Valganciclovir Accord

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Valganciclovir Accord 450 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 496,3 mg valganciklovīra hidrohlorīda, kas atbilst 450 mg valganciklovīra (Valganciclovirum) (brīvas bāzes formā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Rozā, ovālas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes (16,7 x 7,8 mm) ar iespiedumu "J" vienā pusē un "156" otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Valganciclovir Accord lietošana indicēta citomegalovīrusa (CMV) retinīta indukcijas terapijai un balstterapijai pieaugušiem pacientiem ar iegūto imūndeficīta sindromu (AIDS).

Valganciclovir Accord lietošana indicēta CMV slimības profilaksei CMV‑negatīviem pieaugušajiem un bērniem (vecumā no dzimšanas līdz 18 gadiem), kuriem transplantēts norobežots orgāns no CMV-pozitīva donora.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Brīdinājums – Lai izvairītos no pārdozēšanas, stingri jāievēro ieteicamās devas; skatīt 4.4. un 4.9. apakšpunktus.

Pēc iekšķīgas lietošanas valganciklovīrs strauji un intensīvi tiek metabolizēts par ganciklovīru. Iekšķīga valganciklovīra lietošana pa 900 mg divas reizes dienā ir terapeitiski ekvivalenta intravenozai ganciklovīra ievadīšanai pa 5 mg/kg divas reizes dienā.

Citomegalovīrusa (CMV) retinīta ārstēšana

Pieauguši pacienti

CMV retinīta indukcijas terapija

Pacientiem ar aktīvu CMV retinītu ieteicamā deva ir 900 mg valganciklovīra (divas Valganciclovir Accord 450 mg tabletes) divas reizes dienā 21 dienu un, kad vien iespējams, kopā ar pārtiku. Ilgstoša indukcijas terapija var palielināt kaulu smadzeņu toksicitātes risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

CMV retinīta balstterapija

Pēc indukcijas terapijas, kā arī pacientiem ar neaktīvu CMV retinītu ieteicamā deva ir 900 mg valganciklovīra (divas Valganciclovir Accord 450 mg tabletes) vienu reizi dienā, un, kad vien iespējams, kopā ar pārtiku. Ja retinīts pastiprinās, indukcijas terapiju var atkārtot, taču jāapsver iespējamā vīrusa rezistence pret zālēm.

Balstterapijas ilgums jānosaka individuāli.

Pediatriskā populācija

Valganciklovīra drošums un efektivitāte CMV retinīta ārstēšanā nav pierādīta piemērotos un labi kontrolētos klīniskos pētījumos ar pediatrijas pacientiem.

CMV slimības profilakse pēc norobežota orgāna transplantācijas

Pieauguši pacienti

Pacientiem, kuriem tiek veikta nieres transplantācija, ieteicamā deva ir 900 mg (divas Valganciclovir Accord 450 mg tabletes) vienu reizi dienā, terapiju sākot 10 dienu laikā pēc transplantācijas un turpinot līdz 100 dienām pēc transplantācijas. Profilaksi var turpināt līdz 200 dienām pēc transplantācijas (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktus).

Pacientiem, kam veikta norobežota orgāna, izņemot nieres, transplantācija, ieteicamā deva ir 900 mg (divas Valganciclovir Accord 450 mg tabletes) vienu reizi dienā, terapiju sākot 10 dienu laikā pēc transplantācijas un turpinot līdz 100 dienām pēc transplantācijas.

Kad vien iespējams, tabletes jālieto kopā ar pārtiku.

Pediatriskā populācija

Pediatriskiem pacientiem vecumā no dzimšanas, kuriem tiek veikta norobežota orgāna transplantācija un ir CMV slimības risks, valganciklovīra ieteicamā deva ir atkarīga no ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL) un kreatinīna klīrensa (Clcr), kas iegūts pēc Švarca (Schwartz) formulas (ClcrS), un to aprēķina, izmantojot šādu vienādojumu:

Pediatriskā deva (mg) = 7 x ĶVL x ClcrS (ĶVL formulu pēc Mosteller un kreatinīna klīrensa formulu pēc Schwartz skatīt tālāk).

Ja pēc Schwartz aprēķinātais kreatinīna klīrenss pārsniedz 150 ml/min/1,73 m², tad vienādojumā jāizmanto maksimālā vērtība 150 ml/min/1,73 m²:

kur k = 0,45* pacientiem vecumā līdz 2 gadiem, 0,55 zēniem vecumā no 2 līdz 13 gadiem un meitenēm vecumā no 2 līdz 16 gadiem un 0,7 zēniem vecumā no 13 līdz 16 gadiem. Norādījumus par devu pacientiem vecumā no 16 gadiem skatīt informācijā par devu pieaugušiem pacientiem.

Šeit norādītās k vērtības ir balstītas uz kreatinīna līmeņa noteikšanu serumā pēc Jaffe metodes, un ir jākoriģē, ja tiek izmantotas enzimātiskas metodes.

*Noteiktu apakšgrupu pacientiem var būt nepieciešama mazāka k vērtība (piemēram, pediatriskiem pacientiem, kuriem ir maza ķermeņa masa dzimšanas brīdī).

Pediatriskiem pacientiem pēc nieres transplantācijas ieteicamā vienreiz dienā lietojamā deva (7 x ĶVL x ClcrS) jāsāk lietot 10 dienu laikā pēc transplantācijas un jāturpina lietot līdz 200 dienām pēc transplantācijas.

Pediatriskiem pacientiem, kuriem veikta tāda norobežota orgāna transplantācija, kas nav niere, ieteicamā vienreiz dienā lietojamā deva (7 x ĶVL x ClcrS) jāsāk lietot 10 dienu laikā pēc transplantācijas un jāturpina lietot līdz 100 dienām pēc transplantācijas.

Patiesās lietojamās devas noteikšanai visas aprēķinātās devas ir jānoapaļo līdz tuvākajai 25 mg vērtībai. Ja aprēķinātā deva pārsniedz 900 mg, jālieto maksimālā deva 900 mg. Ieteicamā zāļu forma ir šķīdums iekšķīgai lietošanai, jo tas ļauj lietot devu, kas atbilst pēc norādītās formulas aprēķinātajam zāļu daudzumam; taču valganciklovīra apvalkotās tabletes var lietot, ja aprēķinātā deva no tabletēs pieejamās devas atšķiras ne vairāk par 10 % un pacients var norīt tabletes. Piemēram, tad, ja aprēķinātā deva ir robežās no 405 mg līdz 495 mg, var lietot vienu 450 mg tableti.

Profilaktiskās terapijas laikā ieteicams regulāri kontrolēt kreatinīna līmeni serumā, uzraudzīt auguma un ķermeņa masas izmaiņas un atbilstoši pielāgot devu.

Īpaši norādījumi par devu

Pediatriskā populācija

Devas pediatriskiem pacientiem, kuriem veic norobežota orgāna transplantāciju, aprēķina individuāli, ņemot vērā pacienta nieru darbību un ķermeņa virsmas laukumu.

Gados vecāki pacienti

Drošums un efektivitāte šajā pacientu grupā nav pierādīta. Pētījumi par 65 gadiem vecākiem pieaugušajiem nav veikti. Tā kā nieru klīrenss līdz ar vecumu samazinās, Valganciclovir Accord gados vecākiem pacientiem jālieto, īpaši ņemot vērā nieru darbību (skatīt tabulu turpmāk). (skatīt 5.2. apakšpunktu)

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Rūpīgi jākontrolē kreatinīna līmenis serumā vai aprēķinātais kreatinīna klīrenss. Atkarībā no kreatinīna klīrensa devas jāpielāgo atbilstoši tālāk tabulā norādītajām vērtībām (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktus).

Paredzamo kreatinīna klīrensu (ml/min) var saistīt ar kreatinīna līmeni serumā, izmantojot šādas formulas:

Clcr (ml/min)

Valganciklovīra indukcijas deva

Valganciklovīra balstterapijas/ profilaktiskā deva

≥ 60

900 mg (2 tabletes) divas reizes dienā

900 mg (2 tabletes) vienu reizi dienā

40 – 59

450 mg (1 tablete) divas reizes dienā

450 mg (1 tablete) vienu reizi dienā

25 – 39

450 mg (1 tablete) vienu reizi dienā

450 mg (1 tablete) vienu reizi divās dienās

10 – 24

450 mg (1 tablete) vienu reizi divās dienās

450 mg (1 tablete) divas reizes nedēļā

< 10

Nav ieteicama

Nav ieteicama

Pacienti, kuriem tiek veikta hemodialīze

Pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze (Clcr < 10 ml/min), nav iespējams sniegt ieteikumus par devu. Tādēļ valganciklovīra apvalkotās tabletes šie pacienti nedrīkst lietot (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktus).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem valganciklovīra tablešu drošums un efektivitāte nav pierādīta (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar smagu leikopēniju, neitropēniju, anēmiju, trombocitopēniju un pancitopēniju

Pirms terapijas sākšanas skatīt 4.4. apakšpunktu.

Ja valganciklovīra lietošanas laikā nozīmīgi samazinās asins šūnu skaits, jāapsver terapija ar asinsrades augšanas faktoriem un/vai zāļu lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Valganciclovir Accord lieto iekšķīgi un, kad vien iespējams, kopā ar pārtiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskiem pacientiem, kuri nevar norīt Valganciclovir Accord apvalkotās tabletes, var tikt lietotas citas zāļu formas, piemēram, valganciklovīra pulveris iekšķīgi lietojama šķīduma pagatavošanai.

Piesardzība, kas jāievēro, rīkojoties ar šīm zālēm vai tās lietojot

Tabletes nedrīkst salauzt vai smalcināt. Valganciklovīrs cilvēkam ir iespējami teratogēns un kancerogēns, tāpēc, rīkojoties ar salauztām tabletēm, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jāizvairās no ādas vai gļotādu tiešas saskares ar salauztām vai sasmalcinātām tabletēm. Ja šāda saskare ir notikusi, āda rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni, acis ir rūpīgi jāskalo ar sterilu ūdeni vai tīru ūdeni, ja sterils ūdens nav pieejams.

4.3. Kontrindikācijas

Valganciclovir Accord lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar paaugstinātu jutību pret valganciklovīru, ganciklovīru vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Valganciclovir Accord lietošana ir kontrindicēta barojot bērnu ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Krusteniska paaugstinātas jutības reakcija

Ganciklovīra, aciklovīra un penciklovīra ķīmiskā struktūra ir līdzīga, tādēļ ir iespējama krusteniska paaugstinātas jutības reakcija starp šīm zālēm. Tādēļ pacientiem, kuriem ir diagnosticēta paaugstināta jutība pret aciklovīru vai penciklovīru (vai to priekšzālēm – attiecīgi valaciklovīru vai famciklovīru), Valganciclovir Accord jāparaksta piesardzīgi.

Mutagenitāte, teratogenitāte, kancerogenitāte, fertilitāte un kontracepcija

Pirms valganciklovīra lietošanas sākšanas pacienti jābrīdina par iespējamo risku auglim. Pētījumos ar dzīvniekiem ganciklovīrs bija mutagēns, teratogēns un kancerogēns, kā arī nomāca mātīšu auglību. Tādēļ valganciklovīrs uzskatāms par cilvēkam iespējami teratogēnu un kancerogēnu savienojumu, kas var izraisīt iedzimtus augļa defektus un vēzi (skatīt 5.3. apakšpunktu). Balstoties uz klīniskajiem un neklīniskajiem pētījumiem, tāpat ir ticams, ka valganciklovīrs uz laiku vai pastāvīgi nomāc spermatoģenēzi. Sievietēm reproduktīvā vecumā ir jāiesaka terapijas laikā un vismaz 30 dienas pēc ārstēšanas pabeigšanas lietot efektīvu kontracepciju. Vīriešiem ir jāiesaka terapijas laikā un vismaz 90 dienas pēc zāļu lietošanas beigām lietot barjerkontracepciju, ja vien nav stingras pārliecības, ka partnerei nav grūtniecības riska (skatīt 4.6., 4.8. un 5.3. apakšpunktus).

Ilgtermiņā valganciklovīrs var izraisīt kancerogenitāti un reproduktīvo toksicitāti.

Mielosupresija

Pacientiem, kas lietojuši valganciklovīru (un ganciklovīru) ir novērota smaga leikopēnija, neitropēnija, anēmija, trombocitopēnija, pancitopēnija, kaulu smadzeņu mazspēja un aplastiskā anēmija. Terapiju nedrīkst sākt, ja absolūtais neitrofilo leikocītu skaits ir mazāks par 500 šūnām/μl, trombocītu skaits ir mazāks par 25 000/μl vai hemoglobīna līmenis ir zemāks par 8 g/dl (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktus).

Ja profilakses ilgums pārsniedz 100 dienas, jāņem vērā iespējamais leikopēnijas un neitropēnijas rašanās risks (skatīt 4.2., 4.8. un 5.1. apakšpunktus).

Valganciclovir Accord piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem jau pirms terapijas ir hematoloģiska citopēnija vai anamnēzē ir ar zāļu lietošanu saistīta hematoloģiska citopēnija, kā arī pacientiem, kuriem tiek veikta staru terapija.

Terapijas laikā ieteicams regulāri kontrolēt pilnu asins ainu un trombocītu skaitu. Pastiprināta hematoloģiskā kontrole var būt nepieciešama pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un pediatriskiem pacientiem, un tā jāveic vismaz katru reizi, kad pacients apmeklē transplantoloģijas klīniku. Pacientiem, kam radusies smaga leikopēnija, neitropēnija, anēmija un/vai trombocitopēnija, ieteicama terapija ar asinsrades augšanas faktoriem un/vai zāļu lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Biopieejamības atšķirība perorāli lietotam ganciklovīram

Pēc vienas 900 mg valganciklovīra devas ganciklovīra biopieejamība ir aptuveni 60 %, savukārt pēc 1000 mg ganciklovīra iekšķīgas lietošanas (kapsulu formā) tā ir aptuveni 6 %. Pārmērīga ganciklovīra kopējā iedarbība var būt saistīta ar dzīvībai bīstamām nevēlamām reakcijām. Tādēļ, sākot terapiju, indukcijas terapiju aizstājot ar balstterapiju, kā arī pacientiem, kas iekšķīgi lietojamu ganciklovīru var aizstāt ar valganciklovīru, ieteicams stingri ievērot ieteicamo devu, jo ganciklovīra kapsulas nevar aizstāt ar Valganciclovir Accord attiecībā 1:1. Pacienti, kas lietojuši ganciklovīra kapsulas, jābrīdina par pārdozēšanas risku, ja tiks lietots vairāk Valganciclovir Accord tablešu, nekā norādīts (skatīt 4.2. un 4.9. apakšpunktus).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva jāpielāgo atkarībā no kreatinīna klīrensa (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktus).

Valganciclovir Accord apvalkotās tabletes nedrīkst lietot pacienti, kuriem tiek veikta hemodialīze (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktus).

Lietošana ar citām zālēm

Pacientiem, kas imipenēmu-cilastatīnu lietoja kopā ar ganciklovīru, tika ziņots par krampju lēkmēm. Valganciklovīru nedrīkst lietot vienlaikus ar imipenēmu-cilastatīnu, ja vien iespējamais ieguvums nepārsniedz iespējamo risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Rūpīgi jānovēro, vai pacientiem, kas lieto valganciklovīru un (a) didanozīnu, (b) zāles ar pierādītu mielosupresīvu iedarbību (piemēram, zidovudīnu) vai (c) savienojumus, kas ietekmē nieru darbību, nerodas papildu toksicitātes izpausmes (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā valganciklovīrs tika lietots CMV slimības profilaksei pacientiem pēc transplantācijas, kā sīkāk aprakstīts 5.1. apakšpunktā, nepiedalījās pacienti pēc plaušu un zarnu transplantācijas. Tādēļ pieredze par šāda veida transplantācijas pacientiem ir ierobežota.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Zāļu mijiedarbība ar valganciklovīru

Zāļu mijiedarbības pētījumi ar valganciklovīru in vivo nav veikti. Valganciklovīrs tiek intensīvi un strauji metabolizēts par ganciklovīru, tāpēc sagaidāmā valganciklovīra mijiedarbība ar zālēm būs līdzīga ganciklovīra mijiedarbībai.

Zāļu mijiedarbība ar ganciklovīru

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Probenecīds

Probenecīda lietošana vienlaikus ar perorālu ganciklovīra lietošanu ir izraisījusi nozīmīgu ganciklovīra nieru klīrensa samazināšanos (par 20 %), statistiski nozīmīgi palielinot tā iedarbības intensitāti (par 40 %). Šīs pārmaiņas nav pretrunā ar mijiedarbības mehānismu, kas ir saistīts ar konkurējošu sekrēciju nieru kanāliņos. Tādēļ pacienti, kuri vienlaikus saņem probenecīdu un valganciklovīru, ir rūpīgi jākontrolē attiecībā uz ganciklovīra toksicitāti.

Didanozīns

Konstatēts, ka, lietojot vienlaicīgi ar i.v. ievadītu ganciklovīru, didanozīna koncentrācija plazmā ir pastāvīgi paaugstināta. Ievadot intravenozi 5 un 10 mg/kg dienā, novēroja didanozīna AUC palielināšanos par 38 – 67 %, kas apstiprina farmakokinētisku mijiedarbību šo zāļu vienlaicīgas lietošanas laikā. Būtisku ietekmi uz ganciklovīra koncentrāciju nekonstatēja. Rūpīgi jānovēro, vai pacientiem nerodas didanozīna izraisīta toksicitāte (piemēram, pankreatīts) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citi antiretrovirāli līdzekļi

Citohroma P450 izoenzīms neietekmē ganciklovīra farmakokinētiku. Tādēļ farmakokinētiskā mijiedarbība ar proteāzes inhibitoriem un nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem nav sagaidāma.

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Imipenēms-cilastatīns

Pacientiem, kas imipenēmu-cilastatīnu lietoja kopā ar ganciklovīru, tika ziņots par krampju lēkmēm, un nevar izslēgt farmakodinamisku mijiedarbību starp šīm divām zālēm. Šīs zāles nedrīkst lietot vienlaikus ar imipenēmu-cilastatīnu, ja vien iespējamais ieguvums nepārsniedz iespējamo risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zidovudīns

Gan zidovudīns, gan ganciklovīrs var izraisīt neitropēniju un anēmiju. Lietojot šīs zāles vienlaicīgi, ir iespējama farmakodinamiska mijiedarbība. Dažiem pacientiem var būt pilnas devas vienlaicīgas terapijas nepanesamība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Iespējamā zāļu mijiedarbība

Ganciklovīru/valganciklovīru lietojot vienlaicīgi ar citām zālēm, kurām piemīt kaulu smadzenes nomācoša vai ar nieru darbības traucējumiem saistīta ietekme, var pastiprināties toksicitāte. Šādas zāles ir nukleozīdi (piemēram, zidovudīns, didanozīns, stavudīns) un nukleozīdu analogi (piemēram, tenofovīrs, adefovīrs), imūnsupresanti (piemēram, ciklosporīns, takrolīms, mikofenolāta mofetils), pretaudzēju līdzekļi (piemēram, doksorubicīns, vinblastīns, vinkristīns, hidroksiurīnviela) un pretinfekcijas līdzekļi (trimetoprims/sulfonamīdi, dapsons, amfotericīns B, flucitozīns, pentamidīns). Tādēļ šo zāļu un valganciklovīra vienlaicīgu lietošanu drīkst apsvērt vienīgi tad, ja iespējamais ieguvums attaisno iespējamo risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija sievietēm un vīriešiem

Iespējamās reproduktīvās toksicitātes un teratogenitātes dēļ, reproduktīvā vecuma sievietēm jāiesaka ārstēšanas laikā un vismaz 30 dienu pēc ārstēšanas izmantot efektīvu kontracepcijas metodi. Vīriešu dzimuma pacientiem jāiesaka valganciklovīra lietošanas laikā un vismaz 90 dienas pēc lietošanas beigām izmantot kontracepcijas barjermetodi, ja vien nav droši, ka dzimumpartnerei nevar iestāties grūtniecība (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Valganciclovir Accord drošums, lietojot grūtniecēm, nav pierādīts. Tā aktīvais metabolīts ganciklovīrs viegli difundē cauri cilvēka placentai. Pamatojoties uz tā darbības farmakoloģisko mehānismu un pētījumos ar dzīvniekiem novēroto ganciklovīra reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu), cilvēkiem ir teorētisks teratogenitātes risks.

Valganciclovir Accord nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien mātei panāktais terapeitiskais ieguvums nepārsniedz iespējamo teratogēnā kaitējuma risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai ganciklovīrs izdalās cilvēka pienā, taču nevar izslēgt iespējamu ganciklovīra izdalīšanos cilvēka pienā un nopietnu nevēlamu blakusparādību rašanos zīdainim. Dati par lietošanu dzīvniekiem liecina, ka ganciklovīrs izdalās žurku pienā, Tādēļ valganciklovīra lietošanas laikā barošana ar krūti jāpārtrauc (skatīt 4.3. un 5.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Nelielā klīniskajā pētījumā par pacientiem, kuriem veikta nieru transplantācija un kuri Valganciclovir Accord saņēma CMV profilaksei līdz 200 dienām ilgi, tika novērots, ka valganciklovīrs ietekmē spermatoģenēzi, un pēc terapijas pabeigšanas tika konstatēts samazināts spermas blīvums un kustīgums. Šī iedarbība acīmredzot ir atgriezeniska un apmēram sešus mēnešus pēc tam, kad Valganciclovir Accord lietošana tika pārtraukta, spermas vidējais blīvums un kustīgums atjaunojās līdz līmenim, kas līdzinājās novērotam neārstētām kontrolpersonām.

Pētījumos ar dzīvniekiem tika konstatēts, ka ganciklovīrs negatīvi ietekmē peļu tēviņu un mātīšu fertilitāti, kā arī nomāc spermatoģenēzi un ierosina sēklinieku atrofiju pelēm, žurkām un suņiem, kuri saņēma devas, ko uzskata par klīniski nozīmīgām.

Balstoties uz klīniskajiem un neklīniskajiem pētījumiem, tiek uzskatīts par iespējamu, ka ganciklovīrs (un valganciklovīrs) var izraisīt pārejošu vai pastāvīgu cilvēka spermatoģenēzes nomākumu (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus nav veikti.

Valganciklovīra un/vai ganciklovīra lietošanas laikā ziņots par nevēlamām blakusparādībām, piemēram, krampju lēkmēm, reiboni un apjukumu. Šo parādību rašanās var ietekmēt spēju veikt darbības, kuru laikā nepieciešama modrība, tai skaitā pacienta spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

a) Kopsavilkums par drošuma īpašībām

Valganciklovīrs ir ganciklovīra prekursors un pēc iekšķīgas lietošanas tiek strauji un intensīvi metabolizēts par ganciklovīru. Valganciklovīra lietošanas laikā sagaidāma tādu nevēlamo blakusparādību rašanās, kas ir saistītas ar ganciklovīra lietošanu. Visas valganciklovīra klīniskajos pētījumos novērotās nevēlamās blakusparādības agrāk ir novērotas ganciklovīra lietotājiem.

Tādēļ nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot ganciklovīru i.v. vai iekšķīgi (šāda zāļu forma vairs nav pieejama) vai valganciklovīru, ir iekļautas turpmāk redzamajā nevēlamo blakusparādību tabulā.

Ar valganciklovīru/ganciklovīru ārstētiem pacientiem nopietnākās un biežākās nevēlamās blakusparādības ir hematoloģiskas reakcijas un tās ietver neitropēniju, anēmiju un trombocitopēniju – skatīt 4.4. apakšpunktu.

Biežums, kas norādīts nevēlamo blakusparādību tabulā, noteikts apvienotai pacientu populācijai (n=1704), kurā iekļautie pacienti saņem balstterapiju ar ganciklovīru vai valganciklovīru. Izņēmums ir anafilaktiskā reakcija, agranulocitoze un granulocitopēnija, kuru biežums noteikts, pamatojoties uz pēcreģistrācijas pieredzi. Nevēlamās blakusparādības minētas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas. Biežuma kategorijas definētas sekojoši: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000) un ļoti reti (< 1/10 000).

Ganciklovīra/valganciklovīra kopējais drošuma profils HIV un transplantācijas populācijām ir vienāds, izņemot tīklenes atslāņošanos, par kuru ziņots vienīgi pacientiem ar CMV retinītu. Tomēr noteiktu reakciju biežums ir atšķirīgs. Valganciklovīrs ir saistīts ar lielāku caurejas risku nekā intravenozi ievadīts ganciklovīrs. Ar HIV inficētiem pacientiem biežāk ziņots par paaugstinātu ķermeņa temperatūru, rauga sēnīšu infekcijām, depresiju, smagu neitropēniju (ANS < 500/µl) un ādas reakcijām. Pacientiem, kuriem veikta orgāna transplantācija, biežāk ziņots par nieru un aknu darbības traucējumiem.

b) Zāļu nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

NBP

(MedDRA)

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežuma kategorija

Infekcijas un infestācijas

Rauga sēnīšu infekcijas, tai skaitā mutes dobuma kandidoze

Ļoti bieži

Augšējo elpceļu infekcija

Sepse

Bieži

Gripa

Urīnceļu infekcija

Celulīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Neitropēnija

Ļoti bieži

Anēmija

Trombocitopēnija

Bieži

Leikopēnija

Pancitopēnija

Kaulu smadzeņu mazspēja

Retāk

Aplastiska anēmija

Reti

Agranulocitoze*

Granulocitopēnija*

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība

Bieži

Anafilaktiska reakcija*

Reti

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Samazināta ēstgriba

Ļoti bieži

Samazināta ķermeņa masa

Bieži

Psihiskie traucējumi

Depresija

Bieži

Apjukums

Trauksme

Uzbudinājums

Retāk

Psihotiski traucējumi

Patoloģiska domāšana

Halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Ļoti bieži

Bezmiegs

Bieži

Perifēra neiropātija

Reibonis

Parestēzijas

Hipoestēzija

Krampju lēkme

Disgeizija (garšas sajūtas traucējumi)

Trīce

Retāk

Acu bojājumi

Redzes traucējumi

Bieži

Tīklenes atslāņošanās**

Pārslas stiklveida ķermenī

Acu sāpes

Konjunktivīts

Makulas tūska

Ausu un labirinta bojājumi

Ausu sāpes

Bieži

Kurlums

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Aritmijas

Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija

Bieži

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Klepus

Ļoti bieži

Dispnoja

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Ļoti bieži

Slikta dūša

Vemšana

Vēdersāpes

Dispepsija

Bieži

Meteorisms

Sāpes vēdera augšdaļā

Aizcietējums

Čūlas mutē

Disfāgija

Vēdera apjoma palielināšanās

Pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs

Bieži

Patoloģiska aknu darbība

Paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis

Ādas un zemādas audu bojājumi

Dermatīts

Ļoti bieži

Svīšana naktī

Bieži

Nieze

Izsitumi

Alopēcija

Sausa āda

Retāk

Nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Muguras sāpes

Bieži

Mialģija

Artralģija

Muskuļu spazmas

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nieru darbības traucējumi

Bieži

Samazināts nieru kreatinīna klīrenss

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

Nieru mazspēja

Retāk

Hematūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Vīriešu neauglība

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Paaugstināta ķermeņa temperatūra

Ļoti bieži

Nespēks

Sāpes

Bieži

Drebuļi

Vājums

Astēnija

Sāpes krūtīs

Retāk

*Šo nevēlamo blakusparādību biežums ir noteikts, pamatojoties uz pēcreģistrācijas pieredzi

**Par tīklenes atslāņošanos ziņots vienīgi HIV slimniekiem, kuriem ārstēts CMV retinīts

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Neitropēnija

Pamatojoties uz neitrofilo leikocītu skaitu pirms ārstēšanas, neitropēnijas risks nav paredzams. Neitropēnija parasti rodas indukcijas terapijas pirmās vai otrās nedēļas laikā. Šūnu skaits parasti normalizējas 2 – 5 dienu laikā pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas vai devas samazināšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombocitopēnija

Pacientiem ar sākotnēji mazu trombocītu skaitu (< 100 000/μl) ir palielināts trombocitopēnijas risks. Pacientiem ar jatrogēnu imūnsupresiju imūnsupresīvu zāļu lietošanas dēļ ir lielāks trombocitopēnijas risks nekā pacientiem ar AIDS (skatīt 4.4. apakšpunktu). Smaga trombocitopēnija var būt saistīta ar potenciāli dzīvībai bīstamu asiņošanu.

Ārstēšanas ilguma vai indikācijas ietekme uz nevēlamām blakusparādībām

Smaga neitropēnija (ANS <500/μl) CMV retinīta slimniekiem (14%), kuriem veic ārstēšanu ar valganciklovīru, intravenozi vai perorāli lietotu ganciklovīru, ir novērota biežāk nekā pacientiem, kuriem veikta norobežota orgāna transplantācija un kuri saņem valganciklovīru vai perorāli lieto ganciklovīru. Pacientiem, kuri saņem valganciklovīru vai perorāli lieto ganciklovīru līdz 100. dienai pēc transplantācijas, smagas neitropēnijas sastopamība bija attiecīgi 5% un 3%, bet pacientiem, kuri saņēma valganciklovīru līdz 200. dienai pēc transplantācijas, smagas neitropēnijas sastopamība bija 10%.

Kreatinīna līmeņa serumā pieaugums pacientiem, kuriem transplantēts norobežots orgāns un kuri ārstēti līdz 100. vai 200. dienai pēc transplantācijas gan ar valganciklovīru, gan perorāli lietotu ganciklovīru, bija lielāks nekā CMV retinīta slimniekiem. Tomēr nieru darbības traucējumi ir iezīme, kas bieži vērojama pacientiem, kuriem veikta norobežota orgāna transplantācija.

Paildzinot profilaksi līdz 200 dienām augsta riska grupas pacientiem, kuriem veikta nieres transplantācija, Valganciclovir Accord kopējais drošuma profils nemainījās. 200 dienu grupā par leikopēniju ziņots nedaudz biežāk, bet neitropēnijas, anēmijas un trombocitopēnijas sastopamība abās grupās bija līdzīga.

c) Pediatriskā populācija

Valganciklovīra lietošana tika pētīta 179 pediatriskiem pacientiem pēc norobežota orgāna transplantācijas, kuriem bija CMV slimības risks (vecumā no 3 nedēļām līdz 16 gadiem) un 133 jaundzimušajiem ar simptomātisku iedzimtu CMV slimību (vecumā no 2 līdz 31 dienai), un ganciklovīra kopējās iedarbības ilgums bija no 2 līdz 200 dienām.

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības pediatriskajos klīniskos pētījumos bija caureja, slikta dūša, neitropēnija, leikopēnija un anēmija.

Pacientu grupā pēc norobežota orgāna transplantācijas kopējās drošuma īpašības pediatriskiem pacientiem un pieaugušajiem bija līdzīgas. Divos pētījumos, kuros piedalījās pediatriski pacienti pēc norobežota orgāna transplantācijas, par neitropēnijas rašanos tika ziņots nedaudz biežāk nekā pieaugušajiem, taču pediatriskā populācijā korelācija starp neitropēnijas rašanos un infekciju nevēlamām blakusparādībām netika novērota. Tā kā jaundzimušajiem un zīdaiņiem ir lielāks citopēnijas risks, šajās vecuma grupās rūpīgi jākontrolē asinsaina (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Pediatriskiem pacientiem pēc nieres transplantācijas ilgāka valganciklovīra kopējā iedarbība līdz 200 dienām nebija saistīta ar kopējā nevēlamo blakusparādību rašanās biežuma palielināšanos. Pediatriskiem pacientiem pēc nieres transplantācijas, kas zāles lietoja līdz 200. dienai, smaga neitropēnija (absolūtais neitrofilo leikocītu skaits < 500/μl) radās biežāk nekā pediatriskiem pacientiem pēc nieres transplantācijas, kas zāles lietoja līdz 100. dienai, un biežāk nekā pieaugušiem pacientiem pēc nieres transplantācijas, kas zāles lietoja līdz 100. dienai vai 200. dienai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Par valganciklovīra lietošanu jaundzimušajiem vai zīdaiņiem ar simptomātisku iedzimtu CMV infekciju pieejamo datu ir maz, taču tā drošums šķietami atbilst zināmajām valganciklovīra/ganciklovīra drošuma īpašībām.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pieredze par valganciklovīra un intravenozi ievadīta ganciklovīra pārdozēšanu

Sagaidāms, ka valganciklovīra pārdozēšana varētu izraisīt arī pastiprinātu nefrotoksicitāti (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par intravenozi lietota ganciklovīra pārdozēšanu, kas dažkārt beigusies letāli. Dažos gadījumos netika ziņots par nevēlamām blakusparādībām. Lielākai daļai pacientu radās viena vai vairākas no šādām nevēlamām blakusparādībām:

hematoloģiskā toksicitāte: mielosupresja, tai skaitā pancitopēnija, kaulu smadzeņu mazspēja, leikopēnija, neitropēnija, granulocitopēnija;

hepatotoksicitāte: hepatīts, aknu funkciju traucējumi;

nefrotoksicitāte: hematūrijas pastiprināšanās pacientiem, kuriem jau pirms pārdozēšanas bija nieru darbības traucējumi, akūts nieru bojājums, paaugstināts kreatinīna līmenis;

kuņģa-zarnu trakta toksicitāte: vēdera sāpes, caureja, vemšana;

neirotoksicitāte: ģeneralizēta trīce, krampju lēkme.

Hemodialīze un hidratācija var sekmēt valganciklovīra līmeņa pazemināšanos asins plazmā pacientiem, kuri saņēmuši pārāk lielu valganciklovīra devu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, nukleozīdi un nukleotīdi, izņemot revertāzes inhibitorus. ATĶ kods: J05A B14.

Darbības mehānisms

Valganciklovīrs ir ganciklovīra L‑valilēsteris (prekursors). Pēc iekšķīgas lietošanas valganciklovīru strauji un intensīvi par ganciklovīru metabolizē zarnu un aknu esterāzes. Ganciklovīrs ir sintētisks 2'‑dezoksiguanozīna analogs un nomāc herpesvīrusu replikāciju in vitro un in vivo. Pret ganciklovīru jutīgie cilvēka vīrusi ir cilvēka citomegalovīruss (HCMV), 1. un 2. tipa herpes simplex vīruss (HSV‑1 un HSV‑2), 6., 7. un 8. tipa cilvēka herpesvīruss (HHV‑6, HHV‑7, HHV‑8), Epšteina-Barra vīruss (EBV), varicella zoster vīruss (VZV) un B hepatīta vīruss (HBV).

Šūnās, kas inficētas ar CMV, vīrusa proteīnkināze ganciklovīru (pUL97) vispirms fosforilē par ganciklovīra monofosfātu. Šūnas kināzes veic turpmāko fosforilēšanu līdz ganciklovīra trifosfātam, kas tad šūnā tiek lēni metabolizēts. Pēc ekstracelulārā ganciklovīra eliminēšanas trifosfāta eliminācijas pusperiods ar HCV un ar HCMV inficētās šūnās ir attiecīgi 18 stundas un no 6 līdz 24 stundām. Tā kā fosforilēšana ir atkarīga galvenokārt no vīrusa kināzes, ganciklovīra fosforilācija aktīvāk notiek ar vīrusu inficētās šūnās.

Ganciklovīra virustatisko aktivitāti nodrošina vīrusa DNS sintēzes nomākšana: (a) konkurējoši inhibējot vīrusa DNS polimerāzes veikto dezoksiguanozīna trifosfāta iekļaušanu DNS un (b) iekļaujot ganciklovīra trifosfātu vīrusa DNS, kas izraisa vīrusa DNS elongācijas pārtraukšanu vai stipri ierobežo tās pagarināšanos.

Pretvīrusu aktivitāte

Pretvīrusu aktivitāte in vitro, nosakot to kā ganciklovīra IC₅₀ pret CMV, ir robežās no 0,08 μM (0,02 μg/ml) līdz 14 μM (3,5 μg/ml).

Valganciklovīra klīniskā pretvīrusu iedarbība pierādīta AIDS slimnieku ārstēšanā pēc tikko noteiktas CMV retinīta diagnozes. Pētījuma sākumā vīrusu ar urīnu izvadīja 46 % (32/69) pacientu, bet pēc valganciklovīra lietošanas četras nedēļas šo pacientu īpatsvars samazinājās līdz 7 % (4/55).

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pieauguši pacienti

CMV retinīta terapija

Vienā pētījumā pacienti ar tikko noteiktu CMV retinīta diagnozi pēc nejaušības principa tika iedalīti grupās indukcijas terapijai ar valganciklovīru pa 900 mg divas reizes dienā vai intravenozu ganciklovīru pa 5 mg/kg divas reizes dienā. To pacientu īpatsvars, kuriem 4. nedēļā tika konstatēta CMV retinīta fotogrāfiska progresēšana, abās terapijas grupās bija līdzīgs, un intravenozā ganciklovīra un valganciklovīra grupā slimība bija progresējusi attiecīgi 7/70 un 7/71 pacientiem.

Pēc indukcijas terapijas visi šī pētījuma dalībnieki saņēma balstterapiju ar valganciklovīru pa 900 mg vienu reizi dienā. Vidējais laiks (mediāna) no pēc nejaušības principa iedalīšanas grupās līdz CMV retinīta progresēšanai pacientiem, kuriem gan indukcijas terapija, gan balstterapija tika veikta ar valganciklovīru, bija 226 (160) dienas, savukārt pacientiem, kuriem indukcijas terapija tika veikta ar intravenozu ganciklovīru, bet balstterapija – ar valganciklovīru, tas bija 219 (125) dienas.

CMV slimības profilakse pēc transplantācijas

Dubultmaskētā pētījumā ar klīniski aktīvām kontroles zālēm piedalījās pacienti, kuriem tika veikta sirds, aknu un nieres transplantācija (pētījumā netika iekļauti pacienti pēc plaušu vai kuņģa – zarnu trakta orgānu transplantācijas), ar lielu CMV slimības risku (D+/R-), kas lietoja valganciklovīru (pa 900 mg vienu reizi dienā) vai iekšķīgi ganciklovīru (pa 1000 mg trīs reizes dienā), terapiju sākot 10 dienu laikā pēc transplantācijas un turpinot līdz 100. dienai pēc transplantācijas. CMV izraisītas slimības (CMV sindroms + slimības invāzija audos) rašanās biežums pirmos 6 mēnešos pēc transplantācijas valganciklovīra grupā (n = 239) bija 12,1 %, bet iekšķīga ganciklovīra grupā (n = 125) – 15,2 %. Lielākā daļa gadījumu radās pēc profilakses pārtraukšanas (pēc 100. dienas), un slimības gadījumi valganciklovīra grupā vidēji radās vēlāk nekā iekšķīga ganciklovīra grupā. Akūtas transplantāta atgrūšanas biežums pirmos 6 mēnešos bija 29,7 % pacientu valganciklovīra grupā un 36,0 % pacientu iekšķīga ganciklovīra grupā, savukārt pilnīga transplantāta atgrūšana notika vienādi bieži – 0,8 % pacientu katrā terapijas grupā.

Lai izvērtētu valganciklovīra efektivitāti un drošumu, CMV profilaksi paplašinot no 100 līdz 200 dienām pēc transplantācijas, dubultslēptā, ar placebo kontrolētā pētījumā piedalījās 326 pacienti ar lielu CMV slimības risku (D+/R-), kuriem tika veikta nieres transplantācija. Pacienti pēc nejaušības principa tika iedalīti grupās (1:1) un lietoja valganciklovīra tabletes (pa 900 mg vienu reizi dienā), terapiju sākot 10 dienu laikā pēc transplantācijas un turpinot līdz 200. dienai pēc transplantācijas vai līdz 100. dienai pēc transplantācijas, kam sekoja 100 dienu ilga placebo lietošana.

To pacientu īpatsvars, kuriem CMV slimība radās pirmo 12 mēnešu laikā pēc transplantācijas, norādīts tabulā tālāk.

To nieres transplantāta saņēmēju daudzums procentos, kuriem radās CMV slimība¹, ārstēt paredzēto pacientu populācijā 12 mēnešos^#

Valganciklovīrs

pa 900 mg vienu reizi dienā

100 dienas

(N = 163)

Valganciklovīrs

pa 900 mg vienu reizi dienā

200 dienas

(N = 155)

Atšķirība starp terapijas grupām

Pacienti ar pierādītu vai iespējamu CMV slimību ²

71 (43,6%)

[35,8% ; 51,5%]

36 (23,2%)

[16,8% ; 30,7%]

20,3%

[9,9% ; 30,8%]

Pacienti ar pierādītu CMV slimību

60 (36,8%)

[29,4% ; 44,7%]

25 (16,1%)

[10,7% ; 22,9%]

20,7%

[10,9% ; 30,4%]

1 CMV slimība definēta kā CMV sindroms vai CMV invāzija audos.

2 Pierādīta CMV slimība bija klīniski pierādīts CMV slimības gadījums. Pacientiem bija iespējama CMV slimība, ja nebija veikti 52. nedēļas izmeklējumi un pirms šī laika brīža nebija pierādīta CMV slimība.

# Līdz 24 mēnešiem iegūtie rezultāti atbilda rezultātiem, kādi bija iegūti līdz 12 mēnešiem. Pierādīta vai iespējama CMV slimība bija 48,5 % pacientu 100 dienu terapijas grupā un 34,2 % pacientu 200 dienu terapijas grupā; atšķirība starp terapijas grupām bija 14,3 % [3,2 % ; 25,3 %].

CMV slimība pēc CMV profilakses ar valganciklovīru līdz 200. dienai pēc transplantācijas radās nozīmīgi mazākai daļai liela riska pacientu pēc nieres transplantācijas nekā pacientiem, kas CMV profilaksi ar valganciklovīru lietoja līdz 100. dienai pēc transplantācijas.

Transplantāta izdzīvošanas biežums, kā arī biopsijā pierādītas akūtas atgrūšanas biežums abās terapijas grupās bija līdzīgs. Transplantāta izdzīvošanas biežums 12 mēnešus pēc transplantācijas bija 98,2 % (160/163) pacientu 100 dienu dozēšanas grupā un 98,1 % (152/155) pacientu 200 dienu dozēšanas grupā. Laikā līdz 24 mēnešiem pēc transplantācijas tika ziņots par četriem transplantāta pilnīgas atgrūšanas papildu gadījumiem, tie visi radās 100 dienu dozēšanas grupā. Biopsijā pierādītas akūtas transplantāta atgrūšanas biežums 12 mēnešus pēc transplantācijas bija 17,2 % (28/163) pacientu 100 dienu dozēšanas grupā un 11,0 % (17/155) pacientu 200 dienu dozēšanas grupā. Laikā līdz 24 mēnešiem pēc transplantācijas tika ziņots par vienu papildu gadījumu 200 dienu dozēšanas grupā.

Vīrusu rezistence

Pret ganciklovīru rezistents vīruss var rasties pēc ilgstošas valganciklovīra lietošanas, pateicoties mutāciju izlasei par ganciklovīra monofosforilēšanu atbildīgajā vīrusa kināzes gēnā (UL97) un/vai vīrusa polimerāzes gēnā (UL54). Klīniskos izolātos, septiņi kanoniski UL97 aizvietotāji, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W, ir biežāk ziņotie aizvietotāji, kas ir saistīti ar ganciklovīra rezistenci. Vīrusi ar mutācijām UL97 gēnā ir rezistenti tikai pret ganciklovīru, savukārt vīrusi ar mutācijām UL54 gēnā ir rezistenti pret ganciklovīru, taču var būt krusteniski rezistenti arī pret citiem pretvīrusu līdzekļiem, kas iedarbojas uz vīrusa polimerāzi.

CMV retinīta terapija

CMV genotipiskā analīze polimorfonukleāro leikocītu (PMNL) izolātos, kas iegūti no vienā pētījumā iesaistītiem 148 pacientiem ar CMV retinītu, liecināja, ka pēc 3, 6, 12 un 18 mēnešus ilgas valganciklovīra lietošanas UL97 mutācijas bija attiecīgi 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % un 15,3 % izolātu.

CMV slimības profilakse pēc transplantācijas

Pētījums ar aktīvo kontroli

Ar CMV genotipisko analīzi tika pētīta rezistence PMNL paraugos, kas iegūti i) 100. dienā (pētāmo zāļu profilaktiskas lietošanas beigas) un ii) iespējamas CMV slimības gadījumos līdz 6 mēnešus pēc transplantācijas. No 245 pacientiem, kas pēc nejaušības principa tika iedalīti valganciklovīra grupā, analīzēm bija pieejami 198 paraugi, kas iegūti 100. dienā, un nevienā no tiem netika atklātas rezistences mutācijas pret ganciklovīru. Tas ir salīdzināms ar 2 ganciklovīra rezistences mutācijām, kas atklātas 103 pārbaudītajos paraugos (1,9 %) no pacientiem iekšķīga ganciklovīra kontroles terapijas grupā.

245 pacientu grupā, kas pēc nejaušības principa tika iedalīti terapijai ar valganciklovīru, tika pārbaudīti 50 paraugi no pacientiem ar iespējamu CMV slimību, un nevienā netika atklātas rezistences mutācijas. 127 pacientu grupā, kas pēc nejaušības principa tika iedalīti kontroles grupā terapijai ar ganciklovīru, tika pārbaudīti paraugi no 29 pacientiem ar iespējamu CMV slimību, un tika atklātas divas rezistences mutācijas, tādēļ rezistences rašanās biežums bija 6,9 %.

Profilakses pētījuma paplašināšana no 100 līdz 200 dienām pēc transplantācijas

UL54 un UL97 gēnu genotipiskā analīze tika veikta vīrusu paraugos, kas iegūti no 72 pacientiem, kuri atbilda rezistences analīzes kritērijiem: pacientiem, kam profilakses beigās bija pozitīvs vīrusa slodzes noteikšanas rezultāts (> 600 kopiju/ml), un/vai pacientiem, kuriem līdz 12 mēnešu (52 nedēļu) laikā pēc transplantācijas bija pierādīta CMV slimība. Katrā terapijas grupā zināma rezistences mutācija pret ganciklovīru bija trīs pacientiem.

Pediatriskā populācija

CMV retinīta terapija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt valganciklovīra pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās CMV infekcijas ārstēšanai pacientiem ar imūndeficītu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

CMV slimības profilakse pēc transplantācijas

II fāzes farmakokinētiskā un drošuma pētījumā pediatriskiem pacientiem (vecumā no 4 mēnešiem līdz 16 gadiem, n = 63), kas pēc norobežota orgāna transplantācijas valganciklovīru lietoja atbilstoši pediatriskās dozēšanas algoritmam (skatīt 4.2. apakšpunktu) vienu reizi dienā līdz 100 dienām, zāļu kopējā iedarbība bija līdzīga to kopējai iedarbībai pieaugušajiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Novērošanas ilgums pēc terapijas beigām bija 12 nedēļas. CMV D/R seroloģisko analīžu rezultāti pētījuma sākumā bija D+/R‑ 40 %, D+/R+ 38 %, D‑/R+ 19 % un D‑/R‑ 3 % gadījumu. CMV vīruss tika pierādīts 7 pacientiem. Nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas blakusparādībām, kādas novērotas pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

IV fāzes panesamības pētījumā, kurā pediatriski pacienti (vecumā no 1 līdz 16 gadiem, n = 57) pēc nieres transplantācijas valganciklovīru lietoja atbilstoši pediatriskās dozēšanas algoritmam (skatīt 4.2. apakšpunktu) vienu reizi dienā līdz 200 dienām, bija mazs CMV infekcijas biežums. Novērošana pēc terapijas beigām ilga 24 nedēļas. CMV D/R seroloģisko analīžu rezultāti pētījuma sākumā bija D+/R+ 45 %, D+/R‑ 39 %, D‑/R+ 7 %, D‑/R‑ 7 % un ND/R+ 2 % gadījumu. Par CMV virēmiju tika ziņots 3 pacientiem, savukārt viena pacienta gadījumā bija aizdomas par CMV sindromu, taču tas netika pierādīts centrālajā laboratorijā veiktā CMV PCR. Nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas blakusparādībām, kādas novērotas pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Šie dati pamato efektivitātes datu ekstrapolēšanu no pieaugušajiem uz bērniem un ieteikumus par devu pediatriskiem pacientiem.

I fāzes farmakokinētikas un drošuma pētījumā, kurā pacienti pēc sirds transplantācijas (vecumā no 3 nedēļām līdz 125 dienām, n = 14) vienu valganciklovīra dienas devu atbilstoši pediatriskās dozēšanas algoritmam (skatīt 4.2. apakšpunktu) saņēma 2 dienas pēc kārtas, tika panākta zāļu kopējā iedarbība, kas bija līdzīga zāļu kopējai iedarbībai pieaugušajiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Uzraudzības ilgums pēc terapijas bija 7 dienas. Drošuma īpašības atbilda citos pediatriskajos un pieaugušo pētījumos novērotajām īpašībām, lai arī pacientu skaits un valganciklovīra kopējā iedarbība šajā pētījumā bija ierobežota.

Iedzimta CMV infekcija

Ganciklovīra un/vai valganciklovīra efektivitāte un drošums jaundzimušajiem un zīdaiņiem ar iedzimtu simptomātisku CMV infekciju tika pētīts divos pētījumos.

Pirmajā pētījumā vienas valganciklovīra devas (devu intervāls 14 – 16 – 20 mg/kg/devu) farmakokinētika un drošums tika pētīts 24 jaundzimušajiem (vecumā no 8 līdz 34 dienām) ar iedzimtu simptomātisku CMV slimību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Jaundzimušie pretvīrusu terapiju saņēma 6 nedēļas, savukārt 19 no 24 pacientiem terapiju ar iekšķīgu valganciklovīru saņēma līdz 4 nedēļām, bet atlikušajās 2 nedēļās viņiem tikai ievadīts intravenozs ganciklovīrs. Atlikušie 5 pacienti lielāko daļu pētījuma saņēma intravenozu ganciklovīru. Otrajā pētījumā par sešas nedēļas vai sešus mēnešus ilgas valganciklovīra terapijas efektivitāti un drošumu piedalījās 109 zīdaiņi vecumā no 2 līdz 30 dienām ar simptomātisku iedzimtu CMV slimību. Visi zīdaiņi 6 nedēļas saņēma iekšķīgi valganciklovīru devā pa 16 mg/kg divas reizes dienā. Pēc 6 nedēļu terapijas zīdaiņi pēc nejaušības principa tika iedalīti grupās 1:1, lai turpinātu lietot valganciklovīru tādā pašā devā vai lietotu atbilstošu placebo līdz 6 mēnešu terapijas beigām.

Šī terapeitiskā indikācija valganciklovīram pašlaik nav ieteicama. Pētījumu plānojums un iegūtie rezultāti ir pārāk ierobežoti, lai būtu iespējams veikt atbilstošus secinājumus par valganciklovīra efektivitāti un drošumu.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Valganciklovīra farmakokinētiskās īpašības ir tikušas izvērtētas HIV‑ un CMV‑seropozitīviem pacientiem, pacientiem ar AIDS un CMV retinītu un norobežotu orgānu transplantāta recipientiem.

Devas proporcionalitāte pret ganciklovīra AUC ir pierādīta tikai pēc 450 – 2625 mg lielu valganciklovīra devu lietošanas pēc ēšanas.

Uzsūkšanās

Valganciklovīrs ir ganciklovīra prekursors. Tas labi uzsūcas no kuņģa - zarnu trakta un zarnas sienā un aknās strauji un intensīvi tiek metabolizēts par ganciklovīru. Valganciklovīra sistēmiskā kopējā iedarbība ir pārejoša un maza. Ganciklovīra absolūtā biopieejamība no valganciklovīra visās pētītajās pacientu grupās ir aptuveni 60 %, un ganciklovīra kopējā iedarbība galarezultātā ir līdzīga tā kopējai iedarbībai pēc intravenozas ievadīšanas (skatīt tālāk). Savukārt ganciklovīra biopieejamība pēc 1000 mg iekšķīgi lietojama ganciklovīra lietošanas (kapsulu formā) ir 6 – 8 %.

Valganciklovīrs HIV pozitīviem, CMV pozitīviem pacientiem

HIV pozitīviem, CMV pozitīviem pacientiem kopējā iedarbība pēc ganciklovīra un valganciklovīra lietošanas divas reizes dienā vienu nedēļu ir šāda:

Raksturlielums

Ganciklovīrs

(5 mg/kg, i.v.)

n = 18

Valganciklovīrs (900 mg, p.o.)

n = 25

Ganciklovīrs

Valganciklovīrs

AUC(0 – 12 h) (μg.h/ml)

28,6 ± 9,0

32,8 ± 10,1

0,37 ± 0,22

Cmax (μg/ml)

10,4 ± 4,9

6,7 ± 2,1

0,18 ± 0,06

Ir pierādīts, ka ganciklovīra efektivitāte, palielinot laiku līdz CMV retinīta progresēšanai, korelē ar sistēmisko kopējo iedarbību (AUC).

Valganciklovīrs pacientiem pēc norobežota orgāna transplantācijas

Ganciklovīra kopējā sistēmiskā iedarbība farmakokinētiska līdzsvara stāvoklī pacientiem, kuriem veikta norobežota orgāna transplantācija, pēc ganciklovīra un valganciklovīra iekšķīgas lietošanas reizi dienā ir šāda:

Raksturlielums

Ganciklovīrs

(pa 1000 mg trīs reizes dienā)

n = 82

Valganciklovīrs (pa 900 mg, vienu reizi dienā)

n = 161

Ganciklovīrs

AUC(0 - 24 h) (μg.h/ml)

28,0 ± 10,9

46,3 ± 15,2

Cmax (μg/ml)

1,4 ± 0,5

5,3 ± 1,5

Pēc iekšķīgas valganciklovīra lietošanas atbilstoši dozēšanas algoritmam atkarībā no nieru darbības ganciklovīra sistēmiskā kopējā iedarbība sirds, nieres un aknu transplantāta saņēmējiem bija līdzīga.

Uztura ietekme

Ja valganciklovīrs ieteicamā 900 mg devā tika lietots kopā ar uzturu, ganciklovīra vidējās AUC (aptuveni 30 %) un ganciklovīra vidējās C_max (aptuveni 14 %) vērtības bija lielākas nekā pēc lietošanas tukšā dūšā. Turklāt, valganciklovīru lietojot kopā ar uzturu, samazinās arī ganciklovīra kopējās iedarbības starppersonu atšķirības. Klīniskajos pētījumos valganciklovīrs ticis lietots tikai kopā ar uzturu. Tādēļ Valganciclovir Accord ieteicams lietot ēšanas laikā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Izkliede

Valganciklovīrs tiek strauji pārveidots par ganciklovīru, tāpēc valganciklovīra piesaistīšanās pie proteīniem nav noskaidrota. Ganciklovīra līdzsvara izkliedes tilpums (V_d) pēc intravenozas ievadīšanas bija 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114). Intravenozi ievadītam ganciklovīram izkliedes tilpums korelē ar ķermeņa masu, un izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī ir 0,54 – 0,87 l/kg. Ganciklovīrs iekļūst cerebrospinālajā šķidrumā. Koncentrācijā 0,5 un 51 µg/ml ar plazmas olbaltumvielām saistījās 1 – 2% ganciklovīra.

Biotransformācija

Valganciklovīrs tiek strauji un intensīvi metabolizēts par ganciklovīru; citi tā metabolīti nav atklāti. Pats ganciklovīrs būtiskā apjomā netiek metabolizēts.

Eliminācija

Pēc valganciklovīra iekšķīgas lietošanas zāles tiek strauji hidrolizētas par ganciklovīru. Ganciklovīrs no sistēmiskās asinsrites tiek izvadīts glomerulārās filtrācijas un aktīvas tubulāras sekrēcijas veidā. Pacientiem ar normālu nieru darbību vairāk nekā 90% intravenozi ievadītā ganciklovīra 24 stundu laikā konstatēja urīnā nemetabolizētā veidā. Pacientiem ar normālu nieru darbību, lietojot valganciklovīru, ganciklovīra koncentrācija plazmā pēc maksimuma sasniegšanas samazinās ar pusperiodu 0,4 – 2,0 h.

Farmakokinētika īpašās pacientu grupās

Pediatriskā populācija

II fāzes farmakokinētikas un drošuma pētījumā, kurā piedalījās pediatriski norobežota orgāna transplantāta saņēmēji (vecumā no 4 mēnešiem līdz 16 gadiem, n = 63), valganciklovīrs tika lietots vienu reizi dienā līdz 100 dienām. Visā orgānu veidu un vecuma grupu intervālā farmakokinētiskie raksturlielumi bija līdzīgi un salīdzināmi ar farmakokinētiskajiem raksturlielumiem pieaugušajiem. Populācijas farmakokinētikas modelis liecināja, ka biopieejamība ir aptuveni 60 %. Klīrensu pozitīvi ietekmēja gan ķermeņa virsmas laukums, gan nieru darbība.

I fāzes farmakokinētikas un drošuma pētījumā, kurā piedalījās pediatriski sirds transplantāta saņēmēji (vecumā no 3 nedēļām līdz 125 dienām, n = 14), valganciklovīrs tika lietots vienu reizi dienā divas pētījuma dienas. Populāciju farmakokinētikas aprēķini liecināja, ka vidējā biopieejamība ir 64 %.

Abu šo pētījumu rezultātu salīdzinājums ar farmakokinētikas rezultātiem pieaugušo populācijā liecina, ka AUC_0‑24h intervāli visās vecuma grupās, tai skaitā pieaugušajiem, ir ļoti līdzīgi. AUC_0‑24h un C_max vidējās vērtības pediatrisko pacientu vecuma grupās < 12 gadiem arī bija līdzīgas, lai arī visā pediatrisko pacientu vecuma intervālā bija nosliece uz AUC_0‑24h un C_max samazināšanos, kas korelēja ar vecuma palielināšanos. Šī tendence bija izteikta klīrensa un eliminācijas pusperioda (t_1/2) vidējām vērtībām; taču šāda parādība ir sagaidāma, jo klīrensu ietekmē ar pacienta augšanu saistītās ķermeņa masas, auguma un nieru darbības izmaiņas, kā to apliecina populāciju farmakokinētikas modelis.

Šajā tabulā apkopoti pēc modeļa aprēķinātie ganciklovīra AUC_0‑24h intervāli šajos divos pētījumos, kā arī AUC_0‑24h, C_max, Cl un t_1/2 vidējās vērtības un standartnovirzes atbilstošām pediatrisko pacientu vecuma grupām, salīdzinot ar datiem par pieaugušajiem:

FK raksturlielums

Pieaugušie*

Pediatriskā populācija

≥ 18 gadi

(n = 160)

< 4 mēneši

(n = 14)

 ≥ 4 mēneši- ≤ 2 gadi

(n = 17)

> 2 – < 12 gadi

(n = 21)

≥ 12 gadi– 16 gadi

(n = 25)

AUC_0-24h (μg^.h/ml)

46,3 ± 15,2

68,1 ± 19,8

64,3 ± 29,2

59,2 ± 15,1

50,3 ± 15,0

AUC_0-24h intervāls

15,4 – 116,1

34 - 124

34 - 152

36 – 108

22 - 93

C_max (μg/ml)

5,3 ± 1,5

10,5 ± 3,36

10,3 ± 3,3

9,4 ± 2,7

8,0 ± 2,4

Klīrenss (l/h)

12,7 ± 4,5

1,25 ± 0,473

2,5 ± 2,4

4,5 ± 2,9

6,4 ± 2,9

t_1/2 (h)

6,5 ± 1,4

1,97 ± 0,185

3,1 ±1,4

4,1 ± 1,3

5,5 ± 1,1

* Iegūts no pētījuma ziņojuma PV 16000

Abos iepriekš aprakstītajos pētījumos vienreiz dienā lietojamā valganciklovīra deva tika noteikta, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (ĶVL) un kreatinīna klīrensu (CrCl) atbilstoši modificētai Schwartz formulai, un aprēķināta, izmantojot 4.2. apakšpunktā norādīto dozēšanas algoritmu.

Ganciklovīra farmakokinētika pēc valganciklovīra lietošanas arī tika vērtēta divos pētījumos, kuros piedalījās jaundzimušie un zīdaiņi ar siptomātisku iedzimtu CMV slimību. Pirmajā pētījumā 24 jaundzimušie vecumā no 8 līdz 34 dienām saņēma intravenozu ganciklovīru pa 6 mg/kg divas reizes dienā. Tad pacienti saņēma iekšķīgi lietojamu valganciklovīru, un valganciklovīra pulvera iekšķīgi lietojama šķīduma pagatavošanai deva bija intervālā no 14 mg/kg līdz 20 mg/kg divas reizes dienā; kopējais terapijas ilgums bija 6 nedēļas. Valganciklovīra pulvera iekšķīgi lietojama šķīduma pagatavošanai deva pa 16 mg/kg divas reizes dienā jaundzimušajiem panāca ganciklovīra kopējo iedarbību, kas bija salīdzināma ar tā kopējo iedarbību pēc ganciklovīra intravenozas ievadīšanas pa 6 mg/kg divas reizes dienā, kā arī sasniedza ganciklovīra kopējo iedarbību, kas bija līdzīga kopējai iedarbībai pēc efektīvās pieaugušo intravenozās devas 5 mg/kg.

Otrā pētījumā 109 jaundzimušie vecumā no 2 līdz 30 dienām 6 nedēļas saņēma valganciklovīra pulveri iekšķīgi lietojama šķīduma pagatavošanai pa 16 mg/kg divas reizes dienā, bet pēc tam 96 no 109 pētījumā iesaistītajiem pacientiem pēc nejaušības principa tika iedalīti grupās valganciklovīra terapijas turpināšanai vai placebo lietošanai 6 mēnešus. Taču vidējais AUC_0‑12h bija mazāks nekā vidējais AUC_0‑12h pirmajā pētījumā. Šajā tabulā sniegts AUC, C_max un t_1/2 vidējo vērtību, tai skaitā standartnoviržu, salīdzinājums ar datiem par pieaugušajiem:

FK raksturlielums

Pieaugušie

Bērni (jaundzimušie un zīdaiņi)

5 mg/kg GAN

Viena deva

(n = 8)

6 mg/kg GAN

Divas reizes dienā

(n = 19)

16 mg/kg VAL

Divas reizes dienā

(n = 19)

16 mg/kg VAL

Divas reizes dienā

(n = 100)

AUC_0-∞ (μg^.h/ml)

25,4 ± 4,32

-

-

-

AUC_0-12h (μg^.h/ml)

-

38,25 ± 42,7

30,1 ± 15,1

20,85 ± 5,40

C_max (μg/ml)

9,03 ± 1,26

12,9 ± 21,5

5,44 ± 4, 04

-

t_1/2 (h)

3,32 ± 0,47

2,52 ± 0, 55

2,98 ± 1, 26

2,98 ± 1,12

GAN = ganciklovīrs, i.v.; VAL = valganciklovīrs, iekšķīgi

Šie dati ir pārāk ierobežoti, lai būtu iespējams izdarīt secinājumus par efektivitāti vai sniegt ieteikumus par devām bērniem ar iedzimtu CMV infekciju.

Gados vecāki cilvēki

Valganciklovīra vai ganciklovīra farmakokinētika par 65 gadiem vecākiem pieaugušajiem nav pētīta (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Ganciklovīra farmakokinētiku pēc vienreizējas iekšķīgas valganciklovīra 900 mg devas lietošanas vērtēja 24 citādi veseliem cilvēkiem ar nieru darbības traucējumiem.

Ganciklovīra farmakokinētikas parametri pēc vienreizējas iekšķīgas Valganciclovir Accord tablešu 900 mg devas lietošanas pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem:

Aprēķinātais kreatinīna klīrenss (ml/min)

N

Šķietamais klīrenss (ml/min) vidēji ± SN

AUCpēdējais (μg∙h/ml) Vidēji ± SN

Pusperiods (stundas) Vidēji ± SN

51-70

6

249 ± 99

49,5 ± 22,4

4,85 ± 1,4

21-50

6

136 ± 64

91,9 ± 43,9

10,2 ± 4,4

11-20

6

45 ± 11

223 ± 46

21,8 ± 5,2

≤10

6

12,8 ± 8

366 ± 66

67,5 ± 34

Pavājināta nieru darbība izraisīja ganciklovīra klīrensa no valganciklovīra samazināšanos un atbilstošu terminālā pusperioda palielināšanos, tādēļ pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir jāpielāgo deva (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Pacienti, kuriem veic hemodialīzi

Pacientiem, kuriem veic hemodialīzi, ieteikumus par Valganciclovir Accord 450 mg apvalkoto tablešu lietošanu nav iespējams sniegt, jo individuālā šiem pacientiem nepieciešamā Valganciclovir Accord deva ir mazāka par 450 mg tablešu stiprumu. Tādēļ Valganciclovir Accord apvalkotās tabletes šiem pacientiem nedrīkst lietot (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Pacienti, kuriem veikta aknu transplantācija, stabilā stāvoklī

Ganciklovīra farmakokinētiku no valganciklovīra pacientiem, kuriem veikta aknu transplantācija, stabilā stāvoklī pētīja vienā atklātā 4 daļu krusteniskā pētījumā (N=28). Ganciklovīra biopieejamība no valganciklovīra pēc vienreizējas valganciklovīra 900 mg devas lietošanas pēc ēšanas bija aptuveni 60%. Ganciklovīra AUC_0-24h bija līdzīgs tam, kāds tiek sasniegts, ievadot 5 mg/kg ganciklovīra intravenozi pacientiem, kuriem veikta aknu transplantācija.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Valganciclovir Accord drošums un efektivitāte pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Aknu darbības traucējumiem nevajadzētu ietekmēt ganciklovīra farmakokinētiku, jo tas izdalās caur nierēm, un tādēļ specifiski ieteikumi par devu nav sniegti.

Pacienti ar cistisko fibrozi

Pirmās fāzes farmakokinētikas pētījumā ar pacientiem, kuriem veikta plaušu transplantācija un kuri slimo vai neslimo ar cistisko fibrozi (CF), 31 pacientam (16 ar CF/ 15 bez CF) pēc transplantācijas veica profilaksi, lietojot 900 mg Valganciclovir Accord dienā. Pētījums liecināja, ka cistiskā fibroze neradīja statistiski nozīmīgu ietekmi uz ganciklovīra kopējo sistēmisko iedarbību pacientiem, kuriem veikta plaušu transplantācija. Ganciklovīra iedarbība pacientiem, kuriem veikta plaušu transplantācija, bija līdzīga kā tā, kurai pierādīta efektivitāte CMV slimības profilaksē pacientiem, kuriem veikta citu norobežotu orgānu transplantācija.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Valganciklovīrs ir ganciklovīra prekursors, tādēļ novērotā ganciklovīra iedarbība ir attiecināma arī uz valganciklovīru. Valganciklovīra preklīniskajos drošuma pētījumos toksicitāte bija tāda pati, kāda novērota, lietojot ganciklovīru, un attīstījās, ja ganciklovīra iedarbība bija līdzīga vai vājāka nekā cilvēkiem, kuri saņēma sākumdevu.

Šīs atrades bija toksiska ietekme uz gonādām (sēklinieku šūnu zudums) un nefrotoksicitāte (urēmija, šūnu deģenerācija), kas bija neatgriezeniska; toksiska ietekme uz kaulu smadzenēm (anēmija, neitropēnija, limfocitopēnija) un toksiska ietekme uz kuņģa-zarnu traktu (gļotādas šūnu nekroze), kas bija atgriezeniska.

Ganciklovīram bija mutagēna iedarbība peļu limfomas šūnās un klastogēna iedarbība zīdītāju šūnās. Šādi rezultāti ir līdzīgi tiem, kas novēroti ganciklovīra kancerogenitātes pētījumos ar pozitīvām pelēm. Ganciklovīram ir iespējama karcinogēna iedarbība.

Turpmākie pētījumi liecina, ka ganciklovīrs ir teratogēns, embriotoksisks, izraisa spermatoģenēzes nomākumu (t.i., tas negatīvi ietekmē vīriešu fertilitāti) un nomāc sieviešu fertilitāti.

Dati par lietošanu dzīvniekiem liecina, ka ganciklovīrs izdalās žurku pienā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Mikrokristāliskā celuloze

Krospovidons (A tipa)

Povidons (K‑30)

Stearīnskābe (50)

Tabletes apvalks:

Hipromeloze 3 cP

Hipromeloze 6 cP

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 400

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Polisorbāts 80

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

OPA - Alumīnija/PVH/Alumīnija blisteris pa 30, 60, 90 un 120 tabletēm ārējā kartona kastītē.

ABPE pudele pildīta ar attīrītu vati, ar [bērniem neatveramu] skrūvējamu polipropilēna vāciņu ar mīkstu ieliktni (izgatavots no vaska, folijas, PET un karstuma aizdares) pa 60 apvalkotajām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

16-0079

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 26.04.2016

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

12/2018

Sandoz

Business use only

Page PAGE \* Arabic \* MERGEFORMAT 1 of NUMPAGES \* MERGEFORMAT 14

1.3.1 spc-label-pl - common-spc - 4,674

(NL/H/3010/001/DC)

20140918

VALGANCICLOVIR HYDROCHLORIDE 450 MG FILM-COATED TABLET

722-1957.00

SASKAŅOTS ZVA 21-03-2019

Sandoz

Business use only

Page PAGE \* Arabic \* MERGEFORMAT 1 of NUMPAGES \* MERGEFORMAT 14

1.3.1 spc-label-pl - common-spc - 4,674

(NL/H/3010/001/DC)

20140918

VALGANCICLOVIR HYDROCHLORIDE 450 MG FILM-COATED TABLET

722-1957.00