Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Vardenafil Rivopharm 5 mg tabletes

Vardenafil Rivopharm 10 mg tabletes

Vardenafil Rivopharm 20 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Vardenafil Rivopharm 5 mg: katra tablete satur vardenafila hidrohlorīdu, kas atbilst 5 mg vardenafila (vardenafilum).

Vardenafil Rivopharm 10 mg: katra tablete satur vardenafila hidrohlorīdu, kas atbilst 10 mg vardenafila (vardenafilum).

Vardenafil Rivopharm 20 mg: katra tablete satur vardenafila hidrohlorīdu, kas atbilst 20 mg vardenafila (vardenafilum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Vardenafil Rivopharm 5 mg: viena tablete satur 2,5 mg aspartāma (E 951).

Vardenafil Rivopharm 10 mg: viena tablete satur 5 mg aspartāma (E 951).

Vardenafil Rivopharm 20 mg: viena tablete satur 10 mg aspartāma (E 951).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete.

Vardenafil Rivopharm 5 mg ir oranžas, 6 mm apaļas formas, abpusēji izliektas tabletes ar marķējumu “5” vienā pusē.

Vardenafil Rivopharm 10 mg ir oranžas, 7 mm apaļas formas, abpusēji izliektas tabletes ar marķējumu “10” vienā pusē.

Vardenafil Rivopharm 20 mg ir oranžas, 9 mm apaļas formas, abpusēji izliektas tabletes ar marķējumu “20” vienā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

   1. Terapeitiskās indikācijas

Erektilās disfunkcijas ārstēšana pieaugušiem vīriešiem. Erektilā disfunkcija ir nespēja sasniegt vai uzturēt pietiekamu dzimumlocekļa erekciju dzimumakta veikšanai.

Lai Vardenafil Rivopharm iedarbotos, nepieciešama seksuāla stimulācija.

2. Devas un lietošanas veids

Devas

Lietošana pieaugušiem vīriešiem

Ieteicamā deva ir 10 mg pēc vajadzības aptuveni 25 līdz 60 minūtes pirms dzimumakta. Atkarībā no efektivitātes un panesamības deva var tikt palielināta līdz 20 mg vai samazināta līdz 5 mg. Maksimālā ieteicamā deva ir 20 mg. Maksimālais ieteicamais lietošanas biežums ir vienu reizi dienā. Vardenafil Rivopharm var tikt lietots kopā ar ēdienu vai atsevišķi. Tā iedarbības sākums var aizkavēties, ja to lieto kopā ar trekniem ēdieniem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadus veci)

Devas pielāgošana gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama. Tomēr ir rūpīgi jāapsver devas palielināšana līdz maksimālajai 20 mg devai atkarībā no individuālas panesamības (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Aknu bojājumi

Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh A-B) jāapsver 5 mg sākotnējās devas lietošana. Atkarībā no panesamības un efektivitātes deva var vēlāk tikt palielināta. Maksimālā ieteicamā deva pacientiem ar vidēji smagiem aknu funkciju traucējumiem (Child-Pugh B) ir 10 mg (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru bojājumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru bojājumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar smagu nieru bojājumu (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) jāapsver 5 mg sākotnējās devas lietošana. Atkarībā no panesamības un efektivitātes deva var tikt palielināta līdz 10 mg un 20 mg.

Pediatriskā populācija

Vardenafil Rivopharm nav paredzēta lietošanai personām līdz 18 gadu vecumam. Nepastāv piemērotas indikācijas Vardenafil Rivopharm lietošanai bērniem.

Lietošana pacientiem, kuri lieto citas zāles

Vienlaicīga CYP3A4 inhibitoru lietošana

Lietojot kombinācijā ar CYP3A4 inhibitoriem, piemēram, eritromicīnu vai klaritromicīnu, vardenafila deva nedrīkst pārsniegt 5 mg (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Perorālai lietošanai.

3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Vardenafila ordinēšana kopā ar nitrātiem vai slāpekļa oksīda veidotājiem (piemēram, amilnitrītu) jebkādā formā ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Vardenafil Rivopharm ir kontrindicēta pacientiem, kuriem sakarā ar nearterītisku išēmisku priekšējo optisko neiropātiju (NAION) ir radies redzes zudums vienā acī, neskatoties uz to, vai šī epizode ir vai nav bijusi saistībā ar iepriekšēju fosfodiesterāzes 5 (PDE5) inhibitoru lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles erektilās disfunkcijas ārstēšanai nevajadzētu ordinēt vīriešiem, kuriem seksuāla aktivitāte nav ieteicama (piem., pacientiem ar smagām kardiovaskulārām slimībām, tādām kā nestabilā stenokardija vai smaga sirds mazspēja (New York Heart Association III vai IV pakāpe)).

Tālāk minētajām pacientu grupām vardenafila lietošanas drošums nav pētīts, tādēļ tā lietošana ir kontrindicēta līdz tālākas informācijas iegūšanai:

• pacienti ar smagu aknu bojājumu (Child-Pugh C);

• pacienti ar nieru slimībām terminālās stadijās, kam nepieciešama dialīze;

• pacienti ar hipotensiju (asinsspiediens < 90/50 mmHg);

• pacienti, kuri nesen (pēdējo 6 mēnešu laikā) pārcietuši insultu vai miokarda infarktu;

• pacienti ar nestabilo stenokardiju un pacienti ar zināmām pārmantotām deģeneratīvām tīklenes saslimšanām, piemēram, pigmentozo retinītu.

Pacientiem, kuri vecāki par 75 gadiem, kontrindicēta vienlaicīga vardenafila un spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, tādu kā ketokonazola un itrakonazola (perorālās formas), lietošana.

Vardenafila lietošana vienlaicīgi ar HIV proteāzes inhibitoriem, tādiem kā ritonavīrs un indinavīrs, ir kontrindicēta, jo tie ir ļoti spēcīgi CYP3A4 inhibitori (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Guanilātciklāzes stimulatoru, kā riociguats, vienlaicīga lietošana kopā ar PDE5 inhibitoriem, tajā skaitā vardenafilu, ir kontrindicēta, jo pastāv simptomātiskas hipotensijas rašanās iepējamība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms farmakoloģiskās terapijas apsvēršanas, jāuzzina pacienta slimību anamnēze un jāveic fizikāla izmeklēšana, lai diagnosticētu erektilo disfunkciju un noteiktu tās iespējamos cēloņus.

Pirms tiek uzsākta jebkāda erektilās disfunkcijas ārstēšana, ārstam jāapsver pacienta kardiovaskulārais stāvoklis, jo pastāv zināms kardioloģiskas dabas risks, kas saistīts ar seksuālām aktivitātēm (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vardenafilam ir vazodilatatora īpašības, kuru ietekmē notiek viegla un pārejoša asinsspiediena pazemināšanās (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pacienti ar kreisā kambara izejas daļas obstrukciju, piem., aortas stenozi vai idiopātisku hipertrofisku subaortālu stenozi, var būt jutīgi pret vazodilatatoru, tajā skaitā 5. tipa fosfodiesterāzes inhibitoru iedarbību.

Zāles erektilās disfunkcijas ārstēšanai piesardzīgi jālieto pacientiem ar anatomiskām dzimumlocekļa deformācijām (piemēram, angulāciju, kavernozu fibrozi vai Peyrony slimību) vai pacientiem, kuru slimības var izraisīt priapisma predispozīciju (piemēram, sirpjveida šūnu anēmija, multipla mieloma vai leikēmija).

Vardenafil Rivopharm tablešu un citu erektilās disfunkcijas zāļu kombināciju drošums un efektivitāte nav pētīta. Tādēļ šādu kombināciju lietošana nav ieteicama.

Gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadus veciem) maksimālās 20 mg devas panesamība var būt sliktāka (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar alfa blokatoriem

Vienlaicīga vardenafila un alfa blokatoru lietošana dažiem pacientiem var izraisīt simptomātisku hipotensiju, jo tie abi ir vazodilatatori. Vienlaicīga lietošana ar vardenafilu uzsākama tikai, ja pacienta terapija ar alfa blokatoriem ir nostabilizēta. Tiem pacientiem, kuriem ir nostabilizēta terapija ar alfa blokatoriem, vardenafila lietošana jāuzsāk ar zemāko ieteicamo devu – 5 mg tabletēm. Vardenafils var tikt lietots jebkurā laikā, lietojot to kopā ar tamsulosīnu vai alfuzosīnu. Lietojot citus alfa blokatorus, ja vienlaikus ordinēts vardenafils, jāapsver to lietošana dažādos laikos (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem, kuri jau lieto optimizētu vardenafila devu, alfa blokatoru terapija jāuzsāk, lietojot zemākās devas. Pakāpeniska alfa blokatoru devas paaugstināšana pacientiem, kuri lieto vardenafilu, var būt saistīta ar tālāku asinsspiediena pazemināšanos.

Vienlaicīga lietošana ar CYP3A4 inhibitoriem

Jāizvairās no vienlaicīgas vardenafila un spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, tādu kā itrakonazola un ketokonazola (perorālās formas) lietošanas, jo, šīs zāles kombinējot, tiek sasniegta ļoti augsta vardenafila koncentrācija plazmā (skatīt 4.5. un 4.3. apakšpunktu).

Var būt nepieciešama vardenafila devas pielāgošana, ja vienlaicīgi tiek lietoti vidēji stipri CYP3A4 inhibitori, piemēram, eritromicīns un klaritromicīns (skatīt 4.5. un 4.2. apakšpunktu).

Ir paredzams, ka vienlaicīga greipfrūtu vai greipfrūtu sulas lietošana palielinās vardenafila koncentrāciju plazmā. Jāizvairās no šādas kombinācijas lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ietekme uz QTc intervālu

Vienreizējas iekšķīgi lietotas 10 mg un 80 mg vardenafila devas izraisīja QTc intervāla pagarināšanos attiecīgi par 8 ms un 10 ms. Atsevišķas 10 mg vardenafila devas, kas lietotas vienlaicīgi ar 400 mg gatifloksacīna – aktīvās vielas ar līdzīgu ietekmi uz QT intervālu, radīja aditīvu ietekmi uz QTc intervālu par 4 ms, salīdzinot ar šo aktīvo vielu monoterapiju. Šo QT pārmaiņu klīniskā ietekme nav zināma (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Šīs atradnes klīniskā nozīme nav zināma un nevar tikt attiecināta uz visiem pacientiem visos apstākļos, jo tas ir atkarīgs no individuāliem riska faktoriem un jutības, kas var būt jebkuram pacientam jebkurā laikā. Pacientiem ar attiecīgiem riska faktoriem, piemēram, hipokaliēmiju, iedzimtu QT intervāla pagarinājumu, vienlaicīgu 1A klases antiaritmisko preparātu (hinidīns, prokainamīds) vai 3. klases antiaritmisko preparātu (amiodarons, sotalols) lietošanu, labāk izvairīties no QTc intervālu pagarinošu zāļu, tajā skaitā vardenafila, lietošanas.

Ietekme uz redzi

Ir saņemti ziņojumi par redzes defektiem un nearterītisku išēmisku priekšēju optisko neiropātiju (NAION), kas tika saistīta ar Vardenafil Rivopharm un citu PDE5 inhibitoru lietošanu. Pacientiem jāpaskaidro, ka piepeša redzes defekta gadījumā jāpārtrauc Vardenafil Rivopharm lietošana un nekavējoties jākonsultējas ar ārstu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ietekme uz asinsreci

In vitro pētījumi ar cilvēka trombocītiem norāda, ka vardenafilam pašam nav antiagreganta efekta, bet augstās koncentrācijās (virs terapeitiskajām) vardenafils potencē slāpekļa oksīdu radošā nātrija nitroprusīda antiagreganta iedarbību. Cilvēkiem vardenafils neietekmē asinsteces laiku ne viens pats, ne kombinācijā ar acetilsalicilskābi (skatīt 4.5. apakšpunktu). Nav pieejama informācija par vardenafila lietošanas drošumu pacientiem ar asinsreces traucējumiem vai aktīvām peptiskām čūlām. Tādējādi šiem pacientiem vardenafils var tikt ordinēts tikai pēc rūpīgas iespējamā ieguvuma un riska izvērtēšanas.

Palīgviela

Vardenafil Rivopharm satur aspartāmu, fenilalanīna avotu, kas var būt kaitīgs cilvēkiem ar fenilketonūriju.

5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz vardenafilu

In vitro pētījumi

Vardenafilu galvenokārt metabolizē aknu enzīmi ar citohroma P450 (CYP) izoformas 3A4 palīdzību; procesā piedalās arī izoformas CYP3A5 un CYP2C. Tādējādi šo izoenzīmu inhibitori var samazināt vardenafila klīrensu.

In vivo pētījumi

Vienlaicīga spēcīga CYP3A4 inhibitora – HIV proteāzes inhibitora indinavīra (800 mg 3 reizes dienā) un vardenafila (10 mg tablete) lietošana izraisīja sešpadsmitkārtīgu vardenafila AUC paaugstināšanos un septiņkārtīgu vardenafila C_max palielināšanos. Pēc 24 stundām vardenafila līmenis plazmā samazinājās līdz aptuveni 4% no maksimālā vardenafila līmeņa plazmā (C_max).

Vardenafila vienlaicīga lietošana ar ritonavīru (600 mg divas reizes dienā) izraisīja trīspadsmitkārtīgu vardenafila C_max paaugstināšanos un 49 kārtīgu AUC_0-24 paaugstināšanos, lietojot 5 mg vardenafila. Mijiedarbība rodas tādēļ, ka ritonavīrs, būdams spēcīgs CYP3A4 inhibitors, kas inhibē arī CYP2C9, bloķē vardenafila aknu metabolismu. Ritonavīrs stipri paildzina vardenafila eliminācijas pusperiodu līdz 25,7 stundām (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga spēcīga CYP3A4 inhibitora ketokonazola (200 mg) un vardenafila (5 mg) lietošana izraisīja desmitkārtīgu vardenafila AUC paaugstināšanos un četrkārtīgu vardenafila C_max palielināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kaut arī nav veikti īpaši mijiedarbības pētījumi, ir paredzams, ka vienlaicīga citu spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, itrakonazola) lietošana izraisīs vardenafila līmeņa palielināšanos plazmā līdzīgā apjomā, kā lietojot ketokonazolu. Jāizvairās no vienlaicīgas vardenafila un spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, tādu kā itrakonazola un ketokonazola (perorālai lietošanai) lietošanas (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Ir kontrindicēta vardenafila lietošana vienlaicīgi ar itrakonazolu vai ketokonazolu vīriešiem, kuri ir vecāki par 75 gadiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga CYP3A4 inhibitora – eritromicīna (500 mg 3 reizes dienā) un vardenafila (5 mg) lietošana izraisīja četrkārtīgu vardenafila AUC paaugstināšanos un trīskārtīgu vardenafila C_max palielināšanos. Lai gan nav veikts specifisks mijiedarbības pētījums, paredzams, ka vienlaicīga klaritromicīna lietošana rada līdzīgu ietekmi uz vardenafila AUC un C_max. Lietojot kombinācijā ar vidēji stipru CYP3A4 inhibitoru, piemēram, eritromicīnu vai klaritromicīnu, var būt nepieciešama vardenafila devas pielāgošana (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Nespecifiskam citohroma P450 inhibitoram cimetidīnam (400 mg 2 reizes dienā) nebija ietekmes uz vardenafila AUC un C_max, lietojot to kopā ar vardenafilu (20 mg) veseliem brīvprātīgajiem.

Greipfrūtu sula, kas ir vājš CYP3A4 zarnu sieniņu metabolisma inhibitors, var izraisīt mērenu vardenafila līmeņa palielināšanos plazmā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vardenafila (20 mg) farmakokinētiku neietekmēja vienlaicīga H₂ antagonista ranitidīna (150 mg 2 reizes dienā), digoksīna, varfarīna, glibenklamīda, alkohola (vidējais maksimālais alkohola līmenis asinīs 73 mg/dl) vai vienas antacīda (magnija hidroksīda/alumīnija hidroksīda) devas lietošana.

Kaut arī nav veikti īpaši mijiedarbības pētījumi ar visām zālēm, populācijas farmakokinētiskā analīze rāda, ka vardenafila farmakokinētiku neietekmē šādas vienlaicīgi lietotas zāles: acetilsalicilskābe, AKE inhibitori, beta blokatori, vāji CYP3A4 inhibitori, diurētiskie līdzekļi un zāles diabēta ārstēšanai (sulfonilurīnvielas atvasinājumi un metformīns).

Vardenafila ietekme uz citām zālēm

Nav datu par mijiedarbību starp vardenafilu un nespecifiskiem fosfodiesterāzes inhibitoriem, piemēram, teofilīnu un dipiridamolu.

In vivo pētījumi

Pētījumā ar 18 veselām vīriešu dzimuma personām netika novērota sublingvāli lietota nitroglicerīna (0,4 mg) asinsspiedienu pazeminošā efekta potencēšana, lietojot vardenafilu (10 mg) dažādos laika intervālos (no 1 līdz 24 stundām) pirms nitroglicerīna devas saņemšanas. Vardenafils 20 mg devā potencēja sublingvāli lietota nitroglicerīna (0,4 mg) hipotensīvo efektu 1 un 4 stundas pēc vardenafila lietošanas veselām vidēja vecuma personām. Lietojot nitroglicerīnu 24 stundas pēc vienreizējas 20 mg vardenafila devas lietošanas, ietekme uz asinsspiedienu netika konstatēta. Tomēr trūkst informācijas par vardenafila iespējamo nitrātu hipotensīvā efekta potencēšanu pacientiem, tādēļ vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nikorandils ir kālija kanālu aktivatora un nitrāta hibrīds. Nitrāta komponentes dēļ tam ir potenciāli iespējama nopietna mijiedarbība ar vardenafilu.

Tā kā alfa blokatori monoterapijā var izraisīt ievērojamu asinsspiediena pazemināšanos, īpaši posturālu hipotensiju un sinkopi, tika veikti mijiedarbības pētījumi ar vardenafilu. Divos mijiedarbības pētījumos ar veseliem, normotensīviem brīvprātīgajiem pēc alfa blokatoru tamsulosīna vai terazosīna forsētas titrēšanas līdz augstām devām tika ziņots par hipotensiju (dažos gadījumos simptomātisku) ievērojamam skaitam pacientu pēc vienlaicīgas vardenafila lietošanas. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar terazosīnu, hipotensija biežāk tika novērota gadījumos, kad vardenafils un terazosīns tika lietoti vienlaicīgi, nevis lietojot tos atsevišķi ar 6 stundu intervālu.

Saskaņā ar rezultātiem, kas iegūti mijiedarbības pētījumos ar vardenafilu pacientiem, kuriem ir labdabīga prostatas hiperplāzija (LPH) un kuri saņem stabilu tamsulosīna, terazosīna vai alfuzosīna terapiju:

• Lietojot vardenafilu (tabletes) 5 mg, 10 mg vai 20 mg devās uz stabilas tamsulosīna terapijas fona, netika novērota simptomātiska asinsspiediena samazināšanās, kaut arī 3 pacientiem no 21 ar tamsulosīnu ārstēta pacienta radās pārejoša sistoliskā asinsspiediena pazemināšanās zem 85 mmHg vertikālā stāvoklī.

• Lietojot 5 mg vardenafila (tabletes) vienlaicīgi ar 5 mg vai 10 mg terazosīna, vienam no 21 pacienta novēroja simptomātisku ortostatisku hipotensiju. Hipotensiju nenovēroja, ja 5 mg vardenafila un terazosīnu lietoja ar sešu stundu starplaiku.

• Lietojot vardenafilu (tabletes) 5 mg vai 10 mg devās uz stabilas alfuzosīna terapijas fona, netika novērota simptomātiska asinsspiediena samazināšanās, salīdzinot ar placebo.

Tādējādi vienlaicīga lietošana uzsākama tikai, ja pacienta terapija ar alfa blokatoriem ir nostabilizēta. Tiem pacientiem, kuriem ir nostabilizēta terapija ar alfa blokatoriem, vardenafila lietošana jāuzsāk ar zemāko ieteicamo devu – 5 mg. Vardenafil Rivopharm var tikt lietots jebkurā laikā, lietojot to kopā ar tamsulosīnu vai alfuzosīnu. Lietojot citus alfa blokatorus, ja vienlaikus ordinēts vardenafils, jāapsver to lietošana dažādos laikos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Netika novērota nozīmīga mijiedarbība, lietojot varfarīnu (25 mg), ko metabolizē CYP2C9, vai digoksīnu (0,375 mg) kopā ar vardenafilu (20 mg tabletes). Glibenklamīda (3,5 mg) relatīvā biopieejamība netika ietekmēta, lietojot to kopā ar vardenafilu (20 mg). Īpašā pētījumā, kurā pacientiem ar hipertensiju vienlaicīgi tika lietots vardenafils (20 mg) un lēnas darbības nifedipīns (30 mg vai 60 mg), tika novērota papildus sistoliskā asinsspiediena samazināšanās guļus stāvoklī par 6 mmHg un diastoliskā asinsspiediena samazināšanās guļus stāvoklī par 5 mmHg, kā arī sirdsdarbības ātruma palielināšanās par 4 sitieniem minūtē.

Lietojot vardenafilu (20 mg tabletes) kopā ar alkoholu (vidējais maksimālais alkohola līmenis asinīs 73 mg/dl), vardenafils nepotencēja alkohola ietekmi uz asinsspiedienu un sirdsdarbības ātrumu, un vardenafila farmakokinētika netika traucēta.

Vardenafils (10 mg) nepotencēja asinsteces laika palielināšanos, ko izraisīja acetilsalicilskābe (2x81 mg).

Riociguats

Preklīniskie pētījumi liecināja par aditīvu sistēmiska asinsspiediena samazināšanās efektu, PDE5 inhibitorus lietojot kopā ar riociguatu. Klīniskajos pētījumos riociguats apliecināja spēju palielināt PDE5 inhibitoru hipotensīvo iedarbību. Lietojot šo kombināciju, pētāmajā populācijā labvēlīga klīniskā iedarbība netika novērota. Riociguata vienlaicīga lietošana kopā ar PDE5 inhibitoriem, tajā skaitā vardenafilu, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Vardenafil Rivopharm lietošana sievietēm nav indicēta. Nav pētījumu par vardenafila lietošanu grūtniecēm. Nav pieejami dati par fertilitāti.

7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Tā kā klīniskajos pētījumos ar vardenafilu ir ziņots par reiboni un redzes traucējumiem, pacientiem pirms transportlīdzekļu vadīšanas un iekārtu apkalpošanas jāpārliecinās par savu reakciju uz Vardenafil Rivopharm lietošanu.

8. Nevēlamās blakusparādības

Blakusparādības, par kurām ziņoja klīniskajos pētījumos ar vardenafila tabletēm, kopumā bija pārejošas un vieglas līdz vidēji smagas. Visbiežāk ziņotā blakusparādība bija galvassāpes, ko novēroja ≥ 10% pacientu.

Blakusparādības uzskaitītas atbilstoši MedDRA sastopamības biežuma klasifikācijai: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Ziņots par šādām blakusparādībām:

Visu PDE5 inhibitoru, tai skaitā vardenafila, lietošanas gadījumā klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas perioda spontānajos ziņojumos ziņots par asiņošanu no dzimumlocekļa, hematospermiju un hematūriju.

Lietojot vardenafila tablešu 20 mg devu, vecākiem pacientiem (≥ 65 gadus veciem) bija biežāk sastopamas galvassāpes (16,2% pret 11,8%) un galvas reiboņi (3,7% pret 0,7%) nekā jaunākiem pacientiem (< 65 gadus veciem). Kopumā blakusparādību (īpaši, reiboņa) sastopamības biežums bija nedaudz lielāks pacientiem ar hipertensiju anamnēzē.

Pēcreģistrācijas ziņojumi par citām šīs klases zālēm

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Pēc produktu tirdzniecības uzsākšanas ir bijuši ziņojumi par smagām kardiovaskulārām blakusparādībām, ieskaitot cerebrovaskulāru hemorāģiju, pēkšņu nāvi, pārejošu išēmijas lēkmi, nestabilo stenokardiju un ventrikulāru aritmiju, kas laika ziņā ir saistīti ar citu šīs klases zāļu lietošanu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

9. Pārdozēšana

Pētījumos ar brīvprātīgajiem, kuros tika lietota vienreizēja deva, devas līdz pat 80 mg vardenafila (tabletes) tika panestas bez smagiem blakusefektiem.

Lietojot vardenafilu lielākās devās un biežāk nekā tiek ieteikts (40 mg tabletes 2 reizes dienā), ir bijuši ziņojumi par stiprām muguras sāpēm. Tās nebija saistītas ar toksisku ietekmi uz muskuļiem vai nerviem.

Pārdozēšanas gadījumos pēc nepieciešamības jāpiemēro standarta balstterapija. Nav domājams, ka renāla dialīze paātrinātu klīrensu, jo vardenafils lielā mērā saistās ar plazmas proteīniem un tā izvadīšana ar urīnu nav nozīmīga.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

   1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: uroloģiski līdzekļi, zāļu preparāti erektilās disfunkcijas ārstēšanai,

ATĶ kods G04B E09.

Vardenafils ir perorāli lietojamas zāles erektilās funkcijas uzlabošanai vīriešiem ar erektilu disfunkciju. Dabiskos apstākļos, t.i., kopā ar seksuālu stimulāciju, tas atjauno traucēto erektilo funkciju, palielinot asins plūsmu dzimumloceklī.

Dzimumlocekļa erekcija ir hemodinamisks process. Seksuālas stimulācijas laikā izdalās slāpekļa oksīds. Tas aktivizē enzīmu guanilātciklāzi, kā rezultātā palielinās cikliskā guanozīna monofosfāta (cGMP) līmenis kavernozajā ķermenī. Tas, savukārt, izraisa gludo muskuļu atslābšanu, ļaujot palielināties dzimumloceklī ieplūstošo asiņu daudzumam. cGMP līmeni nosaka sintēzes ātrums ar guanilātciklāzes palīdzību un sabrukšanas ātrums ar cGMP hidrolizējošo fosfodiesterāžu (PDE) palīdzību.

Vardenafils spēcīgi un selektīvi inhibē cGMP specifisko 5. tipa fosfodiesterāzi (PDE5), kas ir galvenā PDE cilvēka kavernozajos ķermeņos. Vardenafils, inhibējot PDE5, stipri palielina endogēnā slāpekļa oksīda iedarbību kavernozajos ķermeņos. Kad, atbildot uz seksuālu stimulāciju, izdalās slāpekļa oksīds, vardenafilam raksturīgās PDE5 inhibīcijas rezultātā palielinās cGMP līmenis kavernozajos ķermeņos. Tādēļ ir nepieciešama seksuāla stimulācija, lai vardenafils izraisītu terapeitisko efektu.

In vitro pētījumi rāda, ka vardenafils uz PDE5 iedarbojas stiprāk nekā uz citām zināmajām fosfodiesterāzēm (> 15 reizes stiprāk nekā uz PDE6, > 130 reizes stiprāk nekā uz PDE1, > 300 reizes stiprāk nekā uz PDE11 un > 1000 reizes stiprāk nekā uz PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 un PDE10).

Dzimumlocekļa pletismogrāfijas (RigiScan) pētījumā 20 mg vardenafila dažiem vīriešiem jau 15 minūtes pēc devas ieņemšanas izraisīja erekciju, kas tiek uzskatīta par pietiekamu dzimumlocekļa ievadīšanai (60% stīvums pēc RigiScan). Kopējā šo pacientu reakcija uz vardenafilu, salīdzinot ar placebo, kļuva statistiski nozīmīga 25 minūtes pēc devas ieņemšanas.

Vardenafils izraisa vieglu un pārejošu asinsspiediena pazemināšanos, kam lielākajā daļā gadījumu nav klīnisku izpausmju. Vidējais maksimālais sistoliskā asinsspiediena pazeminājums guļus stāvoklī, salīdzinot ar placebo, pēc 20 mg un 40 mg vardenafila lietošanas bija 6,9 mmHg staba pēc 20 mg un 4,3 mmHg staba pēc 40 mg vardenafila lietošanas. Šī ietekme ir saistīta ar PDE5 inhibitoru vazodilatējošo efektu un, jādomā, rodas sakarā ar cGMP līmeņa palielināšanos asinsvadu gludās muskulatūras šūnās. Veseliem vīriešu dzimuma brīvprātīgajiem vienreizēja vai atkārtotas perorāli lietota vardenafila devas līdz pat 40 mg neizraisīja klīniski nozīmīgas izmaiņas EKG.

Vienreizējas devas, dubultmaskētā, krusteniskā, randomizētā pētījumā tika salīdzināta vardenafila (10 mg un 80 mg), sildenafila (50 mg un 400 mg) un placebo ietekme uz QT intervālu 59 veseliem vīriešiem. Kā aktīva iekšējā kontrole tika izmantots moksifloksacīns (400 mg). Ietekmi uz QT intervālu noteica 1 stundu pēc devas ieņemšanas (vardenafila vidējais t_max). Šī pētījuma galvenais mērķis bija izslēgt ietekmi, kas lielāka par 10 ms, (t.i., demonstrēt ietekmes trūkumu) uz QTc intervālu, lietojot vienreizēju 80 mg vardenafila devu, salīdzinot ar placebo, aprēķinot pēc Fredericiasa korekcijas formulas (QTcF=QT/RR1/3) no sākuma rādītājiem 1 stundu pēc devas ieņemšanas. Vardenafila rezultāti parādīja QTc pieaugumu (Fredericiasa) par 8 ms (90% CI: 6-9) un 10 ms (90% CI: 8-11), lietojot attiecīgi 10 mg un 80 mg devas un salīdzinot tās ar placebo un QTci pieaugumu par 4 ms (90% CI: 3-6) un 6 ms (90% CI 4-7), lietojot attiecīgi 10 mg un 80 mg, salīdzinot ar placebo 1 stundu pēc devas ieņemšanas. t_max punktā tikai QTcF izmaiņas, lietojot vardenafilu 80 mg, pārsniedza pētījuma noteikto līmeni (vidēji 10 ms, 90% CI: 8-11). Lietojot individuālas korekcijas formulas, neviena vērtība nepārsniedza normu.

Atsevišķā pēcreģistrācijas pētījumā, kurā piedalījās 44 veseli brīvprātīgie, atsevišķas 10 mg vardenafila vai 50 mg sildenafila devas tika lietotas vienlaikus ar 400 mg gatifloksacīna, zālēm ar līdzīgu ietekmi uz QT intervālu. Gan vardenafila, gan sildenafila ietekme uz QTc intervālu (pēc Fridericiasa) palielinājās par 4 ms (vardenafils) un 5 ms (sildenafils), salīdzinot ar šo zāļu lietošanu atsevišķi. Šo QT izmaiņu patiesā klīniskā nozīme nav zināma.

Papildus informācija par klīniskajiem pētījumiem

Klīniskajos pētījumos vardenafils tika ordinēts vairāk nekā 17 000 vīriešiem ar erektilu disfunkciju (ED) vecumā no 18-89 gadiem, daudziem no viņiem bija arī dažādas blakusslimības. Vairāk nekā 2500 pacienti tika ārstēti ar vardenafilu sešus mēnešus vai ilgāk. No tiem 900 tika ārstēti vienu gadu vai ilgāk.

Tika pētītas šādas pacientu grupas: gados vecāki vīrieši (22%), pacienti ar hipertensiju (35%), cukura diabētu (29%), koronāro sirds slimību un citām kardiovaskulārām slimībām (7%), hronisku plaušu slimību (5%), hiperlipidēmiju (22%), depresiju (5%), radikālu prostatektomiju (9%). Tālākminētās grupas nebija labi pārstāvētas klīniskajos pētījumos: gados vecāki cilvēki (> 75 gadiem, 2,4%) un pacienti ar noteiktām kardiovaskulārām slimībām (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav veikti klīniski pētījumi ar pacientiem, kuriem ir CNS slimības (izņemot muguras smadzeņu traumu), pacientiem ar smagu nieru vai aknu bojājumu, pacientiem, kuriem veikta operācija iegurnī (izņemot nervu saglabājošo prostatektomiju) vai radiācijas terapija, pacientiem, kuriem ir bijusi iegurņa trauma, pacientiem, kuriem ir samazināta dzimumtieksme vai dzimumlocekļa anatomiskas deformācijas.

Pivotālos pētījumos ārstēšana ar vardenafilu (tabletēm) izraisīja erektilās funkcijas uzlabošanos, salīdzinot ar placebo. Nelielam skaitam pacientu, kuri veica dzimumaktu pat četras līdz piecas stundas pēc devas ieņemšanas, dzimumlocekļa ievadīšana un erekcijas uzturēšana nemainīgi izdevās veiksmīgāk nekā pēc placebo.

Trīs mēnešus ilgos pētījumos ar fiksētu devu (tabletes) plašai vīriešu populācijai ar erektilu disfunkciju 68% (5 mg), 76% (10 mg) un 80% (20 mg) pacientu izdevās veiksmīga dzimumlocekļa ievadīšana (SEP2), salīdzinot ar 49% pēc placebo lietošanas. Spēja saglabāt erekciju (SEP3) šajā plašajā ED populācijā bija 53% (5 mg), 63% (10 mg) un 65% (20 mg), salīdzinot ar 29% pēc placebo lietošanas.

Saskaņā ar apkopotajiem datiem no galvenajiem efektivitātes pētījumiem, pacientu īpatsvars, kuri, lietojot vardenafilu, varēja sekmīgi veikt dzimumlocekļa ievadīšanu, bija sekojošs: psihogēna erektila disfunkcija (77-87%), jaukta erektila disfunkcija (69-83%), organiska erektila disfunkcija (64-75%), gados veci pacienti (52-75%), koronārā sirds slimība (70-73%), hiperlipidēmija (62-73%), hroniska plaušu slimība (74-78%), depresija (59-69%), pacienti, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar antihipertensīviem preparātiem (62-73%).

Klīniskā pētījumā pacientiem ar cukura diabētu vardenafils 10 mg un 20 mg devās, salīdzinot ar placebo, būtiski uzlaboja erektilās funkcijas rādītājus, spēju panākt un saglabāt erekciju pietiekami ilgi veiksmīgai dzimumakta veikšanai un dzimumlocekļa stīvumu. Pacientiem, kuri saņēma terapiju trīs mēnešus, reakcijas līmenis uz vardenafilu attiecībā uz spēju panākt un saglabāt erekciju bija 61% un 49%, lietojot 10 mg, un 64% un 54%, lietojot 20 mg, salīdzinot ar 36% un 23%, lietojot placebo.

Klīniskā pētījumā pacientiem pēc prostatektomijas vardenafils 10 mg un 20 mg devās, salīdzinot ar placebo, būtiski uzlaboja erektilās funkcijas rādītājus, spēju panākt un saglabāt erekciju pietiekami ilgi veiksmīgai dzimumakta veikšanai un dzimumlocekļa stīvumu. Pacientiem, kuri saņēma terapiju trīs mēnešus, reakcijas līmenis uz vardenafilu attiecībā uz spēju panākt un saglabāt erekciju bija 47% un 37%, lietojot 10 mg, un 48% un 34%, lietojot 20 mg, salīdzinot ar 22% un 10%, lietojot placebo.

Klīniskā elastīgu devu pētījumā pacientiem ar muguras smadzeņu traumu vardenafils, salīdzinot ar placebo, būtiski uzlaboja erektilās funkcijas rādītājus, spēju panākt un uzturēt erekciju pietiekami ilgi veiksmīgai dzimumakta veikšanai un dzimumlocekļa rigiditāti. Pacientu īpatsvars, kam atjaunojās starptautiskā erektilās funkcijas indeksa (International Index of Erectile Function- IIEF) normālā vērtība (> 26), vardenafila grupā bija 53%, salīdzinot ar 9% placebo grupā. Atbilde uz terapiju attiecībā uz spēju sasniegt un uzturēt erekciju pacientiem, kuri saņēmuši 3 mēnešus ilgu terapiju, bija 76% un 59% vardenafila grupā, salīdzinot ar 41% un 22% placebo grupā; šī atšķirība bija klīniski un statistiski nozīmīga (p < 0,001).

Vardenafila drošums un efektivitāte saglabājās arī ilgtermiņa pētījumos.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās erektīlās disfunkcijas ārstēšanā. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Vardenafils no tabletēm tiek strauji absorbēts, dažiem vīriešiem sasniedzot maksimālās novērotās plazmas koncentrācijas jau 15 minūtes pēc perorālas ievadīšanas. Tomēr 90% gadījumu maksimālās plazmas koncentrācijas tiek sasniegtas 30 līdz 120 minūšu laikā (vidēji 60 minūtēs) pēc perorālas lietošanas tukšā dūšā. Vidējā absolūtā perorālā biopieejamība ir 15%. Pēc perorālas vardenafila lietošanas tā AUC un C_max palielinās gandrīz proporcionāli devai, lietojot vairāk par ieteicamajām devām (5-20 mg).

Lietojot vardenafila tabletes kopā ar trekniem ēdieniem (tauku saturs 57%), absorbcijas ātrums ir samazināts, t_max vidēji palielinoties par 1 stundu un C_max samazinoties vidēji par 20%. Vardenafila AUC netiek ietekmēts. Pēc maltītes, kas satur 30% tauku, vardenafila absorbcijas ātrums un apjoms (t_max, C_max un AUC), salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā, nemainās.

Izkliede

Vardenafila vidējais plato fāzes distribūcijas tilpums ir 208 l, kas norāda uz izplatīšanos audos.

Vardenafils un tā galvenais asinsritē esošais metabolīts (M1) lielā mērā saistās ar plazmas proteīniem (aptuveni 95% vardenafila vai M1). Gan vardenafilam, gan M1 saistīšanās ar proteīniem nav atkarīga no zāļu kopējās koncentrācijas.

Balstoties uz vardenafila koncentrācijas mērījumiem veselu vīriešu spermā 90 minūtes pēc devas ieņemšanas, pacientu spermā var nokļūt ne vairāk kā 0,00012% lietotās devas.

Biotransformācija

Vardenafils tabletēs galvenokārt tiek metabolizēts aknu metabolisma ceļā ar citohroma P450 (CYP) izoformas 3A4 palīdzību; procesā piedalās arī izoformas CYP3A5 un CYP2C.

Cilvēkiem galvenais asinsritē esošais vardenafila metabolīts (M1) rodas vardenafila dezetilācijas procesā un tas tiek tālāk metabolizēts. M1 plazmas eliminācijas pusperiods ir aptuveni 4 stundas. M1 daļas atrodas sistēmiskā cirkulācijā glikuronīda formā. Metabolīta M1 selektivitātes profils attiecībā uz fosfodiesterāzēm ir līdzīgs kā vardenafilam un tā ietekme uz 5. tipa fosfodiesterāzi in vitro ir aptuveni 28%, salīdzinot ar vardenafila iedarbību, tādējādi tas nodrošina apmēram 7% terapeitiskā efekta.

Eliminācija

Kopējais vardenafila klīrenss no organisma ir 56 l stundā, tā galīgais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 4-5 stundas. Pēc perorālas ievadīšanas vardenafils metabolītu veidā tiek izvadīts galvenokārt ar fēcēm (aptuveni 91-95% no ievadītās devas) un mazākā mērā ar urīnu (aptuveni 2-6% no ievadītās devas).

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Gados vecāki cilvēki

Vardenafila hepatiskais klīrenss veseliem gados veciem brīvprātīgajiem (65 gadi un vairāk) bija samazināts, salīdzinot ar veseliem jaunākiem brīvprātīgajiem (18-45 gadi). Vidēji vecākiem vīriešiem, kuri lietoja vardenafila tabletes, AUC bija par 52% augstāks un C_max par 34% augstāks nekā jaunākiem vīriešiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru bojājumi

Brīvprātīgajiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru bojājumiem (kreatinīna klīrenss 30-80 ml/min) vardenafila farmakokinētika bija līdzīga kā kontrolgrupā ar normālām nieru funkcijām. Brīvprātīgajiem ar smagu nieru bojājumu (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) vidējais AUC bija palielināts par 21% un vidējais C_max samazināts par 23%, salīdzinot ar brīvprātīgajiem bez nieru bojājuma. Netika novērota statistiski nozīmīga korelācija starp kreatinīna klīrensu un vardenafila ekspozīciju (AUC un C_max) (skatīt 4.2. apakšpunktu). Vardenafila farmakokinētika nav pētīta pacientiem, kuriem nepieciešama dialīze (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Aknu bojājumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh A un B) vardenafila klīrenss bija samazināts proporcionāli aknu bojājuma pakāpei. Pacientiem ar viegliem aknu bojājumiem (Child-Pugh A) vidējais AUC un C_max palielinājās attiecīgi par 17% un 22%, salīdzinot ar veseliem kontroles pacientiem. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh B) vidējais AUC un C_max palielinājās attiecīgi par 160% un 133%, salīdzinot ar veseliem kontroles pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Vardenafila farmakokinētika pacientiem ar smagiem aknu bojājumiem (Child-Pugh C) nav pētīta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

   1. Palīgvielu saraksts

Mikrokristāliskā celuloze

Krospovidons

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Aspartāms (E 951)

Titāna dioksīds (E 171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E 172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)

Magnija stearāts

2. Nesaderība

Nav piemērojama.

3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

5. Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija/alumīnija blisteris.

Iepakojumi ar 2, 4, 8, 12 vai 20 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Rivopharm Ltd.

17 Corrig Road, Sandyford

Dublin 18

Īrija

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

5 mg: 18-0007

10 mg: 18-0008

20 mg: 18-0009

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2018. gada 15. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS