Trecondi

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Trecondi 1 g pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai Trecondi 5 g pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Trecondi 1 g pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai. Viens flakons satur 1 g treosulfāna (treosulfan).
Trecondi 5 g pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai. Viens flakons satur 5 g treosulfāna (treosulfan).
Kad sagatavots pēc norādījumiem 6.6. apakšpunktā, 1 ml šķīduma infūzijām satur 50 mg treosulfāna.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai.
Balts kristālisks pulveris.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Treosulfāns kombinācijā ar fludarabīnu paredzēts kā daļa no sagatavojošās ārstēšanas pirms alogēnu asinsrades cilmes šūnu transplantācijas (allogeneic haematopoietic stem cell transplantation, alloHSCT) pieaugušiem pacientiem ar ļaundabīgām un neļaundabīgām slimībām un pediatriskajiem pacientiem no viena mēneša vecuma ar ļaundabīgām slimībām.
4.2. Devas un lietošanas veids Treosulfāna ievadīšana jāuzrauga ārstam, kam ir pieredze sagatavojošajā ārstēšanā pirms alloHSCT.
Devas
Pieaugušie ar ļaundabīgu slimību
Treosulfānu lieto kombinācijā ar fludarabīnu. Ieteicamā deva un ievadīšanas grafiks: • treosulfāns 10 g/m² ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL) dienā divas stundas ilgas intravenozas
infūzijas veidā, ievada trīs dienas pēc kārtas (-4., -3., -2. dienā) pirms cilmes šūnu infūzijas (0. dienā). Treosulfāna kopējā deva ir 30 g/m²; • fludarabīns 30 mg/m² ĶVL dienā 0,5 stundas ilgas intravenozas infūzijas veidā, ievada piecas dienas pēc kārtas (-6., -5., -4., -3., -2. dienā) pirms cilmes šūnu infūzijas (0. dienā). Fludarabīna kopējā deva ir 150 mg/m²; • treosulfāns jāievada pirms fludarabīna -4., -3., -2. dienā (FT10 shēma). Pieaugušie ar neļaundabīgu slimību
Treosulfānu lieto kombinācijā ar fludarabīnu ar tiotepu vai bez tās.
2

Ieteicamā deva un ievadīšanas grafiks: • treosulfāns 14 g/m² ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL) dienā divas stundas ilgas intravenozas
infūzijas veidā, ievada trīs dienas pēc kārtas (-6., -5., -4. dienā) pirms cilmes šūnu infūzijas (0. dienā). Treosulfāna kopējā deva ir 42 g/m²; • fludarabīns 30 mg/m² ĶVL dienā 0,5 stundas ilgas intravenozas infūzijas veidā, ievada piecas dienas pēc kārtas (-6., -5., -4., -3., -2. dienā) pirms cilmes šūnu infūzijas (0. dienā). Fludarabīna kopējā deva ir 150 mg/m²; • treosulfāns jāievada pirms fludarabīna -6., -5., -4. dienā (FT14 shēma); • tiotepa 5 mg/kg divreiz dienā, divu intravenozu infūziju veidā ievada 2–4 stundās -2. dienā pirms cilmes šūnu infūzijas (0. dienā).

Gados vecāki cilvēki

Nevienai gados vecāku cilvēku apakšgrupai deva nav jāpielāgo.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Ja darbības traucējumi ir viegli vai vidēji smagi, deva nav jāpielāgo, taču treosulfāns ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Treosulfānu lieto kombinācijā ar fludarabīnu un tiotepu (pastiprinātā shēma; FT10-14TT shēma) vai bez tiotepas (FT10-14 shēma). Ieteicamā deva un ievadīšanas grafiks: • treosulfāns 10–-14 g/m² ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL) dienā divas stundas ilgas
intravenozas infūzijas veidā, ievada trīs dienas pēc kārtas (-6., -5., -4. dienā) pirms cilmes šūnu infūzijas (0. dienā). Treosulfāna kopējā deva ir 30–42 g/m². Treosulfāna deva jāpielāgo pacienta ĶVL, kā norādīts tabulā (skatīt 5.2. apakšpunktu):

Ķermeņa virsmas laukums (m²) ≤ 0,5 > 0,5–1,0 > 1,0

Treosulfāna deva (g/m²) 10,0 12,0 14,0

• Fludarabīns 30 mg/m² ĶVL dienā 0,5 stundas ilgas intravenozas infūzijas veidā, ievada piecas dienas pēc kārtas (-7., -6., -5., -4., -3. dienā) pirms cilmes šūnu infūzijas (0. dienā). Fludarabīna kopējā deva ir 150 mg/m²;
• treosulfāns jāievada pirms fludarabīna; • tiotepa (pastiprinātā shēma 5 mg/kg divreiz dienā), ievada 2–4 stundās divu intravenozu infūziju
veidā -2. dienā pirms cilmes šūnu infūzijas (0. dienā).

Treosulfāna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 1 mēnesim, līdz šim nav pierādīta.

Lietošanas veids

Treosulfāns paredzēts intravenozai lietošanai divas stundas ilgas infūzijas veidā.

Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām

Rīkojoties ar treosulfānu, jāizvairās no tā ieelpošanas, saskares ar ādu vai gļotādām. Darbinieces– grūtnieces nedrīkst rīkoties ar citotoksiskiem līdzekļiem.

Intravenozajai ievadīšanai jāizmanto drošs paņēmiens, lai izvairītos no ekstravazācijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

3

4.3. Kontrindikācijas
• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu. • Aktīva nekontrolēta infekcijas slimība. • Vienlaicīga smaga sirds, plaušu, aknu un nieru mazspēja. • Fankoni (Fanconi) anēmija un citi DNS pārrāvumu atjaunošanās traucējumi. • Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu). • Dzīvas vakcīnas ievadīšana.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Mielosupresija
Izteikta mielosupresija ar pancitopēniju ir sagatavojošās ārstēšanas ar treosulfānu vēlamā terapeitiskā iedarbība, kas vērojama visiem pacientiem. Tāpēc līdz brīdim, kad atjaunojas asinsrades sistēma, ieteicams bieži kontrolēt asins šūnu skaitu. Smagas neitropēnijas stadiju laikā (neitropēnijas perioda vidējais ilgums ir 14–17,5 dienas pieaugušajiem un 21–24 dienas pediatriskajiem pacientiem) ir palielināts inficēšanās risks. Tāpēc jāapsver profilaktiska vai empīriska ārstēšana pret infekcijām (baktēriju, vīrusu, sēnīšu). Atbilstoši indikācijai jāordinē augšanas faktoru (G-CSF, GM-CSF), trombocītu un/vai eritrocītu balstterapija.
Sekundāri ļaundabīgi audzēji
Sekundāri ļaundabīgi audzēji ir labi zināmas komplikācijas ilgstoši izdzīvojušajiem pēc alloHSCT. Nav zināms, cik daudz to rašanos veicina treosulfāns. Pacientam jāizskaidro iespējamais risks par otra ļaundabīga audzēja attīstību. Pamatojot ar datiem par cilvēkiem, Starptautiskā Vēža pētniecības aģentūra (International Agency for Research on Cancer, IARC) treosulfānu klasificējusi kā kancerogēnu cilvēkam.
Mukozīts
Ļoti bieža blakusparādība (skatīt 4.8. apakšpunktu) no sagatavojošās ārstēšanas ar treosulfānu (pirms alloHSCT) ir mutes mukozīts (arī augstas smaguma pakāpes). Ieteicama mukozīta profilakse (piemēram, vietēji lietojami antibakteriāli līdzekļi, barjeras veida aizsarglīdzekļi, ledus un pienācīga mutes dobuma higiēna).
Vakcīnas
Nav ieteicams vienlaicīgi lietot dzīvas, novājinātas vakcīnas.
Fertilitāte
Treosulfāns var pasliktināt fertilitāti. Tāpēc vīriešiem, kurus ārstē ar treosulfānu, nav ieteicams kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un 6 mēnešus pēc tās beigām, bet pirms ārstēšanas ir ieteicams konsultēties par spermas kriokonservāciju, jo pēc terapijas ar treosulfānu ir iespējama neatgriezeniska neauglība. Pacientēm premenopauzē bieži rodas olnīcu nomākums un amenoreja ar menopauzes simptomiem (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Krampju lēkmes
Pēc sagatavojošās ārstēšanas ar treosulfānu kombinācijā ar fludarabīnu vai ciklofosfamīdu saņemti atsevišķi ziņojumi par krampju lēkmēm zīdaiņiem (≤ 4 mēnešus veciem) ar primāriem imūndeficītiem. Tāpēc zīdaiņi ≤ 4 mēnešu vecumam jāuzrauga, vai viņiem nerodas neiroloģisku blakusparādību
4

pazīmes. Lai gan nevar pierādīt, ka tās izraisīja treosulfāns, bērniem, kas jaunāki par 1 gadu, varētu apsvērt profilaksi ar klonazepāmu.
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Pediatriskajiem pacientiem, kam piemēroja sagatavojošo ārstēšanu ar treosulfānu, bija nozīmīga saistība starp vecumu un elpošanas sistēmas toksicitāti. III/IV pakāpes elpošanas sistēmas toksicitāte vairāk attīstījās bērniem, kas jaunāki par vienu gadu (galvenokārt neļaundabīgu slimību, īpaši imūndeficītu pacientiem), iespējams, plaušu infekciju dēļ, kas bija jau pirms sagatavojošās ārstēšanas sākuma.
Autiņu dermatīts
Maziem bērniem var rasties autiņu dermatīts, jo treosulfāns izdalās urīnā. Tāpēc autiņi 6–8 stundas pēc katras treosulfāna infūzijas jāmaina bieži.
Ekstravazācija
Treosulfāns ir uzskatāms par kairinātāju. Intravenozai ievadīšanai jāizmanto drošs paņēmiens. Ja ir aizdomas par ekstravazāciju, jāveic vispārēji drošuma pasākumi. Neviens īpašs pasākums nav pierādīts kā ieteicamāks.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Lielu devu ķīmijterapijā treosulfāna mijiedarbību nenovēroja.
Detalizētos pētījumos in vitro netika pavisam izslēgta treosulfāna lielas koncentrācijas plazmā iespējamā mijiedarbība ar CYP3A4, CYP2C19 vai P-gp substrātiem. Tāpēc ārstēšanas ar treosulfānu laikā nedrīkst lietot zāles ar šauru terapeitisko indeksu (piemēram, dioksīnu), kas ir CYP3A4, CYP2C19 vai P-gp substrāti.
Treosulfāna ietekme uz fludarabīna farmakokinētiku nav zināma.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Gan vīriešiem, gan sievietēm reproduktīvā vecumā, ja viņiem ir dzimumdzīve, ārstēšanās laikā un 6 mēnešus pēc ārstēšanas kursa jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība
Dati par treosulfāna lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem, kas pierāda reproduktīvo toksicitāti, nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu). Treosulfāns ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai treosulfāns izdalās cilvēka pienā. Periodā, kad ārstējas ar treosulfānu, barošana ar krūti būtu jāpārtrauc.
Fertilitāte
Treosulfāns varētu pasliktināt fertilitāti vīriešiem un sievietēm. Vīriešiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservāciju, jo ir iespējama neatgriezeniska neauglība.
5

Kā zināms par citiem sagatavojošiem alkilējošiem līdzekļiem, sievietēm premenopauzē treosulfāns var izraisīt olnīcu nomākumu un amenoreju ar menopauzes simptomiem.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Treosulfāns mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Iespējams, ka dažas treosulfāna izraisītas blakusparādības, piemēram, slikta dūša, vemšana vai reibonis, varētu ietekmēt šīs darbības.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Izteikta mielosupresija/pancitopēnija ir sagatavojošās ārstēšanas vēlamā terapeitiskā iedarbība, un tā vērojama visiem pacientiem. Pēc HSCT asins šūnu skaits parasti atjaunojas.

Visbiežāk novērotās blakusparādības (pieaugušajiem/pediatriskajiem pacientiem) pēc sagatavojošās ārstēšanas ar treosulfānu (pirms alloHSCT) ir, piemēram, infekcijas (13,1 %/11,4 %), kuņģa-zarnu trakta traucējumi (slikta dūša [39,5 %/30,7 %], stomatīts [36,0 %/69,3 %], vemšana [22,5 %/43,2 %], caureja [15,6 %/33,0 %], sāpes vēderā [10,4 %/17 %]), nogurums (15,1 %/2,3 %), febrila neitropēnija (11,3 %/1,1 %), tūska (7,8 %/0 %), izsitumi (7,2 %/12,5 %) un alanīntransamināzes (AlAT [5,1 %/9,1 %]), aspartāttransamināzes (AsAT [4,4 %/8,0 %]), gamma-glutamiltransferāzes (γGT [3,7 %/2,3 %]) un bilirubīna (18,8 %/5,7 %) līmeņa paaugstināšanās.

Pieaugušie

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Nākamajā tabulā norādīto nevēlamo blakusparādību biežums iegūts no 5 klīniskajiem pētījumiem (kopumā tajos piedalījās 564 pacienti), kur treosulfāna lietošanu kombinācijā ar fludarabīnu pētīja kā sagatavojošo ārstēšanu pirms alloHSCT pieaugušiem pacientiem. Treosulfānu 3 dienas pēc kārtas ievadīja devu intervālā 10–14 g/m² ĶVL.

Nevēlamās blakusparādības tabulā sakārtotas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un attīstības biežuma: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu klasifikācija (OSK) Infekcijas un infestācijas*

Visas nevēlamās blakusparādības/biežums
Ļoti bieži Infekcijas (bakteriālas, vīrusu, sēnīšu)

3.−4. pakāpes nevēlamās blakusparādības/biežums Bieži Infekcijas (bakteriālas, vīrusu, sēnīšu), sepsea

Bieži Sepsea

Nav zināmi Septisks šoksc

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)*

Nav zināmi Septisks šoksc Nav zināmi Ar ārstēšanu saistīts otrs ļaundabīgs audzējs

Nav zināmi Ar ārstēšanu saistīts otrs ļaundabīgs audzējs

6

Orgānu sistēmu klasifikācija (OSK) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi*
Imūnās sistēmas traucējumi* Vielmaiņas un uztures traucējumi

Visas nevēlamās blakusparādības/biežums Ļoti bieži Mielosupresija, pancitopēnija, febrila neitropēnija
Bieži Paaugstināta jutība
Bieži Ēstgribas pasliktināšanās

3.−4. pakāpes nevēlamās blakusparādības/biežums Ļoti bieži Mielosupresija, pancitopēnija, febrila neitropēnija
Bieži Ēstgribas pasliktināšanās

Retāk Hiperglikēmija

Retāk Hiperglikēmija

Psihiskie traucējumi

Nav zināmi Acidozeb, glikozes panesības pasliktināšanās, elektrolītu līdzsvara traucējumi
Bieži Bezmiegs

Nav zināmi Acidozeb, glikozes panesības pasliktināšanās, elektrolītu līdzsvara traucējumi
Reti Apjukuma stāvoklis

Retāk Apjukuma stāvoklis

Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Sirds funkcijas traucējumi*

Nav zināmi Uzbudinājums Bieži Galvassāpes, reibonis
Retāk Perifēriska sensoriska neiropātija
Nav zināmi Encefalopātija, intrakraniāla asiņošana, ekstrapiramidāls traucējums, sinkope, parestēzija Nav zināmi Sausas acis Bieži Sirds aritmijas (piemēram, priekškambaru mirdzēšana, sinusa aritmija)

Reti Galvassāpes, perifēriska sensoriska neiropātija
Nav zināmi Encefalopātija, intrakraniāla asiņošana, sinkope
Retāk Sirds aritmijas (piemēram, priekškambaru mirdzēšana, sinusa aritmija)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Nav zināmi Sirdsdarbības apstāšanās, sirds mazspēja, miokarda infarkts, perikardiāls izsvīdums
Bieži Hipertensija, pietvīkums

Nav zināmi Sirdsdarbības apstāšanās, miokarda infarkts
Retāk Hipertensija

Retāk Hematoma, hipotensija

Nav zināmi Embolija, asiņošana

Nav zināmi Embolija, asiņošana

7

Orgānu sistēmu klasifikācija (OSK) Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Visas nevēlamās blakusparādības/biežums Bieži Aizdusa, deguna asiņošana
Retāk Pneimonīts, šķidrums pleiras dobumā, rīkles vai balsenes iekaisums, klepus, sāpes balsenē, žagas

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi*

Nav zināmi Orofaringeālas sāpes, hipoksija, disfonija
Ļoti bieži Stomatīts/mukozīts, caureja, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā

3.−4. pakāpes nevēlamās blakusparādības/biežums Retāk Aizdusa, šķidrums pleiras dobumā, rīkles vai balsenes iekaisums
Reti Deguna asiņošana, pneimonīts
Nav zināmi Hipoksija
Bieži Stomatīts/mukozīts, caureja, slikta dūša, sāpes vēderā

Bieži Sāpes mutē, gastrīts, dispepsija, aizcietējums, disfāgija
Retāk Asiņošana mutē, vēdera uzpūšanās, sāpes barības vadā vai kuņģa-zarnu traktā, sausa mute

Retāk Vemšana, sāpes mutē, disfāgija, asiņošana mutē, sāpes barības vadā vai kuņģa-zarnu traktā
Nav zināmi Asiņošana kuņģa-zarnu traktā, neitropēnisks kolīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

Nav zināmi Asiņošana kuņģa-zarnu traktā, neitropēnisks kolīts, ezofagīts, tūpļa iekaisums, čūlošana mutē
Retāk Aknu vēnu oklūzija, hepatotoksicitāte

Reti Aknu vēnu oklūzija, hepatotoksicitāte

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nav zināmi Aknu mazspēja, hepatomegālija, sāpes aknās Bieži Makulopapulāri izsitumi, purpura, eritēma, plaukstu–pēdu eritrodizestēzijas sindroms, nieze, alopēcija
Retāk Daudzformu eritēma, aknes veida dermatīts, izsitumi, hiperhidroze

Nav zināmi Aknu mazspēja
Retāk Makulopapulāri izsitumi, purpura, eritēma
Nav zināmi Ādas nekroze

Nav zināmi Ģeneralizēta eritēma, dermatīts, ādas nekroze vai čūla, ādas hiperpigmentācijad, sausa āda

8

Orgānu sistēmu klasifikācija (OSK) Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Visas nevēlamās blakusparādības/biežums
Bieži Sāpes ekstremitātēs, sāpes mugurā, sāpes kaulos, artralģija, mialģija

3.−4. pakāpes nevēlamās blakusparādības/biežums Reti Sāpes ekstremitātēs, sāpes kaulos

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi Muskuļu vājums
Bieži Akūts nieru bojājums, hematūrija

Retāk Akūts nieru bojājums, hematūrija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nav zināmi Nieru mazspēja, cistītsc, dizūrija Ļoti bieži Astēniski stāvokļi (nogurums, astēnija, letarģija)

Bieži Tūska, drudzise, drebuļi

Retāk Nekardiālas sāpes krūškurvī, sāpes

Bieži Nogurums
Reti Nekardiālas sāpes krūškurvī, tūska, drudzise

Nav zināmi

Reakcija injekcijas vietā, aukstuma

sajūta

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Bieži

Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās,

transamināžu (AlAT/AsAT) līmeņa

Bieži

paaugstināšanās, γGT līmeņa

Transamināžu (AlAT/AsAT) līmeņa paaugstināšanās

paaugstināšanās, γGT līmeņa

paaugstināšanās, sārmainās

Retāk

fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās Sārmainās fosfatāzes līmeņa

asinīs, C reaktīvā olbaltuma līmeņa paaugstināšanās asinīs, C reaktīvā

paaugstināšanās, ķermeņa masas

olbaltuma līmeņa paaugstināšanās

samazināšanās, ķermeņa masas

palielināšanās

Nav zināmi

LDH līmeņa paaugstināšanās asinīs

Nav zināmi

Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās

asinīs, laktātdehidrogenāzes (LDH)

līmeņa paaugstināšanās asinīs

* Plašāku informāciju skatīt nākamajās sadaļās. a Klīniski vai mikrobioloģiski dokumentēta infekcija ar 3. vai 4. pakāpes neitropēniju (absolūtais
neitrofilo leikocītu skaits [ANS] < 1,0 x 109/l) un sepse. b Acidozes iemesls varētu būt metānsulfoskābes izdalīšanās, treosulfānam aktivējoties/sašķeļoties

plazmā. c Ziņojumi par gadījumiem (> 2) pēc sagatavojošās ārstēšanas ar treosulfānu iegūti no citiem

avotiem. d Bronzas veida pigmentācija. e Drudzis, ja nav neitropēnijas, un neitropēnija definēta kā ANS < 1,0 x 109/l.

9

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Infekcijas
Infekciju vispārējā sastopamība bija 13,1 % (74/564). Visbiežāk sastopamais veids bija plaušu infekcija (12/74 [16,2 %]). Patogēni bija šādi: baktērijas (piemēram, Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), vīrusi (piemēram, citomegalovīruss [CMV], Epšteina–Barras [Epstein-Barr] vīruss [EBV], herpesvīruss), kā arī sēnītes (piemēram, kandida). Visretāk infekcijas radās pacientiem, kuru ārstēšanā devu režīms bija 10 g/m² treosulfāna dienā no -4. līdz -2. dienai (7,7 %).
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)
Vienam no 564 pieaugušiem pacientiem (0,2 %) attīstījās otrs ļaundabīgs audzējs (krūts vēzis). Citi pētnieki ziņojuši par vēl dažiem otra ļaundabīga audzēja gadījumiem pēc sagatavojošās ārstēšanas ar treosulfānu. Pēc ilgstošas ārstēšanas ar iekšķīgi lietojama treosulfāna standarta devām pacientiem ar norobežotiem audzējiem novēroja akūtu mieloleikozi — 1,4 % no 553 pacientiem.
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Asins slimības novēroja 67 no 564 pieaugušiem pacientiem (11,9 %). Visbiežāk novērotā nevēlamā blakusparādība bija febrila neitropēnija (11,3 %). Vismazākā sastopamība bija devu režīmā 10 g/m² dienā no -4. līdz -2. dienai (4,1 %). Neitropēnijas ilguma mediāna (25 %/75 % procentiles) bija 14 (12; 20) dienas, lietojot treosulfāna devu 10 g/m², un 17,5 (14; 21) dienas, lietojot treosulfāna devu 14 g/m².
Sirds funkcijas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumus novēroja 25 pacientiem (4,4 %). Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija sirds aritmijas, piemēram, priekškambaru mirdzēšana (1,2 %), sinusa tahikardija (0,9 %), supraventrikulāra tahikardija (0,4 %) un kambaru ekstrasistoles (0,4 %). Atsevišķos gadījumos novēroja sirdsdarbības apstāšanos, sirds mazspēju un miokarda infarktu. Visretāk sirds funkcijas traucējumi radās devu režīmā 10 g/m² dienā no -4. līdz -2. dienai (2,7 %).
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Kuņģa-zarnu trakta traucējumus novēroja 357 pacientiem (63,3 %). Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības bija slikta dūša (39,5 %), stomatīts (36 %), vemšana (22,5 %), caureja (15,6 %) un sāpes vēderā (10,4 %). Visretāk šīs nevēlamās blakusparādības radās, ja devu režīms bija 10 g/m² dienā no -4. līdz -2. dienai (attiecīgi 20,4 %, 30,3 %, 13,1 %, 5,0 % un 5,5 %).
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Aknu vēnu oklūzijas (veno-occlusive liver disease, VOD) vispārējā sastopamība bija 0,9 % (5/564). VOD radās tikai tad, ja devu režīms bija 14 g/m² treosulfāna dienā. Nevienā gadījumā iznākums nebija letāls vai dzīvībai bīstams.
Pediatriskā populācija
Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā
Nākamajā tabulā norādītās nevēlamās blakusparādības iegūtas no diviem klīniskajiem pētījumiem (kopumā tajos piedalījās 88 pacienti; vecuma mediāna 8 gadi [intervāls 0–17 gadi]), kur treosulfānu kombinācijā ar fludarabīnu (un lielākoties papildus lietojot tiotepu) ievadīja kā sagatavojošo ārstēšanu pirms alloHSCT pediatriskiem pacientiem ar ļaundabīgām vai neļaundabīgām slimībām. Treosulfānu trīs dienas pēc kārtas ievadīja devu intervālā 10–14 g/m² ĶVL.
10

Nevēlamās blakusparādības tabulā sakārtotas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un attīstības biežuma: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu klasifikācija (OSK) Infekcijas un infestācijas*
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)* Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi*

Visas nevēlamās blakusparādības/biežums Ļoti bieži Infekcijas (bakteriālas, vīrusu, sēnīšu)
Nav zināmi Ar ārstēšanu saistīts otrs ļaundabīgs audzējsa
Ļoti bieži Mielosupresija, pancitopēnija

3.−4. pakāpes nevēlamās blakusparādības/biežums Bieži Infekcijas (bakteriālas, vīrusu, sēnīšu)
Nav zināmi Ar ārstēšanu saistīts otrs ļaundabīgs audzējsa
Ļoti bieži Mielosupresija, pancitopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi*
Acu bojājumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Nav zināmi Febrila neitropēnija
Nav zināmi Alkaloze, elektrolītu līdzsvara traucējumi, hipomagnēmija
Nav zināmi Galvassāpes, parestēzija, krampju lēkme
Nav zināmi Asinsizplūdums konjunktīvā, sausas acis
Nav zināmi Kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms, hipertensija, hipotensija
Bieži Orofaringeālas sāpes, deguna asiņošana

Nav zināmi Febrila neitropēnija Nav zināmi Alkaloze
Nav zināmi Parestēzija
Nav zināmi Kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms, hipertensija, hipotensija Nav zināmi Hipoksija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi*
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi Hipoksija Ļoti bieži Stomatīts/mukozīts, caureja, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā
Bieži Disfāgija, sāpes mutē
Nav zināmi Neitropēnisks kolīts, tūpļa iekaisums, dispepsija, proktīts, sāpes kuņģa-zarnu traktā, aizcietējums Nav zināmi Aknu vēnu oklūzija, hepatomegālija, hepatotoksicitāte

Ļoti bieži Stomatīts/mukozīts, slikta dūša
Bieži Disfāgija, caureja, vemšana, sāpes vēderā
Nav zināmi Neitropēnisks kolīts
Nav zināmi Aknu vēnu oklūzija

11

Orgānu sistēmu klasifikācija (OSK) Ādas un zemādas audu bojājumi

Visas nevēlamās blakusparādības/biežums Ļoti bieži Nieze
Bieži Eksfoliatīvs dermatīts, makulopapulāri izsitumi, izsitumi, eritēma, sāpes ādā, ādas hiperpigmentācijab, alopēcija

3.−4. pakāpes nevēlamās blakusparādības/biežums
Bieži Eksfoliatīvs dermatīts, makulopapulāri izsitumi, eritēma

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nav zināmi Ādas čūla, daudzformu eritēma, nātrene, bullozs dermatīts, aknes veida dermatīts, plaukstu–pēdu eritrodizestēzijas sindroms, autiņu dermatītsa
Nav zināmi Sāpes ekstremitātēs
Nav zināmi Akūts nieru bojājums, nieru mazspēja, neinfekciozs cistīts
Nav zināmi Sēklinieku maisiņa eritēma
Ļoti bieži Drudzisc

Nav zināmi Akūts nieru bojājums, nieru mazspēja

Nav zināmi

Drebuļi, nogurums, sāpes

Izmeklējumi

Bieži

Bieži

Transamināžu (AlAT/AsAT) Bilirubīna līmeņa

līmeņa paaugstināšanās,

paaugstināšanās

bilirubīna līmeņa

paaugstināšanās

Retāk

Transamināžu (AlAT/AsAT)

Nav zināmi

līmeņa paaugstināšanās

γGT līmeņa paaugstināšanās

Nav zināmi

γGT līmeņa paaugstināšanās

* Plašāku informāciju skatīt nākamajās sadaļās. a Ziņojumi par gadījumiem (> 1) pēc sagatavojošās ārstēšanas ar treosulfānu iegūti no citiem

avotiem. b Bronzas veida pigmentācija. c Drudzis, ja nav neitropēnijas, un neitropēnija definēta kā ANS < 1,0 x 109/l.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Infekcijas

Infekciju vispārējā sastopamība 88 pediatriskajiem pacientiem bija 11,4 % (10/88), tātad tā ir salīdzināma ar pieaugušajiem novēroto. Pediatriskajā vecuma grupā 12–17 gadi (6/35 [17,1 %]) tās bija biežāk nekā jaunākiem bērniem (4/53 [7,5 %]).

12

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)
Citi pētnieki ziņoja par pieciem otra ļaundabīga audzēja gadījumiem (mielodisplastisks sindroms, akūta limfoblastiska leikoze, Jūinga (Ewing) sarkoma) pēc sagatavojošās ārstēšanas ar treosulfānu. Primāros imūndeficītus, t. i., slimības, kuru gadījumā per se ir palielināts risks neoplāziju attīstībai, visiem pieciem pediatriskajiem pacientiem ārstēja ar alloHSCT.
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Neitropēnijas ilguma mediāna (25 %/75 % procentiles) bija 21 diena (16; 26) pediatriskajiem pacientiem ar ļaundabīgām slimībām un 24 dienas (17; 26) pacientiem ar neļaundabīgām slimībām.
Nervu sistēmas traucējumi
Ziņots par krampju lēkmi saistībā ar encefalīta infekciju vienam no 88 pediatriskajiem pacientiem. Ziņojumā no pētnieka ierosināta pētījuma, ko veica bērniem ar primāriem imūndeficītiem, norādīti četri krampju lēkmju gadījumi, kuri radās pēc citām sagatavojošās ārstēšanas shēmām ar treosulfānu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Treosulfāna galvenā toksiskā iedarbība ir izteikta mieloablācija un pancitopēnija. Var rasties arī acidoze, ādas toksicitāte, slikta dūša, vemšana un gastrīts. Ja neveiktu asinsrades cilmes šūnu transplantāciju, treosulfāna ieteicamā deva radītu pārdozēšanu. Īpašs antidots pret treosulfāna pārdozēšanu nav zināms. Rūpīgi jākontrolē hematoloģiskais stāvoklis un atbilstoši medicīniskajām indikācijām jāsāk spēcīgi balstterapijas pasākumi.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01AB02
Darbības mehānisms
Treosulfāns ir bifunkcionāla alkilējošā līdzekļa priekšzāles ar citotoksisku darbību pret asinsrades prekursoru šūnām. Treosulfāna darbību izraisa spontāna pārvēršanās par monoepoksīda starpproduktu un L-diepoksibutānu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Epoksīdi veidoja dezoksiribonukleīnskābes (DNS) alkilātu nukleofiliskos centrus un spēj izraisīt DNS šķērssaites, kas uzskatāmas kā atbildīgās par cilmes šūnu noārdīšanu un pretaudzēju iedarbību.
Farmakodinamiskā iedarbība
Treosulfānam ir plaša pretaudzēju un pretleikēmijas iedarbība. Tā pierādīta pret transplantētām peļu un žurku limfomām/leikozēm, sarkomām un hepatomām, cilvēka audzēja ksenotransplantātiem, cilvēka audzēja biopsijām un šūnu līnijām. Treosulfāna imūnsupresīvā iedarbība attiecināma uz tā toksicitāti pret primitīvām un komitētām cilmes šūnām, T un NK šūnām, primāro un sekundāro limfātisko orgānu celularitātes samazināšanos un preventīvu ietekmi uz “citokīnu vētru”, kas ir pirms transplantāta reakcijas pret saimnieku (Graftversus-Host-Disease, GvHD) attīstīšanās un ir iesaistīta aknu vēnu oklūzijas patoģenēzē.
13

Klīniskā efektivitāte un drošums
Pivotālajā III fāzes pētījumā pieaugušus pacientus ar akūtu mieloleikozi (AML) vai mielodisplastisku sindromu (MDS), kuriem lielāka vecuma (≥ 50 gadi) vai blakusslimību (asinsrades šūnu transplantācijas blakusslimības rādītāja [haematopoietic cell transplantation comorbidity index, HCT-CI] punktu skaits > 2) dēļ ir paaugstināts risks standarta sagatavojošās ārstēšanas veidiem, nejaušināti iedalīja šādās grupās: sagatavojošā shēma ar 3 × 10 g/m² treosulfāna kombinācijā ar fludarabīnu (FT10; n = 220) vai shēma ar intravenozi ievadāmu busulfānu (kopējā deva 6,4 mg/kg) kombinācijā ar fludarabīnu (FB2; n = 240) pirms alloHSCT. 64 % pacientu bija AML, bet 36 % bija MDS. Pacientu vecuma mediāna bija 60 gadi (intervāls 31–70 gadi); 25 % pacientu bija vecāki par 65 gadiem. Šā pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez notikumiem (event-free survival, EFS) pēc 2 gadiem. Notikumus definēja kā slimības recidīvu, transplantācijas neveiksmi vai nāvi (agrāko no notikumiem). FT10 līdzvērtīgums salīdzinājumā ar atsauces FB2 pierādīts statistiski (1. attēls).
1. attēls. Dzīvildzes bez notikumiem Kaplana-Meijera (Kaplan-Meier) aprēķini (pilnās analīzes kopa)
1,0

0,8

Dzīvildzes bez notikumiem koeficients

0,6

Busulfāns Treosulfāns

0,4
Pacientu skaits Notikumi 0,2 Cenzēts Rādītājs pēc 24 mēn. [%] 95 % TI Riska attiecība [a] 95 % TI 0,0 p vērtība [a][b] p vērtība [a][c]
Pacienti, kam iespējams ik

Busulfāns

Treosulfāns

240

220

100 (41,7 %)

68 (30,9 %)

140 (58,3 %)

152 (69,1 %)

50,4

64,0

(42,8, 57,5)

(56,0, 70,9)

0,65

(0,47, 0,90)

0,0000164

0,0051268

Laiks [mēnešos]
a Pielāgots donora veidam kā faktors, bet riska grupai un centram kā grupas, izmantojot Koksa (Cox) regresijas modeli. b Treosulfāns līdzvērtīguma pārbaudei salīdzināts ar busulfānu. c Treosulfāns pārākuma pārbaudei salīdzināts ar busulfānu.

Rezultāti EFS analīzei pēc 2 gadiem atšķirīgām iepriekš definētām apakšgrupām (donora veids, riska grupa, slimība, vecumgrupa, HCT-CI punktu skaits, remisijas statuss, iesaistoties pētījumā, un šo raksturlielumu atšķirīgas kombinācijas) vienmēr bija labāki treosulfāna shēmai (FT10 riska attiecība [RA] salīdzinājumā ar FB2 < 1), bija tikai viens izņēmums (MDS pacientu I riska grupa; RA 1,14 [95 % TI 0,48, 2,63]). Plašāka informācija par rezultātiem ir 1. tabulā.

14

1. tabula. Ārstēšanas rezultāti pēc 24 mēnešiem (pilnās analīzes kopa)

Raksturlielums

Treosulfāns Busulfāns

Riska attiecībab

P vērtībab

(95 % TI)

Pacientu skaits

220

240

Kopējā dzīvildzea; % (95 % TI) 71,3 (63,6; 77,6) 56,4 (48,4; 63,6) 0,61 (0,42; 0,88) 0,0082

Recidīva/progresēšanas kumulatīvā sastopamība; % (95 % TI)

24,6 (17,8; 31,3) 23,3 (17,6; 29,0) 0,87 (0,59; 1,30) 0,5017

Ar transplantātu saistītas

mirstības kumulatīvā

12,1 (8,1; 17,7) 28,2 (21,4; 36,5) 0,54 (0,32; 0,91) 0,0201

sastopamība; % (95 % TI)

a Pamatā ir Kaplana–Meijera aprēķini; b pielāgots donora veidam, riska grupai un centram, izmantojot

Koksa regresijas modeli.

GvHD rezultāti ir 2. tabulā.

2. tabula. GvHD kumulatīvā sastopamība (pilnās analīzes kopa)

Raksturlielums

Treosulfāns

Busulfāns

Pacientu skaits

220

240

Akūta GvHD, visas pakāpes; % (95 % 52,1 (45,5; 58,7) 58,8 (52,5; 65,0)

TI)

Akūta GvHD, III/IV pakāpe; % (95 % TI)

6,4 (3,2; 9,6)

9,6 (5,9; 13,3)

Hroniska GvHDa; % (95 % TI) Plaša hroniska GvHDa; % (95 % TI) a Līdz 2 gadiem pēc alloHSCT.

60,1 (49,8; 70,3) 60,7 (53,1; 68,4) 18,4 (12,0; 24,8) 26,1 (19,2; 33,1)

P vērtība
0,1276
0,2099 0,5236 0,1099

Ir pieejama ierobežota informācija par sagatavojošās ārstēšanas ar treosulfānu lietošanu (FT14 shēma ± tiotepa, skatīt 4.2. apakšpunktu) pieaugušiem pacientiem ar neļaundabīgām slimībām (non-malignant disorders, NMD). Galvenās indikācijas alloHSCT veikšanai kopā ar sagatavojošo ārstēšanu ar treosulfānu pieaugušiem pacientiem, kuriem konstatēta NMD, ir hemoglobinopātijas (piemēram, sirpjveida šūnu anēmija, smagas formas talasēmija [TM]), primārais imūndeficīts, hemofagocītiski traucējumi, imūnās disregulācijas traucējumi un kaulu smadzeņu mazspēja.

Vienā no pētījumiem 31 pacients ar NMD tika ārstēts ar FT14 shēmu kombinācijā ar antitimocītu globulīnu. Pacienti bija vecumā no 0,4 līdz 30,5 gadiem, un 29 % no viņiem HCT-CI punktu skaits bija > 2. Visiem pacientiem tika veikta transplantācija ar neitrofilu transplantāta iedzīvošanās laika mediānu — 21 diena (diapazonā no 12 līdz 46 dienām). Divu gadu prognozētā kopējā dzīvildze bija 90 %. Pilnīga ārstēšanas iedarbība tika novērota 28 pacientiem (90 %), izvērtējot pēc klīniskajiem simptomiem un laboratorijas testiem (Burroughs LM et al., Biology of Blood and Marrow Transplantation 2014; 20(12):1996-2003).

Itāļu pētnieku grupa ārstēja 60 pacientus, kuriem konstatēts transversais mielīts (vecuma diapazonā no 1 līdz 37 gadiem, ieskaitot 12 pieaugušos), ar FT14 shēmu kombinācijā ar tiotepu. Visiem pacientiem, izņemot vienu, kura nāve iestājās +11. dienas vizītē, tika veikta transplantācija, un laika mediāna līdz neitrofilu un trombocītu skaita normalizēšanai bija 20 dienas. Ar novērošanas ilguma mediānu 36 mēneši (diapazonā no 4 līdz 73 mēnešiem) 5 gadu kopējās dzīvildzes iespējamība bija 93 % (95 % TI 83–97%). Netika novērotas iznākuma atšķirības starp bērniem un pieaugušajiem (Bernardo ME et al.; Blood 2012; 120(2):473-6).

Veicot retrospektīvu salīdzinājumu starp sagatavojošo ārstēšanu ar treosulfānu (n = 16) un sagatavojošo ārstēšanu ar busulfānu (n = 81) pieaugušiem pacientiem, tika konstatēti salīdzināmi dzīvildzes rādītāji (70,3 ± 15,1 % vs. 69,3 ± 5,5 %), savukārt akūtas GvHD risks bija zemāks ar

15

treosulfānu ārstēto pacientu grupā (izredžu attiecība 0,28; 95 % TI 0,12–0,67; P = 0,004) (Caocci G et al.; American Journal of Hematology 2017; 92(12):1303-1310).
Pediatriskā populācija
Sagatavojošās ārstēšanas ar treosulfānu efektivitāti un drošumu novērtēja 70 pacientiem ar akūtu limfoblastu leikozi (ALL), AML, MDS vai juvenīlu mielomonocitāru leikozi (JMML), kuriem piemēroja sagatavojošo shēmu ar treosulfānu un fludarabīnu kopā ar (n = 65) tiotepu vai bez (n = 5) tās (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pavisam 37 pacienti (52,9 %) bija jaunāki par 12 gadiem. Nevienam pacientam nebija primāras transplantācijas neveiksmes, taču sekundāra transplantācijas neveiksme bija vienam pacientam ar ALL. Donora veida pilnīga himērisma sastopamība bija 94,2 % (90 % TI 87,2–98,0 %) +28. dienas vizītē, 91,3 % (90 % TI 83,6–96,1 %) +100. dienas vizītē un 91,2 % (90 % TI 82,4–96,5 %) 12. mēneša vizītē. Kopējā dzīvildze pēc 12 mēnešiem ir 91,4 % (90 % TI 83,9–95,5 %). No 70 pacientiem nomira kopumā 7 (10,0 %): divi pacienti recidīva/progresēšanas dēļ, trīs pacienti saistībā ar transplantātu, bet vēl divi pacienti citu cēloņu dēļ. Ar transplantātu saistītas mirstības līdz +100. dienai pēc HSCT neesība (primārais mērķa kritērijs) ir 98,6 % (90 % TI 93,4–99,7 %), jo viens no 70 pacientiem nomira ar transplantāciju/ārstēšanu saistīta cēloņa dēļ līdz +100. dienai pēc HSCT. Ar transplantātu saistīta mirstība pēc 12 mēnešiem ir 2,9 % (90 % TI 0,9–8,9 %). Vienpadsmit pacientiem bija recidīvs/progresēšana. Recidīva/progresēšanas kumulatīvā sastopamība +12. mēnesī ir 15,7 % (90 % TI 8,6–22,9 %).
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījuma rezultātus par sagatavojošo ārstēšanu ar treosulfāna lietošanu pediatriskajiem pacientiem ar neļaundabīgām slimībām (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Treosulfāns ir priekšzāles, kas fizioloģiskos apstākļos (pH 7,4; 37 °C) spontāni pārvēršas par monoepoksīda starpproduktu un L-diepoksibutānu ar eliminācijas pusperiodu 2,2 stundas.
Uzsūkšanās
Pēc intravenozas ievadīšanas maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta infūzijas laika beigās. Pieaugušiem pacientiem maksimālā koncentrācija plazmā (vidējais ± SN) pēc 2 stundas ilgas intravenozas infūzijas pa 10, 12 vai 14 g/m² treosulfāna bija attiecīgi 306 ± 94 µg/ml, 461 ± 102 µg/ml un 494 ± 126 µg/ml.
Izkliede
Treosulfāns ātri izkliedējas organismā; tomēr tā iekļūšana cauri hematoencefāliskajai barjerai ir diezgan ierobežota (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pieaugušiem pacientiem izkliedes tilpums ir apmēram 20–30 litri. Devas uzkrāšanos pēc ieteicamās ārstēšanas trīs dienas pēc kārtas nenovēroja. Treosulfāns nesaistās ar plazmas proteīniem.
Biotransformācija
Fizioloģiskos apstākļos (pH 7,4, temperatūra 37 °C) farmakoloģiski neaktīvais treosulfāns spontāni (neenzimātiski) pārvēršas par aktīvo monoepoksīda starpproduktu (S,S-EBDM = (2S,3S)-1,2-epoksibutān-3,4-diol-4-metānsulfonāts) un beidzot par L-diepoksibutānu (S,S-DEB = (2S,3S)-1,2:3,4-diepoksibutāns). Koncentrācijā līdz 100 µM treosulfānam nav skaidras ietekmes uz CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 vai 3A4 darbību in vitro. Tāpēc maz ticams, ka treosulfāns piedalās iespējamajās mijiedarbībās, kur iesaistīts CYP450, in vivo vai veicina tās.
16

Eliminācija
Treosulfāna koncentrācija plazmā mazinās eksponenciāli, to vislabāk raksturo pirmās pakāpes eliminācijas process, kas pielāgots ar divu nodalījumu modeli. Intravenozi ievadīta treosulfāna (līdz 47 g/m²) terminālais eliminācijas pusperiods (T1/2ß) ir apmēram 2 stundas. Apmēram 25–40 % treosulfāna devas nemainītā veidā izdalās ar urīnu 24 stundās, gandrīz 90 % no tā pirmajās 6 stundās pēc ievadīšanas.
Linearitāte/nelinearitāte
Laukuma zem līknes (AUC0-∞) regresijas analīze salīdzinājumā ar treosulfāna devu liecināja par lineāru korelāciju.
Nieru un aknu darbības traucējumi
Farmakokinētikas pētījumi ar treosulfānu pacientiem ar smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem nav veikti, jo šādiem pacientiem parasti neveic alloHSCT. Apmēram 25–40 % treosulfāna izdalās urīnā; tomēr nieru darbības ietekmi uz treosulfāna klīrensu caur nierēm nenovēroja.
Pediatriskā populācija
Standarta devu aprēķinā, vienkārši pamatojoties uz ĶVL, iegūst nozīmīgi lielāku iedarbību (AUC) mazākiem bērniem un zīdaiņiem ar mazu ĶVL, salīdzinot ar pusaudžiem vai pieaugušajiem. Tāpēc pediatriskajiem pacientiem treosulfāna devas jāpielāgo ĶVL (skatīt 4.2. apakšpunktu). Treosulfāna vidējais šķietamais terminālais eliminācijas pusperiods atšķirīgās vecumgrupās bija salīdzināms, tas bija no 1,3 līdz 1,6 stundām.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Treosulfāna alkilējošā darbības mehānisma dēļ tas raksturojams kā genotoksisks savienojums ar iespējamu kancerogenitāti. Īpaši reproduktīvās un attīstības toksicitātes pētījumi ar treosulfānu dzīvniekiem nav veikti. Tomēr hroniskas toksicitātes pārbaudēs žurkām tika nozīmīgi ietekmēta spermatoģenēze un olnīcu darbība. Publicētajā literatūrā ziņots par treosulfāna gonadotoksicitāti peļu tēviņiem un mātītēm posmā pirms pubertātes un pubertātes periodā. Publicētie dati par peļu un žurku ārstēšanu ar L-diepoksibutānu (treosulfāna alkilējošo transformācijas produktu) liecina par fertilitātes, dzemdes–olnīcu un spermatozoīdu attīstības traucējumiem.
Juvenīlo dzīvnieku pētījumi
Juvenīlo žurku toksicitātes pētījumos treosulfāns izraisīja nelielu fiziskās attīstības aizkavēšanos un mātītēm nedaudz aizkavēja maksts atvēršanās brīdi. Žurkām novēroja ļoti niecīgu treosulfāna iekļūšanu cauri hematoencefāliskajai barjerai. Treosulfāna koncentrācija smadzeņu audos bija par 95-98 % mazāka nekā plazmā. Taču žurku jaunuļiem konstatēja apmēram trīskārt (3) lielāku iedarbību smadzeņu audos, salīdzinot ar jaunām pieaugušām žurkām.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Nav.
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
17

6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons 5 gadi
Sagatavots šķīdums infūzijām Pierādīts, ka pēc sagatavošanas ar nātrija hlorīda 4,5 mg/ml (0,45 %) šķīdumu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte 25 °C temperatūrā saglabājas 2 dienas.
No mikrobioloģiskā viedokļa, ja vien sagatavošanas metode nenovērš bakteriālās piesārņošanas risku, zāles jāizlieto nekavējoties. Ja zāles neizlieto nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem pēc atvēršanas atbild lietotājs. Neuzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C), jo tad var rasties nogulsnes.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Trecondi 1 g pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai Bezkrāsaina III klases stikla flakons ar gumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu, satur 1 g treosulfāna.
Trecondi 5 g pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai Bezkrāsaina III klases stikla flakons ar gumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu, satur 5 g treosulfāna.
Trecondi pieejams iepakojumos pa 1 vai 5 flakoniem.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Rīkojoties ar treosulfānu, gluži kā jebkuras citotoksiskas vielas lietošanas gadījumā jāveic pienācīgi piesardzības pasākumi.
Zāles jāsagatavo sagatavošanu apguvušiem darbiniekiem. Rīkojoties ar treosulfānu, jāizvairās no tā ieelpošanas, saskares ar ādu vai gļotādām (ieteicams izmantot piemērotus vienreizlietojamus aizsargcimdus, brilles, uzsvārci un masku). Skartās ķermeņa daļas rūpīgi jāskalo ar ūdeni un ziepēm, acis jāskalo ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu. Ja iespējams, ieteicams darboties uz īpaša droša darbgalda, kas aprīkots ar lamināro plūsmu, ar šķidrumu necaurlaidīgu, uzsūcošu vienreizlietojamu foliju. Likvidējot piederumus (šļirces, adatas utt.), kas izmantoti citotoksisku zāļu sagatavošanā, jāievēro atbilstoša rūpība un piesardzība. Visām šļircēm un komplektiem jāizmanto Luera vītnes savienojumi. Lai mazinātu spiedienu un iespējamo aerosolu veidošanos, ieteicams izmantot adatas ar lielu kanālu. Aerosolu veidošanos var mazināt arī tad, ja izmanto ventilēšanas adatu. Darbinieces–grūtnieces nedrīkst rīkoties ar citotoksiskiem līdzekļiem.
Norādījumi par treosulfāna sagatavošanu: 1. Treosulfānu sagatavo tā oriģinālajā stikla iepakojumā. Sagatavotos treosulfāna šķīdumus var
apvienot lielākā stikla flakonā, PVH maisā vai PE maisā. 2. Lai izvairītos no šķīdības problēmām, šķīdinātāju — nātrija hlorīda 4,5 mg/ml (0,45 %)
šķīdumu — sasilda līdz 25 °C–30 °C (ne vairāk), piemēram, ūdens vannā.
18

3. Treosulfāna pulveri no flakona iekšējās virsmas uzmanīgi atdala pakratot. Šī darbība ir ļoti svarīga, jo, samitrinot pulveri, kas pielipis virsmai, tas saķeps. Ja tā notiek, spēcīgi kratiet flakonu, lai saķepušo gabalu izšķīdinātu.
4. Katru Trecondi flakonu, kurā ir 1 g treosulfāna, kratot sagatavo ar 20 ml iepriekš sasildīta (maksimāli līdz 30 °C) nātrija hlorīda 4,5 mg/ml (0,45 %) šķīduma. Katru Trecondi flakonu, kurā ir 5 g treosulfāna, kratot sagatavo ar 100 ml iepriekš sasildīta (maksimāli līdz 30 °C) nātrija hlorīda 4,5 mg/ml (0,45 %) šķīduma.
Lai sagatavotu nātrija hlorīda 4,5 mg/ml (0,45 %) šķīdumu, var sajaukt vienādu tilpumu nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīduma un ūdens injekcijām. Sagatavotais šķīdums satur 50 mg treosulfāna mililitrā un ir dzidrs, bezkrāsains šķīdums. Ja šķīdumiem ir kādas nogulšņu pazīmes, tos nedrīkst lietot. Treosulfāns ir potenciāli mutagēns un kancerogēns. Zāļu atlikumi, kā arī visi sagatavošanai un ievadīšanai izmantotie materiāli jāiznīcina atbilstoši standarta procedūrām, kas attiecas uz pretaudzēju līdzekļiem, pienācīgi ievērojot spēkā esošos likumus par bīstamu atkritumu likvidēšanu.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1351/001 (1 g, 1 flakons) EU/1/18/1351/002 (1 g, 5 flakoni) EU/1/18/1351/003 (5 g, 1 flakons) EU/1/18/1351/004 (5 g, 5 flakoni)
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
19

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
20

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
21

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
22

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
23

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kastīte
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Trecondi 1 g pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai Trecondi 5 g pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai treosulfan
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 1 g treosulfāna. Katrs flakons satur 5 g treosulfāna. Pēc sagatavošanas 1 ml šķīduma satur 50 mg treosulfāna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai. 1g 5g 1 flakons 5 flakoni
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc sagatavošanas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
24

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Jāievēro vadlīnijas drošai pretaudzēju līdzekļu likvidēšanai.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE medac GmbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1351/001 (1 g, 1 flakons) EU/1/18/1351/002 (1 g, 5 flakoni) EU/1/18/1351/003 (5 g, 1 flakons) EU/1/18/1351/004 (5 g, 5 flakoni)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
25

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA Flakona marķējums
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Trecondi 1 g pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai Trecondi 5 g pulveris infūziju šķīduma pagatavošana. treosulfan
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 1 g treosulfāna. Katrs flakons satur 5 g treosulfāna. Pēc sagatavošanas 1 ml šķīduma satur 50 mg treosulfāna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai. 1g 5g
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc sagatavošanas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
26

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI
IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE medac GmbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1351/001 (1 g, 1 flakons) EU/1/18/1351/002 (1 g, 5 flakoni) EU/1/18/1351/003 (5 g, 1 flakons) EU/1/18/1351/004 (5 g, 5 flakoni) 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
27

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
28

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Trecondi 1 g pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai Trecondi 5 g pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai
treosulfan
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.  Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.  Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Trecondi un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Trecondi saņemšanas 3. Kā lietot Trecondi 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Trecondi 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Trecondi un kādam nolūkam to lieto
Trecondi satur aktīvo vielu treosulfānu, un tas pieder zāļu grupai, ko sauc par alkilējošiem līdzekļiem. Treosulfānu lieto, lai pacientus sagatavotu kaulu smadzeņu transplantēšanai (asinsrades cilmes šūnu transplantācijai). Treosulfāns iznīcina kaulu smadzeņu šūnas, un tāpēc ir iespējama jaunu kaulu smadzeņu šūnu transplantēšana, tādējādi izraisot veselīgu asins šūnu ražošanu.
Trecondi lieto kā zāles pirms asins cilmes šūnu transplantācijas pieaugušajiem ar vēzi un neonkoloģiskiem traucējumiem, kā arī pusaudžiem un bērniem no viena mēneša vecuma ar vēzi.
2. Kas Jums jāzina pirms Trecondi saņemšanas
Nelietojiet Trecondi šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret treosulfānu;  ja Jums ir aktīva nekontrolēta infekcija;  ja Jums ir smagas sirds, plaušu, aknu vai nieru slimības;  ja Jums ir pārmantoti DNS atjaunošanās traucējumi — stāvoklis, kas mazina spēju atjaunot
DNS (kas satur Jūsu ģenētisko informāciju);  ja Jūs esat grūtniece vai domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Trecondi ir šūnas iznīcinošas (citotoksiskas) zāles, ko izmanto asins šūnu skaita mazināšanai. Ieteicamajā devā tā ir vēlamā iedarbība. Ārstēšanas laikā Jums regulāri veiks asins analīzes, lai pārbaudītu, vai asins šūnu skaits nesamazinās par daudz.
Lai novērstu un ārstētu infekcijas, Jums dos zāles, piemēram, antibiotikas, pretsēnīšu līdzekļus vai pretvīrusu līdzekļus.
Trecondi lietošana var palielināt risku, ka nākotnē veidosies cits vēzis.
Mutes gļotādas iekaisums ir bieža blakusparādība pēc šo zāļu lietošanas, tāpēc Jums jāpievērš uzmanība pienācīgai mutes dobuma higiēnai. Profilakses nolūkā ieteicams izmantot mutes skalošanas līdzekļus (piemēram, ar barjeras veida aizsarglīdzekļiem, antibakteriāliem līdzekļiem) vai ledus
29

kompreses mutes dobumā (samazina asins pieplūdumu mutes gļotādai un treosulfāna daudzumu, kas sasniedz šūnu).
Kamēr ārstējaties ar treosulfānu, Jums nedrīkst ievadīt dzīvas vakcīnas.
Trecondi var izraisīt menopauzes simptomus (menstruāciju neesamību).
Bērni un pusaudži Zīdaiņiem, kas jaunāki par 4 mēnešiem, ļoti retos gadījumos var rasties krampji (lēkmes). 1 gada vecumu nesasniegušiem bērniem elpošanu ietekmējošas blakusparādības var būt smagākas nekā vecākiem bērniem. Jūsu bērnu uzraudzīs, vai nerodas nervus ietekmējošu blakusparādību un elpošanas traucējumu pazīmes.
Zīdaiņiem, maziem bērniem un bērniem, kas valkā autiņbiksītes, zonā ap tūpli (perianāli) var veidoties autiņu izraisīti izsitumi ar čūlošanu, jo ar urīnu izvadītais treosulfāns var bojāt ādu. Tāpēc autiņi 6– 8 stundas pēc katras šo zāļu devas jāmaina bieži.
Informācija par treosulfāna lietošanu 1 mēneša vecumu nesasniegušiem bērniem nav pietiekama.
Citas zāles un Trecondi Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, arī par bezrecepšu medikamentiem.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Laikā, kamēr ārstējaties ar šīm zālēm, un 6 mēnešus pēc ārstēšanas kursa beigām Jums nedrīkst iestāties grūtniecība. Ja Jūs vai Jūsu partneris saņem šīs zāles, lietojiet efektīvu kontracepcijas metodi.
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu saņemšanas konsultējieties ar ārstu.
Pirms sākat ārstēties ar šīm zālēm, jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.
Ja esat vīrietis un ārstējaties ar šīm zālēm, Jūs nedrīkstat kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un 6 mēnešus pēc tās beigām.
Šīs zāles var padarīt Jūs neauglīgu, grūtniecība pēc to lietošanas kursa var būt neiespējama. Ja vēlaties kļūt par bērnu vecāku, pirms ārstēšanas kursa tas Jums jāapspriež ar ārstu. Vīriešiem pirms ārstēšanas sākuma jākonsultējas par iespēju uzglabāt spermu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Šīs zāles var izraisīt sliktu dūšu, vemšanu un reiboni, kas var mazināt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Ja Jums ir šāda ietekme, nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus.
3. Kā lietot Trecondi
Lietošana pieaugušajiem Šīs zāles lieto kombinācijā ar fludarabīnu. Ieteicamā deva ir 10–14 g/m² ķermeņa virsmas laukuma (aprēķina pēc auguma un ķermeņa masas).
Lietošana bērniem un pusaudžiem Šīs zāles lieto kombinācijā ar fludarabīnu un vairumā gadījumu arī ar tiotepu. Ieteicamā deva ir 10-14 g/m² ķermeņa virsmas laukuma.
30

Kā Trecondi saņem Šīs zāles Jums ievadīs ārsts. Tās ievada vēnā pilienu (infūzijas) veidā 2 stundu laikā 3 dienas pirms asins cilmes šūnu infūzijas.
Ja esat saņēmis Trecondi vairāk nekā noteikts Šīs zāles ievada ārsts, tāpēc Jūs saņemsiet pareizo devu. Taču, ja domājat, ka šīs zāles esat saņēmis vairāk nekā noteikts, tad iespējami drīz pastāstiet to ārstam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nopietnas blakusparādības Ārstēšanas ar treosulfānu vai transplantēšanas procedūras visnopietnākās blakusparādības ir šādas: • asins šūnu skaita samazināšanās, kas ir zāļu paredzētā iedarbība, lai Jūs sagatavotu transplantāta
infūzijai (visiem pacientiem: ļoti bieži); • baktēriju, vīrusu un sēnīšu izraisītas infekcijas (visiem pacientiem: ļoti bieži); • aknu vēnas nosprostošanās (pieaugušajiem: retāk; bērniem un pusaudžiem: nav zināmi); • plaušu iekaisums (pneimonīts) (pieaugušajiem: retāk).
Ārsts regulāri kontrolēs asins šūnu skaitu un aknu enzīmus, lai konstatētu un uzraudzītu šos notikumus.
Pieaugušie
Citu blakusparādību saraksts norādīts tālāk atbilstoši tam, cik bieži tās novērotas.
Ļoti bieži (var attīstīties vairāk nekā 1 cilvēkam no 10) • balto asins šūnu skaita samazināšanās ar drudzi (febrila neitropēnija); • dažādu ķermeņa daļu gļotādu iekaisums, īpaši mutē (kas var izraisīt čūlas), caureja, slikta dūša,
vemšana, sāpes vēderā; • nogurums; • bilirubīna (aknu pigmenta) līmeņa paaugstināšanās asinīs (kas ir bieža aknu darbības traucējumu
pazīme).
Bieži (var attīstīties līdz 1 cilvēkam no 10) • asinsrites infekcija (sepse); • alerģiskas reakcijas; • ēstgribas pasliktināšanās; • miega traucējumi (bezmiegs); • galvassāpes, reibonis; • sirds ritma izmaiņas un patoloģijas (sirdsdarbība ir neregulāra, pārāk ātra vai pārāk lēna); • augsts asinsspiediens, pietvīkums; • apgrūtināta elpošana, asiņošana no deguna; • sāpes mutē, kuņģa iekaisums, kuņģa darbības traucējumi, aizcietējums, rīšanas grūtības; • izsitumi ar plakaniem vai piepaceltiem sarkaniem izciļņiem uz ādas (makulopapulāri izsitumi),
sarkani plankumi uz ādas (purpura), ādas apsārtums (eritēma), plaukstu un pēdu sindroms (plaukstas vai pēdu apakšas tirpst, kļūst nejutīgas, sāpīgi pietūkst vai kļūst sarkanas), nieze, matu izkrišana; • sāpes rokās vai kājās, sāpes mugurā, sāpes kaulos, sāpes locītavās, sāpes muskuļos; • pēkšņa nieru darbības pasliktināšanās, asinis urīnā; • šķidruma aizture organismā, kas izraisa pietūkumu (tūska), drudzis, drebuļi; • aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, C reaktīvā olbaltuma (iekaisuma organismā marķieris) līmeņa paaugstināšanās, ķermeņa masas pieaugums, ķermeņa masas zudums.
31

Retāk (var attīstīties līdz 1 cilvēkam no 100) • augsts cukura līmenis asinīs; • apjukums; • roku vai kāju nervu problēmas ar, piemēram, šādiem simptomiem: nejutīgums, pastiprināta vai
pavājināta jutība, notirpums, dedzinošas sāpes (perifēriska sensoriska neiropātija); • zilumu veidošanās, zems asinsspiediens; • šķidrums ap plaušām (šķidrums pleiras dobumā), rīkles iekaisums, balsenes iekaisums vai
sāpes, klepus, žagas; • asiņošana mutē, vēdera uzpūšanās, sāpes barības vadā vai kuņģī, sausa mute; • aknu bojājums; • izsitumi ar sarkaniem plankumiem un dažreiz ar purpursarkanām zonām vai pūšļiem centrā
(daudzformu eritēma), akne, izsitumi, pārmērīga svīšana; • sāpes krūškurvī, sāpes.
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem) • dzīvībai bīstams stāvoklis pēc asinsrites infekcijas (septisks šoks); • ķīmijterapijas zāļu izraisīts cits vēzis (otrs ļaundabīgs audzējs); • pastiprināts skābums asinīs, neatbilstoši kontrolēts cukura līmenis asinīs, patoloģisks elektrolītu
līmenis asinīs (sāļi asinīs); • nemiers; • traucēta smadzeņu darbība (encefalopātija), asiņošana smadzenēs, nemierīgas, atkārtotas vai
nepatvaļīgas kustības un ātra runa (ekstrapiramidāls traucējums), samaņas zudums, notirpuma, durstīšanas vai nejutīguma sajūta (parestēzija); • sausas acis; • sirds nesūknē organisma vajadzībām pietiekami daudz asiņu (sirds mazspēja), sirdstrieka, šķidrums sirds somiņā (perikarda izsvīdums); • asinsvada nosprostojums (embolija), asiņošana; • sāpes rīklē, skābekļa pievades samazināšanās audiem (hipoksija), aizsmakums; • asiņošana kuņģa-zarnu traktā, resnās zarnas iekaisums, barības vada iekaisums, tūpļa iekaisums, čūlas mutē; • aknu mazspēja, aknu palielināšanās, sāpes aknās; • ādas apsārtums (ģeneralizēta eritēma), ādas iekaisums (dermatīts), ādas audu atmiršana, ādas čūla, bronzas veida pigmentācija uz ādas, sausa āda; • muskuļu vājums; • nieru mazspēja, urīnpūšļa iekaisums (cistīts), sāpes urinējot (dizūrija); • sāpes vai iekaisums injekcijas vietā, aukstuma sajūta; • kreatinīna (vielas, ko nieres parasti izvada urīnā) līmeņa paaugstināšanās asinīs, laktātdehidrogenāzes (vielas, kas liecina par audu vai šūnu bojājumu) līmeņa paaugstināšanās asinīs.
Bērni un pusaudži
Citu blakusparādību saraksts norādīts tālāk atbilstīgi tam, cik bieži tās novērotas.
Ļoti bieži (var attīstīties vairāk nekā 1 cilvēkam no 10) • gļotādu iekaisums, īpaši mutē (ar čūlām), caureja, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā; • nieze; • drudzis.
Bieži (var attīstīties līdz 1 cilvēkam no 10) • sāpes rīklē, asiņošana no deguna; • rīšanas grūtības, sāpes mutē; • lielākās daļas ķermeņa ādas apsārtums un lobīšanās (eksfoliatīvs dermatīts), izsitumi ar
plakaniem vai piepaceltiem sarkaniem izciļņiem uz ādas (makulopapulāri izsitumi), izsitumi, ādas apsārtums (eritēma), sāpes ādā, bronzas veida pigmentācija, matu izkrišana;
32

• aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, bilirubīna (aknu pigmenta) līmeņa paaugstināšanās asinīs (kas ir bieža aknu darbības traucējumu pazīme).
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): • ķīmijterapijas zāļu izraisīts cits vēzis (otrs ļaundabīgs audzējs); • balto asins šūnu skaita samazināšanās ar drudzi (febrila neitropēnija); • skābes līmenis asinīs zem normālā (alkaloze), patoloģisks elektrolītu līmenis asinīs, magnija
līmeņa pazemināšanās asinīs; • galvassāpes, notirpuma, durstīšanas vai nejutīguma sajūta (parestēzija), krampju lēkme; • asiņošana acīs, sausas acis; • šķidruma noplūde no kapilāriem (mazie asinsvadi), augsts asinsspiediens, zems asinsspiediens; • skābekļa pievades samazināšanās organisma daļām (hipoksija); • resnās zarnas iekaisums, tūpļa iekaisums, kuņģa darbības traucējumi, taisnās zarnas gļotādas
iekaisums, sāpes kuņģa-zarnu traktā, aizcietējums; • aknu palielināšanās, aknu bojājums; • ādas čūla, izsitumi ar sarkaniem plankumiem un dažreiz ar purpursarkanām zonām vai pūšļiem
centrā (daudzformu eritēma), nātrene, ādas bojājums ar šķidrumu pildītiem pūšļiem (bullozs dermatīts), akne, plaukstu un pēdu sindroms (plaukstas vai pēdu apakšas tirpst, kļūst nejutīgas, sāpīgi pietūkst vai kļūst sarkanas), autiņu izsitumi ar čūlošanu zonā ap tūpli; • sāpes rokās vai kājās; • nieru darbības pasliktināšanās, nieru mazspēja, urīnpūšļa iekaisums (cistīts); • sēklinieku maisiņu ādas apsārtums; • drebuļi, pagurums, sāpes; • aknu enzīma (gamma-glutamiltransferāzes) līmeņa paaugstināšanās asinīs.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Trecondi
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma un kastītes pēc „Der. līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt tālāk veselības aprūpes speciālistiem paredzētajā informācijā.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Trecondi satur Aktīvā viela ir treosulfāns. Šīs zāles nesatur citas sastāvdaļas.
Trecondi 1 g pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai 1 flakons satur 1 g treosulfāna.
33

Trecondi 5 g pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai 1 flakons satur 5 g treosulfāna.
Pēc sagatavošanas 1 ml šķīduma satur 50 mg treosulfāna.
Trecondi ārējais izskats un iepakojums Balts kristālisks pulveris stikla flakonā ar gumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu. Trecondi pieejams iepakojumos pa 1 vai 5 flakoniem (III tipa stikls).
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Vācija Tālr.: +49 4103 8006-0 Fakss: +49 4103 8006-100 E-pasts: contact@medac.de
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta <{MM/GGGG}><{GGGG. mēnesis}>.
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem.
Rīkojoties ar treosulfānu, gluži kā jebkuras citotoksiskas vielas lietošanas gadījumā jāveic pienācīgi piesardzības pasākumi.
Zāles jāsagatavo sagatavošanu apguvušiem darbiniekiem. Rīkojoties ar treosulfānu, jāizvairās no tā ieelpošanas, saskares ar ādu vai gļotādām (ieteicams izmantot piemērotus vienreizlietojamus aizsargcimdus, brilles, uzsvārci un masku). Skartās ķermeņa daļas rūpīgi jāskalo ar ūdeni un ziepēm, acis jāskalo ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu. Ja iespējams, ieteicams darboties uz īpaša droša darbgalda, kas aprīkots ar lamināro plūsmu, ar šķidrumu necaurlaidīgu, uzsūcošu vienreizlietojamu foliju. Likvidējot piederumus (šļirces, adatas utt.), kas izmantoti citotoksisku zāļu sagatavošanā, jāievēro atbilstoša rūpība un piesardzība. Visām šļircēm un komplektiem jāizmanto Luera vītnes savienojumi. Lai mazinātu spiedienu un iespējamo aerosolu veidošanos, ieteicams izmantot adatas ar lielu kanālu. Aerosolu veidošanos var mazināt arī tad, ja izmanto ventilēšanas adatu. Darbinieces–grūtnieces nedrīkst rīkoties ar citotoksiskiem līdzekļiem.
34

Norādījumi par treosulfāna sagatavošanu. 1. Treosulfānu sagatavo tā oriģinālajā stikla iepakojumā. Sagatavotos treosulfāna šķīdumus var
apvienot lielākā stikla flakonā, PVH maisā vai PE maisā. 2. Lai izvairītos no šķīdības problēmām, šķīdinātāju — nātrija hlorīda 4,5 mg/ml (0,45 %)
šķīdumu — sasilda līdz 25 °C–30 °C (ne vairāk), piemēram, ūdens vannā. 3. Treosulfāna pulveri no flakona iekšējās virsmas uzmanīgi atdala pakratot. Šī darbība ir ļoti
svarīga, jo, samitrinot pulveri, kas pielipis virsmai, tas saķeps. Ja tā notiek, spēcīgi kratiet flakonu, lai saķepušo gabalu izšķīdinātu. 4. Katru Trecondi flakonu, kurā ir 1 g treosulfāna, kratot sagatavo ar 20 ml iepriekš sasildīta (maksimāli līdz 30 °C) nātrija hlorīda 4,5 mg/ml (0,45 %) šķīduma. Katru Trecondi flakonu, kurā ir 5 g treosulfāna, kratot sagatavo ar 100 ml iepriekš sasildīta (maksimāli līdz 30 °C) nātrija hlorīda 4,5 mg/ml (0,45 %) šķīduma. Lai sagatavotu nātrija hlorīda 4,5 mg/ml (0,45 %) šķīdumu, var sajaukt vienādu tilpumu nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīduma un ūdens injekcijām. Sagatavots šķīdums infūzijām Sagatavotais šķīdums satur 50 mg treosulfāna mililitrā un ir dzidrs, bezkrāsains šķīdums. Ja šķīdumiem ir kādas nogulšņu pazīmes, tos nedrīkst lietot. Pierādīts, ka pēc sagatavošanas ar nātrija hlorīda 4,5 mg/ml (0,45%) šķīdumu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte 25 °C temperatūrā saglabājas 2 dienas. No mikrobioloģiskā viedokļa, ja vien sagatavošanas metode nenovērš bakteriālās piesārņošanas risku, zāles jāizlieto nekavējoties. Ja zāles neizlieto nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem pēc atvēršanas atbild lietotājs. Neuzglabāt sagatavoto šķīdumu ledusskapī (2 °C–8 °C), jo tad var rasties nogulsnes. Treosulfāns ir potenciāli mutagēns un kancerogēns. Zāļu atlikumi, kā arī visi sagatavošanai un ievadīšanai izmantotie materiāli jāiznīcina atbilstoši standarta procedūrām, kas attiecas uz pretaudzēju līdzekļiem, pienācīgi ievērojot spēkā esošos likumus par bīstamu atkritumu likvidēšanu.
35