Triemma 20 mg/8 mg/2,5 mg apvalkotās tabletes
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.
Rosuvastatinum Tert-butylamini perindoprilum Indapamidum
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
18-0136-01
18-0136
TAD Pharma GmbH, Germany; KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia
11-SEP-18
10-SEP-23
Recepšu zāles
20 mg/8 mg/2,5 mg
Apvalkotā tablete
Ir apstiprināta
KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Triemma 10 mg/4 mg/1,25 mg apvalkotās tabletes
Triemma 20 mg/4 mg/1,25 mg apvalkotās tabletes
Triemma 10 mg/8 mg/2,5 mg apvalkotās tabletes
Triemma 20 mg/8 mg/2,5 mg apvalkotās tabletes
Rosuvastatinum/Tert-butylamini perindoprilum/Indapamidum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
- Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
- Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.
- Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Triemma un kādam nolūkam to lieto
2. Kas Jums jāzina pirms Triemma lietošanas
3. Kā lietot Triemma
4. Iespējamās blakusparādības
5. Kā uzglabāt Triemma
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Triemma un kādam nolūkam to lieto
Triemma ir trīs aktīvo vielu – rosuvastatīna, perindoprila un indapamīda – kombinācija. Rosuvastatīns pieder zāļu grupai, ko sauc par statīniem. Perindoprils ir AKE (angiotensīna konvertējošā enzīma) inhibitors. Indapamīds ir diurētisks līdzeklis.
Rosuvastatīns palīdz kontrolēt augstu holesterīna līmeni. Perindoprils un indapamīds palīdz kontrolēt augstu asinsspiedienu (hipertensiju).
Triemma paraksta paaugstināta asinsspiediena (hipertensijas) un vienlaicīgi paaugstināta holesterīna līmeņa ārstēšanai. Pacienti, kuri jau lieto rosuvastatīnu, perindoprilu un indapamīdu atsevišķu tablešu veidā, to vietā var saņemt vienu Triemma tableti, kas satur visas trīs sastāvdaļas.
2. Kas Jums jāzina pirms Triemma lietošanas
Nelietojiet Triemma šādos gadījumos:
ja Jums ir alerģija pret rosuvastatīnu, perindoprilu vai pret kādu citu AKE inhibitoru, pret indapamīdu vai kādu sulfonamīdu, vai kādu citu (6. punktā minēto) Triemma sastāvdaļu;
ja Jums agrākas AKE inhibitoru lietošanas laikā ir bijuši tādi simptomi kā, piemēram, sēkšana, sejas vai mēles tūska, intensīva nieze vai smagi ādas izsitumi, kā arī tad, ja Jums vai kādam no Jūsu ģimenes locekļiem šādi simptomi (šo stāvokli sauc par angioedēmu) ir bijuši jebkuros citos apstākļos;
ja Jums ir cukura diabēts vai nieru darbības traucējumi un Jūs tiekat ārstēts ar asinsspiedienu pazeminošām zālēm, kas satur aliskirēnu;
ja Jums ir zems kālija līmenis asinīs;
ja Jums ir neārstēta dekompensēta sirds mazspēja (smaga šķidruma aizture organismā, apgrūtināta elpošana);
ja Jums ir smagi nieru darbības traucējumi, kad ir samazināta nieru asinsapgāde (nieru artēriju stenoze);
ja Jums tiek veikta dialīze vai jebkāda cita veida asiņu filtrācija. Atkarībā no izmantotās iekārtas Triemma Jums var nebūt piemērots;
ja Jums ir aknu slimība vai Jūs ciešat no stāvokļa, kura nosaukums ir aknu encefalopātija (smadzeņu darbības traucējumi, kuri radušies aknu darbības traucējumu dēļ);
ja Jums ir atkārtotas vai neizskaidrojamas muskuļu sāpes;
ja Jūs lietojat zāles, ko sauc par ciklosporīnu (lieto, piemēram, pēc orgānu pārstādīšanas);
ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti. Ja grūtniecība iestājas Triemma lietošanas laikā, nekavējoties pārtrauciet lietot zāles un pastāstiet to ārstam. Triemma lietošanas laikā sievietēm jāizvairās no grūtniecības iestāšanās, lietojot drošu pretapaugļošanās metodi,
ja esat lietojis vai pašlaik lietojat sakubitrilu/valsartānu – zāles, kuras lieto ilgstošas (hroniskas) sirds mazspējas ārstēšanai pieaugušajiem, jo ir palielināts angioedēmas (strauja zemādas pietūkuma, piemēram, rīkles apvidū) risks.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Triemma lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu:
ja Jums ir aortas atveres stenoze (sašaurināts galvenais asinsvads, kas iziet no sirds) vai hipertrofiska kardiomiopātija (sirds muskuļa slimība), vai nieru artēriju stenoze (sašaurinātas artērijas, kas apgādā ar asinīm nieres);
ja Jums ir sirds mazspēja vai kāda cita sirds slimība;
ja Jums ir nieru darbības traucējumi vai Jums tiek veikta dialīze;
ja Jums ir patoloģiski paaugstināts hormona aldosterona līmenis asinīs (primārs aldosteronisms);
ja Jums ir aknu darbības traucējumi;
ja Jūs ciešat no kolagēna slimības (ādas slimība), piemēram, sistēmiskā sarkanā vilkēde vai sklerodermija;
ja Jums ir smaga elpošanas mazspēja;
ja Jums asinīs ir pārāk daudz skābes, kas var izraisīt paātrinātu elpošanu;
ja Jums ir sejas, lūpu, mutes, mēles vai rīkles pietūkums, kas var izraisīt rīšanas vai elpošanas traucējumus (angioedēma) un var rasties jebkurā brīdī ārstēšanas laikā, nekavējoties pārtrauciet ārstēšanu un tūlīt sazinieties ar ārstu;
ja Jums ir bijušas fotosensibilizācijas reakcijas;
ja Jums noteikta diēta ar ierobežotu sāls daudzumu vai ja lietojat sāls aizvietotājus, kas satur kāliju;
ja Jūs lietojat litiju saturošus līdzekļus vai kāliju aizturošus diurētiskos līdzekļus (spironolaktonu, triamterēnu), jo no to lietošanas vienlaicīgi ar Triemma ir jāizvairās (skatīt „Citas zāles un Triemma”);
ja Jums ir hiperparatireoze (pastiprināta epitēlijķermenīšu darbība);
ja Jums ir podagra;
ja Jūs esat gados vecāks cilvēks un Jums nepieciešams palielināt zāļu devu;
ja Jums ir bijušas fotosensibilizācijas reakcijas;
ja Jums ir sejas, lūpu, mutes, mēles vai rīkles pietūkums, kas var izraisīt rīšanas vai elpošanas traucējumus (angioedēma). Tas var rasties jebkurā brīdī ārstēšanas laikā, nekavējoties pārtrauciet ārstēšanu un tūlīt sazinieties ar ārstu;
ja Jums ir cukura diabēts;
ja Jums ir pavājināta vairogdziedzera darbība;
ja Jums ir ateroskleroze (artēriju pārkaļķošanās);
ja Jūs esat Āzijas izcelsmes (japānis, ķīnietis, filipīnietis, vjetnamietis, korejietis un indietis). Ārsts izvēlēsies Jums piemērotāko perindoprila, indapamīda un rosuvastatīna sākumdevu;
ja Jums ir melna ādas krāsa, Jums varētu būt lielāka angioedēmas iespējamība (sejas, lūpu, mutes, mēles vai rīkles pietūkums, kas var izraisīt rīšanas vai elpošanas traucējumus) un mazāk efektīva asinsspiediena pazemināšanās;
ja Jums tiek veikta hemodialīze ar augstas plūsmas membrānām;
ja Jums ir atkārtotas vai neizskaidrojamas muskuļu sāpes vai kādam no ģimenes locekļiem ir pārmantotas muskuļu slimības vai ja Jums ir bijušas muskuļu problēmas, lietojot citas holesterīna līmeni samazinošas zāles. Nekavējoties pasakiet savam ārstam, ja Jums ir neizskaidrojamas muskuļu sāpes, īpaši, ja Jūs nejūtaties labi vai Jums ir drudzis. Pastāstiet arī savam ārstam, ja Jums ir pastāvīgs muskuļu vājums.
ja Jūs holesterīna līmeņa pazemināšanai lietojat citas zāles, kuras sauc par fibrātiem, vai kādas citas zāles holesterīna līmeņa pazemināšanai (piemēram, ezetimibu). Lūdzu, rūpīgi izlasiet šo instrukciju, pat tad, ja iepriekš paaugstināta holesterīna līmeņa ārstēšanai esat lietojis citas zāles;
ja Jūs lietojat zāles cīņai ar HIV infekciju, piemēram, ritonavīru ar lopinavīru un/vai atazanavīru, lūdz skatīt "Citas zāles un Triemma";
ja Jūs regulāri, lielos daudzumos lietojat alkoholu;
ja Jūs lietojat kādas no turpmāk minētajām zālēm, ko lieto paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai:
angiotensīna II receptoru blokatoru (ARB) (ko sauc arī par sartāniem – piemēram, valsartāns, telmisartāns, irbesartāns), it īpaši, ja Jums ir ar cukura diabētu saistīti nieru darbības traucējumi;
aliskirēnu.
Jūsu ārsts var regulāri pārbaudīt Jūsu nieru darbību, asinsspiedienu un elektrolītu (piemēram, kālija) līmeni asinīs.
Skatīt arī informāciju punktā „Nelietojiet Triemma šādos gadījumos”.
Ja Jūs lietojat vai pēdējās 7 dienās esat lietojis zāles, ko sauc par fuzidīnskābi (zāles bakteriālas infekcijas ārstēšanai), perorāli vai injekcijas veidā. Fuzidīnskābes un rosuvastatīna kombinācijas lietošana var izraisīt smagus muskuļu bojājumus (rabdomiolīzi).
Ja lietojat kādas no šīm zālēm, ir palielināts angioedēmas risks:
racekadotrils (lieto pret caureju);
sirolims, everolims, temsirolims un citas tā saukto mTOR inhibitoru grupas zāles (lieto pārstādīto orgānu atgrūšanas profilaksei un vēža ārstēšanai);
vildagliptīns – zāles, kuras lieto cukura diabēta ārstēšanai.
Angioedēma
Pacientiem, kas ārstēti ar AKE inhibitoriem, arī Triemma, ir novērota angioedēma (smaga alerģiska reakcija ar sejas, lūpu, mēles vai rīkles tūsku, kas saistīta ar apgrūtinātu rīšanu vai elpošanu). Tā var rasties jebkurā brīdī ārstēšanas laikā. Ja Jums rodas tādi simptomi, Jums jāpārtrauc lietot Triemma un nekavējoties jāvēršas pie ārsta. Skatīt arī 4. punktu.
Jums obligāti jāpastāsta savam ārstam, ja domājat, ka Jums iestājusies (vai varētu iestāties) grūtniecība. Triemma nav ieteicama grūtniecības sākumā un nedrīkst lietot pēc 3. grūtniecības mēneša, jo tā lietošana šajā laikā var nodarīt būtisku kaitējumu Jūsu bērnam (skatīt “Grūtniecība un barošana ar krūti”).
Triemma lietošanas laikā Jums ārsts vai medicīniskais personāls jāinformē arī:
ja Jums ir paredzēta anestēzija un/vai ķirurģiska operācija;
ja Jums nesen ir bijusi caureja vai vemšana vai ja Jums ir organisma dehidratācija;
ja Jums paredzēta dialīze vai ZBL aferēze (holesterīna izvade no Jūsu asinsrites ar iekārtas palīdzību);
ja Jums paredzēta desensibilizējoša ārstēšana, lai vājinātu bišu vai lapseņu dzēlienu izraisītās alerģijas ietekmi;
ja Jums ir paredzēti medicīniski izmeklējumi, kuru dēļ nepieciešama jodu saturošas kontrastvielas (vielas, kas ļauj Jūsu iekšējos orgānus, piemēram, nieres vai kuņģi, redzēt rentgena staros) injekcija;
ja, lietojot Triemma, Jums ir redzes izmaiņas vai sāpes vienā vai abās acīs. Tas var norādīt uz glaukomas veidošanos, palielināta spiediena acī(s). Jums jāpārtrauc lietot Triemma un jāvēršas pie ārsta.
Sportistiem jāzina, ka Triemma satur aktīvo vielu (indapamīdu), kas var būt par iemeslu pozitīvam dopinga testa rezultātam.
Nelielai daļai cilvēku statīni var ietekmēt aknas. Tas ir nosakāms ar vienkārša testa palīdzību, kas uzrāda paaugstinātu aknu enzīmu līmeni asinīs. Šī iemesla dēļ Jūsu ārsts pirms ārstēšanas sākuma un ārstēšanas laikā ar Triemma veiks Jums asins testu (aknu funkciju testu).
Ja Jums ir cukura diabēts vai tā rašanās risks, šo zāļu lietošanas laikā ārsts Jūs rūpīgi uzraudzīs. Jums varētu būt diabēta rašanās risks, ja Jums ir augsts glikozes un taukvielu līmenis asinīs, liekais svars un augsts asinsspiediens.
Bērni un pusaudži
Triemma tabletes nedrīkst dot bērniem un pusaudžiem.
Citas zāles un Triemma
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Jums jāizvairās no Triemma lietošanas ar:
litiju saturošiem līdzekļiem (lieto depresijas ārstēšanai);
aliskirēnu (zāles hipertensijas ārstēšanai), ja Jums ir cukura diabēts vai nieru darbības traucējumi;
kāliju saturošus uztura bagātinātājus (tai skaitā sāls aizvietotājus), kāliju aizturošus diurētiskos līdzekļus (spironolaktonu, triamterēnu) un citas zāles, kas var palielināt kālija daudzumu asinīs (piemēram, trimetoprimu un kotrimoksazolu baktēriju izraisītu infekciju ārstēšanai; ciklosporīnu – imunitāti nomācošu līdzekli, kuru lieto pārstādīta orgāna atgrūšanas novēršanai, un heparīnu – zāles, kuras lieto asins šķidrināšanai un trombu veidošanās novēršanai);
estramustīnu (lieto vēža ārstēšanā);
citām zālēm augsta asinsspiediena ārstēšanai: angiotensīna konvertējošā enzīma inhibitori un angiotensīna receptoru blokatori.
Ārstēšanu ar Triemma var ietekmēt citas zāles.
Noteikti pastāstiet savam ārstam, jo var būt nepieciešama īpaša piesardzība, ja lietojat kādas no turpmāk minētajām zālēm:
citas zāles paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai, tai skaitā diurētiskos līdzekļus (zāles, kas palielina urīna daudzumu, kas veidojas nierēs);
kāliju saudzējošās zāles, kuras izmanto sirds mazspējas ārstēšanā: eplerenons un spironolaktons devās no 12,5 mg līdz 50 mg dienā;
sakubitrils/valsartāns (lieto ilgstošas sirds mazspējas ārstēšanai). Skatīt punktu “Nelietojiet Triemma šādos gadījumos” un “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”;
prokaīnamīds (neregulāras sirdsdarbības ārstēšanai);
hinidīns, hidrohinidīns, dizopiramīds, amiodarons, sotalols (zāles, ko lieto sirds ritma traucējumu gadījumā);
allopurinols (podagras ārstēšanai);
mizolastīns, terfenadīns vai astemizols (prethistamīna līdzekļi siena drudža vai alerģiju ārstēšanai);
kortikosteroīdi, ko lieto dažādu stāvokļu, tostarp arī smagas astmas un reimatoīdā artrīta ārstēšanai;
tetrakosaktīds (Krona slimības ārstēšanai);
imūnsistēmu nomācoši līdzekļi, ko lieto autoimūnu traucējumu ārstēšanai vai pēc orgānu transplantācijas, lai novērstu atgrūšanu (piemēram, ciklosporīns);
flukonazols, ketokonazols (pretsēnīšu zāles);
moksifloksacīns, sparfloksacīns, rifampicīns, eritromicīns, klaritromicīns (antibiotiski līdzekļi, zāles, ko izmanto infekciju ārstēšanai);
metadons (lieto, lai ārstētu narkomāniju);
halofantrīns (lieto noteiktu malārijas veidu ārstēšanai);
pentamidīns (lieto pneimonijas ārstēšanai);
injicējamie zeltu saturošie līdzekļi (lieto reimatoīdā poliartrīta ārstēšanai);
vinkamīns (gados vecākiem pacientiem lieto simptomātisku izziņas spējas traucējumu, tostarp arī atmiņas zuduma ārstēšanai);
bepridils, verapamils, diltiazems (sirds zāles);
sultoprīds (psihozes ārstēšanai);
benzamīdi (psihozes ārstēšanai);
cisaprīds, difemanils (lieto kuņģa - zarnu trakta traucējumu ārstēšanai);
digoksīns vai citi sirds glikozīdi (lieto sirds slimību ārstēšanai);
baklofēns (lai ārstētu muskuļu stīvumu, kas rodas tādu slimību gadījumā kā multiplā skleroze);
zāles cukura diabēta ārstēšanai kā insulīns, metformīns un gliptīni;
kalcijs, tostarp kalciju saturošie uztura bagātinātāji;
stimulējošie caurejas līdzekļi (piemēram, sennu saturoši līdzekļi);
nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (piemēram, ibuprofēns) vai salicilāti (piemēram, acetilsalicilskābe) lielās devās;
B amfotericīns injekciju veidā (lieto smagu sēnīšu infekciju ārstēšanai);
zāles garīgo traucējumu, piemēram, depresijas, trauksmes un šizofrēnijas ārstēšanai (piemēram, tricikliskie antidepresanti, neiroleptiskie līdzekļi);
anestēzijas līdzekļi;
jodu saturošas kontrastvielas;
varfarīns, klopidogrels (vai citas zāles, ko izmanto asins šķidrināšanai);
fibrāti (kā gemfibrozils, fenofibrāts) vai citas zāles, kuras lieto holesterīna līmeņa samazināšanai (piemēram, ezetimībs),
antacīdie līdzekļi (lieto, lai neitralizētu kuņģa skābi);
perorālie kontracepcijas līdzekļi (pretapaugļošanās tabletes) vai hormonaizstājterapija;
jebkuras no šādām zālēm vīrusinfekcijas, tai skaitā HIV vai C hepatīta infekcijas, ārstēšanai, vienas pašas vai kombinācijā: ritonavīrs, lopinavīrs, atazanavīrs, simeprevīrs, ombitasvīrs, paritaprevīrs, dasabuvīrs, velpatasvīrs, grazoprevīrs, elbasvīrs, glekaprevīrs, pibrentasvīrs - lūdzu skatīt „Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”;
zāles, kas visbiežāk tiek lietotas pret caureju (racekadotrils) vai pārstādīto orgānu atgrūšanas profilaksei (sirolims, everolims, temsirolims un citas tā saukto mTOR inhibitoru grupas zāles). Skatīt punktu “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”;.
regorafenibs (lieto vēža ārstēšanai);
trimetoprims (infekciju ārstēšanai);
vazodilatatori, tostarp nitrāti (zāles, kas paplašina asinsvadus);
zāles zema asinsspiediena, šoka vai astmas ārstēšanai (piemēram, efedrīns, noradrenalīns vai adrenalīns);
ja Jums iekšķīgi jālieto fuzidīnskābe bakteriālas infekcijas ārstēšanai, Jums uz laiku būs jāpārtrauc šo zāļu lietošana. Ārsts Jums pateiks, kad būs droši atsākt lietošanu. Retos gadījumos lietošana kopā ar fuzidīnskābi var izraisīt muskuļu vājumu, jutīgumu vai sāpes (rabdomiolīzi). Vairāk informācijas par rabdomiolīzi skatīt 4. punktā.
Jūsu ārstam var būt nepieciešams mainīt Jūsu devu un/vai ievērot citus piesardzības pasākumus:
ja Jūs lietojat angiotensīna II receptoru blokatoru (ARB) vai aliskirēnu (skatīt arī informāciju punktā „Nelietojiet Triemma šādos gadījumos” un „Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Triemma kopā ar uzturu un dzērienu
Triemma labāk lietot pirms ēšanas.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Nelietojiet Triemma, ja esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti.
Grūtniecība
Jums obligāti jāpastāsta savam ārstam, ja domājat, ka Jums iestājusies (vai varētu iestāties) grūtniecība. Ja grūtniecība iestājas Triemma lietošanas laikā, nekavējoties pārtrauciet lietot zāles un pastāstiet to ārstam. Parasti ārsts Jums ieteiks pārtraukt Triemma lietošanu pirms grūtniecības iestāšanās vai tiklīdz Jūs uzzināt, ka Jums ir iestājusies grūtniecība, kā arī ieteiks Triemma vietā lietot kādas citas zāles.
Triemma lietošanas laikā sievietēm jāizvairās no grūtniecības iestāšanās, lietojot drošu pretapaugļošanās metodi.
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Barošana ar krūti
Pastāstiet ārstam, ja barojat bērnu ar krūti vai gatavojaties to darīt. Triemma ir kontrindicēts mātēm, kas baro bērnu ar krūti, un Jūsu ārsts var izvēlēties Jums citu ārstēšanu, ja vēlaties barot bērnu ar krūti, īpaši, ja Jūsu bērns ir jaundzimušais vai dzimis priekšlaicīgi.
Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Triemma modrību parasti neietekmē, tomēr asinsspiediena pazemināšanās dēļ ir iespējams reibonis vai vājums, kas var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Nav ieteicams vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus līdz nav zināms kā Triemma ietekmēs Jūs.
3. Kā lietot Triemma
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā deva ir viena tablete vienu reizi dienā. Tableti ieteicams lietot no rīta un pirms maltītes. Norijiet tableti, uzdzerot glāzi ūdens.
Ārsts noteiks Jums piemērotāko devu. Triemma paraksta pacientiem, kuri jau lieto rosuvastatīnu, perindoprilu un indapamīdu atsevišķu tablešu veidā.
Ja esat lietojis Triemma vairāk nekā noteikts
Ja esat lietojis vairāk tablešu nekā noteikts, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu vai tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu. Iespējamākā ietekme pārdozēšanas gadījumā ir pazemināts asinsspiediens. Ja radies izteikts asinsspiediena pazeminājums (parādās tādi simptomi kā reibonis vai vājums), var palīdzēt nogulšanās un kāju pacelšana.
Ja esat aizmirsis lietot Triemma
Svarīgi lietot zāles katru dienu, jo regulāra terapija ir daudz efektīvāka. Tomēr, ja esat aizmirsis lietot Triemma devu, lietojiet nākamo devu ierastajā laikā.
Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Triemma
Tā kā paaugstināta asinsspiediena ārstēšana parasti ilgst visu dzīvi, pirms pārtraukt šo zāļu lietošanu, Jums tas jāpārrunā ar savu ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pārtrauciet lietot šīs zāles un nekavējoties vērsieties pie ārsta, ja Jums rodas jebkura no šādām blakusparādībām:
stiprs reibonis vai ģībonis zema asinsspiediena dēļ (bieži – var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem);
bronhospazmas (sāpes krūškurvī, sēkšana un elpas trūkums (retāk – var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem)
sejas, lūpu, mutes, mēles vai rīkles tūska, apgrūtināta elpošana (angioedēma) (skatīt 2.punktu „Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”), (retāk – var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem);
smagas ādas reakcijas, tajā skaitā erythema multiforme (ādas izsitumi, kas bieži sākas ar sarkaniem, niezošiem plankumiem uz sejas, rokām vai kājām) vai intensīvi izsitumi uz ādas, nātrene, ādas piesārtums pa visu ķermeni, stipra nieze, tulznas uz ādas, ādas lobīšanās un ādas pietūkums, gļotādu iekaisums (Stīvensa-Džonsona sindroms) vai citas alerģiskas reakcijas (ļoti reti — var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem);
kardiovaskulāras slimības (neregulāra sirdsdarbība, stenokardija (sāpes krūškurvī, žoklī, mugurā, ko izraisa fiziska piepūle) sirdslēkme) (ļoti reti - var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem);
roku vai kāju vājums vai runas traucējumi, kas var būt iespējama insulta pazīmes (ļoti reti - var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem);
aizkuņģa dziedzera iekaisums, kas var izraisīt stipras sāpes vēderā un mugurā, ko pavada ļoti slikta pašsajūta (ļoti reti — var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem);
ādas vai acu dzelte, kas var būt hepatīta pazīme (ļoti reti — var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem);
dzīvībai bīstama sirds aritmija (biežums nav zināms);
aknu slimības izraisīta galvas smadzeņu slimība (aknu encefalopātija) (biežums nav zināms).
Pārtrauciet lietot Triemma un pastāstiet savam ārstam nekavējoties, arī tad, ja Jums ir neparastas sāpes muskuļos, kas turpinās ilgāk nekā tam pēc Jūsu domām vajadzētu būt. Muskuļu simptomus biežāk novēro bērniem un pusaudžiem nekā pieaugušajiem. Tāpat kā lietojot citus statīnus, reti konstatēta nelabvēlīga ietekme uz muskuļiem un ļoti reti tie var būt dzīvībai bīstami muskuļu bojājumi zināmi kā rabdomiolīze.
Blakusparādības to rašanās biežuma mazināšanās secībā var būt šādas:
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):
alerģiskas reakcijas pacientiem ar predispozīciju uz alerģiskām un astmatiskām reakcijām;
cukura diabēts (tā iespējamība ir lielāka, ja Jums ir augsts cukura un lipīdu līmenis asinīs, palielināta ķermeņa masa un augsts asinsspiediens; ārsts Jūs uzraudzīs, kamēr Jūs lietojat šīs zāles);
reibonis, galvassāpes, vertigo, durstīšanas sajūta;
redzes traucējumi (ieskaitot redzes dubultošanos);
tinnīts (trokšņi ausīs);
zema asinsspiediena izraisīta viegla reiboņa sajūta;
elpas trūkums (dispnoja), klepus;
zarnu trakta traucējumi (sausums mutē, garšas sajūtas traucējumi, sāpes epigastrijā, dispepsija vai gremošanas traucējumi, anoreksija, vemšana, sāpes vēderā, slikta dūša, caureja, aizcietējums);
alerģiskas reakcijas (piemēram, ādas izsitumi, nieze);
muskuļu sāpes, krampji;
noguruma sajūta.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem):
palielināts eozinofilo leikocītu (leikocītu veids) skaits;
laboratorisko rādītāju izmaiņas: augsta kālija koncentrācija asinīs, kas ir atgriezeniska, pārtraucot ārstēšanu, zema nātrija koncentrācija;
hipoglikēmija (ļoti zema cukura koncentrācija asinīs) pacientiem ar diabētu;
garastāvokļa svārstības, miega traucējumi;
miegainība, ģībonis;
sirdsklauves (sajūtami sirdspuksti), tahikardija (ātra sirdsdarbība);
vaskulīts (asinsvadu iekaisums);
bronhospazma (spiediena sajūta krūšu kurvī, sēkšana un elpas trūkums);
sausuma sajūta mutē;
angioedēma (tādi simptomi kā sēkšana, sejas vai mēles tūska), nātrene, purpura (sarkani punktiņi uz ādas), tulznas. Ja Jums ir sistēmiska sarkanā vilkēde (kolagēno slimību veids), tā var paasināties;
nieru darbības traucējumi;
nespēja sasniegt erekciju;
svīšana, fotosensibilizācijas reakcijas (palielināta ādas jutība pret sauli);
artralģija (sāpes locītavās), mialģija (sāpes muskuļos);
sāpes krūtīs, savārgums, perifēra tūska, drudzis;
paaugstināta urīnvielas koncentrācija asinīs, paaugstināta kreatinīna koncentrācija asinīs;
kritieni.
Reti (var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem):
psoriāzes paasinājums ;
stipras sāpes vēderā (aizkuņģa dziedzera iekaisums);
izmaiņas laboratoriskajos raksturlielumos: paaugstināta aknu enzīmu koncentrācija, paaugstināta bilirubīna koncentrācija asinīs;
sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms (tai skaitā, izsitumi, locītavu darbības traucējumi un ietekme uz asins šūnām) - pārtrauciet Triemma lietošanu un nekavējoties konsultējieties ar ārstu, ja Jums ir šis sindroms;
muskuļu bojājumi, tai skaitā muskuļu plīsums – piesardzības nolūkā pārtrauciet lietot Triemma un nekavējoties ziņojiet savam ārstam par neparastām sāpēm muskuļos, kas nepāriet ilgāk nekā tam pēc Jūsu domām vajadzētu būt;
nogurums.
Ļoti reti (var skart līdz 1 no 10 000 cilvēkiem):
samazināts balto asinsšūnu skaits, anēmija (sarkano asinsšūnu samazinājums);
pazemināts hemoglobīna līmenis, samazināts trombocītu skaits;
augsta kalcija koncentrācija asinīs;
apjukums un krampju lēkmes, ko var izraisīt neatbilstoša ADH (antidiurētiskā hormona) sekrēcija. Ja Jums ir šādi simptomi, sazinieties ar ārstu, cik drīz vien iespējams.
kāju un roku nervu bojājumi (nejutība), atmiņas zudums;
sirds un asinsvadu sistēmas traucējumi (neregulāra sirdsdarbība, stenokardija un sirdslēkme);
eozinofīliska pneimonija (rets pneimonijas veids), rinīts (aizlikts deguns vai izdalījumi no tā);
aknu darbības traucējumi, aknu iekaisums (hepatīts), dzelte (dzeltena āda un acis);
daudzformu eritēma (izsitumi uz ādas, kas bieži sākas ar sarkaniem, niezošiem plankumiem uz sejas, rokām vai kājām), fotosensibilizācijas reakcijas (ādas izmaiņu) pēc saules vai mākslīgo UVA staru iedarbības;
sāpes locītavās;
koncentrēts urīns (tumšas krāsas);
smagi nieru darbības traucējumi;
ginekomastija (krūšu palielināšanās vīriešiem).
Nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):
depresija;
aknu encefalopātija (aknu slimības izraisīta galvas smadzeņu slimība);
tuvredzība (miopija), neskaidra redze, redzes traucējumi;
Stīvensa-Džonsona sindroms (īpaši smagas reakcijas ar pūšļiem uz ādas, mutē, acīs un uz dzimumorgāniem);
pastāvīgs muskuļu vājums, cīpslu bojājumi;
novirzes EKG sirdsdarbības pierakstā, dzīvībai bīstama neregulāra sirdsdarbība (Torsades de pointes);
roku vai kāju pirkstu krāsas pārmaiņas, nejutīgums un sāpes (Reino sindroms), laboratorisko rādītāju izmaiņas: zema kālija koncentrācija asinīs, paaugstināta urīnvielas un paaugstināta cukura koncentrācija asinīs;
ja Jums ir sistēmiska sarkanā vilkēde (saistaudu slimības veids), stāvoklis var pasliktināties.
Var rasties asins, nieru, aknu vai aizkuņģa dziedzera slimības, kā arī laboratorisko izmeklējumu (asins izmeklējumu) rezultātu pārmaiņas. Ārsts var Jums parakstīt asins izmeklējumus, lai uzraudzītu Jūsu stāvokli.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.
Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Triemma
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Triemma satur
Aktīvās vielas ir rosuvastatīns, perindoprila terc-butilamīns un indapamīds.
Triemma 10 mg/4 mg/1,25 mg apvalkotās tabletes
Katra apvalkotā tablete satur 10 mg rosuvastatīna (kalcija sāls veidā), 4 mg perindoprila terc-butilamīna un 1,25 mg indapamīda.
Triemma 20 mg/4 mg/1,25 mg apvalkotās tabletes
Katra apvalkotā tablete satur 20 mg rosuvastatīna (kalcija sāls veidā), 4 mg perindoprila terc-butilamīna un 1,25 mg indapamīda.
Triemma 10 mg/8 mg/2,5 mg apvalkotās tabletes
Katra apvalkotā tablete satur 10 mg rosuvastatīna (kalcija sāls veidā), 8 mg perindoprila terc-butilamīna un 2,5 mg indapamīda.
Triemma 20 mg/8 mg/2,5 mg apvalkotās tabletes
Katra apvalkotā tablete satur 20 mg rosuvastatīna (kalcija sāls veidā), 8 mg perindoprila terc-butilamīna un 2,5 mg indapamīda.
Citas sastāvdaļas (palīgvielas) ir:
Tabletes kodols: mikrokristāliskā celuloze (200 LM tips), mikrokristāliskā celuloze (112 tips), krospovidons (A tips), koloidālais bezūdens silīcija dioksīds un magnija stearāts (E470b).
Apvalks:
Triemma 10 mg/4 mg/1,25 mg apvalkotās tabletes,
Triemma 20 mg/4 mg/1,25 mg apvalkotās tabletes,
Triemma 20 mg/8 mg/2,5 mg apvalkotās tabletes: polivinilspirts, titāna dioksīds (E171), makrogols 3350, talks, sarkanais dzelzs oksīds (E172), melnais dzelzs oksīds (E172) un dzeltenais dzelzs oksīds (E172).
Triemma 10 mg/8 mg/2,5 mg apvalkotās tabletes: polivinilspirts, titāna dioksīds (E171), makrogols 3350, talks un sarkanais dzelzs oksīds (E172).
Triemma ārējais izskats un iepakojums
Triemma 10 mg/4 mg/1,25 mg apvalkotās tabletes: Sarkanbrūnas, apaļas, nedaudz abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar nošķeltām malām, ar iegravētu zīmi PIR1 vienā tabletes pusē. Diametrs: aptuveni 7,5 mm (nosakot ar īpašu mērinstrumentu).
Triemma 20 mg/4 mg/1,25 mg apvalkotās tabletes: Bāli sārtas, apaļas, nedaudz abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar nošķeltām malām, ar iegravētu zīmi PIR2 vienā tabletes pusē. Diametrs: aptuveni 10 mm (nosakot ar īpašu mērinstrumentu).
Triemma 10 mg/8 mg/2,5 mg apvalkotās tabletes: Gaiši rozā, apaļas, nedaudz abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar nošķeltām malām, ar iegravētu zīmi PIR3 vienā tabletes pusē. Diametrs: aptuveni 10 mm (nosakot ar īpašu mērinstrumentu).
Triemma 20 mg/8 mg/2,5 mg apvalkotās tabletes: Bāli sārti brūnas, apaļas, nedaudz abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar nošķeltām malām, ar iegravētu zīmi PIR4 vienā tabletes pusē. Diametrs: aptuveni 10 mm (nosakot ar īpašu mērinstrumentu).
Triemma ir pieejams iepakojumos, kas satur 10, 20, 30, 60, 90 un 100 apvalkotās tabletes blisteros.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Krka, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
Ražotājs
Krka, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann - Straβe 5, 27472 Cuxhaven, Vācija
Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:
Dalībvalsts nosaukums
Zāļu nosaukums
Ungārija, Somija, Portugāle, Slovākija, Igaunija, Lietuva, Polija, Slovēnija, Rumānija
Roxiper
Bulgārija
Роксипер
Latvija
Triemma
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 05/2019
SASKAŅOTS ZVA 27-06-2019
PAGE
ZĀĻU APRAKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Triemma 10 mg/4 mg/1,25 mg apvalkotās tabletes
Triemma 20 mg/4 mg/1,25 mg apvalkotās tabletes
Triemma 10 mg/8 mg/2,5 mg apvalkotās tabletes
Triemma 20 mg/8 mg/2,5 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Triemma 10 mg/4 mg/1,25 mg apvalkotās tabletes
Katra apvalkotā tablete satur 10 mg rosuvastatīna (Rosuvastatinum) (kalcija sāls veidā), 4 mg perindoprila terc-butilamīna (Tert-butylamini perindoprilum) un 1,25 mg indapamīda (Indapamidum).
Triemma 20 mg/4 mg/1,25 mg apvalkotās tabletes
Katra apvalkotā tablete satur 20 mg rosuvastatīna (Rosuvastatinum) (kalcija sāls veidā), 4 mg perindoprila terc-butilamīna (Tert-butylamini perindoprilum) un 1,25 mg indapamīda (Indapamidum).
Triemma 10 mg/8 mg/2,5 mg apvalkotās tabletes
Katra apvalkotā tablete satur 10 mg rosuvastatīna (Rosuvastatinum) (kalcija sāls veidā), 8 mg perindoprila terc-butilamīna (Tert-butylamini perindoprilum) un 2,5 mg indapamīda (Indapamidum).
Triemma 20 mg/8 mg/2,5 mg apvalkotās tabletes
Katra apvalkotā tablete satur 20 mg rosuvastatīna (Rosuvastatinum) (kalcija sāls veidā), 8 mg perindoprila terc-butilamīna (Tert-butylamini perindoprilum) un 2,5 mg indapamīda (Indapamidum).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete)
Triemma 10 mg/4 mg/1,25 mg apvalkotās tabletes
Sarkanbrūnas, apaļas, nedaudz abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar nošķeltām malām, ar iegravētu zīmi PIR1 vienā tabletes pusē. Diametrs: aptuveni 7,5 mm (nosakot ar īpašu mērinstrumentu).
Triemma 20 mg/4 mg/1,25 mg apvalkotās tabletes
Bāli sārtas, apaļas, nedaudz abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar nošķeltām malām, ar iegravētu zīmi PIR2 vienā tabletes pusē. Diametrs: aptuveni 10 mm (nosakot ar īpašu mērinstrumentu).
Triemma 10 mg/8 mg/2,5 mg apvalkotās tabletes
Gaiši rozā, apaļas, nedaudz abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar nošķeltām malām, ar iegravētu zīmi PIR3 vienā tabletes pusē. Diametrs: aptuveni 10 mm (nosakot ar īpašu mērinstrumentu).
Triemma 20 mg/8 mg/2,5 mg apvalkotās tabletes
Bāli sārti brūnas, apaļas, nedaudz abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar nošķeltām malām, ar iegravētu zīmi PIR4 vienā tabletes pusē. Diametrs: aptuveni 10 mm (nosakot ar īpašu mērinstrumentu).
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Triemma ir paredzēts aizstājterapijai pieaugušiem pacientiem, kuru stāvoklis tiek atbilstoši kontrolēts, lietojot vienlaicīgi rosuvastatīnu, perindoprilu un indapamīdu tādā pašā devā kā kombinētā līdzekļa sastāvā, lai ārstētu esenciālu hipertensiju un vienu no šīm blakusslimībām: primāru hiperholesterinēmiju (IIa tipa primāru hiperholesterinēmiju, tai skaitā heterozigotu pārmantotu (ģimenes) hiperholesterinēmiju), jauktu dislipidēmiju (IIb tips) vai homozigotu pārmantotu (ģimenes) hiperholesterinēmiju.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Triemma ieteicamā deva ir viena tablete dienā, vēlams no rīta un pirms ēšanas.
Fiksētu devu kombinācija nav piemērota terapijas uzsākšanai.
Pirms terapijas maiņas uz Triemma pacientu stāvoklim jābūt kontrolētam, lietojot vienlaicīgi atsevišķu sastāvdaļu stabilas devas. Triemma deva jānosaka, pamatojoties uz terapijas maiņas laikā lietotajām kombinācijas atsevišķo sastāvdaļu devām.
Ja kāda iemesla dēļ (piemēram, pirmreizēji diagnosticētas saistītas slimības, pacienta stāvokļa pārmaiņu vai zāļu mijiedarbības dēļ) jāmaina kādas fiksētās kombinācijas sastāvā esošās aktīvās vielas deva, atkal jālieto atsevišķās sastāvdaļas, lai noteiktu devu.
Gados vecāki cilvēki
Gados vecākiem cilvēkiem terapiju var uzsākt pēc nieru funkcijas un asinsspiediena atbildes reakcijas novērtēšanas.
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss zem 30 ml/min) ārstēšana ar ir kontrindicēta. Triemma nav piemērots pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 60 ml/min. Šādiem pacientiem ieteicama individuāla devu titrēšana, izmantojot atsevišķus komponentus (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 60 ml/min vai lielāks, devas pielāgošana nav nepieciešama.
Parasti medicīniskā novērošana ietver regulāru kreatinīna un kālija koncentrācijas noteikšanu.
Aknu darbības traucējumi
Smagu aknu darbības traucējumu gadījumā ārstēšana ir kontrindicēta. Triemma ir kontrindicēts pacientiem ar aktīvu aknu slimību (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.
Rosuvastatīna sistēmiskā iedarbība nepaaugstinājās pacientiem ar vērtējumu zem 7 punktiem pēc Child-Pugh klasifikācijas. Tomēr palielināta biopieejamība tika novērota pacientiem ar 8 un 9 punktiem pēc Child-Pugh skalas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šādiem pacientiem jāapsver nepieciešamība pēc nieru darbības novērtēšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nav lietošanas pieredzes pacientiem ar Child-Pugh vērtējumu virs 9 punktiem.
Rase
Novērota palielināta sistēmiskā iedarbība Āzijas izcelsmes pacientiem (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Ģenētiskais polimorfisms
Ir zināms īpaša veida ģenētiskais polimorfisms, kas var izraisīt paaugstinātu rosuvastīna iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem piemīt šāda veida polimorfisms, ir ieteicama mazāka rosuvastatīna dienas deva.
Vienlaicīgi lietotas zāles
Rosuvastatīns ir dažādu transportolbaltumvielu (piemēram, OATP1B1 un BCRP) substrāts. Miopātijas (arī rabdomiolīzes) risks ir lielāks, ja rosuvastatīnu lieto vienlaicīgi ar dažām zālēm, kas var palielināt rosuvastatīna koncentrāciju plazmā mijiedarbības dēļ ar šīm transportolbaltumvielām (piemēram, ciklosporīns un noteikti proteāzes inhibitori, arī ritonavīra un atazanavīra, lopinavīra un/vai tipranavīra kombinācijas; skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Kad vien iespējams, jāapsver alternatīvu zāļu lietošana un, ja nepieciešams, rosuvastatīna terapijas pārtraukšana uz laiku. Gadījumos, kad nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas šo zāļu lietošanas kopā ar rosuvastatīnu, rūpīgi jānovērtē vienlaicīgi lietoto zāļu sniegtais guvums un risks, kā arī rosuvastatīna devas korekcija (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Triemma nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem, jo Triemma efektivitāte un panesamība bērniem un pusaudžiem nav pierādīta.
Lietošanas veids
Perorālai lietošanai.
4.3. Kontrindikācijas
Saistībā ar rosuvastatīna sastāvdaļu
Paaugstināta jutība pret rosuvastatīnu.
Aktīva aknu slimība, ieskaitot neizskaidrojamu, persistējošu seruma transamināžu paaugstināšanos un jebkādu seruma transamināžu paaugstināšanos, ja rādītāji pārsniedz augšējo normas robežu (ANR) vairāk kā 3 reizes.
Pacienti ar miopātiju.
Pacienti, kuri vienlaicīgi saņem ciklosporīnu.
Grūtniecība un barošana ar krūti, kā arī sievietes reproduktīvā vecumā, kuras nelieto piemērotu kontracepciju.
Saistībā ar perindoprila sastāvdaļu
Paaugstināta jutība pret perindoprilu vai jebkuru citu AKE inhibitoru.
Angioedēma (Kvinkes tūska) anamnēzē saistībā ar iepriekšēju AKE inhibitoru terapiju.
Iedzimta vai idiopātiska angioedēma.
Otrais un trešais grūtniecības trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).
Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) vienlaicīga Triemma lietošana ar aliskirēnu saturošām zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
Lietošana vienlaicīgi ar sakubitrilu/valsartānu. Triemma lietošanu drīkst sākt ne ātrāk kā 36 stundas pēc sakubitrila/valsartāna pēdējās devas lietošanas (skatīt arī 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Ekstrakorporāla terapija, kuras rezultātā asinis saskaras ar negatīvi lādētām virsmām (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nozīmīga abpusēja nieru artēriju stenoze vai vienīgās funkcionējošās nieres artērijas stenoze (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Saistībā ar indapamīda sastāvdaļu
Paaugstināta jutība pret indapamīdu vai jebkuru citu sulfonamīdu.
Aknu encefalopātija.
Smagi aknu darbības traucējumi.
Hipokaliēmija.
Parasti šīs zāles neiesaka lietot kombinācijā ar antiaritmiskiem līdzekļiem, kas izraisa torsades de pointes (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Saistībā ar Triemma
Visas iepriekš minētās kontrindikācijas, kas saistītas ar katru sastāvdaļu, tiek piemērotas arī Triemma.
Paaugstināta jutība pret jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss zem 30 ml/min).
Nepietiekamas terapeitiskās pieredzes dēļ Triemma nedrīkst lietot:
pacientiem, kuriem veic dialīzi,
pacientiem ar neārstētu dekompensētu sirds mazspēju.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Litijs
Litija lietošanu kopā ar perindoprila un indapamīda kombināciju parasti neiesaka (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Neitropēnija/agranulocitoze/trombocitopēnija/anēmija
Ir ziņots par neitropēniju/agranulocitozi, trombocitopēniju un anēmiju pacientiem, kas saņēmuši AKE inhibitorus. Pacientiem ar normālu nieru darbību un bez citiem komplicējošiem faktoriem neitropēnija rodas reti. Perindoprils īpaši piesardzīgi jāordinē pacientiem ar kolagēna asinsvadu slimībām, pacientiem, kuri lieto imūnsupresantu terapiju, pacientiem, kuriem tiek veikta ārstēšana ar alopurinolu vai prokaīnamīdu, vai arī šo komplicējošo faktoru kombinācijas gadījumā, īpaši, ja jau iepriekš ir nieru darbības traucējumi. Dažiem no šiem pacientiem radās nopietnas infekcijas, kuras dažos gadījumos nereaģēja uz intensīvu antibiotiku terapiju. Ja perindoprilu lieto šādiem pacientiem, ieteicams periodiski pārbaudīt leikocītu skaitu, un pacientiem jālūdz ziņot par jebkurām infekcijas pazīmēm (piemēram, iekaisušu kaklu, drudzi) (skatīt 4.5. un 4.8 apakšpunktu).
Renovaskulāra hipertensija
Pacientam ar abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienīgās funkcionējošās nieres artērijas stenozi lietojot AKE inhibitorus, ir palielināts hipotensijas un nieru mazspējas risks (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ārstēšana ar diurētiskajiem līdzekļiem var būt veicinošs faktors. Nieru funkciju zudums var rasties jau nelielu kreatinīna koncentrācijas serumā izmaiņu gadījumā un pat pacientiem ar vienpusēju nieru artēriju stenozi.
Paaugstināta jutība/angioedēma
Retos gadījumos ziņots, ka ar angiotensīnu konvertējošo enzīmu inhibitoriem, tostarp perindoprilu, ārstētiem pacientiem radusies sejas, ekstremitāšu, lūpu, mēles, balss spraugas un/vai balsenes angioedēma. Tā var rasties jebkurā brīdī ārstēšanas laikā. Šādos gadījumos nekavējoties jāpārtrauc perindoprila lietošana un jāuzsāk atbilstoša novērošana, lai pirms pacienta izrakstīšanas nodrošinātu simptomu pilnīgu izzušanu. Gadījumos, kad pietūkums aptvēra tikai seju un lūpas, traucējumi parasti izzuda bez ārstēšanas, lai gan šādu simptomu novēršanā noderīgi bijuši prethistamīna līdzekļi.
Angioedēmai, kas saistīta ar balsenes tūsku, var būt letāls iznākums. Ja tūska skar mēli, balss spraugu vai balseni un iespējama elpceļu nosprostošanās, nekavējoties jāveic atbilstoša ārstēšana, kas var ietvert epinefrīna šķīduma 1:1000 (0,3 ml līdz 0,5 ml) subkutānu ievadīšanu un/vai pasākumus brīvu elpceļu nodrošināšanai.
Ir ziņots, ka melnās rases pacientiem, kuri saņem AKE inhibitorus, angioedēma rodas biežāk nekā pacientiem ar citu ādas krāsu.
Pacientiem, kuriem anamnēzē ir angioedēma, kas nav saistīta ar AKE inhibitoru lietošanu, var būt palielināts angioedēmas risks, saņemot AKE inhibitorus (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Retos gadījumos ar AKE inhibitoriem ārstētiem pacientiem ir novērota zarnu angioedēma. Šiem pacientiem bija vēdersāpes (kombinācijā ar sliktu dūšu vai vemšanu vai bez tās); dažos gadījumos pacientiem iepriekš nebija bijusi sejas angioedēma un C-1 esterāzes līmenis bija normas robežās. Šāda angioedēma diagnosticēta ar vēdera dobuma datortomogrāfijas vai ultraskaņas procedūru palīdzību vai arī ķirurģiski, un pēc AKE inhibitoru lietošanas beigām simptomi izzuda. Pacientiem, kuri lieto AKE inhibitorus un kuriem ir vēdersāpes, diferenciāldiagnozē jāietver arī zarnu angioedēma.
AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar sakubitrilu/valsartānu ir kontrindicēta palielināta angioedēmas riska dēļ. Ārstēšanu ar sakubitrilu/valsartānu drīkst sākt ne ātrāk kā 36 stundas pēc perindoprila pēdējās devas lietošanas. Ārstēšanu ar perindoprilu drīkst sākt ne ātrāk kā 36 stundas pēc sakubitrila/valsartāna pēdējās devas lietošanas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar racekadotrilu, mTOR inhibitoriem (piemēram, sirolimu, everolimu, temsirolimu) un vildagliptīnu var palielināt angioedēmas (piemēram, elpceļu vai mēles pietūkuma ar elpošanas traucējumiem vai bez tiem) risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Racekadotrila, mTOR inhibitoru (piemēram, sirolima, everolima, temsirolima) un vildagliptīna lietošana pacientam, kurš jau lieto AKE inhibitoru, jāsāk uzmanīgi.
Anafilaktoīdas reakcijas desensibilizācijas laikā
Ir saņemti atsevišķi ziņojumi par to, ka pacientiem bijušas ilgstošas, dzīvībai bīstamas anafilaktoīdas reakcijas, saņemot AKE inhibitorus desensibilizācijas terapijas laikā ar plēvspārņu (bišu, lapseņu) indi. AKE inhibitori alerģiskiem pacientiem, kam veic desensibilizācijas terapiju, jālieto piesardzīgi, un indes imūnterapijas laikā no AKE inhibitoru lietošanas jāizvairās. Tomēr šīs reakcijas var novērst, ja pacienti, kam vajadzīgi gan AKE inhibitori, gan desensibilizācija, uz laiku pārtrauc lietot AKE inhibitorus vismaz 24 stundas pirms terapijas.
Anafilaktoīdas reakcijas ZBL aferēzes laikā
Retos gadījumos pacientiem, kuri saņēmuši AKE inhibitorus zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) aferēzes ar dekstrāna sulfātu laikā, radušās dzīvībai bīstamas anafilaktoīdas reakcijas. No šīm reakcijām izvairījās, pirms katras aferēzes uz laiku pārtraucot AKE inhibitoru terapiju.
Pacienti, kam veic hemodialīzi
Ir ziņots par anafilaktoīdām reakcijām pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze ar augstas caurlaidības membrānām (piem., AN 69®) un kas vienlaicīgi ārstēti ar AKE inhibitoriem. Šādiem pacientiem jāapsver iespēja izmantot atšķirīga tipa dialīzes membrānu vai lietot citas grupas antihipertensīvo līdzekli.
Primārs aldosteronisms
Pacientiem ar primāru hiperaldosteronismu parasti nebūs atbildes reakcijas uz antihipertensīvajiem līdzekļiem, kuri darbojas, inhibējot renīna-angiotensīna sistēmu. Tāpēc šo zāļu lietošana nav ieteicama.
Kālija koncentrācija
Lietojot tiazīdu diurētiskos līdzekļus vai tiazīdiem radniecīgus diurētiskos līdzekļus, kālija zudums un hipokaliēmija ir nopietns risks. Noteiktām augsta riska populācijām, piemēram, gados vecākiem cilvēkiem un/vai cilvēkiem ar pazeminātu barojumu, neatkarīgi no tā, vai viņi lieto vai nelieto vairākas zāles, pacientiem ar aknu cirozi, kuriem ir tūska un ascīts, pacientiem ar koronāro artēriju slimību un pacientiem, kam ir sirds mazspēja, jānovērš pazeminātas kālija koncentrācijas (<3,4 mmol/l) rašanās risks. Šādos gadījumos hipokaliēmija palielina sirds glikozīdu kardiālo toksicitāti un aritmijas risku.
Perindoprila un indapamīda kombinācija nenovērš hipokaliēmijas sākšanos, it īpaši pacientiem ar diabētu vai nieru mazspēju. Tāpat kā lietojot jebkuru antihipertensīvu līdzekli, ko kombinē ar diurētisku līdzekli, regulāri jānosaka kālija koncentrācija plazmā.
Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi, kālija sāļi
Parasti neiesaka kombinēt perindoprilu un kāliju aizturošus diurētiskos līdzekļus vai kālija sāļus (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Hiperkaliēmija
AKE inhibitori var izraisīt hiperkaliēmiju, jo tie nomāc aldosterona izdalīšanos. Ietekme pacientiem ar normālu nieru darbību parasti nav nozīmīga. Pie hiperkaliēmijas riska faktoriem pieder nieru mazspēja, nieru darbības pasliktināšanās, vecums (> 70 gadi), cukura diabēts, interkurenti notikumi, jo īpaši dehidratācija, akūta kardiāla dekompensācija, metaboliskā acidoze un kāliju aizturošu diurētisko līdzekļu (piem., spironolaktons, eplerenons, triamterēns, amilorīds), kāliju saturošu uztura bagātinātāju vai kāliju saturošu sāls aizvietotāju vienlaicīga lietošana; šāds risks ir arī pacientiem, kuri lieto citas zāles, kas saistītas ar paaugstinātu kālija līmeni asinīs (piem., heparīns, trimetoprims vai kotrimoksazols, kas pazīstams arī kā trimetoprims/sulfametoksazols, un īpaši aldosterona antagonisti vai angiotensīna receptoru blokatori, acetilsalicilskābe ≥3 g/dienā, COX-2 inhibitori un neselektīvie NPL, imūnsupresanti, piemēram, ciklosporīns vai takrolims). Kāliju aizturošu uztura bagātinātāju, kāliju aizturošu diurētisko līdzekļu vai kāliju saturošu sāls aizvietotāju lietošana, jo īpaši pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, var būtiski paaugstināt kālija līmeni serumā. Hiperkaliēmija var izraisīt nopietnu aritmiju, kam dažkārt var būt letāls iznākums. Ja iepriekš minēto līdzekļu lietošanu uzskata par nepieciešamu, tie jālieto piesardzīgi un bieži kontrolējot kālija līmeni serumā. Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi un angiotensīna receptoru blokatori pacientiem, kuri saņem AKE inhibitorus, jālieto piesardzīgi un jākontrolē arī kālija līmenis serumā un nieru darbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Grūtniecība
Grūtniecības laikā nedrīkst sākt lietot AKE inhibitorus. Ja vien neuzskata par būtiski nepieciešamu turpināt AKE inhibitoru terapiju, pacientēm, kuras plāno grūtniecību, jāpāriet uz alternatīvu antihipertensīvu ārstēšanu, kam ir lietošanai grūtniecības laikā apstiprināts drošuma profils. Ja konstatē grūtniecību, ārstēšana ar AKE inhibitoriem nekavējoties jāpārtrauc un, ja vajadzīgs, jāsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).
Paaugstināta jutība pret gaismu
Saistībā ar tiazīdu diurētiskajiem līdzekļiem un tiazīdiem radniecīgiem diurētiskajiem līdzekļiem ir ziņots par paaugstinātu jutību pret gaismu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja ārstēšanas laikā rodas paaugstināta jutība pret gaismu, ieteicams pārtraukt ārstēšanu. Ja uzskata, ka nepieciešams atsākt lietot diurētisko līdzekli, ieteicams aizsargāt saules iedarbībai vai mākslīgajam UVA starojumam pakļautās ķermeņa daļas.
Nieru darbības traucējumi
Smagu nieru darbības traucējumu gadījumā (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) ārstēšana ir kontrindicēta. Triemma nav piemērots pacientiem ar kreatīna līmeni <60 ml/min. Šiem pacientiem ieteicama individuāla devas titrēšana ar katru sastāvdaļu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Dažiem pacientiem ar hipertensiju, kuriem nav iepriekšēju acīmredzamu nieru bojājumu, bet nieru asinsanalīžu rezultāti liecina par funkcionālu nieru mazspēju, ārstēšana jāpārtrauc un, iespējams, vēlāk jāatsāk, lietojot vai nu mazu devu, vai tikai vienu terapijas sastāvdaļu.
Šiem pacientiem standarta medicīniskā novērošana ietvers biežu kālija un kreatinīna līmeņa noteikšanu, proti, pēc divām ārstēšanas nedēļām un ik pēc diviem mēnešiem vēlāk terapeitiskās stabilitātes periodā. Par nieru mazspēju ziņojuši galvenokārt pacienti ar smagu sirds mazspēju vai vienlaikus esošu nieru mazspēju, tostarp nieru artēriju stenozi.
Gadījumos, kad pacientam ir abpusēja nieru artēriju stenoze vai darbojas tikai viena niere, šo zāļu lietošana nav ieteicama.
Pacientiem, kuri ārstēti ar lielākām rosuvastatīna devām (īpaši 40 mg lielām devām), novērota ar teststrēmeļu palīdzību konstatēta galvenokārt tubulāras izcelsmes proteīnūrija, tomēr vairumā gadījumu tā bija pārejoša vai periodiska. Proteīnūrija parasti ir pārejoša un nav saistīta ar akūtu vai progresējošu nieru slimību (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nieru darbība un diurētiskie līdzekļi
Tiazīdi un tiazīdiem līdzīgi diurētiskie līdzekļi ir pilnīgi efektīvi vienīgi tad, ja ir normāla vai nedaudz traucēta nieru darbība (pieaugušam cilvēkam kreatinīna līmenis plazmā zemāks kā aptuveni 25 mg/l, kas ir <220 mikromol/l).
Vecāka gadagājuma pacientiem kreatinīna līmeņa serumā vērtība jākoriģē atkarībā no vecuma, ķermeņa masas un dzimuma, izmantojot Kokrofta formulu:
Clcr = (140 - vecums) × ķermeņa masa / 0,814 × kreatinīna līmenis serumā,
kur vecumu izsaka gados,
ķermeņa masu — kilogramos,
kreatinīna līmeni serumā — μmol/l.
Šī formula darbojas vecāka gadagājuma vīriešu dzimuma pacientiem. Sievietēm šo vērtību aprēķina, izmantojot iepriekš minēto formulu un iegūto rezultātu reizinot ar 0,85.
Hipovolēmija, kas ārstēšanas sākumā rodas diurētiskā līdzekļa indapamīda izraisītā šķidruma un nātrija zuduma rezultātā, samazina glomerulāro filtrāciju. Tās rezultātā, savukārt, paaugstinās urīnvielas un kreatinīna līmenis asinīs. Šāda pārejoša nieru disfunkcija nerada nevēlamas sekas pacientiem ar normālu nieru funkciju, taču stāvoklis var pasliktināties, ja ir iepriekš bijusi pavājināta nieru darbība.
Hipotensija un ūdens un elektrolītu zudums
Ja ir iepriekš bijis nātrija zudums (īpaši pacientiem ar nieru artēriju stenozi), pastāv pēkšņas hipotensijas risks. Tādēļ jāveic sistemātiskas pārbaudes attiecībā uz ūdens un elektrolītu zuduma klīniskajām pazīmēm, kas var rasties caurejas vai vemšanas gadījumā. Šādiem pacientiem regulāri jānosaka elektrolītu koncentrācija plazmā.
Izteiktas hipotensijas gadījumā var būt nepieciešams intravenozi ievadīt izotonisku nātrija hlorīda šķīdumu.
Pārejoša hipotensija nav kontrindikācija ārstēšanas turpināšanai. Pēc apmierinoša asins tilpuma un asinsspiediena atjaunošanas ārstēšanu var atsākt, vai nu izmantojot mazāku devu, vai lietojot tikai vienu no sastāvdaļām.
Arteriālās hipotensijas un/vai akūtas nieru mazspējas risks (sirds mazspējas gadījumā, pacientiem ar ūdens un elektrolītu zudumu, utt.)
Pacientiem, kuriem pirms terapijas sākuma ir bijis zems asinsspiediens, kā arī nieru artēriju stenozes, sastrēguma sirds mazspējas vai cirozes ar tūsku un ascītu gadījumos ir novērota izteikta renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas stimulācija, īpaši izteikta ūdens un elektrolītu deficīta apstākļos (pēc stingras diētas ar mazu nātrija saturu ievērošanas vai ilgstošas ārstēšanas ar diurētiskajiem līdzekļiem).
Tādēļ šīs sistēmas blokāde ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru var izraisīt pēkšņu asinsspiediena kritumu un/vai kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanos plazmā, kas norāda uz nieru mazspēju. Minētais īpaši iespējams pirmajā zāļu lietošanas reizē un pirmo divu ārstēšanas nedēļu laikā. Dažkārt (lai gan reti) minētās parādības var sākties akūti, kā arī dažādos ārstēšanas periodos.
Šādos gadījumos ārstēšana ar perindoprilu jāsāk ar mazāku devu, kas pakāpeniski jāpalielina.
Renovaskulāra hipertensija
Renovaskulāras hipertensijas ārstēšanas metode ir revaskularizācija. Tomēr gadījumos, kad pacienti ar renovaskulāru hipertensiju gaida plānoto koriģējošo operāciju vai tā nav iespējama, angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru lietošana var dot pozitīvu efektu.
Perindoprila/indapamīda ārstēšana pacientiem ar zināmu nieru artēriju stenozi vai aizdomām par to jāsāk stacionārā.
Aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenoze/hipertrofiska kardiomiopātija
AKE inhibitori piesardzīgi jālieto pacientiem, kam ir kreisā kambara izplūdes trakta obstrukcija.
Klepus
Saistībā ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru lietošanu ir ziņots par sausu klepu. Tam ir raksturīgs noturīgums, un tas parasti izzūd, pārtraucot ārstēšanu. Šāda simptoma gadījumā jāapsver jatrogēna etioloģija. Ja ārsts joprojām dod priekšroku angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitora parakstīšanai, var apsvērt terapijas turpināšanu.
Intersticiāla plaušu slimība
Saistībā ar dažu statīnu lietošanu, īpaši, ja statīnu terapija bijusi ilgstoša, ziņots par atsevišķiem intersticiālas plaušu slimības gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tai raksturīgie simptomi ietver apgrūtinātu elpošanu, neproduktīvu klepu un vispārējā stāvokļa pasliktināšanos (nogurums, ķermeņa masas samazināšanās un drudzis). Ja ir aizdomas par intersticiālu plaušu slimību, ārstēšana ar statīniem jāpārtrauc.
Aknu darbības traucējumi
Retos gadījumos AKE inhibitori ir bijuši saistīti ar sindromu, kas sākas ar holestātisku dzelti un progresē līdz fulminantai aknu nekrozei un (dažkārt) nāvei. Šī sindroma mehānisms nav noskaidrots. Pacientiem, kuri lieto AKE inhibitorus un kuriem rodas dzelte vai izteikti paaugstinās aknu enzīmu līmenis, jāpārtrauc AKE inhibitoru lietošana un jānodrošina atbilstoša medicīniska novērošana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Aknu encefalopātija
Ja ir aknu darbības traucējumi, tiazīdu diurētiskie līdzekļi un tiazīdiem radniecīgi diurētiskie līdzekļi var izraisīt aknu encefalopātiju. Ja rodas šis traucējums, diurētiskā līdzekļa lietošana nekavējoties jāpārtrauc.
Nātrija koncentrācija
Uzsākot ārstēšanu ar indapamīdu un regulāri pēc tam jānosaka nātrija koncentrācija. Jebkura diurētisko līdzekļu terapija var pazemināt nātrija līmeni, kam var būt nopietnas sekas. Nātrija līmeņa pazemināšanās sākumā var būt asimptomātiska, tādēļ nepieciešamas regulāras pārbaudes. Pārbaudes biežāk jāveic gados vecākiem pacientiem un pacientiem ar aknu cirozi (skatīt 4.8. un 4.9. apakšpunktu).
Hiponatriēmija ar hipovolēmiju var izraisīt dehidratāciju un ortostatisko hipotensiju. Vienlaicīgs hlora jonu zudums var novest pie sekundāras kompensējošas metabolās alkalozes: sastopamība un ietekme ir neliela.
Pagarināts QT intervāls
Riskam ir pakļauti arī pacienti ar pagarinātu QT intervālu, neatkarīgi no tā, vai izcelsme ir pārmantota vai jatrogēna. Hipokaliēmija tāpat kā bradikardija iedarbojas kā faktors, kas veicina smagu sirds ritma traucējumu parādīšanos, īpaši torsades de pointes, kas var būt ar letālu iznākumu.
Visos gadījumos biežāk jākontrolē kālija jonu koncentrācija. Pirmo reizi kālija jonu koncentrācija plazmā jānosaka pirmajā nedēļā pēc ārstēšanas sākuma.
Ja konstatēta zema kālija jonu koncentrācija, nepieciešama korekcija.
Kalcija koncentrācija
Tiazīdu diurētiskie līdzekļi un tiazīdiem radniecīgi diurētiskie līdzekļi var samazināt kalcija izvadi ar urīnu un izraisīt nelielu un pārejošu kalcija koncentrācijas plazmā pieaugumu. Izteikti paaugstināta kalcija koncentrācija var būt saistīta ar nediagnosticētu hiperparatireozi. Tādā gadījumā pirms epitēlijķermenīšu funkcijas izmeklēšanas ārstēšana jāpārtrauc.
Urīnskābe
Pacientiem ar hiperurikēmiju var būt palielināta nosliece uz podagras lēkmēm.
Gados vecāki pacienti
Pirms ārstēšanas uzsākšanas jāpārbauda nieru funkcija un kālija līmenis. Sākumdevu vēlāk pielāgo atbilstoši asinsspiediena atbildes reakcijai, jo īpaši ūdens un elektrolītu zuduma gadījumā, lai izvairītos no pēkšņa hipotensijas sākuma.
Pacienti ar zināmu aterosklerozi
Hipotensijas risks pastāv visiem pacientiem, bet īpaša piesardzība jāievēro pacientiem, kam ir sirds išēmiskā slimība vai smadzeņu asinsrites mazspēja; tādiem pacientiem perindoprila ārstēšana jāsāk ar nelielām devām.
Pacienti ar cukura diabētu
Pacientiem ar insulīnatkarīgo cukura diabētu (spontāna nosliece uz paaugstinātu kālija koncentrāciju) ārstēšana jāsāk mediķu uzraudzībā un ar mazāku sākumdevu.
Pacientiem ar cukura diabētu, kas iepriekš ārstēti ar iekšķīgi lietojamiem pretdiabēta līdzekļiem vai insulīnu, rūpīgi jākontrolē glikēmijas līmenis, it īpaši pirmajā AKE inhibitoru terapijas mēnesī.
Daži pierādījumi liecina, ka statīnu grupas zāles paaugstina glikozes līmeni asinīs un dažiem pacientiem ar paaugstinātu diabēta attīstības risku, var izraisīt tādu hiperglikēmijas līmeni, kad jāpiemēro oficiāla diabēta ārstēšana. Tomēr šo risku atsver vaskulārā riska samazināšanās statīnu lietošanas gadījumā, tādēļ tas nav iemesls statīnu lietošanas pārtraukšanai. Riska grupas pacientiem, (glikozes līmenis tukšā dūšā 5,6 – 6,9 mmol/l, ĶMI > 30 kg/m2, paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija), nepieciešana klīniska, gan bioķīmiska novērošana atbilstoši nacionālajām vadlīnijām.
JUPITER pētījumā ziņotā kopējā cukura diabēta sastopamība bija 2,8 % rosuvastatīna grupā un 2,3 % placebo grupā – pārsvarā pacientiem, kuriem glikozes līmenis tukšā dūšā bija 5,6 – 6,9 mmol/l.
Glikozes līmenis asinīs
Pacientiem ar cukura diabētu ir svarīgi kontrolēt glikozes koncentrāciju asinīs, it īpaši, ja ir zema kālija koncentrācija.
Sirds mazspēja/smaga sirds mazspēja
Ārstējot pacientus ar smagas pakāpes (IV funkcionālās klases pēc NYHA) sirds mazspēju vai insulīnatkarīgu cukura diabētu (kas saistīts ar spontānu noslieci uz hiperkaliēmiju), terapija jāsāk stingrā mediķu uzraudzībā un ar samazinātu sākumdevu. Hipertensijas pacientiem ar koronāru mazspēju nav jāpārtrauc bēta adrenoreceptoru blokatoru lietošana: AKE inhibitori jāpievieno bēta blokatoriem.
Etniskās atšķirības
Tāpat kā visi angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitori, arī perindoprils mazāk efektīvi pazemina asinsspiedienu melnās rases cilvēkiem nekā pacientiem ar citu ādas krāsu; iespējams, to nosaka zemas renīna koncentrācijas stāvokļu palielinātā izplatība pacientu ar melnu ādas krāsu vidū.
Farmakokinētikas pētījumi parāda palielinātu rosuvastatīna iedarbību Āzijas izcelsmes pacientiem, salīdzinot ar balto rasi (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).
Ķirurģiskas manipulācijas/anestēzija
Angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitori var izraisīt hipotensiju anestēzijas gadījumā, īpaši ja izmantotajam anestēzijas līdzeklim piemīt potenciāls izraisīt hipotensiju.
Tādēļ, ja iespējams, vienu dienu pirms ķirurģisku manipulāciju veikšanas ārstēšanu ar ilgstošas darbības angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem, piemēram, perindoprilu, ieteicams pārtraukt.
Sportisti
Sportisti jābrīdina, ka šīs zāles satur aktīvo vielu indapamīdu, kas var būt par iemeslu pozitīvam dopinga testa rezultātam.
Akūta miopija un akūta sekundāra slēgta kakta glaukoma
Sulfanilamīdi vai to atvasinājumi var izraisīt idiosinkrātisku reakciju, kas savukārt var izraisīt pārejošu miopiju un akūtu slēgta kakta glaukomu. Akūta slēgta kakta glaukoma, kas netiek ārstēta, var izraisīt paliekošu redzes zudumu. Pirmais terapeitiskais pasākums ir pēc iespējas drīzāka preparāta lietošanas pārtraukšana. Ja joprojām nav iespējams kontrolēt intraokulāro spiedienu, var būt jāapsver tūlītējas konservatīvas vai ķirurģiskas ārstēšanas nepieciešamība. Akūtas slēgta kakta glaukomas attīstības riska faktori var būt sulfanilamīdu vai penicilīnu izraisīta alerģija anamnēzē.
Ietekme uz kaulu un muskuļu sistēmu
Pacientiem, kuri lieto rosuvastatīnu visu devu diapazonā, bet īpaši >20 mg, ir novērota ietekme uz skeleta muskuļiem, piemēram, mialģija, miopātija un reti rabdomiolīze. Ļoti reti ziņots par rabdomiolīzes gadījumiem, lietojot ezetimību kombinācijā ar HMG–CoA reduktāzes inhibitoru. Nevar izslēgt farmakodinamisku mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu) un jāievēro piesardzība šādas kombinācijas lietošanā. Tāpat kā lietojot citus HMG–CoA reduktāzes inhibitorus, ziņojumi par rabdomiolīzes gadījumiem pēcreģistrācijas periodā ir biežāki ar rosuvastatīna 40 mg devu.
Kreatīnkināzes noteikšana
Kreatīnkināzes (KK) līmeni nevajadzētu noteikt pēc aktīvas fiziskās slodzes vai, ja pastāv cits iemesls, kas veicina KK līmeņa paaugstināšanos, jo tas varētu traucēt pareizai rezultāta izvērtēšanai. Ja pirms terapijas uzsākšanas KK līmenis ir ievērojami paaugstināts (>5 x ANR), pārbaude jāatkārto 5 - 7 dienu laikā. Ja atkārtoti apstiprinās, ka KK līmenis ir >5 x ANR, terapiju nedrīkst uzsākt.
Pirms rosuvastatīna terapijas
Lietojot rosuvastatīnu tāpat kā citus HMG–CoA reduktāzes inhibitorus, īpaša piesardzība jāievēro, nozīmējot pacientiem ar iepriekš pastāvošiem miopātijas/rabdomiolīzi veicinošiem faktoriem. Šādi faktori ir:
nieru darbības traucējumi,
hipotireoze,
pacientiem, kuriem ģimenes anamnēzē ir pārmantotas muskuļu slimības,
pacientiem, kuriem anamnēzē ir muskuļu toksicitātes pazīmes, lietojot kādu citu HMG–CoA reduktāzes inhibitoru vai fibrātu,
pārmērīga alkohola lietošana,
vecums >70 gadiem,
gadījumi, kad var paaugstināties līmenis plazmā (skatīt 4.2., 4.5. un 5.2. apakšpunktu),
vienlaicīga fibrātu lietošana.
Šiem pacientiem jāizvērtē riska attiecība pret iespējamo ieguvumu un ieteicama klīniskā stāvokļa regulāra pārbaude. Ja pirms terapijas nozīmēšanas KK līmenis ir ievērojami paaugstināts (>5x ANR), terapiju nedrīkst uzsākt.
Terapijas laikā
Pacientus ir jālūdz nekavējoties ziņot par neizskaidrojamām sāpēm, vājumu vai krampjiem muskuļos, it īpaši, ja šos simptomus pavada savārgums vai drudzis. Šiem pacientiem jānosaka KK līmenis. Terapija ir jāpārtrauc, ja KK koncentrācija ir ievērojami paaugstināta (>5x ANR) vai, ja muskuļu simptomi ir smagi un ikdienā izraisa nepatīkamas sajūtas (pat tad, ja KK līmenis ir <5x ANR). Ja simptomi pāriet un KK koncentrācija kļūst normāla, tad var atsākt terapiju ar rosuvastatīnu vai kādu citu HMG– CoA reduktāzes inhibitoru, lietojot viszemāko ieteicamo devu un turpinot pacienta rūpīgu novērošanu. Asimptomātiskiem pacientiem KK līmeņa monitorēšana nav nepieciešama. Ir bijuši reti imūnmediētas nekrotizējošās miopātijas (IMNM) ziņojumi statīnu, ieskaitot rosuvastatīnu, lietošanas laikā vai pēc tās. IMNM ir klīniski raksturīgs muskuļu vājums un paaugstināta kreatīnkināze, kas nemazinās neraugoties uz statīnu terapijas pārtraukšanu.
Klīniskajos pētījumos nelielam skaitam pacientu, lietojot rosuvastatīnu kopā ar kādu citu līdzekli, nekonstatēja pastiprinātu ietekmi uz skeleta muskuļiem. Tomēr pacientiem, kuri saņēma citus HMG–CoA reduktāzes inhibitorus kopā ar fibrīnskābes atvasinājumiem (piemēram, gemfibrozilu), ciklosporīnu, nikotīnskābi, azola pretsēnīšu līdzekļiem, proteāzes inhibitoriem un makrolīdu grupas antibiotikām, tika novērots palielināts miozīta un miopātijas biežums. Gemfibrozilu lietojot vienlaicīgi ar kādu no HMG–CoA reduktāzes inhibitoriem, paaugstinās miopātijas risks. Tādēļ nav ieteicama rosuvastatīna kombinācija ar gemfibrozilu. Rosuvastatīnu lietojot vienlaicīgi ar fibrātiem vai nikotīnskābi, rūpīgi jāizvērtē ieguvums no lipīdu līmeņa tālākas pazemināšanas pret iespējamo terapijas risku. 30 mg un 40 mg rosuvastatīna devas ir kontrindicētas ar vienlaicīgu fibrātu lietošanu (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Rosuvastatīnu nedrīkst lietot nevienam pacientam ar akūtu, nopietnu stāvokli, kas liecina par miopātiju vai veicina sekundāras nieru mazspējas rašanos rabdomiolīzes dēļ (piemēram, sepse, hipotensija, liela operācija, trauma, smagi vielmaiņas, endokrīni un elektrolītu līdzsvara traucējumi vai nekontrolēti krampji).
Triemma nedrīkst lietot vienlaicīgi ar sistēmiskas iedarbības fuzidīnskābes zāļu formām vai 7 dienu laikā pēc fuzidīnskābes terapijas pārtraukšanas. Pacientiem, kam sistēmiskas fuzidīnskābes lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, fuzidīnskābes terapijas laikā ir jāpārtrauc statīnu lietošana. Par pacientiem, kas saņem fuzidīnskābi un statīnus kombinācijā, bijuši ziņojumi par rabdomiolīzi (arī dažiem letāliem gadījumiem) (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientam ir jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisko palīdzību, ja viņam rodas jebkādi muskuļu vājuma, sāpju vai jutīguma simptomi.
Statīnu terapiju var atsākt septiņas dienas pēc fuzidīnskābes pēdējās devas lietošanas.
Izņēmuma gadījumos, kad ir nepieciešama ilgstoša sistēmiskās fuzidīnskābes terapija, piemēram, smagu infekciju ārstēšanai, Triemma un fuzidīnskābes vienlaicīgas lietošanas nepieciešamība ir jāizskata katrā gadījumā atsevišķi un tikai stingrā medicīniskā uzraudzībā.
Renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde
Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotensīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.
AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.
Proteāzes inhibitori
Pētāmām personām, kuras saņēma rosuvastatīnu vienlaicīgi ar dažādiem proteāzes inhibitoriem kombinācijā ar ritonavīru, novērota palielināta rosuvastatīna sistēmiskā iedarbība. Jāņem vērā gan lipīdu līmeņa pazemināšanas sniegtais guvums, lietojot rosuvastatīnu pacientiem ar HIV, kuri saņem proteāzes inhibitorus, gan rosuvastatīna koncentrācijas palielināšanās iespējamība plazmā, sākot lietot rosuvastatīnu un palielinot tā devas pacientiem, kuri tiek ārstēti ar proteāzes inhibitoriem. Vienlaicīga noteiktu proteāzes inhibitoru lietošana nav ieteicama, ja vien rosuvastatīna deva netiek pielāgota (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Saistībā ar perindoprilu un indapamīdu
Vienlaicīga lietošana nav ieteicama
Litijs: vienlaicīgi lietojot litiju un AKE inhibitorus, ir ziņots par atgriezenisku litija koncentrācijas serumā paaugstināšanos un toksicitāti. Vienlaicīga tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu un AKE inhibitoru lietošana var vēl vairāk paaugstināt litija koncentrāciju un palielināt litija toksicitātes risku. Perindoprila un indapamīda kombinācijas lietošana vienlaicīgi ar litiju nav ieteicama, taču, ja AKE inhibitora un litija lietošana ir absolūti nepieciešama, rūpīgi jākontrolē litija līmenis un jāpielāgo litija deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana, kas prasa īpašu piesardzību
Baklofēns: antihipertensīvās darbības pastiprināšana. Jākontrolē asinsspiediens un nieru funkcija un, ja vajadzīgs, jāpielāgo antihipertensīvā līdzekļa deva.
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (tostarp arī lielas acetilsalicilskābes devas): gadījumos, kad AKE inhibitori ordinēti vienlaicīgi ar nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (t. i., acetilsalicilskābi pretiekaisuma devās, COX-2 inhibitoriem un neselektīvajiem NPL), var kļūt vājāka asinsspiedienu pazeminošā iedarbība. Vienlaicīga AKE inhibitoru un NPL lietošana var paaugstināt nieru darbības pasliktināšanās, tostarp arī iespējamas akūtas nieru mazspējas risku, kā arī paaugstināt kālija jonu koncentrāciju serumā (īpaši pacientiem ar jau iepriekš esošu vāju nieru darbību). Šī kombinācija jālieto piesardzīgi (īpaši gados vecākiem pacientiem). Pacientiem jānodrošina pietiekama organisma hidratācija, kā arī jāapsver nepieciešamība kontrolēt nieru darbību pēc vienlaicīgas terapijas uzsākšanas un periodiski arī vēlāk.
Vienlaicīga lietošana, kas prasa zināmu piesardzību
Imipramīna tipa (tricikliskie) antidepresanti, neiroleptiski līdzekļi: pastiprināta antihipertensīvā darbība un ortostatiskas hipotensijas risks (papildinoša iedarbība).
Saistībā ār perindoprilu
Klīnisko pētījumu dati liecina, ka renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Zāles, kas izraisa hiperkaliēmiju
Dažas zāles vai zāļu grupas var veicināt hiperkaliēmiju: aliskirēns, kālija sāļi, kāliju aizturošie diurētiskie līdzekļi, AKE inhibitori, angiotensīna II receptoru antagonisti, NPL, heparīni, imūnsupresanti, piemēram, ciklosporīns vai takrolims, trimetoprims. Kombinēšana ar minētajām zālēm palielina hiperkaliēmijas risku.
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta
Aliskirēns: pacientiem ar diabētu vai nieru darbības traucējumiem — hiperkaliēmijas risks, nieru darbības rādītāju pasliktināšanās un kardiovaskulārās saslimstības un mirstības pieaugums.
Ekstrakorporāla terapija: ekstrakorporāla terapija, kuras rezultātā asinis saskaras ar negatīvi lādētām virsmām, piemēram, dialīze vai hemofiltrācija ar noteiktām augstas caurlaidības spējas membrānām (piem., poliakrilonitrila membrānām) un zema blīvuma lipoproteīnu aferēze ar dekstrāna sulfātu, jo ir palielināts smagu anafilaktoīdu reakciju risks (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja šāda terapija ir nepieciešama, jāapsver iespēja izmantot cita veida dialīzes membrānu vai citas grupas antihipertensīvo līdzekli.
Sakubitrils/valsartāns: AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar sakubitrilu/valsartānu ir kontrindicēta, jo tā palielina angioedēmas risku (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana, kas nav ieteicama
Aliskirēns: pārējiem pacientiem, neskaitot pacientus ar diabētu vai nieru darbības traucējumiem, — hiperkaliēmijas risks, nieru darbības rādītāju pasliktināšanās un kardiovaskulārās saslimstības un mirstības pieaugums (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vienlaicīga ārstēšana ar AKE inhibitoru un angiotensīna receptoru blokatoru: literatūrā ir ziņots, ka vienlaicīga ārstēšana ar AKE inhibitoru un angiotensīna receptoru blokatoru pacientiem ar apstiprinātu aterosklerotisku slimību, sirds mazspēju vai diabētu ar receptoru bojājumiem, ir saistīta ar lielāku hipotensijas, samaņas zuduma, hiperkaliēmijas un nieru darbības rādītāju pasliktināšanās (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) biežumu nekā viena renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmu ietekmējoša līdzekļa lietošana. Dubulta blokāde (piem., kombinējot AKE inhibitoru ar angiotensīna II receptoru antagonistu) pieļaujama tikai noteiktos atsevišķos gadījumos, nodrošinot rūpīgu nieru darbības rādītāju, kālija koncentrācijas un asinsspiediena kontrolēšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Estramustīns: Palielināts nevēlamo blakusparādību, piemēram, angioedēmas risks.
Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi (spironolaktons, triamterēns (monoterapijas veidā vai kombinācijās)), kāliju saturoši uztura bagātinātāji vai kāliju saturoši sāls aizvietotāji: lai gan kālija līmenis serumā parasti saglabājas normas robežās, dažiem ar perindoprilu ārstētiem pacientiem var rasties hiperkaliēmija (potenciāli ar letālu iznākumu). Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi (piemēram, spironolaktons, triamterēns vai amilorīds), kāliju saturoši uztura bagātinātāji vai kāliju saturoši sāls aizvietotāji var būtiski paaugstināt kālija līmeni serumā. Piesardzība jāievēro arī tad, ja perindoprilu lieto vienlaicīgi ar citiem līdzekļiem, kas paaugstina kālija līmeni serumā, piemēram, trimetoprimu un kotrimoksazolu (trimetoprimu/sulfametoksazolu), jo zināms, ka trimetoprims darbojas līdzīgi kā kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi, piemēram, amilorīds. Tādēļ perindoprila kombinēšana ar iepriekš minētajām zālēm nav ieteicama. Ja indicēta vienlaicīga lietošana, šīs zāles jālieto piesardzīgi un bieži jākontrolē kālija līmenis serumā.
Kotrimoksazols (trimetoprims/sulfametoksazols): pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto kotrimoksazolu (trimetoprimu/sulfametoksazolu), var būt palielināts hiperkaliēmijas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana, kas prasa īpašu piesardzību
Pretdiabēta līdzekļi (insulīns, sulfonamīdu tipa hipoglikemizējoši līdzekļi (aprakstīts kaptoprila un enalaprila lietošanas laikā)): epidemioloģiskie pētījumi ļauj domāt, ka AKE inhibitoru un pretdiabēta līdzekļu (insulīna, perorālo hipoglikemizējošo līdzekļu) vienlaicīga lietošana var izraisīt pastiprinātu glikozes līmeņa pazemināšanos ar hipoglikēmijas risku. Šī parādība vairāk raksturīga pirmajās kombinētas ārstēšanas nedēļas un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.
Kāliju nesaudzējoši diurētiskie līdzekļi: pacientiem, kas lieto diurētiskos līdzekļus, īpaši pacientiem, kam ir šķidruma un/vai sāļu zudums, pēc AKE inhibitoru terapijas uzsākšanas iespējama pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās. Hipotensīvās iedarbības iespējamību var mazināt, pārtraucot diurētiskā līdzekļa lietošanu, palielinot šķidruma vai sāļu uzņemšanu pirms terapijas sākuma ar nelielām un pakāpeniski kāpinātām perindoprila devām.
Arteriālas hipertensijas gadījumā, kad iepriekš veikta diurētisko līdzekļu terapija ir izraisījusi sāļu/šķidruma zudumu, vai nu jāpārtrauc diurētiskā līdzekļa lietošana pirms AKE inhibitoru terapijas sākuma (šādā gadījumā vēlāk var atsākt lietot kāliju nesaudzējošu diurētisko līdzekli), vai arī AKE inhibitors jāsāk lietot nelielās un pakāpeniski kāpinātās devās.
Sastrēguma sirds mazspējas gadījumā, ko ārstē ar diurētiskiem līdzekļiem, AKE inhibitora lietošana jāsāk ļoti nelielā devā, iespējams, pēc paralēli lietotā kāliju nesaudzējošā diurētiskā līdzekļa devas samazināšanas.
Jebkurā gadījumā pirmajās AKE inhibitoru terapijas nedēļās jākontrolē nieru funkcija (kreatinīna koncentrācija).
Kāliju saudzējošie diurētiskie līdzekļi (eplerenons, spironolaktons): Ar eplerenonu vai spironolaktonu devās no 12,5 mg līdz 50 mg dienā un ar nelielām AKE inhibitoru devām: ārstējot II–IV pakāpes sirds mazspēju (NYHA), kad izsviedes frakcija ir <40% un iepriekš ir veikta ārstēšana ar AKE inhibitoriem un cilpas diurētiskajiem līdzekļiem, pastāv hiperkaliēmijas risks ar iespējami letālu iznākumu, it īpaši tad, ja nav ievēroti ieteikumi par šādas kombinācijas ordinēšanu. Pirms tiek sākta šādas kombinācijas lietošana, pārliecinieties, vai nav hiperkaliēmijas un nieru darbības traucējumu. Ieteicams rūpīgi kontrolēt kālija un kreatinīna koncentrāciju — pirmajā ārstēšanas mēnesī reizi nedēļā, bet pēc tam — reizi mēnesī.
Racekadotrils: ir zināms, ka AKE inhibitori (piemēram, perindoprils) var izraisīt angioedēmu. Šo risku var palielināt vienlaicīgi lietots racekadotrils (zāles, kas tiek lietotas pret caureju).
mTOR inhibitori (piemēram, sirolims, everolims, temsirolims): pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar mTOR inhibitoriem, var būt lielāks angioedēmas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana, kas prasa zināmu piesardzību
Antihipertensīvie līdzekļi un vazodilatatori: vienlaicīga šo līdzekļu lietošana var pastiprināt perindoprila hipotensīvo iedarbību. Lietošana vienlaicīgi ar nitroglicerīnu un citiem nitrātiem vai citiem vazodilatatoriem var izraisīt asinsspiediena papildu pazemināšanos.
Allopurinols, citotoksiski vai imūnsupresīvi līdzekļi, kortikosteroīdi (sistēmiska lietošana) vai prokaīnamīds: šo zāļu lietošana vienlaicīgi ar AKE inhibitoriem palielina leikopēnijas risku.
Anestēzijas līdzekļi: AKE inhibitori var pastiprināt noteiktu anestēzijas līdzekļu hipotensīvo darbību.
Zeltu saturošie līdzekļi: pacientiem, kurus vienlaicīgi ārstē ar injicējamajiem zeltu saturošiem līdzekļiem (nātrija aurotiomalātu) un AKE inhibitoriem (tostarp arī perindoprilu), retos gadījumos aprakstītas nitrītoīdas reakcijas (to simptomi ietver sejas pietvīkumu, sliktu dūšu, vemšanu un hipotensiju).
Gliptīni (linagliptīns, saksagliptīns, sitagliptīns, vildagliptīns): Palielināts angioedēmas risks pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar AKE inhibitoru; tam pamatā ir samazinātā dipeptidilpeptidāzes IV (DPP-IV) aktivitāte gliptīnu ietekmē.
Simpatomimētiskie līdzekļi: simpatomimētiskie līdzekļi var samazināt AKE inhibitoru antihipertensīvo iedarbību.
Ciklosporīns: lietojot AKE inhibitorus vienlaicīgi ar ciklosporīnu, var rasties hiperkaliēmija. Ieteicams kontrolēt kālija līmeni serumā.
Heparīns: lietojot AKE inhibitorus vienlaicīgi ar heparīnu, var rasties hiperkaliēmija. Ieteicams kontrolēt kālija līmeni serumā.
Saistībā ar indapamīdu
Vienlaicīga lietošana, kas prasa īpašu piesardzību
Zāles, kas izraisa Torsades de pointes: hipokaliēmijas riska dēļ indapamīds piesardzīgi jālieto kopā ar zālēm, kas var izraisīt Torsades de pointes, piemēram: IA klases antiaritmiskiem līdzekļiem (hinidīns, hidrohinidīns, dizopiramīds); III klases antiaritmiskiem līdzekļiem (amiodarons, dofetilīds, ibutilīds, bretiliums, sotalols); dažiem neiroleptiskiem līdzekļiem (hlorpromazīns, ciamemazīns, levomepromazīns, tioridazīns, trifluoperazīns); benzamīdiem (amisulprīds, sulpirīds, tiaprīds); butirofenoniem (droperidols, haloperidols); citiem neiroleptiskiem līdzekļiem (pimozīds); citām zālēm, piemēram, bepridilu, cisaprīdu, difemanilu, intravenozi ievadītu eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, moksifloksacīnu, pentamidīnu, sparfloksacīnu, intravenozi ievadītu vinkamīnu, metadonu, astemizolu, terfenadīnu. Ieteicams veikt zema kālija līmeņa profilaksi un korekcijas, kā arī kontrolēt QT intervālu, ja tas nepieciešams.
Zāles, kas pazemina kālija līmeni (intravenozi ievadīts B amfotericīns, sistēmiski lietoti glikokortikoīdi un mineralokortikoīdi, tetrakosaktīds, stimulējoši caurejas līdzekļi): palielināts hipokaliēmijas risks (iedarbības summēšanās). Jākontrolē un pēc vajadzības jākoriģē kālija līmenis asinīs. Pacientiem, kas lieto sirds glikozīdus, jāievēro īpaša piesardzība. Jālieto nestimulējoši caurejas līdzekļi.
Sirds glikozīdi: zema kālija līmeņa rezultātā var pastiprināties sirds glikozīdu toksicitāte. Jākontrolē kālija līmenis un jāveic EKG, un, ja vajadzīgs, jāapsver iespēja pārtraukt ārstēšanu.
Vienlaicīga lietošana, kas prasa zināmu piesardzību
Metformīns: nieru funkcionāla mazspēja, ko rada diurētiski līdzekļi (īpaši cilpas diurētiski līdzekļi) palielina metformīna inducētas pienskābes acidozes risku. Ja kreatinīna līmenis serumā vīriešiem pārsniedz 15 mg/l (135 μmol/l), bet sievietēm — 12 mg/l (110 μmol/l), no metformīna lietošanas jāizvairās.
Jodu saturošas kontrastvielas: diurētisku līdzekļu izraisītas dehidratācijas gadījumā ir palielināts akūtas nieru mazspējas risks, īpaši tad, ja lieto jodu saturošas kontrastvielas lielās devās. Pirms jodu saturošu vielu ievadīšanas pacientam jāatjauno normāls šķidruma līdzsvars organismā.
Kalcijs (sāļi): hiperkalciēmijas risks, kura cēlonis ir samazināta kalcija izdalīšanās ar urīnu.
Ciklosporīns, takrolims: arī tad, ja nav vērojams sāļu un šķidruma zudums, var paaugstināties kreatinīna koncentrācija serumā, nemainoties ciklosporīna daudzumam asinsritē.
Kortikosteroīdi, tetrakosaktīds (sistēmiska lietošana): pavājināta antihipertensīvā darbība (kortikosteroīdu izraisīta nātrija un šķidruma aizture).
Saistībā ar rosuvastatīnu
Vienlaicīgi lietoto zāļu ietekme uz rosuvastatīnu
Transportolbaltumvielu inhibitori: Rosuvastatīns ir noteiktu transportolbaltumvielu, arī aknās esošās uzņemšanas transportvielas OATP1B1 un izplūdes transportvielas BCRP substrāts. Vienlaicīga rosuvastatīna un zāļu, kas ir šo transportolbaltumvielu inhibitori, lietošana var palielināt rosuvastatīna koncentrāciju plazmā un miopātijas risku (skatīt 4.2., 4.4. apakšpunktu un 4.5.apakšpunktā 1. tabulu).
Ciklosporīns: lietojot rosuvastatīnu vienlaicīgi ar ciklosporīnu, rosuvastatīna līmenis plazmā bija vidēji 7 reizes augstāks, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem, lietojot tādu pašu devu (skatīt 1. tabulu). Rosuvastatīns ir kontrindicēts pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem ciklosporīnu (skatīt 4.3. apakšpunktu).Vienlaicīga terapija neietekmēja ciklosporīna koncentrāciju plazmā.
Proteāzes inhibitori: kaut gan nav zināms precīzs mijiedarbības mehānisms, vienlaicīga proteāzes inhibitoru lietošana var ļoti pastiprināt rosuvasatīna iedarbību (skatīt 1. tabulu). Piemēram, farmakokinētiskā pētījumā vienlaicīga 10 mg rosuvastatīna un divu proteāzes inhibitoru (300 mg atazanavīra/100 mg ritonavīra) kombinēta līdzekļa lietošana veseliem brīvprātīgiem bija saistīta attiecīgi ar apmēram trīs un septiņas reizes palielinātu rosuvastatīna AUC un Cmax. Vienlaicīgu rosuvastatīna un dažu proteāzes inhibitoru kombināciju lietošanu var ordinēt pēc rūpīgas rosuvastatīna devas korekcijas apsvēršanas, ņemot vērā paredzamo rosuvastatīna kopējās iedarbības palielināšanos (skatīt 4.2., 4.4. apakšpunktu un 4.5.apakšpunktā 1. tabulu).
Gemfibrozils un citas lipīdus pazeminošas zāles: lietojot rosuvastatīnu vienlaicīgi ar gemfibrozilu, 2 reizes palielinājās rosuvastatīna Cmax un AUC (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Balstoties uz speciālu mijiedarbības pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiski nozīmīga mijiedarbība ar fenofibrātu, tomēr var veidoties farmakodinamiska mijiedarbība. Gemfibrozils, fenofibrāts, citi fibrāti un lipīdus pazeminošās niacīna (nikotīnskābes) devas (> vai vienāda ar 1g/dienā) palielina miopātijas risku, ja tiek lietoti kopā ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, iespējams tāpēc, ka tie var izraisīt miopātiju arī vieni paši. 30 mg un 40 mg deva ir kontrindicēta ar vienlaicīgu fibrātu lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Arī šiem pacientiem ieteicamā sākuma deva ir 5 mg.
Ezetimibs: rosuvastatīna AUC palielinājās 1,2 reizes, kad pacientiem ar hiperholesterinēmiju lietoja 10 mg rosuvastatīna un 10 mg ezetimiba (skatīt 1. tabulu). Nevar izslēgt farmakodinamisku mijiedarbību starp rosuvastatīnu un ezetimibu, kas izraisa blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Antacīds: lietojot rosuvastatīnu vienlaicīgi ar alumīnija un magnija hidroksīdu saturošu antacīda suspensiju, rosuvastatīna koncentrācija plazmā mazinājās aptuveni par 50%. Šis efekts mazinājās, lietojot antacīdu 2 h pēc rosuvastatīna. Šīs mijiedarbības klīniskā nozīme nav pētīta.
Eritromicīns: lietojot rosuvastatīnu vienlaicīgi ar eritromicīnu, AUC samazinājās par 20% un rosuvastatīna Cmax par 30 %. Šī mijiedarbība ir saistīta ar eritromicīna pastiprinošo ietekmi uz zarnu motilitāti.
Citohroma P450 enzīmi: in vitro un in vivo pētījumi liecina, ka rosuvastatīns nav ne citohroma P450 izoenzīmu inhibitors, ne induktors. Turklāt rosuvastatīns ir vājš šo izoenzīmu substrāts. Tāpēc nav paredzama zāļu mijiedarbība saistībā ar citohroma P450 mediēto metabolismu. Nav novērota klīniski nozīmīga rosuvastatīna mijiedarbība ar flukonazolu (CYP2C9 un CYP3A4 inhibitoru) vai ketokonazolu (CYP2A6 un CYP3A4 inhibitoru).
Mijiedarbības, kuru dēļ jāpielāgo rosuvastatīna deva (skatīt arī 1. tabulu): kad rosuvastatīnu jālieto vienlaicīgi ar citām zālēm, kas, kā zināms, palielina rosuvastatīna kopējo iedarbību, rosuvastatīna deva ir jāpielāgo. Sāciet ar rosuvastatīna 5 mg devas lietošanu vienreiz dienā, ja paredzamais kopējās iedarbības (AUC) palielinājums ir aptuveni divas vai vairāk reizes. Maksimālā rosuvastatīna dienas deva jāpielāgo tā, lai paredzamā rosuvastatīna kopējā iedarbība nepārsniegtu to, kas tiek iegūta ar 40 mg rosuvastatīna dienas devu, nelietojot to vienlaicīgi ar mijiedarbību izraisošām zālēm, piemēram, 20 mg rosuvastatīna deva ar gemfibrozilu (palielināšanās 1,9 reizes) un 10 mg rosuvastatīna deva ar ritonavīra/atazanavīra kombināciju (palielināšanās 3,1 reizes).
1. tabula. Vienlaicīgi lietoto zāļu ietekme uz rosuvastatīna kopējo iedarbību (AUC; ietekmes apmēra samazināšanās secībā) no publicētajiem klīniskajiem pētījumiem
Mijiedarbojošos zāļu dozēšanas shēma
Rosuvastatīna dozēšanas shēma
Rosuvastatīna AUC* izmaiņas
Ciklosporīns 75 mg divreiz dienā – 200 mg divreiz dienā, 6 mēneši
10 mg vienreiz dienā, 10 dienas
↑ 7,1 reizi
Regorafenibs 160 mg, vienreiz dienā,
14 dienas
5 mg vienreizēja deva
↑ 3,8 reizes
Atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā, 8 dienas
10 mg, viena deva
↑ 3,1 reizi
Simeprevīrs 150 mg vienreiz dienā, 7 dienas
10 mg, viena deva
↑ 2,8 reizes
Velpatasvīrs 100 mg vienreiz dienā
10 mg, vienreizēja deva
↑ 2,7 reizes
Ombitasvīrs 25 mg/paritaprevīrs 150 mg/Ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā/
dasabuvīrs 400 mg divreiz dienā, 14
dienas
5 mg, vienreizēja deva
↑ 2,6 reizes
Grazoprevīrs 200 mg/elbasvīrs 50mg
vienreiz dienā, 11 dienas
10 mg, vienreizēja deva
↑ 2,3 reizes
Glekaprevīrs 400 mg/pibrentasvīrs 120
mg vienreiz dienā, 7 dienas
5 mg vienreiz dienā, 7
dienas
↑ 2,2 reizes
Lopinavīrs 400 mg/ritonavīrs 100 mg divreiz dienā, 17 dienas
20 mg vienreiz dienā, 7 dienas
↑ 2,1 reizi
Klopidogrels 300 mg piesātinošā deva, kam seko 75 mg pēc 24 stundām
20 mg, viena deva
↑ 2 reizes
Gemfibrozils 600 mg divreiz dienā, 7 dienas
80 mg, viena deva
↑ 1,9 reizes
Eltrombopags 75 mg vienreiz dienā, 5 dienas
10 mg, viena deva
↑ 1,6 reizes
Darunavīrs 600 mg/ritonavīrs 100 mg divreiz dienā, 7 dienas
10 mg vienreiz dienā, 7 dienas
↑ 1,5 reizes
Tipranavīrs 500 mg/ritonavīrs 200 mg divreiz dienā, 11 dienas
10 mg, viena deva
↑ 1,4 reizes
Dronedarons 400 mg divreiz dienā
Nav pieejama
↑ 1,4 reizes
Itrakonazols 200 mg vienreiz dienā, 5 dienas
10 mg, viena deva
↑ 1,4 reizes **
Ezetimibs 10 mg vienreiz dienā, 14 dienas
10 mg, vienreiz dienā, 14 dienas
↑ 1,2 reizes **
Fosamprenavīrs 700 mg/ritonavīrs 100 mg divreiz dienā, 8 dienas
10 mg, viena deva
↔︎
Aleglitazars 0,3 mg, 7 dienas
40 mg, 7 dienas
↔︎
Silimarīns 140 mg trīsreiz dienā, 5 dienas
10 mg, viena deva
↔︎
Fenofibrāts 67 mg trīsreiz dienā, 7 dienas
10 mg, 7 dienas
↔︎
Rifampīns 450 mg vienreiz dienā, 7 dienas
20 mg, viena deva
↔︎
Ketokonazols 200 mg divreiz dienā, 7 dienas
80 mg, viena deva
↔︎
Flukonazols 200 mg vienreiz dienā, 11 dienas
80 mg, viena deva
↔︎
Eritromicīns 500 mg četrreiz dienā, 7 dienas
80 mg, viena deva
↓ 20%
Baikalīns 50 mg trīsreiz dienā, 14 dienas
20 mg, viena deva
↓ 47 %
*Dati sniegti kā pārmaiņa x-reizes, kas parādīta kā vienkārša attiecība starp vienlaicīgu lietošanu un rosuvastatīna monoterapiju. Dati sniegti kā % pārmaiņa, kas parādīta kā % atšķirība, salīdzinot tikai ar rosuvastatīna lietošanu.
Palielināšanās apzīmēta ar “↑”, nekādu pārmaiņu kā “↔︎”, samazināšanās kā “↓”.
**Ar dažādām rosuvastatīna devām veikti vairāki mijiedarbības pētījumi, tabulā parādīti nozīmīgākie rezultāti
Rosuvastatīna ietekme uz vienlaicīgi lietotām zālēm
Vitamīna K antagonisti: tāpat kā lietojot citus HMG–CoA reduktāzes inhibitorus, arī rosuvastatīna lietošanas uzsākšana vai devas palielināšana pacientiem, kas vienlaicīgi saņem vitamīna K antagonistus (piemēram, varfarīnu vai citu kumarīna atvasinājumu), var izraisīt starptautiskā standartizētā koeficienta (INR, International Normalised Ratio) paaugstināšanos. Rosuvastatīna lietošanas pārtraukšana vai devas samazināšana var izraisīt INR pazemināšanos. Šādos gadījumos ir vēlama INR monitorēšana.
Perorālie kontracepcijas līdzekļi/ hormonaizstājterapija (HAT): lietojot rosuvastatīnu vienlaicīgi ar pretapaugļošanās līdzekļiem, paaugstinās etinilestradiola un norgestrela AUC līmenis attiecīgi par 26% un 34%. Šīs izmaiņas plazmā jāņem vērā, izvēloties perorālo kontracepcijas līdzekļu devas. Nav pieejami farmakokinētikas dati par vienlaicīgu rosuvastatīna un HAT lietošanu, tādēļ nevar izslēgt līdzīgu efektu, kaut gan šī kombinācija tika plaši lietota sievietēm klīniskos pētījumos un tai bija laba panesamība.
Citas zāles
Digoksīns: pamatojoties uz speciālu mijiedarbības pētījumu datiem, nav sagaidāma klīniski nozīmīga mijiedarbība ar digoksīnu.
Fuzidīnskābe: vienlaicīga sistēmiskās fuzidīnskābes un statīnu lietošana var palielināt miopātijas un tostarp rabdomiolīzes risku. Šīs mijiedarbības mehānisms (vai tas ir farmakodinamisks vai farmakokinētisks, vai abi) pagaidām nav zināms. Ir ziņots par rabdomiolīzes gadījumiem (ieskaitot dažus nāves gadījumus) pacientiem, kuri saņem šo vielu kombināciju.
Ja sistēmiskas iedarbības fuzidīnskābes terapija ir nepieciešama, fuzidīnskābes terapijas laikā ir jāpārtrauc rosuvastatīna terapija. Skatīt arī 4.4. apakšpunktu.
Pediatriskā populācija
Mijiedarbību apjoms pediatriskajā populācijā nav zināms.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Triemma ir kontrindicēta grūtniecības un barošanas ar krūti laikā.
Grūtniecība
Pirmajā grūtniecības trimestrī AKE inhibitoru lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). AKE inhibitoru lietošana ir kontrindicēta otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Nav pārliecinošu epidemioloģisku pierādījumu par AKE inhibitoru lietošanas teratogēniskuma risku pirmajā grūtniecības trimestrī, tomēr nedaudz paaugstinātu risku nevar izslēgt. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, jāordinē cits antihipertensīvs līdzeklis ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien AKE inhibitoru lietošanas turpināšana netiek uzskatīta par būtisku.
Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AKE inhibitoru lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija.
Ir zināms, ka ārstēšana ar AKE inhibitoriem otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā izraisa fetotoksicitāti (pavājinātas nieru funkcijas, oligohidramniju, galvaskausa pārkaulošanās kavēšanu) un neonatālu toksicitāti (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja, sākot ar otro grūtniecības trimestri, paciente lietojusi AKE inhibitoru, ieteicams veikt augļa nieru funkciju un galvaskausa ultraskaņas izmeklējumus. Zīdaiņi, kuru mātes lietojušas AKE inhibitorus, rūpīgi jāuzrauga hipotensijas riska dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Nav vai ir ierobežots daudzums datu (mazāk par 300 grūtniecībām) par indapamaīda lietošanu grūtniecības laikā. Ilgstoša tiazīdu grupas līdzekļu iedarbība grūtniecības trešā trimestra laikā mātes organismā var samazināt plazmas tilpumu, kā arī asins plūsmu starp placentu un dzemdi, kas, savukārt, var izraisīt augļa un placentas išēmiju un aizkavēt augšanu. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Piesardzības nolūkos ir vēlams izvairīties no indapamīda lietošanas grūtniecības laikā.
Reproduktīvā vecuma sievietēm jālieto atbilstoši pretapaugļošanās līdzekļi.
Tā kā augļa attīstībai holesterīns un tā produktu biosintēze ir būtiska, HMG–CoA reduktāzes inhibitoru lietošanas potenciālais risks pārsniedz terapijas ieguvumu grūtniecības laikā. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādījumi par reproduktīvo toksicitāti ir ierobežoti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja pacientei iestājas grūtniecība šo zāļu lietošanas laikā, terapija ir jāpārtrauc nekavējoties.
Barošana ar krūti
Triemma lietošana kontrindicēta barošanas ar krūti laikā.
Tā kā informācija par perindoprila lietošanu barošanas ar krūti laikā nav pieejama, perindoprils nav ieteicams un vēlams lietot alternatīvus līdzekļus ar labāk noskaidrotu lietošanas drošumu barošanas ar krūti laikā (jo īpaši barojot ar krūti jaundzimušo vai priekšlaikus dzimušu bērnu).
Informācija par indapamīda/metabolītu izdalīšanos mātes pienā ir ierobežota. Iespējama paaugstināta jutība pret sulfonamīdu atvasinājumiem un hipokaliēmija. Risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem nevar izslēgt. Indapamīds ir ļoti līdzīgs tiazīdu grupas diurētiskajiem līdzekļiem, kuru lietošana barošanas ar krūti perioda laikā ir bijusi saistīta ar piena sekrēcijas samazināšanos vai pat nomākumu. Indapamīds ir kontrindicēts barošanas ar krūti laikā.
Žurkām rosuvastatīns izdalās pienā. Nav datu par zāļu ekskrēciju pienā cilvēkiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Fertilitāte
Perindoprils un indapamīds
Reproduktīvās toksicitātes pētījumi neuzrādīja ietekmi fertilitāti žurku tēviņiem un mātītēm (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav paredzama.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Triemma neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr dažiem pacientiem iespējamas individuālas reakcijas, kas saistīta ar asinsspiediena pazemināšanos, īpaši ārstēšanas sākumā vai papildus lietojot citus antihipertensīvus līdzekļus.
Nav veikti pētījumi par rosuvastatīna ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot iekārtas. Tomēr pamatojoties uz farmakodinamiskām īpašībām, maz iespējams, ka rosuvastatīns varētu ietekmēt šo spēju. Vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot iekārtas, jāņem vērā, ka terapijas laikā var būt reibonis.
Rezultātā var tikt traucēta spēja vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
a. Drošuma profila kopsavilkums
Visbiežākās ziņotās blakusparādības:
saistībā ar perindoprilu: reibonis, galvassāpes, parestēzija, disgeizija, redzes pasliktināšanās, vertigo, troksnis ausīs, hipotensija, klepus, dispnoja, vēdersāpes, aizcietējums, dispepsija, caureja, slikta dūša, vemšana, nieze, izsitumi, muskuļu spazmas un astēnija.
saistībā ar indapamīdu: hipersensitivitātes reakcijas, galvenokārt dermatoloģiskas, pacientiem ar predispozīciju uz alerģiskām un astmatiskām reakcijām un makulopapulāriem izsitumiem.
b. Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā
Tālāk minētās nevēlamās blakusparādības novērotas ārstēšanas laikā un sakārtotas atbilstoši šādam rašanās biežumam:
Ļoti bieži (≥1/10)
Bieži (≥1/100 līdz <1/10)
Retāk (≥1/1 000 līdz <1/100)
Reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000)
Ļoti reti (<1/10 000)
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)
MedDRA
sistēmas orgānu klase
Nevēlamās blakusparādības
Biežums
Perindoprils
Indapamīds
Rosuvastatīns
Infekcijas un invāzijas
Rinīts
Ļoti reti
-
-
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Eozinofīlija
Retāk*
-
-
Agranulocitoze (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Ļoti reti
Ļoti reti
-
Aplastiskā anēmija
-
Ļoti reti
-
Pancitopēnija
Ļoti reti
-
-
Leikopēnija
Ļoti reti
Ļoti reti
-
Neitropēnija (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Ļoti reti
-
-
Hemolītiskā anēmija
Ļoti reti
Ļoti reti
-
Trombocitopēnija (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Ļoti reti
Ļoti reti
Reti
Imūnās sistēmas traucējumi
Hipersensitivitāte (reakcijas galvenokārt dermatoloģiskas, pacientiem ar predispozīciju uz alerģiskām un astmatiskām reakcijām)
-
Bieži
Reti
Endokrīnās sistēmas traucējumi
Cukura diabēts1
-
-
Bieži
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Hipoglikēmija (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu)
Retāk*
-
-
Hiperkaliēmija, kas ir atgriezeniska, pārtraucot ārstēšanu (skatīt 4.4.apakšpunktu)
Retāk*
-
-
Hiponatriēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Retāk*
Nav zināmi
-
Hiperkalciēmija
-
Ļoti reti
-
Hipokaliēmijas izraisīts kālija jonu deficīts, kas ir īpaši nopietns dažās lielam riskam pakļautās populācijās (skatīt 4.4. apakšpunktu)
-
Nav zināmi
-
Psihiskie traucējumi
Garastāvokļa pārmaiņas
Retāk
-
-
Miega traucējumi
Retāk
-
Nav zināmi
Apjukums
Ļoti reti
-
-
Depresija
-
-
Nav zināmi
Nervu sistēmas traucējumi
Reibonis
Bieži
-
Bieži
Galvassāpes
Bieži
Reti
Bieži
Parestēzija
Bieži
Reti
-
Disgeizija
Bieži
-
-
Miegainība
Retāk*
-
-
Ģībonis
Retāk*
Nav zināmi
-
Perifēra neiropātija
-
-
Nav zināmi
Polineiropātija
-
-
Ļoti reti
Atmiņas zudums
-
-
Ļoti reti
Insults, sekundāri pārmērīgai hipotensijai augsta riska grupas pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Ļoti reti
-
-
Aknu mazspējas gadījumā iespējama aknu encefalopātijas attīstība (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu)
-
Nav zināmi
-
Acu bojājumi
Redzes traucējumi
Bieži
Nav zināmi
-
Miopija (skatīt 4.4. apakšpunktu)
-
Nav zināmi
-
Neskaidra redze
-
Nav zināmi
-
Ausu un labirinta bojājumi
Vertigo
Bieži
Reti
-
Troksnis ausīs
Bieži
-
-
Sirds funkciju traucējumi
Sirdsklauves
Retāk*
-
-
Tahikardija
Retāk*
-
-
Stenokardija (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Ļoti reti
-
-
Aritmija (arī bradikardija, ventrikulāra tahikardija un priekškambaru fibrilācija)
Ļoti reti
Ļoti reti
-
Miokarda infarkts, iespējams, sekundāri pārmērīgai hipotensijai augsta riska grupas pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Ļoti reti
-
-
Torsades de pointes (var izraisīt nāvi) (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu)
-
Nav zināmi
-
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Hipotensija (un ar hipotensiju saistīta ietekme) (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Bieži
Ļoti reti
-
Vaskulīts
Retāk*
-
-
Reino sindroms
Nav zināmi
-
-
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Klepus (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Bieži
-
Nav zināmi
Dispnoja
Bieži
-
Nav zināmi
Bronhospazma
Retāk
-
-
Eozinofila pneimonija
Ļoti reti
-
-
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Sāpes vēderā
Bieži
-
Bieži
Aizcietējums
Bieži
Reti
Bieži
Caureja
Bieži
-
Nav zināmi
Dispepsija
Bieži
-
-
Slikta dūša
Bieži
Reti
Bieži
Vemšana
Bieži
Retāk
-
Sausuma sajūta mutē
Retāk
Reti
-
Pankreatīts
Ļoti reti
Ļoti reti
Reti
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Hepatīts (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Ļoti reti
Nav zināmi
Ļoti reti
Aknu funkciju traucējumi
-
Ļoti ret
-
Dzelte
-
-
Ļoti reti
Ādas un zemādas audu bojājumi
Izsitumi
Bieži
-
Retāk
Nieze
Bieži
-
Retāk
Makulopapulāri izsitumi
-
Bieži
-
Nātrene (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Retāk
Ļoti reti
Retāk
Angioedēma (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Retāk
Ļoti reti
-
Purpura
-
Retāk
-
Hiperhidroze
Retāk
-
-
Fotosensibilizācijas reakcija
Retāk*
Nav zināmi
-
Pemfigoīds
Retāk*
-
-
Psoriāzes paasinājums
Reti*
-
-
Erythema multiforme
Ļoti reti
-
-
Toksiska epidermas nekrolīze
-
Ļoti reti
-
Stīvensa-Džonsona sindroms
-
Ļoti reti
Nav zināmi
Skeleta-muskuļu, saistaudu sistēmas un kaulu bojājumi
Muskuļu krampji
Bieži
-
-
Iespējams esošas akūtas diseminētās sarkanās vilkēdes paasinājums
-
Nav zināmi
-
Artralģija
Retāk*
-
Ļoti reti
Mialģija
Retāk*
-
Bieži
Miopātija (ieskaitot miozītu)
-
-
Reti
Rabdomiolīze
-
-
Reti
Sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms
-
-
Reti
Muskuļu plīsums
-
-
Reti
Cīpslu bojājumi, kas dažreiz komplicējas ar cīpslu plīsumu
-
-
Nav zināmi
Imūnmediēta nekrotizējoša miopātija
-
-
Nav zināmi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Nieru darbības traucējumi
Retāk
-
-
Akūta nieru mazspēja
Ļoti reti
Ļoti reti
-
Hematūrija
-
-
Ļoti reti
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības
Erektilā disfunkcija
Retāk
-
-
Ginekomastija
-
-
Ļoti reti
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Astēnija
Bieži
-
Bieži
Sāpes krūškurvī
Retāk*
-
-
Nespēks
Retāk*
-
-
Perifēra tūska
Retāk*
-
Nav zināmi
Drudzis
Retāk*
-
-
Savārgums
-
Reti
-
Izmeklējumi
Paaugstināta urīnvielas koncentrācija asinīs
Retāk*
-
-
Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs
Retāk*
-
-
Paaugstināta bilirubīna koncentrācija asinīs
Reti
-
-
Paaugstināta aknu enzīmu koncentrācija
Reti
Nav zināmi
Reti
Pazemināta hemoglobīna koncentrācija un samazināta hematokrīta vērtība (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Ļoti reti
-
-
Paaugstināta glikozes koncentrācija asinīs
-
Nav zināmi
Bieži
Paaugstināta urīnskābes koncentrācija asinīs
-
Nav zināmi
-
Pagarināts QT intervāls elektrokardiogrammā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu)
-
Nav zināmi
-
Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas
Kritieni
Retāk*
-
-
* Spontāni ziņoto nevēlamo blakusparādību biežums aprēķināts pēc klīnisko pētījumu datiem.
1 Biežums atkarīgs no riska faktoru esamības vai trūkuma (glikozes līmenis tukšā dūšā ≥5,6 mmol/l, ĶMI >30 kg/m2, paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija anamnēzē).
Ir ziņots par antidiurētiskā hormona (ADH) neatbilstošas sekrēcijas sindroma gadījumiem ar citiem AKE inhibitoriem. ADH neatbilstošas sekrēcijas sindroms var tikt uzskatīts par ļoti retu blakusparādību, kas ir saistīta ar AKE inhibitoru terapiju, ieskaitot perindoprilu.
Tāpat kā lietojot citus HMG CoA reduktāzes inhibitorus, blakusparādību biežums ir atkarīgs no devas.
Papildus informācija saistībā ar rosuvastatīnu
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Ietekme uz nierēm: pacientiem, ārstētiem ar rosuvastatīnu, ir novērota proteīnūrija, nosakot ar teststrēmeli, galvenokārt tubulāras izcelsmes. Mazāk nekā 1% pacientu terapijas laikā atrasts olbaltumvielas daudzums urīnā sākot no olbaltuma zīmēm līdz ++ vai vairāk, terapijā saņemot 10 un 20 mg un apmēram 3% gadījumu terapijā saņemot 40 mg. Nelielas pārmaiņas no olbaltuma zīmēm līdz “+” ir novērotas, lietojot 20 mg devu. Vairumā gadījumu proteīnūrija samazinās vai izzūd spontāni ilgstošas terapijas laikā. Dati, kas iegūti klīniskajos pētījumos un lietošanā praksē, nenorāda uz cēlonisku saistību starp proteīnūriju un akūtu vai progresējošu nieru slimību.
Pacientiem, kas ārstēti ar rosuvastatīnu, ir novērota hematūrija; klīnisko pētījumu dati rāda, ka to sastopamība ir zema.
Ietekme uz skeleta muskuļiem: pacientiem ir novērota ietekme uz skeleta muskuļiem, piemēram, mialģija, miopātija (ieskaitot miozītu) un reti – rabdomiolīze ar un bez akūtas nieru mazspējas, ārstējot ar visām rosuvastatīna devām, bet īpaši devām >20 mg.
Rosuvastatīnu lietojošiem pacientiem ir novērota no devas atkarīga aknu transamināžu un KK līmeņa palielināšanās, vairumā gadījumu pārmaiņas bija vieglas, asimptomātiskas un pārejošas. Ja KK koncentrācija paaugstinās >5x ANR, terapija jāpārtrauc (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ietekme uz aknām: tāpat kā lietojot citus HMG CoA reduktāzes inhibitorus, nelielam pacientu skaitam, kuri saņēma rosuvastatīnu, novēroja transamināžu paaugstināšanos; vairums gadījumu bija viegli, asimptomātiski un pārejoši.
Saistībā ar dažu statīnu lietošanu ziņots par šādām blakusparādībām:
seksuāla disfunkcija;
atsevišķi intersticiālas plaušu slimības gadījumi, īpaši, ja statīnu terapija bijusi ilgstoša (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņojumi par rabdomiolīzi, nopietniem nieru un aknu traucējumiem (galvenokārt aknu transamināžu paaugstināšanās) ir biežāki 40 mg devai.
Pediatriskā populācija
52 nedēļas ilgā klīniskajā pētījumā bērniem un pusaudžiem biežāk nekā pieaugušajiem novēroja kreatīnkināzes līmeņa pieaugumu (>10xANR) un muskuļu simptomātiku pēc fiziskās slodzes vai palielinātas fiziskās aktivitātes (skatīt 4.4. apakšpunktu). No citiem aspektiem rosuvastatīna drošuma profils bērniem un pusaudžiem bija līdzīgs kā pieaugušajiem.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.
Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv
4.9. Pārdozēšana
Simptomi
Pārdozēšanas gadījumā visvairāk iespējamās nevēlamās blakusparādības ir hipotensija, kas dažkārt saistīta ar sliktu dūšu, vemšanu, krampjiem, reiboni, miegainību, apjukumu un oligūriju, kas hipovolēmijas dēļ var progresēt līdz anūrijai. Iespējami sāļu un ūdens līdzsvara traucējumi (zema nātrija un kālija jonu koncentrācija).
Ārstēšana
Pārdozēšanas gadījumā specifiskas ārstēšanas nav. Pārdozēšanas gadījumā pacients jāārstē simptomātiski un nepieciešamības gadījumā jāveic uzturoša ārstēšana. Pirmās palīdzības pasākumi ietver iedzerto zāļu ātru izvadi, veicot kuņģa skalošanu un/vai lietojot aktivēto ogli; pēc tam specializētā centrā jāatjauno šķidruma un elektrolītu līdzsvars, līdz tas atgriežas normas robežās. Ja rodas izteikta hipotensija, to var novērst, novietojot pacientu guļus stāvoklī, galvai atrodoties zemāk. Nepieciešamības gadījumā var ievadīt intravenozu izotoniska nātrija hlorīda infūziju vai pielietot jebkuru citu šķidruma tilpuma palielināšanas metodi. Ir jānosaka un jāmonitorē aknu funkcionālie testi un KK līmenis.
Perindoprila aktīvo formu perindoprilātu ir iespējams no organisma izvadīt ar dialīzes palīdzību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Rosuvastatīna hemodialīze, domājams, nav efektīva.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Lipīdus modificējošie līdzekļi, HMG–CoA reduktāzes inhibitori, citas kombinācijas, ATĶ kods: C10BX13.
Triemma ir angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitora perindoprila tert-butilamīna sāls, hlorsulfamila grupas diurētiskā līdzekļa indapamīda, selektīvā un konkurējošā HMG–CoA reduktāzes inhibitora rosuvastatīna kombinācija. Tās farmakoloģiskās īpašības nosaka katras atsevišķās sastāvdaļas īpašības. Turklāt perindoprila un indapamīda kombinācijai piemīt sinerģiska iedarbība, kas pastiprina šo divu sastāvdaļu antihipertensīvo darbību.
Darbības mehānisms
Saistībā ar perindoprilu
Perindoprils ir angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitors (AKE inhibitors); šis enzīms angiotensīnu I pārvērš angiontensīnā II, kas ir asinsvadus sašaurinoša viela. Turklāt šis enzīms virsnieru garozā stimulē aldosterona sekrēciju un veicina asinsvadus paplašinošās vielas bradikinīna noārdīšanos par neaktīviem heptapeptīdiem.
Šo procesu rezultātā:
mazinās aldosterona sekrēcija;
plazmā palielinās renīna aktivitāte, jo aldosterons vairs neizraisa pretreakciju;
samazinās kopējā perifērā pretestība, kas ir vairāk izteikta muskulatūras un nieru asinsvados un kam ilgstošas ārstēšanas gadījumos nepievienojas sāļu un ūdens aizture organismā, kā arī reflektora tahikardija.
Perindoprila antihipertensīvā darbībā izpaužas arī pacientiem, kam renīna koncentrācija ir normas robežās.
Perindoprils darbojas ar tā aktīvā metabolītam, proti, perindoprilāta, starpniecību. Pārējie metabolīti ir neaktīvi.
Perindoprils samazina sirds slodzi:
paplašinot vēnas — iespējams, šīs ietekmes cēlonis ir prostaglandīnu metabolisma izmainīšana, kas mazina pirmsslodzi;
samazinot kopējo perifērisko pretestību, kas mazina pēcslodzi.
Pētījumos, kuros piedalījušies pacienti ar sirds mazspēju, pierādīts:
kreisā un labā kambara piepildīšanās spiediena pazeminājums;
kopējās perifērisko asinsvadu pretestības samazinājums;
sirds izsviedes tilpuma pieaugums un sirds indeksa uzlabojums;
asinsrites pastiprināšanās muskuļos.
Par uzlabojumiem liecina arī slodzes testu rezultāti.
Saistībā ar indapamīdu
Indapamīds ir sulfonamīda atvasinājums ar indola gredzenu, kas farmakoloģiski līdzinās tiazīdu grupas diurētiskajiem līdzekļiem. Indapamīds inhibē nātrija reabsorbciju kortikālās dilūcijas segmentā. Tas pastiprina nātrija un hlorīdu un — mazākā mērā — kālija un magnija izdalīšanos ar urīnu, tādējādi palielinot urīna daudzumu un pazeminot asinsspiedienu.
Saistībā ar rosuvastatīnu
Rosuvastatīns ir selektīvs, spēcīgs un konkurējošs HMG–CoA reduktāzes (enzīms, kas ierobežo 3–hidroksi–3–metilglutaril koenzīma A pārvēršanas ātrumu par mevalonātu, holesterīna priekšsavienojumu) inhibitors. Rosuvastatīna primārās darbības vieta ir aknas, kas ir mērķa orgāns holesterīna pazemināšanai.
Rosuvastatīna lipīdu spektru modificējošā darbība notiek divos veidos: tas palielina ZBL šūnas virsmas receptoru skaitu aknās, veicinot ZBL saistīšanu un katabolismu, un nomāc ĻZBL sintēzi aknās, tādējādi mazinot kopējo ĻZBL un ZBL daļiņu skaitu.
Farmakodinamiskā iedarbība
Saistībā ar perindoprilu/indapamīdu
Pacientiem ar hipertensiju perindoprils/indapamīds nodrošina no devas atkarīgu antihipertensīvu darbību, pazeminot diastolisko un sistolisko asinsspiedienu gan guļus, gan stāvus pozīcijā un neatkarīgi no pacienta vecuma.
Preparāta antihipertensīvās darbības ilgums ir 24 stundas. Asinsspiedienu iespējams stabilizēt mazāk kā viena mēneša laikā un bez tahifilakses. Pārtraucot ārstēšanu, nenovēro “atsitiena” efektu. Klīniskajos pētījumos, vienlaicīgi lietojot perindoprilu un indapamīdu, papildus katra līdzekļa iedarbībai novēroja arī sinerģisku iedarbību.
Daudzcentru, nejaušinātajā, dubultmaskētajā un aktīvi kontrolētajā PICXEL pētījumā ar ehokardiogrāfijas palīdzību tika novērtēta perindoprila/indapamīda kombinācijas ietekme uz kreisā kambara hipertrofiju, salīdzinot ar enalaprila monoterapiju.
PICXEL pētījumā pacientiem ar hipertensiju, kam bija kreisā kambara hipertrofija (kas definēta kā kreisā kambara masas indekss (KKMI) > 120 g/m2 vīriešiem un > 100 g/m2 sievietēm), pēc nejaušības principa tika sadalīti, lai viena gada garumā reizi dienā lietotu vai nu 2 mg perindoprila/0,625 mg indapamīda, vai 10 mg enalaprila. Atkarībā no asinsspiediena stabilizēšanas, deva tika pielāgota līdz 8 mg perindoprila un 2,5 mg indapamīda vai 40 mg enalaprila vienu reizi dienā. Ārstēšana ar 2 mg perindoprila/0,625 mg indapamīda tika turpināta tikai 34% pacientu (salīdzinājumam — 20% pacientu tika turpināta ārstēšana ar 10 mg enalaprila).
Ārstēšanas beigās visā nejaušināšanai pakļauto pacientu populācijā perindoprila/indapamīda grupā bija vērojams daudz būtiskāks KKMI samazinājums (–10,1 g/m²), salīdzinot ar enalaprila grupu (–1,1 g/m²). Atšķirība starp grupām KKMI izmaiņā bija –8,3 (95% TI (–11,5; –5,0), p < 0,0001).
Labāka ietekme uz KKMI rādītāju tika panākta ar 8 mg perindoprila/2,5 mg indapamīda devu.
Attiecībā uz asinsspiedienu, aplēstā vidējā atšķirība starp grupām nejaušināšanai pakļautajā populācijā sistoliskajam asinsspiedienam bija –5,8 mmHg (95% TI (–7,9; –3,7), p < 0,0001), bet diastoliskajam asinsspiedienam — –2,3 mmHg (95% TI (–3,6; –0,9), p = 0,0004); minētā atšķirība bija par labu perindoprila/indapamīda grupai.
Saistībā ar perindoprilu
Perindoprils iedarbojas uz dažādas pakāpes hipertensiju (vieglu, vidēji smagu un smagu). Sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos novēro gan guļus, gan stāvus pozīcijā. Maksimālu antihipertensīvo darbību novēro 4 – 6 stundas pēc vienas devas lietošanas, un darbības ilgums ir vairāk kā 24 stundas. Pat pēc 24 stundām AKE inhibīcijas apmērs ir 80% no maksimālā efekta.
Pacientiem, kas reaģē uz ārstēšanu, asinsspiediena stabilizācija tiek panākta viena mēneša laikā un turpinās bez tahifilaksijas rašanās.
Pārtraucot ārstēšanu, nenovēro “atsitiena” efektu attiecībā uz hipertensiju.
Perindoprilam piemīt vazodilatējošas īpašības, un tas atjauno maģistrālo artēriju elastību, koriģē histomorfoloģiskas pārmaiņas rezistentajās artērijās un mazina kreisā kambara hipertrofiju. Ja vajadzīgs, tiazīdu diurētiskā līdzekļa pievienošana nodrošina sinerģisku darbību.
Kombinējot angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru ar tiazīdu diurētisko līdzekli, tiek samazināts hipokaliēmijas risks, kas saistīts ar diurētisko līdzekļu monoterapiju.
Klīniskie pētījumi par renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulto blokādi
Divos lielos nejaušinātos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotensīna II receptoru blokatoriem.
ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.
Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotensīna II receptoru blokatoriem.
AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotensīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).
Saistībā ar indapamīdu
Indapamīdam, lietojot monoterapijas veidā, raksturīga antihipertensīva darbība, kuras ilgums ir 24 stundas. Šāda darbība piemīt arī devām ar minimālām diurētiskām īpašībām.
Indapamīda antihipertensīvā darbība ir saistīta ar artēriju elastības uzlabošanos un kopējās un arteriolu perifērās pretestības samazināšanos. Indapamīds mazina kreisā kambara hipertrofiju.
Pārsniedzot tiazīdu diurētisko līdzekļu un līdzīgu diurētisko līdzekļu devu, tiek sasniegta antihipertensīvās darbības līdzsvara fāze, kamēr nevēlamo blakusparādību biežums turpina pieaugt. Ja ārstēšana ir neefektīva, deva nav jāpalielina.
Turklāt ir pierādīts, ka indapamīds pacientiem ar hipertensiju, lietojot īslaicīgi, vidēji ilgi un ilgstoši:
neietekmē lipīdu (triglicerīdu, ZBL holesterīna un ABL holesterīna) vielmaiņu;
neietekmē ogļhidrātu vielmaiņu — arī pacientiem ar hipertensiju, kas slimo ar cukura diabētu.
Saistībā ar rosuvastatīnu
Rosuvastatīns mazina paaugstinātu ZBL–holesterīna, kopējā holesterīna un triglicerīdu līmeni un paaugstina ABL–holesterīna līmeni, kā arī pazemina ApoB, neABL–H, ĻZBL– H, ĻZBL–TG un palielina ApoA–I līmeni (skatīt 3. tabulu). Rosuvastatīns pazemina arī ZBL-H/kopējo-H, kopējo- H/ABL-H un neABL/ABL-H un ApoB/ApoA-I attiecību.
3. tabula. Atbildes reakcija pret devu pacientiem ar primāru hiperholesterinēmiju (IIa
un IIb tips) (pielāgota vidējā procentuālā novirze no sākotnējā līmeņa)
DevaNZBL-HKopējais-HABL-HTGneABL-HApoBApoA-IPlacebo13-7-53-3-7-30517-45-3313-35-44-3841017-52-3614-10-48-4242017-55-408-23-51-4654018-63-4610-28-60-540
Atbildes reakciju uz rosuvastatīnu novēro 1 nedēļu pēc terapijas sākšanas un 90% no maksimālās atbildes reakcijas parasti tiek sasniegti 2 nedēļu laikā. Maksimālā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 4 nedēļu laikā un saglabājas pēc tam.
Rosuvastatīns ir efektīvs pieaugušo pacientu populācijai ar hiperholesterinēmiju, ar vai bez trigliceridēmijas, neatkarīgi no rases, dzimuma vai vecuma, kā arī īpašām populācijas grupām, kā diabēta pacientiem, vai ģimenes hiperholesterinēmijas pacientiem.
Kopējie trešās fāzes pētījumu dati liecina par rosuvastatīna efektivitāti vairumam pacientu ar IIa un IIb hiperholesterinēmiju (ar vidējo bāzes ZBL-H līmeni - apmēram 4,8 mmol/l), atbilstoši Eiropas Aterosklerozes Asociācijas vadlīnijām (EAS, 1998). Ap 80% pacientu, kuri tika ārstēti ar 10 mg, sasniedza EAS mērķa rādītājus ZBL-H līmenim (<3 mmol/l).
Lielā pētījumā ar pacientiem, kam ir heterozigota ģimenes hiperholesterinēmija, 435 cilvēkiem tika nozīmēta deva 20 - 80 mg rosuvastatīna, forsētas devas palielināšanas veidā. Visām devām konstatēja labvēlīgu ietekmi uz lipīdu raksturlielumiem un ārstēšanas mērķrezultātiem. Pēc devas palielināšanas līdz 40 mg (12 ārstēšanas nedēļām) ZBL-H līmenis pazeminājās par 53%. 33% no pacientiem sasniedza EAS mērķa rādītājus ZBL-C līmenim (<3 mmol/l).
Forsētas devas palielināšanas, atklātā pētījumā 42 homozigotas ģimenes hiperholesterinēmijas pacientiem (to vidū 8 pediatriskiem pacientiem) vērtēja atbildes reakciju uz 20 – 40 mg rosuvastatīna. Kopējā populācijā ZBL–H pazeminājās vidēji par 22%.
Klīniskajos pētījumos ar ierobežotu pacientu skaitu ir pierādīta rosuvastatīna papildus efektivitāte triglicerīdu samazināšanai, lietojot to kombinācijā ar fenofibrātu, un ABL-H līmeņa paaugstināšanai, lietojot to kombinācijā ar niacīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Daudzcentru, dubultaklā, placebo kontrolētā klīniskā pētījumā (METEOR) 984 pacienti vecumā no 45 līdz 70 gadiem ar zemu koronārās sirds slimības risku (definēts kā Framingema risks < 10% desmit gadu laikā) un ar vidējo ZBL-H līmeni 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), bet ar subklīnisku aterosklerozi, kas diagnosticēta, nosakot CIMT (Carotid Intima Media Thickness – miega artērijas vidējā slāņa biezums), tika randomizēti ārstēšanai vai nu ar 40 mg rosuvastatīna, vai ar placebo 2 gadus. Maksimālā CIMT visās 12 miega artērijas vietās pārmaiņu ātruma atšķirība ar rosuvastatīnu ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar placebo ārstētiem pacientiem, bija –0,0145 mm gadā (95% TI –0,0196, -0,0093; p<0,0001). Pārmaiņas no sākotnējā stāvokļa rosuvastatīna grupā bija –0,0014 mm/gadā (- 0,12%/gadā (nenozīmīgi)), salīdzinot ar progresēšanu +0,0131 mm/gadā (1,12%/gadā (p<0,0001)) placebo grupā. Nav pierādīta tieša saistība starp CIMT samazināšanos un kardiovaskulāro notikumu riska samazināšanos. METEOR pētījumā iesaistītie pacienti bija ar zemu kardiovaskulāras saslimšanas risku un nepārstāvēja mērķpopulāciju, kas lieto rosuvastatīnu 40 mg. 40 mg deva jāordinē tikai pacientiem ar smagu hiperholesterinēmiju un augstu kardiovaskulāro slimību risku (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Lai pamatotu statīnu izmantošanu primārai profilaksei: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) pētījumā rosuvastatīna ietekmi uz būtisku aterosklerotiskas kardiovaskulāras slimības notikumu rašanos vērtēja 17 802 vīriešiem (≥50 gadus veciem) un sievietēm (≥60 gadus vecām).
Pētījuma dalībnieki tika randomizēti saņemt placebo (n=8901) vai rosuvastatīnu 20 mg reizi dienā (n=8901), pēc tam lietoja vidēji divus gadus ilgi.
Rosuvastatīna grupā ZBL-H līmenis pazeminājās par 45% (p<0,001), salīdzinot ar placebo grupu.
Post-hoc analīzē augsta riska apakšgrupas pacientiem ar sākotnējo Framingema risku >20% (1558 pacienti) novēro ievērojamu kombinētā mērķa kritērija - kardiovaskulārās nāves, insulta un miokarda infarkta samazināšanos (p=0,028) rosuvastatīna terapijas rezultātā, salīdzinot ar placebo. Notikumu skaita absolūtā riska samazināšanās uz 1000 pacientgadie bija 8,8. Kopējā mirstība šajā augsta riska grupā bija nemainīga (p=0,193). Post-hoc analīzē augsta riska apakšgrupas pacientiem ar sākotnējo SCORE risku ≥5% (ekstrapolēti iekļaujamie pacienti virs 65 gadiem) novēro ievērojamu kombinētā mērķa kritērija - kardiovaskulārās nāves, insulta un miokarda infarkta samazināšanos (p=0,0003) rosuvastatīna terapijas rezultātā, salīdzinot ar placebo. Notikumu skaita absolūtā riska samazināšanās uz 1000 pacientgadiem bija 5,1. Kopējā mirstība šajā augsta riska grupā bija nemainīga (p=0,076).
JUPITER pētījuma laikā blakusparādību dēļ ārstēšanos pārtrauca 6,6% pacientu rosuvastatīna grupā un 6,2% placebo grupā. Biežāk novērotās blakusparādības, kuru dēļ tika pārtraukta ārstēšana, bija mialģija (0,3% rosuvastatīna grupā, 0,2% placebo grupā), sāpes vēderā (0,03% rosuvastatīna grupā, 0,02% placebo grupā) un izsitumi (0,03% rosuvastatīna grupā, 0,03% placebo grupā). Visbiežāk sastopamās blakusparādības, par kurām ziņots biežāk vai tikpat bieži kā placebo lietošanas gadījumā, bija urīnceļu infekcijas (8,7% rosuvastatīna grupā, 8,6% placebo grupā), nazofaringīts (7,6% rosuvastatīna grupā, 7,2% placebo grupā), muguras sāpes (7,6% rosuvastatīna grupā, 6,9% placebo grupā) un miaļģija (7,6% rosuvastatīna grupā, 6,6% placebo grupā).
Pediatriskā populācija
Dati par Triemma lietošanu bērniem nav pieejami.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Saistībā ar perindoprilu
Uzsūkšanās un biopieejamība
Pēc perorālas lietošanas perindoprils strauji uzsūcas, un maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 1 stundas laikā. Perindoprila eliminācijas pusperiods plazmā ir 1 stunda.
Izkliede
Nesaistīta perindoprilāta izkliedes tilpums ir aptuveni 0,2 l/kg. Perindoprilāts ar plazmas olbaltumvielām saistās 20 % apmērā, galvenokārt ar angiotensīnu konvertējošo enzīmu, taču šis rādītājs ir atkarīgs no koncentrācijas.
Biotransformācija
Perindoprils ir priekšzāles. Aktīvā metabolīta perindoprilāta veidā asinsritē nonāk divdesmit septiņi procenti no lietotās perindoprila devas. Bez aktīvā metabolīta perindoprilāta perindoprilam ir vēl pieci metabolīti, kas visi ir neaktīvi. Perindoprilāta maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 3 – 4 stundu laikā.
Tā kā ēdiena uzņemšana samazina perindoprilāta veidošanos un līdz ar to arī bioloģisko pieejamību, perindoprila terc-butilamīns jālieto iekšķīgi tikai vienas devas veidā — no rīta, tukšā dūšā.
Ir pierādīts, ka pastāv lineāra saistība starp perindoprila devu un tā koncentrāciju plazmā.
Eliminācija
Perindoprilāts tiek izvadīts no organisma ar urīnu, un tā nesaistītās frakcijas terminālais pusperiods ir aptuveni 17 stundas; līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta 4 dienās.
Linearitāte/nelinearitāte
Ir pierādīts, ka pastāv lineāra saistība starp perindoprila devu un tā koncentrāciju plazmā.
Gados vecāki cilvēki
Gados vecāliem cilvēkiem perindoprilāta eliminācija ir palēnināta, tāpat kā pacientiem ar sirds vai nieru mazspēju.
Nieru darbības traucējumi
Nieru darbības traucējumu gadījumā vēlams pielāgot devu atkarībā no traucējumu smaguma pakāpes (kreatinīna klīrenss).
Perindoprilāta dialīzes klīrenss ir 70 ml/min.
Aknu ciroze
Pacientiem ar aknu cirozi perindoprila kinētika ir izmainīta: pamatvielas aknu klīrenss ir samazināts uz pusi. Tomēr perindoprilāta daudzums nemazinās, un devas pielāgošana nav vajadzīga (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Saistībā ar indapamīdu
Uzsūkšanās
Indapamīds strauji un pilnībā uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta.
Cilvēkiem maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni vienas stundas laikā pēc preparāta perorālas lietošanas.
Izkliede
Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir aptuveni 79%.
Eliminācija
Eliminācijas pusperiods ir 14 – 24 stundas (vidēji 18 stundas). Atkārtota lietošana neizraisa uzkrāšanos. Eliminācija galvenokārt ir ar urīnu (70% no devas) un izkārnījumiem (22%) neaktīvu metabolītu veidā.
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar nieru mazspēju farmakokinētika nemainās.
Saistībā ar rosuvastatīnu
Uzsūkšanās
Maksimālais līmenis plazmā tiek sasniegts apmēram 5 h pēc devas iekšķīgas lietošanas. Absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 20%.
Izkliede
Rosuvastatīns tiek ekstensīvi metabolizēts aknās, kas ir primārā holesterīna sintēzes un ZBL–H klīrensa vieta. Rosuvastatīna izkliedes tilpums ir apmēram 134 l. Aptuveni 90% rosuvastatīna saistās ar plazmas olbaltumiem, galvenokārt ar albumīnu.
Biotransformācija
Rosuvastatīna metabolisms ir ierobežots (aptuveni 10%). In vitro metabolisma pētījumā, izmantojot cilvēka hepatocītus, konstatēja, ka rosuvastatīns ir vājš substrāts citohroma P450 metabolismam. Galvenais iesaistītais izoenzīms bija CYP2CP; 2C19, 3A4 un 2D6 iesaistīti mazākā apmērā. Galvenie metabolīti ir N-dezmetil un laktona metabolīti. N– dezmetilsavienojums ir apmēram par 50% mazāk aktīvs kā rosuvastatīns, turpretī laktona savienojums tiek uzskatīts kā klīniski neaktīvs. Rosuvastatīns veido vairāk nekā 90% no cirkulējošā HMG CoA reduktāzes inhibitora aktivitātes.
Eliminācija
Aptuveni 90% rosuvastatīna (sastāv no absorbētās un neabsorbētās aktīvās vielas) izdalās neizmainītā veidā ar izkārnījumiem un atlikusī daļa – ar urīnu. Apmēram 5% izdalās ar urīnu neizmainītā veidā. Plazmas eliminācijas pusperiods ir apmēram 20 stundas. Eliminācijas pusperiods nepagarinās, lietojot lielākas devas. Ģeometriskais vidējais plazmas klīrenss ir apmēram 50 litri/stundā (variāciju koeficients 21,7%). Tāpat kā citiem HMG–CoA reduktāzes inhibitoriem, rosuvastatīna metabolismā aknās piedalās membrānas transportētājs OATP-C.
Šim transportētājam ir svarīga nozīme rosuvastatīna eliminācijā aknās.
Linearitāte/nelinearitāte
Rosuvastatīna sistēmiskā iedarbība palielinās proporcionāli devai. Nav izmaiņas farmakokinētiskos parametros pēc vairākām atkārtotām dienas devām.
Vecums un dzimums
Pieaugušajiem vecumam un dzimumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz rosuvastatīna farmakokinētiku. Rosuvastatīna iedarbība bērniem un pusaudžiem ar heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju bija līdzīga vai vājāka kā pieaugušiem brīvprātīgajiem (skatīt “Pediatriskā populācija” tālāk).
Rase
Farmakokinētikas pētījumi rāda aptuveni 2-kāršu vidējā AUC un Cmax palielinājumu Āzijas izcelsmes pacientiem (japāņi, ķīnieši, filipīnieši, vjetnamieši un korejieši), salīdzinot ar balto rasi. Āzijas-indiešu izcelsmes pacientiem vidējā AUC un Cmax palielināts aptuveni 1,3 reizes. Populācijas farmakokinētikas analīze neatklāja klīniski nozīmīgas atšķirības farmakokinētikā baltās rases un tumšādaino grupās.
Nieru darbības traucējumi
Pētījumā ar cilvēkiem, kuriem bija dažādas pakāpes nieru darbības traucējumi, viegla vai vidēji smaga nieru slimība neietekmēja rosuvastatīna koncentrāciju plazmā. Taču pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) salīdzinājumā ar veseliem brīvprātīgiem koncentrācija plazmā palielinājās 3 reizes un N-dezmetil metabolīta koncentrācija palielinājās 9 reizes. Rosuvastatīna līdzsvara koncentrācija plazmā pacientiem ar hemodialīzi bija apmēram par 50% lielāka kā veseliem brīvprātīgiem.
Aknu darbības traucējumi
Pētījumā ar pacientiem, kuriem bija dažādas pakāpes aknu darbības traucējumi, nekonstatēja pastiprinātu rosuvastatīna iedarbību. Tomēr diviem cilvēkiem ar aknu slimības vērtējumu 8 un 9 pēc Child–Pugh klasifikācijas sistēmiskā iedarbība palielinājās vismaz 2 reizes, salīdzinot ar pacientiem, kuriem vērtējums pēc Child–Pugh klasifikācijas bija zemāks. Nav pieredzes pacientiem ar vērtējumu virs 9 pēc Child–Pugh klasifikācijas.
Ģenētiskais polimorfisms
HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, arī rosuvastatīna, izkliedē ir iesaistītas OATP1B1 un BCRP transportolbaltumvielas. Pacientiem ar SLCO1B1 (OATP1B1) un/vai ABCG2 (BCRP) ģenētisko polimorfismu ir palielināts rosuvastatīna iedarbības risks. Individuāls SLCO1B1 c.521CC un ABCG2 c.421AA polimorfisms saistīts ar lielāku rosuvastatīna kopējo iedarbību (AUC), salīdzinot ar SLCO1B1 c.521TT vai ABCG2 c.421CC genotipiem. Šī specifiskā genotipa nozīme klīniskā praksē nav zināma, bet, ja zināms, ka pacientiem ir šis polimorfisms, ieteicams lietot mazāku rosuvastatīna dienas devu.
Pediatriskā populācija
Farmakokinētiskie rādītāji 10-17 gadus veciem pediatriskiem pacientiem ar heterozigotu pārmantotu (ģimenes) hiperholesterinēmiju nav pilnībā aprakstīti. Nelielā (tablešu veidā lietota) rosuvastatīna farmakokinētikas pētījumā 18 pediatriskiem pacientiem pierādīts, ka kopējā iedarbība pediatriskiem pacientiem ir līdzīga kā pieaugušiem pacientiem. Turklāt rezultāti liecina, ka lielas novirzes no devas proporcionalitātes nav gaidāmas.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Saistībā ar perindoprilu/indapamīdu
Perindoprila/indapamīda kombinācijas toksicitāte ir nedaudz augstāka nekā atsevišķu sastāvdaļu toksicitāte. Pastiprināta iedarbība uz nierēm žurkām netika novērota. Tomēr ir novērota šādas kombinācijas gastrointestināla toksicitāte suņiem un paaugstināta toksicitāte žurku mātītēm (salīdzinot ar perindoprilu).
Neraugoties uz to, šīs blakusparādības novēro pie devām, kuras atbilst ļoti izteiktai drošuma robežai, salīdzinot ar lietotajām terapeitiskajām devām.
Preklīniskajos pētījumos, kas veikti atsevišķi ar perindoprilu un indapamīdu, netika konstatēts genotoksicitātes, kancerogenitātes vai teratogenitātes potenciāls.
Saistībā ar rosuvastatīnu
Rosuvastatīna iegūtie preklīniskie dati par farmakoloģisko drošumu, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Īpaši testi par ietekmi uz hERG nav novērtēti. Nevēlamas reakcijas, kuras nav novērotas klīniskajos pētījumos, taču ir novērotas dzīvniekiem pie klīniskajam iedarbības līmenim līdzīga iedarbības līmeņa, bija šādas: atkārtotu devu toksicitātes pētījumos histopatoloģiskas izmaiņas aknās, kuru cēlonis varētu būt rosuvastatīna farmakoloģiskā darbība, novērotas pelēm, žurkām un — mazākā mērā saistībā ar ietekmi uz žultspūsli — suņiem, bet ne pērtiķiem. Turklāt pērtiķiem un suņiem, lietojot lielākas devas, novērota testikulāra toksicitāte. Reproduktīvā toksicitāte bija vērojama žurkām, kurām, lietojot mātei toksiskas devas, kad sistēmiskās iedarbības līmenis vairākkārt pārsniedza terapeitisko iedarbības līmeni, bija samazināts metienu lielums, pēcnācēju ķermeņa masa un pēcnācēju dzīvildze.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
Mikrokristāliskā celuloze (200 LM tips)
Mikrokristāliskā celuloze (112 tips)
Krospovidons (A tips)
Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds
Magnija stearāts (E470b)
Apvalks
Triemma 10 mg/4 mg/1,25 mg apvalkotās tabletes
Triemma 20 mg/4 mg/1,25 mg apvalkotās tabletes
Triemma 20 mg/8 mg/2,5 mg apvalkotās tabletes
Polivinilspirts
Titāna dioksīds (E171)
Makrogols 3350
Talks
Sarkanais dzelzs oksīds (E172)
Melnais dzelzs oksīds (E172)
Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
Triemma 10 mg/8 mg/2,5 mg apvalkotās tabletes
Polivinilspirts
Titāna dioksīds (E171)
Makrogols 3350
Talks
Sarkanais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Blisteris (OPA/Al/PVH//Al): 10, 20, 30, 60, 90 and 100 apvalkotās tabletes, kastītē.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
Jebkuras neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
18-0133
18-0134
18-0135
18-0136
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2018. gada 11. septembris
Pēdējās pārreģistrācijas datums:
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
05/2019
SASKAŅOTS ZVA 27-06-2019
PAGE
