Varlota

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Varlota 50 mg apvalkotās tabletes

Varlota 100 mg apvalkotās tabletes

Varlota 150 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Varlota 50 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 50 mg erlotiniba (Erlotinibum) (erlotiniba hidrohlorīda veidā).

Varlota 100 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 100 mg erlotiniba (Erlotinibum) (erlotiniba hidrohlorīda veidā).

Varlota 150 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 150 mg erlotiniba (Erlotinibum) (erlotiniba hidrohlorīda veidā).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību:

Varlota 50 mg apvalkotās tabletes

Katra 50 mg apvalkotā tablete satur 47,97 mg laktozes monohidrāta.

Varlota 100 mg apvalkotās tabletes

Katra 100 mg apvalkotā tablete satur 95,93 mg laktozes monohidrāta.

Varlota 150 mg apvalkotās tabletes

Katra 150 mg apvalkotā tablete satur 143,90 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Varlota 50 mg apvalkotās tabletes

Baltas vai dzeltenīgas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar vienā pusē iespiestu „50”, tablešu diametrs ir 7,6 mm ± 5 %.

Varlota 100 mg apvalkotās tabletes

Baltas vai dzeltenīgas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar vienā pusē iespiestu „100”, tablešu diametrs ir 8,9 mm ± 5 %.

Varlota 150 mg apvalkotās tabletes

Baltas vai dzeltenīgas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar vienā pusē iespiestu „150”, tablešu diametrs ir 10,5 mm ± 5 %.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Nesīkšūnu plaušu vēzis (NSŠPV)

Varlota indicēta kā pirmās izvēles terapija pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV) ar epidermas augšanas faktora receptoru (EGFR) aktivācijas mutācijām.

Varlota indicēta arī kā balstterapija pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV ar EGFR aktivācijas mutācijām un kuriem ir stabila slimība pēc pirmās izvēles ķīmijterapijas.

Varlota indicēta arī pacientu ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV ārstēšanai pēc vismaz viena neveiksmīga ķīmijterapijas kursa. Varlota ir indicēts pacientiem ar audzējiem bez EGFR aktivizējošām mutācijām, ja nav piemērotas citas terapijas iespējas.

Nozīmējot Varlota, jāņem vērā faktori, kas saistīti ar pagarinātu dzīvildzi.

Pacientiem ar EGFR-IHC negatīviem audzējiem ieguvums attiecībā uz dzīvildzi vai cita klīniski nozīmīga iedarbība nav pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Aizkuņģa dziedzera vēzis

Varlota kombinācijā ar gemcitabīnu indicēta pacientu ar metastātisku aizkuņģa dziedzera vēzi ārstēšanai.

Nozīmējot Varlota, jāņem vērā faktori, kas saistīti ar pagarinātu dzīvildzi (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Pacientiem ar lokāli progresējošu slimību labāku dzīvildzi nevar pierādīt.

4.2. Devas un lietošanas veids

Varlota terapija jākontrolē ārstam ar pieredzi pretvēža terapijas izmantošanā.

Devas

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pirms uzsākt lietot Varlota pirmās rindas terapijā vai blastterapijā pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV, jānosaka EGFR mutācijas.

Ieteicamā Varlota dienas deva ir 150 mg, ko lieto vismaz vienu stundu pirms vai divas stundas pēc ēšanas.

Aizkuņģa dziedzera vēzis

Ieteicamā Varlota dienas deva ir 100 mg, ko lieto vismaz vienu stundu pirms vai divas stundas pēc ēšanas kombinācijā ar gemcitabīnu (skatīt gemcitabīna zāļu aprakstu par aizkuņģa dziedzera vēža indikāciju). Pacientiem, kuriem pirmo 4 – 8 terapijas nedēļu laikā nerodas izsitumi, jāpārvērtē turpmākā ārstēšana ar Varlota (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ja nepieciešama devas pielāgošana, tā pakāpeniski jāsamazina par 50 mg (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Varlota 25 mg stiprums nav pieejams. Šīs devas lietošanai jālieto citas tirgū pieejamās zāles.

Vienlaicīgas CYP3A4 substrātu un modulatoru lietošanas gadījumā var būt jāpielāgo deva (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Erlotinibs tiek eliminēts aknu metabolisma ceļā un izvadīts ar žulti. Lai arī erlotiniba iedarbība pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (7 - 9 punkti pēc Child-Pugh skalas) un pacientiem ar adekvātiem aknu darbības rādītājiem bija līdzīga, lietojot erlotinibu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība. Ja rodas smagas blakusparādības, jāapsver Varlota devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana. Erlotiniba lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (AsAT un AlAT >5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu) nav pētīta. Varlota nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Erlotiniba lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna koncentrācija serumā >1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu) nav pētīta. Ņemot vērā farmakokinētikas datus, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Varlota lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav ieteicama.

Pediatriskā populācija

Erlotiniba drošums un efektivitāte pacientiem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta. Varlota lietošana bērniem nav ieteicama.

Smēķētāji

Pierādīts, ka smēķēšana samazina erlotiniba iedarbību par 50 – 60 %. Maksimālā panesamā erlotiniba deva smēķētājiem ar NSŠPV bija 300 mg. Pacientiem, kuri turpina smēķēt, nav noskaidrota devu, kas lielākas par ieteiktajām sākuma devām, efektivitāte un ilgtermiņa drošums (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu). Tādēļ cilvēkiem, kuri pašlaik smēķē, jāiesaka atmest smēķēšanu, jo erlotiniba koncentrācija plazmā smēķētājiem ir zemāka nekā nesmēķētājiem.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret erlotinibu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

EAFR mutāciju statusa noteikšana

Lemjot par Varlota lietošanu pirmās rindas terapijā vai balstterapijā, lai ārstētu lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV, ir svarīgi noteikt pacienta EGFR mutāciju statusu.

Validēts, robusts, uzticams un jutīgs tests ar iepriekš noteiktu pozitīvu rezultātu slieksni un ar pierādītu derīgumu EGFR mutāciju statusa noteikšanā, izmantojot vai nu audzēja DNS, ko iegūst no audu parauga, vai cirkulējošo brīvo DNS (cbDNS), ko iegūst no asins (plazmas) parauga, ir jāveic saskaņā ar vietējo medicīnisko praksi.

Ja tiek izmantots tests cbDNS noteikšanai plazmā, un aktivizējošo mutāciju noteikšanas rezultāts ir negatīvs, ja iespējams, jāveic audu tests, jo plazmas testam ir iespējami viltus negatīvi rezultāti.

Smēķētāji

Smēķētājiem jāiesaka pārtraukt smēķēšanu, jo erlotiniba koncentrācija plazmā smēķētājiem ir zemāka, salīdzinot ar nesmēķētājiem. Samazināšanās pakāpe ir klīniski nozīmīga (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Intersticiāla plaušu slimība

Pacientiem, kuri saņēmuši erlotinibu nesīkšūnu plaušu vēža (NSŠPV), aizkuņģa dziedzera vēža vai citu progresējušu norobežotu audzēju ārstēšanai, retāk ziņots par intersticiālai plaušu slimībai (IPS) līdzīgiem gadījumiem, tajā skaitā ar letālu iznākumu. Pivotālā NSŠPV pētījumā BR.21 intersticiālas plaušu slimības (IPS) sastopamība (0,8%) bija vienāda placebo un erlotiniba grupās. Randomizētu, kontrolētu NSŠPV klīnisko pētījumu meta analīzē (izņemot I fāzes un vienas grupas II fāzes pētījumus, sakarā ar kontroles grupu neesamību) IPS līdzīgu gadījumu sastopamība ar erlotinibu ārstētiem pacientiem bija 0,9% salīdzinājumā ar 0,4% kontroles grupas pacientu. Aizkuņģa dziedzera vēža pētījumā kombinācijā ar gemcitabīnu IPS līdzīgu gadījumu sastopamība bija 2,5% erlotiniba un gemcitabīna grupā salīdzinājumā ar 0,4% ar placebo un gemcitabīnu ārstēto grupā. Pacientiem, kuriem bija aizdomas par IPS līdzīgiem gadījumiem, atklātās diagnozes bija pneimonīts, apstarojuma pneimonīts, paaugstinātas jutības pneimonīts, intersticiāla pneimonija, intersticiāla plaušu slimība, obliterējošs bronhiolīts, plaušu fibroze, akūts respiratorā distresa sindroms (ARDS), alveolīts un plaušu infiltrācija. Simptomi sākās dažas dienas vai pat vairākus mēnešus pēc erlotiniba terapijas uzsākšanas. Bieži bija blakus faktori vai veicinoši faktori, piemēram, vienlaicīgi vai iepriekš veikta ķīmijterapija, iepriekš veikta apstarošana, jau iepriekš diagnosticēta parenhimatoza plaušu slimība, metastātiska plaušu slimība vai plaušu infekcijas. Japānā veiktos pētījumos IPS novēroja biežāk (aptuveni 5%, mirstības rādītājs – 1,5%).

Pacientiem, kuriem pēkšņi rodas jauni un/vai progresējoši neizskaidrojami plaušu simptomi, piemēram, aizdusa, klepus un drudzis, Varlota terapija jāpārtrauc uz laiku, kamēr tiek noskaidrota diagnoze. Pacientus, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar erlotinibu un gemcitabīnu, rūpīgi jānovēro, jo var attīstīties IPS līdzīga toksicitāte. Ja tiek atklāta IPS, Varlota lietošana ir jāpārtrauc un jāuzsāk nepieciešamā atbilstošā ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Caureja, dehidratācija, elektrolītu līdzsvara traucējumi un nieru mazspēja

Caureja (tajā skaitā ļoti reti gadījumi ar letālu iznākumu) radusies aptuveni 50% pacientu, kuri lietojuši erlotinibu, un vidēji smaga vai smaga caureja jāārstē, piemēram, ar loperamīdu. Dažos gadījumos var būt nepieciešams samazināt devu. Klīniskajos pētījumos devu samazināja ik pa 50 mg. Devas samazināšana ik pa 25 mg nav pētīta. Ja rodas smaga vai nepārejoša caureja, slikta dūša, anoreksija vai vemšana, kas saistīta ar dehidratāciju, Varlota terapija jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana, lai novērstu dehidratāciju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Retos gadījumos saņemti ziņojumi par hipokaliēmiju un nieru mazspēju (tajā skaitā ar letālu iznākumu). Daži gadījumi bija sekundāri smagai dehidratācijai caurejas, vemšanas un/vai anoreksijas dēļ, bet citus bija izraisījusi vienlaicīga ķīmijterapija. Smagākas vai ilgstošākas caurejas gadījumā vai gadījumos, kad rodas dehidratācija, īpaši pacientu grupās ar pastiprinošiem riska faktoriem (īpaši – vienlaicīga ķīmijterapija un citu zāļu lietošana, simptomi vai slimības vai citi predisponējoši stāvokļi, tajā skaitā liels vecums), Varlota terapija jāpārtrauc un jāveic atbilstoši pasākumi, lai ātri nodrošinātu pacienta rehidratāciju intravenozi. Turklāt, pacientiem, kuriem pastāv dehidratācijas risks, jākontrolē arī nieru darbība un elektrolītu, tajā skaitā kālija, līmenis serumā.

Hepatīts, aknu mazspēja

Erlotiniba lietošanas laikā ziņots par retiem aknu mazspējas gadījumiem (tajā skaitā ar letālu iznākumu). Veicinošie faktori bija jau esoša aknu slimība vai vienlaicīga hepatotoksisku zāļu lietošana. Tāpēc šādiem pacientiem jāapsver periodisku aknu darbības pārbaužu nepieciešamība. Ja aknu darbības izmaiņas ir smagas, Varlota lietošana ir jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu). Varlota lietošana nav ieteicama pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Kuņģa-zarnu trakta perforācija

Lietojot erlotinibu, pacientiem ir paaugstināts retāk sastopamas kuņģa-zarnu trakta perforācijas risks (tajā skaitā daži gadījumi ar letālu iznākumu). Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto antiangiogēniskus līdzekļus, kortikosteroīdus, NPL un/vai ķīmijterapiju ar taksānu, vai kuriem anamnēzē ir peptiska čūla vai divertikulīta slimība, ir paaugstināts risks. Pacientiem, kuriem rodas kuņģa-zarnu trakta perforācija, Varlota lietošana pilnīgi jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Bullozi un eksfoliatīvi ādas bojājumi

Ziņots par bulloziem, erozīviem un eksfoliatīviem ādas bojājumiem, tajā skaitā ļoti retiem gadījumiem ar aizdomām par Stīvensa - Džonsona sindromu/toksisku epidermas nekrolīzi, dažos gadījumos ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja rodas smagi bullozi, erozīvi vai eksfoliatīvi ādas bojājumi, ārstēšana ar Varlota jāpārtrauc uz laiku vai pilnīgi. Pacientiem ar bulloziem un eksfoliatīviem ādas bojājumiem jāpārbauda ādas infekcijas esamība un jānozīmē ārstēšana atbilstoši vietējām ārstēšanas vadlīnijām.

Acu bojājumi

Pacientus, kuriem ir pazīmes vai simptomi, kas liecina par keratītu, piemēram, akūtu vai tā pasliktināšanos - acu iekaisums, asarošana, jutība pret gaismu, neskaidra redze, sāpes acī un/vai acu apsārtums – nekavējoties jānosūta pie acu ārsta. Ja tiek apstiprināta čūlainā keratīta diagnoze, ārstēšanu ar Varlota jāpārtrauc uz laiku vai pilnīgi. Ja keratīta diagnoze apstiprinās, rūpīgi jāapsver turpmākās ārstēšanas ieguvumi un riski. Varlota piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem anamnēzē bijis keratīts, čūlainais keratīts vai smagas pakāpes acu sausums. Kontaktlēcu lietošana arī ir keratīta un čūlu rašanās riska faktors. Ziņots par ļoti retiem radzenes perforācijas vai čūlas rašanās gadījumiem erlotiniba lietošanas laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar citām zālēm

Spēcīgi CYP3A4 induktori var pavājināt erlotiniba efektivitāti, turpretim spēcīgi CYP3A4 inhibitori var izraisīt paaugstinātu toksicitāti. Jāizvairās no vienlaicīgas ārstēšanas ar šāda veida līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Citi mijiedarbības veidi

Erlotinibam raksturīga samazināta šķīdība, ja pH ir augstāks par 5. Zāles, kas ietekmē kuņģa un zarnu trakta (KZT) augšējās daļas pH, piemēram, protonu sūkņa inhibitori, H2 antagonisti un antacīdi līdzekļi, var ietekmēt erlotiniba šķīdību un tādējādi tā biopieejamību. Erlotiniba devas palielināšana, lietojot to vienlaicīgi ar šiem līdzekļiem, nekompensēs iedarbības pavājināšanos. Jāizvairās no erlotiniba lietošanas vienlaicīgi ar protonu sūkņa inhibitoriem. Erlotiniba un H2 antagonistu vai antacīdu līdzekļu vienlaicīgas lietošanas ietekme nav zināma, tomēr ir iespējams, ka biopieejamība ir samazināta. Tādēļ šo līdzekļu vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja Varlota lietošanas laikā antacīdu līdzekļu lietošana ir nepieciešama, tie jālieto vismaz 4 stundas pirms vai 2 stundas pēc Varlota dienas devas lietošanas.

Palīgvielas

Šīs tabletes satur laktozi un tās nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Erlotinibs un citi CYP substrāti

Erlotinibs ir spēcīgs CYP1A1 inhibitors un vidēji spēcīgs CYP3A4 un CYP2C8 inhibitors, kā arī spēcīgs UGT1A1 pastarpinātās glikuronizācijas inhibitors in vitro.

Spēcīgas CYP1A1 inhibīcijas fizioloģiskā nozīme nav zināma, jo cilvēka audos ir ļoti ierobežota CYP1A1 ekspresija.

Lietojot erlotinibu vienlaicīgi ar ciprofloksacīnu, vidēji spēcīgu CYP1A2 inhibitoru, erlotiniba iedarbība [AUC] būtiski palielinājās par 39%, bet statistiski nozīmīgas C_max pārmaiņas netika novērotas. Līdzīgi, attiecīgi par 60 % un 48% palielinājās aktīvā metabolīta iedarbība attiecībā uz AUC un C_max. Šā palielinājuma klīniskā nozīme nav noteikta. Lietojot erlotinibu vienlaicīgi ar ciprofloksacīnu vai spēcīgiem CYP1A2 inhibitoriem (piemēram, fluvoksamīnu), jāievēro piesardzība. Ja novēro ar erlotiniba lietošanu saistītas nevēlamās blakusparādības, erlotiniba devu var samazināt.

Iepriekšēja vai vienlaicīga ārstēšana ar erlotinibu nemainīja prototipisku CYP3A4 substrātu, midazolāma un eritromicīna, klīrensu, bet samazināja midazolāma perorālo biopieejamību līdz 24 %. Citā klīniskajā pētījumā novērots, ka erlotinibs neietekmē vienlaicīgi lietota CYP3A4/2C8 substrāta paklitaksela farmakokinētiku. Tāpēc nozīmīgas mijiedarbības iespējamība ar citu CYP3A4 substrātu metabolismu ir maz ticama.

Glikuronizācijas inhibīcija var izraisīt mijiedarbību ar zālēm, kas ir UGT1A1 substrāti un tiek izvadītas tikai un vienīgi ar šī mehānisma starpniecību. Pacientiem, kuriem ir zems UGT1A1 ekspresijas līmenis vai ģenētiski glikuronizācijas traucējumi (piemēram, Žilbēra slimība), var paaugstināties bilirubīna koncentrācija serumā, tāpēc viņi ir jāārstē piesardzīgi.

Erlotinibu cilvēka organismā aknās metabolizē aknu citohromi, galvenokārt CYP3A4, un mazākā apjomā CYP1A2. Erlotiniba metabolisko klīrensu, iespējams, papildina arī ārpusaknu CYP3A4 metabolisms zarnās, CYP1A1 metabolisms plaušās un CYP1B1 metabolisms audzēja audos. Iespējama mijiedarbība ar aktīvajām vielām, ko metabolizē šie enzīmi vai kuras ir šo enzīmu inhibitori vai induktori.

Spēcīgi CYP3A4 aktivitātes inhibitori samazina erlotiniba metabolismu un paaugstina erlotiniba koncentrāciju plazmā. Klīniskajā pētījumā vienlaicīga erlotiniba un ketokonazola, kas ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors, lietošana (200 mg iekšķīgi divas reizes dienā 5 dienas) izraisīja erlotiniba iedarbības palielināšanos (par 86% AUC un par 69% C_max). Tāpēc, kombinējot erlotinibu ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, piemēram, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem (t.i., ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu), proteāzes inhibitoriem, eritromicīnu vai klaritromicīnu, jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, erlotiniba deva ir jāsamazina, it īpaši ja novērojama toksicitāte.

Spēcīgi CYP3A4 aktivitātes induktori pastiprina erlotiniba metabolismu un nozīmīgi pazemina erlotiniba koncentrāciju plazmā. Klīniskajā pētījumā vienlaicīga erlotiniba un rifampicīna, kas ir spēcīgs CYP3A4 induktors, lietošana (600 mg iekšķīgi vienu reizi dienā 7 dienas) izraisīja erlotiniba AUC mediānas samazināšanos par 69%. Vienlaicīga rifampicīna lietošana kopā ar vienreizēju 450 mg erlotiniba devu izraisīja vidējo erlotiniba iedarbību (AUC) 57,5% no tās, ko novēroja pēc vienreizējas 150 mg erlotiniba devas lietošanas, ja netika veikta ārstēšana ar rifampicīnu. Tāpēc jāizvairās no erlotiniba lietošanas vienlaicīgi ar CYP3A4 induktoriem. Pacientiem, kuriem nepieciešama vienlaicīga ārstēšana ar Varlota un spēcīgu CYP3A4 induktoru, piemēram, rifampicīnu, jāapsver devas palielināšana līdz 300 mg, stingri kontrolējot drošumu (tajā skaitā nieru un aknu darbību un elektrolītu līmeni serumā) un, ja panesamība ir laba ilgāk nekā 2 nedēļas, var apsvērt devas palielināšanu līdz 450 mg, stingri kontrolējot drošumu. Iedarbības samazināšanās iespējama arī tad, ja vienlaicīgi lieto citus induktorus, piemēram, fenitoīnu, karbamazepīnu, barbiturātus vai divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum). Jāievēro piesardzība, lietojot šīs aktīvās vielas vienlaicīgi ar erlotinibu. Kad vien iespējams, jāapsver alternatīvas ārstēšanas iespējas ar zālēm, kurām nepiemīt spēcīga CYP3A4 induktora darbība.

Erlotinibs un kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulanti

Ziņots, ka pacientiem, kuri lieto erlotinibu, ir novērota mijiedarbība ar kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantiem, tajā skaitā varfarīnu, kā rezultātā pacientiem palielinājies Starptautiskais standartizētais koeficients (International Normalized Ratio - INR) un asiņošanas gadījumu biežums, kas dažkārt bija ar letālu iznākumu. Pacientiem, kuri lieto kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantus, regulāri jākontrolē jebkādas protrombīna laika vai INR izmaiņas.

Erlotinibs un statīni

Erlotiniba lietošana vienlaicīgi ar statīniem var palielināt statīnu izraisītās miopātijas, kā arī reti novērotās rabdomiolīzes, rašanās iespēju.

Erlotinibs un smēķētāji

Farmakokinētiskās mijiedarbības pētījuma rezultāti liecina par nozīmīgu AUC_inf, C_max un koncentrācijas plazmā samazināšanos pēc 24 stundām attiecīgi 2,8, 1,5 un 9 reizes pēc erlotiniba lietošanas smēķētājiem, salīdzinot ar nesmēķētājiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tāpēc pacienti, kuri vēl arvien smēķē, jāmudina pārtraukt smēķēšanu pēc iespējas ātrāk pirms Varlota lietošanas uzsākšanas, jo citādi pazemināsies erlotiniba koncentrācija plazmā. Pavājinātas iedarbības klīniskais efekts nav formāli novērtēts, bet tas varētu būt klīniski nozīmīgs.

Erlotinibs un P-glikoproteīna inhibitori

Erlotinibs ir P-glikoproteīna aktīvās vielas transportvielas substrāts. Lietojot vienlaicīgi ar P-glikoproteīna inhibitoriem, piemēram, ciklosporīnu un verapamilu, var mainīties erlotiniba izkliede un/vai eliminācija. Šīs mijiedarbības sekas, piemēram, attiecībā uz CNS toksicitāti, nav noteiktas. Šādās situācijās jāievēro piesardzība.

Erlotinibs un zāles, kas ietekmē pH

Erlotinibam raksturīga samazināta šķīdība, ja pH ir augstāks par 5. Zāles, kas ietekmē kuņģa un zarnu trakta (KZT) augšdaļas pH, var ietekmēt erlotiniba šķīdību un tādējādi tā biopieejamību. Erlotiniba vienlaicīga lietošana ar omeprazolu, protonu sūkņa inhibitoru (PSI), samazināja erlotiniba iedarbību (AUC) un maksimālo koncentrāciju (C_max) attiecīgi par 46% un 61%. T_max vai eliminācijas pusperiods nemainījās. Vienlaicīga erlotiniba lietošana ar 300 mg H2 receptoru antagonistu ranitidīnu samazināja erlotiniba iedarbību (AUC) un maksimālo koncentrāciju (C_max) attiecīgi par 33% un 54%. Erlotiniba devas palielināšana, lietojot to vienlaicīgi ar šiem līdzekļiem, nekompensēs iedarbības pavājināšanos. Tomēr, lietojot erlotinibu pārmaiņus 2 stundas pirms vai 10 stundas pēc ranitidīna pa 150 mg divas reizes dienā, erlotiniba iedarbība (AUC) un maksimālā koncentrācija (C_max) samazinājās tikai par attiecīgi 15% un 17%. Antacīdu ietekme uz erlotiniba uzsūkšanos nav pētīta, taču iespējama samazināta uzsūkšanās, radot zemāku koncentrāciju plazmā. Kopumā jāizvairās no vienlaicīgas erlotiniba un protonu sūkņa inhibitoru lietošanas. Ja Varlota lietošanas laikā antacīdu līdzekļu lietošana ir nepieciešama, tie jālieto vismaz 4 stundas pirms vai 2 stundas pēc Varlota dienas devas lietošanas. Ja apsver ranitidīna lietošanas nepieciešamību, to jālieto pārmaiņus, proti, Varlota jālieto vismaz 2 stundas pirms vai 10 stundas pēc ranitidīna lietošanas.

Erlotinibs un gemcitabīns

Ib fāzes pētījumā nenovēroja nozīmīgu gemcitabīna ietekmi uz erlotiniba farmakokinētiku, ne arī nozīmīgu erlotiniba ietekmi uz gemcitabīna farmakokinētiku.

Erlotinibs un karboplatīns/paklitaksels

Erlotinibs paaugstina platīna koncentrāciju. Klīniskajā pētījumā erlotiniba lietošana vienlaicīgi ar karboplatīnu un paklitakselu izraisīja kopējā platīna AUC_0-48 palielināšanos par 10,6%. Lai gan statistiski nozīmīgs, šīs atšķirības apmērs netiek uzskatīts par klīniski nozīmīgu. Klīniskajā praksē var būt citi blakusfaktori, kas izraisa palielinātu karboplatīna iedarbību, piemēram, nieru darbības traucējumi. Nozīmīgu karboplatīna vai paklitaksela ietekmi uz erlotiniba farmakokinētiku nenovēroja.

Erlotinibs un kapecitabīns

Kapecitabīns var paaugstināt erlotiniba koncentrāciju. Lietojot erlotinibu vienlaicīgi ar kapecitabīnu, novēroja statistiski nozīmīgu erlotiniba AUC palielināšanos un C_max paaugstināšanos, kas tuva normas augšējai robežai, salīdzinot ar rādītājiem, kas novēroti citā pētījumā, kurā erlotinibu lietoja monoterapijā. Erlotinibs nozīmīgi neietekmēja kapecitabīna farmakokinētiku.

Erlotinibs un proteasomu inhibitori

Darbības mehānisma dēļ proteasomu inhibitori, tajā skaitā bortezomibs, varētu ietekmēt EGFR inhibitoru, tajā skaitā erlotiniba, iedarbību. Šādu ietekmi apstiprina neliels klīnisko datu un neklīnisko pētījumu datu apjoms, kas liecina par proteasomu izraisītu EGFR sabrukšanu.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par erlotiniba lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti. Pētījumos ar dzīvniekiem nav pierādīta teratogēna ietekme vai patoloģisku dzemdību izraisīšana. Tomēr nevar izslēgt nevēlamas ietekmes iespējamību uz grūtniecību, jo pētījumos ar žurkām un trušiem palielinājās embrija/augļa mirstība (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms.

Reproduktīvā vecuma sievietes

Reproduktīvā vecuma sievietēm Varlota terapijas laikā jāizsargājas no grūtniecības. Ārstēšanas laikā, kā arī vismaz 2 nedēļas pēc ārstēšanas beigām, jāizmanto piemēroti pretapaugļošanās līdzekļi. Grūtniecei ārstēšanu drīkst turpināt tikai tad, ja iespējamais ieguvums mātei ir lielāks nekā risks auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai erlotinibs izdalās cilvēka mātes pienā. Iespējamā kaitējuma dēļ zīdainim Varlota lietošanas laikā mātei jāiesaka nebarot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem nav pierādīta kaitīga ietekme uz fertilitāti. Tomēr nevēlamu ietekmi uz fertilitāti nevar izslēgt, jo pētījumos ar dzīvniekiem novēroja ietekmi uz reproduktīvajiem rādītājiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Tomēr erlotiniba lietošanas laikā nav novēroti garīgo spēju traucējumi.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Nesīkšūnu plaušu vēzis (erlotinibs monoterapijas veidā)

Randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (BR.21; erlotinibu lietojot kā otrās izvēles terapiju) izsitumi (75%) un caureja (54%) bija visbiežāk novērotās blakusparādības (BP). Vairums bija 1./2. smaguma pakāpes un izzuda bez ārstēšanas. 3./4. pakāpes izsitumi un caureja (atsevišķi) radās attiecīgi 9% un 6% ar erlotinibu ārstēto pacientu, 1% pacientu to dēļ pārtrauca pētījumu. Devas samazināšana izsitumu un caurejas dēļ bija nepieciešama attiecīgi 6% un 1% pacientu. BR.21 pētījumā laika mediāna līdz izsitumu parādīšanās brīdim bija 8 dienas un laika mediāna līdz caurejas rašanās brīdim bija 12 dienas.

Parasti izsitumi izpaužas vieglu vai vidēji smagu eritematozu un papulopustulāru izsitumu veidā, un var rasties vai pastiprināties saules starojumam pakļautos ādas apvidos. Pacientiem, kuri uzturas saulē, var ieteikt nēsāt aizsargājošu apģērbu un/vai lietot krēmu ar saules aizsargfiltru (piemēram, minerālus saturošu līdzekļu).

Blakusparādības, kas biežāk (≥ 3%) nekā placebo grupās radās ar erlotinibu ārstētajiem pacientiem pivotālajā BR.21 pētījumā un vismaz 10% pacientu erlotiniba grupā, pēc Nacionālā Vēža institūta vispārējo toksicitātes kritēriju (NCI-CTC) pakāpes apkopotas 1. tabulā.

Blakusparādību sastopamības iedalījumam izmantota šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), tajā skaitā atsevišķi gadījumi.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. BR.21 pētījumā ļoti bieži novērotās BP

Erlotinibs

N=485

Placebo

N=242

NCI-CTC pakāpe

Jebkuras pakāpes

3.

4.

Jebkuras pakāpes

3.

4.

MedDRA ieteicamais termins

%

%

%

%

%

%

Kopējais pacientu skaits ar BP

99

40

22

96

36

22

Infekcijas un infestācijas

Infekcija*

24

4

0

15

2

0

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

52

8

1

38

5

< 1

Acu bojājumi

Keratoconjunctivitis sicca

12

0

0

3

0

0

Konjunktivīts

12

< 1

0

2

< 1

0

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Aizdusa

41

17

11

35

15

11

Klepus

33

4

0

29

2

0

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja**

54

6

< 1

18

< 1

0

Slikta dūša

33

3

0

24

2

0

Vemšana

23

2

< 1

19

2

0

Stomatīts

17

< 1

0

3

0

0

Vēdera sāpes

11

2

< 1

7

1

< 1

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi***

75

8

< 1

17

0

0

Nieze

13

< 1

0

5

0

0

Sausa āda

12

0

0

4

0

0

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nogurums

52

14

4

45

16

4

* Smagas infekcijas ar neitropēniju vai bez tās: pneimonija, sepse un celulīts.

** Var izraisīt dehidratāciju, hipokaliēmiju un nieru mazspēju.

*** Izsitumi bija aknes veida dermatīts.

Divos citos dubultmaskētos, randomizētos, placebo kontrolētos III fāzes pētījumos – BO18192 (SATURN) un BO25460 (IUNO) – erlotinibu lietoja balstterapijā pēc pirmās izvēles ķīmijterapijas. Šajos pētījumos kopumā piedalījās 1532 pacienti ar progresējošu, recidivējušu vai metastātisku NSŠPV pēc pirmās izvēles platīnu saturošas standartterapijas, un šiem pacientiem jauni drošuma signāli netika atklāti.

BO18192 un BO25460 pētījumā ar erlotinibu ārstētiem pacientiem biežākās BP bija izsitumi un caureja (skatīt 2. tabulu). Nevienā no pētījumiem netika novēroti 4. pakāpes izsitumi vai caureja. BO18192 pētījumā erlotiniba lietošana izsitumu vai caurejas dēļ bija jāpārtrauc attiecīgi 1 % un<1 % pacientu, bet BO25460 pētījumā izsitumu vai caurejas dēļ šo zāļu lietošana nebija jāpārtrauc nevienam pacientam. BO18192 pētījumā izsitumu vai caurejas dēļ devas maiņa (lietošanas pārtraukšana uz laiku vai devas samazināšana) bija nepieciešama attiecīgi 8,3 % un 3 % pacientu, bet BO25460 pētījumā – attiecīgi 5,6 % un 2,8 % pacientu.

2. tabula. Biežākās BP BO18192 (SATURN) un BO25460 (IUNO) pētījumā

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

Erlotinibs

N=433

Placebo

N=445

Erlotinibs

N=322

Placebo

N=319

%

%

%

%

Izsitumi, visas smaguma pakāpes

49,2

5,8

39,4

10,0

3. pakāpe

6,0

0

5,0

1,6

Caureja, visas smaguma pakāpes

20,3

4,5

24,2

4,4

3. pakāpe

1,8

0

2,5

0,3

* Populācija, kurā tika analizēts drošums.

Atklātā, randomizētā III fāzes pētījumā ML20650, kurā piedalījās 154 pacienti, erlotiniba kā pirmās izvēles terapijas pacientiem ar NSŠPV, kuriem ir EGFR aktivējošas mutācijas, drošums tika novērtēts 75 pacientiem, un šiem pacientiem netika novēroti nekādi jauni signāli saistībā ar drošumu.

Visbiežāk novērotās blakusparādības ar erlotinibu ārstētajiem pacientiem pētījumā ML20650 bija izsitumi un caureja (jebkādas pakāpes — attiecīgi 80% un 57% pacientu); vairumā gadījumu tās bija 1./2. smaguma pakāpes un ārstējamas bez terapeitiskas iejaukšanās. 3. pakāpes izsitumi un caureja radās attiecīgi 9% un 4% pacientu. 4. pakāpes izsitumus vai caureju nenovēroja. Gan izsitumu, gan caurejas dēļ erlotiniba lietošana bija jāpārtrauc 1% pacientu. Devas mainīšana (lietošanas pārtraukšana vai devas samazināšana) izsitumu un caurejas dēļ bija nepieciešama attiecīgi 11% un 7% pacientu.

Aizkuņģa dziedzera vēzis (lietojot erlotinibu vienlaicīgi ar gemcitabīnu)

Biežāk novērotās blakusparādības pivotālajā pētījumā PA.3 pacientiem ar aizkuņģa dziedzera vēzi, kuri saņēma 100 mg erlotiniba un gemcitabīnu, bija nogurums, izsitumi un caureja. Erlotiniba plus gemcitabīna grupā par 3./4. pakāpes izsitumiem un caureju ziņots 5% pacientu (par katru blakusparādību). Laika mediāna līdz izsitumu un caurejas parādīšanās brīdim bija attiecīgi 10 dienas un 15 dienas. Gan izsitumu, gan caurejas dēļ 2% pacientu bija jāsamazina deva un līdz 1% pacientu, kuri saņēma erlotinibu plus gemcitabīnu, bija jāpārtrauc pētījums.

Blakusparādības, kas biežāk (≥ 3%) radās ar 100 mg erlotinibu plus gemcitabīnu ārstētajiem pacientiem, salīdzinot ar placebo plus gemcitabīna grupu, pivotālajā pētījumā PA.3, un vismaz 10 % pacientu 100 mg erlotiniba plus gemcitabīna grupā, apkopotas 3. tabulā atbilstoši Nacionālā Vēža institūta vispārējo toksicitātes kritēriju (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria; NCI-CTC) pakāpei.

Blakusparādību sastopamības iedalījumam izmantotai šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), ieskaitot atsevišķus gadījumus.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

3. tabula. Ļoti bieži sastopamas BP pētījumā PA.3 (100 mg grupa)

Erlotinibs

N=259

Placebo

N=256

NCI-CTC pakāpe

Jebkuras pakāpes

3.

4.

Jebkuras pakāpes

3.

4.

MedDRA ieteiktais termins

%

%

%

%

%

%

Kopējais pacientu skaits ar jebkuru BP

99

48

22

97

48

16

Infekcijas un infestācijas

Infekcija*

31

3

< 1

24

6

< 1

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ķermeņa masas samazināšanās

39

2

0

29

< 1

0

Psihiskie traucējumi

Depresija

19

2

0

14

< 1

0

Nervu sistēmas traucējumi

Neiropātija

13

1

< 1

10

< 1

0

Galvassāpes

15

< 1

0

10

0

0

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Klepus

16

0

0

11

0

0

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja**

48

5

< 1

36

2

0

Stomatīts

22

< 1

0

12

0

0

Dispepsija

17

< 1

0

13

< 1

0

Meteorisms

13

0

0

9

< 1

0

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi***

69

5

0

30

1

0

Matu izkrišana

14

0

0

11

0

0

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nogurums

73

14

2

70

13

2

Drudzis

36

3

0

30

4

0

Drebuļi

12

0

0

9

0

0

* Smagas infekcijas ar neitropēniju vai bez tās: pneimonija, sepse un celulīts.

** Var izraisīt dehidratāciju, hipokaliēmiju un nieru mazspēju.

*** Izsitumi bija aknes veida dermatīts.

Citi novērojumi

Erlotiniba lietošanas drošuma novērtējums pamatojas uz datiem par vairāk nekā 1500 pacientiem, kuri tika ārstēti vismaz ar vienu 150 mg erlotiniba devu monoterapijas veidā, kā arī vairāk nekā 300 pacientiem, kuri saņēma 100 mg vai 150 mg erlotiniba kombinācijā ar gemcitabīnu.

Pacientiem, kuri saņēma erlotiniba monoterapiju, kā arī pacientiem, kuri saņēma erlotinibu vienlaicīgi ar ķīmijterapiju, novērotas zemāk minētās blakusparādības.

Ļoti bieži novērojamās BP no BR.21 un PA.3 pētījumiem norādītas 1. un 3. tabulā, bet citas BP, tajā skaitā no citiem pētījumiem, apkopotas 4. tabulā.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

4. tabula. BP apkopojums pēc sastopamības biežuma kategorijām

Orgānu sistēma

Ļoti bieži

(≥1/10)

Bieži

(≥1/100 līdz <1/10)

Retāk

(≥1/1 000 līdz <1/100)

Reti

(≥1/10 000 līdz <1/1 000)

Ļoti reti

(<1/10 000)

Acu bojājumi

- Keratīts

- Konjunktivīts¹

- Skropstu pārmaiņas²

- Radzenes perforācijas

- Radzenes čūlas

- Uveīts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

- Asiņošana no deguna

- Intersticiāla plaušu slimība (IPS)³

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

- Caureja⁷

- Kuņģa-zarnu trakta asiņošana^4,7

- Kuņģa-zarnu trakta perforācijas⁷

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

- Aknu funkcionālo testu novirzes⁵

- Aknu mazspēja⁶

Ādas un zemādas audu bojājumi

- Alopēcija

- Sausa āda¹

- Paronīhija

- Folikulīts

- Akne/aknes veida dermatīts

- Ādas fisūras

- Hirsūtisms

- Uzacu pārmaiņas

- Trausli un irdeni nagi

- Vieglas ādas reakcijas, piemēram, hiperpigmentācija

- Palmāri plantārs eritrodizestēzijas sindroms

- Stīvensa - Džonsona sindroms/toksiska epidermas nekrolīze⁷

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

- Nieru mazspēja¹

- Nefrīts¹

- Proteinūrija¹

¹ Klīniskajā pētījumā PA.3.

² Tajā skaitā skropstu ieaugšana, pārmērīga skropstu augšana un biezuma palielināšanās.

³ Tajā skaitā nāves gadījumi pacientiem, kuri erlotinibu saņēmuši NSŠPV vai citu progresējošu norobežotu audzēju ārstēšanai (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lielāka sastopamība novērota Japānā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

⁴ Klīnisko pētījumu laikā daži gadījumi bija saistīti ar vienlaicīgu varfarīna lietošanu un daži – ar vienlaicīgu NPL lietošanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

⁵ Tajā skaitā paaugstināta alanīnaminotransferāzes (AlAT), aspartātaminotransferāzes (AsAT) un bilirubīna koncentrācija. Šī parādība klīniskajā pētījumā PA.3 ir novērota ļoti bieži, bet klīniskajā pētījumā BR.21 – bieži. Vairums gadījumu bija viegli vai vidēji smagi, pārejoši vai saistīti ar metastāzēm aknās.

⁶ Tajā skaitā nāves gadījumi. Veicinošie faktori bija jau iepriekš esoša aknu slimība vai vienlaicīga hepatotoksisku zāļu lietošana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

⁷ Tajā skaitā nāves gadījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Veseliem indivīdiem ir panesamas vienreizējas erlotiniba iekšķīgi lietojamas devas līdz pat 1000 mg erlotiniba un vēža pacientiem – līdz pat 1600 mg. Atkārtotām 200 mg devām divas reizes dienā veseliem indivīdiem bija slikta panesamība jau tikai pēc dažu dienu lietošanas. Ņemot vērā šo pētījumu datus, lietojot par ieteicamo lielāku devu, iespējamas smagas nevēlamas blakusparādības, piemēram, caureja, izsitumi un varbūt arī aknu aminotransferāžu aktivitātes paaugstināšanās.

Ārstēšana

Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, Varlota lietošana uz laiku ir jāpārtrauc un jāuzsāk simptomātiska ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori.

ATĶ kods: L01XE03

Darbības mehānisms

Erlotinibs ir epidermas augšanas faktora receptoru/cilvēka epidermas augšanas faktora 1. tipa receptoru (EGFR, pazīstams arī kā HER1) tirozīnkināzes inhibitors. Erlotinibs izteikti nomāc intracellulāro EGFR fosforilēšanos. ETGFR ir ekspresēts uz veselu šūnu un vēža šūnu virsmas. Neklīniskajos modeļos EGFR fosfotirozīna nomākums izraisa šūnu stāzi un/vai bojāeju.

EAFR mutācijas var izraisīt būtisku antiapoptotisko un proliferācijas signālceļu aktivāciju. Erlotiniba izteiktā spēja bloķēt EGFR-mediēto signālceļu šādos audzējos ar EGFR mutācijām ir saistīta ar erlotiniba ciešo saistīšanos pie ATF piesaistīšanās vietas mutējušajā EGFR kināzes domēnā. Tā kā tiek bloķēta lejupejošā signālu kaskāde, tiek pārtraukta šūnu proliferācija un inducēta to bojāeja, realizējoties iekšējiem apoptozes ceļiem. Audzēju regresija ir novērota modeļos ar pelēm, kurām ir forsēta šādu EGFR aktivējošu mutāciju ekspresija.

Klīniskā efektivitāte

Pirmās izvēles nesīkšūnu plaušu vēža terapija pacientiem ar EGFR aktivācijas mutācijām (erlotinibs monoterapijas veidā)

Erlotiniba efektivitāte, lietojot to kā pirmās izvēles terapiju pacientiem ar EGFR aktivācijas mutācijām NSŠPV gadījumā, tika pierādīta randomizētā, atklātā III fāzes pētījumā (ML20650, EURTAC). Šajā pētījumā piedalījās baltās rases pacienti ar metastātisku vai lokāli progresējošu NSŠPV (IIIB un IV stadija), kuri iepriekš nebija saņēmuši ķīmijterapiju vai jebkāda veida sistēmisku pretaudzēju terapiju progresējošās slimības ārstēšanai un kuriem bija mutācijas EGFR tirozīnkināzes domēnā (19. eksona delēcija vai 21. eksona mutācija). Pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu 150 mg erlotiniba dienā vai līdz pat 4 platīnu saturošas dupleta ķīmijterapijas ciklus.

Primārais mērķa kritērijs bija pētnieka novērtētā dzīvildze bez slimības progresēšanas (Progression Free Survival - PFS). Efektivitātes rezultāti apkopoti 5.tabulā.

1.attēls. Pētnieka novērtētās PFS Kaplan-Meier līkne pētījumā ML20650 (EURTAC) (2012.gada aprīlis – datu apkopošanas datums)

5. tabula. Erlotiniba efektivitātes rezultāti salīdzinājumā ar ķīmijterapiju pētījumā ML20650 (EURTAC)

Erlotinibs

Ķīmijterapija

Riska attiecība

(RA (95 % TI)

p-vērtība

Iepriekš plānotā starpposma analīze (35 % OS periods)

(n=153)

Datu apkopošanas datums: 2010.gada augusts

n=77

n=76

Primārais mērķa kritērijs:

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (Progression Free Survival - PFS, vidēji mēnešos)*

Pētnieka vērtējums**

9,4

5,2

0,42

(0,27-0,64)

p<0,0001

Neatkarīgs pārskats**

10,4

5,4

0,47

(0,27-0,78)

p=0,003

Labākā objektīvā atbildes reakcija (CR/PR)

54,5 %

10,5 %

p<0,0001

Kopējā dzīvildze (Overall Survival - OS) (mēneši)

22,9

18,8

0,80

(0,47-1,37)

p=0,4170

Pētnieciskā analīze (40 % OS periods)

(n=173)

Datu apkopošanas datums: 2011.gada janvāris

n=86

n=87

PFS (mediāna mēnešos), pētnieka vērtējums

9,7

5,2

0,37

(0,27-0,54)

p<0,0001

Labākā objektīvā atbildes reakcija (CR/PR)

58,1 %

14,9 %

p<0,0001

OS (mēneši)

19,3

19,5

1,04

(0,65-1,68)

p=0,8702

Atjaunotā analīze (62 % OS periods)

(n=173)

Datu apkopošanas datums: 2012.gada aprīlis

n=86

n=87

PFS (mediāna mēnešos)

10,4

5,1

0,34

(0,23-0,49)

p<0,0001

OS*** (mēneši)

22,9

20,8

0,93

(0,64-1,36)

p=0,7149

CR=pilnīga atbildes reakcija (complete response); PR=daļēja atbildes reakcija (partial response).

* Novērota slimības progresēšanas vai mirstības riska samazināšanās par 58 %.

** Atbilstības rādītājs starp pētnieka un neatkarīgas pārskata komitejas novērtējumu bija 70 %.

*** Biežu pāreju uz citu terapiju novēroja 82% pacientu ķīmijterapijas grupā, kuri saņēma sekojošu terapiju ar EGFR tirozīnkināzes inhibitoru, bet 2 no šiem pacientiem saņēma sekojošu ārstēšanu ar erlotinibu.

NSŠPV balstterapija pēc pirmās izvēles ķīmijterapijas (erlotinibs monoterapijas veidā)

Erlotiniba efektivitāte un drošums NSŠPV balstterapijā pēc pirmās izvēles ķīmijterapijas tika pētīts randomizētā, dubulmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā (BO18192, SATURN). Šajā pētījumā piedalījās 889 pacienti ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV, kuru slimība nebija progresējusi pēc platīnu saturošas dupleta ķīmijterapijas shēmas 4 cikliem. Pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1 šādās grupās: saņemt 150 mg erlotiniba vai placebo iekšķīgi vienu reizi dienā līdz slimības progresēšanai. Pētījuma primārais mērķa kritērijs iekļāva dzīvildzi bez slimības progresēšanas (Progression Free Survival; PFS) visiem pacientiem. Pēc demogrāfiskajiem datiem un slimības raksturojuma pētījuma sākumā abas terapijas grupas bija labi līdzsvarotas. Šajā pētījumā netika iekļauti pacienti ar ECOG PS>1, kā arī ar vienlaicīgām nozīmīgām aknu vai nieru slimībām.

Visā šī pētījuma populācijā tika novērots ieguvums, vērtējot gan primāro mērķa kritēriju PFS (RA=0,71; p<0,0001), gan sekundāro mērķa kritēriju OS (RA=0,81; p=0,0088). Tomēr lielākais ieguvums tika novērots iepriekš ieplānotā pētnieciskā analīzē pacientiem ar EGFR aktivizējošām mutācijām (n=49), pierādot nozīmīgu PFS ieguvumu (RA=0,10; 95% TI no 0,04 līdz 0,25; p<0,0001) un kopējo dzīvildzi – RA=0,83 (95% TI no 0,34 līdz 2,02). 67% placebo grupas pacientu no apakšgrupas ar EGFR aktivizējošu mutāciju saņēma otrās vai nākamās izvēles terapiju ar EGFR-TKI.

BO25460 (IUNO) pētījumā piedalījās 643 pacienti, kuriem bija progresējošs NSŠPV bez EGFR aktivizējošas mutācijas (19. eksona delēcija vai L858R mutācijas 21. eksonā) un slimība nebija progresējusi pēc četriem platīnu saturošas ķīmijterapijas cikliem.

Pētījuma mērķis bija salīdzināt kopējo dzīvildzi pēc pirmās izvēles balstterapijas ar erlotinibu un dzīvildzi, lietojot erlotinibu slimības progresēšanas laikā. Pētījuma primārais mērķa kritērijs netika sasniegts. Pacientiem ar audzēju bez EGFR aktivizējošas mutācijas OS pēc erlotiniba lietošanas pirmās izvēles balstterapijā nebija pārāka par OS pēc erlotiniba lietošanas otrās izvēles terapijā (RA=1,02; 95% TI no 0,85 līdz 1,22; p=0,82). Sekundārais mērķa kritērijs PFS erlotiniba un placebo balstterapijas grupās neatšķīrās (RA=0,94; 95 % TI no 0,80 līdz 1,11; p=0,48).

Pamatojoties uz BO25460 (IUNO) pētījuma datiem, erlotiniba lietošana pacientiem bez EGFR aktivizējošas mutācijas pirmās izvēles balstterapijā nav ieteicama.

NSŠPV terapija pēc neveiksmīgas ārstēšanas ar vismaz vienu agrāk izmantotu ķīmijterapijas shēmu (erlotinibs monoterapijas veidā)

Erlotiniba efektivitāte un drošums otrās/trešās izvēles terapijā tika pierādīts randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā (BR.21) 731 pacientam ar lokāli progresējušu vai metastātisku NSŠPV pēc vismaz viena neveiksmīga ķīmijterapijas kursa. Pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1, lai saņemtu 150 mg erlotiniba vai placebo iekšķīgi vienu reizi dienā. Pētījuma mērķa kritēriji bija kopējā dzīvildze, dzīvildze līdz slimības progresēšanai (PFS), atbildes reakcijas rādītājs, atbildes reakcijas ilgums, laiks līdz simptomu, kas saistīti ar plaušu vēzi (klepus, aizdusa un sāpes), pastiprināšanās brīdim un drošums. Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze.

Demogrāfiskais raksturojums abās terapijas grupās bija labi līdzsvarots. Aptuveni divas trešdaļas pacientu bija vīrieši un aptuveni vienai trešdaļai sākotnējais ECOG rīcības spēju raksturojums (PS) bija 2, un 9% sākotnējais ECOG PS bija 3. Attiecīgi deviņdesmit trīs procenti un 92% visu pacientu erlotiniba un placebo grupā bija iepriekš saņēmuši platīnu saturošu ārstēšanas shēmu un attiecīgi 36% un 37% visu pacientu bija iepriekš saņēmuši ārstēšanu ar taksānu.

Koriģētā nāves riska attiecība (RA) erlotiniba grupā, salīdzinot ar placebo grupu, bija 0,73 (95% TI no 0,60 līdz 0,87), (p=0,001). Izdzīvojušo pacientu procentuālā daļa pēc 12 mēnešiem bija 31,2% un 21,5% attiecīgi erlotiniba un placebo grupā. Erlotiniba grupā kopējās dzīvildzes mediāna bija 6,7 mēneši (95% TI no 5,5 līdz 7,8 mēneši) salīdzinājumā ar 4,7 mēnešiem placebo grupā (95% TI no 4,1 līdz 6,3 mēneši).

Ietekmi uz kopējo dzīvildzi novēroja dažādās pacientu apakšgrupās. Erlotiniba ietekme uz kopējo dzīvildzi bija līdzīga pacientiem ar sākotnējo rīcības spējas stāvokli (atbilstoši ECOG) 2-3 (RA=0,77, 95% TI 0,6-1,0) vai 0-1 (RA=0,73, 95% TI 0,6-0,9), vīriešu dzimuma pacientiem (RA=0,76, 95% TI 0,6-0,9) vai sieviešu dzimuma pacientēm (RA=0,80, 95% TI 0,6-1,1), pacientiem vecumā līdz 65 gadiem (RA=0,75, 95% TI 0,6-0,9) un vecākiem pacientiem (RA=0,79, 95% TI 0,6-1,0), pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši vienu terapijas shēmu (RA=0,76, 95% TI 0,6-1,0) vai vairāk kā vienu terapijas shēmu (RA=0,75, 95% TI 0,6-1,0), baltās rases pacientiem (RA=0,79, 95% TI 0,6-1,0) vai aziātu rases pacientiem (RA=0,61, 95% TI 0,4-1,0), pacientiem ar adenokarcinomu (RA=0,71, 95% TI 0,6-0,9) vai plakano šūnu karcinomu RA=0,67, 95% TI 0,5-0,9), bet ne pacientiem ar citām histoloģiskām atradēm (RA 1,04, 95% TI 0,7-1,5), pacientiem ar slimības IV stadiju diagnosticēšanas brīdī (RA=0,92, 95% TI 0,7-1,2) vai ar slimības agrīnāku stadiju par IV diagnosticēšanas brīdī (RA=0,65, 95% TI 0,5-0,8). Daudz lielāks ieguvums no erlotiniba terapijas bija pacientiem, kuri nekad nav smēķējuši (dzīvildzes RA=0,42, 95% TI 0,28-0,64), salīdzinot ar smēķētājiem vai cilvēkiem, kuri smēķēšanu atmetuši (RA=0,87, 95% TI 0,71-1,05).

45% pacientu ar zināmu EGFR ekspresijas stāvokli riska attiecība bija 0,68 (95% TI 0,49-0,94) pacientiem ar EGFR pozitīviem audzējiem un 0,93 (95% TI 0,63-1,36) pacientiem ar EGFR negatīviem audzējiem (definēti kā IHC, izmantojot EGFR pharmDx testu, un EGFR-negativitāte ir mazāk kā 10% iekrāsotu audzēja šūnu). Atlikušajiem 55% pacientu ar nezināmu EGFR ekspresijas stāvokli riska attiecība bija 0,77 (95% TI 0,61-0,98).

Erlotiniba grupā PFS mediāna bija 9,7 nedēļas (95% TI no 8,4 līdz 12,4 nedēļas), salīdzinot ar 8,0 nedēļām placebo grupā (95% TI no 7,9 līdz 8,1 nedēļai).

Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs pēc RECIST erlotiniba grupā bija 8,9% (95% TI no 6,4 līdz 12,0). Pirmos 330 pacientus vērtēja centralizēti (atbildes reakcijas rādītājs – 6,2%); 401 pacientu vērtēja pētnieki (atbildes reakcijas rādītājs – 11,2 %).

Atbildes reakcijas ilguma mediāna bija 34,3 nedēļas, robežās no 9,7 līdz 57,6 un vairāk nedēļām. Pacientu procentuālais īpatsvars, kuriem novēroja pilnīgu atbildes reakciju, daļēju atbildes reakciju vai slimības stabilizāciju erlotiniba un placebo grupās bija attiecīgi 44,0 % un 27,5 % (p=0,004).

Erlotiniba sniegtā pozitīvā ietekme uz dzīvildzi bija novērojama arī pacientiem, kuri nesasniedza objektīvu audzēja atbildes reakciju (pēc RECIST). Par to liecināja nāves riska attiecība 0,82 (95% TI no 0,68 līdz 0,99) pacientiem, kuru labākā atbildes reakcija bija stabila slimība vai progresējoša slimība.

Erlotiniba lietošana samazināja simptomus, nozīmīgi palielinot laiku līdz klepus, aizdusas un sāpju pastiprināšanās brīdim salīdzinājumā ar placebo.

Aizkuņģa dziedzera vēzis (erlotinibs kombinācijā ar gemcitabīnu PA.3 pētījumā)

Erlotiniba lietošanas efektivitāte un drošums kombinācijā ar gemcitabīnu kā pirmās izvēles terapija tika vērtēts randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar lokāli progresējošu, nerezecējamu vai metastātisku aizkuņģa dziedzera vēzi. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu erlotinibu vai placebo vienu reizi dienā nepārtrauktā shēmā un gemcitabīnu intravenozi (1000 mg/m², 1. cikls – 1., 8., 15., 22., 29., 36. un 43. dienā 8 nedēļu cikla laikā; 2. un turpmākie cikli – 1., 8. un 15. dienā 4 nedēļu cikla laikā [apstiprināto devu un lietošanas shēmu aizkuņģa dziedzera vēža ārstēšanai skatīt gemcitabīna zāļu aprakstā]). Erlotinibs vai placebo tika lietots iekšķīgi vienu reizi dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes attīstībai. Primārais mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze.

Pacientu sākotnējais demogrāfiskais un slimības raksturojums 2 terapijas grupās – 100 mg erlotinibs plus gemcitabīns un placebo plus gemcitabīns – bija līdzīgs, izņemot nedaudz lielāku sieviešu procentuālo īpatsvaru erlotiniba/gemcitabīna grupā salīdzinājumā ar placebo/gemcitabīna grupu.

Sākotnējais stāvoklis

Erlotinibs

Placebo

Sievietes

51 %

44 %

Sākotnējais ECOG rīcības spēju stāvoklis (PS) = 0

31 %

32 %

Sākotnējais ECOG rīcības spēju stāvoklis (PS) = 1

51 %

51 %

Sākotnējais ECOG rīcības spēju stāvoklis (PS) = 2

17 %

17 %

Metastātiska slimība sākotnējā stāvoklī

77 %

76 %

Dzīvildze tika vērtēta ārstēšanai paredzētā (intent-to-treat) populācijā, pamatojoties uz novērošanas dzīvildzes datiem. Rezultāti norādīti turpmāk tabulā (metastātiska un lokāli progresējoša audzēja grupas rezultāti iegūti no pētnieciskās apakšgrupas analīzes).

Iznākums

Erlotinibs

(mēneši)

Placebo

(mēneši)

∆

(mēneši)

∆ TI

RA

RA TI

P-vērtība

Kopējā populācija

Kopējās dzīvildzes mediāna6,46,00,41-0,54-1,640,820,69-0,980,028Vidējā kopējā dzīvildze8,87,61,16-0,05-2,34Populācija ar metastāzēm

Kopējās dzīvildzes mediāna5,95,10,87-0,26-1,560,800,66-0,980,029Vidējā kopējā dzīvildze8,16,71,430,17-2,66Populācija ar lokālu progresēšanu

Kopējās dzīvildzes mediāna8,58,20,36-2,43-2,960,930,65-1,350,713Vidējā kopējā dzīvildze10,710,50,19-2,43-2,69

Post-hoc analīzēs pierādīts, ka pacientiem ar labvēlīgu klīnisko stāvokli sākotnējā līmenī (zema sāpju intensitāte, laba dzīves kvalitāte un labs PS) iespējams lielāks ieguvums no erlotiniba. Ieguvums pārsvarā rodas zema sāpju intensitātes novērtējuma punktu skaita dēļ.

Post-hoc analīzēs pacientiem, kuri lietoja erlotinibu, un kuriem radās izsitumi, bija lielāka kopējā dzīvildze, salīdzinot ar pacientiem, kuriem neradās izsitumi (OS mediāna 7,2 mēneši, salīdzinot ar 5 mēnešiem, RA:0,61). 90% pacientu, kuri lietoja erlotinibu, pirmo 44 dienu laikā radās izsitumi. Laika mediāna līdz izsitumu sākumam bija 10 dienas.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus erlotinibam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās nesīkšūnu plaušu vēža un aizkuņģa dziedzera vēža indikācijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas maksimālā erlotiniba koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni pēc 4 stundām. Pētījumā veseliem brīvprātīgajiem tika noskaidrots, ka absolūtā biopieejamība ir 59%. Iedarbību pēc iekšķīgas lietošanas var palielināt uzturs.

Izkliede

Erlotiniba vidējais šķietamais izkliedes tilpums ir 232 l, un cilvēka organismā tas izplatās audzēja audos. Pētījumā 4 pacientiem (3 ar nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV) un 1 ar balsenes vēzi), kuri iekšķīgi saņēma 150 mg erlotiniba dienas devas, 9. dienā ķirurģiski izgrieztajos audzēja paraugos atklāja, ka erlotiniba koncentrācija vidēji ir 1185 ng/g audu. Tas atbilst vidēji 63% (robežās no 5 līdz 161 %) maksimālās līdzsvara koncentrācijas plazmā. Primāro aktīvo metabolītu koncentrācija audzējā bija vidēji 160 ng/g audu, kas atbilst vidēji 113% (robežās no 88 līdz 130 %) maksimālās līdzsvara koncentrācijas plazmā. Ar plazmas olbaltumvielām saistās aptuveni 95 %. Erlotinibs saistās ar seruma albumīnu un alfa-1 skābo glikoproteīnu (AAG).

Biotransformācija

Erlotinibs cilvēka organismā metabolizējas aknās ar aknu citohromu, galvenokārt CYP3A4 starpniecību, mazākā mērā ar CYP1A2 starpniecību. Erlotiniba metabolisko klīrensu, iespējams, papildina arī ārpusaknu CYP3A4 metabolisms zarnās, CYP1A1 metabolisms plaušās un 1B1 metabolisms audzēja audos.

Atklāti trīs galvenie metabolisma ceļi:

vai nu vienas, vai abu sānu ķēžu O-demetilācija un pēc tam oksidācija līdz karboksilskābēm;

acetilēna grupas oksidācija un pēc tam hidrolīze līdz arilkarboksilskābei; un

fenil-acetilēna grupas aromātiskā hidroksilācija. Primārajiem erlotiniba metabolītiem OSI-420 un OSI-413, kas veidojas vienas vai abu sānu ķēžu O-demetilācijas procesā, neklīniskajās in vitro pārbaudēs un in vivo audzēju modeļos ir erlotinibam līdzīga spēcīga iedarbība. Plazmā tie ir <10% erlotiniba, un tiem var būt erlotinibam līdzīga farmakokinētika.

Eliminācija

Erlotinibs tiek izvadīts galvenokārt metabolītu veidā ar izkārnījumiem (> 90%), nieru eliminācijai veidojot tikai nelielu daļu (aptuveni 9%) no iekšķīgi lietotās devas. Mazāk nekā 2% iekšķīgi lietotās devas tiek izvadīti pamatvielas veidā. Populācijas farmakokinētikas analīze 591 pacientam, kas saņēma tikai erlotinibu, liecina, ka vidējais šķietamais klīrenss ir 4,47 l/st. ar eliminācijas pusperioda mediānu - 36,2 stundas. Tāpēc paredzams, ka laiks līdz līdzsvara plazmas koncentrācijas sasniegšanai būs aptuveni 7 - 8 dienas.

Farmakokinētika īpašās pacientu grupās

Smēķētāji

Ņemot vērā populācijas farmakokinētikas analīzi, netika novērota klīniski nozīmīga sakarība starp paredzamo šķietamo klīrensu un pacienta vecumu, ķermeņa masu, dzimumu un etnisko piederību. Pacienta faktori, kas korelēja ar erlotiniba farmakokinētiku, bija kopējā bilirubīna koncentrācija serumā, AAG koncentrācija serumā un smēķēšana pašreiz. Paaugstināta kopējā bilirubīna koncentrācija un AAG koncentrācija serumā bija saistīta ar samazinātu erlotiniba klīrensu. Šo atšķirību klīniskā nozīme nav skaidra. Taču smēķētājiem bija palielināts erlotiniba klīrenss. Tas tika apstiprināts farmakokinētikas pētījumā nesmēķētājiem un cigaretes smēķējošiem veseliem indivīdiem, kuri lietoja vienreizēju iekšķīgu 150 mg erlotiniba devu. C_max ģeometriskā vidējā vērtība bija 1056 ng/ml nesmēķētajiem un 689 ng/ml smēķētājiem ar vidējo attiecību smēķētājiem pret nesmēķētājiem 65,2% (95% TI: no 44,3 līdz 95,9, p=0,031). AUC_0-inf ģeometriskā vidējā vērtība bija 18726 ng•st./ml nesmēķētajiem un 6718 ng•st./ml smēķētājiem ar vidējo attiecību 35,9% (95% TI: no 23,7 līdz 54,3, p<0,0001). C_24h ģeometriskā vidējā vērtība bija 288 ng/ml nesmēķētajiem un 34,8 ng/ml smēķētājiem ar vidējo attiecību 12,1% (95% TI: no 4,82 līdz 30,2, p=0,0001).

Pivotālā III fāzes NSŠPV pētījumā smēķētājiem erlotiniba līdzsvara stāvoklis tika panākts, ja koncentrācija plazmā bija 0,65 µg/ml (n=16), kas bija aptuveni 2 reizes mazāk nekā bijušiem smēķētājiem vai pacientiem, kuri nekad nebija smēķējuši (1,28 µg/ml, n=108). Vienlaicīgi par 24% palielinājās šķietamais erlotiniba plazmas klīrenss. I fāzes devas palielināšanas pētījumā, kurā piedalījās smēķētāji ar NSŠPV, farmakokinētikas analīze līdzsvara stāvoklī liecināja, ka erlotiniba iedarbība pastiprinājās proporcionāli devai, ja erlotiniba deva tika palielināta no 150 mg līdz maksimālai panesamai devai – 300 mg. Līdzsvara stāvoklis, lietojot 300 mg devu, smēķētājiem šajā pētījumā bija 1,22 µg/ml (n=17).

Ņemot vērā farmakokinētikas pētījumu rezultātus, smēķētājiem jāiesaka pārtraukt smēķēšanu erlotiniba lietošanas laikā, jo citādi var samazināties tā koncentrācija plazmā.

Ņemot vērā populācijas farmakokinētikas analīzi, opioīda klātbūtne palielināja iedarbību par aptuveni 11%.

Tika veikta otra populācijas farmakokinētikas analīze, kas ietvēra erlotiniba datus par 204 aizkuņģa dziedzera vēža pacientiem, kuri saņēma erlotinibu plus gemcitabīnu. Šī analīze apliecināja, ka kovariātas, kas ietekmēja erlotiniba klīrensu pacientiem aizkuņģa dziedzera pētījumā, bija ļoti līdzīgas tām, ko novēroja iepriekšējā monoterapijas farmakokinētikas analīzē. Nekāda jauna kovariātu ietekme netika atklāta. Vienlaicīga gemcitabīna lietošana neietekmēja erlotiniba plazmas klīrensu.

Pediatriskā populācija

Specifiski pētījumi bērniem nav veikti.

Gados vecāki cilvēki

Specifiski pētījumi gados vecākiem pacientiem nav veikti.

Aknu darbības traucējumi

Erlotinibs tiek izvadīts galvenokārt caur aknām. Pacientiem ar norobežotiem audzējiem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (7 – 9 punkti pēc Child-Pugh skalas) vidējais ģeometriskais erlotiniba AUC_0-t un C_max bija attiecīgi 27000 ng•st./ml un 805 ng/ml, salīdzinot ar 29300 ng•st./ml un 1090 ng/ml pacientiem ar normālu aknu darbību, tajā skaitā pacientiem ar primāru aknu vēzi vai metastāzēm aknās. Lai gan C_max bija statistiski nozīmīgi zemāka pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, šī atšķirība nav uzskatāma par klīniski nozīmīgu. Dati par smagu aknu darbības traucējumu ietekmi uz erlotiniba farmakokinētiku nav pieejami. Populācijas farmakokinētikas analīzē paaugstināta kopējā bilirubīna koncentrācija serumā bija saistīta ar lēnāku erlotiniba klīrensu.

Nieru darbības traucējumi

Erlotinibs un tā metabolīti netiek nozīmīgi izvadīti caur nierēm, jo mazāk nekā 9% vienreizējas devas tiek izvadīti ar urīnu. Populācijas farmakokinētikas analīzē netika novērota nekāda klīniski nozīmīga sakarība starp erlotiniba klīrensu un kreatinīna klīrensu, bet par pacientiem ar kreatinīna klīrensu<15 ml/min dati nav pieejami.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Ilgstošas lietošanas iedarbība, kas tika novērota vismaz vienai dzīvnieku sugai vai vienā pētījumā, bija ietekme uz radzeni (atrofija, čūlas), ādu (folikulāra deģenerācija un iekaisums, apsārtums un alopēcija), olnīcām (atrofija), aknām (aknu nekroze), nierēm (nieru papillārā nekroze un kanāliņu paplašināšanās) un kuņģa-zarnu traktu (aizkavēta kuņģa iztukšošanās un caureja). Samazinājās eritrocītu rādītāji un palielinājās leikocītu, galvenokārt neitrofilo leikocītu, rādītāji. Novēroja ar ārstēšanu saistītu AlAT, AsAT un bilirubīna koncentrācijas paaugstināšanos. Šīs pārmaiņas novēroja, lietojot devas, kas bija ievērojami mazākas nekā atbilstoši klīniskajā praksē lietojamās.

Ņemot vērā darbības mehānismu, erlotinibam piemīt teratogēns potenciāls. Žurku un trušu reproduktīvās toksikoloģijas testu dati, lietojot devas, kas gandrīz sasniedza maksimālo panesamo devu un/vai mātītei toksiskas devas, liecināja par reproduktīvu (embriotoksicitāti žurkām, embriju uzsūkšanos un fetotoksicitāti trušiem) un attīstības (pavājināta mazuļu augšana un samazināta dzīvildze žurkām) toksicitāti, bet tās nebija teratogēnas un negatīvi neietekmēja fertilitāti. Šo ietekmi novēroja, lietojot devas, kas bija atbilstošas klīniskajā praksē lietojamajām devām.

Erlotiniba rezultāti standarta genotoksicitātes pētījumos bija negatīvi. Divus gadus ilgos erlotiniba kancerogenitātes pētījumos ar pelēm un žurkām, kuru laikā dzīvnieki bija pakļauti tādai vielas iedarbībai, kas pārsniedz terapeitisko iedarbību cilvēkam (līdz pat 2 reizes un 10 reizes, attiecīgi, pamatojoties uz C_max un/vai AUC), iegūtie rezultāti bija negatīvi.

Žurkām pēc UV apstarošanas novēroja vieglu fototoksisku ādas reakciju.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

A tipa nātrija cietes glikolāts

Magnija stearāts (E470B)

Tabletes apvalks:

Polivinilspirts (E1203)

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350 (E1521)

Talks (E553b)

A tipa metakrilskābes – etilakrilāta kopolimērs (1:1)

Nātrija hidrogēnkarbonāts

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija – OPA/Al/PVH blisteri pa 30 tabletēm, kas iepakoti kartona kastītē.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Alvogen Malta Operations (ROW) Ltd., Malta Life Sciences Park, Building 1, Level 4, Sir Temi Zammit Buildings, San Gwann SGN 3000, Malta

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

Varlota 50 mg apvalkotās tabletes: 16-0207

Varlota 100 mg apvalkotās tabletes: 16-0208

Varlota 150 mg apvalkotās tabletes: 16-0209

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016.gada 22.novembris.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2019.gada februāris.

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

EQ HU/H/0432/002-004/IB/006

EQ PAGE 1