Verospiron

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Verospiron 25 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra Verospiron tablete satur 25 mg spironolaktona (Spironolactonum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra tablete satur 146 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete.

Gandrīz baltas, apaļas, plakanas, tabletes ar slīpām malām, ar raksturīgo merkaptāna smaržu. Vienā pusē ir iespiests uzraksts VEROSPIRON, otra puse bez iespieduma.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

• Primārs hiperaldosteronisms (diagnostika un ārstēšana).

• Tūska sastrēguma sirds mazspējas un nefrotiskā sindroma gadījumā.

• Sirds mazspējas un arteriālās hipertensijas papildterapija.

• Ascīts un tūska aknu cirozes gadījumā.

• Hipokaliēmija, ja pacientiem nav iespējama nekāda cita veida terapija, vai profilakse pacientiem, kuri lieto uzpirkstīti saturošus līdzekļus gadījumā, kad cita veida terapeitiskie pasākumi nav piemēroti vai pietiekami.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie

Primārs hiperaldosteronisms

Diagnozes apstiprināšanai

a) Garais tests: 3 - 4 nedēļas jālieto 400 mg spironolaktona dienā. Hipokaliēmijas un hipertensijas korekcija sniedz iespējamus pierādījumus par primāru hiperaldosteronismu.

b) Īsais tests: 4 dienas jālieto 400 mg spironolaktona dienā. Ja zāļu lietošanas laikā kālija līmenis serumā pieaug, bet pārtraucot lietot spironolaktonu, samazinās, ir jāapsver primāra hiperaldosteronisma diagnozes iespējamība.

Ārstēšanai

Gatavojoties operācijai, spironolaktonu var nozīmēt pa 100 - 400 mg dienā. Ja operācija pacientam tiek uzskatīta par nepiemērotu, spironolaktonu var nozīmēt ilgstošai balstterapijai, lietojot zemāko efektīvo devu. Jālieto zemākā efektīvā deva, kuras lielumu katram pacientam nosaka individuāli. Šādā gadījumā sākotnējo devu var samazināt ik pēc 14 dienām, līdz tiek sasniegta zemākā efektīvā deva. Lai samazinātu blakusparādības, ilgstošas terapijas gadījumā spironolaktonu ieteicams nozīmēt kombinācijā ar citiem diurētiskiem līdzekļiem.

Tūska sastrēguma sirds mazspējas vai nefrotiskā sindroma gadījumā

Sākotnējā deva ir 100 mg, kas var būt robežās no 25 līdz 200 mg dienā, vienreizējas vai divu dalītu devu veidā. Ja lieto lielākas devas, spironolaktonu var kombinēt ar diurētisku līdzekli, kas darbojas tuvāk nieru kanāliņu proksimālajai daļai. Spironolaktona deva nav jāmaina.

Papildterapija sirds mazspējas gadījumā (II-IV pakāpe pēc NYHA klasifikācijas un izsviedes frakcija ≤35%)

Pamatojoties uz randomizētu aldaktona izvērtēšanas pētījumu (RandomizedAldactoneEvaluationStudy-RALES) (skatīt arī 5.1. apakšpunktu), ārstēšana kopā ar standartterapiju jāsāk, lietojot 25 mg spironolaktona vienreiz dienā, ja kālija līmenis serumā ir ≤5,0 mmol/l un kreatinīna līmenis serumā ir ≤2,5 mg/dl. Pacientiem, kuri panes 25 mg devu lietošanu vienreiz dienā, devu var palielināt līdz 50 mg vienreiz dienā, ja klīniski nepieciešams. Pacientiem, kuri nepanes 25 mg devu lietošanu vienreiz dienā, devu var samazināt līdz 25 mg katru otro dienu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Papildterapija arteriālās hipertensijas gadījumā, ja iepriekšēja terapija ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem nav pietiekoša

Sākotnējā deva ir 25 mg dienā, vienreizējas devas veidā, lietojot kombinācijā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem. Ja pēc 4 nedēļu lietošanas asinsspiediens nesasniedz mērķa lielumu, devu var dubultot. Hipertensīviem pacientiem, kuri saņem AKE inhibitorus vai angiotensīna receptoru blokatorus, pirms spironolakona terapijas uzsākšanas, jāizvērtē kālija un kreatinīna līmenis asinīs. Ārstēšanu nedrīkst uzsākt pacientiem, kuriem kālija līmenis asinīs >5,0 mmol/l vai kreatinīna līmenis asinīs >2,5 mg/dl. Pirmo 3 ārstēšanas mēnešu laikā ir nepieciešama bieža kālija un kreatinīna līmeņa asinīs kontrole.

Ascīts un tūska aknu cirozes gadījumā

Ja Na/K līmenis urīnā ir augstāks nekā 1,0, tad deva ir 100 mg/dienā. Ja līmenis ir zemāks nekā 1,0 tad deva ir 200 – 400 mg/dienā. Uzturošo devu nosaka individuāli.

Hipokaliēmija

Ja kāliju saturoši uztura bagātinātāji vai citas kāliju aizturošas metodes nav pietiekošas, deva ir 25 – 100 mg dienā.

Pediatriskā populācija

Sākotnējā deva ir 1 – 3 mg/kg dienā vienreizējas vai 2 - 4 dalītu devu veidā. Uzturošās terapijas laikā vai kombinācijās ar citiem diurētiskiem līdzekļiem deva jāsamazina līdz 1 – 2 mg/kg.

Ja nepieciešams, var sagatavot suspensiju, sasmalcinot 25 mg tableti.

Gados vecāki pacienti

Ir ieteicams, ka ārstēšanu uzsāk ar viszemāko devu un pakāpeniski palielina, kā nepieciešams, lai sasniegtu maksimālu ieguvumu. Piesardzība jāievēro smagu aknu un nieru darbības traucējumu gadījumā, jo var būt izmainīts zāļu metabolisms un izdalīšanās. Turklāt, gados vecāku cilvēku gadījumā, jāņem vērā hiperkaliēmijas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Nieru funkcijas traucējumu gadījumā (glomerulārā filtrācija <30 ml/min) spironolaktona deva vai lietošanas biežums tiek samazināts pēc vajadzības. Smagas nieru mazspējas gadījumā (glomerulārā filtrācija <10 ml/min), spironolaktons ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Parasti spironolaktona dienas deva tiek lietota vienreizējas devas veidā vai divu dalītu devu veidā pēc ēšanas. Dienas devas lietošana vai dienas pirmās devas lietošana ir ieteicama no rītiem.

4.3. Kontrindikācijas

• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

• Anūrija.

• Akūta nieru mazspēja.

• Smagi nieru funkcijas traucējumi (glomerulārās filtrācijas ātrums<10 ml/min).

• Hiperkaliēmija.

• Hiponatriēmija.

• Adisona slimība.

• Grūtniecība un krūts barošana.

• Vienlaicīga lietošana ar eplerenonu vai citiem kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem.

Spironolaktonu nedrīkst lietot vienlaikus ar citiem kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem un kāliju saturošiem uztura bagātinātājiem, jo var attīstīties hiperkaliēmija.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Spironolaktons īpaši piesardzīgi jālieto gadījumos, ja ir pierādīts, ka pamatslimība izraisa acidozes un/vai hiperkaliēmijas attīstību.

Pacientiem ar diabētisku nefropātiju pastāv hiperkaliēmijas risks.

Zāļu, par kurām ir zināms, ka tās rada hiperkaliēmiju, vienlaicīga lietošana ar spironolaktonu var izraisīt smagu hiperkaliēmiju.

Ārstēšana ar spironolaktonu var pārejoši paaugstināt atlieku slāpekļa koncentrāciju asinīs, īpaši pacientiem ar jau esošiem nieru darbības traucējumiem un hiperkaliēmiju. Spironolaktons var izraisīt atgriezenisku hiperhlorēmisku metabolu acidozi. Tādēļ nieru un aknu darbības traucējumu gadījumā, kā arī gados vecākiem pacientiem periodiski ir jākontrolē nieru funkcija un elektrolītu koncentrācija serumā.

Smagu hiperkaliēmiju var izraisīt spironolaktona vienlaikus lietošana ar citiem kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem, AKE inhibitoriem, angiotensīna II receptoru antagonistiem, aldosterona blokatoriem, heparīnu, zemmolekulāro heparīnu vai citām zālēm, kas izraisa hiperkaliēmiju, kāliju saturošiem uztura bagātinātājiem, ar kāliju bagātu diētu vai sāls aizvietotājiem, kas satur kāliju.

Hiperkaliēmija var būt letāla. Pacientiem ar smagu sirds mazspēju, kuri lieto spironolaktonu, ir ļoti svarīgi kontrolēt un regulēt kālija līmeni asinīs. Jāizvairās no citu kāliju aizturošu diurētisku līdzekļu lietošanas. Pacientiem, kuriem kālija līmenis serumā ir >3,5 mmol/l, jāizvairās no perorālu kāliju saturošu uztura bagātinātāju lietošanas. Kālija un kreatinīna līmeni ir ieteicams kontrolēt vienu nedēļu pēc terapijas uzsākšanas vai pēc spironolaktona devas palielināšanas, ik pēc mēneša pirmajos 3 lietošanas mēnešos, katru ceturksni pirmajā gadā un pēc tam ik pēc 6 mēnešiem. Ja kālija līmenis serumā >5 mmol/l vai kreatinīna līmenis >4 mg/dl, terapija pilnībā vai uz laiku jāpārtrauc. (Skatīt 4.2. apakšpunktu „Papildterapija sirds mazspējas gadījumā”).

Spironolaktona terapijas laikā nedrīkst lietot alkoholiskus dzērienus.

Ņemot vērā literatūras datus par maksimālās cilvēkiem ieteicamās devas daudzkārtēju lietošanu eksperimentos ar dzīvniekiem, ilgstoša zāļu lietošana lielās devās var izraisīt karcinomu, mieloīdo leikozi. Tādēļ jāizvairās no ilgstošas un nevajadzīgas spironolaktona lietošanas.

Laktozes nepanesības gadījumā jāņem vērā, ka katra tablete satur 146,0 mg laktozes monohidrāta. Šīs zāles nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vienlaikus Verospiron lietošana ar citiem kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem, AKE inhibitoriem, angiotensīna II receptoru antagonistiem, citiem aldosterona blokatoriem, kālija uztura bagātinātājiem, diētu, kas satur daudz kālija vai sāls aizvietotāju lietošana, kas satur kāliju var izraisīt smagu hiperkaliēmiju. Papildu citām zālēm, par kurām ir zināms, ka tās rada hiperkaliēmiju, trimetoprima/sulfametoksazola (kotrimoksazols) vienlaicīga lietošana ar spironolaktonu var izraisīt klīniski nozīmīgu hiperkaliēmiju.

Imūnsupresanti: ciklosporīns un takrolīms var paaugstināt spironolaktona izraisīto hiperkaliēmijas risku.

Holestiramīns arī var paaugstināt hiperkaliēmijas risku un hiperhlorēmisku metabolo acidozi.

Tricikliskie antidepresanti un antipsihotiskās vielas var pastiprināt spironolaktona hipotenzīvo efektu.

Antihipertensīvie līdzekļi: ja spironolaktons tiek pievienots esošajai terapijai, tad deva tiek pielāgota kā nepieciešams, jo notiek antihipertensīvo līdzekļu darbības stimulācija un to devu varbūt ir jāsamazina. Tā kā AKE inhibitori samazina aldosterona ražošanu, tos ikdienas praksē kopā ar spironolaktonu nelieto, īpaši pacientiem ar zināmu nieru mazspēju.

Vienlaikus lietošana kopā ar gliceriltrinitrātu un citiem nitrātiem vai citiem vazodilatātoriem var pastiprināt spironolaktona izraisīto asinsspiediena samazināšanos.

Alkohols, barbiturāti vai narkotikas: var pastiprināt spironolaktona ortostātiskās hipotensijas iedarbību.

Kortikosteroīdi, adrenokortikotropais hormons pastiprina elektrolītu izsīkumu, īpaši var attīstīties hipokaliēmija.

Asinsspiedienu paaugstinošie amīni (noradrenalīns): spironolaktons samazina vaskulāro atbildes reakciju uz noradrenalīnu. Tādēļ jāievēro piesardzība uzraudzībā pacientiem, kuriem spironolaktona lietošanas laikā paredzēta reģionālā vai vispārējā anestēzija.

Nestreoīdie pretiekaisuma līdzekļi:dažiem pacientiem nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu nozīmēšana var samazināt cilpas, kāliju aizturošo un tiazīdu diurētisko līdzekļu diurētisko, natriurētisko un antihipertensīvo efektu. Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu kombinācija, piemēram, acetilsalicilskābe, indometacīns un mefenamīnskābe ar kāliju aizturošu diurētisku līdzekli, tiek saistīts ar smagu hiperkaliēmiju. Tādēļ, ja spironolaktons tiek lietots vienlaikus ar nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem, pacienti ir cieši jānovēro, lai noteiktu vai ir sasniegts vēlamais diurētiskais efekts.

Digoksīns:spironolaktons var palielināt digoksīna pusperiodu, kas var izraisīt digoksīna līmeņa paaugstināšanos serumā un sekojošu digitalis toksicitāti. Spironolaktona lietošanas laikā, var būt nepieciešams samazināt digoksīna devas un pacients ir rūpīgi jānovēro, lai izvairītos no uzpirkstīti saturošu līdzekļu pārdozēšanas vai nepietiekamības.

Zāļu un laboratorijas testu mijiedarbība: literatūrā ir daži ziņojumi par digoksīna radioimūno testu mijiedarbību ar spironolaktonu vai to metabolītiem. To klīniskā nozīme nav vēl noskaidrota.

Fluorometriskos testos spironolaktons var mijiedarboties ar novērtējamām pamatvielām ar līdzīgiem fluorescences raksturlielumiem (piemēram, kortizols, epinefrīns).

Antipirīns: spironolaktons pastiprina antipirīna metabolismu.

Litijs: parasti litiju kopā ar diurētiskiem līdzekļiem nenozīmē. Diurētiskie līdzekļi samazina litija nieru klīrensu un paaugstina litija toksicitātes risku.

Karbenoksolons var izraisīt nātrija retenci un tādēļ samazina spironolaktona efektivitāti. Būtu jāizvairās no vienlaikus abu šo vielu lietošanas.

Karbamazepīns (tas var izraisīt klīniski būtisku hiponatriēmiju, ja to lieto vienlaikus ar diurētiskiem līdzekļiem).

Heparīns, zemmolekulārais heparīns: spironolaktona un heparīna, zemmolekulārā heparīna vienlaikus lietošana var izraisīt smagu hiperkaliēmiju.

Antihistamīnu līdzekļa terfenadīna un spironolaktona vienlaikus lietošanas gadījumā, sakarā ar hipokaliēmiju un citu elektrolītu līdzsvara traucējumiem, palielinās ventrikulāru aritmiju risks.

Kumarīna derivāti (to iedarbība ir samazināta).

Spironolaktons var samazināt gonadotropīnu atbrīvojošā hormona analoga (triptorelīns, buserelīns, gonadorelīns) iedarbību.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Spironolaktons un tā metabolīti var šķērsot placentāro barjeru. Žurku vīriešu kārtas augļiem, ar spironolaktonu, ir novērota feminizācija. Sievietēm grūtniecības periodā jāizvērtē iespējamais spironolaktona lietošanas risks mātei un auglim salīdzinājumā ar plānoto ieguvumu.

Barošana ar krūti

Spironolaktona metabolīti ir konstatēti mātes pienā. Ja uzskata, ka spironolaktona lietošana ir būtiska, jāpārtrauc barošana ar krūti un jāuzsāk alternatīva zīdaiņa barošanas metode.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Terapijas sākumā, individuāli noteiktu laika periodu jāizvairās no transportlīdzekļa vadīšanas un bīstamu mehānismu apkalpošanas.

Vēlāk ierobežojumus jānosaka individuāli.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības ir sakarā ar aldosterona konkurējošo antagonistisko iedarbību, palielinot kālija izdalīšanos, un sakarā ar spironolaktona antiandrogēno iedarbību.

Nevēlamās blakusparādības ir sagrupētas ņemot vērā MedDRA orgānu sistēmas klases, lietojot MedDRA biežuma klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000, nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti reti: agranulocitoze, eozinofīlija, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti: hipersensitivitāte

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti: hirsutisms, balss pārmaiņas (sieviešu balss kļūst zemāka, vīriešu augstāka)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: hiperkaliēmija (pacientiem ar nieru nepietiekamību un pacientiem, kuri vienlaikus saņem kāliju saturošus uztura bagātinātājus)

Bieži: hiperkaliēmija (gados vecākiem pacientiem, diabēta pacientiem un pacientiem, kuri saņem AKE inhibitorus)

Reti: hiponatriēmija, dehidratācija, porfīrija

Nav zināmi: hiperhlorēmiska acidoze

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk: apjukums, miegainība (pacientiem ar aknu cirozi), galvassāpes

Ļoti reti: paralīze, paraplēģija, ko izraisa hiperkaliēmija

Nav zināmi: reibonis

Sirds funkcijas traucējumi

Ļoti bieži: aritmijas, kuru cēlonis ir hiperkaliēmija (pacientiem ar nieru mazspēju un pacientiem, kuri vienlaikus saņem kāliju saturošus uztura bagātinātājus)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti reti: vaskulīts

Nav zināmi: nevēlama hipotensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: slikta dūša, vemšana

Reti: gastrīts, kuņģa čūla, divpadsmitpirkstu zarnas čūla, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, sāpes kuņģī, caureja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti reti: hepatīts

Nav zināmi: patoloģiska aknu funkcija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Reti: izsitumi, nātrene

Ļoti reti: alopēcija, ekzēma, anulārā eritēma

Nav zināmi: pemfigus veida čūlas (galvenokārt ilgtermiņa terapijas gadījumos), hipertrihoze, Stīvensa-Džonsona sindroms, nieze, toksiska epidermālā nekrolīze.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti reti: sistēmiskā sarkanā vilkēde, osteomalācija

Nav zināmi: krampji kājās

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti reti: akūta nieru mazspēja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži: samazināts libido, erektīlā disfunkcija, ginekomastija (vīriešiem), krūšu sāpes (vīriešiem), krūšu jutīgums, krūšu palielināšanās, menstruālie traucējumi (sievietēm)

Bieži: neauglība lietojot augstas devas (450 mg dienā)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk: astēnija, nogurums

Izmeklējumi

Ļoti reti: palielināts urīnvielas līmenis asinīs, palielināts kreatinīna līmenis

Nav zināmi: palielināts HbA1c

Terapiju pārtraucot, nevēlamās blakusparādības parasti izzūd.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV-1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Var sagaidīt, ka spironolaktona pārdozēšana izraisīs pazīmes un simptomus, ko var novērot kā blakusparādības terapijas laikā, piemēram, miegainība, apjukums, makulopapulozi vai eritematozi izsitumi, slikta dūša, vemšana, reibonis, caureja. Reti var būt hiponatriēmija vai hiperkaliēmija, it īpaši pacientiem ar nieru darbības traucējumiem; aknu koma var būt pacientiem ar smagu aknu slimību, bet šīs iedarbības cēloņsakarība uz spironolaktona pārdozēšanu nav noskaidrota.

Terapija

Simptomātiska, specifisks antidots nav pieejams. Jāuztur šķidruma - elektrolītu un skābju – bāzu līdzsvars: jānozīmē kāliju izvadoši diurētiski līdzekļi, parenterāli jāievada glikoze un insulīns, kā arī smagos gadījumos nepieciešama hemodialīze.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: diurētiskie līdzekļi, kāliju aizturošs diurētisks līdzeklis. Aldosterona antagonists.

ATĶ kods: CO3DAO1

Spironolaktons ir konkurējošs aldosterona antagonists. Tā iedarbība notiek nieru distālajos kanāliņos, inhibējot aldosterona ūdens un Na⁺ jonu aizturi un K⁺jonu izvades veicinošo darbību. Spironolaktons ne tikai pastiprina Na⁺ un Cl^- jonu ekskrēciju un samazina K⁺ jonu ekskrēciju, bet arī inhibē H⁺ jonu ekskrēciju ar urīnu. Diurētiskās iedarbības rezultātā tas samazina arī asinsspiedienu.

RALES pētījums: randomizēts aldaktona izvērtēšanas pētījums (RALES) ir daudznacionāls, dubultmaskēts pētījums, kurā tika iekļauti 1663 pacienti ar izsviedes frakciju ≤35%, anamnēzē IV pakāpes sirds mazspēju6 mēnešu laikā (pēc NYHA klasifikācijas – Ņujorkas Sirds Asociācija) un III-IV pakāpes sirds mazspēju randomizācijas brīdi. Visi pacienti lietoja cilpas diurētiskos līdzekļus, 97% lietoja ACE inhibitoru un 78% lietoja digoksīnu (β-blokatori netika plaši lietoti, lai ārstētu sirds mazspēju, laikā, kad tika veikts pētījums, un tikai 15% tika ārstēti ar β-blokatoru). Tika izslēgti pacienti, kuriem sākotnējais kreatinīna līmenis serumā >2,5 mg/dl vai, kuriem nesen tā līmenis palielinājās par 25%, vai, kuriem sākotnējais kālija līmenis serumā >5,0 mmol/l. Pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, lai iekšķīgi saņemtu 25 mg spironolaktona dienā vai atbilstošu placebo. Pacientiem, kuri panesa 25 mg devu lietošanu vienreiz dienā, deva tika palielināta līdz 50 mg dienā, ja klīniski nepieciešams. Pacientiem, kuri nepanesa 25 mg devu lietošanu vienreiz dienā, deva tika samazināta līdz 25 mg katru otro dienu. RALES primārais galauzstādījums bija laiks līdz jebkāda iemesla izraisītai nāvei. RALES tika pārtraukts agrāk, vidēji, pēc 24 mēnešu follow-up, jo plānotā starpposma analīzē tika atklāts būtisks ieguvums saistībā ar mirstību. Spironolaktons samazināja nāves risku par 30% salīdzinājumā ar placebo (p<0,001; 95% ticamības intervāls 18%-40%). Spironolaktons būtiski samazināja arī kardiālas nāves risku, galvenokārt, pēkšņas nāves un nāves, kas saistīta ar progresējošu sirds mazspēju, kā arī samazināja hospitalizācijas risku sakarā ar sirds saslimšanām. Izmaiņas pēc NYHA klasifikācijas bija labvēlīgākas spironolaktonam. Ginekomastija un krūšu sāpes tika ziņotas 10% vīriešu, kuri tika ārstēti ar spironolaktonu salīdzinājumā ar 1% vīriešu placebo grupā (p<0,001). Nopietnas hiperkaliēmijas sastopamība bija maza abās pacientu grupās.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Spironolaktons no kuņģa – zarnu trakta absorbējas ātri un masīvi. Tas izteikti saistās ar plazmas olbaltumvielām (aptuveni 90%). Spironolaktona maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 1-2 stundām, un tā aktīvā metabolīta kanrenona, pēc 3 stundām.

Spironolaktons metabolizējas ātri. Tā farmakoloģiski aktīvie metabolīti ir 7-alfa-tiometilspironolaktons un kanrenons. Šie metabolīti galvenokārt izdalās ar urīnu, neliela daļa izdalās ar fēcēm. Spironolaktons un tā metabolīti šķērso placentāro barjeru un izdalās mātes pienā.

Pēc 15 dienu 100 mg spironolaktona dienā lietošanas veseliem brīvprātīgajiem pēc ēšanas laiks, līdz tiek sasniegta maksimālā koncentrācija plazmā (t_max), maksimālā koncentrācija plazmā (C_max) un spironolaktona eliminācijas pusperiods (t_1/2) bija attiecīgi 2,6 st., 80 ng/ml un apmēram 1,4 st. 7α tiometilspironolaktona un kanrenona metabolītu tmax bija attiecīgi 3,2 st., un 4,3 st., Cmax bija 391 ng/ml un 181 ng/ml, un t_1/2 bija 13,8 st. un 16,5 st.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Intraperitoneālā LD_5o žurkām, pelēm un trušiem bija attiecīgi 790, 360 un 870 mg/kg ķermeņa masas, bet intragastrālā LD_5o visām trim sugām bija vairāk nekā 1000 mg/kg.

Hroniskas toksicitātes pētījumos žurkām spironolaktons ir uzrādījis audzējus izraisošas īpašības, ar proliferatīvu iedarbību, kas izpaudās endokrīnajos orgānos un aknās. Vienā pētījumā, kurā izmantoja 25, 75 un 250 reizes lielākas devas par parasto cilvēkiem lietoto dienas devu 2 mg/kg, bija statistiski nozīmīgs ar devu saistīts labdabīgu vairogdziedzera un sēklinieku adenomas gadījumu pieaugums. Žurku mātītēm bija statistiski nozīmīgs ļaundabīgo krūšu dziedzeru audzēju pieaugums tikai pēc vidējām devām. Žurku tēviņiem bija ar devu saistīts aknu proliferatīvo izmaiņu pieaugums. Augstāko devu līmenī (500 mg/kg) bija sekojošas iedarbības kā hepatocitomegālija, hiperplastiski moduļi un hepatocelulāra karcinoma, pēdējā nebija statistiskai nozīmīga, jo p=0,05).

Žurkām, kas vienu gadu katru dienu tika barotas ar kālija kanreonātu, tika novēroti ar devu saistīti (virs 20 mg/kg/dienā) mieloleikozes gadījumi. Ilgstošos (divu gadu) kālija kanreonāta perorālas kancerogenitātes pētījumos žurkām tika novērota mielocistiska leikēmija un aknu, vairogdziedzera, sēklinieku un krūšu dziedzeru audzēji. Kālija kanreonāts neizraisīja mutagēnu ietekmi testos ar baktērijām vai sēnītēm. Dažos in vitro testos ar zīdītāju šūnām pēc metabolas aktivizēšanas, tas radīja pozitīvu mutagēnu ietekmi. In vivo zīdītāju sistēmā kālija kanreonāts nebija mutagēns. Kanrenons un kanrenonskābe ir galvenie kālija kanreonāta metabolīti. Spironolaktons arī tiek metabolizēts par kanrenonu. Hroniskas toksicitātes pētījumos ar žurkām, izmantojot spironolaktona devas līdz 500 mg/kg/dienā, leikēmijas gadījumu skaita pieaugums netika novērots. Šo audzēju izraisošo īpašību atklājumu nozīme klīniskā praksē nav skaidra. Tomēr ilgstoša spironolaktona lietošana gados jauniem pacientiem prasa apsvērt ieguvums un iespējamo risku.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts, talks, kukurūzas ciete, laktozes monohidrāts.

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

5 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Lakoti, apdrukāti, cietas alumīnija folijas un cietas PVH folijas blisteri.

Katrā blisterī pa 20 tabletēm. Viens vai trīs blisteri ir iepakoti salocīta kartona kārbiņā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21.

1103 Budapest

Ungārija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

96-0141

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 1996.gada 2.maijā

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2007.gada 24.janvārī

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

11/2017