Trisenox

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
TRISENOX 1 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai TRISENOX 2 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
TRISENOX 1 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Katrs ml koncentrāta satur 1 mg arsēna trioksīda (arsenic trioxide). Katra ampula satur 10 mg arsēna trioksīda (arsenic trioxide).
TRISENOX 2 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Katrs ml koncentrāta satur 2 mg arsēna trioksīda (arsenic trioxide). Katrs flakons satur 12 mg arsēna trioksīda (arsenic trioxide).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).
Dzidrs, bezkrāsains ūdens šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
TRISENOX ir paredzēts lietošanai remisijas inducēšanai un konsolidācijai pieaugušiem pacientiem ar: • pirmreizēji diagnosticētu zema līdz vidēja riska akūtu promielocitāru leikozi (APL) (leikocītu
skaits ≤10 x 103/µl), lietojot kombinācijā ar all-trans-retīnskābi (all-trans-retinoic acid, (ATRA)); • recidivējošu/rezistentu akūtu promielocitāru leikozi (APL) (iepriekšējā ārstēšanā jābūt iekļautai retinoīdu terapijai un ķīmijterapijai), kas raksturojas ar t(15;17) translokācijas klātbūtni un/vai promielocitāras leikozes/retīnskābes receptora-alfa (PML/RAR-alfa) gēna klātbūtni.
Citu akūtu mieloleikozes apakštipu atbildes reakcija uz arsēna trioksīdu nav pētīta.
4.2. Devas un lietošanas veids
TRISENOX ir jāievada tāda ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze akūtas leikozes ārstēšanā, un jāievēro speciālas 4.4. apakšpunktā aprakstītās uzraudzības procedūras. Pieaugušiem un vecākiem cilvēkiem ir ieteicama vienāda deva.
Devas
Pieaugušajiem ieteicama tāda pati deva kā gados vecākiem cilvēkiem.
Pirmreizēji diagnosticēta zema līdz vidēja riska akūta promielocitāra leikoze (APL)
Inducējošās ārstēšanas grafiks TRISENOX jāievada intravenozi devā 0,15 mg/kg/dienā katru dienu, līdz sasniegta pilnīga remisija. Ja pilnīga remisija nav notikusi līdz 60. dienai, dozēšana ir jāizbeidz.
2

Konsolidācijas grafiks TRISENOX jāievada intravenozi devā 0,15 mg/kg/dienā 5 dienas nedēļā. Ārstēšana jāturpina 4 nedēļas un tad jāievēro 4 nedēļu pārtraukums, kopā veicot 4 ārstēšanas ciklus.
Recidivējoša/rezistenta akūta promielocitāra leikoze (APL)
Inducējošās ārstēšanas grafiks TRISENOX jāievada intravenozi nemainīgā devā 0,15 mg/kg/dienā katru dienu, līdz sasniegta pilnīga remisija (kaulu smadzeņu šūnās ir mazāk par 5% blastu, nav leikozes šūnu pazīmju). Ja pilnīga remisija nav notikusi līdz 50. dienai, dozēšana ir jāizbeidz.
Konsolidācijas grafiks konsolidācijas ārstēšana jāsāk 3 līdz 4 dienas pēc inducējošās terapijas pabeigšanas. TRISENOX jāievada intravenozi devā 0,15 mg/kg/dienā 25 devas, ko ordinē 5 dienas nedēļā, pēc tam seko 2 dienu pārtraukums, to atkārtojot 5 nedēļas.
Devu aizkavēšana, modificēšana un atsākšana
Ārstēšana ar TRISENOX ir uz laiku jāpārtrauc pirms grafikā paredzētajām terapijas beigām jebkurā laikā, ja ir novērota 3. pakāpes vai lielāka toksicitāte pēc Nacionālā vēža institūta vispārējiem toksicitātes kritērijiem un ja uzskata, ka tā varētu būt saistīta ar TRISENOX terapiju. Pacientiem, kuriem ir tādas reakcijas, ko uzskata par saistītām ar TRISENOX, ārstēšana jāatsāk tikai tad, kad toksiskās parādības ir novērstas vai kad novirze no normas, kura prasīja iejaukšanos, atgriezusies izejas stāvoklī. Tādos gadījumos ārstēšana jāatsāk ar 50% no iepriekšējās dienas devas. Ja toksicitāte neatjaunojas 7 dienu laikā pēc ārstēšanas atsākšanas, dienas devu var atkal palielināt līdz 100% no sākotnējās devas. Pacientiem, kam toksicitāte atkārtojas, ārstēšana ir jāatceļ. Par novirzēm EKG, elektrolītos un hepatotoksicitāti skatīt 4.4. apakšpunktu.
Īpašas pacientu grupas
Aknu darbības traucējumi Tā kā dati par visām aknu darbības traucējumu grupām nav pieejami un TRISENOX lietošanas laikā iespējama hepatotoksiska iedarbība, ieteicams ievērot piesardzību, lietojot TRISENOX pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Tā kā dati par visām nieru darbības traucējumu grupām nav pieejami, ieteicams ievērot piesardzību, lietojot TRISENOX pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.
Pediatriskā populācija TRISENOX drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 17 gadiem, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati par bērniem vecumā no 5 līdz 16 gadiem aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt. Dati nav pieejami par zāļu lietošanu bērniem vecumā līdz 5 gadiem.
Lietošanas veids
TRISENOX jāievada intravenozi 1 - 2 stundu laikā. Ja novēro vazomotoras reakcijas, infūzijas ilgumu var pagarināt līdz 4 stundām. Centrālais vēnas katetrs nav vajadzīgs. Pacienti ir jāhospitalizē ārstēšanas sākumā slimības simptomu dēļ un, lai nodrošinātu adekvātu monitoringu.
Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
3

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Klīniski nestabili APL pacienti ir pakļauti īpašam riskam, un viņiem būs nepieciešams biežāka elektrolītu un glikozes līmeņa kontrole, kā arī biežāki hematoloģisko, aknu, nieru un koagulācijas parametru testi.
Leikocītu aktivācijas sindroms (APL diferenciācijas sindroms) 27% ar arsēna trioksīdu ārstētu pacientu recidivējošas/rezistentas slimības gadījumā ir bijuši simptomi, kas līdzīgi sindromam, ko sauc par retīnskābes akūto promielocitāro leikozi (RS-APL), jeb APL diferenciācijas sindromu, ko raksturo drudzis, aizdusa, svara palielināšanās, plaušu infiltrāti un pleiras vai perikarda izsvīdumi ar leikocitozi vai bez tās. Sindroms var būt letāls. Ārstējot pirmreizēji diagnosticētu APL ar arsēna trioksīdu un all-trans-retīnskābi (ATRA), APL diferenciācijas sindromu novēroja 19% pacientu, ieskaitot 5 smagus gadījumus. Pie pirmajām pazīmēm, kas varētu norādīt uz sindromu (neskaidras ģenēzes drudzis, aizdusa un/vai svara palielināšanās, patoloģiskas atradnes krūšu kurvja auskultācijā vai rentgenogrāfiskajos izmeklējumos), ārstēšana ar TRISENOX ir uz laiku jāpārtrauc un nekavējoties jāuzsāk ārstēšana ar lielām steroīdu devām (deksametazons 10 mg intravenozi divreiz dienā) neatkarīgi no leikocītu skaita un jāturpina vismaz 3 dienas vai ilgāk, līdz pazīmes un simptomi pavājinās. Ja tas ir klīniski pamatojams/nepieciešams, ieteicama arī vienlaicīga ārstēšana ar diurētiskiem līdzekļiem. Vairumam pacientu nav pilnībā jāpārtrauc TRISENOX terapija, kamēr ārstē APL diferenciācijas sindromu. Tiklīdz simptomi mazinās, ārstēšanu ar TRISENOX var atsākt, pirmajās 7 dienās lietojot 50% no iepriekšējās devas. Ja nenovēro iepriekšējās toksicitātes pasliktināšanos, var atsākt TRISENOX lietošanu pilnā devā. Simptomu atjaunošanās gadījumā TRISENOX deva jāsamazina līdz iepriekš lietotai devai. Lai novērstu APL diferenciācijas sindroma attīstību inducējošās ārstēšanas laikā, APL pacientiem var ievadīt prednizonu (0,5 mg/kg ķermeņa masas dienā inducējošās ārstēšanas laikā) no TRISENOX lietošanas 1. dienas līdz inducējošās terapijas beigām. Ārstējot TRISENOX radīto leikocītu aktivizācijas sindromu, ārstēšanai ar steroīdiem nav ieteicams pievienot ķīmijterapiju, jo nav pieredzes par steroīdu un ķīmijterapijas apvienošanu. Pēcreģistrācijas pieredze liecina, ka līdzīgu sindromu var novērot pacientiem ar citiem ļaundabīgo audzēju veidiem. Šiem pacientiem jānodrošina uzraudzība un ārstēšana, kā aprakstīts augstāk.
Elektrokardiogrammas (EKG) novirzes Arsēna trioksīds var izraisīt QT intervāla pagarinājumu un pilnu atrioventrikulāro blokādi. QT pagarinājums var izraisīt torsade de pointes tipa ventrikulāru aritmiju, kas var būt letāla. Iepriekšēja ārstēšana ar antraciklīniem var palielināt QT pagarinājuma risku. Torsade de pointes risks ir saistīts ar QT pagarinājuma pakāpi, QT paildzinošu zāļu – (tādu kā Ia un III klases antiaritmisko līdzekļu (piem., hinidīna, amiodarona, sotalola, dofetilīda), antipsihotisko līdzekļu (piem., tioridazīna), antidepresantu (piem., amitriptilīna) dažu makrolīdu (piem., eritromicīna), dažu antihistamīnu (piem., terfinadīna un astemizola), dažu hinolona antibiotiku (piem., sparfloksacīna) un citu atsevišķu zāļu, par kurām ir zināms, ka tās pagarina QT intervālu (piem., cisaprīda)) - līdztekus ievadīšanu, torsade de pointes anamnēzē, iepriekš bijušu QT intervāla pagarinājumu, sastrēguma sirds mazspēju, kāliju izvadošu diurētisku līdzekļu lietošanu, amfotericīna B lietošanu vai citiem apstākļiem, kas izraisa hipokaliēmiju un hipomagniēmiju. Klīniskajos pētījumos recidivējošas/rezistentas slimības gadījumā 40% pacientu, kurus ārstēja ar TRISENOX, bija vismaz viens QT koriģētā (QTc) intervāla pagarinājums, lielāks par 500 msek. QTc pagarinājumu novēroja 1 līdz 5 nedēļas pēc TRISENOX infūzijas, un pēc tam tas normalizējās 8. nedēļas beigās pēc TRISENOX infūzijas. Vienam pacientam (kas vienlaicīgi saņēma vairākas zāles, tostarp amfotericīnu B) bija asimptomātiska torsade de pointes recidivējošas APL inducējošās terapijas laikā ar arsēna trioksīdu. Lietojot arsēna trioksīdu kombinācijā ar ATRA pirmreizēji diagnosticētas APL gadījumā, 15,6% pacientu novēroja QTc intervāla pagarināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vienam pacientam ar pirmreizēji diagnosticētu APL inducējošā ārstēšana tika pārtraukta pēc izteiktas QTc intervāla pagarināšanās un elektrolītu novirzēm inducējošās ārstēšanas 3. dienā.
Ieteikumi par EKG un elektrolītu kontroli Pirms uzsāk TRISENOX terapiju, ir jāizdara 12 novadījumu EKG un jānosaka seruma elektrolītu (kālijs, kalcijs un magnijs) un kreatinīna līmenis, jākoriģē iepriekš esošās elektrolītu novirzes no normas un, ja iespējams, jāpārtrauc lietot zāles, par kurām ir zināms, ka tās pagarina QT intervālu.
4

Pacientiem ar QTc pagarinājuma riska faktoriem vai torsade de pointes riska faktoriem nepārtraukti jākontrolē sirdsdarbība (EKG). Ja QTc ir lielāks par 500 msek., pirms apsver TRISENOX lietošanu, ir jāpabeidz koriģējošie pasākumi un jāpārbauda QTc ar vairāku novadījumu EKG, un ja iespējams, jākonsultējas ar speciālistu. TRISENOX terapijas laikā kālija koncentrācija jāuztur virs 4 mekv./l un magnija koncentrācija — aptuveni 1,8 mg/dl. Pacienti, kuriem absolūtais QT intervāls >500 msek. ir atkārtoti jāpārbauda un nekavējoties jārīkojas, lai koriģētu līdztekus pastāvošos riska faktorus, ja tādi ir, un ir jāapsver TRISENOX terapijas turpināšanas risks/ieguvums pret tās pārtraukšanu. Ja pacientam ir ģīboņi, attīstās ātrs vai neregulārs sirds ritms, tad pacients ir jāhospitalizē un nepārtraukti jāuzrauga, jānosaka seruma elektrolītu līmenis, TRISENOX terapija uz laiku jāpārtrauc, līdz QTc intervāls sasniedz mazāk par 460 msek., elektrolītu novirzes no normas ir koriģētas un ģīboņi un neregulārais sirds ritms izbeidzas. Pēc traucējumu normalizēšanās ārstēšana jāatsāk, lietojot 50% no iepriekšējās dienas devas. Ja 7 dienu laikā pēc ārstēšanas atsākšanas nenovēro atkārtotu QTc pagarināšanos, otrajā nedēļā var atsākt TRISENOX lietošanu devā 0,11 mg/kg ķermeņa masas dienā. Ja pēc tam nenovēro intervāla pagarināšanos, dienas devu var atkal palielināt līdz 100% no sākotnējās devas. Par arsēna trioksīda ietekmi uz QTc intervālu infūzijas laikā datu nav. Inducēšanas un konsolidācijas laikā elektrokardiogrammas ir jānosaka divreiz nedēļā un klīniski nestabiliem pacientiem biežāk.
Hepatotoksicitāte (3. pakāpe vai lielāka) Lietojot arsēna trioksīdu kombinācijā ar ATRA inducējošai ārstēšanai vai konsolidācijai, 63,2% pacientu ar pirmreizēji diagnosticētu zema līdz vidēja riska APL attīstījās 3. vai 4. pakāpes hepatotoksicitāte (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tomēr pēc īslaicīgas arsēna trioksīda, ATRA vai abu šo zāļu lietošanas pārtraukšanas toksiskā iedarbība izzuda. Ārstēšana ar TRISENOX ir jāpārtrauc pirms grafikā paredzētajām terapijas beigām jebkurā laikā, ja ir novērota 3. pakāpes vai lielāka hepatotoksicitāte pēc Nacionālā vēža institūta vispārējiem toksicitātes kritērijiem. Ja bilirubīna un/vai ASAT, un/vai sārmainās fosfatāzes līmenis samazinās līdz rādītājam, kas nepārsniedz normas augšējo robežu 4 reizes, ārstēšanu ar TRISENOX var atsākt, pirmās 7 dienas lietojot 50% no iepriekšējās devas. Ja nenovēro iepriekšējās toksicitātes pasliktināšanos, var atsākt TRISENOX lietošanu pilnā devā. Ja atjaunojas hepatotoksicitāte, TRISENOX lietošana pilnībā jāpārtrauc.
Devu aizkavēšana un modificēšana Ārstēšana ar TRISENOX ir uz laiku jāpārtrauc pirms grafikā paredzētajām terapijas beigām jebkurā laikā, ja ir novērota 3. pakāpes vai lielāka toksicitāte pēc Nacionālā vēža institūta vispārējiem toksicitātes kritērijiem un ja uzskata, ka tā varētu būt saistīta ar TRISENOX terapiju (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Laboratorijas testi Vismaz divreiz nedēļā jāpārbauda pacienta elektrolītu un glikozes līmenis, kā arī hematoloģiskie, aknu, nieru un koagulācijas parametri, un klīniski nestabiliem pacientiem inducēšanas posmā tas jādara biežāk, kā arī vismaz reizi nedēļā konsolidācijas posmā.
Nieru darbības traucējumi Jāievēro piesardzība, lietojot TRISENOX pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, jo dati par visām nieru darbības traucējumu pacientu grupām nav pieejami. Pieredze pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav pietiekama, lai noteiktu devas pielāgošanas nepieciešamību Nav pētīta TRISENOX lietošana pacientiem, kuriem veic dialīzi.
Aknu darbības traucējumi Jāievēro piesardzība, lietojot arsēna trioksīdu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, jo dati par visām aknu darbības traucējumu pacientu grupām nav pieejami un TRISENOX lietošanas laikā iespējama hepatotoksiska iedarbība (skatīt 4.4. apakšpunktu par hepatotoksicitāti un 4.8. apakšpunktu).. Pieredze pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pietiekama, lai noteiktu devas pielāgošanas nepieciešamību.
Gados vecāki cilvēki Par TRISENOX lietošanu gados vecākiem pacientiem klīniskie dati ir ierobežoti. Šiem pacientiem ir vajadzīga īpaša piesardzība.
5

Hiperleikocitoze
Dažiem pacientiem ar recidivējošu/rezistentu APL ārstēšana ar arsēna trioksīdu bija saistīta ar hiperleikocitozes attīstību (≥ 10 x 103/μl). Nav konstatēta sakarība starp sākotnējo leikocītu skaitu un hiperleikocitozes attīstību, un nav arī korelācijas starp sākotnējo leikocītu skaitu un maksimālo leikocītu skaitu. Hiperleikocitozi nekad neārstēja ar papildu ķīmijterapiju, un tā izzuda, turpinot ārstēšanu ar TRISENOX. Leikocītu skaits konsolidācijas laikā nebija tik augsts kā inducējošās ārstēšanas laikā un bija <10 x 103/μl, izņemot vienu pacientu, kam konsolidācijas laikā tas bija 22 x 103/μl. Divdesmit pacientiem ar recidivējošu/rezistentu APL (50%) bija leikocitoze, tomēr visiem šiem pacientiem leikocītu skaits samazinājās vai bija normalizējies līdz kaulu smadzeņu remisijas laikam, un citotoksiskā ķīmijterapija vai leikoforēze nebija vajadzīga. Pirmreizēji diagnosticētas zema līdz vidēja riska APL gadījumā inducējošās terapijas laikā 35 no 74 (47%) pacientiem attīstījās leikocitoze (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tomēr visi gadījumi tika veiksmīgi ārstēti ar hidroksiurīnvielas terapiju.

Pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu un recidivējošu/rezistentu APL, kuriem pēc ārstēšanas uzsākšanas attīstās ilgstoša leikocitoze, ir jālieto hidroksiurīnviela. Hidroksiurīnvielas lietošana jāturpina norādītajā devā, lai uzturētu leikocītu skaitu ≤ 10 x 103/μl, un vēlāk jāsamazina.

1. tabula. Ieteikumi hidroksiurīnvielas lietošanai

Leikocītu skaits 10–50 x 103/µl
>50 x 103/µl

Hidroksiurīnviela 500 mg četras reizes dienā 1 000 mg četras reizes dienā

Otra primāra ļaundabīga audzēja attīstība TRISENOX aktīvā viela – arsēna trioksīds, ir cilvēka kancerogēns. Veiciet pacientu novērošanu, jo pastāv otra primāra ļaundabīga audzēja attīstības risks.

Encefalopātija Arsēna trioksīda terapijas laikā ir saņemti ziņojumi par encefalopātijas gadījumiem. Lietojot arsēna trioksīda terapiju pacientiem ar vitamīna B1 deficītu, tika ziņots par Vernikes encefalopātiju. Pacienti ar B1 deficīta risku ir rūpīgi jāuzrauga, lai noteiktu, vai pēc arsēna trioksīda terapijas uzsākšanas neparādās encefalopātijas izraisītas pazīmes un simptomi. Dažos gadījumos pacienti pēc vitamīna B1 lietošanas atveseļojās.

Palīgviela ar zināmu iedarbību Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

TRISENOX un citu zāļu farmakokinētiskās mijiedarbības oficiāla novērtēšana nav veikta.

Zāles, par kurām ir zināms, ka tās pagarina QT/QTc intervālu, izraisa hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju Ārstēšanas laikā ar arsēna trioksīdu ir sagaidāms QT/QTc pagarinājums, ir ziņots par torsade de pointes un pilnu sirds blokādi. Pacientiem, kas saņem vai ir saņēmuši zāles, par kurām ir zināms, ka tās izraisa hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju, piemēram, diurētiskie līdzekļi vai amfotericīns B, var būt lielāks torsade de pointes risks. Ir ieteicams būt piesardzīgiem, ja TRISENOX dod kopā ar citām zālēm, par ko ir zināms, ka tās pagarina QT/QTc intervālu, piemēram, makrolīdu antibiotikas, antipsihotiskais līdzeklis tioridazīns vai zāles, kas izraisa hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju. Papildu informācija par zālēm, kuras pagarina QT, ir sniegta 4.4. apakšpunktā.

Zāles, par kurām ir zināms, ka tās izraisa hepatotoksisku iedarbību Tā kā arsēna trioksīda lietošanas laikā iespējama hepatotoksiska iedarbība, jāievēro piesardzība, lietojot TRISENOX kopā ar citām zālēm, kuras var izraisīt hepatotoksicitāti (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

6

Citas antileikēmiskas zāles TRISENOX ietekme uz citu antileikēmisku zāļu efektivitāti nav zināma.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm Sievietēm reproduktīvā vecumā un vīriešiem ārstēšanas laikā ar TRISENOX jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība Pētījumi ar dzīvniekiem parāda arsēna trioksīda embriotoksicitāti un teratogenitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). TRISENOX lietošana grūtniecības laikā nav pētīta. Ja šīs zāles lieto grūtniecības laikā vai ja pacientei iestājas grūtniecība to lietošanas laikā, paciente ir jāinformē par iespējamo kaitējumu auglim.
Barošana ar krūti Arsēns izdalās cilvēka pienā. Sakarā ar iespēju, ka TRISENOX var izraisīt smagas nevēlamas blakusparādības zīdaiņiem, kuri tiek baroti ar krūti un bērniem, barošana ar krūti ir jāpārtrauc pirms zāļu nozīmēšanas un tās laikā.
Fertilitāte Klīniski vai neklīniski fertilitātes pētījumi ar TRISENOX nav veikti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
TRISENOX neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Klīniskajos pētījumos 3. un 4. pakāpes nevēlamās blakusparādības atbilstoši vispārējiem toksicitātes kritērijiem bija 37% pacientu ar recidivējošu/rezistentu APL. Visbiežāk ziņots par hiperglikēmiju, hipokaliēmiju, neitropēniju un paaugstinātu alanīna aminotransferāzes (AlAT) līmeni. Leikocitoze bija sastopama 50% pacientu ar recidivējošu/rezistentu APL, nosakot pēc asins analīzēm.
Nopietnas nevēlamas blakusparādības bija biežas (1 - 10%), un tas recidivējošas/rezistentas slimības grupā nebija nekas negaidīts. Šīs nopietnās nevēlamās blakusparādības, ko attiecina uz arsēna trioksīdu, ietvēra APL diferenciācijas sindromu, leikocitozi, pagarinātu QT intervālu (ieskaitot ar torsade de pointes), ātriju mirgošanu/ātriju plandīšanos, hiperglikēmiju un dažādas nopietnas nevēlamas blakusparādības, kas saistītas ar asiņošanu, infekcijām, sāpēm, caureju, sliktu dūšu.
Parasti no ārstēšanas radušās nevēlamās blakusparādības pacientiem ar recidivējošu/rezistentu APL bija ar tendenci laika gaitā samazināties, iespējams, sakarā ar pamatslimības procesa uzlabošanos. Pacientiem bija tendence ar mazāku toksicitāti panest konsolidācijas un uzturošo terapiju nekā inducējošo terapiju. Iespējams tas ir saistīts ar nevēlamo blakusparādību kā jaucējfaktora ietekmi ārstēšanas kursa sākumā un neskaitāmās zāles, kas tika vienlaicīgi lietotas, lai kontrolētu simptomus un slimību.
3. fāzes daudzcentru līdzvērtības pētījumā, salīdzinot all-trans-retīnskābi (ATRA) + ķīmijterapiju ar ATRA + arsēna trioksīdu pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu zema līdz vidēja riska APL (pētījums APL0406; skatīt arī 5.1. apakšpunktu), pacientiem, kurus ārstēja ar arsēna trioksīdu, novēroja nopietnas blakusparādības, tostarp hepatotoksicitāti, trombocitopēniju, neitropēniju un QTc intervāla pagarināšanos.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
7

Zemāk norādītas nelabvēlīgās blakusparādības, par kurām ziņots pētījumā APL0406 pirmreizēji diagnosticētiem pacientiem un klīniskajos pētījumos un/vai pēcreģistrācijas lietošanas laikā pacientiem ar recidivējošu/rezistentu APL.2. tabulā uzskaitītas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas TRISENOX klīniskajos pētījumos 52 pacientiem ar rezistentu/recidivējošu APL pēc MeDRA orgānu klasifikācijas un novērotā biežuma. Biežums ir definēts šādi: (ļoti bieži ≥1/10), (bieži ≥1/100 līdz <1/10), (retāk ≥1/1 000 līdz <1/100), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā biežuma grupā nevēlamas blakusparādības sakārtotas nopietnības samazinājuma secībā.

2. tabula

Visas pakāpes

Infekcijas un infestācijas Herpes zoster (jostas roze) Sepse Pneimonija

Bieži Nav zināmi Nav zināmi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Anēmija Febrila neitropēnija Leikocitoze
Neitropēnija Pancitopēnija Trombocitopēnija Leikopēnija Limfopēnija

Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Nav zināmi Nav zināmi

Vielmaiņas un uztures traucējumi Hiperglikēmija Hipokaliēmija Hipomagniēmija Hipermagniēmija Hipernatriēmija Ketoacidoze
Dehidratācija Šķidruma retence

Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži
Bieži Bieži Bieži
Nav zināmi Nav zināmi

Psihiskie traucējumi Apjukums

Nav zināmi

Nervu sistēmas traucējumi Parestēzijas Reibonis
Galvassāpes Krampji
Encefalopātija, Vernikes encefalopātija

Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži
Bieži
Nav zināmi

Acu bojājumi Neskaidra redze

Bieži

Sirds funkcijas traucējumi Tahikardija
Perikarda izsvīdums Ventrikulāras ekstrasistoles Sirds mazspēja Kambaru tahikardija

Ļoti bieži Bieži Bieži
Nav zināmi Nav zināmi

Pakāpes ≥ 3
Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi
Nav zināmi Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži
Nav zināmi Nav zināmi
Ļoti bieži Ļoti bieži
Bieži Nav zināmi
Bieži Bieži Nav zināmi Nav zināmi
Nav zināmi
Bieži Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi
Nav zināmi
Bieži Bieži Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi

8

Asinsvadu sistēmas traucējumi Vaskulīts Hipotensija

Bieži Bieži

Bieži Nav zināmi

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Diferenciācijas sindroms

Ļoti bieži

Ļoti bieži

Aizdusa

Ļoti bieži

Bieži

Hipoksija

Bieži

Bieži

Pleirāls izsvīdums

Bieži

Bieži

Pleirīta izraisītas sāpes

Bieži

Bieži

Plaušu alveolu asiņošana

Bieži

Bieži

Pneimonīts

Nav zināmi

Nav zināmi

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Caureja Vemšana Nelabums Sāpes vēderā

Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži
Bieži

Bieži
Nav zināmi Nav zināmi
Bieži

Ādas un zemādas audu bojājumi Nieze Izsitumi
Eritēma Sejas tūska

Ļoti bieži Ļoti bieži
Bieži
Bieži

Nav zināmi Nav zināmi
Bieži
Nav zināmi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Mialģija

Ļoti bieži

Locītavu sāpes

Bieži

Kaulu sāpes

Bieži

Bieži Bieži Bieži

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Nieru mazspēja

Bieži

Nav zināmi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Pireksija

Ļoti bieži

Sāpes

Ļoti bieži

Nogurums

Ļoti bieži

Tūska

Ļoti bieži

Sāpes krūtīs

Bieži

Drebuļi

Bieži

Bieži Bieži Nav zināmi Nav zināmi Bieži Nav zināmi

Izmeklējumi

Paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis

Ļoti bieži

Bieži

Paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis

Ļoti bieži

Bieži

QT intervāla pagarināšanās

Ļoti bieži

Bieži

elektrokardiogrammā

Hiperbilirubinēmija

Bieži

Bieži

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

Bieži

Nav zināmi

Ķermeņa masas palielināšanās

Bieži

Nav zināmi

Paaugstināts gamma

Nav zināmi*

Nav zināmi*

glutamiltransferāzes līmenis*

*CALGB pētījumā C9710 tika ziņots par 2 no 200 pacientiem, kam paaugstināta gamma

glutamiltransferāzes līmeņa pakāpe bija ≥3, kuri saņēma TRISENOX konsolidācijas ciklos (1. cikls un

2. cikls) salīdzinājumā ar nevienu gadījumu kontroles grupā.

9

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Diferenciācijas sindroms Ārstēšanas laikā ar TRISENOX 14 no 52 pacientiem APL pētījumos ar recidivējošu slimību bija viens vai vairāki APL diferenciācijas sindroma simptomi, kas raksturojās ar drudzi, aizdusu, svara palielināšanos, plaušu infiltrātiem un pleiras vai perikarda izsvīdumu ar leikocitozi vai bez tās (skatīt 4.4. apakšpunktu). Divdesmit septiņiem pacientiem bija leikocitoze (white blood cell (WBC) ≥ 10 x 103/µl) inducēšanas laikā, no kuriem 4 bija vairāk par 100 000/µl. Sākotnējais leikocītu skaits nekorelēja ar leikocitozes attīstību pētījumā, un leikocītu skaits konsolidācijas terapijas laikā nebija tik augsts kā inducēšanas laikā. Šajos pētījumos leikocitozi neārstēja ar ķīmijterapijas zālēm. Zāles, ko lieto leikocītu skaita samazināšanai bieži pastiprina ar leikocitozi saistīto toksicitāti, un parastās pieejas nav izrādījušās efektīvas. Viens pacients, ko ārstēja līdzcietīgas lietošanas programmas ietvaros1, nomira no insulta leikocitozes dēļ pēc ārstēšanas ar ķīmijterapijas zālēm leikocītu skaita samazināšanai. Ieteicamā pieeja ir novērošana ar iejaukšanos tikai atsevišķos gadījumos.
Pivotālajos pētījumos ar recidivējošu slimību mirstība no asiņošanas, kas saistīta ar diseminēto intravazālo koagulāciju (DIK), bija ļoti bieža (>10%), kas saskan ar literatūrā aprakstīto agro mirstību.
Pirmreizēji diagnosticētas zema līdz vidēja riska APL gadījumā APL diferenciācijas sindromu novēroja 19% pacientu, ieskaitot 5 smagus gadījumus.
Pēcreģistrācijas periodā ziņots arī par diferenciācijas sindromu, kas līdzīgs retīnskābes sindromam, izmantojot TRISENOX citu ļaundabīgo audzēju, izņemot APL, ārstēšanā.
QT intervāla pagarināšanās Arsēna trioksīds var izraisīt QT intervāla pagarināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu). QT pagarinājums var izraisīt torsade de pointes tipa ventrikulāru aritmiju, kas var būt letāla. Torsade de pointes risks ir saistīts ar QT pagarinājuma pakāpi, QT pagarinošu zāļu līdztekus ievadīšanu, torsade de pointes anamnēzē, iepriekš bijušu QT intervāla pagarinājumu, sastrēguma sirds mazspēju, kāliju izvadošu diurētisku līdzekļu lietošanu vai citiem apstākļiem, kas izraisa hipokaliēmiju un hipomagniēmiju. Vienai pacientei (kas saņēma daudzas zāles vienlaikus, tostarp amfotericīnu B) bija asimptomātiska torsade de pointes recidivējošas APL inducējošās terapijas laikā ar arsēna trioksīdu. Viņa pārgāja uz konsolidācijas posmu bez turpmākām QT pagarinājuma pazīmēm.
Pirmreizēji diagnosticētas zema līdz vidēja riska APL gadījumā 15,6% pacientu novēroja QTc intervāla pagarināšanos. Vienam pacientam inducējošā ārstēšana tika pārtraukta pēc izteiktas QTc intervāla pagarināšanās un elektrolītu novirzēm inducējošās ārstēšanas 3. dienā.
Perifērā neiropātija Perifērā neiropātija, ko raksturo parestēzija/dizestēzija, ir bieža un labi zināma dabiskā arsēna iedarbība. Tikai 2 pacienti ar recidivējošu/rezistentu APL pārtrauca ārstēšanos pašā sākumā šīs nelabvēlīgās ietekmes dēļ, un viens turpināja saņemt papildu TRISENOX vēlākā pētījumā. Piecdesmit četriem procentiem pacientu ar recidivējošu/rezistentu APL bija simptomi, ko var saistīt ar neiropātiju, vairums simptomu bija viegli līdz mēreni izteikti un izzuda pēc ārstēšanas ar TRISENOX pārtraukšanas.
Hepatotoksicitāte (3.-4. pakāpe) Lietojot TRISENOX kombinācijā ar ATRA inducējošai ārstēšanai vai konsolidācijai, 63,2% pacientu ar pirmreizēji diagnosticētu zema līdz vidēja riska APL attīstījās 3. vai 4. pakāpes hepatotoksicitāte. Tomēr pēc īslaicīgas TRISENOX, ATRA vai abu šo zāļu pārtraukšanas toksiskā iedarbība izzuda (skatīt 4.4. apakšpunktu).
1 Pētījumiem vēl neatļautu zāļu lietošanas programma
10

Hematoloģiskā un kuņģa-zarnu trakta toksicitāte Pirmreizēji diagnosticētas zema līdz vidēja riska APL gadījumā novēroja kuņģa-zarnu trakta toksicitāti, 3.-4. pakāpes neitropēniju un 3. vai 4. pakāpes trombocitopēniju, tomēr pacientu grupā, kas lietoja TRISENOX kombinācijā ar ATRA, šīs blakusparādības novēroja 2,2 reizes retāk nekā ATRA + ķīmijterapijas grupā.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ja parādās simptomi, kas liecina par akūtu arsēna toksicitāti (piem., krampji, muskuļu vājums un apziņas traucējumi), ārstēšana ar TRISENOX ir nekavējoties jāpārtrauc un jāapsver helātu terapija ar penicilamīnu ar dienas devu ≤ 1gm dienā. Jāizvērtē ārstēšanas ilgums ar penicilamīnu, ņemot vērā laboratoriskās arsēna lvērtības urīnā. Pacientiem, kas nevar saņemt zāles iekšķīgi, var nozīmēt dimerkaprolu, ko 3 mg/kg devās intramuskulāri ievada ik pēc 4 stundām, līdz tieši dzīvību apdraudoša intoksikācija ir novērsta. Pēc tam var lietot iekšķīgi penicilamīnu ar dienas devu ≤1gm dienā. Koagulopātijas gadījumā ir ieteicams iekšķīgi nozīmēt helatējošo aģentu dimerkaptodzintarskābes sukcimēru (DCI – dimercaptosuccinic acid succimer) 10 mg/kg vai 350 mg/m2 reizi 8 stundās 5 dienu laikā un pēc tam reizi 12 stundās 2 nedēļu laikā. Pacientiem ar smagu, akūtu arsēna pārdozēšanu jāizvērtē dialīzes nepieciešamība.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: L01XX27.
Darbības mehānisms
TRISENOX darbības mehānisms nav pilnīgi izprasts. Arsēna trioksīds rada morfoloģiskas izmaiņas un dezoksiribonukleīnskābes (DNS) fragmentāciju, kas ir raksturīga šūnu apoptozei NB4 cilvēka promielocitārajās leikozes šūnās in vitro. Arsēna trioksīds rada arī promielocitārā leikozes/retīnskābes receptora-alfa (PML/RAR alfa) savienotājproteīna bojājumus vai noārdīšanos.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu ne-augsta riska APL TRISENOX lietošana ir pētīta 77 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu zema līdz vidēja riska APL 3. fāzes kontrolētā, randomizētā līdzvērtības klīniskajā pētījumā, salīdzinot TRISENOX un all-trans-retīnskābes (ATRA) kombinācijas efektivitāti un drošumu ar ATRA+ķīmijterapijas (piem., idarubicīna un mitoksantrona) efektivitāti un drošumu (pētījums APL0406). Pētījumā tika iekļauti pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu APL, kas apstiprināta ar t(15;17) translokācijas klātbūtni vai PML/RARα klātbūtni, izmantojot RT-PĶR vai konstatējot sīki traipainu (micro speckled) PML nukleāro izkliedi leikozes šūnās. Dati par pacientiem ar citiem translokācijas variantiem, piemēram, t(11;17) (PLZF/RARα), nav pieejami. Pacienti ar būtisku aritmiju, EKG novirzēm (iedzimts pagarināta QT sindroms, būtiska ventrikulāra vai atriāla tahiaritmija šobrīd vai anamnēzē, klīniski būtiska bradikardija miera stāvoklī (<50 kontrakcijas minūtē), QTc >450 msek skrīninga EKG, Hisa kūlīša labās kājiņas blokāde un kreisās kājiņas priekšējā zara blokāde, bifascikulāra blokāde) vai neiropātiju netika iekļauti pētījumā. Pacienti ATRA+TRISENOX ārstēšanas grupā saņēma ATRA iekšķīgi 45 mg/m2 dienā un TRISENOX i.v. 0,15 mg/kg dienā līdz pilnīgai remisijai. Konsolidācijas laikā lietoja to pašu ATRA devu 2 nedēļas ar sekojošu 2 nedēļu pārtraukumu, kopā 7 kursus, kā arī lietoja to pašu TRISENOX devu 5 dienas nedēļā 4 nedēļas ar sekojošu 4 nedēļu pārtraukumu, kopā
11

4 kursus. Pacienti ATRA+ķīmijterapijas ārstēšanas grupā saņēma idarubicīnu i.v. 12 mg/m2 devā 2., 4., 6. un 8. dienā un ATRA iekšķīgi 45 mg/m2 dienā līdz pilnīgai remisijai. Konsolidācijas laikā pacienti saņēma idarubicīnu 5 mg/m2 devā no 1. līdz 4. dienai un ATRA 45 mg/m2 dienā 15 dienas, pēc tam saņēma mitoksantronu i.v. 10 mg/m2 devā no 1. līdz 5. dienai un atkal lietoja ATRA 45 mg/m2 dienā 15 dienas, un visbeidzot saņēma vienreizēju idarubicīna 12 mg/m2 devu, kā arī lietoja ATRA 45 mg/m2 dienā 15 dienas. Katru konsolidācijas kursu uzsāka pēc hematoloģisko rādītāju normalizēšanās pēc iepriekšējā kursa, kas definēts kā absolūtais neitrofilo leikocītu skaits >1,5×109/l un trombocītu skaits >100×109/l. Pacienti ATRA+ķīmijterapijas ārstēšanas grupā saņēma arī uzturošo terapiju laika periodā līdz 2 gadiem, kas ietvēra iekšķīgu 6-merkaptopurīna lietošanu 50 mg/m2 devā katru dienu, intramuskulāru metotreksāta ievadīšanu 15 mg/m2 devā reizi nedēļā un ATRA lietošanu 45 mg/m2 dienā 15 dienas ik pēc 3 mēnešiem.

Galvenie efektivitātes rezultāti ir apkopoti 3. tabulā zemāk.

3. tabula Mērķa kritērijs

ATRA + TRISENOX
(n = 77) [%]

ATRA + ķīmijterapija
(n = 79) [%]

Ticamības intervāls (TI)

2 gadu dzīvildze bez

notikumiem (event-free survival,

97

EFS)

95% TI

86

atšķirībai, 2 - 22

procentpunkti

Pilnīga

hematoloģiska

remisija (hematologic

100

95

complete remission,

HCR)

2 gadu kopējā

dzīvildze (overall

99

91

survival, OS)

2 gadu dzīvildze bez

slimības izpausmēm (disease-free

97

90

survival, DFS)

2 gadu kumulatīvais

recidīvu biežums

(cumulative

1

6

incidence of relapse,

CIR)

APL = akūta promielocitāra leikoze; ATRA = all-trans-retīnskābe

p-vērtība
p<0,001 līdzvērtīgumam
p = 0,02 ATRA+TRISENOX
pārākumam
p = 0,12
p = 0,02
p = 0,11
p = 0,24

Recidivējoša/rezistenta APL TRISENOX ir pētīts 52 APL pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar antraciklīnu un retinoīdu divos atklātos vienas grupas nesalīdzinošos pētījumos. Viens bija viena pētnieka klīniskais pētījums (n=12), un otrs bija daudzcentru 9 iestāžu pētījums (n=40). Pacienti pirmajā pētījumā saņēma TRISENOX vidējo devu 0,16 mg/kg/dienā (diapazonā 0,06 līdz 0,20 mg/kg/dienā) un pacienti daudzcentru pētījumā saņēma nemainīgu devu 0,15 mg/kg/dienā. TRISENOX ievadīja intravenozi 1 līdz 2 stundu laikā, līdz kaulu smadzenēs nebija leikozes šūnu, maksimāli līdz 60 dienām. Pacienti ar pilnīgu remisiju saņēma TRISENOX konsolidācijas terapiju 25 papildu devas 5 nedēļu laikā. Viena centra pētījumā konsolidācijas terapija sākās 6 nedēļas (diapazons 3 - 8) pēc inducējošās un daudzcentru pētījumā 4 nedēļas pēc tās (diapazons 3 - 6). Pilnīga remisija (CR) tika definēta kā redzamu leikozes šūnu trūkums kaulu smadzenēs un perifēra trombocītu un leikocītu atjaunošanās.

12

Pacientiem viena centra pētījumā bija novērots recidīvs pēc 1- 6 iepriekšējas terapijas shēmām un 2 pacientiem bija novērots recidīvs pēc cilme šūnu transplantācijas. Pacientiem daudzcentru pētījumā bija novērots recidīvs pēc 1 - 4 iepriekšējas terapijas shēmām un 5 pacientiem bija novērots recidīvs pēc cilmes šūnu transplantācijas. Vidējais vecums viena centra pētījumā bija 33 gadi (vecuma diapazons no 9 līdz 75 gadiem). Vidējais vecums daudzcentru pētījumā bija 40 gadi (vecuma diapazons no 5 līdz 73 gadiem).

Rezultāti ir apkopoti 4. tabulā zemāk.

4. tabula
TRISENOX deva mg/kg/dienā (vidējā, diapazons) Pilnīga remisija Laiks līdz kaulu smadzeņu remisijai (vidējais) Laiks līdz CR (vidējais) 18 mēnešu dzīvildze

Viena centra pētījums N = 12
0,16 (0,06 – 0,20)

Daudzcentru pētījums N = 40
0,15

11 (92%) 32 dienas
54 dienas 67%

34 (85%) 35 dienas
59 dienas 66%

Viena centra pētījumā iekļāva 2 pediatrijas pacientus (<18 gadus vecus), no kuriem abiem panāca CR. Daudzcentru pētījums iekļāva 5 pediatrijas pacientus (<18 gadus vecus), no kuriem 3 panāca CR. Bērni, kas jaunāki par 5 gadiem, netika ārstēti.

Ambulatorās novērošanas ārstēšanā pēc konsolidācijas 7 pacienti viena centra pētījumā un 18 pacienti daudzcentru pētījumā saņēma papildu TRISENOX uzturošo terapiju. Trim pacientiem no viena centra pētījuma un 15 pacientiem no daudzcentru pētījuma pēc ārstēšanas ar TRISENOX pabeigšanas bija cilmes šūnu transplantācija. Kaplana-Meiera vidējais CR ilgums viena centra pētījumā bija 14 mēneši, bet daudzcentru pētījumā tāds netika panākts. Pēdējā attālo rezultātu novērtēšanā 6 no 12 viena centra pētījuma pacientiem bija dzīvi ar vidējo novērošanas laiku 28 mēneši (diapazons 25 līdz 29 mēneši). Daudzcentru pētījumā 27 no 40 pacientiem bija dzīvi ar vidējo novērošanas laiku 16 mēneši (diapazons no 9 līdz 25 mēnešiem). Kaplana-Meiera 18 mēnešu dzīvildzes novērtējums katram pētījumam ir parādīts turpmāk.

100% 80% 60% 40% 20% 0% 0

Riska

stāvoklī

Viena centra pētījums 12

Daudzcentru

40

Miruši 18-mēneši

6

67%

13

66%

6

12

18

24

30

36

mēneši

13

Konversijas uz normālu genotipu citoģenētiskais apstiprinājums un PML/RARα konversijas uz normālu reversās transkriptāzes-polimerāzes ķēdes reakcijas (RT-PCR) noteikšana ir parādīta turpmāk dotajā 5. tabulā.

Citoģenētika pēc TRISENOX terapijas

5. tabula
Parastā citoģenētika [t(15;17)] Nav Ir
Nav novērtējams

Viena centra pilotpētījums N ar CR = 11
8 (73%) 1 (9%) 2 (18%)

Daudzcentru pētījums N ar CR = 34
31 (91%) 0%
3 (9%)

RT-PCR attiecībā uz PML/ RARα

Negatīvs Pozitīvs
Nav novērtējams

8 (73%) 3 (27%)
0

27 (79%) 4 (12%) 3 (9%)

Atbildes reakcijas novēroja visās pārbaudītajās vecuma grupās diapazonā no 6 līdz 75 gadiem. Atbildes reakcijas rādītājs bija līdzīgs abiem dzimumiem. Nav pieredzes par TRISENOX ietekmi uz APL variantu, kas satur t(11;17) un t(5;17) hromosomu translokācijas.

Pediatriskā populācija Pieredze lietojot bērniem ir ierobežota. No 7 pacientiem, kuri bija jaunāki par 18 gadiem (vecumā no 5 līdz 16 gadiem) un lietoja TRISENOX ieteicamajā devā pa 0,15 mg/kg/dienā, 5 pacientiem tika sasniegta pilnīga atbildes reakcija (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Neorganiskā, liofilizētā arsēna trioksīda forma, nonākot šķīdumā, nekavējoties veido hidrolīzes produktu – arsēnisko skābi (AsIII). AsIII ir arsēna trioksīda farmakoloģiski aktīvā forma.
Izkliede AsIII izkliedes tilpums (Vd) ir ievērojams (>400 l), kas norāda uz ievērojamu nonākšanu audos ar niecīgu proteīnu piesaisti. Vd ir arī atkarīga no ķermeņa masas, un palielinās, ķermeņa masai. Kopumā arsēns galvenokārt uzkrājas aknās, nierēs un sirdī, un, mazākā mērā plaušās, matos un nagos.
Biotransformācija Arsēna trioksīda metabolisms ietver arsēniskās skābes (AsIII), arsēna trioksīda aktīvās formas, oksidāciju par arsēnskābi (AsV), kā arī, galvenokārt aknu metiltransferāžu oksidatīvo metilāciju par monometilarsonskābi (MMAV) un dimetilarsīnskābi (DMAV). Piecvērtīgie metabolīti, MMAV un DMAV lēni nokļūst plazmā (apmēram 10 - 24 stundas pēc arsēna trioksīda pirmās ievadīšanas), taču, sakarā ar ilgāku izvadīšanas pusperiodu, vairāk akumulējas pēc vairāku devu ievadīšanas, nekā AsIII. Šo metabolītu akumulācijas pakāpe ir atkarīga no dozēšanas režīmiem. Aptuvenās akumulācijas robežas ir 1,4 līdz 8 reizes lielākas pēc vairāku devu ievadīšanas, salīdzinot ar vienas devas ievadīšanu. AsV ir sastopams plazmā tikai relatīvi zemās koncentrācijās.
In vitro enzīmu pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām konstatēja, ka arsēna trioksīdam nav inhibējošās iedarbības uz galveno citohromu enzīmu P450 substrātiem, t.i., 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11. Nav gaidāma vielu, kas ir šo enzīmu substrāti, mijiedarbība ar TRISENOX.
14

Eliminācija Apmēram 15% no ievadītās TRISENOX devas izdalās ar urīnu neizmainītu AsIII savienojumu veidā. AsIII metilētie metabolīti (MMAV, DMAV) galvenokārt izdalās ar urīnu. AsIII augstākās plazmas koncentrācijas samazināšanās norisinās bifāziski, ar vidējo aritmētisko terminālās eliminācijas pusperiodu 10 līdz 14 stundas. Kopējais AsIII klīrenss, vienas devas robežās 7 - 32 mg (ievadot 0,15 mg/kg) ir 49 l/h un renālais klīrenss ir 9 l/h. Klīrenss nav atkarīgs no pacienta ķermeņa masas vai ievadītās devas lieluma pētītās devas robežās. Vidējie sagaidāmie terminālās eliminācijas pusperiodi metabolītiem MMAV un DMAV ir attiecīgi 32 stundas un 70 stundas.
Nieru darbības traucējumi AsIII plazmas klīrenss nemainījās pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50 - 80 ml/min) vai vidējiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 - 49 ml/min). AsIII plazmas klīrenss pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks kā 30 ml/min) bija par 40% zemāks, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru funkciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
MMAV un DMAV sistēmiskai iedarbībai ir tendence palielināties pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kuras klīniskā nozīme nav zināma, taču pastiprināta toksicitāte netika konstatēta.
Aknu darbības traucējumi Aknu šūnu karcinomas pacientu ar viegliem līdz vidējiem aknu darbības traucējumiem farmakokinētiskie dati liecina, ka nenotiek AsIII vai AsV akumulācija pēc divreizējām iknedēļas infūzijām. Nav novērota skaidra AsIII, AsV, MMAV vai DMAV sistēmiskās iedarbības palielināšanās tendence pacientiem ar pavājinātu aknu funkciju, novērtējot pēc normalizētās devas (uz devas mg) AUC.
Linearitāte/nelinearitāte Izmantojot kopējo vienu devu robežās no 7 līdz 32 mg (ievadot 0,15 mg/kg), sistēmiskā iedarbība (AUC) uzskatāma par lineāru. AsIII augstākās plazmas koncentrācijas samazināšanās norisinās bifāziski un raksturojas ar sākotnēju straujas izkliedes fāzi, kam seko lēnāka terminālās eliminācijas fāze. Pēc 0,15 mg/kg devas ievadīšanas (n=6) dienā vai divreiz nedēļā (n=3), novērojama apmēram divkārša AsIII uzkrāšanās, salīdzinot ar vienu infūziju. Šī akumulācija bija nedaudz lielāka nekā sagaidāms, vadoties pēc vienas devas rezultātiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Ierobežoti dati par arsēna trioksīda toksicitāti pētījumos ar dzīvniekiem norāda uz embriotoksicitāti un teratogenitāti (embrija nervu caurules defekti, anoftalmija un mikroftalmija), ievadot devu, kas 1— 10 reizes pārsniedz ieteicamo klīnisko devu (mg/m2). Fertilitātes pētījumi ar TRISENOX nav veikti. Arsēna savienojumi izraisa hromosomu aberācijas un zīdītājdzīvnieku šūnu morfoloģiskas transformācijas in vitro un in vivo. Arsēna trioksīda kancerogenitātes oficiāli pētījumi nav veikti. Tomēr arsēna trioksīds un citi neorganiskie arsēna savienojumi ir atzīti par cilvēka kancerogēniem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Nātrija hidroksīds Sālsskābe (pH pielāgošanai) Ūdens injekcijām
15

6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.
6.3. Uzglabāšanas laiks
TRISENOX 1 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 4 gadi
TRISENOX 2 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 3 gadi
Pēc atšķaidīšanas intravenozos šķīdumos TRISENOX ir ķīmiski un fizikāli stabils 24 stundas 15°C— 30 °C temperatūrā un 48 stundas ledusskapī (2°C - 8°C). No mikrobioloģijas viedokļa zāles ir jāizlieto nekavējoties. Ja neizlieto nekavējoties, par sagatavotā šķīduma uzglabāšanas laikiem un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs un tas normāli nebūtu jāuzglabā ilgāk par 24 stundām 2°C - 8°C temperatūrā, ja vien atšķaidīšana nav notikusi kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
TRISENOX 1 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai I klases borsilikāta stikla ampula, kas satur 10 ml koncentrātu. Katrs iepakojums satur 10 ampulas.
TRISENOX 2 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 6 ml koncentrāta caurspīdīgā I klases borsilikāta stikla flakonā ar hlorbutilgumijas aizbāzni (ar FluroTec pārklājumu) un noslēdzošu alumīnija vāciņu un plastmasas paceļamo vāciņu. Katrs iepakojums satur 10 flakonus.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
TRISENOX sagatavošana Rīkojoties ar TRISENOX, vienmēr stingri jāievēro aseptiskā tehnika, jo zāles nesatur konservantus.
TRISENOX jāatšķaida ar 100 līdz 250 ml glikozes 50 mg/ml (5%) šķīdumu injekcijām vai nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām tūlīt pēc izņemšanas no ampulas vai flakona.
TRISENOX nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) vai vienlaikus ievadīt tajā pašā intravenozajā sistēmā ar citām zālēm.
Atšķaidītajam šķīdumam jābūt dzidram un bezkrāsainam. Visi parenterālie šķīdumi pirms ievadīšanas ir vizuāli jāpārbauda, vai tajos nav daļiņu un krāsas izmaiņu. Nelietojiet zāles, ja tajās ir svešas daļiņas.
Pareizas iznīcināšanas procedūra
TRISENOX ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai, un katras ampulas vai katra flakona neizlietoto saturu ir atbilstoši jāiznīcina. Nesaglabājiet neizlietoto saturu vēlākai ievadīšanai.
Neizlietotās zāles un priekšmeti, kas ar tām saskārušies, vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
16

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) TRISENOX 1 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai EU/1/02/204/001 TRISENOX 2 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai EU/1/02/204/002 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2002. gada 05. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2007. gada 05. marts 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
17

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
18

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Almac Pharma Services Limited, Almac House, 20 Seagoe Industrial Estate, Craigavon, BT63 5QD, Lielbritānija
Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate, Dundalk, Co. Louth, A91 P9KD, Īrija
Teva Pharmaceuticals Europe B.V. Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Nīderlande
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
19

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
20

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
21

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS TRISENOX 1 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai arsenic trioxide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs ml koncentrāta satur 1 mg arsēna trioksīda Katra 10 ml ampula satur 10 mg arsēna trioksīda 3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: nātrija hidroksīds, sālsskābe, ūdens injekcijām
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. 10 ampulas 10 mg/10 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas Tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks: rīkoties piesardzīgi
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz Izlasiet instrukcijā par atšķaidītu zāļu derīguma termiņu.
9 ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
22

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I) EU/1/02/204/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
23

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA AMPULA 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) TRISENOX 1 mg/ml sterils koncentrāts arsenic trioxide i.v. lietošanai pēc atšķaidīšanas 2. LIETOŠANAS VEIDS Tikai vienreizējai lietošanai 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ
EXP
4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 10 mg/10 ml 6. CITA
24

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE 2 MG/ML FLAKONAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS TRISENOX 2 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai arsenic trioxide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs ml koncentrāta satur 2 mg arsēna trioksīda. Katrs 6 ml flakons satur 12 mg arsēna trioksīda.
JAUNA KONCENTRĀCIJA
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: nātrija hidroksīds, sālsskābe, ūdens injekcijām
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. 10 flakoni 12 mg/6 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas Tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks: rīkoties piesardzīgi
25

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz Izlasiet instrukcijā par atšķaidītu zāļu derīguma termiņu.
9 ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I) EU/1/02/204/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
26

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONS 2 MG/ML 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) TRISENOX 2 mg/ml sterils koncentrāts arsenic trioxide i.v. lietošanai pēc atšķaidīšanas 2. LIETOŠANAS VEIDS Tikai vienreizējai lietošanai 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ
EXP
4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 12 mg/6 ml 6. CITA
JAUNA KONCENTRĀCIJA
27

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
28

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
TRISENOX 1 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai arsenic trioxide
Pirms zāļu saņemšanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, vai farmaceitam, vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, vai medmāsu.
Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir TRISENOX un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms TRISENOX saņemšanas 3. Kā TRISENOX saņem 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt TRISENOX 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir TRISENOX un kādam nolūkam to lieto
TRISENOX lieto pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu zema līdz vidēja riska akūtu promielocitāru leikozi (APL), un pieaugušiem pacientiem, kuru slimība nav reaģējusi uz citiem terapijas veidiem. APL ir unikāls mieloleikozes veids, slimība, kuras gadījumā novēro patoloģiskas baltās asins šūnas un patoloģisku asiņošanu un asins izplūdumus.
2. Kas jums jāzina pirms TRISENOX saņemšanas
TRISENOX ir jādod ārsta, kuram ir pieredze akūtas leikozes ārstēšanā, uzraudzībā.
Jūs nedrīkstat saņemt TRISENOX šādos gadījumos ja Jums ir alerģija pret arsēna trioksīdu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms TRISENOX saņemšanas Jums jākonsultējas ar ārstu vai medmāsu, ja
- Jums ir nieru darbības traucējumi; - Jums ir problēmas ar aknām.
• Jūsu ārsts veiks sekojošos piesardzības pasākumus: - testus, lai pārbaudītu kālija, magnija, kalcija un kreatinīna daudzumu Jūsu asinīs pirms pirmās TRISENOX devas; - pirms pirmās devas Jums jānosaka sirds elektriskais pieraksts (elektrokardiogramma, EKG); - kamēr Jūs saņemat ārstēšanu ar TRISENOX, asins analīzes (kālijs, kalcijs, magnijs un aknu funkcija) ir jāatkārto divreiz nedēļā; - turklāt Jums divreiz nedēļā uzņems kardiogrammu; - ja Jums pastāv noteikta veida sirds ritma traucējumu risks (piem., torsade de pointes vai QT pagarinājums), Jūsu sirds funkcijas uzraudzīs nepārtraukti; - ārsts var uzraudzīt Jūsu veselības stāvokli ārstēšanas laikā un pēc ārstēšanas, jo arsēna trioksīds – TRISENOX aktīvā viela, var izraisīt cita veida ļaundabīgus audzējus. Tiekoties ar ārstu, ziņojiet par visiem jauniem un neparastiem simptomiem un gadījumiem; - novēros Jūsu kognitīvās un kustību spējas, ja Jums ir vitamīna B1 deficīta risks.
29

Bērni un pusaudži TRISENOX nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un TRISENOX Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
It īpaši pastāstiet ārstam: - ja Jūs lietojat kādu no zāļu veidiem, kas var izraisīt sirdsdarbības ritma izmaiņas. Tie ietver: • dažus antiaritmiskos līdzekļus (zāles, ko lieto, lai koriģētu neregulāru sirdsdarbības ritmu, piemēram, hinidīns, amiodarons, sotalols, dofetilīds); • zāles, kas ārstē psihozi (zaudētu kontaktu ar realitāti, piem., tioradizīns); • zāles, kas ārstē depresiju (piem., amitriptilīns); • dažu veidu zāles, kas ārstē bakteriālās infekcijas (piem., eritromicīns un sparfloksacīns); • dažas zāles, kas ārstē alerģijas, piemēram siena drudzi, ko sauc par antihistamīniem (piem., terfinadīns un astemizols); • jebkādas zāles, kas izraisa magnija vai kālija pazemināšanos asinīs (piem., amfotericīns B); • cisaprīds (zāles, ko lieto dažu kuņģa problēmu atvieglošanai). TRISENOX var pasliktināt šo zāļu ietekmi uz sirds ritmu. Jums noteikti jāpastāsta ārstam par visām zālēm, ko Jūs lietojat. - ja Jūs lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis zāles, kas ietekmē aknu darbību. Ja neesat pārliecināts, parādiet pudeli vai iepakojumu ārstam.
TRISENOX kopā ar uzturu un dzērienu Kamēr Jūs saņemat TRISENOX, nekādi uztura vai dzērienu ierobežojumi nepastāv.
Grūtniecība Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. TRISENOX var izraisīt kaitējumu auglim, ja to lieto grūtnieces. Ja Jums var iestāties grūtniecība, Jums ārstēšanās laikā ar TRISENOX jālieto efektīvs pretapaugļošanās līdzeklis. Ja Jūs esat grūtniece vai ārstēšanās laikā ar TRISENOX paliekat stāvoklī, Jums jākonsultējas ar ārstu. Arī vīriešiem ārstēšanās laikā ar TRISENOX jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Barošana ar krūti Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. TRISENOX arsēns nokļūst pienā. Tādēļ ka TRISENOX var kaitēt zīdaiņiem, nebarojiet bērnu ar krūti, kamēr saņemat TRISENOX.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana TRISENOX neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ja pēc TRISENOX injekcijas jūtat diskomfortu vai slikti jūtaties, Jums ir jāpagaida, līdz simptomi pāriet, pirms vadāt transportlīdzekļus vai apkalpojat mehānismus.
TRISENOX satur nātriju Trisenox satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā. Tas nozīmē, ka šīs zāles būtībā ir „nātriju nesaturošas”.
3. Kā TRISENOX saņem
Ārstēšanas ilgums un biežums
Pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu akūtu promielocitāru leikozi Ārsts Jums ievadīs TRISENOX vienreiz dienā kā infūziju. Pirmajā ārstēšanas ciklā Jūs var ārstēt katru dienu l līdz pat 60 dienām vai līdz tam, kad ārsts nolems, ka Jūsu veselība ir uzlabojusies. Ja Jūsu
30

slimība reaģēs uz TRISENOX, Jūs saņemsiet 4 papildu ārstēšanās ciklus. Katrs cikls sastāv no 20 devu cikliem 5 dienas nedēļā (kam sekos 2 dienu pārtraukums) 4 nedēļas, kam sekos 4 nedēļu pārtraukums. Jūsu ārsts izlems, tieši cik ilgi Jums jāturpina terapija ar TRISENOX.
Pacienti ar akūtu promielocitāru leikozi, kuriem nav novērota atbildes reakcija pēc citas terapijas Ārsts Jums ievadīs TRISENOX vienreiz dienā kā infūziju. Pirmajā ārstēšanas ciklā Jūs var ārstēt katru dienu l līdz pat 50 dienām vai līdz brīdim, kad ārsts nolems, ka Jūsu veselība ir uzlabojusies. Ja Jūsu slimība reaģēs uz TRISENOX, Jūs 5 nedēļas saņemsiet otru 25 devu ārstēšanās ciklu 5 dienas nedēļā (kam sekos 2 dienu pārtraukums). Jūsu ārsts izlems, tieši cik ilgi Jums jāturpina terapija ar TRISENOX.
Lietošanas un ievadīšanas veids
TRISENOX jāatšķaida ar šķīdumu, kas satur glikozi vai ar šķīdumu, kas satur nātrija hlorīdu.
Trisenox parasti ievada ārsts vai medmāsa. Tas tiek ievadīts pilienu (infūzijas) veidā vēnā 1 - 2 stundu laikā, bet infūzija var būt ilgāka, ja rodas blakusparādības, piemēram, sejas piesārtums un reiboņi.
TRISENOX nedrīkst sajaukt ar citām zālēm vai ievadīt caur to pašu caurulīti kopā ar citām zālēm.
Ja ārsts vai medmāsa dod Jums vairāk TRISENOX nekā noteikts Jums var būt krampji, muskuļu vājums un neskaidra apziņa. Ja tā notiek, ārstēšana ar TRISENOX ir nekavējoties jāpārtrauc, un ārsts ārstēs arsēna pārdozēšanas sekas.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja ievērojat šādas blakusparādības, jo tās var norādīt uz smagu saslimstību, ko sauc par „diferenciācijas sindromu”, kas var būt letāls: - apgrūtināta elpošana; - klepus; - sāpes krūtīs; - drudzis.
Nekavējoties pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja ievērojat vienu vai vairākas šādas blakusparādības, jo tās var būt alerģiskas reakcijas pazīmes: - apgrūtināta elpošana; - drudzis; - pēkšņs svara pieaugums; - ūdens aizture; - ģībonis; - sirdsklauves (pastiprinātas sirdsdarbības sajūta krūtīs).
Ārstēšanas laikā ar TRISENOX Jums var būt kādas no šādām reakcijām:
Ļoti bieži (var novērot biežāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - nogurums (bezspēks), sāpes, drudzis, galvassāpes; - slikta dūša, vemšana, caureja; - reibonis, sāpes muskuļos, nejutīgums vai durstoša sajūta,
izsitumi vai nieze; - paaugstināts cukura līmenis asinīs, edēma (tūska šķidruma aiztures dēļ); - elpas trūkums, paātrināta sirdsdarbība, novirzes no normas EKG pierakstā;
31

- pazemināts kālija vai magnija līmenis asinīs, novirzes no normas aknu funkcionālajos testos, tostarp paaugstināts bilirubīna vai gamma glutamiltransferāzes līmenis asinīs.
Bieži (var novērot līdz 1 cilvēkam no 10): - pazemināts asins šūnu skaits (trombocīti, sarkanās un/vai baltās asins šūnas), paaugstināts balto
asins šūnu skaits; - drebuļi, palielināts svars; - drudzis infekcijas dēļ un pazemināts balto asins šūnu skaits, herpes zoster (jostas roze)
infekcija; - sāpes krūtīs, asiņošana plaušās, hipoksija (zems skābekļa līmenis), šķidruma uzkrāšanās ap sirdi
vai plaušām, zems asinsspiediens, patoloģisks sirds ritms; - krampji, sāpes locītavās vai kaulos, asinsvadu iekaisums; - paaugstināts nātrija vai magnija līmenis asinīs, ketonvielas asinīs un urīnā (ketoacidoze),
novirzes no normas nieru funkcionālajos testos, nieru mazspēja; - sāpes vēderā; - ādas apsārtums, sejas tūska, neskaidra redze.
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): - plaušu infekcija, asins infekcija; - plaušu iekaisums, kas izraisa sāpes krūškurvī un elpas trūkumu, sirds mazspēja; - dehidratācija, apjukums; - galvas smadzeņu slimība (encefalopātija, Vernikes encefalopātija) ar dažādām izpausmēm,
ieskaitot grūtības lietot rokas un kājas, runas traucējumus un apjukumu.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu, vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt TRISENOX
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz ampulas marķējuma un kastītes.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Pēc atšķaidīšanas, ja zāles neizlieto nekavējoties, par sagatavotā šķīduma uzglabāšanas laikiem un apstākļiem pirms lietošanas atbild ārsts un parasti to neuzglabā ilgāk par 24 stundām 2°C - 8°C temperatūrā, ja vien atšķaidīšana nav notikusi sterilā vidē.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt svešas daļiņas vai šķīduma krāsas maiņu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko TRISENOX satur - Aktīvā viela ir arsēna trioksīds. Katrs ml koncentrāta satur 1 mg arsēna trioksīda. Katra 10 mg
ampula satur 10 mg arsēna trioksīda - Citas sastāvdaļas ir nātrija hidroksīds, sālsskābe un ūdens injekcijām. Skatīt 2. punktu “Trisenox
satur nātriju”.
32

TRISENOX ārējais izskats un iepakojums - TRISENOX ir koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts). TRISENOX piegādā stikla ampulās kā koncentrētu, dzidru, bezkrāsainu ūdens šķīdumu. Katra kastīte satur 10 stikla ampulas vienreizējai lietošanai.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Nīderlande
Ražotājs Almac Pharma Services Limited, Almac House, 20 Seagoe Industrial Estate, Craigavon, BT63 5QD, Lielbritānija
Almac Pharma Services (Ireland) Limited; Finnabair Industrial Estate, Dundalk, Co. Louth, A91 P9KD, Īrija
Teva Pharmaceuticals Europe B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Nīderlande
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai medicīnas un veselības aprūpes speciālistiem.
RĪKOJOTIES AR TRISENOX, VIENMĒR STINGRI JĀIEVĒRO ASEPTISKĀ TEHNIKA, JO ZĀLES NESATUR KONSERVANTUS.
TRISENOX atšķaidīšana TRISENOX pirms ievadīšanas ir jāatšķaida. Personālam jābūt apmācītam kā rīkoties un kā atšķaidīt arsēna trioksīdu un jāvalkā atbilstošs aizsargapģērbs.
Ampulas atvēršana: turiet TRISENOX ampulu ar krāsaino punktu uz augšu un Jūsu priekšā. Sakratiet vai viegli piesitiet ampulai, lai aizvadītu kakliņā ieplūdušo šķidrumu uz korpusu. Piespiediet ar īkšķi uz krāsainā punkta un nolauziet ampulu, vienlaicīgi cieši turot ampulas korpusu ar otru roku.
Atšķaidīšana: uzmanīgi ievietojiet šļirces adatu ampulā un ievelciet visu saturu. TRISENOX jāatšķaida nekavējoties ar 100 līdz 250 ml glikozes 50 mg/ml (5%) šķīdumu injekcijām vai nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām.
Katras ampulas neizlietoto saturu ir atbilstoši jāiznīcina. Nesaglabājiet neizlietoto saturu vēlākai ievadīšanai.
TRISENOX lietošana TRISENOX ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. To nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) vai vienlaikus ievadīt tajā pašā intravenozajā sistēmā ar citām zālēm.
TRISENOX jāievada intravenozi 1 - 2 stundu laikā. Ja novēro vazomotoras reakcijas, infūzijas ilgumu var pagarināt līdz 4 stundām. Centrālais vēnas katetrs nav vajadzīgs.
33

Atšķaidītajam šķīdumam jābūt dzidram un bezkrāsainam. Visi parenterālie šķīdumi pirms ievadīšanas ir vizuāli jāpārbauda, vai tajos nav daļiņu un krāsas izmaiņu. Nelietojiet zāles, ja tajās ir svešas daļiņas. Pēc atšķaidīšanas intravenozos šķīdumos TRISENOX ir ķīmiski un fizikāli stabils 24 stundas 15°C 30°C temperatūrā un 48 stundas ledusskapī (2°C - 8°C). No mikrobioloģijas viedokļa zāles ir jāizlieto nekavējoties. Ja neizlieto nekavējoties, par sagatavotā šķīduma glabāšanas laikiem un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs, un normāli tas nav jāglabā ilgāk par 24 stundām temperatūrā 2°C 8°C, ja vien atšķaidīšana nav notikusi kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos. Pareizas likvidēšanas procedūra Neizlietotās zāles un priekšmeti, kas ar tām saskārušies, un izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
34

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
TRISENOX 2 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai arsenic trioxide
Pirms zāļu saņemšanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam, vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, vai medmāsu.
Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir TRISENOX un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms TRISENOX saņemšanas 3. Kā TRISENOX saņem 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt TRISENOX 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir TRISENOX un kādam nolūkam to lieto
TRISENOX lieto pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu zema līdz vidēja riska akūtu promielocitāru leikozi (APL), un pieaugušiem pacientiem, kuru slimība nav reaģējusi uz citiem terapijas veidiem. APL ir unikāls mieloleikozes veids, slimība, kuras gadījumā novēro patoloģiskas baltās asins šūnas un patoloģisku asiņošanu un asins izplūdumus.
2. Kas jums jāzina pirms TRISENOX saņemšanas
TRISENOX ir jādod ārsta, kuram ir pieredze akūtas leikozes ārstēšanā, uzraudzībā.
Jūs nedrīkstat saņemt TRISENOX šādos gadījumos ja Jums ir alerģija pret arsēna trioksīdu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms TRISENOX saņemšanas Jums jākonsultējas ar ārstu vai medmāsu, ja
- Jums ir nieru darbības traucējumi; - Jums ir problēmas ar aknām.
• Jūsu ārsts veiks sekojošos piesardzības pasākumus: - testus, lai pārbaudītu kālija, magnija, kalcija un kreatinīna daudzumu Jūsu asinīs pirms pirmās TRISENOX devas; - pirms pirmās devas Jums jānosaka sirds elektriskais pieraksts (elektrokardiogramma, EKG); - kamēr Jūs saņemat ārstēšanu ar TRISENOX, asins analīzes (kālijs, kalcijs, magnijs un aknu funkcija) ir jāatkārto divreiz nedēļā; - turklāt Jums divreiz nedēļā uzņems kardiogrammu; - ja Jums pastāv noteikta veida sirds ritma traucējumu risks (piem., torsade de pointes vai QT pagarinājums), Jūsu sirds funkcijas uzraudzīs nepārtraukti; - ārsts var uzraudzīt Jūsu veselības stāvokli ārstēšanas laikā un pēc ārstēšanas, jo arsēna trioksīds – TRISENOX aktīvā viela, var izraisīt cita veida ļaundabīgus audzējus. Tiekoties ar ārstu, ziņojiet par visiem jauniem un neparastiem simptomiem un gadījumiem; - novēros Jūsu kognitīvās un kustību spējas, ja Jums ir vitamīna B1 deficīta risks.
35

Bērni un pusaudži TRISENOX nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un TRISENOX Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
It īpaši pastāstiet ārstam: - ja Jūs lietojat kādu no zāļu veidiem, kas var izraisīt sirdsdarbības ritma izmaiņas. Tie ietver: • dažus antiaritmiskos līdzekļus (zāles, ko lieto, lai koriģētu neregulāru sirdsdarbības ritmu, piemēram, hinidīns, amiodarons, sotalols, dofetilīds); • zāles, kas ārstē psihozi (zaudētu kontaktu ar realitāti, piem., tioradizīns); • zāles, kas ārstē depresiju (piem., amitriptilīns); • dažu veidu zāles, kas ārstē bakteriālās infekcijas (piem., eritromicīns un sparfloksacīns); • dažas zāles, kas ārstē alerģijas, piemēram siena drudzi, ko sauc par antihistamīniem (piem., terfinadīns un astemizols); • jebkādas zāles, kas izraisa magnija vai kālija pazemināšanos asinīs (piem., amfotericīns B); • cisaprīds (zāles, ko lieto dažu kuņģa problēmu atvieglošanai). TRISENOX var pasliktināt šo zāļu ietekmi uz sirds ritmu. Jums noteikti jāpastāsta ārstam par visām zālēm, ko Jūs lietojat. - ja Jūs lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis zāles, kas ietekmē aknu darbību. Ja neesat pārliecināts, parādiet pudeli vai iepakojumu ārstam.
TRISENOX kopā ar uzturu un dzērienu Kamēr Jūs saņemat TRISENOX, nekādi uztura vai dzērienu ierobežojumi nepastāv.
Grūtniecība Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. TRISENOX var izraisīt kaitējumu auglim, ja to lieto grūtnieces. Ja Jums var iestāties grūtniecība, Jums ārstēšanās laikā ar TRISENOX jālieto efektīvs pretapaugļošanās līdzeklis. Ja Jūs esat grūtniece vai ārstēšanās laikā ar TRISENOX paliekat stāvoklī, Jums jākonsultējas ar ārstu. Arī vīriešiem ārstēšanās laikā ar TRISENOX jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Barošana ar krūti Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. TRISENOX arsēns nokļūst pienā. Tādēļ ka TRISENOX var kaitēt zīdaiņiem, nebarojiet bērnu ar krūti, kamēr saņemat TRISENOX.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana TRISENOX neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ja pēc TRISENOX injekcijas jūtat diskomfortu vai slikti jūtaties, Jums ir jāpagaida, līdz simptomi pāriet, pirms vadāt transportlīdzekļus vai apkalpojat mehānismus.
TRISENOX satur nātriju Trisenox satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā. Tas nozīmē, ka šīs zāles būtībā ir „nātriju nesaturošas”.
3. Kā TRISENOX saņem
Ārstēšanas ilgums un biežums
Pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu akūtu promielocitāru leikozi Ārsts Jums ievadīs TRISENOX vienreiz dienā kā infūziju. Pirmajā ārstēšanas ciklā Jūs var ārstēt katru dienu l līdz pat 60 dienām vai līdz tam, kad ārsts nolems, ka Jūsu veselība ir uzlabojusies. Ja Jūsu
36

slimība reaģēs uz TRISENOX, Jūs saņemsiet 4 papildu ārstēšanās ciklus. Katrs cikls sastāv no 20 devu cikliem 5 dienas nedēļā (kam sekos 2 dienu pārtraukums) 4 nedēļas, kam sekos 4 nedēļu pārtraukums. Jūsu ārsts izlems, tieši cik ilgi Jums jāturpina terapija ar TRISENOX.
Pacienti ar akūtu promielocitāru leikozi, kuriem nav novērota atbildes reakcija pēc citas terapijas Ārsts Jums ievadīs TRISENOX vienreiz dienā kā infūziju. Pirmajā ārstēšanas ciklā Jūs var ārstēt katru dienu līdz pat 50 dienām vai līdz brīdim, kad ārsts nolems, ka Jūsu veselība ir uzlabojusies. Ja Jūsu slimība reaģēs uz TRISENOX, Jūs 5 nedēļas saņemsiet otru 25 devu ārstēšanās ciklu 5 dienas nedēļā (kam sekos 2 dienu pārtraukums). Jūsu ārsts izlems, tieši cik ilgi Jums jāturpina terapija ar TRISENOX.
Lietošanas un ievadīšanas veids
TRISENOX jāatšķaida ar šķīdumu, kas satur glikozi vai ar šķīdumu, kas satur nātrija hlorīdu.
Trisenox parasti ievada ārsts vai medmāsa. Tas tiek ievadīts pilienu (infūzijas) veidā vēnā 1 - 2 stundu laikā, bet infūzija var būt ilgāka, ja rodas blakusparādības, piemēram, sejas piesārtums un reiboņi.
TRISENOX nedrīkst sajaukt ar citām zālēm vai ievadīt caur to pašu caurulīti kopā ar citām zālēm.
Ja ārsts vai medmāsa dod Jums vairāk TRISENOX nekā noteikts Jums var būt krampji, muskuļu vājums un neskaidra apziņa. Ja tā notiek, ārstēšana ar TRISENOX ir nekavējoties jāpārtrauc, un ārsts ārstēs arsēna pārdozēšanas sekas.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja ievērojat šādas blakusparādības, jo tās var norādīt uz smagu saslimstību, ko sauc par „diferenciācijas sindromu”, kas var būt letāls: - apgrūtināta elpošana; - klepus; - sāpes krūtīs; - drudzis.
Nekavējoties pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja ievērojat vienu vai vairākas šādas blakusparādības, jo tās var būt alerģiskas reakcijas pazīmes: - apgrūtināta elpošana; - drudzis; - pēkšņs svara pieaugums; - ūdens aizture; - ģībonis; - sirdsklauves (pastiprinātas sirdsdarbības sajūta krūtīs).
Ārstēšanas laikā ar TRISENOX Jums var būt kādas no šādām reakcijām:
Ļoti bieži (var novērot biežāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - nogurums (bezspēks), sāpes, drudzis, galvassāpes; - slikta dūša, vemšana, caureja; - reibonis, sāpes muskuļos, nejutīgums vai durstoša sajūta,
izsitumi vai nieze; - paaugstināts cukura līmenis asinīs, edēma (tūska šķidruma aiztures dēļ); - elpas trūkums, paātrināta sirdsdarbība, novirzes no normas EKG pierakstā;
37

- pazemināts kālija vai magnija līmenis asinīs, novirzes no normas aknu funkcionālajos testos, tostarp paaugstināts bilirubīna vai gamma glutamiltransferāzes līmenis asinīs.
Bieži (var novērot līdz 1 cilvēkam no 10): - pazemināts asins šūnu skaits (trombocīti, sarkanās un/vai baltās asins šūnas), paaugstināts balto
asins šūnu skaits; - drebuļi, palielināts svars; - drudzis infekcijas dēļ un pazemināts balto asins šūnu skaits, herpes zoster (jostas roze)
infekcija; - sāpes krūtīs, asiņošana plaušās, hipoksija (zems skābekļa līmenis), šķidruma uzkrāšanās ap sirdi
vai plaušām, zems asinsspiediens, patoloģisks sirds ritms; - krampji, sāpes locītavās vai kaulos, asinsvadu iekaisums; - paaugstināts nātrija vai magnija līmenis asinīs, ketonvielas asinīs un urīnā (ketoacidoze),
novirzes no normas nieru funkcionālajos testos, nieru mazspēja; - sāpes vēderā; - ādas apsārtums, sejas tūska, neskaidra redze.
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): - plaušu infekcija, asins infekcija; - plaušu iekaisums, kas izraisa sāpes krūškurvī un elpas trūkumu, sirds mazspēja; - dehidratācija, apjukums; - galvas smadzeņu slimība (encefalopātija, Vernikes encefalopātija) ar dažādām izpausmēm,
ieskaitot grūtības lietot rokas un kājas, runas traucējumus un apjukumu.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu, vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt TRISENOX
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz flakona marķējuma un kastītes.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Pēc atšķaidīšanas, ja zāles neizlieto nekavējoties, par sagatavotā šķīduma uzglabāšanas laikiem un apstākļiem pirms lietošanas atbild ārsts un parasti to neuzglabā ilgāk par 24 stundām 2°C - 8°C temperatūrā, ja vien atšķaidīšana nav notikusi sterilā vidē.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt svešas daļiņas vai šķīduma krāsas maiņu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko TRISENOX satur - Aktīvā viela ir arsēna trioksīds. Katrs ml koncentrāta satur 2 mg arsēna trioksīda. Katrs 6 ml
flakons satur 12 mg arsēna trioksīda. - Citas sastāvdaļas ir nātrija hidroksīds, sālsskābe un ūdens injekcijām. Skatīt 2. punktu “Trisenox
satur nātriju”.
38

TRISENOX ārējais izskats un iepakojums - TRISENOX ir koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts). TRISENOX piegādā stikla flakonos kā koncentrētu, dzidru, bezkrāsainu ūdens šķīdumu. Katra kastīte satur 10 stikla flakonus vienreizējai lietošanai.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Nīderlande
Ražotājs
Teva Pharmaceuticals Europe B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Nīderlande
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai medicīnas un veselības aprūpes speciālistiem.
RĪKOJOTIES AR TRISENOX, VIENMĒR STINGRI JĀIEVĒRO ASEPTISKĀ TEHNIKA, JO ZĀLES NESATUR KONSERVANTUS.
TRISENOX atšķaidīšana TRISENOX pirms ievadīšanas ir jāatšķaida. Personālam jābūt apmācītam kā rīkoties un kā atšķaidīt arsēna trioksīdu un jāvalkā atbilstošs aizsargapģērbs.
UZMANĪBU!, JAUNA KONCENTRĀCIJA (2 mg/ml)
Atšķaidīšana: uzmanīgi ievietojiet šļirces adatu flakonā un izvelciet nepieciešamo daudzumu. TRISENOX jāatšķaida nekavējoties ar 100 līdz 250 ml glikozes 50 mg/ml (5%) šķīdumu injekcijām vai nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām.
Katra flakona neizlietoto saturu ir atbilstoši jāiznīcina. Nesaglabājiet neizlietoto saturu vēlākai ievadīšanai.
TRISENOX lietošana TRISENOX ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. To nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) vai vienlaikus ievadīt tajā pašā intravenozajā sistēmā ar citām zālēm.
TRISENOX jāievada intravenozi 1 - 2 stundu laikā. Ja novēro vazomotoras reakcijas, infūzijas ilgumu var pagarināt līdz 4 stundām. Centrālais vēnas katetrs nav vajadzīgs.
Atšķaidītajam šķīdumam jābūt dzidram un bezkrāsainam. Visi parenterālie šķīdumi pirms ievadīšanas ir vizuāli jāpārbauda, vai tajos nav daļiņu un krāsas izmaiņu. Nelietojiet zāles, ja tajās ir svešas daļiņas.
Pēc atšķaidīšanas intravenozos šķīdumos TRISENOX ir ķīmiski un fizikāli stabils 24 stundas 15°C 30°C temperatūrā un 48 stundas ledusskapī (2°C - 8°C). No mikrobioloģijas viedokļa zāles ir jāizlieto nekavējoties. Ja neizlieto nekavējoties, par sagatavotā šķīduma glabāšanas laikiem un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs, un normāli tas nav jāglabā ilgāk par 24 stundām temperatūrā 2°C 8°C, ja vien atšķaidīšana nav notikusi kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.
39

Pareizas likvidēšanas procedūra Neizlietotās zāles un priekšmeti, kas ar tām saskārušies, un izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
40