risks. Ja pacients vienlaikus lieto antivirālu terapiju B vai C hepatītam, lūdzu iepazīstaties ar atbilstošu produktu informāciju.
Pacientiem ar iepriekš pastāvošu aknu disfunkciju, tajā skaitā hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas antiretrovirālas terapijas laikā palielinās aknu funkcijas traucējumu biežums, uzraudzība jāveic atbilstoši standarta praksei. Ja šādiem pacientiem pasliktinās aknu slimība, jāapsver terapijas pārtraukšana vai atcelšana.
84

Citi brīdinājumi
Pēc ekspozīcijas profilakse: ir ziņots, ka ar HIV-neinficētiem indivīdiem, kuri saņēma daudzkārtīgas Viramune devas pēc-ekspozīcijas-profilaksē (PEP), novēroja smagu hepatotoksicitāti, ieskaitot aknu mazspēju ar nepieciešamu transplantāciju; lietošana nebija aprobēta. Viramune lietošana specifiskā PEP pētījumā nav izvērtēta, īpaši attiecībā uz ārstēšanās ilgumu, un tādēļ ir ļoti neieteicama.
Nevirapīns kombinētajā terapijā nav ārstniecības līdzeklis HIV-1 infekcijas gadījumā; pacientiem var turpināties HIV-1 infekcijas progresēšana, ieskaitot oportūnistiskās infekcijas.
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot antiretrovirālu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Hormonālas dzimstības regulēšanas metodes, izņemot depo-medroksiprogesterona acetātu (DMPA), sievietēm, kas lieto Viramune, nedrīkst izmantot kā vienīgo kontracepcijas metodi, jo nevirapīns var samazināt šo zāļu plazmas koncentrāciju. Šī iemesla dēļ un arī, lai mazinātu HIV transmisijas risku, rekomendē barjeras kontracepciju (piemēram, prezervatīvus). Turklāt, ja nevirapīna lietošanas laikā izmanto postmenopauzes hormonālos līdzekļus, tā terapeitiskais efekts jākontrolē.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi: Antiretrovirālas terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Klīnisko pētījumu laikā Viramune lietošana ir bijusi saistīta ar ABL holesterīna koncentrācijas palielināšanos un vispārēju kopējās un ABL holesterīna koncentrācijas attiecības uzlabošanos. Tomēr, tā kā specifiski pētījumi nav veikti, šo konstatēto faktu klīniskā nozīme nav zināma. Bez tam Viramune lietošana nav izraisījusi glikozes traucējumus.
Osteonekroze: tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIVslimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jiroveci pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Pieejamie farmakokinētiskie dati liecina, ka nav ieteicams vienlaicīgi lietot rifampicīnu un nevirapīnu Bez tam, nav ieteicama Viramune un sekojošu preparātu vienlaicīga lietošana: efavirenzs, ketokonazols, delavirdīns, etravirīns, rilpivirīns, elvitegravīrs (kombinācijā ar kobicistatu), atazanavīrs (vienlaicīgi lietots ar ritonavīru), boceprevīrs, fosamprenavīrs (ja netiek lietots vienlaicīgi ar zemas devas ritonavīru) (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).
85

Ar zidovudīnu bieži ir saistīta granulocitopēnija. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus saņem nevirapīnu un zidovudīnu, jo īpaši pediatriskajiem pacientiem, kā arī pacientiem, kuri saņem lielākas zidovudīna devas, un pacientiem ar nepietiekamām kaulu smadzeņu rezervēm, jo īpaši pacientiem ar progresējošu HIV izraisītu saslimšanu, ir palielināts granulocitopēnijas risks. Šādiem pacientiem rūpīgi jāseko līdzi hematoloģiskajiem raksturlielumiem.

Laktoze: Viramune ilgstošās darbības tabletes maksimāli ieteicamajā dienas devā satur 400 mg laktozes. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Daži pacienti ir ziņojuši par tabletēm līdzīgu palieku sastopamību fēcēs. Pamatojoties uz līdz šim zināmiem datiem, tas neietekmē terapijas efektivitāti. Ja pacienti ziņo par šādu gadījumu, atkārtoti jāpārliecinās vai nav traucēta terapijas efektivitāte.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Turpmāk sniegtos datus ieguva, izmantojot Viramune tūlītējas darbības tabletes, bet paredzams, ka tie attieksies uz visām zāļu formām.

Nevirapīns ir CYP3A un potenciāls CYP2B6 induktors, kura maksimālā ierosinošā darbība rodas 2 – 4 nedēļu laikā pēc daudzu devu terapijas sākšanas.

Šādi metabolizējamu savienojumu koncentrācija plazmā var samazināties, lietojot kopā ar nevirapīnu. Lietojot kombinācijā ar nevirapīnu, ieteicama P450 metabolizētu zāļu terapeitiskās efektivitātes rūpīga uzraudzība.

Nevirapīna absorbciju neietekmē ēdiens, antacīdi vai zāles, kas veidotas ar sārmainu bufervielu.

Mijiedarbības dati ir prezentēti kā ģeometriskais vidējais ar 90 % ticamības intervālu (90 % TI), kad šādi dati bija pieejami. NN = Nav nosakāms, ↑ = Palielināts, ↓ = Samazināts,  = Nav efekta

Zāles pēc

Mijiedarbība

terapeitiskās grupas

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

ANTIRETROVIRĀLI LĪDZEKĻI

NRTI

Didanozīns 100 –

Didanozīna AUC  1,08 (0,92-1,27)

150 mg 2 reizes dienā Didanozīna Cmin NN

Didanozīna Cmax  0,98 (0,79-1,21)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu
Didanozīnu vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Emtricitabīns

Emtricitabīns nav cilvēka CYP 450 enzīmu Emtricitabīnu vienlaikus ar

inhibitors.

Viramune var lietot bez devas

pielāgošanas.

Abakavīrs

Abakavīrs neinhibē citohroma P450 izoformas cilvēka aknu mikrosomās.

Abakavīru vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Lamivudīns 150 mg 2 reizes dienā

Nav lamivudīna šķietamā klīrensa un izkliedes tilpuma pārmaiņu, kas liecina, ka nevirapīns neveicina lamivudīna klīrensu.

Lamivudīnu vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Stavudīns 30/40 mg 2 reizes dienā,

Stavudīna AUC  0,96 (0,89-1,03) Stavudīna Cmin NN Stavudīna Cmax  0,94 (0,86-1,03)

Stavudīnu vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

86

Nevirapīns: salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu rezultātiem, līmenis nemainījās.

Tenofovīrs 300 mg dienā

Tenofovīra līmenis plazmā saglabājās nemainīgs, to lietojot vienlaicīgi ar nevirapīnu.

Tenofovīru vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Tenofovīrs neietekmēja nevirapīna līmeni plazmā.

Zidovudīns 100 200 mg 3 reizes dienā

Zidovudīna AUC  0,72 (0,60-0,96) Zidovudine Cmin NN Zidovudīna Cmax  0,70 (0,49-1,04)
Nevirapīns: Zidovudīns neietekmēja nevirapīna farmakokinētiku.

Zidovudīnu vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.
Ar zidovudīnu bieži ir saistīta granulocitopēnija. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus saņem nevirapīnu un zidovudīnu, jo īpaši pediatriskajiem pacientiem, kā arī pacientiem, kuri saņem lielākas zidovudīna devas, un pacientiem ar nepietiekamām kaulu smadzeņu rezervēm, jo īpaši pacientiem ar progresējošu HIV izraisītu saslimšanu, ir palielināts granulocitopēnijas risks. Šādiem pacientiem rūpīgi jāseko līdzi hematoloģiskajiem raksturlielumiem.

NNRTI Efavirenzs 600 mg dienā

Efavirenza AUC  0,72 (0,66-0,86) Efavirenza Cmin  0,68 (0,65-0,81) Efavirenza Cmax  0,88 (0,77-1,01)

Vienlaicīga efavirenza un Viramune lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu) papildus toksicitātes dēļ. Turklāt šāda vienlaicīga lietošana neuzlabo efektivitāti, salīdzinot ar NNRTI monoterapiju (2NN pētījuma rezultātus skatīt 5.1. apakšpunktā Viramune tūlītējas darbības formām).

Delavirdīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Viramune lietošana vienlaicīgi ar NNRTI nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Etravirīns

Etravirīna lietošana vienlaicīgi ar nevirapīnu var izraisīt nozīmīgu etravirīna koncentrācijas plazmā pazemināšanos un etravirīna terapeitiskā efekta zudumu.

Viramune lietošana vienlaicīgi ar NNRTI nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

87

Rilpivirīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Viramune lietošana vienlaicīgi ar NNRTI nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

PI Atazanavīrs/ritonavīrs 300/100 mg dienā 400/100 mg dienā

Atazanavīrs/r 300/100 mg: Atazanavīra/r AUC  0,58 (0,48-0,71) Atazanavīra/r Cmin  0,28 (0,20-0,40) Atazanavīra/r Cmax  0,72 (0,60-0,86)

Atazanavīrs/r 400/100 mg: Atazanavīra/r AUC  0,81 (0,65-1,02) Atazanavīra/r Cmin  0,41 (0,27-0,60) Atazanavīra/r Cmax 1,02 (0,85–1,24) (salīdzinot ar 300/100 mg bez nevirapīna)

Atazanavīra/ritonavīra kombinācija ar Viramune nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Darunavīrs/ritonavīrs 400/100 mg 2 reizes dienā

Nevirapīna AUC  1,25 (1,17-1,34) Nevirapīna Cmin  1,32 (1,22–1,43) Nevirapīna Cmax  1,17 (1,09-1,25)
Darunavīra AUC  1,24 (0,97-1,57) Darunavīra Cmin  1,02 (0,79-1,32) Darunavīra Cmax  1,40 (1,14-1,73)

Darunavīru lietot vienlaicīgi ar Viramune var bez devas pielāgošanas.

Nevirapīna AUC  1,27 (1,12-1,44) Nevirapīna Cmin  1,47 (1,20-1,82) Nevirapīna Cmax  1,18 (1,02-1,37)

Fosamprenavīrs

Amprenavīra AUC  0,67 (0,55-0,80)

1400 mg 2 reizes dienā Amprenavīra Cmin  0,65 (0,49-0,85)

Amprenavīra Cmax  0,75 (0,63-0,89)

Nevirapīna AUC  1,29 (1,19-1,40) Nevirapīna Cmin  1,34 (1,21-1,49) Nevirapīna Cmax  1,25 (1,14-1,37)

Fosamprenavīrs/ritonav Amprenavīra AUC  0,89 (0,77-1,03)

īrs 700/100 mg 2 reizes Amprenavīra Cmin  0,81 (0,69-0,96)

dienā

Amprenavīra Cmax  0,97 (0,85-1,10)

Viramune nav ieteicams lietot kopā ar fosamprenavīru, ja fosamprenavīru nelieto vienlaikus ar ritonavīru (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Fosamprenavīru/ritonavīru vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Nevirapīna AUC  1,14 (1,05-1,24) Nevirapīna Cmin  1,22 (1,10-1,35) Nevirapīna Cmax  1,13 (1,03-1,24)

Lopinavīrs/ritonavīrs (kapsulas) 400/100 mg 2 reizes dienā

Pieaugušie pacienti: Lopinavīra AUC  0,73 (0,53-0,98) Lopinavīra Cmin  0,54 (0,28-0,74) Lopinavīra Cmax  0,81 (0,62-0,95)

Kombinējot ar Viramune, ieteicams paaugstināt lopinavīra/ritonavīra devu līdz 533/133 mg (4 kapsulas) vai 500/125 mg (5 tabletes) divreiz dienā ēšanas laikā. Viramune lietojot kombinācijā ar lopinavīru, deva nav jāpielāgo.

88

Lopinavīrs/ritonavīrs (šķīdums iekšķīgai lietošanai) 300/75 mg/m2 2 reizes dienā

Bērni: Lopinavīra AUC  0,78 (0,56-1,09) Lopinavīra Cmin  0,45 (0,25-0,82) Lopinavīra Cmax  0,86 (0,64-1,16)

Bērniem, lietojot kombinācijā ar Viramune, jāapsver lopinavīra/ritonavīra devas palielināšana līdz 300/75 mg/m2 divreiz dienā kopā ar ēdienu īpaši tiem pacientiem, kuriem ir aizdomas par samazinātu jutību pret lopinavīru/ritonavīru.

Ritonavīrs 600 mg 2 reizes dienā

Ritonavīra AUC 0,92 (0,79-1,07) Ritonavīra Cmin  0,93 (0,76-1,14) Ritonavīra Cmax  0,93 (0,78-1,07)
Nevirapīns: Vienlaicīga lietošana ar ritonavīru nerada klīniski nozīmīgas nevirapīna līmeņa plazmā pārmaiņas.

Ritonavīru vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Sakvinavīrs/ritonavīrs

Ierobežoti pieejamie dati par sakvinavīra mīksto želatīna kapsulu lietošanu kopā ar ritonavīru neliecina par klīniski nozīmīgu sakvinavīra mijiedarbību, lietojot vienlaikus ar ritonavīru un nevirapīnu.

Sakvinavīru/ritonavīru vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Tipranavīrs/ritonavīrs 500/200 mg 2 reizes dienā

Specifiski zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti. Ierobežoti IIa fāzes pētījuma, kurā piedalās ar HIV inficēti pacienti, dati liecina par klīniski nenozīmīgu TPV Cmin samazināšanos par 20 %.

Tipranavīru vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

IEKĻŪŠANU ŠŪNĀ KAVĒJOŠAS ZĀLES

Enfuvirtīds

Metabolisma veida dēļ, nav gaidāma

klīniski nozīmīga farmakokinētiska

enfuvirtīda un nevirapīna mijiedarbība.

Enfuvirtīdu vienlaikus ar Viramune var lietot bez devas pielāgošanas.

Maraviroks 300 mg dienā

Maraviroka AUC  1,01 (0,6 -1,55) Maraviroka Cmin NN Maraviroka Cmax  1,54 (0,94-2,52), salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu rezultātiem

Maraviroku un Viramune var lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas.

Nevirapīna koncentrācija nav noteikta, ietekme nav gaidāma.

INTEGRĀZES INHIBITORI

Elvitegravīrs/

Mijiedarbība nav pētīta. Kobicistats,

kobicistats

citohroma P450 3A inhibitors nozīmīgi

inhibē aknu enzīmus, tāpat kā citus

metabolisma ceļus. Tādēļ, to vienlaicīga

lietošana radīs nevirapīna un kobicistata

līmeņa plazmā pārmaiņas.

Viramune vienlaicīga lietošana ar elvitegravīru (kombinācijā ar kobicistatu) nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Raltegravīrs 400 mg 2 reizes dienā

Nav pieejami klīniski dati. Raltegravīra metabolisma veida dēļ mijiedarbība nav gaidāma.

Raltegravīru un Viramune var lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas.

89

ANTIBIOTIKAS Klaritromicīns 500 mg 2 reizes dienā

Klaritromicīna AUC  0,69 (0,62-0,76) Klaritromicīna Cmin  0,44 (0,30-0,64) Klaritromicīna Cmax  0,77 (0,69-0,86)
Metabolīta 14-OH klaritromicīna AUC  1,42 (1,16-1,73) Metabolīta 14-OH klaritromicīna Cmin  0 (0,68-1,49) Metabolīta 14-OH klaritromicīna Cmax  1,47 (1,21-1,80)
Nevirapīna AUC  1,26 Nevirapīna Cmin  1,28, Nevirapīna Cmax  1,24, salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu rezultātiem.

Klaritromicīna iedarbība bija ievērojami samazināta, 14-OH metabolīta iedarbība bija palielināta. Klaritromicīna aktīvajam metabolītam ir samazināta aktivitāte pret Mycobacterium avium intracelulāro kompleksu, kopējā efektivitāte pret patogēnu var būt izmainīta. Jāapsver klaritromicīnam alternatīvu līdzekļu, piemēram, azitromicīna lietošana. Ieteicama aknu patoloģiju rašanās stingra uzraudzība.

Rifabutīns 150 vai 300 mg dienā

Rifabutīna AUC  1,17 (0,98-1,40) Rifabutīna Cmin  1,07 (0,84-1,37) Rifabutīna Cmax  1,28 (1,09-1,51)
Metabolīta 25-O-dezacetilrifabutīna AUC  1,24 (0,84-1,84) Metabolīta 25-O-dezacetilrifabutīna Cmin  1,22 (0,86-1,74) Metabolīta 25-O-dezacetilrifabutīna Cmax  1,29 (0,98-1,68)
Ziņots par klīniski nenozīmīgu nevirapīna šķietamā klīrensa palielināšanos (par 9 %), salīdzinot ar iepriekšējiem datiem.

Nav nozīmīgas ietekmes uz rifabutīna un Viramune vidējiem PK parametriem. Rifabutīnu un Viramune var lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas. Tomēr, augstas rādītāju mainības dēļ starp pacientiem dažiem pacientiem var novērot izteiktu rifabutīna iedarbības pastiprināšanos, un var būt lielāks rifabutīna toksicitātes risks, tādēļ, vienlaikus lietojot, jāievēro piesardzība.

Rifampicīns 600 mg dienā

Rifampicīna AUC  1,11 (0,96-1,28) Rifampicīna Cmin NN Rifampicīna Cmax  1,06 (0,91-1,22)
Nevirapīna AUC  0,42 Nevirapīna Cmin  0,32 Nevirapīna Cmax  0,50, salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu rezultātiem.

Viramune un rifampicīnu nav ieteicams lietot kombinācijā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ir maz klīnisku datu par Viramune devas pielāgošanu, lietojot vienlaikus ar rifampicīnu. Ārstiem, kam jāārstē pacienti, kas vienlaicīgi ir inficēti ar tuberkulozi un saņem Viramune, jāapsver rifampicīna kombinācijas aizstāšana ar rifabutīnu.

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI

Flukonazols 200 mg Flukonazola AUC  0,94 (0,88-1,01)

dienā

Flukonazola Cmin  0,93 (0,86-1,01)

Flukonazola Cmax  0,92 (0,85-0,99)

Nevirapīns: ietekme: 100 %, salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu datiem, kad nevirapīns tika lietots viens pats.

Lietojot šīs zāles vienlaicīgi, paaugstinātas Viramune iedarbības riska dēļ jāievēro piesardzība un pacienti rūpīgi jāuzrauga.

90

Itrakonazols 200 mg dienā

Itrakonazola AUC  0,39 Itrakonazola Cmin  0,13 Itrakonazola Cmax  0,62
Nebija nozīmīgas nevirapīna farmakokinētikas raksturlielumu atšķirības.

Jāapsver itrakonazola devas palielināšanas nepieciešamība, ja šīs divas zāles tiek lietotas vienlaikus.

Ketokonazols 400 mg reizi dienā

Ketokonazola AUC  0,28 (0,20-0,40) Ketokonazola Cmin NN Ketokonazola Cmax  0,56 (0,42-0,73)

Ketokonazolu un Viramune nav ieteicams lietot vienlaicīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevirapīns: līmenis plazmā: 1,15-1,28, salīdzinot ar iepriekš veikto pārbaužu rezultātiem.

PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI HRONISKA B UN C HEPATĪTA GADĪJUMĀ

Adefovīrs

In vitro pētījumu rezultāti liecina par vāju Adefovīru un Viramune drīkst

nevirapīna un adefovīra antagonismu (skatīt lietot vienlaikus bez devas

5.1. apakšpunktu), tas nav apstiprinājies pielāgošanas.

klīniskajos pētījumos un samazināta

efektivitāte nav sagaidāma. Adefovīrs

neietekmēja nevienu no zināmām CYP

izoformām, kas iesaistās zāļu metabolismā

cilvēkam un tiek izvadītas caur nierēm.

Klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība nav

sagaidāma.

Boceprevīrs

Boceprevīru daļēji metabilizē CYP3A4/5. Boceprevīra un zāļu, kas inducē vai inhibē CYP3A4/5, vienlaicīga lietošana var pastiprināt vai pavājināt iedarbību. Boceprevīra minimālā koncentrācija plazmā samazinājās, lietojot to kopā ar NNRTI, kam ir līdzīgs metabolizēšanās veids kā nevirapīnam. Šīs novērotās boceprevīra minimālās koncentrācijas pazemināšanās klīniskais iznākums nav tieši vērtēts.

Boceprevīru un Viramune nav ieteicams lietot vienlaicīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Entekavīrs

Entekavīrs nav citohroma P450 (CYP450) enzīmu substrāts, induktors vai inhibitors. Entekavīra metabolisma ceļa dēļ nav sagaidāma klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība.

Entekavīru un Viramune drīkst lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas.

Interferoni (pegilēts alfa 2a un alfa 2b interferons)

Interferoniem nepiemīt zināma ietekme uz CYP 3A4 vai 2B6. Klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība nav sagaidāma.

Interferonus un Viramune drīkst lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas.

Ribavirīns

In vitro pētījumu rezultāti liecina par vāju nevirapīna un ribavirīna antagonismu (skatīt 5.1. apakšpunktu), tas nav apstiprinājies klīniskajos pētījumos un samazināta efektivitāte nav sagaidāma. Ribavirīns neinhibē citohroma P450 enzīmus, un nav pierādījumu no toksicitātes

Ribavirīnu un Viramune drīkst lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas.

91

pētījumiem, ka ribavirīns inducē aknu enzīmus. Klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība nav sagaidāma.

Telaprevīrs

Aknās telaprevīru metabolizē CYP3A un tas ir P-glikoproteīna substrāts. Metabolismā var iesaistīties citi enzīmi. Telaprevīra un zāļu, kas inducē CYP3A un/vai P-gp, vienlaicīga lietošana var pazemināt telaprevīra koncentrāciju plazmā. Telaprevīra un nevirapīna mijiedarbības pētījums nav veikts, tomēr telaprevīra un NNRTI, kam ir līdzīgs metabolizēšanās veids kā nevirapīnam, mijiedarbības pētījumi liecināja par abu zāļu līmeņa pazemināšanos. Telaprevīra un efavirenza mijiedarbības pētījumu rezultāti liecina, ka, vienlaicīgi lietojot telaprevīru un P450 induktorus, jāievēro piesardzība.

Jāievēro piesardzība, telaprevīru lietojot kopā ar nevirapīnu. Ja telaprevīru lieto kopā ar Viramune, jāapsver tā devas pielāgošana.

Telbivudīns

Telbivudīns nav citohroma P450 (CYP450) enzīmu sistēmas substrāts, induktors vai inhibitors. Telbivudīna metabolisma dēļ nav sagaidāma klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība.

Telbivudīnu un Viramune drīkst lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas.

ANTACĪDI LĪDZEKĻI

Cimetidīns

Cimetidīns: nav gaidāma nozīmīga ietekme

uz cimetidīna FK parametriem.

Nevirapīna Cmin  1,07

Cimetidīnu un Viramune var lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas.

ANTITROMBOTISKI LĪDZEKĻI

Varfarīns

Mijiedarbība starp nevirapīnu un

antitrombotisko līdzekli varfarīnu ir

kompleksa, un, lietojot vienlaicīgi,

recēšanas laiks var gan saīsināties, gan

pagarināties.

Jānodrošina rūpīga antikoagulācijas līmeņa uzraudzīšana.

KONTRACEPTĪVIE LĪDZEKĻI

Depo-

DMPA AUC 

medroksiprogesterona acetāts (DMPA) 150 mg ik pēc 3

DMPA Cmin  DMPA Cmax 

mēnešiem

Nevirapīna AUC  1,20 Nevirapīna Cmax  1,20

Vienlaicīga Viramune lietošana neietekmē DMPA ovulāciju nomācošo darbību. DMPA un Viramune var lietot vienlaikus bez devas pielāgošanas..

Etinilestradiols (EE) 0,035 mg

EE AUC  0,80 (0,67 - 0,97) EE Cmin NN EE Cmax  0,94 (0,79 - 1,12)

Sievietēm, kas lieto Viramune, nedrīkst lietot perorālos hormonālās kontracepcijas līdzekļus kā vienīgo

92

Noretindrons (NET) 1,0 mg dienā

NET AUC  0,81 (0,70 - 0,93) NET Cmin NN NET Cmax  0,84 (0,73 - 0,97)

kontracepcijas metodi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Atbilstošas hormonālās kontracepcijas līdzekļu (perorālu vai citādi lietojamu), izņemot DMPA, devas kombinācijā ar Viramune nav noskaidrotas, ņemot vērā drošumu un efektivitāti.

ANALGĒTIĶI/OPIOĪDI

Metadona individuāla Metadona AUC  0,40 (0,31 - 0,51)

pacienta deva

Metadona Cmin NN

Metadona Cmax  0,58 (0,50 – 0,67)

Pacienti, kas regulāri lieto metadonu, sākot ārstēšanu ar Viramune, jānovēro attiecībā uz abstinences simptomiem, un atbilstoši jāpielāgo metadona deva.

AUGU VALSTS LĪDZEKĻI

Asinszāle

Nevirapīna koncentrācija serumā var

samazināties, to lietojot vienlaikus ar augu

preparātiem, kas satur asinszāli (Hypericum

perforatum). Tas notiek asinszāles izraisītās

zāļu metabolisma enzīmu un/vai transporta

proteīnu inducēšanas dēļ.

Augu preparātus, kas satur asinszāli, nedrīkst lietot vienlaikus ar Viramune (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja pacients jau lieto asinszāli saturošu preparātu, jāpārbauda nevirapīna un, ja iespējams, vīrusu līmenis un jāpārtrauc asinszāles lietošana. Pārtraucot asinszāles lietošanu, nevirapīna līmenis var paaugstināties. Var būt nepieciešama Viramune devas pielāgošana. Asinszāles izraisītais efekts var saglabāties līdz 2 nedēļām pēc terapijas pārtraukšanas.

Cita informācija:
Nevirapīna metabolīti: pētījumi, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, liecina, ka nevirapīna hidroksilēto metabolītu veidošanos neietekmē dapsona, rifabutīna, rifampicīna un trimetoprīma/sulfametoksazola klātbūtne. Ketokonazols un eritromicīns būtiski inhibē nevirapīna hidroksilēto metabolītu veidošanos.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā / Kontracepcija vīriešiem un sievietēm Sievietes, kuras lieto nevirapīnu, perorālos kontraceptīvos līdzekļus nedrīkst izmantot kā vienīgo kontracepcijas metodi, jo nevirapīns var samazināt šo zāļu koncentrāciju plazmā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Grūtniecība Šobrīd pieejamie dati neuzrāda malformatīvu vai feto/neonatālu toksicitāti grūtniecēm. Šobrīd citi nozīmīgi epidemioloģiski dati nav pieejami. Veicot reprodukcijas pētījumus ar grūsnām žurkām un trušiem, teratogēna ietekme netika novērota (skatīt 5.3. apakšpunktu). Adekvāti un labi kontrolēti pētījumi ar grūtniecēm nav veikti. Grūtniecēm nevirapīns parakstāms, ievērojot piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Sakarā ar biežāk novēroto hepatotoksicitāti sievietēm ar CD4 šūnu skaitu virs
93

250 šūnām/mm3 un nosakāmām HIV-1 RNS plazmā (50 vai vairāk kopiju/ml), šis iemesls jāņem vērā apsverot terapijas nepieciešamību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nav pietiekami daudz pierādījumu, lai pamatotu, ka palielinātā toksicitātes riska neesamība, kas novērota iepriekš ārstētām sievietēm, sākot nevirapīna lietošanu, kurām ir nenosakāma vīrusu koncentrācija (mazāk nekā 50 kopiju/ml HIV-1 plazmā) un CD4 šūnu skaits vairāk nekā 250 šūnu/mm3, attiecas arī uz grūtniecēm. Visos randomizētajos pētījumos, kas aplūkoja šo tēmu, netika iekļautas grūtnieces, un kohortu pētījumos kā arī metaanalīzēs bija mazs grūtnieču skaits.
Barošana ar krūti Nevirapīns viegli šķērso placentu un izdalās mātes pienā.
Lai izvairītos no postnatālas HIV transmisijas riska, tiek rekomendēts HIV-inficētām mātēm nebarot bērnu ar krūti, un, mātēm, kas lieto nevirapīnu, jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.
Fertilitāte Reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos žurkām konstatētas traucētas auglības pazīmes.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Nav veikti specifiski pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Taču pacientiem jānorāda, ka ārstēšanas laikā ar nevirapīnu ir iespējamas nevēlamas blakusparādības, piemēram, nogurums. Tāpēc vēlams ievērot piesardzību, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus. Ja pacients izjūt nogurumu, viņam jāizvairās no iespējami bīstamiem darbiem, piemēram, no transportlīdzekļa vadīšanas vai iekārtu apkalpošanas.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Lietošanas drošuma raksturojuma apkopojums Saistībā ar Viramune ilgstošas darbības zāļu formu lietošanu iepriekš neārstētiem pacientiem (ietverot ievadfāzi ar tūlītējas darbības zāļu formu) klīniskajā pētījumā 1100.1486 (VERxVE) biežāk novērotās blakusparādības bija izsitumi, slikta dūša, aknu darbības testu rezultātu novirzes, galvassāpes, nespēks, hepatīts, sāpes vēderā, caureja un paaugstināta ķermeņa temperatūra. Viramune ilgstošās darbības tabletēm nav jaunu zāļu izraisītu blakusparādību, kas jau iepriekš nebūtu novērotas Viramune tūlītējas darbības tabletēm un iekšķīgi lietojamai suspensijai.
Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ir konstatēts, ka visnopietnākās nevēlamās blakusparādības ir Stīvensa-Džonsona sindroms/ toksiskā epidermālā nekrolīze, smags hepatīts/aknu mazspēja un zāļu lietošanas radīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem, kam raksturīgi izsitumi ar konstitucionāliem simptomiem, piemēram, drudzi, artralģiju, mialģiju un limfadenopātiju, plus viscerāli bojājumi, kā hepatīts, eozinofīlija, granulocitopēnija un nieru disfunkcija. Pirmās 18 ārstēšanas kursa nedēļas ir kritiskais periods, kad nepieciešama stingra kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā Ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām, kurām iespējama cēloņsakarība ar Viramune ilgstošas darbības tablešu lietošanu. Tālāk norādītais biežums noteikts, ņemot vērā vispārējo blakusparādību sastopamību, lietojot Viramune tūlītējas darbības zāļu formu (ievadfāze, 1. tabula) un Viramune ilgstošas darbības zāļu formu (nejaušināšanas fāze/balstterapijas fāze, 2. tabula), klīniskajā pētījumā 1100.1486, kas veikts ar 1068 pacientiem, kas lietojuši Viramune papildus tenofoviram/emtricitabīnam.
Biežums ir noteikts, balstoties uz sekojošu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100,<1/10); retāk (≥1/1 000,<1/100); reti (≥1/10 000,<1/1000), ļoti reti (<1/10 000).
94

1. tabula. Ievadfāze ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk

granulocitopēnija

Reti

anēmija

Imūnās sistēmas traucējumi Retāk paaugstināta jutība (tostarp anafilaktiska reakcija, angioedēma, nātrene), zāļu izraisīta
reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem, anafilaktiska reakcija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

galvassāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

sāpes vēderā, slikta dūša, caureja

Retāk

vemšana

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk

dzelte, zibensveida hepatīts (kas var būt letāls)

Reti

hepatīts (arī smaga un dzīvībai bīstama hepatotoksicitāte) (0,09 %)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

izsitumi (6,7 %)

Retāk Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiska epidermas nekrolīze (kas var būt letāla) (0,2 %),

angioedēma, nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

artralģija, mialģija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

nespēks, paaugstināta ķermeņa temperatūra

Izmeklējumi

Retāk

patoloģiski aknu funkcionālo testu rezultāti (paaugstināts alanīna aminotransferāzes

līmenis; paaugstināts transamināžu līmenis; paaugstināts aspartāta aminotransferāzes

līmenis; paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis; paaugstināts aknu enzīmu

līmenis; hipertransaminazēmija), pazemināts fosfora līmenis asinīs, paaugstināts

asinsspiediens

2. tabula. Balstterapijas fāze ar Viramune ilgstošas darbības zāļu formu

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk

anēmija, granulocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

paaugstināta jutība (arī anafilaktiska reakcija, angioedēma, nātrene), zāļu izraisīta

reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem, anafilaktiska reakcija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

galvassāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana, caureja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

hepatīts (arī smaga un dzīvībai bīstama hepatotoksicitāte) (1,6 %)

Retāk

dzelte, zibensveida hepatīts (kas var būt letāls)

95

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

izsitumi (5,7 %)

Retāk

Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiska epidermas nekrolīze (kas var būt letāla) (0,6 %),

angioedēma, nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

artralģija, mialģija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

nespēks

Retāk

paaugstināta ķermeņa temperatūra

Izmeklējumi

Bieži

patoloģiski aknu funkcionālo testu rezultāti (paaugstināts alanīna aminotransferāzes

līmenis; paaugstināts transamināžu līmenis; paaugstināts aspartāta aminotransferāzes

līmenis; paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis; paaugstināts aknu enzīmu

līmenis; hipertransaminazēmija), pazemināts fosfora līmenis asinīs, paaugstināts

asinsspiediens

Atsevišķu blakusparādību apraksts Šādas nevēlamas blakusparādības tika konstatēta citos nevirapīna pētījumos vai veicot uzraudzību pēc zāļu reģistrācijas, bet netika novērota nejaušinātā, kontrolētā klīniskajā pētījumā Nr. 1100.1486. Tā kā granulocitopēnija, zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem, anafilaktiska reakcija, dzelte, zibensveida hepatīts (kas var būt letāls), izsitumi, pazemināts fosfora līmenis asinīs un paaugstināts asinsspiediens netika novērots Viramune tūlītējas darbības tablešu pētījuma Nr. 1100.1486 ievadfāzē, biežuma kategorija aplēsta, pamatojoties uz statistiskiem aprēķiniem, ņemot vērā tādu pacientu skaitu, kuri bijuši pakļauti nevirapīna tūlītējas darbības zāļu formas iedarbībai nejaušinātā, kontrolētā klīniskā pētījuma Nr. 1100.1486 ievadfāzē (n= 1068).

Attiecīgi, tā kā anēmija, granulocitopēnija, anafilaktiska reakcija, dzelte, Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiska epidermas nekrolīze (kas var būt letāla), angioedēma, pazemināts fosfora līmenis asinīs un paaugstināts asinsspiediens netika novērots Viramune ilgstošas darbības tablešu pētījuma Nr. 1100.1486, uzturošajā fāzē, biežuma kategorija aplēsta, pamatojoties uz statistiskiem aprēķiniem, ņemot vērā tādu pacientu skaitu, kuri bijuši pakļauti nevirapīna ilgstošas darbības zāļu formas iedarbībai nejaušinātā, kontrolētā klīniskā pētījuma Nr. 1100.1486 balstterapijas fāzē (n= 505).

Vielmaiņas raksturlielumi Antiretrovirālas terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kombinēta antiretrovirāla terapija, kad nevirapīns tiek lietots kopā ar citām antiretrovirālām zālēm, tiek saistīta ar šādām blakusparādībām: pankreatītu, perifērisku neiropātiju un trombocitopēniju. Parasti šīs blakusparādības tiek asociētas ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, un tās varētu sagaidīt, lietojot šos līdzekļus kombinācijā ar nevirapīnu; maz ticams, ka tās izraisa nevirapīns. Retos gadījumos ir ziņots par hepatorenālu mazspējas sindromu.

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts); tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

96

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas antiretrovirālas terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Āda un zemādas audi
Visbiežāk nevirapīna klīniskā toksicitāte saistīta ar izsitumiem. Parasti izsitumi ir viegli vai mēreni, tie ir makulopapulāri, eritematozi ādas izsitumi, ar niezi vai bez tās, lokalizēti uz ķermeņa, sejas un ekstremitātēm. Ir ziņots par paaugstinātu jutību (anafilaktiskām reakcijām, angioneirotisko tūsku un nātreni). Izsitumi var būt kā vienīgais simptoms vai var rasties zāļu lietošanas izraisīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem, kam pievienojas tādi simptomi kā drudzis, artralģija, mialģija un limfadenopātija, plus orgānu traucējumi kā hepatīts, eozinofīlija, granulocitopēnija un nieru disfunkcija.
Pacientiem, kurus ārstēja ar nevirapīnu, novēroja smagas un dzīvībai bīstamas ādas reakcijas, ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu (SJS) un toksisko epidermālo nekrolīzi (TEN). Ir ziņots par fatāliem SJS, TEN un zāļu lietošanas izraisītas reakcijas ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem gadījumiem. Lielākā daļā gadījumu smagi izsitumi parādās pirmo 6 ārstēšanas nedēļu laikā, dažreiz nepieciešama hospitalizācija, vienam pacientam bija nepieciešama ķirurģiska iejaukšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pētījumā 1100.1486 (VERxVE) ar antiretrovirāliem līdzekļiem neārstēti pacienti saņēma ievaddevu, lietojot Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu vienreiz dienā 14 dienas (n = 1068), un pēc tam tika nejaušināti, lai saņemtu vai nu Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā vai Viramune 400 mg ilgstošas darbības zāļu formu vienreiz dienā. Visi pacienti saņēma tenofoviru + emtricitabīnu kā fona terapiju. Drošības dati ietver visus pacientu apmeklējumus līdz laikam, kad pēdējais pacients pabeidza 144 nedēļas ilgo pētījuma periodu. Tie arī ietver atklātos drošuma datus no pacientu vizītēm pēc 144 nedēļas kā pētījuma pagarinājumu (pacientiem no katras ārstēšanas grupas, kuriem pēc 144 nedēļām slēptā fāzē atļāva iesaistīties). Smagi vai dzīvībai bīstami izsitumi, kas tiek uzskatīti par saistītiem ar nevirapīna terapiju, radās 1,1 % pacientu ievadfāzes laikā ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu. Smagi izsitumi tika novēroti 1,4 % un 0,2 % pacientu attiecīgi Viramune tūlītējas darbības un Viramune ilgstošas darbības zāļu formu grupās nejaušināšanas fāzē. Pētījuma nejaušināšanas fāzē ar Viramune saistīti dzīvībai bīstami (4. pakāpes) izsitumi netika novēroti. Pētījumā ziņots par sešiem Stīvensa-Džonsona sindroma gadījumiem, tie visi, izņemot vienu, radās pirmo 30 nevirapīna terapijas dienu laikā.
Pētījumā 1100.1526 (TRANxITION) pacienti, kas saņēma Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā vismaz 18 nedēļas, tika nejaušināti iedalīti ārstēšanai ar Viramune 400 mg ilgstošas darbības zāļu formu vienreiz dienā (n = 295) vai turpināja lietot Viramune tūlītējas darbības zāļu formu (n = 148). Šajā pētījumā nevienā ārstēšanas grupā 3. vai 4. pakāpes izsitumus nenovēroja.
Aknas un žultsceļi
Visbiežāk novērotās novirzes laboratorijas testos bija aknu funkcijas testu rādītāju palielināšanās, ieskaitot ALAT, ASAT, GGT, kopējo bilirubīnu un sārmaino fosfatāzi. Visbiežāk novērota GGT asimptomātiska paaugstināšanās. Ir ziņots par dzeltes gadījumiem. Pacientiem, ko ārstēja ar nevirapīnu, novērota arī smaga un dzīvībai bīstama hepatotoksicitāte, ieskaitot fatālu fulminantu hepatītu. Visbiežākais smagu aknu blakusparādību vēstnesis bija paaugstināti aknu funkcijas testu rādītāji. Pirmās 18 ārstēšanas kursa nedēļas ir kritiskais periods, kurā nepieciešama stingra kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pētījumā 1100.1486 (VERxVE) iepriekš neārstēti pacienti saņēma ievaddevu, lietojot Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu vienreiz dienā 14 dienas un pēc tam viņus nejaušināja lietot Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā vai Viramune 400 mg ilgstošas darbības zāļu formu vienreiz dienā. Visi pacienti saņēma tenofoviru + emtricitabīnu kā fona terapiju. Pacientus iekļāva pētījumā, ja viņiem CD4 skaits bija <250 šūnas/mm3 sievietēm un <400 šūnas/mm3 vīriešiem. Šajā pētījumā prospektīvi apkopoja datus par iespējamiem aknu darbības traucējumu simptomiem.
97

Drošības dati ietver visus pacientu apmeklējumus līdz laikam, kad pēdējais pacients pabeidzis pētījuma 144 nedēļu. Simptomātisku aknu darbības traucējumu sastopamība ievadfāzē ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu bija 0,5 %. Pēc ievadperioda simptomātisku aknu darbības traucējumu sastopamība bija 2,4 % Viramune tūlītējas darbības zāļu formas grupā un 1,6 % Viramune ilgstošas darbības zāļu formas grupā. Kopumā simptomātisku aknu darbības traucējumu sastopamība starp VERxVE pētījumā iesaistītajiem vīriešiem un sievietēm bija līdzīga.
Pētījumā 1100.1526 (TRANxITION) 3. vai 4. pakāpes klīniskus aknu darbības traucējumus nevienā ārstēšanas grupā nenovēroja.
Pediatriskā populācija Pamatojoties uz pieredzi, kas iegūta ar Viramune tūlītējas darbības tabletēm vai suspensiju iekšķīgai lietošanai klīniskos pētījumos ar 361 bērnu, kuru vairums tika ārstēti ar ZDV un/vai ddl, visbiežāk novērotās un ar nevirapīnu saistītās blakusparādības bija līdzīgas kā pieaugušajiem. Granulocitopēnija tika biežāk novērota bērniem. Atklātā klīniskā pētījumā (ACTG 180) 5/37 bērnu (13,5 %) granulocitopēnija tika novērtēta kā zāļu izraisīta. ACTG 245, dubultaklā placebo kontrolētā pētījumā, nopietnas zāļu izraisītas granulocitopēnijas biežums bija 5/305 (1,6 %). Ir ziņots par atsevišķiem pacientiem šajā populācijā, kam novērots Stīvensa-Džonsona sindroms vai Stīvensa-Džonsona/toksiskās epidermālās nekrolīzes pārejas sindroms.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav zināms nevirapīna antidots, ko varētu lietot pārdozēšanas gadījumā. Ir ziņots par Viramune tūlītējas darbības zāļu formas pārdozēšanas gadījumiem, lietojot devas 800-6000 mg dienā, līdz 15 dienām. Pacientiem parādījās tūska, mezglainā eritēma, nogurums, drudzis, galvassāpes, bezmiegs, slikta dūša, plaušu infiltrāti, izsitumi, vertigo, vemšana, transamināžu līmeņa paaugstināšanās un ķermeņa masas samazināšanās. Visas šīs blakusparādības pēc nevirapīna lietošanas pārtraukšanas izzuda.
Pediatriskā populācija
Ziņots par vienu stipras, nejaušas pārdozēšanas gadījumu jaundzimušajam. Ieņemtā deva 40 reižu pārsniedza ieteikto 2 mg/kg dienas devu. Novēroja vieglu izolētu neitropēniju un hiperlaktātēmiju, kas spontāni izzuda vienas nedēļas laikā bez jebkādām klīniskām komplikācijām. Pēc viena gada bērna attīstība joprojām bija normāla.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AG01.
Darbības mehānisms
Nevirapīns ir HIV-1 NNRTI. Nevirapīns ir nekonkurējošs HIV-1 reversās transkriptāzes inhibitors, tomēr tam nepiemīt bioloģiski nozīmīga inhibējoša iedarbība uz HIV-2 reverso transkriptāzi vai eikariotiskajām , ,  vai  DNS polimerāzēm.
Pretvīrusu aktivitāte in vitro
98

Vidējā nevirapīna EC50 vērtība (50 % no inhibējošās koncentrācijas) pret M HIV-1 izolātiem no radniecīgajām A, B, C, D, F, G un H grupām, kā arī cirkulējošajām rekombinētajām formām (CRF) CRF01 AE, CRF02_AG un CRF12_BF, kuru replikācija notiek cilvēka embrija 293. tipa nieru šūnās, ir 63 nM. 2923 klīnisko izolātu grupā, kurā dominēja B HIV-1 apakštipa klīniskie izolāti, vidējā EC50 vērtība bija 90 nM. Līdzīgas EC50 vērtības tika iegūtas, nevirapīna pretvīrusu aktivitāti, nosakot perifēro asiņu mononukleārajās šūnās, monocītu makrofāgu atvasinājumos vai limfoblastoīdu šūnu līnijā. Šūnu kultūrā nevirapīnam nebija pretvīrusu aktivitātes pret O grupas HIV-1 izolātiem vai HIV-2 izolātiem.
Kombinācijā ar efavirenzu, nevirapīns in vitro izrādīja spēcīgu antagonistisku anti-HIV-1 aktivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu) un bija antagonistisks ar proteāzes inhibitoru ritonavīru vai kombinācijas inhibitoru enfuvirtīdu. Nevirapīns izrādīja sinerģisku anti-HIV-1 aktivitāti kombinācijā ar proteāzes inhibitoriem amprenavīru, atazanavīru, indinavīru, lopinavīru, sakvinavīru un tipranavīru, un NRTI abakavīru, didanozīnu, emtricitabīnu, lamivudīnu, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu. Nevirapīna anti-HIV-1 aktivitātei in vitro pretēji darbojās anti-HBV zāles adefovīrs un anti-HCV zāles ribavirīns.
Rezistence
In vitro šūnu kultūrās ir iegūti HIV-1 izolāti ar samazinātu jutību pret nevirapīnu (100-250 reizes mazāku). Atkarībā no izmantotā vīrusa celma un šūnu līnijas, genotipa analīzes rezultāti pierādīja HIV-1 RT gēnu Y181C un/vai V106A mutācijas. Ja tika izvēlēts nevirapīns kombinācijā ar dažiem citiem NNRTI, laiks, līdz šūnu kultūrā parādījās rezistence pret nevirapīnu, nemainījās.
Analizējot genotipu izolātiem, kas iegūti no antiretrovirālus līdzekļus nesaņēmušiem pacientiem pēc viroloģiskas neveiksmes (n = 71), kuri 48 nedēļas kombinācijā ar lamivudīnu vai stavudīnu nevirapīnu saņēma 1 reizi dienā (n = 25) vai 2 reizes dienā (n = 46), tika konstatēts, ka izolātos, kas iegūti attiecīgi 8 no 25 pacientiem un 23 no 46 pacientiem ir viens vai vairāki ar rezistenci pret NNRTI saistīti aizvietojumi: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L un M230L.
Genotipisko analīzi veica izolātiem, kas iegūti no 86 antiretrovirālus līdzekļus iepriekš nesaņēmušiem pacientiem, kuri pārtrauca dalību VERxVE pētījumā (1100.1486) pēc viroloģiskas neveiksmes (atsitiens, daļēja atbildes reakcija) vai blakusparādības dēļ vai kuriem pētījuma laikā īslaicīgi bija palielinājusies vīrusu slodze. Šo paraugu analīze pacientiem, kuri saņēma Viramune tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā vai Viramune ilgstošas darbības zāļu formu vienreiz dienā kombinācijā ar tenofoviru un emtricitabīnu, liecināja, ka izolāti no 50 pacientiem saturēja rezistences mutācijas, kuras varētu rasties, lietojot nevirapīnu saturošu shēmu. No šiem 50 pacientiem 22 izveidojās rezistence pret efavirenzu un 39 izveidojās rezistence pret etravirīnu (biežāk konstatētā rezistences mutācija ir Y181C). Ņemot vērā lietotās zāļu formas, atšķirības nekonstatēja (tūlītējas darbības zāļu forma divreiz dienā vai ilgstošas darbības zāļu forma vienreiz dienā).
Neveiksmes gadījumā novērotās mutācijas bija tādas, kādas paredzamas, lietojot nevirapīnu saturošu shēmu. Novēroja divas jaunas substitūcijas kodonos, kas iepriekš bija saistītas ar rezistenci pret nevirapīnu: viens pacients ar Y181I Viramune ilgstošas darbības zāļu formas grupā un viens pacients ar Y188N Viramune tūlītējas darbības zāļu formas grupā (tūlītēja zāļu forma divreiz dienā vai ilgstošas darbības zāļu forma vienreiz dienā).
Krustotā rezistence
In vitro novērota ātra HIV celmu, kuriem piemīt krustotā rezistence pret NNRTI, parādīšanās. Pēc viroloģiskas neveiksmes, lietojot nevirapīnu, paredzama krustota rezistence pret delavirdīnu un efavirenzu. Atkarībā no rezistences testēšanas rezultātiem vēlāk iespējams izmantot etavirīnu saturošu terapijas shēmu. Krustota rezistence starp nevirapīnu un HIV proteāzes inhibitoriem, HIV integrāzes inhibitoriem vai HIV iekļuves inhibitoriem nav ticama, jo atšķiras iesaistītās enzīmu mērķa struktūras. Līdzīgā veidā
99

pastāv maza krustotas rezistences iespēja starp nevirapīnu un NRTI, jo molekulas ar reverso transkriptāzi saistās dažādās vietās.
100

Klīniskie rezultāti

Viramune ir ticis pētīts, gan ārstējot ar to pirmo reizi, gan atkārtoti.

Klīniskie pētījumi ar ilgstošas darbības tabletēm

Viramune ilgstošās darbības zāļu formas klīniskā efektivitāte ir noteikta, balstoties uz 48 nedēļu datiem no nejaušināta, dubultmaskēta, dubultslēpta 3. fāzes pētījuma (VERxVE – pētījums 1100.1486) iepriekš neārstētiem pacientiem un uz 24 nedēļu datiem no nejaušināta, atklāta pētījuma pacientiem, kuri pārgājuši no Viramune tūlītējas darbības tablešu lietošanas divreiz dienā uz Viramune ilgstošas darbības tablešu lietošanu vienreiz dienā (TRANxITION – pētījums 1100.1526).

Iepriekš neārstēti pacienti VERxVE (pētījums 1100.1486) ir 3. fāzes pētījums, kurā iepriekš neārstēti pacienti saņēma Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu vienreiz dienā 14 dienas un pēc tam tika nejaušināti saņemt vai nu Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā vai Viramune 400 mg ilgstošas darbības zāļu formu vienreiz dienā. Visi pacienti saņēma tenofoviru + emtricitabīnu kā fona terapiju. Nejaušināšanu stratificēja pēc HIV-1 RNS līmeņa atlases laikā (<100 000 kopijas/ml un >100 000 kopijas/ml). Atsevišķi demogrāfiskie un sākotnējās slimības parametri ir norādīti 1. tabulā.

1. tabula. Demogrāfiskie un sākotnējās slimības parametri pētījumā 1100.1486

Viramune tūlītējas

Viramune ilgstošas

darbības zāļu forma darbības zāļu forma

n=508*

n=505

Dzimums

- Vīrieši - Sievietes

85 % 15 %

85 % 15 %

Rase
- Baltā - Melnā - Aziāti - Cita**

74 % 22 % 3% 1%

77 % 19 % 3% 2%

Reģions

- Ziemeļamerika

30 %

28 %

- Eiropa

50 %

51 %

- Latīņamerika

10 %

12 %

- Āfrika

11 %

10 %

Sākotnējais HIV-1 RNS līmenis plazmā (log10 kopijas/ml)

- Vidēji (SN)

4,7 (0,6)

4,7 (0,7)

- <100 000

66 %

67 %

- >100 000 Sākotnējais CD4 skaits (šūnas/mm3) - Vidēji (SN)

34 % 228 (86)

33 % 230 (81)

HIV-1 apakštips

-B - Ne-B

71 % 29 %

75 % 24 %

* Ietver 2 pacientus, kas bija nejaušināti, bet nekad nesaņēma maskētās zāles. ** Ietver Amerikas indiāņus/Aļaskas pamatiedzīvotājus un Havaju/Klusā okeāna salu iedzīvotājus.

101

2. tabulā raksturoti 48. nedēļas iznākumi VERxVE pētījumā (1100.1486). Šie iznākumi ietver visus pacientus, kas bija nejaušināti pēc 14 dienu ievadperioda ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu un saņēma vismaz vienu maskēto zāļu devu.

2. tabula. Iznākumi 48. nedēļā pētījumā 1100.1486*
Viroloģiska atbildes reakcija (HIV-1 RNS <50 kopijas/ml)

Viramune tūlītējas darbības
zāļu forma n=506
75,9 %

Viroloģiska neveiksme - Nekad nav bijis panākts nomākums līdz 48. nedēļai - Atsitiens

5,9 % 2,6 % 3,4 %

Viramune ilgstošas darbības
zāļu forma n=505
81,0 %
3,2 % 1,0 % 2,2 %

Pārtraukta zāļu lietošana pirms 48. nedēļas

18,2 %

15,8 %

- Nāve - Blakusparādības - Cits iemesls**

0,6 % 8,3 % 9,3 %

0,2 % 6,3 % 9,4 %

* Ietver pacientus, kas pēc nejaušināšanas saņēmuši vismaz vienu maskēto zāļu devu. Pacienti, kas pārtraukuši terapiju ievadperioda laikā, ir izslēgti no pētījuma.
** Ietver pacientus, kas nozuduši novērošanas laikā, atsaukuši piekrišanu, neievēro norādījumus, kuriem zāles nav efektīvas, kam iestājusies grūtniecība u.c.

48. nedēļā vidējās CD4 šūnu skaita pārmaiņas, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija 184 šūnas/mm3 un 197 šūnas/mm3 grupām, kas saņēma attiecīgi Viramune tūlītējas darbības zāļu formu un Viramune
ilgstošas darbības zāļu formu.

3. tabulā norādīti iznākumi pēc 48 nedēļām pētījumā 1100.1486 (pēc nejaušināšanas) atbilstoši sākonējai vīrusu slodzei.

3. tabula. Iznākumi pēc 48 nedēļām pētījumā 1100.1486 atbilstoši sākotnējai vīrusu slodzei*

Pacientu ar atbildes reakciju skaits/kopējais Atšķirības %

skaits (%)

(95 % TI)

Viramune tūlītējas

Viramune

darbības

ilgstošas darbības

Sākotnējais HIV−1 vīrusu

slodzes līmenis (kopijas/ml)

- < 100 000

240/303 (79,2 %)

267/311 (85,0 %)

6,6 (0,7, 12,6)

- >100 000

144/203 (70,9 %)

142/194 (73,2 %)

2,3 (−6,6, 11,1)

Kopā

384/506 (75,9 %)

409/505 (81,0 %) 4,9 (−0,1, 10,0)**

* Ietver pacientus, kas pēc nejaušināšanas saņēmuši vismaz vienu maskēto zāļu devu.

** Pamatojoties uz Cochran statistiku, veicot turpināmības korekciju variāciju aprēķinam

Kopējais pacientu ar atbildes reakciju pret ārstēšanu procentuālais daudzums, kas novērots pētījumā 1100.1486 (ietverot ievadfāzi), neatkarīgi no zāļu formas ir 793/1 068 = 74,3 %. Saucējs 1068 ietver 55 pacientus, kas pārtrauca ārstēšanu ievadfāzes laikā, un divus pacientus, kas tika nejaušināti, bet nekad netika ārstēti ar nejaušināto devu. Skaitītājs 793 ir pacientu skaits, kam bija atbildes reakcija pret ārstēšanu pēc 48 nedēļām (384 no tūlītējas darbības zāļu formas grupas un 409 no ilgstošas darbības zāļu formas grupas).

Lipīdi, pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni Lipīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas, salīdzinot ar pētījuma sākumu, ir parādītas 4. tabulā.

102

4. tabula. Lipīdu laboratorisko vērtību kopsavilkums pētījuma sākumā (atlase) un 48. nedēļā -

pētījums 1100.1486

Viramune

Viramune

tūlītējas darbības zāļu forma ilgstošas darbības zāļu forma

Sākot nēji (vidēji) n=503

48. nedēļa (vidēji) n=407

Pro centi*
n=406

Sākot nēji (vidēji) n=505

48. nedēļa (vidēji) n=419

Procenti
*
n=419

ZBL (mg/dl)

98,8

110,0

+9

98,3

109,5

+7

ABL (mg/dl)

38,8

52,2

+32

39,0

50,0

+27

Kopējais holesterīns (mg/dl) 163,8

186,5

+13 163,2 183,8

+11

Kopējais holesterīns/ABL

4,4

3,8

-14

4,4

3,9

-12

Triglicerīdi (mg/dl)

131,2

124,5

-9

132,8 127,5

-7

* Procentuālās pārmaiņas ir vidējais rādītājs par vienam pacientam novērotām pārmaiņam, salīdzinot

ar pētījuma sākumu, pacientiem, kam ir zināma gan sākotnējā vērtība, gan vērtība pēc 48 nedēļām, un

tā nav vienkārša atšķirība starp sākotnējo un 48. nedēļas vidējo vērtību.

Pacienti, kas maina terapiju no Viramune tūlītējas darbības zāļu formas uz Viramune ilgstošās darbības zāļu formu TRANxITION (pētījums 1100.1526) ir 3. fāzes pētījums drošuma un pretvīrusu aktivitātes novērtēšanai pacientiem, kas maina terapiju no Viramune tūlītējas darbības zāļu formas uz Viramune ilgstošas darbības zāļu formu. Šajā atklātajā pētījumā 443 pacienti, kas jau lietoja pretvīrusu shēmu ar Viramune 200 mg tūlītējas zāļu formu divreiz dienā un kam HIV-1 RNS līmenis bija < 50 kopijas/ml, tika nejaušināti attiecībā 2:1, lai lietotu Viramune 400 mg ilgstošas darbības zāļu formu vienreiz dienā vai Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā. Aptuveni puse pacientu kā fona terapiju saņēma tenofoviru + emtricitabīnu, pārējie pacienti saņēma abakavira sulfātu + lamivudīnu vai zidovudīnu + lamivudīnu. Aptuveni puse pacientu pirms iesaistīšanās pētījumā 1100.1526 iepriekš vismaz 3 gadus bija lietojuši Viramune tūlītējas darbības zāļu formu.

24 nedēļas pēc nejaušināšanas TRANxITION pētījumā 92,6 % un 93,6 % pacientu, kas saņēma attiecīgi Viramune 200 mg tūlītējas darbības zāļu formu divreiz dienā vai Viramune 400 mg ilgstošas darbības zāļu formu vienreiz dienā, HIV-1 RNS līmenis aizvien bija < 50 kopijas/ml.

Pediatriskā populācija 48 nedēļu Dienvidāfrikas pētījuma BI 1100.1368 rezultāti apstiprināja, ka 4/7 mg/kg un 150 mg/m2 devu grupās nevirapīna panesamība bija laba, un tas bija efektīvs iepriekš antiretrovirālu terapiju nesaņēmušu bērnu ārstēšanai. Abu devu grupās tika novērota procentuālā ziņā izteikta uzlabošanās CD4+ šūnām līdz 48. nedēļai. Abu devu lietošanas shēmas arī efektīvi mazināja vīrusu slodzi. Šajā 48 nedēļu pētījumā nevienā devu grupā netika novēroti neparedzēti drošuma dati.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Nav pieejama informācija par 400 mg ilgstošās darbības tablešu un 100 mg ilgstošās darbības tablešu savstarpēju aizstāšanu.

Uzsūkšanās: nevirapīna farmakokinētika ir pētīta Viramune ilgstošās darbības zāļu formas vienreizējas devas pētījumā (pētījums 1100.1485) 17 veseliem brīvprātīgajiem. Nevirapīna relatīvā biopieejamība, lietojot vienu Viramune 400 mg ilgstošās darbības tableti, salīdzinājumā ar divām Viramune 200 mg tūlītējas darbības tabletēm, bija aptuveni 75 %. Vidējā maksimālā nevirapīna koncentrācija plazmā bija 2060 ng/ml, nosakot 24,5 stundas pēc Viramune 400 mg ilgstošās darbības tablešu lietošanas.

Viramune ilgstošās zāļu formas farmakokinētika pētīta arī vairāku devu farmakokinētikas pētījumā (pētījums 1100.1489) 24 ar HIV-1 inficētiem pacientiem, kuri terapiju nomainīja no ilgstošas terapijas ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu un Viramune ilgstošas drabības zāļu formu. Nevirapīna AUC0-24,ss un Cmin,ss, mērot 19 dienas pēc Viramune 400 mg ilgstošās darbības tablešu lietošanas tukšā dūšā vienreiz dienā, bija aptuveni attiecīgi 80 % un 90 %, AUC0-24,ss un Cmin,ss mērot laikā, kad pacienti
103

lietoja Viramune 200 mg tūlītējas darbības tabletes divreiz dienā. Nevirapīna ģeometriskā vidējā Cmin,ss bija 2770 ng/ml.
Viramune ilgstošās darbības zāļu formu lietojot kopā ar treknu maltīti, nevirapīna AUC0-24,ss un Cmin,ss bija aptuveni attiecīgi 94 % un 98 %, AUC0-24,ss un Cmin,ss, mērot laikā, kad pacienti lietoja Viramune tūlītējas darbības tabletes. Nevirapīna farmakokinētikas atšķirības, ko novēroja, Viramune ilgstošās darbības tabletes lietojot tukšā dūšā vai pēc ēšanas, nav uzskatāmas par klīniski nozīmīgām. Viramune ilgstošās darbības tabletes var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no maltītēm.
Daži pacienti ir ziņojuši par tabletēm līdzīgu palieku sastopamību fēcēs. Pamatojoties uz līdz šim zināmiem datiem, tas neietekmē terapijas efektivitāti. Ja pacienti ziņo par šādu gadījumu, atkārtoti jāpārliecinās vai nav traucēta terapijas efektivitāte.
Izkliede: fizioloģiska pH apstākļos nevirapīns ir lipofīls un būtībā nejonizēts. Pēc intravenozas ievadīšanas veseliem pieaugušiem nevirapīna izkliedes tilpums (Vdss) bija 1,210,09 l/kg, kas liecina par to, ka nevirapīns plaši izkliedējas cilvēka organismā. Nevirapīns viegli šķērso placentāro barjeru un ir atrodams mātes pienā. Tā saistība ar plazmas olbaltumvielām ir apmēram 60 % atbilstoši plazmas koncentrācijai 1-10 g/ml. Nevirapīna koncentrācija cilvēka cerebrospinālajā šķidrumā (n=6) bija 45 % (5 %) no plazmas koncentrācijas; šī attiecība aptuveni atbilst ar plazmas proteīniem nesaistītai frakcijai.
Biotransformācija un eliminācija: In vivo pētījumos ar cilvēkiem un in vitro pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām pierādīts, ka nevirapīns ekstensīvi biotransformējas citohroma P450 (oksidatīvo) metabolisma ceļā līdz vairākiem hidroksilētiem metabolītiem. In vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām liecina, ka nevirapīna oksidatīvā metabolisma mediators ir galvenokārt citohroma P450 izoenzīms no CYP3A saimes, lai gan arī citiem izoenzīmiem var būt sekundāra loma. Masas bilances/ekskrēcijas pētījumos veseliem vīriešu dzimtes brīvprātīgajiem, kam ordinēja nevirapīnu līdz stabilam stāvoklim pa 200 mg 2 reizes dienā, turpinot ar vienreizēju 50 mg 14C-nevirapīna devu, tika atklāti apmēram 91,410,5 % no radioaktīvās devas, kas galvenokārt izdalījās urīnā (81,311,1 %), pārstāvot primāro ekskrēcijas ceļu, salīdzinot ar fekālijām (10,11,5 %). Vairāk nekā 80 % radioaktivitātes urīnā nodrošināja hidroksilēto metabolītu glikuronīda konjugāti. Citohroma P450 metabolisms, glikuronīdu konjugācija un glikuronēto metabolītu ekskrēcija urīnā attēlo galveno nevirapīna biotransformācijas un eliminācijas ceļu cilvēku organismā. Tikai nelielu (<5 %) urīna radioaktivitātes frakciju (< 3 % no kopējās devas) nodrošināja neizmainītais savienojums, tāpēc renālai ekskrēcijai neizmainītā savienojuma eliminācijā ir maza nozīme. Ir pierādīts, ka nevirapīns ir aknu citohroma P450 metabolisko enzīmu ierosinātājs. Autoindukcijas farmakokinētikai raksturīga apmēram 1,5-2 kārtīga nevirapīna perorālā klīrensa palielināšanās, ārstēšanu turpinot ar vienreizēju 200-400 mg devu 2 līdz 4 nedēļas. Autoindukcijai raksturīgs arī nevirapīna terminālās fāzes eliminācijas pusperioda samazināšanās plazmā no apmēram 45 stundām (vienreizēja deva) līdz apmēram 25-30 stundām pēc vairākkārtīgām devām 200-400 mg/dienā.
Nieru darbības traucējumi: nevirapīna tūlītējas zāļu formas vienreizējas devas farmakokinētiku salīdzināja 23 pacientiem ar vieglu (50  CLcr < 80 ml/min), mērenu (30  CLcr < 50 ml/min) vai smagu nieru mazspēju (CLcr > 30 ml/min), nieru bojājumu vai nieru mazspēju pēdējā stadijā, kad nepieciešama dialīze, un 8 pacientiem ar normālu nieru funkciju (CLcr > 80 ml/min). Nieru bojājumi (viegli, mēreni, smagi) būtiski neizmainīja nevirapīna farmakokinētiku. Tomēr, pacientiem ar nieru mazspēju pēdējā stadijā, kam nepieciešama dialīze, pēc 1 nedēļu ilgas preparāta lietošanas novēroja AUC samazināšanos par 43,5 %. Novēroja arī nevirapīna hidroksi-metabolītu akumulāciju plazmā. Rezultāti liek domāt, ka papildinot nevirapīna terapiju pieaugušajiem ar 200 mg tūlītējas darbības tableti pēc katras dialīzes, tiek kompensēta dialīzes ietekme uz nevirapīna klīrensu. Pacientiem ar CLcr  20 ml/min nav nepieciešama nevirapīna devu pielāgošana. Bērniem ar nieru darbības traucējumiem, kuriem tiek veikta dialīze, pēc katras dialīzes ieteicams lietot papildu Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai vai tūlītējas darbības tablešu devu 50 % apjomā no ieteicamās Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai vai tūlītējas darbības tablešu dienas devas, kas palīdzētu mazināt dialīzes ietekmi uz nevirapīna klīrensu. Viramune ilgstošās darbības tabletes nav pētītas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, un viņiem jālieto Viramune tūlītējas darbības zāļu forma.
104

Aknu darbības traucējumi: tika veikts pētījums, salīdzinot 46 stabilā stāvoklī esošus pacientus ar vieglu (n=17; Ishak punkti 1-2) vidēji smagu (n=20: Ishak punkti 3-4) vai smagu (n=9; Ishak punkti 5-6, Child-Pugh A 8 p-ti, vienam Child-Pugh nepiemērojams) aknu fibrozi kā aknu bojājuma mēru.
Šie pacienti saņēma antiretrovirālu terapiju- Viramune 200 mg tūlītējas darbības tabletes divas reizes dienā, vismaz 6 nedēļas pirms farmakokinētiskas atlases, vidējais terapijas ilgums 3,4 gadi. Šajā pētījumā nevirapīna multiplu devu un piecu metabolītu farmakokinētiskā dispozīcija bija nemainīga.
Tomēr, aptuveni 15 % no šiem pacientiem ar aknu fibrozi, nevirapīna koncentrācija bija virs 9000 ng/ml (2 reizes virs vidējās). Pacienti ar aknu bojājumiem rūpīgi jāuzrauga, lai pamanītu zāļu izraisītu toksicitāti.
Viramune 200 mg tūlītējas darbības tablešu vienreizējas devas farmakokinētiskajā pētījumā HIVnegatīviem pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu aknu bojājumu (Child-Pugh A, n=6, Child-Pugh B, n=4) vienam no Child-Pugh B pacientiem ar ascītu novēroja nozīmīgu nevirapīna vidējā zemlīknes laukuma (AUC) palielināšanos, kas rosina domāt, ka pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem un ascītu iespējams nevirapīna akumulācijas risks sistēmiskajā cirkulācijā. Tā kā nevirapīna metabolisms tiek inducēts pēc daudzkārtīgām devām, šis vienreizējas devas pētījums, iespējams, neatspoguļo aknu bojājumu ietekmi uz daudzkārtīgu devu farmakokinētiku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Viramune ilgstošās darbības tabletes nav pētītas pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, un viņiem jālieto Viramune tūlītējas darbības zāļu forma.
Dzimums Multinacionālā 2NN pētījumā ar Viramune tūlītējas darbības zāļu formu, populācijas farmakokinētikas papildus pētījumā tika iesaistīti 1077 pacienti, tajā skaitā 391 sieviete. Sievietēm konstatēja par 13,8 % zemāku nevirapīna klīrensu nekā vīriešiem. Šo atšķirību neuzskata par klīniski nozīmīgu. Tā kā ne ķermeņa svaram, ne ķermeņa masas indeksam nav ietekmes uz nevirapīna izplatību, ”dzimuma efektu” nevar izskaidrot ar ķermeņa izmēru rādītājiem.
Dzimuma ietekme uz Viramune ilgstošas darbības zāļu formas farmakokinētiku pētīta pētījumā 1100.1486. Sieviešu dzimuma pacientēm bija nosliece uz lielāku (pat aptuveni 20 – 30 %) minimālo koncentrāciju gan Viramune ilgstošas darbības zāļu formas, gan Viramune tūlītējas darbības zāļu formas grupās.
Gados vecāki cilvēki Nevirapīna farmakokinētika ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem līdz ar vecumu (18 – 68 gadi) nemainās. Nevirapīns nav specifiski pētīts pacientiem pēc 65 gadu vecuma. Melnādainiem pacientiem (n = 80 grupā) pētījumā 1100.1486 konstatēja par aptuveni 30 % augstāku minimālo koncentrāciju nekā baltās rases pacientiem (250 – 325 pacienti grupā) gan Viramune tūlītējas darbības zāļu formas, gan Viramune ilgstošas darbības zāļu formas grupās 48 ārstēšanas nedēļās, lietojot pa 400 mg dienā.
Pediatriskā populācija Nevirapīna farmakokinētikas dati iegūti no diviem nozīmīgiem avotiem: 48 nedēļu pētījums Dienvidāfrikā (BI 1100.1368), kurā iesaistīti 123 HIV-1 pozitīvi, antiretrovirālu terapiju iepriekš nesaņēmuši bērni, vecumā no 3 mēnešiem līdz 16 gadiem; un konsolidētas analīzes no pieciem Bērnu AIDS Klīnisko Pētījumu Grupu (BAKPG) protokoliem, kas ietver datus par 495 pacientiem vecumā no 14 dienām līdz 19 gadiem.
33 pacientu (vecumā no 0,77-13,7 gadiem) intensīvas atlases grupā farmakokinētiskie dati pierādīja, ka nevirapīna klīrenss pieaug palielinoties vecumam, atbilstoši palielinoties ķermeņa virsmas laukumam. Nevirapīna ordinēšana 150 mg/m2 BID (pēc divu nedēļu uzsākšanas 150 mg/m2 QD) radīja ģeometriski vidējo vai vidējo nevirapīna koncentrāciju starp 4-6 µg/ml (izejot no pieaugušo datiem). Papildus, novērotās nevirapīna koncentrācijas bija savstarpēji salīdzināmas abu metožu gadījumos.
105

Bērnu AIDS Klīnisko Pētījumu Grupu (BAKPG) konsolidētās analīzes protokoli 245, 356, 366, 377 un 403 pieļāva izvērtēšanai bērnus jaunākus par 3 mēnešu vecumu (n=17), kas iesaistīti šajos BAKPG pētījumos. Novērotās nevirapīna plazmas koncentrācijas bija līdzīgas pieaugušiem un citām bērnu vecuma grupām, bet bija nepastāvīgākas pacientu starpā, īpaši divu mēnešu vecumā.
Viramune ilgstošas darbības zāļu formas farmakokinētiku vērtēja pētījumā 1100.1518.Astoņdesmit pieci pacienti (3 līdz < 18 gadi) saņēma ķermeņa masai vai ķermeņa virsmas laukumam pielāgotu Viramune tūlītējas darbības zāļu formas devu vismaz 18 nedēlas un pēc tam viņiem terapiju nomainīja uz Viramune ilgstošas darbības tabletēm (2 x 100 mg, 3 x 100 mg vai 1 x 400 mg vienreiz dienā) kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem 10 dienas. Novērotās ģeometriskās vidējās attiecības Viramune ilgstošas darbības zāļu formai pret Viramune tūlītējas darbības zāļu formu bija ~90 % Cmin,ss un AUCss ar 90 % ticamības intervālu robežās no 80 % līdz 125 %; attiecība Cmax,ss gadījumā bija mazāka un atbilda vienreiz dienā lietojamai ilgstošas darbības zāļu formai. Ģeometriskā vidējā līdzsvara Viramune ilgstošas darbības zāļu formas minimālā koncentrācija plazmā pirms devas lietošanas bija 3 880 ng/ml, 3 310 ng/ml un 5 350 ng/ml vecuma grupās no 3 līdz <6 gadiem, no 6 līdz <12 gadiem un no 12 līdz <18 gadiem. Kopumā iedarbība bērniem bija līdzīga kā pieaugušajiem, kuri saņēma Viramune ilgstošas darbības zāļu formu pētījumā 1100.1486.
Vienreizējas devas paralēlu grupu biopieejamības pētījumos (pētījumi 1100.1517 un 1100.1531) Viramune 50 mg un 100 mg ilgstošās darbības tabletēm konstatēja paildzinātas izdalīšanās īpašības ilgākas uzsūkšanās dēļ un mazākas maksimālās koncentrācijas, līdzīgi kā gadījumā, kad 400 mg ilgstošās darbības tabletes salīdzināja ar Viramune 200 mg tūlītējas darbības tabletēm. Sadalot 200 mg kopējo devu četrās 50 mg devās, nevis divās 100 mg devās, ieguva par 7 – 11 % lielāku kopējo uzsūkšanās apjomu, bet ar līdzīgu zāļu izdalīšanās ātrumu. Novērotās farmakokinētikas atšķirības starp Viramune 50 mg un 100 mg ilgstošās darbības tabletēm nav klīniski nozīmīgas, un 50 mg ilgstošās darbības tabletes var lietot kā alternatīvu līdzekli nedaudz lielākajai 100 mg tabletei.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam, izņemot to, ko novēroja vispārpieņemtajos pētījumos. Kancerogenitātes pētījumos konstatēts, ka nevirapīns ierosina aknu audzējus žurkām un pelēm. Visticamāk, šie atklājumi ir saistīti ar nevirapīna kā spēcīga aknu enzīmu induktora darbību, bet ne ar genotoksiskās darbības mehānismu.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Laktoze ( monohidrāta veidā) Hipromeloze Dzeltenais dzelzs oksīds Magnija stearāts
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
Ja tiek izmantotas pudeles, zāles jāizlieto 2 mēnešu laikā pēc pudeles atvēršanas.
106

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Uzturošās terapijas iepakojums Polivinilhlorīda (PVH)/alumīnija folijas blisteri, no kuriem var izspiest tabletes. Kastītēs pa 30 vai 90 ilgstošās darbības tabletēm vai augsta blīvuma polietilēna (ABPE) plastmasas pudele ar plastmasas vāciņu un indukcijas folijas blīvējumu. Pudelē ir 30 ilgstošās darbības tabletes. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein, Vācija
8. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/97/055/007 (30 tabletes, pudele) EU/1/97/055/008 (30 tabletes, blisteris) EU/1/97/055/009 (90 tabletes, blisteris)
9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 1998. gada 5. februāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 20. decembris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
107

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
108

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Viramune 200 mg Tabletes
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 - 55216 Ingelheim am Rhein Vācija
Boehringer Ingelheim Ellas A.E. 5th km Paiania – Markopoulo 194 00 Koropi Grieķija
Viramune 50 mg/5 ml suspensija iekšķīgai lietošanai un Viramune 400 mg un 100 mg ilgstošās darbības tabletes
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 – 55216 Ingelheim am Rhein Vācija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: Zāļu apraksts, 4.2. apakšpunktu)

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS



Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums

Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

109

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
110

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
111

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMA TEKSTS UZ BLISTERA ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Viramune 200 mg tabletes nevirapinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 200 mg nevirapīna (bezūdens)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: satur laktozi (sīkākai informācijai skatīt lietošanas instrukciju)
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 tabletes 120 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
112

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/97/055/001 [60 tabletes] EU/1/97/055/003 [120 tabletes] 13. RAŽOTĀJA SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Viramune 200 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} [produkta kods] SN: {numurs} [sērijas numurs] NN: {numurs} [valsts kompensācijas sistēmas vai cits valsts sistēmas numurs zāļu identifikācijai]
113

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA
MARĶĒJUMA TEKSTS UZ BLISTERA ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Viramune 200 mg tabletes nevirapinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 200 mg nevirapīna (bezūdens)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: satur laktozi (sīkākai informācijai skatīt lietošanas instrukciju)
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Terapijas uzsākšanas iepakojums 14 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
114

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/97/055/004 13. RAŽOTĀJA SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Viramune 200 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} [produkta kods] SN: {numurs} [sērijas numurs] NN: {numurs} [valsts kompensācijas sistēmas vai cits valsts sistēmas numurs zāļu identifikācijai]
115

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Viramune 200 mg tabletes nevirapinum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Boehringer Ingelheim (Logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
116

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMA TEKSTS UZ PUDELES ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Viramune 50 mg/5 ml suspensija iekšķīgai lietošanai nevirapinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs ml suspensijas iekšķīgai lietošanai satur 10 mg nevirapīna (hemihidrāta veidā)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: satur saharozi, sorbītu, metilparahidroksibenzoātu un propilparahidroksibenzoātu (sīkākai informācijai skatīt lietošanas instrukciju)
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 240 ml suspensijas iekšķīgai lietošanai
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas viegli sakratīt.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Jāizlieto 6 mēnešu laikā pēc pudeles atvēršanas
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
117

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/97/055/002 13. RAŽOTĀJA SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Viramune 50 mg/5 ml 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} [produkta kods] SN: {numurs} [sērijas numurs] NN: {numurs} [valsts kompensācijas sistēmas vai cits valsts sistēmas numurs zāļu identifikācijai]
118

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMA TEKSTS UZ PUDELES
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Viramune 50 mg/5 ml suspensija iekšķīgai lietošanai nevirapinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs ml suspensijas iekšķīgai lietošanai satur 10 mg nevirapīna (hemihidrāta veidā)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: satur saharozi, sorbītu, metilparahidroksibenzoātu un propilparahidroksibenzoātu (sīkākai informācijai skatīt lietošanas instrukciju)
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 240 ml suspensijas iekšķīgai lietošanai
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas viegli sakratīt.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Jāizlieto 6 mēnešu laikā pēc pudeles atvēršanas
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
119

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/97/055/002 13. RAŽOTĀJA SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
120

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMA TEKSTS UZ PUDELES KASTĪTES
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Viramune 100 mg ilgstošās darbības tabletes nevirapinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra ilgstošās darbības tablete satur 100 mg nevirapīna (bezūdens)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: satur laktozi (sīkākai informācijai skatīt lietošanas instrukciju)
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 90 ilgstošās darbības tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai Vienreiz dienā Norīt veselu, nedrīkst sakost, dalīt vai saspiest.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Izlietot 2 mēnešu laikā pēc pirmās atvēršanas reizes
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
121

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/97/055/006 13. RAŽOTĀJA SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ viramune 100 mg ilgstošās darbības tabletes
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} [produkta kods] SN: {numurs} [sērijas numurs] NN: {numurs} [valsts kompensācijas sistēmas vai cits valsts sistēmas numurs zāļu identifikācijai]
122

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMA TEKSTS UZ PUDELES
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Viramune 100 mg ilgstošās darbības tabletes nevirapinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra ilgstošās darbības tablete satur 100 mg nevirapīna (bezūdens)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 90 ilgstošās darbības tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai Vienreiz dienā Norīt veselu, nedrīkst sakost, dalīt vai saspiest.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Izlietot 2 mēnešu laikā pēc pirmās atvēršanas reizes
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
123

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/97/055/006 13. RAŽOTĀJA SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
124

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMA TEKSTS UZ PUDELES KASTĪTES
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Viramune 400 mg ilgstošās darbības tabletes nevirapinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra ilgstošās darbības tablete satur 400 mg nevirapīna (bezūdens)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: satur laktozi (sīkākai informācijai skatīt lietošanas instrukciju)
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 ilgstošās darbības tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai Vienreiz dienā Norīt veselu, nedrīkst sakost, dalīt vai saspiest.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Izlietot 2 mēnešu laikā pēc pirmās atvēršanas reizes
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
125

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/97/055/007 13. RAŽOTĀJA SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ viramune 400 mg ilgstošās darbības tabletes
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} [produkta kods] SN: {numurs} [sērijas numurs] NN: {numurs} [valsts kompensācijas sistēmas vai cits valsts sistēmas numurs zāļu identifikācijai]
126

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMA TEKSTS UZ PUDELES
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Viramune 400 mg ilgstošās darbības tabletes nevirapinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra ilgstošās darbības tablete satur 400 mg nevirapīna (bezūdens)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 ilgstošās darbības tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju Iekšķīgai lietošanai Vienreiz dienā Norīt veselu, nedrīkst sakost, dalīt vai saspiest
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Izlietot 2 mēnešu laikā pēc pirmās atvēršanas reizes
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
127

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/97/055/007 13. RAŽOTĀJA SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
128

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMA TEKSTS UZ BLISTERA KASTĪTES
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Viramune 400 mg ilgstošās darbības tabletes nevirapinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra ilgstošās darbības tablete satur 400 mg nevirapīna (bezūdens)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: satur laktozi (sīkākai informācijai skatīt lietošanas instrukciju)
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 ilgstošās darbības tabletes 90 ilgstošās darbības tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai Vienreiz dienā Norīt veselu, nedrīkst sakost, dalīt vai saspiest.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
129

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/97/055/008 [30 ilgstošās darbības tabletes] EU/1/97/055/009 [90 ilgstošās darbības tabletes]
13. RAŽOTĀJA SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ viramune 400 mg ilgstošās darbības tabletes
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} [produkta kods] SN: {numurs} [sērijas numurs] NN: {numurs} [valsts kompensācijas sistēmas vai cits valsts sistēmas numurs zāļu identifikācijai]
130

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Viramune 400 mg ilgstošās darbības tabletes nevirapinum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Boehringer Ingelheim (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
131

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
132

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Viramune 200 mg tabletes nevirapinum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju. Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad,
ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Viramune un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Viramune lietošanas 3. Kā lietot Viramune 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Viramune 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Viramune un kādam nolūkam tās lieto
Viramune pieder pie zāļu grupas, ko sauc par antiretrovirālām zālēm un ko lieto cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekcijas ārstēšanai.
Jūsu zāļu aktīvo vielu sauc par nevirapīnu. Nevirapīns pieder HIV ārstēšanai paredzētu zāļu grupai, ko sauc par nenukleozīdu tipa reversās transkriptāzes inhibitoriem (NNRTI). Reversā transkriptāze ir enzīms, kas HIV nepieciešams, lai vairotos. Nevirapīns pārtrauc reversās transkriptāzes darbību. Pārtraucot reversās transkriptāzes darbību, Viramune palīdz kontrolēt HIV-1 infekciju.
Viramune lieto, lai ārstētu HIV-1 inficētus pieaugušos, pusaudžus un visa vecuma bērnus. Viramune Jums jālieto kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem. Ārsts ieteiks Jums vispiemērotākās zāles.
Ja ārsts Viramune nozīmējis Jūsu bērnam, lūdzam ievērot, ka visa šajā lietošanas instrukcijā sniegtā informācija attiecas uz Jūsu bērnu (šādā gadījumā „Jūs” jālasa kā „Jūsu bērns”).
2. Kas Jums jāzina pirms Viramune lietošanas
Nelietojiet Viramune šādos gadījumos - Ja Jums ir alerģija pret nevirapīnu vai kādu citu (6. punktā „Ko Viramune satur" minēto) šo zāļu
sastāvdaļu. - Ja Jūs agrāk esat lietojis Viramune un ārstēšanās bijusi jāpārtrauc tādēļ, ka Jums bijuši:
- smagi ādas izsitumi - ādas izsitumi kopā ar citiem simptomiem, piemēram:
- drudzi - buloziem izsitumiem - čūlām mutes dobumā - acu iekaisumu - sejas tūsku - vispārēju tūsku - elpas trūkumu - muskuļu vai locītavu sāpēm - sliktu vispārēju pašsajūtu
133

- sāpēm vēderā - paaugstinātas jutības (alerģiskām) reakcijām - aknu iekaisumu (hepatītu) - ja Jums ir smaga aknu slimība - ja Jūs agrāk esat pārtraucis ārstēšanos ar Viramune aknu darbības izmaiņu dēļ - ja Jūs lietojat asinszāli (Hypericum perforatum) saturošas augu izcelsmes zāles. Šis augu
preparāts var pārtraukt pareizu Viramune iedarbību.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Viramune lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Pirmās 18 Viramune terapijas nedēļas ir svarīgs periods, kad Jums un Jūsu ārstam jāveic stingra kontrole, lai konstatētu aknu vai ādas reakcijas. Tās var kļūt smagas vai pat bīstamas dzīvībai. Vislielākais šādu reakciju risks Jums ir pirmo 6 terapijas nedēļu laikā.
Ja Jums parādās smagi izsitumi vai paaugstinātas jutības reakcijas (alerģiskas reakcijas) izsitumu veidā, kam pievienojas citas blakusparādības, tādas kā - drudzis, - bullozi izsitumi, - čūlas mutes gļotādā, - acu iekaisums, - sejas tūska, - vispārēja tūska, - elpas trūkums, - muskuļu un locītavu sāpes, - vispārēja slikta pašsajūta - vai sāpes vēderā JUMS JĀPĀRTRAUC VIRAMUNE LIETOŠANA UN NEKAVĒJOTIES JĀMEKLĒ ārsta palīdzība, jo šādas reakcijas var apdraudēt dzīvību vai būt nāvējošas. Ja Jums parādās jebkādi izsitumi, lūdzu nekavējoties informējiet savu ārstu, lai viņs varētu Jums ieteikt vai nepieciešams pārtraukt Viramune lietošanu.
Ja Jums parādās aknu bojājuma pazīmes, tādas kā - apetītes trūkums, - slikta dūša, - vemšana, - dzeltena āda (dzelte), - sāpes vēderā Jums jāpārtrauc Viramune lietošana un nekavējoties jāmeklē ārsta palīdzība.
Ja Jums Viramune lietošanas laikā parādās smagas aknu, ādas vai paaugstinātas jutības reakcijas, NEKĀDĀ GADĪJUMĀ NETURPINIET VIRAMUNE lietošanu bez ārsta konsultācijas. Jums jālieto ārsta nozīmētā Viramune deva. Tas ir sevišķi svarīgi pirmajās 14 ārstēšanas dienās (sīkāku informāciju skatīt „Kā lietot Viramune”).
Šādi pacienti pieder paaugstinātai aknu bojājumu riska grupai: - sievietes, - inficētie ar B un C hepatītu, - izmainīti aknu funkcionālie testi, - iepriekš neārstēti pacienti ar lielāku CD4 šūnu skaitu Viramune terapiju uzsākot (sievietēm virs
250 šūnas/mm3, vīriešiem virs 400 šūnas/mm3), - iepriekš ārstēti pacienti ar nosakāmu HIV-1 plazmas vīrusu koncentrāciju un lielāku CD4 šūnu
skaitu Viramune terapijas sākumā (sievietēm vairāk nekā 250 šūnu/mm³, vīriešiem vairāk nekā 400 šūnu/mm³).
Dažiem pacientiem ar tālu progresējušu HIV infekciju (AIDS) un iepriekš zināmu saslimšanu ar kādu oportūnistisko infekciju (AIDS izsaukta saslimšana), drīz pēc tam, kad uzsākta zāļu, kas darbojas pret
134

HIV infekciju, lietošana, var parādīties agrāko oportūnistisko infekciju izraisītas iekaisuma pazīmes un simptomi. Pastāv uzskats, ka šos simptomus izraisa organisma imūnās atbildes reakcijas uzlabošanās, kas tādā veidā dod iespēju organismam cīnīties ar infekcijām, kas iepriekš nebija pamanāmas. Ja Jūs ievērojat jebkādas infekcijas pazīmes, lūdzu, nekavējoties informējiet savu ārstu.
Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas, papildus oportūnistiskajām infekcijām, var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu.
Dažiem pacientiem, kas lieto kombinētu antiretrovirālu terapiju, var novērot organisma tauku izmaiņas. Ja novērojat ķermeņa tauku izmaiņas, griezieties pie ārsta (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”).
Dažiem pacientiem, kuri lieto kombinētās antiretrovirālās terapijas līdzekļus, var attīstīties slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu bojāeja, ko izraisa kaulu asins apgādes zudums). Kombinētās antiretrovirālās terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas vājums, palielināts ķermeņa masas indekss var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības. Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, lūdzu, informējiet savu ārstu.
Ja Jūs vienlaikus lietojat nevirapīnu un zidovudīnu, lūdzu, informējiet savu ārstu, jo viņam varētu būt jāpārbauda Jūsu leikocīti.
Pat ja bijāt pakļauts HIV infekcijai, nelietojiet Viramune , kamēr Jums nav uzstādīta HIV diagnoze un ārsts nav ieteicis tās lietot. Viramune neizārstē HIV infekciju. Tādēļ Jums var turpināties infekcijas un citu ar HIV infekciju saistīto slimību attīstība. Tādēļ ir svarīgi visu Viramune terapijas laiku sazināties ar savu ārstu. Lai gan efektīvas antiretrovirālas terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
Prednizolonu nedrīkst lietot Viramune izraisītu izsitumu ārstēšanai.
Ja Viramune lietošanas laikā Jūs lietojat orālos kontracepcijas līdzekļus (kā piem. pretapaugļošanās tabletes) vai citas hormonālas dzimstības regulēšanas metodes, Jums papildus jālieto barjeras kontracepciju (piemēram, prezervatīvus), lai izsargātos no grūtniecības un tālākas HIV pārnešanas. Ja lietojat postmenopauzes hormonālos līdzekļus, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Ja Jūs lietojat vai Jums ir izrakstīts rifampicīns tuberkulozes ārstēšanai, lūdzu, informējiet ārstu, pirms šo zāļu lietošanas vienlaikus ar Viramune.
Bērni un pusaudži Viramune tabletes drīkst lietot: - 16 gadus veci vai vecāki bērni - bērni līdz 16 gadu vecumam, kuri:
- sver 50 kg vai vairāk; - vai kuru ķermeņa virsmas laukums lielāks par 1,25 kvadrātmetriem.
Lietošanai mazākiem bērniem ir pieejama šķidra, iekšķīgi lietojama suspensija.
Citas zāles un Viramune Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Jums jāinformē savs ārsts par visām citām zālēm, kuras lietojāt pirms Viramune tablešu lietošanas; ārsts izvērtēs, vai tām jau ir vēlamā iedarbība un vai ir nepieciešama devu pielāgošana.
135

Jums rūpīgi jāizlasa citu HIV ārstēšanai nozīmēto zāļu, kuras Jums būs jālieto kombinētā terapijā ar Viramune, lietošanas instrukcija.
Īpaši svarīgi izstāstīt ārstam, ja lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis:
- asinszāli (Hypericum perforatum, zāles depresijas ārstēšanai) - rifampicīnu (zāles tuberkulozes ārstēšanai) - rifabutīnu (zāles tuberkulozes ārstēšanai) - makrolīdus (piem., klaritromicīnu) (zāles bakteriālas infekcijas ārstēšanai) - flukonazolu (zāles sēnīšu infekcijas ārstēšanai) - ketokonazolu (zāles sēnīšu infekcijas ārstēšanai) - itrakonazolu (zāles sēnīšu infekcijas ārstēšanai) - metadonu (zāles opiātu atkarības ārstēšanai) - varfarīnu (zāles asins sarecēšanas mazināšanai) - hormonālu kontracepciju, piemēram, pretapaugļošanās tabletes - atazanavīru (citas zāles HIV ārstēšanai) - lopinavīru/ritonavīru (citas zāles HIV ārstēšanai) - fosamprenavīru (citas zāles HIV ārstēšanai) - efavirenzu (citas zāles HIV ārstēšanai) - etravirīnu (citas zāles HIV infekcijas ārstēšanai) - rilpivirīnu (citas zāles HIV infekcijas ārstēšanai) - delavirdīnu (citas zāles HIV infekcijas ārstēšanai) - zidovudīnu (citas zāles HIV ārstēšanai) - boceprevīru (zāles C hepatīta ārstēšanai) - telaprevīru (zāles C hepatīta ārstēšanai) - elvitegravīru/kobicistatu (citas zāles HIV ārstēšanai)
Jūsu ārsts rūpīgi kontrolēs Viramune un šo zāļu iedarbību, ja Jūs tās lietojat vienlaicīgi.
Ja Jums tiek veikta nieru dialīze, Jūsu ārsts var apsvērt Viramune devas pielāgošanu.
Tas nepieciešams tādēļ, ka Viramune dialīzes rezultātā var tikt daļēji izvadīts no Jūsu asinīm.
Viramune kopā ar uzturu un dzērienu Nav ierobežojumu Viramune lietošanai kopā ar uzturu un dzērienu.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja lietojat Viramune, bērna barošana ar krūti jāpārtrauc. Ja Jums ir HIV infekcija, bērna barošana ar krūti parasti nav ieteicama, jo Jūsu piens var inficēt bērnu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Jums var būt nogurums Viramune lietošanas laikā. Esiet uzmanīgs, veicot tādas aktivitātes kā transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana. Ja jūtat nogurumu, Jums jāizvairās no tādu potenciāli bīstamu uzdevumu veikšanas kā transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana.
Viramune satur laktozi Viramune tabletes satur laktozi (piena cukuru). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat Viramune, konsultējieties ar ārstu.
136

3. Kā lietot Viramune
Lietot tikai Viramune Jums nav atļauts. Jums tas jālieto kopā ar vismaz divām citām antiretrovirālām zālēm. Ārsts Jums ieteiks vislabākās zāles.
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Devas:
Deva ir viena 200 mg tablete dienā pirmajās 14 ārstēšanas dienās („ievadterapijas” periodā). Pēc 14 dienām parastā deva ir viena 200 mg tablete 2 reizes dienā.
Ir ļoti svarīgi pirmajās 14 dienās („ievadterapijas” periodā) lietot tikai vienu Viramune tableti dienā. Ja Jums šajā periodā parādās jebkādi izsitumi, nepalieliniet devu, bet konsultējieties ar savu ārstu.
Ir pierādīts, ka 14 dienu ilgais „ievadterapijas” periods samazina ādas izsitumu risku.
Tā kā Viramune vienmēr jālieto kopā ar citām HIV ārstēšanai paredzētām antiretrovirālām zālēm, Jums rūpīgi jāievēro norādījumi par citu savu zāļu lietošanu. Tie ir iekļauti šo zāļu lietošanas instrukcijās.
Viramune ir pieejams arī šķidras, iekšķīgi lietojamas suspensijas formā. Tā ir īpaši piemērota, ja: - Jums ir grūti norīt tabletes; - ja esat bērns ar ķermeņa masu, kas mazāka par 50 kg; - ja esat bērns ar ķermeņa virsmas laukumu, kas mazāks par 1,25 kvadrātmetriem (Jūsu ķermeņa
virsmas laukumu noteiks Jūsu ārsts).
Jums jāturpina lietot Viramune, cik vien ilgi Jūsu ārsts tās nozīmējis.
Kā izskaidrots „Brīdinājumi un piesardzība lietošanā” iepriekš, ārsts kontrolēs Jūsu aknu testus un blakusparādību, piemēram, izsitumu parādīšanos. Atkarībā no pārbaudes rezultāta Jūsu ārsts var izlemt pārtraukt ārstēšanu ar Viramune. Vēlāk Jūsu ārsts var lemt, vai atsākt ārstēšanu ar zemākām devām.
Viramune tabletes jālieto tikai iekšķīgi. Nesakošļājiet tabletes. Jūs drīkstat ieņemt Viramune kopā ar uzturu vai bez tā.
Ja esat lietojis Viramune vairāk nekā noteikts Nelietojiet lielāku par šajā lietošanas instrukcijā aprakstīto Viramune devu. Līdz šim ir maz informācijas par Viramune pārdozēšanas ietekmi. Ja esat lietojis Viramune vairāk nekā noteikts, konsultējieties ar savu ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot Viramune Centieties neaizmirst devu. Ja par aizmirsto devu atceraties 8 stundu laikā no paredzētā lietošanas laika, lietojiet aizmirsto devu, cik ātri vien iespējams. Ja tas notiek vairāk kā 8 stundas pēc paredzētā devas lietošanas laika, lietojiet tikai nākošo devu parastajā laikā.
Ja pārtraucat lietot Viramune Visu devu lietošana pareizajā laikā: - ievērojami palielina Jūsu antiretrovirālo zāļu kombinācijas efektivitāti; - samazina iespēju, ka Jūsu HIV infekcija kļūs rezistenta pret Jūsu antiretrovirālām zālēm.
Ja vien Jūsu ārsts nav ieteicis lietošanu pārtraukt, ir svarīgi turpināt Viramune lietot pareizi, kā aprakstīts iepriekš.
137

Ja Jūs pārtraucat lietot Viramune ilgāk par 7 dienām, Jūsu ārsts ieteiks atsākt ārstēšanu, ievērojot 14 dienu „ievadterapijas” periodu (kā aprakstīts iepriekš), pēc tam turpināt, lietojot devu 2 reizes dienā.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Kā minēts „Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”, vissvarīgākā Viramune blakusparādība ir smagas un dzīvībai bīstamas ādas reakcijas un nopietni aknu bojājumi. Parasti šīs reakcijas novēro pirmajās 18 ārstēšanas nedēļās ar Viramune. Tādēļ šī svarīgā perioda laikā ārstam rūpīgi jāveic pacienta novērošana.
Vienmēr, kad novērojat jebkādus izsitumu simptomus, nekavējoties informējiet savu ārstu.
Parasti, ja parādās izsitumi, tie ir viegli vai mēreni. Taču, dažiem pacientiem izsitumi, kuri parādās kā pūslīši uz ādas, var būt smagi vai dzīvībai bīstami (Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiskā epidermālā nekrolīze), ziņots arī par nāvējošiem gadījumiem. Lielākajā daļā gadījumu smagi izsitumi un viegli/mēreni izsitumi parādās pirmo 6 ārstēšanas nedēļu laikā.
Ja parādās izsitumi un arī slikta dūša, Jums nekavējoties jāpārtrauc ārstēšana un jākonsultējas ar ārstu.
Var parādīties paaugstinātas jutības (alerģiskas) reakcijas. Šādas reakcijas var izpausties kā anafilakse (smaga alerģijas forma) ar tādiem simptomiem kā, piemēram: - izsitumi - sejas tūska - apgrūtināta elpošana (bronhu spazmas) - anafilaktisks šoks Iespējamas arī paaugstinātas jutības reakcijas kopā ar tādām blakusparādībām kā, piemēram: - drudzis - bullozi izsitumi - čūlas mutes gļotādā - acu iekaisums - sejas tūska - vispārēja tūska - elpas trūkums - muskuļu vai locītavu sāpes - leikocītu skaita samazināšanās (granulocitopēnija) - vispārēja saslimšanas sajūta vai - nopietnas problēmas ar aknām vai nierēm (aknu vai nieru mazspēja).
Ja Jums parādās izsitumi vai kāda cita ar paaugstinātas jutības (alerģijas) reakcijām saistīta blakusparādība, nekavējoties informējiet savu ārstu. Šādas reakcijas var būt bīstamas dzīvībai.
Ir ziņots, ka, lietojot Viramune, konstatētas aknu funkcijas izmaiņas. Tās ietver dažus aknu iekaisuma (hepatīta) gadījumus, kas var būt pēkšņi un smagi (akūts hepatīts) un aknu mazspēju, kuri var būt nāvējoši.
138

Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir kāds no klīniskajiem simptomiem, kas liecina par aknu bojājumiem: - ēstgribas zudums, - slikta dūša, - vemšana, - dzeltena āda (dzelte), - sāpes vēderā.
Zemāk norādītās blakusparādības tika novērotas pacientiem, kuri lietoja Viramune:
Ļoti bieži (var skart vairāk kā 1 no 10 pacientiem): - izsitumi
Bieži (var skart līdz 1 no 10 pacientiem): - leikocītu skaita samazināšanās (granulocitopēniju) - alerģiskas reakcijas (paaugstinātas jutības reakcijas) - galvassāpes - nelabums (slikta dūša) - vemšana - sāpes vēderā - caureja - aknu iekaisums (hepatīts) - noguruma sajūta (nespēks) - drudzis - patoloģiski aknu funkcionālo testu rezultāti
Retāk (var skart līdz 1 no 100 pacientiem): - alerģiskas reakcijas, kas izpaužas kā izsitumi, sejas tūska, apgrūtināta elpošana (bronhu spazmas) vai anafilaktisks šoks - eritrocītu skaita samazināšanās (anēmija) - dzeltena āda (dzelte) - smagi un dzīvībai bīstami ādas izsitumi (Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiska epidermāla nekrolīze) - nātrene - šķidrums zemādā (angioedēma) - locītavu sāpes (artralgija) - muskuļu sāpes (mialģija) - samazināts fosfātu līmenis asinīs - paaugstināts asinsspiediens
Reti (var skart līdz 1 no 1000 pacientiem): - pēkšņs un smags aknu iekaisums (zibensveida hepatīts) - zāļu radīta reakcija ar sistēmiskiem simptomiem (zāļu radīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem)
Ja Viramune tiek lietots kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, novērotas arī šādas blakusparādības: - samazināts eritrocītu vai trombocītu skaits - aizkuņģa dziedzera iekaisums - ādas sajūtu samazināšanās vai novirzes Šīs parādības parasti ir saistītas ar citu antiretrovirālu līdzekļu lietošanu, un tās varētu sagaidīt, ja Viramune lieto kombinācijā ar citiem līdzekļiem; taču maz ticams, ka tās izraisa Viramune.
139

Papildu blakusparādības bērniem un pusaudžiem Bērniem biežāk novēro leikocītu skaita samazināšanos (granulocitopēniju). Sarkano asins šūnu samazināšanās, ko varētu saistīt ar nevirapīna lietošanu, arī ir biežāk novērota bērniem. Tāpat kā izsitumu parādīšanās gadījumā, lūdzu, ziņojiet ārstam par jebkuru blakusparādību.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Viramune
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Viramune satur
- Aktīvā viela ir nevirapīns. Katra tablete satur 200 mg nevirapīna. - Citas sastāvdaļas ir:
- mikrokristāliskā celuloze, - laktoze ( monohidrāta veidā), - povidons K25, - nātrija cietes glikolāts, - koloidāls silīcija dioksīds un - magnija stearāts.
Viramune ārējais izskats un iepakojums
Baltas, ovālas, abpusēji izliektas tabletes. Vienā pusē marķējuma kods „54 193” ar vienu dalījuma līniju, atdalot „54” un „193”. Otrā pusē ir uzņēmuma logo. Dalījuma līnija nav paredzēta tabletes dalīšanai. Viramune tabletes pieejamas blisteros, kartona kārbā 14, 60 vai 120 tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Viramune ir pieejams arī kā suspensija iekšķīgai lietošanai.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein, Vācija
140

Ražotājs Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein, Vācija vai Boehringer Ingelheim Ellas A.E. 5th km Paiania – Markopoulo 194 00 Koropi Grieķija
141

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel.: +370 37 473922

България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ клон България Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel.: +36 1 299 8900

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +35 31 295 9620

Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000

Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0

España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00

Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel.: +48 22 699 0 699

France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal Boehringer Ingelheim, Unipessoal, Lda Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620
Ísland Vistor hf. Tel: +354 535 7000

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00
Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211

142

Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

143

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Viramune 50 mg/5 ml suspensija iekšķīgai lietošanai nevirapinum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju. Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Viramune un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Viramune lietošanas 3. Kā lietot Viramune 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Viramune 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Viramune un kādam nolūkam tās lieto
Viramune pieder pie zāļu grupas, ko sauc par antiretrovirālām zālēm un ko lieto cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekcijas ārstēšanai.
Jūsu zāļu aktīvo vielu sauc par nevirapīnu. Nevirapīns pieder HIV ārstēšanai paredzētu zāļu grupai, ko sauc par nenukleozīdu tipa reversās transkriptāzes inhibitoriem (NNRTI). Reversā transkriptāze ir enzīms, kas HIV nepieciešams, lai vairotos. Nevirapīns pārtrauc reversās transkriptāzes darbību. Pārtraucot reversās transkriptāzes darbību, Viramune palīdz kontrolēt HIV-1 infekciju.
Viramune lieto, lai ārstētu HIV-1 inficētus pieaugušos, pusaudžus un visa vecuma bērnus. Viramune Jums jālieto kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem. Ārsts ieteiks Jums vispiemērotākās zāles.
Ja ārsts Viramune nozīmējis Jūsu bērnam, lūdzam ievērot, ka visa šajā lietošanas instrukcijā sniegtā informācija attiecas uz Jūsu bērnu (šādā gadījumā „Jūs” jālasa kā „Jūsu bērns”).
2. Kas Jums jāzina pirms Viramune lietošanas
Nelietojiet Viramune šādos gadījumos - Ja Jums ir alerģija pret nevirapīnu vai kādu citu (6. punktā „Ko Viramune satur" minēto) šo
zāļu sastāvdaļu. - Ja Jūs agrāk esat lietojis Viramune un ārstēšanās bijusi jāpārtrauc tādēļ, ka Jums bijuši:
- smagi ādas izsitumi - ādas izsitumi kopā ar citiem simptomiem, piemēram:
- drudzi - buloziem izsitumiem - čūlām mutes dobumā - acu iekaisumu - sejas tūsku - vispārēju tūsku - elpas trūkumu - muskuļu vai locītavu sāpēm - sliktu vispārēju pašsajūtu
144

- sāpēm vēderā - paaugstinātas jutības (alerģiskām) reakcijām - aknu iekaisumu (hepatītu) - ja Jums ir smaga aknu slimība - ja Jūs agrāk esat pārtraucis ārstēšanos ar Viramune savu aknu darbības izmaiņu dēļ - ja Jūs lietojat asinszāli (Hypericum perforatum) saturošas augu izcelsmes zāles. Šis augu
preparāts var pārtraukt pareizu Viramune iedarbību.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Viramune lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Pirmās 18 Viramune terapijas nedēļas ir svarīgs periods, kad Jums un Jūsu ārstam nepieciešama stingra kontrole, lai konstatētu aknu vai ādas reakcijas. Tās var kļūt smagas vai pat bīstamas dzīvībai. Vislielākais šādu reakciju risks Jums ir pirmo 6 terapijas nedēļu laikā.
Ja Jums parādās smagi izsitumi vai paaugstinātas jutības reakcijas (alerģiskas reakcijas izsitumu veidā), kam pievienojas citas blakusparādības, tādas kā - drudzis, - bullozi izsitumi, - čūlas mutes gļotādā, - acu iekaisums, - sejas tūska, - vispārēja tūska, - elpas trūkums, - muskuļu un locītavu sāpes, - vispārēja slikta pašsajūta, - vai sāpes vēderā JUMS JĀPĀRTRAUC VIRAMUNE LIETOŠANA UN NEKAVĒJOTIES JĀMEKLĒ ārsta palīdzība, jo šādas reakcijas var apdraudēt dzīvību vai būt nāvējošas. Ja Jums parādās jebkādi izsitumi, lūdzu nekavējoties informējiet savu ārstu, lai viņs varētu Jums ieteikt vai nepieciešams pārtraukt Viramune lietošanu.
Ja Jums parādās aknu bojājuma pazīmes, tādas kā - apetītes trūkums, - slikta dūša, - vemšana, - dzeltena āda (dzelte), - sāpes vēderā Jums jāpārtrauc Viramune lietošana un nekavējoties jāmeklē ārsta palīdzība.
Ja Jums Viramune lietošanas laikā parādās smagas aknu, ādas vai paaugstinātas jutības reakcijas, NEKĀDĀ GADĪJUMĀ NETURPINIET VIRAMUNE lietošanu bez ārsta konsultācijas. Jums jālieto ārsta nozīmētā Viramune deva. Tas ir sevišķi svarīgi pirmajās 14 ārstēšanas dienās (sīkāku informāciju skatīt „Kā lietot Viramune”).
Šādi pacienti pieder paaugstinātai aknu bojājumu riska grupai: - sievietes, - inficētie ar B un C hepatītu, - izmainīti aknu funkcionālie testi, - iepriekš neārstēti pacienti ar lielāku CD4 šūnu skaitu Viramune terapiju uzsākot (sievietēm virs
250 šūnas/mm3, vīriešiem virs 400 šūnas/mm3), - iepriekš ārstēti pacienti ar nosakāmu HIV-1 plazmas vīrusu koncentrāciju un lielāku CD4 šūnu
skaitu Viramune terapijas sākumā (sievietēm vairāk nekā 250 šūnu/mm³, vīriešiem vairāk nekā 400 šūnu/mm³).
Dažiem pacientiem ar tālu progresējušu HIV infekciju (AIDS) un iepriekš zināmu saslimšanu ar kādu oportūnistisko infekciju (AIDS izsaukta saslimšana), drīz pēc tam, kad uzsākta zāļu, kas darbojas pret
145

HIV infekciju, lietošana, var parādīties agrāko oportūnistisko infekciju izraisītas iekaisuma pazīmes un simptomi. Pastāv uzskats, ka šos simptomus izraisa organisma imūnās atbildes reakcijas uzlabošanās, kas tādā veidā dod iespēju organismam cīnīties ar infekcijām, kas iepriekš nebija pamanāmas. Ja Jūs ievērojat jebkādas infekcijas pazīmes, lūdzu, nekavējoties informējiet savu ārstu.
Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas, papildus oportūnistiskajām infekcijām, var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu.
Dažiem pacientiem, kas lieto kombinētu antiretrovirālu terapiju, var novērot organisma tauku izmaiņas. Ja novērojat ķermeņa tauku izmaiņas, griezieties pie sava ārsta (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”).
Dažiem pacientiem, kuri lieto kombinētās antiretrovirālās terapijas līdzekļus, var attīstīties slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu bojāeja, ko izraisa kaulu asins apgādes zudums). Kombinētās antiretrovirālās terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas vājums, palielināts ķermeņa masas indekss var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības. Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, lūdzu, informējiet savu ārstu.
Ja Jūs vienlaikus lietojat nevirapīnu un zidovudīnu, lūdzu, informējiet savu ārstu, jo viņam varētu būt jāpārbauda Jūsu leikocīti.
Pat ja bijāt pakļauts HIV infekcijai, nelietojiet Viramune , kamēr Jums nav uzstādīta HIV diagnoze un ārsts nav ieteicis tās lietot. Viramune neizārstē HIV infekciju, Tādēļ Jums var turpināties infekcijas un citu ar HIV infekciju saistīto slimību attīstība. Tādēļ ir svarīgi visu Viramune terapijas laiku sazināties ar savu ārstu. Lai gan efektīvas antiretrovirālas terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
Prednizolonu nedrīkst lietot Viramune izraisītu izsitumu ārstēšanai.
Ja Viramune lietošanas laikā Jūs lietojat orālus kontracepcijas līdzekļus (kā piem. pretapaugļošanās tabletes) vai citas hormonālas dzimstības regulēšanas metodes, Jums papildus jālieto barjeras kontracepciju (piemēram, prezervatīvus), lai izsargātos no grūtniecības un tālākas HIV pārnešanas. Ja lietojat postmenopauzes hormonālos līdzekļus, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Ja Jūs lietojat vai Jums ir izrakstīts rifampicīns tuberkulozes ārstēšanai, lūdzu, informējiet ārstu, pirms šo zāļu lietošanas vienlaikus ar Viramune.
Bērni un pusaudži Viramune suspensija iekšķīgai lietošanai var nozīmēt bērniem jebkurā vecumā. Vienmēr precīzi sekojiet Jūsu bērna ārsta norādījumiem. Bez tam Viramune ir pieejams arī tabletēs, Viramune tabletes var lietot: - bērni no 16 gadu vecuma; - bērni līdz 16 gadu vecumam, kuru:
- ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk vai - kuru ķermeņa virsmas laukums ir virs 1,25 kvadrātmetriem.
Citas zāles un Viramune Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Jums jāinformē savs ārsts par visām citām zālēm, kuras Jūs lietojāt pirms Viramune. Jūsu ārstam var būt jākontrolē, vai jūsu zāles joprojām iedarbojas un vai ir nepieciešama devu pielāgošana.
146

Jums rūpīgi jāizlasa visu citu HIV ārstēšanai nozīmēto zāļu, kuras Jums būs jālieto kombinētā terapijā ar Viramune, lietošanas instrukciju.
Īpaši svarīgi izstāstīt ārstam, ja lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis: - asinszāli (Hypericum perforatum, zāles depresijas ārstēšanai) - rifampicīnu (zāles tuberkulozes ārstēšanai) - rifabutīnu (zāles tuberkulozes ārstēšanai) - makrolīdus (piem., klaritromicīnu) (zāles bakteriālas infekcijas ārstēšanai) - flukonazolu (zāles sēnīšu infekcijas ārstēšanai) - ketokonazolu (zāles sēnīšu infekcijas ārstēšanai) - itrakonazolu (zāles sēnīšu infekcijas ārstēšanai) - metadonu (zāles opiātu atkarības ārstēšanai) - varfarīnu (zāles asins sarecēšanas mazināšanai) - hormonālu kontracepciju, piemēram, pretapaugļošanās tabletes - atazanavīru (citas zāles HIV ārstēšanai) - lopinavīru/ritonavīru (citas zāles HIV ārstēšanai) - fosamprenavīru (citas zāles HIV ārstēšanai) - efavirenzu (citas zāles HIV ārstēšanai) - etravirīnu (citas zāles HIV infekcijas ārstēšanai) - rilpivirīnu (citas zāles HIV infekcijas ārstēšanai) - delavirdīnu (citas zāles HIV infekcijas ārstēšanai) - zidovudīnu (citas zāles HIV ārstēšanai) - boceprevīru (zāles C hepatīta ārstēšanai) - telaprevīru (zāles C hepatīta ārstēšanai) - elvitegravīru/kobicistatu (citas zāles HIV ārstēšanai)
Jūsu ārsts rūpīgi kontrolēs Viramune un šo zāļu iedarbību, ja Jūs tās lietojat vienlaicīgi.
Ja Jums tiek veikta nieru dialīze, Jūsu ārsts var apsvērt Viramune devas pielāgošanu. Tas nepieciešams tādēļ, ka Viramune dialīzes rezultātā var tikt daļēji izvadīts no Jūsu organisma.
Viramune kopā ar uzturu un dzērienu Nav ierobežojumu Viramune lietošanai kopā ar uzturu un dzērienu.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja lietojat Viramune, bērna barošana ar krūti jāpārtrauc. Ja Jums ir HIV infekcija, bērna barošana ar krūti parasti nav ieteicama, jo Jūsu piens var inficēt bērnu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Jums var būt nogurums Viramune lietošanas laikā. Esiet uzmanīgs, veicot tādas aktivitātes kā transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana. Ja jūtat nogurumu, Jums jāizvairās no tādu potenciāli bīstamu uzdevumu veikšanas kā transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana.
Viramune satur saharozi, sorbītu, metilparahidroksibenzoātu un propilparahidroksibenzoātu Katrs ml Viramune suspensijas iekšķīgai lietošanai satur 150 mg saharozes un 162 mg sorbīta. Tas jāņem vērā cukura diabēta slimniekiem. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
Viramune suspensija iekšķīgai lietošanai satur metilparahidroksibenzoātu un propilparahidroksibenzoātu. Šīs sastāvdaļas laika gaitā var izraisīt alerģiskas reakcijas.
147

3. Kā lietot Viramune
Lietot tikai Viramune Jums nav atļauts. Jums tas jālieto kopā ar vismaz divām citām antiretrovirālām zālēm. Ārsts Jums ieteiks vislabākās zāles.
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Parastā deva visiem pieaugušajiem ir vienāda (20 ml). Jūsu bērnam devu aprēķinās ārsts. Aprēķinā tiks iekļauts Jūsu bērna vecums un svars vai ķermeņa virsmas laukums. Pārliecinieties, ka bērna ārsts skaidri informē Jūs par Jūsu bērnam nepieciešamo devu.
Pieaugušiem
Nevirapīna deva pieaugušajiem ir 20 ml (200 mg) suspensijas vienreiz dienā pirmajās 14 ārstēšanas dienās (”ievadterapijas” perioda laikā). Pēc 14 dienām parastā deva ir 20 ml (200 mg) 2 reizes dienā.
Ir ļoti svarīgi pirmajās 14 dienās („ievadterapijas” periodā) lietot tikai 20 ml Viramune dienā. Ja Jums šajā periodā parādās jebkādi izsitumi, nepalieliniet devu, bet konsultējieties ar savu ārstu.
Viramune ir pieejams arī 200 mg tablešu veidā, kas domātas pieaugušiem pacientiem (no 16 gadu vecuma).
Bērniem
Pirmajās 14 terapijas dienās („ievadterapijas” periodā) visiem bērniem deva ir 4 mg/kg ķermeņa masas vai 150 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma vienreiz dienā. Pēc tam Jūsu bērnam būs jāpiemēro divreiz dienā lietojama deva un Jūsu ārsts izvēlēsies pareizo devu pamatojoties uz bērna svaru vai ķermeņa virsmas laukumu.
Ir ļoti svarīgi, ka pirmajās 14 dienās („ievadterapijas” periodā) Jūsu bērns Viramune lieto tikai vienu reizi dienā. Ja Jūsu bērnam šajā periodā parādās jebkādi izsitumi, nepalieliniet devu, bet konsultējieties ar savu ārstu.
Viramune pieejams arī 200 mg tablešu veidā vecākiem bērniem, īpaši pusaudžiem, ar svaru virs 50 kg vai ķermeņa virsmas lielumu virs 1,25 m2. Jūsu bērna ārsts informēs Jūs par precīzi pareizu devu Jūsu bērnam. Jūsu bērna ārsts nepārtraukti kontrolēs bērna svaru vai ķermeņa virsmas laukumu pareizas devas nodrošināšanai. Ja Jūs māc šaubas, droši vaicājiet bērna ārstam vai farmaceitam.
Precīzai devas nomērīšanai jāizmanto klāt pievienotā šļirce un adapteris; jārīkojas šādi:
1. Viegli sakratiet pudeli. 2. Atveriet pudeli. 3. Pievienojiet plastmasas adapteri pudeles kakliņam, vispirms piespiežot, pēc tam pagriežot.
Pārliecinieties, ka adapteris ir cieši nostiprināts. 4. Ievietojiet mēršļirci adapterī. Pārliecinieties, ka mēršļirce ir cieši piestiprināta. 5. Apgrieziet pudeli otrādi un lēni ievelciet mēršļircē nepieciešamo Viramune suspensijas
iekšķīgai lietošanai daudzumu. 6. Maksimālais tilpums, ko variet ievilkt vienā reizē ir 5 ml. Ja ir vajadzīga lielāka deva, atkārtojiet
punktu 4.-5.
Pudeli var uzglabāt, noslēdzot ar adaptera vāciņu.
148

Ja esat pieaudzis cilvēks un izvēlaties citu mērierīci, kā, piemēram, mērglāzi vai tējkaroti, lūdzu, pārliecinieties, ka visa nepieciešamā deva ir iedzerta, jo daļa Viramune var palikt mērglāzē vai uz karotes.
Ir pierādīts, ka 14 dienu ilgais „ievadterapijas” periods samazina ādas izsitumu risku.
Tā kā Viramune vienmēr jālieto kopā ar citām HIV ārstēšanai paredzētām antiretrovirālām zālēm, Jums rūpīgi jāievēro norādījumi par citu zāļu lietošanu. Tie ir iekļauti šo zāļu lietošanas instrukcijās.
Jums jāturpina lietot Viramune tik ilgi, cik vien norādījis Jūsu ārsts.
Kā izskaidrots „Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”, Jūsu ārsts kontrolēs Jūsu aknu testus un iespējamo blakusparādību (piemēram, izsitumu) parādīšanos. Atkarībā no pārbaudes rezultāta Jūsu ārsts var izlemt pārtraukt ārstēšanu ar Viramune. Vēlāk Jūsu ārsts var izlemt atsākt ārstēšanu ar zemākām devām.
Viramune suspensija iekšķīgai lietošanai ir šķidra suspensija un tā jālieto tikai iekšķīgi. Rūpīgi sakratiet pudeli pirms lietošanas.
Ja esat lietojis Viramune vairāk nekā noteikts Nelietojiet lielāku par šajā lietošanas instrukcijā aprakstīto Viramune devu. Līdz šim ir maz informācijas par Viramune pārdozēšanas ietekmi. Ja esat lietojis Viramune vairāk nekā noteikts, konsultējieties ar savu ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot Viramune Centieties neaizmirst devu. Ja par aizmirsto devu atceraties 8 stundu laikā no paredzētā lietošanas laika, lietojiet aizmirsto devu, cik ātri vien iespējams. Ja tas notiek vairāk kā 8 stundas pēc paredzētā devas lietošanas laika, lietojiet tikai nākošo devu parastajā laikā.
Ja pārtraucat lietot Viramune Visu devu lietošana pareizajā laikā: - ievērojami palielina Jūsu antiretrovirālo zāļu kombinācijas efektivitāti; - samazina iespēju, ka Jūsu HIV infekcija kļūs rezistenta pret Jūsu antiretrovirālām zālēm.
Ja vien Jūsu ārsts nav ieteicis lietošanu pārtraukt, ir svarīgi turpināt Viramune lietot pareizi, kā aprakstīts iepriekš.
Ja Jūs pārtraucat lietot Viramune ilgāk par 7 dienām, Jūsu ārsts ieteiks atsākt ārstēšanu, ievērojot 14 dienu „ievadterapijas” periodu”(kā aprakstīts iepriekš), pēc tam atgriezties pie devas 2 reizes dienā.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Kā minēts „Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”, vissvarīgākā Viramune blakusparādība ir smagas un dzīvībai bīstamas ādas reakcijas un nopietni aknu bojājumi. Parasti šīs reakcijas novēro pirmajās 18 ārstēšanas nedēļās ar Viramune. Tādēļ šī svarīgā perioda laikā ārstam rūpīgi jāveic pacienta novērošana.
Vienmēr, kad novērojat jebkādus izsitumu simptomus, nekavējoties informējiet savu ārstu.
149

Parasti, ja parādās izsitumi, tie ir viegli vai mēreni. Taču, dažiem pacientiem izsitumi, kuri parādās kā pūslīši uz ādas, var būt smagi vai dzīvībai bīstami (Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiskā epidermālā nekrolīze), ziņots arī par nāvējošiem gadījumiem. Lielākajā daļā gadījumu smagi izsitumi un viegli/mēreni izsitumi parādās pirmo 6 ārstēšanas nedēļu laikā.
Ja parādās izsitumi un arī slikta dūša, Jums nekavējoties jāpārtrauc ārstēšana un jākonsultējas ar ārstu. Lūdzu, pievērsiet īpašu uzmanību visiem Jūsu bērna izsitumiem. Kaut gan tie var izlikties parasti (piemēram, autiņu radīti izsitumi), patiesībā tie var būt Viramune izraisīti. Ja ir šaubas, jautājiet bērna ārstam.
Var parādīties paaugstinātas jutības (alerģiskas) reakcijas. Šādas reakcijas var izpaustie kā anafilakse (smaga alerģijas forma) ar tādiem simptomiem kā, piemēram: - izsitumi - sejas tūska - apgrūtināta elpošana (bronhu spazmas) - anafilaktisks šoks
Iespējamas arī paaugstinātas jutības reakcijas kopā ar tādām blakusparādībām kā, piemēram: - drudzis, - bullozi izsitumi - čūlas mutes gļotādā - acu iekaisums - sejas tūska - vispārēja tūska - elpas trūkums - muskuļu vai locītavu sāpes - leikocītu skaita samazināšanās (granulocitopēnija) - vispārēja saslimšanas sajūta vai - nopietnas problēmas ar aknām vai nierēm (aknu vai nieru mazspēja).
Ja Jums parādās izsitumi vai kāda cita ar paaugstinātas jutības (alerģijas) reakcijām saistīta blakusparādība, nekavējoties informējiet savu ārstu. Šādas reakcijas var būt bīstamas dzīvībai.
Ir ziņots, ka, lietojot Viramune, konstatētas aknu funkcijas patoloģijas, ieskaitot dažus aknu iekaisuma (hepatīta) gadījumus, kuri var būt pēkšņi un smagi (akūts hepatīts) un aknu mazspēju, kuri var būt nāvējoši.
Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir kāds no klīniskajiem simptomiem, kas liecina par aknu bojājumiem: - ēstgribas zudums, - slikta dūša, - vemšana, - dzeltena āda (dzelte), - sāpes vēderā.
Zemāk norādītās blakusparādības tika novērotas pacientiem, kuri lietoja Viramune:
Ļoti bieži (var skart vairāk kā 1 no 10 pacientiem): - izsitumi
Bieži (var skart līdz 1 no 10 pacientiem): - leikocītu skaita samazināšanās (granulocitopēnija) - alerģiskas reakcijas (paaugstinātas jutības reakcijas) - galvassāpes - nelabums (slikta dūša) - vemšana
150

- sāpes vēderā - caureja - aknu iekaisums (hepatīts) - nogurums - drudzis - patoloģiski aknu funkcionālo testu rezultāti
Retāk (var skart līdz 1 no 100 pacientiem): - alerģiskas reakcijas, kas izpaužas kā izsitumi, sejas tūska, apgrūtināta elpošana (bronhu spazmas) vai anafilaktisks šoks - eritrocītu skaita samazināšanās (anēmija) - dzeltena āda (dzelte) - smagi un dzīvībai bīstami ādas izsitumi (Stīvensa Džonsona sindroms/toksiska epidermāla nekrolīze) - nātrene - šķidrums zemādā (angioedēma) - locītavu sāpes (artralgija) - muskuļu sāpes (mialģija) - samazināts fosfātu līmenis asinīs - paaugstināts asinsspiediens
Reti (var skart līdz 1 no 1000 pacientiem): - pēkšņs un smags aknu iekaisums (zibensveida hepatīts) - zāļu radīta reakcija ar sistēmiskiem simptomiem (zāļu radīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem)
Ja Viramune tiek lietots kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, novērotas šādas blakusparādības: - samazināts eritrocītu vai trombocītu skaits - aizkuņģa dziedzera iekaisums - ādas sajūtu samazināšanās vai novirzes. Šīs parādības parasti ir saistītas ar citu antiretrovirālu līdzekļu lietošanu, un tās varētu sagaidīt, ja Viramune lieto kombinācijā ar citiem līdzekļiem; taču maz ticams, ka tās izraisa Viramune.
Papildu blakusparādības bērniem un pusaudžiem Bērniem biežāk novēro balto asins šūnu skaita samazināšanos (granulocitopēniju). Sarkano asins šūnu samazināšanās, ko varētu saistīt ar Viramune lietošanu, arī ir biežāk novērota bērniem. Tāpat kā izsitumu parādīšanās gadījumā, lūdzu, ziņojiet ārstam par jebkuru blakusparādību.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Viramune
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un pudeles pēc „ EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Viramune jāizlieto 6 mēnešu laikā pēc pudeles atvēršanas.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos.. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
151

6. Iepakojuma saturs un cita informācija Ko Viramune satur - Aktīvā viela ir nevirapīns. 5 ml satur 50 mg nevirapīna (hemihidrāta veidā). - Citas sastāvdaļas ir:
- karbomērs, - metilparahidroksibenzoāts, - propilparahidroksibenzoāts, - sorbīts, - saharoze, - polisorbāts 80, - nātrija hidroksīds un - ūdens. Viramune ārējais izskats un iepakojums Viramune suspensija iekšķīgai lietošanai ir balta vai gandrīz balta homogēna suspensija. Viramune suspensija iekšķīgai lietošanai pieejama plastikāta pudelēs pa 240 ml. Pareizas devas nomērīšanai pievienota plastmasas mēršļirce. Viramune ir pieejams arī 200 mg tabletēs, kas paredzētas vecākiem bērniem un pieaugušiem. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein, Vācija Ražotājs Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein, Vācija
152

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel.: +370 37 473922

България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ клон България Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel.: +36 1 299 8900

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +35 31 295 9620

Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000

Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0

España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00

Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel.: +48 22 699 0 699

France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal Boehringer Ingelheim, Unipessoal, Lda Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

153

Ísland Vistor hf. Tel: +354 535 7000
Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

154

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Viramune 100 mg ilgstošās darbības tabletes nevirapinum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju. Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad,
ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Viramune un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Viramune lietošanas 3. Kā lietot Viramune 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Viramune 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Viramune un kādam nolūkam tās lieto
Viramune pieder pie zāļu grupas, ko sauc par antiretrovirālām zālēm un ko lieto cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekcijas ārstēšanai.
Jūsu zāļu aktīvo vielu sauc par nevirapīnu. Nevirapīns pieder HIV ārstēšanai paredzētu zāļu grupai, ko sauc par nenukleozīdu tipa reversās transkriptāzes inhibitoriem (NNRTI). Reversā transkriptāze ir enzīms, kas HIV nepieciešams, lai vairotos. Nevirapīns pārtrauc reversās transkriptāzes darbību. Pārtraucot reversās transkriptāzes darbību, Viramune palīdz kontrolēt HIV-1 infekciju.
Viramune lieto, lai ārstētu HIV-1 inficētus pusaudžus un bērnus no trīs gadu vecuma, kuri var norīt tabletes. Viramune Jums jālieto kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem. Ārsts ieteiks Jums vispiemērotākās zāles.
Viramune ilgstošās darbības tabletes jāuzsāk lietot tikai pēc 2-nedēļu cita tipa Viramune (tūlītējas darbības tablešu vai suspensijas) lietošanas, un tikai pēc tam var pāriet uz Viramune ilgstošās darbības formu.
Ja Viramune ir parakstīts Jūsu bērnam, lūdzu, ņemiet vērā, ka visa šajā lietošanas instrukcijā sniegtā informācija ir paredzēta Jūsu bērnam (lūdzu, vārda „Jūs” vietā lasiet „Jūsu bērns”).
2. Kas Jums jāzina pirms Viramune lietošanas
Nelietojiet Viramune šādos gadījumos - Ja Jums ir alerģija pret nevirapīnu vai kādu citu (6. punktā „Ko Viramune satur” minēto) šo zāļu
sastāvdaļu. - Ja Jūs agrāk esat lietojis Viramune un ārstēšanās bijusi jāpārtrauc tādēļ, ka Jums bijuši:
- smagi ādas izsitumi - ādas izsitumi kopā ar citiem simptomiem, piemēram:
- drudzi - buloziem izsitumiem - čūlām mutes dobumā - acu iekaisumu - sejas tūsku
155

- vispārēju tūsku - elpas trūkumu - muskuļu vai locītavu sāpēm - sliktu vispārēju pašsajūtu - sāpēm vēderā - paaugstinātas jutības (alerģiskām) reakcijām - aknu iekaisumu (hepatītu) - ja Jums ir smaga aknu slimība - ja Jūs agrāk esat pārtraucis ārstēšanos ar Viramune aknu darbības izmaiņu dēļ - ja Jūs lietojat asinszāli (Hypericum perforatum) saturošas augu izcelsmes zāles. Šis augu preparāts var pārtraukt pareizu Viramune iedarbību.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Viramune lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Pirmās 18 Viramune terapijas nedēļas ir svarīgs periods, kad Jums un Jūsu ārstam jāveic stingra kontrole, lai konstatētu aknu vai ādas reakcijas. Tās var kļūt smagas vai pat bīstamas dzīvībai. Vislielākais šādu reakciju risks Jums ir pirmo 6 terapijas nedēļu laikā.
Ja Jums parādās smagi izsitumi vai paaugstinātas jutības reakcijas (alerģiskas reakcijas) izsitumu veidā, kam pievienojas citas blakusparādības, tādas kā - drudzis, - bullozi izsitumi, - čūlas mutes gļotādā, - acu iekaisums, - sejas tūska, - vispārēja tūska, - elpas trūkums, - muskuļu un locītavu sāpes, - vispārēja slikta pašsajūta - vai sāpes vēderā JUMS JĀPĀRTRAUC VIRAMUNE LIETOŠANA UN NEKAVĒJOTIES JĀMEKLĒ ārsta palīdzība, jo šādas reakcijas var apdraudēt dzīvību vai būt nāvējošas. Ja Jums parādās jebkādi izsitumi, lūdzu nekavējoties informējiet savu ārstu, lai viņs varētu Jums ieteikt vai nepieciešams pārtraukt Viramune lietošanu.
Ja Jums parādās aknu bojājuma pazīmes, tādas kā - apetītes trūkums, - slikta dūša, - vemšana, - dzeltena āda (dzelte), - sāpes vēderā Jums jāpārtrauc Viramune lietošana un nekavējoties jāmeklē ārsta palīdzība.
Ja Jums VIRAMUNE lietošanas laikā parādās smagas aknu, ādas vai paaugstinātas jutības reakcijas, NEKĀDĀ GADĪJUMĀ NETURPINIET Viramune lietošanu bez ārsta konsultācijas. Jums jālieto ārsta nozīmētā Viramune deva. Tas ir sevišķi svarīgi pirmajās 14 ārstēšanas dienās (sīkāku informāciju skatīt „Kā lietot Viramune”).
Šādi pacienti pieder paaugstinātai aknu bojājumu riska grupai: - sievietes - inficētie ar B un C hepatītu - izmainīti aknu funkcionālie testi - iepriekš neārstēti pacienti ar lielāku CD4 šūnu skaitu Viramune terapiju uzsākot (sievietēm virs
250 šūnas/mm3, vīriešiem virs 400 šūnas/mm3) - iepriekš ārstēti pacienti ar nosakāmu HIV-1 plazmas vīrusu koncentrāciju un lielāku CD4 šūnu
skaitu Viramune terapijas sākumā (sievietēm vairāk nekā 250 šūnu/mm³, vīriešiem vairāk nekā 400 šūnu/mm³)
156

Dažiem pacientiem ar tālu progresējušu HIV infekciju (AIDS) un iepriekš zināmu saslimšanu ar kādu oportūnistisko infekciju (AIDS izsaukta saslimšana), drīz pēc tam, kad uzsākta zāļu, kas darbojas pret HIV infekciju, lietošana, var parādīties agrāko oportūnistisko infekciju izraisītas iekaisuma pazīmes un simptomi. Pastāv uzskats, ka šos simptomus izraisa organisma imūnās atbildes reakcijas uzlabošanās, kas tādā veidā dod iespēju organismam cīnīties ar infekcijām, kas iepriekš nebija pamanāmas. Ja Jūs ievērojat jebkādas infekcijas pazīmes, lūdzu, nekavējoties informējiet savu ārstu.
Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas, papildus oportūnistiskajām infekcijām, var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu.
Dažiem pacientiem, kas lieto kombinētu antiretrovirālu terapiju, var novērot organisma tauku izmaiņas. Ja novērojat ķermeņa tauku izmaiņas, griezieties pie ārsta (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”).
Dažiem pacientiem, kuri lieto kombinētās antiretrovirālās terapijas līdzekļus, var attīstīties slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu bojāeja, ko izraisa kaulu asins apgādes zudums). Kombinētās antiretrovirālās terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas vājums, palielināts ķermeņa masas indekss var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības. Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, lūdzu, informējiet savu ārstu.
Ja Jūs vienlaikus lietojat nevirapīnu un zidovudīnu, lūdzu, informējiet savu ārstu, jo viņam varētu būt jāpārbauda Jūsu leikocīti.
Pat ja bijāt pakļauts HIV infekcijai, nelietojiet Viramune , kamēr Jums nav uzstādīta HIV diagnoze un ārsts nav ieteicis tās lietot. Viramune neizārstē HIV infekciju. Tādēļ Jums var turpināties infekcijas un citu ar HIV infekciju saistīto slimību attīstība. Tādēļ ir svarīgi visu Viramune terapijas laiku sazināties ar savu ārstu. Lai gan efektīvas antiretrovirālas terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
Prednizolonu nedrīkst lietot Viramune izraisītu izsitumu ārstēšanai.
Ja Viramune lietošanas laikā Jūs lietojat orālus kontracepcijas līdzekļus (kā piem. pretapaugļošanās tabletes) vai citas hormonālas dzimstības regulēšanas metodes, Jums papildus jālieto barjeras kontracepciju (piemēram, prezervatīvus), lai izsargātos no grūtniecības un tālākas HIV pārnešanas. Ja lietojat postmenopauzes hormonālos līdzekļus, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Ja Jūs lietojat vai Jums ir izrakstīts rifampicīns tuberkulozes ārstēšanai, lūdzu, informējiet ārstu, pirms šo zāļu lietošanas vienlaikus ar Viramune.
Viramune ilgstošās darbības tabletes vai tablešu daļas pa laikam var tikt izvadītas un būt redzamas izkārnījumos (fēcēs). Tās var izskatīties kā veselas tabletes, bet nav domājams, ka tas ietekmē nevirapīna efektivitāti. Ziņojiet savam ārstam, ja izkārnījumos redzat tabletes daļas.
Bērni un pusaudži Viramune 100 mg ilgstošās darbības tabletes drīkst lietot bērni no trīs gadu vecuma. Vienmēr precīzi ievērojiet Jūsu bērna ārsta sniegtos norādījumus.
Lietošanai mazākiem bērniem no dzimšanas brīža ir pieejama šķidra, iekšķīgi lietojama suspensija.
157

Citas zāles un Viramune Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Jums jāinformē savs ārsts par visām citām zālēm, kuras lietojāt pirms Viramune tablešu lietošanas; ārsts izvērtēs, vai tām jau ir vēlamā iedarbība un vai ir nepieciešama devu pielāgošana. Jums rūpīgi jāizlasa citu HIV ārstēšanai nozīmēto zāļu, kuras Jums būs jālieto kombinētā terapijā ar Viramune, lietošanas instrukcija.
Īpaši svarīgi izstāstīt ārstam, ja lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis: - asinszāli (Hypericum perforatum, zāles depresijas ārstēšanai) - rifampicīnu (zāles tuberkulozes ārstēšanai) - rifabutīnu (zāles tuberkulozes ārstēšanai) - makrolīdus (piem., klaritromicīnu) (zāles bakteriālas infekcijas ārstēšanai) - flukonazolu (zāles sēnīšu infekcijas ārstēšanai) - ketokonazolu (zāles sēnīšu infekcijas ārstēšanai) - itrakonazolu (zāles sēnīšu infekcijas ārstēšanai) - metadonu (zāles opiātu atkarības ārstēšanai) - varfarīnu (zāles asins sarecēšanas mazināšanai) - hormonālu kontracepciju, piemēram, pretapaugļošanās tabletes - atazanavīru (citas zāles HIV ārstēšanai) - lopinavīru/ritonavīru (citas zāles HIV ārstēšanai) - fosamprenavīru (citas zāles HIV ārstēšanai) - efavirenzu (citas zāles HIV ārstēšanai) - etravirīnu (citas zāles HIV infekcijas ārstēšanai) - rilpivirīnu (citas zāles HIV infekcijas ārstēšanai) - delavirdīnu (citas zāles HIV infekcijas ārstēšanai) - zidovudīnu (citas zāles HIV ārstēšanai) - boceprevīru (zāles C hepatīta ārstēšanai) - telaprevīru (zāles C hepatīta ārstēšanai) - elvitegravīru/kobicistatu (citas zāles HIV ārstēšanai)
Jūsu ārsts rūpīgi kontrolēs Viramune un šo zāļu iedarbību, ja Jūs tās lietojat vienlaicīgi.
Viramune kopā ar uzturu un dzērienu Nav ierobežojumu Viramune lietošanai kopā ar uzturu un dzērienu.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja lietojat Viramune, bērna barošana ar krūti jāpārtrauc. Ja Jums ir HIV infekcija, bērna barošana ar krūti parasti nav ieteicama, jo Jūsu piens var inficēt bērnu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Viramune lietošanas laikā iespējams nogurums. Ievērojiet piesardzību, veicot tādas darbības kā transportlīdzekļa vadīšana, mehānismu vai iekārtu apkalpošana. Ja jūtat nogurumu, izvairieties no iespējami bīstamām darbībām, piemēram, transportlīdzekļa vadīšanas vai kādu iekārtu vai mehānismu apkalpošanas.
Viramune satur laktozi Viramune ilgstošās darbības tabletes satur laktozi (piena cukuru). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat Viramune, konsultējieties ar ārstu.
158

3. Kā lietot Viramune
Lietot tikai Viramune Jums nav atļauts. Jums tas jālieto kopā ar vismaz divām citām antiretrovirālām zālēm. Ārsts Jums ieteiks vislabākās zāles.
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Devas
Pieaugušajiem
Viramune 100 mg ilgstošās darbības tabletes nedrīkst lietot pieaugušajiem. To vietā pēc ievadperioda jālieto Viramune 400 mg ilgstošās darbības tabletes.
Bērniem
Viramune ilgstošās darbības tabletes lietojamas tikai bērniem no trīs gadu vecuma. Jaunākiem bērniem kopš dzimšanas brīža ir pieejama suspensija iekšķīgai lietošanai. Jūsu bērna ārsts aprēķinās devu Jūsu bērnam. Aprēķinā tiks ņemts vērā Jūsu bērna vecums un ķermeņa masa vai ķermeņa virsmas laukums. Pārliecinieties, vai Jūsu bērna ārsts Jums skaidri pasaka, kāda deva Jums jādod bērnam.
Deva bērniem ir 4 mg/kg ķermeņa masas vai 150 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma vienreiz dienā pirmās 14 terapijas dienas (”ievadperiods”) ar Viramune suspensiju iekšķīgai lietošanai. Pēc tam Jūsu bērns pāries uz Viramune ilgstošas darbības tablešu lietošanu vienreiz dienā un Jūsu bērna ārsts pieņems lēmumu par pareizo devu un tablešu stiprumu, ņemot vērā Jūsu bērna ķermeņa masu vai ķermeņa virsmas laukumu.
Ir ļoti svarīgi, lai Jūsu bērns lietotu Viramune suspensiju iekšķīgai lietošanai tikai vienreiz dienā pirmās 14 dienas ("ievadperiods”). Ja Jūsu bērnam šajā laikā rodas izsitumi, nesāciet Viramune ilgstošās darbības tablešu lietošanu, bet konsultējieties ar bērna ārstu.
Jūsu bērna ārsts nepārtraukti pārbaudīs Jūsu bērna vecumu, ķermeņa masu vai ķermeņa virsmas laukumu, lai nodrošinātu pareizas devas lietošanu. Ja neesat drošs, lūdzu, jautājiet padomu sava bērna ārstam. Ir pierādīts, ka 14 dienu ilgais „ievadterapijas” periods samazina ādas izsitumu risku.
Pacienti, kuri lieto tūlītējas darbības tabletes vai suspensiju iekšķīgai lietošanai, var sākt ilgstošas darbības tablešu lietošanu bez „ievadperioda”.
Tā kā Viramune vienmēr jālieto kopā ar citām HIV ārstēšanai paredzētām antiretrovirālām zālēm, Jums rūpīgi jāievēro norādījumi par citu savu zāļu lietošanu. Tie ir iekļauti šo zāļu lietošanas instrukcijās.
Viramune ir pieejams arī kā 400 mg ilgstošās darbības tabletes lietošanai vienreiz dienā pēc ievadfāzes bērniem atkarībā no vecuma un ķermeņa masas (ķerneņa virsmas laukuma). Jūsu bērna ārsts informēs Jūs par pareizo devu Jūsu bērnam.
Jums jāturpina lietot Viramune, cik vien ilgi Jūsu ārsts tās nozīmējis.
Kā izskaidrots „Brīdinājumi un piesardzība lietošanā” iepriekš, ārsts kontrolēs Jūsu aknu testus un blakusparādību, piemēram, izsitumu parādīšanos. Atkarībā no pārbaudes rezultāta Jūsu ārsts var izlemt pārtraukt ārstēšanu ar Viramune. Vēlāk Jūsu ārsts var lemt, vai atsākt ārstēšanu ar zemākām devām.
159

Ja Jums ir jebkādas pakāpes nieru vai aknu disfunkcija, lietojiet tikai Viramune 200 mg tabletes vai Viramune 50 mg/5 ml suspensiju iekšķīgai lietošanai.
Viramune ilgstošās darbības tabletes jālieto tikai iekšķīgi. Nesakošļājiet ilgstošās darbības tabletes. Jūs drīkstat ieņemt Viramune kopā ar uzturu vai bez tā.
Ja esat lietojis Viramune vairāk nekā noteikts Nelietojiet lielāku par šajā lietošanas instrukcijā aprakstīto Viramune devu. Līdz šim ir maz informācijas par Viramune pārdozēšanas ietekmi. Ja esat lietojis Viramune vairāk nekā noteikts, konsultējieties ar savu ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot Viramune Centieties neaizmirst devu. Ja par aizmirsto devu atceraties 12 stundu laikā no paredzētā lietošanas laika, lietojiet aizmirsto devu, cik drīz vien iespējams. Ja tas notiek vairāk nekā 12 stundas pēc paredzētā devas lietošanas laika, lietojiet nākamo devu ierastajā laikā.
Ja pārtraucat lietot Viramune Visu devu lietošana pareizajā laikā: - ievērojami palielina Jūsu antiretrovirālo zāļu kombinācijas efektivitāti; - samazina iespēju, ka Jūsu HIV infekcija kļūs rezistenta pret Jūsu antiretrovirālām zālēm.
Ja vien Jūsu ārsts nav ieteicis lietošanu pārtraukt, ir svarīgi turpināt Viramune lietot pareizi, kā aprakstīts iepriekš.
Ja Jūs pārtraucat lietot Viramune ilgāk par 7 dienām, Jūsu ārsts ieteiks atsākt ārstēšanu, ievērojot 14 dienu „ievadterapijas” periodu ar Viramune suspensiju iekšķīgai lietošanai (kā aprakstīts iepriekš), pēc tam turpināt, lietojot Viramune ilgstošās darbības tabletes vienreiz dienā.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Kā minēts „Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”, vissvarīgākā Viramune blakusparādība ir smagas un dzīvībai bīstamas ādas reakcijas un nopietni aknu bojājumi. Parasti šīs reakcijas novēro pirmajās 18 ārstēšanas nedēļās ar Viramune. Tādēļ šī svarīgā perioda laikā ārstam rūpīgi jāveic pacienta novērošana.
Vienmēr, kad novērojat jebkādus izsitumu simptomus, nekavējoties informējiet savu ārstu.
Parasti, ja parādās izsitumi, tie ir viegli vai mēreni. Taču, dažiem pacientiem izsitumi, kuri parādās kā pūslīši uz ādas, var būt smagi vai dzīvībai bīstami (Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiskā epidermālā nekrolīze), ziņots arī par nāvējošiem gadījumiem. Lielākajā daļā gadījumu smagi izsitumi un viegli/mēreni izsitumi parādās pirmo 6 ārstēšanas nedēļu laikā.
Ja parādās izsitumi un arī slikta dūša, Jums nekavējoties jāpārtrauc ārstēšana un jākonsultējas ar ārstu.
Var parādīties paaugstinātas jutības (alerģiskas) reakcijas. Šādas reakcijas var izpaustie kā anafilakse (smaga alerģijas forma) ar tādiem simptomiem kā, piemēram: - izsitumi - sejas tūska
160

- apgrūtināta elpošana (bronhu spazmas) - anafilaktisks šoks Iespējamas arī paaugstinātas jutības reakcijas kopā ar tādām blakusparādībām kā, piemēram: - drudzis - bullozi izsitumi - čūlas mutes gļotādā - acu iekaisums - sejas tūska - vispārēja tūska - elpas trūkums - muskuļu vai locītavu sāpes - leikocītu skaita samazināšanās (granulocitopēnija) - vispārēja saslimšanas sajūta vai - nopietnas problēmas ar aknām vai nierēm (aknu vai nieru mazspēja).
Ja Jums parādās izsitumi vai kāda cita ar paaugstinātas jutības (alerģijas) reakcijām saistīta blakusparādība, nekavējoties informējiet savu ārstu. Šādas reakcijas var būt bīstamas dzīvībai.
Ir ziņots, ka, lietojot Viramune, konstatētas aknu funkcijas izmaiņas. Tās ietver dažus aknu iekaisuma (hepatīta) gadījumus, kas var būt pēkšņi un smagi (akūts hepatīts) un aknu mazspēju, kuri var būt nāvējoši.
Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir kāds no klīniskajiem simptomiem, kas liecina par aknu bojājumiem: - ēstgribas zudums - slikta dūša - vemšana - dzeltena āda (dzelte) - sāpes vēderā
Zemāk norādītās blakusparādības tika novērotas pacientiem, kuri lietoja Viramune 200 mg tabletes 14 dienu ievadfāzes laikā:
Bieži (var skart līdz 1 no 10 pacientiem): - izsitumi - drudzis - galvassāpes - sāpes vēderā - slikta dūša (nelabums) - mīksti izkārnījumi (caureja) - noguruma sajūta (nespēks)
Retāk (var skart līdz 1 no 100 pacientiem): - alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība) - alerģiska reakcija, kas raksturīga ar izsitumiem, sejas tūsku, apgrūtinātu elpošanu (bronhu
spazmām) vai anafilaktisku šoku - zāļu izraisīta reakcija ar sistēmiskiem simptomiem (zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un
sistēmiskiem simptomiem) - pēkšņs un spēcīgs aknu iekaisums (zibensveida hepatīts) - izteikti un dzīvībai bīstami izsitumi uz ādas (Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiska epidermas
nekrolīze) - dzeltena āda (dzelte) - nātrene - šķidrums zem ādas (angioedēma) - vemšana - muskuļu sāpes (mialģija) - locītavu sāpes (artralģija)
161

- samazināts balto asins šūnu skaits (granulocitopēnija) - patoloģiski aknu funkcionālo testu rezultāti - pazemināts fosfora līmenis asinīs - paaugstināts asinsspiediens
Reti (var skart līdz 1 no 1000 pacientiem): - aknu iekaisums (hepatīts) - samazināts sarkano asins šūnu skaits (anēmija)
Tālāk aprakstītas blakusparādības ir radušās pacientiem, kam lietotas Viramune ilgstošas darbības tabletes vienreiz dienā balstterapijas fāzes laikā:
Bieži (var skart līdz 1 no 10 pacientiem): - izsitumi - galvassāpes - sāpes vēderā - slikta dūša (nelabums) - aknu iekaisums (hepatīts) - noguruma sajūta (nespēks) - patoloģiski aknu funkcionālo testu rezultāti - drudzis - vemšana - mīksti izkārnījumi (caureja)
Retāk (var skart līdz 1 no 100 pacientiem): - alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība) - alerģiska reakcija, kam raksturīgi izsitumi, sejas pietūkums, apgrūtināta elpošana (bronhu
spazmas) vai anafilaktisks šoks - zāļu izraisīta reakcija ar sistēmiskiem simptomiem (zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un
sistēmiskiem simptomiem) - pēkšņs un spēcīgs aknu ieskaisums (zibensveida hepatīts) - smagi un dzīvībai bīstami ādas izsitumi (Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiska epidermas
nekrolīze) - samazināts sarkano asins šūnu skaits (anēmija) - samazināts balto asins šūnu skaits (granulocitopēnija) - dzeltena āda (dzelte) - nātrene - šķidrums zem ādas (angioedēma) - muskuļu sāpes (mialģija) - locītavu sāpes (artralģija) - pazemināts fosfora līmenis asinīs - paaugstināts asinsspiediens
Ja Viramune tiek lietots kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, novērotas arī šādas blakusparādības: - samazināts eritrocītu vai trombocītu skaits - aizkuņģa dziedzera iekaisums - ādas sajūtu samazināšanās vai novirzes Šīs parādības parasti ir saistītas ar citu antiretrovirālu līdzekļu lietošanu, un tās varētu sagaidīt, ja Viramune lieto kombinācijā ar citiem līdzekļiem; taču maz ticams, ka tās izraisa Viramune.
162

Papildu blakusparādības bērniem un pusaudžiem Bērniem biežāk novēro leikocītu skaita samazināšanos (granulocitopēniju). Sarkano asins šūnu samazināšanās, ko varētu saistīt ar nevirapīna lietošanu, arī ir biežāk novērota bērniem. Tāpat kā izsitumu parādīšanās gadījumā, lūdzu, ziņojiet ārstam par jebkuru blakusparādību.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Viramune
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un pudeles pēc „ EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Viramune jāizlieto 2 mēnešu laikā pēc pudeles atvēršanas.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Viramune satur
- Aktīvā viela ir nevirapīns. Katra ilgstošās darbības tablete satur 100 mg nevirapīna. - Citas sastāvdaļas ir laktoze (monohidrāta veidā), hipromeloze, dzeltenais dzelzs oksīds un
magnija stearāts.
Viramune ārējais izskats un iepakojums
Viramune 100 mg ilgstošās darbības tabletes ir dzeltenas, apaļas un abpusēji izliektas. Ilgstošās darbības tablešu diametrs ir aptuveni 9 mm, vienā pusē ir iespiedums V01, bet otrā pusē – uzņēmuma logo. Viramune 100 mg ilgstošās darbības tabletes tiek piegādātas pudelēs pa 90 ilgstošās darbības tabletēm.
Viramune ir pieejams arī kā suspensija iekšķīgai lietošanai, tabletes vai ilgstošās darbības tabletes ar lielāku stiprumu.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein, Vācija
Ražotājs
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein, Vācija
163

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel.: +370 37 473922

България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ клон България Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel.: +36 1 299 8900

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +35 31 295 9620

Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000

Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0

España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00

Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel.: +48 22 699 0 699

France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal Boehringer Ingelheim, Unipessoal, Lda Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

164

Ísland Vistor hf. Tel: +354 535 7000
Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

165

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Viramune 400 mg ilgstošās darbības tabletes nevirapinum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju. Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad,
ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Viramune un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Viramune lietošanas 3. Kā lietot Viramune 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Viramune 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Viramune un kādam nolūkam tās lieto
Viramune pieder pie zāļu grupas, ko sauc par antiretrovirālām zālēm un ko lieto cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekcijas ārstēšanai.
Jūsu zāļu aktīvo vielu sauc par nevirapīnu. Nevirapīns pieder HIV ārstēšanai paredzētu zāļu grupai, ko sauc par nenukleozīdu tipa reversās transkriptāzes inhibitoriem (NNRTI). Reversā transkriptāze ir enzīms, kas HIV nepieciešams, lai vairotos. Nevirapīns pārtrauc reversās transkriptāzes darbību. Pārtraucot reversās transkriptāzes darbību, Viramune palīdz kontrolēt HIV-1 infekciju.
Viramune lieto, lai ārstētu HIV-1 inficētus pieaugušos, pusaudžus un bērnus no trīs gadu vecuma, kuri var norīt tabletes. Viramune Jums jālieto kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem. Ārsts ieteiks Jums vispiemērotākās zāles.
Viramune ilgstošās darbības tabletes jāuzsāk lietot tikai pēc 2-nedēļu cita tipa Viramune (tūlītējas darbības tablešu vai suspensijas) lietošanas, un tikai pēc tam var pāriet uz Viramune ilgstošās darbības formu.
2. Kas Jums jāzina pirms Viramune lietošanas
Nelietojiet Viramune šādos gadījumos - Ja Jums ir alerģija pret nevirapīnu vai kādu citu (6. punktā „Ko Viramune satur" minēto) šo zāļu
sastāvdaļu. - Ja Jūs agrāk esat lietojis Viramune un ārstēšanās bijusi jāpārtrauc tādēļ, ka Jums bijuši:
- smagi ādas izsitumi - ādas izsitumi kopā ar citiem simptomiem, piemēram:
- drudzi - buloziem izsitumiem - čūlām mutes dobumā - acu iekaisumu - sejas tūsku - vispārēju tūsku - elpas trūkumu - muskuļu vai locītavu sāpēm
166

- sliktu vispārēju pašsajūtu - sāpēm vēderā - paaugstinātas jutības (alerģiskām) reakcijām - aknu iekaisumu (hepatītu) - ja Jums ir smaga aknu slimība - ja Jūs agrāk esat pārtraucis ārstēšanos ar Viramune aknu darbības izmaiņu dēļ - ja Jūs lietojat asinszāli (Hypericum perforatum) saturošas augu izcelsmes zāles. Šis augu preparāts var pārtraukt pareizu Viramune iedarbību.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Viramune lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Pirmās 18 Viramune terapijas nedēļas ir svarīgs periods, kad Jums un Jūsu ārstam jāveic stingra kontrole, lai konstatētu aknu vai ādas reakcijas. Tās var kļūt smagas vai pat bīstamas dzīvībai. Vislielākais šādu reakciju risks Jums ir pirmo 6 terapijas nedēļu laikā.
Ja Jums parādās smagi izsitumi vai paaugstinātas jutības reakcijas (alerģiskas reakcijas) izsitumu veidā, kam pievienojas citas blakusparādības, tādas kā - drudzis, - bullozi izsitumi, - čūlas mutes gļotādā, - acu iekaisums, - sejas tūska, - vispārēja tūska, - elpas trūkums, - muskuļu un locītavu sāpes, - vispārēja slikta pašsajūta - vai sāpes vēderā JUMS JĀPĀRTRAUC VIRAMUNE LIETOŠANA UN NEKAVĒJOTIES JĀMEKLĒ ārsta palīdzība, jo šādas reakcijas var apdraudēt dzīvību vai būt nāvējošas. Ja Jums parādās jebkādi izsitumi, lūdzu nekavējoties informējiet savu ārstu, lai viņs varētu Jums ieteikt vai nepieciešams pārtraukt Viramune lietošanu.
Ja Jums parādās aknu bojājuma pazīmes, tādas kā - apetītes trūkums, - slikta dūša, - vemšana, - dzeltena āda (dzelte), - sāpes vēderā Jums jāpārtrauc Viramune lietošana un nekavējoties jāmeklē ārsta palīdzība.
Ja Jums Viramune lietošanas laikā parādās smagas aknu, ādas vai paaugstinātas jutības reakcijas, NEKĀDĀ GADĪJUMĀ NETURPINIET VIRAMUNE lietošanu bez ārsta konsultācijas. Jums jālieto ārsta nozīmētā Viramune deva. Tas ir sevišķi svarīgi pirmajās 14 ārstēšanas dienās (sīkāku informāciju skatīt „Kā lietot Viramune”).
Šādi pacienti pieder paaugstinātai aknu bojājumu riska grupai: - sievietes, - inficētie ar B un C hepatītu, - izmainīti aknu funkcionālie testi, - iepriekš neārstēti pacienti ar lielāku CD4 šūnu skaitu Viramune terapiju uzsākot (sievietēm virs
250 šūnas/mm3, vīriešiem virs 400 šūnas/mm3), - iepriekš ārstēti pacienti ar nosakāmu HIV-1 plazmas vīrusu koncentrāciju un lielāku CD4 šūnu
skaitu Viramune terapijas sākumā (sievietēm vairāk nekā 250 šūnu/mm³, vīriešiem vairāk nekā 400 šūnu/mm³).
167

Dažiem pacientiem ar tālu progresējušu HIV infekciju (AIDS) un iepriekš zināmu saslimšanu ar kādu oportūnistisko infekciju (AIDS izsaukta saslimšana), drīz pēc tam, kad uzsākta zāļu, kas darbojas pret HIV infekciju, lietošana, var parādīties agrāko oportūnistisko infekciju izraisītas iekaisuma pazīmes un simptomi. Pastāv uzskats, ka šos simptomus izraisa organisma imūnās atbildes reakcijas uzlabošanās, kas tādā veidā dod iespēju organismam cīnīties ar infekcijām, kas iepriekš nebija pamanāmas. Ja Jūs ievērojat jebkādas infekcijas pazīmes, lūdzu, nekavējoties informējiet savu ārstu.
Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas, papildus oportūnistiskajām infekcijām, var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu.
Dažiem pacientiem, kas lieto kombinētu antiretrovirālu terapiju, var novērot organisma tauku izmaiņas. Ja novērojat ķermeņa tauku izmaiņas, griezieties pie ārsta (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”).
Dažiem pacientiem, kuri lieto kombinētās antiretrovirālās terapijas līdzekļus, var attīstīties slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu bojāeja, ko izraisa kaulu asins apgādes zudums). Kombinētās antiretrovirālās terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas vājums, palielināts ķermeņa masas indekss var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības. Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, lūdzu, informējiet savu ārstu.
Ja Jūs vienlaikus lietojat nevirapīnu un zidovudīnu, lūdzu, informējiet savu ārstu, jo viņam varētu būt jāpārbauda Jūsu leikocīti.
Pat ja bijāt pakļauts HIV infekcijai, nelietojiet Viramune , kamēr Jums nav uzstādīta HIV diagnoze un ārsts nav ieteicis tās lietot. Viramune neizārstē HIV infekciju. Tādēļ Jums var turpināties infekcijas un citu ar HIV infekciju saistīto slimību attīstība. Tādēļ ir svarīgi visu Viramune terapijas laiku sazināties ar savu ārstu. Lai gan efektīvas antiretrovirālas terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
Prednizolonu nedrīkst lietot Viramune izraisītu izsitumu ārstēšanai.
Ja Viramune lietošanas laikā Jūs lietojat orālus kontracepcijas līdzekļus (kā piem. pretapaugļošanās tabletes) vai citas hormonālas dzimstības regulēšanas metodes, Jums papildus jālieto barjeras kontracepciju (piemēram, prezervatīvus), lai izsargātos no grūtniecības un tālākas HIV pārnešanas. Ja lietojat postmenopauzes hormonālos līdzekļus, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Ja Jūs lietojat vai Jums ir izrakstīts rifampicīns tuberkulozes ārstēšanai, lūdzu, informējiet ārstu, pirms šo zāļu lietošanas vienlaikus ar Viramune.
Viramune ilgstošās darbības tabletes vai tablešu daļas pa laikam var tikt izvadītas un būt redzamas izkārnījumos ( fēcēs). Tās var izskatīties kā veselas tabletes, bet nav domājams, ka tas ietekmē nevirapīna efektivitāti. Ziņojiet savam ārstam, ja izkārnījumos redzat tabletes daļas.
Bērni un pusaudži Viramune 400 mg ilgstošās darbības tabletes var lietot arī bērni šādos gadījumos:
- vecums  8 gadi un ķermeņa masa 43,8 kg vai vairāk; - vecums no 3 līdz 8 gadiem un ķermeņa masa 25 kg vai vairāk; - ķermeņa virsmas laukums 1,17 kvadrātmetri vai lielāks.
Lietošanai mazākiem bērniem no dzimšanas brīža ir pieejamas mazākas ilgstošās darbības tabletes vai šķidra, iekšķīgi lietojama suspensija.
168

Citas zāles un Viramune Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Jums jāinformē savs ārsts par visām citām zālēm, kuras lietojāt pirms Viramune tablešu lietošanas; ārsts izvērtēs, vai tām jau ir vēlamā iedarbība un vai ir nepieciešama devu pielāgošana. Jums rūpīgi jāizlasa citu HIV ārstēšanai nozīmēto zāļu, kuras Jums būs jālieto kombinētā terapijā ar Viramune, lietošanas instrukcija.
Īpaši svarīgi izstāstīt ārstam, ja lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis:
- asinszāli (Hypericum perforatum, zāles depresijas ārstēšanai) - rifampicīnu (zāles tuberkulozes ārstēšanai) - rifabutīnu (zāles tuberkulozes ārstēšanai) - makrolīdus (piem., klaritromicīnu) (zāles bakteriālas infekcijas ārstēšanai) - flukonazolu (zāles sēnīšu infekcijas ārstēšanai) - ketokonazolu (zāles sēnīšu infekcijas ārstēšanai) - itrakonazolu (zāles sēnīšu infekcijas ārstēšanai) - metadonu (zāles opiātu atkarības ārstēšanai) - varfarīnu (zāles asins sarecēšanas mazināšanai) - hormonālu kontracepciju, piemēram, pretapaugļošanās tabletes - atazanavīru (citas zāles HIV ārstēšanai) - lopinavīru/ritonavīru (citas zāles HIV ārstēšanai) - fosamprenavīru (citas zāles HIV ārstēšanai) - efavirenzu (citas zāles HIV ārstēšanai) - etravirīnu (citas zāles HIV infekcijas ārstēšanai) - rilpivirīnu (citas zāles HIV infekcijas ārstēšanai) - delavirdīnu (citas zāles HIV infekcijas ārstēšanai) - zidovudīnu (citas zāles HIV ārstēšanai) - boceprevīru (zāles C hepatīta ārstēšanai) - telaprevīru (zāles C hepatīta ārstēšanai) - elvitegravīru/kobicistatu (citas zāles HIV ārstēšanai)
Jūsu ārsts rūpīgi kontrolēs Viramune un šo zāļu iedarbību, ja Jūs tās lietojat vienlaicīgi.
Viramune kopā ar uzturu un dzērienu Nav ierobežojumu Viramune lietošanai kopā ar uzturu un dzērienu.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja lietojat Viramune, bērna barošana ar krūti jāpārtrauc. Ja Jums ir HIV infekcija, bērna barošana ar krūti parasti nav ieteicama, jo Jūsu piens var inficēt bērnu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Viramune lietošanas laikā iespējams nogurums. Ievērojiet piesardzību, veicot tādas darbības kā transportlīdzekļa vadīšana, mehānismu vai iekārtu apkalpošana. Ja jūtat nogurumu, izvairieties no iespējami bīstamām darbībām, piemēram, transportlīdzekļa vadīšanas vai kādu iekārtu vai mehānismu apkalpošanas.
Viramune satur laktozi Viramune ilgstošās darbības tabletes satur laktozi (piena cukuru). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat Viramune, konsultējieties ar ārstu.
169

3. Kā lietot Viramune
Lietot tikai Viramune Jums nav atļauts. Jums tas jālieto kopā ar vismaz divām citām antiretrovirālām zālēm. Ārsts Jums ieteiks vislabākās zāles.
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Devas
Pieaugušajiem: Deva ir viena 200 mg Viramune tablete dienā pirmās 14 terapijas dienas („ievadperiods”). Šim ievadperiodam ir pieejams atsevišķš terapijas uzsākšanas iepakojums ar Viramune 200 mg tabletēm. Pēc 14 dienām parastā deva ir viena 400 mg ilgstošās darbības tablete vienreiz dienā.
Ir ļoti svarīgi, lai Jūs lietotu Viramune tableti tikai vienreiz dienā pirmās 14 dienas ("ievadperiods”). Ja Jums šajā laikā rodas izsitumi, nesāciet Viramune ilgstošās darbības tablešu lietošanu, bet konsultējieties ar ārstu.
Ir pierādīts, ka 14 dienu ilgais „ievadterapijas” periods samazina ādas izsitumu risku.
Pacienti, kuri jau lieto tūlītējas darbības tabletes vai suspensiju iekšķīgai lietošanai, var sākt ilgstošas darbības tablešu lietošanu bez „ievadperioda”.
Tā kā Viramune vienmēr jālieto kopā ar citām HIV ārstēšanai paredzētām antiretrovirālām zālēm, Jums rūpīgi jāievēro norādījumi par citu savu zāļu lietošanu. Tie ir iekļauti šo zāļu lietošanas instrukcijās.
Viramune ir pieejams arī kā mazākas ilgstošās darbības tabletes (bērniem no 3 gadu vecuma pēc ievadperioda) vai kā suspensija iekšķīgai lietošanai (visām vecuma grupām).
Jums jāturpina lietot Viramune, cik vien ilgi Jūsu ārsts tās nozīmējis.
Kā izskaidrots „Brīdinājumi un piesardzība lietošanā” iepriekš, ārsts kontrolēs Jūsu aknu testus un blakusparādību, piemēram, izsitumu parādīšanos. Atkarībā no pārbaudes rezultāta Jūsu ārsts var izlemt pārtraukt ārstēšanu ar Viramune. Vēlāk Jūsu ārsts var lemt, vai atsākt ārstēšanu ar zemākām devām.
Ja Jums ir jebkādas pakāpes nieru vai aknu disfunkcija, lietojiet tikai Viramune 200 mg tabletes vai Viramune 50 mg/5 ml suspensiju iekšķīgai lietošanai.
Viramune ilgstošās darbības tabletes jālieto tikai iekšķīgi. Nesakošļājiet ilgstošās darbības tabletes. Jūs drīkstat ieņemt Viramune kopā ar uzturu vai bez tā.
Ja esat lietojis Viramune vairāk nekā noteikts Nelietojiet lielāku par šajā lietošanas instrukcijā aprakstīto Viramune devu. Līdz šim ir maz informācijas par Viramune pārdozēšanas ietekmi. Ja esat lietojis Viramune vairāk nekā noteikts, konsultējieties ar savu ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot Viramune Centieties neaizmirst devu. Ja par aizmirsto devu atceraties 12 stundu laikā no paredzētā lietošanas laika, lietojiet aizmirsto devu, cik drīz vien iespējams. Ja tas notiek vairāk nekā 12 stundas pēc paredzētā devas lietošanas laika, lietojiet nākamo devu ierastajā laikā.
Ja pārtraucat lietot Viramune Visu devu lietošana pareizajā laikā: - ievērojami palielina Jūsu antiretrovirālo zāļu kombinācijas efektivitāti - samazina iespēju, ka Jūsu HIV infekcija kļūs rezistenta pret Jūsu antiretrovirālām zālēm.
170

Ja vien Jūsu ārsts nav ieteicis lietošanu pārtraukt, ir svarīgi turpināt Viramune lietot pareizi, kā aprakstīts iepriekš.
Ja Jūs pārtraucat lietot Viramune ilgāk par 7 dienām, Jūsu ārsts ieteiks atsākt ārstēšanu, ievērojot 14 dienu „ievadterapijas” periodu ar Viramune tabletēm (kā aprakstīts iepriekš), pēc tam turpināt, lietojot Viramune ilgstošās darbības tabletes vienreiz dienā.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Kā minēts „Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”, vissvarīgākā Viramune blakusparādība ir smagas un dzīvībai bīstamas ādas reakcijas un nopietni aknu bojājumi. Parasti šīs reakcijas novēro pirmajās 18 ārstēšanas nedēļās ar Viramune. Tādēļ šī svarīgā perioda laikā ārstam rūpīgi jāveic pacienta novērošana.
Vienmēr, kad novērojat jebkādus izsitumu simptomus, nekavējoties informējiet savu ārstu.
Parasti, ja parādās izsitumi, tie ir viegli vai mēreni. Taču, dažiem pacientiem izsitumi, kuri parādās kā pūslīši uz ādas, var būt smagi vai dzīvībai bīstami (Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiskā epidermālā nekrolīze), ziņots arī par nāvējošiem gadījumiem. Lielākajā daļā gadījumu smagi izsitumi un viegli/mēreni izsitumi parādās pirmo 6 ārstēšanas nedēļu laikā.
Ja parādās izsitumi un arī slikta dūša, Jums nekavējoties jāpārtrauc ārstēšana un jākonsultējas ar ārstu.
Var parādīties paaugstinātas jutības (alerģiskas) reakcijas. Šādas reakcijas var izpaustie kā anafilakse (smaga alerģijas forma) ar tādiem simptomiem kā, piemēram: - izsitumi - sejas tūska - apgrūtināta elpošana (bronhu spazmas) - anafilaktisks šoks Iespējamas arī paaugstinātas jutības reakcijas kopā ar tādām blakusparādībām kā, piemēram: - drudzis - bullozi izsitumi - čūlas mutes gļotādā - acu iekaisums - sejas tūska - vispārēja tūska - elpas trūkums - muskuļu vai locītavu sāpes - leikocītu skaita samazināšanās (granulocitopēnija) - vispārēja saslimšanas sajūta vai - nopietnas problēmas ar aknām vai nierēm (aknu vai nieru mazspēja).
Ja Jums parādās izsitumi vai kāda cita ar paaugstinātas jutības (alerģijas) reakcijām saistīta blakusparādība, nekavējoties informējiet savu ārstu. Šādas reakcijas var būt bīstamas dzīvībai.
171

Ir ziņots, ka, lietojot Viramune, konstatētas aknu funkcijas izmaiņas. Tās ietver dažus aknu iekaisuma (hepatīta) gadījumus, kas var būt pēkšņi un smagi (akūts hepatīts) un aknu mazspēju, kuri var būt nāvējoši.
Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir kāds no klīniskajiem simptomiem, kas liecina par aknu bojājumiem: - ēstgribas zudums, - slikta dūša, - vemšana, - dzeltena āda (dzelte), - sāpes vēderā.
Zemāk norādītās blakusparādības tika novērotas pacientiem, kuri lietoja Viramune 200 mg tabletes 14 dienu ievadfāzes laikā:
Bieži (var skart līdz 1 no 10 pacientiem): - izsitumi - drudzis - galvassāpes - sāpes vēderā - slikta dūša (nelabums) - mīksti izkārnījumi (caureja) - noguruma sajūta (nespēks)
Retāk (var skart līdz 1 no 100 pacientiem): - alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība) - alerģiska reakcija, kas raksturīga ar izsitumiem, sejas tūsku, apgrūtinātu elpošanu (bronhu
spazmām) vai anafilaktisku šoku - zāļu izraisīta reakcija ar sistēmiskiem simptomiem (zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un
sistēmiskiem simptomiem) - pēkšņs un spēcīgs aknu iekaisums (zibensveida hepatīts) - izteikti un dzīvībai bīstami izsitumi uz ādas (Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiska epidermas
nekrolīze) - dzeltena āda (dzelte) - nātrene - šķidrums zem ādas (angioedēma) - vemšana - muskuļu sāpes (mialģija) - locītavu sāpes (artralģija) - samazināts balto asins šūnu skaits (granulocitopēnija) - patoloģiski aknu funkcionālo testu rezultāti - pazemināts fosfora līmenis asinīs - paaugstināts asinsspiediens
Reti (var skart līdz 1 no 1000 pacientiem): - aknu iekaisums (hepatīts) - samazināts sarkano asins šūnu skaits (anēmija)
Tālāk aprakstītas blakusparādības ir radušās pacientiem, kam lietotas Viramune ilgstošas darbības tabletes vienreiz dienā balstterapijas fāzes laikā:
Bieži (var skart līdz 1 no 10 pacientiem): - izsitumi - galvassāpes - sāpes vēderā - slikta dūša (nelabums) - aknu iekaisums (hepatīts)
172

- noguruma sajūta (nespēks) - patoloģiski aknu funkcionālo testu rezultāti - drudzis - vemšana - mīksti izkārnījumi (caureja)
Retāk (var skart līdz 1 no 100 pacientiem): - alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība) - alerģiska reakcija, kam raksturīgi izsitumi, sejas pietūkums, apgrūtināta elpošana (bronhu
spazmas) vai anafilaktisks šoks - zāļu izraisīta reakcija ar sistēmiskiem simptomiem (zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un
sistēmiskiem simptomiem) - pēkšņs un spēcīgs aknu ieskaisums (zibensveida hepatīts) - smagi un dzīvībai bīstami ādas izsitumi (Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiska epidermas
nekrolīze) - samazināts sarkano asins šūnu skaits (anēmija) - samazināts balto asins šūnu skaits (granulocitopēnija) - dzeltena āda (dzelte) - nātrene - šķidrums zem ādas (angioedēma) - muskuļu sāpes (mialģija) - locītavu sāpes (artralģija) - pazemināts fosfora līmenis asinīs - paaugstināts asinsspiediens
Ja Viramune tiek lietots kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, novērotas arī šādas blakusparādības: - samazināts eritrocītu vai trombocītu skaits - aizkuņģa dziedzera iekaisums - ādas sajūtu samazināšanās vai novirzes Šīs parādības parasti ir saistītas ar citu antiretrovirālu līdzekļu lietošanu, un tās varētu sagaidīt, ja Viramune lieto kombinācijā ar citiem līdzekļiem; taču maz ticams, ka tās izraisa Viramune.
Papildu blakusparādības bērniem un pusaudžiem Bērniem biežāk novēro leikocītu skaita samazināšanos (granulocitopēniju). Sarkano asins šūnu samazināšanās, ko varētu saistīt ar nevirapīna lietošanu, arī ir biežāk novērota bērniem. Tāpat kā izsitumu parādīšanās gadījumā, lūdzu, ziņojiet ārstam par jebkuru blakusparādību.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Viramune
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera vai pudeles pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Viramune jāizlieto 2 mēnešu laikā pēc pudeles atvēršanas.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
173

6. Iepakojuma saturs un cita informācija Ko Viramune satur - Aktīvā viela ir nevirapīns. Katra ilgstošās darbības tablete satur 400 mg nevirapīna. - Citas sastāvdaļas ir laktoze (monohidrāta veidā), hipromeloze, dzeltenais dzelzs oksīds, magnija stearāts. Viramune ārējais izskats un iepakojums Dzeltenas, ovālas, abpusēji izliektas ilgstošās darbības tabletes. Ilgstošās darbības tabletes ir aptuveni 9,3 x 19,1 mm lielas ar iespiedumu V04 vienā pusē un uzņēmuma logo otrā pusē. Viramune 400 mg ilgstošās darbības tabletes ir iepakotas blisteros pa 30 vai 90 ilgstošās darbības tabletēm kastītē. Viramune 400 mg ilgstošās darbības tabletes ir iepakotas arī pudelēs pa 30 ilgstošās darbības tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Viramune ir pieejams arī kā suspensija iekšķīgai lietošanai, tabletes vai ilgstošās darbības tabletes ar mazāku stiprumu. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein, Vācija Ražotājs Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein, Vācija
174

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel.: +370 37 473922

България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ клон България Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel.: +36 1 299 8900

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +35 31 295 9620

Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000

Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0

España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00

Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel.: +48 22 699 0 699

France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal Boehringer Ingelheim, Unipessoal, Lda Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

175

Ísland Vistor hf. Tel: +354 535 7000
Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

176