Vincristine Teva

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Vincristine Teva 1 mg/ml šķīdums injekcijām

2. KVALITATĪVAIS UN KVATITATĪVAIS SASTĀVS

1 ml šķīduma satur 1 mg vinkristīna sulfāta (Vincristini sulfas).

Viens (1 ml) flakons satur 1 mg vinkristīna sulfāta.

Viens (2 ml) flakons satur 2 mg vinkristīna sulfāta.

Viens (5 ml) flakons satur 5 mg vinkristīna sulfāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Dzidrs bezkrāsains šķīdums vai viegli dzeltenīgs šķīdums, kas nesatur citas daļiņas izņemot gāzes burbulīšus.

pH ir 3,5 – 5,5 un osmolalitāte ir aptuveni 600 mOsm/l.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Vincristine Teva 1 mg/ml šķīdumu injekcijām lieto vienu pašu vai kombinācijā ar citām onkolītiskām zālēm, lai ārstētu:

akūtu limfoleikozi;

ļaundabīgas limfomas, tajā skaitā Hodžkina slimību un ne-Hodžkina limfomas;

multiplu mielomu;

norobežotus audzējus, tajā skaitā (metastātisku) krūts karcinomu, sīkšūnu plaušu vēzi;

Jūinga sarkomu, embrionālo rabdomiosarkomu, pirmatnējus neiroektodermālus audzējus (piemēram, medulloblastomu un neiroblastomu), Vilmsa audzēju un retinoblastomu;

idiopātisku trombocitopēnisko purpuru. Pacientiem ar īstu ITP, kas nepakļaujas splenektomijai un īslaicīgai terapijai ar adrenokortikosteroīdiem var būt atbildes reakcija pret vinkristīnu, bet šīs zāles nav ieteicamas kā primārais līdzeklis šīs slimības ārstēšanai.

Lietojot ieteicamās vinkristīna nedēļas devas 3 – 4 nedēļas ilgi, dažiem pacientiem iestājas ilga slimības remisija. Ja pacientiem nav novērojama atbildes reakcija pēc 3 līdz 6 devām, maz ticams, ka, lietojot turpmākas devas, būs novērojams pozitīvs rezultāts.

4.2. Devas un lietošanas veids

Vinkristīna sulfātu drīkst ievadīt tikai intravenozi. Savādāka ievadīšana var būt letāla.

Skatīt 4.4. apakšpunktu „Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā”.

Devas

Ļoti rūpīgi jāaprēķina un jāievada injicējamā deva, jo pārdozēšana var izraisīt smagas vai pat letālas sekas. Lietojot monoterapijā, deva jāievada ar 1 nedēļas intervālu. Lietojot vienlaicīgi ar citiem pretaudzēju līdzekļiem, devu biežums ir atkarīgs no protokola.

Parastā deva pieaugušajiem ir 1,4 mg/m² (maksimāli 2 mg) vienu reizi nedēļā.

Bērni var panest lielākas devas: 1,5 – 2,0 mg/m² vienu reizi nedēļā. Bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 10 kg, parastā sākuma deva ir 0,05 mg/kg vienu reizi nedēļā.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem piemērojamas tādas pašas devas kā pieaugušajiem.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem vai tiešā bilirubīna koncentrāciju serumā virs 3 mg/100 ml, vinkristīna sulfāta devu ieteicams samazināt par 50 %. Tā kā vinkristīna metabolisms notiek aknās, un tas izdalās ar žulti, pacientiem ar obstruktīvu dzelti vai aknu darbības traucējumiem ieteicams samazināt devu. Pacientiem ar aknu slimību, kas samazina izdalīšanos ar žulti, iespējamas smagākas blakusparādības.

Smagas neirotoksicitātes gadījumā vinkristīna sulfātu nedrīkst lietot, it īpaši parēzes gadījumā. Stāvoklim uzlabojoties pēc vinkristīna sulfāta lietošanas pārtraukšanas, terapiju var atsākt, lietojot 50 % devas.

Lietošanas veids

Vinkristīna sulfātu drīkst lietot tikai stingrā ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze citotoksisko līdzekļu terapijā.

Intratekāla vinkristīna lietošana izraisa letālu neirotoksicitāti. Vinkristīna sulfātu var lietot intravenozi – infūzijas veidā vai bolus injekcijas veidā, kas ilgst vismaz 1 minūti, izmantojot plūstošas infūzijas sistēmu.

Brīdinājums: ļoti svarīgi pirms jebkuru zāļu injekcijas pareizi ievietot adatu vēnā.

Piesardzība jāievēro, lai izvairītos no infiltrācijas zemādas audos. Intravenozas vinkristīna sulfāta lietošanas laikā izraisīta ekstravazācija var izraisīt nozīmīgu kairinājumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lai novērstu asinsvadu kairinājumu, pēc vinkristīna sulfāta ievadīšanas, vēna rūpīgi jāskalo.

Vinkristīna sulfāta deva jāaprēķina un jāievada ar īpašu piesardzību, jo pārdozēšana var izraisīt smagas vai pat letālas sekas.

Devu nedrīkst palielināt virs robežas, kas nodrošina terapeitisko efektu. Parasti, individuālā deva nedrīkst pārsniegt 2 mg; pirms un pēc katras devas ievadīšanas jānosaka leikocītu skaits.

4.3. Kontrindikācijas

Vinkristīna sulfāts ir kontrindicēts:

pacientiem ar paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

pacientiem ar neiromuskulāriem traucējumiem (piemēram, Charcot-Marie-Tooth sindroma demielinizējošā forma);

pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem;

pacientiem ar aizcietējumu un draudošu ileusu, it īpaši bērniem;

pacientiem, kuri saņem staru terapiju aknu apvidū.

Īpaša uzmanība jāpievērš arī stāvokļiem, kas aprakstīti 4.4. apakšpunktā „Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā”.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vinkristīna sulfātu drīkst lietot tikai rūpīgā ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze citotoksisko līdzekļu lietošanā.

Šļirces, kas satur šīs zāles, ir jāmarķē.

„VINKRISTĪNS TIKAI INTRAVENOZAI LIETOŠANAI, SAVĀDĀKA IEVADĪŠANA VAR BŪT LETĀLA.”

Pēc nejaušas intratekālas ievadīšanas, nepieciešama tūlītēja neiroķirurģiskā iejaukšanās, lai novērstu progresējošu paralīzi, kas izraisa nāvi. Ļoti nelielam skaitam pacientu tika novērsta dzīvībai bīstama paralīze un tai sekojoša nāve, tomēr iestājās postošas neiroloģiskas sekas, ar ierobežotu tālāko atveseļošanos.

Pamatojoties uz publicēto ārstēšanu šajos izdzīvošanas gadījumos, ja vinkristīns kļūdaini ticis ievadīts intratekāli, tūlīt pēc injekcijas jāveic sekojoša terapija:

izmantojot lumbālo punkciju jānovada pēc iespējas vairāk cerebrospinālā šķidruma, cik vien tas droši iespējams;

virs sākotnējās lumbālās punkcijas vietas caur starpskriemeļu spraugu subarahnoidālā telpā jāievada epidurāls katetrs un jāveic cerebrospinālā šķidruma irigācija ar Ringera laktāta šķīdumu. Jāpieprasa svaigi sasaldēta plazma, un kad tā pieejama, katram 1 litram Ringera laktāta šķīduma jāpievieno 25 ml.

neiroķirurgam jāievada intraventrikulārā caurulīte vai katetrs un jāturpina cerebrospinālā šķidruma irigācija un izvadīšana caur lumbālās punkcijas vietu, kas savienota ar slēgtu drenāžas sistēmu. Ringera laktāta šķīdums jāievada nepārtrauktas infūzijas veidā 150 ml/stundā vai arī ar ātrumu 75 ml/stundā, ja pievienota svaigi sasaldēta plazma, kā norādīts augstāk.

Infūzijas ātrums jāpielāgo tā, lai saglabātu olbaltumvielu līmeni spinālā šķidrumā 150 mg/dl.

Papildus izmantoti arī šādi pasākumi, bet tie nav pamatpasākumi:

intravenozi tika ievadīta folīnskābe 100 mg bolus veidā un pēc tam infūzijas veidā ar ātrumu 25 mg/stundā – 24 stundas ilgi, pēc tam vienu nedēļu ik pēc 6 stundām bolus veidā ievadītas 25 mg devas. 24 stundu laikā intravenozi ievadīti 10 g glutamīnskābes, pēc tam vienu mēnesi iekšķīgi lietojot 500 mg trīs reizes dienā. 30 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā tika ievadītas 50 mg lielas piridoksīna devas ar 8 stundu intervālu. Šo pasākumu nozīme neirotoksicitātes mazināšanā nav zināma.

Jāievēro piesardzība, lai izvairītos no vinkristīna sulfāta saskares ar acīm. Tas var izraisīt spēcīgu kairinājumu un čūlu veidošanos radzenē (it īpaši gadījumos, kad zāles ievadītas zem spiediena). Ja rodas saskare ar acīm, acis nekavējoties jāskalo ar lielu ūdens daudzumu. Ja saglabājas acu kairinājums, pacientiem jākonsultējas ar ārstu vai oftalmologu.

Nejaušas izšļakstīšanās gadījumā uz ādas, tā jāskalo ar lielu ūdens daudzumu un pēc tam viegli jāieziepē un rūpīgi jānoskalo.

Jāizvairās no ekstravazācijas. Ja rodas ekstravazācija, injekcija nekavējoties jāpārtrauc un deva, kas iespējams palikusi pāri, jāievada citā vēnā. Lokāla subkutāna hialuronidāzes injekcija 250 SV/ml (1 ml) ap bojājuma vietu un mērena sildīšana ekstravazācijas vietā var palīdzēt izkliedēt šīs zāles un līdz minimumam samazināt diskomfortu un iespējamo celulītu. Nodaļā, kur tiek ievadīts vinkristīns, jābūt pieejamam slimnīcas aprīkojumam lietošanai citostatisku līdzekļu ekstravazācijas gadījumā.

Īpaša uzmanība jāpievērš pacientiem ar esošiem neiroloģiskiem traucējumiem vai aknu darbības traucējumiem. Lietojot vinkristīnu kombinācijā ar potenciāli neirotoksiskām zālēm, nepieciešama rūpīga pacientu novērošana.

Aknu darbības traucējuma gadījumā iespējama paaugstināta vinkristīna koncentrācija asinīs un pagarināts vinkristīna plazmas eliminācijas pusperiods, palielinot nevēlamo blakusparādību biežumu.

Vinkristīna sulfāta neirotoksiskā iedarbība var pastiprināties vienlaicīgi lietojot citus neirotoksiskos līdzekļus vai muguras smadzeņu apstarošanas un neiroloģiskas slimības gadījumā. Gados vecāki pacienti var būt daudz jutīgāki attiecībā uz vinkristīna neirotoksisko iedarbību.

Pacientiem, kuri saņem vinkristīna ķīmijterapiju kombinācijā ar pretvēža zālēm, kas ir kancerogēnas, ir attīstījušies sekundāri ļaundabīgi audzēji. Vinkristīna nozīme šajā attīstībā nav noteikta.

Ieteicami profilaktiski pasākumi aizcietējuma novēršanai, piemēram, piemērota diēta un caureju veicinošu līdzekļu, it īpaši laktulozes, lietošana.

Pacientiem ar išēmiskiem sirds traucējumiem vinkristīns jāievada piesardzīgi.

Tā kā var rasties leikopēnija, gan ārstam, gan pacientam jāsaglabā modrība attiecībā uz infekciju rašanos. Ja rodas leikopēnija, jāveic atbilstoši pasākumi, tai skaitā rūpīgi jāizvērtē nākamās vinkristīna sulfāta devas ievadīšanas laiks. Pirms katras devas ievadīšanas jāveic pilna asins ainas analīze.

Tā kā pastāv palielināts leikopēnijas un trombocitopēnijas risks, pacientus, kuriem iepriekšēja terapija vai slimība pati par sevi ir nomākusi kaulu smadzeņu darbību, rūpīgi jānovēro.

Akūtas leikozes remisijas indukcijas laikā ir iespējama arī akūta urīnskābes līmeņa paaugstināšanās serumā; tādēļ pirmo 3 – 4 terapijas nedēļu laikā bieži jānosaka urīnskābes līmenis serumā vai jāveic atbilstoši pasākumi, lai novērstu urīnskābes neiropātiju.

Gan vīriešiem, gan sievietēm terapijas laikā, kā arī 6 mēnešus pēc tās beigām jālieto kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Visiem citotoksiskiem līdzekļiem raksturīgā mijiedarbība

Sakarā ar palielināta trombozes risku onkoloģisku slimību gadījumā bieži lieto antikoagulantus. Koagulācijas lielo starpindividuālo svārstību dēļ slimības laikā un iespējamās pretvēža ķīmijterapijas un iekšķīgi lietojamo antikoagulantu mijiedarbības dēļ nepieciešama biežāka starptautiskā standartizētā rādītāja (INR - International Normalised Ratio) kontrole, ja tiek izlemts ārstēt pacientu ar iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem.

Citohroma P450 izoenzīmu un P-glikoproteīna inhibitori

Vinka grupas alkaloīdus metabolizē citohroma P450 izoenzīms (CYP3A4), un tie ir P-glikoproteīna substrāti. Tādēļ, iespējama palielielināta vinkristīna koncentrācija plazmā, ja vienlaicīgi tiek lietoti CYP3A4 un P-glikoproteīna inhibitori, piemēram, ritonavirs, nelfinavirs, ketokonazols, itrakonazols, eritromicīns, ciklosporīns, nifedipīns un nefazadons. Vienlaicīga itrakonazola un vinkristīna lietošana ir saistīta ar priekšlaicīgām un/vai pastiprinātām neiromuskulārām blakusparādībām, kas iespējams rodas nomāktā vinkristīna metabolisma rezultātā.

Fenitoīns un fosfenitoīns

Ir ziņots, ka, ievadot fenitoīnu vienlaicīgi ar kombinētu pretvēža ķīmijterapiju, kurā iekļauts arī vinkristīns, pazeminājās fenitoīna koncentrācija asinīs un paaugstinājās krampjus veicinoša iedarbība. Šī kombinācija nav ieteicama. Ja tā tomēr nepieciešama, deva jāpielāgo, pamatojoties uz koncentrācijas noteikšanu asinīs.

Citi citostatiskie līdzekļi

Iespējama farmakodinamiskā mijiedarbība ar citiem citostatiskiem līdzekļiem: var pastiprināties to terapeitiskā un toksiskā iedarbība. Vinkristīna lietošana vienlaicīgi ar citiem kaulu smadzeņu darbību nomācošiem līdzekļiem, piemēram, doksorubicīnu (it īpaši kombinācijā ar prednizonu) var pastiprināt kopējo nomācošo iedarbību uz kaulu smadzenēm.

Asparagināze/izoniazīds un citi neirotoksiski līdzekļi

Jāņem vērā, ka, ievadot neirotoksiskas zāles (piemēram, izoniazīdu, L-asparagināzi un ciklosporīnu A) pacientiem, kuri tiek ārstēti ar vinkristīnu, var rasties smaga un ilgstoša perifēra neiropātija. Vielas ar vispāratzītu neirotoksisku darbību šiem pacientiem jāievada piesardzīgi un pastāvīgi kontrolējot neiroloģisko stāvokli.

Vakcīnas/nonāvētu vīrusu vakcīnas

Tā kā vinkristīna sulfāta terapija var nomākt normālos aizsargmehānismus, var pavājināties organisma antivielu atbildes reakcija uz vakcīnu. Laika intervāls no imūnsupresīvās terapijas pārtraukšanas līdz brīdim, kad atjaunojas pacienta spēja reaģēt uz vakcīnu, ir atkarīgs no izmantotās imūnsupresīvās terapijas intensitātes un veida, no pamatslimības un no citiem faktoriem; aprēķināts, ka tas ir no 3 mēnešiem līdz 1 gadam.

Vakcīnas/dzīvu vīrusu vakcīnas

Tā kā vinkristīna terapija var nomākt normālu imūno sistēmu, vienlaicīga dzīvu vīrusu vakcīnas lietošana var pastiprināt dzīvas vīrusu vakcīnas replikāciju un blakusparādības, un/vai pavājināt pacienta antivielu atbildes reakciju uz vakcīnu; šādu pacientu imunizācija jāveic ārkārtīgi piesardzīgi, pēc pacienta hematoloģiskā stāvokļa rūpīgas novērtēšanas un tikai ar ārstējošā ārsta piekrišanu. Laika intervāls no imūnsupresīvās terapijas pārtraukšanas līdz brīdim, kad atjaunojas pacienta spēja reaģēt uz vakcīnu, ir atkarīgs no izmantotās imūnsupresīvās terapijas intensitātes un veida, no pamatslimības un no citiem faktoriem; aprēķināts, ka tas ir no 3 mēnešiem līdz 1 gadam.

Pacientiem ar leikozi remisijas fāzē nedrīkst nozīmēt dzīvu vīrusu vakcīnas vismaz 3 mēnešus pēc pēdējā ķīmijterapijas kursa.

Digoksīns

Pacientiem, kas saņem ķīmijterapiju var būt samazināta digoksīna absorbcija. Dažiem pacientiem šā iemesla dēļ var būt samazināta digoksīna iedarbība. Tādēļ, nepieciešama piesardzība izmantojot šo kombināciju, un var būt nepieciešams pielāgot digoksīna devu.

Mitomicīns C

Iespējamas akūtas pulmonālas reakcijas.

Staru terapija

Staru terapija var palielināt vinkristīna perifēro neiropātiju.

Ciklosporīns, takrolims

Iespējams izteikts imūnās sistēmas nomākums ar limfoproliferāciju.

Cita

Vienlaicīgas vinkristīna un koloniju stimulējošo faktoru (G-KSF, GM-KSF) lietošanas gadījumā daudz biežāk ziņots par atipisku neiropātiju ar dzelšanas vai dedzināšanas sajūtu distālajās ekstremitātēs.

Pacientiem ar Vilmsa audzēju, vinkristīna un daktinomicīna vienlaicīgas lietošanas laikā ziņots par smagu aknu toksicitāti.

Lietojot vienlaicīgi ar bleomicīnu, vinkristīns var izraisīt Reino sindromu, kas atkarīgs no devas.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pieejams ierobežots datu daudzums par vinkristīna lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par teratogenitāti un citu reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pamatojoties uz dzīvnieku pētījumu rezultātiem un vielas farmakodinamiku, vinkristīnu nevajadzētu lietot grūtniecības laikā, it īpaši pirmā grūtniecības trimestra laikā. Ja grūtniecība iestājas vinkristīna terapijas laikā, pacientes jāinformē par iespējamo risku auglim.

Gan vīriešiem, gan sievietēm terapijas laikā, kā arī 6 mēnešus pēc tās beigām jālieto kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja grūtniecība iestājas terapijas laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku vēl nedzimušajam bērnam, un viņa rūpīgi jānovēro.

Vinkristīnam var būt genotoksiska iedarbība. Tādēļ, ja vinkristīna terapijas laikā iestājas grūtniecība, jāapsver ģenētiskā konsultācija. Tā ieteicama arī pacientēm, kas plāno grūtniecību pēc terapijas beigām.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai vinkristīns izdalās cilvēka mātes pienā. Vinkristīna terapijas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.

Fertilitāte

Vinkristīna terapija var izraisīt neatgriezenisku neauglību. Neauglības atgriezeniskums ir atkarīgs no pacientes/a vecuma un lietotās devas. Vīriešiem, kuri saņēma ķīmijterapijas kombināciju, kas ietvēra vinkristīnu un prednizonu ar ciklofosfamīdu vai mehloretamīnu un prokarbazīnu, bieži novērota azospermija. Sievietēm, kuras saņēma vinkristīna ķīmijterapiju, amenoreja novērota retāk.

Pacienti jākonsultē attiecībā uz turpmāko fertilitātes perspektīvu. Vīrieši jākonsultē par spermas konservāciju.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav datu par šo zāļu ietekmi uz spējām vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Jāņem vērā, ka šo zāļu (neiroloģiskās) blakusparādības var ietekmēt spējas vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Ļoti bieži (≥ 1/10)

Bieži (≥ 1/100, <1/10)

Retāk (≥ 1/1 000, <1/100)

Reti (≥ 1/ 10 000, <1/1 000)

Ļoti reti (<1/10 000), nav zināms (nevar noteikt no pieejamajiem datiem)

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Svarīgākās vinkristīna toksiskās izpausmes ir saistītas ar centrālo nervu sistēmu. Parasti blakusparādības ir atgriezeniskas un atkarīgas no devas. Biežākās blakusparādības ir neirotoksicitāte un alopēcija; vistraucējošākās blakusparādības ir neiromuskulārās blakusparādības.

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Ar terapiju saistīti sekundāri ļaundabīgi audzēji.

Pacientiem, kuri ārstēti ar vinkristīnu un vienlaicīgi arī ar citiem kancerogēniem citotoksiskiem līdzekļiem attīstījās sekundāri ļaundabīgi audzēji.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži (≥ 1/100, <1/10)

Pārejoša trombocitoze.

Retāk (≥ 1/1 000, <1/100)

Spēcīgs kaulu smadzeņu nomākums, anēmija, leikopēnija un trombocitopēnija.

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži (≥ 1/100, <1/10)

Akūts elpas trūkums un bronhospazmas, kas var būt smagas un dzīvībai bīstamas. Šie simptomi novēroti pēc vinka grupas alkaloīdu (piemēram, vinkristīna) lietošanas, galvenokārt, lietojot vienlaicīgi ar mitomicīnu. Reakcija novērojama dažas minūtes līdz stundas pēc vinka grupas alkaloīdu lietošanas vai arī 2 nedēļas pēc mitomicīna devas.

Reti (≥ 1/ 10 000, <1/1 000)

Pacientiem, kuri saņēma vinkristīnu kā vairāku zāļu ķīmijterapijas shēmas sastāvdaļu, novērotas alerģiskas reakcijas, piemēram, anafilakse, izsitumi un tūska, kas iespējams saistīta ar vinkristīna terapiju.

Nervu sistēmas traucējumi

Neiroloģiskā toksicitāte ir vissvarīgākā vinkristīna blakusparādība. Neiroloģiskā toksicitāte ir atkarīga no devas un vecuma. Neirotoksicitātes rezultātā iespējams arī aizcietējums un ileuss (skatīt „Kuņģa-zarnu trakta traucējumi”).

Bieži (≥ 1/100, <1/10)

Biežākā neirotoksicitātes blakusparādība ir perifēra neiropātija (jaukta sensoromotora), kas novērojama gandrīz visiem pacientiem. Bieži vērojama specifiska kārtība, kādā rodas neiromuskulāras blakusparādības. No sākuma rodas tikai jušanas traucējumi un parestēzija. Turpinot terapiju, rodas nervu sāpes (tostarp arī žoklī un sēkliniekos) un turpmāki kustību traucējumi. Turpinot terapiju ir ziņots par dziļo cīpslu refleksu zudumu, nokareno pēdu, muskuļu vājumu, ataksiju un paralīzi. Iespējama ietekme uz galvaskausa nerviem, tai skaitā izolēti muskuļu, ko kontrolē galvaskausa nervi, parēzes un/vai paralīzes gadījumi, bez citām muskuļu vājuma pazīmēm.

Galvaskausa nerva paralīze un balsenes muskuļu vājums var radīt aizsmakumu un balss saišu parēzi un, tostarp, arī potenciāli dzīvībai bīstamu abpusēju balss saišu parēzi. Acs ārējo muskuļu vājums var izraisīt ptozi, kā arī redzes nerva un ekstraokulāru neiropātiju. Ir novērots pārejošs kortikāls aklums. Vinkristīns izraisa arī autonomo toksicitāti un centrālās nervu sistēmas toksicitāti, lai gan tā ir retāka kā perifēra neiropātija. Novērota arī redzes dubultošanās un redzes nerva atrofija.

Retāk (≥ 1/1 000, <1/100)

Dažiem pacientiem, kuri saņēma vinkristīna sulfātu, novēroti krampji, ko bieži pavadīja hipertensija. Bērniem ziņots par dažiem krampju gadījumiem, kuriem sekoja koma. Vinkristīns izraisa arī autonomo toksicitāti un centrālās nervu sistēmas toksicitāti, lai gan tā ir retāka kā perifēra neiropātija. CNS simptomi ir, piemēram, apziņas stāvokļa izmaiņas un garīgi traucējumi, piemēram, depresija, satraukums, bezmiegs, apmulsums, psihozes un halucinācijas.

Nav zināms

Leikoencefalopātija.

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk (≥ 1/1 000, <1/100)

Kurlums.

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk (≥ 1/1 000, <1/100)

Koronāro artēriju slimība, miokarda infarkts.

Koronāro asinsvadu bojājumi un miokarda infarkts novērots pacientiem, kuri tika ārstēti ar vinkristīnu saturošu kombinētu ķīmijterapiju un kuriem pirms tam tika veikta videnes staru terapija.

Reti (≥ 1/ 10 000, <1/1 000)

Hipertensija un hipotensija.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Lietojot vinka grupas alkaloīdus, no kuriem daži tika lietoti vienlaicīgi ar mitomicīnu C ziņots par smagām bronhospazmām un elpas trūkumu.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži (≥ 1/100, <1/10)

Slikta dūša, vemšana, aizcietējums, sāpes vēderā. Aizcietējums var rasties kā sekas sablīvējumam tievo zarnu augšdaļā, kamēr resnā zarna ir tukša. Pēc tam iespējamas kolikām līdzīgas sāpes.

Retāk (≥ 1/1 000, <1/100)

Samazināta apetīte, ķermeņa masas samazināšanās, anoreksija, caureja, paralītisks ileuss. Paralītisks ileuss galvenokārt iespējams maziem bērniem.

Reti (≥ 1/ 10 000, <1/1 000)

Mutes gļotādas iekaisums, zarnu nekroze un/vai perforācija.

Ļoti reti (<1/10 000), nav zināms (nevar noteikt no pieejamajiem datiem)

Pankreatīts.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Reti (≥ 1/ 10 000, <1/1 000)

Aknu veno-okluzīvā slimība, galvenokārt bērniem.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži (≥ 1/10)

Alopēcija (atgriezeniska pārtraucot vinkristīna lietošanu).

Nieru un urīnceļu traucējumi

Gados vecākiem pacientiem pirmajās dienās pēc vinkristīna terapijas sākuma jāpārtrauc zāļu, kas izraisa urīna aizturi, lietošana.

Retāk (≥ 1/1 000, <1/100)

Poliūrija, dizūrija, urīna aizture urīnpūšļa atonijas rezultātā, hiperurikēmija, urīnskābes nefropātija.

Reti (≥ 1/ 10 000, <1/1 000)

Nepietiekamas antidiurētiskā hormona sekrēcijas sindroms (SIADH – syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion). Šis sindroms var būt saistīts ar zāļu neirotoksicitāti, ko iespējams izraisa tieša iedarbība uz hipotalāmu. Šiem pacientiem rodas hiponatriēmija kombinācijā ar nātrija izdalīšanos ar urīnu bez nieru vai virsnieru dziedzera darbības traucējumu pazīmēm, hipotensija, dehidratācija, azotēmija un tūska. Ierobežojot šķidruma daudzumu var uzlabot hiponatriēmiju un nātrija zudumu caur nierēm.

Ļoti reti (<1/10 000), nav zināms (nevar noteikt no pieejamajiem datiem)

Urīna nesaturēšana.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Neatgriezeniska neauglība pēc ķīmijterapijas ar vinkristīnu vīriešiem ir novērota biežāk nekā sievietēm.

Bieži (≥ 1/100, <1/10)

Vīriešiem, kuri saņēma ķīmijterapijas kombināciju, kas ietvēra vinkristīnu un prednizonu ar ciklofosfamīdu vai mehloretamīnu un prokarbazīnu, novērota azospermija.

Retāk (≥ 1/1 000, <1/100)

Amenoreja.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži (≥ 1/100, <1/10)

Kairinājums injekcijas vietā.

Retāk (≥ 1/1 000, <1/100)

Drudzis, flebīts, sāpes, celulīts un nekroze. Šie simptomi var rasties pēc asinsvadu sieniņu kairinājuma vai pēc ekstravazācijas ievadīšanas laikā.

Reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000)

Galvassāpes.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003, tālr.: +371 67078400, fakss: +371 67078428. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv"www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Vinkristīna sulfāta pārdozēšana izraisa pastiprinātas aprakstītās blakusparādības. Ir bijuši nāves gadījumi bērniem, kas jaunāki par 13 gadiem, pēc vinkristīna devu ievadīšanas, kas 10 reižu pārsniedza ieteicamās terapeitiskās devas. Pēc 3 – 4 mg/m² devu ievadīšanas šīs grupas pacientiem var rasties smagi simptomi. Pieaugušajiem smagi simptomi sagaidāmi, ja reizes deva ir 3 mg/m² vai lielāka. Vinkristīna sulfātam nav zināms antidots. Ārstēšana ir simptomātiska un uzturoša. Pārdozēšanas gadījumā, nepieciešams rūpīgi novērot pacientu.

Jāapsver šādi pasākumi:

rūpīgi jākontrolē elektrolītu koncentrācija serumā un šķidruma līdzsvars un, ja attīstās nepietiekamas antidiurētiskā hormona sekrēcijas sindroms simptomi, jāsāk ierobežot šķidruma uzņemšana;

pretkrampju līdzekļu lietošana, lai novērstu krampju lēkmes;

sirds-asinsvadu sistēmas kontrole;

asins ainas kontrole, pēc kuras veicamos pasākumus pamato konstatētā kaulu smadzeņu darbības nomākuma pakāpe;

klizmas ileusa profilaksei;

var lietot folinātu. Ieteicamā shēma ir 100 mg intravenozi ik pēc 3 stundām 24 stundu laikā, bet pēc tam – ik pēc 6 stundām vismaz 48 stundas.

Tā kā tikai ļoti neliels zāļu daudzums ir dializējams, maz ticams, ka hemodialīze varētu būt efektīva pārdozēšanas gadījumā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, vinka grupas alkaloīdi

ATĶ kods: L01CA02

Vinkristīna sulfāts ir vinkristīna sāls, alkaloīds, kas iegūts no kapmiršu dzimtas auga Vinca rosea Linn.

Vinka grupas alkaloīdi ir klasiskas “vārpstas indes”, kas saistās ar mikrotubulāro olbaltumvielu tubulīnu un, gan kavējot tubulīna polimerizāciju, gan sekojoši veidojot mikrotubulas, gan izraisot jau izveidojušos mikrotubulu depolimerizāciju, bloķē šūnas to metafāzes stadijā.

Vinka grupas alkaloīdi spēj ietekmēt šo procesu daudzos veidos:

saistoties ar specifisko tubulīna piesaistes vietu un veidojot tubulīna-alkaloīda agregācijas kompleksu;

saistoties ar tubulīna augstās afinitātes vietu, mikrotubulās, kā arī nomācot turpmāku tubulīna pievienošanos jau esošajām mikrotubulām;

saistoties ar zemās afinitātes vietām jau izveidojušos mikrotubulu sieniņās, kas izraisa protošķiedru atšķelšanos.

Vinkristīns var ietekmēt arī citas šūnu sistēmas, piemēram, RNS un DNS sintēzi, ciklisko AMF, lipīdu biosintēzi un no kalmodulīna atkarīgo Ca²⁺ jonu transporta ATF-āzi.

5.2. Farmakokinētikās īpašības

Izkliede

Pēc intravenozas injekcijas vinkristīns ātri tiek izdalīts no seruma. 15 – 30 minūšu laikā vairāk nekā 90 % zāļu no seruma pāriet audos un citās asins sastāvdaļās. Līdzsvara koncentrācijas apstākļos izkliedes tilpums ir 8,4 ± 3,2 l/kg.

Divdesmit minūtes pēc intravenozas ievadīšanas vairāk nekā 50 % vinkristīna saistās ar asins elementiem, galvenokārt trombocītiem, kur ir augsta tubulīna koncentrācija.

Pēc intravenozas bolus injekcijas muguras smadzeņu šķidrumā iekļuvušais vielas daudzums ir ļoti neliels. Tomēr, neraugoties uz to, ka vinkristīna daudzums ir ļoti neliels, tas var izraisīt nevēlamas blakusparādības centrālajā nervu sistēmā.

Biotransformācija

Vinkristīns ir pakļauts plašiem metabolisma procesiem. Iespējams, ka šie procesi notiek aknās, iesaistoties mikrosomu enzīmu sistēmas citohromiem P450, tostarp arī CYP3A.

Eliminācija

Plazmas īpašību analīzes rezultāti liecina, ka pēc straujas intravenozas ievadīšanas vinkristīna elimināciju no plazmas vislabāk ir iespējams aprakstīt, izmantojot trīsfāzu modeli. Sākotnējā, vidējā un terminālā eliminācijas pusperioda ilgums ir attiecīgi 5 minūtes, 2,3 stundas un 85 stundas (robežās no 19 līdz 155 stundām).

Plazmas klīrenss ir lēns, tādēļ, lai izvairītos no kumulatīvās toksicitātes, starp terapijas cikliem nepieciešams vismaz nedēļu ilgs starplaiks.

Aknas ir visnozīmīgākais izdalīšanās procesos iesaistītais orgāns: aptuveni 80 % ievadītās devas izdalās ar izkārnījumiem, bet 10 – 20 % devas izdalās ar urīnu.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem vinkristīna metabolisms ir lēnāks. Iespējams, ka tādēļ samazinās arī vinkristīna izdalīšanās ātrums, kā rezultātā palielinās toksicitātes risks. Nepieciešamības gadījumā jāpielāgo deva (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Bērni

Bērniem farmakokinētisko parametru, piemēram, klīrensa, izkliedes tilpuma un eliminācijas pusperioda inter- un intraindividuālās svārstības ir lielākas. Salīdzinot ar pieaugušajiem un zīdaiņiem, bērniem plazmas klīrenss parasti ir lielāks, tomēr tas, ka, pieaugot bērna vecumam, samazinās vinkristīna klīrenss, nav droši pierādīts.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Preklīnisko pētījumu laikā vinkristīnam pierādīta teratogēna iedarbība. Turklāt reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem novērota kaitīga ietekme uz auglību un embriotoksicitāte. Hroniskās toksicitātes pētījumu laikā novērota arī neirotoksicitāte, spermatoģenēzes nomākums un kuņģa-zarnu trakta toksicitāte. Genotoksicitātes testu laikā pierādīts, ka vinkristīns var izraisīt hromosomu izmaiņas, aneuploīdiju un poliploīdiju. Nav citu atbilstošu preklīnisko datu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Mannīts

Sērskābe (pH koriģēšanai)

Nātrija hidroksīds (pH koriģēšanai)

Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3. Uzglabāšanas laiks

Flakoni pirms atvēršanas

2 gadi

Pēc atšķaidīšanas

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte pirms lietošanas šķīdumam, kas pagatavots injekcijām vai infūzijām, ir pierādīta 48 stundas, uzglabājot 2ºC – 8ºC temperatūrā, vai 24 stundas, uzglabājot temperatūrā no 15ºC – 25ºC, ja ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām vai 50 mg/ml (5 %) glikozes šķīdumu infūzijām atšķaidītā šķīduma koncentrācija ir robežās no 0,01 mg/ml līdz 0,1 mg/ml.

No mikrobioloģiskā viedokļa, pagatavotais šķīdums jālieto nekavējoties. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs, un parasti tas nav ilgāks par 24 stundām, uzglabājot temperatūrā no 2ºC – 8ºC, ja vien atšķaidīšana nav notikusi kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt un transportēt atdzesētu (2°C - 8°C).

Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Bezkrāsaini I klases stikla flakoni ar brombutilgumijas aizbāzni, alumīnija aizvākojumu, kas noslēgts ar noņemamu polipropilēna vāciņu, kas satur 1 ml, 2 ml vai 5 ml šķīduma.

Iepakojumu lielumi:

Viens flakons satur 1 ml šķīduma.

Viens flakons satur 2 ml šķīduma.

Viens flakons satur 5 ml šķīduma.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pārbaude pirms lietošanas

Atļauts lietot tikai dzidru šķīdumu, kas nesatur daļiņas. Zāles nedrīkst lietot, ja flakons ir bojāts.

Rīkošanās un iznīcināšana

Citotoksisko zāļu šķīdumi injekcijām jāpagatavo speciāli apmācītam personālam, kas ir pazīstami ar lietojamajām zālēm, apstākļos, kas garantē apkārtējās vides aizsardzību un, it īpaši, aizsargā personālu, kas rīkojas ar zālēm. Grūtnieces nedrīkst rīkoties ar vinkristīnu.

Jāizvairās no jebkāda kontakta ar šķīdumu. Šķīdumi jāpagatavo īpašā telpā, kur nedrīkst smēķēt, ēst un dzert. Pagatavošanas laikā stingri jāievēro aseptikas metodes: aizsardzībai jāizmanto cimdus, mutes masku, aizsargbrilles un aizsargtērpu. Ieteicams izmantot LAF-telpu ar vertikālu lamināru gaisa plūsmu. Ievadīšanas laikā jāizmanto cimdi. Iznīcinot šīs zāles, jāņem vērā šo zāļu īpašības.

Ja šķīdums nonācis saskarē ar ādu, gļotādām vai acīm, nekavējoties tās jāmazgā ar lielu ūdens daudzumu.

Jāizvairās no ekstravazācijas. Ja rodas ekstravazācija, injekcija nekavējoties jāpārtrauc un deva, kas iespējams palikusi pāri, jāievada citā vēnā. Lokāla subkutāna hialuronidāzes injekcija 250 SV/ml (1 ml) ap bojājuma vietu un mērena sildīšana ekstravazācijas vietā var palīdzēt izkliedēt šīs zāles un līdz minimumam samazināt diskomfortu un iespējamo celulītu. Nodaļā, kur tiek ievadīts vinkristīns, jābūt pieejamam slimnīcas aprīkojumam lietošanai citostatisku līdzekļu ekstravazācijas gadījumā.

Izdalījumi un vēmekļi jāsavāc uzmanīgi.

Ar bojātiem flakoniem jārīkojas ar tādu pašu piesardzību kā izlietotajiem atkritumiem. Atkritumi ir jāievieto stingros, atbilstoši marķētos konteineros un jāsadedzina.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

08-0382

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008. gada 22. decembris

Pārreģistrācijas datums: 2011. gada 1. februāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

07/2015

SASKAŅOTS ZVA 07-04-2016

PAGE \* MERGEFORMAT 1