Venclyxto

Apvalkotā tablete

Venclyxto

PVH/PE/PHTFE/alumīnija blisteris, N10
Venetoclaxum

UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Zāļu produkta identifikators

EU/1/16/1138/001

Zāļu reģistrācijas numurs

EU/1/16/1138/001

Ražotājs

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

05-DEC-16

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Bez receptes

Zāļu stiprums/koncentrācija

10 mg

Zāļu forma

Apvalkotā tablete

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Venclyxto 10 mg apvalkotās tabletes Venclyxto 50 mg apvalkotās tabletes Venclyxto 100 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Venclyxto 10 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 10 mg venetoklaksa (venetoclaxum).
Venclyxto 50 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 50 mg venetoklaksa (venetoclaxum).
Venclyxto 100 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 100 mg venetoklaksa (venetoclaxum).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Venclyxto 10 mg apvalkotā tablete Bāli dzeltena, apaļa, abpusēji izliektas formas tablete 6 mm diametrā ar iespiedumu V vienā pusē un 10 otrā pusē.
Venclyxto 50 mg apvalkotā tablete Bēšas krāsas, iegarena, abpusēji izliektas formas tablete, 14 mm gara, 8 mm plata, ar iespiedumu V vienā pusē un 50 otrā pusē.
Venclyxto 100 mg apvalkotā tablete Bāli dzeltena, iegarena, abpusēji izliektas formas tablete, 17,2 mm gara, 9,5 mm plata, ar iespiedumu V vienā pusē un 100 otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Venclyxto kombinācijā ar rituksimabu ir indicēts hroniskas limfoleikozes (HLL) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri jau ir saņēmuši vismaz vienu terapiju.
Venclyxto monoterapija ir indicēta HLL ārstēšanai: • pieaugušiem pacientiem, ja ir 17p delēcija vai TP53 mutācija un ja pacientiem nav piemērota vai bijusi nesekmīga ārstēšana ar B šūnu receptoru ceļa inhibitoriem; vai • ja nav 17p delēcijas vai TP53 mutācijas, pieaugušiem pacientiem, kuriem ir bijusi nesekmīga gan ķīmijimūnterapija, gan ārstēšana ar B šūnu receptoru ceļa inhibitoriem.
2

4.2. Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar venetoklaksu jāsāk un jāuzrauga ārstam ar pieredzi pretvēža zāļu lietošanā. Devas

Devas titrēšanas shēma
Venclyxto sākuma deva ir 20 mg vienu reizi dienā 7 dienas. Deva pakāpeniski 5 nedēļu laikā jāpalielina līdz dienas devai – 400 mg, kā norādīts 1. tabulā.
1. tabula. Devas palielināšanas grafiks

Nedēļa 1. 2. 3. 4. 5.

Venetoklaksa dienas deva 20 mg 50 mg 100 mg 200 mg 400 mg

Piecu nedēļu devas titrēšanas grafiks paredzēts, lai pakāpeniski samazinātu audzēja slogu (samazinātu audzēja apjomu), kā arī audzēja līzes sindroma risku.
Venetoklaksa deva pēc titrēšanas kombinācijā ar rituksimabu
Venetoklaksa ieteicamā deva kombinācijā ar rituksimabu ir 400 mg reizi dienā (skatīt 5.1 apakšpunktu, lai uzzinātu sīkāk par kombinācijas lietošanas shēmu).
Rituksimabs ir jālieto pēc tam, kad pacients ir pabeidzis devas titrēšanas shēmu un ir saņēmis ieteicamo dienas devu 400 mg venetoklaksa 7 dienas pēc kārtas.
Venetoklakss ir jālieto 24 mēnešus no rituksimaba 1. cikla 1. dienas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Venetoklaksa monoterapijas deva pēc titrēšanas
Venetoklaksa ieteicamā deva ir 400 mg reizi dienā. Ārstēšana jāturpina līdz slimības progresēšanai vai līdz brīdim, kad pacientam tā vairs nav panesama.
Audzēja līzes sindroma (ALS) profilakse Venetoklakss var izraisīt strauju audzēja samazināšanos, tādējādi radot ALS risku sākotnējā 5 nedēļu devas titrēšanas fāzē. Ar ALS saistītās elektrolītu izmaiņas, kas ir nekavējoties jākoriģē, var rasties jau 6 – 8 stundas pēc pirmās venetoklaksa devas ievadīšanas, kā arī katrā devas palielināšanas reizē.
ALS risks ir daudzu faktoru, tai skaitā blakusslimību, kopums. Pacientiem ar lielu audzēja slogu (piemēram, jebkādu limfmezglu ≥5 cm diametrā vai lielu absolūto limfocītu skaitu [ALS ≥25 x 109/l]), sākot venetoklaksa lietošanu, ir augstāks ALS risks. Pavājināta nieru darbība (kreatinīna klīrenss [CrCl] <80 ml/min) paaugstina risku vēl vairāk. Risks var samazināties līdz ar audzēja apjoma samazināšanos, ārstējot ar venetoklaksu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pirms venetoklaksa lietošanas uzsākšanas visiem pacientiem jānosaka audzēja slodze, veicot arī radiogrāfisku izmeklējumu (piemēram, DT skenēšanu). Jāpārbauda asiņu ķīmiskais sastāvs (kālijs, urīnskābe, fosfors, kalcijs un kreatinīns) un jākoriģē esošās novirzes. Jāveic turpmāk norādītie profilakses pasākumi. Kopējam riskam paaugstinoties, jāveic intensīvāki pasākumi.
Hidratācija Devas titrēšanas fāzē pacientiem jābūt pietiekami hidratētiem, lai samazinātu ALS risku. Pacientiem jānorāda katru dienu dzert daudz ūdens, sākot 2 dienas pirms devas titrēšanas fāzes un visā tās laikā. Pacientiem īpaši jānorāda, ka jādzer 1,5 – 2,0 l ūdens dienā 2 dienas pirms zāļu lietošanas uzsākšanas

3

un zāļu lietošanas sākumā, kā arī katras turpmākās devas palielināšanas laikā. Atbilstoši indikācijām intravenozi jāievada šķidrums, pamatojoties uz kopējo ALS risku, vai tiem, kuri nevar nodrošināt adekvātu perorālās hidratācijas līmeni.

Antihiperuriēmiskie līdzekļi Pacientiem ar augstu urīnskābes līmeni vai ALS risku 2 – 3 dienas pirms ārstēšanas ar venetoklaksu uzsākšanas jālieto antihiperurikēmiskie līdzekļi, ko var turpināt lietot visā titrēšanas fāzē.

Laboratoriskie izmeklējumi Pirms zāļu lietošanas uzsākšanas: visiem pacientiem pirms pirmās devas lietošanas jānosaka asins bioķīmiskie rādītāji, lai novērtētu nieru darbību un koriģētu jau esošas novirzes. Asins bioķīmiskie rādītāji atkārtoti jānosaka pirms katras turpmākās devas palielināšanas titrēšanas fāzē.

Pēc devas lietošanas: pacientiem ar ALS risku asins bioķīmiskie rādītāji jānosaka 6 – 8 stundas un 24 stundas pēc pirmās venetoklaksa devas lietošanas. Elektrolītu novirzes jākoriģē nekavējoties. Nākamo venetoklaksa devu nedrīkst lietot, kamēr nav izvērtēti 24 stundu asins bioķīmisko rādītāju rezultāti. Tāds pats kontroles grafiks jāievēro, uzsākot lietot 50 mg devas, kā arī pacientiem, kuriem, turpinot palielinot devu, risks saglabājas.

Hospitalizācija Pamatojoties uz ārsta vērtējumu, dažiem pacientiem, īpaši tiem, kuriem ir augstāks ALS risks, venetoklaksa pirmās devas lietošanas dienā varētu būt nepieciešama hospitalizācija, lai pirmajās 24 stundās varētu veikt intensīvāku profilaksi un uzraudzību (skatīt 4.8. apakšpunktu). Hospitalizācija jāapsver turpmākajās devas palielināšanas reizēs, pamatojoties uz atkārtotu riska novērtējumu.

Devas pielāgošana audzēja līzes sindroma gadījumā Ja pacientam ir izmaiņas asins bioķīmiskajos rādītājos, kas liecina par ALS, nākamās dienas venetoklaksa devu nedrīkst lietot. Ja tās izzūd 24 – 48 stundās pēc pēdējās devas lietošanas, ārstēšanu ar venetoklaksu var atsākt ar to pašu devu. Ja klīnisks ALS vai asins bioķīmisko rādītāju izmaiņas neizzūd 48 stundās, ārstēšana jāatsāk ar mazāku devu (skatīt 2. tabulu). Atsākot ārstēšanu pēc pārtraukuma ALS dēļ, jāievēro norādījumi par ALS profilaksi (skatīt iepriekš, “Audzēja līzes sindroma profilakse”).

Devas pielāgošana cita veida toksicitātes gadījumā Ārstēšana ar Venclyxto jāaptur jebkādas 3. vai 4. pakāpes nehematoloģiskas toksicitātes, 3. vai 4. pakāpes neitropēnijas ar infekciju vai drudzi vai 4. pakāpes hematoloģiskas toksicitātes gadījumā, izņemot limfopēniju. Kad toksicitāte samazinājusies līdz 1. pakāpei vai sākotnējam līmenim (atveseļošanās), ārstēšanu ar venetoklaksu var atsākt ar to pašu devu. Ja toksicitāte atkārtojas, kā arī jebkādu turpmāku izmaiņu gadījumā, atsākot ārstēšanu ar venetoklaksu pēc traucējuma izzušanas, jāievēro norādījumi par devas samazināšanu 2. tabulā. Pēc ārsta ieskatiem devu var samazināt vēl vairāk. Pacientiem, kuriem deva jāsamazina zem 100 mg ilgāk kā 2 nedēļas, jāapsver venetoklaksa lietošanas pārtraukšana.

2. tabula. Devas pielāgošana ALS un cita veida toksicitātes gadījumā

Deva, pārtraucot terapiju (mg)

Deva, atsākot terapiju (mga)

400

300

300

200

200

100

100

50

50

20

20

10

aPielāgotās devas lietošana jāturpina 1 nedēļu, pirms palielināt devu

4

Pacientiem, kuriem zāļu lietošana bijusi pārtraukta ilgāk par nedēļu pirmajās 5 devas titrēšanas nedēļās vai ilgāk par 2 nedēļām, kad pabeigta devas titrēšanas fāze, atkārtoti jānovērtē ALS risks, lai noskaidrotu, vai nepieciešama lietošanas atsākšana ar mazāku devu (t.i., visa vai noteikta līmeņa devas titrēšana; skatīt 2. tabulu).
Devas pielāgošana CYP3A inhibitoru lietošanas gadījumā Venetoklaksa lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem palielina venetoklaksa iedarbību un var paaugstināt ALS risku lietošanas sākumā un devas titrēšanas fāzē, kā arī paaugstināt cita veida toksicitātes risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ārstēšanas uzsākšana un devas titrēšanas fāze Venetoklaksa lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, sākot ārstēšanu, kā arī devas titrēšanas fāzē ir kontrindicēta (skatīt 4.3., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Sākot ārstēšanu, kā arī devas titrēšanas fāzē jāizvairās no venetoklaksa lietošanas vienlaicīgi ar vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem. Jāapsver alternatīva terapija. Ja vidēji spēcīgs CYP3A inhibitors ir jālieto, venetoklaksa sākuma un titrēšanas devas jāsamazina vismaz par 50%. Pacienti rūpīgi jākontrolē, vai nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Pēc devas titrēšanas fāzes pabeigšanas Pacientiem, kuri lieto stabilu Venclyxto dienas devu, venetoklaksa deva jāsamazina par 50%, ja vienlaicīgi lieto vidēji spēcīgus CYP3A inhibitorus, un par 75%, ja vienlaicīgi lieto spēcīgus CYP3A inhibitorus. Pacienti rūpīgi jākontrolē, vai nerodas toksicitātes pazīmes un vai deva vēl nav jāpielāgo. Venetoklaksa devu, kas lietota pirms CYP3A inhibitora lietošanas uzsākšanas, var atsākt lietot 2 – 3 dienas pēc inhibitora lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Aizmirstā deva Ja pacients atcerējies par aizmirstu venetoklaksa devu 8 stundu laikā pēc parastā lietošanas laika, aizmirstā deva jālieto pēc iespējas ātrāk tajā pašā dienā. Ja pacients aizmirsis par devu ilgāk par 8 stundām, aizmirstā deva nav jālieto, bet jāatsāk parastais zāļu lietošanas grafiks nākamajā dienā.
Ja pacientam pēc devas lietošanas ir vemšana, tajā dienā papildu deva nav jālieto. Nākamā nozīmētā deva jālieto nākamajā dienā parastajā laikā.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem pacientiem (≥65 g. v.) deva nav īpaši jāpielāgo (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl ≥30 ml/min un <90 ml/min) deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību (CrCl <80 ml/min) var būt nepieciešama intensīvāka profilakse un kontrole, lai samazinātu ALS risku zāļu lietošanas sākumā un devas titrēšanas fāzē (skatīt iepriekš, “Audzēja līzes sindroma profilakse”). Lietošanas drošums pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl <30 ml/min) un pacientiem, kuriem veic dialīzi, nav noskaidrots, un ieteicamā deva šiem pacientiem nav noteikta. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem venetoklakss jālieto tikai tad, ja ieguvums atsver risku, un paaugstinātā ALS riska dēļ pacienti rūpīgi jākontrolē, vai nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pacienti ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rūpīgi jākontrolē, vai ārstēšanas sākumā un devas titrēšanas fāzē nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ārstēšanas laikā ieteicams samazināt devu vismaz par 50% (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šie pacienti rūpīgi jākontrolē, lai konstatētu toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).
5

Pediatriskā populācija Venetoklaksa drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Venclyxto apvalkotās tabletes paredzētas iekšķīgai lietošanai. Pacientiem tablete jānorij vesela, uzdzerot ūdeni, katru dienu aptuveni vienā un tajā pašā laikā. Tabletes jālieto ēšanas laikā, lai izvairītos no neefektivitātes riska (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tabletes pirms norīšanas nedrīkst košļāt, sasmalcināt vai sadalīt.
Devas titrēšanas fāzē venetoklakss jālieto no rīta, lai atvieglotu laboratorisko kontroli.
Ārstēšanas laikā ar venetoklaksu nedrīkst lietot greipfrūtus saturošus produktus, rūgtos apelsīnus un zvaigznes augļi (karambolas) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem ārstēšanas sākumā un devas titrēšanas fāzē (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
Lietošana vienlaicīgi ar asinszāli saturošiem preparātiem (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Audzēja līzes sindroms
Iepriekš ārstētiem pacientiem ar HLL, kuriem ir liela audzēja slodze, ārstējot ar venetoklaksu, bijis audzēja līzes sindroms, tai skaitā letāli gadījumi.
Venetoklakss var izraisīt strauju audzēja sarukšanu, tādējādi sākotnējā 5 nedēļu devas titrēšanas fāzē radot ALS risku. Ar ALS saistītās elektrolītu izmaiņas, kas ir jākoriģē nekavējoties, var rasties jau 6 – 8 stundas pēc pirmās venetoklaksa devas lietošanas un katrā devas palielināšanas reizē.
ALS risks ir daudzu faktoru, tai skaitā blakusslimību, kopums. Pacientiem ar lielu audzēja slodzi (piemēram, jebkādu limfmezglu ≥5 cm diametrā vai lielu limfocītu absolūto skaitu [ALS ≥25 x 109/l]), sākot venetoklaksa lietošanu, ir augstāks ALS risks. Pavājināta nieru darbība (kreatinīna klīrenss [CrCl] <80 ml/min) paaugstina risku vēl vairāk. Pacientiem jānovērtē risks un jāsaņem atbilstoša ALS profilakse, tai skaitā hidratācija un antihiperurikēmiskie līdzekļi. Jākontrolē asins bioķīmiskie rādītāji un nekavējoties jākoriģē novirzes. Venetoklaksa lietošana nepieciešamības gadījumā jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu). Kopējam riskam paaugstinoties, jāveic intensīvāki pasākumi (intravenoza hidratācija, bieža kontrole, hospitalizācija). Jāievēro norādījumi par audzēja līzes sindroma profilaksi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Šo zāļu lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem palielina venetoklaksa iedarbību un var paaugstināt ALS risku lietošanas sākumā un devas titrēšanas fāzē (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu). Arī P-gp vai BCRP inhibitori var palielināt venetoklaksa iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Neitropēnija
Ar venetoklaksu ārstētiem pacientiem pētījumā par kombināciju ar rituksimabu (GO28667/MURANO) un monoterapijas pētījumos tika ziņots par 3. vai 4. pakāpes neitropēniju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Visā ārstēšanas laikā jākontrolē pilna asinsaina. Pacientiem ar smagu neitropēniju ieteicams uz laiku pārtraukt zāļu lietošanu vai samazināt devu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ir ziņots par nopietnām infekcijām ar letālu iznākumu, tajā skaitā sepsi. Jāapsver atbalstošas terapijas, tai skaitā antibakteriālu līdzekļu lietošanas, nepieciešamība, ja ir jebkādas infekcijas pazīmes.
6

Imunizācija
Imunizācijas ar dzīvu, novājinātu mikroorganismu vakcīnām drošums un efektivitāte venetoklaksa terapijas laikā un pēc tās nav pētīta. Ārstēšanas laikā un pēc tās, kamēr nav atjaunojušās B šūnas, dzīvu mikroorganismu vakcīnas nedrīkst ievadīt.
CYP3A induktori
Vienlaicīga CYP3A4 induktoru lietošana var samazināt venetoklaksa iedarbību un līdz ar to radīt neefektivitātes risku. Jāizvairās no vienlaicīgas venetoklaksa un spēcīgu vai vidēji spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošanas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Reproduktīvā vecuma sievietes
Reproduktīvā vecuma sievietēm venetoklaksa lietošanas laikā jāizmanto ļoti efektīvs kontracepcijas līdzeklis (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Venetoklaksu pārsvarā metabolizē CYP3A.
Zāles, kas var mainīt venetoklaksa koncentrāciju plazmā
CYP3A inhibitori Vienlaicīga 400 mg ketokonazola – spēcīga CYP3A, P-gp un BCRP inhibitora – lietošana vienu reizi dienā 7 dienas 11 iepriekš ar NHL ārstētiem pacientiem paaugstināja venetoklaksa Cmax 2,3 reizes un AUC∞ 6,4 reizes. Vienlaicīga 50 mg ritonavīra - spēcīga CYP3A un P-gp inhibitora - lietošana vienu reizi dienā 14 dienas 6 veselām pētāmām personām paaugstināja venetoklaksa Cmax 2,4 reizes un AUC 7,9 reizes. Paredzams, ka venetoklaksa lietošana vienlaicīgi ar citiem spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem palielinās venetoklaksa AUC vidēji 5,8 – 7,8 reizes.
Venetoklaksa lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (piemēram, itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, klaritromicīnu, ritonavīru) ārstēšanas sākumā un devas titrēšanas fāzē paaugstinātā ALS riska dēļ ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Ārstēšanas sākumā un devas titrēšanas fāzē jāizvairās no vienlaicīgas Venclyxto un vidēji spēcīgu CYP3A inhibitoru (piemēram, ciprofloksacīna, diltiazema, eritromicīna, flukonazola, verapamila) lietošanas. Jāapsver alternatīva terapija. Ja vidēji spēcīgs CYP3A inhibitors ir jālieto, venetoklaksa sākuma un titrēšanas fāzes devas (skatīt 4.2. apakšpunktu) jāsamazina vismaz par 50%. Pacienti rūpīgi jākontrolē, vai nerodas ALS pazīmes un simptomi.
Pacientiem, kuri pabeiguši devas titrēšanas fāzi un lieto stabilu venetoklaksa dienas devu, venetoklaksa deva jāsamazina par 50%, ja vienlaicīgi lieto vidēji spēcīgus CYP3A inhibitorus, un par 75%, ja vienlaicīgi lieto spēcīgus CYP3A inhibitorus. Pacienti rūpīgi jākontrolē, vai nerodas toksicitātes pazīmes un vai deva vēl nav jāpielāgo. Venetoklaksa devu, kas lietota pirms CYP3A inhibitora lietošanas uzsākšanas, var atsākt lietot 2 – 3 dienas pēc inhibitora lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ārstēšanas laikā ar venetoklaksu jāizvairās no greipfrūtus saturošiem produktiem, rūgtajiem apelsīniem un zvaigznes augļa (karambolas), jo tie satur CYP3A inhibitorus.
P-gp un BCRP inhibitori Venetoklakss ir P-gp un BCRP substrāts. Lietošana vienlaicīgi ar vienu 600 mg rifampīna – P-gp inhibitora – devu 11 veselām pētāmām personām paaugstināja venetoklaksa Cmax par 106% un AUC∞ par 78%. No vienlaicīgas venetoklaksa un P-gp un BCRP inhibitoru lietošanas terapijas sākuma un devas titrēšanas fāzē ir jāizvairās, tomēr tad, ja P-gp un BCRP inhibitoru lietošana ir nepieciešama, pacienti rūpīgi jākontrolē, vai rodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.4. apakšpunktu).
7

CYP3A induktori Lietošana vienlaicīgi ar 600 mg rifampīna – spēcīga CYP3A induktora – vienu reizi dienā 13 dienas 10 veselām pētāmām personām pazemināja venetoklaksa Cmax par 42% un AUC∞ par 71%. Jāizvairās no vienlaicīgas venetoklaksa un spēcīgu CYP3A induktoru (piemēram, karbamazepīna, fenitoīna, rifampīna) vai vidēji spēcīgu CYP3A induktoru (piemēram, bosentāna, efavirenza, etravirīna, modafinila, nafcilīna) lietošanas. Jāapsver alternatīva terapija, kas mazāk inducē CYP3A. Asinszāli saturoši preparāti ārstēšanas laikā ar venetoklaksu ir kontrindicēti, jo var samazināties efektivitāte (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Azitromicīns Zāļu savstarpējas mijiedarbības pētījumā 12 veselām pētāmām personām vienlaicīga 500 mg azitromicīna lietošana pirmajā dienā, kam sekoja 250 mg azitromicīna vienu reizi dienā 4 dienas, samazināja venetoklaksa Cmax par 25% un AUC∞ par 35%. Īslaicīgi lietojot azitromicīnu vienlaicīgi ar venetoklaksu, deva nav jāpielāgo.
Kuņģa skābi mazinoši līdzekļi Ņemot vērā populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātus, kuņģa skābi mazinoši līdzekļi (piemēram, protonu sūkņa inhibitori, H2 receptoru antagonisti, antacīdie līdzekļi) neietekmē venetoklaksa biopieejamību.
Žultsskābju sekvestranti Žultsskābju sekvestrantus un venetoklaksu nav ieteicams lietot vienlaicīgi, jo tas var samazināt venetoklaksa uzsūkšanos. Ja žultsskābju sekvestrants jālieto kopā ar venetoklaksu, jāievēro norādījumi žultsskābju sekvestranta zāļu aprakstā, lai samazinātu mijiedarbības risku, un venetoklakss jālieto vismaz 4 – 6 stundas pēc sekvestranta.
Zāles, kuru koncentrāciju plazmā var ietekmēt venetoklakss
Varfarīns Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā trim veseliem brīvprātīgajiem vienas 400 mg venetoklaksa devas lietošana kopā ar 5 mg varfarīna izraisīja R-varfarīna un S-varfarīna Cmax un AUC∞ palielināšanos par 18% – 28%. Tā kā venetoklakss netika lietots līdz līdzsvara stāvokļa sasniegšanai, pacientiem, kuri saņem varfarīnu, ieteicams rūpīgi kontrolēt Starptautisko standartizēto koeficientu (INR).
P-gp, BCRP un OATP1B1 substrāti Venetoklakss ir P-gp, BCRP un OATP1B1 inhibitors in vitro. Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā vienas 100 mg venetoklaksa devas lietošana kopā ar 0,5 mg digoksīnu – P-gp substrātu – par 35% palielināja digoksīna Cmax un par 9% palielināja digoksīna AUC∞. Jāizvairās no šaura terapeitiskā indeksa P-gp vai BCRP substrātu (piemēram, digoksīna, dabigatrāna, everolima un sirolima) lietošanas vienlaicīgi ar venetoklaksu.
Ja jālieto šaura terapeitiskā indeksa P-gp vai BCRP substrāts, tas jālieto piesardzīgi. Lai maksimāli samazinātu iespējamo mijiedarbību, iekšķīgi lietojama P-gp vai BCRP substrāta, kas ir jutīgs pret inhibīciju kuņģa-zarnu traktā (piemēram, dabigatrāna eksetilātu), lietošanas starplaikam ar venetoklaksu jābūt iespējami lielākam.
Ja vienlaicīgi ar venetoklaksu lieto statīnu (OATP substrāts), ieteicama rūpīga ar statīnu saistītās toksicitātes kontrole.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Reproduktīvā vecuma sievietes/kontracepcija sievietēm
Sievietēm Venclyxto lietošanas laikā un vēl vismaz 30 dienas pēc ārstēšanas beigām jāizsargājas no grūtniecības. Tāpēc sievietēm reproduktīvā vecumā venetoklaksa lietošanas laikā un vēl vismaz 30 dienas pēc ārstēšanas beigām jālieto ļoti efektīvs kontracepcijas līdzeklis. Pašlaik nav zināms, vai
8

venetoklakss var samazināt hormonālo kontracepcijas līdzekļu iedarbību, tāpēc sievietēm, kuras lieto hormonālos kontracepcijas līdzekļus, jāizmanto arī barjermetode.
Grūtniecība
Ņemot vērā embriofetālās toksicitātes pētījumu rezultātus dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu), venetoklakss var kaitēt auglim, ja to lieto grūtniece.
Atbilstošu un labi kontrolētu pētījumu datu par venetoklaksa lietošanu grūtniecēm nav. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Venetoklakss nav ieteicams grūtniecības laikā un reproduktīvā vecuma sievietēm, kuras nelieto ļoti efektīvus kontracepcijas līdzekļus.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai venetoklakss vai tā metabolīti cilvēkam izdalās mātes pienā.
Risku jaundzimušajam/zīdaiņiem, kuri tiek baroti ar krūti, nevar izslēgt.
Ārstēšanas laikā ar Venclyxto bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Fertilitāte
Dati par venetoklaksa ietekmi uz cilvēku fertilitāti nav pieejami. Pamatojoties uz to, ka klīniski nozīmīga iedarbības intensitāte ir izraisījusi toksisku ietekmi uz suņu sēkliniekiem, ārstēšana ar venetoklaksu var izraisīt vīriešu fertilitātes traucējumus (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pirms terapijas uzsākšanas dažiem vīriešu dzimuma pacientiem var apsvērt konsultācijas nepieciešamību par spermas konservācijas iespējām.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Venclyxto neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Dažiem pacientiem, kuri lietojuši venetoklaksu, ziņots par nogurumu, kas jāņem vērā, vērtējot pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Venclyxto vispārējais drošuma profils pamatojas uz datiem par 546 pacientiem ar HLL, kas klīniskos pētījumos ārstēti ar venetoklaksu kombinācijā ar rituksimabu vai monoterapijā. Drošuma analīzē bija iekļauti pacienti no viena 3. fāzes pētījuma (MURANO), diviem 2. fāzes pētījumiem (M13-982 un M14-032) un viena 1. fāzes pētījuma (M12-175). MURANO bija randomizēts, kontrolēts pētījums, kurā 194 pacienti ar iepriekš ārstētu HLL saņēma venetoklaksu kombinācijā ar rituksimabu. 2. un 1. fāzes pētījumos 352 iepriekš ārstēti HLL pacienti, tai skaitā 212 pacienti ar 17p delēciju un 146 pacienti, kuriem ārstēšana ar B šūnu receptoru signālceļa inhibitoru bijusi neveiksmīga, tika ārstēti ar venetoklaksu monoterapijā (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Biežākās jebkuras pakāpes nevēlamās blakusparādības (≥20%) pacientiem, kuri saņēma venetoklaksu, pētījumā par kombināciju ar rituksimabu bija neitropēnija, caureja un augšējo elpceļu infekcija. Monoterapijas pētījumos visbiežākās nevēlamās blakusparādības bija neitropēnija/samazināts neitrofilo leikocītu absolūtais skaits, caureja, slikta dūša, anēmija, nogurums un augšējo elpceļu infekcija.
Biežāk ziņotās nopietnās nevēlamās blakusparādības (≥2%) pacientiem, kuri saņēma venetoklaksu kombinācijā ar rituksimabu bija pneimonija, febrila neitropēnija un ALS. Monoterapijas pētījumos biežāk ziņotās nopietnās nevēlamās blakusparādības (≥2%) bija pneimonija un febrila neitropēnija.
9

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Saistībā ar Venclyxto lietošanu ziņoto nevēlamo blakusparādību biežums apkopots 3. tabulā. Nevēlamās blakusparādības tālāk norādītas atbilstoši MedDRA organisma orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam. Biežums definēts kā ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

3. tabula. Ar venetoklaksu ārstētiem HLL pacientiem ziņotās nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās

≥3 pakāpea

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums (visas pakāpes)a

blakusparādības

Ļoti bieži

Pneimonija Augšējo elpceļu infekcija

Infekcijas un

Sepse

infestācijas

Bieži

Sepse Urīnceļu infekcija

Pneimonija Urīnceļu infekcija

Augšējo elpceļu infekcija

Neitropēnija

Neitropēnija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži Bieži

Anēmija Limfopēnija
Febrila neitropēnija

Anēmija
Febrila neitropēnija Limfopēnija

Hiperkaliēmija

Ļoti bieži Hiperfosfatēmija

Hipokalcēmija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Audzēja līzes sindroms Hiperurikēmija

Audzēja līzes sindroms Hiperkaliēmija Hiperfosfatēmija

Hipokalcēmija

Retāk

Hiperurikēmija

Caureja

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži Bieži

Vemšana Slikta dūša Aizcietējums

Caureja Vemšana

Slikta dūša

Retāk

Aizcietējums

Vispārēji traucējumi un reakcijas
ievadīšanas vietā

Ļoti bieži Bieži

Nogurums

Nogurums

Izmeklējumi

Bieži Retāk

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

aIr ziņots tikai lielākais novērotais sastopamības biežums (balstoties uz pētījumiem MURANO, M13-982,

M14-032 un M12-175).

Lietošanas pārtraukšana un devas samazināšana nevēlamo blakusparādību dēļ Zāļu lietošanu nevēlamo blakusparādību dēļ pārtrauca 16% pacientu, kuri tika ārstēti ar venetoklaksa un rituksimaba kombināciju pētījumā MURANO. Monoterapijas pētījumos ar venetoklaksu 11% pacientu pārtrauca lietošanu nevēlamu blakusparādību dēļ.

10

Nevēlamo blakusparādību dēļ deva bija jāsamazina 15% pacientu, kuri tika ārstēti ar venetoklaksa un rituksimaba kombināciju pētījumā MURANO, un 14% pacientu, kuri tika ārstēti ar venetoklaksu monoterapijas pētījumos.
Pētījumā MURANO zāļu lietošanu nevēlamu blakusparādību dēļ uz laiku pārtrauca 71% pacientu, kuri tika ārstēti ar venetoklaksa un rituksimaba kombināciju. Visbiežāk sastopamā blakusparādība, kuras dēļ uz laiku tika pārtraukta venetoklaksa lietošana, bija neitropēnija (43%). Venetoklaksa monoterapijas pētījumos zāļu lietošanu nevēlamu blakusparādību dēļ uz laiku pārtrauca 40% pacientu. Visbiežāk sastopamā blakusparādība, kuras dēļ uz laiku tika pārtraukta venetoklaksa lietošana, bija neitropēnija (5%).
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Audzēja līzes sindroms Audzēja līzes sindroms ir svarīgs noskaidrots risks, sākot venetoklaksa lietošanu. Sākotnējos 1. fāzes devas noskaidrošanas pētījumos ar īslaicīgāku (2 – 3 nedēļas) titrēšanas fāzi un lielāku sākuma devu ALS sastopamība bija 13% (10/77; 5 laboratoriski ALS, 5 klīniski ALS gadījumi), tai skaitā 2 letāli gadījumi un 3 akūtas nieru mazspējas gadījumi, vienā bija nepieciešama dialīze.
ALS risks samazinājās, pārskatot dozēšanas shēmu un koriģējot profilakses un kontroles pasākumus. Venetoklaksa klīniskajos pētījumos pacienti ar jebkādu nosakāmu limfmezglu ≥10 cm vai ar ALS ≥25 x 109/l un jebkādu nosakāmu limfmezglu ≥5 cm tika hospitalizēti, lai nodrošinātu intensīvāku hidratāciju un kontroli titrēšanas fāzē pirmajā dienā, lietojot 20 mg un 50 mg (skatīt 4.2. apakšpunktu).
168 pacientiem ar HLL, kuri lietošanu sāka ar 20 mg dienas devu un 5 nedēļu laikā to palielināja līdz 400 mg dienā pētījumos M13-982 un M14-032, ALS rādītājs bija 2%. Visi gadījumi bija laboratoriski ALS (laboratoriskas novirzes, kas atbilda ≥2 no turpmāk minētajiem kritērijiem 24 stundu periodā: kālijs >6 mmol/l, urīnskābe >476 µmol/l, kalcijs <1,75 mmol/l vai fosfors >1,5 mmol/l, vai tika ziņoti kā ALS gadījumi) un radās pacientiem, kuriem bija limfmezgls(-i) ≥5 cm vai ALS ≥25 x 109/l. Šiem pacientiem nenovēroja ALS ar klīniskām sekām, piemēram, ar akūtu nieru mazspēju, sirds aritmijām vai pēkšņu nāvi, un/vai krampjiem. Visiem pacientiem CrCl bija ≥50 ml/min.
Atklātā, randomizētā 3. fāzes pētījumā (MURANO) ALS biežums bija 3% (6/194) pacientiem, kuri tika ārstēti ar venetoklaksu + rituksimabu. Pēc tam, kad pētījumā bija iekļauti 77/389 pacienti, protokols tika grozīts, lai iekļautu aktuālos ALS profilakses un uzraudzības pasākumus, kas ir aprakstīti informācijā par devām (skatīt 4.2. apakšpunktu). Visi ALS gadījumi sākās venetoklaksa devas titrēšanas fāzē un izzuda divu dienu laikā. Visi seši pacienti pabeidza devas titrēšanas fāzi un sasniedza ieteicamo venetoklaksa devu 400 mg dienā. Pacientiem, kuri ievēroja esošo 5 nedēļas garo devas titrēšanas shēmu, kā arī ALS profilakses un novērošanas pasākumus, klīnisks ALS netika novērots (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ar ALS saistītas ≥3. pakāpes izmaiņas laboratorijas testu rezultātos bija hiperkaliēmija 1%, hiperfosfatēmija 1% un hiperurikēmija 1%.
Neitropēnija Neitropēnija ir Venclyxto terapijas identificētais risks. Pētījumā MURANO par neitropēniju (visu pakāpju) ziņoja 61% pacientu venetoklaksa + rituksimaba grupā. Četrdesmit trim procentiem pacientu, kuri tika ārstēti ar venetoklaksu + rituksimabu, devu lietošana uz laiku tika pārtraukta, bet 3% venetoklaksa lietošanu beidza neitropēnijas dēļ. Par 3. pakāpes neitropēniju ziņoja 32% pacientu, bet par 4. pakāpes neitropēniju – 26% pacientu. 3. un 4. pakāpes neitropēnijas ilguma mediāna bija 8 dienas (robežas: no 1 līdz 712 dienām). Lietojot venetoklaksa + rituksimaba terapiju, par febrilo neitropēniju ziņoja 4% pacientu, par ≥3. pakāpes infekcijām – 18%, bet par nopietnām infekcijām – 21% pacientu.
11

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Venetoklaksam nav specifiska antidota. Pacienti, kuriem notikusi pārdozēšana, stingri jākontrolē un jānodrošina atbilstoša uzturoša terapija. Titrēšanas fāzē terapija uz laiku jāpārtrauc, un pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas ALS pazīmes un simptomi (drudzis, drebuļi, slikta dūša, vemšana, apjukums, elpas trūkums, krampji, neregulāra sirdsdarbība, tumšs vai duļķains urīns, neparasts nogurums, muskuļu vai locītavu sāpes, vēdera sāpes un pūšanās) vienlaicīgi ar cita veida toksicitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pamatojoties uz venetoklaksa lielo izkliedes tilpumu un izteikto saistīšanos ar olbaltumvielām, maz ticams, ka ar dialīzi varētu izvadīt nozīmīgu venetoklaksa daudzumu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretvēža līdzekļi, ATĶ kods: L01XX52
Darbības mehānisms
Venetoklakss ir spēcīgs, selektīvs B šūnu limfomas (BCL)-2 – antiapoptotiska proteīna – inhibitors. HLL šūnās pierādīta pārmērīga BCL-2 ekspresija, kur tā mediē audzēja šūnu izdzīvošanu un ir bijusi saistīta ar rezistenci pret ķīmijterapijas līdzekļiem. Venetoklakss saistās tieši pie BCL-2 BH3 saistīšanās vietām, aizstājot BH3 motīvu saturošus proapoptotiskus proteīnus, piemēram, BIM, lai aizsāktu mitohondriju ārējās membrānas caurlaidību (MOMP – mitochondrial outer membrane permeabilization), kaspāzes aktivāciju un programmētu šūnas bojāeju. Neklīniskajos pētījumos pierādīta venetoklaksa citotoksiskā iedarbība audzēja šūnās, kurās ir pārmērīgi ekspresēts BCL-2.
Farmakodinamiskā iedarbība
Sirds elektrofizioloģija Vairāku venetoklaksa devu (līdz 1200 mg vienu reizi dienā) ietekmi uz QTc intervālu vērtēja atklātā, vienas grupas pētījumā 176 pacientiem. Venetoklakss neietekmēja QTc intervālu, un nebija saistības starp venetoklaksa iedarbību un QTc intervāla izmaiņām.
Klīniskā efektivitāte un drošums Venetoklakss kombinācijā ar rituksimabu HLL ārstēšanai pacientiem, kuri jau ir saņēmuši vismaz vienu terapiju - pētījums GO28667 (MURANO) Randomizētā (1:1), daudzcentru, atklātā 3. fāzes pētījumā tika vērtēta Venclyxto + rituksimaba efektivitāte un drošums, salīdzinot ar BR (bendamustīns + rituksimabs), pacientiem ar iepriekš ārstētu HLL. Pacienti Venclyxto + rituksimaba grupā pabeidza Venclyxto 5 nedēļu garo devu titrēšanas shēmu un tad saņēma 400 mg reizi dienā 24 mēnešus no rituksimaba 1. cikla 1. dienas, ja slimība neprogresēja un nebija nepieņemamas toksicitātes. Rituksimaba lietošana tika sākta pēc 5 nedēļas garās devas titrēšanas shēmas, lietojot 375 mg/m2 1. ciklā un 500 mg/m2 2.-6. ciklā. Katrs cikls bija 28 dienas garš. BR grupā randomizētie pacienti saņēma bendamustīnu 70 mg/m2 katra cikla 1. un 2. dienā 6 ciklus un rituksimabu kā aprakstīts iepriekš.
Vecuma mediāna bija 65 gadi (robežas: no 22 līdz 85); 74% bija vīrieši un 97% bija baltās rases pārstāvji. Laika mediāna kopš diagnosticēšanas bija 6,7 gadi (robežas: no 0,3 līdz 29,5). Iepriekš lietoto pretvēža zāļu skaita mediāna bija 1 (robežas: no 1 līdz 5), un ietvēra alkilējošus līdzekļus (94%), anti-CD20 antivielas (77%), B šūnu receptoru signālceļa inhibitorus (2%) un iepriekš lietotus purīna analogus (81%, ieskaitot 55% FCR). Sākotnēji 46,6% pacientu bija viens vai vairāki mezgli
12

≥5 cm un 67,6% pacientu ALS bija ≥25 x 109/l. 17p delēcija tika noteikta 26,9% pacientu, TP53 mutācijas – 26,3%, 11q delēcija – 36,5%, bet nemutējis IgVH gēns – 68,3%. Novērošanas laika mediāna primārajai analīzei bija 23,8 mēneši (robežas: no 0,0 līdz 37,4 mēnešiem).

Dzīvildzi bez slimības progresēšanas (PFS) vērtēja pētnieki, izmantojot International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) atjaunotās Nacionālā Vēža institūta sponsorētās darba grupas (NCI WG – National Cancer Institute-sponsored Working Group) vadlīnijas (2008).

Efektivitātes rezultāti attiecībā uz PFS, kurus ieguva iepriekš definētajā primārā analīzē (datubāzes slēgšanas brīdis (2017. gada 8 maijs) ir norādīti 4. tabulā.

4. tabula. Pētnieka vērtētā dzīvildze bez slimības progresēšanas pacientiem ar iepriekš ārstētu HLL

pētījumā MURANO.

Venetoklakss + rituksimabs

Bendamustīns + rituksimabs

N = 194

N = 195

Gadījumu skaits (%)

32 (16,5)

114 (58,5)

Slimības progresēšana

21

98

Nāves gadījumi

11

16

Mediāna, mēneši (95% TI)

NS

17,0 (15,5; 21,6)

Riska attiecība (95% TI) P vērtībaa

0,17 (0,11; 0,25) <0,0001

PFS 12 mēnešu rādītājs (95% TI)

92,7 (89,1; 96,4)

72,5 (65,9; 79,1)

PFS 24 mēnešu rādītājs (95% TI)

84,9 (79,1; 90,6)

TI = ticamības intervāls; NS = nav sasniegts aStratificētā P-vērtība.

36,3 (28,5; 44,0)

Aktualizēta efektivitātes analīze par visiem pacientiem, kas bija beiguši terapiju (datubāzes slēgšanas datums – 2018. gada 8. maijs, un novērošanas laika mediāna – 36 mēneši), PFS 36 mēnešu rādītājs venetoklaksa + rituksimaba grupā bija 71,4% [95% TI: 64,8; 78,1], bet bendamustīna + rituksimaba grupā tas bija 15,2% [95% TI: 9,1; 21) Pētnieka vērtētās PFS Kaplana-Meijera līknes, balstītas uz aktualizētu efektivitātes analīzi, ir redzamas 1. attēlā.

Kopā 130 pacienti venetoklaksa + rituksimaba grupā pabeidza 2 gadus ilgo venetoklaksa terapiju bez slimības progresēšanas. 92 no šiem 130 pacientiem ieradās novērošanas vizītē 6 mēnešus pēc terapijas. Aprēķinātais PFS līmenis 6 mēnešus pēc terapijas bija 92%.

1. attēls. Pētnieka vērtētās dzīvildzes bez slimības progresēšanas Kaplana-Meijera līknes (ārstēt paredzēto pacientu populācijā) pētījumā MURANO (datubāzes slēgšanas datums – 2018. gada 8. maijs).

13

Iepriekš definētās primārās analīzes efektivitātes rezultātus (datubāzes slēgšanas datums – 2018. gada 8. maijs) vērtēja arī Neatkarīgas vērtēšanas komiteja (IRC – Independent Review Committee), demonstrējot statistiski nozīmīgu 81% progresēšanas vai nāves riska samazināšanos pacientiem, kuri tika ārstēti ar venetoklaksu + rituksimabu (riska attiecība: 0,19 [95% TI: 0,13; 0,28]; P<0,0001). Efektivitātes papildu rezultāti, kuri iegūti iepriekš definētajā primārajā analīzē ir norādīti 5. tabulā, kā arī 2. attēlā un 3. attēlā.

5. tabula. Efektivitātes papildu rezultāti MURANO

Pētnieka vērtēts

IRC vērtēts

Mērķa kritērijs

Venetoklakss + Bendamustīns + Venetoklakss Bendamustīns +

rituksimabs

rituksimabs + rituksimabs rituksimabs

N = 194

N = 195

N = 194

N = 195

Atbildes reakcijas rādītājs

ORR, % (95% TI)

93,3

67,7

92,3

72,3

(88,8; 96,4)

(60,6; 74,2)

(87,6; 95,6)

(65,5; 78,5)

CR+CRi, (%)

26,8

8,2

8,2

3,6

nPR, (%) PR, (%)

3,1

6,2

1,5

0,5

63,4

53,3

82,5a

68,2a

MRD negativitātes rādītājs kombinētās terapijas beigāsb

Perifēriskās asinis, % (95%

62,4

13,3

NP

NP

TI)c

(55,2; 69,2)

(8,9; 18,9)

Kaulu smadzenes, % (95% 15,5 (10,7; 21,3)

1,0

NP

NP

TI)d

(0,1; 3,7)

Kopējā dzīvildzee

Gadījumu skaits (%)

15 (7,7)

27 (13,8)

Riska attiecība (95% TI)

0,48 (0,25; 0,90)

Laiks līdz nākamajai pretleikozes terapijai

Gadījumu skaits (%)

23 (11,9)

83 (42,6)

NP

NP

Mediāna, mēneši (95% TI)

NS

26,4

NP

NP

Riska attiecība

0,19 (0,12; 0,31)

NP

CR = pilnīga remisija; CRi = pilnīga remisija ar nepilnīgu kaulu smadzeņu atveseļošanos; IRC =

neatkarīga vērtēšanas komiteja; MRD = minimāla reziduāla slimība; nPR = mezglu daļēja remisija; NP =

nav pieejams; NS = nav sasniegts; ORR = kopējais atbildes reakcijas rādītājs (CR + CRi + nPR + PR); PR

14

= daļēja remisija. aAtšķirība starp IRC un pētnieku vērtēto CR īpatsvaru ir skaidrojama ar DT skenēšanā redzamās reziduālas adenopātijas interpretēšanu. Astoņpadsmit pacientiem venetoklaksa + rituksimaba grupā un 3 pacientiem bendamustīna + rituksimaba grupā bija negatīvi kaulu smadzeņu un limfmezglu (<2 cm) izmeklēšanas rezultāti. bMinimālā reziduālā slimība tika vērtēta, izmantojot alēles specifisku oligonukleotīdu polimerāzes ķēdes reakciju (allele-specific oligonucleotide polymerase chain reaction - ASO-PCR) un/vai plūsmas citometriju. Negatīvā statusa robeža bija viena HLL šūna uz 104 leikocītu. cNo tiem, kuriem tika iegūti MRD analīzes perifēriskajās asinīs, 72,5% (121/167) venetoklaksa + rituksimaba grupā un 20% (26/128) bendamustīna + rituksimaba grupā tika atzīti par MRD negatīviem. dNo tiem, kuriem tika iegūti MRD analīzes kaula smadzenēs, 76,9% (30/39) venetoklaksa + rituksimaba grupā un 6,7% (2/30) bendamustīna + rituksimaba grupā tika atzīti par MRD negatīviem. eKopējās dzīvildzes dati vēl nav sasnieguši gatavību. DOR mediāna novērošanas laikā, kura mediāna bija apmēram 23,8 mēneši, netika sasniegta. 2. attēls. Kopējās dzīvildzes Kaplana-Meijera līknes (ārstēt paredzēto pacientu populācijā) pētījumā MURANO
Apakšgrupu analīzes rezultāti Novērotā PFS uzlabošanās venetoklaksa + rituksimaba grupā, salīdzinot ar bendamustīna + rituksimaba grupu, bija konsekventi vērojama visās vērtētajās pacientu apakšgrupās, ieskaitot vecumu, (< 65, ≥ 65 gadi un < 75, ≥ 75 gadi), iepriekš veiktās terapijas (1, >1), masīvu slimību (< 5 cm, ≥ 5 cm), 17p delēciju, 11q delēciju, TP53 mutāciju, IgVH mutāciju un refraktāru slimību, salīdzinot ar recidīvu līdz jaunākajai terapijai (3. attēls). 3. attēls. Pētnieka vērtētās PFS vērtībamplitūdu diagramma pētījuma MURANO apakšgrupām.
15

17p delēcijas statuss tika noteikts, balstoties uz centrālās laboratorijas testa rezultātiem. Nestratificēta riska attiecība ir norādīta uz X ass, logaritmiskajā skalā. NN=nav novērtējams.

Venetoklakss monoterapijā to pacientu ar HLL ārstēšanai, kuriem ir 17p delēcija vai TP53 mutācija – pētījums M13-982 Venetoklaksa lietošanas drošumu un efektivitāti 107 pacientiem, kuriem bija iepriekš ārstēta HLL ar 17p delēciju, vērtēja vienas grupas, atklātā, daudzcentru pētījumā (M13-982). Pacientiem izmantoja 4 – 5 nedēļu devas titrēšanas shēmu, sākot ar 20 mg un palielinot līdz 50 mg, 100 mg, 200 mg un beidzot līdz 400 mg vienu reizi dienā. Pacienti turpināja saņemt 400 mg venetoklaksa vienu reizi dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes novērošanai. Vecuma mediāna bija 67 gadi (robežas: no 37 līdz 85 gadiem); 65% bija vīrieši, un 97% bija baltās rases pārstāvji. Laika mediāna kopš diagnosticēšanas bija 6,8 gadi (robežas: no 0,1 līdz 32 gadiem; N=106). Iepriekš lietoto anti-HLL zāļu skaita mediāna bija 2 (robežas: no 1 līdz 10 zālēm); 49,5% iepriekš lietojuši nukleozīdu analogu, 38% iepriekš lietojuši rituksimabu un 94% iepriekš lietojuši alkilējošu līdzekli (ieskaitot 33%, kas iepriekš lietojuši bendamustīnu). Sākotnēji 53% pacientu bija viens vai vairāki mezgli ≥5 cm, un 51% ALS bija ≥25 x 109/l. No šiem pacientiem 37% (34/91) bija refraktāri pret fludarabīnu, 81% (30/37) bija nemutējis IgVH gēns, un 72% (60/83) bija TP53 mutācija. Ārstēšanas ilguma mediāna vērtēšanas brīdī bija 12 mēneši (robežas: no 0 līdz 22 mēnešiem).

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR - overall response rate) saskaņā ar Neatkarīgas vērtēšanas komitejas (IRC – Independent Review Committee) vērtējumu, izmantojot IWCLL 2008. gadā atjaunotās NCI-WG vadlīnijas. Efektivitātes rezultāti parādīti 6. tabulā. Efektivitātes dati norādīti par 107 pacientiem, datubāzes slēgšanas datums – 2015. gada 30. aprīlis. Papildu 51 pacients tika iekļauts drošuma datu paplašināšanas grupā. Pētnieka vērtētie efektivitātes rezultāti norādīti par 158 pacientiem, kuriem bija vēlāks datubāzes slēgšanas datums – 2016. gada 10. jūnijs. Ārstēšanas ilguma mediāna 158 pacientiem bija 17 mēneši (robežas no 0 līdz 34 mēnešiem).

6. tabula. Efektivitātes rezultāti pacientiem, kuriem ir iepriekš ārstēta HLL ar 17p delēciju (pētījums

M13-982)

Mērķa kritērijs

IRC vērtējums (N=107)a

Pētnieka vērtējums (N=158)b

Datubāzes slēgšanas

2015. gada 30. aprīlis

2016. gada 10. jūnijs

datums

ORR, %

79

77

(95% TI)

(70,5, 86,6)

(69,9; 83,5)

CR + CRi, %

7

18

16

nPR, %

3

6

PR, %

69

53

DOR, mēneši, mediāna

NS

27,2 (21,9; NS)

(95% TI)

PFS, % (95% TI)

12 mēnešu rādītājs

72 (61,8, 79,8)

77 (69,1; 82,6)

24 mēnešu rādītājs

NP

52 (43; 61)

PFS, mēneši, mediāna

NS

27,2 (21,9; NR)

(95% TI)

TTR, mēneši, mediāna

0,8 (0,1-8,1)

1,0 (0,5-4,4)

(robežas)

aVienam pacientam nebija 17p delēcijas. bIekļauts vēl 51 pacients no drošuma datu paplašināšanas grupas.

TI = ticamības intervāls; CR = pilnīga remisija; CRi = pilnīga remisija ar nepilnīgu kaulu

smadzeņu atveseļošanos, DOR = atbildes reakcijas ilgums; IRC = neatkarīga vērtēšanas

komiteja; nPR = mezglu PR; NP = nav pieejams; NS = nav sasniegts; ORR = kopējais

atbildes reakcijas rādītājs; PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas; PR = daļēja

remisija; TTR = laiks līdz pirmajai atbildes reakcijai

Minimālā reziduālā slimība (MRD – minimal residual disease) tika vērtēta, izmantojot plūsmas citometriju, 93 no 158 pacientiem, kuri, lietojot venetoklaksu, sasniedza pilnīgu remisiju (CR – complete remission), pilnīgu remisiju ar nepilnīgu kaulu smadzeņu atveseļošanos (CRi – complete remission with incomplete marrow recovery) vai daļēju remisiju (PR – partial remission) ar ierobežotu atlieku slimību. MRD negativitāti definēja kā rezultātu zem 0,0001 (<1 HLL šūna uz 104 leikocītiem paraugā). Divdesmit septiņiem procentiem (42/158) pacientu MRD rādītājs perifērajās asinīs bija negatīvs, ieskaitot 16 pacientus, kuriem MRD rādītājs bija negatīvs arī kaulu smadzenēs.

Venetoklakss monoterapijā to pacientu ar HLL ārstēšanai, kuriem bijusi neveiksmīga ārstēšana ar B šūnu receptoru signālceļa inhibitoru – pētījums M14-032 Venetoklaksa lietošanas drošumu un efektivitāti pacientiem ar HLL, kuri iepriekš ārstēti ar ibrutinibu vai idelalisibu, un šī terapija bijusi neveiksmīga, vērtēja atklātā, daudzcentru, nerandomizētā, 2. fāzes pētījumā (M14-032). Pacienti saņēma venetoklaksu ieteicamajā devas titrēšanas shēmā. Pacienti turpināja saņemt 400 mg venetoklaksa vienu reizi dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes novērošanai.

Datubāzes slēgšanas brīdī (2017. gada 26. jūlijā) bija iekļauti un ar venetoklaksu ārstēti 127 pacienti. No tiem 91 pacients iepriekš bija ārstēts ar ibrutinibu (A grupa) un 36 bija ārstēti ar idelalisibu (B grupa). Vecuma mediāna bija 66 gadi (robežas: no 28 līdz 85 gadiem), 70% bija vīrieši un 92% bija baltās rases pārstāvju. Laika mediāna kopš diagnosticēšanas bija 8,3 gadi (robežas: no 0,3 līdz 18,5 gadiem; N=96). Hromosomu aberācijas bija 11q delēcija (34%, 43/127), 17p delēcija (40%, 50/126), TP53 mutācija (38%, 26/68) un nemutējis IgVH (78%, 72/92). Sākotnēji 41% pacientu bija viens vai vairāki mezgli ≥5 cm un 31% ALS bija ≥25 x 109/l. Iepriekš lietoto pretvēža zāļu skaita mediāna bija 4 (robežas: no 1 līdz 15 zālēm) ar ibrutinibu ārstētiem pacientiem un 3 (robežas: no 1 līdz 11) ar idelalisibu ārstētiem pacientiem. Kopumā 65% pacientu iepriekš bija saņēmuši nukleozīdu analogu, 86% rituksimabu, 39% citu monoklonālu antivielu un 72% alkilējošu līdzekli (tai skaitā 41% – bendamustīnu). Vērtēšanas brīdī ārstēšanas ilguma mediāna ar venetoklaksu bija 14,3 mēneši (robežas: no 0,1 līdz 31,4 mēnešiem).

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija ORR saskaņā ar IWCLL atjaunotajām NCI-WG vadlīnijām. Atbildes reakciju vērtēja pēc 8 nedēļām, 24 nedēļām un pēc tam ik pēc 12 nedēļām.

7. tabula. Efektivitātes rezultāti pēc pētnieka novērtējuma pacientiem, kuriem bija bijusi neveiksmīga

terapija ar B šūnu receptoru signālceļa inhibitoru (Pētījums M14-032)

A grupa

B grupa

Kopā

(neveiksmīga

(neveiksmīga

(N=127)

ibrutiniba terapija) idelalisiba terapija)

(N=91)

(N=36)

17

ORR, %

65

67

65

(95% TI)

(54,1; 74,6)

(49,0; 81,4)

(56,4; 73,6)

CR + CRi, %

10

11

10

nPR, %

3

0

2

PR, %

52

56

53

PFS, % (95% TI)

12 mēnešu rādītājs 24 mēnešu rādītājs

75 (64,7; 83,2) 51 (36,3; 63,9)

80 (63,1; 90,1) 61 (39,6; 77,4)

77 (68,1; 83,4) 54 (41,8; 64,6)

PFS, mēneši, mediāna (95% TI)

25 (19,2; NS)

NS (16,4; NS)

25 (19,6; NS)

OS, % (95% TI)

12 mēnešu rādītājs

91 (82,8; 95,4)

94,2 (78,6; 98,5)

92 (85,6; 95,6)

TTR, mēneši, mediāna (robežas)

2,5 (1,6-14,9)

2,5 (1,6-8,1)

2,5 (1,6-14,9)

17p delēcija un/vai TP53 mutācijas statuss ORR, % (95% TI)



(n=28)

(n=7)

(n=35)

61 (45,4; 74,9)

58 (27,7; 84,8)

60 (46,6; 73,0)



(n=31)

(n=17)

(n=48)

69 (53,4; 81,8)

71 (48,9; 87,4)

70 (57,3; 80,1)

TI = ticamības intervāls; CR = pilnīga remisija; CRi = pilnīga remisija ar nepilnīgu kaulu smadzeņu

atjaunošanos; nPR = mezglu PR; NS = nav sasniegts; ORR = Kopējais atbildes reakcijas rādītājs; OS = kopējā dzīvildze; PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas; PR = daļēja remisija; TTR = laiks līdz pirmajai atbildes reakcijai

Efektivitātes datus pēc tam vērtēja IRC, kas pierādīja kombinētu ORR 70% (A grupa: 70%; B grupa: 69%). Viens pacients (neveiksmīga ibrutiniba terapija) sasniedza pilnīgu remisiju ar nepilnīgu kaulu smadzeņu atjaunošanos. ORR pacientiem ar 17p delēciju un/vai TP53 mutāciju A grupā bija 72% (33/46) (95% TI: 56,5; 84,0) un B grupā 67% (8/22) (95% TI: 34,9; 90,1). Pacientiem bez 17p delēcijas un/vai TP53 mutācijas ORR A grupā bija 69% (31/45) (95% TI: 53,4; 81,8) un B grupā 71% (17/24) (95% TI: 48,9; 87,4).

Aptuveni 14,3 mēnešus ilgos A grupas un aptuveni 14,7mēnešus ilgos B grupas novērojumos netika sasniegta OS un DOR mediāna.

Divdesmit pieciem procentiem (32/127) pacientu perifērās asinīs nebija MRD; tai skaitā astoņiem pacientiem negatīvs MRD noteikšanas rezultāts bija arī kaulu smadzenēs.

Gados vecāki pacienti

No 194 iepriekš ārstētajiem HLL slimniekiem, kuri saņēma venetoklaksu kombinācijā ar rituksimabu, 50% bija 65 gadus veci un vecāki.

No 107 pacientiem, kuriem pētījumā M13-982 tika vērtēta zāļu efektivitāte, 57% bija vismaz 65 gadus veci. No 127 pacientiem, kuriem pētījumā M14-032 tika vērtēta zāļu efektivitāte, 58% bija vismaz 65 gadus veci.

No 296 pacientiem, kuriem trijos atklātos monoterapijas pētījumos tika vērtēta zāļu efektivitāte, 57% bija vismaz 65 gadus veci.

Vispārējas drošuma vai efektivitātes atšķirības salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem netika novērotas pētījumos par venetoklaksa+rituksimaba kombināciju un monoterapijas pētījumos.

18

Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Venclyxto visās pediatriskās populācijas apakšgrupās HLL indikācijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pēc vairākkārtējas iekšķīgas lietošanas maksimālā venetoklaksa koncentrācija plazmā tika sasniegta 5-8 stundas pēc devas lietošanas. Venetoklaksa līdzsvara stāvokļa AUC 150-800 mg devu robežās palielinājās proporcionāli. Pēc liesas maltītes venetoklaksa vidējā (± standarta novirze) līdzsvara stāvokļa Cmax bija 2,1 ± 1,1 μg/ml un AUC24 bija 32,8 ± 16,9 μg•h/ml, lietojot 400 mg vienu reizi dienā.
Uztura ietekme
Liesa maltīte palielināja venetoklaksa iedarbību aptuveni 3,4 reizes un trekna maltīte palielināja venetoklaksa iedarbību 5,1 – 5,3 reizes, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Venetoklaksu ieteicams lietot ēšanas laikā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Izkliede
Venetoklakss izteikti saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām, nesaistītā frakcija plazmā ir <0,01, ja koncentrācija ir robežās no 1 līdz 30 µM (0,87-26 µg/ml). Vidējā asins un plazmas attiecība bija 0,57. Venetoklaksa šķietamā izkliedes tilpuma populācijas rādītājs (Vdss/F) pacientiem bija robežās no 256 līdz 321 l.
Biotransformācija
In vitro pētījumi liecina, ka venetoklaksu pārsvarā metabolizē citohroms P450 CYP3A4. Galvenais metabolīts plazmā ir M27, tā inhibējošā iedarbība pret BCL-2 in vitro ir vismaz 58 reizes vājāka nekā venetoklaksam.
In vitro mijiedarbības pētījumi
Lietošana vienlaicīgi ar CYP un UGT substrātiem In vitro pētījumi liecina, ka venetoklakss klīniski nozīmīgā koncentrācijā nav CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 vai CYP3A4 inhibitors vai induktors. Venetoklakss in vitro ir vājš CYP2C8, CYP2C9 un UGT1A1 inhibitors, bet izteiktās saistības dēļ ar plazmas olbaltumvielām nav paredzams, ka tas izraisīs klīniski nozīmīgu inhibīciju. Venetoklakss nav UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 un UGT2B7 inhibitors.
Lietošana vienlaicīgi ar transportvielu substrātiem/inhibitoriem Venetoklakss in vitro ir P-gp un BCRP substrāts, kā arī P-gp un BCRP inhibitors un vājš OATP1B1 inhibitors (skatīt 4.5. apakšpunktu). Nav paredzams, ka venetoklakss klīniski nozīmīgā koncentrācijā inhibēs OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 vai MATE2K.
Eliminācija
Venetoklaksa terminālās fāzes eliminācijas pusperioda populācijas rādītājs bija aptuveni 26 stundas. Venetoklakss uzkrāšanās ir neliela, akumulācijas koeficients ir 1,30-1,44. Pēc vienas 200 mg ar [14C]radioaktīvi venetoklaksa iezīmētas devas iekšķīgas lietošanas veselām pētāmām personām 9 dienu laikā >99,9% devas izdalījās izkārnījumos un <0,1% devas izdalījās urīnā. Neizmainīts venetoklakss bija 20,8% no ievadītās radioaktīvās devas, kas izdalījās izkārnījumos. Venetoklaksa farmakokinētika laika gaitā nemainās.
19

Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, kurā bija iekļautas 219 pētāmās personas ar viegliem nieru darbības traucējumiem (CrCl ≥60 un <90 ml/min), 86 pētāmās personas ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl ≥30 un <60 ml/min) un 217 pētāmās personas ar normālu nieru darbību (CrC ≥90 ml/min), venetoklaksa iedarbība pētāmām personām ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir līdzīga iedarbībai pētāmām personām ar normālu nieru darbību. Venetoklaksa farmakokinētika netika pētīta pētāmām personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl <30 ml/min) un pacientiem, kuriem veic dialīzi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, kurā bija iekļautas 74 pētāmās personas ar viegliem aknu darbības traucējumiem, 7 pētāmās personas ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un 442 pētāmās personas ar normālu aknu darbību, venetoklaksa iedarbība pētāmām personām ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un pētāmām personām ar normālu aknu darbību ir līdzīga. Viegli aknu darbības traucējumi tika definēti kā normāls kopējais bilirubīns un aspartāta transamināzes (AST) > normas augšējā robeža (NAR) vai kopējais bilirubīns >1,0 – 1,5 reizes pārsniedz NAR, vidēji smagi aknu darbības traucējumi – kopējais bilirubīns >1,5 – 3,0 reizes pārsniedz NAR, smagi aknu darbības traucējumi – kopējais bilirubīns >3,0 NAR.
Ar aknu darbības traucējumiem saistītā pētījumā, venetoklaksa Cmax un AUC pēc vienas 50 mg venetoklaksa devas lietošanas pētāmām personām ar viegliem (Child-Pugh A; n=6) vai vidēji smagiem (Child-Pugh B; N=6) aknu darbības traucējumiem bija līdzīgi kā pētāmām personām ar normālu aknu darbību. Pētāmām personām ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C; n=5) vidējais venetoklaksa Cmax bija līdzīgs kā pētāmām personām ar normālu aknu darbību, taču venetoklaksa AUCinf vidēji bija 2,7 reizes augstāks (robežas: bez izmaiņām līdz 5 reizes augstāks) nekā venetoklaksa AUCinf pētāmām personām ar normālu aknu darbību (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Vecuma, dzimuma un ķermeņa masas ietekme
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, vecums, dzimums un ķermeņa masa neietekmē venetoklaksa klīrensu.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Venetoklaksa pētījumos ar dzīvniekiem novērotā toksicitāte bija no devas atkarīga limfocītu skaita un eritrocītu šūnu masas samazināšanās. Abu veidu iedarbība izzuda pēc venetoklaksa lietošanas pārtraukšanas, limfocītu skaitam atjaunojoties 18 nedēļas pēc terapijas. Samazinājās gan B, gan T šūnu skaits, taču visvairāk samazinājās B šūnu skaits.
Venetoklakss izraisīja arī atsevišķu šūnu nekrozi dažādos audos, tai skaitā žultspūslī un aizkuņģa dziedzera eksokrīnā daļā, bez jebkādiem audu integritātes traucējumiem vai orgānu darbības traucējumu pazīmēm. Šīs atrades apmēra ziņā bija minimālas vai viegli izteiktas.
Pēc aptuveni 3 mēnešu lietošanas katru dienu suņiem venetoklakss izraisīja progresējošu kažoka krāsas nomaiņu uz baltu, jo apmatojumā izzuda melanīns.
Kancerogenitāte/genotoksicitāte
Venetoklaksa kancerogenitātes pētījumi ar nav veikti.
Venetoklakss nebija genotoksisks baktēriju mutagenitātes testā, in vitro hromosomu aberācijas testā un in vivo peļu kodoliņu testā. M27 metabolīts nebija genotoksisks baktēriju mutagenitātes un hromosomu aberācijas testos.
20

Reproduktīvā toksicitāte
Fertilitātes un agrīnās embriotiskās attīstības pētījumos ar peļu tēviņiem un mātītēm ietekmi uz auglību nenovēroja. Vispārējās toksicitātes pētījumos ar suņiem tika novērota toksiska ietekme uz sēkliniekiem (dzimumšūnu bojāeja), ja iedarbības intensitāte (vērtējot pēc AUC) bija 0,5–18 reizes lielāka par to, kas novērota cilvēka organismā. Šīs atrades atgriezeniskums nav pierādīts.
Embrija un augļa attīstības pētījumos ar pelēm venetoklaksa lietošana bija saistīta ar lielāku pēcimplantācijas bojāeju un augļa ķermeņa masas samazināšanos, ja tā iedarbība (vērtējot pēc AUC) bija 1,1 reizi lielāka par to, kas novērota pēc cilvēkam ieteicamo devu lietošanas. Trušiem venetoklakss bija toksisks mātītēm, bet ne auglim, ja venetoklaksa iedarbība, vērtējot pēc AUC, bija 0,1 reizi lielāka par to, kas novērota pēc cilvēkam ieteicamo devu lietošanas.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Venclyxto 10 mg apvalkotās tabletes
Tabletes kodols
Kopovidons (K 28) Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds (E551) Polisorbāts 80 (E433) Nātrija stearilfumarāts Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts (E341 (ii))
Apvalks Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Polivinilspirts (E1203) Titāna dioksīds (E171) Makrogols 3350 (E1521) Talks (E553b)
Venclyxto 50 mg apvalkotās tabletes
Tabletes kodols Kopovidons (K 28) Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds (E551) Polisorbāts 80 (E433) Nātrija stearilfumarāts Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts (E341 (ii))
Apvalks Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Melnais dzelzs oksīds (E172) Polivinilspirts (E1203) Titāna dioksīds (E171) Makrogols 3350 (E1521) Talks (E553b)
21

Venclyxto 100 mg apvalkotās tabletes
Tabletes kodols Kopovidons (K 28) Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds (E551) Polisorbāts 80 (E433) Nātrija stearilfumarāts Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts (E341 (ii))
Apvalks Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Polivinilspirts (E1203) Titāna dioksīds (E171) Makrogols 3350 (E1521) Talks (E553b)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Venclyxto 10 mg apvalkotās tabletes 2 gadi.
Venclyxto 50 mg apvalkotās tabletes 2 gadi.
Venclyxto 100 mg apvalkotās tabletes 3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Venclyxto tabletes ir pieejamas PVH/PE/PHTFE alumīnija folijas blisteros ar 1, 2 vai 4 apvalkotajām tabletēm.
Venclyxto 10 mg tabletes Apvalkotās tabletes pieejamas kastītēs pa 10 vai 14 tabletēm (blisteros pa 2 tabletēm).
Venclyxto 50 mg tabletes Apvalkotās tabletes pieejamas kastītēs pa 5 vai 7 tabletēm (blisteros pa 1 tabletei).
Venclyxto 100 mg tabletes Apvalkotās tabletes pieejamas kastītēs pa 7 (blisteros pa 1 tabletei) vai 14 tabletēm (blisteros pa 2 tabletēm) vai vairāku kastīšu iepakojumos ar 112 tabletēm (4 x 28 tabletes (blisteros pa 4 tabletēm)).
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
22

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1138/001 (10 mg, 10 tabletes) EU/1/16/1138/002 (10 mg, 14 tabletes) EU/1/16/1138/003 (50 mg, 5 tabletes) EU/1/16/1138/004 (50 mg, 7 tabletes) EU/1/16/1138/005 (100 mg 7 tabletes) EU/1/16/1138/006 (100 mg, 14 tabletes) EU/1/16/1138/007 (100 mg, 112 (4 x 28) tabletes) 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2016. gada 5. decembris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 6. septembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
23

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
24

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
25

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
26

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
27

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE (5 dienu iepakojums)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Venclyxto 10 mg apvalkotās tabletes venetoclaxum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 10 mg venetoklaksa.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 10 apvalkoto tablešu
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Lietojiet savu devu no rīta ēšanas laikā, uzdzerot ūdeni. Dienā izdzeriet 1,5 – 2 litrus ūdens. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Ir svarīgi ievērot visus norādījumus par zāļu lietošanu atbilstošajā lietošanas instrukcijas punktā. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
28

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1138/001 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ venclyxto 10 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN NN
29

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE (7 dienu iepakojums)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Venclyxto 10 mg apvalkotās tabletes venetoclaxum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 10 mg venetoklaksa.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 14 apvalkoto tablešu
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Lietojiet savu devu no rīta ēšanas laikā, uzdzerot ūdeni. Dienā izdzeriet 1,5 – 2 litrus ūdens. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Ir svarīgi ievērot visus norādījumus par zāļu lietošanu atbilstošajā lietošanas instrukcijas punktā. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
30

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1138/002 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ venclyxto 10 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN NN
31

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Venclyxto 10 mg tabletes venetoclaxum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS AbbVie (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
32

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE (5 dienu iepakojums)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Venclyxto 50 mg apvalkotās tabletes venetoclaxum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 50 mg venetoklaksa.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 5 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Lietojiet savu devu no rīta ēšanas laikā, uzdzerot ūdeni. Dienā izdzeriet 1,5 – 2 litrus ūdens. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Ir svarīgi ievērot visus norādījumus par zāļu lietošanu atbilstošajā lietošanas instrukcijas punktā. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
33

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1138/003 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ venclyxto 50 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN NN
34

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE (7 dienu iepakojums)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Venclyxto 50 mg apvalkotās tabletes venetoclaxum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 50 mg venetoklaksa.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 7 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Lietojiet savu devu no rīta ēšanas laikā, uzdzerot ūdeni. Dienā izdzeriet 1,5 – 2 litrus ūdens. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Ir svarīgi ievērot visus norādījumus par zāļu lietošanu atbilstošajā lietošanas instrukcijas punktā. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
35

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1138/004 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ venclyxto 50 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN NN
36

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Venclyxto 50 mg tabletes venetoclaxum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS AbbVie (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
37

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE (7 dienu iepakojums)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Venclyxto 100 mg apvalkotās tabletes venetoclaxum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 100 mg venetoklaksa.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 7 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Lietojiet savu devu no rīta ēšanas laikā, uzdzerot ūdeni. Dienā izdzeriet 1,5 – 2 litrus ūdens. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Ir svarīgi ievērot visus norādījumus par zāļu lietošanu atbilstošajā lietošanas instrukcijas punktā. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
38

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1138/005 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ venclyxto 100 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN NN
39

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Venclyxto 100 mg tabletes venetoclaxum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS AbbVie (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
40

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE (7 dienu iepakojums)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Venclyxto 100 mg apvalkotās tabletes venetoclaxum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 100 mg venetoklaksa.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 14 apvalkoto tablešu
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Lietojiet savu devu no rīta ēšanas laikā, uzdzerot ūdeni. Dienā izdzeriet 1,5 – 2 litrus ūdens. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Ir svarīgi ievērot visus norādījumus par zāļu lietošanu atbilstošajā lietošanas instrukcijas punktā. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
41

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1138/006 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ venclyxto 100 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN NN
42

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA IEPAKOJUMS – Vairāku kastīšu iepakojums – (ar blue box)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Venclyxto 100 mg apvalkotās tabletes venetoclaxum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 100 mg venetoklaksa.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojums: 112 apvalkoto tablešu (4 x 28 apvalkotās tabletes)
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Ir svarīgi ievērot visus norādījumus par zāļu lietošanu atbilstošajā lietošanas instrukcijas punktā. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
43

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1138/007 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Venclyxto 100 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN NN
44

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA KARTONA IEPAKOJUMS – Vairāku kastīšu iepakojums – (bez Blue box)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Venclyxto 100 mg apvalkotās tabletes venetoclaxum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 100 mg venetoklaksa.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļa, nedrīkst pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Lietojiet savu devu katru dienu vienā un tai pašā laikā kopā ar maltīti, uzdzerot ūdeni. Ir svarīgi ievērot visus norādījumus par zāļu lietošanu atbilstošajā lietošanas instrukcijas punktā. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
45

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1138/007 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ venclyxto 100 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
46

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
47

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Venclyxto 10 mg apvalkotās tabletes Venclyxto 50 mg apvalkotās tabletes Venclyxto 100 mg apvalkotās tabletes
Venetoclaxum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Venclyxto un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Venclyxto lietošanas 3. Kā lietot Venclyxto 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Venclyxto 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Venclyxto un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Venclyxto Venclyxto ir pretvēža zāles, kas satur aktīvo vielu venetoklaksu. Tas pieder pie zāļu grupas, ko sauc par “BCL-2 inhibitoriem”.
Kādam nolūkam Venclyxto lieto Venclyxto lieto, lai ārstētu pacientus, kuriem ir hroniska limfoleikoze (HLL), ja slimība ir atsākusies vai nav reaģējusi uz citu terapiju.
Venclyxto Jūsu ārstēšanai var lietot kombinācijā ar rituksimabu vai monoterapijā.
HLL ir vēža veids, kas ietekmē baltās asins šūnas, ko sauc par limfocītiem, un limfmezglus. HLL gadījumā limfocīti vairojas pārāk ātri un dzīvo pārāk ilgi, tāpēc asinīs to ir pārāk daudz.
Kā Venclyxto darbojas Venclyxto darbojas, bloķējot organismā olbaltumvielu, ko sauc par “BCL-2”. Šī olbaltumviela palīdz vēža šūnām izdzīvot. Bloķējot šo olbaltumvielu, tiek veicināta vēža šūnu iznīcināšana un to skaita samazināšana. Tas arī palēnina slimības progresēšanu.
2. Kas Jums jāzina pirms Venclyxto lietošanas
Nelietojiet Venclyxto šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret aktīvo vielu venetoklaksu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu
sastāvdaļu;
48

- ja Jūs lietojat kādas no turpmāk minētajām zālēm, uzsākot ārstēšanu un pakāpeniskas devas palielināšanas laikā (parasti 5 nedēļās). Tas ir tāpēc, ka iespējamas nopietnas un dzīvībai bīstamas blakusparādības, ja Venclyxto lieto kopā ar šīm zālēm:
• itrakonazols, ketokonazols, posakonazols vai vorikonazols sēnīšu infekciju ārstēšanai, • klaritromicīns bakteriālu infekciju ārstēšanai, • ritonavīrs HIV infekcijas ārstēšanai.
Kad Venclyxto deva palielināta līdz pilnai standarta devai, konsultējieties ar ārstu, vai varat atsākt šo zāļu lietošanu.
- ja lietojat ārstniecības augu, ko sauc par divšķautņu asinszāli, saturošas zāles depresijas ārstēšanai. Ja neesat pārliecināts, pirms Venclyxto lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Ir svarīgi pastāstīt ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat, arī par recepšu un bezrecepšu zālēm, vitamīniem un ārstniecības augu uztura bagātinātājiem. Ārsts varētu Jums likt pārtraukt noteiktu zāļu lietošanu, kad pirmo reizi sāksiet lietot Venclyxto, kā arī pirmajās piecās nedēļās, kad deva tiks pakāpeniski palielināta līdz pilnai standarta devai.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Venclyxto lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, ja:
• Jums ir jebkādi nieru darbības traucējumi, jo var paaugstināties blakusparādības, ko sauc par audzēja līzes sindromu, risks;
• Jums ir aknu darbības traucējumi, jo tie var paaugstināt blakusparādību risku. Jūsu ārstam var būt nepieciešams samazināt Jūsu Venclyxto devu;
• uzskatāt, ka Jums varētu būt infekcija vai bija ilgstoša, vai atkārtota infekcija; • Jums plānota vakcinācija.
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums vai neesat par to pārliecināts, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Audzēja līzes sindroms Dažiem cilvēkiem ārstēšanas laikā asinīs var palielināties dažu sāļu (piemēram, kalcija vai urīnskābes) daudzums, ko izraisa straujā vēža šūnu sabrukšana. Tas var izraisīt nieru darbības izmaiņas, sirdsdarbības izmaiņas vai krampjus. To sauc par audzēja līzes sindromu (ALS). ALS risks ir pirmajās 5 ārstēšanas nedēļās ar Venclyxto.
Ārsts, farmaceits vai medmāsa veiks asins analīzes, lai pārbaudītu, vai Jums nav ALS.
Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Venclyxto ārsts var arī Jums nozīmēt zāles, kas palīdzēs novērst urīnskābes uzkrāšanos organismā.
Dzerot daudz ūdens (vismaz 1,5 – 2 litrus dienā), tiek veicināta vēža šūnu noārdīšanās produktu izvade no organisma ar urīnu, un Jums var pazemināties ALS rašanās risks (skatīt 3. punktu).
Nekavējoties informējiet ārstu, farmaceitu vai medmāsu, ja Jums rodas jebkādi 4. punktā minētie ALS simptomi.
Ja Jums ir ALS risks, Jūs var ārstēt slimnīcā, lai nepieciešamības gadījumā vēnā ievadītu šķidrumus, biežāk veiktu asins analīzes un pārbaudītu, vai nerodas blakusparādības. To darīs, lai redzētu, vai varat droši turpināt šo zāļu lietošanu.
Bērni un pusaudži Venclyxto nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem. Tas ir tāpēc, ka šīs zāles nav pētītas šajās vecuma grupās.
49

Citas zāles un Venclyxto Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja lietojat kādas no turpmāk minētajām zālēm, jo tās var palielināt vai samazināt venetoklaksa daudzumu asinīs:
- zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai – flukonazols, itrakonazols, ketokonazols, posakonazols vai vorikonazols;
- antibiotikas, ko lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai – ciprofloksacīns, klaritromicīns, eritromicīns, nafcilīns vai rifampicīns;
- zāles krampju novēršanai vai epilepsijas ārstēšanai – karbamazepīns, fenitoīns; - zāles HIV infekcijas ārstēšanai – efavirenzs, etravirīns, ritonavīrs; - zāles paaugstināta asinsspiediena vai stenokardijas ārstēšanai – diltiazēms, verapamils; - zāles holesterīna līmeņa pazemināšanai asinīs – holestiramīns, holestipols, holesevelams; - zāles plaušu patoloģijas, ko sauc par plaušu artēriju hipertensiju, ārstēšanai (bosentāns); - zāles miega traucējuma (narkolepsijas) ārstēšanai, ko sauc par modafinilu; - ārstniecības augs divšķautņu asinszāle.
Ārsts var mainīt Jūsu lietoto Venclyxto devu.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat kādas no turpmāk minētajām zālēm, jo Venclyxto var ietekmēt to iedarbību:
• zāles, kas kavē asins trombu veidošanos – varfarīns, dabigatrāns; • zāles sirdsdarbības traucējumu ārstēšanai, ko sauc par digoksīnu; • zāles vēža ārstēšanai, ko sauc par everolimu; • zāles orgāna atgrūšanas novēršanai, ko sauc par sirolimu; • zāles holesterīna līmeņa pazemināšanai asinīs, ko sauc par statīniem.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas uz bezrecepšu zālēm, ārstniecības augu preparātiem un uztura bagātinātājiem. Tas jādara tāpēc, ka Venclyxto var ietekmēt dažu citu zāļu darbību. Arī dažas citas zāles var ietekmēt to, kā Venclyxto darbojas.
Venclyxto kopā ar uzturu un dzērienu Venclyxto lietošanas laikā nelietojiet greipfrūtu produktus, rūgtos apelsīnus un zvaigznes augli (karambolu) – tas ietver šo augļu ēšanu, augļu sulas dzeršanu un tos saturošu uztura bagātinātāju lietošanu. To nedrīkst darīt tāpēc, ka šie augļi var palielināt venetoklaksa daudzumu Jūsu asinīs.
Grūtniecība - Šo zāļu lietošanas laikā jāizsargājas no grūtniecības. Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums
varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. - Venclyxto nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Informācijas par venetoklaksa lietošanas drošumu grūtniecēm nav.
Kontracepcija - Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā un vēl vismaz 30 dienas pēc Venclyxto lietošanas jāizmanto ļoti efektīvs kontracepcijas līdzeklis, lai izsargātos no grūtniecības. Ja lietojat hormonālās kontracepcijas tabletes vai ierīces, Jums jāizmanto arī kontracepcijas barjermetode (piemēram, prezervatīvs), jo Venclyxto var ietekmēt hormonālo kontracepcijas tablešu vai ierīču darbību. - Nekavējoties informējiet ārstu, ja šo zāļu lietošanas laikā Jums iestājas grūtniecība.
Barošana ar krūti Nebarojiet bērnu ar krūti šo zāļu lietošanas laikā. Nav zināms, vai Venclyxto aktīvā viela nonāk mātes pienā.
50

Fertilitāte Ņemot vērā atrades dzīvniekiem, Venclyxto var izraisīt neauglību vīriešiem (mazu spermatozoīdu skaitu vai to izzušanu). Tas var ietekmēt Jūsu spēju kļūt par bērna tēvu. Pirms ārstēšanas ar Venclyxto uzsākšanas, konsultējieties ar ārstu par spermas konservāciju.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Pēc Venclyxto lietošanas varat justies noguris, kas var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai strādāt ar ierīcēm vai agregātiem.
3. Kā lietot Venclyxto
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts, farmaceits vai medmāsa Jums teikuši. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Cik daudz lietot Ārstēšanu ar Venclyxto Jūs sāksiet ar mazu devu 1 nedēļu. Ārsts pakāpeniski palielinās devu nākamajās 4 nedēļās līdz pilnai standarta devai. Pirmajās 4 nedēļās Jūs katru nedēļu saņemsiet jaunu iepakojumu.
• Sākuma deva ir 20 mg (divas 10 mg tabletes) vienu reizi dienā 7 dienas. • Deva tiks palielināta līdz 50 mg (vienai 50 mg tabletei) vienu reizi dienā 7 dienas. • Deva tiks palielināta līdz 100 mg (vienai 100 mg tabletei) vienu reizi dienā 7 dienas. • Deva tiks palielināta līdz 200 mg (divām 100 mg tabletēm) vienu reizi dienā 7 dienas. • Deva tiks palielināta līdz 400 mg (četrām 100 mg tabletēm) vienu reizi dienā 7 dienas.
o Ja saņemat Venclyxto monoterapijā, Jūs turpināsiet lietot 400 mg dienas devu, kas ir standarta deva, tik ilgi, cik nepieciešams;
o Ja saņemat Venclyxto kombinācijā ar rituksimabu, Jūs saņemsiet 400 mg dienā 24 mēnešus.
Blakusparādību dēļ var būt jāpielāgo Jums nepieciešamā deva. Ārsts ieteiks Jums piemērotu devu.
Kā lietot Venclyxto • Lietojiet tabletes ēšanas laikā katru dienu aptuveni vienā un tajā pašā laikā. • Norijiet tabletes, uzdzerot pilnu glāzi ūdens. • Nekošļājiet, nesasmalciniet un nedaliet tabletes. • Pirmajās 5 ārstēšanas nedēļās tabletes jālieto no rīta, lai nepieciešamības gadījumā būtu ērtāk veikt
asins analīzes.
Ja pēc Venclyxto lietošanas Jums ir vemšana, nelietojiet papildu devu tajā dienā. Lietojiet nākamo devu parastajā laikā nākamajā dienā. Ja Jums ir grūti lietot šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
Jādzer daudz ūdens Ļoti svarīgi Venclyxto lietošanas laikā pirmajās 5 ārstēšanas nedēļās dzert daudz ūdens. Tas palīdzēs izvadīt ar urīnu no organisma vēža šūnu sabrukšanas produktus.
Divas dienas pirms Venclyxto lietošanas sākšanas jāsāk dzert vismaz 1,5 – 2 litri ūdens dienā. Šajā daudzumā varat ieskaitīt arī nealkoholiskus dzērienus un dzērienus bez kofeīna, taču nedrīkst dzert greipfrūtu, rūgto apelsīnu un zvaigznes augļa (karambolas) sulu. Dienā, kad sāksiet lietot Venclyxto, Jums jāturpina dzert vismaz 1,5 – 2 litri ūdens dienā. Tāds pats ūdens daudzums (vismaz 1,5 – 2 litri dienā) jādzer divas dienas pirms devas palielināšanas un devas palielināšanas dienā.
Ja ārsts uzskatīs, ka Jums ir ALS risks, Jūs var ārstēt slimnīcā, lai nepieciešamības gadījumā varētu ievadīt papildu šķidrumu vēnā, biežāk veikt asins analīzes un pārbaudīt, vai nav blakusparādību. Tas jādara tāpēc, lai redzētu, vai drīkstat droši turpināt šo zāļu lietošanu.
51

Ja esat lietojis Venclyxto vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis Venclyxto vairāk nekā noteikts, nekavējoties konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu vai arī dodieties uz slimnīcu. Paņemiet līdzi tabletes un šo lietošanas instrukciju.
Ja esat aizmirsis lietot Venclyxto • Ja pagājušas mazāk nekā 8 stundas kopš parastā devas lietošanas laika, lietojiet devu pēc iespējas
ātrāk. • Ja pagājušas vairāk nekā 8 stundas kopš parastā devas lietošanas laika, nelietojiet devu tajā dienā.
Atsāciet parasto devu lietošanas shēmu nākamajā dienā. • Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. • Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Nepārtrauciet lietot Venclyxto Nepārtrauciet šo zāļu lietošanu, ja vien ārsts to neliek darīt. Ja Jums ir vēl kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Lietojot šīs zāles, var rasties turpmāk minētās nopietnās blakusparādības.
Audzēja līzes sindroms (bieži – var skart ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem) Pārtrauciet lietot Venclyxto un nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību, ja ievērojat kādu no ALS simptomiem: • drudzis vai drebuļi; • slikta dūša vai vemšana; • apjukums; • elpas trūkums; • neregulāra sirdsdarbība; • tumšs vai duļķains urīns; • neparasta noguruma sajūta; • muskuļu sāpes vai nepatīkama sajūta locītavās; • krampji vai krampju lēkmes; • vēdera sāpes un pūšanās.
Mazs balto asins šūnu skaits (neitropēnija) (ļoti bieži – var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) Ārstēšanas laikā ar Venclyxto ārsts Jums pārbaudīs asinsainu. Mazs balto asins šūnu skaits var Jums paaugstināt infekciju risku. Iespējamās pazīmes ir drudzis, drebuļi, vājuma vai apjukuma sajūta, klepus, sāpes vai dedzinoša sajūta urinējot. Dažas infekcijas var būt nopietnas un izraisīt nāvi. Nekavējoties informējiet ārstu, ja šo zāļu lietošanas laikā Jums ir infekcijas pazīmes.
Izstāstiet ārstam, ja ievērojat kādas no turpmāk minētajām blakusparādībām.
Ļoti bieži: • pneimonija; • augšējo elpceļu infekcija – iespējamās pazīmes ir iesnas, rīkles iekaisums vai klepus; • caureja; • slikta dūša vai vemšana; • aizcietējums; • nogurums.
Asins analīzēs var atklāties: • samazināts sarkano asins šūnu skaits; • mazs balto asins šūnu, ko sauc par limfocītiem, skaits; • paaugstināts kālija līmenis; • augstāks organisma sāls (elektrolīta), ko sauc par fosfātu, līmenis;
52

• pazemināts kalcija līmenis.
Bieži (var skart ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem): • smaga asins infekcija (sepse); • urīnceļu infekcija; • mazs balto asins šūnu skaits kopā ar drudzi (febrila neitropēnija).
Asins analīzēs var atklāties arī: • paaugstināts kreatinīna līmenis; • paaugstināts urīnvielas līmenis.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Venclyxto
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc “EXP”.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Venclyxto satur
Aktīvā viela ir venetoklakss. • Venclyxto 10 mg apvalkotās tabletes: katra apvalkotā tablete satur 10 mg venetoklaksa. • Venclyxto 50 mg apvalkotās tabletes: katra apvalkotā tablete satur 50 mg venetoklaksa. • Venclyxto 100 mg apvalkotās tabletes: katra apvalkotā tablete satur 100 mg venetoklaksa.
Citas sastāvdaļas ir: • Tabletes kodolā: kopovidons (K 28), polisorbāts 80 (E433), koloidāls bezūdens silīcija dioksīds
(E551), bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts (E341 (ii)), nātrija stearilfumarāts.
Tabletes apvalkā: • Venclyxto 10 mg apvalkotās tabletes: dzeltenais dzelzs oksīds (E172), polivinilspirts (E1203),
titāna dioksīds (E171), makrogols 3350 (E1521), talks (E553b). • Venclyxto 50 mg apvalkotās tabletes: dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds
(E172), melnais dzelzs oksīds (E172), polivinilspirts (E1203), titāna dioksīds (E171), makrogols 3350 (E1521), talks (E553b). • Venclyxto 100 mg apvalkotās tabletes: dzeltenais dzelzs oksīds (E172), polivinilspirts (E1203), titāna dioksīds (E171), makrogols 3350 (E1521), talks (E553b).
Venclyxto ārējais izskats un iepakojums Venclyxto 10 mg apvalkotā tablete ir bāli dzeltena, apaļa, 6 mm diametrā, ar V vienā pusē un 10 otrā pusē. Venclyxto 50 mg apvalkotā tablete ir bēša, iegarena, 14 mm gara, ar V vienā pusē un 50 otrā pusē.
53

Venclyxto 100 mg apvalkotā tablete ir bāli dzeltena, iegarena, 17,2 mm gara, ar V vienā pusē un 100 otrā pusē.

Venclyxto tabletes ir iepakotas blisteros, kas ievietoti kastītēs:

Venclyxto 10 mg apvalkotās tabletes: • 10 tabletes (5 blisteri, katrā 2 tabletes), • 14 tabletes (7 blisteri, katrā 2 tabletes).

Venclyxto 50 mg apvalkotās tabletes: • 5 tabletes (5 blisteri, katrā 1 tablete), • 7 tabletes (7 blisteri, katrā 1 tablete).

Venclyxto 100 mg apvalkotās tabletes: • 7 tabletes (7 blisteri, katrā 1 tablete), • 14 tabletes (7 blisteri, katrā 2 tabletes), • 112 (4 x 28) tabletes (4 kastītes, katrā 7 blisteri, katrā blisterī 2 tabletes).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija

Ražotājs AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien AbbVie SA Tél/Tel: +32 10 477811

Lietuva AbbVie UAB Tel: +370 5 205 3023

България АбВи ЕООД Тел:+359 2 90 30 430

Luxembourg/Luxemburg AbbVie SA Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 10 477811

Česká republika AbbVie s.r.o. Tel: +420 233 098 111

Magyarország AbbVie Kft. Tel:+36 1 455 8600

Danmark AbbVie A/S Tlf: +45 72 30-20-28

Malta V.J.Salomone Pharma Limited Tel: +356 22983201

Deutschland AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei) Tel: +49 (0) 611 / 1720-0

Nederland AbbVie B.V. Tel: +31 (0)88 322 2843

54

Eesti AbbVie Biopharmaceuticals GmbH Eesti filiaal Tel: +372 623 1011
Ελλάδα AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. Τηλ: +30 214 4165 555
España AbbVie Spain, S.L.U. Tel: +34 91 384 09 10
France AbbVie Tél: +33 (0) 1 45 60 13 00
Hrvatska AbbVie d.o.o. Tel: + 385 (0)1 5625 501
Ireland AbbVie Limited Tel: +353 (0)1 4287900
Ísland Vistor hf. Tel: +354 535 7000
Italia AbbVie S.r.l. Tel: +39 06 928921
Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: +357 22 34 74 40
Latvija AbbVie SIA Tel.: +371 67605000

Norge AbbVie AS Tlf: +47 67 81 80 00
Österreich AbbVie GmbH Tel: +43 1 20589-0
Polska AbbVie Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 372 78 00
Portugal AbbVie, Lda. Tel: +351 (0)21 1908400
România AbbVie S.R.L. Tel: +40 21 529 30 35
Slovenija AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 (1)32 08 060
Slovenská republika AbbVie s.r.o. Tel: +421 2 5050 0777
Suomi/Finland AbbVie Oy Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200
Sverige AbbVie AB Tel: +46 (0)8 684 44 600
United Kingdom AbbVie Ltd Tel: +44 (0)1628 561090

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
Lai noklausītos vai pieprasītu šīs lietošanas instrukcijas eksemplāru <Braila rakstā>, <palielinātā drukā> vai <audio formātā>, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

55

Lejupielādēt zāļu aprakstu

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Venclyxto 10 mg apvalkotās tabletes Venclyxto 50 mg apvalkotās tabletes Venclyxto 100 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Venclyxto 10 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 10 mg venetoklaksa (venetoclaxum).
Venclyxto 50 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 50 mg venetoklaksa (venetoclaxum).
Venclyxto 100 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 100 mg venetoklaksa (venetoclaxum).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Venclyxto 10 mg apvalkotā tablete Bāli dzeltena, apaļa, abpusēji izliektas formas tablete 6 mm diametrā ar iespiedumu V vienā pusē un 10 otrā pusē.
Venclyxto 50 mg apvalkotā tablete Bēšas krāsas, iegarena, abpusēji izliektas formas tablete, 14 mm gara, 8 mm plata, ar iespiedumu V vienā pusē un 50 otrā pusē.
Venclyxto 100 mg apvalkotā tablete Bāli dzeltena, iegarena, abpusēji izliektas formas tablete, 17,2 mm gara, 9,5 mm plata, ar iespiedumu V vienā pusē un 100 otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Venclyxto kombinācijā ar rituksimabu ir indicēts hroniskas limfoleikozes (HLL) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri jau ir saņēmuši vismaz vienu terapiju.
Venclyxto monoterapija ir indicēta HLL ārstēšanai: • pieaugušiem pacientiem, ja ir 17p delēcija vai TP53 mutācija un ja pacientiem nav piemērota vai bijusi nesekmīga ārstēšana ar B šūnu receptoru ceļa inhibitoriem; vai • ja nav 17p delēcijas vai TP53 mutācijas, pieaugušiem pacientiem, kuriem ir bijusi nesekmīga gan ķīmijimūnterapija, gan ārstēšana ar B šūnu receptoru ceļa inhibitoriem.
2

4.2. Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar venetoklaksu jāsāk un jāuzrauga ārstam ar pieredzi pretvēža zāļu lietošanā. Devas

Devas titrēšanas shēma
Venclyxto sākuma deva ir 20 mg vienu reizi dienā 7 dienas. Deva pakāpeniski 5 nedēļu laikā jāpalielina līdz dienas devai – 400 mg, kā norādīts 1. tabulā.
1. tabula. Devas palielināšanas grafiks

Nedēļa 1. 2. 3. 4. 5.

Venetoklaksa dienas deva 20 mg 50 mg 100 mg 200 mg 400 mg

Piecu nedēļu devas titrēšanas grafiks paredzēts, lai pakāpeniski samazinātu audzēja slogu (samazinātu audzēja apjomu), kā arī audzēja līzes sindroma risku.
Venetoklaksa deva pēc titrēšanas kombinācijā ar rituksimabu
Venetoklaksa ieteicamā deva kombinācijā ar rituksimabu ir 400 mg reizi dienā (skatīt 5.1 apakšpunktu, lai uzzinātu sīkāk par kombinācijas lietošanas shēmu).
Rituksimabs ir jālieto pēc tam, kad pacients ir pabeidzis devas titrēšanas shēmu un ir saņēmis ieteicamo dienas devu 400 mg venetoklaksa 7 dienas pēc kārtas.
Venetoklakss ir jālieto 24 mēnešus no rituksimaba 1. cikla 1. dienas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Venetoklaksa monoterapijas deva pēc titrēšanas
Venetoklaksa ieteicamā deva ir 400 mg reizi dienā. Ārstēšana jāturpina līdz slimības progresēšanai vai līdz brīdim, kad pacientam tā vairs nav panesama.
Audzēja līzes sindroma (ALS) profilakse Venetoklakss var izraisīt strauju audzēja samazināšanos, tādējādi radot ALS risku sākotnējā 5 nedēļu devas titrēšanas fāzē. Ar ALS saistītās elektrolītu izmaiņas, kas ir nekavējoties jākoriģē, var rasties jau 6 – 8 stundas pēc pirmās venetoklaksa devas ievadīšanas, kā arī katrā devas palielināšanas reizē.
ALS risks ir daudzu faktoru, tai skaitā blakusslimību, kopums. Pacientiem ar lielu audzēja slogu (piemēram, jebkādu limfmezglu ≥5 cm diametrā vai lielu absolūto limfocītu skaitu [ALS ≥25 x 109/l]), sākot venetoklaksa lietošanu, ir augstāks ALS risks. Pavājināta nieru darbība (kreatinīna klīrenss [CrCl] <80 ml/min) paaugstina risku vēl vairāk. Risks var samazināties līdz ar audzēja apjoma samazināšanos, ārstējot ar venetoklaksu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pirms venetoklaksa lietošanas uzsākšanas visiem pacientiem jānosaka audzēja slodze, veicot arī radiogrāfisku izmeklējumu (piemēram, DT skenēšanu). Jāpārbauda asiņu ķīmiskais sastāvs (kālijs, urīnskābe, fosfors, kalcijs un kreatinīns) un jākoriģē esošās novirzes. Jāveic turpmāk norādītie profilakses pasākumi. Kopējam riskam paaugstinoties, jāveic intensīvāki pasākumi.
Hidratācija Devas titrēšanas fāzē pacientiem jābūt pietiekami hidratētiem, lai samazinātu ALS risku. Pacientiem jānorāda katru dienu dzert daudz ūdens, sākot 2 dienas pirms devas titrēšanas fāzes un visā tās laikā. Pacientiem īpaši jānorāda, ka jādzer 1,5 – 2,0 l ūdens dienā 2 dienas pirms zāļu lietošanas uzsākšanas

3

un zāļu lietošanas sākumā, kā arī katras turpmākās devas palielināšanas laikā. Atbilstoši indikācijām intravenozi jāievada šķidrums, pamatojoties uz kopējo ALS risku, vai tiem, kuri nevar nodrošināt adekvātu perorālās hidratācijas līmeni.

Antihiperuriēmiskie līdzekļi Pacientiem ar augstu urīnskābes līmeni vai ALS risku 2 – 3 dienas pirms ārstēšanas ar venetoklaksu uzsākšanas jālieto antihiperurikēmiskie līdzekļi, ko var turpināt lietot visā titrēšanas fāzē.

Laboratoriskie izmeklējumi Pirms zāļu lietošanas uzsākšanas: visiem pacientiem pirms pirmās devas lietošanas jānosaka asins bioķīmiskie rādītāji, lai novērtētu nieru darbību un koriģētu jau esošas novirzes. Asins bioķīmiskie rādītāji atkārtoti jānosaka pirms katras turpmākās devas palielināšanas titrēšanas fāzē.

Pēc devas lietošanas: pacientiem ar ALS risku asins bioķīmiskie rādītāji jānosaka 6 – 8 stundas un 24 stundas pēc pirmās venetoklaksa devas lietošanas. Elektrolītu novirzes jākoriģē nekavējoties. Nākamo venetoklaksa devu nedrīkst lietot, kamēr nav izvērtēti 24 stundu asins bioķīmisko rādītāju rezultāti. Tāds pats kontroles grafiks jāievēro, uzsākot lietot 50 mg devas, kā arī pacientiem, kuriem, turpinot palielinot devu, risks saglabājas.

Hospitalizācija Pamatojoties uz ārsta vērtējumu, dažiem pacientiem, īpaši tiem, kuriem ir augstāks ALS risks, venetoklaksa pirmās devas lietošanas dienā varētu būt nepieciešama hospitalizācija, lai pirmajās 24 stundās varētu veikt intensīvāku profilaksi un uzraudzību (skatīt 4.8. apakšpunktu). Hospitalizācija jāapsver turpmākajās devas palielināšanas reizēs, pamatojoties uz atkārtotu riska novērtējumu.

Devas pielāgošana audzēja līzes sindroma gadījumā Ja pacientam ir izmaiņas asins bioķīmiskajos rādītājos, kas liecina par ALS, nākamās dienas venetoklaksa devu nedrīkst lietot. Ja tās izzūd 24 – 48 stundās pēc pēdējās devas lietošanas, ārstēšanu ar venetoklaksu var atsākt ar to pašu devu. Ja klīnisks ALS vai asins bioķīmisko rādītāju izmaiņas neizzūd 48 stundās, ārstēšana jāatsāk ar mazāku devu (skatīt 2. tabulu). Atsākot ārstēšanu pēc pārtraukuma ALS dēļ, jāievēro norādījumi par ALS profilaksi (skatīt iepriekš, “Audzēja līzes sindroma profilakse”).

Devas pielāgošana cita veida toksicitātes gadījumā Ārstēšana ar Venclyxto jāaptur jebkādas 3. vai 4. pakāpes nehematoloģiskas toksicitātes, 3. vai 4. pakāpes neitropēnijas ar infekciju vai drudzi vai 4. pakāpes hematoloģiskas toksicitātes gadījumā, izņemot limfopēniju. Kad toksicitāte samazinājusies līdz 1. pakāpei vai sākotnējam līmenim (atveseļošanās), ārstēšanu ar venetoklaksu var atsākt ar to pašu devu. Ja toksicitāte atkārtojas, kā arī jebkādu turpmāku izmaiņu gadījumā, atsākot ārstēšanu ar venetoklaksu pēc traucējuma izzušanas, jāievēro norādījumi par devas samazināšanu 2. tabulā. Pēc ārsta ieskatiem devu var samazināt vēl vairāk. Pacientiem, kuriem deva jāsamazina zem 100 mg ilgāk kā 2 nedēļas, jāapsver venetoklaksa lietošanas pārtraukšana.

2. tabula. Devas pielāgošana ALS un cita veida toksicitātes gadījumā

Deva, pārtraucot terapiju (mg)

Deva, atsākot terapiju (mga)

400

300

300

200

200

100

100

50

50

20

20

10

aPielāgotās devas lietošana jāturpina 1 nedēļu, pirms palielināt devu

4

Pacientiem, kuriem zāļu lietošana bijusi pārtraukta ilgāk par nedēļu pirmajās 5 devas titrēšanas nedēļās vai ilgāk par 2 nedēļām, kad pabeigta devas titrēšanas fāze, atkārtoti jānovērtē ALS risks, lai noskaidrotu, vai nepieciešama lietošanas atsākšana ar mazāku devu (t.i., visa vai noteikta līmeņa devas titrēšana; skatīt 2. tabulu).
Devas pielāgošana CYP3A inhibitoru lietošanas gadījumā Venetoklaksa lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem palielina venetoklaksa iedarbību un var paaugstināt ALS risku lietošanas sākumā un devas titrēšanas fāzē, kā arī paaugstināt cita veida toksicitātes risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ārstēšanas uzsākšana un devas titrēšanas fāze Venetoklaksa lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, sākot ārstēšanu, kā arī devas titrēšanas fāzē ir kontrindicēta (skatīt 4.3., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Sākot ārstēšanu, kā arī devas titrēšanas fāzē jāizvairās no venetoklaksa lietošanas vienlaicīgi ar vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem. Jāapsver alternatīva terapija. Ja vidēji spēcīgs CYP3A inhibitors ir jālieto, venetoklaksa sākuma un titrēšanas devas jāsamazina vismaz par 50%. Pacienti rūpīgi jākontrolē, vai nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Pēc devas titrēšanas fāzes pabeigšanas Pacientiem, kuri lieto stabilu Venclyxto dienas devu, venetoklaksa deva jāsamazina par 50%, ja vienlaicīgi lieto vidēji spēcīgus CYP3A inhibitorus, un par 75%, ja vienlaicīgi lieto spēcīgus CYP3A inhibitorus. Pacienti rūpīgi jākontrolē, vai nerodas toksicitātes pazīmes un vai deva vēl nav jāpielāgo. Venetoklaksa devu, kas lietota pirms CYP3A inhibitora lietošanas uzsākšanas, var atsākt lietot 2 – 3 dienas pēc inhibitora lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Aizmirstā deva Ja pacients atcerējies par aizmirstu venetoklaksa devu 8 stundu laikā pēc parastā lietošanas laika, aizmirstā deva jālieto pēc iespējas ātrāk tajā pašā dienā. Ja pacients aizmirsis par devu ilgāk par 8 stundām, aizmirstā deva nav jālieto, bet jāatsāk parastais zāļu lietošanas grafiks nākamajā dienā.
Ja pacientam pēc devas lietošanas ir vemšana, tajā dienā papildu deva nav jālieto. Nākamā nozīmētā deva jālieto nākamajā dienā parastajā laikā.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem pacientiem (≥65 g. v.) deva nav īpaši jāpielāgo (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl ≥30 ml/min un <90 ml/min) deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību (CrCl <80 ml/min) var būt nepieciešama intensīvāka profilakse un kontrole, lai samazinātu ALS risku zāļu lietošanas sākumā un devas titrēšanas fāzē (skatīt iepriekš, “Audzēja līzes sindroma profilakse”). Lietošanas drošums pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl <30 ml/min) un pacientiem, kuriem veic dialīzi, nav noskaidrots, un ieteicamā deva šiem pacientiem nav noteikta. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem venetoklakss jālieto tikai tad, ja ieguvums atsver risku, un paaugstinātā ALS riska dēļ pacienti rūpīgi jākontrolē, vai nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pacienti ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rūpīgi jākontrolē, vai ārstēšanas sākumā un devas titrēšanas fāzē nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ārstēšanas laikā ieteicams samazināt devu vismaz par 50% (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šie pacienti rūpīgi jākontrolē, lai konstatētu toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).
5

Pediatriskā populācija Venetoklaksa drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Venclyxto apvalkotās tabletes paredzētas iekšķīgai lietošanai. Pacientiem tablete jānorij vesela, uzdzerot ūdeni, katru dienu aptuveni vienā un tajā pašā laikā. Tabletes jālieto ēšanas laikā, lai izvairītos no neefektivitātes riska (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tabletes pirms norīšanas nedrīkst košļāt, sasmalcināt vai sadalīt.
Devas titrēšanas fāzē venetoklakss jālieto no rīta, lai atvieglotu laboratorisko kontroli.
Ārstēšanas laikā ar venetoklaksu nedrīkst lietot greipfrūtus saturošus produktus, rūgtos apelsīnus un zvaigznes augļi (karambolas) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem ārstēšanas sākumā un devas titrēšanas fāzē (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
Lietošana vienlaicīgi ar asinszāli saturošiem preparātiem (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Audzēja līzes sindroms
Iepriekš ārstētiem pacientiem ar HLL, kuriem ir liela audzēja slodze, ārstējot ar venetoklaksu, bijis audzēja līzes sindroms, tai skaitā letāli gadījumi.
Venetoklakss var izraisīt strauju audzēja sarukšanu, tādējādi sākotnējā 5 nedēļu devas titrēšanas fāzē radot ALS risku. Ar ALS saistītās elektrolītu izmaiņas, kas ir jākoriģē nekavējoties, var rasties jau 6 – 8 stundas pēc pirmās venetoklaksa devas lietošanas un katrā devas palielināšanas reizē.
ALS risks ir daudzu faktoru, tai skaitā blakusslimību, kopums. Pacientiem ar lielu audzēja slodzi (piemēram, jebkādu limfmezglu ≥5 cm diametrā vai lielu limfocītu absolūto skaitu [ALS ≥25 x 109/l]), sākot venetoklaksa lietošanu, ir augstāks ALS risks. Pavājināta nieru darbība (kreatinīna klīrenss [CrCl] <80 ml/min) paaugstina risku vēl vairāk. Pacientiem jānovērtē risks un jāsaņem atbilstoša ALS profilakse, tai skaitā hidratācija un antihiperurikēmiskie līdzekļi. Jākontrolē asins bioķīmiskie rādītāji un nekavējoties jākoriģē novirzes. Venetoklaksa lietošana nepieciešamības gadījumā jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu). Kopējam riskam paaugstinoties, jāveic intensīvāki pasākumi (intravenoza hidratācija, bieža kontrole, hospitalizācija). Jāievēro norādījumi par audzēja līzes sindroma profilaksi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Šo zāļu lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem palielina venetoklaksa iedarbību un var paaugstināt ALS risku lietošanas sākumā un devas titrēšanas fāzē (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu). Arī P-gp vai BCRP inhibitori var palielināt venetoklaksa iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Neitropēnija
Ar venetoklaksu ārstētiem pacientiem pētījumā par kombināciju ar rituksimabu (GO28667/MURANO) un monoterapijas pētījumos tika ziņots par 3. vai 4. pakāpes neitropēniju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Visā ārstēšanas laikā jākontrolē pilna asinsaina. Pacientiem ar smagu neitropēniju ieteicams uz laiku pārtraukt zāļu lietošanu vai samazināt devu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ir ziņots par nopietnām infekcijām ar letālu iznākumu, tajā skaitā sepsi. Jāapsver atbalstošas terapijas, tai skaitā antibakteriālu līdzekļu lietošanas, nepieciešamība, ja ir jebkādas infekcijas pazīmes.
6

Imunizācija
Imunizācijas ar dzīvu, novājinātu mikroorganismu vakcīnām drošums un efektivitāte venetoklaksa terapijas laikā un pēc tās nav pētīta. Ārstēšanas laikā un pēc tās, kamēr nav atjaunojušās B šūnas, dzīvu mikroorganismu vakcīnas nedrīkst ievadīt.
CYP3A induktori
Vienlaicīga CYP3A4 induktoru lietošana var samazināt venetoklaksa iedarbību un līdz ar to radīt neefektivitātes risku. Jāizvairās no vienlaicīgas venetoklaksa un spēcīgu vai vidēji spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošanas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Reproduktīvā vecuma sievietes
Reproduktīvā vecuma sievietēm venetoklaksa lietošanas laikā jāizmanto ļoti efektīvs kontracepcijas līdzeklis (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Venetoklaksu pārsvarā metabolizē CYP3A.
Zāles, kas var mainīt venetoklaksa koncentrāciju plazmā
CYP3A inhibitori Vienlaicīga 400 mg ketokonazola – spēcīga CYP3A, P-gp un BCRP inhibitora – lietošana vienu reizi dienā 7 dienas 11 iepriekš ar NHL ārstētiem pacientiem paaugstināja venetoklaksa Cmax 2,3 reizes un AUC∞ 6,4 reizes. Vienlaicīga 50 mg ritonavīra - spēcīga CYP3A un P-gp inhibitora - lietošana vienu reizi dienā 14 dienas 6 veselām pētāmām personām paaugstināja venetoklaksa Cmax 2,4 reizes un AUC 7,9 reizes. Paredzams, ka venetoklaksa lietošana vienlaicīgi ar citiem spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem palielinās venetoklaksa AUC vidēji 5,8 – 7,8 reizes.
Venetoklaksa lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (piemēram, itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, klaritromicīnu, ritonavīru) ārstēšanas sākumā un devas titrēšanas fāzē paaugstinātā ALS riska dēļ ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Ārstēšanas sākumā un devas titrēšanas fāzē jāizvairās no vienlaicīgas Venclyxto un vidēji spēcīgu CYP3A inhibitoru (piemēram, ciprofloksacīna, diltiazema, eritromicīna, flukonazola, verapamila) lietošanas. Jāapsver alternatīva terapija. Ja vidēji spēcīgs CYP3A inhibitors ir jālieto, venetoklaksa sākuma un titrēšanas fāzes devas (skatīt 4.2. apakšpunktu) jāsamazina vismaz par 50%. Pacienti rūpīgi jākontrolē, vai nerodas ALS pazīmes un simptomi.
Pacientiem, kuri pabeiguši devas titrēšanas fāzi un lieto stabilu venetoklaksa dienas devu, venetoklaksa deva jāsamazina par 50%, ja vienlaicīgi lieto vidēji spēcīgus CYP3A inhibitorus, un par 75%, ja vienlaicīgi lieto spēcīgus CYP3A inhibitorus. Pacienti rūpīgi jākontrolē, vai nerodas toksicitātes pazīmes un vai deva vēl nav jāpielāgo. Venetoklaksa devu, kas lietota pirms CYP3A inhibitora lietošanas uzsākšanas, var atsākt lietot 2 – 3 dienas pēc inhibitora lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ārstēšanas laikā ar venetoklaksu jāizvairās no greipfrūtus saturošiem produktiem, rūgtajiem apelsīniem un zvaigznes augļa (karambolas), jo tie satur CYP3A inhibitorus.
P-gp un BCRP inhibitori Venetoklakss ir P-gp un BCRP substrāts. Lietošana vienlaicīgi ar vienu 600 mg rifampīna – P-gp inhibitora – devu 11 veselām pētāmām personām paaugstināja venetoklaksa Cmax par 106% un AUC∞ par 78%. No vienlaicīgas venetoklaksa un P-gp un BCRP inhibitoru lietošanas terapijas sākuma un devas titrēšanas fāzē ir jāizvairās, tomēr tad, ja P-gp un BCRP inhibitoru lietošana ir nepieciešama, pacienti rūpīgi jākontrolē, vai rodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.4. apakšpunktu).
7

CYP3A induktori Lietošana vienlaicīgi ar 600 mg rifampīna – spēcīga CYP3A induktora – vienu reizi dienā 13 dienas 10 veselām pētāmām personām pazemināja venetoklaksa Cmax par 42% un AUC∞ par 71%. Jāizvairās no vienlaicīgas venetoklaksa un spēcīgu CYP3A induktoru (piemēram, karbamazepīna, fenitoīna, rifampīna) vai vidēji spēcīgu CYP3A induktoru (piemēram, bosentāna, efavirenza, etravirīna, modafinila, nafcilīna) lietošanas. Jāapsver alternatīva terapija, kas mazāk inducē CYP3A. Asinszāli saturoši preparāti ārstēšanas laikā ar venetoklaksu ir kontrindicēti, jo var samazināties efektivitāte (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Azitromicīns Zāļu savstarpējas mijiedarbības pētījumā 12 veselām pētāmām personām vienlaicīga 500 mg azitromicīna lietošana pirmajā dienā, kam sekoja 250 mg azitromicīna vienu reizi dienā 4 dienas, samazināja venetoklaksa Cmax par 25% un AUC∞ par 35%. Īslaicīgi lietojot azitromicīnu vienlaicīgi ar venetoklaksu, deva nav jāpielāgo.
Kuņģa skābi mazinoši līdzekļi Ņemot vērā populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātus, kuņģa skābi mazinoši līdzekļi (piemēram, protonu sūkņa inhibitori, H2 receptoru antagonisti, antacīdie līdzekļi) neietekmē venetoklaksa biopieejamību.
Žultsskābju sekvestranti Žultsskābju sekvestrantus un venetoklaksu nav ieteicams lietot vienlaicīgi, jo tas var samazināt venetoklaksa uzsūkšanos. Ja žultsskābju sekvestrants jālieto kopā ar venetoklaksu, jāievēro norādījumi žultsskābju sekvestranta zāļu aprakstā, lai samazinātu mijiedarbības risku, un venetoklakss jālieto vismaz 4 – 6 stundas pēc sekvestranta.
Zāles, kuru koncentrāciju plazmā var ietekmēt venetoklakss
Varfarīns Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā trim veseliem brīvprātīgajiem vienas 400 mg venetoklaksa devas lietošana kopā ar 5 mg varfarīna izraisīja R-varfarīna un S-varfarīna Cmax un AUC∞ palielināšanos par 18% – 28%. Tā kā venetoklakss netika lietots līdz līdzsvara stāvokļa sasniegšanai, pacientiem, kuri saņem varfarīnu, ieteicams rūpīgi kontrolēt Starptautisko standartizēto koeficientu (INR).
P-gp, BCRP un OATP1B1 substrāti Venetoklakss ir P-gp, BCRP un OATP1B1 inhibitors in vitro. Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā vienas 100 mg venetoklaksa devas lietošana kopā ar 0,5 mg digoksīnu – P-gp substrātu – par 35% palielināja digoksīna Cmax un par 9% palielināja digoksīna AUC∞. Jāizvairās no šaura terapeitiskā indeksa P-gp vai BCRP substrātu (piemēram, digoksīna, dabigatrāna, everolima un sirolima) lietošanas vienlaicīgi ar venetoklaksu.
Ja jālieto šaura terapeitiskā indeksa P-gp vai BCRP substrāts, tas jālieto piesardzīgi. Lai maksimāli samazinātu iespējamo mijiedarbību, iekšķīgi lietojama P-gp vai BCRP substrāta, kas ir jutīgs pret inhibīciju kuņģa-zarnu traktā (piemēram, dabigatrāna eksetilātu), lietošanas starplaikam ar venetoklaksu jābūt iespējami lielākam.
Ja vienlaicīgi ar venetoklaksu lieto statīnu (OATP substrāts), ieteicama rūpīga ar statīnu saistītās toksicitātes kontrole.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Reproduktīvā vecuma sievietes/kontracepcija sievietēm
Sievietēm Venclyxto lietošanas laikā un vēl vismaz 30 dienas pēc ārstēšanas beigām jāizsargājas no grūtniecības. Tāpēc sievietēm reproduktīvā vecumā venetoklaksa lietošanas laikā un vēl vismaz 30 dienas pēc ārstēšanas beigām jālieto ļoti efektīvs kontracepcijas līdzeklis. Pašlaik nav zināms, vai
8

venetoklakss var samazināt hormonālo kontracepcijas līdzekļu iedarbību, tāpēc sievietēm, kuras lieto hormonālos kontracepcijas līdzekļus, jāizmanto arī barjermetode.
Grūtniecība
Ņemot vērā embriofetālās toksicitātes pētījumu rezultātus dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu), venetoklakss var kaitēt auglim, ja to lieto grūtniece.
Atbilstošu un labi kontrolētu pētījumu datu par venetoklaksa lietošanu grūtniecēm nav. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Venetoklakss nav ieteicams grūtniecības laikā un reproduktīvā vecuma sievietēm, kuras nelieto ļoti efektīvus kontracepcijas līdzekļus.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai venetoklakss vai tā metabolīti cilvēkam izdalās mātes pienā.
Risku jaundzimušajam/zīdaiņiem, kuri tiek baroti ar krūti, nevar izslēgt.
Ārstēšanas laikā ar Venclyxto bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Fertilitāte
Dati par venetoklaksa ietekmi uz cilvēku fertilitāti nav pieejami. Pamatojoties uz to, ka klīniski nozīmīga iedarbības intensitāte ir izraisījusi toksisku ietekmi uz suņu sēkliniekiem, ārstēšana ar venetoklaksu var izraisīt vīriešu fertilitātes traucējumus (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pirms terapijas uzsākšanas dažiem vīriešu dzimuma pacientiem var apsvērt konsultācijas nepieciešamību par spermas konservācijas iespējām.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Venclyxto neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Dažiem pacientiem, kuri lietojuši venetoklaksu, ziņots par nogurumu, kas jāņem vērā, vērtējot pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Venclyxto vispārējais drošuma profils pamatojas uz datiem par 546 pacientiem ar HLL, kas klīniskos pētījumos ārstēti ar venetoklaksu kombinācijā ar rituksimabu vai monoterapijā. Drošuma analīzē bija iekļauti pacienti no viena 3. fāzes pētījuma (MURANO), diviem 2. fāzes pētījumiem (M13-982 un M14-032) un viena 1. fāzes pētījuma (M12-175). MURANO bija randomizēts, kontrolēts pētījums, kurā 194 pacienti ar iepriekš ārstētu HLL saņēma venetoklaksu kombinācijā ar rituksimabu. 2. un 1. fāzes pētījumos 352 iepriekš ārstēti HLL pacienti, tai skaitā 212 pacienti ar 17p delēciju un 146 pacienti, kuriem ārstēšana ar B šūnu receptoru signālceļa inhibitoru bijusi neveiksmīga, tika ārstēti ar venetoklaksu monoterapijā (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Biežākās jebkuras pakāpes nevēlamās blakusparādības (≥20%) pacientiem, kuri saņēma venetoklaksu, pētījumā par kombināciju ar rituksimabu bija neitropēnija, caureja un augšējo elpceļu infekcija. Monoterapijas pētījumos visbiežākās nevēlamās blakusparādības bija neitropēnija/samazināts neitrofilo leikocītu absolūtais skaits, caureja, slikta dūša, anēmija, nogurums un augšējo elpceļu infekcija.
Biežāk ziņotās nopietnās nevēlamās blakusparādības (≥2%) pacientiem, kuri saņēma venetoklaksu kombinācijā ar rituksimabu bija pneimonija, febrila neitropēnija un ALS. Monoterapijas pētījumos biežāk ziņotās nopietnās nevēlamās blakusparādības (≥2%) bija pneimonija un febrila neitropēnija.
9

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Saistībā ar Venclyxto lietošanu ziņoto nevēlamo blakusparādību biežums apkopots 3. tabulā. Nevēlamās blakusparādības tālāk norādītas atbilstoši MedDRA organisma orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam. Biežums definēts kā ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

3. tabula. Ar venetoklaksu ārstētiem HLL pacientiem ziņotās nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās

≥3 pakāpea

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums (visas pakāpes)a

blakusparādības

Ļoti bieži

Pneimonija Augšējo elpceļu infekcija

Infekcijas un

Sepse

infestācijas

Bieži

Sepse Urīnceļu infekcija

Pneimonija Urīnceļu infekcija

Augšējo elpceļu infekcija

Neitropēnija

Neitropēnija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži Bieži

Anēmija Limfopēnija
Febrila neitropēnija

Anēmija
Febrila neitropēnija Limfopēnija

Hiperkaliēmija

Ļoti bieži Hiperfosfatēmija

Hipokalcēmija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Audzēja līzes sindroms Hiperurikēmija

Audzēja līzes sindroms Hiperkaliēmija Hiperfosfatēmija

Hipokalcēmija

Retāk

Hiperurikēmija

Caureja

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži Bieži

Vemšana Slikta dūša Aizcietējums

Caureja Vemšana

Slikta dūša

Retāk

Aizcietējums

Vispārēji traucējumi un reakcijas
ievadīšanas vietā

Ļoti bieži Bieži

Nogurums

Nogurums

Izmeklējumi

Bieži Retāk

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

aIr ziņots tikai lielākais novērotais sastopamības biežums (balstoties uz pētījumiem MURANO, M13-982,

M14-032 un M12-175).

Lietošanas pārtraukšana un devas samazināšana nevēlamo blakusparādību dēļ Zāļu lietošanu nevēlamo blakusparādību dēļ pārtrauca 16% pacientu, kuri tika ārstēti ar venetoklaksa un rituksimaba kombināciju pētījumā MURANO. Monoterapijas pētījumos ar venetoklaksu 11% pacientu pārtrauca lietošanu nevēlamu blakusparādību dēļ.

10

Nevēlamo blakusparādību dēļ deva bija jāsamazina 15% pacientu, kuri tika ārstēti ar venetoklaksa un rituksimaba kombināciju pētījumā MURANO, un 14% pacientu, kuri tika ārstēti ar venetoklaksu monoterapijas pētījumos.
Pētījumā MURANO zāļu lietošanu nevēlamu blakusparādību dēļ uz laiku pārtrauca 71% pacientu, kuri tika ārstēti ar venetoklaksa un rituksimaba kombināciju. Visbiežāk sastopamā blakusparādība, kuras dēļ uz laiku tika pārtraukta venetoklaksa lietošana, bija neitropēnija (43%). Venetoklaksa monoterapijas pētījumos zāļu lietošanu nevēlamu blakusparādību dēļ uz laiku pārtrauca 40% pacientu. Visbiežāk sastopamā blakusparādība, kuras dēļ uz laiku tika pārtraukta venetoklaksa lietošana, bija neitropēnija (5%).
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Audzēja līzes sindroms Audzēja līzes sindroms ir svarīgs noskaidrots risks, sākot venetoklaksa lietošanu. Sākotnējos 1. fāzes devas noskaidrošanas pētījumos ar īslaicīgāku (2 – 3 nedēļas) titrēšanas fāzi un lielāku sākuma devu ALS sastopamība bija 13% (10/77; 5 laboratoriski ALS, 5 klīniski ALS gadījumi), tai skaitā 2 letāli gadījumi un 3 akūtas nieru mazspējas gadījumi, vienā bija nepieciešama dialīze.
ALS risks samazinājās, pārskatot dozēšanas shēmu un koriģējot profilakses un kontroles pasākumus. Venetoklaksa klīniskajos pētījumos pacienti ar jebkādu nosakāmu limfmezglu ≥10 cm vai ar ALS ≥25 x 109/l un jebkādu nosakāmu limfmezglu ≥5 cm tika hospitalizēti, lai nodrošinātu intensīvāku hidratāciju un kontroli titrēšanas fāzē pirmajā dienā, lietojot 20 mg un 50 mg (skatīt 4.2. apakšpunktu).
168 pacientiem ar HLL, kuri lietošanu sāka ar 20 mg dienas devu un 5 nedēļu laikā to palielināja līdz 400 mg dienā pētījumos M13-982 un M14-032, ALS rādītājs bija 2%. Visi gadījumi bija laboratoriski ALS (laboratoriskas novirzes, kas atbilda ≥2 no turpmāk minētajiem kritērijiem 24 stundu periodā: kālijs >6 mmol/l, urīnskābe >476 µmol/l, kalcijs <1,75 mmol/l vai fosfors >1,5 mmol/l, vai tika ziņoti kā ALS gadījumi) un radās pacientiem, kuriem bija limfmezgls(-i) ≥5 cm vai ALS ≥25 x 109/l. Šiem pacientiem nenovēroja ALS ar klīniskām sekām, piemēram, ar akūtu nieru mazspēju, sirds aritmijām vai pēkšņu nāvi, un/vai krampjiem. Visiem pacientiem CrCl bija ≥50 ml/min.
Atklātā, randomizētā 3. fāzes pētījumā (MURANO) ALS biežums bija 3% (6/194) pacientiem, kuri tika ārstēti ar venetoklaksu + rituksimabu. Pēc tam, kad pētījumā bija iekļauti 77/389 pacienti, protokols tika grozīts, lai iekļautu aktuālos ALS profilakses un uzraudzības pasākumus, kas ir aprakstīti informācijā par devām (skatīt 4.2. apakšpunktu). Visi ALS gadījumi sākās venetoklaksa devas titrēšanas fāzē un izzuda divu dienu laikā. Visi seši pacienti pabeidza devas titrēšanas fāzi un sasniedza ieteicamo venetoklaksa devu 400 mg dienā. Pacientiem, kuri ievēroja esošo 5 nedēļas garo devas titrēšanas shēmu, kā arī ALS profilakses un novērošanas pasākumus, klīnisks ALS netika novērots (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ar ALS saistītas ≥3. pakāpes izmaiņas laboratorijas testu rezultātos bija hiperkaliēmija 1%, hiperfosfatēmija 1% un hiperurikēmija 1%.
Neitropēnija Neitropēnija ir Venclyxto terapijas identificētais risks. Pētījumā MURANO par neitropēniju (visu pakāpju) ziņoja 61% pacientu venetoklaksa + rituksimaba grupā. Četrdesmit trim procentiem pacientu, kuri tika ārstēti ar venetoklaksu + rituksimabu, devu lietošana uz laiku tika pārtraukta, bet 3% venetoklaksa lietošanu beidza neitropēnijas dēļ. Par 3. pakāpes neitropēniju ziņoja 32% pacientu, bet par 4. pakāpes neitropēniju – 26% pacientu. 3. un 4. pakāpes neitropēnijas ilguma mediāna bija 8 dienas (robežas: no 1 līdz 712 dienām). Lietojot venetoklaksa + rituksimaba terapiju, par febrilo neitropēniju ziņoja 4% pacientu, par ≥3. pakāpes infekcijām – 18%, bet par nopietnām infekcijām – 21% pacientu.
11

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Venetoklaksam nav specifiska antidota. Pacienti, kuriem notikusi pārdozēšana, stingri jākontrolē un jānodrošina atbilstoša uzturoša terapija. Titrēšanas fāzē terapija uz laiku jāpārtrauc, un pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas ALS pazīmes un simptomi (drudzis, drebuļi, slikta dūša, vemšana, apjukums, elpas trūkums, krampji, neregulāra sirdsdarbība, tumšs vai duļķains urīns, neparasts nogurums, muskuļu vai locītavu sāpes, vēdera sāpes un pūšanās) vienlaicīgi ar cita veida toksicitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pamatojoties uz venetoklaksa lielo izkliedes tilpumu un izteikto saistīšanos ar olbaltumvielām, maz ticams, ka ar dialīzi varētu izvadīt nozīmīgu venetoklaksa daudzumu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretvēža līdzekļi, ATĶ kods: L01XX52
Darbības mehānisms
Venetoklakss ir spēcīgs, selektīvs B šūnu limfomas (BCL)-2 – antiapoptotiska proteīna – inhibitors. HLL šūnās pierādīta pārmērīga BCL-2 ekspresija, kur tā mediē audzēja šūnu izdzīvošanu un ir bijusi saistīta ar rezistenci pret ķīmijterapijas līdzekļiem. Venetoklakss saistās tieši pie BCL-2 BH3 saistīšanās vietām, aizstājot BH3 motīvu saturošus proapoptotiskus proteīnus, piemēram, BIM, lai aizsāktu mitohondriju ārējās membrānas caurlaidību (MOMP – mitochondrial outer membrane permeabilization), kaspāzes aktivāciju un programmētu šūnas bojāeju. Neklīniskajos pētījumos pierādīta venetoklaksa citotoksiskā iedarbība audzēja šūnās, kurās ir pārmērīgi ekspresēts BCL-2.
Farmakodinamiskā iedarbība
Sirds elektrofizioloģija Vairāku venetoklaksa devu (līdz 1200 mg vienu reizi dienā) ietekmi uz QTc intervālu vērtēja atklātā, vienas grupas pētījumā 176 pacientiem. Venetoklakss neietekmēja QTc intervālu, un nebija saistības starp venetoklaksa iedarbību un QTc intervāla izmaiņām.
Klīniskā efektivitāte un drošums Venetoklakss kombinācijā ar rituksimabu HLL ārstēšanai pacientiem, kuri jau ir saņēmuši vismaz vienu terapiju - pētījums GO28667 (MURANO) Randomizētā (1:1), daudzcentru, atklātā 3. fāzes pētījumā tika vērtēta Venclyxto + rituksimaba efektivitāte un drošums, salīdzinot ar BR (bendamustīns + rituksimabs), pacientiem ar iepriekš ārstētu HLL. Pacienti Venclyxto + rituksimaba grupā pabeidza Venclyxto 5 nedēļu garo devu titrēšanas shēmu un tad saņēma 400 mg reizi dienā 24 mēnešus no rituksimaba 1. cikla 1. dienas, ja slimība neprogresēja un nebija nepieņemamas toksicitātes. Rituksimaba lietošana tika sākta pēc 5 nedēļas garās devas titrēšanas shēmas, lietojot 375 mg/m2 1. ciklā un 500 mg/m2 2.-6. ciklā. Katrs cikls bija 28 dienas garš. BR grupā randomizētie pacienti saņēma bendamustīnu 70 mg/m2 katra cikla 1. un 2. dienā 6 ciklus un rituksimabu kā aprakstīts iepriekš.
Vecuma mediāna bija 65 gadi (robežas: no 22 līdz 85); 74% bija vīrieši un 97% bija baltās rases pārstāvji. Laika mediāna kopš diagnosticēšanas bija 6,7 gadi (robežas: no 0,3 līdz 29,5). Iepriekš lietoto pretvēža zāļu skaita mediāna bija 1 (robežas: no 1 līdz 5), un ietvēra alkilējošus līdzekļus (94%), anti-CD20 antivielas (77%), B šūnu receptoru signālceļa inhibitorus (2%) un iepriekš lietotus purīna analogus (81%, ieskaitot 55% FCR). Sākotnēji 46,6% pacientu bija viens vai vairāki mezgli
12

≥5 cm un 67,6% pacientu ALS bija ≥25 x 109/l. 17p delēcija tika noteikta 26,9% pacientu, TP53 mutācijas – 26,3%, 11q delēcija – 36,5%, bet nemutējis IgVH gēns – 68,3%. Novērošanas laika mediāna primārajai analīzei bija 23,8 mēneši (robežas: no 0,0 līdz 37,4 mēnešiem).

Dzīvildzi bez slimības progresēšanas (PFS) vērtēja pētnieki, izmantojot International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) atjaunotās Nacionālā Vēža institūta sponsorētās darba grupas (NCI WG – National Cancer Institute-sponsored Working Group) vadlīnijas (2008).

Efektivitātes rezultāti attiecībā uz PFS, kurus ieguva iepriekš definētajā primārā analīzē (datubāzes slēgšanas brīdis (2017. gada 8 maijs) ir norādīti 4. tabulā.

4. tabula. Pētnieka vērtētā dzīvildze bez slimības progresēšanas pacientiem ar iepriekš ārstētu HLL

pētījumā MURANO.

Venetoklakss + rituksimabs

Bendamustīns + rituksimabs

N = 194

N = 195

Gadījumu skaits (%)

32 (16,5)

114 (58,5)

Slimības progresēšana

21

98

Nāves gadījumi

11

16

Mediāna, mēneši (95% TI)

NS

17,0 (15,5; 21,6)

Riska attiecība (95% TI) P vērtībaa

0,17 (0,11; 0,25) <0,0001

PFS 12 mēnešu rādītājs (95% TI)

92,7 (89,1; 96,4)

72,5 (65,9; 79,1)

PFS 24 mēnešu rādītājs (95% TI)

84,9 (79,1; 90,6)

TI = ticamības intervāls; NS = nav sasniegts aStratificētā P-vērtība.

36,3 (28,5; 44,0)

Aktualizēta efektivitātes analīze par visiem pacientiem, kas bija beiguši terapiju (datubāzes slēgšanas datums – 2018. gada 8. maijs, un novērošanas laika mediāna – 36 mēneši), PFS 36 mēnešu rādītājs venetoklaksa + rituksimaba grupā bija 71,4% [95% TI: 64,8; 78,1], bet bendamustīna + rituksimaba grupā tas bija 15,2% [95% TI: 9,1; 21) Pētnieka vērtētās PFS Kaplana-Meijera līknes, balstītas uz aktualizētu efektivitātes analīzi, ir redzamas 1. attēlā.

Kopā 130 pacienti venetoklaksa + rituksimaba grupā pabeidza 2 gadus ilgo venetoklaksa terapiju bez slimības progresēšanas. 92 no šiem 130 pacientiem ieradās novērošanas vizītē 6 mēnešus pēc terapijas. Aprēķinātais PFS līmenis 6 mēnešus pēc terapijas bija 92%.

1. attēls. Pētnieka vērtētās dzīvildzes bez slimības progresēšanas Kaplana-Meijera līknes (ārstēt paredzēto pacientu populācijā) pētījumā MURANO (datubāzes slēgšanas datums – 2018. gada 8. maijs).

13

Iepriekš definētās primārās analīzes efektivitātes rezultātus (datubāzes slēgšanas datums – 2018. gada 8. maijs) vērtēja arī Neatkarīgas vērtēšanas komiteja (IRC – Independent Review Committee), demonstrējot statistiski nozīmīgu 81% progresēšanas vai nāves riska samazināšanos pacientiem, kuri tika ārstēti ar venetoklaksu + rituksimabu (riska attiecība: 0,19 [95% TI: 0,13; 0,28]; P<0,0001). Efektivitātes papildu rezultāti, kuri iegūti iepriekš definētajā primārajā analīzē ir norādīti 5. tabulā, kā arī 2. attēlā un 3. attēlā.

5. tabula. Efektivitātes papildu rezultāti MURANO

Pētnieka vērtēts

IRC vērtēts

Mērķa kritērijs

Venetoklakss + Bendamustīns + Venetoklakss Bendamustīns +

rituksimabs

rituksimabs + rituksimabs rituksimabs

N = 194

N = 195

N = 194

N = 195

Atbildes reakcijas rādītājs

ORR, % (95% TI)

93,3

67,7

92,3

72,3

(88,8; 96,4)

(60,6; 74,2)

(87,6; 95,6)

(65,5; 78,5)

CR+CRi, (%)

26,8

8,2

8,2

3,6

nPR, (%) PR, (%)

3,1

6,2

1,5

0,5

63,4

53,3

82,5a

68,2a

MRD negativitātes rādītājs kombinētās terapijas beigāsb

Perifēriskās asinis, % (95%

62,4

13,3

NP

NP

TI)c

(55,2; 69,2)

(8,9; 18,9)

Kaulu smadzenes, % (95% 15,5 (10,7; 21,3)

1,0

NP

NP

TI)d

(0,1; 3,7)

Kopējā dzīvildzee

Gadījumu skaits (%)

15 (7,7)

27 (13,8)

Riska attiecība (95% TI)

0,48 (0,25; 0,90)

Laiks līdz nākamajai pretleikozes terapijai

Gadījumu skaits (%)

23 (11,9)

83 (42,6)

NP

NP

Mediāna, mēneši (95% TI)

NS

26,4

NP

NP

Riska attiecība

0,19 (0,12; 0,31)

NP

CR = pilnīga remisija; CRi = pilnīga remisija ar nepilnīgu kaulu smadzeņu atveseļošanos; IRC =

neatkarīga vērtēšanas komiteja; MRD = minimāla reziduāla slimība; nPR = mezglu daļēja remisija; NP =

nav pieejams; NS = nav sasniegts; ORR = kopējais atbildes reakcijas rādītājs (CR + CRi + nPR + PR); PR

14

= daļēja remisija. aAtšķirība starp IRC un pētnieku vērtēto CR īpatsvaru ir skaidrojama ar DT skenēšanā redzamās reziduālas adenopātijas interpretēšanu. Astoņpadsmit pacientiem venetoklaksa + rituksimaba grupā un 3 pacientiem bendamustīna + rituksimaba grupā bija negatīvi kaulu smadzeņu un limfmezglu (<2 cm) izmeklēšanas rezultāti. bMinimālā reziduālā slimība tika vērtēta, izmantojot alēles specifisku oligonukleotīdu polimerāzes ķēdes reakciju (allele-specific oligonucleotide polymerase chain reaction - ASO-PCR) un/vai plūsmas citometriju. Negatīvā statusa robeža bija viena HLL šūna uz 104 leikocītu. cNo tiem, kuriem tika iegūti MRD analīzes perifēriskajās asinīs, 72,5% (121/167) venetoklaksa + rituksimaba grupā un 20% (26/128) bendamustīna + rituksimaba grupā tika atzīti par MRD negatīviem. dNo tiem, kuriem tika iegūti MRD analīzes kaula smadzenēs, 76,9% (30/39) venetoklaksa + rituksimaba grupā un 6,7% (2/30) bendamustīna + rituksimaba grupā tika atzīti par MRD negatīviem. eKopējās dzīvildzes dati vēl nav sasnieguši gatavību. DOR mediāna novērošanas laikā, kura mediāna bija apmēram 23,8 mēneši, netika sasniegta. 2. attēls. Kopējās dzīvildzes Kaplana-Meijera līknes (ārstēt paredzēto pacientu populācijā) pētījumā MURANO
Apakšgrupu analīzes rezultāti Novērotā PFS uzlabošanās venetoklaksa + rituksimaba grupā, salīdzinot ar bendamustīna + rituksimaba grupu, bija konsekventi vērojama visās vērtētajās pacientu apakšgrupās, ieskaitot vecumu, (< 65, ≥ 65 gadi un < 75, ≥ 75 gadi), iepriekš veiktās terapijas (1, >1), masīvu slimību (< 5 cm, ≥ 5 cm), 17p delēciju, 11q delēciju, TP53 mutāciju, IgVH mutāciju un refraktāru slimību, salīdzinot ar recidīvu līdz jaunākajai terapijai (3. attēls). 3. attēls. Pētnieka vērtētās PFS vērtībamplitūdu diagramma pētījuma MURANO apakšgrupām.
15

17p delēcijas statuss tika noteikts, balstoties uz centrālās laboratorijas testa rezultātiem. Nestratificēta riska attiecība ir norādīta uz X ass, logaritmiskajā skalā. NN=nav novērtējams.

Venetoklakss monoterapijā to pacientu ar HLL ārstēšanai, kuriem ir 17p delēcija vai TP53 mutācija – pētījums M13-982 Venetoklaksa lietošanas drošumu un efektivitāti 107 pacientiem, kuriem bija iepriekš ārstēta HLL ar 17p delēciju, vērtēja vienas grupas, atklātā, daudzcentru pētījumā (M13-982). Pacientiem izmantoja 4 – 5 nedēļu devas titrēšanas shēmu, sākot ar 20 mg un palielinot līdz 50 mg, 100 mg, 200 mg un beidzot līdz 400 mg vienu reizi dienā. Pacienti turpināja saņemt 400 mg venetoklaksa vienu reizi dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes novērošanai. Vecuma mediāna bija 67 gadi (robežas: no 37 līdz 85 gadiem); 65% bija vīrieši, un 97% bija baltās rases pārstāvji. Laika mediāna kopš diagnosticēšanas bija 6,8 gadi (robežas: no 0,1 līdz 32 gadiem; N=106). Iepriekš lietoto anti-HLL zāļu skaita mediāna bija 2 (robežas: no 1 līdz 10 zālēm); 49,5% iepriekš lietojuši nukleozīdu analogu, 38% iepriekš lietojuši rituksimabu un 94% iepriekš lietojuši alkilējošu līdzekli (ieskaitot 33%, kas iepriekš lietojuši bendamustīnu). Sākotnēji 53% pacientu bija viens vai vairāki mezgli ≥5 cm, un 51% ALS bija ≥25 x 109/l. No šiem pacientiem 37% (34/91) bija refraktāri pret fludarabīnu, 81% (30/37) bija nemutējis IgVH gēns, un 72% (60/83) bija TP53 mutācija. Ārstēšanas ilguma mediāna vērtēšanas brīdī bija 12 mēneši (robežas: no 0 līdz 22 mēnešiem).

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR - overall response rate) saskaņā ar Neatkarīgas vērtēšanas komitejas (IRC – Independent Review Committee) vērtējumu, izmantojot IWCLL 2008. gadā atjaunotās NCI-WG vadlīnijas. Efektivitātes rezultāti parādīti 6. tabulā. Efektivitātes dati norādīti par 107 pacientiem, datubāzes slēgšanas datums – 2015. gada 30. aprīlis. Papildu 51 pacients tika iekļauts drošuma datu paplašināšanas grupā. Pētnieka vērtētie efektivitātes rezultāti norādīti par 158 pacientiem, kuriem bija vēlāks datubāzes slēgšanas datums – 2016. gada 10. jūnijs. Ārstēšanas ilguma mediāna 158 pacientiem bija 17 mēneši (robežas no 0 līdz 34 mēnešiem).

6. tabula. Efektivitātes rezultāti pacientiem, kuriem ir iepriekš ārstēta HLL ar 17p delēciju (pētījums

M13-982)

Mērķa kritērijs

IRC vērtējums (N=107)a

Pētnieka vērtējums (N=158)b

Datubāzes slēgšanas

2015. gada 30. aprīlis

2016. gada 10. jūnijs

datums

ORR, %

79

77

(95% TI)

(70,5, 86,6)

(69,9; 83,5)

CR + CRi, %

7

18

16

nPR, %

3

6

PR, %

69

53

DOR, mēneši, mediāna

NS

27,2 (21,9; NS)

(95% TI)

PFS, % (95% TI)

12 mēnešu rādītājs

72 (61,8, 79,8)

77 (69,1; 82,6)

24 mēnešu rādītājs

NP

52 (43; 61)

PFS, mēneši, mediāna

NS

27,2 (21,9; NR)

(95% TI)

TTR, mēneši, mediāna

0,8 (0,1-8,1)

1,0 (0,5-4,4)

(robežas)

aVienam pacientam nebija 17p delēcijas. bIekļauts vēl 51 pacients no drošuma datu paplašināšanas grupas.

TI = ticamības intervāls; CR = pilnīga remisija; CRi = pilnīga remisija ar nepilnīgu kaulu

smadzeņu atveseļošanos, DOR = atbildes reakcijas ilgums; IRC = neatkarīga vērtēšanas

komiteja; nPR = mezglu PR; NP = nav pieejams; NS = nav sasniegts; ORR = kopējais

atbildes reakcijas rādītājs; PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas; PR = daļēja

remisija; TTR = laiks līdz pirmajai atbildes reakcijai

Minimālā reziduālā slimība (MRD – minimal residual disease) tika vērtēta, izmantojot plūsmas citometriju, 93 no 158 pacientiem, kuri, lietojot venetoklaksu, sasniedza pilnīgu remisiju (CR – complete remission), pilnīgu remisiju ar nepilnīgu kaulu smadzeņu atveseļošanos (CRi – complete remission with incomplete marrow recovery) vai daļēju remisiju (PR – partial remission) ar ierobežotu atlieku slimību. MRD negativitāti definēja kā rezultātu zem 0,0001 (<1 HLL šūna uz 104 leikocītiem paraugā). Divdesmit septiņiem procentiem (42/158) pacientu MRD rādītājs perifērajās asinīs bija negatīvs, ieskaitot 16 pacientus, kuriem MRD rādītājs bija negatīvs arī kaulu smadzenēs.

Venetoklakss monoterapijā to pacientu ar HLL ārstēšanai, kuriem bijusi neveiksmīga ārstēšana ar B šūnu receptoru signālceļa inhibitoru – pētījums M14-032 Venetoklaksa lietošanas drošumu un efektivitāti pacientiem ar HLL, kuri iepriekš ārstēti ar ibrutinibu vai idelalisibu, un šī terapija bijusi neveiksmīga, vērtēja atklātā, daudzcentru, nerandomizētā, 2. fāzes pētījumā (M14-032). Pacienti saņēma venetoklaksu ieteicamajā devas titrēšanas shēmā. Pacienti turpināja saņemt 400 mg venetoklaksa vienu reizi dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes novērošanai.

Datubāzes slēgšanas brīdī (2017. gada 26. jūlijā) bija iekļauti un ar venetoklaksu ārstēti 127 pacienti. No tiem 91 pacients iepriekš bija ārstēts ar ibrutinibu (A grupa) un 36 bija ārstēti ar idelalisibu (B grupa). Vecuma mediāna bija 66 gadi (robežas: no 28 līdz 85 gadiem), 70% bija vīrieši un 92% bija baltās rases pārstāvju. Laika mediāna kopš diagnosticēšanas bija 8,3 gadi (robežas: no 0,3 līdz 18,5 gadiem; N=96). Hromosomu aberācijas bija 11q delēcija (34%, 43/127), 17p delēcija (40%, 50/126), TP53 mutācija (38%, 26/68) un nemutējis IgVH (78%, 72/92). Sākotnēji 41% pacientu bija viens vai vairāki mezgli ≥5 cm un 31% ALS bija ≥25 x 109/l. Iepriekš lietoto pretvēža zāļu skaita mediāna bija 4 (robežas: no 1 līdz 15 zālēm) ar ibrutinibu ārstētiem pacientiem un 3 (robežas: no 1 līdz 11) ar idelalisibu ārstētiem pacientiem. Kopumā 65% pacientu iepriekš bija saņēmuši nukleozīdu analogu, 86% rituksimabu, 39% citu monoklonālu antivielu un 72% alkilējošu līdzekli (tai skaitā 41% – bendamustīnu). Vērtēšanas brīdī ārstēšanas ilguma mediāna ar venetoklaksu bija 14,3 mēneši (robežas: no 0,1 līdz 31,4 mēnešiem).

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija ORR saskaņā ar IWCLL atjaunotajām NCI-WG vadlīnijām. Atbildes reakciju vērtēja pēc 8 nedēļām, 24 nedēļām un pēc tam ik pēc 12 nedēļām.

7. tabula. Efektivitātes rezultāti pēc pētnieka novērtējuma pacientiem, kuriem bija bijusi neveiksmīga

terapija ar B šūnu receptoru signālceļa inhibitoru (Pētījums M14-032)

A grupa

B grupa

Kopā

(neveiksmīga

(neveiksmīga

(N=127)

ibrutiniba terapija) idelalisiba terapija)

(N=91)

(N=36)

17

ORR, %

65

67

65

(95% TI)

(54,1; 74,6)

(49,0; 81,4)

(56,4; 73,6)

CR + CRi, %

10

11

10

nPR, %

3

0

2

PR, %

52

56

53

PFS, % (95% TI)

12 mēnešu rādītājs 24 mēnešu rādītājs

75 (64,7; 83,2) 51 (36,3; 63,9)

80 (63,1; 90,1) 61 (39,6; 77,4)

77 (68,1; 83,4) 54 (41,8; 64,6)

PFS, mēneši, mediāna (95% TI)

25 (19,2; NS)

NS (16,4; NS)

25 (19,6; NS)

OS, % (95% TI)

12 mēnešu rādītājs

91 (82,8; 95,4)

94,2 (78,6; 98,5)

92 (85,6; 95,6)

TTR, mēneši, mediāna (robežas)

2,5 (1,6-14,9)

2,5 (1,6-8,1)

2,5 (1,6-14,9)

17p delēcija un/vai TP53 mutācijas statuss ORR, % (95% TI)



(n=28)

(n=7)

(n=35)

61 (45,4; 74,9)

58 (27,7; 84,8)

60 (46,6; 73,0)



(n=31)

(n=17)

(n=48)

69 (53,4; 81,8)

71 (48,9; 87,4)

70 (57,3; 80,1)

TI = ticamības intervāls; CR = pilnīga remisija; CRi = pilnīga remisija ar nepilnīgu kaulu smadzeņu

atjaunošanos; nPR = mezglu PR; NS = nav sasniegts; ORR = Kopējais atbildes reakcijas rādītājs; OS = kopējā dzīvildze; PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas; PR = daļēja remisija; TTR = laiks līdz pirmajai atbildes reakcijai

Efektivitātes datus pēc tam vērtēja IRC, kas pierādīja kombinētu ORR 70% (A grupa: 70%; B grupa: 69%). Viens pacients (neveiksmīga ibrutiniba terapija) sasniedza pilnīgu remisiju ar nepilnīgu kaulu smadzeņu atjaunošanos. ORR pacientiem ar 17p delēciju un/vai TP53 mutāciju A grupā bija 72% (33/46) (95% TI: 56,5; 84,0) un B grupā 67% (8/22) (95% TI: 34,9; 90,1). Pacientiem bez 17p delēcijas un/vai TP53 mutācijas ORR A grupā bija 69% (31/45) (95% TI: 53,4; 81,8) un B grupā 71% (17/24) (95% TI: 48,9; 87,4).

Aptuveni 14,3 mēnešus ilgos A grupas un aptuveni 14,7mēnešus ilgos B grupas novērojumos netika sasniegta OS un DOR mediāna.

Divdesmit pieciem procentiem (32/127) pacientu perifērās asinīs nebija MRD; tai skaitā astoņiem pacientiem negatīvs MRD noteikšanas rezultāts bija arī kaulu smadzenēs.

Gados vecāki pacienti

No 194 iepriekš ārstētajiem HLL slimniekiem, kuri saņēma venetoklaksu kombinācijā ar rituksimabu, 50% bija 65 gadus veci un vecāki.

No 107 pacientiem, kuriem pētījumā M13-982 tika vērtēta zāļu efektivitāte, 57% bija vismaz 65 gadus veci. No 127 pacientiem, kuriem pētījumā M14-032 tika vērtēta zāļu efektivitāte, 58% bija vismaz 65 gadus veci.

No 296 pacientiem, kuriem trijos atklātos monoterapijas pētījumos tika vērtēta zāļu efektivitāte, 57% bija vismaz 65 gadus veci.

Vispārējas drošuma vai efektivitātes atšķirības salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem netika novērotas pētījumos par venetoklaksa+rituksimaba kombināciju un monoterapijas pētījumos.

18

Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Venclyxto visās pediatriskās populācijas apakšgrupās HLL indikācijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pēc vairākkārtējas iekšķīgas lietošanas maksimālā venetoklaksa koncentrācija plazmā tika sasniegta 5-8 stundas pēc devas lietošanas. Venetoklaksa līdzsvara stāvokļa AUC 150-800 mg devu robežās palielinājās proporcionāli. Pēc liesas maltītes venetoklaksa vidējā (± standarta novirze) līdzsvara stāvokļa Cmax bija 2,1 ± 1,1 μg/ml un AUC24 bija 32,8 ± 16,9 μg•h/ml, lietojot 400 mg vienu reizi dienā.
Uztura ietekme
Liesa maltīte palielināja venetoklaksa iedarbību aptuveni 3,4 reizes un trekna maltīte palielināja venetoklaksa iedarbību 5,1 – 5,3 reizes, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Venetoklaksu ieteicams lietot ēšanas laikā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Izkliede
Venetoklakss izteikti saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām, nesaistītā frakcija plazmā ir <0,01, ja koncentrācija ir robežās no 1 līdz 30 µM (0,87-26 µg/ml). Vidējā asins un plazmas attiecība bija 0,57. Venetoklaksa šķietamā izkliedes tilpuma populācijas rādītājs (Vdss/F) pacientiem bija robežās no 256 līdz 321 l.
Biotransformācija
In vitro pētījumi liecina, ka venetoklaksu pārsvarā metabolizē citohroms P450 CYP3A4. Galvenais metabolīts plazmā ir M27, tā inhibējošā iedarbība pret BCL-2 in vitro ir vismaz 58 reizes vājāka nekā venetoklaksam.
In vitro mijiedarbības pētījumi
Lietošana vienlaicīgi ar CYP un UGT substrātiem In vitro pētījumi liecina, ka venetoklakss klīniski nozīmīgā koncentrācijā nav CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 vai CYP3A4 inhibitors vai induktors. Venetoklakss in vitro ir vājš CYP2C8, CYP2C9 un UGT1A1 inhibitors, bet izteiktās saistības dēļ ar plazmas olbaltumvielām nav paredzams, ka tas izraisīs klīniski nozīmīgu inhibīciju. Venetoklakss nav UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 un UGT2B7 inhibitors.
Lietošana vienlaicīgi ar transportvielu substrātiem/inhibitoriem Venetoklakss in vitro ir P-gp un BCRP substrāts, kā arī P-gp un BCRP inhibitors un vājš OATP1B1 inhibitors (skatīt 4.5. apakšpunktu). Nav paredzams, ka venetoklakss klīniski nozīmīgā koncentrācijā inhibēs OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 vai MATE2K.
Eliminācija
Venetoklaksa terminālās fāzes eliminācijas pusperioda populācijas rādītājs bija aptuveni 26 stundas. Venetoklakss uzkrāšanās ir neliela, akumulācijas koeficients ir 1,30-1,44. Pēc vienas 200 mg ar [14C]radioaktīvi venetoklaksa iezīmētas devas iekšķīgas lietošanas veselām pētāmām personām 9 dienu laikā >99,9% devas izdalījās izkārnījumos un <0,1% devas izdalījās urīnā. Neizmainīts venetoklakss bija 20,8% no ievadītās radioaktīvās devas, kas izdalījās izkārnījumos. Venetoklaksa farmakokinētika laika gaitā nemainās.
19

Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, kurā bija iekļautas 219 pētāmās personas ar viegliem nieru darbības traucējumiem (CrCl ≥60 un <90 ml/min), 86 pētāmās personas ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl ≥30 un <60 ml/min) un 217 pētāmās personas ar normālu nieru darbību (CrC ≥90 ml/min), venetoklaksa iedarbība pētāmām personām ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir līdzīga iedarbībai pētāmām personām ar normālu nieru darbību. Venetoklaksa farmakokinētika netika pētīta pētāmām personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl <30 ml/min) un pacientiem, kuriem veic dialīzi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, kurā bija iekļautas 74 pētāmās personas ar viegliem aknu darbības traucējumiem, 7 pētāmās personas ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un 442 pētāmās personas ar normālu aknu darbību, venetoklaksa iedarbība pētāmām personām ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un pētāmām personām ar normālu aknu darbību ir līdzīga. Viegli aknu darbības traucējumi tika definēti kā normāls kopējais bilirubīns un aspartāta transamināzes (AST) > normas augšējā robeža (NAR) vai kopējais bilirubīns >1,0 – 1,5 reizes pārsniedz NAR, vidēji smagi aknu darbības traucējumi – kopējais bilirubīns >1,5 – 3,0 reizes pārsniedz NAR, smagi aknu darbības traucējumi – kopējais bilirubīns >3,0 NAR.
Ar aknu darbības traucējumiem saistītā pētījumā, venetoklaksa Cmax un AUC pēc vienas 50 mg venetoklaksa devas lietošanas pētāmām personām ar viegliem (Child-Pugh A; n=6) vai vidēji smagiem (Child-Pugh B; N=6) aknu darbības traucējumiem bija līdzīgi kā pētāmām personām ar normālu aknu darbību. Pētāmām personām ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C; n=5) vidējais venetoklaksa Cmax bija līdzīgs kā pētāmām personām ar normālu aknu darbību, taču venetoklaksa AUCinf vidēji bija 2,7 reizes augstāks (robežas: bez izmaiņām līdz 5 reizes augstāks) nekā venetoklaksa AUCinf pētāmām personām ar normālu aknu darbību (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Vecuma, dzimuma un ķermeņa masas ietekme
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, vecums, dzimums un ķermeņa masa neietekmē venetoklaksa klīrensu.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Venetoklaksa pētījumos ar dzīvniekiem novērotā toksicitāte bija no devas atkarīga limfocītu skaita un eritrocītu šūnu masas samazināšanās. Abu veidu iedarbība izzuda pēc venetoklaksa lietošanas pārtraukšanas, limfocītu skaitam atjaunojoties 18 nedēļas pēc terapijas. Samazinājās gan B, gan T šūnu skaits, taču visvairāk samazinājās B šūnu skaits.
Venetoklakss izraisīja arī atsevišķu šūnu nekrozi dažādos audos, tai skaitā žultspūslī un aizkuņģa dziedzera eksokrīnā daļā, bez jebkādiem audu integritātes traucējumiem vai orgānu darbības traucējumu pazīmēm. Šīs atrades apmēra ziņā bija minimālas vai viegli izteiktas.
Pēc aptuveni 3 mēnešu lietošanas katru dienu suņiem venetoklakss izraisīja progresējošu kažoka krāsas nomaiņu uz baltu, jo apmatojumā izzuda melanīns.
Kancerogenitāte/genotoksicitāte
Venetoklaksa kancerogenitātes pētījumi ar nav veikti.
Venetoklakss nebija genotoksisks baktēriju mutagenitātes testā, in vitro hromosomu aberācijas testā un in vivo peļu kodoliņu testā. M27 metabolīts nebija genotoksisks baktēriju mutagenitātes un hromosomu aberācijas testos.
20

Reproduktīvā toksicitāte
Fertilitātes un agrīnās embriotiskās attīstības pētījumos ar peļu tēviņiem un mātītēm ietekmi uz auglību nenovēroja. Vispārējās toksicitātes pētījumos ar suņiem tika novērota toksiska ietekme uz sēkliniekiem (dzimumšūnu bojāeja), ja iedarbības intensitāte (vērtējot pēc AUC) bija 0,5–18 reizes lielāka par to, kas novērota cilvēka organismā. Šīs atrades atgriezeniskums nav pierādīts.
Embrija un augļa attīstības pētījumos ar pelēm venetoklaksa lietošana bija saistīta ar lielāku pēcimplantācijas bojāeju un augļa ķermeņa masas samazināšanos, ja tā iedarbība (vērtējot pēc AUC) bija 1,1 reizi lielāka par to, kas novērota pēc cilvēkam ieteicamo devu lietošanas. Trušiem venetoklakss bija toksisks mātītēm, bet ne auglim, ja venetoklaksa iedarbība, vērtējot pēc AUC, bija 0,1 reizi lielāka par to, kas novērota pēc cilvēkam ieteicamo devu lietošanas.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Venclyxto 10 mg apvalkotās tabletes
Tabletes kodols
Kopovidons (K 28) Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds (E551) Polisorbāts 80 (E433) Nātrija stearilfumarāts Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts (E341 (ii))
Apvalks Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Polivinilspirts (E1203) Titāna dioksīds (E171) Makrogols 3350 (E1521) Talks (E553b)
Venclyxto 50 mg apvalkotās tabletes
Tabletes kodols Kopovidons (K 28) Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds (E551) Polisorbāts 80 (E433) Nātrija stearilfumarāts Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts (E341 (ii))
Apvalks Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Melnais dzelzs oksīds (E172) Polivinilspirts (E1203) Titāna dioksīds (E171) Makrogols 3350 (E1521) Talks (E553b)
21

Venclyxto 100 mg apvalkotās tabletes
Tabletes kodols Kopovidons (K 28) Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds (E551) Polisorbāts 80 (E433) Nātrija stearilfumarāts Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts (E341 (ii))
Apvalks Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Polivinilspirts (E1203) Titāna dioksīds (E171) Makrogols 3350 (E1521) Talks (E553b)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Venclyxto 10 mg apvalkotās tabletes 2 gadi.
Venclyxto 50 mg apvalkotās tabletes 2 gadi.
Venclyxto 100 mg apvalkotās tabletes 3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Venclyxto tabletes ir pieejamas PVH/PE/PHTFE alumīnija folijas blisteros ar 1, 2 vai 4 apvalkotajām tabletēm.
Venclyxto 10 mg tabletes Apvalkotās tabletes pieejamas kastītēs pa 10 vai 14 tabletēm (blisteros pa 2 tabletēm).
Venclyxto 50 mg tabletes Apvalkotās tabletes pieejamas kastītēs pa 5 vai 7 tabletēm (blisteros pa 1 tabletei).
Venclyxto 100 mg tabletes Apvalkotās tabletes pieejamas kastītēs pa 7 (blisteros pa 1 tabletei) vai 14 tabletēm (blisteros pa 2 tabletēm) vai vairāku kastīšu iepakojumos ar 112 tabletēm (4 x 28 tabletes (blisteros pa 4 tabletēm)).
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
22

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1138/001 (10 mg, 10 tabletes) EU/1/16/1138/002 (10 mg, 14 tabletes) EU/1/16/1138/003 (50 mg, 5 tabletes) EU/1/16/1138/004 (50 mg, 7 tabletes) EU/1/16/1138/005 (100 mg 7 tabletes) EU/1/16/1138/006 (100 mg, 14 tabletes) EU/1/16/1138/007 (100 mg, 112 (4 x 28) tabletes) 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2016. gada 5. decembris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 6. septembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
23

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
24

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
25

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
26

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
27

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE (5 dienu iepakojums)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Venclyxto 10 mg apvalkotās tabletes venetoclaxum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 10 mg venetoklaksa.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 10 apvalkoto tablešu
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Lietojiet savu devu no rīta ēšanas laikā, uzdzerot ūdeni. Dienā izdzeriet 1,5 – 2 litrus ūdens. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Ir svarīgi ievērot visus norādījumus par zāļu lietošanu atbilstošajā lietošanas instrukcijas punktā. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
28

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1138/001 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ venclyxto 10 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN NN
29

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE (7 dienu iepakojums)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Venclyxto 10 mg apvalkotās tabletes venetoclaxum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 10 mg venetoklaksa.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 14 apvalkoto tablešu
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Lietojiet savu devu no rīta ēšanas laikā, uzdzerot ūdeni. Dienā izdzeriet 1,5 – 2 litrus ūdens. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Ir svarīgi ievērot visus norādījumus par zāļu lietošanu atbilstošajā lietošanas instrukcijas punktā. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
30

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1138/002 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ venclyxto 10 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN NN
31

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Venclyxto 10 mg tabletes venetoclaxum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS AbbVie (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
32

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE (5 dienu iepakojums)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Venclyxto 50 mg apvalkotās tabletes venetoclaxum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 50 mg venetoklaksa.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 5 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Lietojiet savu devu no rīta ēšanas laikā, uzdzerot ūdeni. Dienā izdzeriet 1,5 – 2 litrus ūdens. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Ir svarīgi ievērot visus norādījumus par zāļu lietošanu atbilstošajā lietošanas instrukcijas punktā. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
33

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1138/003 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ venclyxto 50 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN NN
34

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE (7 dienu iepakojums)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Venclyxto 50 mg apvalkotās tabletes venetoclaxum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 50 mg venetoklaksa.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 7 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Lietojiet savu devu no rīta ēšanas laikā, uzdzerot ūdeni. Dienā izdzeriet 1,5 – 2 litrus ūdens. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Ir svarīgi ievērot visus norādījumus par zāļu lietošanu atbilstošajā lietošanas instrukcijas punktā. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
35

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1138/004 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ venclyxto 50 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN NN
36

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Venclyxto 50 mg tabletes venetoclaxum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS AbbVie (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
37

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE (7 dienu iepakojums)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Venclyxto 100 mg apvalkotās tabletes venetoclaxum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 100 mg venetoklaksa.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 7 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Lietojiet savu devu no rīta ēšanas laikā, uzdzerot ūdeni. Dienā izdzeriet 1,5 – 2 litrus ūdens. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Ir svarīgi ievērot visus norādījumus par zāļu lietošanu atbilstošajā lietošanas instrukcijas punktā. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
38

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1138/005 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ venclyxto 100 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN NN
39

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Venclyxto 100 mg tabletes venetoclaxum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS AbbVie (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
40

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE (7 dienu iepakojums)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Venclyxto 100 mg apvalkotās tabletes venetoclaxum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 100 mg venetoklaksa.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 14 apvalkoto tablešu
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Lietojiet savu devu no rīta ēšanas laikā, uzdzerot ūdeni. Dienā izdzeriet 1,5 – 2 litrus ūdens. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Ir svarīgi ievērot visus norādījumus par zāļu lietošanu atbilstošajā lietošanas instrukcijas punktā. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
41

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1138/006 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ venclyxto 100 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN NN
42

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA IEPAKOJUMS – Vairāku kastīšu iepakojums – (ar blue box)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Venclyxto 100 mg apvalkotās tabletes venetoclaxum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 100 mg venetoklaksa.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojums: 112 apvalkoto tablešu (4 x 28 apvalkotās tabletes)
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Ir svarīgi ievērot visus norādījumus par zāļu lietošanu atbilstošajā lietošanas instrukcijas punktā. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
43

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1138/007 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Venclyxto 100 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN NN
44

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA KARTONA IEPAKOJUMS – Vairāku kastīšu iepakojums – (bez Blue box)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Venclyxto 100 mg apvalkotās tabletes venetoclaxum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 100 mg venetoklaksa.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļa, nedrīkst pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Lietojiet savu devu katru dienu vienā un tai pašā laikā kopā ar maltīti, uzdzerot ūdeni. Ir svarīgi ievērot visus norādījumus par zāļu lietošanu atbilstošajā lietošanas instrukcijas punktā. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
45

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1138/007 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ venclyxto 100 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
46

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
47

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Venclyxto 10 mg apvalkotās tabletes Venclyxto 50 mg apvalkotās tabletes Venclyxto 100 mg apvalkotās tabletes
Venetoclaxum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Venclyxto un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Venclyxto lietošanas 3. Kā lietot Venclyxto 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Venclyxto 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Venclyxto un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Venclyxto Venclyxto ir pretvēža zāles, kas satur aktīvo vielu venetoklaksu. Tas pieder pie zāļu grupas, ko sauc par “BCL-2 inhibitoriem”.
Kādam nolūkam Venclyxto lieto Venclyxto lieto, lai ārstētu pacientus, kuriem ir hroniska limfoleikoze (HLL), ja slimība ir atsākusies vai nav reaģējusi uz citu terapiju.
Venclyxto Jūsu ārstēšanai var lietot kombinācijā ar rituksimabu vai monoterapijā.
HLL ir vēža veids, kas ietekmē baltās asins šūnas, ko sauc par limfocītiem, un limfmezglus. HLL gadījumā limfocīti vairojas pārāk ātri un dzīvo pārāk ilgi, tāpēc asinīs to ir pārāk daudz.
Kā Venclyxto darbojas Venclyxto darbojas, bloķējot organismā olbaltumvielu, ko sauc par “BCL-2”. Šī olbaltumviela palīdz vēža šūnām izdzīvot. Bloķējot šo olbaltumvielu, tiek veicināta vēža šūnu iznīcināšana un to skaita samazināšana. Tas arī palēnina slimības progresēšanu.
2. Kas Jums jāzina pirms Venclyxto lietošanas
Nelietojiet Venclyxto šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret aktīvo vielu venetoklaksu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu
sastāvdaļu;
48

- ja Jūs lietojat kādas no turpmāk minētajām zālēm, uzsākot ārstēšanu un pakāpeniskas devas palielināšanas laikā (parasti 5 nedēļās). Tas ir tāpēc, ka iespējamas nopietnas un dzīvībai bīstamas blakusparādības, ja Venclyxto lieto kopā ar šīm zālēm:
• itrakonazols, ketokonazols, posakonazols vai vorikonazols sēnīšu infekciju ārstēšanai, • klaritromicīns bakteriālu infekciju ārstēšanai, • ritonavīrs HIV infekcijas ārstēšanai.
Kad Venclyxto deva palielināta līdz pilnai standarta devai, konsultējieties ar ārstu, vai varat atsākt šo zāļu lietošanu.
- ja lietojat ārstniecības augu, ko sauc par divšķautņu asinszāli, saturošas zāles depresijas ārstēšanai. Ja neesat pārliecināts, pirms Venclyxto lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Ir svarīgi pastāstīt ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat, arī par recepšu un bezrecepšu zālēm, vitamīniem un ārstniecības augu uztura bagātinātājiem. Ārsts varētu Jums likt pārtraukt noteiktu zāļu lietošanu, kad pirmo reizi sāksiet lietot Venclyxto, kā arī pirmajās piecās nedēļās, kad deva tiks pakāpeniski palielināta līdz pilnai standarta devai.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Venclyxto lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, ja:
• Jums ir jebkādi nieru darbības traucējumi, jo var paaugstināties blakusparādības, ko sauc par audzēja līzes sindromu, risks;
• Jums ir aknu darbības traucējumi, jo tie var paaugstināt blakusparādību risku. Jūsu ārstam var būt nepieciešams samazināt Jūsu Venclyxto devu;
• uzskatāt, ka Jums varētu būt infekcija vai bija ilgstoša, vai atkārtota infekcija; • Jums plānota vakcinācija.
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums vai neesat par to pārliecināts, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Audzēja līzes sindroms Dažiem cilvēkiem ārstēšanas laikā asinīs var palielināties dažu sāļu (piemēram, kalcija vai urīnskābes) daudzums, ko izraisa straujā vēža šūnu sabrukšana. Tas var izraisīt nieru darbības izmaiņas, sirdsdarbības izmaiņas vai krampjus. To sauc par audzēja līzes sindromu (ALS). ALS risks ir pirmajās 5 ārstēšanas nedēļās ar Venclyxto.
Ārsts, farmaceits vai medmāsa veiks asins analīzes, lai pārbaudītu, vai Jums nav ALS.
Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Venclyxto ārsts var arī Jums nozīmēt zāles, kas palīdzēs novērst urīnskābes uzkrāšanos organismā.
Dzerot daudz ūdens (vismaz 1,5 – 2 litrus dienā), tiek veicināta vēža šūnu noārdīšanās produktu izvade no organisma ar urīnu, un Jums var pazemināties ALS rašanās risks (skatīt 3. punktu).
Nekavējoties informējiet ārstu, farmaceitu vai medmāsu, ja Jums rodas jebkādi 4. punktā minētie ALS simptomi.
Ja Jums ir ALS risks, Jūs var ārstēt slimnīcā, lai nepieciešamības gadījumā vēnā ievadītu šķidrumus, biežāk veiktu asins analīzes un pārbaudītu, vai nerodas blakusparādības. To darīs, lai redzētu, vai varat droši turpināt šo zāļu lietošanu.
Bērni un pusaudži Venclyxto nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem. Tas ir tāpēc, ka šīs zāles nav pētītas šajās vecuma grupās.
49

Citas zāles un Venclyxto Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja lietojat kādas no turpmāk minētajām zālēm, jo tās var palielināt vai samazināt venetoklaksa daudzumu asinīs:
- zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai – flukonazols, itrakonazols, ketokonazols, posakonazols vai vorikonazols;
- antibiotikas, ko lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai – ciprofloksacīns, klaritromicīns, eritromicīns, nafcilīns vai rifampicīns;
- zāles krampju novēršanai vai epilepsijas ārstēšanai – karbamazepīns, fenitoīns; - zāles HIV infekcijas ārstēšanai – efavirenzs, etravirīns, ritonavīrs; - zāles paaugstināta asinsspiediena vai stenokardijas ārstēšanai – diltiazēms, verapamils; - zāles holesterīna līmeņa pazemināšanai asinīs – holestiramīns, holestipols, holesevelams; - zāles plaušu patoloģijas, ko sauc par plaušu artēriju hipertensiju, ārstēšanai (bosentāns); - zāles miega traucējuma (narkolepsijas) ārstēšanai, ko sauc par modafinilu; - ārstniecības augs divšķautņu asinszāle.
Ārsts var mainīt Jūsu lietoto Venclyxto devu.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat kādas no turpmāk minētajām zālēm, jo Venclyxto var ietekmēt to iedarbību:
• zāles, kas kavē asins trombu veidošanos – varfarīns, dabigatrāns; • zāles sirdsdarbības traucējumu ārstēšanai, ko sauc par digoksīnu; • zāles vēža ārstēšanai, ko sauc par everolimu; • zāles orgāna atgrūšanas novēršanai, ko sauc par sirolimu; • zāles holesterīna līmeņa pazemināšanai asinīs, ko sauc par statīniem.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas uz bezrecepšu zālēm, ārstniecības augu preparātiem un uztura bagātinātājiem. Tas jādara tāpēc, ka Venclyxto var ietekmēt dažu citu zāļu darbību. Arī dažas citas zāles var ietekmēt to, kā Venclyxto darbojas.
Venclyxto kopā ar uzturu un dzērienu Venclyxto lietošanas laikā nelietojiet greipfrūtu produktus, rūgtos apelsīnus un zvaigznes augli (karambolu) – tas ietver šo augļu ēšanu, augļu sulas dzeršanu un tos saturošu uztura bagātinātāju lietošanu. To nedrīkst darīt tāpēc, ka šie augļi var palielināt venetoklaksa daudzumu Jūsu asinīs.
Grūtniecība - Šo zāļu lietošanas laikā jāizsargājas no grūtniecības. Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums
varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. - Venclyxto nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Informācijas par venetoklaksa lietošanas drošumu grūtniecēm nav.
Kontracepcija - Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā un vēl vismaz 30 dienas pēc Venclyxto lietošanas jāizmanto ļoti efektīvs kontracepcijas līdzeklis, lai izsargātos no grūtniecības. Ja lietojat hormonālās kontracepcijas tabletes vai ierīces, Jums jāizmanto arī kontracepcijas barjermetode (piemēram, prezervatīvs), jo Venclyxto var ietekmēt hormonālo kontracepcijas tablešu vai ierīču darbību. - Nekavējoties informējiet ārstu, ja šo zāļu lietošanas laikā Jums iestājas grūtniecība.
Barošana ar krūti Nebarojiet bērnu ar krūti šo zāļu lietošanas laikā. Nav zināms, vai Venclyxto aktīvā viela nonāk mātes pienā.
50

Fertilitāte Ņemot vērā atrades dzīvniekiem, Venclyxto var izraisīt neauglību vīriešiem (mazu spermatozoīdu skaitu vai to izzušanu). Tas var ietekmēt Jūsu spēju kļūt par bērna tēvu. Pirms ārstēšanas ar Venclyxto uzsākšanas, konsultējieties ar ārstu par spermas konservāciju.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Pēc Venclyxto lietošanas varat justies noguris, kas var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai strādāt ar ierīcēm vai agregātiem.
3. Kā lietot Venclyxto
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts, farmaceits vai medmāsa Jums teikuši. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Cik daudz lietot Ārstēšanu ar Venclyxto Jūs sāksiet ar mazu devu 1 nedēļu. Ārsts pakāpeniski palielinās devu nākamajās 4 nedēļās līdz pilnai standarta devai. Pirmajās 4 nedēļās Jūs katru nedēļu saņemsiet jaunu iepakojumu.
• Sākuma deva ir 20 mg (divas 10 mg tabletes) vienu reizi dienā 7 dienas. • Deva tiks palielināta līdz 50 mg (vienai 50 mg tabletei) vienu reizi dienā 7 dienas. • Deva tiks palielināta līdz 100 mg (vienai 100 mg tabletei) vienu reizi dienā 7 dienas. • Deva tiks palielināta līdz 200 mg (divām 100 mg tabletēm) vienu reizi dienā 7 dienas. • Deva tiks palielināta līdz 400 mg (četrām 100 mg tabletēm) vienu reizi dienā 7 dienas.
o Ja saņemat Venclyxto monoterapijā, Jūs turpināsiet lietot 400 mg dienas devu, kas ir standarta deva, tik ilgi, cik nepieciešams;
o Ja saņemat Venclyxto kombinācijā ar rituksimabu, Jūs saņemsiet 400 mg dienā 24 mēnešus.
Blakusparādību dēļ var būt jāpielāgo Jums nepieciešamā deva. Ārsts ieteiks Jums piemērotu devu.
Kā lietot Venclyxto • Lietojiet tabletes ēšanas laikā katru dienu aptuveni vienā un tajā pašā laikā. • Norijiet tabletes, uzdzerot pilnu glāzi ūdens. • Nekošļājiet, nesasmalciniet un nedaliet tabletes. • Pirmajās 5 ārstēšanas nedēļās tabletes jālieto no rīta, lai nepieciešamības gadījumā būtu ērtāk veikt
asins analīzes.
Ja pēc Venclyxto lietošanas Jums ir vemšana, nelietojiet papildu devu tajā dienā. Lietojiet nākamo devu parastajā laikā nākamajā dienā. Ja Jums ir grūti lietot šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
Jādzer daudz ūdens Ļoti svarīgi Venclyxto lietošanas laikā pirmajās 5 ārstēšanas nedēļās dzert daudz ūdens. Tas palīdzēs izvadīt ar urīnu no organisma vēža šūnu sabrukšanas produktus.
Divas dienas pirms Venclyxto lietošanas sākšanas jāsāk dzert vismaz 1,5 – 2 litri ūdens dienā. Šajā daudzumā varat ieskaitīt arī nealkoholiskus dzērienus un dzērienus bez kofeīna, taču nedrīkst dzert greipfrūtu, rūgto apelsīnu un zvaigznes augļa (karambolas) sulu. Dienā, kad sāksiet lietot Venclyxto, Jums jāturpina dzert vismaz 1,5 – 2 litri ūdens dienā. Tāds pats ūdens daudzums (vismaz 1,5 – 2 litri dienā) jādzer divas dienas pirms devas palielināšanas un devas palielināšanas dienā.
Ja ārsts uzskatīs, ka Jums ir ALS risks, Jūs var ārstēt slimnīcā, lai nepieciešamības gadījumā varētu ievadīt papildu šķidrumu vēnā, biežāk veikt asins analīzes un pārbaudīt, vai nav blakusparādību. Tas jādara tāpēc, lai redzētu, vai drīkstat droši turpināt šo zāļu lietošanu.
51

Ja esat lietojis Venclyxto vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis Venclyxto vairāk nekā noteikts, nekavējoties konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu vai arī dodieties uz slimnīcu. Paņemiet līdzi tabletes un šo lietošanas instrukciju.
Ja esat aizmirsis lietot Venclyxto • Ja pagājušas mazāk nekā 8 stundas kopš parastā devas lietošanas laika, lietojiet devu pēc iespējas
ātrāk. • Ja pagājušas vairāk nekā 8 stundas kopš parastā devas lietošanas laika, nelietojiet devu tajā dienā.
Atsāciet parasto devu lietošanas shēmu nākamajā dienā. • Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. • Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Nepārtrauciet lietot Venclyxto Nepārtrauciet šo zāļu lietošanu, ja vien ārsts to neliek darīt. Ja Jums ir vēl kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Lietojot šīs zāles, var rasties turpmāk minētās nopietnās blakusparādības.
Audzēja līzes sindroms (bieži – var skart ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem) Pārtrauciet lietot Venclyxto un nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību, ja ievērojat kādu no ALS simptomiem: • drudzis vai drebuļi; • slikta dūša vai vemšana; • apjukums; • elpas trūkums; • neregulāra sirdsdarbība; • tumšs vai duļķains urīns; • neparasta noguruma sajūta; • muskuļu sāpes vai nepatīkama sajūta locītavās; • krampji vai krampju lēkmes; • vēdera sāpes un pūšanās.
Mazs balto asins šūnu skaits (neitropēnija) (ļoti bieži – var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) Ārstēšanas laikā ar Venclyxto ārsts Jums pārbaudīs asinsainu. Mazs balto asins šūnu skaits var Jums paaugstināt infekciju risku. Iespējamās pazīmes ir drudzis, drebuļi, vājuma vai apjukuma sajūta, klepus, sāpes vai dedzinoša sajūta urinējot. Dažas infekcijas var būt nopietnas un izraisīt nāvi. Nekavējoties informējiet ārstu, ja šo zāļu lietošanas laikā Jums ir infekcijas pazīmes.
Izstāstiet ārstam, ja ievērojat kādas no turpmāk minētajām blakusparādībām.
Ļoti bieži: • pneimonija; • augšējo elpceļu infekcija – iespējamās pazīmes ir iesnas, rīkles iekaisums vai klepus; • caureja; • slikta dūša vai vemšana; • aizcietējums; • nogurums.
Asins analīzēs var atklāties: • samazināts sarkano asins šūnu skaits; • mazs balto asins šūnu, ko sauc par limfocītiem, skaits; • paaugstināts kālija līmenis; • augstāks organisma sāls (elektrolīta), ko sauc par fosfātu, līmenis;
52

• pazemināts kalcija līmenis.
Bieži (var skart ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem): • smaga asins infekcija (sepse); • urīnceļu infekcija; • mazs balto asins šūnu skaits kopā ar drudzi (febrila neitropēnija).
Asins analīzēs var atklāties arī: • paaugstināts kreatinīna līmenis; • paaugstināts urīnvielas līmenis.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Venclyxto
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc “EXP”.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Venclyxto satur
Aktīvā viela ir venetoklakss. • Venclyxto 10 mg apvalkotās tabletes: katra apvalkotā tablete satur 10 mg venetoklaksa. • Venclyxto 50 mg apvalkotās tabletes: katra apvalkotā tablete satur 50 mg venetoklaksa. • Venclyxto 100 mg apvalkotās tabletes: katra apvalkotā tablete satur 100 mg venetoklaksa.
Citas sastāvdaļas ir: • Tabletes kodolā: kopovidons (K 28), polisorbāts 80 (E433), koloidāls bezūdens silīcija dioksīds
(E551), bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts (E341 (ii)), nātrija stearilfumarāts.
Tabletes apvalkā: • Venclyxto 10 mg apvalkotās tabletes: dzeltenais dzelzs oksīds (E172), polivinilspirts (E1203),
titāna dioksīds (E171), makrogols 3350 (E1521), talks (E553b). • Venclyxto 50 mg apvalkotās tabletes: dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds
(E172), melnais dzelzs oksīds (E172), polivinilspirts (E1203), titāna dioksīds (E171), makrogols 3350 (E1521), talks (E553b). • Venclyxto 100 mg apvalkotās tabletes: dzeltenais dzelzs oksīds (E172), polivinilspirts (E1203), titāna dioksīds (E171), makrogols 3350 (E1521), talks (E553b).
Venclyxto ārējais izskats un iepakojums Venclyxto 10 mg apvalkotā tablete ir bāli dzeltena, apaļa, 6 mm diametrā, ar V vienā pusē un 10 otrā pusē. Venclyxto 50 mg apvalkotā tablete ir bēša, iegarena, 14 mm gara, ar V vienā pusē un 50 otrā pusē.
53

Venclyxto 100 mg apvalkotā tablete ir bāli dzeltena, iegarena, 17,2 mm gara, ar V vienā pusē un 100 otrā pusē.

Venclyxto tabletes ir iepakotas blisteros, kas ievietoti kastītēs:

Venclyxto 10 mg apvalkotās tabletes: • 10 tabletes (5 blisteri, katrā 2 tabletes), • 14 tabletes (7 blisteri, katrā 2 tabletes).

Venclyxto 50 mg apvalkotās tabletes: • 5 tabletes (5 blisteri, katrā 1 tablete), • 7 tabletes (7 blisteri, katrā 1 tablete).

Venclyxto 100 mg apvalkotās tabletes: • 7 tabletes (7 blisteri, katrā 1 tablete), • 14 tabletes (7 blisteri, katrā 2 tabletes), • 112 (4 x 28) tabletes (4 kastītes, katrā 7 blisteri, katrā blisterī 2 tabletes).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija

Ražotājs AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien AbbVie SA Tél/Tel: +32 10 477811

Lietuva AbbVie UAB Tel: +370 5 205 3023

България АбВи ЕООД Тел:+359 2 90 30 430

Luxembourg/Luxemburg AbbVie SA Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 10 477811

Česká republika AbbVie s.r.o. Tel: +420 233 098 111

Magyarország AbbVie Kft. Tel:+36 1 455 8600

Danmark AbbVie A/S Tlf: +45 72 30-20-28

Malta V.J.Salomone Pharma Limited Tel: +356 22983201

Deutschland AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei) Tel: +49 (0) 611 / 1720-0

Nederland AbbVie B.V. Tel: +31 (0)88 322 2843

54

Eesti AbbVie Biopharmaceuticals GmbH Eesti filiaal Tel: +372 623 1011
Ελλάδα AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. Τηλ: +30 214 4165 555
España AbbVie Spain, S.L.U. Tel: +34 91 384 09 10
France AbbVie Tél: +33 (0) 1 45 60 13 00
Hrvatska AbbVie d.o.o. Tel: + 385 (0)1 5625 501
Ireland AbbVie Limited Tel: +353 (0)1 4287900
Ísland Vistor hf. Tel: +354 535 7000
Italia AbbVie S.r.l. Tel: +39 06 928921
Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: +357 22 34 74 40
Latvija AbbVie SIA Tel.: +371 67605000

Norge AbbVie AS Tlf: +47 67 81 80 00
Österreich AbbVie GmbH Tel: +43 1 20589-0
Polska AbbVie Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 372 78 00
Portugal AbbVie, Lda. Tel: +351 (0)21 1908400
România AbbVie S.R.L. Tel: +40 21 529 30 35
Slovenija AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 (1)32 08 060
Slovenská republika AbbVie s.r.o. Tel: +421 2 5050 0777
Suomi/Finland AbbVie Oy Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200
Sverige AbbVie AB Tel: +46 (0)8 684 44 600
United Kingdom AbbVie Ltd Tel: +44 (0)1628 561090

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
Lai noklausītos vai pieprasītu šīs lietošanas instrukcijas eksemplāru <Braila rakstā>, <palielinātā drukā> vai <audio formātā>, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

55