Tyverb

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tyverb 250 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra apvalkotā tablete satur lapatiniba ditozilāta monohidrātu, kas atbilst 250 mg lapatiniba (Lapatinibum). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete (tablete). Ovālas, abpusēji izliektas, dzeltenas apvalkotās tabletes, kurām vienā pusē ir reljefs uzraksts “GS XJG”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Tyverb ir indicēts krūts vēža ārstēšanai pieaugušām pacientēm, kurām audzēja audos ir pārmērīga HER2 (ErbB2) ekspresija:
 kombinācijā ar kapecitabīnu pacientēm ar progresējušu vai metastātisku slimību, kas progresē pēc iepriekš veiktas terapijas, kurā bija jābūt iekļautiem antraciklīniem un taksāniem, kā arī pēc iepriekš veiktas terapijas ar trastuzumabu metastāžu gadījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu);
 kombinācijā ar trastuzumabu pacientēm, kurām ir hormonu receptoru negatīva metastātiska slimība, kas progresējusi pēc iepriekš veiktas ārstēšanas ar trastuzumabu kombinācijā ar ķīmijterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).
 kombinācijā ar aromatāzes inhibitoriem sievietēm pēc menopauzes, kurām ir hormonu receptoru pozitīva metastātiska slimība un pašreiz nav plānota ķīmijterapija.
4.2. Devas un lietošanas veids Terapiju ar Tyverb var uzsākt tikai ārsts ar pieredzi pretvēža zāļu lietošanā. Audzēji ar pārmērīgu HER2 (ErbB2) ekspresiju tiek noteikti ar IHC3+ vai IHC2+ un gēnu amplifikāciju vai tikai ar gēnu amplifikāciju. HER2 statusu drīkst noteikt, tikai izmantojot precīzas un aprobētas metodes. Devas Devas Tyverb/kapecitabīna kombinācijas gadījumā Ieteicamā Tyverb deva ir 1250 mg (t.i., piecas tabletes) vienu reizi dienā katru dienu. Ieteicamā kapecitabīna deva ir 2000 mg/m2 dienā 2 devās ar 12 stundu starplaiku 21 dienas cikla 1.14. dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Kapecitabīns jālieto ēšanas laikā vai 30 minūšu laikā pēc ēšanas. Lūdzam skatīt pilno kapecitabīna zāļu aprakstu.
2

Devas Tyverb / trastuzumaba kombinācijas gadījumā
Ieteicamā Tyverb deva ir 1000 mg (t.i., četras tabletes) vienu reizi dienā katru dienu.
Ieteicamā trastuzumaba deva ir 4 mg/kg intravenozas (i.v.) piesātinošās devas veidā, turpmāk to lietojot pa 2 mg/kg i.v. vienu reizi nedēļā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Sīkāku informāciju skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.
Devas Tyverb/aromatāzes inhibitora kombinācijas gadījumā
Ieteicamā Tyverb deva ir 1500 mg (t.i., sešas tabletes) vienu reizi dienā katru dienu.
Sīkāku informāciju par devām skatīt vienlaikus lietotā aromatāzes inhibitora pilnajā zāļu aprakstā.
Devas aizkavēšana un devas samazināšana
Kardioloģiski traucējumi
Tyverb lietošana jāpārtrauc pacientēm ar simptomiem, kas liecina par samazinātu kreisā kambara izsviedes frakciju (KKIF), kas sasniedz 3. vai augstāku pakāpi pēc Nacionālā Vēža institūta vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse events – NCI CTCAE), vai arī pacientēm, kurām KKIF samazinās zem iestādes noteiktās zemākās normas robežas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tyverb lietošanu var atsākt ar mazāku devu (750 mg dienā, lietojot kopā ar trastuzumabu; 1000 mg dienā, lietojot kopā ar kapecitabīnu, vai 1250 mg dienā, lietojot kopā ar aromatāzes inhibitoru) ne ātrāk kā pēc 2 nedēļām un tad, ja KKIF atgūst normālu vērtību un pacientei vairs nav simptomu.
Intersticiāla plaušu slimība/pneimonīts
Tyverb lietošana jāpārtrauc pacientēm, kurām ir NCI CTCAE 3. vai augstākas pakāpes pulmonāli simptomi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Caureja
Tyverb lietošana jāpārtrauc pacientēm, kurām rodas caureja, kas pēc NCI CTCAE klasifikācijas atbilst 3. pakāpei vai 1. vai 2. pakāpei ar komplikāciju iezīmēm (vidēji stipras vai stipras vēdergraizes, slikta dūša vai vemšana, kas atbilst 2. vai augstākai pakāpei pēc NCI CTCAE klasifikācijas, samazinātas funkcionālās spējas, drudzis, sepse, neitropēnija, atklāta asiņošana vai dehidratācija) (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Tyverb var atsākt lietot mazākā devā (no 1000 mg dienā samazinot līdz 750 mg dienā, no 1250 mg dienā samazinot līdz 1000 mg dienā, un no 1500 mg dienā samazinot līdz 1250 mg dienā), kad caureja samazinās līdz 1. vai zemākai pakāpei. Tyverb lietošana pilnībā jāpārtrauc pacientēm, kurām ir 4. pakāpes caureja pēc NCI CTCAE klasifikācijas.
Cita veida toksiskā iedarbība
Tyverb lietošanas pārtraukšana pavisam vai uz laiku jāapsver, ja pacientēm rodas toksicitāte, kas pārsniedz vai ir vienāda ar 2. pakāpi pēc NCI CTCAE kritērijiem. Ja toksicitāte mazinās līdz 1. pakāpei vai vairāk, zāļu lietošanu var atsākt ar 1000 mg dienā, lietojot kopā ar trastuzumabu, 1250 mg dienā, lietojot kopā ar kapecitabīnu, vai 1500 mg dienā, lietojot kopā ar aromatāzes inhibitoru. Ja toksicitāte rodas atkārtoti, Tyverb lietošana jāatsāk ar vēl mazāku devu (750 mg dienā, lietojot kopā ar trastuzumabu, 1000 mg dienā, lietojot kopā ar kapecitabīnu, vai 1250 mg dienā, lietojot kopā ar aromatāzes inhibitoru).
3

Nieru darbības traucējumi Pacientēm ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Piesardzība jāievēro pacientēm ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jo nav pieredzes par Tyverb lietošanu šajā pacientu grupā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Aknu darbības traucējumi Tyverb lietošana jāpārtrauc, ja ir smagas aknu darbības izmaiņas, un ārstēšanu nedrīkst atsākt (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientēm ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem Tyverb jānozīmē ievērojot piesardzību, jo zāļu iedarbība ir pastiprināta. Datu par pacientēm ar aknu darbības traucējumiem nav pietiekami daudz, lai sniegtu ieteikumus par devas korekciju (skatīt 5.2. apakšpunktu). Gados veci cilvēki Dati par Tyverb / kapecitabīna un Tyverb / trastuzumaba lietošanu 65 gadus vecām pacientēm ir ierobežoti. III fāzes klīniskajā pētījumā par Tyverb lietošanu kombinācijā ar letrozolu no visām pacientēm ar hormonu receptoru pozitīvu metastātisku krūts vēzi (ārstēt paredzētā populācija, N = 642) 44% pacienšu bija 65 gadus vecas. Kopumā Tyverb un letrozola kombinācijas efektivitāte un drošums šīm pacientēm un <65 gadus vecām pacientēm neatšķīrās. Pediatriskā populācija Tyverb drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami. Lietošanas veids Tyverb dienas devu nedrīkst dalīt vairākās reizes devās. Tyverb jālieto vai nu vismaz vienu stundu pirms, vai vismaz vienu stundu pēc ēšanas. Lai mazinātu zāļu iedarbības variabilitāti konkrētam pacientam, Tyverb lietošana jāstandartizē attiecībā pret pārtikas uzņemšanu, piemēram, tās vienmēr jālieto vienu stundu pirms ēšanas (informāciju par uzsūkšanos skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktā). Izlaistas devas nedrīkst aizstāt, un zāļu lietošana jāatsāk ar nākamo ieplānoto dienas devu (skatīt 4.9. apakšpunktu). Nepieciešamo informāciju par vienlaikus lietoto zāļu dozēšanu, tai skaitā par devu samazināšanu, kontrindikācijām un drošumu skatīt attiecīgo zāļu pilnajā zāļu aprakstā. 4.3. Kontrindikācijas Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Dati liecina, ka Tyverb kombinācijā ar ķīmijterapiju ir mazāk efektīvs nekā trastuzumabs kombinācijā ar ķīmijterapiju.
Kardiotoksicitāte
Lapatinibs ticis saistīts ar ziņojumiem par KKIF samazināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lapatinibs nav novērtēts pacientēm ar simptomātisku sirds mazspēju. Piesardzība jāievēro, ja Tyverb jālieto pacientēm ar saslimšanām, kas var traucēt kreisā sirds kambara darbību (tai skaitā pacientēm, kuras vienlaikus saņem zāles ar iespējamu kardiotoksisku iedarbību). Pirms Tyverb terapijas uzsākšanas visām pacientēm ir jānovērtē sirds funkcija, nosakot arī KKIF, lai pārliecinātos, ka pacientei pirms terapijas KKIF ir iestādes noteiktās normas robežās. Tyverb terapijas laikā KKIF vērtēšana jāturpina, lai pārliecinātos, ka tā nesamazinās līdz nepieņemamam līmenim (skatīt 4.2. apakšpunktu). Dažos gadījumos KKIF samazināšanās var būt izteikta un izraisīt sirds mazspēju. Ir ziņots par gadījumiem ar letālu iznākumu; nāves gadījumu cēloņsakarība ir neskaidra. Lapatiniba klīniskās izstrādes programmas ietvaros veiktajos pētījumos kardioloģiski traucējumi, to vidū arī KKIF samazināšanās, radās aptuveni 1% pacienšu. Simptomātisku KKIF samazināšanos novēroja aptuveni 0,3% pacienšu, kuras lietoja lapatinibu. Tomēr, lietojot lapatinibu kombinācijā ar trastuzumabu metastāžu gadījumā, kardioloģisku blakusparādību, tai skaitā KKIF samazināšanās, sastopamības biežums bija lielāks (7%), salīdzinot ar lapatiniba monoterapijas grupu (2%) pivotālā pētījumā. Šajā pētījumā novērotās kardioloģiskās blakusparādības pēc dabas un smaguma pakāpes bija salīdzināmas ar tām, kas novērotas iepriekš, lietojot lapatinibu.
Pacientiem ar progresējošiem, norobežotiem audzējiem īpašā placebo kontrolētā krusteniskā pētījumā pierādīja no koncentrācijas atkarīgu QT intervāla pagarināšanos.
Lietojot Tyverb pacientēm ar stāvokļiem, kuru gadījumā varētu rasties QTc pagarinājums (tai skaitā hipokaliēmija, hipomagniēmija, iedzimts garā QT intervāla sindroms), citu zāļu, kas izraisa QT pagarināšanos, vienlaicīga lietošana, vai stāvokļi, kas palielina lapatiniba iedarbību, piemēram, vienlaicīga CYP3A4 inhibitoru lietošana, jāievēro piesardzība. Pirms terapijas jākoriģē hipokaliēmija vai hipomagniēmija. Pirms Tyverb lietošanas uzsākšanas un vienu līdz divas nedēļas pēc Tyverb terapijas uzsākšanas jāveic elektrokardiogramma ar QT noteikšanu. Jāapsver iespēja veikt elektrokardiogrammu arī tad, ja klīniski indicēts, piemēram, pēc tādu zāļu vienlaicīgas lietošanas uzsākšanas, kas var ietekmēt QT intervālu vai var mijiedarboties lapatinibu.
Intersticiāla plaušu slimība un pneimonīts
Lapatinibs ticis saistīts ar ziņojumiem par pulmonālu toksicitāti, tai skaitā intersticiālu plaušu slimību un pneimonītu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientēm ir jākontrolē pulmonālas toksicitātes simptomi (aizdusa, klepus, drudzis), un tām pacientēm, kurām simptomi atbilst 3. vai augstākai pakāpei pēc NCI CTCAE kritērijiem, ārstēšana jāpārtrauc. Toksiskā ietekme uz plaušām var būt smaga un izraisīt elpošanas mazspēju. Ir ziņots par gadījumiem ar letālu iznākumu; nāves gadījumu cēloņsakarība ir neskaidra.
Hepatotoksicitāte
Lietojot Tyverb, var rasties hepatotoksicitāte, un retos gadījumos tā var būt letāla. Hepatotoksicitāte var rasties laikā no dažām dienām līdz vairākiem mēnešiem pēc ārstēšanas uzsākšanas. Uzsākot ārstēšanu, pacientes jābrīdina par iespējamo hepatotoksicitāti. Aknu funkcionālie rādītāji (transamināzes, bilirubīns, sārmainā fosfatāze) ir jākontrolē pirms ārstēšanas uzsākšanas un pēc tam reizi mēnesī, vai arī ja ir klīniskas indikācijas. Tyverb lietošana jāpārtrauc, ja ir smagas aknu darbības izmaiņas, un ārstēšanu nedrīkst atsākt. Pacientēm ar HLA alēlēm DQA1*02:01 un DRB1*07:01 ir paaugstināts ar Tyverb lietošanu saistītas hepatotoksicitātes risks. Lielā, randomizētā Tyverb monoterapijas klīniskajā pētījumā (n = 1194) smagu aknu bojājumu (ALAT > 5 reizes virs normas augšējās robežas, 3. pakāpe pēc NCI CTCAE) kumulatīvais biežums pēc viena gada ārstēšanas bija 2,8% (kopā). Kumulatīvais biežums pacientē ar DQA1*02:01 un DRB1*07:01 alēli bija 10,3%, bet
5

tām, kurām tās nebija - 0,5%. HLA riska alēles bieži (15 – 25%) ir baltās rases pārstāvjiem, aziātiem, afrikāņiem un spāņu izcelsmes cilvēkiem, bet retāk (1%) japāņiem.
Piesardzība noteikti jāievēro, ja Tyverb tiek parakstīts pacientēm ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Piesardzība ieteicama, ja Tyverb tiek parakstīts pacientēm ar smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Caureja
Tyverb terapijas laikā ziņots par caureju, arī smagu caureju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Caureja var būt potenciāli dzīvībai bīstama, ja to pavada dehidratācija, nieru mazspēja, neitropēnija un/vai elektrolītu līdzsvara traucējumi, un ir ziņots par gadījumiem ar letālu iznākumu. Caureja parasti rodas agrīni Tyverb terapijas laikā; gandrīz pusei no visām pacientēm, kurām bija caureja, tā pirmoreiz parādījās 6 dienu laikā. Tās ilgums parasti ir 4–5 dienas. Tyverb izraisītā caureja parasti ir atbilstoša zemai pakāpei, un smaga caureja, kas atbilda 3. vai 4. pakāpei pēc NCI CTCAE klasifikācijas, radās attiecīgi <10% un <1% pacienšu. Uzsākot ārstēšanu, jānosaka pacientes zarnu darbības rādītāji un jebkādi citi simptomi (piemēram, drudzis, vēdergraizes, slikta dūša, vemšana, reibonis un slāpes), lai varētu identificēt izmaiņas ārstēšanas laikā un vieglāk apzināt pacientes ar paaugstinātu caurejas risku. Pacientes jāinformē par nepieciešamību nekavējoties ziņot par jebkādām zarnu darbības izmaiņām. Potenciāli smagos caurejas gadījumos jāapsver neitrofilo leikocītu skaita noteikšana un ķermeņa temperatūras mērīšana. Liela nozīme ir proaktīvai caurejas ārstēšanai ar pretcaurejas līdzekļiem. Smagos caurejas gadījumos var būt nepieciešama perorāla vai intravenoza elektrolītu un šķidruma ievadīšana, antibiotiku, piemēram, fluorhinolonu lietošana (jo īpaši, ja caureja turpinās ilgāk par 24 stundām, ja ir drudzis vai 3. vai 4. pakāpes neitropēnija) vai arī Tyverb terapijas pilnīga pārtraukšana, vai pārtraukšana uz laiku (skatīt 4.2. apakšpunktu - devas aizkavēšana un devas mazināšana - caureja).
Smagas ādas reakcijas
Tyverb lietošanas gadījumā ziņots par smagām ādas reakcijām. Ja rodas aizdomas par daudzformu eritēmu vai par tādām dzīvību apdraudošām reakcijām kā Stīvensa-Džonsona sindroms vai toksiska epidermas nekrolīze (piem., progresējoši ādas izsitumi, bieži ar čulgām vai gļotādas bojājumiem), pārtrauciet ārstēšanu ar Tyverb.
Vienlaicīga ārstēšana ar CYP3A4 inhibitoriem vai inducētājiem
Jāizvairās no vienlaicīgas terapijas ar CYP3A4 inducētājiem, jo pastāv lapatiniba iedarbības samazināšanās risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Jāizvairās no vienlaicīgas terapijas ar stipriem CYP3A4 inhibitoriem, jo pastāv lapatiniba iedarbības pastiprināšanās risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Tyverb terapijas laikā jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Jāizvairās no vienlaicīgas Tyverb lietošanas ar iekšķīgi lietojamām zālēm, kurām ir šaurs terapeitiskās darbības diapazons un kas ir CYP3A4 un/vai CYP2C8 substrāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Jāizvairās no vienlaicīgas terapijas ar zālēm, kas palielina kuņģa pH, jo var samazināties lapatiniba šķīdība un absorbcija (skatīt 4.5. apakšpunktu).
6

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citu zāļu ietekme uz lapatinibu
Lapatinibu galvenokārt metabolizē CYP3A (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Veseliem brīvprātīgajiem, kas lietoja stipru CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu 200 mg divas reizes dienā 7 dienas, lapatiniba (100 mg dienā) sistēmiskā iedarbība palielinājās apmēram 3,6 reizes, bet eliminācijas pusperiods palielinājās 1,7 reizes. Jāizvairās no Tyverb lietošanas vienlaikus ar stipriem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ritonavīru, sahinavīru, telitromicīnu, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, posakonazolu, nefazodonu). Vienlaicīgi ar vidēji stipriem CYP3A4 inhibitoriem Tyverb jālieto piesardzīgi, un rūpīgi jāuzrauga klīnisku blakusparādību rašanās.
Veseliem brīvprātīgiem, kas lietoja karbamazepīnu, CYP3A4 inducētāju, 100 mg divas reizes dienā 3 dienas un 200 mg divas reizes dienā 17 dienas, lapatiniba sistēmiskā iedarbība samazinājās aptuveni par 72%. Jāizvairās no Tyverb lietošanas vienlaikus ar zināmiem CYP3A4 inducētājiem (piemēram, rifampicīnu, rifabutīnu, karbamazepīnu, fenitoīnu vai Hypericum perforatum (divšķautņu asinszāli)).
Lapatinibs ir transportproteīnu Pgp un BCRP substrāts. Šo proteīnu inhibitori (ketokonazols, itrakonazols, hinidīns, verapamils, ciklosporīns, eritromicīns) un inducētāji (rifampīns, divšķautņu asinszāle) var mainīt lapatiniba iedarbību un/vai izkliedi (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Lapatiniba šķīdība ir atkarīga no pH. Jāizvairās no vienlaicīgas terapijas ar zālēm, kas palielina kuņģa pH, jo var samazināties lapatiniba šķīdība un absorbcija. Iepriekšēja ārstēšana ar protonu sūkņa inhibitoru (esomeprazolu) samazināja lapatiniba iedarbību vidēji par 27% (diapazons no 6% līdz 49%). Šī ietekme samazinās līdz ar pacientu vecuma palielināšanos no aptuveni 40 gadiem līdz 60 gadiem.
Lapatiniba ietekme uz citām zālēm
Klīniski nozīmīgā koncentrācijā lapatinibs in vitro inhibē CYP3A4. Lietojot Tyverb vienlaikus ar iekšķīgi lietojamu midazolāmu, midazolāma AUC palielinājās par aptuveni 45%. Ievadot midazolāmu intravenozi, klīniski nozīmīgu AUC palielināšanos nenovēroja. Jāizvairās no vienlaicīgas Tyverb lietošanas ar iekšķīgi lietojamām zālēm, kam ir šaurs terapeitiskās darbības diapazons un kas ir CYP3A4 substrāti (piemēram, cisaprīds, pimozīds un hinidīns) (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Klīniski nozīmīgā koncentrācijā lapatinibs in vitro inhibē CYP2C8. Jāizvairās no vienlaicīgas Tyverb lietošanas ar zālēm, kam ir šaurs terapeitiskās darbības diapazons un kas ir CYP2C8 substrāti (piemēram, repaglinīds) (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Lietojot lapatinibu vienlaikus ar intravenozu paklitakselu, paklitaksela iedarbība palielinājās par 23%, kas saistīts ar lapatiniba izraisīto CYP2C8 un/vai Pgp inhibīciju. Klīniskajos pētījumos tika novērots, ka, lietojot šo kombināciju, pieauga caurejas un neitropēnijas biežums un smagums. Lapatiniba un paklitaksela vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicams ievērot piesardzību.
Lapatiniba lietošana vienlaikus ar intravenozu docetakselu būtiski neietekmēja AUC vai Cmax nevienai no aktīvajām vielām, tomēr biežāk radās docetaksela inducēta neitropēnija.
Lietojot Tyverb vienlaikus ar irinotekānu (FOLFIRI shēmas ietvaros), SN-38, irinotekāna aktīvā metabolīta, AUC palielinājās par aptuveni 40%. Precīzs šīs mijiedarbības mehānisms nav zināms, bet uzskata, ka to nosaka lapatiniba izraisīta viena vai vairāku transportproteīnu inhibīcija. Lietojot Tyverb vienlaikus ar irinotekānu, rūpīgi jānovēro, vai pacientam nerodas blakusparādības, un jāapsver irinotekāna devas samazināšana.
7

In vitro lapatinibs klīniski nozīmīgā koncentrācijā inhibē transportproteīnu Pgp. Vienlaicīgas lapatiniba un digoksīna perorālas lietošanas gadījumā digoksīna AUC palielinājās par aptuveni 80%. Lietojot lapatinibu vienlaikus ar iekšķīgi lietojamām zālēm, kam ir šaurs terapeitiskās darbības diapazons un kas ir Pgp substrāti, ir jāievēro piesardzība un jāapsver Pgp substrāta devas samazināšana.
Lapatinibs in vitro inhibē transportproteīnus BCRP un OATP1B1. Šādas iedarbības klīniskā nozīme nav novērtēta. Nevar izslēgt, ka lapatinibs ietekmēs BCRP (piemēram, topotekāna) un OATP1B1 (piemēram, rosuvastatīna) subtrātu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Tyverb lietošana vienlaikus ar kapecitabīnu, letrozolu vai trastuzumabu būtiski nemainīja šo zāļu (vai kapecitabīna metabolītu) vai lapatiniba farmakokinētiku.
Mijiedarbība ar pārtiku un dzērieniem
Pārtika var palielināt lapatiniba biopieejamību pat 4 reizes atkarībā, piemēram, no tauku daudzuma maltītē. Turklāt, ja lapatinibu lieto 1 stundu pēc maltītes, atkarībā no uztura veida, biopieejamība ir aptuveni 2 – 3 reizes lielāka, nekā lietojot 1 stundu pirms dienas pirmās maltītes (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Greipfrūtu sula var inhibēt CYP3A4 zarnas sienā un palielināt lapatiniba biopieejamību, tādēļ no tās lietošanas Tyverb terapijas laikā ir jāizvairās.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Reproduktīvā vecuma sievietes
Reproduktīvā vecuma sievietēm Tyverb terapijas laikā un vismaz 5 dienas pēc pēdējās devas jāiesaka lietot piemērotu kontracepcijas metodi un izvairīties no grūtniecības.
Grūtniecība
Nav pietiekamu datu par Tyverb lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.
Tyverb grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Barošana ar krūti
Tyverb lietošanas drošums barošanas ar krūti laikā nav noskaidrots. Nav zināms, vai lapatinibs izdalās mātes pienā. Žurku mazuļiem, kas tika pakļauti mātes pienā esošā lapatiniba iedarbībai, tika novērota augšanas aizkavēšanās. Sievietēm, kas saņem terapiju ar Tyverb un vismaz 5 dienas pēc pēdējās devas, jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.
Fertilitāte
Nav atbilstošu datu par Tyverb lietošanu reproduktīvā vecuma sievietēm.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Lapatiniba farmakoloģiskās īpašības neļauj prognozēt nevēlamu ietekmi uz šādām darbībām. Apsverot pacientes spēju veikt darbības, kurām nepieciešama spriešanas spēja, motorās vai izziņas prasmes, jāņem vērā pacientes klīniskais stāvoklis un lapatiniba blakusparādības.
8

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Lapatiniba drošums ticis vērtēts gan monoterapijā, gan kombinācijā ar citām ķīmijterapijas metodēm dažāda veida vēža ārstēšanā vairāk nekā 20 000 pacientēm, tai skaitā 198 pacientēm, kas lietojušas lapatinibu kombinācijā ar kapecitabīnu, 149 pacientēm, kas lietojušas lapatinibu kombinācijā ar trastuzumabu, un 654 pacientēm, kas lietojušas lapatinibu kombinācijā ar letrozolu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Biežākās blakusparādības (>25%) lapatiniba terapijas laikā bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi (piemēram, caureja, slikta dūša un vemšana) un izsitumi. Lietojot lapatinibu kombinācijā ar kapecitabīnu, bieži (>25%) novēroja arī palmāri-plantāru eritrodizestēziju [PPE]. PPE sastopamība lapatiniba un kapecitabīna kombinācijas un kapecitabīna monoterapijas grupās bija līdzīga. Caureja bija visbiežākā blakusparādība, kas izraisīja terapijas pārtraukšanu, lietojot lapatinibu kombinācijā ar kapecitabīnu vai letrozolu.

Lietojot lapatinibu kombinācijā ar trastuzumabu, nav ziņots par papildu nevēlamām blakusparādībām. Tika novērota lielāka kardiotoksicitātes sastopamība, taču šo komplikāciju norise un smaguma pakāpe līdzinājās tiem sarežģījumiem, par kādiem ziņots lapatiniba klīniskās izpētes programmā (skatīt 4.4. apakšpunktu – kardiotoksicitāte). Šī informācija ir balstīta uz šādas kombinācijas lietošanu 149 pacientēm pivotālā klīniskajā pētījumā.

Blakusparādības pēc to rašanās biežuma iedalītas šādās grupās: ļoti bieži (1/10), bieži (1/100 līdz <1/10), retāk (1/1 000 līdz <1/100), reti (1/10 000 līdz <1/1 000) un ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Ir ziņots par šādām blakusparādībām, kurām ir cēloņsakarība ar lapatiniba monoterapiju vai lapatiniba lietošanu kombinācijā ar kapecitabīnu, trastuzumabu vai letrozolu.

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā anafilakse (skatīt 4.3. apakšpunktu)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Anoreksija

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

Bezmiegs*

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes†

Bieži

Galvassāpes*

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Samazināta kreisā kambara izsviedes frakcija (skatīt 4.2. apakšpunktu —

devas samazināšana - kardioloģiski traucējumi un 4.4. apakšpunktu).

Nav zināmi

Kambaru aritmijas/Torsades de Pontes, pagarināts QT intervāls

kardiogrammā

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Karstuma viļņi†

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

Deguna asiņošana†, klepus†, aizdusa†.

Retāk

Intersticiāla plaušu slimība/pneimonīts.

Nav zināmi

Plaušu arteriālā hipertensija**.

9

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja, kas var izraisīt dehidratāciju (skatīt 4.2. apakšpunktu — devas

aizkavēšana un devas samazināšana — cita veida toksiskā iedarbība un

4.4. apakšpunktu), slikta dūša, vemšana, dispepsija*, stomatīts*,

aizcietējums*, vēdersāpes*.

Bieži

Aizcietējums†

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Hiperbilirubinēmija, hepatotoksicitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi (arī aknes veida dermatīts) (skatīt 4.2. apakšpunktu — devas

aizkavēšana un devas samazināšana — cita veida toksiskā iedarbība), sausa

āda*†, palmāri-plantāra eritrodizestēzija*, alopēcija†, nieze†.

Bieži

Nagu bojājumi, arī paronīhija.

Nav zināmi

Smagas ādas reakcijas, ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu (SJS) un

toksisku epidermas nekrolīzi (TEN)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Sāpes ekstremitātēs*†, muguras sāpes*†, artralģija†.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums, gļotādas iekaisums*, astēnija†.

 Šīs nevēlamās blakusparādības novērotas, lietojot lapatinibu kombinācijā ar kapecitabīnu. † Šīs nevēlamās blakusparādības novērotas, lietojot lapatinibu kombinācijā ar letrozolu.

** Nevēlamās blakusparādības no spontāniem ziņojumiem un literatūras datiem.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Samazināta kreisā kambara izsviedes frakcija un QT intervāla pagarināšanās

Par kreisā kambara izsviedes frakcijas (KKIF) samazināšanos ziņots aptuveni 1% lapatinibu lietojušo pacienšu, un tā bija asimptomātiska vairāk nekā 70% gadījumu. Vairāk nekā 70% gadījumu KKIF samazināšanās izzuda vai KKIF uzlabojās; aptuveni 60% no šiem gadījumiem notika pēc lapatiniba terapijas pārtraukšanas, bet aptuveni 40% gadījumu lapatiniba terapija tika turpināta. Simptomātiska KKIF samazināšanās tika novērota aptuveni 0,3% pacienšu, kas saņēma lapatinibu monoterapijā vai kombinācijā ar citiem pretvēža līdzekļiem. Novērotās nevēlamās reakcijas bija elpas trūkums, sirds mazspēja un sirdsklauves. Kopumā 58% no šīm simptomātiskajām pacientēm simptomi pēc tam izzuda. Par KKIF samazināšanos tika ziņots 2,5% pacienšu, kas saņēma lapatinibu kombinācijā ar kapecitabīnu, salīdzinot ar 1,0% pacienšu, kas lietoja tikai kapecitabīnu. Par KKIF samazināšanos tika ziņots 3,1% pacienšu, kuras saņēma lapatinibu kombinācijā ar letrozolu, un 1,3% pacienšu, kuras saņēma letrozolu un placebo. Par KKIF samazināšanos ziņots 6,7% pacienšu, kuras saņēma lapatinibu kombinācijā ar trastuzumabu, salīdzinot ar 2,1% pacienšu, kuras saņēma tikai lapatinibu.

Īpašā QT intervāla pētījumā pacientiem ar progresējošiem, norobežotiem audzējiem novēroja no koncentrācijas atkarīgu QTcF intervāla pagarināšanos (maksimālais vidējais ΔΔQTcF – 8,75 ms; 90% TI 4,08; 13,42) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Caureja

Caureju novēroja aptuveni 65% pacienšu, kas saņēma lapatinibu kombinācijā ar kapecitabīnu, 64% pacienšu, kas saņēma lapatinibu kombinācijā ar letrozolu, un 62% pacienšu, kas lapatinibu lietoja kombinācijā ar trastuzumabu. Vairums caurejas gadījumu bija 1. vai 2. pakāpes un to dēļ lapatiniba terapija netika pārtraukta. Caureja labi reaģē uz proaktīvu ārstēšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tomēr ir ziņots par dažiem akūtas nieru mazspējas gadījumiem smagas dehidratācijas rezultātā, ko izraisījusi caureja.

10

Izsitumi
Izsitumus novēroja aptuveni 28% pacienšu, kas saņēma lapatinibu kombinācijā ar kapecitabīnu, 45% pacienšu, kas saņēma lapatinibu kombinācijā ar letrozolu, un 23% pacienšu, kas lapatinibu lietoja kombinācijā ar trastuzumabu. Izsitumi parasti bija zemas pakāpes un neizraisīja lapatiniba terapijas pārtraukšanu. Ārstiem, kuri paraksta zāles, ieteicams pirms ārstēšanas uzsākšanas un regulāri ārstēšanas laikā pārbaudīt pacienšu ādu. Pacientēm, kurām ir ādas reakcijas, jāiesaka izvairīties no uzturēšanās saulē un lietot dažādus saules aizsargkrēmus ar saules aizsardzības faktoru (SPF) 30. Ja radusies ādas reakcija, turpmāk ikvienā vizītē jāveic pilna ķermeņa izmeklēšana, līdz pagājis viens mēnesis pēc reakcijas izzušanas. Pacientes ar plašām vai ilgstošām ādas reakcijām jānosūta pie dermatologa.
Hepatotoksicitāte
Lapatiniba izraisītas hepatotoksicitātes risks bija saistīts ar HLA alēļu DQA1*02:01 un DRB1*07:01 esamību (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
EGFR (ErbB1) un/vai HER2 (ErbB2) tirozīna fosforilācijas inhibīcijai nav specifiska antidota. Maksimālā lapatiniba deva, kas perorāli lietota klīniskos pētījumos, ir 1800 mg vienu reizi dienā.
Ar Tyverb ārstētām pacientēm ziņots par asimptomātiskas un simptomātiskas pārdozēšanas gadījumiem. Simptomi, kas novēroti pacientēm, kuras lietojušas līdz 5000 mg lapatiniba, ietver zināmās ar lapatiniba lietošanu saistītās reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu) un dažos gadījumos novērots galvas matainās daļas ādas kairinājums un/vai gļotādas iekaisums. Vienā gadījumā pacientam, kurš bija lietojis 9000 mg Tyverb, novēroja arī sinusa tahikardiju (pie citādi normālas EKG).
Lapatinibs netiek nozīmīgā daudzumā izvadīts caur nierēm un ir stipri piesaistīts pie plazmas proteīniem, tādēļ hemodialīze nebūs efektīva metode lapatiniba izvadīšanas veicināšanai.
Turpmāk ārstēšana jāveic atbilstoši klīniskām indikācijām vai valsts toksikoloģijas centra ieteikumiem, ja tādi ir pieejami.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi; citi pretaudzēju līdzekļi; proteīnu kināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE07
Darbības mehānisms
Lapatinibs, 4-anilīnhinazolīns, ir EGFR (ErbB1) un HER2 (ErbB2) receptoru intracelulāro tirozīnkināzes domēnu inhibitors (aprēķinātās Kiapp vērtības ir atbilstoši 3nM un 13nM), kas no šiem receptoriem disociē lēni (pussabrukšanas periods vienāds ar vai lielāks par 300 minūtēm). Lapatinibs inhibē ErbB veicināto audzēja šūnu augšanu in vitro un dažādos dzīvnieku modeļos.
11

Lapatiniba un trastuzumaba kombinācija var nodrošināt savstarpēji papildinošu darbības mehānismu, kā arī iespējami atšķirīgus, neatkarīgus rezistences mehānismus. Augšanu nomācošā lapatiniba darbība tika vērtēta ar trastuzumabu apstrādātās šūnu līnijās. Lapatinibs saglabāja nozīmīgu aktivitāti pret krūts vēža šūnu līnijām ar HER2 amplifikāciju, kas tika atlasītas ilgtermiņa audzēšanai trastuzumabu saturošā barotnē in vitro, un tā darbība kombinācijā ar trastuzumabu šajās šūnu līnijās bija sinerģiska.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Kombinēta ārstēšana ar Tyverb un kapecitabīnu

Tyverb un kapecitabīna kombinācijas efektivitāte un drošums krūts vēža pacientēm ar labu vispārējo stāvokli tika novērtēti randomizētā III fāzes pētījumā. Pacientes tika iesaistītas pētījumā, ja viņām bija lokāli progresējis vai metastātisks krūts vēzis ar pārmērīgu HER2 ekspresiju, kas progresēja pēc iepriekšējas terapijas, kurā ietilpa taksāni, antraciklīni un trastuzumabs. Visām pacientēm pirms Tyverb terapijas sākšanas tika novērtēta KKIF (izmantojot ehokardiogrammu [EhoKG] vai daudzprojekciju radionuklīdo [MUGA] skenēšanu), lai pārliecinātos, ka pirms terapijas tā ir iestādes noteiktās normas robežās. Klīniskajā pētījumā Tyverb terapijas laikā KKIF tika kontrolēta ar aptuveni astoņu nedēļu starplaiku, lai pārliecinātos, kas tā nesamazinās zem iestādes noteiktās normas apakšējās robežas. Lielākā daļa KKIF samazināšanās gadījumu (vairāk nekā 60% gadījumu) tika novēroti pirmajās deviņās terapijas nedēļās, taču par ilgtermiņa iedarbību pieejamie dati bija ierobežoti.

Pacientes tika randomizēti, lai saņemtu vai nu Tyverb 1250 mg vienreiz dienā (nepārtraukti) kombinācijā ar kapecitabīnu (2000 mg/m2 dienā katra 21 dienas cikla 1. - 14. dienā) vai arī kapecitabīna monoterapiju (2500 mg/m2 dienā katra 21 dienas cikla 1. - 14. dienā). Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz slimības progresēšanai (TTP – time to progression). Vērtēšanu veica pētījuma pētnieki un neatkarīga ekspertu grupa, kas nezināja, kuru terapiju pacientes saņēma. Pētījums tika pārtraukts, pamatojoties uz iepriekš noteiktas starpposma analīzes rezultātiem, kas liecināja par TTP uzlabošanos Tyverb un kapecitabīna kombināciju saņēmušām pacientēm. Pētījumā papildus tika iekļautas 75 pacientes laikā no starpposma analīzes līdz iesaistīšanas pabeigšanai pētījumā. Pētnieku datu analīze, pabeidzot iesaistīšanu pētījumā, atspoguļota 1. tabulā.

1. tabula. Laiks līdz slimības progresēšanai (TTP) — pētījuma EGF100151 dati (Tyverb/kapecitabīns)

TTP notikumu skaits Mediānais TTP, nedēļas
Riska attiecība (95% TI) p vērtība

Pētnieka vērtējums
Tyverb (1250 mg/dienā)+ kapecitabīns (2000 mg/m2/dienā, 1.–14. diena katrā 21 dienas ciklā) (N = 198) 121 23,9 0,72 (0,56; 0,92) 0,008

Kapecitabīns (2500 mg/m2/dienā, 1.–14. diena katrā 21 dienas ciklā)
(N = 201) 126 18,3

Neatkarīgs datu novērtējums arī parādīja, ka Tyverb kombinācijā ar kapecitabīnu nozīmīgi pagarina laiku līdz slimības progresēšanai, salīdzinot ar kapecitabīna monoterapiju (riska attiecība 0,57 [95% TI: 0,43, 0,77] p=0,0001).

12

Aktualizēta kopējās dzīvildzes analīze līdz 2007. gada 28. septembrim ir atspoguļota 2. tabulā.

2. tabula. Dati par kopējo dzīvildzi no pētījuma EGF100151 (Tyverb/kapecitabīns)

Mirušo pētījuma dalībnieku skaits Mediānā kopējā dzīvildze, nedēļas
Riska attiecība (95% TI) p vērtība

Tyverb (1250 mg/dienā)+ kapecitabīns (2000 mg/m2/dienā, 1.–14. diena katrā 21 dienas ciklā)
(N = 207) 148

Kapecitabīns (2500 mg/m2/dienā, 1.–14. diena katrā 21 dienas ciklā)
(N = 201) 154

74,0

65,9

0,9 (0,71; 1,12) 0,3

Kombinētās terapijas grupā bija 4 (2%) progresēšanas gadījumi centrālā nervu sistēmā, salīdzinot ar 13 (6%) progresēšanas gadījumiem kapecitabīna monoterapijas grupā.

Ir pieejami dati par Tyverb efektivitāti un drošumu, lietojot kombinācijā ar kapecitabīnu, salīdzinot tos ar datiem par trastuzumabu kombinācijā ar kapecitabīnu. Randomizētā III fāzes pētījumā (EGF111438) (N=540) tika salīdzināta abu shēmu ietekme uz CNS kā pirmā recidīva lokalizācijas sastopamību sievietēm ar metastātisku krūts vēzi, kurām bija pārmērīga HER2 ekspresija. Pacientes tika randomizētas, lai saņemtu vai nu Tyverb 1250 mg vienreiz dienā (nepārtraukti) un kapecitabīnu (2000 mg/m2 dienā katra 21 dienas cikla 1.–14. dienā), vai trastuzumabu (8 mg/kg piesātinošo devu, pēc tam lietojot 6 mg/kg infūziju veidā vienu reizi trīs nedēļās) un kapecitabīnu (2000 mg/m2 dienā katra 21 dienas cikla 1.–14. dienā). Randomizācija tika stratificēta pēc iepriekš veiktas ārstēšanas ar trastuzumabu un pēc iepriekš saņemto metastātiskas slimības terapiju skaita. Pētījums tika pārtraukts, kad starpposma analīzē (N=475) tika konstatēta zema ar CNS saistītu notikumu sastopamība un labāka efektivitāte trastuzumaba un kapecitabīna grupā, vērtējot dzīvildzi bez slimības progresēšanas (PFS progression free survival) un kopējo dzīvildzi (skatīt gala rezultātu analīzi 3. tabulā).

Tyverb un kapecitabīna grupā CNS kā pirmās progresēšanas vieta bija astoņām pacientēm (3,2%), bet trastuzumaba un kapecitabīna grupā — 12 pacientēm (4,8%).

13

Lapatiniba ietekme uz metastāzēm CNS

Objektīvo atbildes reakciju izteiksmē lapatinibam ir neliela aktivitāte, ārstējot diagnosticētas metastāzes CNS. Attiecībā uz CNS metastāžu profilaksi metastātiska un agrīna krūts vēža gadījumā novērotā aktivitāte bija ierobežota.

3. tabula. Dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) pētnieka vērtējumā un kopējās dzīvildzes analīze

PFS pētnieka vērtējumā

Kopējā dzīvildze

Tyverb

Trastuzumabs

Tyverb

Trastuzumabs

(1250 mg dienā)

(8 mg/kg

(1250 mg dienā)

(8 mg/kg

+

piesātinošā

+

piesātinošā deva,

kapecitabīns (2000 mg/m2

deva, pēc tam lietojot 6 mg/kg

kapecitabīns (2000 mg/m2

pēc tam lietojot 6 mg/kg infūziju

dienā, 1.–

infūziju veidā

dienā, 1.–

veidā reizi

14. diena katrā

reizi

14. diena katrā trīs nedēļās) +

21 dienas ciklā)

trīs nedēļās) +
kapecitabīns (2500 mg/m2

21 dienas ciklā)

kapecitabīns (2500 mg/m2
dienā, 1.–

dienā, 1.–

14. diena katrā

14. diena katrā

21 dienas ciklā)

21 dienas ciklā)

ITT populācija

N

271

269

271

269

Skaits (%) ar notikumu1

160 (59)

134 (50)

70 (26)

58 (22)

Kaplan-Meier aprēķins, mēneši a

Mediāni (95% TI)

6,6 (5,7; 8,1)

8,0 (6,1; 8,9)

22,7 (19,5; -)

27,3 (23;7, -)

Stratificētā riska attiecība b

RA (95% TI)

1,30 (1,04; 1,64)

1,34 (0,95; 1,90)

p vērtība

0,021

0,095

Pētāmās personas, kas iepriekš bija saņēmušas trastuzumabu*

N

167

159

167

159

Skaits (%) ar notikumu1

103 (62)

86 (54)

43 (26)

38 (24)

Mediāni (95% TI)

6,6 (5,7; 8,3)

6,1 (5,7; 8,0)

22,7 (20,1;-) 27,3 (22,5; 33,6)

RA (95% TI)

1,13 (0,85; 1,50)

1,18 (0,76; 1,83)

Pētāmās personas, kas iepriekš nebija saņēmušas trastuzumabu*

N

104

110

104

110

Skaits (%) ar notikumu1

57 (55)

48 (44)

27 (26)

20 (18)

Mediāni (95% TI)

6,3 (5,6; 8,1) 10,9 (8,3; 15,0) NN2 (14,6, -)

NN2 (21,6; -)

RA (95% TI)

1,70 (1,15; 2,50)

1,67 (0,94; 2,96)

TI = ticamības intervāls.

a. PFS definēja kā laiku no randomizācijas līdz pirmajam slimības progresēšanas vai jebkāda cēloņa

dēļ iestājušās nāves datumam, vai līdz cenzēšanas datumam.

b. Ārstēšanas riska attiecības maksimālais aprēķins <1 norāda uz mazāku risku, lietojot Tyverb un

kapecitabīnu salīdzinājumā ar trastuzumaba un kapecitabīna lietošanu.

1. Attiecībā uz PFS notikums ir slimības progresēšana vai nāve, bet attiecībā uz kopējo dzīvildzi —

nāve jebkāda cēloņa dēļ.

2. NN = vidējais rādītājs nav sasniegts.

* Post hoc analīze.

14

Kombinēta ārstēšana ar Tyverb un trastuzumabu

Lapatiniba efektivitāte un drošums kombinācijā ar trastuzumabu metastātiska krūts vēža gadījumā tika pētīts nejaušinātā klīniskā pētījumā. Dalībai pētījumā piemērotas pacientes bija sievietes ar IV stadijas metastātisku krūts vēzi, kurām bija ErbB2 gēna amplifikācija (vai pārmērīga atbilstošā proteīna ekspresija) un kas bija saņēmušas terapiju ar antraciklīniem un taksāniem. Bez tam atbilstoši protokolam pētniekiem bija jāziņo, ka šīm pacientēm slimība progresējusi pēc pēdējās trastuzumabu saturošās metastātiska krūts vēža terapijas shēmas lietošanas. Vidējais iepriekš lietoto trastuzumabu saturošo shēmu skaits bija trīs. Pacientes nejaušināti tika iedalītas sekojošās terapijas grupās: lapatinibs iekšķīgi pa 1000 mg vienu reizi dienā kombinācijā ar trastuzumabu, kas pēc intravenozas (i.v.) 4 mg/kg piesātinošās devas ievadīšanas lietots i.v. pa 2 mg/kg vienreiz nedēļā (N = 148), vai lapatinibs iekšķīgi pa 1500 mg vienreiz dienā (N = 148). Pacientes, kurām pēc vismaz 4 nedēļām lapatiniba monoterapijas objektīvi pierādīta slimības progresēšana, bija piemērotas terapijas nomaiņai uz kombinēto terapiju. No 148 pacientēm, kas lietoja monoterapiju, 77 (52%) pacientes slimības progresēšanas laikā sāka lietot kombinēto terapiju.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS), bet sekundārie mērķa kritēriji – reaģējušo pacienšu īpatsvars un kopējā dzīvildze (OS). Vidējais pētījuma dalībnieču vecums bija 51 gads, bet 13% dalībnieču bija vismaz 65 gadu vecas. Deviņdesmit četri procenti (94%) pētījuma dalībnieču bija baltās rases. Vairumam pacienšu abās terapijas grupās vēzis bija skāris arī iekšējos orgānus (kopā 215 [73%] pacienšu). Bez tam 150 [50%] pacientēm bija hormonu receptoru negatīva slimība. Kopsavilkums par efektivitātes mērķa kritērijiem un kopējo dzīvildzi norādīts 4. tabulā. Apakšgrupu analīzes rezultāti, pamatojoties uz iepriekš noteiktiem stratificēšanas faktoriem (hormonu receptoru statuss), norādīti 5. tabulā.

4. tabula. Informācija par dzīvildzi bez slimības progresēšanas un kopējo dzīvildzi (Tyverb /

trastuzumabs)

Lapatinibs kopā ar

trastuzumabu

Tikai lapatinibs

(N = 148)

(N = 148)

Mediānā PFS1, nedēļas

12,0

8,1

(95% TI)

(8,1; 16,0)

(7,6; 9,0)

Riska attiecība (95% TI) 0,73 (0,57; 0,93)

P vērtība

0,008

Reakcijas īpatsvars, %

10,3

6,9

(95% TI)

(5,9; 16,4)

(3,4; 12,3)

Nāves gadījumi

105

113

Mediānā kopējā dzīvildze1, mēneši

14,0

9,5

(95% TI)

(11,9; 17,2)

(7,6; 12,0)

Riska attiecība (95% TI)

0,74 (0,57; 0,97)

P vērtība

0,026

PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas; TI = ticamības intervāls.

1Kaplan-Meier aprēķins

5. tabula. Kopsavilkums par PFS un OS pētījumiem ar hormonu receptoru negatīvu slimību

Lap+Tras

Vidējā PFS 15,4 ned. (8,4; 16,9)

Vidējā OS 17,2 mēn. (13,9; 19,2)

Lap RA (95% TI)

8,2 ned. (7,4; 9,3) 0,73 (0,52; 1,03)

8,9 mēn. (6,7; 11,8) 0,62 (0,42; 0,90)

15

Kombinēta ārstēšana ar Tyverb un letrozolu

Tyverb kombinācijā ar letrozolu ir pētīts, ārstējot sievietes pēc menopauzes ar hormonu receptoru pozitīvu (estrogēnu receptoru [ER] pozitīvu un/vai progesterona receptoru [PgR] pozitīvu) progresējošu vai metastātisku krūts vēzi.

III fāzes pētījums (EGF30008) bija randomizēts, dubultmaskēts un placebo kontrolēts pētījums. Tajā tika iesaistītas pacientes, kuras iepriekš nebija saņēmušas terapiju metastātiskās slimības ārstēšanai.

To pacienšu grupā, kurām bija vērojama pārmērīga HER2 ekspresija, tika iesaistītas tikai 2 pacientes, kuras iepriekš bija saņēmušas trastuzumabu; 2 pacientes iepriekš bija saņēmušas aromatāzes inhibitoru terapiju un aptuveni puse pacienšu bija saņēmušas tamoksifēnu.

Pacientes randomizēja, lai saņemtu 2,5 mg letrozola vienreiz dienā un 1500 mg Tyverb vienreiz dienā vai letrozolu kopā ar placebo. Randomizētās grupas tika stratificētas pēc slimības lokalizācijas un laika, kāds bija pagājis kopš iepriekš veiktās adjuvantās antiestrogēnu terapijas pārtraukšanas. HER2 receptoru statuss tika noteikts retrospektīvi centralizētās laboratorijas analīzēs. No visām ārstēšanai randomizētajām pacientēm 219 pacientēm bija audzēji ar pārmērīgu HER2 receptoru ekspresiju, un tā iepriekš bija noteikta kā efektivitātes analīzes primārā populācija. 952 pacientēm bija HER2-negatīvi audzēji, un kopskaitā 115 pacientēm audzēja HER2 statuss netika apstiprināts (audzēja parauga iztrūkuma, testa rezultāta iztrūkuma vai cita iemesla dēļ).

Pacientēm ar metastātisku krūts vēzi un pārmērīgu HER2 ekspresiju pētnieku noteiktā dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS), lietojot letrozolu un Tyverb, bija ievērojami lielāka nekā lietojot letrozolu un placebo. HER2-negatīvajā populācijā, salīdzinot letrozolu un Tyverb ar letrozolu un placebo, PFS uzlabošanās netika konstatēta (skatīt 6. tabulu).

6. tabula. Dzīvildze bez slimības progresēšanas, pētījuma EGF30008 dati (Tyverb / letrozols)

Populācija ar pārmērīgu HER2 negatīvā populācija

HER2 ekspresiju

N = 111

N = 108

N = 478

N = 474

Tyverb

Tyverb

1500 mg

Letrozols

1500 mg

Letrozols

dienā

2,5 mg dienā

dienā

2,5 mg dienā

+ letrozols + placebo + letrozols + placebo

2,5 mg dienā

2,5 mg dienā

Mediānā PFS, nedēļas (95% TI)

35,4

13,0

59,7

58,3

(24,1; 39,4) (12,0; 23,7) (48,6; 69,7) (47,9; 62,0)

Riska attiecība

0,71 (0,53; 0,96)

0,90 (0,77; 1,05)

P vērtība

0,019

0,188

Objektīvais atbildes reakcijas

27,9%

14,8%

32,6%

31,6%

rādītājs (ORR-Objective Response

Rate)

Krusteniskā attiecība

0,4 (0,2; 0,9)

0,9 (0,7; 1,3)

P vērtība

0,021

0,26

Klīniskā ieguvuma rādītājs

47,7%

28,7%

58,2%

31,6%

(CBR- Clinical Benefit Rate)

Krusteniskā attiecība

0,4 (0,2; 0,8)

1,0 (0,7; 1,2)

P vērtība

0,003

0,199

TI= ticamības intervāls.

Pārmērīga HER2 ekspresija = IHC 3+ un/vai FISH pozitīvs; HER2 negatīvs = IHC 0, 1+ vai 2+ un/vai

FISH negatīvs.

Klīniskā ieguvuma rādītāju definēja kā pilnīgu atbildes reakciju plus daļēju atbildes reakciju plus

stabilu slimību 6 mēnešus.

16

Galīgās PFS analīzes veikšanas laikā (ar vidējo novērošanas ilgumu 2,64 gadi) kopējās dzīvildzes dati nebija pilnīgi, un būtisku atšķirību starp ārstēšanas grupām HER2 pozitīvajā populācijā nenovēroja; papildu novērošanas laikā (vidējais novērošanas ilgums >7,5 gadi; 7. tabula) tas nemainījās.

7. tabula. Kopējās dzīvildzes (OS) rezultāti pētījumā EGF30008 (tikai HER2 pozitīvajā populācijā)

Tyverb 1500 mg/dienā +

Letrozols 2,5 mg/dienā

letrozols 2,5 mg/dienā

+ placebo

N = 111

N = 108

Iepriekš ieplānotā OS analīze (veikta galīgās PFS analīzes laikā 2008.g. 3.jūnijā)

Mediānais novērošanas ilgums

2,64

2,64

(gadi)

Nāves gadījumi (%)

50 (45)

54 (50)

Riska attiecībaa (95% TI), p vērtībab

0,77 (0,52; 1,14); 0,185

Galīgā OS analīze (post-hoc analīze 2013.g. 7.augustā)

Mediānais novērošanas ilgums

7,78

7,55

(gadi)

Nāves gadījumi (%)

86 (77)

78 (72)

Riska attiecībaa (95% TI), p

0,97 (0,07; 1,33); 0,848

vērtība

Mediānās vērtības iegūtas Kaplan-Meier analīzē; RA un p vērtības iegūtas Cox regresijas modeļos,

koriģējot pēc svarīgiem prognostiskiem faktoriem.

a. Aprēķinātā ārstēšanas riska attiecība, kur <1 liecina par mazāku risku, lietojot letrozolu 2,5 mg +

lapatinibu 1500 mg, nekā lietojot letrozolu 2,5 mg + placebo.

b. P vērtība iegūta Cox regresijas modelī, skrīninga brīdī veicot stratifikāciju pēc slimības

lokalizācijas un iepriekš saņemtās adjuvantās terapijas.

Tyverb efektivitāte un drošums lietojot kombinācijā ar aromatāzes inhibitoru turklāt bija apstiprināts citā III fāzes pētījumā (pētījums EGF114299). Pacienti, kuri tika iekļauti pētījumā, bija sievietes pēc menopauzes, kurām bijis hormonu receptoru pozitīvs/ HER2 pozitīvs metastātisks krūts vēzis, kas progresējis pēc iepriekš veiktas trastuzumabu saturošas ķīmijterapijas shēmas un endokrīnas terapijas. Sākotnēji pētījuma dizains bija veidots, lai izvērtētu iespējamo PFS ieguvumu no duālas HER2 blokādes (Tyverb+trastuzumabs), salīdzinot ar vienu pašu HER2 blokādi (trastuzumabs), abi kombinācijā ar aromatāzes inhibitoru (AI). Pētījumā iekļāva trešo grupu, kura saņēma Tyverb+AI.

Kopumā 355 pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1:1 Tyverb 1000 mg+trastuzumabs (piesātinošā deva 8 mg/kg, kam seko uzturošā deva 6 mg/kg i.v. ik pēc 3 nedēļām) + AI (N=120) grupā, vai trastuzumabs (piesātinošā deva 8 mg/kg, kam seko uzturošā deva 6 mg/kg i.v. ik pēc 3 nedēļām) + AI grupā (N=117), vai Tyverb 1500 mg + AI grupā (N=118).

Table 8 Dzīvildze bez slimības progresēšanas, pētījuma EGF114299 dati

Notikumu skaits, n (%)
PFS mediāna, mēneši (95% TI) Riska attiecība; 95% TI salīdzinājumā ar trastuzumabu + AI P-vērtība

Tyverb (1500 mg) + AI N=117 74 (63) 8,3
(5,8; 11,2) 0,71 (0,51; 0,98)
0,0361

Trastuzumabs (6 mg/kg) + AI N=118 75 (64) 5,7 (5,5; 8,4) -
-

17

Sirds elektrofizioloģija
Lapatiniba ietekmi uz QT intervālu izvērtēja vienkārši maskētā, placebo kontrolētā, vienas secības (placebo un aktīvā ārstēšana) krusteniskā pētījumā pacientiem ar progresējošiem, norobežotiem audzējiem (EGF114271) (n=58). 4 dienu ārstēšanas periodā atbilstošo placebo ar 12 stundu intervālu nozīmēja 1. dienas vakarā un 2. dienā no rīta. Tam sekoja trīs lapatiniba 2000 mg devas, ko nozīmēja tādā pašā veidā. Izmeklējumi, tostarp elektrokardiogramma (EKG) un farmakokinētikas paraugi, tika ņemti pētījuma sākumā un tajā pašā laikā 2. dienā un 4. dienā.
Izvērtēšanai derīgajā populācijā (n=37) maksimālo vidējo ΔΔQTcF (90% TI) – 8,75 ms (4,08; 13,42) novēroja 10 stundas pēc trešās lapatiniba 2000 mg devas lietošanas. ΔΔQTcF pārsniedza 5 ms robežu, un augšējā 90% TI līnija pārsniedza 10 ms robežu vairākos laika punktos. Rezultāti no farmakodinamikas populācijas (n=52) bija atbilstoši tiem, ko ieguva izvērtēšanai derīgajā populācijā (maksimālais ΔΔQTcF (90% TI) – 7,91 ms (4,13; 11,68), ko novēroja 10 stundas pēc trešās lapatiniba 2000 mg devas lietošanas).
Ir pozitīva saistība starp lapatiniba koncentrāciju plazmā un ΔΔQTcF. Pēc apstiprināto devu shēmu lietošanas novēroja, ka lapatinibs uzrāda maksimālo vidējo koncentrāciju 3920 (3450-4460) ng/ml (vidējā ģeometriskā vērtība/95% TI), pārsniedzot vidējo ģeometrisko Cmax.ss un 95% TI vērtību. Papildus palielināta maksimālā lapatiniba iedarbība sagaidāma, lapatinibu atkārtoti lietojot kopā ar ēdienu (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu) vai vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem. Kā uzrāda ar modeli pamatotā prognoze, lapatinibu lietojot kombinācijā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, var sagaidīt QTc intervāla pagarināšanos par 16,1 ms (12,6-20,3 ms) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Uztura ietekme uz lapatiniba iedarbību
Uzturs atkarībā no maltītes satura un laika palielina lapatiniba biopieejamību un līdz ar to arī koncentrāciju plazmā. Lapatiniba lietošana vienu stundu pēc maltītes palielina sistēmisko iedarbību aptuveni 2 – 3 reizes, salīdzinot ar lietošanu vienu stundu pirms maltītes (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Tyverb visās pediatriskās populācijas apakšgrupās krūts vēža ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Absolūtā lapatiniba biopieejamība pēc iekšķīgas lietošanas nav zināma, taču tā nav pilnīga un ir mainīga (AUC variācijas koeficients ir aptuveni 70%). Koncentrācija serumā nosakāma pēc vidējā aizkavēšanās laika 0,25 stundas (diapazons no 0 līdz 1,5 stundām). Lapatinibs sasniedz maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmax) aptuveni 4 stundas pēc lietošanas. Dienas deva 1250 mg rada līdzsvara stāvokļa vidējo ģeometrisko (variācijas koeficients) Cmax vērtību 2,34 (76%) µg/ml un AUC vērtību 36,2 (79%) µg*h/ml.
Lapatiniba sistēmiskā iedarbība palielinās, lietojot to kopā ar pārtiku. Lapatiniba AUC vērtības bija aptuveni 3 un 4 reizes lielākas (Cmax aptuveni 2,5 un 3 reizes lielāka), lietojot ar maltīti attiecīgi ar zemu (5% tauku (500 kaloriju)) vai augstu tauku saturu (50% tauku (1 000 kaloriju)), salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Lapatiniba sistēmisko iedarbību ietekmē arī lietošanas laiks attiecībā pret maltītes laiku. Salīdzinot ar lietošanu 1 stundu pirms brokastīm ar zemu tauku saturu, vidējā AUC vērtība bija attiecīgi aptuveni 2 un 3 reizes lielāka lietojot 1 stundu pēc maltītes ar zemu vai augstu tauku saturu.
18

Izkliede
Lapatinibs stipri (vairāk nekā 99%) piesaistās pie albumīna un alfa-1 skābā glikoproteīna. In vitro pētījumi liecina, ka lapatinibs ir transportproteīnu BCRP (ABCG1) un p-glikoproteīna (ABCB1) substrāts. In vitro pierādīts arī, ka lapatinibs klīniski nozīmīgā koncentrācijā (IC50 vērtības bija 2,3 µg/ml) inhibē šos izplūdes transportproteīnus, kā arī transportproteīnu OATP 1B1, kas nodrošina uzņemšanu aknās. Šādas ietekmes uz citu zāļu farmakokinētiku vai citu pretvēža līdzekļu farmakoloģisko aktivitāti klīniskā nozīme nav zināma.
Biotransformācija
Lapatinibs tiek intensīvi metabolizēts, galvenokārt ar CYP3A4 un CYP3A5, bet mazākā mērā arī ar CYP2C19 un CYP2C8 līdz dažādiem oksidētiem metabolītiem, taču neviens no tiem neveido vairāk par 14% ar izkārnījumiem izvadītās devas vai 10% lapatiniba koncentrācijas plazmā.
Klīniski nozīmīgās koncentrācijās lapatinibs in vitro inhibē CYP3A (Ki 0,6 - 2,3 µg/ml) un CYP2C8 (0,3 µg/ml). Lapatinibs neinhibē nozīmīgi šādus cilvēka aknu mikrosomu enzīmus: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 un CYP2D6 vai UGT enzīmus (in vitro IC50 vērtības bija lielākas par vai vienādas ar 6,9 µg/ml).
Eliminācija
Lapatiniba eliminācijas pusperiods, kas noteikts pēc vienas devas lietošanas, palielinās, pieaugot devai. Taču lapatiniba lietošana ik dienas ļauj sasniegt līdzsvara stāvokli 6 – 7 dienu laikā, liecinot, ka efektīvais eliminācijas pusperiods ir 24 stundas. Lapatinibs tiek eliminēts galvenokārt CYP2A4/5 metabolisma ceļā. Eliminācijā var piedalīties arī izvadīšana ar žulti. Primārais lapatiniba un tā metabolītu izvadīšanas ceļš ir ar izkārnījumiem. Neizmainīta lapatiniba daudzums izkārnījumos ir vidēji 27% (diapazons 3 - 67%) iekšķīgi lietotās devas. Mazāk nekā 2% iekšķīgi lietotās devas (lapatiniba un metabolītu veidā) tiek izvadīti ar urīnu.
Nieru darbības traucējumi
Lapatiniba farmakokinētika nav speciāli pētīta pacientēm ar nieru darbības traucējumiem vai pacientēm, kurām tiek veikta hemodialīze. Pieejamie dati liecina, ka pacientēm ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.
Aknu darbības traucējumi
Lapatiniba farmakokinētika tika pētīta pacientēm ar vidējiem (n = 8) vai smagiem (n = 4) aknu darbības traucējumiem (attiecīgi 7. - 9. pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas vai lielāka par 9. pakāpi) un 8 veselām kontroles pacientēm. Lapatiniba sistēmiskā iedarbība (AUC) pēc vienas iekšķīgas 100 mg devas palielinājās aptuveni par 56% un 85% pacientēm ar attiecīgi vidējiem un smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientēm ar aknu darbības traucējumiem lapatinibu jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
19

5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Lapatinibs pētīts grūsnām žurkām un trušiem perorālās devās 30, 60 un 120 mg/kg dienā. Teratogēna iedarbība netika novērota; taču žurkām pēc ≥60 mg/kg dienā (4 reizes pārsniedz sagaidāmo koncentrāciju, kādai pakļauti cilvēki, lietojot klīniskas devas) devas radās niecīgas patoloģijas (nabas artērija kreisā pusē, cervikālās ribas un priekšlaicīga pārkaulošanās). Trušiem lapatiniba lietošana tika saistīta ar toksisku ietekmi uz mātītēm, lietojot 60 mg/kg un 120 mg/kg dienā (attiecīgi 8% un 23% no sagaidāmās koncentrācijas, kam pakļauti cilvēki, lietojot klīniskas devas), un abortiem, lietojot 120 mg/kg dienā. Lietojot devā ≥60 mg/kg dienā, bija samazināta augļa masa un niecīgas skeleta pārmaiņas. Žurku pirms- un pēcdzemdību attīstības pētījumā, laikā no dzimšanas līdz 21. pēcdzemdību dienai tika novērota mazuļu dzīvildzes samazināšanās, lietojot 60 mg/kg dienā vai lielākas devas (5 reizes pārsniedz sagaidāmo koncentrāciju, kurai pakļauti cilvēki, lietojot klīniskas devas). Lielākā deva, kas neizraisīja nekādu ietekmi, šajā pētījumā bija 20 mg/kg dienā.
Kancerogenitātes pētījumos, lietojot lapatinibu perorāli, augstākās pētītās devas izraisīja smagus ādas bojājumus. Vērtējot pēc AUC, augstākās pētītās devas pelēm un žurku tēviņiem izraisīja līdz 2 reizēm un žurku mātītēm līdz 15 reizēm lielāku iedarbību salīdzinājumā ar to, kāda rodas cilvēkiem, lietojot 1250 mg lapatiniba vienreiz dienā. Kancerogēnas iedarbības pierādījumus pelēm nekonstatēja. Žurkām dažās grupās mezenteriālo limfmezglu labdabīgu hemangiomu sastopamība bija lielāka nekā kontroles grupās. Žurku mātītēm iedarbība, kas 7 un 10 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkam, lietojot 1250 mg lapatiniba vienreiz dienā, konstatēja arī palielinātu nieru infarktu un papillārās nekrozes biežumu. Šīs atrades nozīme cilvēkam ir neskaidra.
Devas līdz 120 mg/kg dienā (mātītēm) un 180 mg/kg dienā (tēviņiem) (attiecīgi 8 un 3 reizes pārsniedz sagaidāmo koncentrāciju, kādai pakļauti cilvēki, lietojot klīniskas devas) neietekmēja žurku tēviņu vai mātīšu dzimumdziedzeru funkcijas, pārošanos vai auglību. Ietekme uz cilvēka auglību nav zināma. Lapatinibs nebija klastogēns vai mutagēns, vērtējot testu sistēmās, tai skaitā Ķīnas kāmja hromosomu aberācijas testā, Eimsa testā, cilvēka limfocītu aberācijas testā un in vivo žurkas kaula smadzeņu hromosomu aberācijas testā.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Mikrokristāliskā celuloze Povidons (K30) Nātrija cietes glikolāts (A tips) Magnija stearāts
Tabletes apvalks Hipromeloze Titāna dioksīds (E171) Makrogols 400 Polisorbāts 80 Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
20

6.3. Uzglabāšanas laiks Blisteriepakojumi 2 gadi Pudeles 3 gadi 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Tyverb ir pieejams blisteriepakojumos vai pudelēs. Blisteriepakojumi Tyverb/kapecitabīna kombinācijas devas Katrs Tyverb iepakojums satur 70 apvalkotās tabletes, pa 10 tabletēm katrā folijas blisteriepakojumā (poliamīds/alumīnijs/polivinilhlorīds/alumīnijs). Katram folijas iepakojumam pa vidu ir perforēta dalījuma līnija, lai blisteriepakojumu varētu sadalīt dienas devā pa 5 tabletēm. Vairāku kastīšu iepakojums satur 140 apvalkotās tabletes (2 iepakojumi pa 70 tabletēm). Tyverb/aromatāzes inhibitora kombinācijas devas Katrs Tyverb iepakojums satur 84 apvalkotās tabletes, pa 12 tabletēm katrā folijas blisteriepakojumā (poliamīds/alumīnijs/polivinilhlorīds/alumīnijs). Katram folijas iepakojumam pa vidu ir perforēta dalījuma līnija, lai blisteriepakojumu varētu sadalīt dienas devā pa 6 tabletēm. Pudeles Tyverb ir pieejams arī augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelēs ar bērniem neatveramu vāciņu; pudele satur 70, 84, 105 vai 140 apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
21

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/440/001-007 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2008. gada 10. jūnijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 17. februāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
22

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
23

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Glaxo Operations UK Limited Priory Street Ware Hertfordshire SG12 0DG Lielbritānija Glaxo Wellcome S.A. Avenida de Extremadura 3 09400 Aranda de Duero Burgos Spānija Novartis Pharmaceuticals UK Limited Frimley Business Park Frimley Camberley, Surrey GU16 7SR Lielbritānija Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Vācija Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
24

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

 Riska pārvaldības plāns (RPP)

Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.

Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

 Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Apraksts
Izvērtēt zāļu rezistences biomarķierus pacientēm ar HER2+ metastātisku krūts vēzi, kuras saņem terapiju ar trastuzumabu kombinācijā ar lapatinibu vai ķīmijterapiju

Izpildes termiņš 2019. gada jūnijs

25

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
26

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
27

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE (ATSEVIŠĶS 14 DIENU IEPAKOJUMS)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tyverb 250 mg apvalkotās tabletes Lapatinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur lapatiniba ditozilāta monohidrātu, kas atbilst 250 mg lapatiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 70 apvalkotās tabletes 84 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.
28

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/440/001 EU/1/07/440/003

70 tabletes 84 tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Sērija

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ tyverb 250 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

29

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE (28 DIENU VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMS)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tyverb 250 mg apvalkotās tabletes Lapatinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur lapatiniba ditozilāta monohidrātu, kas atbilst 250 mg lapatiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 140 apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojums: 140 apvalkotās tabletes (2 iepakojumi pa 70 tabletēm).
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.
30

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/440/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ tyverb 250 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
31

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE (14 DIENU IEPAKOJUMS, 28 DIENU VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA DAĻA bez blue box)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tyverb 250 mg apvalkotās tabletes Lapatinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur lapatiniba ditozilāta monohidrātu, kas atbilst 250 mg lapatiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 70 apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļa, nedrīkst pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.
32

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/440/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ tyverb 250 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
33

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tyverb 250 mg tabletes Lapatinibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
34

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE UN PUDELES ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tyverb 250 mg apvalkotās tabletes Lapatinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur lapatiniba ditozilāta monohidrātu, kas atbilst 250 mg lapatiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 70 apvalkotās tabletes 84 apvalkotās tabletes 105 apvalkotās tabletes 140 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.
35

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/440/004 70 tabletes EU/1/07/440/005 140 tabletes EU/1/07/440/006 84 tabletes EU/1/07/440/007 105 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ tyverb 250 mg [tikai kastītei]
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS [tikai kastītei] 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA [tikai kastītei] PC: SN: NN:
36

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
37

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam Tyverb 250 mg apvalkotās tabletes Lapatinibum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.  Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.  Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.  Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Tyverb un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Tyverb lietošanas 3. Kā lietot Tyverb 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Tyverb 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Tyverb un kādam nolūkam to lieto Tyverb tiek lietots dažu krūts vēža veidu (kad novēro HER2 pārmērīgu ekspresiju) ārstēšanai, ja slimība ir izplatījusies ārpus sākotnējā audzēja vai uz citiem orgāniem (progresējošs vai metastātisks krūts vēzis). Tās var palēnināt vai apstādināt vēža šūnu augšanu, vai arī tās iznīcināt. Tyverb paraksta lietošanai kombinācijā ar citām pretvēža zālēm. Kombinācijā ar kapecitabīnu Tyverb paraksta pacientēm, kuras iepriekš saņēmušas terapiju progresējuša vai metastātiska krūts vēža ārstēšanai. Šādā iepriekšējā terapijai metastātiska krūts vēža ārstēšanā bija jābūt ietvertam trastuzumabam. Kombinācijā ar trastuzumabu Tyverb paraksta pacientēm, kurām ir hormonu receptoru negatīvs metastātisks krūts vēzis un iepriekš ir veikta cita terapija progresējuša vai metastātiska krūts vēža ārstēšanai. Kombinācijā ar aromatāzes inhibitoru Tyverb paraksta pacientēm ar hormonjutīgu metastātisku krūts vēzi (krūts vēzis, kura augšana lielākā mērā iespējama hormonu klātbūtnē), kurām pašlaik nav paredzēta ķīmijterapija. Informācija par šīm zālēm ir aprakstīta atsevišķās lietošanas instrukcijās. Lūdziet savam ārstam, lai viņš sniedz Jums informāciju par šīm pārējām zālēm.
38

2. Kas Jums jāzina pirms Tyverb lietošanas
Nelietojiet Tyverb šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret lapatinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Īpaša piesardzība, lietojot Tyverb, nepieciešama šādos gadījumos
Pirms terapijas ar Tyverb un tās laikā Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai pārbaudītu, vai Jūsu sirds darbojas normāli.
Pirms Tyverb lietošanas pastāstiet ārstam, ja Jums ir kādas sirds slimības.
Pirms sākat lietot Tyverb, Jūsu ārstam ir jāzina arī:  ja Jums ir plaušu slimība;  ja Jums ir plaušu iekaisums;  ja Jums ir kādi aknu darbības traucējumi;  ja Jums ir kādi nieru darbības traucējumi;  ja Jums ir caureja (skatīt 4. punktu).
Pirms terapijas ar Tyverb un tās laikā Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai pārbaudītu, vai Jūsu aknas darbojas normāli.
Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir kādi no šiem traucējumiem.
Smagas ādas reakcijas Lietojot Tyverb, ir novērotas smagas ādas reakcijas. Iespējamie simptomi ir izsitumi uz ādas, čulgas un ādas lobīšanās. Ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem, pēc iespējas ātrāk pastāstiet to ārstam.
Citas zāles un Tyverb
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot augu izcelsmes zāles un citas zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Ir īpaši svarīgi, lai Jūs pastāstītu savam ārstam, ja lietojat vai nesen esat lietojusi kādas no šādām zālēm. Dažas zāles var ietekmēt Tyverb iedarbību, vai arī Tyverb var ietekmēt citu zāļu darbību. Pie šīm zālēm pieder daži līdzekļi no šādām grupām:
 divšķautņu asinszāle — auga ekstrakts, ko izmanto depresijas ārstēšanai;  eritromicīns, ketokonazols, itrakonazols, posakonazols, vorikonazols, rifabutīns, rifampicīns,
telitromicīns - zāles infekcijas ārstēšanai;  ciklosporīns – zāles imūnās sistēmas darbības nomākšanai, piemēram, pēc orgāna
transplantācijas;  ritonavīrs, sahinavīrs – zāles HIV ārstēšanai;  fenitoīns, karbamazepīns – zāles krampju ārstēšanai;  cisaprīds – zāles dažu gremošanas traucējumu ārstēšanai;  pimozīds – zāles dažu garīgās veselības traucējumu ārstēšanai;  hinidīns, digoksīns – zāles dažu sirdsdarbības traucējumu ārstēšanai;  repaglinīds – zāles cukura diabēta ārstēšanai;  verapamils – zāles paaugstināta asinsspiediena vai sirdsdarbības traucējumu (stenokardijas)
ārstēšanai;  nefazodons – zāles depresijas ārstēšanai;
39

  topotekāns, paklitaksels, irinotekāns, docetaksels – zāles dažu vēža veidu ārstēšanai;  rosuvastatīns – zāles paaugstināta holesterīna līmeņa mazināšanai;  zāles, kas mazina skābumu kuņģī, — lieto kuņģa čūlas vai gremošanas traucējumu
ārstēšanai.
Pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat vai nesen esat lietojusi kādas no šīm zālēm.
Ārsts pārskatīs zāles, kuras pašlaik lietojat, lai pārliecinātos, ka Jūs nelietojat kādas zāles, kuras nedrīkst lietot kopā ar Tyverb. Ārsts Jums ieteiks alternatīvus līdzekļus, ja tādi ir pieejami.
Tyverb kopā ar uzturu un dzērienu
Tyverb lietošanas laikā nedrīkst dzert greipfrūtu sulu. Tā var ietekmēt šo zāļu iedarbību.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Tyverb iedarbība grūtniecības laikā nav zināma. Jūs nedrīkstat lietot Tyverb, ja Jums ir grūtniecība, izņemot gadījumus, kad ārsts to īpaši ieteicis.   Pastāstiet savam ārstam, ja esat grūtniece vai plānojat grūtniecību.  Izmantojiet drošu pretapaugļošanās metodi, lai izvairītos no grūtniecības Tyverb lietošanas
laikā un vismaz 5 dienas pēc pēdējās devas.  Pastāstiet savam ārstam, ja Jums iestājas grūtniecība Tyverb lietošanas laikā.
Nav zināms, vai Tyverb nonāk mātes pienā. Tyverb lietošanas laikā un vismaz 5 dienas pēc pēdējās devas nebarojiet bērnu ar krūti.  Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs barojat bērnu ar krūti vai plānojat to darīt.
Ja neesat droša, pirms Tyverb lietošanas vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Jums jāuzņemas atbildība par lēmumu, vai spējat vadīt transportlīdzekli un veikt citas darbības, kurām nepieciešamas pastiprinātas koncentrēšanās spējas. Iespējamās Tyverb blakusparādības var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Šī ietekme ir aprakstīta 4. punktā „Iespējamās blakusparādības".
3. Kā lietot Tyverb
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Lēmumu par atbilstošo Tyverb devu pieņems Jūsu ārsts atkarībā no ārstējamā krūts vēža veida.
Ja Tyverb Jums parakstīts kombinācijā ar kapecitabīnu, parastā deva ir 5 Tyverb tabletes dienā vienreizējas devas veidā.
Ja Tyverb Jums parakstīts kombinācijā ar trastuzumabu, parastā deva ir 4 Tyverb tabletes dienā vienreizējas devas veidā.
40

Ja Tyverb Jums parakstīts kombinācijā ar aromatāzes inhibitoru, parastā deva ir 6 Tyverb tabletes dienā vienreizējas devas veidā. Parakstītā deva jālieto katru dienu tik ilgi, cik noteicis ārsts. Ārsts sniegs Jums ieteikumus par citu pretvēža zāļu devu un lietošanas veidu. Tablešu lietošana  Norijiet tabletes nesasmalcinātā veidā, uzdzerot ūdeni, vienu pēc otras katru dienu vienā
laikā.  Tyverb jālieto vismaz vienu stundu pirms vai vismaz vienu stundu pēc maltītes. Tyverb
katru dienu jālieto noteiktā laikā attiecībā pret pārtikas lietošanu, piemēram, Jūs varat vienmēr lietot tableti stundu pirms brokastīm. Tyverb lietošanas laikā   Atkarībā no blakusparādībām, kādas Jums rodas, ārsts var Jums ieteikt mazināt devu vai uz laiku pārtraukt ārstēšanu.  Ārsts veiks izmeklējumus, lai pārbaudītu Jūsu sirds un aknu darbību pirms ārstēšanas ar Tyverb un ārstēšanas laikā. Ja esat lietojusi Tyverb vairāk nekā noteikts Nekavējoties sazinieties ar ārstu vai farmaceitu. Ja iespējams, parādiet viņiem zāļu iepakojumu. Ja esat aizmirsusi lietot Tyverb Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Lietojiet nākamo devu ieplānotajā laikā.
4. Iespējamās blakusparādības Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Smaga alerģiska reakcija ir reta blakusparādība (var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem) un var attīstīties strauji. Simptomi var būt:  ādas izsitumi (tai skaitā niezoši, virs ādas pacelti izsitumi),  neparasti sēcoša vai apgrūtināta elpošana,  acu plakstiņu, lūpu vai mēles pietūkums,  muskuļu vai locītavu sāpes,  kolapss vai ģībonis. Nekavējoties informējiet savu ārstu, ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem. Tabletes vairs
nelietojiet.
41

Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):
 caureja (kas var Jums izraisīt šķidruma zudumu organismā un vēl smagākus sarežģījumus). Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas caurejas pirmās pazīmes (šķidra vēdera izeja), jo ir svarīgi nekavējoties uzsākt ārstēšanu. Turklāt nekavējoties informējiet ārstu, ja caureja pastiprinās. 4. punkta beigās ir vairāk ieteikumu par to, kā mazināt caurejas rašanās risku;
 izsitumi, sausa āda, nieze. Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas izsitumi. 4. punkta beigās ir vairāk ieteikumu par to, kā mazināt izsitumu risku.
Citas ļoti biežas blakusparādības:  ēstgribas zudums,  slikta dūša,  vemšana,  izsitumi,  nogurums, vājums,  gremošanas traucējumi,  aizcietējums,  sūrstēšana mutē/čūlas mutes dobumā,  vēdersāpes,  miega traucējumi,  muguras sāpes,  sāpes plaukstās un pēdās,  sāpes locītavās vai mugurā,  ādas reakcija plaukstu delnas virsmā vai pēdu apakšpusē (ietver tirpšanu, nejutību, sāpes,
pietūkumu vai apsārtumu),  klepus, elpas trūkums,  galvassāpes,  asiņošana no deguna,  karstuma viļņi,  neparasta pilnīga vai daļēja matu izkrišana.
Pastāstiet ārstam, ja kāda no šīm blakusparādībām kļūst smaga vai traucējoša.
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):
 ietekme uz Jūsu sirdsdarbību. Vairumā gadījumu ietekmei uz Jūsu sirdi nebūs nekādu simptomu. Ja tomēr izjutīsiet simptomus, kas saistīti ar šo blakusparādību, visticamāk, tā būs neregulāra sirdsdarbība un elpas trūkums;
 aknu darbības traucējumi, kas var izraisīt niezi, acu ābolu vai ādas dzeltenīgu nokrāsu (dzelti), vai tumšu urīnu, vai sāpes vai diskomfortu labajā paribē;
 nagu bojājumi, piemēram, sāpīga ienadžu infekcija un pietūkums.
Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem.
Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):
 ārstēšanas ierosināts plaušu iekaisums, kas var izraisīt elpas trūkumu vai klepu. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem.
Citas retākas blakusparādības var būt:  asins analīžu rezultāti, kas liecina par aknu darbības pārmaiņām (parasti vieglām un pārejošām).
42

Retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem):
 smagas alerģiskas reakcijas (skatīt 4.punkta sākumu).
Dažu blakusparādību biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):  neregulāra sirdsdarbība (izmaiņas sirds elektriskajā aktivitātē);  smagas ādas reakcijas, kas var ietvert: izsitumus, apsārtušu ādu, čūlas uz lūpām, acīm vai mutē,
ādas lobīšanos, drudzi vai jebkādu šo simptomu kombināciju;  plaušu arteriālā hipertensija (paaugstināts asinsspiediens plaušu artērijās (asinsvados)).
Ja Jums rodas citas blakusparādības
Pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja Jums rodas kādas blakusparādības, kas nav minētas šajā lietošanas instrukcijā.
Caurejas un izsitumu riska mazināšana
Tyverb var izraisīt stipru caureju. Ja Tyverb lietošanas laikā Jums ir caureja:  dzeriet daudz šķidruma (8–10 glāzes dienā), piemēram, ūdeni, sporta dzērienus vai citus
šķidrumus ar zemu uzturvērtību;  treknu vai pikantu ēdienu vietā lietojiet uzturā produktus ar zemu tauku un augstu olbaltumvielu
saturu;  svaigu dārzeņu vietā lietojiet uzturā termiski apstrādātus dārzeņus, augļus pirms lietošanas
nomizojiet;  izvairieties no piena un piena produktiem (arī saldējuma);  izvairieties no augu valsts uztura bagātinātājiem (daži no tiem var izraisīt caureju). Informējiet ārstu, ja caureja Jums nepāriet.
Tyverb var izraisīt izsitumus. Pirms ārstēšanas un tās laikā ārsts pārbaudīs Jūsu ādas stāvokli. Lai koptu jutīgu ādu:  mazgājiet to ar ziepes nesaturošu tīrīšanas līdzekli;  lietojiet hipoalerģiskus kosmētikas līdzekļus bez smaržvielām;  lietojiet saules aizsarglīdzekļus (saules aizsargfaktors [SPF] 30 vai lielāks). Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas izsitumi.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Tyverb
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz blistera vai pudeles un kastītes.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
43

6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Tyverb satur
- Tyverb aktīvā viela ir lapatinibs. Katra apvalkotā tablete satur lapatiniba ditozilāta monohidrātu, kas atbilst 250 mg lapatiniba.
- Citas sastāvdaļas ir: mikrokristāliskā celuloze, povidons (K30), nātrija cietes glikolāts (A tipa), magnija stearāts, hipromeloze, titāna dioksīds (E171), makrogols 400, polisorbāts 80, dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172).
Tyverb ārējais izskats un iepakojums
Tyverb apvalkotās tabletes ir ovālas, abpusēji izliektas, dzeltenas apvalkotas tabletes, uz kuru vienas virsmas ir uzraksts ‘GS XJG’.
Tyverb ir pieejams blisteriepakojumos vai pudelēs.
Blisteriepakojumi Katrs Tyverb iepakojums satur 70 vai 84 tabletes alumīnija folijas blisteros pa 10 vai 12 tabletēm katrā blisterī. Katra folijas blistera vidū ir perforācija, un to var sadalīt divos blisteros pa 5 vai 6 tabletēm atkarībā no iepakojuma lieluma.
Tyverb pieejams arī vairāku kastīšu iepakojumos, kas satur 140 tabletes un ir veidots no 2 iepakojumiem, kas katrs satur 70 tabletes.
Pudeles Tyverb ir pieejams arī plastmasas pudelēs pa 70, 84, 105 vai 140 tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
Ražotājs Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG 12 0DJ, Lielbritānija Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero Burgos, Spānija. Novartis Pharmaceuticals UK Limited, Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey GU16 7SR, Lielbritānija Novartis Pharma GmbH, Roonstraße 25, D-90429 Nürnberg, Vācija
44

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA „Novartis Baltics“ Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12 España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570 Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

45

Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija SIA “Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

46