Trizivir

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 300 mg abakavīra (sulfāta veidā) (Abacavir), 150 mg lamivudīna (Lamivudine) un 300 mg zidovudīna (Zidovudine).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Zilgani zaļas kapsulas formas tabletes ar uzrakstu “GX LL1” uz vienas puses.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Trizivir ir indicēts cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas kombinētai terapijai pieaugušajiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Šī fiksētā kombinācija aizvieto trīs komponentus (abakavīru, lamivudīnu un zidovudīnu), ko lieto atsevišķi līdzīgās devās. Tiek ieteikts uzsākt terapiju, lietojot abakavīru, lamivudīnu un zidovudīnu atsevišķi pirmās 6-8 nedēļas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šīs fiksētās kombinācijas izvēlei jābalstās ne tikai uz terapijas shēmas paredzamās ievērošanas kritērijiem, bet galvenokārt uz sagaidāmo efektivitāti un risku, kas saistīti ar trim nukleozīdu analogiem.
Ieguvums no Trizivir terapijas galvenokārt ir pierādīts, balstoties uz pētījumu rezultātiem par pacientiem, kas iepriekš nav saņēmuši terapiju vai pacientiem ar maz progresējušu slimību, kas saņēmuši mērenu antiretrovirālo terapiju. Pacientiem ar augstu vīrusa slodzi (>100 000 kopijas/ml) terapijas izvēle īpaši jāapsver (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Kopumā ar šo trīs nukleozīdu terapijas shēmu iegūtā viroloģiskā supresija var būt vājāka nekā ar citām multiterapijām, īpaši tām, kurās iekļauti proteāzes inhibitori ar farmakokinētikas pastiprinātājiem vai nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori, tāpēc Trizivir lietošana var tikt apsvērta vienīgi īpašos apstākļos (piem., tuberkulozes koinfekcijas gadījumā).
Pirms ārstēšanas sākšanas ar abakavīru visiem ar HIV inficētajiem pacientiem neatkarīgi no rases piederības nepieciešams veikt skrīningu par HLA-B*5701 alēles nēsāšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Abakavīru nedrīkst lietot pacientiem, kuri ir apstiprināti HLA-B*5701 alēles nēsātāji.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Terapija jāordinē HIV infekcijas ārstēšanā pieredzējušam ārstam.
Ieteicamā Trizivir deva pieaugušajiem (no 18 gadu vecuma) ir viena tablete divas reizes dienā.
Trizivir var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.
Gadījumiem, kad ir nepieciešams pārtraukt terapiju ar vienu no Trizivir aktīvajām vielām vai samazināt devu, ir pieejami atsevišķi abakavīra, lamivudīna un zidovudīna preparāti.
2

Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar nieru mazspēju abakavīra devu nav nepieciešams pielāgot, bet lamivudīna un zidovudīna koncentrācijas pacientiem ar traucētu nieru funkciju ir palielinātas samazinātā klīrensa dēļ. Tādējādi, tā kā var būt nepieciešama šo komponentu devu pielāgošana, pacientiem ar samazinātu nieru funkciju (kreatinīna klīrenss ≤ 50 ml/min) tiek ieteikts lietot atsevišķus abakavīra, lamivudīna un zidovudīna preparātus. Ārsti papildu informāciju var iegūt šo medikamentu zāļu aprakstos. Trizivir nedrīkst lietot pacientiem ar nieru slimībām terminālās stadijās (skatīt 4.3 un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Abakavīrs primāri metabolizējas aknās. Nav klīnisku datu par pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem, tādēļ Trizivir lietošana nav ieteicama, ja vien tas nav atzīts par nepieciešamu. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh rādītājs 5-6) ir nepieciešama rūpīga novērošana, iekļaujot abakavīra plazmas koncentrācijas monitorēšanu, ja iespējams (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki Pašlaik nav pieejami dati par farmakokinētiku pacientiem pēc 65 gadu vecuma. Ieteicama īpaša uzmanība, ārstējot šīs vecuma grupas pacientus, jo ar vecumu ir saistītas tādas izmaiņas kā nieru funkciju samazināšanās un izmaiņas hematoloģiskajos rādītājos.
Pediatriskā populācija Trizivir drošums un efektivitāte, lietojot pusaudžiem un bērniem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Devu pielāgošana pacientiem ar hematoloģiskām nevēlamām blakusparādībām
Ja hemoglobīna līmenis samazinās zem 9 g/dl vai 5,59 mmol/l vai neitrofilu skaits samazinās zem 1,0 x 109 /l (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu), var būt nepieciešams mainīt zidovudīna devu. Tā kā, lietojot Trizivir, devu pielāgošana nav iespējama, jālieto atsevišķi abakavīra, lamivudīna un zidovudīna preparāti. Ārsti papildu informāciju var iegūt šo medikamentu zāļu aprakstos.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu.
Pacientiem ar nieru slimībām terminālās stadijās.
Aktīvās vielas zidovudīna dēļ Trizivir ir kontrindicēts pacientiem ar patoloģiski zemu neitrofilu skaitu (<0,75 x 109 /l) vai patoloģiski zemiem hemoglobīna rādītājiem (<7,5 g/dl vai 4,65 mmol/l) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Šajā sadaļā iekļauti īpaši brīdinājumi, kas attiecas uz abakavīru, lamivudīnu un zidovudīnu. Nav papildus brīdinājumu, kas attiektos uz to kombināciju Trizivir.
Hipersensitivitātes reakcijas (skatīt arī 4.8. apakšpunktu)
Abakavīra lietošana ir saistīta ar hipersensitivitātes reakciju (HSR) risku (skatīt 4.8. apakšpunktu). HSR izpaužas ar drudzi un/vai izsitumiem kopā ar citiem simptomiem, kas liecina par daudzu orgānu bojājumu. Abakavīra lietošanas gadījumā novērotas HSR, kas reizēm apdraudējušas dzīvību un retos gadījumos, ja nav veikta atbilstoša terapija, beigušās letāli.
3

Liels abakavīra HSR risks ir pacientiem, kam pierādīta HLA-B*5701 alēles klātbūtne. Pacientiem, kuri nav šīs alēles nēsātāji, par abakavīra HSR ziņots retāk.
Tāpēc jāievēro turpmāk norādītais: • pirms terapijas sākšanas vienmēr jādokumentē HLA-B*5701 statuss;
• Trizivir lietošanu nekādā gadījumā nedrīkst uzsākt pacientiem ar pozitīvu HLA-B*5701 atradi, kā arī pacientiem ar negatīvu HLA-B*5701 atradi, kuriem iepriekš pēc abakavīru saturošu zāļu (piemēram, Kivexa, Ziagen, Triumeq) lietošanas bijušas aizdomas par abakavīra HSR;
• ja rodas aizdomas par HSR, Trizivir lietošana nekavējoties jāpārtrauc, arī pacientiem bez HLA-B*5701 alēles. Aizkavēta Trizivir lietošanas pārtraukšana, ja radusies paaugstināta jutība, var izraisīt dzīvībai bīstamu reakciju;
• ja iespējamas HSR dēļ pārtraukta ārstēšana ar Trizivir, nekad nedrīkst atsākt Trizivir vai jebkādu citu abakavīru saturošu zāļu (piemēram, Kivexa, Ziagen, Triumeq) lietošanu;
• abakavīru saturošu zāļu lietošanas atsākšana pēc iespējamas abakavīra HSR var izraisīt simptomu drīzu atkārtošanos dažu stundu laikā. Atkārtotā epizode parasti ir smagāka par sākotnējo un var izpausties ar dzīvībai bīstamu hipotensiju un nāves iestāšanos;
• lai izvairītos no abakavīra lietošanas atsākšanas, pacientiem, kuriem bijusi HSR, jānorāda iznīcināt atlikušās Trizivir tabletes.
• Abakavīra HSR klīniskais apraksts
Abakavīra HSR labi aprakstītas klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā. Simptomi parasti parādās pirmo sešu nedēļu laikā (laika mediāna līdz simptomu sākumam ir 11 dienas) pēc abakavīra lietošanas sākšanas, taču šīs reakcijas terapijas laikā var rasties jebkurā brīdī.
Gandrīz visas abakavīra HSR ietver drudzi un/vai izsitumus. Citas pazīmes un simptomi, kas novēroti abakavīra HSR gadījumā, arī elpceļu un kuņģa-zarnu trakta simptomi, sīkāk aprakstīti 4.8. apakšpunktā (Atsevišķu blakusparādību apraksts). Svarīgi, ka šo simptomu dēļ iespējams HSR vietā kļūdaini diagnosticēt elpceļu slimību (pneimoniju, bronhītu, faringītu) vai gastroenterītu.
Simptomi, kas saistīti ar HSR, pastiprinās, turpinot ārstēšanu, un var apdraudēt pacienta dzīvību. Šie simptomi parasti izzūd, pārtraucot abakavīra lietošanu.
Retos gadījumos pacientiem, kuri pārtraukuši abakavīra lietošanu ar HSR simptomiem nesaistītu iemeslu dēļ, dažu stundu laikā pēc abakavīra terapijas atsākšanas arī radušās dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu “Atsevišķu blakusparādību apraksts”). Abakavīra lietošanas atsākšana šādiem pacientiem jāveic apstākļos, kur nekavējoties pieejama medicīniska palīdzība.
Laktacidoze
Lietojot zidovudīnu, saņemti ziņojumi par laktacidozi, kas parasti ir saistīta ar hepatomegāliju un aknu steatozi. Pie agrīniem simptomiem (simptomātiskas hiperlaktātēmijas) pieder labdabīgi gremošanas simptomi (slikta dūša, vemšana un sāpes vēderā), nespecifisks savārgums, ēstgribas, apetītes zudums, svara zudums, elpceļu simptomi (strauja un/ vai dziļa elpošana) vai neiroloģiski simptomi (tai skaitā motorisks vājums).
Laktacidozei ir raksturīga augsta mirstība un tā var būt saistīta ar pankreatītu, aknu mazspēju vai nieru mazspēju.
4

Laktacidoze parasti radās dažus vai vairākus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Ja rodas simptomātiska hiperlaktātēmija un metaboliskā acidoze/laktacidoze, progresējoša hepatomegālija vai strauji paaugstinās aminotransferāžu līmenis, zidovudīna lietošana ir jāpārtrauc.
Ir jāievēro piesardzība, ordinējot zidovudīnu visiem pacientiem (īpaši sievietēm ar aptaukošanos), kuriem ir hepatomegālija, hepatīts vai citi zināmi aknu slimību un aknu steatozes riska faktori (arī noteiktu zāļu un alkohola lietotājiem). Īpašs risks var būt pacientiem, kuriem vienlaikus ir C hepatīta vīrusa infekcija un kuri saņem ārstēšanu ar alfa interferonu un ribavirīnu.
Pacienti ar paaugstinātu riska pakāpi ir rūpīgi jānovēro.
Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.
Lipoatrofija Zidovudīna lietošana tikusi saistīta ar zemādas taukaudu daudzuma samazināšanos, kas, savukārt, ir saistīta ar toksisku ietekmi uz mitohondrijiem. Lipoatrofijas sastopamība un smaguma pakāpe ir atkarīga no kumulatīvās kopējās iedarbības. Šī taukaudu daudzuma samazināšanās visizteiktāk vērojama sejas, ekstremitāšu un sēžas apvidū, un, pārejot uz zidovudīnu nesaturošu terapiju, tā var nebūt atgriezeniska. Zidovudīna un zidovudīnu saturošu zāļu (Combivir un Trizivir) lietošanas laikā regulāri jāvērtē, vai pacientiem nav lipoatrofijas pazīmju. Ja rodas aizdomas par lipoatrofijas attīstību, terapija jāaizstāj ar alternatīvu ārstēšanas shēmu.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Hematoloģiskās blaknes
Paredzams, ka pacientiem, kas lieto zidovudīnu, var rasties anēmija, neitropēnija un leikocitopēnija (parasti sekundāra sakarā ar neitropēniju). Tās biežāk radās, lietojot lielas zidovudīna devas (1200 – 1500 mg/dienā), un pacientiem ar vāju kaulu smadzeņu rezervi pirms terapijas, īpaši pie HIV slimības tālākās stadijās. Tādēļ nepieciešams rūpīgi novērot hematoloģiskos rādītājus (skatīt 4.3. apakšpunktu) pacientiem, kas lieto Trizivir. Šīs hematoloģiskās blaknes parasti neparādās ātrāk kā četras līdz sešas nedēļas pēc terapijas sākuma. Pacientiem ar progresējošu simptomātisku HIV slimību parasti iesaka veikt asins analīzes vismaz reizi divās nedēļās pirmo trīs terapijas mēnešu laikā un vismaz reizi mēnesī pēc tam.
5

Pacientiem ar HIV slimību agrīnā stadijā hematoloģiskās blaknes novēro reti. Atkarībā no vispārējā pacienta veselības stāvokļa, asins analīzes var veikt retāk, piemēram, reizi mēnesī vai trīs mēnešos. Var būt nepieciešama papildus zidovudīna devu pielāgošana, ja Trizivir terapijas laikā rodas smaga anēmija vai mielosupresija, vai arī pacientiem ar iepriekšēju kaulu smadzeņu patoloģiju, piemēram, hemoglobīns mazāks par 9 g/dl (5,59 mmol/l) vai neitrofilu skaits mazāks par 1,0 x 109/l (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tā kā nav iespējama Trizivir devu pielāgošana, jālieto atsevišķi zidovudīna, abakavīra un lamivudīna preparāti. Ārstiem jāiepazīstas ar šo medikamentu atsevišķajiem zāļu aprakstiem.
Pankreatīts
Retos gadījumos pacientiem, kas lietojuši abakavīru, lamivudīnu un zidovudīnu, ir novērots pankreatīts. Tomēr nav skaidrs, vai tā iemesls bija terapija ar šiem medikamentiem vai HIV infekcija. Trizivir lietošana jāpārtrauc nekavējoties, ja rodas klīniskas pazīmes, simptomi vai laboratoriskas izmaiņas, kas liek domāt par pankreatītu.
Aknu slimība
Ja lamivudīns tiek lietots vienlaicīgi HIV un HBV ārstēšanai, papildu informācija par lamivudīna lietošanu B hepatīta infekcijas ārstēšanā ir pieejama Zeffix Zāļu aprakstā.
Nav noteikts Trizivir drošums un efektivitāte pacientiem ar esošām nopietnām aknu slimībām. Trizivir nav ieteicams pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kam ir hronisks B vai C hepatīts un kas tiek ārstēti ar kombinētu antiretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un potenciāli letālu hepatisku blakusparādību risks. Ja tiek vienlaicīgi lietota antivīrusu terapija B vai C hepatīta ārstēšanai, lūdzu, izlasiet arī šo medikamentu zāļu aprakstus.
Pārtraucot Trizivir lietošanu pacientiem ar B hepatīta vīrusa koinfekciju, tiek rekomendēta periodiska aknu funkcionālo rādītāju un HBV replikācijas marķieru monitorēšana, jo lamivudīna atcelšana var izraisīt akūtu hepatīta paasinājumu (skatīt Zeffix Zāļu aprakstu).
Pacientiem, kam ir iepriekš esoša aknu disfunkcija, ieskaitot hronisku aktīvu hepatītu, ir palielināts aknu funkciju patoloģiju biežums kombinētas antiretrovīrusu terapijas laikā, un tie ir jānovēro atbilstoši parastajai praksei. Ja šādiem pacientiem rodas pazīmes, kas liecina par aknu slimības pastiprināšanos, jāapsver terapijas pārtraukšana vai izbeigšana.
Pacienti, kam vienlaikus ir B vai C hepatīta vīrusinfekcija
Ribavirīna lietošana vienlaikus ar zidovudīnu nav ieteicama, jo ir palielināts anēmijas risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Bērni un pusaudži
Tā kā nav pieejams pietiekams datu daudzums, Trizivir lietošana netiek rekomendēta bērniem un pusaudžiem. Šajā pacientu grupā ir īpaši grūti identificēt hipersensitivitātes reakcijas.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms
HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir
6

jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par Greivsa slimību un autoimūnu hepatītu), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un tie var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas.
Osteonekroze
Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
Oportūnistiskas infekcijas
Pacienti jāinformē, ka Trizivir vai citi antiretrovīrusu terapijas veidi neizārstē HIV infekciju un pacientiem var turpināties oportūnistisko infekciju attīstība un citas HIV infekcijas komplikācijas. Tādēļ tiem ir jāpaliek ar HIV saistīto slimību ārstēšanā pieredzējuša ārsta ciešā uzraudzībā.
Miokarda infarkts
Novērojumi ir parādījuši saistību starp miokarda infarktu un abakavīra lietošanu. Pārsvarā novērojumos bija iekļauti pacienti, kas iepriekš saņēmuši antiretrovīrusu terapiju. Klīnisko pētījumu datos miokarda infarkta gadījumu skaits ir ierobežots, un nevar izslēgt nelielu riska pieaugumu. Kopumā pieejamie dati no novērošanas grupām un nejaušinātiem pētījumiem ir nedaudz pretrunīgi, tāpēc nevar ne apstiprināt, ne noliegt cēloņsakarību starp abakavīra terapiju un miokarda infarkta risku. Līdz šim nav konstatēts bioloģiskais mehānisms, kas varētu izskaidrot potenciālo riska pieaugumu. Nozīmējot Trizivir, ir jāveic nepieciešamās darbības visu ietekmējamo riska faktoru (piemēram, smēķēšana, hipertensija, hiperlipidēmija) minimizēšanai.
Transmisija
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Zāļu mijiedarbība
Pagaidām nav pietiekamu datu par Trizivir efektivitāti un drošumu, lietojot to vienlaikus ar NNRTI vai PI (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Trizivir nedrīkst lietot kopā ar citām lamivudīnu saturošām zālēm vai ar emtricitabīnu saturošām zālēm.
Jāizvairās no stavudīna lietošanas vienlaikus ar zidovudīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lamivudīnu nav ieteicams lietot kombinācijā ar kladribīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Trizivir satur abakavīru, lamivudīnu un zidovudīnu, tādēļ jebkura veida mijiedarbība, kas konstatēta šīm vielām atsevišķi, attiecas arī uz Trizivir. Klīniskie pētījumi liecina, ka nepastāv klīniski nozīmīga mijiedarbība starp abakavīru, lamivudīnu un zidovudīnu.
Abakavīru metabolizē UDP-glikuroniltransferāzes (UGT) enzīmi un alkoholdehidrogenāze; abakavīra iedarbību varētu mainīt vienlaicīgi lietoti UGT enzīmus inducējoši vai inhibējoši līdzekļi vai
7

savienojumi, kuri tiek eliminēti ar alkoholdehidrogenāzes starpniecību. Zidovudīnu pamatā metabolizē UGT enzīmi; zidovudīna iedarbību varētu mainīt UGT enzīmus inducējošu vai inhibējošu savienojumu vienlaicīga lietošana. Lamivudīns tiek izvadīts caur nierēm. Lamivudīna aktīvā renālā sekrēcija urīnā notiek ar organisko katjonu transportvielu starpniecību (OKT); lamivudīna iedarbība var pastiprināties, ja to lieto vienlaikus ar OKT inhibitoriem.

Abakavīrs, lamivudīns un zidovudīns netiek būtiski metabolizēti ar citohroma P450 enzīmu (piemēram, CYP 3A4, CYP 2C9 vai CYP 2D6) starpniecību, kā arī tie neinhibē un neinducē šo enzīmu sistēmu. Tādēļ mijiedarbības potenciāls ar antiretrovīrusu proteāzes inhibitoriem, nenukleozīdu grupas līdzekļiem un citām zālēm, kuras metabolizē nozīmīgākie P450 enzīmi, ir niecīgs.

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem. Tālāk sniegtais uzskaitījums nav uzskatāms par izsmeļošu, taču aptver pētītās zāļu grupas.

Zāles pēc terapeitiskās grupas Mijiedarbība

Vidējās ģeometriskās izmaiņas

(%)

(Iespējamais mehānisms)

ANTIRETROVĪRUSU ZĀLES

Didanozīns/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Didanozīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Didanozīns/zidovudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Stavudīns/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Stavudīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Stavudīns/zidovudīns

Stavudīna un zidovudīna

savstarpējais pret-HIV

aktivitātes antagonisms in vitro

varētu izraisīt abu zāļu

efektivitātes samazinājumu.

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

Atovakvons/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Atovakvons/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Atovakvons/zidovudīns

Zidovudīns: AUC ↑33%

(750mg divreiz dienā kopā ar Atovakvons AUC ↔

ēdienu/200mg trīsreiz dienā)

Klaritromicīns/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Klaritromicīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Klaritromicīns/zidovudīns

Zidovudīns: AUC ↓12%

(500mg divreiz dienā/100mg ik

pēc 4 stundām)

Trimetoprims/sulfametoksazols Mijiedarbība nav pētīta.

(kotrimoksazols)/abakavīrs

Trimetoprims/sulfametoksazols Lamivudīns : AUC ↑40%

(kotrimoksazols)/lamivudīns

(160mg/800mg vienreiz dienā 5 Trimetoprims: AUC ↔

dienas/300mg vienreizēja deva) Sulfametoksazols: AUC ↔

Trimetoprims/sulfametoksazols (kotrimoksazols)/zidovudīns

(organiskās katjonu transportvielas inhibīcija) Mijiedarbība nav pētīta.

Ieteikumi attiecībā uz vienlaicīgu lietošanu
Devu pielāgošana nav nepieciešama.
Kombinācija nav ieteicama.
Tā kā pieejami tikai ierobežoti dati, klīniskā nozīme nav zināma.
Trizivir un klaritromicīns lietojami atsevišķi, ievērojot vismaz 2 stundu intervālu
Trizivir devas pielāgošana nav nepieciešama, ja vien pacientam nav nieru darbības traucējumu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ja nepieciešama lietošana vienlaikus ar kotrimoksazolu, pacienti klīniski jānovēro. Lielas trimetoprima/ sulfametoksazola devas Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) un toksoplazmozes ārstēšanai nav pētītas, un no to lietošanas jāizvairās.

8

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI Flukonazols/abakavīrs Flukonazols/lamivudīns Flukonazols/zidovudīns (400mg vienreiz dienā/200mg trīsreiz dienā )

Mijiedarbība nav pētīta. Mijiedarbība nav pētīta. Zidovudīns: AUC ↑74%
(UGT inhibīcija)

PRETMIKOBAKTĒRIJU LĪDZEKĻI

Rifampicīns/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Rifampicīns/lamivudīns Rifampicīns/zidovudīns (600mg divreiz dienā/200mg trīsreiz dienā )
PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI Fenobarbitāls/abakavīrs

Iespējama neliela abakavīra koncentrācijas pazemināšanās plazmā UGT indukcijas dēļ. Mijiedarbība nav pētīta. Zidovudīna AUC ↓48%
(UGT indukcija)
Mijiedarbība nav pētīta.

Fenobarbitāls/lamivudīns Fenobarbitāls/zidovudīns

Iespējama neliela abakavīra koncentrācijas pazemināšanās plazmā UGT indukcijas dēļ. Mijiedarbība nav pētīta. Mijiedarbība nav pētīta.

Tā kā pieejami tikai ierobežoti dati, klīniskā nozīme nav zināma. Jāveic zidovudīna toksicitātes pazīmju monitorings (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nepietiekami dati, lai sniegtu ieteikumus par devu pielāgošanu.
Nepietiekami dati, lai sniegtu ieteikumus par devu pielāgošanu.
Nepietiekami dati, lai sniegtu ieteikumus par devu pielāgošanu.

Iespējama neliela zidovudīna

koncentrācijas pazemināšanās

plazmā UGT indukcijas dēļ.

Fenitoīns/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Nepietiekami dati, lai sniegtu

ieteikumus par devu

Iespējama neliela abakavīra

pielāgošanu.

koncentrācijas pazemināšanās

plazmā UGT indukcijas dēļ.

Jāveic fenitoīna koncentrācijas

Fenitoīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

monitorings.

Fenitoīns/zidovudīns

Fenitoīna AUC ↑↓

Valproiskābe/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Tā kā pieejami tikai ierobežoti

Valproiskābe/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

dati, klīniskā nozīme nav

Valproiskābe/zidovudīns (250mg vai 500mg trīsreiz

Zidovudīna AUC ↑80%

zināma. Jāveic zidovudīna toksicitātes pazīmju

dienā/100mg trīsreiz dienā)

(UGT inhibīcija)

monitorings (skatīt 4.8. apakšpunktu).

PRETHISTAMĪNA LĪDZEKĻI (HISTAMĪNA H2 RECEPTORU ANTAGONISTI)

Ranitidīns/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav

Ranitidīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

nepieciešama.

Ranitidīns/zidovudīns Cimetidīns/abakavīrs

Klīniski nozīmīga mijiedarbība maz ticama. Ranitidīns tikai daļēji tiek eliminēts ar nieru organiskās katjonu transportsistēmas starpniecību. Mijiedarbība nav pētīta. Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav

9

Cimetidīns/lamivudīns Cimetidīns/zidovudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

nepieciešama.

Klīniski nozīmīga mijiedarbība maz ticama. Cimetidīns tikai daļēji tiek eliminēts ar nieru organiskās katjonu transportsistēmas starpniecību. Mijiedarbība nav pētīta.

CITOTOKSISKI LĪDZEKĻI Kladribīns/lamivudīns
OPIOĪDI Metadons/abakavīrs (40 līdz 90mg vienreiz dienā 14 dienas/600mg vienreizēja deva, pēc tam 600mg divreiz dienā 14 dienas) Metadons/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.
In vitro lamivudīns nomāc kladribīna intracelulāro fosforilēšanos, kā rezultātā, lietojot šādu kombināciju klīniskos apstākļos, iespējams kladribīna efektivitātes zuduma risks. Arī dažas klīniskās atrades liecina par iespējamu mijiedarbību starp lamivudīnu un kladribīnu.

Tādēļ lamivudīna lietošana vienlaikus ar kladribīnu nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Abakavīrs: AUC ↔ Cmax ↓35%
Metadons: CL/F ↑22%
Mijiedarbība nav pētīta.

Tā kā pieejami tikai ierobežoti dati, klīniskā nozīme nav zināma. Jāveic zidovudīna toksicitātes pazīmju monitorings (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Metadons/zidovudīns (30 līdz 90mg vienreiz dienā/ 200mg ik pēc 4 stundām)

Zidovudīna AUC ↑43% Metadona AUC ↔

RETINOĪDI

Retinoīdu grupas savienojumi Mijiedarbība nav pētīta.

(piem. izotretinoīns)/abakavīrs

Iespējama mijiedarbība, jo ir

kopīgs eliminācijas ceļš, kurā

piedalās alkoholdehidrogenāze.

Retinoīdu grupas savienojumi Mijiedarbība nav pētīta.

(piem. izotretinoīns)/lamivudīns

Zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti.

Retinoīdu grupas savienojumi Mijiedarbība nav pētīta.

(piem. izotretinoīns)/zidovudīns

URIKOZŪRISKIE LĪDZEKĻI

Probenecīds/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Probenecīds/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Probenecīds/zidovudīns

Zidovudīna AUC ↑106%

(500mg četrreiz dienā/ 2mg/kg

trīsreiz dienā)

(UGT inhibīcija)

Metadona devas pielāgošana vairumam pacientu maz ticama; dažkārt var būt nepieciešama atkārtota metadona devas titrēšana.
Nepietiekami dati, lai sniegtu ieteikumus par devu pielāgošanu.
Tā kā pieejami tikai ierobežoti dati, klīniskā nozīme nav zināma. Jāveic zidovudīna toksicitātes pazīmju monitorings (skatīt 4.8. apakšpunktu).

10

DAŽĀDI

Etanols/abakavīrs

Abakavīrs: AUC ↑41%

Devu pielāgošana nav

(0,7 g/kg vienreizēja deva

Etanols: AUC ↔

nepieciešama.

/600mg vienreizēja deva)

(Alkoholdehidrogenāzes

inhibīcija)

Etanols/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Etanols/zidovudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Sorbīta šķīdums (3,2 g, 10,2 g, Viena deva 300 mg lamivudīna Ja iespējams, izvairieties no

13,4 g)/ lamivudīns

šķīduma iekšķīgai lietošanai

Trizivir ilgstošas lietošanas

Lamivudīns:

vienlaicīgi ar zālēm, kuras satur sorbītu vai citus

AUC ↓ 14%; 32%; 36%

daudzvērtīgos spirtus vai

Cmax ↓ 28%; 52%, 55%.

monosaharīdu spirtus ar osmotisku iedarbību

(piemēram, ksilītu, mannītu,

laktītu, maltītu). Apsveriet

biežākas HIV-1 vīrusa slodzes

pārbaudes, ja nav iespējams

izvairīties no ilgstošas

vienlaicīgas lietošanas.

Saīsinājumi: ↑ = palielinājums; ↓ = samazinājums; ↔ = bez būtiskām izmaiņām; AUC = laukums

zem koncentrācijas-laika līknes; Cmax = maksimālā novērotā koncentrācija; CL/F = šķietamais

perorālais klīrenss

Ir ziņots par ribavirīna izraisītas anēmijas saasinājumu, kad zidovudīns ir daļa no shēmas HIV ārstēšanai, taču precīzs mehānisms pagaidām nav noskaidrots. Palielināta anēmijas riska dēļ nav ieteicama ribavirīna un zidovudīna vienlaicīga lietošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jāapsver iespēja aizstāt zidovudīnu kombinētajā ART shēmā, ja tāda jau izveidota. Īpaši svarīgi tas varētu būt pacientiem ar zidovudīna ierosinātu anēmiju anamnēzē.

Vienlaicīga ārstēšana, jo īpaši akūta terapija, ar iespējami nefrotoksiskām vai mielosupresīvām zālēm (piemēram, sistēmiski lietotu pentamidīnu, dapsonu, pirimetamīnu, kotrimoksazolu, amfotericīnu, flucitozīnu, ganciklovīru, interferonu, vinkristīnu, vinblastīnu un doksorubicīnu) arī var palielināt zidovudīna nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja nepieciešama vienlaicīga terapija ar Trizivir un jebkurām no šīm zālēm, īpaši rūpīgi jākontrolē nieru funkcijas un hematoloģiskie parametri un, ja nepieciešams, jāsamazina viena vai vairāku līdzekļu deva.

Ierobežoti dati no klīniskajiem pētījumiem neliecina par būtiski palielinātu zidovudīna nevēlamo blakusparādību risku, lietojot to kopā ar kotrimoksazolu (skatīt iepriekš sniegto informāciju par mijiedarbību, lietojot lamivudīnu un kotrimoksazolu), pentamidīnu aerosola formā, pirimetamīnu un acikloviru profilaktiskās devās.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pieņemot lēmumu par pretretrovīrusu līdzekļu lietošanu grūtniecēm HIV infekcijas ārstēšanai, kā arī lai novērstu HIV vertikālās transmisijas risku jaundzimušajam, vienmēr ir jāņem vērā dzīvnieku pētījumu dati un klīniskā pieredze ar sievietēm grūtniecības periodā. Šajā gadījumā ir pierādīts, ka zidovudīna lietošana grūtniecēm ar tai sekojošu jaundzimušo ārstēšanu samazina mātes-augļa HIV transmisijas biežumu. Nav datu par Trizivir lietošanu grūtniecības laikā. Vidējs datu daudzums par grūtniecēm, kuras kombinācijas veidā lietoja atsevišķās aktīvās vielas abakavīru, lamivudīnu un zidovudīnu, neliecina par malformatīvu toksicitāti (vairāk nekā 300 iznākumu, kad zāles lietotas pirmajā trimestrī). Liels datu daudzums par grūtniecēm, kuras lietojušas lamivudīnu vai zidovudīnu (vairāk nekā 3000 grūtniecības iznākumu, kad katras no zālēm lietotas pirmajā trimestrī, no tiem vairāk nekā 2000 gadījumos lietoti abi – gan lamivudīns, gan zidovudīns) neliecina par malformatīvu
11

toksicitāti. Vidējs datu daudzums (vairāk nekā 600 grūtniecības iznākumu, kad zāles lietotas pirmajā trimestrī) neliecina par malformatīvu toksicitāti abakavīram. Balstoties uz iepriekšminēto vidējo datu daudzumu, malformāciju rašanās risks cilvēkiem ir maz ticams.
Trizivir aktīvās vielas var inhibēt DNS replikāciju šūnās, zidovudīns vienā pētījumā ar dzīvniekiem ir uzrādījis transplacentāru kancerogenitāti, un abakavīram ir novērota kancerogenitāte dzīvnieku modeļos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šo atražu klīniskā nozīme nav zināma.
Attiecībā uz pacientēm, kuras vienlaikus bijušas inficētas ar hepatītu, ārstētas ar lamivudīnu saturošām zālēm, piemēram, Trizivir, un kurām pēc tam iestājusies grūtniecība, jāņem vērā hepatīta atjaunošanās iespējamība, pārtraucot lamivudīna lietošanu.
Mitohondriju disfunkcija In vitro un in vivo ir pierādīts, ka nukleozīdu un nukleotīdu analogi izraisa dažādas pakāpes mitohondriju bojājumus. Ir bijuši ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV-negatīviem zīdaiņiem, kuri in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Žurkām abakavīrs un tā metabolīti izdalās pienā. Abakavīrs izdalās arī mātes pienā cilvēkiem .
Ņemot vērā datus par vairāk nekā 200 mātes/bērna pāriem, kam ārstēta HIV infekcija, lamivudīna koncentrācija serumā ar krūti barotiem zīdaiņiem, kuru mātēm ārstē HIV infekciju, ir ļoti maza (< 4% no koncentrācijas serumā mātei) un progresējoši samazinās līdz nenosakāmam līmenim, kad ar krūti barotie zīdaiņi sasniedz 24 nedēļu vecumu. Dati par abakavīra un lamivudīna drošumu, lietojot bērniem līdz trīs mēnešu vecumam, nav pieejami.
Pēc vienreizējas 200 mg zidovudīna devas lietošanas ar HIV inficētām sievietēm zidovudīna vidējā koncentrācija mātes pienā un serumā bija līdzīga.
Mātēm, kuras inficētas ar HIV, tiek ieteikts nekādā gadījumā nebarot bērnus ar krūti, lai izvairītos no HIV transmisijas.
Fertilitāte
Pētījumos ar dzīvniekiem ne abakavīram, ne lamivudīnam, ne zidovudīnam nav konstatēta nekāda ietekme uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ir pierādīts, ka zidovudīns vīriešiem neietekmē ne spermatozoīdu skaitu, ne spermatozoīdu morfoloģiju un kustīgumu.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Apsverot pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus, jāņem vērā pacienta veselības stāvoklis un Trizivir blakusparādību profils.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Apkopojums par drošuma īpašībām
Ir ziņots par blakusparādībām, HIV slimības terapijā lietojot abakavīru, lamivudīnu un zidovudīnu gan atsevišķi, gan kombinācijā. Tā kā Trizivir satur abakavīru, lamivudīnu un zidovudīnu, var rasties blakusparādības, kas saistītas ar šiem savienojumiem.
12

Tabulā iekļautas blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot komponentus atsevišķi
Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot abakavīru, lamivudīnu un zidovudīnu, ir atspoguļotas 1. tabulā. Tās ir sakārtotas pēc ķermeņa orgānu sistēmām un absolūtā biežuma. Biežums ir definēts kā ļoti bieži (> 1/10), bieži (> 1/100 līdz < 1/10), retāk (> 1/1000 līdz < 1/100), reti (> 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000). Jāievēro piesardzība, lai izslēgtu hipersensitivitātes reakcijas iespēju, ja rodas kāds no šiem simptomiem.
1. tabula. Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot Trizivir komponentus atsevišķi

Abakavīrs

Lamivudīns

Zidovudīns

SVARĪGI: informāciju par abakavīra hipersensitivitāti skat. turpmāk „Atsevišķu blakusparādību apraksts” Hipersensitivitāte pret abakavīru

Asins un limfatiskās sistēmas traucējumi

Retāk: neitropēnija, anēmija (abas reizēm smagas), trombocitopēnija Ļoti reti: izolēta eritroīdo cilmšūnu aplāzija

Bieži: anēmija, neitropēnija un leikopēnija Retāk: trombocitopēnija un pancitopēnija ar kaulu smadzeņu hipoplāziju Reti: izolēta eritroīdo cilmšūnu aplāzija Ļoti reti: aplastiskā anēmija

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži: hipersensitivitāte

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži: anoreksija Ļoti reti: laktacidoze

Ļoti reti: laktacidoze

Reti: anoreksija, laktacidoze bez hipoksēmijas

Psihiskie traucējumi

Reti: trauksme, depresija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: galvassāpes

Bieži: galvassāpes, bezmiegs Ļoti reti: perifērā neiropātija (parestēzijas)

Ļoti bieži: galvassāpes Bieži: reibonis
Reti: bezmiegs, parestēzijas, miegainība, garīgās darbības pavājināšanās, krampji

Sirds funkcijas traucējumi

Reti: kardiomiopātija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži: klepus, nazālie simptomi Retāk: elpas trūkums

13

Abakavīrs

Lamivudīns

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: slikta dūša, vemšana, caureja Reti: pankreatīts

Bieži: slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, caureja Reti: seruma amilāzes līmeņa paaugstināšanās, pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Retāk: pārejoša aknu enzīmu (AsAT, AlAT) līmeņa paaugstināšanās Reti: hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: izsitumi (bez sistēmiskiem simptomiem)
Ļoti reti: erythema multiforme, Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermāla nekrolīze

Bieži: izsitumi, alopēcija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži: artralģija, muskuļu darbības traucējumi Reti: rabdomiolīze

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: drudzis, letarģija, nogurums

Bieži: nogurums, vispārējs vājums, drudzis

Zidovudīns Reti: klepus
Ļoti bieži: slikta dūša Bieži: vemšana, sāpes vēderā un caureja Retāk: meteorisms Reti: mutes gļotādas pigmentācija, garšas traucējumi, dispepsija, pankreatīts
Bieži: paaugstināts aknu enzīmu un bilirubīna līmenis asinīs Reti: aknu patoloģijas, piemēram, smaga hepatomegālija ar steatozi
Retāk: izsitumi un nieze Reti: nagu un ādas pigmentācija, nātrene un svīšana
Bieži: mialģija Retāk: miopātija
Reti: biežāka urinācija
Reti: ginekomastija
Bieži: vispārējs vājums Retāk: drudzis, ģeneralizētas sāpes un astēnija Reti: drebuļi, sāpes krūtīs un gripai līdzīgi simptomi

Daudzas no tabulā uzskaitītajām blakusparādībām (slikta dūša, vemšana, caureja, drudzis, letarģija, izsitumi) bieži rodas pacientiem ar abakavīra hipersensitivitāti. Tādēļ pacienti ar jebkuru no šiem simptomiem rūpīgi jāizvērtē attiecībā uz hipersensitivitātes reakcijas iespēju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ļoti reti ir ziņots par erythema multiforme, Stīvensa-Džonsona sindromu vai toksisku epidermas

14

nekrolīzi, kuru gadījumā nevarēja pilnīgi izslēgt abakavīra hipersensitivitāti. Šādos gadījumos abakavīru saturošu zāļu lietošana jāpārtrauc pavisam.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Hipersensitivitāte pret abakavīru
Turpmāk norādītas HSR pazīmes un simptomi. Tie atklāti vai nu klīniskos pētījumos, vai pēcreģistrācijas perioda laikā. Simptomi, par kuriem ziņots vismaz 10% pacientu ar hipersensitivitātes reakciju, atzīmēti treknrakstā.

Gandrīz visiem pacientiem, kuriem rodas hipersensitivitātes reakcija, sindroma sastāvdaļa ir drudzis un/vai izsitumi (parasti makulopapulozi vai urtikāri), tomēr ir bijušas arī reakcijas bez izsitumiem vai drudža. Citi galvenie simptomi ir kuņģa-zarnu trakta, elpošanas vai vispārēji simptomi, piemēram, letarģija un savārgums.

Āda

Izsitumi (parasti makulopapulozi vai nātrene)

Kuņģa- zarnu trakts

Slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā, čūlu veidošanās mutes dobumā

Elpceļi

Apgrūtināta elpošana, klepus, kakla sāpes, pieaugušo respiratorā distresa sindroms, elpošanas mazspēja

Dažādi

Drudzis, letarģija, savārgums, tūska, limfadenopātija, hipotensija, konjunktivīts, anafilakse

Neiroloģija/Psihiatrija

Galvassāpes, parestēzijas

Hematoloģija

Limfopēnija

Aknas/aizkuņģa dziedzeris

Paaugstināti aknu funkcionālo testu rādītāju rezultāti, hepatīts, aknu mazspēja

Skeleta-muskuļu sistēma

Mialģija, retos gadījumos miolīze, artralģija, kreatinīna fosfokināzes līmeņa paaugstināšanās

Uroloģija

Paaugstināts kreatinīna līmenis, nieru mazspēja

Ja ārstēšana tiek turpināta, ar šo HSR saistītie simptomi pastiprinās un var apdraudēt dzīvību, un retos gadījumos izraisīt nāvi.

Abakavīru saturošu zāļu lietošanas atsākšana pēc abakavīra HSR izraisa simptomu drīzu atkārtošanos dažu stundu laikā. Atkārtotā epizode parasti ir smagāka par sākotnējo un var izpausties ar dzīvībai bīstamu hipotensiju un nāves iestāšanos. Līdzīgas reakcijas pēc abakavīra lietošanas atsākšanas retos gadījumos radušās arī pacientiem, kuriem pirms abakavīra lietošanas pārtraukšanas bija tikai viens no galvenajiem hipersensitivitātes simptomiem (skatīt iepriekš); un ļoti retos gadījumos tās novērotas arī pacientiem, kas atsākuši terapiju, ja iepriekš HSR simptomu nav bijis (t. i., pacientiem, kuriem iepriekš bijusi šķietami laba abakavīra panesamība).

15

Zidovudīna hematoloģiskās blakusparādības
Anēmija, neitropēnija un leikopēnija biežāk radās, lietojot lielas devas (1200-1500 mg/dienā), pacientiem ar HIV slimību tālākās stadijās (galvenokārt, ja pirms ārstēšanas bijusi maza kaulu smadzeņu rezerve), un sevišķi pacientiem ar CD 4+ šūnu skaitu, kas mazāks kā 100/mm3. Var būt nepieciešama devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Anēmijas dēļ var būt nepieciešamas transfūzijas.
Arī neitropēnijas biežums bija lielāks pacientiem, kuru neitrofilu skaits, hemoglobīna līmenis un vitamīna B12 līmenis serumā, uzsākot ārstēšanu ar zidovudīnu, bija zemi.
Laktacidoze
Lietojot zidovudīnu, ziņots par laktacidozes gadījumiem, kas dažreiz beigušies letāli un parasti ir saistīti ar smagu hepatomegāliju un aknu steatozi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lipoatrofija Zidovudīna lietošana tikusi saistīta ar zemādas taukaudu daudzuma samazināšanos, kas visizteiktāk vērojama sejas, ekstremitāšu un sēžas apvidū. Pacienti, kuri lieto Trizivir, bieži jāizmeklē un jāiztaujā par lipoatrofijas pazīmēm. Ja šādas izpausmes rodas, Trizivir lietošanu nedrīkst turpināt (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms
HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par Greivsa slimību un autoimūnu hepatītu), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un tie var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Osteonekroze
Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pieredze ar Trizivir pārdozēšanu ir neliela. Nav konstatēti specifiski simptomi vai pazīmes, kas rodas pēc akūtas zidovudīna vai lamivudīna pārdozēšanas, izņemot tos, kas uzskaitīti kā blakusparādības. Nav bijis letālu gadījumu, visi pacienti ir atveseļojušies. Klīniskajos pētījumos pacientiem ir lietotas vienreizējas devas līdz pat 1200 mg un dienas devas līdz pat 1800 mg abakavīra. Netika ziņots par neparedzētām blaknēm. Lielāku devu ietekme nav zināma.
Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro, lai konstatētu iespējamās toksiskas iedarbības pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu) un pēc nepieciešamības jānodrošina standarta balstterapija. Tā kā lamivudīns
16

ir dializējams, pārdozēšanas gadījumā iespējams lietot ilgstošu hemodialīzi, kaut gan šādi pētījumi nav veikti. Hemodialīzei un peritoneālajai dialīzei ir tikai neliela ietekme uz zidovudīna elimināciju, bet tās pastiprina tā glikuronētā metabolīta elimināciju. Nav zināms, vai abakavīru var izvadīt ar peritoneālās dialīzes vai hemodialīzes palīdzību.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinācijas. ATĶ kods: J05AR04.
Darbības mehānisms
Abakavīrs, lamivudīns un zidovudīns ir nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori NRTI, un tie ir spēcīgi, selektīvi HIV-1 un HIV-2 inhibitori. Visus trīs medikamentus līdz 5’- trifosfātam (TP) secīgi metabolizē intracelulārās kināzes. Lamivudīna TP, karbovīra TP (abakavīra aktīvā trifosfāta forma) un zidovudīna TP ir HIV atgriezeniskās transkriptāzes (RT) substrāti un tās konkurējošie inhibitori. Tomēr to galveno pretvīrusu aktivitāti nodrošina inkorporēšanās vīrusu DNS ķēdē monofosfāta formā, kas rezultējas ķēdes terminācijā. Abakavīra, lamivudīna un zidovudīna trifosfāti uzrāda ievērojami zemāku afinitāti pret saimnieka šūnu DNS polimerāzēm.
Lietojot lamivudīnu un citus pretretrovīrusu līdzekļus, in vitro netika novērota antagonistiska darbība (pārbaudītie līdzekļi: abakavīrs, didanozīns un nevirapīns). Lietojot zidovudīnu un citus pretretrovīrusu līdzekļus, in vitro netika novērota antagonistiska darbība (pārbaudītie līdzekļi: didanozīns un alfa-interferons). Lietojot abakavīru kombinācijās ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI) didanozīnu, emtricitabīnu, stavudīnu vai tenofovīru, nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru (NNRTI) nevirapīnu vai proteāzes inhibitoru (PI) amprenaviru, abakavīra pretvīrusu aktivitāte šūnu kultūrās netika antagonizēta.
In vitro rezistence HIV-1 rezistence pret lamivudīnu ietver M184I vai, vēl biežāk, M184V aminoskābes maiņas rašanos tuvu pie vīrusa RT aktīvās puses.
In vitro ir selektēti HIV-1 izolāti, kas ir rezistenti pret abakavīru un saistīti ar specifiskām genotipiskām izmaiņām RT kodona reģionā (kodoni M184V, K65R, L74V un Y155F). Vīrusu rezistence pret abakavīru in vitro rodas relatīvi lēni, tam nepieciešamas multiplas mutācijas, lai sasniegtu klīniski nozīmīgu EC50 pārsvaru pār parasto vīrusa tipu.
In vivo rezistence (pacienti, kas iepriekš nav saņēmuši terapiju)
M184V vai M184I varianti rodas ar HIV-1 inficētiem pacientiem, kas ārstēti ar lamivudīnu saturošu pretretrovīrusu terapiju. Vairumam pacientu ar viroloģiskas terapijas neveiksmi, lietojot abakavīru saturošu shēmu pivotālā klīniskā pētījumā ar Combivir (lamivudīna un zidovudīna fiksētas devas kombināciju), novēroja vai nu ar NRTI nesaistītas pārmaiņas no sākumstāvokļa (15%) vai tikai M184V vai M184I selekciju (78%). Kopējais M184V vai M184I selekcijas biežums bija liels (85%), un L74V, K65R un Y115F selekcija netika novērota (skatīt tabulu). Tika atrastas arī timidīna analogu mutācijas (TAM), kas radās, lietojot zidovudīnu (8%).
17

Terapija Personu skaits Viroloģiskas ārstēšanas neveiksmes

Abakavīrs + Combivir 282 43

Genotipu skaits terapijas laikā

40 (100%)

K65R
L74V Y115F M184V/I TAM1 1. Personu skaits ar ≥1 TAM.

0
0 0 34 (85%) 3 (8%)

TAM var tikt konstatētas, lietojot timidīna analogus kopā ar abakavīru. Vienā metaanalīzē no sešiem klīniskiem pētījumiem TAM netika atrastas, lietojot abakavīru saturošas shēmas bez zidovudīna (0/127), bet tās atrada, lietojot shēmas, kas satur abakavīru un timidīna analogu zidovudīnu (22/86, 26%). Turklāt L74V un K65R selekcija mazinājās, lietojot papildus ZDV (K65R: bez ZDV: 13/127, 10%; ar ZDV: 1/86, 1%; L74V: bez ZDV: 51/127, 40%; ar ZDV: 2/86, 2%).

In vivo rezistence (pacienti, kas iepriekš saņēmuši terapiju)

M184V vai M184I varianti rodas ar HIV-1 inficētiem pacientiem, kas ārstēti ar lamivudīnu saturošu pretretrovīrusu terapiju, un nodrošina augsta līmeņa rezistenci pret lamivudīnu. In vitro iegūtie dati vedina domāt, ka lamivudīna lietošanas turpināšana antiretrovīrusu terapijā, neskatoties uz M184V mutācijas attīstību, var nodrošināt reziduālu antiretrovīrusu aktivitāti (iespējams, novājinot vīrusus). Šī atklājuma klīniskā nozīme nav noskaidrota. Pieejamie klīniskie dati patiešām ir ļoti ierobežoti un neļauj izdarīt nekādus ticamus secinājumus par šo jautājumu. Jebkurā gadījumā priekšroka dodama NRTI, pret kuriem ir saglabāta jutība, terapijas uzsākšanai, nevis lamivudīna terapijas turpināšanai. Tāpēc, ja radusies M184V mutācija, lamivudīna terapijas turpināšana jāapsver tikai tādā gadījumā, ja nav pieejami citi aktīvi NRTI. Līdzīgi tam TAM klātbūtne izraisa rezistenci pret ZDV.

Klīniski nozīmīga jutības mazināšanās pret abakavīru novērota klīniskos izolātos, kas iegūti no pacientiem ar nekontrolētu vīrusa replikāciju, kas iepriekš ārstēti ar citiem nukleozīdu inhibitoriem un ir rezistenti pret tiem. Metaanalīzēs no pieciem klīniskiem pētījumiem, kur terapijas pastiprināšanai tika pievienots ABC, no 166 personām 123 (74%) bija M184V/I, 50 (30%) bija T215Y/F, 45 (27%) bija M41L, 30 (18%) bija K70R un 25 (15%) bija D67N. K65R neradās un L74V un Y115F bija retāk sastopami (≤3%). Paredzamās genotipa vērtības loģistiskās regresijas modelēšana (kas pielāgota HIV1RNS [vRNS] līmenim plazmā sākumstāvoklī, CD4+ šūnu skaitam, iepriekšējo pretretrovīrusu terapiju skaitam un ilgumam) pierādīja 3 vai vairākas ar NRTI rezistenci saistītas mutācijas, kas radīja mazinātu atbildreakciju 4. nedēļā (p=0,015) vai 4 vai vairākas mutācijas vidēji 24. nedēļā (p≤0,012). Turklāt 69 ievietošanas komplekss vai Q151M mutācija, ko parasti konstatē kombinācijā ar A62V, V751, F77L un F116Y, izraisa augstu rezistenci pret abakavīru.

18

Reversās transkriptāzes

mutācija sākumstāvoklī

n

Nav

15

Tikai M184V

75

Jebkura viena NRTI mutācija

82

Jebkuras divas ar NRTI saistītas mutācijas

22

Jebkuras trīs ar NRTI saistītas mutācijas

19

Četras vai vairākas ar NRTI saistītas mutācijas

28

4. nedēļa

(n = 166)

Vidējā pārmaiņa

Procenti ar

vRNS (log10 c/ml)

<400 kopijām/ml vRNS

-0,96

40%

-0,74

64%

-0,72

65%

-0,82

32%

-0,30

5%

-0,07

11%

Fenotipiska rezistence un krusteniska rezistence

Lai rastos fenotipiska rezistence pret abakavīru, nepieciešama M184V klātbūtne kopā ar vismaz vēl vienu citu abakavīra selektētu mutāciju vai M184V klātbūtne kopā ar multiplām TAM. Fenotipiska krusteniska rezistence pret citiem NRTI ar atsevišķu M184V vai M184I mutāciju ir neliela. Zidovudīns, didanozīns, stavudīns un tenofovīrs saglabā savu pretretrovīrusu aktivitāti pret šādiem HIV-1 variantiem. Tomēr M184V klātbūtne kopā ar K65R izraisa krusteniskās rezistences pieaugumu starp abakavīru, tenofovīru, didanozīnu un lamivudīnu, un M184V klātbūtne kopā ar L74V izraisa krusteniskās rezistences pieaugumu starp abakavīru, didanozīnu un lamivudīnu. M184V klātbūtne kopā ar Y115F izraisa krusteniskās rezistences pieaugumu starp abakavīru un lamivudīnu. Lai pareizi lietotu abakavīru, var izmantot pašlaik ieteiktos rezistences algoritmus.

Krusteniskā rezistence starp abakavīru, lamivudīnu un zidovudīnu un citu grupu pretretrovīrusu līdzekļiem, piemēram, proteāžu inhibitoriem (PI) vai ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NNRTI), ir maz ticama.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Vienā randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā pieaugušajiem, kas iepriekš nebija saņēmuši terapiju, tika salīdzināta abakavīra, lamivudīna un zidovudīna kombinācija ar indinavīra, lamivudīna un zidovudīna kombināciju. Sakarā ar augsto priekšlaicīgas pārtraukšanas īpatsvaru (līdz 48. nedēļai randomizēto terapiju pārtrauca 42% pacientu) nav iespējams sniegt noteiktus secinājumus par šo terapijas shēmu ekvivalenci 48. nedēļā. Kaut arī abakavīru un indinavīru saturošajām shēmām bija līdzīgs antivīrusu efekts attiecībā uz pacientu īpatsvaru ar nenosakāmu vīrusu slodzi (≤ 400 kopijām/ml; ņemot vērā datus par visiem attiecīgās grupas pacientiem (ITT) abakavīra un indinavīra kombinācijām bija attiecīgi 47% pret 49%, ņemot vērā tikai pacientus, kas sekmīgi pabeidza pētījumu (treated analysis (AT)) attiecīgi 86% pret 94%), indinavīra kombinācijas rezultāti bija labāki, īpaši attiecībā uz pacientiem ar augstu vīrusu slodzi (sākotnēji >100000 kopijām/ml: ITT abakavīram un indinavīram attiecīgi 46% pret 55%, AT attiecīgi 84% pret 93%).

ACTG5095 bija randomizēts (1:1:1), dubultakls, placebo kontrolēts pētījums, kas tika veikts ar 1147 ar HIV-1 inficētiem un pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pieaugušajiem, salīdzinot 3 ārstēšanas shēmas: zidovudīns (ZDV), lamivudīns (3TC), abakavīrs (ABC), efavirenzs (EFV), salīdzinot ar ZDV/3TC/EFV un ar ZDV/3TC/ABC. Vidēji pēc 32 nedēļu ilgas novērošanas trīskārša terapija ar trīs nukleozīdiem ZDV/3TC/ABC izrādījās viroloģiski sliktāka, salīdzinot ar divām pārējām grupām. Neatkarīgi no sākotnējās vīrusu slodzes (< vai > 100000 kopijas/ml) 26% pacientu ZDV/3TC/ABC grupā, 16% ZDV/3TC/EFV grupā un 13% 4 zāļu grupā terapija tika novērtēta kā viroloģiska neveiksme (HIV RNS >200 kopijas/ml). Pēc 48 nedēļām pacientu daudzums ar HIV RNS < 50 kopijas/ml bija 63%, 80% un 86% attiecīgi ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV un ZDV/3TC/ABC/EFV grupās. Pētījumā Data Safety Monitoring Board šai laikā tika pārtraukta ZDV/3TC/ABC grupas ārstēšana, jo bija lielāks daudzums pacientu ar viroloģisku neveiksmi.
19

Atlikušās grupas turpināja pētījumu aklā veidā. Pēc vidēji 144 nedēļu ilgas novērošanas 25% pacientiem ZDV/3TC/ABC/EFV grupā un 26% ZDV/3TC/EFV grupā terapija tika novērtēta kā viroloģiska neveiksme. Nebija nozīmīgas atšķirības pirmās viroloģiskās neveiksmes rašanās ātrumā (p = 0,73, log-rank tests) starp 2 grupām. Šai pētījumā ABC pievienošana ZDV/3TC/EFV efektivitāti nozīmīgi neuzlaboja.

Viroloģiska neveiksme 32 nedēļas

(HIV RNS

144

> 200 kopijas/ml)

nedēļas

Viroloģiska veiksme

(48 nedēļas HIV RNS

< 50 kopijas/ml)

ZDV/3TC/ABC 26% -
63%

ZDV/3TC/EFV 16% 26%
80%

ZDV/3TC/ABC/EFV 13% 25%
86%

Pašlaik noritošā nelielā atklātā pētījumā, ar abakavīra, lamivudīna, zidovudīna un efavirenza kombināciju ārstējot pacientus, kas iepriekš nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju, pacientu īpatsvars ar nenosakāmu vīrusu slodzi (< 400 kopijas/ml) bija apmēram 90%, tai skaitā 80% ar <50 kopijām/ml pēc 24 terapijas nedēļām.

Pašlaik nav datu par Trizivir lietošanu pacientiem, kas iepriekš saņēmuši masīvu terapiju, pacientiem,
kam cita terapija izrādījusies neveiksmīga, vai pacientiem ar tālu progresējušu slimību (CD4 šūnas < 50 šūnas/mm3).

Šo nukleozīdu kombinācijas terapeitiskā efekta pakāpe pacientiem, kas iepriekš saņēmuši masīvu terapiju, būs atkarīga no iepriekšējās ārstēšanas veida un ilguma, kas var būt izraisījusi HIV-1 variantu veidošanos ar krustenisko rezistenci pret abakavīru, lamivudīnu vai zidovudīnu.
Šobrīd nav pietiekami daudz datu par Trizivir efektivitāti un drošumu, lietojot vienlaicīgi ar nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem NNRTI vai proteāzes inhibitoriem PI.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās
Abakavīrs, lamivudīns un zidovudīns pēc perorālas ievades strauji un labi uzsūcas no gastrointestinālā trakta. Perorāli lietota abakavīra, lamivudīna un zidovudīna absolūtā biopieejamība pieaugušajiem ir attiecīgi apmēram 83%, 80-85% un 60-70%.
Farmakokinētiskā pētījumā ar HIV-1 inficētiem pacientiem plato fāzes farmakokinētiskie rādītāji abakavīram, lamivudīnam un zidovudīnam bija līdzīgi, ja tika ievadīts Trizivir vai kombinētās lamivudīna/ zidovudīna tabletes un abakavīra kombinācija, tāpat līdzīgus datus ieguva bioekvivalences pētījumā ar Trizivir veseliem brīvprātīgajiem.
Bioekvivalences pētījums salīdzināja Trizivir ar vienlaicīgi ieņemtām 300 mg abakavīra, 150 mg lamivudīna un 300 mg zidovudīna tabletēm. Tika pētīta arī ēdiena ietekme uz uzsūkšanās ātrumu un pakāpi. Pierādīja, ka Trizivir ir bioekvivalents atsevišķi lietotām 300 mg abakavīra, 150 mg lamivudīna un 300 mg zidovudīna tabletēm attiecībā uz AUC0-∞ un Cmax. Ēdiens samazināja Trizivir uzsūkšanās ātrumu (neliela Cmax. samazināšanās (vidēji 18 – 32%) un tmax pieaugums (apmēram 1 stunda)), bet neietekmēja uzsūkšanās apjomu (AUC0-∞). Šīs izmaiņas netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām, un Trizivir lietošanā nav nekādu ierobežojumu attiecībā uz ēšanu.
Terapeitiskās devās (viena Trizivir tablete divas reizes dienā) pacientiem abakavīra, lamivudīna un zidovudīna plato fāzes vidējais (CV) Cmax plazmā ir attiecīgi 3,49 μg/ml (45%), 1,33 μg/ml (33%) un 1,56 μg/ml (83%). Atbilstošā Cmin vērtība abakavīram nebija nosakāma, lamivudīnam ir 0,14 μg/ml (70%) un zidovudīnam 0,01 μg/ml (64%). Vidējie (CV) AUC abakavīram, lamivudīnam un zidovudīnam 12 stundu dozēšanas intervālā ir attiecīgi 6,39 μg.h/ml (31%), 5,73 μg.h/ml (31%) un 1,50 μg.h/ml (47%).
20

Lietojot kopā ar lamivudīnu, tika novērota neliela (28%) Cmax paaugstināšanās zidovudīnam, tomēr kopējā ekspozīcija (AUC) netika būtiski ietekmēta. Zidovudīnam nav ietekmes uz lamivudīna farmakokinētiku. Ir novērota abakavīra ietekme uz zidovudīnu (Cmax samazināšanās par 20%) un lamivudīnu (Cmax samazināšanās par 35%).
Izkliede
Intravenozie abakavīra, lamivudīna un zidovudīna pētījumi uzrādīja, ka vidējais šķietamais izkliedes tilpums ir attiecīgi 0,8, 1,3 un 1,6 l/kg. Lamivudīns virs terapeitiskajām devām demonstrē lineāru farmakokinētiku un uzrāda ierobežotu saistīšanos ar galveno plazmas olbaltumu – albumīnu (< 36% seruma albumīna in vitro pētījumos). Zidovudīna saistīšanās ar plazmas olbaltumiem ir 34% līdz 38%. Pētot saistīšanos ar plazmas proteīniem in vitro atklāts, ka abakavīrs terapeitiskās koncentrācijās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām saistās maz vai mēreni (∼ 49%). Tas norāda, ka ir maz ticama mijiedarbība ar citiem medikamentiem, kas norit ar saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām.
Medikamentu mijiedarbība, kas iesaista piesaistīšanās vietas maiņu, Trizivir nav paredzama.
Dati liecina, ka abakavīrs, lamivudīns un zidovudīns penetrē centrālajā nervu sistēmā (CNS) un sasniedz cerebrospinālo šķidrumu (CSF). Vidējie CSF/seruma lamivudīna un zidovudīna koncentrāciju rādītāji 2-4 stundas pēc perorālas ievades bija attiecīgi apmēram 0,12 un 0,5. Patiesais lamivudīna penetrācijas CNS apjoms un tā saistība ar klīnisko efektivitāti nav zināmi.
Abakavīra pētījumi ir rāda, ka CSF/ plazmas AUC attiecība ir no 30 līdz 44%. Novērotās maksimālās koncentrācijas vērtības ir 9 reizes lielākas nekā IC50 abakavīram 0,08 µg/ml vai 0,26 µM, lietojot abakavīru pa 600 mg divas reizes dienā.
Biotransformācija
Lamivudīna metabolisms ir tā eliminācijas nelielākā daļa. Lamivudīns tiek izvadīts galvenokārt neizmainīta lamivudīna renālās ekskrēcijas ceļā. Lamivudīna metaboliskas mijiedarbības iespēja ar citiem medikamentiem ir zema sakarā ar tā nelielo aknu metabolismu (5 - 10%) un mazo saistīšanos ar plazmas olbaltumiem.
Zidovudīna 5’-glikuronāts ir galvenais metabolīts plazmā un urīnā, veidojot aptuveni 50 – 80% no ievadītās devas, ko eliminē renālās ekskrēcijas ceļā. Pēc intravenozas ievades ir atklāts zidovudīna metabolīts 3’-amino-3’-dezoksitimidīns (AMT).
Primārais abakavīra metabolisms notiek aknās, aptuveni 2% ievadītās devas izdalās caur nierēm neizmainītā veidā. Primārais metabolisma ceļš cilvēka organismā ir alkohola dehidrogenāze un glikuronēšana, radot 5-karboksilskābi un 5-glikuronīdu, kas veido aptuveni 66% no ar urīnu izvadītās devas.
Eliminācija
Novērotais lamivudīna eliminācijas pusperiods ir 5–7 stundas. Vidējais sistēmiskais lamivudīna klīrenss ir aptuveni 0,32 l/h/kg, galvenokārt renālais klīrenss (> 70%) caur organisko katjonu transporta sistēmu. Pētījumi par pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem rāda, ka renāla disfunkcija ietekmē lamivudīna elimināciju. Devas samazināšana ir nepieciešama pacientiem ar kreatinīna klīrensu ≤ 50 ml/min (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pētījumos ar intravenozo zidovudīnu vidējais eliminācijas pusperiods plazmā bija 1,1 stunda un vidējais sistēmiskais klīrenss – 1,6 l/h/kg. Uzskata, ka zidovudīna renālais klīrenss ir 0,34 l/h/kg, kas norāda uz glomerulāro filtrāciju un aktīvo tubulāro sekrēciju nierēs. Zidovudīna koncentrācijas ir paaugstinātas pacientiem ar progresējušu nieru mazspēju.
Abakavīra vidējais eliminācijas pusperiods ir apmēram 1,5 stundas. Pēc multiplām perorālā abakavīra
21

devām pa 300 mg divas reizes dienā nerodas nozīmīga abakavīra akumulācija. Abakavīra eliminācija notiek ar aknu metabolisma palīdzību un sekojošu metabolītu ekskrēciju galvenokārt urīnā. Metabolīti un neizmainītais abakavīrs urīnā veido aptuveni 83% no ievadītās abakavīra devas, atlikumu izvada ar fēcēm.
Īpašas pacientu grupas
Aknu funkciju traucējumi
Farmakokinētiskie dati ir iegūti par abakavīru, zidovudīnu un lamivudīnu atsevišķi. Ierobežotie dati par pacientiem ar cirozi norāda, ka samazinātās glikuronēšanas dēļ pacientiem ar aknu bojājumiem ir iespējama zidovudīna uzkrāšanās. Dati par pacientiem ar mērenu līdz smagu aknu bojājumu norāda, ka aknu disfunkcija lamivudīna farmakokinētiku nozīmīgi neietekmē.
Abakavīrs primāri metabolizējas aknās. Ir pētīta abakavīra farmakokinētika pacientiem ar viegliem aknu bojājumiem (Child-Pugh rādītājs 5-6), kuri saņēma vienu 600 mg abakavīra devu; vidējā (diapazons) AUC vērtība bija 24,1 (10,4 līdz 54,8) μg.h/ml. Rezultāti rāda, ka abakavīra AUC vidēji (90%CI) bija 1,89 reizes lielāks [1,32; 2,70] un eliminācijas pusperiods 1,58 reizes ilgāks [1,22; 2,04]. Tomēr nav iespējams sniegt galīgās rekomendācijas par devas samazināšanu pacientiem ar viegliem aknu bojājumiem, jo abakavīra ekspozīcija šajā pacientu populācijā ir ļoti variabla. Pamatojoties uz datiem, kas iegūti par abakavīru, Trizivir nav ieteicams lietot pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem.
Nieru funkciju traucējumi
Novērotais lamivudīna eliminācijas pusperiods ir 5 līdz 7 stundas. Vidējais sistēmiskais lamivudīna klīrenss ir aptuveni 0,32 l/h/kg, galvenokārt renālais klīrenss (> 70%) caur organisko katjonu sistēmu. Pētījumi par pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem rāda, ka renāla disfunkcija ietekmē lamivudīna elimināciju.
Pētījumos ar intravenozo zidovudīnu vidējais eliminācijas pusperiods plazmā bija 1,1 stunda un vidējais sistēmiskais klīrenss – 1,6 l/h/kg. Uzskata, ka zidovudīna renālais klīrenss ir 0,34 l/h/kg, kas norāda uz glomerulāro filtrāciju un aktīvo tubulāro sekrēciju nierēs. Zidovudīna koncentrācijas ir paaugstinātas pacientiem ar progresējušu nieru mazspēju.
Primārais abakavīra metabolisms notiek aknās, aptuveni 2% izdalās ar urīnu neizmainītā veidā. Abakavīra farmakokinētika pacientiem ar nieru slimībām terminālā stadijā ir līdzīga kā pacientiem ar normālām nieru funkcijām, tādēļ pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem nav nepieciešams mainīt devu.
Tā kā var būt nepieciešama lamivudīna un zidovudīna devu pielāgošana, pacientiem ar samazinātu nieru funkciju (kreatinīna klīrenss ≤ 50 ml/min) tiek ieteikts lietot atsevišķus abakavīra, lamivudīna un zidovudīna preparātus. Trizivir ir kontrindicēts pacientiem ar nieru slimībām terminālā stadijā (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki
Farmakokinētikas dati par pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, nav pieejami.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Nav pieejami dati par abakavīra, lamivudīna un zidovudīna kombinācijas lietošanu dzīvniekiem. Klīniski svarīgie šo trīs medikamentu kombinācijas toksiskie efekti ir anēmija, neitropēnija un leikopēnija.
22

Mutagenitāte un kancerogenitāte
Ne abakavīrs, ne lamivudīns, ne zidovudīns, pētot baktērijas, nav bijuši mutagēni, bet, tāpat kā citi nukleozīdu analogi, veicot in vitro pētījumus ar zīdītāju šūnām, piemēram, peļu limfomas pētījumā, tie inhibē DNS replikāciju šūnās.
Lamivudīns nav uzrādījis nekādu genotoksisku iedarbību in vivo pētījumos ar devām, kas izraisīja plazmas koncentrāciju kāpumu 40-50 reižu virs klīniskajiem plazmas līmeņiem. Zidovudīns uzrādīja klastogēnu efektu mikrokodolu pētījumā ar atkārtotām perorālām devām pelēm un žurkām. AIDS pacientiem, kas saņem zidovudīnu, ir novērots arī augstāks hromosomu bojājumu skaits perifēro asiņu limfocītos.
Pilotpētījumā ir konstatēts, ka zidovudīns ir inkorporēts leikocītu nukleārajā DNS pieaugušajiem, ieskaitot grūtnieces, kas lieto zidovudīnu HIV-1 infekcijas ārstēšanai vai vīrusu transmisijas profilaksei no mātes uz bērnu. Zidovudīns bija inkorporēts arī nabas saites asiņu leikocītu DNS zīdaiņiem, kas dzimuši ar zidovudīnu ārstētām mātēm. Transplacentārā genotoksicitātes pētījumā pērtiķiem tika salīdzināts zidovudīns viens pats un zidovudīna kombinācija ar lamivudīnu ekspozīcijās, kas ekvivalentas cilvēkam sasniedzamajām. Pētījumā tika konstatēts, ka augļiem, kas in utero tika pakļauti kombinācijas ietekmei, bija augstāks nukleozīdu analogu DNS inkorporācijas līmenis multiplos augļa orgānos un telomēra bija vairāk saīsinājusies nekā augļiem, kas bija pakļauti tikai zidovudīna ietekmei. Šo atklājumu klīniskā nozīmība nav zināma.
Abakavīram ir neliels hromosomu bojājuma izraisīšanas potenciāls gan in vitro, gan in vivo pie augstām pētījuma koncentrācijām, tādēļ jebkāds iespējamais risks cilvēkiem jāizvērtē attiecībā pret potenciālo ieguvumu no terapijas.
Abakavīra, lamivudīna un zidovudīna kombinācijas kancerogēnais potenciāls nav pētīts. Ilgstošos perorālos kancerogenitātes pētījumos ar žurkām un pelēm lamivudīns neuzrādīja nekādu kancerogēno potenciālu. Orālajos zidovudīna kancerogenitātes pētījumos ar žurkām un pelēm novēroja vēlīnus vaginālā epitēlija audzējus. Sekojošs intravagināls kancerogenitātes pētījums apstiprināja hipotēzi, ka vaginālo tumoru cēlonis bija ilgstoša grauzēju vaginālā epitēlija ekspozīcija ar augstām nemetabolizēta zidovudīna koncentrācijām urīnā. Nav atklāti nekādi citi ar zidovudīnu saistīti audzēji nevienam no dzimumiem nevienai sugai.
Papildus tika veikti divi transplacentārās kancerogenitātes pētījumi ar pelēm. Vienā pētījumā, ko veica ASV Nacionālais Vēža institūts, zidovudīnu lietoja maksimālajās panesamajās devās grūsnām peļu mātītēm no 12 līdz 18 grūtniecības dienai. Vienu gadu pēc dzimšanas bija palielināts audzēju sastopamības biežums plaušās, aknās un mātīšu reproduktīvajā sistēmā pēctečiem, ko pakļāva visaugstākajām devām (420 mg/kg ķermeņa masas).
Otrajā pētījumā peles tika pakļautas zidovudīna devām līdz 40 mg/kg 24 mēnešus, ekspozīcijai sākoties prenatāli 10. grūtniecības dienā. Ar terapiju saistītās atradnes bija vēlīni vaginālā epitēlija audzēji, kuri parādījās līdzīgā laikā un ar līdzīgu sastopamības biežumu kā standarta orālajā kancerogenitātes pētījumā. Otrais pētījums tādējādi nesniedza pierādījumus, ka zidovudīns darbotos kā transplacentārs kancerogēns.
Secināts, ka, tā kā dati par audzēju biežuma palielināšanos pirmajā transplacentārās kancerogenitātes pētījumā norāda uz hipotētisku risku, tas jāizsver attiecībā uz pierādīto terapeitisko ieguvumu. Perorāli lietota abakavīra kancerogenitātes pētījumos ar pelēm un žurkām atklāja ļaundabīgu un labdabīgu audzēju sastopamības palielināšanos. Abām sugām ļaundabīgie audzēji radās priekšādiņas dziedzeros tēviņiem un klitora dziedzeros mātītēm, bet žurkām arī vairogdziedzerī tēviņiem un aknās, urīnpūslī, limfmezglos un zemādas audos mātītēm.
Lielākā daļa šo audzēju radās pie augstākās abakavīra devas – 330 mg/kg/dienā pelēm un 600 mg/kg/dienā žurkām. Izņēmums bija audzējs priekšādiņas dziedzeros, kas pelēm radās pie devas 110 mg/kg/dienā. Sistēmiskā koncentrācija, pie kuras neizpaudās šie efekti, pelēm un žurkām bija attiecīgi 3 un 7 reizes lielāka nekā sistēmiskā koncentrācija cilvēkiem terapijas laikā.
23

Kaut arī šo atražu klīniskā nozīme nav zināma, šie dati liecina, ka iespējamais klīniskais ieguvums ir būtiskāks nekā kancerogenitātes risks cilvēkiem.
Atkārtotu devu toksicitāte
Toksikoloģijas pētījumos abakavīra terapija palielināja aknu svaru žurkām un pērtiķiem. Šīs atradnes klīniskā nozīmība nav zināma. Klīniskos pētījumos nav atrasti pierādījumi, ka abakavīrs būtu hepatotoksisks. Bez tam cilvēkiem nav novērota abakavīra metabolisma autoindukcija vai citu aknās metabolizētu medikamentu metabolisma indukcija.
Pēc 2 gadus ilgas abakavīra lietošanas pelēm un žurkām tika novērota neliela miokarda deģenerācija. Sistēmiskās koncentrācijas bija 7 līdz 24 reizes lielākas nekā sagaidāmā sistēmiskā koncentrācija cilvēkiem. Šīs atradnes klīniskā nozīmība nav noteikta.
Reproduktīvā toksikoloģija
Pētījumos ar dzīvniekiem lamivudīns nav uzrādījis teratogēnu iedarbību, bet ir norādījumi, ka lamivudīns palielina embriju nāves biežumu agrīnās attīstības stadijās trušiem pie relatīvi zemas sistēmiskās ekspozīcijas, salīdzinot ar to, kas tiek sasniegta cilvēkiem. Līdzīgu efektu nenovēro žurkām pat pie ļoti lielas sistēmiskās ekspozīcijas.
Zidovudīnam ir līdzīgs efekts attiecībā uz abām sugām, taču tikai pie ļoti lielas sistēmiskās ekspozīcijas. Dodot žurku mātītēm toksiskas zidovudīna devas augļa organoģenēzes laikā, novēroja palielinātu anomāliju daudzumu, taču, lietojot mazākas devas, augļa patoloģijas nenovēroja.
Abakavīrs uzrādīja toksisku ietekmi uz attīstošos embriju un augli žurkām, bet trušiem tā netika novērota. Tika konstatēts samazināts augļa svars, augļa tūska, skeleta variāciju/ malformāciju palielināšanās, agrīna intrauterīna nāve un nedzīvi dzimušo skaita palielināšanās. Nav iespējams veikt secinājumus attiecībā uz abakavīra teratogēno potenciālu sakarā ar tā embrio-fetālo toksiskumu.
Auglības pētījumā ar žurkām tika atklāts, ka abakavīrs neietekmē tēviņu vai mātīšu auglību. Līdzīgi ne lamivudīnam, ne zidovudīnam nebija nekāda efekta uz auglību. Nav konstatēts, ka zidovudīnam būtu ietekme uz spermatozoīdu skaitu, spermas morfoloģiju un kustīgumu vīriešiem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols: mikrokristāliskā celuloze, nātrija cietes glikolāts (A tips), magnija stearāts.
Tabletes apvalks: zaļā krāsviela Opadry Green 03B11434, kas satur hipromelozi, titāna dioksīdu, polietilēnglikolu, indigo karmīna alumīnija krāsvielu, dzelteno dzelzs oksīdu.
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi
24

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C 6.5. Iepakojuma veids un saturs Trizivir tabletes ir pieejamas necaurspīdīgā baltā PHTFE/PVH-Al blisteriepakojumā vai bērniem neatveramā PVH/PHTFE/PVH-Al/papīra folijas blisteriepakojumā, kas satur 60 tabletes, vai bērniem neatveramās ABPE pudelītēs, kas satur 60 tabletes. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/00/156/002 - necaurspīdīgs balts PHTFE/PVH-Al blisteriepakojums (60 tabletes) EU/1/00/156/003 - Pudelīte (60 tabletes) EU/1/00/156/004 - bērniem neatverams PVH/PHTFE/PVH-Al/papīra folijas blisteriepakojums (60 tabletes)
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2001. 2. janvāris. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. 2. janvāris.
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
25

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
26

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Glaxo Operations UK Ltd, (trading as Glaxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Lielbritānija
vai
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. ul. Grunwaldzka 189 60-322 Poznan Polija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts)

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS

•

Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums

Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

•

Riska pārvaldības plāns (RPP)

Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.

Papildināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.

27

•

Riska mazināšanas papildu pasākumi

Abakavīru (ABC) saturošo zāļu (Ziagen, Kivexa un Trizivir) ES RPP ietver šādu riska mazināšanas plānu saistībā ar paaugstinātas jutības reakciju (PJR) pret abakavīru, kas ir svarīgs atklāts risks

Drošuma apdraudējums

Paaugstināta jutība pret ABC (arī risks, kas saistīts ar samazinātu klīnisko modrību attiecībā uz ABC PJR pēc HLAB*5701 skrīninga).

Standarta riska mazināšanas pasākumi

ES ZA sniegta sīka informācija un ieteikumi par ABC PJR

Papildu riska mazināšanas Mērķis un pamatojums: uzlabot izpratni par ABC PJR un tās

pasākumi

apzināšanos.

Ierosinātie pasākumi: valstīs, kurās RAĪ ir reģistrējis ABC, izsniegt veselības aprūpes speciālistiem atjaunotus izglītojošos materiālus par ABC PJR.

Ieteikto riska mazināšanas pasākumu iedarbīguma novērtēšanas kritēriji: apmācības programmas īstenošanu uzraudzīs RAĪ, veicot auditus.

Ieteiktais pārskata periods: materiāli tiks pārskatīti reizi gadā.

ABC PJR apmācības programma tiek īstenota kopš ABC monopreparāta ZIAGEN reģistrācijas (ASV 1998. g. decembrī, ES 1999. g. jūlijā).
Galvenie izglītojošajā materiālā iekļautie elementi izpratnes un apzināšanās par ABC PJR uzlabošanai un pašlaik ES apstiprinātajā ZA iekļautās informācijas papildināšanai:
1. Abakavīra paaugstinātas jutības reakciju diagnoze
Galvenie ABC PJR simptomi ir drudzis (~80%), izsitumi (~70%), kuņģa-zarnu trakta simptomi (>50%), piemēram, slikta dūša, sāpes vēderā, vemšana un caureja, slikta pašsajūta, nespēks un galvassāpes (~50%), kā arī citi simptomi (~30%), piemēram, ar elpošanu, gļotādām un skeletumuskuļiem saistīti simptomi. Ņemot vērā iepriekš minēto, pacientiem ieteicams nekavējoties sazināties ar savu ārstu, lai noskaidrotu, vai ir jāpārtrauc abakavīra lietošana, ja:
• ir izsitumi uz ādas VAI • rodas viens vai vairāki simptomi no vismaz divām tālāk minētajām grupām:
− drudzis; − elpas trūkums, rīkles iekaisums vai klepus; − slikta dūša vai vemšana, vai caureja, vai sāpes vēderā; − stiprs nogurums vai sāpes, vai slikta vispārējā pašsajūta.
2. Farmakoģenētiskā pārbaude HLA-B*5701 ir vienīgais atklātais farmakoģenētiskais marķieris, kas nemainīgi saistīts ar klīnisku ABC PJR diagnozi. Tomēr dažiem pacientiem ar iespējamu paaugstinātas jutības reakciju pret ABC var nebūt HLA-B*5701 alēles.
Pirms abakavīra terapijas uzsākšanas ārstam jāveic HLA-B*5701 skrīnings. Pirms terapijas uzsākšanas vienmēr jādokumentē HLA-B*5701 statuss un jāizskaidro pacientam. Klīnisko lēmumu pamatā joprojām ir iespējamās paaugstinātās jutības pret ABC klīniska diagnosticēšana. HLA-B*5701 skrīnings paaugstinātas jutības pret ABC riska novērtēšanai nekādā gadījumā nedrīkst aizstāt
28

pienācīgu klīnisku uzraudzību un ABC lietojošo pacientu aprūpi. Ja klīniski nevar izslēgt paaugstinātu jutību pret ABC, ABC lietošana ir pilnīgi jāpārtrauc, un to nedrīkst atsākt, neatkarīgi no HLA-B*5701 skrīninga rezultātiem. Skrīnings ieteicams arī pirms abakavīra terapijas atsākšanas pacientiem ar nezināmu HLA-B*5701 statusu, kuri agrāk ir labi panesuši abakavīru. 3. PJ reakcijas pret ABC ārstēšana Neatkarīgi no HLA-B*5701 statusa pacientiem, kuriem diagnosticēta paaugstinātas jutības reakcija, nekavējoties jāpārtrauc abakavīra lietošana. Simptomi var parādīties jebkurā brīdī ārstēšanas laikā ar ABC, taču parasti tie rodas pirmajās sešās ārstēšanas nedēļās. Ja abakavīra terapijas pārtraukšana pēc paaugstinātas jutības rašanās tiek aizkavēta, tas var izraisīt tūlītēju un dzīvībai bīstamu reakciju. Pēc abakavīra lietošanas pārtraukšanas reakcijas simptomi jāārstē atbilstoši vietējiem terapijas standartiem. Atkārtota lietošana var izraisīt straujāku un smagāku reakciju, kas var būt letāla, tāpēc atkārtota lietošana ir kontrindicēta. 4. Paaugstinātas jutības gadījumu analīze Izglītojošajā materiālā ir analizēti trīs modeļu gadījumi, kas parāda atšķirīgus klīniskos scenārijus un rīcību to gadījumā.
29

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
30

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
31

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS 60 APVALKOTAJĀM TABLETĒM BLISTERIEPAKOJUMĀ
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Trizivir 300 mg/150 mg/300 mg apvalkotās tabletes abacavir/lamivudine/zidovudine
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur: abakavīru 300 mg (sulfāta veidā) lamivudīnu 150 mg zidovudīnu 300 mg
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Izņemiet pievienoto brīdinājuma kartīti, tajā ir sniegta svarīga informācija par drošumu. BRĪDINĀJUMS. Ja rodas jebkādi simptomi, kas norāda uz paaugstinātas jutības reakciju, NEKAVĒJOTIES sazinieties ar savu ārstu. “Pavilkt šeit” (ar brīdinājuma kartīti)
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz (Der. līdz) {MM/GGGG}
32

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/00/156/002 - PHTFE/PVH-Al EU/1/00/156/004 - PVH/PHTFE/PVH-Al/papīrs
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ trizivir 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
33

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS AR 60 APVALKOTĀM TABLETĒM 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Trizivir 300 mg/150 mg/300 mg tabletes abacavir/lamivudine/zidovudine 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS ViiV Healthcare BV 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz. 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
34

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS 60 APVALKOTAJĀM TABLETĒM PUDELĒ
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Trizivir 300 mg/150 mg/300 mg apvalkotās tabletes abacavir/lamivudine/zidovudine
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur: abakavīru 300 mg (sulfāta veidā) lamivudīnu 150 mg zidovudīnu 300 mg
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Izņemiet pievienoto brīdinājuma kartīti, tajā ir sniegta svarīga informācija par drošumu. BRĪDINĀJUMS. Ja rodas jebkādi simptomi, kas norāda uz paaugstinātas jutības reakciju, NEKAVĒJOTIES sazinieties ar savu ārstu. “Pavilkt šeit” (ar brīdinājuma kartīti)
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz (Der. līdz) {MM/GGGG}
35

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/00/156/003
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ trizivir
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
36

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA ETIĶETE 60 APVALKOTAJĀM TABLETĒM PUDELĒ
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Trizivir 300 mg/150 mg/300 mg apvalkotās tabletes abacavir/lamivudine/zidovudine
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur: abakavīru 300 mg (sulfāta veidā) lamivudīnu 150 mg zidovudīnu 300 mg
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz (Der. līdz) {MM/GGGG}
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C
37

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/00/156/003 13. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
38

TRIZIVIR TABLEŠU BRĪDINĀJUMA KARTĪTE (blisteriepakojums un pudelīte) 1. PUSE
SVARĪGI - BRĪDINĀJUMA KARTĪTE TRIZIVIR (abakavīra sulfāta/ lamivudīna/ zidovudīna) tabletes
Vienmēr nēsājiet šo kartīti sev līdzi! Tā kā Trizivir satur abakavīru, dažiem pacientiem, kuri lieto Trizivir, var attīstīties paaugstinātas jutības reakcija (smaga alerģiska reakcija), kas var būt bīstama dzīvībai, ja Trizivir lietošana tiek turpināta. NEKAVĒJOTIES SAZINIETIES AR SAVU ĀRSTU, lai uzzinātu, vai Jums ir jāpārtrauc lietot Trizivir, ja: 1) Jums rodas ādas izsitumi VAI 2) Jums rodas viens vai vairāki simptomi no vismaz DIVĀM sekojošām grupām:
­ drudzis; ­ elpas trūkums, kakla sāpes vai klepus; ­ slikta dūša vai vemšana, vai caureja, vai sāpes vēderā; ­ stiprs nogurums vai sāpes dažādās ķermeņa vietās, vai slikta vispārējā pašsajūta Ja Jūs esat pārtraucis Trizivir lietošanu šīs reakcijas dēļ, Jūs vairs NEKAD NEDRĪKSTAT LIETOT Trizivir vai kādu citu abakavīru saturošu medikamentu (Kivexa, Ziagen vai Triumeq), jo tas var dažu stundu laikā izraisīt dzīvībai bīstamu asinsspiediena pazemināšanos vai nāvi.
(skatīt kartītes otru pusi)
2. PUSE Jums nekavējoties jāsazinās ar savu ārstu, ja Jūs domājat, ka Jums ir paaugstinātas jutības reakcija pret Trizivir. Uzrakstiet informāciju par savu ārstu zemāk: Ārsts:…………………………………… Tālrunis:……………………………….. Ja Jūsu ārsts nav pieejams, Jums nekavējoties jāmeklē medicīniskā palīdzība citur (piem., tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļā). Lai iegūtu vispārēju informāciju par Trizivir, sazinieties ar (ievietot šeit kompānijas vietējās pārstāvniecības nosaukumu un tālruņa numuru).
39

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
40

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Trizivir 300 mg/150 mg/300 mg apvalkotās tabletes abacavir/ lamivudine / zidovudine
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. ­ Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. ­ Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. ­ Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. ­ Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
UZMANĪBU — Paaugstinātas jutības reakcijas Trizivir satur abakavīru (kas ir arī tādu zāļu, kā Kivexa, Triumeq un Ziagen aktīvā viela). Dažiem cilvēkiem, kas lieto abakavīru, var rasties paaugstinātas jutības reakcija (smaga alerģiska reakcija), kas, turpinot lietot abakavīru saturošas zāles, var kļūt dzīvībai bīstama. Jums rūpīgi jāizlasa visa ierāmētā informācija 4. punktā zem virsraksta „Paaugstinātas jutības reakcijas”. Trizivir iepakojumam pievienota brīdinājuma kartīte, lai Jums un veselības aprūpes speciālistiem atgādinātu par paaugstinātu jutību pret abakavīru. Noņemiet šo kartīti un vienmēr nēsājiet sev līdzi.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Trizivir un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Trizivir lietošanas 3. Kā lietot Trizivir 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Trizivir 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Trizivir un kādam nolūkam to lieto
Trizivir lieto HIV (cilvēka imūndeficīta vīrusa) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem. Trizivir satur trīs HIV infekcijas ārstēšanai lietotas aktīvās vielas: abakavīru, lamivudīnu un zidovudīnu. Visas šīs vielas pieder pie retrovīrusu infekcijas ārstēšanai paredzēto zāļu grupas, ko sauc par nukleozīdu analogu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI).
Trizivir palīdz kontrolēt Jūsu stāvokli. Trizivir nespēj izārstēt HIV infekciju; tas mazina vīrusa daudzumu organismā un saglabā zemu tā līmeni. Tas Jūsu organismam palīdz palielināt CD4 šūnu skaitu asinīs. CD4 šūnas ir leikocītu veids, kam ir liela nozīme, palīdzot organismam cīnīties pret infekciju.
Visi pacienti uz ārstēšanu ar Trizivir nereaģē vienādi. Ārsts uzraudzīs Jūsu ārstēšanas efektivitāti.
2. Kas Jums jāzina pirms Trizivir lietošanas
Nelietojiet Trizivir šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret abakavīru (vai kādu citu abakavīru saturošu
medikamentu — Kivexa, Triumeq vai Ziagen), lamivudīnu vai zidovudīnu, vai kādu citu
41

(6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu Rūpīgi izlasiet visu informāciju par paaugstinātas jutības reakcijām 4. punktā.
• ja Jums ir smagi nieru darbības traucējumi; • ja Jums ir ļoti maz sarkano asins šūnu (anēmija) vai ļoti maz balto asins šūnu (neitropēnija).
Konsultējieties ar ārstu, ja domājat, ka kāds no augstāk minētajiem apgalvojumiem attiecas uz Jums.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Dažiem cilvēkiem, kuri lieto Trizivir, ir lielāks smagu blakusparādību risks. Jums jāzina par šāda veida papildu risku: • ja Jums ir vidēji smaga vai smaga aknu slimība; • ja Jums kādreiz ir bijusi aknu slimība, tai skaitā B vai C hepatīts (ja Jums ir B hepatīta infekcija,
nepārtrauciet Trizivir lietošanu, ja to nav norādījis ārsts, jo hepatīts var atjaunoties); • ja Jums ir ļoti daudz liekās ķermeņa masas (īpaši tad, ja esat sieviete).
Pirms Trizivir lietošanas pārrunājiet ar ārstu, vai kāds no augstāk minētajiem apgalvojumiem attiecas uz Jums. Zāļu lietošanas laikā Jums var būt nepieciešamas papildu pārbaudes, to vidū asins analīzes. Sīkāku informāciju skatīt 4. punktā.
Paaugstinātas jutības reakcijas pret abakavīru Arī pacientiem, kuriem nav HLA-B*5701 gēna, tomēr var rasties paaugstinātas jutības reakcija (nopietna alerģiska reakcija).
Uzmanīgi izlasiet visu informāciju par paaugstinātas jutības reakcijām šīs lietošanas instrukcijas 4. punktā.
Sirdslēkmes risks Nevar izslēgt iespēju, ka abakavīrs varētu palielināt sirdslēkmes risku.
Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir problēmas ar sirdi, Jūs smēķējat, vai Jums ir slimības, kas varētu paaugstināt sirds slimību risku, piemēram, augsts asinsspiediens un diabēts. Nepārtrauciet lietot Trizivir, ja vien ārsts neliek Jums tā rīkoties.
Uzmanieties no nopietniem simptomiem Dažiem cilvēkiem, kas lieto Trizivir, var rasties citi traucējumi, kuri var būt nopietni. Jums jāzina par svarīgām pazīmēm un simptomiem, no kā jāuzmanās, lietojot Trizivir.
Izlasiet informāciju „Citas iespējamās Trizivir blakusparādības” šīs lietošanas instrukcijas 4. punktā.
Sargājiet citus cilvēkus HIV infekcija izplatās dzimumkontakta ceļā ar inficētu cilvēku vai ar inficētu asiņu palīdzību (piemēram, kopīgi lietojot injekcijas adatas). Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
Citas zāles un Trizivir Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, tai skaitā par augu valsts līdzekļiem vai citām zālēm, ko var iegādāties bez receptes.
Atcerieties pastāstīt ārstam vai farmaceitam, ja Trizivir lietošanas laikā sākat lietot jaunas zāles.
Kopā ar Trizivir nedrīkst lietot šādas zāles: • stavudīnu vai emtricitabīnu HIV infekcijas ārstēšanai; • citas lamivudīnu saturošas zāles HIV infekcijas vai B hepatīta infekcijas ārstēšanai; • ribavirīnu vai ganciklovīra injekcijas vīrusinfekciju ārstēšanai; • lielas antibiotiska līdzekļa kotrimoksazola devas; • kladribīnu, ko lieto matšūnu leikozes ārstēšanai.
42

Pastāstiet ārstam, ja lietojat kādu no šiem līdzekļiem.
Dažas zāles var palielināt blakusparādību rašanās iespēju vai padarīt blakusparādību norisi smagāku. Šādas zāles ir: • nātrija valproāts epilepsijas ārstēšanai; • interferons vīrusinfekciju ārstēšanai; • pirimetamīns malārijas un citu parazītu invāziju ārstēšanai; • dapsons pneimonijas profilaksei un ādas infekciju ārstēšanai; • flukonazols vai flucitozīns sēnīšinfekcijas, piemēram, kandidozes, ārstēšanai; • pentamidīns vai atovakvons parazītu izraisītu invāziju, piemēram, Pneumocystis jirovecii
pneimonijas (bieži sauktas par PCP) ārstēšanai; • amfotericīns vai kotrimoksazols sēnīšu un baktēriju infekciju ārstēšanai; • probenecīds podagras un tai līdzīgu slimību ārstēšanai, kā arī dažu antibiotiku efektivitātes
palielināšanai to lietošanas laikā; • metadons, ko lieto heroīna aizstāšanai; • vinkristīns, vinblastīns vai doksorubicīns vēža ārstēšanai.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat kādu no šiem līdzekļiem.
Dažas zāles mijiedarbojas ar Trizivir Tās ir: • antibiotiskais līdzeklis klaritromicīns
Ja lietojat klaritromicīnu, ieņemiet tā devu vismaz 2 stundas pirms vai pēc Trizivir lietošanas. • fenitoīns epilepsijas ārstēšanai.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat fenitoīnu. Ārstam Trizivir lietošanas laikā var būt Jūs jāuzrauga; • sorbītu un citus spirtus (piemēram, ksilītu, mannītu, laktītu un maltītu) saturošas zāles
(parasti šķidrumi), kuras lieto regulāri. Pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja Jūs lietojat jebkādas no šīm zālēm.
Metadons un Trizivir Abakavīrs palielina ātrumu, ar kādu metadons tiek izvadīts no organisma. Ja lietojat metadonu, Jūs pārbaudīs, vai nerodas atcelšanas simptomi. Iespējams, ka būs jāmaina Jūsu metadona deva.
Grūtniecība Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pārrunājiet ar ārstu risku un ieguvumu Jums un Jūsu bērnam, ja lietosiet Trizivir grūtniecības laikā.
Ja Jūs esat lietojusi Trizivir grūtniecības laikā, Jūsu ārsts var noteikt regulāri veikt asins analīzes un citas diagnostiskās pārbaudes, lai novērotu bērna attīstību. Bērniem, kuru mātes grūtniecības laikā lietojušas NRTI, ieguvums no aizsardzības pret HIV attaisno blakusparādību risku.
Barošana ar krūti Sievietes, kurām ir HIV vīrusa infekcija, nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo ar mātes pienu bērnam var nodot HIV infekciju. Neliels daudzums Trizivir sastāvdaļu arī var nonākt mātes pienā.
Ja barojat bērnu ar krūti vai domājat to uzsākt: nekavējoties pārrunājiet to ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Trizivir var izraisīt reiboni un citas blakusparādības, kas mazina Jūsu modrību.
Nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus, ja nejūtaties labi.
43

3. Kā lietot Trizivir
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Sazinieties ar savu ārstu un nepārtrauciet Trizivir lietošanu, ja to nav ieteicis ārsts.
Cik daudz jālieto Parastā Trizivir deva pieaugušajiem ir pa vienai tabletei divas reizes dienā. Lietojiet tabletes noteiktā laikā, ievērojot aptuveni 12 stundas ilgu intervālu starp lietošanas reizēm.
Šīs tabletes jānorij veselas, uzdzerot nedaudz ūdens. Trizivir var lietot kopā ar uzturu vai bez tā.
Ja esat lietojis Trizivir vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat lietojis Trizivir vairāk nekā noteikts, pastāstiet par to ārstam vai farmaceitam vai sazinieties ar tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu, lai saņemtu padomu, kā rīkoties.
Ja esat aizmirsis lietot Trizivir Ja esat aizmirsis lietot devu, ieņemiet to, tiklīdz atceraties. Tad turpiniet ārstēšanu, kā iepriekš. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ir ļoti svarīgi Trizivir lietot regulāri, jo, lietojot neregulāri, tas var vairs nedarboties pret HIV infekciju un Jums var palielināties paaugstinātas jutības reakcijas rašanās iespēja.
Ja pārtraucat lietot Trizivir Ja pārtraucat Trizivir lietošanu jebkāda iemesla dēļ – īpaši tad, ja domājat, ka radušās blakusparādības, vai Jums ir kāda cita slimība:
pirms zāļu lietošanas atsākšanas pārrunājiet to ar ārstu. Ārsts pārbaudīs, vai Jūsu simptomi bija saistīti ar paaugstinātas jutības reakciju. Ja ārsts uzskatīs, ka šāda saistība pastāv, viņš ieteiks Jums nekad vairs nelietot Trizivir un citas abakavīru saturošas zāles (Kivexa,Triumeq vai Ziagen). Ir ļoti svarīgi ievērot šo ieteikumu.
Ja ārsts ieteiks atsākt Trizivir lietošanu, pirmās devas Jums var lūgt lietot vietā, kur nepieciešamības gadījumā medicīniskā aprūpe ir viegli pieejama.
4. Iespējamās blakusparādības
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Trizivir lietošana bieži izraisa taukaudu izzušanu no kājām, rokām un sejas (lipoatrofija). Ir konstatēts, ka pēc zidovudīna lietošanas pārtraukšanas šī ķermeņa taukaudu izzušana var nebūt pilnībā atgriezeniska. Ārstam jākontrolē, vai Jums nerodas lipoatrofijas pazīmes. Pastāstiet ārstam, ja ievērojat taukaudu izzušanu no kājām, rokām un sejas. Ja šādas pazīmes rodas, Trizivir lietošana jāpārtrauc un jāmaina HIV infekcijas ārstēšana.
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
HIV ārstēšanas laikā var būt ļoti grūti noteikt, vai kāds simptoms ir Trizivir vai citu lietoto zāļu lietošanas blakusparādība, vai arī tas ir HIV infekcijas izpausme. Tādēļ ir ļoti svarīgi pārrunāt ar ārstu visas pārmaiņas Jūsu veselībā.
Arī pacientiem, kuriem nav HLA-B*5701 gēna, tomēr var rasties paaugstinātas jutības reakcija (nopietna alerģiska reakcija), kas aprakstīta šīs lietošanas instrukcijas sadaļā “Paaugstinātas jutības reakcijas”. Ir ļoti svarīgi, lai Jūs izlasītu un saprastu informāciju par šo smago reakciju.
44

Terapijas laikā var rasties ne vien zemāk norādītās Trizivir blakusparādības, bet arī citi traucējumi. Ir svarīgi izlasīt informāciju sadaļā „Citas iespējamās Trizivir blakusparādības” šīs lietošanas instrukcijas otrā pusē.
Paaugstinātas jutības reakcijas Trizivir satur abakavīru (kas ir arī Kivexa, Triumeq un Ziagen aktīvā viela). Abakavīrs var izraisīt nopietnu alerģisku reakciju, ko sauc par paaugstinātas jutības reakciju. Šīs paaugstinātās jutības reakcijas biežāk novērotas cilvēkiem, kuri lietojuši abakavīru saturošas zāles.
Kam rodas šādas reakcijas? Paaugstinātas jutības reakcija pret abakavīru var rasties visiem, kas lieto Trizivir, un tā var būt dzīvībai bīstama, ja turpina lietot Trizivir. Lielāka šādas reakcijas rašanās iespēja ir tad, ja Jums ir gēns HLA-B*5701 (taču šāda reakcija var rasties arī tad, ja Jums šī gēna nav). Jums vajadzētu būt pārbaudītai šī gēna esamībai pirms Trizivir parakstīšanas. Ja zināt, ka Jums ir šis gēns, pirms Trizivir lietošanas pastāstiet par to savam ārstam.
Aptuveni 3 – 4 no katriem 100 pacientiem, kuri klīniskā pētījumā lietoja abakavīru un kuriem nebija HLA-B*5701 gēna, radās paaugstinātas jutības reakcija.
Kādi ir simptomi? Biežākie simptomi ir: • drudzis (augsta temperatūra) un izsitumi uz ādas.
Citi bieži simptomi ir: • slikta dūša, vemšana, caureja, vēdera sāpes, stiprs nogurums.
Citi simptomi var būt:
sāpes locītavās vai muskuļos, kakla pietūkums, elpas trūkums, sāpes kaklā, klepus, epizodiskas galvassāpes, acu iekaisums (konjunktivīts), čūlas mutes dobumā, zems asinsspiediens, tirpšana vai nejutīgums plaukstās un pēdās.
Kad šādas reakcijas rodas? Paaugstinātas jutības reakcijas var sākties jebkurā brīdī Trizivir lietošanas laikā, taču lielākā to rašanās iespēja ir pirmajās 6 terapijas nedēļās.
Nekavējoties sazinieties ar ārstu: 1 ja Jums rodas izsitumi uz ādas VAI 2 ja Jums rodas simptomi no vismaz 2 tālāk minētajām grupām:
- drudzis; - elpas trūkums, sāpes kaklā vai klepus; - slikta dūša vai vemšana, caureja vai sāpes vēderā; - stiprs nogurums vai sāpes dažādās ķermeņa vietās, vai vispārējs savārgums. Ārsts var ieteikt Jums pārtraukt Trizivir lietošanu.
Ja esat pārtraucis Trizivir lietošanu
Ja esat pārtraucis Trizivir lietošanu paaugstinātas jutības reakcijas dēļ, Jūs NEKAD VAIRS nedrīkstat atsākt Trizivir vai citu abakavīru saturošu zāļu (Kivexa, Triumeq vai Ziagen) lietošanu. Ja to darīsiet, dažu stundu laikā Jūsu asinsspiediens var samazināties līdz bīstami zemai vērtībai, un tā rezultātā iestāties nāve.
Ja esat pārtraucis Trizivir lietošanu jebkāda iemesla dēļ – īpaši tad, ja domājat, ka radušās blakusparādības, vai Jums ir kāda cita slimība:
45

pirms zāļu lietošanas atsākšanas pārrunājiet to ar ārstu. Ārsts pārbaudīs, vai Jūsu simptomi bija saistīti ar paaugstinātas jutības reakciju. Ja ārsts uzskatīs, ka šāda saistība pastāv, viņš Jums ieteiks nekad vairs nelietot Trizivir un citas abakavīru saturošas zāles (Kivexa, Triumeq vai Ziagen). Ir ļoti svarīgi ievērot šo ieteikumu.
Dažkārt reakcijas pēc abakavīra lietošanas atsākšanas radušās cilvēkiem, kuriem pirms lietošanas pārtraukšanas bijis tikai viens brīdinājuma kartītē norādītais simptoms.
Ļoti retos gadījumos reakcijas pēc abakavīra lietošanas atsākšanas radušās cilvēkiem, kuriem pirms lietošanas pārtraukšanas nav bijis neviena simptoma.
Ja ārsts ieteiks atsākt Trizivir lietošanu, pirmās devas Jums var lūgt lietot vietā, kur nepieciešamības gadījumā medicīniskā aprūpe ir viegli pieejama.
Ja Jums ir paaugstināta jutība pret Trizivir, atdodiet visas neizlietotās Trizivir tabletes drošai iznīcināšanai. Sīkāku informāciju jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
Trizivir iepakojumā ir brīdinājuma kartīte, lai atgādinātu Jums un medicīnas darbiniekiem par paaugstinātas jutības reakcijām. Atdaliet šo kartīti un vienmēr nēsājiet to sev līdzi.
Ļoti biežas blakusparādības Tās var rasties biežāk nekā 1 no 10 cilvēkiem: • galvassāpes • slikta dūša.
Biežas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem: • paaugstinātas jutības reakcija • vemšana • caureja • sāpes vēderā • ēstgribas zudums • reibonis • nogurums, enerģijas trūkums • drudzis (augsta ķermeņa temperatūra) • vispārēja slikta pašsajūta • miega traucējumi (bezmiegs) • muskuļu sāpes un diskomforts • locītavu sāpes • klepus • sakairināts deguns vai iesnas • izsitumi • matu izkrišana.
Biežas blakusparādības, kas var izpausties asins analīžu rezultātos, ir: • samazināts sarkano asins šūnu (anēmija) vai balto asins šūnu (neitropēnija vai leikopēnija) skaits • paaugstināts aknu enzīmu līmenis • palielināts bilirubīna (aknās veidotas vielas) daudzums asinīs, kā dēļ āda var kļūt dzeltena.
Retākas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem: • elpas trūkums • gāzu uzkrāšanās (meteorisms) • nieze • muskuļu vājums.
46

Retāka blakusparādība, kas var izpausties asins analīžu rezultātos, ir: • samazināts asinsrecē iesaistīto šūnu skaits (trombocitopēnija) vai visa veida asins šūnu skaits
(pancitopēnija).
Retas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem: • aknu darbības traucējumi, piemēram, dzelte, palielinātas aknas vai aknu taukainā infiltrācija,
iekaisums (hepatīts) • laktacidoze (pārāk liels pienskābes daudzums asinīs; skatīt nākamo sadaļu „Citas iespējamās
Trizivir blakusparādības”) • aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts) • sāpes krūtīs; sirds muskuļa slimība (kardiomiopātija) • krampji (konvulsijas) • depresijas vai trauksmes sajūta, nespēja koncentrēties, miegainība • gremošanas traucējumi, garšas sajūtas pārmaiņas • nagu, ādas vai mutes dobuma gļotādas krāsas izmaiņas • gripai līdzīgas sajūtas – drebuļi un svīšana • tirpšanas sajūta ādā • vājuma sajūta locekļos • muskuļaudu noārdīšanās • nejutīgums • biežāka urinēšana • krūšu palielināšanās vīriešiem.
Retas blakusparādības, kas var izpausties asins izmeklējumu rezultātos, ir: • enzīma amilāzes līmeņa paaugstināšanās • kaulu smadzeņu nespēja veidot jaunas sarkanās asins šūnas (izolēta sarkanās rindas šūnu
aplāzija).
Ļoti retas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem: • izsitumi, kas var veidot pūšļus un izskatās pēc maziem mērķiem (tumšs plankums centrā, kuru
ietver bālāka zona ar tumšu gredzenu gar malu) (erythema multiforme) • plaši izsitumi ar pūšļiem un ādas lobīšanos, īpaši ap muti, degunu, acīm un dzimumorgāniem
(Stīvensa-Džonsona sindroms), kā arī daudz smagāka slimības forma, kuras gadījumā āda nolobās vairāk nekā 30% ķermeņa virsmas (toksiska epidermālā nekrolīze). Ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Ļoti reta blakusparādība, kas var izpausties asins analīžu rezultātos, ir: • kaulu smadzeņu nespēja veidot jaunas sarkanās vai baltās asins šūnas (aplastiskā anēmija).
Ja Jums rodas blakusparādības Ja novērojat jebkādas blakusparādības, kas šajā instrukcijā nav minētas vai kāda no minētajām blakusparādībām Jums izpaužas smagi, izstāstiet par tām ārstam vai farmaceitam.
Citas iespējamās Trizivir blakusparādības Trizivir HIV ārstēšanas laikā var izraisīt arī citas komplikācijas.
Infekcijas un iekaisuma simptomi
Var uzliesmot senākas infekcijas
47

Cilvēkiem ar progresējušu HIV infekciju (AIDS) ir novājināta imūnsistēma un viņiem ir lielāka smagu infekciju (oportūnistisku infekciju) rašanās iespēja. Sākot terapiju, šādiem cilvēkiem iepriekšējas, slēptas infekcijas var uzliesmot, izraisot iekaisuma pazīmes un simptomus. Šos simptomus, iespējams, izraisa organisma imūnsistēmas nostiprināšanās, kas ļauj organismam sākt cīņu ar šīm infekcijām. Simptomi parasti ir drudzis kopā ar kādu no turpmāk minētām pazīmēm:
• galvassāpes; • vēdera sāpes; • apgrūtināta elpošana.
Retos gadījumos, imūnsistēmai nostiprinoties, tā var uzbrukt arī veseliem ķermeņa audiem (autoimūni traucējumi). Autoimūnu traucējumu simptomi var rasties daudzus mēnešus pēc tam, kad uzsākāt zāļu lietošanu HIV infekcijas ārstēšanai. Simptomi var būt šādi:
• sirdsklauves (ātra vai neregulāra sirdsdarbība) vai trīce, • hiperaktivitāte (pārmērīgs nemiers un kustīgums), • vājums, kas sākas plaukstās un pēdās un izplatās uz augšu rumpja virzienā.
Ja Trizivir lietošanas laikā Jums rodas jebkādi infekcijas simptomi: nekavējoties pastāstiet par to ārstam. Nelietojiet citas zāles infekcijas ārstēšanai, ja tās nav ieteicis ārsts.
Laktacidoze ir reta, bet būtiska blakusparādība Dažiem cilvēkiem, kuri lieto Trizivir, rodas traucējumi, ko sauc par laktacidozi un ko pavada aknu palielināšanās.
Laktacidozi izraisa pienskābes uzkrāšanās organismā. Šis traucējums sastopams reti; ja tas attīstās, tas parasti rodas pēc dažiem ārstēšanas mēnešiem. Tas var būt bīstams dzīvībai, jo izraisa iekšējo orgānu mazspēju..
Lielāka laktacidozes rašanās iespējamība ir cilvēkiem, kuriem ir aknu slimība vai aptaukošanās (izteikts liekais svars), īpaši sievietēm.
Laktacidozes izpausmes ir: • slikta dūša, vemšana; • sāpes vēderā; • slikta vispārējā pašsajūta; • ēstgribas zudums, ķermeņa masas samazināšanās; • dziļa, strauja, apgrūtināta elpošana; • ekstremitāšu nejutība vai vājums. Terapijas laikā ārsts uzraudzīs, vai Jums nerodas laktacidozes pazīmes. Ja Jums ir kāds no augstāk minētajiem simptomiem vai citi simptomi, kas Jūs satrauc:
apmeklējiet ārstu, cik drīz vien iespējams.
Jums var rasties problēmas ar kauliem Dažiem cilvēkiem, kas lieto kombinētu terapiju HIV ārstēšanai, rodas stāvoklis, ko dēvē par osteonekrozi. Tā gadījumā atmirst kaulaudu daļas nepietiekamas asinsapgādes dēļ. Lielāka šī stāvokļa rašanās iespējamība ir cilvēkiem: • kuri kombinēto terapiju lietojuši ilgstoši; • kuri vienlaikus lieto pretiekaisuma līdzekļus, sauktus par kortikosteroīdiem; • kuri lieto alkoholu; • kuriem ir ļoti novājināta imūnsistēma; • kuriem ir liekais svars.
Osteonekrozes izpausmes ir: • stīvums locītavās; • smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļgalos vai plecos); • apgrūtinātas kustības.
48

Ja konstatējat kādu no šiem simptomiem, ziņojiet par to savam ārstam.
Citas blakusparādības var izpausties asins analīžu rezultātos Trizivir var izraisīt arī: • paaugstinātu pienskābes līmeni asinīs, kas retos gadījumos var izraisīt laktacidozi.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Trizivir
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Trizivir satur Aktīvās vielas ir 300 mg abakavīra (sulfāta veidā), 150 mg lamivudīna un 300 mg zidovudīna katrā Trizivir apvalkotajā tabletē. Citas sastāvdaļas tabletes kodolā ir mikrokristāliskā celuloze, nātrija cietes glikolāts un magnija stearāts. Tabletes apvalks satur hipromelozi, titāna dioksīdu, polietilēnglikolu, indigokarmīna alumīnija pigmentu, dzelteno dzelzs oksīdu.
Trizivir ārējais izskats un iepakojums Trizivir apvalkoto tablešu vienā pusē ir gravējums ‘GX LL1’. Tās ir zilzaļas, kapsulas formas tabletes un tiek piegādātas blisteriepakojumā pa 60 tabletēm vai pudelēs ar bērniem neatveramu vāciņu pa 60 tabletēm.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nīderlande
Ražotājs Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG 12 0DJ, Lielbritānija
vai
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., ul. Grunwaldzka 189 , 60-322 Poznan, Polija
49

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien ViiV Healthcare sprl/bvba Tél/Tel: + 32 (0)10 85 65 00

Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com

България ГлаксоСмитКлайн ЕООД Teл.: + 359 2 953 10 34

Luxembourg/Luxemburg ViiV Healthcare sprl/bvba Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)10 85 65 00

Česká republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com

Magyarország GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300

Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com

Malta GlaxoSmithKline (Malta) Limited Tel: + 356 21 238131

Deutschland ViiV Healthcare GmbH Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 viiv.med.info@viivhealthcare.com

Nederland ViiV Healthcare BV Tel: + 31 (0)30 6986060 contact-nl@viivhealthcare.com

Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com

Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00

Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100

Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com

España Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. Tel: + 34 902 051 260 es-ci@viivhealthcare.com

Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000

France ViiV Healthcare SAS Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969 Infomed@viivhealthcare.com

Portugal VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA. Tel: + 351 21 094 08 01 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com

Hrvatska GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 385 1 6051 999

România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: + 4021 3028 208

50

Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia ViiV Healthcare S.r.l. Tel: + 39 (0)45 9212611
Κύπρος GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 39 70 00 gskcyprus@gsk.com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com

Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
United Kingdom ViiV Healthcare UK Limited Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

51