Uptravi

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Uptravi 200 mikrogramu apvalkotās tabletes. Uptravi 400 mikrogramu apvalkotās tabletes. Uptravi 600 mikrogramu apvalkotās tabletes. Uptravi 800 mikrogramu apvalkotās tabletes. Uptravi 1 000 mikrogramu apvalkotās tabletes. Uptravi 1 200 mikrogramu apvalkotās tabletes. Uptravi 1 400 mikrogramu apvalkotās tabletes. Uptravi 1 600 mikrogramu apvalkotās tabletes.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Uptravi 200 mikrogramu apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 200 mikrogramus seleksipaga (selexipagum).
Uptravi 400 mikrogramu apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 400 mikrogramus seleksipaga (selexipagum).
Uptravi 600 mikrogramu apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 600 mikrogramus seleksipaga (selexipagum).
Uptravi 800 mikrogramu apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 800 mikrogramus seleksipaga (selexipagum).
Uptravi 1 000 mikrogramu apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 1 000 mikrogramus seleksipaga (selexipagum).
Uptravi 1 200 mikrogramu apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 1 200 mikrogramus seleksipaga (selexipagum).
Uptravi 1 400 mikrogramu apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 1 400 mikrogramus seleksipaga (selexipagum).
Uptravi 1 600 mikrogramu apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 1 600 mikrogramus seleksipaga (selexipagum).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete
Uptravi 200 mikrogramu apvalkotās tabletes Apaļas, gaiši dzeltenas, apvalkotas tabletes, kurām vienā pusē iespiests “2”.
Uptravi 400 mikrogramu apvalkotās tabletes Apaļas, sarkanas, apvalkotas tabletes, kurām vienā pusē iespiests “4”.
2

Uptravi 600 mikrogramu apvalkotās tabletes Apaļas, gaiši violetas, apvalkotas tabletes, kurām vienā pusē iespiests “6”.
Uptravi 800 mikrogramu apvalkotās tabletes Apaļas, zaļas, apvalkotas tabletes, kurām vienā pusē iespiests “8”.
Uptravi 1 000 mikrogramu apvalkotās tabletes Apaļas, oranžas, apvalkotas tabletes, kurām vienā pusē iespiests “10”.
Uptravi 1 200 mikrogramu apvalkotās tabletes Apaļas, tumši violetas, apvalkotas tabletes, kurām vienā pusē iespiests “12”.
Uptravi 1 400 mikrogramu apvalkotās tabletes Apaļas, tumši dzeltenas, apvalkotas tabletes, kurām vienā pusē iespiests “14”.
Uptravi 1 600 mikrogramu apvalkotās tabletes Apaļas, brūnas, apvalkotas tabletes, kurām vienā pusē iespiests “16”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Uptravi ir paredzēts ilgtermiņa lietošanai, lai ārstētu plaušu arteriālu hipertensiju (PAH) pieaugušiem pacientiem ar PVO II–III funkcionālo klasi, vai nu kombinētas terapijas ietvaros pacientiem, kuru stāvokli nevar pietiekami kontrolēt ar endotelīna receptoru antagonistu (ERA) un/vai 5. tipa fosfodiesterāzes (FDE-5) inhibitoru terapiju, vai monoterapijā pacientiem, kuri nav šo terapiju kandidāti.
Efektivitāte ir pierādīta, ārstējot populāciju ar PAH, tostarp idiopātisku un pārmantotu PAH, ar saistaudu sistēmas bojājumiem saistītu PAH, kā arī PAH, kas saistīta ar koriģētu vienkāršu iedzimtu sirdskaiti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšanu drīkst uzsākt un uzraudzīt tikai ārsts, kuram ir pieredze PAH ārstēšanā.
Devas
Individualizēta devas titrēšana Katram pacientam deva jātitrē, to palielinot līdz lielākajai individuāli panesamajai devai, kas var būt diapazonā no 200 mikrogramiem, lietojot divas reizes dienā, līdz 1 600 mikrogramiem, lietojot divas reizes dienā (individualizēta uzturošā deva).
Ieteicamā sākuma deva ir 200 mikrogrami, lietojot divas reizes dienā ar aptuveni 12 stundu intervālu. Deva parasti tiek palielināta reizi nedēļā ar 200 mikrogramu soli, lietojot zāles divas reizes dienā. Ārstēšanas sākumā un pie katra devas palielināšanas soļa pirmo devu ieteicams lietot vakarā. Devas titrēšanas laikā var rasties dažas nevēlamas blakusparādības, kas parāda Uptravi darbības veidu (piemēram, galvassāpes, caureja, slikta dūša un vemšana, sāpes žoklī, mialģija, sāpes ekstremitātēs, artralģija un pietvīkums). Tās parasti ir pārejošas vai pakļaujas simptomātiskai ārstēšanai (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tomēr, ja pacientam ir sasniegta deva, kas nav panesama, deva ir jāsamazina līdz iepriekšējam devas līmenim.
Pacientiem, kuriem devas palielināšanu ierobežo citi iemesli, nevis nevēlamās blakusparādības, kas parāda Uptravi darbības veidu, var apsvērt otru mēģinājumu turpināt devas palielināšanu līdz lielākajai individuāli panesamajai devai ar maksimālo devu 1 600 mikrogrami divas reizes dienā.
3

Individualizēta uzturošā deva Devas titrēšanas laikā sasniegtā lielākā panesamā deva ir jāuztur. Ja laika gaitā terapijas panesamība ar noteikto devu samazinās, jāapsver simptomātiska ārstēšana un/vai devas samazināšana līdz nākamajai mazākai devai.
Pauzes un pārtraukšana Ja deva ir izlaista, tā jālieto, cik drīz vien iespējams. Izlaisto devu nedrīkst lietot, ja nākamā plānotā deva jālieto aptuveni 6 stundu laikā.
Ja ārstēšana ir pārtraukta uz 3 vai vairāk dienām, jāatsāk lietot mazāku Uptravi devu, kas pēc tam jāpalielina.
Pieredze par pēkšņu Uptravi lietošanas pārtraukšanu pacientiem ar PAH ir ierobežota. Pierādījumi par akūtu recidīvu nav iegūti.
Tomēr, ja tiek pieņemts lēmums pārtraukt Uptravi lietošanu, tas jādara pakāpeniski, kamēr tiek uzsākta cita terapija.
Devas pielāgošana, lietojot vienlaicīgi ar vidēji spēcīgiem CYP2C8 inhibitoriem Lietojot vienlaicīgi ar vidēji spēcīgiem CYP2C8 inhibitoriem (piemēram, klopidogrelu, deferaziroksu un teriflunomīdu), Uptravi lietošanas biežums jāsamazina līdz vienai reizei dienā. Ja terapija ar konkrēto devu nav panesama, jāapsver simptomātiska terapija un/vai devas samazināšana līdz nākamajai mazākajai devai. Kad vidēji spēcīgā CYP2C8 inhibitora vienlaicīgā lietošana tiek pārtraukta, jāatgriežas pie Uptravi lietošanas divreiz dienā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi) Gados vecākiem cilvēkiem nav nepieciešama dozēšanas shēmas pielāgošana (skatīt 5.2. apakšpunktu). Klīniskā pieredze par pacientiem, kuru vecums pārsniedz 75 gadus, ir ierobežota, tāpēc šajā populācijā Uptravi jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Uptravi nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas; skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) Uptravi sākuma devai jābūt 200 mikrogramiem vienreiz dienā, un ar vienas nedēļas intervālu to palielina par 200 mikrogramiem, lietojot vienreiz dienā, līdz parādās nevēlamas blakusparādības, kas norāda uz seleksipaga darbības veidu, kas nav panesamas vai medicīniski ārstējamas. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) nav nepieciešama dozēšanas shēmas pielāgošana.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama dozēšanas shēmas pielāgošana. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) nav nepieciešams mainīt sākuma devu; šiem pacientiem deva jātitrē piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija (< 18 gadi) Uptravi drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz mazāk nekā 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami. Seleksipaga lietošana pediatriskajai populācijai nav ieteicama. Pētījumos ar dzīvniekiem tika konstatēts palielināts invaginācijas risks, bet šo datu klīniskā nozīme nav zināma (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Iekšķīga lietošana.
4

Apvalkotās tabletes jālieto iekšķīgi no rīta un vakarā. Lai uzlabotu panesamību, Uptravi ieteicams lietot kopā ar uzturu un titrēšanas fāzes katras devas palielināšanas sākumā pirmo palielināto devu ieteicams lietot vakarā.
Tabletes nedrīkst sadalīt, sasmalcināt vai sakošļāt, tās jānorij kopā ar ūdeni.
Pacientiem, kuriem ir slikta redze vai kuri ir neredzīgi, jāsniedz norādījumi iegūt citas personas palīdzību, kamēr Uptravi tiek lietotas titrēšanas laikā.
4.3. Kontrindikācijas
• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. • Smaga koronārā sirds slimība vai nestabila stenokardija. • Miokarda infarkts pēdējo 6 mēnešu laikā. • Dekompensēta sirds mazspēja, ja netiek nodrošināta stingra medicīniska uzraudzība. • Smagas aritmijas. • Cerebrovaskulāri notikumi (piemēram, tranzitora išēmiska lēkme, insults) pēdējo 3 mēnešu
laikā. • Iedzimti vai iegūti sirds vārstuļu defekti ar klīniski nozīmīgiem miokarda funkcijas
traucējumiem, kas nav saistīti ar plaušu hipertensiju. • Vienlaicīga spēcīgu CYP2C8 inhibitoru lietošana (piemēram, gemfibrozila lietošana, skatīt
4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hipotensija
Uptravi ir asinsvadus paplašinošas īpašības, līdz ar to var pazemināties asinsspiediens. Pirms Uptravi izrakstīšanas ārstiem ir rūpīgi jāapsver, vai pacientus ar noteiktām blakusslimībām varētu nelabvēlīgi ietekmēt asinsvadus paplašinošais efekts (piemēram, pacientus, kuri saņem ārstēšanu pret hipertensiju, vai pacientus, kuriem ir hipotensija miera stāvoklī, hipovolēmija, smaga kreisā kambara izplūdes trakta obstrukcija vai autonoma disfunkcija).
Hipertireoze
Lietojot Uptravi, ir novērota hipertireoze. Ja ir hipertireozes pazīmes vai simptomi, atbilstoši klīniskajām indikācijām ieteicams veikt vairogdziedzera funkcionālos testus.
Plaušu vēnu okluzīvā slimība
Ir ziņots par plaušu tūskas gadījumiem, ja pacientiem ar plaušu vēnu okluzīvo slimību lieto asinsvadus paplašinošus līdzekļus (galvenokārt prostaciklīnus). Līdz ar to, ja pacientiem ar PAH Uptravi lietošanas laikā tiek novērotas plaušu tūskas pazīmes, jāapsver plaušu vēnu okluzīvās slimības iespējamība. Ja tā tiek apstiprināta, ārstēšana ar Uptravi jāpārtrauc.
Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi)
Klīniskā pieredze par seleksipaga lietošanu pacientiem, kuru vecums pārsniedz 75 gadus, ir ierobežota, tāpēc šajā populācijā Uptravi jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Klīniskas pieredzes par seleksipaga lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) nav, tāpēc šiem pacientiem nevajadzētu lietot Uptravi. Seleksipagam un tā aktīvajam metabolītam ir pastiprināta iedarbība uz pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas; skatīt 5.2. apakšpunktu).
5

Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem Uptravi deva jālieto vienreiz dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Titrējot devu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), jāievēro piesardzība. Pieredzes par Uptravi lietošanu pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, nav (skatīt 5.2. apakšpunktu), tāpēc šiem pacientiem nevajadzētu lietot Uptravi.
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā seleksipaga lietošanas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citu zāļu ietekme uz seleksipagu
Karboksilesterāzes (skatīt 5.2. apakšpunktu) hidrolizē seleksipagu līdz tā aktīvajam metabolītam. Gan seleksipagam, gan tā aktīvajam metabolītam CYP2C8 (galvenokārt) un CYP3A4 (mazākā mērā) nodrošina oksidatīvo metabolismu. Aktīvā metabolīta glikuronidāciju katalizē UGT1A3 un UGT2B7. Seleksipags un tā aktīvais metabolīts ir OATP1B1 un OATP1B3 substrāti. Seleksipags ir vājš P-gp izvades sūkņa substrāts. Aktīvais metabolīts ir vājš krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance protein — BCRP) substrāts.
Varfarīns neietekmē seleksipaga un tā aktīvā metabolīta farmakokinētiku.
CYP2C8 inhibitori Lietojot 600 mg gemfibrozila (spēcīgs CYP2C8 inhibitors) divas reizes dienā, seleksipaga iedarbība palielinājās aptuveni 2 reizes, bet tā aktīvā metabolīta (galvenais iedarbības veicinātājs) iedarbība palielinājās aptuveni 11 reizes. Uptravi vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP2C8 inhibitoriem (piemēram, gemfibrozilu) ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Uptravi lietošana vienlaicīgi ar klopidogrelu (piesātinošā deva 300 mg vai balstdeva 75 mg vienreiz dienā), vidēji spēcīgu CYP2C8 inhibitoru, neradīja nozīmīgu ietekmi uz seleksipaga iedarbību, bet palielināja aktīvā metabolīta iedarbību aptuveni 2,2 un 2,7 reizes attiecīgi pēc piesātinošās devas un pēc balstdevas lietošanas. Lietojot vienlaicīgi ar vidēji spēcīgiem CYP2C8 inhibitoriem (piemēram, klopidogrelu, deferaziroksu, teriflunomīdu), Uptravi lietošanas biežums jāsamazina līdz vienai reizei dienā. Kad vidēji spēcīga CYP2C8 inhibitora vienlaicīgā lietošana tiek pārtraukta, jāatgriežas pie Uptravi lietošanas divreiz dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
CYP2C8 inducētāji Lietojot 600 mg rifampicīna, CYP2C8 (un UGT enzīmu) inducētājs, vienreiz dienā, seleksipaga iedarbība nemainījās, bet tā aktīvā metabolīta iedarbība samazinājās uz pusi. Vienlaicīgi lietojot ar CYP2C8 inducētājiem (piemēram, rifampicīnu, karbamazepīnu, fenitoīnu), var būt nepieciešama seleksipaga devas pielāgošana.
UGT1A3 un UGT2B7 inhibitori Spēcīgu UGT1A3 un UGT2B7 inhibitoru (valproiskābe, probenecīds un flukonazols), ietekme uz seleksipaga un tā aktīvā metabolīta iedarbību nav pētīta. Jāievēro piesardzība, ja šīs zāles tiek lietotas vienlaicīgi ar Uptravi. Iespējamu farmakokinētisku mijiedarbību ar spēcīgiem UGT1A3 un UGT2B7 inhibitoriem nevar izslēgt.
CYP3A4 inhibitori un inducētāji 400/100 mg lopinavīra/ritonavīra (lietojot divreiz dienā), spēcīga CYP3A4 inhibitora, klātbūtnē seleksipaga iedarbība palielinājās aptuveni 2 reizes, bet seleksipaga aktīvā metabolīta iedarbība nemainījās. Ņemot vērā aktīvā metabolīta 37 reižu lielāko potenci, šī ietekme nav klīniski nozīmīga. Tā kā spēcīgs CYP3A4 inhibitors neietekmēja aktīvā metabolīta farmakokinētiku, norādot, ka
6

CYP3A4 ceļš aktīvā metabolīta izvadīšanā nav svarīgs, nav sagaidāma CYP3A4 inducētāju ietekme uz aktīvā metabolīta farmakokinētiku.
Specifiska PAH ārstēšana 3. fāzes ar placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar PAH bija par 30% mazāka aktīvā metabolīta iedarbība, kad seleksipagu lietoja gan kopā ar ERA, gan kopā ar FDE-5 inhibitoru.
Transportēšanas inhibitori (lopinavīrs/ritonavīrs) 400/100 mg lopinavīra/ritonavīra (lietojot divreiz dienā), spēcīga OATP (OATP1B1 un OATP1B3) un P-gp inhibitora, klātbūtnē seleksipaga iedarbība palielinājās aptuveni 2 reizes, bet seleksipaga aktīvā metabolīta iedarbība nemainījās. Ņemot vērā, ka lielāko daļu farmakoloģiskās ietekmes izraisa aktīvais metabolīts, šī ietekme nav klīniski nozīmīga.
Seleksipaga ietekme uz citām zālēm
Seleksipags un tā aktīvais metabolīts neinhibē un neinducē citohroma P450 enzīmus un transportēšanas proteīnus klīniski nozīmīgās koncentrācijās.
Trombocītu agregācijas inhibitori un antikoagulanti Seleksipags ir trombocītu agregācijas inhibitors in vitro. 3. fāzes ar placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar PAH netika noteikts paaugstināts asiņošanas risks, salīdzinot seleksipaga lietošanu ar placebo, tostarp lietojot seleksipagu kopā ar antikoagulantiem (piemēram, heparīnu, kumarīna grupas antikoagulantiem) vai trombocītu agregācijas inhibitoriem. Pētījumā ar veseliem indivīdiem seleksipags (400 mikrogrami divreiz dienā) neizmainīja S varfarīna iedarbību (CYP2C9 substrāts) vai R varfarīna iedarbību (CYP3A4 substrāts) pēc vienas varfarīna 20 mg devas. Seleksipags neietekmēja varfarīna farmakodinamisko ietekmi uz starptautisko normalizēto koeficientu.
Midalozāms Līdzsvara koncentrācijā, pēc seleksipaga titrēšanas līdz 1 600 μg divas reizes dienā, netika novērotas klīniski nozīmīgas midazolāma, jutīga zarnu un aknu CYP3A4 substrāta, vai tā metabolīta 1-hidroksimidazolāma iedarbības izmaiņas. Lietojot seleksipagu vienlaicīgi ar CYP3A4 substrātiem, devas pielāgošana nav nepieciešama.
Hormonālie kontracepcijas līdzekļi Īpaši pētījumi par zāļu mijiedarbību ar hormonālajiem kontracepcijas līdzekļiem nav veikti. Tā kā seleksipags neietekmēja CYP3A4 substrātu midazolāma un R varfarīna vai CYP2C9 substrāta S varfarīna iedarbību, nav sagaidāma samazināta hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā seleksipaga lietošanas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība
Dati par seleksipaga lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem nenorāda uz tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistībā ar reproduktīvo toksicitāti. Salīdzinot ar cilvēkiem, seleksipags un tā galvenais metabolīts uzrādīja 20 līdz 80 reizes mazāku prostaciklīna (IP) receptoru potenci in vitro dzīvnieku sugām, kuras izmanto reproduktīvās toksicitātes pētījumiem. Tāpēc drošuma robežas iespējamai IP receptoru mediētai ietekmei uz reprodukciju ir atbilstoši zemākas nekā ne-IP saistītajai ietekmei (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Uptravi grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams.
7

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai seleksipags vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Žurkām seleksipags vai tā metabolīti izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku ar krūti barotam bērnam. Uptravi nav ieteicams barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Klīniskie dati nav pieejami. Pētījumos ar žurkām lielas seleksipaga devas izraisīja pārejošus meklēšanās cikla traucējumus, kas neietekmēja fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nozīme cilvēkiem nav zināma.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Uptravi maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienta klīniskais statuss un seleksipaga nevēlamo blakusparādību profils (piemēram, galvassāpes vai hipotensija) jāņem vērā, apsverot pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ir galvassāpes, caureja, slikta dūša un vemšana, sāpes žoklī, mialģija, sāpes ekstremitātē, artralģija un pietvīkums. Visbiežāk šīs reakcijas novēro devas palielināšanas fāzē. Lielākā daļa šo reakciju ir vieglas vai vidēji smagas.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Seleksipaga drošums tika vērtēts ilgtermiņa 3. fāzes ar placebo kontrolētā pētījumā, kurā tika uzņemti 1 156 pacienti ar simptomātisku PAH. Vidējais ārstēšanas ilgums bija 76,4 nedēļas (mediāna 70,7 nedēļas) pacientiem, kuri saņēma seleksipagu, salīdzinot ar 71,2 nedēļām (mediāna 63,7 nedēļas) pacientiem, kuri saņēma placebo. Seleksipaga iedarbība ilga līdz pat 4,2 gadiem.

Tālāk tabulā parādītas nevēlamās blakusparādības, kuras tika konstatētas pivotālā klīniskā pētījumā. Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu klasifikācija
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Endokrīnās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži (≥ 1/10)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi Sirds funkcijas
traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi

Galvassāpes* Pietvīkums*

Bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10)
Anēmija Samazināts hemoglobīna daudzums Hipertireoze Tireoīdstimulējošā hormona daudzuma samazināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu) Samazināta ēstgriba Ķermeņa masas samazināšanās

Retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100)

Hipotensija (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Sinusa tahikardija

8

Elpošanas sistēmas

Nazofaringīts

Aizlikts deguns

traucējumi, krūšu

(neinfekciozas

kurvja un videnes

izcelsmes)

slimības

Kuņģa-zarnu trakta

Caureja*

Sāpes vēderā

traucējumi

Vemšana*

Slikta dūša*

Ādas un zemādas audu

Izsitumi

bojājumi

Nātrene

Eritēma

Skeleta-muskuļu un Sāpes žoklī*

saistaudu sistēmas

Mialģija*

bojājumi

Artralģija*

Sāpes

ekstremitātēs*

Vispārēji traucējumi un

Sāpes

reakcijas ievadīšanas

vietā

* Skatīt sadaļu „Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”.

Atsevišķu nevēlamu blakusparādību apraksts

Farmakoloģiskā ietekme, kas saistīta ar titrēšanu un uzturošo ārstēšanu Bieži novērotās nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar seleksipaga darbības veidu, jo īpaši individualizētās devas titrēšanas laikā, ir parādītas tabulā tālāk.

Prostaciklīna izraisītām reakcijām līdzīgas saistītas nevēlamās blakusparādības Galvassāpes Caureja
Slikta dūša Sāpes žoklī Mialģija Sāpes ekstremitātēs Vemšana
Pietvīkums Artralģija

Titrēšana Seleksipags Placebo

64%

28%

36%

12%

29%

13%

26%

4%

15%

5%

14%

5%

14%

4%

11%

4%

7%

5%

Uzturoša ārstēšana Seleksipags Placebo

40%

20%

30%

13%

20%

10%

21%

4%

9%

3%

13%

6%

8%

6%

10%

3%

9%

5%

Šāda ietekme parasti ir pārejoša vai pakļaujas simptomātiskai ārstēšanai. 7,5% pacientu, kuri lietoja seleksipagu, pārtrauca tā lietošanu šo nevēlamo blakusparādību dēļ. Aptuvenais smago nevēlamo blakusparādību rādītājs bija 2,3% seleksipaga grupā un 0,5% placebo grupā. Klīniskajā praksē tika novērots, ka kuņģa-zarnu trakta notikumi reaģēja uz zālēm pret caureju, pret vemšanu un pret sliktu dūšu un/vai zālēm, kas paredzētas funkcionāliem kuņģa-zarnu trakta traucējumiem. Ar sāpēm saistīti notikumi bieži tiek ārstēti ar pretsāpju zālēm (piemēram, paracetamolu).
Hemoglobīna daudzuma samazināšanās 3. fāzes ar placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar PAH vidējās absolūtās hemoglobīna līmeņa izmaiņas regulārajās vizītēs, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, bija diapazonā no −0,34 līdz −0,02 g/dl seleksipaga grupā, salīdzinot ar diapazonu no −0,05 līdz 0,25 g/dl placebo grupā. Salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, hemoglobīna koncentrācijas pazemināšanās līdz mazāk nekā 10 g/dl tika ziņota 8,6% pacientu, kuri ārstēti ar seleksipagu, un 5,0% pacientu, kuri saņēma placebo.

Vairogdziedzera funkcionālie testi 3. fāzes ar placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar PAH par hipertireozi tika ziņots 1,6% pacientu seleksipaga grupā, salīdzinot ar nevienu gadījumu placebo grupā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lielākajā

9

daļā seleksipaga grupas vizīšu tika novērots tireoīdstimulējošā hormona mediānas samazinājums (līdz −0,3 MV/l no sākotnējās mediānas, kas bija 2,5 MV/l). Placebo grupā bija novērojamas nelielas mediānas vērtības izmaiņas. Nevienā grupā nebija trijodotironīna vai tiroksīna vidējās vērtības izmaiņas.
Sirdsdarbības ātruma palielināšanās 3. fāzes ar placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar PAH tika novērota pārejoša vidējā sirdsdarbības ātruma palielināšanās par 3–4 sitieniem minūtē 2–4 stundu laikā pēc devas. Sinusa tahikardija elektrokardiogrammā seleksipaga grupā tika novērota 11,3% pacientu, salīdzinot ar 8,8% placebo grupā (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Tika ziņots par atsevišķiem gadījumiem, kuros notika pārdozēšana, lietojot līdz 3 200 mikrogramiem. Vienīgās sekas, par kurām tika ziņots, bija viegls, īslaicīgs nelabums. Pārdozēšanas gadījumā pēc nepieciešamības jāveic atbalstoši pasākumi. Maz ticams, ka dialīze varētu būt efektīva, jo seleksipags un tā aktīvais metabolīts ir lielā mērā saistīts ar proteīniem.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: antitrombotiskie līdzekļi, trombocītu agregācijas inhibitori, izņemot heparīnu, ATĶ kods: B01AC27
Darbības mehānisms
Seleksipags ir selektīvs IP receptoru agonists, kas atšķiras no prostaciklīna un tā analogiem. Seleksipagu hidrolizē karboksilesterāzes, lai iegūtu tā aktīvo metabolītu, kas ir aptuveni 37 reizes spēcīgāks par seleksipagu. Seleksipags un tā aktīvais metabolīts ir augstas afinitātes IP receptoru agonists, un tam ir augsta IP receptoru selektivitāte, salīdzinot ar citiem prostanoīdu receptoriem (EP1– EP4, DP, FP un TP). Selektivitāte pret EP1, EP3, FP un TP ir svarīga, jo tie ir labi aprakstīti kontraktilitātes receptori kuņģa-zarnu traktā un asinsvados. Selektivitāte pret EP2, EP4 un DP1 ir svarīga, jo šie receptori mediē nomācošu ietekmi uz imūno sistēmu.
IP receptoru stimulēšana ar seleksipagu un tā aktīvo metabolītu izraisa asinsvadu paplašināšanos, kā arī antiproliferatīvu un antifibrotisku ietekmi. Seleksipags aizsargā no sirds un plaušu remodelācijas PAH modelī žurkām un izraisa proporcionālu plaušu un perifērā spiediena pazemināšanos, kas norāda, ka perifēro asinsvadu paplašināšana atspoguļo farmakodinamisko iedarbību uz plaušām. Seleksipags neizraisa ne IP receptoru desensibilizēšanu in vitro, ne tahifilaksi žurku modelī.
Farmakodinamiskā iedarbība
Sirds elektrofizioloģija Vispusīgā QT pētījumā veseliem indivīdiem atkārtotas 800 un 1 600 mikrogramu seleksipaga devas divreiz dienā neietekmēja sirds repolarizāciju (QTc intervālu) vai impulsu pārvadi (PR un QRS intervālus), un tām bija neliela sirdsdarbības ātrumu palielinoša ietekme (ar placebo, sākotnējo vērtību koriģēts sirdsdarbības ātruma pieaugums sasniedza 6–7 sitienus minūtē 1,5 līdz 3 h pēc
10

800 mikrogramu seleksipaga devas lietošanas un 9-10 sitienus minūtē tajos pašos laika punktos pēc 1 600 mikrogramu seleksipaga devas lietošanas).
Koagulācijas faktori 1. un 2. fāzes pētījumos tika novērots neliels Villebranda faktora (vWF) plazmas līmeņa pazeminājums, lietojot seleksipagu; vWF vērtības saglabājās virs normāla diapazona apakšējās robežas.
Plaušu hemodinamika 2. fāzes dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā klīniskā pētījumā tika novērtēti hemodinamikas mainīgie rādītāji pacientiem ar PAH (PVO II–III funkcionālā klase) pēc 17 nedēļu ārstēšanas, vienlaicīgi saņemot ERA un/vai FDE-5 inhibitorus. Pacienti, kuriem seleksipags tika titrēts līdz individuāli panesamai devai (no 200 mikrogramiem divreiz dienā, palielinot devu līdz 800 mikrogramiem divreiz dienā; N = 33), panāca statistiski ticamu plaušu asinsvadu pretestības samazināšanu par vidēji 30,3% (95% ticamības intervāls [TI]: −44,7%, −12,2%; p = 0,0045) un kardiālā indeksa palielināšanos (ārstēšanas efekta vidējais) par 0,48 l/min/m2 (95% TI: 0,13; 0,83), salīdzinot ar placebo (N = 10).
Klīniskā efektivitāte un drošums
Efektivitāte pacientiem ar PAH Seleksipaga ietekme uz PAH progresēšanu tika pierādīta daudzcentru, ilgtermiņa (maksimālais iedarbības ilgums aptuveni 4,2 gadi), dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā, paralēlu grupu, uz notikumiem balstītā 3. fāzes pētījumā 1 156 pacientiem ar simptomātisku (PVO I–IV funkcionālā klase) PAH. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu placebo (N = 582), vai seleksipagu (N = 574) divreiz dienā. Deva ar nedēļas intervālu tika palielināta ar 200 mikrogramu soli, to lietojot divreiz dienā, lai noteiktu individualizētu uzturošo devu (200–1 600 mikrogrami divreiz dienā).
Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz pirmajam saslimstības gadījumam vai mirstības gadījumam līdz ārstēšanas beigām, kas tika definēts kā nāve (visi iemesli); vai hospitalizācija PAH dēļ; vai PAH progresēšana, kas izraisīja plaušu transplantācijas vai balona priekškambaru septostomijas nepieciešamību; vai parenterālas prostanoīdu terapijas uzsākšana; vai hroniska skābekļa terapija; vai citi notikumi saistībā ar slimības progresēšanu (pacienti, kuriem sākotnēji bija PVO II vai III funkcionālās klases stāvoklis), ko apstiprina 6 minūtēs noietā attāluma (6MWD) samazinājums, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli (≥ 15%), un PVO funkcionālās klases pasliktināšanās vai (pacienti, kuriem sākotnēji bija PVO III vai IV funkcionālās klases stāvoklis) ko apstiprina 6MWD rezultāta samazinājums, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli (≥ 15%), un nepieciešamība īstenot specifisku PAH papildu terapiju.
Visus notikumus apstiprināja neatkarīga novērtēšanas komiteja, kam bija maskēta informācija par piešķirto ārstēšanu.
Vidējais vecums bija 48,1 gads (vecuma diapazons 18–80 gadi), un lielākā daļa pacientu pārstāvēja balto rasi (65,0%) un sieviešu dzimumu (79,8%). 17,9% pacientu vecums bija ≥ 65 gadiem, un 1,1% vecums bija ≥ 75 gadiem. Sākumā aptuveni 1%, 46%, 53% un 1% pacientu atbilda attiecīgi PVO I, II, III un IV funkcionālai klasei.
Pētījuma populācijā visbiežākā etioloģija bija idiopātiska vai pārmantota PAH (58%), kam sekoja PAH saistaudu sistēmas bojājumu dēļ (29%), PAH saistībā ar koriģētu vienkāršu iedzimtu sirdskaiti (10%) un citas etioloģijas PAH (zāles un toksīni [2%] un HIV [1%]).
Sākumā lielākā daļa iesaistīto pacientu (80%) tika ārstēti ar stabilu specifiskas PAH terapijas devu, kas bija vai nu ERA (15%), vai FDE-5 inhibitors (32%), vai abi — ERA un FDE-5 inhibitors (33%).
Dubultmaskētās ārstēšanas ilguma kopējā mediāna bija 63,7 nedēļas placebo grupai un 70,7 nedēļas seleksipaga grupai. 23% pacientu, kuri saņēma seleksipagu, sasniedza uzturošās devas diapazonā no 200 līdz 400 mikrogramiem, 31% sasniedza devas diapazonā no 600 līdz 1 000 mikrogramiem un 43% sasniedza devas diapazonā no 1 200 līdz 1600 mikrogramiem.
11

Ārstēšanas rezultātā ar seleksipaga devām no 200 līdz 1 600 mikrogramiem divreiz dienā par 40% tika samazināts (riska attiecība [RA] 0,60; 99% TI: 0,46; 0,78; vienpusēja log-rank p vērtība < 0,0001) saslimstības vai mirstības gadījumu biežums līdz 7 dienām pēc pēdējās devas, salīdzinot ar placebo (1. attēls). Seleksipaga labvēlīgā ietekme galvenokārt tika attiecināta uz hospitalizācijas PAH dēļ samazinājumu un citu ar slimības progresēšanu saistītu notikumu samazinājumu (1. tabula).

1. attēls.

Pirmā saslimstības-mirstības notikuma rādītāji, pamatojoties uz aprēķiniem pēc

Kaplāna-Meijera metodes

12

1. tabula.

Iznākuma gadījumu apkopojums

Pacienti, kuriem bija notikums

Ārstēšanas salīdzinājums: seleksipags un placebo

Relatīvā riska

Mērķa kritēriji Placebo Seleksipags Absolūtā riska samazinājums RA

un statistika

(N = 582) (N = 574) samazinājums (99% TI) (99% TI) p vērtība

Saslimstības —
mirstības notikums a

58,3%

41,8%

16,5%

40% (22%; 54%)

0,60 (0,46; 0,78)

< 0,0001

Hospitalizācija PAH dēļ b
n (%)

109

78

(18,7%) (13,6%)

5,1%

33%

0,67

(2%; 54%) (0,46; 0,98)

0,04

Slimības progresēšana b
n (%)

100

38

(17,2%) (6,6%)

10,6%

64% (41%; 78%)

0,36 (0,22; 0,59)

< 0,0001

i.v./s.c.

prostanoīda

lietošanas vai
skābekļa terapijas uzsākšana b c

15 (2,6%)

11 (1,9%)

0,7%

32%

0,68

(−90%; 76%) (0,24; 1,90)

0,53

n (%)

Nāve līdz ĀB + 7 dienas d
n (%)

37 (6,4%)

46 (8,0%)

−1,7%

−17%

1,17

(−107%; 34%) (0,66; 2,07)

0,77

Nāve līdz

pētījuma slēgšanai d

105

100

(18,0%) (17,4%)

0,6%

3%

0,97

(−39%; 32%) (0,68; 1,39)

0,42

n (%)

TI = ticamības intervāls; ĀB = ārstēšanas beigas; RA = riska attiecība; i.v. = intravenozi; PAH = plaušu arteriālā hipertensija; s.c. = zemādas.
(a) Pacientu procentuālā daļa, kuriem bija notikums 36 mēnešos = 100 × (1 – aprēķins pēc Kaplāna-Meijera metodes); riska attiecība, kas novērtēta, izmantojot Koksa proporcionālā riska modeli; nestratificēta vienpusēja log-rank p vērtība.
(b) Pacientu procentuālā daļa, kuriem notikums bija kā primārais mērķa kritērijs līdz ārstēšanas beigām + 7 dienām; riska attiecība, kas novērtēta, izmantojot Ālena Johansena metodi; divpusēja p vērtība, izmantojot Greja testu.
(c) Ietver plaušu transplantācijas vai priekškambaru septostomijas nepieciešamību (1 pacients, kurš lietoja seleksipagu, un 2 pacienti, kuri lietoja placebo).
(d) Pacientu procentuālā daļa, kuriem bija notikums līdz ārstēšanas beigām + 7 dienas vai līdz pētījuma slēgšanai; riska attiecība, kas novērtēta, izmantojot Koksa proporcionālā riska modeli; nestratificēta vienpusēja log-rank p vērtība.

Skaitliskais nāves gadījumu pieaugums līdz ārstēšanas beigām + 7 dienas, bet ne līdz pētījuma noslēgumam, tika izpētīts sīkāk, izmantojot matemātisko modelēšanu, kas parādīja, ka nāves gadījumu nesaskaņa atbilst uzskatam par neitrālu ietekmi uz PAH izraisītu mirstību un samazinātu neletālo notikumu skaitu.

Salīdzinot ar placebo, novērotā seleksipaga ietekme uz primāro mērķa kritēriju pie individualizētajām uzturošajām devām bija konsekventa, ko parāda riska attiecība trīs iepriekš definētās kategorijās (0,60, lietojot 200–400 mikrogramus divreiz dienā, 0,53, lietojot 600–1 000 mikrogramus divreiz dienā, un 0,64, lietojot 1 200–1 600 mikrogramus divreiz diena), kas bija saskaņā ar kopējo ārstēšanas efektu (0,60).

Seleksipaga ietekme uz primāro mērķa kritēriju bija konsekventa visās apakšgrupās pēc vecuma, dzimuma, rases, etioloģijas, ģeogrāfiskā reģiona, PVO funkcionālās klases, kā arī monoterapijas vai kombinācijas ar ERA vai FDE-5 inhibitoru, vai trīskāršas kombinācijas ar ERA un FDE-5 inhibitoru.

Laiks līdz nāvei, kas saistīta ar PAH, vai hospitalizācijai PAH dēļ tika novērtēts kā sekundārais mērķa kritērijs. Šī mērķa kritērija notikumu risks tika samazināts par 30% pacientiem, kuri saņēma seleksipagu, salīdzinot ar tiem, kuri saņēma placebo (RA 0,70; 99% TI: 0,50; 0,98; vienpusējs

13

log-rank p = 0,0031). To pacientu procentuālais daudzums, kuriem bija notikums 36 mēnešos, bija 28,9% un 41,3% attiecīgi seleksipaga un placebo grupās, ar absolūtā riska samazinājumu 12,4%.
To pacientu skaits, kuriem kā pirmais notikums bija nāve PAH dēļ vai hospitalizācija PAH dēļ līdz ārstēšanas beigām, bija 102 (17,8%) seleksipaga grupā un 137 (23,5%) placebo grupā. Mērķa kritērijs, ko veidoja nāve PAH dēļ, tika novērots 16 (2,8%) pacientiem, kuri lietoja seleksipagu, un 14 (2,4%) pacientiem, kuri lietoja placebo. Hospitalizācija PAH dēļ tika novērota 86 (15,0%) pacientiem seleksipaga grupā un 123 (21,1%) pacientiem placebo grupā. Seleksipags samazināja hospitalizācijas PAH dēļ risku kā pirmo iznākuma gadījumu, salīdzinot ar placebo (RA 0,67; 99% TI: 0,46; 0,98; vienpusējs log-rank p = 0,04).
Kopējais visu iemeslu nāves gadījumu skaits līdz pētījuma slēgšanai bija 100 (17,4%) gadījumi seleksipaga grupā un 105 (18,0%) gadījumi placebo grupā (RA 0,97; 99% TI: 0,68; 1,39). Kopējais nāves gadījumu skaits PAH dēļ līdz pētījuma slēgšanai bija 70 (12,2%) gadījumi seleksipaga grupā un 83 (14,3%) gadījumi placebo grupā.
Simptomātiski mērķa kritēriji Kā sekundārais mērķa kritērijs tika novērtēta fiziskās slodzes izturība. 6MWD mediānas vērtība sākumā bija 376 m (diapazons: 90–482 m) un 369 m (diapazons: 50–515 m) attiecīgi pacientiem, kuri lietoja seleksipagu un placebo. Ārstēšanas ar seleksipagu rezultātā tika novērota ar placebo koriģēta ietekme uz mediānu, un testā 6MWD minimālais mērījums bija 12 m 26. nedēļā (t.i., aptuveni 12 h pēc devas) (99% TI: 1, 24 m; vienpusēja p vērtība = 0,0027). Pacientiem, kuri līdztekus nesaņēma specifisku PAH terapiju, ar placebo koriģētās ārstēšanas ietekmes minimālais mērījums bija 34 m (99% TI: 10, 63 m).
Pētījumā GRIPHON pacientu apakšgrupā tika novērtēta dzīves kvalitāte, izmantojot Kembridžas plaušu hipertensijas iznākumu pārskata (Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review-CAMPHOR) aptauju. No sākuma līdz 26. nedēļai nebija būtiskas ārstēšanas ietekmes.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par Uptravi vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās plaušu hipertensijas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Seleksipaga un tā aktīvā metabolīta farmakokinētika galvenokārt ir pētīta veseliem indivīdiem. Seleksipaga un tā aktīvā metabolīta farmakokinētika pēc vienas un vairāku devu lietošanas bija proporcionāla devai līdz vienai 800 mikrogramu devai un vairākām 1 800 mikrogramu devām divreiz dienā. Pēc vairāku devu lietošanas seleksipaga un aktīvā metabolīta stabilas koncentrācijas apstākļi tika sasniegti 3 dienās. Pēc vairāku devu lietošanas nenotika ne sākotnējā savienojuma, ne aktīvā metabolīta uzkrāšanās plazmā.
Veseliem indivīdiem iedarbības variabilitāte dažādiem indivīdiem (laukums zem līknes dozēšanas intervālā) līdzsvara koncentrācijā bija attiecīgi 43% un 39% seleksipagam un aktīvajam metabolītam. Iedarbības variabilitāte vienam indivīdam bija attiecīgi 24% un 19% seleksipagam un aktīvajam metabolītam.
Seleksipaga un aktīvā metabolīta iedarbība līdzsvara koncentrācijā PAH slimniekiem un veseliem indivīdiem bija līdzīga. Seleksipaga un aktīvā metabolīta farmakokinētiku PAH slimniekiem neietekmēja slimības smaguma pakāpe, un tā neizmainījās laika gaitā.
Uzsūkšanās
Seleksipags strauji uzsūcas, un karboksilesterāzes to hidrolizē līdz aktīvajam metabolītam.
14

Maksimālā novērotā seleksipaga un tā aktīvā metabolīta plazmas koncentrācija pēc iekšķīgas lietošanas tiek attiecīgi sasniegta pēc 1–3 h un 3–4 h.
Seleksipaga absolūtā biopieejamība cilvēkiem ir aptuveni 49%. Tas, visticamāk, ir saistīts ar seleksipaga pirmā loka efektu, jo aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā pēc vienādu iekšķīgu un intravenozu devu lietošanas ir līdzīga.
Uztura klātbūtnē seleksipaga iedarbība pēc vienas 400 mikrogramu devas palielinājās par 10% baltās rases indivīdiem un samazinājās par 15% japāņu indivīdiem, bet aktīvā metabolīta iedarbība samazinājās par 27% (baltās rases indivīdiem) un 12% (japāņu indivīdiem). Vairāk indivīdu ziņoja par nevēlamām blakusparādībām pēc lietošanas tukšā dūšā, salīdzinot ar lietošanu pēc ēšanas.
Izkliede
Seleksipags un tā aktīvais metabolīts ir lielā mērā saistīts ar plazmas proteīniem (aptuveni 99% kopumā un tādā pašā apmērā ar albumīnu un alfa-1 skābo glikoproteīnu). Seleksipaga izkliedes tilpums stabilā stāvoklī ir 11,7 l.
Biotransformācija
Karboksilesterāzes aknās un zarnās hidrolizē seleksipagu par tā aktīvo metabolītu. Oksidatīvā metabolisma ceļā ar katalizatoriem CYP2C8 (galvenokārt) un CYP3A4 (mazākā mērā) tiek panākta hidroksilētu un dealkilētu produktu veidošanās. UGT1A3 un UGT2B7 ir iesaistīti aktīvā metabolīta glikuronidācijā. Izņemot aktīvo metabolītu, neviens no cirkulējošajiem metabolītiem cilvēka plazmā nepārsniedz 3% no kopējā ar zālēm saistītā materiāla. Gan veseliem indivīdiem, gan PAH slimniekiem pēc zāļu iekšķīgas lietošanas aktīvā metabolīta iedarbība stabilā stāvoklī ir aptuveni 3–4 reizes lielāka nekā sākotnējam savienojumam.
Eliminācija
Seleksipaga eliminācija galvenokārt notiek, izmantojot metabolismu ar vidējo terminālo eliminācijas pusperiodu 0,8–2,5 h. Aktīvā metabolīta eliminācijas pusperiods ir 6,2–13,5 h. Kopējais seleksipaga klīrenss no organisma ir 17,9 l/h. Veseliem indivīdiem izvadīšana bija pabeigta 5 dienu laikā pēc zāļu lietošanas un galvenokārt notika ar fēcēm (aptverot 93% no lietotās devas) salīdzinājumā ar 12% urīnā.
Īpašas populācijas
Veseliem indivīdiem un PAH slimniekiem netika novērota klīniski nozīmīga ietekme uz seleksipaga un tā aktīvā metabolīta farmakokinētiku saistībā ar dzimumu, rasi, vecumu vai ķermeņa masu.
Nieru darbības traucējumi
1,4–1,7 reižu palielināta seleksipaga un tā aktīvā metabolīta iedarbība (maksimālā koncentrācija plazmā un laukums zem plazmas koncentrācijas un laika līknes) tika novērota indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2).
Aknu darbības traucējumi
Indivīdiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem seleksipaga iedarbība bija attiecīgi 2 un 4 reizes lielāka, salīdzinot ar veseliem indivīdiem. Aktīvā metabolīta iedarbība palika gandrīz nemainīga indivīdiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem un dubultojās indivīdiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Tikai diviem indivīdiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) tika lietotas seleksipaga devas. Seleksipaga un tā aktīvā metabolīta iedarbība šiem diviem indivīdiem bija līdzīga kā indivīdiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas).
15

Pamatojoties uz pētījumā par iedarbību uz indivīdiem ar aknu darbības traucējumiem iegūto datu modelēšanu un simulāciju, seleksipaga iedarbība stabilā stāvoklī indivīdiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) ar vienreiz dienā lietotu zāļu režīmu tiek prognozēta aptuveni 2 reizes lielāka nekā veseliem indivīdiem ar divreiz dienā lietotu zāļu režīmu. Aktīvā metabolīta iedarbība stabilā stāvoklī šiem pacientiem ar vienreiz dienā lietotu zāļu režīmu tiek prognozēta līdzīga kā veseliem indivīdiem ar divreiz dienā lietotu zāļu režīmu. Indivīdiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) stabilā stāvoklī bija līdzīga prognozētā iedarbība kā indivīdiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ar vienreiz dienā lietotu zāļu režīmu.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar grauzējiem spēcīga asinsspiediena krišanās pārspīlētas farmakoloģijas rezultātā izraisīja pārejošas klīniskās pazīmes un samazināja uztura uzņemšanu un ķermeņa masas pieaugumu. Pieaugušiem un jauniem suņiem pēc ārstēšanas ar seleksipagu zarnas un kauli/kaulu smadzenes tika identificētas kā galvenie mērķa orgāni. Jauniem suņiem tika novērota aizkavēta augšstilba un/vai lielā apakšstilba kaula epifīzes augšanas plātnīšu slēgšanās. Netika noteikts līmenis, kurā netika novērotas nevēlamas blakusparādības. Jauniem suņiem sporādiski tika novērota invaginācija, kas saistīta ar prostaciklīnu iedarbību uz zarnu motilitāti. Drošuma robežas, kas pieņemtas aktīvā metabolīta IP receptoru potencei, bija 2 reizes lielākas (pamatojoties uz kopējo iedarbību) salīdzinājumā ar terapeitisko iedarbību cilvēkam. Peļu vai žurku tosksicitātes pētījumos netika veikti konstatējumi. Tā kā suņiem ir no sugas atkarīga nosliece uz invaginācijas veidošanos, šis konstatējums tiek uzskatīts par nebūtisku pieaugušiem cilvēkiem.
Tiek uzskatīts, ka pētījumos ar suņiem palielināta kaulu pārkaulošanās un saistītās kaulu smadzeņu izmaiņas notiek suņu EP4 receptoru aktivizēšanas dēļ. Tā kā cilvēku EP4 receptorus seleksipags vai tā aktīvais metabolīts neaktivizē, šī ietekme ir atkarīga no sugas un tādēļ nav būtiska cilvēkiem.
Seleksipags un tā aktīvais metabolīts nav genotoksisks, pamatojoties uz kopējiem pierādījumiem veiktajos genotoksicitātes pētījumos.
Divu gadu kancerogenitātes pētījumos seleksipags izraisīja palielinātu vairogdziedzera adenomu gadījumu skaitu pelēm un Leidiga šūnu adenomu skaitu žurkām. Šie mehānismi ir specifiski grauzējiem. Tīklenes arteriolu līkumainība tika konstatēta tikai žurkām pēc 2 gadu ārstēšanas. Tiek uzskatīts, ka mehāniski šādu ietekmi izraisa asinsvadu paplašināšana dzīves garumā un līdz ar to izmaiņas acs hemodinamikā. Seleksipaga papildu histopataloģiskie konstatējumi tika novēroti tikai pie iedarbības, kas ievērojami pārsniedza maksimālo iedarbību cilvēkam, norādot uz tās maznozīmīgumu cilvēkiem.
Žurkām veiktā fertilitātes pētījumā tika novērota meklēšanās ciklu pagarināšanās, kā rezultātā pieauga dienu skaits līdz pārošanās brīdim pie iedarbības, kas 173 reizes pārsniedza terapeitisko iedarbību (pamatojoties uz kopējo iedarbību), un līmenis, kurā netika novērotas blakusparādības, bija 30 reižu augstāks par terapeitisko iedarbību. Citādi fertilitātes parametri netika ietekmēti.
Seleksipags žurkām un trušiem nebija teratogēns (iedarbības robežas 13 reizes pārsniedza terapeitisko iedarbību seleksipagam un 43 reizes aktīvajam metabolītam, pamatojoties uz kopējo iedarbību). Drošuma robežas iespējamai ar IP receptoriem saistītai ietekmei uz reprodukciju bija 20 fertilitātei, bet, attiecīgi, 5 un 1 (pamatojoties uz brīvu iedarbību) embriofetālai attīstībai žurkām un trušiem, adaptējot pēc receptoru potences atšķirībām. Žurku pre-/postnatālās attīstības pētījumā seleksipags neizraisīja ietekmi uz mātīšu un mazuļu reproduktīvo funkciju.
16

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Mannīts (E421), kukurūzas ciete, mazaizvietota hidroksipropilceluloze, hidroksipropilceluloze, magnija stearāts.
Apvalks Uptravi 200 mikrogramu apvalkotās tablete: hipromeloze, propilēnglikols, titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), karnaubas vasks.
Uptravi 400 mikrogramu apvalkotās tablete: hipromeloze, propilēnglikols, titāna dioksīds (E171), sarkanais dzelzs oksīds (E172), karnaubas vasks.
Uptravi 600 mikrogramu apvalkotās tablete: hipromeloze, propilēnglikols, titāna dioksīds (E171), sarkanais dzelzs oksīds (E172), melnais dzelzs oksīds (E172), karnaubas vasks.
Uptravi 800 mikrogramu apvalkotās tablete: hipromeloze, propilēnglikols, titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), melnais dzelzs oksīds (E172), karnaubas vasks.
Uptravi 1 000 mikrogramu apvalkotās tablete: hipromeloze, propilēnglikols, titāna dioksīds (E171), sarkanais dzelzs oksīds (E172), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), karnaubas vasks.
Uptravi 1 200 mikrogramu apvalkotās tablete: hipromeloze, propilēnglikols, titāna dioksīds (E171), melnais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172), karnaubas vasks.
17

Uptravi 1 400 mikrogramu apvalkotās tablete: hipromeloze, propilēnglikols, titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), karnaubas vasks.
Uptravi 1 600 mikrogramu apvalkotās tablete: hipromeloze, propilēnglikols, titāna dioksīds (E171), melnais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), karnaubas vasks.
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Poliamīds / alumīnijs / ABPE / PE ar iestrādātu mitrumu uzsūcošu vielu / ABPE blisteris noslēgts ar alumīnija foliju.
Uptravi 200 mikrogramu apvalkotās tabletes
Kastītes ar 10 vai 60 apvalkotām tabletēm un 60 vai 140 apvalkotām tabletēm (titrēšanas iepakojumi).
Uptravi 400 mikrogramu, 600 mikrogramu, 800 mikrogramu, 1 000 mikrogramu, 1 200 mikrogramu, 1 400 mikrogramu un 1 600 mikrogramu apvalkotās tabletes
Kastītes ar 60 apvalkotām tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Janssen-Cilag International NV Turnhoutsweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
18

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1083/001 EU/1/15/1083/002 EU/1/15/1083/003 EU/1/15/1083/004 EU/1/15/1083/005 EU/1/15/1083/006 EU/1/15/1083/007 EU/1/15/1083/008 EU/1/15/1083/009 EU/1/15/1083/010 EU/1/15/1083/011 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2016. gada 12. maijs 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
19

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
20

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Actelion Manufacturing GmbH Emil-Barell-Strasse 7 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
Actelion Pharmaceuticals Belgium NV Bedrijvenlaan 1 2800 Mechelen Beļģija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
• Papildu riska mazināšanas pasākumi
Pirms Uptravi izplatīšanas katrā dalībvalstī, reģistrācijas apliecības īpašniekam ar valsts kompetento iestādi jāsaskaņo kontrolētas piekļuves sistēmas komponenti un formāts.
Kontrolētās piekļuves sistēma ir vērsta uz to, lai varētu vieglāk identificēt zāļu parakstītājus, sniegt tiem atbilstošu informāciju par drošu un efektīvu Uptravi lietošanu, un nodrošināt tos ar riska
21

mazināšanas līdzekļiem, jo īpaši attiecībā uz iespējamo zāļu lietošanas kļūdu risku. Kontrolētās piekļuves sistēmai jāietver trīs galvenie principi, kas būs iekļauti katrā sistēmā visās dalībvalstīs. Tie ir:
• visu Uptravi parakstītāju saraksta izveidošana un uzturēšana; • komplektu izplatīšana visiem identificētajiem parakstītājiem, lai mazinātu zāļu lietošanas
kļūdu risku; • komplektu nonākšanas līdz parakstītājiem pārbaude.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jānodrošina, lai katrā dalībvalstī, kurā Uptravi ir pieejams tirdzniecībā, visi veselības aprūpes speciālisti, kuriem paredzēts parakstīt un/vai izsniegt Uptravi, ir nodrošināti ar ārsta komplektu, kura sastāvā ietilpst:
• Uptravi zāļu apraksts; • pavadvēstule veselības aprūpes speciālistam; • titrēšanas ceļvedis veselības aprūpes speciālistam uz laminētas A4 lapas; • titrēšanas ceļvedis pacientam; • lietošanas instrukcija pacientam.
Pavadvēstulē veselības aprūpes speciālistam jāizskaidro, ka izglītojošo materiālu mērķis ir mazināt tādu zāļu lietošanas kļūdu risku, kas saistītas ar vairāku tablešu un devu stiprumu pieejamību, un tajā jāsniedz ārsta komplekta komponentu saraksts.
Titrēšanas ceļvedis veselības aprūpes speciālistam uz laminētas A4 lapas ir paredzēts, lai mazinātu zāļu lietošanas kļūdu risku Uptravi terapijas uzsākšanas titrēšanas fāzē, un tam jāsatur šādi galvenie elementi:
• dozēšanas un titrēšanas koncepcija; • informācija par pāreju uz uzturošo devu (titrēšanas fāze); • informācija par paredzamām nevēlamām blakusparādībām un to novēršanu titrēšanas fāzē; • pamudinājums un aicinājums veselības aprūpes speciālistiem sniegt skaidrus norādījumus
pacientiem pirmajā apmeklējumā un uzņemties atbildību sazināties ar pacientiem zāļu titrēšanas fāzē, tādējādi veicinot informācijas apmaiņu starp veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem (nepieciešamība sazināties un telefona zvanu ieplānošana).
Veselības aprūpes speciālistiem jāizmanto pacientam paredzētais titrēšanas ceļvedis diskusijā ar pacientu un tam jāsatur šādi galvenie elementi:
• titrēšanas ceļvedis veselības aprūpes speciālistam vienkāršā valodā uz laminētas A4 lapas; • dienasgrāmata, lai atvieglotu Uptravi lietošanu un kalpotu kā atgādinājums pacientiem
(piemēram, sazināties ar ārstu) un kā vieta, kur dokumentēt tablešu lietošanu; • informācija par drošu un efektīvu Uptravi lietošanu vienkāršā valodā.
Pacientam paredzētais titrēšana ceļvedis kopā ar lietošanas instrukciju jāizsniedz pacientam pēc demonstrēšanas. Pacienti saņems identisku titrēšanas ceļvedi un lietošanas instrukciju savos Uptravi titrēšanas iepakojumos.
22

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
23

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
24

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE — TITRĒŠANAS IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Uptravi 200 mikrogramu apvalkotās tabletes selexipagum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 200 mikrogramus seleksipaga 3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 vai 140 apvalkotās tabletes Titrēšanas iepakojums 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju un titrēšanas ceļvedi. Iekšķīgai lietošanai 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
25

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Janssen-Cilag International NV Turnhoutsweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/15/1083/003 EU/1/15/1083/001 EU/1/15/1083/002 EU/1/15/1083/004 EU/1/15/1083/005 EU/1/15/1083/006 EU/1/15/1083/007 EU/1/15/1083/008 EU/1/15/1083/009 EU/1/15/1083/010 EU/1/15/1083/011
13. SĒRIJAS NUMURS
Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Uptravi 200 mikrogrami
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
26

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Uptravi 200 mikrogramu apvalkotās tabletes Uptravi 400 mikrogramu apvalkotās tabletes Uptravi 600 mikrogramu apvalkotās tabletes Uptravi 800 mikrogramu apvalkotās tabletes Uptravi 1 000 mikrogramu apvalkotās tabletes Uptravi 1 200 mikrogramu apvalkotās tabletes Uptravi 1 400 mikrogramu apvalkotās tabletes Uptravi 1 600 mikrogramu apvalkotās tabletes selexipagum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)
Katra apvalkotā tablete satur 200 mikrogramus seleksipaga Katra apvalkotā tablete satur 400 mikrogramus seleksipaga Katra apvalkotā tablete satur 600 mikrogramus seleksipaga Katra apvalkotā tablete satur 800 mikrogramus seleksipaga Katra apvalkotā tablete satur 1 000 mikrogramus seleksipaga Katra apvalkotā tablete satur 1 200 mikrogramus seleksipaga Katra apvalkotā tablete satur 1 400 mikrogramus seleksipaga Katra apvalkotā tablete satur 1 600 mikrogramus seleksipaga
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
10 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
27

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutsweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1083/001 EU/1/15/1083/002 EU/1/15/1083/003 EU/1/15/1083/004 EU/1/15/1083/005 EU/1/15/1083/006 EU/1/15/1083/007 EU/1/15/1083/008 EU/1/15/1083/009 EU/1/15/1083/010 EU/1/15/1083/011
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
28

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Uptravi 200 mikrogrami Uptravi 400 mikrogrami Uptravi 600 mikrogrami Uptravi 800 mikrogrami Uptravi 1 000 mikrogrami Uptravi 1 200 mikrogrami Uptravi 1 400 mikrogrami Uptravi 1 600 mikrogrami 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
29

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Uptravi 200 mikrogramu tabletes Uptravi 400 mikrogramu tabletes Uptravi 600 mikrogramu tabletes Uptravi 800 mikrogramu tabletes Uptravi 1 000 mikrogramu tabletes Uptravi 1 200 mikrogramu tabletes Uptravi 1 400 mikrogramu tabletes Uptravi 1 600 mikrogramu tabletes selexipagum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Janssen-Cilag Int 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
30

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
31

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Uptravi 200 mikrogramu apvalkotās tabletes Uptravi 400 mikrogramu apvalkotās tabletes Uptravi 600 mikrogramu apvalkotās tabletes Uptravi 800 mikrogramu apvalkotās tabletes Uptravi 1 000 mikrogramu apvalkotās tabletes Uptravi 1 200 mikrogramu apvalkotās tabletes Uptravi 1 400 mikrogramu apvalkotās tabletes Uptravi 1 600 mikrogramu apvalkotās tabletes
Selexipagum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā (skatīt 4. punktu).
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Uptravi un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Uptravi lietošanas 3. Kā lietot Uptravi 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Uptravi 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Uptravi un kādam nolūkam tās lieto
Uptravi ir zāles, kas satur aktīvo vielu seleksipagu. Tās iedarbojas uz asinsvadiem līdzīgi dabiskajai vielai „prostaciklīnam”, atslābinot un paplašinot tos.
Uptravi tiek lietots plaušu arteriālās hipertensijas (PAH) ilgstošai ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuru stāvokli nevar pietiekami kontrolēt ar cita veida PAH ārstēšanas līdzekļu, kas pazīstami kā endotelīna receptoru antagonisti un 5. tipa fosfodiesterāzes inhibitori. Ja pacients šīs zāles nevar lietot, Uptravi var lietot vienas pašas.
PAH ir augsts asinsspiediens asinsvados, kas nogādā asinis no sirds uz plaušām (plaušu artērijas). Cilvēkiem ar PAH šīs artērijas ir sašaurinātas, tāpēc sirdij ir smagāk jāstrādā, lai sūknētu caur tām asinis. Tas cilvēkiem var izraisīt nogurumu, reiboni, elpas trūkumu vai citus simptomus.
Atdarinot prostaciklīna darbību, Uptravi paplašina plaušu artērijas un samazina to cietību. Tas sirdij atvieglo asiņu sūknēšanu caur plaušu artērijām. Tiek samazināti PAH simptomi un uzlabota slimības gaita.
32

2. Kas Jums jāzina pirms Uptravi lietošanas
Nelietojiet Uptravi šādos gadījumos:
- ja Jums ir alerģija pret seleksipagu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jums ir sirdsdarbības traucējumi, piemēram:
- slikta asins plūsma uz sirds muskuļiem (smaga koronārā sirds slimība vai nestabila stenokardija); simptomi var ietvert sāpes krūtīs;
- sirdslēkme pēdējo 6 mēnešu laikā; - vāja sirds (dekompensēta sirds mazspēja), kas netiek stingri medicīniski novērota; - stipri neregulārs sirdsdarbības ritms; - sirds vārstuļu bojājums (iedzimts vai iegūts), kas izraisa vāju sirdsdarbību (nav saistīts ar
plaušu hipertensiju); - ja pēdējo 3 mēnešu laikā Jums ir bijis insults, vai kāds cits notikums, kas samazina asins piegādi
galvas smadzenēm (piemēram, pārejoša išēmiska lēkme); - ja Jūs lietojat gemfibrozilu (zāles, ko lieto taukvielu [lipīdu] līmeņa pazemināšanai asinīs).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Uptravi lietošanas konsultējieties ar PAH ārstējošo ārstu vai medmāsu, ja: - Jūs lietojat zāles pret augstu asinsspiedienu; - Jums ir zems asinsspiediens, kas saistīts ar tādiem simptomiem kā reibonis; - Jums nesen ir bijis ievērojams asins zudums vai šķidruma zudums, piemēram, smaga caureja vai
vemšana; - Jums ir vairogdziedzera darbības traucējumi; - Jums ir smagi nieru darbības traucējumi vai Jums tiek veikta dialīze; - Jums pašlaik ir vai agrāk ir bijuši smagi aknu darbības traucējumi.
Ja novērojat kādu no iepriekš norādītajām pazīmēm vai Jūsu veselības stāvoklis mainās, nekavējoties pastāstiet ārstam.
Bērni un pusaudži
Nedodiet šīs zāles par 18 gadiem jaunākiem bērniem, jo Uptravi nav pārbaudīts bērniem.
Gados vecāki pacienti
Pieredze par Uptravi lietošanu par 75 gadiem vecākiem pacientiem ir ierobežota. Šajā vecuma grupā Uptravi jālieto piesardzīgi.
Citas zāles un Uptravi
Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Citu zāļu lietošana var ietekmēt Uptravi darbību.
Konsultējieties ar PAH ārstējošo ārstu vai medmāsu, ja lietojat kādas no tālāk minētajām zālēm: - gemfibrozils (zāles, ko lieto taukvielu [lipīdu] līmeņa pazemināšanai asinīs); - klopidogrels (zāles, ko lieto, lai novērstu asins recekļu veidošanos vaiangartēriju slimības
gadījumā); - deferaziroks (zāles, ko lieto, lai samazinātu dzelzs daudzumu asinīs); - teriflunomīds (zāles, ko lieto recidivējoši remitējošas multiplās sklerozes ārstēšanai); - karbamazepīns (zāles, ko lieto atsevišķu epilepsijas veidu un nervu sāpju ārstēšanai, vai lai
kontrolētu nopietnus garastāvokļa traucējumus, kad citas zāles nepalīdz); - fenitoīns (zāles, ko lieto epilepsijas ārstēšanai); - valproiskābe (zāles, ko lieto epilepsijas ārstēšanai); - probenecīds (zāles, ko lieto podagras ārstēšanai); - flukonazols, rifampicīns vai rifapentīns (antibiotiski līdzekļi, ko lieto infekciju ārstēšanai).
33

Grūtniecība un barošana ar krūti Uptravi nav ieteicams lietot grūtniecības un barošanas ar krūti laikā. Ja esat sieviete, kurai var būt bērni, Uptravi lietošanas laikā Jums ir jāizmanto efektīva kontracepcijas metode. Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Uptravi var izraisīt blakusparādības, piemēram, galvassāpes un zemu asinsspiedienu (skatīt 4. punktu), kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus; arī slimības simptomi var vājināt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli.
3. Kā lietot Uptravi Uptravi drīkst izrakstīt tikai ārsts, kuram ir pieredze PAH ārstēšanā. Vienmēr lietojiet Uptravi tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību vai jautājumu gadījumā vaicājiet ārstam. Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas blakusparādības, jo ārsts Jums var ieteikt izmainīt Jūsu lietoto Uptravi devu. Pastāstiet ārstam, ja lietojat citas zāles, jo ārsts Jums var ieteikt lietot Uptravi tikai vienreiz dienā. Ja Jums ir slikta redze vai jebkāda veida aklums, palūdziet citas personas palīdzību, kad lietojat Uptravi titrēšanas laikā. Jums piemērotās devas atrašana Ārstēšanas sākumā Jūs lietosiet vismazāko devu. Tā ir viena 200 mikrogramu tablete no rīta un vēl viena 200 mikrogramu tablete vakarā. Ārstēšana jāuzsāk vakarā. Ārsts sniegs norādījumus pakāpeniski palielināt devu. To dēvē par titrēšanu. Tā ļauj organismam pielāgoties jaunajām zālēm. Titrēšanas mērķis ir sasniegt vispiemērotāko devu. Tā būs lielākā Jūsu panesamā deva. Maksimālā deva var būt 1 600 mikrogrami no rīta un vakarā. Pirmais tablešu iepakojums, ko saņemsiet, satur gaiši dzeltenas 200 mikrogramu tabletes. Ārsts pastāstīs, ka deva jāpalielina pakāpeniski pa soļiem, parasti katru nedēļu, tomēr intervāls starp devu palielināšanu var būt ilgāks. Ar katru soli Jūs pievienosiet vienu 200 mikrogramu tableti rīta devai un vēl vienu 200 mikrogramu tableti vakara devai. Palielinātā deva pirmo reizi jālieto vakarā. Tālāk shēmā parādīts tablešu skaits, kas jālieto katru rītu un vakaru pirmo 4 titrēšanas soļu laikā.
34

Ja ārsts liek vēl palielināt devu un izpildīt 5. titrēšanas soli, to var darīt, lietojot vienu zaļu 800 mikrogramu tableti un vienu gaiši dzeltenu 200 mikrogramu tableti no rīta un vienu 800 mikrogramu tableti un vienu 200 mikrogramu tableti vakarā. Ja ārsts norāda, ka jāturpina palielināt devu, katrā jaunā titrēšanas solī Jūs pievienosiet vienu 200 mikrogramu tableti rīta devai un vienu 200 mikrogramu tableti vakara devai. Palielinātā deva pirmo reizi jālieto vakarā. Uptravi maksimālā deva ir 1 600 mikrogrami no rīta un 1 600 mikrogrami vakarā. Tomēr ne visi pacienti sasniegs šo devu, jo dažādiem pacientiem nepieciešamas dažādas devas. Tālāk shēmā parādīts tablešu skaits, kas jālieto katru rītu un vakaru katrā titrēšanas solī, sākot no 5. soļa.
35

Titrēšanas iepakojumā ir arī titrēšanas ceļvedis, kurā sniegta informācija par titrēšanas procesu un kurā var katru dienu pierakstīt lietoto tablešu skaitu. Atcerieties katru dienu savā titrēšanas dienasgrāmatā pierakstīt lietoto tablešu skaitu. Parasti titrēšanas soļi ilgst aptuveni 1 nedēļu. Ja ārsts sniedz norādījumus katru titrēšanas soli pagarināt ilgāk par 1 nedēļu, dienasgrāmatā ir papildu lapas, lai Jūs varētu tam sekot līdzi. Atcerieties, ka titrēšanas laikā Jums regulāri jāsazinās ar PAH ārstējošo ārstu vai medmāsu. Devas samazināšana blakusparādību dēļ Titrēšanas laikā var rasties blakusparādības, piemēram, galvassāpes, caureja, nelabums (slikta dūša), vemšana, sāpes žoklī, sāpes muskuļos, sāpes kājās, sāpes locītavās vai sejas piesarkums (skatīt 4. punktu). Ja šīs blakusparādības ir grūti panesamas, konsultējieties ar ārstu, kā tās novērst vai ārstēt. Ir pieejama ārstēšana, kas var atvieglot blakusparādības. Piemēram, tādi pretsāpju līdzekļi kā paracetamols, kas var palīdzēt ārstēt sāpes un galvassāpes. Ja blakusparādības nevar izārstēt vai tās pakāpeniski neizzūd, lietojot attiecīgo devu, ārsts devu var pielāgot, to samazinot — noņemot vienu 200 mikrogramu gaiši dzelteno tableti, ko lietojāt no rīta, un vienu, ko lietojāt vakarā. Tālāk shēmā parādīta devas samazināšana. Dariet to tikai tad, ja ārsts ir sniedzis šādus norādījumus.
36

Ja pēc devas samazināšanas blakusparādības var novērst, ārsts var nolemt, ka Jums jāturpina lietot šādu devu. Lūdzu, plašāku informāciju skatīt tālāk punktā „Uzturošā deva”.
Uzturošā deva
Lielākā Jūsu panesamā deva titrēšanas laikā kļūs par uzturošo devu. Uzturošā deva ir tā deva, kura jāturpina lietot regulāri.
Uzturošai devai ārsts izrakstīs piemērota stipruma zāles vienā tabletē. Tas Jums sniegs iespēju lietot vienu tableti no rīta un vienu tableti vakarā, nevis vairākas tabletes katrā lietošanas reizē.
Pilnīgu Uptravi tablešu aprakstu, kurā ietvertas krāsas un uzdrukas, lūdzu, skatīt šīs instrukcijas 6. punktā.
Ja nepieciešams, laika gaitā ārsts var pielāgot uzturošo devu.
Ja jebkurā brīdī, kad jau ilgstošu laiku lietojat to pašu devu, Jums rodas blakusparādības, kuras Jums nav panesamas, vai blakusparādības, kas ietekmē Jūsu parastās ikdienas aktivitātes, sazinieties ar ārstu, jo, iespējams, deva būs jāsamazina. Iespējams, ārsts Jums izrakstīs mazāka stipruma zāles vienā tabletē. Lūdzu, atcerieties, ka neizlietotās tabletes ir jāiznīcina (skatīt 5. punktu).
Lietojiet Uptravi vienreiz no rīta un vienreiz vakarā ar aptuveni 12 stundu intervālu. Lietojiet tabletes maltīšu laikā, tādējādi uzlabojot zāļu panesamību. Norijiet tabletes veselas, uzdzerot glāzi ūdens. Nesadaliet, nesmalciniet un nekošļājiet tabletes.
Ja esat lietojis Uptravi vairāk nekā noteikts
Ja esat lietojis vairāk tablešu, nekā Jums ir bijis noteikts, konsultējieties ar ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot Uptravi
Ja esat aizmirsis lietot Uptravi, lietojiet devu, tiklīdz atceraties, un pēc tam turpiniet lietot tabletes parastajā laikā. Ja ir gandrīz jau pienācis nākamās devas laiks (ir palikušas 6 stundas vai mazāk pirms parastā devas lietošanas laika), aizmirstā deva ir jāizlaiž un zāles ir jāturpina lietot parastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto tableti.
37

Ja pārtraucat lietot Uptravi
Pēkšņa ārstēšanas ar Uptravi pārtraukšana var pasliktināt simptomus. Nepārtrauciet Uptravi lietošanu, ja vien ārsts nav norādījis to darīt. Ārsts var norādīt pakāpeniski samazināt devu pirms pilnīgas pārtraukšanas.
Ja jebkādu iemeslu dēļ esat pārtraucis lietot Uptravi vairāk nekā 3 secīgas dienas (ja esat izlaidis 3 rīta un 3 vakara devas vai arī 6 vai vairāk devas pēc kārtas), nekavējoties sazinieties ar ārstu, jo deva var būt jāpielāgo, lai izvairītos no blakusparādībām. Ārsts var izlemt atsākt ārstēšanu ar mazāku devu, pakāpeniski to palielinot līdz iepriekšējai uzturošajai devai.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, Uptravi var izraisīt blakusparādības. Blakusparādības var būt ne tikai titrēšanas periodā, kad deva tiek palielināta, bet arī vēlāk, kad ilgstoši esat lietojis to pašu devu.
Ja Jums ir kāda no šādām blakusparādībām: galvassāpes, caureja, nelabums (slikta dūša), vemšana, sāpes žoklī, sāpes muskuļos, sāpes kājās, sāpes locītavās vai sejas piesarkums un tā nav panesama vai nav izārstējama, Jums ir jāsazinās ar ārstu, jo, iespējams, lietotā deva Jums ir pārāk liela un tā var būt jāsamazina.
Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) - Galvassāpes - Pietvīkums (sejas piesarkums) - Slikta dūša un vemšana - Caureja - Sāpes žoklī, sāpes muskuļos, sāpes locītavās, sāpes kājās - Nazofaringīts (aizlikts deguns)
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem) - Anēmija (mazs sarkano asins šūnu skaits) - Hipertireoze (pārāk aktīvs vairogdziedzeris) - Samazināta ēstgriba - Ķermeņa masas samazinājums - Hipotensija (zems asinsspiediens) - Sāpes vēderā - Sāpes - Izmaiņas dažu asins analīžu rezultātos, tai skaitā tajās, kurās noteikts asins šūnu skaits un
vairogdziedzera darbība - Izsitumi, tai skaitā nātrene, var izraisīt dedzinošu vai durstošu sajūtu un ādas apsārtumu
Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem) - Paātrināta sirdsdarbība
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Uptravi
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
38

Nelietot Uptravi pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un uz blistera pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Uptravi satur
- Aktīvā viela ir seleksipags. Uptravi 200 mikrogramu apvalkotās tabletes satur 200 mikrogramus seleksipaga. Uptravi 400 mikrogramu apvalkotās tabletes satur 400 mikrogramus seleksipaga. Uptravi 600 mikrogramu apvalkotās tabletes satur 600 mikrogramus seleksipaga. Uptravi 800 mikrogramu apvalkotās tabletes satur 800 mikrogramus seleksipaga. Uptravi 1 000 mikrogramu apvalkotās tabletes satur 1 000 mikrogramus seleksipaga. Uptravi 1 200 mikrogramu apvalkotās tabletes satur 1 200 mikrogramus seleksipaga. Uptravi 1 400 mikrogramu apvalkotās tabletes satur 1 400 mikrogramus seleksipaga. Uptravi 1 600 mikrogramu apvalkotās tabletes satur 1 600 mikrogramus seleksipaga.
- Citas sastāvdaļas ir: Tabletes kodolā: mannīts (E421), kukurūzas ciete, mazaizvietota hidroksipropilceluloze, hidroksipropilceluloze, magnija stearāts.
Apvalkā: hipromeloze, propilēnglikols, titāna dioksīds (E171),karnaubas vasks un dzelzs oksīdi (skatīt tālāk). Uptravi 200 mikrogramu apvalkotās tabletes satur dzelteno dzelzs oksīdu (E172). Uptravi 400 mikrogramu apvalkotās tabletes satur sarkano dzelzs oksīdu (E172). Uptravi 600 mikrogramu apvalkotās tabletes satur sarkano dzelzs oksīdu un melno dzelzs oksīdu (E172). Uptravi 800 mikrogramu apvalkotās tabletes satur dzelteno dzelzs oksīdu un melno dzelzs oksīdu (E172). Uptravi 1 000 mikrogramu apvalkotās tabletes satur sarkano dzelzs oksīdu un dzelteno dzelzs oksīdu (E172). Uptravi 1 200 mikrogramu apvalkotās tabletes satur melno dzelzs oksīdu un sarkano dzelzs oksīdu (E172). Uptravi 1 400 mikrogramu apvalkotās tabletes satur dzelteno dzelzs oksīdu (E172). Uptravi 1 600 mikrogramu apvalkotās tabletes satur melno dzelzs oksīdu, sarkano dzelzs oksīdu un dzelteno dzelzs oksīdu (E172).
Uptravi ārējais izskats un iepakojums
Uptravi 200 mikrogramu apvalkotās tabletes: apaļas, gaiši dzeltenas, apvalkotas tabletes, kurām vienā pusē ir uzraksts “2”.
Uptravi 400 mikrogramu apvalkotās tabletes: apaļas, sarkanas, apvalkotas tabletes, kurām vienā pusē ir uzraksts “4”.
Uptravi 600 mikrogramu apvalkotās tabletes: apaļas, gaiši violetas, apvalkotas tabletes, kurām vienā pusē ir uzraksts “6”.
39

Uptravi 800 mikrogramu apvalkotās tabletes: apaļas, zaļas, apvalkotas tabletes, kurām vienā pusē ir uzraksts “8”.

Uptravi 1 000 mikrogramu apvalkotās tabletes: apaļas, oranžas, apvalkotas tabletes, kurām vienā pusē ir uzraksts “10”.

Uptravi 1 200 mikrogramu apvalkotās tabletes: apaļas, tumši violetas, apvalkotas tabletes, kurām vienā pusē ir uzraksts “12”.

Uptravi 1 400 mikrogramu apvalkotās tabletes: apaļas, tumši dzeltenas, apvalkotas tabletes, kurām vienā pusē ir uzraksts “14”.

Uptravi 1 600 mikrogramu apvalkotās tabletes: apaļas, brūnas, apvalkotas tabletes, kurām vienā pusē ir uzraksts “16”.

Uptravi 200 mikrogramu apvalkotās tabletes tiek piedāvātas blisteru iepakojumos pa 10 vai 60 tabletēm un 60 vai 140 tabletēm (titrēšanas iepakojumi).

Uptravi 400 mikrogramu, 600 mikrogramu, 800 mikrogramu, 1 000 mikrogramu, 1 200 mikrogramu, 1 400 mikrogramu un 1 600 mikrogramu apvalkotās tabletes tiek piedāvātas blisteru iepakojumos pa 60 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Janssen-Cilag International NV Turnhoutsweg 30 B-2340 Beerse Beļģija

Ražotājs Actelion Manufacturing GmbH Emil-Barell-Strasse 7 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija

Actelion Pharmaceuticals Belgium NV Bedrijvenlaan 1 2800 Mechelen Beļģija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tél/Tel: +32-(0)15 284 777

Lietuva Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +370 5 278 68 88

България Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Teл.: +359 489 94 00

Luxembourg/Luxemburg Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tél/Tel: +32-(0)15 284 777

Česká republika

Magyarország

Actelion, a division of Janssen-Cilag International Actelion, a division of Janssen-Cilag International

NV

NV

40

Tel: +420 221 968 006

Tel: +36 1 413 3270

Danmark Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tlf: +45 3694 45 95

Malta Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +356 2397 6000

Deutschland Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +49 761 45 64 0

Nederland Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +31 (0)348 435950

Eesti Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +372 617 7410

Norge Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tlf: +47 22480370

Ελλάδα Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Τηλ: +30 210 675 25 00

Österreich Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +43 1 505 4527

España Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +34 93 366 43 99

Polska Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +48 (22) 262 31 00

France Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tél: +33 (0)1 55 00 26 66

Portugal Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +351 214 368 600

Hrvatska Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: + 385 1 6610 700

România Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: + 40 21 207 1800

Ireland Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +353 1 800 709 122

Slovenija Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +386 1 404 18 00

Ísland Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Sími: +46 8 544 982 50

Slovenská republika Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +420 221 968 006

Italia Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +39 0542 64 87 40

Suomi/Finland Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Puh/Tel: +358 9 2510 7720

Κύπρος Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Τηλ: +30 210 675 25 00

Sverige Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +46 8 544 982 50

41

Latvija Actelion, a division of Janssen-Cilag International NV Tel: +371 678 93561

United Kingdom Actelion Pharmaceuticals UK Ltd Tel: +44 208 987 3333

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

42

TITRĒŠANAS CEĻVEDIS — TITRĒŠANAS IEPAKOJUMS
1. lapa
Uptravi apvalkotās tabletes seleksipags
Titrēšanas ceļvedis
Ārstēšanas ar Uptravi uzsākšana
Lūdzu, izlasiet pievienoto lietošanas instrukciju ar informāciju pacientam, pirms uzsākat ārstēšanos. Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas blakusparādības, jo ārsts Jums var ieteikt izmainīt Jūsu lietoto Uptravi devu. Pastāstiet ārstam, ja lietojat citas zāles, jo ārsts Jums var ieteikt lietot Uptravi tikai vienreiz dienā.

2. lapa
Saturs Kā lietot Uptravi? ......................................................4 Kā palielināt devu? ....................................................6 Kādi ir titrēšanas soļi? ...............................................8 Kad samazināt devu? ...............................................10 Devas samazināšana................................................12

3. lapa
Kad esat pārgājis uz uzturošo devu ........................14 Ja esat aizmirsis lietot Uptravi ...............................16 Ja pārtraucat lietot Uptravi .....................................17 Titrēšanas dienasgrāmata........................................18

4. lapa
Kā lietot Uptravi? Uptravi ir zāles, kuras lieto katru rītu un vakaru, lai ārstētu plaušu artēriālu hipertensiju, ko dēvē arī par PAH.
Uptravi sākuma deva ir 200 mikrogrami vienreiz no rīta un vienreiz vakarā. Uptravi pirmo reizi jālieto vakarā. Katra deva jālieto, uzdzerot glāzi ūdens, vēlams maltītes laikā.

5. lapa
Ārstēšanai ar Uptravi ir 2 fāzes:
Titrēšana Dažās pirmajās nedēļās Jūs sadarbosieties ar ārstu, lai atrastu Jums piemēroto Uptravi devu. Ārsts var Jums likt palielināt sākuma devu uz lielāku Uptravi devu. Ārsts var Jums likt samazināt devu uz mazāku devu. Šo procesu dēvē par titrēšanu. Tā ļauj Jūsu organismam pakāpeniski pielāgoties zālēm.
Uzturoša ārstēšana Kad ārsts ir noteicis Jums piemēroto devu, šo devu Jūs lietosiet regulāri. Tā tiek dēvēta par uzturošo devu.

43

6. lapa

7. lapa

Kā palielināt devu?
Jūs sāksiet lietot zāles ar 200 mikrogramu devu no rīta un vakarā un pēc konsultēšanās ar ārstu vai medmāsu palielināsiet devu līdz nākamajam titrēšanas solim. Palielinātā deva pirmo reizi jālieto vakarā. Katrs titrēšanas solis parasti ilgst apmēram 1 nedēļu. Var paiet vairākas nedēļas, līdz tiks noteikta Jums piemērotā deva.

Katrs pacients ar PAH ir atšķirīgs. Ne visiem beigās tiek noteikta vienāda uzturošā deva. Daži pacienti var lietot 200 mikrogramu devu no rīta un vakarā kā uzturošo devu, bet citi pacienti sasniegs lielāko devu, kas ir 1 600 mikrogrami no rīta un vakarā. Citiem pacientiem uzturošā deva var būt kaut kur pa vidu. Ir svarīgi sasniegt to devu, kas ir vispiemērotākā Jūsu ārstēšanai.

Mērķis ir sasniegt vispiemērotāko devu Jūsu ārstēšanai. Šī deva būs Jūsu uzturošā deva.

8. lapa

9. lapa

10. lapa

11. lapa

↓Kad samazināt devu?
Tāpat kā lietojot citas zāles, lietojot Uptravi, devas palielināšanas laikā var būt blakusparādības. Ja Jums ir blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Ir pieejama ārstēšana, kas tās var atvieglot.
Tālāk minētas visbiežākās blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) laikā, kamēr lietojat Uptravi. • Galvassāpes • Caureja • Slikta dūša • Vemšana • Sāpes žoklī• Sāpes muskuļos• Sāpes kājās• Sāpes locītavās• Sejas piesarkums

Ja blakusparādības Jums nav panesamas pat pēc tam, kad ārsts vai medmāsa ir mēģinājusi tās izārstēt, viņš vai viņa var Jums ieteikt samazināt devu.
Ja ārsts vai medmāsa Jums saka, ka deva ir jāsamazina, Jums jālieto par vienu 200 mikrogramu tableti mazāk no rīta un par vienu tableti mazāk vakarā.
Devu drīkst samazināt tikai pēc konsultēšanās ar PAH ārstējošo ārstu vai medmāsu. Šis devas samazināšanas process palīdzēs noteikt Jums vispiemērotāko devu, ko dēvē arī par uzturošo devu.

Sīkāku informāciju ar visu blakusparādību sarakstu skatiet lietošanas instrukcijā.

44

12. lapa

13. lapa

14. lapa

15. lapa

Kad esat pārgājis uz uzturošo devu
Lielākā Jūsu panesamā deva titrēšanas laikā kļūs par Jūsu uzturošo devu. Uzturošā deva ir tā deva, kura jāturpina lietot regulāri. Uzturošai devai ārsts vai medmāsa var izrakstīt tāda paša stipruma zāles vienā tabletē. Tas Jums sniegs iespēju lietot tikai vienu tableti no rīta un vienu tableti vakarā, nevis vairākas tabletes katrai devai.

Piemēram, ja lielākā Jūsu panesamā deva titrēšanas laikā bija 1 200 mikrogrami vienreiz no rīta un vienreiz vakarā:
Ja nepieciešams, laika gaitā ārsts vai medmāsa var pielāgot uzturošo devu.

16. lapa

17. lapa

Ja esat aizmirsis lietot Uptravi

Ja pārtraucat lietot Uptravi

Ja esat izlaidis devu, lietojiet to, tiklīdz atceraties, un pēc tam turpiniet lietot tabletes parastajā laikā. Ja tas notiek 6 stundu laikā pirms parastās nākamās devas lietošanas laika, aizmirstā deva ir jāizlaiž un jāturpina lietot zāles parastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto tableti.

Nepārtrauciet Uptravi lietošanu, ja vien ārsts vai medmāsa nav norādījusi to darīt. Ja jebkādu iemeslu dēļ esat pārtraucis lietot Uptravi vairāk nekā 3 secīgas dienas (ja esat izlaidis 6 devas pēc kārtas), nekavējoties sazinieties ar ārstu vai medmāsu, jo deva var būt jāpielāgo, lai izvairītos no blakusparādībām.

Ārsts vai medmāsa var izlemt atsākt ārstēšanu ar mazāku devu, pakāpeniski to palielinot līdz iepriekšējai uzturošajai devai.

45

18. lapa

19. lapa

Titrēšanas dienasgrāmata
Lūdzu, rūpīgi izlasiet norādījumus lietošanas instrukcijā.

Atcerieties, ka Jums regulāri jāsazinās ar PAH ārstējošo ārstu vai medmāsu.
Pierakstiet ārsta vai medmāsas norādījumus:

Tālāk esošās dienasgrāmatas lapas palīdz sekot līdzi nepieciešamajam tablešu skaitam, kas jālieto no rīta un vakarā titrēšanas laikā.

Izmantojiet tās, lai pierakstītu tablešu skaitu, kuru lietojat no rīta un vakarā.

Ārsta kabineta telefona numurs un e-pasta adrese:

Katrs titrēšanas solis parasti ilgst apmēram 1 nedēļu, ja vien ārsts vai medmāsa nav norādījusi citādi. Ja titrēšanas soļi ir ilgāki par 1 nedēļu, dienasgrāmatā ir papildu lapas, lai sekotu tam līdzi.

Farmaceita telefona numurs: Piezīmes:

Izmantojiet 20.–27. lapu, lai sekotu līdzi pirmajām ārstēšanas nedēļām, kad lietojat tikai 200 mikrogramu tabletes (1.-4. solis).
Ja Jums ir izrakstītas gan 200, gan 800 mikrogramu tabletes, izmantojiet 30.-37. lapu (5.-8. solis).
20. lapa

21. lapa

22. lapa

23. lapa

46

24. lapa

25. lapa

26. lapa

27. lapa

28. lapa

29. lapa

Izmantojiet tālāk esošās dienasgrāmatas lapas, ja ārsts vai medmāsa papildus 200 mikrogramu tabletēm izraksta 800 mikrogramu tabletes.
Dienasgrāmatas lapās atzīmējiet, ka esat lietojis vienu 800 mikrogramu tableti katru dienu no rīta un vakarā kopā ar izrakstīto 200 mikrogramu tablešu skaitu.

Atcerieties, ka Jums regulāri jāsazinās ar PAH ārstējošo ārstu vai medmāsu. Pierakstiet ārsta vai medmāsas norādījumus:
Ārsta kabineta telefona numurs un e-pasta adrese:

Farmaceita telefona numurs:

Piezīmes:

30. lapa

31. lapa

47

32. lapa

33. lapa

34. lapa

35. lapa

36. lapa

37. lapa

38. lapa Piezīmes

39. lapa

40. lapa Actelion Pharmaceuticals Ltd.

48