ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
EU/1/19/1371/001
EU/1/19/1371/001
Alexion Pharma International Operations Unlimited Company, Ireland
02-JUL-19
Uz neierobežotu laiku
Bez receptes
300 mg
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Ir apstiprināta
Alexion Europe SAS, France
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Ultomiris 300 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens 30 ml flakons satur 300 mg ravulizumaba (ravulizumab), kas ar rekombinētās DNS tehnoloģiju radīts Ķīnas kāmja olnīcu (ĶKO) šūnu kultūrā.
Pēc atšķaidīšanas infūzijas šķīduma galīgā koncentrācija ir 5 mg/ml.
Palīgviela ar zināmu iedarbību: nātrijs (5 mmol vienā flakonā)
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts). Dzidrs vai caurspīdīgs, nedaudz bālganas krāsas šķīdums ar pH 7,0.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Ultomiris ir paredzēts, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar paroksismālu nakts hemoglobinūriju (PNH): - pacientiem ar hemolīzi un klīniskiem simptomiem, kas liecina par slimības lielu aktivitāti; - pacientiem, kas ir klīniski stabili pēc ārstēšanas ar ekulizumabu vismaz iepriekšējos 6 mēnešus
(skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Ravulizumabs jāievada veselības aprūpes speciālistam un tāda ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze pacientu ar hematoloģiskiem traucējumiem ārstēšanā.
Devas
Pieauguši pacienti ar PNH Ieteicamais dozēšanas režīms pieaugušiem pacientiem (vecums ≥ 18 gadi) ar PNH ir piesātinošā deva un pēc tam balstdevas, ko ievada intravenozas infūzijas veidā. Ievadāmo devu pamatā ir pacienta ķermeņa masa atbilstoši 1. tabulā norādītajam. Balstdevas jāievada vienreiz ik pēc 8 nedēļām, sākot 2 nedēļas pēc piesātinošās devas ievadīšanas. Dozēšanas režīms palaikam drīkst atšķirties par ± 7 dienām no plānotās infūzijas dienas (izņemot ravulizumaba pirmo balstdevu), taču nākamā deva jāievada atbilstoši sākotnējam režīmam.
Pacientiem, kam ekulizumaba lietošanu maina uz ravulizumabu, ravulizumaba piesātinošā deva jāievada 2 nedēļas pēc ekulizumaba pēdējās infūzijas, pēc tam balstdevas ievada vienreiz ik pēc 8 nedēļām, sākot 2 nedēļas pēc piesātinošās devas ievadīšanas, atbilstoši 1. tabulā norādītajam.
2
1. tabula.
Ravulizumaba dozēšanas režīms atbilstoši ķermeņa masai
Ķermeņa masas intervāls
Piesātinošā deva (mg)
Balstdeva (mg)
(kg)
no ≥ 40 līdz < 60
2400
3000
no ≥ 60 līdz < 100
2700
3300
≥ 100
3000
3600
Ravulizumabs nav pētīts pacientiem ar PNH, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 40 kg.
PNH ir hroniska slimība, tāpēc ārstēšanu ar ravulizumabu ieteicams turpināt visu pacienta mūžu, izņemot, ja ravulizumaba lietošanas pārtraukšana ir klīniski indicēta (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti (vecums > 65 gadi) 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem ar PNH deva nav jāpielāgo. Nav pierādījumu, kas liecinātu, ka geriatriskās populācijas ārstēšanā nepieciešami kādi īpaši piesardzības pasākumi, lai gan pieredze ravulizumaba lietošanā gados vecākiem pacientiem ir ierobežota.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo, skatīt 5.2. apakšpunktu.
Aknu darbības traucējumi Ravulizumaba drošums un efektivitāte pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta; tomēr farmakokinētikas dati liecina, ka pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.
Pediatriskā populācija Ravulizumaba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem ar PNH vecumā no 0 līdz < 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Tikai ievadīšanai intravenozas infūzijas veidā. Ultomiris jāatšķaida līdz galīgajai koncentrācijai 5 mg/ml. Šīs zāles jāievada caur 0,2 µm filtru, tās nedrīkst ievadīt intravenozas strūklas vai bolus injekcijas veidā.
Ultomiris jāatšķaida pirms ievadīšanas intravenozas infūzijas veidā vismaz 1,7–2,4 stundu laikā atkarībā no ķermeņa masas, skatīt tālāk 2. tabulu.
2. tabula. Devas ievadīšanas ātrums
Ķermeņa masas intervāls (kg)a
Piesātinošā
Minimālais
deva (mg) infūzijas ilgums
minūtes (stundas)
no ≥ 40 līdz < 60
2400
114 (1,9)
no ≥ 60 līdz < 100
2700
102 (1,7)
≥ 100
3000
108 (1,8)
a
Ķermeņa masa ārstēšanas laikā.
Balstdeva (mg)
3000 3300 3600
Minimālais infūzijas ilgums minūtes (stundas)
140 (2,4) 120 (2,0) 132 (2,2)
Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
- Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. - Pacienti, kam, uzsākot ārstēšanu, ir neizārstēta Neisseria meningitidis infekcija (skatīt
4.4. apakšpunktu).
3
- Pacienti, kas nav vakcinēti pret Neisseria meningitidis, izņemot, ja viņus profilaktiski ārstē ar piemērotām antibiotikām, līdz pagājušas 2 nedēļas pēc vakcinācijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Izsekojamība
Lai uzlabotu bioloģiskas izcelsmes zāļu izsekojamību, skaidri jāpieraksta ievadīto zāļu nosaukums un sērijas numurs.
Nopietna meningokoku infekcija
Ravulizumaba darbības mehānisma dēļ tā lietošana palielina pacienta uzņēmību pret meningokoku (Neisseria meningitidis) infekciju/sepsi. Var rasties jebkuras serogrupas izraisīta meningokoku slimība. Lai mazinātu inficēšanās risku, visi pacienti jāvakcinē pret meningokoku infekcijām, vismaz divas nedēļas pirms sāk lietot ravulizumabu, izņemot, ja ārstēšanas ar ravulizumabu atlikšanas risks ir lielāks par meningokoku infekcijas attīstīšanās risku. Pacienti, kam ārstēšanu ar ravulizumabu sāk mazāk nekā 2 nedēļas pēc meningokoku vakcīnas saņemšanas, profilaktiski jāārstē ar piemērotām antibiotikām, līdz būs pagājušas 2 nedēļas pēc vakcinācijas. Ja iespējams, ieteicamas vakcīnas pret serogrupām A, C, Y, W135 un B, lai aizkavētu parasti patogēnas meningokoku serogrupas. Pacienti jāvakcinē vai atkārtoti jāvakcinē saskaņā ar pašreizējām valstī noteiktajām vakcinācijas vadlīnijām. Ja pacientam maina ārstēšanu no ekulizumaba lietošanas, ārstiem jāpārbauda, vai pacients ir saņēmis kārtējo vakcīnu pret meningokoku infekciju saskaņā ar valstī noteiktajām vakcinācijas vadlīnijām.
Vakcinācija var būt nepietiekama meningokoku infekcijas novēršanai. Jāņem vērā oficiālie norādījumi par antibakteriālo līdzekļu atbilstošu lietošanu. Ar ravulizumabu ārstētiem pacientiem ziņots par būtiskas meningokoku infekcijas/sepses gadījumiem. Ar citiem terminālā komplementa inhibitoriem ārstētiem pacientiem ziņots par būtiskas vai letālas meningokoku infekcijas/sepses gadījumiem. Lai pamanītu meningokoku infekcijas un sepses agrīnas pazīmes, visi pacienti jāuzrauga, aizdomu gadījumā par infekciju nekavējoties jānovērtē viņu stāvoklis un jāārstē ar piemērotām antibiotikām. Pacienti jāinformē par šīm pazīmēm un simptomiem, un nekavējoties jāvēršas pēc medicīniskas palīdzības. Ārstiem jāizsniedz pacientiem informatīva brošūra pacientam un pacienta drošuma karte.
Imunizācija
Vakcinācija var vēl vairāk aktivēt komplementu. Rezultātā pacientiem ar komplementa mediētām slimībām, ieskaitot PNH, pamatslimības, piemēram, hemolīzes, pazīmes un simptomi var būt izteiktāki. Tāpēc pacienti rūpīgi jāuzrauga, vai pēc ieteicamās vakcinācijas viņiem nerodas slimības simptomi.
Citas sistēmiskas infekcijas
Ar ravulizumabu piesardzīgi jāārstē pacienti ar aktīvām sistēmiskām infekcijām. Ravulizumabs bloķē terminālā komplementa aktivāciju; tāpēc pacientiem var būt lielāka uzņēmība pret infekcijām, ko izraisa Neisseria suga un iekapsulētas baktērijas. Ar citiem terminālā komplementa inhibitoriem ārstētiem pacientiem ziņots par nopietnām infekcijām ar Neisseria sugu (izņemot Neisseria meningitidis), tostarp diseminētām gonokoku infekcijām. Pacientiem jāsniedz lietošanas instrukcijā norādītā informācija, lai palielinātu viņu izpratni par iespējamām būtiskām infekcijām un to pazīmēm un simptomiem. Ārstiem jāinformē pacienti par gonorejas profilaksi.
Reakcijas uz infūziju
Ravulizumaba ievadīšana var izraisīt reakcijas uz infūziju. Klīniskajos pētījumos dažiem pacientiem ar PNH radās reakcijas uz infūziju, kas bija vieglas un pārejošas (piemēram, sāpes muguras lejasdaļā un asinsspiediena pazemināšanās). Ja rodas reakcija uz infūziju un kardiovaskulāra nestabilitāte vai
4
elpošanas funkciju traucējumu pazīmes, ravulizumaba infūzija jāpārtrauc un jāsāk atbilstoši balstterapijas pasākumi.
Ārstēšanas pārtraukšana
Ja pacienti ar PNH pārtrauc ārstēšanos ar ravulizumabu, viņi rūpīgi jāuzrauga, vai nerodas pazīmes un simptomi būtiskai intravaskulārai hemolīzei, ko nosaka pēc paaugstināta LDH (laktātdehidrogenāze) līmeņa kopā ar pēkšņu PNH klona izmēra samazināšanos vai hemoglobīna līmeņa pazemināšanos, vai atkārtoti nerodas tādi simptomi kā nogurums, hemoglobinūrija, sāpes vēderā, elpas trūkums (aizdusa), nozīmīga nevēlama vaskulāra epizode (ieskaitot trombozi), disfāgija vai erektilā disfunkcija. Ikviens pacients, kas pārtrauc lietot ravulizumabu, jāuzrauga vismaz 16 nedēļas, lai konstatētu hemolīzi un citas reakcijas. Ja pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas rodas hemolīzes pazīmes un simptomi, ieskaitot paaugstinātu LDH līmeni, jāapsver iespēja atsākt ārstēšanu ar ravulizumabu.
Nātrija saturs
Šīs zāles pēc atšķaidīšanas ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām satur 2,65 g nātrija 720 mililitros maksimālajā devā, kas ir līdzvērtīgi 133 % no PVO ieteiktās maksimālās 2 g nātrija devas pieaugušajiem.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Pastāvīga ārstēšana ar intravenozi ievadāmu cilvēka imūnglobulīnu (IVIg) var kavēt endosomālā neonatālā Fc receptora (FcRn) mediētu monoklonālo antivielu, piemēram, ravulizumaba, pārstrādes mehānismu, tādējādi samazinot ravulizumaba koncentrāciju serumā.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un līdz 8 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jālieto efektīvas kontracepcijas metodes.
Grūtniecība
Klīniski dati par ravulizumaba lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Neklīniski reproduktīvās toksikoloģijas pētījumi ar ravulizumabu nav veikti, skatīt 5.3. apakšpunktu. Reproduktīvās toksikoloģijas pētījumi veikti pelēm, izmantojot peļu surogātmolekulu BB5.1, un tajos novērtēja C5 blokādes ietekmi uz reproduktīvo sistēmu. Šajos pētījumos nekonstatēja īpašu ar pētāmo preparātu saistītu reproduktīvo toksicitāti. Ir zināms, ka cilvēka IgG šķērso cilvēka placentāro barjeru, tātad ravulizumabs var potenciāli izraisīt terminālā komplementa inhibēšanu augļa asinsritē. Pētījumi ar dzīvniekiem, kas pierāda reproduktīvo toksicitāti, nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Ravulizumaba lietošanu grūtniecēm var apsvērt pēc risku un ieguvumu novērtējuma.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai ravulizumabs izdalās cilvēka pienā. Neklīniskajos reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos, ko veica pelēm ar peļu surogātmolekulu BB5.1, mazuļiem nekonstatēja nelabvēlīgu ietekmi, kas izrietētu no piena zīšanas no ārstētām mātītēm.
Nevar izslēgt risku zīdaiņiem. Tā kā cilvēka pienā izdalās daudzas zāles un imūnglobulīni un zīdaiņiem iespējamas nopietnas blakusparādības, terapijas laikā ar ravulizumabu un līdz 8 mēnešus pēc ārstēšanas beigām barošana ar krūti būtu jāpārtrauc.
5
Fertilitāte
Īpaši neklīniski pētījumi par fertilitāti ar ravulizumabu nav veikti. Neklīniskajos reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos, ko veica pelēm ar peļu surogātmolekulu (BB5.1), nekonstatēja nelabvēlīgu ietekmi uz ārstēto mātīšu vai tēviņu fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Ultomiris neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Visbiežāk novērotās blakusparādības ir augšējo elpceļu infekcija (ļoti bieži), nazofaringīts (ļoti bieži) un galvassāpes (ļoti bieži). Visnopietnākās blakusparādības pacientiem klīniskajos pētījumos ir meningokoku infekcija un meningokoku sepse (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
3. tabulā norādītas klīniskajos pētījumos novērotās nevēlamās blakusparādības. Nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas (OSK) un biežuma atbilstoši šādam iedalījumam: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000); un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to būtiskuma samazinājuma secībā.
3. tabula.
Nevēlamās blakusparādības
MedDRA orgānu sistēmu
Ļoti bieži
Bieži
klasifikācija
(≥ 1/10)
(≥ 1/100 līdz < 1/10)
Infekcijas un infestācijas
Augšējo elpceļu infekcija, Meningokoku infekcija*
nazofaringīts
Nervu sistēmas traucējumi
Galvassāpes
Reibonis
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Vemšana,
slikta dūša,
caureja,
sāpes vēderā,
dispepsija
Ādas un zemādas audu bojājumi
Izsitumi,
nieze
Skeleta-muskuļu un saistaudu
Sāpes mugurā,
sistēmas bojājumi
artralģija,
mialģija,
muskuļu spazmas
Vispārēji traucējumi un reakcijas
Pireksija,
ievadīšanas vietā
gripai līdzīga slimība,
nogurums,
drebuļi,
astēnija
* Meningokoku infekcija ietver ieteicamos terminus: meningokoku infekciju un meningokoku sepsi.
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Meningokoku infekcija/sepse Vakcinācija mazina, taču neizslēdz meningokoku infekcijas risku. Klīniskajos pētījumos 3 pacientiem no 261 PNH pacienta attīstījās nopietna meningokoku infekcija/sepse, kamēr viņi ārstējās ar ravulizumabu; visi 3 bija vakcinēti. Visi 3 atveseļojās, kamēr turpināja ārstēšanos ar ravulizumabu.
6
Informāciju par domājamas meningokoku infekcijas profilaksi un ārstēšanu skatīt 4.4. apakšpunktā. Meningokoku infekcija ar ravulizumabu ārstētiem pacientiem izpaudās kā meningokoku sepse. Pacienti jāinformē par šīm meningokoku septicēmijas pazīmēm un simptomiem, un viņiem jāiesaka nekavējoties vērsties pēc medicīniskas palīdzības.
Imunogenitāte Ārstēšana ar jebkuru terapeitisku proteīnu var izraisīt imūnreakciju. PNH pacientu pētījumos (N = 261) saistībā ar ravulizumaba lietošanu ziņots tikai par 1 (0,38 %) ārstēšanas izraisītas antivielu pret zālēm veidošanās gadījumu. Šī antiviela pret zālēm pēc būtības bija pārejoša ar mazu titru un nekorelēja ar klīnisko atbildes reakciju vai nevēlamajām blakusparādībām.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Līdz šim nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem. Pacientiem, kam ir pārdozēšana, nekavējoties jāpārtrauc infūzija, un viņi rūpīgi jāuzrauga.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, selektīvie imūnsupresanti, ATĶ kods: L04AA43
Darbības mehānisms
Ravulizumabs ir monoklonāla antiviela IgG2/4K, kas specifiski piesaistās komplementa proteīnam C5, tādējādi inhibējot tā sašķelšanos par C5a (proiekaisuma anafilatoksīnu) un C5b (terminālā komplementa kompleksa ierosinošo apakšvienību [C5b-9]) un novēršot C5b-9 ģenerēšanu. Ravulizumabs saglabā komplementa aktivācijas agrīnos komponentus, kas ir būtiski mikroorganismu opsonizācijai un imūnkompleksu klīrensam.
Farmakodinamiskā iedarbība
3. fāzes pētījumos pēc ārstēšanas ar ravulizumabu pacientiem, kas iepriekš nav saņēmuši komplementa inhibitoru, un pacientiem ar PNH, kas lietojuši ekulizumabu, līdz pirmās infūzijas beigām novēroja tūlītēju un pilnīgu brīvā C5 inhibīciju serumā (koncentrācija < 0,5 µg/ml), kas saglabājās visu 26 nedēļas ilgo ārstēšanas posmu visiem pacientiem. Brīvā C5 līmeni, kas bija mazāks par 0,5 µg/ml, saistīja ar maksimālu intravaskulārās hemolīzes kontroli un pilnīgu terminālā komplementa inhibīciju.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Ravulizumaba drošumu un efektivitāti pacientiem ar PNH novērtēja divos atklātos, randomizētos, ar aktīvo vielu kontrolētos 3. fāzes pētījumos: • komplementa inhibitoru iepriekš nesaņēmušo pētījums pieaugušiem pacientiem ar PNH, kas
iepriekš nav ārstēti ar komplementa inhibitoru, • ekulizumabu iepriekš lietojušo pētījums pacientiem ar PNH, kas bija klīniski stabili pēc
ārstēšanas ar ekulizumabu vismaz iepriekšējos 6 mēnešus.
7
Ravulizumabu deva saskaņā ar 4.2. apakšpunktā aprakstīto ieteicamo dozēšanas režīmu (4 ravulizumaba infūzijas 26 nedēļās), bet ekulizumabu ievadīja saskaņā ar apstiprināto ekulizumaba dozēšanas režīmu pa 600 mg katru nedēļu pirmās 4 nedēļas un 900 mg ik pēc 2 nedēļām (15 infūzijas 26 nedēļās). Pacientus pirms ārstēšanas ar ravulizumabu vai ekulizumabu sākuma vai šādas ārstēšanas sākumā vakcinēja pret meningokoku infekciju, vai arī viņus 2 nedēļas pēc vakcinācijas profilaktiski ārstēja ar piemērotām antibiotikām. Nevienā no 3. fāzes pētījumiem nebija ievērības cienīgu atšķirību ārstēšanas ar ravulizumabu un ekulizumabu grupu demogrāfiskajā vai sākotnējā stāvokļa raksturojumā. Katrā 3. fāzes pētījumā asins pārliešana 12 mēnešu anamnēzē ārstēšanas ar ravulizumabu un ekulizumabu grupās bija līdzīga.
Pētījums pacientiem ar PNH, kas iepriekš nav saņēmuši komplementa inhibitoru
Komplementa inhibitoru iepriekš nesaņēmušo pētījums bija 26 nedēļas ilgs daudzcentru, atklāts, randomizēts, ar aktīvo vielu kontrolēts 3. fāzes pētījums 246 pacientiem, kas pirms iesaistīšanās pētījumā nebija ārstēti ar komplementa inhibitoru. Dalības kritērijiem atbilstošiem pacientiem, lai piedalītos šajā pētījumā, 3 mēnešos pirms atlases bija jābūt slimības lielai aktivitātei, kas noteikta kā LDH līmenis ≥ 1,5 × augšējā normas robeža (ANR) atlases brīdī kopā ar 1 vai vairākām no tālāk norādītajām ar PNH saistītām pazīmēm vai simptomiem: nogurums, hemoglobinūrija, sāpes vēderā, elpas trūkums (aizdusa), anēmija (hemoglobīns < 10 g/dl), anamnēzē nozīmīga nevēlama vaskulāra epizode (ieskaitot trombozi), disfāgija vai erektilā disfunkcija; vai arī anamnēzē eritrocītu masas (packed red blood cell, pRBC) pārliešana PNH dēļ.
Vairāk nekā 80 % pacientu abās ārstēšanas grupās anamnēzē bija asins pārliešana 12 mēnešos pirms iesaistīšanās pētījumā. Komplementa inhibitoru iepriekš nesaņēmušo pētījumā vairākums populācijas pētījuma sākumā bija ļoti hemolītiski; 86,2 % iesaistīto pacientu PNH dēļ bija paaugstināts LDH līmenis ≥ 3 × ANR, kas ir intravaskulārās hemolīzes tiešs mērījums.
4. tabulā ir komplementa inhibitoru iepriekš nesaņēmušo pētījumā iesaistīto PNH pacientu sākotnējā stāvokļa raksturojums, ārstēšanas grupās nenovēroja acīmredzamas klīniski nozīmīgas atšķirības.
4. tabula. Sākotnējā stāvokļa raksturojums komplementa inhibitoru iepriekš nesaņēmušo
pētījumā
Raksturlielums
Statistika
Ravulizumabs (N = 125)
Ekulizumabs (N = 121)
Vecums (gados) PNH diagnozes
Vidējā
37,9 (14,90)
39,6 (16,65)
noteikšanas brīdī
vērtība (SN)
Mediāna
34,0
36,5
Min.; maks.
15; 81
13; 82
Vecums (gados) pirmās infūzijas
Vidējā
44,8 (15,16)
46,2; (16,24)
pētījumā brīdī
vērtība (SN)
Mediāna
43,0
45,0
Min.; maks.
18; 83
18; 86
Dzimums (n, %)
Vīrieši
65 (52,0)
69 (57,0)
Sievietes
60 (48,0)
52 (43,0)
LDH līmenis pirms ārstēšanas
Vidējā
1633,5 (778,75)
1578,3 (727,06)
vērtība (SN)
Mediāna
1513,5
1445,0
To pacientu skaits, kam 12 mēnešos n (%)
103 (82,4)
100 (82,6)
pirms pirmās devas pārlieta eritrocītu
masa (pRBC)
12 mēnešos pirms pirmās devas
Kopā
925
861
pārlietās pRBC vienības
Vidējā
9,0 (7,74)
8,6 (7,90)
vērtība (SN)
Mediāna
6,0
6,0
Kopējais PNH RBC klona izmērs
Mediāna
33,6
34,2
Kopējais PNH granulocītu klona
Mediāna
93,8
92,4
izmērs
8
Raksturlielums
Statistika
Ravulizumabs (N = 125)
Ekulizumabs (N = 121)
Pacienti ar jebkādiem PNH stāvokļiema pirms informētās
n (%)
121 (96,8)
120 (99,2)
piekrišanas
Anēmija
103 (82,4)
105 (86,8)
Hematūrija vai hemoglobinūrija
81 (64,8)
75 (62,0)
Aplastiska anēmija
41 (32,8)
38 (31,4)
Nieru mazspēja
19 (15,2)
11 (9,1)
Mielodisplastisks sindroms
7 (5,6)
6 (5,0)
Komplikācija grūtniecības laikā
3 (2,4)
4 (3,3)
Citsb
27 (21,6)
13 (10,7)
a Atbilstoši slimības vēsturei.
b „Cits” atbilstoši datu reģistrācijas veidlapā norādītajam ietvēra trombocitopēniju, hronisku nieru slimību un pancitopēniju,
kā arī vairākus citus stāvokļus.
Līdzvērtīgie primārie mērķa kritēriji bija asins pārliešanas novēršana un hemolīze, ko tieši nosaka pēc LDH līmeņa normalizēšanās (LDH līmenis ≤ 1 × ANR; ANR LDH ir 246 V/l). Galvenie sekundārie mērķa kritēriji ietvēra LDH līmeņa izmaiņas procentos no sākotnējā stāvokļa, dzīves kvalitātes izmaiņas (FACIT noguruma skala), tādu pacientu procentuālo daļu, kam radās pēkšņa hemolīze, un pacientu procentuālo daļu ar stabilizētu hemoglobīnu.
Ravulizumabs bija līdzvērtīgs salīdzinājumā ar ekulizumabu attiecībā uz abiem līdzvērtīgajiem primārajiem mērķa kritērijiem — pRBC pārliešanas novēršanu saskaņā ar protokolā norādītajām vadlīnijām un LDH normalizēšanos no 29. dienas līdz 183. dienai, kā arī visiem 4 galvenajiem sekundārajiem mērķa kritērijiem (1. attēls).
1. attēls. Līdzvērtīgā primārā un sekundāro mērķa kritēriju analīze — pilnās analīzes kopa
(komplementa inhibitoru iepriekš nesaņēmušo pētījums)
Ravulizumabs
(N = 125)
Ekulizumabs (N = 121)
Atšķirība (95 % TI)
Asins pārliešanas novēršana (%)
73,6
66,1
6,8 (-4,7; 18,1)
LDH normalizēšanās (Varbūtību attiecība)
53,6
49,4
Varbūtību attiecība (95 % TI)
1,19 (0,80; 1,77)
LDH izmaiņas no sākotnējā stāvokļa (%)
Izmaiņas FACIT noguruma skalā Pēkšņa hemolīze (%)
Hemoglobīna stabilizēšanās (%)
-76,8 7,1 4,0 68,0
-76,0 6,4 10,7 64,5
Atšķirība (95 % TI) 0,8 (-3,6; 5,2)
0,7 (-1,2; 2,6) 6,7 (-0,2; 14,2) 2,9 (-8,8; 14,6)
Labvēlīgi ekulizumabam
Labvēlīgi ravulizumabam
Piebilde. Melnais trīsstūris norāda līdzvērtīguma robežas, bet pelēkie punkti norāda punktu aprēķinus.
Piebilde. LDH = laktātdehidrogenāze; TI = ticamības intervāls.
Pētījums PNH pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar ekulizumabu
Ekulizumabu iepriekš lietojušo pētījums bija 26 nedēļas ilgs daudzcentru, atklāts, randomizēts, ar aktīvo vielu kontrolēts 3. fāzes pētījums 195 pacientiem ar PNH, kas bija klīniski stabili (LDH ≤ 1,5 × NAR) pēc ārstēšanas ar ekulizumabu vismaz iepriekšējos 6 mēnešus.
PNH slimības vēsture ārstēšanas ar ravulizumabu un ekulizumabu grupās bija līdzīga. Asins pārliešana 12 mēnešu anamnēzē ārstēšanas ar ravulizumabu un ekulizumabu grupās bija līdzīga, un vairāk nekā 87 % pacientu abās ārstēšanas grupās asinis netika pārlietas 12 mēnešos kopš iesaistīšanās pētījumā.
9
Vidējais kopējais PNH RBC klona izmērs bija 60,05 %, vidējais kopējais PNH granulocītu klona izmērs bija 83,30 %, bet vidējais kopējais PNH monocītu klona izmērs bija 85,86 %.
5. tabulā ir ekulizumabu iepriekš lietojušo pētījumā iesaistīto PNH pacientu sākotnējā stāvokļa raksturojums, ārstēšanas grupās nenovēroja acīmredzamas klīniski nozīmīgas atšķirības.
5. tabula. Sākotnējā stāvokļa raksturojums ekulizumabu iepriekš lietojušo pētījumā
Raksturlielums
Statistika
Ravulizumabs (N = 97)
Ekulizumabs (N = 98)
Vecums (gados) PNH diagnozes
Vidējā vērtība
34,1 (14,41)
36,8 (14,14)
noteikšanas brīdī
(SN)
Mediāna
32,0
35,0
Min.; maks.
6; 73
11; 74
Vecums (gados) pirmās infūzijas Vidējā vērtība
46,6 (14,41)
48,8 (13,97)
pētījumā brīdī
(SN)
Mediāna
45,0
49,0
Min.; maks.
18; 79
23; 77
Dzimums (n, %)
Vīrieši
50 (51,5)
48 (49,0)
Sievietes
47 (48,5)
50 (51,0)
LDH līmenis pirms ārstēšanas
Vidējā vērtība
228,0 (48,71)
235,2 (49,71)
(SN)
Mediāna
224,0
234,0
To pacientu skaits, kam
n (%)
13 (13,4)
12 (12,2)
12 mēnešos pirms pirmās devas
pārlieta pRBC/pilnasinis
12 mēnešos pirms pirmās devas
Kopā
103
50
pārlietās pRBC/pilnasiņu vienības Vidējā vērtība
7,9 (8,78)
4,2 (3,83)
(SN)
Mediāna
4,0
2,5
Pacienti ar jebkādiem PNH stāvokļiema pirms informētās
n (%)
90 (92,8)
96 (98,0)
piekrišanas
Anēmija
64 (66,0)
67 (68,4)
Hematūrija vai hemoglobinūrija
47 (48,5)
48 (49,0)
Aplastiska anēmija
34 (35,1)
39 (39,8)
Nieru mazspēja
11 (11,3)
7 (7,1)
Mielodisplastisks sindroms
3 (3,1)
6 (6,1)
Komplikācija grūtniecības laikā
4 (4,1)
Citsa
14 (14,4)
a Atbilstoši slimības vēsturei.
b Kategorijā „Cits” ietilpa neitropēnija, nieru disfunkcija un trombopēnija, kā arī vairāki citi stāvokļi.
9 (9,2) 14 (14,3)
Primārais mērķa kritērijs bija hemolīze, nosakot pēc LDH izmaiņām procentos no sākotnējā stāvokļa. Sekundārie mērķa kritēriji ietvēra tādu pacientu procentuālo daļu, kam radās pēkšņa hemolīze, dzīves kvalitāti (FACIT noguruma skala), asins pārliešanas novēršanu (transfusion avoidance, TA) un pacientu procentuālo daļu ar stabilizētu hemoglobīnu.
Ravulizumabs bija līdzvērtīgs salīdzinājumā ar ekulizumabu attiecībā uz primāro mērķa kritēriju — LDH izmaiņām procentos no pētījuma sākuma līdz 183. dienai, kā arī visiem 4 galvenajiem sekundārajiem mērķa kritērijiem (2. attēls).
10
2. attēls.
Primāro un sekundāro mērķa kritēriju analīze — pilnās analīzes kopa (ekulizumabu
iepriekš lietojušo pētījums)
Ravulizumabs (N = 97)
Ekulizumabs (N = 98)
Atšķirība (95 % TI)
LDH izmaiņas no sākotnējā stāvokļa (%)
-0,8
8,4
9,2 (-0,4; 18,8)
Pēkšņa hemolīze (%)
Izmaiņas FACIT noguruma skalā
Asins pārliešanas novēršana (%)
Hemoglobīna stabilizēšanās (%)
0 2,0 87,6 76,3
5,1 0,5 82,7 75,5
5,1 (-8,9; 19,0) 1,5 (-0,2; 3,2) 5,5 (-4,3; 15,7) 1,4 (-10,4; 13,3)
Labvēlīgi ekulizumabam
Labvēlīgi ravulizumabam
Piebilde. Melnais trīsstūris norāda līdzvērtīguma robežas, bet pelēkais punkts norāda punktu aprēķinus.
Piebilde. LDH = laktātdehidrogenāze; TI = ticamības intervāls.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Ultomiris vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās paroksismālai nakts hemoglobinūrijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Ravulizumaba ievadīšanas veids ir intravenoza infūzija un zāļu forma ir šķīdums, tāpēc uzskatāms, ka ievadītās devas bioloģiskā pieejamība ir 100 %. Laiks līdz maksimālajai novērotajai koncentrācijai (tmax) paredzams infūzijas beigās (EOI) vai drīz pēc tām. Zāļu terapeitiskā līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta pēc pirmās devas.
Izkliede
Izkliedes vidējais (standartnovirze [SN]) tilpums līdzsvara koncentrācijā pacientiem ar PNH pētītajā dozēšanas režīmā atbilstoši ķermeņa masai bija 5,34 (0,92) l.
Biotransformācija un eliminācija
Paredzams, ka ravulizumabs kā gamma imūnglobulīna (IgG) monoklonāla antiviela metabolizējas tādā pašā veidā kā endogēnais IgG (katabolisma ceļos sadalās mazos peptīdos un aminoskābēs), un tā eliminācija notiek līdzīgi. Ravulizumabs satur tikai dabiskās aminoskābes, un tam nav zināmu aktīvo metabolītu. Ravulizumaba galīgās eliminācijas pusperioda un klīrensa vidējās (SN) vērtības pacientiem ar PNH ir attiecīgi 49,7 (8,9) dienas un 0,003 (0,001) l/h.
Linearitāte/nelinearitāte
Pētītajā devu un režīma intervālā ravulizumaba farmakokinētika (FK) bija proporcionāla devai un lineāra laikā.
11
Īpašas pacientu grupas
Ķermeņa masa Dodot vienādu devu, smagākiem pacietiem ar PNH ravulizumaba koncentrācijas serumā mediāna salīdzinājumā ar vieglākiem pacientiem bija mazāka. Dozēšanas režīms atbilstoši ķermeņa masai ir piedāvāts 4.2. apakšpunktā 1. tabulā.
Oficiāli pētījumi par dzimuma, rases, vecuma (geriatrisku), aknu vai nieru darbības traucējumu ietekmi uz ravulizumaba farmakokinētiku nav veikti. Taču atbilstoši populācijas FK novērtējumam pētītajiem veselīgiem brīvprātīgajiem un pacientiem ar PNH nekonstatēja dzimuma, vecuma, rases un aknu vai nieru darbības ietekmi uz ravulizumaba FK, tāpēc uzskatāms, ka deva nav jāpielāgo.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Dzīvnieku reproduktīvās toksikoloģijas pētījumi ar ravulizumabu nav veikti, taču tie ir veikti pelēm ar peļu komplementu inhibējošu surogātantivielu BB5.1. Šīs peļu surogātantivielas reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos ar pelēm nenovēroja droši ar ārstēšanu saistītu ietekmi vai nevēlamās blakusparādības. Pakļaujot mātītes antivielas iedarbībai organoģenēzes posmā, novēroja divus tīklenes displāzijas un vienu nabassaites trūces gadījumu uz 230 pēcnācējiem, kas bija dzimuši mātītēm, kuras saņēma lielāku antivielas devu (apmēram 4 reizes lielāku par cilvēkiem ieteicamo maksimālo ravulizumaba devu, pamatojoties uz ķermeņa masas salīdzinājumu); tomēr iedarbības rezultātā nepalielinājās augļu zuduma vai jaundzimušo mirstības rādītājs.
Pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu ravulizumaba iespējamu genotoksicitāti un kancerogenitāti, nav veikti.
Neklīniskajos pētījumos ar pelēm, izmantojot peļu surogātmolekulu BB5.1, iegūtie dati neliecina par īpašu risku cilvēkam.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija hlorīds Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm. Atšķaidīšanai jāizmanto tikai nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdums injekcijām.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
Pēc atšķaidīšanas zāles jāizlieto nekavējoties. Tomēr pierādīts, ka atšķaidītu zāļu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte saglabājas līdz 24 stundām 2 °C–8 °C temperatūrā un līdz 6 stundām istabas temperatūrā.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C) Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
12
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
30 ml sterila koncentrāta flakonā (I klases stikls) ar aizbāzni un uzvāzni.
Iepakojumā ir viens flakons.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Katrs flakons paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.
Ultomiris jāatšķaida līdz galīgajai koncentrācijai 5 mg/ml.
Jāievēro aseptisks paņēmiens.
Ultomiris sagatavo, kā aprakstīts tālāk. 1. Atšķaidāmo flakonu skaitu nosaka atbilstoši konkrētā pacienta ķermeņa masai un parakstītajai devai, skatīt 4.2. apakšpunktu. 2. Pirms atšķaidīšanas šķīdums flakonos jāapskata; šķīdumā nedrīkst būt nekādu daļiņu vai nogulšņu. Nelietot, ja ir redzamas daļiņas vai nogulsnes. 3. Zāļu aprēķināto daudzumu atvelk no attiecīgā skaita flakonu un atšķaida infūzijas maisā, kā atšķaidītāju izmantojot nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām. Ievadīšanas atsauces tabulas skatīt tālāk. Zāles jāsajauc uzmanīgi. Tās nedrīkst kratīt. 4. Infūzijas šķīduma galīgā koncentrācija pēc atšķaidīšanas ir 5 mg/ml. 5. Sagatavotais šķīdums jāievada tūlīt pēc sagatavošanas, izņemot, ja to glabā 2 °C–8 °C temperatūrā. Ja glabā 2 °C–8 °C temperatūrā, pirms ievadīšanas jānogaida, līdz atšķaidītais šķīdums sasilst līdz istabas temperatūrai. Neievadīt intravenozas strūklas vai bolus injekcijas veidā. Minimālo infūzijas ilgumu skatīt tālāk ievadīšanas atsauces tabulās. Zāles infūzijas veidā jāievada caur 0,2 µm filtru. 6. Ja zāles neizlieto tūlīt pēc atšķaidīšanas, uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2 °C–8 °C temperatūrā vai 6 stundas istabas temperatūrā, ņemot vērā paredzamo infūzijas ilgumu.
6. tabula. Piesātinošās devas ievadīšanas atsauces tabula
Ķermeņa masas Piesātinošā deva
intervāls (kg)a
(mg)
Ultomiris tilpums (ml)
Atšķaidītāja NaCl tilpumsb (ml)
Kopējais tilpums (ml)
no ≥ 40 līdz < 60
2400
240
240
no ≥ 60 līdz < 100
2700
270
270
≥ 100
3000
300
300
a Ķermeņa masa ārstēšanas laikā.
b Ultomiris drīkst atšķaidīt tikai ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām.
7. tabula. Balstdevas ievadīšanas atsauces tabula
Ķermeņa masas Balstdeva (mg) intervāls (kg)a
Ultomiris tilpums (ml)
Atšķaidītāja NaCl tilpumsb (ml)
480 540 600
Kopējais tilpums (ml)
no ≥ 40 līdz < 60
3000
300
300
600
no ≥ 60 līdz
3300
330
330
660
< 100
≥ 100
3600
360
a Ķermeņa masa ārstēšanas laikā.
360
720
b Ultomiris drīkst atšķaidīt tikai ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām.
13
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret FRANCIJA 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1371/001 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2019. 02. jūlijs 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
14
II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS(-I) UN RAŽOTĀJS(-I), KAS
ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU
ZĀĻU LIETOŠANU
15
A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) RAŽOTĀJS(-I) UN RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās(-o) vielas(-u) ražotāja(-u) nosaukums un adrese
FUJIFILM Diosynth Biotechnologies U.S.A., Inc. 6051 George Watts Hill Drive Research Triangle Park, North Carolina 27709 AMERIKAS SAVIENOTĀS VALSTIS
Patheon Biologics LLC 4766 La Guardia Drive St. Louis, Missouri 63134 AMERIKAS SAVIENOTĀS VALSTIS
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Alexion Pharma International Operations Unlimited Company Alexion Dublin Manufacturing Facility (ADMF) College Business and Technology Park Blanchardstown Road North Dublin 15 ĪRIJA
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
• Papildu riska mazināšanas pasākumi
16
Reģistrācijas apliecības īpašniekam (RAĪ) pirms Ultomiris laišanas tirgū katrā dalībvalstī jāvienojas ar valsts kompetento iestādi par izglītojošās un kontrolētas izplatīšanas programmas saturu un formātu, arī par saziņas līdzekļiem, izplatīšanas sistēmām un visiem pārējiem programmas aspektiem.
Izglītojošās un kontrolētas izplatīšanas programmas mērķis ir izglītot veselības aprūpes speciālistus/pacientus un dot viņiem norādījumus par atsevišķu ar Ultomiris saistītu drošuma apsvērumu konstatēšanu, rūpīgu kontroli un/vai pareiziem pasākumiem.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jānodrošina, lai katrā dalībvalstī, kuras tirgū Ultomiris nonāks, visu veselības aprūpes speciālistu un pacientu, kuri, kā paredzams, parakstīs, izsniegs un lietos Ultomiris, rīcībā būtu tālāk minētais izglītojošais komplekts, kas jāizplata profesionālajām struktūrām.
• Izglītojoši materiāli ārstam.
• Informatīvs komplekts pacientam.
Izglītojošajos materiālos ārstam jāietver tālāk norādītie dokumenti.
o Zāļu apraksts.
o Norādes veselības aprūpes speciālistiem.
• Norādēs veselības aprūpes speciālistiem jāietver tālāk norādītie pamatelementi.
o Jānorāda meningokoku infekcijas, smagas hemolīzes pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas PNH pacientiem, imunogenitātes, smagu infekciju, ļaundabīgu audzēju un patoloģisku hematoloģisko rādītāju, lietošanas grūtniecēm un sievietēm, kas baro bērnu ar krūti, riski.
o Ārstēšana ar ravulizumabu paaugstina N. meningitidis infekciju risku.
o Visi pacienti jāuzrauga, vai viņiem nerodas meningitidis pazīmes.
o Pacienti divas nedēļas pirms ekulizumaba saņemšanas jāvakcinē pret N. meningitidis, un/vai viņiem jāsaņem antibiotiski līdzekļi profilaksei.
o Imunogenitātes risks un ieteikumi uzraudzībai pēc infūzijas.
o Antivielu pret ravulizumabu veidošanās risks.
o Klīniskie dati par ietekmi uz grūtniecību nav pieejami. Grūtniecēm ravulizumabu drīkst dot tikai tad, ja tas ir absolūti nepieciešams. Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un vismaz astoņus mēnešus pēc ārstēšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode. Barošana ar krūti jāpārtrauc ārstēšanas laikā un astoņus mēnešus pēc tās.
o Smagas hemolīzes risks pēc ravulizumaba lietošanas pārtraukšanas un zāļu ievadīšanas atlikšanas, kritēriji, nepieciešamā uzraudzība pēc ārstēšanas un ieteicamie pasākumi.
17
o Pacientiem jāizskaidro un jāraugās, lai viņi izprastu:
o ārstēšanas ar ravulizumabu risku (iekļaujot smagu infekciju, ļaundabīgu audzēju un patoloģisku hematoloģisko rādītāju iespējamos riskus);
o meningokoku infekcijas pazīmes un simptomus, kā arī rīcību to gadījumā;
o norādes pacientam un to saturu;
o nepieciešamību nēsāt līdzi pacienta drošības karti un informēt veselības aprūpes ārstus, ka viņš/viņa ārstējas ar ravulizumabu;
o prasību par vakcināciju pirms ārstēšanas/antibiotisko līdzekļu profilaktisku lietošanu;
o iekļaušanu PNH reģistrā.
o Informācija par PNH reģistru un par pacientu datu ievadīšanu tajos.
Pacientam paredzētajā informatīvajā komplektā jāietver tālāk norādītie dokumenti.
o Lietošanas instrukcija.
o Norādes pacientam.
o Pacienta brīdinājuma karte.
• Norādēs pacientam jābūt šādam galvenajam vēstījumam.
o Jānorāda meningokoku infekcijas, smagas hemolīzes pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas PNH pacientiem, imunogenitātes, smagu infekciju, ļaundabīgu audzēju un patoloģisku hematoloģisko rādītāju, lietošanas grūtniecēm un sievietēm, kas baro bērnu ar krūti, riski.
o Ārstēšana ar ravulizumabu paaugstina N. meningitidis infekciju risku.
o Meningokoku infekcijas pazīmes un simptomi un nepieciešamība saņemt neatliekamu medicīnisko aprūpi.
o Pacienta brīdinājuma karte un nepieciešamība nēsāt to līdzi un informēt ārstējošos veselības aprūpes speciālistus par to, ka ārstējas ar ravulizumabu.
o Cik svarīgi ir pirms ārstēšanas vakcinēties pret meningokoku infekciju un/vai saņemt antibiotisku līdzekli profilaksei.
o Ar ravulizumaba lietošanu saistītais imunogenitātes, tostarp anafilakses, risks un klīniskas uzraudzības nepieciešamība pēc infūzijas.
o Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un vismaz astoņus mēnešus pēc ārstēšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode un barošana ar krūti jāpārtrauc ārstēšanas
18
laikā un vismaz astoņus mēnešus pēc tās. o Smagas hemolīzes risks pēc ravulizumaba lietošanas pārtraukšanas/ievadīšanas atlikšanas,
pazīmes, simptomi un ieteikums pirms ravulizumaba lietošanas pārtraukšanas/ievadīšanas atlikšanas konsultēties ar zāļu parakstītāju. o Smagu, ne neisseria infekciju, ļaundabīgu audzēju un patoloģisku hematoloģisko rādītāju iespējamie riski PNH pacientiem, kas ārstējas ar ravulizumabu. o Iekļaušana PNH reģistrā. • Pacienta brīdinājuma kartītē jābūt šādam galvenajam vēstījumam. o Meningokoku infekcijas pazīmes un simptomi. o Brīdinājums par nepieciešamību nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību, ja tie
radušies. o Ieraksts par to, ka pacients saņem ravulizumabu. o Kontaktinformācija, kā veselības aprūpes speciālists var saņemt papildu informāciju.
RAĪ katru gadu zāļu parakstītājiem vai farmaceitiem, kas paraksta/izsniedz ravulizumabu, jānosūta atgādinājums, lai parakstītājs/farmaceits pārbaudītu, vai viņa pacientiem, kas saņem ravulizumabu, nepieciešama (atkārtota) vakcinācija pret Neisseria meningitidis. RAĪ jānodrošina, lai katrā dalībvalstī, kuras tirgū Ultomiris nonāks, papildus ikdienas riska mazināšanas pasākumiem darbotos sistēma, kuras mērķis ir kontrolēt Ultomiris izplatīšanu. Pirms zāļu izsniegšanas jāizpilda tālāk norādītās prasības.
• Rakstiska apstiprinājuma iesniegšana par to, ka pacients ir vakcinēts pret visiem iespējamajiem meningokoku infekcijas serotipiem N. meningitidis un/vai profilaktiski ārstēts ar antibiotikām saskaņā ar valstī noteiktajām vakcinācijas vadlīnijām.
19
III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
20
A. MARĶĒJUMA TEKSTS
21
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kastītes marķējums
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ultomiris 300 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ravulizumab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens 30 ml flakons satur 300 mg ravulizumaba. Pēc atšķaidīšanas ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām šķīduma galīgā koncentrācija ir 5 mg/ml.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts, nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts, nātrija hlorīds, polisorbāts 80 un ūdens injekcijām. Plašāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
22
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1371/001
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
23
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA Vienreizējas lietošanas I klases stikla flakons 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Ultomiris 300 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ravulizumab Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 30 ml 5 mg/ml pēc atšķaidīšanas 6. CITA
24
B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
25
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Ultomiris 300 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Ravulizumab
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms šo zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. – Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. – Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. – Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. – Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Ultomiris un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Ultomiris lietošanas 3. Kā lietot Ultomiris 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Ultomiris 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Ultomiris un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Ultomiris Ultomiris ir zāles, kas satur aktīvo vielu ravulizumabu, un tas pieder zāļu grupai, ko sauc par monoklonālām antivielām, kuras organismā piesaistās specifiskam mērķim. Ravulizumabam paredzēts piesaistīties komplementa olbaltumvielai C5, kas ir daļa no organisma aizsargsistēmas, kuru sauc par komplementa sistēmu.
Kādam nolūkam Ultomiris lieto Ultomiris lieto, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar slimību, ko sauc par paroksismālu nakts hemoglobinūriju (PNH). Pacientiem ar PNH komplementa sistēma ir pārlieku aktīva un uzbrūk eritrocītiem, tāpēc var rasties mazasinība (anēmija), pagurums, dažādu funkciju traucējumi, sāpes, sāpes vēderā, urīns var kļūt tumšs, var rasties elpas trūkums, rīšanas grūtības, erektilā disfunkcija un asins recekļi. Piesaistoties olbaltumvielai C5 un to bloķējot, šīs zāles var apturēt komplementa olbaltumvielu uzbrukšanu eritrocītiem un tādējādi kontrolēt slimības simptomus.
2. Kas Jums jāzina pirms Ultomiris lietošanas
Nelietojiet Ultomiris šādos gadījumos - Ja Jums ir alerģija pret ravulizumabu, no peles preparātiem iegūtām olbaltumvielām, citām
monoklonālām antivielām vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - Ja neesat saņēmis vakcīnu pret meningokoku infekciju. - Ja Jums ir meningokoku infekcija.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Ultomiris lietošanas konsultējieties ar ārstu.
26
Meningokoku un citu Neisseria infekciju simptomi Zāles bloķē komplementa sistēmu, kas ir daļa no organisma aizsargsistēmas pret infekcijām, tāpēc Ultomiris lietošana paaugstina risku Neisseria meningitidis izraisītas meningokoku infekcijas attīstībai. Tā ir smaga infekcija, kas ietekmē smadzeņu apvalkus un var izplatīties visās asinīs un organismā (sepse).
Konsultējieties ar ārstu, pirms Jūs sākat lietot Ultomiris, lai vismaz 2 nedēļas pirms ārstēšanas sākuma Jūs noteikti saņemtu vakcināciju pret Neisseria meningitidis. Ja Jūs nevarat saņemt vakcīnu 2 nedēļas iepriekš, infekcijas riska mazināšanai ārsts nozīmēs Jums antibiotiku lietošanu, līdz būs pagājušas 2 nedēļas pēc vakcinācijas. Pārliecinieties, vai Jūsu pašreizējā vakcinācija pret meningokoku infekciju vēl ir derīga. Jums arī jāzina, ka vakcinācija ne vienmēr var pasargāt no šī infekcijas veida. Ārsts var uzskatīt, ka atbilstoši valstī noteiktajiem ieteikumiem Jums nepieciešami papildu pasākumi, lai novērstu infekciju.
Meningokoku infekcijas simptomi Tā kā ir svarīgi pacientiem, kas saņem Ultomiris, ātri identificēt un ārstēt meningokoku infekciju, Jums izsniegs pacienta drošuma karti, kura vienmēr jānēsā līdzi un kurā uzskaitītas meningokoku infekcijas/sepses būtiskas pazīmes un simptomi.
Jums nekavējoties jāinformē ārsts, ja Jums ir kāds no šiem simptomiem: - galvassāpes ar sliktu dūšu vai vemšanu; - galvassāpes un drudzis; - galvassāpes ar stīvu kaklu vai stīvu muguru; - drudzis; - drudzis un izsitumi; - apjukums; - sāpes muskuļos ar gripai līdzīgiem simptomiem; - acu jutība pret gaismu.
Meningokoku infekcijas ārstēšana ceļojot Ja Jūs ceļojat uz reģionu, kur Jūs nevarēsiet sazināties ar ārstu vai kādu laiku nevarēsiet saņemt medicīnisku palīdzību, ārsts var parakstīt antibiotiku pret Neisseria meningitidis, kuru Jūs ņemsiet līdzi. Ja Jums ir kāds no iepriekš aprakstītajiem simptomiem, Jums jālieto antibiotiku kurss atbilstoši norādījumiem. Jums jāatceras, ka tomēr jāvēršas pie ārsta, cik drīz vien iespējams, pat ja Jūs pēc antibiotiku lietošanas jūtaties labāk.
Infekcijas Pirms sākat lietot Ultomiris, informējiet ārstu, ja Jums ir kāda infekcija.
Reakcijas uz infūziju Saņemot Ultomiris, Jums var rasties reakcijas uz infūziju (pilināšanu), piemēram, galvassāpes, sāpes muguras lejasdaļā un ar infūziju saistītas sāpes.
Bērni un pusaudži Nedodiet šīs zāles par 18 gadiem jaunākiem bērniem, jo dati par to drošumu un efektivitāti šajā grupā nav pieejami.
Citas zāles un Ultomiris Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, vai varētu lietot.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Sievietes reproduktīvā vecumā Šo zāļu iedarbība uz nedzimušu bērnu nav zināma. Tāpēc sievietēm, kam var iestāties grūtniecība, jālieto efektīva kontracepcijas metode ārstēšanās laikā un līdz 8 mēnešus pēc ārstēšanas beigām.
27
Grūtniecība/barošana ar krūti Ultomiris grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams. Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Šīs zāles neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Ultomiris satur nātriju Šīs zāles pēc atšķaidīšanas ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām i.v. ievadīšanai satur 2,65 g nātrija (galvenā pārtikā lietojamās/vārāmās sāls sastāvdaļa) 720 mililitros maksimālajā devā. Tas ir līdzvērtīgi 133 % ieteicamās maksimālās nātrija dienas devas pieaugušajiem. Tas jāņem vērā, ja ievērojat kontrolētu nātrija diētu.
3. Kā lietot Ultomiris
Vismaz 2 nedēļas pirms Jūsu ārstēšanās sākšanas ar Ultomiris ārsts Jums ievadīs vakcīnu pret meningokoku infekciju, ja to Jūs neesat saņēmis jau agrāk vai ja Jūsu vakcīnas aizsardzības laiks ir beidzies. Ja Jūs vismaz 2 nedēļas pirms ārstēšanās ar Ultomiris sākšanas nevarat saņemt vakcīnu, ārsts nozīmēs Jums antibiotiku lietošanu, lai mazinātu infekcijas risku, līdz būs pagājušas 2 nedēļas pēc vakcinācijas.
Norādījumi pareizai lietošanai Ultomiris ievada vēnā infūzijas (pilināšanas) veidā. Infūzija ilgs apmēram 2 stundas.
Devu noteiks ārsts, un tās pamatā būs Jūsu ķermeņa masa atbilstoši 1. tabulā norādītajam. Pirmo devu sauc par piesātinošo devu. Divas nedēļas pēc piesātinošās devas Jūs saņemsiet Ultomiris balstdevu, tas atkārtosies vienreiz ik pēc 8 nedēļām.
Ja iepriekš PNH ārstēšanai Jūs saņēmāt citas zāles, ko sauc par Soliris, piesātinošā deva jāsaņem 2 nedēļas pēc pēdējās Soliris infūzijas.
1. tabula. Ultomiris dozēšanas režīms atbilstoši ķermeņa masai
Ķermeņa masas intervāls
Piesātinošā deva (mg)
Balstdeva (mg)
(kg)
no 40 līdz mazāk nekā 60
2400
3000
no 60 līdz mazāk nekā 100
2700
3300
vairāk nekā 100
3000
3600
Ja esat saņēmis Ultomiris vairāk nekā noteikts Ja Jums ir aizdomas, ka Jūs nejauši esat saņēmis lielāku Ultomiris devu nekā parakstītā, konsultējieties ar ārstu.
Ja esat aizmirsis par vizīti pie ārsta, lai saņemtu Ultomiris Ja esat aizmirsis par vizīti pie ārsta, nekavējoties konsultējieties ar ārstu un izlasiet tālāk punktu „Ja pārtraucat lietot Ultomiris”.
Ja pārtraucat lietot Ultomiris Ārstēšanās ar Ultomiris pārtraukšana vai izbeigšana var izraisīt PNH simptomu atjaunošanos smagākā formā. Ārsts apspriedīs ar Jums iespējamās blakusparādības un izskaidros riskus. Ārsts gribēs Jūs rūpīgi uzraudzīt vismaz 16 nedēļas.
Ar Ultomiris lietošanas pārtraukšanu saistītie riski ietver Jūsu eritrocītu sabrukšanas pastiprināšanos, kas var izraisīt: - nozīmīgu eritrocītu skaita samazināšanos (anēmiju); - apjukumu vai modrības izmaiņas;
28
- sāpes krūškurvī vai stenokardiju; - kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā (nieru darbības traucējumus) vai - trombozi (asins recekļu veidošanos). Ja Jums ir kāds no šiem simptomiem, sazinieties ar ārstu. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pirms ārstēšanas ārsts apspriedīs ar Jums iespējamās blakusparādības un izskaidros ārstēšanas ar Ultomiris riskus un ieguvumus.
Visbūtiskākā blakusparādība bija meningokoku infekcija/sepse. Jums nekavējoties jāinformē ārsts, ja Jums rodas kāds no meningokoku infekcijas simptomiem (skatīt sadaļu „Meningokoku infekcijas simptomi” 2. punktā).
Ja neesat pārliecināts, ka saprotat, kādas ir tālāk minētās blakusparādības, palūdziet ārstam tās izskaidrot.
Ļoti bieži (var attīstīties vairāk nekā 1 cilvēkam no 10): • galvassāpes; • augšējo elpceļu infekcija; • parastas iesnas (nazofaringīts).
Bieži (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 10): • reibonis; • vemšana, slikta dūša, caureja, sāpes vēderā, dispepsija; • izsitumi, ādas nieze (nieze); • sāpes mugurā, sāpes locītavās (artralģija), sāpes muskuļos (mialģija) un muskuļu spazmas; • drudzis (pireksija), gripai līdzīga slimība, drebuļi, noguruma sajūta (nogurums, astēnija). • meningokoku infekcija, meningokoku sepse.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu, vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Ultomiris
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C). Nesasaldēt.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Pēc atšķaidīšanas ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām zāles jāizlieto nekavējoties vai 24 stundās, ja glabā ledusskapī, vai 6 stundās, ja glabā istabas temperatūrā.
29
Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Ultomiris satur
− Aktīvā viela ir ravulizumabs (300 mg/30 ml flakonā, atbilst 10 mg/ml).
− Citas sastāvdaļas ir: - nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts; - nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts; - nātrija hlorīds; - polisorbāts 80.
Šķīdinātājs: ūdens injekcijām.
Šīs zāles satur nātriju (skatīt sadaļu „Ultomiris satur nātriju” 2. punktā).
Ultomiris ārējais izskats un iepakojums Ultomiris ir koncentrāts infūzijas šķīduma pagatavošanai (30 ml vienā flakonā – iepakojumā 1 flakons). Ultomiris ir dzidrs vai caurspīdīgs, nedaudz bālganas krāsas šķīdums praktiski bez daļiņām.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret Francija
Ražotājs Alexion Pharma International Operations Unlimited Company Alexion Dublin Manufacturing Facility College Business and Technology Park Blanchardstown Rd North Dublin 15 R925 Īrija
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.
30
<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------> Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem.
Veselības aprūpes speciālistiem paredzēta lietošanas instrukcija par rīkošanos ar Ultomiris
1- Kā Ultomiris tiek piegādāts? Katrs Ultomiris flakons satur 300 mg aktīvās vielas 30 mililitros zāļu šķīduma.
2- Pirms ievadīšanas
Atšķaidīšana jāveic saskaņā ar labas prakses noteikumiem, īpaši tas attiecas uz aseptiku.
Ultomiris ievadīšanai jāsagatavo kvalificētam veselības aprūpes speciālistam, ievērojot aseptisku
paņēmienu.
• Apskatiet, vai Ultomiris šķīdumā nav daļiņu un vai nav mainījusies krāsa.
• No flakona(-iem) sterilā šļircē ievelciet vajadzīgo Ultomiris daudzumu.
• Ieteicamo devu iepildiet infūzijas maisā.
• Atšķaidiet Ultomiris līdz galīgai koncentrācijai 5 mg/ml (sākotnējā koncentrācija dalīta ar 2),
infūzijas šķīdumam pievienojot atbilstošu daudzumu nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu
injekcijām, kā norādīts tālāk tabulā.
1. tabula. Piesātinošās devas ievadīšanas atsauces tabula
Ķermeņa masas
Piesātinošā deva (mg)
Ultomiris tilpums (ml)
Atšķaidītāja NaCl tilpumsb
Kopējais tilpums (ml)
Minimālais infūzijas ilgums
intervāls (kg)a
(ml)
Minūtes (stundas)
no ≥ 40 līdz
2400
240
240
480
114 (1,9)
< 60
no ≥ 60 līdz
2700
270
270
540
102 (1,7)
< 100
≥ 100
3000
300
300
600
108 (1,8)
a Ķermeņa masa ārstēšanas laikā.
b Ultomiris drīkst atšķaidīt tikai ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām.
2. tabula. Balstdevas ievadīšanas atsauces tabula
Ķermeņa masas
Balstdeva (mg)
Ultomiris tilpums (ml)
Atšķaidītāja NaCl tilpumsb
Kopējais tilpums (ml)
intervāls
(ml)
(kg)a
no ≥ 40 līdz
3000
300
300
600
< 60
no ≥ 60 līdz
3300
330
330
660
< 100
≥ 100
3600
360
360
720
a Ķermeņa masa ārstēšanas laikā.
b Ultomiris drīkst atšķaidīt tikai ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām.
Minimālais infūzijas ilgums Minūtes (stundas)
140 (2,4)
120 (2,0)
132 (2,2)
• Lai nodrošinātu zāļu un atšķaidītāja pilnīgu sajaukšanos, viegli pagāzelējiet infūzijas maisu ar atšķaidīto Ultomiris šķīdumu. Ultomiris nedrīkst kratīt.
• Pirms ievadīšanas atšķaidītajam šķīdumam jāsasilst līdz istabas temperatūrai (18 °C–25 °C), atstājot to apkārtējā gaisā apmēram 30 minūtes.
• Atšķaidīto šķīdumu nedrīkst sildīt mikroviļņu krāsnī vai ar citu siltuma avotu, izņemot apkārtējo istabas temperatūru.
• Neizmantotā daļa zāļu, kas palikusi flakonā, jāiznīcina, jo šīs zāles nesatur konservantus. • Sagatavotais šķīdums jāievada tūlīt pēc sagatavošanas. Zāles infūzijas veidā jāievada caur 0,2 µm
filtru. • Ja zāles neizlieto tūlīt pēc atšķaidīšanas, uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2 °C–
8 °C temperatūrā vai 6 stundas istabas temperatūrā, ņemot vērā paredzamo infūzijas ilgumu.
31
3- Ievadīšana • Neievadīt Ultomiris intravenozas strūklas vai bolus injekcijas veidā. • Ultomiris drīkst ievadīt tikai intravenozas infūzijas veidā. • Atšķaidītais Ultomiris šķīdums jāievada vēnā infūzijas veidā apmēram 2 stundās ar šļirces tipa
sūkni vai infūzijas sūkni. Ievadot atšķaidīto Ultomiris šķīdumu pacientam, tas nav jāsargā no gaismas. Pacients jāuzrauga vienu stundu pēc infūzijas. Ja Ultomiris ievadīšanas laikā rodas nevēlama blakusparādība, pēc ārsta ieskatiem infūziju var palēnināt vai apturēt. 4- Īpaši norādījumi par rīkošanos un glabāšanu Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C). Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
32
I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Ultomiris 300 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens 30 ml flakons satur 300 mg ravulizumaba (ravulizumab), kas ar rekombinētās DNS tehnoloģiju radīts Ķīnas kāmja olnīcu (ĶKO) šūnu kultūrā.
Pēc atšķaidīšanas infūzijas šķīduma galīgā koncentrācija ir 5 mg/ml.
Palīgviela ar zināmu iedarbību: nātrijs (5 mmol vienā flakonā)
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts). Dzidrs vai caurspīdīgs, nedaudz bālganas krāsas šķīdums ar pH 7,0.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Ultomiris ir paredzēts, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar paroksismālu nakts hemoglobinūriju (PNH): - pacientiem ar hemolīzi un klīniskiem simptomiem, kas liecina par slimības lielu aktivitāti; - pacientiem, kas ir klīniski stabili pēc ārstēšanas ar ekulizumabu vismaz iepriekšējos 6 mēnešus
(skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Ravulizumabs jāievada veselības aprūpes speciālistam un tāda ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze pacientu ar hematoloģiskiem traucējumiem ārstēšanā.
Devas
Pieauguši pacienti ar PNH Ieteicamais dozēšanas režīms pieaugušiem pacientiem (vecums ≥ 18 gadi) ar PNH ir piesātinošā deva un pēc tam balstdevas, ko ievada intravenozas infūzijas veidā. Ievadāmo devu pamatā ir pacienta ķermeņa masa atbilstoši 1. tabulā norādītajam. Balstdevas jāievada vienreiz ik pēc 8 nedēļām, sākot 2 nedēļas pēc piesātinošās devas ievadīšanas. Dozēšanas režīms palaikam drīkst atšķirties par ± 7 dienām no plānotās infūzijas dienas (izņemot ravulizumaba pirmo balstdevu), taču nākamā deva jāievada atbilstoši sākotnējam režīmam.
Pacientiem, kam ekulizumaba lietošanu maina uz ravulizumabu, ravulizumaba piesātinošā deva jāievada 2 nedēļas pēc ekulizumaba pēdējās infūzijas, pēc tam balstdevas ievada vienreiz ik pēc 8 nedēļām, sākot 2 nedēļas pēc piesātinošās devas ievadīšanas, atbilstoši 1. tabulā norādītajam.
2
1. tabula.
Ravulizumaba dozēšanas režīms atbilstoši ķermeņa masai
Ķermeņa masas intervāls
Piesātinošā deva (mg)
Balstdeva (mg)
(kg)
no ≥ 40 līdz < 60
2400
3000
no ≥ 60 līdz < 100
2700
3300
≥ 100
3000
3600
Ravulizumabs nav pētīts pacientiem ar PNH, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 40 kg.
PNH ir hroniska slimība, tāpēc ārstēšanu ar ravulizumabu ieteicams turpināt visu pacienta mūžu, izņemot, ja ravulizumaba lietošanas pārtraukšana ir klīniski indicēta (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti (vecums > 65 gadi) 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem ar PNH deva nav jāpielāgo. Nav pierādījumu, kas liecinātu, ka geriatriskās populācijas ārstēšanā nepieciešami kādi īpaši piesardzības pasākumi, lai gan pieredze ravulizumaba lietošanā gados vecākiem pacientiem ir ierobežota.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo, skatīt 5.2. apakšpunktu.
Aknu darbības traucējumi Ravulizumaba drošums un efektivitāte pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta; tomēr farmakokinētikas dati liecina, ka pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.
Pediatriskā populācija Ravulizumaba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem ar PNH vecumā no 0 līdz < 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Tikai ievadīšanai intravenozas infūzijas veidā. Ultomiris jāatšķaida līdz galīgajai koncentrācijai 5 mg/ml. Šīs zāles jāievada caur 0,2 µm filtru, tās nedrīkst ievadīt intravenozas strūklas vai bolus injekcijas veidā.
Ultomiris jāatšķaida pirms ievadīšanas intravenozas infūzijas veidā vismaz 1,7–2,4 stundu laikā atkarībā no ķermeņa masas, skatīt tālāk 2. tabulu.
2. tabula. Devas ievadīšanas ātrums
Ķermeņa masas intervāls (kg)a
Piesātinošā
Minimālais
deva (mg) infūzijas ilgums
minūtes (stundas)
no ≥ 40 līdz < 60
2400
114 (1,9)
no ≥ 60 līdz < 100
2700
102 (1,7)
≥ 100
3000
108 (1,8)
a
Ķermeņa masa ārstēšanas laikā.
Balstdeva (mg)
3000 3300 3600
Minimālais infūzijas ilgums minūtes (stundas)
140 (2,4) 120 (2,0) 132 (2,2)
Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
- Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. - Pacienti, kam, uzsākot ārstēšanu, ir neizārstēta Neisseria meningitidis infekcija (skatīt
4.4. apakšpunktu).
3
- Pacienti, kas nav vakcinēti pret Neisseria meningitidis, izņemot, ja viņus profilaktiski ārstē ar piemērotām antibiotikām, līdz pagājušas 2 nedēļas pēc vakcinācijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Izsekojamība
Lai uzlabotu bioloģiskas izcelsmes zāļu izsekojamību, skaidri jāpieraksta ievadīto zāļu nosaukums un sērijas numurs.
Nopietna meningokoku infekcija
Ravulizumaba darbības mehānisma dēļ tā lietošana palielina pacienta uzņēmību pret meningokoku (Neisseria meningitidis) infekciju/sepsi. Var rasties jebkuras serogrupas izraisīta meningokoku slimība. Lai mazinātu inficēšanās risku, visi pacienti jāvakcinē pret meningokoku infekcijām, vismaz divas nedēļas pirms sāk lietot ravulizumabu, izņemot, ja ārstēšanas ar ravulizumabu atlikšanas risks ir lielāks par meningokoku infekcijas attīstīšanās risku. Pacienti, kam ārstēšanu ar ravulizumabu sāk mazāk nekā 2 nedēļas pēc meningokoku vakcīnas saņemšanas, profilaktiski jāārstē ar piemērotām antibiotikām, līdz būs pagājušas 2 nedēļas pēc vakcinācijas. Ja iespējams, ieteicamas vakcīnas pret serogrupām A, C, Y, W135 un B, lai aizkavētu parasti patogēnas meningokoku serogrupas. Pacienti jāvakcinē vai atkārtoti jāvakcinē saskaņā ar pašreizējām valstī noteiktajām vakcinācijas vadlīnijām. Ja pacientam maina ārstēšanu no ekulizumaba lietošanas, ārstiem jāpārbauda, vai pacients ir saņēmis kārtējo vakcīnu pret meningokoku infekciju saskaņā ar valstī noteiktajām vakcinācijas vadlīnijām.
Vakcinācija var būt nepietiekama meningokoku infekcijas novēršanai. Jāņem vērā oficiālie norādījumi par antibakteriālo līdzekļu atbilstošu lietošanu. Ar ravulizumabu ārstētiem pacientiem ziņots par būtiskas meningokoku infekcijas/sepses gadījumiem. Ar citiem terminālā komplementa inhibitoriem ārstētiem pacientiem ziņots par būtiskas vai letālas meningokoku infekcijas/sepses gadījumiem. Lai pamanītu meningokoku infekcijas un sepses agrīnas pazīmes, visi pacienti jāuzrauga, aizdomu gadījumā par infekciju nekavējoties jānovērtē viņu stāvoklis un jāārstē ar piemērotām antibiotikām. Pacienti jāinformē par šīm pazīmēm un simptomiem, un nekavējoties jāvēršas pēc medicīniskas palīdzības. Ārstiem jāizsniedz pacientiem informatīva brošūra pacientam un pacienta drošuma karte.
Imunizācija
Vakcinācija var vēl vairāk aktivēt komplementu. Rezultātā pacientiem ar komplementa mediētām slimībām, ieskaitot PNH, pamatslimības, piemēram, hemolīzes, pazīmes un simptomi var būt izteiktāki. Tāpēc pacienti rūpīgi jāuzrauga, vai pēc ieteicamās vakcinācijas viņiem nerodas slimības simptomi.
Citas sistēmiskas infekcijas
Ar ravulizumabu piesardzīgi jāārstē pacienti ar aktīvām sistēmiskām infekcijām. Ravulizumabs bloķē terminālā komplementa aktivāciju; tāpēc pacientiem var būt lielāka uzņēmība pret infekcijām, ko izraisa Neisseria suga un iekapsulētas baktērijas. Ar citiem terminālā komplementa inhibitoriem ārstētiem pacientiem ziņots par nopietnām infekcijām ar Neisseria sugu (izņemot Neisseria meningitidis), tostarp diseminētām gonokoku infekcijām. Pacientiem jāsniedz lietošanas instrukcijā norādītā informācija, lai palielinātu viņu izpratni par iespējamām būtiskām infekcijām un to pazīmēm un simptomiem. Ārstiem jāinformē pacienti par gonorejas profilaksi.
Reakcijas uz infūziju
Ravulizumaba ievadīšana var izraisīt reakcijas uz infūziju. Klīniskajos pētījumos dažiem pacientiem ar PNH radās reakcijas uz infūziju, kas bija vieglas un pārejošas (piemēram, sāpes muguras lejasdaļā un asinsspiediena pazemināšanās). Ja rodas reakcija uz infūziju un kardiovaskulāra nestabilitāte vai
4
elpošanas funkciju traucējumu pazīmes, ravulizumaba infūzija jāpārtrauc un jāsāk atbilstoši balstterapijas pasākumi.
Ārstēšanas pārtraukšana
Ja pacienti ar PNH pārtrauc ārstēšanos ar ravulizumabu, viņi rūpīgi jāuzrauga, vai nerodas pazīmes un simptomi būtiskai intravaskulārai hemolīzei, ko nosaka pēc paaugstināta LDH (laktātdehidrogenāze) līmeņa kopā ar pēkšņu PNH klona izmēra samazināšanos vai hemoglobīna līmeņa pazemināšanos, vai atkārtoti nerodas tādi simptomi kā nogurums, hemoglobinūrija, sāpes vēderā, elpas trūkums (aizdusa), nozīmīga nevēlama vaskulāra epizode (ieskaitot trombozi), disfāgija vai erektilā disfunkcija. Ikviens pacients, kas pārtrauc lietot ravulizumabu, jāuzrauga vismaz 16 nedēļas, lai konstatētu hemolīzi un citas reakcijas. Ja pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas rodas hemolīzes pazīmes un simptomi, ieskaitot paaugstinātu LDH līmeni, jāapsver iespēja atsākt ārstēšanu ar ravulizumabu.
Nātrija saturs
Šīs zāles pēc atšķaidīšanas ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām satur 2,65 g nātrija 720 mililitros maksimālajā devā, kas ir līdzvērtīgi 133 % no PVO ieteiktās maksimālās 2 g nātrija devas pieaugušajiem.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Pastāvīga ārstēšana ar intravenozi ievadāmu cilvēka imūnglobulīnu (IVIg) var kavēt endosomālā neonatālā Fc receptora (FcRn) mediētu monoklonālo antivielu, piemēram, ravulizumaba, pārstrādes mehānismu, tādējādi samazinot ravulizumaba koncentrāciju serumā.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un līdz 8 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jālieto efektīvas kontracepcijas metodes.
Grūtniecība
Klīniski dati par ravulizumaba lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Neklīniski reproduktīvās toksikoloģijas pētījumi ar ravulizumabu nav veikti, skatīt 5.3. apakšpunktu. Reproduktīvās toksikoloģijas pētījumi veikti pelēm, izmantojot peļu surogātmolekulu BB5.1, un tajos novērtēja C5 blokādes ietekmi uz reproduktīvo sistēmu. Šajos pētījumos nekonstatēja īpašu ar pētāmo preparātu saistītu reproduktīvo toksicitāti. Ir zināms, ka cilvēka IgG šķērso cilvēka placentāro barjeru, tātad ravulizumabs var potenciāli izraisīt terminālā komplementa inhibēšanu augļa asinsritē. Pētījumi ar dzīvniekiem, kas pierāda reproduktīvo toksicitāti, nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Ravulizumaba lietošanu grūtniecēm var apsvērt pēc risku un ieguvumu novērtējuma.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai ravulizumabs izdalās cilvēka pienā. Neklīniskajos reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos, ko veica pelēm ar peļu surogātmolekulu BB5.1, mazuļiem nekonstatēja nelabvēlīgu ietekmi, kas izrietētu no piena zīšanas no ārstētām mātītēm.
Nevar izslēgt risku zīdaiņiem. Tā kā cilvēka pienā izdalās daudzas zāles un imūnglobulīni un zīdaiņiem iespējamas nopietnas blakusparādības, terapijas laikā ar ravulizumabu un līdz 8 mēnešus pēc ārstēšanas beigām barošana ar krūti būtu jāpārtrauc.
5
Fertilitāte
Īpaši neklīniski pētījumi par fertilitāti ar ravulizumabu nav veikti. Neklīniskajos reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos, ko veica pelēm ar peļu surogātmolekulu (BB5.1), nekonstatēja nelabvēlīgu ietekmi uz ārstēto mātīšu vai tēviņu fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Ultomiris neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Visbiežāk novērotās blakusparādības ir augšējo elpceļu infekcija (ļoti bieži), nazofaringīts (ļoti bieži) un galvassāpes (ļoti bieži). Visnopietnākās blakusparādības pacientiem klīniskajos pētījumos ir meningokoku infekcija un meningokoku sepse (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
3. tabulā norādītas klīniskajos pētījumos novērotās nevēlamās blakusparādības. Nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas (OSK) un biežuma atbilstoši šādam iedalījumam: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000); un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to būtiskuma samazinājuma secībā.
3. tabula.
Nevēlamās blakusparādības
MedDRA orgānu sistēmu
Ļoti bieži
Bieži
klasifikācija
(≥ 1/10)
(≥ 1/100 līdz < 1/10)
Infekcijas un infestācijas
Augšējo elpceļu infekcija, Meningokoku infekcija*
nazofaringīts
Nervu sistēmas traucējumi
Galvassāpes
Reibonis
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Vemšana,
slikta dūša,
caureja,
sāpes vēderā,
dispepsija
Ādas un zemādas audu bojājumi
Izsitumi,
nieze
Skeleta-muskuļu un saistaudu
Sāpes mugurā,
sistēmas bojājumi
artralģija,
mialģija,
muskuļu spazmas
Vispārēji traucējumi un reakcijas
Pireksija,
ievadīšanas vietā
gripai līdzīga slimība,
nogurums,
drebuļi,
astēnija
* Meningokoku infekcija ietver ieteicamos terminus: meningokoku infekciju un meningokoku sepsi.
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Meningokoku infekcija/sepse Vakcinācija mazina, taču neizslēdz meningokoku infekcijas risku. Klīniskajos pētījumos 3 pacientiem no 261 PNH pacienta attīstījās nopietna meningokoku infekcija/sepse, kamēr viņi ārstējās ar ravulizumabu; visi 3 bija vakcinēti. Visi 3 atveseļojās, kamēr turpināja ārstēšanos ar ravulizumabu.
6
Informāciju par domājamas meningokoku infekcijas profilaksi un ārstēšanu skatīt 4.4. apakšpunktā. Meningokoku infekcija ar ravulizumabu ārstētiem pacientiem izpaudās kā meningokoku sepse. Pacienti jāinformē par šīm meningokoku septicēmijas pazīmēm un simptomiem, un viņiem jāiesaka nekavējoties vērsties pēc medicīniskas palīdzības.
Imunogenitāte Ārstēšana ar jebkuru terapeitisku proteīnu var izraisīt imūnreakciju. PNH pacientu pētījumos (N = 261) saistībā ar ravulizumaba lietošanu ziņots tikai par 1 (0,38 %) ārstēšanas izraisītas antivielu pret zālēm veidošanās gadījumu. Šī antiviela pret zālēm pēc būtības bija pārejoša ar mazu titru un nekorelēja ar klīnisko atbildes reakciju vai nevēlamajām blakusparādībām.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Līdz šim nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem. Pacientiem, kam ir pārdozēšana, nekavējoties jāpārtrauc infūzija, un viņi rūpīgi jāuzrauga.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, selektīvie imūnsupresanti, ATĶ kods: L04AA43
Darbības mehānisms
Ravulizumabs ir monoklonāla antiviela IgG2/4K, kas specifiski piesaistās komplementa proteīnam C5, tādējādi inhibējot tā sašķelšanos par C5a (proiekaisuma anafilatoksīnu) un C5b (terminālā komplementa kompleksa ierosinošo apakšvienību [C5b-9]) un novēršot C5b-9 ģenerēšanu. Ravulizumabs saglabā komplementa aktivācijas agrīnos komponentus, kas ir būtiski mikroorganismu opsonizācijai un imūnkompleksu klīrensam.
Farmakodinamiskā iedarbība
3. fāzes pētījumos pēc ārstēšanas ar ravulizumabu pacientiem, kas iepriekš nav saņēmuši komplementa inhibitoru, un pacientiem ar PNH, kas lietojuši ekulizumabu, līdz pirmās infūzijas beigām novēroja tūlītēju un pilnīgu brīvā C5 inhibīciju serumā (koncentrācija < 0,5 µg/ml), kas saglabājās visu 26 nedēļas ilgo ārstēšanas posmu visiem pacientiem. Brīvā C5 līmeni, kas bija mazāks par 0,5 µg/ml, saistīja ar maksimālu intravaskulārās hemolīzes kontroli un pilnīgu terminālā komplementa inhibīciju.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Ravulizumaba drošumu un efektivitāti pacientiem ar PNH novērtēja divos atklātos, randomizētos, ar aktīvo vielu kontrolētos 3. fāzes pētījumos: • komplementa inhibitoru iepriekš nesaņēmušo pētījums pieaugušiem pacientiem ar PNH, kas
iepriekš nav ārstēti ar komplementa inhibitoru, • ekulizumabu iepriekš lietojušo pētījums pacientiem ar PNH, kas bija klīniski stabili pēc
ārstēšanas ar ekulizumabu vismaz iepriekšējos 6 mēnešus.
7
Ravulizumabu deva saskaņā ar 4.2. apakšpunktā aprakstīto ieteicamo dozēšanas režīmu (4 ravulizumaba infūzijas 26 nedēļās), bet ekulizumabu ievadīja saskaņā ar apstiprināto ekulizumaba dozēšanas režīmu pa 600 mg katru nedēļu pirmās 4 nedēļas un 900 mg ik pēc 2 nedēļām (15 infūzijas 26 nedēļās). Pacientus pirms ārstēšanas ar ravulizumabu vai ekulizumabu sākuma vai šādas ārstēšanas sākumā vakcinēja pret meningokoku infekciju, vai arī viņus 2 nedēļas pēc vakcinācijas profilaktiski ārstēja ar piemērotām antibiotikām. Nevienā no 3. fāzes pētījumiem nebija ievērības cienīgu atšķirību ārstēšanas ar ravulizumabu un ekulizumabu grupu demogrāfiskajā vai sākotnējā stāvokļa raksturojumā. Katrā 3. fāzes pētījumā asins pārliešana 12 mēnešu anamnēzē ārstēšanas ar ravulizumabu un ekulizumabu grupās bija līdzīga.
Pētījums pacientiem ar PNH, kas iepriekš nav saņēmuši komplementa inhibitoru
Komplementa inhibitoru iepriekš nesaņēmušo pētījums bija 26 nedēļas ilgs daudzcentru, atklāts, randomizēts, ar aktīvo vielu kontrolēts 3. fāzes pētījums 246 pacientiem, kas pirms iesaistīšanās pētījumā nebija ārstēti ar komplementa inhibitoru. Dalības kritērijiem atbilstošiem pacientiem, lai piedalītos šajā pētījumā, 3 mēnešos pirms atlases bija jābūt slimības lielai aktivitātei, kas noteikta kā LDH līmenis ≥ 1,5 × augšējā normas robeža (ANR) atlases brīdī kopā ar 1 vai vairākām no tālāk norādītajām ar PNH saistītām pazīmēm vai simptomiem: nogurums, hemoglobinūrija, sāpes vēderā, elpas trūkums (aizdusa), anēmija (hemoglobīns < 10 g/dl), anamnēzē nozīmīga nevēlama vaskulāra epizode (ieskaitot trombozi), disfāgija vai erektilā disfunkcija; vai arī anamnēzē eritrocītu masas (packed red blood cell, pRBC) pārliešana PNH dēļ.
Vairāk nekā 80 % pacientu abās ārstēšanas grupās anamnēzē bija asins pārliešana 12 mēnešos pirms iesaistīšanās pētījumā. Komplementa inhibitoru iepriekš nesaņēmušo pētījumā vairākums populācijas pētījuma sākumā bija ļoti hemolītiski; 86,2 % iesaistīto pacientu PNH dēļ bija paaugstināts LDH līmenis ≥ 3 × ANR, kas ir intravaskulārās hemolīzes tiešs mērījums.
4. tabulā ir komplementa inhibitoru iepriekš nesaņēmušo pētījumā iesaistīto PNH pacientu sākotnējā stāvokļa raksturojums, ārstēšanas grupās nenovēroja acīmredzamas klīniski nozīmīgas atšķirības.
4. tabula. Sākotnējā stāvokļa raksturojums komplementa inhibitoru iepriekš nesaņēmušo
pētījumā
Raksturlielums
Statistika
Ravulizumabs (N = 125)
Ekulizumabs (N = 121)
Vecums (gados) PNH diagnozes
Vidējā
37,9 (14,90)
39,6 (16,65)
noteikšanas brīdī
vērtība (SN)
Mediāna
34,0
36,5
Min.; maks.
15; 81
13; 82
Vecums (gados) pirmās infūzijas
Vidējā
44,8 (15,16)
46,2; (16,24)
pētījumā brīdī
vērtība (SN)
Mediāna
43,0
45,0
Min.; maks.
18; 83
18; 86
Dzimums (n, %)
Vīrieši
65 (52,0)
69 (57,0)
Sievietes
60 (48,0)
52 (43,0)
LDH līmenis pirms ārstēšanas
Vidējā
1633,5 (778,75)
1578,3 (727,06)
vērtība (SN)
Mediāna
1513,5
1445,0
To pacientu skaits, kam 12 mēnešos n (%)
103 (82,4)
100 (82,6)
pirms pirmās devas pārlieta eritrocītu
masa (pRBC)
12 mēnešos pirms pirmās devas
Kopā
925
861
pārlietās pRBC vienības
Vidējā
9,0 (7,74)
8,6 (7,90)
vērtība (SN)
Mediāna
6,0
6,0
Kopējais PNH RBC klona izmērs
Mediāna
33,6
34,2
Kopējais PNH granulocītu klona
Mediāna
93,8
92,4
izmērs
8
Raksturlielums
Statistika
Ravulizumabs (N = 125)
Ekulizumabs (N = 121)
Pacienti ar jebkādiem PNH stāvokļiema pirms informētās
n (%)
121 (96,8)
120 (99,2)
piekrišanas
Anēmija
103 (82,4)
105 (86,8)
Hematūrija vai hemoglobinūrija
81 (64,8)
75 (62,0)
Aplastiska anēmija
41 (32,8)
38 (31,4)
Nieru mazspēja
19 (15,2)
11 (9,1)
Mielodisplastisks sindroms
7 (5,6)
6 (5,0)
Komplikācija grūtniecības laikā
3 (2,4)
4 (3,3)
Citsb
27 (21,6)
13 (10,7)
a Atbilstoši slimības vēsturei.
b „Cits” atbilstoši datu reģistrācijas veidlapā norādītajam ietvēra trombocitopēniju, hronisku nieru slimību un pancitopēniju,
kā arī vairākus citus stāvokļus.
Līdzvērtīgie primārie mērķa kritēriji bija asins pārliešanas novēršana un hemolīze, ko tieši nosaka pēc LDH līmeņa normalizēšanās (LDH līmenis ≤ 1 × ANR; ANR LDH ir 246 V/l). Galvenie sekundārie mērķa kritēriji ietvēra LDH līmeņa izmaiņas procentos no sākotnējā stāvokļa, dzīves kvalitātes izmaiņas (FACIT noguruma skala), tādu pacientu procentuālo daļu, kam radās pēkšņa hemolīze, un pacientu procentuālo daļu ar stabilizētu hemoglobīnu.
Ravulizumabs bija līdzvērtīgs salīdzinājumā ar ekulizumabu attiecībā uz abiem līdzvērtīgajiem primārajiem mērķa kritērijiem — pRBC pārliešanas novēršanu saskaņā ar protokolā norādītajām vadlīnijām un LDH normalizēšanos no 29. dienas līdz 183. dienai, kā arī visiem 4 galvenajiem sekundārajiem mērķa kritērijiem (1. attēls).
1. attēls. Līdzvērtīgā primārā un sekundāro mērķa kritēriju analīze — pilnās analīzes kopa
(komplementa inhibitoru iepriekš nesaņēmušo pētījums)
Ravulizumabs
(N = 125)
Ekulizumabs (N = 121)
Atšķirība (95 % TI)
Asins pārliešanas novēršana (%)
73,6
66,1
6,8 (-4,7; 18,1)
LDH normalizēšanās (Varbūtību attiecība)
53,6
49,4
Varbūtību attiecība (95 % TI)
1,19 (0,80; 1,77)
LDH izmaiņas no sākotnējā stāvokļa (%)
Izmaiņas FACIT noguruma skalā Pēkšņa hemolīze (%)
Hemoglobīna stabilizēšanās (%)
-76,8 7,1 4,0 68,0
-76,0 6,4 10,7 64,5
Atšķirība (95 % TI) 0,8 (-3,6; 5,2)
0,7 (-1,2; 2,6) 6,7 (-0,2; 14,2) 2,9 (-8,8; 14,6)
Labvēlīgi ekulizumabam
Labvēlīgi ravulizumabam
Piebilde. Melnais trīsstūris norāda līdzvērtīguma robežas, bet pelēkie punkti norāda punktu aprēķinus.
Piebilde. LDH = laktātdehidrogenāze; TI = ticamības intervāls.
Pētījums PNH pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar ekulizumabu
Ekulizumabu iepriekš lietojušo pētījums bija 26 nedēļas ilgs daudzcentru, atklāts, randomizēts, ar aktīvo vielu kontrolēts 3. fāzes pētījums 195 pacientiem ar PNH, kas bija klīniski stabili (LDH ≤ 1,5 × NAR) pēc ārstēšanas ar ekulizumabu vismaz iepriekšējos 6 mēnešus.
PNH slimības vēsture ārstēšanas ar ravulizumabu un ekulizumabu grupās bija līdzīga. Asins pārliešana 12 mēnešu anamnēzē ārstēšanas ar ravulizumabu un ekulizumabu grupās bija līdzīga, un vairāk nekā 87 % pacientu abās ārstēšanas grupās asinis netika pārlietas 12 mēnešos kopš iesaistīšanās pētījumā.
9
Vidējais kopējais PNH RBC klona izmērs bija 60,05 %, vidējais kopējais PNH granulocītu klona izmērs bija 83,30 %, bet vidējais kopējais PNH monocītu klona izmērs bija 85,86 %.
5. tabulā ir ekulizumabu iepriekš lietojušo pētījumā iesaistīto PNH pacientu sākotnējā stāvokļa raksturojums, ārstēšanas grupās nenovēroja acīmredzamas klīniski nozīmīgas atšķirības.
5. tabula. Sākotnējā stāvokļa raksturojums ekulizumabu iepriekš lietojušo pētījumā
Raksturlielums
Statistika
Ravulizumabs (N = 97)
Ekulizumabs (N = 98)
Vecums (gados) PNH diagnozes
Vidējā vērtība
34,1 (14,41)
36,8 (14,14)
noteikšanas brīdī
(SN)
Mediāna
32,0
35,0
Min.; maks.
6; 73
11; 74
Vecums (gados) pirmās infūzijas Vidējā vērtība
46,6 (14,41)
48,8 (13,97)
pētījumā brīdī
(SN)
Mediāna
45,0
49,0
Min.; maks.
18; 79
23; 77
Dzimums (n, %)
Vīrieši
50 (51,5)
48 (49,0)
Sievietes
47 (48,5)
50 (51,0)
LDH līmenis pirms ārstēšanas
Vidējā vērtība
228,0 (48,71)
235,2 (49,71)
(SN)
Mediāna
224,0
234,0
To pacientu skaits, kam
n (%)
13 (13,4)
12 (12,2)
12 mēnešos pirms pirmās devas
pārlieta pRBC/pilnasinis
12 mēnešos pirms pirmās devas
Kopā
103
50
pārlietās pRBC/pilnasiņu vienības Vidējā vērtība
7,9 (8,78)
4,2 (3,83)
(SN)
Mediāna
4,0
2,5
Pacienti ar jebkādiem PNH stāvokļiema pirms informētās
n (%)
90 (92,8)
96 (98,0)
piekrišanas
Anēmija
64 (66,0)
67 (68,4)
Hematūrija vai hemoglobinūrija
47 (48,5)
48 (49,0)
Aplastiska anēmija
34 (35,1)
39 (39,8)
Nieru mazspēja
11 (11,3)
7 (7,1)
Mielodisplastisks sindroms
3 (3,1)
6 (6,1)
Komplikācija grūtniecības laikā
4 (4,1)
Citsa
14 (14,4)
a Atbilstoši slimības vēsturei.
b Kategorijā „Cits” ietilpa neitropēnija, nieru disfunkcija un trombopēnija, kā arī vairāki citi stāvokļi.
9 (9,2) 14 (14,3)
Primārais mērķa kritērijs bija hemolīze, nosakot pēc LDH izmaiņām procentos no sākotnējā stāvokļa. Sekundārie mērķa kritēriji ietvēra tādu pacientu procentuālo daļu, kam radās pēkšņa hemolīze, dzīves kvalitāti (FACIT noguruma skala), asins pārliešanas novēršanu (transfusion avoidance, TA) un pacientu procentuālo daļu ar stabilizētu hemoglobīnu.
Ravulizumabs bija līdzvērtīgs salīdzinājumā ar ekulizumabu attiecībā uz primāro mērķa kritēriju — LDH izmaiņām procentos no pētījuma sākuma līdz 183. dienai, kā arī visiem 4 galvenajiem sekundārajiem mērķa kritērijiem (2. attēls).
10
2. attēls.
Primāro un sekundāro mērķa kritēriju analīze — pilnās analīzes kopa (ekulizumabu
iepriekš lietojušo pētījums)
Ravulizumabs (N = 97)
Ekulizumabs (N = 98)
Atšķirība (95 % TI)
LDH izmaiņas no sākotnējā stāvokļa (%)
-0,8
8,4
9,2 (-0,4; 18,8)
Pēkšņa hemolīze (%)
Izmaiņas FACIT noguruma skalā
Asins pārliešanas novēršana (%)
Hemoglobīna stabilizēšanās (%)
0 2,0 87,6 76,3
5,1 0,5 82,7 75,5
5,1 (-8,9; 19,0) 1,5 (-0,2; 3,2) 5,5 (-4,3; 15,7) 1,4 (-10,4; 13,3)
Labvēlīgi ekulizumabam
Labvēlīgi ravulizumabam
Piebilde. Melnais trīsstūris norāda līdzvērtīguma robežas, bet pelēkais punkts norāda punktu aprēķinus.
Piebilde. LDH = laktātdehidrogenāze; TI = ticamības intervāls.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Ultomiris vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās paroksismālai nakts hemoglobinūrijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Ravulizumaba ievadīšanas veids ir intravenoza infūzija un zāļu forma ir šķīdums, tāpēc uzskatāms, ka ievadītās devas bioloģiskā pieejamība ir 100 %. Laiks līdz maksimālajai novērotajai koncentrācijai (tmax) paredzams infūzijas beigās (EOI) vai drīz pēc tām. Zāļu terapeitiskā līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta pēc pirmās devas.
Izkliede
Izkliedes vidējais (standartnovirze [SN]) tilpums līdzsvara koncentrācijā pacientiem ar PNH pētītajā dozēšanas režīmā atbilstoši ķermeņa masai bija 5,34 (0,92) l.
Biotransformācija un eliminācija
Paredzams, ka ravulizumabs kā gamma imūnglobulīna (IgG) monoklonāla antiviela metabolizējas tādā pašā veidā kā endogēnais IgG (katabolisma ceļos sadalās mazos peptīdos un aminoskābēs), un tā eliminācija notiek līdzīgi. Ravulizumabs satur tikai dabiskās aminoskābes, un tam nav zināmu aktīvo metabolītu. Ravulizumaba galīgās eliminācijas pusperioda un klīrensa vidējās (SN) vērtības pacientiem ar PNH ir attiecīgi 49,7 (8,9) dienas un 0,003 (0,001) l/h.
Linearitāte/nelinearitāte
Pētītajā devu un režīma intervālā ravulizumaba farmakokinētika (FK) bija proporcionāla devai un lineāra laikā.
11
Īpašas pacientu grupas
Ķermeņa masa Dodot vienādu devu, smagākiem pacietiem ar PNH ravulizumaba koncentrācijas serumā mediāna salīdzinājumā ar vieglākiem pacientiem bija mazāka. Dozēšanas režīms atbilstoši ķermeņa masai ir piedāvāts 4.2. apakšpunktā 1. tabulā.
Oficiāli pētījumi par dzimuma, rases, vecuma (geriatrisku), aknu vai nieru darbības traucējumu ietekmi uz ravulizumaba farmakokinētiku nav veikti. Taču atbilstoši populācijas FK novērtējumam pētītajiem veselīgiem brīvprātīgajiem un pacientiem ar PNH nekonstatēja dzimuma, vecuma, rases un aknu vai nieru darbības ietekmi uz ravulizumaba FK, tāpēc uzskatāms, ka deva nav jāpielāgo.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Dzīvnieku reproduktīvās toksikoloģijas pētījumi ar ravulizumabu nav veikti, taču tie ir veikti pelēm ar peļu komplementu inhibējošu surogātantivielu BB5.1. Šīs peļu surogātantivielas reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos ar pelēm nenovēroja droši ar ārstēšanu saistītu ietekmi vai nevēlamās blakusparādības. Pakļaujot mātītes antivielas iedarbībai organoģenēzes posmā, novēroja divus tīklenes displāzijas un vienu nabassaites trūces gadījumu uz 230 pēcnācējiem, kas bija dzimuši mātītēm, kuras saņēma lielāku antivielas devu (apmēram 4 reizes lielāku par cilvēkiem ieteicamo maksimālo ravulizumaba devu, pamatojoties uz ķermeņa masas salīdzinājumu); tomēr iedarbības rezultātā nepalielinājās augļu zuduma vai jaundzimušo mirstības rādītājs.
Pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu ravulizumaba iespējamu genotoksicitāti un kancerogenitāti, nav veikti.
Neklīniskajos pētījumos ar pelēm, izmantojot peļu surogātmolekulu BB5.1, iegūtie dati neliecina par īpašu risku cilvēkam.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija hlorīds Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm. Atšķaidīšanai jāizmanto tikai nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdums injekcijām.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
Pēc atšķaidīšanas zāles jāizlieto nekavējoties. Tomēr pierādīts, ka atšķaidītu zāļu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte saglabājas līdz 24 stundām 2 °C–8 °C temperatūrā un līdz 6 stundām istabas temperatūrā.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C) Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
12
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
30 ml sterila koncentrāta flakonā (I klases stikls) ar aizbāzni un uzvāzni.
Iepakojumā ir viens flakons.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Katrs flakons paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.
Ultomiris jāatšķaida līdz galīgajai koncentrācijai 5 mg/ml.
Jāievēro aseptisks paņēmiens.
Ultomiris sagatavo, kā aprakstīts tālāk. 1. Atšķaidāmo flakonu skaitu nosaka atbilstoši konkrētā pacienta ķermeņa masai un parakstītajai devai, skatīt 4.2. apakšpunktu. 2. Pirms atšķaidīšanas šķīdums flakonos jāapskata; šķīdumā nedrīkst būt nekādu daļiņu vai nogulšņu. Nelietot, ja ir redzamas daļiņas vai nogulsnes. 3. Zāļu aprēķināto daudzumu atvelk no attiecīgā skaita flakonu un atšķaida infūzijas maisā, kā atšķaidītāju izmantojot nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām. Ievadīšanas atsauces tabulas skatīt tālāk. Zāles jāsajauc uzmanīgi. Tās nedrīkst kratīt. 4. Infūzijas šķīduma galīgā koncentrācija pēc atšķaidīšanas ir 5 mg/ml. 5. Sagatavotais šķīdums jāievada tūlīt pēc sagatavošanas, izņemot, ja to glabā 2 °C–8 °C temperatūrā. Ja glabā 2 °C–8 °C temperatūrā, pirms ievadīšanas jānogaida, līdz atšķaidītais šķīdums sasilst līdz istabas temperatūrai. Neievadīt intravenozas strūklas vai bolus injekcijas veidā. Minimālo infūzijas ilgumu skatīt tālāk ievadīšanas atsauces tabulās. Zāles infūzijas veidā jāievada caur 0,2 µm filtru. 6. Ja zāles neizlieto tūlīt pēc atšķaidīšanas, uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2 °C–8 °C temperatūrā vai 6 stundas istabas temperatūrā, ņemot vērā paredzamo infūzijas ilgumu.
6. tabula. Piesātinošās devas ievadīšanas atsauces tabula
Ķermeņa masas Piesātinošā deva
intervāls (kg)a
(mg)
Ultomiris tilpums (ml)
Atšķaidītāja NaCl tilpumsb (ml)
Kopējais tilpums (ml)
no ≥ 40 līdz < 60
2400
240
240
no ≥ 60 līdz < 100
2700
270
270
≥ 100
3000
300
300
a Ķermeņa masa ārstēšanas laikā.
b Ultomiris drīkst atšķaidīt tikai ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām.
7. tabula. Balstdevas ievadīšanas atsauces tabula
Ķermeņa masas Balstdeva (mg) intervāls (kg)a
Ultomiris tilpums (ml)
Atšķaidītāja NaCl tilpumsb (ml)
480 540 600
Kopējais tilpums (ml)
no ≥ 40 līdz < 60
3000
300
300
600
no ≥ 60 līdz
3300
330
330
660
< 100
≥ 100
3600
360
a Ķermeņa masa ārstēšanas laikā.
360
720
b Ultomiris drīkst atšķaidīt tikai ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām.
13
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret FRANCIJA 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1371/001 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2019. 02. jūlijs 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
14
II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS(-I) UN RAŽOTĀJS(-I), KAS
ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU
ZĀĻU LIETOŠANU
15
A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) RAŽOTĀJS(-I) UN RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās(-o) vielas(-u) ražotāja(-u) nosaukums un adrese
FUJIFILM Diosynth Biotechnologies U.S.A., Inc. 6051 George Watts Hill Drive Research Triangle Park, North Carolina 27709 AMERIKAS SAVIENOTĀS VALSTIS
Patheon Biologics LLC 4766 La Guardia Drive St. Louis, Missouri 63134 AMERIKAS SAVIENOTĀS VALSTIS
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Alexion Pharma International Operations Unlimited Company Alexion Dublin Manufacturing Facility (ADMF) College Business and Technology Park Blanchardstown Road North Dublin 15 ĪRIJA
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
• Papildu riska mazināšanas pasākumi
16
Reģistrācijas apliecības īpašniekam (RAĪ) pirms Ultomiris laišanas tirgū katrā dalībvalstī jāvienojas ar valsts kompetento iestādi par izglītojošās un kontrolētas izplatīšanas programmas saturu un formātu, arī par saziņas līdzekļiem, izplatīšanas sistēmām un visiem pārējiem programmas aspektiem.
Izglītojošās un kontrolētas izplatīšanas programmas mērķis ir izglītot veselības aprūpes speciālistus/pacientus un dot viņiem norādījumus par atsevišķu ar Ultomiris saistītu drošuma apsvērumu konstatēšanu, rūpīgu kontroli un/vai pareiziem pasākumiem.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jānodrošina, lai katrā dalībvalstī, kuras tirgū Ultomiris nonāks, visu veselības aprūpes speciālistu un pacientu, kuri, kā paredzams, parakstīs, izsniegs un lietos Ultomiris, rīcībā būtu tālāk minētais izglītojošais komplekts, kas jāizplata profesionālajām struktūrām.
• Izglītojoši materiāli ārstam.
• Informatīvs komplekts pacientam.
Izglītojošajos materiālos ārstam jāietver tālāk norādītie dokumenti.
o Zāļu apraksts.
o Norādes veselības aprūpes speciālistiem.
• Norādēs veselības aprūpes speciālistiem jāietver tālāk norādītie pamatelementi.
o Jānorāda meningokoku infekcijas, smagas hemolīzes pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas PNH pacientiem, imunogenitātes, smagu infekciju, ļaundabīgu audzēju un patoloģisku hematoloģisko rādītāju, lietošanas grūtniecēm un sievietēm, kas baro bērnu ar krūti, riski.
o Ārstēšana ar ravulizumabu paaugstina N. meningitidis infekciju risku.
o Visi pacienti jāuzrauga, vai viņiem nerodas meningitidis pazīmes.
o Pacienti divas nedēļas pirms ekulizumaba saņemšanas jāvakcinē pret N. meningitidis, un/vai viņiem jāsaņem antibiotiski līdzekļi profilaksei.
o Imunogenitātes risks un ieteikumi uzraudzībai pēc infūzijas.
o Antivielu pret ravulizumabu veidošanās risks.
o Klīniskie dati par ietekmi uz grūtniecību nav pieejami. Grūtniecēm ravulizumabu drīkst dot tikai tad, ja tas ir absolūti nepieciešams. Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un vismaz astoņus mēnešus pēc ārstēšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode. Barošana ar krūti jāpārtrauc ārstēšanas laikā un astoņus mēnešus pēc tās.
o Smagas hemolīzes risks pēc ravulizumaba lietošanas pārtraukšanas un zāļu ievadīšanas atlikšanas, kritēriji, nepieciešamā uzraudzība pēc ārstēšanas un ieteicamie pasākumi.
17
o Pacientiem jāizskaidro un jāraugās, lai viņi izprastu:
o ārstēšanas ar ravulizumabu risku (iekļaujot smagu infekciju, ļaundabīgu audzēju un patoloģisku hematoloģisko rādītāju iespējamos riskus);
o meningokoku infekcijas pazīmes un simptomus, kā arī rīcību to gadījumā;
o norādes pacientam un to saturu;
o nepieciešamību nēsāt līdzi pacienta drošības karti un informēt veselības aprūpes ārstus, ka viņš/viņa ārstējas ar ravulizumabu;
o prasību par vakcināciju pirms ārstēšanas/antibiotisko līdzekļu profilaktisku lietošanu;
o iekļaušanu PNH reģistrā.
o Informācija par PNH reģistru un par pacientu datu ievadīšanu tajos.
Pacientam paredzētajā informatīvajā komplektā jāietver tālāk norādītie dokumenti.
o Lietošanas instrukcija.
o Norādes pacientam.
o Pacienta brīdinājuma karte.
• Norādēs pacientam jābūt šādam galvenajam vēstījumam.
o Jānorāda meningokoku infekcijas, smagas hemolīzes pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas PNH pacientiem, imunogenitātes, smagu infekciju, ļaundabīgu audzēju un patoloģisku hematoloģisko rādītāju, lietošanas grūtniecēm un sievietēm, kas baro bērnu ar krūti, riski.
o Ārstēšana ar ravulizumabu paaugstina N. meningitidis infekciju risku.
o Meningokoku infekcijas pazīmes un simptomi un nepieciešamība saņemt neatliekamu medicīnisko aprūpi.
o Pacienta brīdinājuma karte un nepieciešamība nēsāt to līdzi un informēt ārstējošos veselības aprūpes speciālistus par to, ka ārstējas ar ravulizumabu.
o Cik svarīgi ir pirms ārstēšanas vakcinēties pret meningokoku infekciju un/vai saņemt antibiotisku līdzekli profilaksei.
o Ar ravulizumaba lietošanu saistītais imunogenitātes, tostarp anafilakses, risks un klīniskas uzraudzības nepieciešamība pēc infūzijas.
o Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un vismaz astoņus mēnešus pēc ārstēšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode un barošana ar krūti jāpārtrauc ārstēšanas
18
laikā un vismaz astoņus mēnešus pēc tās. o Smagas hemolīzes risks pēc ravulizumaba lietošanas pārtraukšanas/ievadīšanas atlikšanas,
pazīmes, simptomi un ieteikums pirms ravulizumaba lietošanas pārtraukšanas/ievadīšanas atlikšanas konsultēties ar zāļu parakstītāju. o Smagu, ne neisseria infekciju, ļaundabīgu audzēju un patoloģisku hematoloģisko rādītāju iespējamie riski PNH pacientiem, kas ārstējas ar ravulizumabu. o Iekļaušana PNH reģistrā. • Pacienta brīdinājuma kartītē jābūt šādam galvenajam vēstījumam. o Meningokoku infekcijas pazīmes un simptomi. o Brīdinājums par nepieciešamību nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību, ja tie
radušies. o Ieraksts par to, ka pacients saņem ravulizumabu. o Kontaktinformācija, kā veselības aprūpes speciālists var saņemt papildu informāciju.
RAĪ katru gadu zāļu parakstītājiem vai farmaceitiem, kas paraksta/izsniedz ravulizumabu, jānosūta atgādinājums, lai parakstītājs/farmaceits pārbaudītu, vai viņa pacientiem, kas saņem ravulizumabu, nepieciešama (atkārtota) vakcinācija pret Neisseria meningitidis. RAĪ jānodrošina, lai katrā dalībvalstī, kuras tirgū Ultomiris nonāks, papildus ikdienas riska mazināšanas pasākumiem darbotos sistēma, kuras mērķis ir kontrolēt Ultomiris izplatīšanu. Pirms zāļu izsniegšanas jāizpilda tālāk norādītās prasības.
• Rakstiska apstiprinājuma iesniegšana par to, ka pacients ir vakcinēts pret visiem iespējamajiem meningokoku infekcijas serotipiem N. meningitidis un/vai profilaktiski ārstēts ar antibiotikām saskaņā ar valstī noteiktajām vakcinācijas vadlīnijām.
19
III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
20
A. MARĶĒJUMA TEKSTS
21
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kastītes marķējums
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ultomiris 300 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ravulizumab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens 30 ml flakons satur 300 mg ravulizumaba. Pēc atšķaidīšanas ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām šķīduma galīgā koncentrācija ir 5 mg/ml.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts, nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts, nātrija hlorīds, polisorbāts 80 un ūdens injekcijām. Plašāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
22
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1371/001
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
23
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA Vienreizējas lietošanas I klases stikla flakons 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Ultomiris 300 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ravulizumab Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 30 ml 5 mg/ml pēc atšķaidīšanas 6. CITA
24
B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
25
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Ultomiris 300 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Ravulizumab
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms šo zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. – Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. – Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. – Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. – Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Ultomiris un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Ultomiris lietošanas 3. Kā lietot Ultomiris 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Ultomiris 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Ultomiris un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Ultomiris Ultomiris ir zāles, kas satur aktīvo vielu ravulizumabu, un tas pieder zāļu grupai, ko sauc par monoklonālām antivielām, kuras organismā piesaistās specifiskam mērķim. Ravulizumabam paredzēts piesaistīties komplementa olbaltumvielai C5, kas ir daļa no organisma aizsargsistēmas, kuru sauc par komplementa sistēmu.
Kādam nolūkam Ultomiris lieto Ultomiris lieto, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar slimību, ko sauc par paroksismālu nakts hemoglobinūriju (PNH). Pacientiem ar PNH komplementa sistēma ir pārlieku aktīva un uzbrūk eritrocītiem, tāpēc var rasties mazasinība (anēmija), pagurums, dažādu funkciju traucējumi, sāpes, sāpes vēderā, urīns var kļūt tumšs, var rasties elpas trūkums, rīšanas grūtības, erektilā disfunkcija un asins recekļi. Piesaistoties olbaltumvielai C5 un to bloķējot, šīs zāles var apturēt komplementa olbaltumvielu uzbrukšanu eritrocītiem un tādējādi kontrolēt slimības simptomus.
2. Kas Jums jāzina pirms Ultomiris lietošanas
Nelietojiet Ultomiris šādos gadījumos - Ja Jums ir alerģija pret ravulizumabu, no peles preparātiem iegūtām olbaltumvielām, citām
monoklonālām antivielām vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - Ja neesat saņēmis vakcīnu pret meningokoku infekciju. - Ja Jums ir meningokoku infekcija.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Ultomiris lietošanas konsultējieties ar ārstu.
26
Meningokoku un citu Neisseria infekciju simptomi Zāles bloķē komplementa sistēmu, kas ir daļa no organisma aizsargsistēmas pret infekcijām, tāpēc Ultomiris lietošana paaugstina risku Neisseria meningitidis izraisītas meningokoku infekcijas attīstībai. Tā ir smaga infekcija, kas ietekmē smadzeņu apvalkus un var izplatīties visās asinīs un organismā (sepse).
Konsultējieties ar ārstu, pirms Jūs sākat lietot Ultomiris, lai vismaz 2 nedēļas pirms ārstēšanas sākuma Jūs noteikti saņemtu vakcināciju pret Neisseria meningitidis. Ja Jūs nevarat saņemt vakcīnu 2 nedēļas iepriekš, infekcijas riska mazināšanai ārsts nozīmēs Jums antibiotiku lietošanu, līdz būs pagājušas 2 nedēļas pēc vakcinācijas. Pārliecinieties, vai Jūsu pašreizējā vakcinācija pret meningokoku infekciju vēl ir derīga. Jums arī jāzina, ka vakcinācija ne vienmēr var pasargāt no šī infekcijas veida. Ārsts var uzskatīt, ka atbilstoši valstī noteiktajiem ieteikumiem Jums nepieciešami papildu pasākumi, lai novērstu infekciju.
Meningokoku infekcijas simptomi Tā kā ir svarīgi pacientiem, kas saņem Ultomiris, ātri identificēt un ārstēt meningokoku infekciju, Jums izsniegs pacienta drošuma karti, kura vienmēr jānēsā līdzi un kurā uzskaitītas meningokoku infekcijas/sepses būtiskas pazīmes un simptomi.
Jums nekavējoties jāinformē ārsts, ja Jums ir kāds no šiem simptomiem: - galvassāpes ar sliktu dūšu vai vemšanu; - galvassāpes un drudzis; - galvassāpes ar stīvu kaklu vai stīvu muguru; - drudzis; - drudzis un izsitumi; - apjukums; - sāpes muskuļos ar gripai līdzīgiem simptomiem; - acu jutība pret gaismu.
Meningokoku infekcijas ārstēšana ceļojot Ja Jūs ceļojat uz reģionu, kur Jūs nevarēsiet sazināties ar ārstu vai kādu laiku nevarēsiet saņemt medicīnisku palīdzību, ārsts var parakstīt antibiotiku pret Neisseria meningitidis, kuru Jūs ņemsiet līdzi. Ja Jums ir kāds no iepriekš aprakstītajiem simptomiem, Jums jālieto antibiotiku kurss atbilstoši norādījumiem. Jums jāatceras, ka tomēr jāvēršas pie ārsta, cik drīz vien iespējams, pat ja Jūs pēc antibiotiku lietošanas jūtaties labāk.
Infekcijas Pirms sākat lietot Ultomiris, informējiet ārstu, ja Jums ir kāda infekcija.
Reakcijas uz infūziju Saņemot Ultomiris, Jums var rasties reakcijas uz infūziju (pilināšanu), piemēram, galvassāpes, sāpes muguras lejasdaļā un ar infūziju saistītas sāpes.
Bērni un pusaudži Nedodiet šīs zāles par 18 gadiem jaunākiem bērniem, jo dati par to drošumu un efektivitāti šajā grupā nav pieejami.
Citas zāles un Ultomiris Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, vai varētu lietot.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Sievietes reproduktīvā vecumā Šo zāļu iedarbība uz nedzimušu bērnu nav zināma. Tāpēc sievietēm, kam var iestāties grūtniecība, jālieto efektīva kontracepcijas metode ārstēšanās laikā un līdz 8 mēnešus pēc ārstēšanas beigām.
27
Grūtniecība/barošana ar krūti Ultomiris grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams. Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Šīs zāles neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Ultomiris satur nātriju Šīs zāles pēc atšķaidīšanas ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām i.v. ievadīšanai satur 2,65 g nātrija (galvenā pārtikā lietojamās/vārāmās sāls sastāvdaļa) 720 mililitros maksimālajā devā. Tas ir līdzvērtīgi 133 % ieteicamās maksimālās nātrija dienas devas pieaugušajiem. Tas jāņem vērā, ja ievērojat kontrolētu nātrija diētu.
3. Kā lietot Ultomiris
Vismaz 2 nedēļas pirms Jūsu ārstēšanās sākšanas ar Ultomiris ārsts Jums ievadīs vakcīnu pret meningokoku infekciju, ja to Jūs neesat saņēmis jau agrāk vai ja Jūsu vakcīnas aizsardzības laiks ir beidzies. Ja Jūs vismaz 2 nedēļas pirms ārstēšanās ar Ultomiris sākšanas nevarat saņemt vakcīnu, ārsts nozīmēs Jums antibiotiku lietošanu, lai mazinātu infekcijas risku, līdz būs pagājušas 2 nedēļas pēc vakcinācijas.
Norādījumi pareizai lietošanai Ultomiris ievada vēnā infūzijas (pilināšanas) veidā. Infūzija ilgs apmēram 2 stundas.
Devu noteiks ārsts, un tās pamatā būs Jūsu ķermeņa masa atbilstoši 1. tabulā norādītajam. Pirmo devu sauc par piesātinošo devu. Divas nedēļas pēc piesātinošās devas Jūs saņemsiet Ultomiris balstdevu, tas atkārtosies vienreiz ik pēc 8 nedēļām.
Ja iepriekš PNH ārstēšanai Jūs saņēmāt citas zāles, ko sauc par Soliris, piesātinošā deva jāsaņem 2 nedēļas pēc pēdējās Soliris infūzijas.
1. tabula. Ultomiris dozēšanas režīms atbilstoši ķermeņa masai
Ķermeņa masas intervāls
Piesātinošā deva (mg)
Balstdeva (mg)
(kg)
no 40 līdz mazāk nekā 60
2400
3000
no 60 līdz mazāk nekā 100
2700
3300
vairāk nekā 100
3000
3600
Ja esat saņēmis Ultomiris vairāk nekā noteikts Ja Jums ir aizdomas, ka Jūs nejauši esat saņēmis lielāku Ultomiris devu nekā parakstītā, konsultējieties ar ārstu.
Ja esat aizmirsis par vizīti pie ārsta, lai saņemtu Ultomiris Ja esat aizmirsis par vizīti pie ārsta, nekavējoties konsultējieties ar ārstu un izlasiet tālāk punktu „Ja pārtraucat lietot Ultomiris”.
Ja pārtraucat lietot Ultomiris Ārstēšanās ar Ultomiris pārtraukšana vai izbeigšana var izraisīt PNH simptomu atjaunošanos smagākā formā. Ārsts apspriedīs ar Jums iespējamās blakusparādības un izskaidros riskus. Ārsts gribēs Jūs rūpīgi uzraudzīt vismaz 16 nedēļas.
Ar Ultomiris lietošanas pārtraukšanu saistītie riski ietver Jūsu eritrocītu sabrukšanas pastiprināšanos, kas var izraisīt: - nozīmīgu eritrocītu skaita samazināšanos (anēmiju); - apjukumu vai modrības izmaiņas;
28
- sāpes krūškurvī vai stenokardiju; - kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā (nieru darbības traucējumus) vai - trombozi (asins recekļu veidošanos). Ja Jums ir kāds no šiem simptomiem, sazinieties ar ārstu. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pirms ārstēšanas ārsts apspriedīs ar Jums iespējamās blakusparādības un izskaidros ārstēšanas ar Ultomiris riskus un ieguvumus.
Visbūtiskākā blakusparādība bija meningokoku infekcija/sepse. Jums nekavējoties jāinformē ārsts, ja Jums rodas kāds no meningokoku infekcijas simptomiem (skatīt sadaļu „Meningokoku infekcijas simptomi” 2. punktā).
Ja neesat pārliecināts, ka saprotat, kādas ir tālāk minētās blakusparādības, palūdziet ārstam tās izskaidrot.
Ļoti bieži (var attīstīties vairāk nekā 1 cilvēkam no 10): • galvassāpes; • augšējo elpceļu infekcija; • parastas iesnas (nazofaringīts).
Bieži (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 10): • reibonis; • vemšana, slikta dūša, caureja, sāpes vēderā, dispepsija; • izsitumi, ādas nieze (nieze); • sāpes mugurā, sāpes locītavās (artralģija), sāpes muskuļos (mialģija) un muskuļu spazmas; • drudzis (pireksija), gripai līdzīga slimība, drebuļi, noguruma sajūta (nogurums, astēnija). • meningokoku infekcija, meningokoku sepse.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu, vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Ultomiris
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C). Nesasaldēt.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Pēc atšķaidīšanas ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām zāles jāizlieto nekavējoties vai 24 stundās, ja glabā ledusskapī, vai 6 stundās, ja glabā istabas temperatūrā.
29
Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Ultomiris satur
− Aktīvā viela ir ravulizumabs (300 mg/30 ml flakonā, atbilst 10 mg/ml).
− Citas sastāvdaļas ir: - nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts; - nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts; - nātrija hlorīds; - polisorbāts 80.
Šķīdinātājs: ūdens injekcijām.
Šīs zāles satur nātriju (skatīt sadaļu „Ultomiris satur nātriju” 2. punktā).
Ultomiris ārējais izskats un iepakojums Ultomiris ir koncentrāts infūzijas šķīduma pagatavošanai (30 ml vienā flakonā – iepakojumā 1 flakons). Ultomiris ir dzidrs vai caurspīdīgs, nedaudz bālganas krāsas šķīdums praktiski bez daļiņām.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret Francija
Ražotājs Alexion Pharma International Operations Unlimited Company Alexion Dublin Manufacturing Facility College Business and Technology Park Blanchardstown Rd North Dublin 15 R925 Īrija
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.
30
<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------> Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem.
Veselības aprūpes speciālistiem paredzēta lietošanas instrukcija par rīkošanos ar Ultomiris
1- Kā Ultomiris tiek piegādāts? Katrs Ultomiris flakons satur 300 mg aktīvās vielas 30 mililitros zāļu šķīduma.
2- Pirms ievadīšanas
Atšķaidīšana jāveic saskaņā ar labas prakses noteikumiem, īpaši tas attiecas uz aseptiku.
Ultomiris ievadīšanai jāsagatavo kvalificētam veselības aprūpes speciālistam, ievērojot aseptisku
paņēmienu.
• Apskatiet, vai Ultomiris šķīdumā nav daļiņu un vai nav mainījusies krāsa.
• No flakona(-iem) sterilā šļircē ievelciet vajadzīgo Ultomiris daudzumu.
• Ieteicamo devu iepildiet infūzijas maisā.
• Atšķaidiet Ultomiris līdz galīgai koncentrācijai 5 mg/ml (sākotnējā koncentrācija dalīta ar 2),
infūzijas šķīdumam pievienojot atbilstošu daudzumu nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu
injekcijām, kā norādīts tālāk tabulā.
1. tabula. Piesātinošās devas ievadīšanas atsauces tabula
Ķermeņa masas
Piesātinošā deva (mg)
Ultomiris tilpums (ml)
Atšķaidītāja NaCl tilpumsb
Kopējais tilpums (ml)
Minimālais infūzijas ilgums
intervāls (kg)a
(ml)
Minūtes (stundas)
no ≥ 40 līdz
2400
240
240
480
114 (1,9)
< 60
no ≥ 60 līdz
2700
270
270
540
102 (1,7)
< 100
≥ 100
3000
300
300
600
108 (1,8)
a Ķermeņa masa ārstēšanas laikā.
b Ultomiris drīkst atšķaidīt tikai ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām.
2. tabula. Balstdevas ievadīšanas atsauces tabula
Ķermeņa masas
Balstdeva (mg)
Ultomiris tilpums (ml)
Atšķaidītāja NaCl tilpumsb
Kopējais tilpums (ml)
intervāls
(ml)
(kg)a
no ≥ 40 līdz
3000
300
300
600
< 60
no ≥ 60 līdz
3300
330
330
660
< 100
≥ 100
3600
360
360
720
a Ķermeņa masa ārstēšanas laikā.
b Ultomiris drīkst atšķaidīt tikai ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām.
Minimālais infūzijas ilgums Minūtes (stundas)
140 (2,4)
120 (2,0)
132 (2,2)
• Lai nodrošinātu zāļu un atšķaidītāja pilnīgu sajaukšanos, viegli pagāzelējiet infūzijas maisu ar atšķaidīto Ultomiris šķīdumu. Ultomiris nedrīkst kratīt.
• Pirms ievadīšanas atšķaidītajam šķīdumam jāsasilst līdz istabas temperatūrai (18 °C–25 °C), atstājot to apkārtējā gaisā apmēram 30 minūtes.
• Atšķaidīto šķīdumu nedrīkst sildīt mikroviļņu krāsnī vai ar citu siltuma avotu, izņemot apkārtējo istabas temperatūru.
• Neizmantotā daļa zāļu, kas palikusi flakonā, jāiznīcina, jo šīs zāles nesatur konservantus. • Sagatavotais šķīdums jāievada tūlīt pēc sagatavošanas. Zāles infūzijas veidā jāievada caur 0,2 µm
filtru. • Ja zāles neizlieto tūlīt pēc atšķaidīšanas, uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2 °C–
8 °C temperatūrā vai 6 stundas istabas temperatūrā, ņemot vērā paredzamo infūzijas ilgumu.
31
3- Ievadīšana • Neievadīt Ultomiris intravenozas strūklas vai bolus injekcijas veidā. • Ultomiris drīkst ievadīt tikai intravenozas infūzijas veidā. • Atšķaidītais Ultomiris šķīdums jāievada vēnā infūzijas veidā apmēram 2 stundās ar šļirces tipa
sūkni vai infūzijas sūkni. Ievadot atšķaidīto Ultomiris šķīdumu pacientam, tas nav jāsargā no gaismas. Pacients jāuzrauga vienu stundu pēc infūzijas. Ja Ultomiris ievadīšanas laikā rodas nevēlama blakusparādība, pēc ārsta ieskatiem infūziju var palēnināt vai apturēt. 4- Īpaši norādījumi par rīkošanos un glabāšanu Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C). Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
32