Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Travoprost/Timolol Mylan 40 mikrogrami/ml + 5 mg/ml acu pilieni, šķīdums

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens ml šķīduma satur 40 mikrogramus travoprosta (travoprostum) un 5 mg timolola (timololum) (timolola maleāta formā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Viens ml šķīduma satur 150 mikrogramus benzalkonija hlorīda un 5 mg makrogolglicerīna hidroksistearāta 40 (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

Acu pilieni, šķīdums (acu pilieni).

Dzidrs, bezkrāsains ūdens šķīdums, praktiski bez daļiņām.

pH: 5,5 – 7,0.

Osmolalitāte: 252 – 308 mOsm/kg.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

   1. Terapeitiskās indikācijas

Travoprost/Timolol Mylan ir indicēts pieaugušajiem, lai pazeminātu intraokulāro spiedienu (IOS) pacientiem ar atvērta kakta glaukomu vai okulāro hipertensiju, kuri nepietiekami reaģē uz lokāliem bēta blokatoriem vai prostaglandīnu analogiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas un lietošanas veids

Devas

Lietošana pieaugušajiem, ieskaitot vecāka gadagājuma cilvēkus

Lieto pa vienam pilienam Travoprost/Timolol Mylan slimās acs konjunktīvas maisā reizi dienā, no rīta vai arī vakarā. Jālieto katru dienu vienā un tajā pašā laikā.

Ja deva ir izlaista, terapija ir jāturpina ar nākamo devu, kā ieplānots. Deva nedrīkst pārsniegt vienu pilienu dienā slimības skartajā acī.

Īpašas pacientu grupas

Aknu un nieru darbības traucējumi

Pētījumi par travoprosta/timolola 40 mikrogrami/ml + 5 mg/ml acu pilienu vai timolola 5 mg/ml acu pilienu ietekmi uz pacientiem ar aknu vai nieru darbības traucējumiem nav veikti.

Ir pētīta travoprosta ietekme uz pacientiem ar viegliem un smagiem aknu darbības traucējumiem, kā arī uz pacientiem ar viegliem un smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss tik zems kā 14 ml/min). Devas koriģēšana šiem pacientiem nebija nepieciešama.

Pacientiem ar aknu un nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama devas pielāgošana ar Travoprost/Timolol Mylan (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Travoprosta/timolola acu pilienu drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Okulārai lietošanai.

Tieši pirms pirmās lietošanas atplēsiet iepakojuma maisiņu. Lai izvairītos no pilinātāja un šķīduma inficēšanas, jācenšas neaizskart ar pudelītes pilinātāju plakstiņus, ādu ap acīm vai citas virsmas.

Aizspiežot asaru izvadkanālu vai arī aizverot plakstiņus uz 2 minūtēm, tiek samazināta sistēmiskā absorbcija. Tas var radīt sistēmisku blakusparādību iespējamību samazināšanos un lokālās aktivitātes palielināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietojot ārīgi vairākas acu zāles, ievērojiet starp tām vismaz 5 minūšu intervālu (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Aizstājot kādas pretglaukomas zāles ar Travoprost/Timolol Mylan, ir jāpārtrauc šo zāļu lietošana, un Travoprost/Timolol Mylan jāsāk lietot nākamajā dienā.

Pirms Travoprost/Timolol Mylan lietošanas pacientiem ir jāizņem mīkstās kontaktlēcas un pēc lietošanas jānogaida 15 minūtes pirms tās ievietot atpakaļ (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kontrindikācijas

• Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

• Paaugstināta jutība pret citiem bēta blokatoriem.

• Reaktīvas elpceļu slimības, tai skaitā, bronhiālā astma, vai arī iepriekš pārciesta bronhiālā astma, smaga hroniska obstruktīva plaušu slimība.

• Sinusa bradikardija, sinusa mezgla disfunkcija, tai skaitā sinoatriālā blokāde, otrās vai trešās pakāpes atrioventrikulārārā blokāde, ko neregulē ar elektrokardiostimulatoru. Atklāta sirds mazspēja, kardiogēns šoks.

• Smags alerģisks rinīts un radzenes distrofijas.

  4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Sistēmiskā iedarbība

Līdzīgi citiem lokāli lietojamiem acu līdzekļiem, travoprosts un timolols tiek absorbēti sistēmiski. Bēta-adrenerģiskā komponenta dēļ, timolols rada tādas pašas nelabvēlīgas kardiovaskulāras, pulmonāras un citas blakusparādības kā sistēmiskie bēta adrenerģiskie blokatori. Sistēmisku blakusparādību biežums pēc oftalmoloģiskas ievadīšanas ir mazāks nekā pēc sistēmiskas ievadīšanas. Par sistēmiskās absorbcijas samazināšanu skatīt 4.2. apakšpunktā.

Sirdsdarbības traucējumi

Pacientiem ar sirds-asinsvadu slimībām (piemēram, koronārā sirds slimība, Princmetala stenokardija un sirds mazspēja) un hipotensiju terapija ar bēta blokatoriem ir kritiski jāizvērtē un jāapsver ārstēšana ar citām aktīvām vielām. Pacienti ar sirds-asinsvadu slimībām ir jānovēro, vai neparādās šo slimību pasliktināšanās un nevēlamu blakusparādību pazīmes.

Sakarā ar to negatīvo ietekmi uz sirds vadīšanas laiku, pacientiem ar pirmās pakāpes sirds blokādi bēta blokatorus jālieto tikai ar piesardzību.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Pacientiem ar smagiem perifērās asinsrites traucējumiem/slimībām (t.i., smagas formas Reino slimība vai Reino sindroms) ārstēšanā ir jāievēro piesardzība.

Elpošanas sistēmas traucējumi

Pēc dažu oftalmoloģisku bēta blokatoru lietošanas ir ziņots par elpošanas sistēmas reakcijām, tostarp nāvi izraisošām bronhospazmām pacientiem ar astmu.

Travoprost/Timolol Mylan ir jālieto piesardzīgi pacientiem ar vāji/vidēji izteiktu hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS) un tikai tad, ja iespējamais ieguvums attaisno iespējamo risku.

Hipoglikēmija/diabēts

Bēta blokatorus jālieto piesardzīgi pacientiem ar tieksmi uz spontānu hipoglikēmiju vai pacientiem ar labilu diabētu, jo bēta blokatori var maskēt akūtas hipoglikēmijas pazīmes un simptomus.

Muskuļu vājums

Ir ziņots, ka bēta-adrenerģiskie blokatori var stimulēt noteiktiem miastēniskiem traucējumiem (piemēram, diplopija, ptoze un vispārējs nespēks) raksturīgo muskuļu vājumu.

Radzenes saslimšanas

Oftalmoloģiskie bēta blokatori var izraisīt acs sausumu. Pacientiem ar radzenes saslimšanām ārstēšanā ir jāievēro piesardzība.

Dzīslenes atslāņošanās

Tiek ziņots par dzīslenes atslāņošanos, lietojot šķidrumu nomācošu terapiju (piemēram, timololu, acetazolamīdu) pēc filtrēšanas procedūras.

Citi bēta blokatori

Iedarbība uz acs iekšējo spiedienu vai arī sistēmiskas bēta-bloķējošās iedarbības izpausmes var tikt potencētas, ja timololu lieto pacienti, kas jau saņem sistēmiskas bēta bloķējošas iedarbības zāles. Šo pacientu reakcija rūpīgi jānovēro. Divu bēta adrenerģisko blokatoru lokāla lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ķirurģiskā anestēzija

Bēta bloķējošas iedarbības oftalmoloģiskie preparāti var bloķēt sistēmisku bēta-agonistu, piemēram, adrenalīna iedarbību. Ja pacients saņem timololu, par to jāinformē anesteziologs.

Hipertireoīdisms

Bēta blokatori var maskēt hipertireoīdisma pazīmes.

Kontaktā ar ādu

Prostaglandīni un to analogi ir bioloģiski aktīvas vielas, kas var uzsūkties caur ādu. Sievietēm, kuras ir grūtnieces vai plāno grūtniecību, jāievēro atbilstoša piesardzība, izvairoties no tiešas saskarsmes ar pudelītes saturu. Ja notiek nejaušs kontakts ar būtisku pudelītes satura daļu, tad kontakta vieta nekavējoties rūpīgi jānotīra.

Anafilaktiskās reakcijas

Lietojot bēta blokatorus, pacienti ar iepriekš pārciestu atopiju vai smagām anafilaktiskām reakcijām pret dažādiem alergēniem, var izteiktāk reaģēt uz atkārtotu šādu alergēnu devām un nereaģēt uz parastajām adrenalīna devām, ko lieto anafilaktisku reakciju ārstēšanai.

Lietošana kopā ar citām zālēm

Timolols var mijiedarboties ar citām zālēm (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nav ieteicams lietot divus lokālas iedarbības prostaglandīnu medikamentus.

Ietekme uz aci

Travoprosts var pakāpeniski izmainīt acs krāsu, palielinot melanosomu (pigmenta granulu) skaitu

melanocītos. Pirms terapijas uzsākšanas pacienti ir jāinformē par iespējamu neatgriezenisku acs krāsas maiņu. Vienpusēja terapija var radīt neatgriezenisku heterohromiju. Ilgstoša iedarbība uz melanocītiem un ar to saistītās sekas šobrīd nav zināmas. Varavīksnenes krāsa mainās lēni un izmaiņas var nepamanīt vairākus mēnešus vai gadus. Acs krāsas maiņa galvenokārt ir novērota pacientiem ar jauktas krāsas varavīksnenēm, t.i. zili- brūnām, pelēki-brūnām, dzelteni-brūnām un zaļi-brūnām, tomēr tā ir novērota arī pacientiem ar brūnām acīm. Raksturīgi, ka slimajā acī brūnā pigmentācija ap zīlīti izplatās koncentriski, virzienā uz perifēriju, taču visa varavīksnene vai tās daļa var kļūt brūnāka. Pēc terapijas beigām nav novērota varavīksnenes brūnās pigmentācijas pastiprināšanās.

Kontrolētajos klīniskajos pētījumos ir ziņots par periorbitālās un/vai plakstiņu ādas krāsas aptumšošanos saistībā ar travoprosta lietošanu.

Saistībā ar prostaglandīna analogiem novērotas periorbitālas un plakstiņa pārmaiņas, tajā skaitā acs plakstiņa rievas padziļināšanās.

Travoprosts var pakāpeniski izmainīt skropstas ārstētajās acīs; šīs izmaiņas novēroja apmēram pusei no klīniskajos pētījumos iekļautajiem pacientiem un tās ietver: skropstu garuma, biezuma, pigmentācijas un/vai skaita palielināšanos. Skropstu izmaiņas un šo izmaiņu sekas ilgākā laika posmā šobrīd nav zināmas.

Pētījumos ar pērtiķiem travoprosts nedaudz palielināja acs spraugu. Taču šādu iedarbību nenovēroja klīniskajos pētījumos un to uzskata par sugu specifisku.

Nav pieredzes ar travoprosta/timolola 40 mikrogrami/ml+ 5 mg/ml acu pilieniem acs iekaisumu gadījumos, neovaskulāras, slēgta kakta, šaura kakta vai iedzimtas glaukomas pacientiem; pieredze vairogdziedzera izraisītu acu traucējumu gadījumā, kā arī atvērta kakta glaukomas pacientiem ar mākslīgo lēcu, pigmentējošās un pseidoeksfoliatīvās glaukomas pacientiem ir ierobežota.

Ārstēšanas ar prostaglandīna F2α analogiem laikā ziņots par makulas tūsku. Ir jābūt piesardzīgam lietojot Travoprost/Timolol Mylan pacientiem ar izoperētu lēcu, pacientiem ar nomainītu lēcu un pārplēstu lēcas mugurējo kapsulu vai arī priekšējās kameras lēcām, kā arī pacientiem ar cistveida mākulas tūskas riska faktoriem.

Pacientiem ar predispozīciju uz irītu/uveītu un pacientiem ar aktīvu intraokulāro iekaisumu Travoprost/Timolol Mylan ir jālieto piesardzīgi.

Palīgvielas

Travoprost/Timolol Mylan satur benzalkonija hlorīdu, kas var izraisīt acs kairinājumu, un zināms, ka tas izraisa mīksto kontaktlēcu krāsas maiņu. Jāizvairās no saskares ar mīkstajām kontaktlēcām.

Pacientiem ir jāpasaka, ka kontaktlēcas pirms Travoprost/Timolol Mylan lietošanas ir jāizņem, un, ka ir jānogaida 15 minūtes pēc zāļu iepilināšanas, pirms to atkārtotas ielikšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Travoprost/Timolol Mylan satur makrogola glicerīna hidroksistearātu 40, kas var izraisīt ādas reakcijas.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti speciāli zāļu mijiedarbības pētījumi ar travoprostu vai timololu.

Ievadot oftalmoloģisko bēta blokatoru šķīdumu paralēli ar perorālajiem kalcija kanālu blokatoriem, bēta adrenerģiskiem blokatoriem, pretaritmijas līdzekļiem (tai skaitā amiodaronu), uzpirkstītes glikozīdiem, parasimpatomimētiķiem vai guanetidīnu, iespējama aditīva iedarbība, kas izpaužas kā hipotensija un/vai izteikta bradikardija.

Lietojot bēta blokatorus var tikt potencēta hipertensīva reakcija uz klonidīna pēkšņu pārtraukšanu.

Kombinētas terapijas laikā ar CYP2D6 inhibitoriem (piemēram, hinidīnu, fluoksetīnu, paroksetīnu) un timololu ir konstatēta potencēta sistēmiska bēta blokāde (piemēram, palēnināta sirdsdarbība, depresija).

Midriāze, ko izraisa oftalmoloģisko bēta blokatoru un adrenalīna (epinefrīna) vienlaicīga lietošana, ir konstatēta reti.

Bēta blokatori var palielināt pretdiabēta līdzekļu hipoglikēmisko iedarbību. Bēta blokatori var maskēt hipoglikēmijas pazīmes un simptomus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija

Sievietēm, kurām iespējama grūtniecība, Travoprost/Timolol Mylan nedrīkst lietot, kamēr nav adekvāta kontracepcija (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Travoprostam ir kaitīga farmakoloģiska ietekme uz grūtniecību un/vai augli/jaundzimušo.

Dati par travoprosta/timolola 40 mikrogrami/ml + 5 mg/ml acu pilieniem vai atsevišķu sastāvdaļu lietošanu grūtniecēm nav pieejami vai to apjoms ir ierobežots. Timololu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Epidemioloģiskie pētījumi nav uzrādījuši malformācijas, bet norāda uz augļa intrauterīnas augšanas aiztures risku, ja bēta blokatorus lieto perorāli. Turklāt, bēta blokādes pazīmes un simptomi (piemēram, bradikardija, hipotensija, elpošanas traucējumi un hipoglikēmija) ir novēroti jaundzimušajiem, ja bēta blokatori ir lietoti līdz dzemdībām. Ja Travoprost/Timolol Mylan tiek lietots līdz dzemdībām, jaundzimušais ir rūpīgi jānovēro pirmajās dzīves dienās.

Travoprost/Timolol Mylan grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība. Par sistēmiskās absorbcijas samazināšanu skatīt 4.2. apakšpunktā.

Barošana ar krūti

Nav zināmi dati vai travoprosts no acu pilieniem var izdalīties mātes pienā cilvēkiem. Pētījumi ar dzīvniekiem ir uzrādījuši travoprosta un tā metabolītu izdalīšanos pienā. Timolols izdalās mātes pienā, iespējami radot nopietnas nevēlamas blakusparādības ar krūti barotam zīdainim. Tomēr maz ticams, ka terapeitiskās timolola devas acu pilienos būtu mātes pienā tādā daudzumā, lai zīdaiņiem radītu klīniskus bēta blokādes simptomus. Par sistēmiskās absorbcijas samazināšanu skatīt 4.2. apakšpunktā. Travoprost/Timolol Mylan lietošana ar krūti barojošām sievietēm nav ieteicama.

Fertilitāte

Nav datu par travoprosta/timolola 40 mikrogrami/ml + 5 mg/ml acu pilienu ietekmi uz cilvēka fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrādīja travoprosta vai timolola iedarbību uz fertilitāti devās, kas vairāk kā 250 reizes pārsniedza maksimāli ieteicamo acu zāļu devu cilvēkam.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Travoprost/Timolol Mylan neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Tāpat kā lietojot citus acu pilienus, var rasties īslaicīga redzes miglošanos vai citi redzes traucējumi. Ja pēc iepilināšanas rodas neskaidra redze, pirms atsākt vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus, pacientam jānogaida līdz redze noskaidrojas.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās 2170 pacienti, kurus ārstēja ar travoprosta/timolola 40 mikrogrami/ml + 5 mg/ml acu pilieniem, visbiežāk ar terapiju saistītā blakusparādība bija okulāra hiperēmija (12,0%).

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Sekojošā tabulā uzskaitītās blakusparādības tika novērotas klīniskajos pētījumos vai pēcreģistrācijas pieredzē. Tās ir sarindotas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un klasificētas saskaņā ar šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti

(≥1/10000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10000) vai nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Citas nevēlamas parādības, kas ir novērotas ar vienu no aktīvajām vielām un var būt potenciāli sastopamas ar Travoprost/Timolol Mylan:

Travoprosts

Timolols

Līdzīgi citām lokāli lietojamām acu zālēm, timolols uzsūcas un nonāk sistēmiskā cirkulācijā. Tas var izraisīt līdzīgas nevēlamas blakusparādības, kādas novērojamas ar sistēmiskiem bēta blokatoriem.

Papildus uzskaitītās blakusparādības ietver reakcijas, kas novērojamas oftalmoloģisko bēta blokatoru grupā. Sistēmisku blakusparādību biežums pēc oftalmoloģiskas ievadīšanas ir mazāks nekā pēc sistēmiskas ievadīšanas. Par sistēmiskās absorbcijas samazināšanu skatīt 4.2. apakšpunktā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.

Pārdozēšana

Lietojot Travoprost/Timolol Mylan ārīgi, pārdozēšana vai ar to saistīta toksicitāte nevar rasties.

Nejaušas norīšanas gadījumā sistēmiskas bēta blokādes izraisītas pārdozēšanas simptomi var būt bradikardija, hipotensija, bronhospazmas un sirds mazspēja.

Pārdozējot Travoprost/Timolol Mylan, ārstēšanai ir jābūt simptomātiskai un atbalstošai. Timolu nevar viegli izvadīt ar dialīzi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

   3. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: oftalmoloģiskie līdzekļi, pretglaukomas un miotiskie līdzekļi ATĶ kods: S01ED51.

Darbības mehānisms

Travoprost/Timolol Mylan satur divas aktīvās vielas: travoprostu un timolola maleātu. Abas šīs sastāvdaļas viena otru papildinot pazemina acs iekšējo spiedienu, un apvienotā iedarbība acs iekšējo spiedienu samazina vēl vairāk nekā to spēj katra sastāvdaļa atsevišķi.

Travoprosts, prostaglandīna F_2α analogs, ir pilnīgs agonists, izteikti selektīvs ar augstu afinitāti pret prostaglandīna FP receptoru un samazina acs iekšējo spiedienu palielinot acs šķidruma atteci caur trabēkulu tīklu un acs asinsvadu apvalka-dzīslenes ceļiem. Acs iekšējā spiediena mazināšanās cilvēkam lielākoties sākas apmēram 2 stundas pēc ievadīšanas, un maksimālā iedarbība tiek sasniegta pēc 12 stundām. Būtiska acs spiediena samazināšanās ar vienu devu var tikt saglabāta uz laiku, kas pārsniedz 24 stundas.

Timolols ir neselektīvs adrenerģisks blokators, kam nav raksturīgas simpatomimētiskas, tiešas miokardu nomācošas vai arī membrānu stabilizējošas iedarbības. Tonogrāfijas un fluorofotometriskie pētījumi cilvēkiem liecina, ka tā galvenā iedarbība izpaužas samazinot acs šķidruma veidošanos, kā arī nedaudz veicinot atteci.

Sekundārā farmakoloģija

Travoprosts vērā ņemami palielināja redzes nerva apasiņošanu trušiem, pēc 7 dienu regulāras medikamenta lietošanas (1,4 mikrograms, 1 reizi dienā).

Farmakodinamiskā iedarbība

Klīniskā iedarbība

12 mēnešu kontrolētā klīniskā pētījumā ar atvērta kakta glaukomas vai okulārās hipertensijas slimniekiem, kuru sākotnējais acs iekšējais spiediens vidēji bija no 25 līdz 27 mmHg, travoprosta/timolola 40 mikrogrami/ml + 5 mg/ml acu pilieni tika lietoti reizi dienā no rīta, acs iekšējo spiedienu vidēji pazemināja par 8 līdz 10 mmHg. Travoprosta/timolola 40 mikrogrami/ml + 5 mg/ml acu pilienu līdzvērtīgums latanoprosta 50 mikrogrami/ml + timolola 5 mg/ml spējai samazināt vidējo acs iekšējo spiedienu tika konstatēts visos mērījumu laikos visās vizītēs.

Trīs mēnešu kontrolētā klīniskā pētījumā ar atvērta kakta glaukomas vai okulāras hipertensijas slimniekiem, kuru acs iekšējais spiediens vidēji bija no 27 līdz 30 mmHg, travoprosta/timolola 40 mikrogrami/ml + 5 mg/ml acu pilieni tika lietoti reizi dienā no rīta, acs iekšējo spiedienu vidēji pazemināja par 9 līdz 12 mmHg, pārsniedzot vienu reizi dienā vakarā ievadīta 40 mikrogramu/ml travoprosta iedarbību līdz pat 2 mmHg un divas reizes dienā ievadīta 5 mg/ml timolola iedarbību par 2–3 mmHg. Statistiski lielāks vidējā acs iekšējā spiediena samazinājums no rīta (no plkst. 8 līdz 24 stundām pēc iepriekšējās travoprosta/timolola 40 mikrogrami/ml + 5 mg/ml acu pilieni devas), salīdzinot ar travoprostu tika konstatēts visās vizītēs pētījuma gaitā.

Divos trīs mēnešus ilgos kontrolētos klīniskos pētījumos ar atvērta kakta glaukomas vai okulāras hipertensijas slimniekiem, kuru acs iekšējais spiediens vidēji bija no 23 līdz 26 mmHg, travoprosta/timolola 40 mikrogrami/ml + 5 mg/ml acu pilieni tika lietoti vienu reizi dienā no rīta, samazināja acs iekšējo spiedienu vidēji par 7–9 mmHg. Acs iekšējā spiediena samazinājums, lai arī skaitliski bija mazāks, bija ne zemāks kā rezultāts, ko ieguva paralēli ievadot 40 mikrogramus/ml travoprosta vienu reizi dienā vakarā un 5 mg/ml timolola vienu reizi dienā no rīta.

Sešas nedēļas ilgos kontrolētos klīniskos pētījumos ar atvērta kakta glaukomas vai okulāras hipertensijas slimniekiem, kuru acs iekšējais spiediens vidēji bija no 24 līdz 26 mmHg, travoprosta/timolola 40 mikrogrami/ml + 5 mg/ml acu pilieni (konservants polikvaterīns-1) tika lietoti vienu reizi dienā no rīta, samazināja acs iekšējo spiedienu vidēji par 8 mmHg, līdzvērtīgi rezultāti bija arī ar travoprosta/timolola 40 mikrogrami/ml + 5 mg/ml acu pilieniem (konservants benzalkonija hlorīds).

Iekļaušanas kritēriji visos pētījumos bija kopīgi, izņemot sākotnējo IOS un reakciju uz iepriekšējo terapiju. Travoprosta/timolola 40 mikrogrami/ml + 5 mg/ml acu pilienu klīniskajā izveidē tika iekļauti pacienti ar terapiju un bez tās. Nepietiekama atbilde uz monoterapiju nebija iekļaušanas kritērijos.

Esošie dati liecina, ka ievadīšana vakarā sekmē labāku IOS samazināšanos. Iesakot zāļu ievadīšanu no rīta vai vakarā ir nepieciešams ņemt vērā pacienta ērtības un spēju ievērot norādījumus.

Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Travoprosts un timolols tiek absorbēti caur radzenei. Travoprosts ir zāļu priekštecis, kas radzenē tiek pakļauts straujai estera hidrolīzei līdz aktīvai brīvai skābei. Pēc 5 dienu ilgas travoprosta/timolola 40 mikrogrami/ml + 5 mg/ml acu pilienu PQ ievadīšanas veseliem indivīdiem (N=22) vienu reizi dienā, travoprosta brīvā skābes forma lielākai daļai (94,4%) pētījuma objektu plazmas paraugos nebija kvantificējama un kopumā tā nebija nosakāma vienu stundu pēc devas ievadīšanas. Ja koncentrācijas bija nosakāmas (≥ 0,01 ng/ml, pārbaudes kvantifikācijas robeža), tās sasniedza no 0,01 līdz 0,03 ng/ml. Timolola vidējais līdzsvara stāvokļa Cmax bija 1,34 ng/ml, un Tmax tika sasniegts apmēram 0,69 stundas pēc travoprosta/timolola 40 mikrogrami/ml + 5 mg/ml acu pilienu ievadīšanas vienu reizi dienā.

Izkliede

Travoprosts brīvās skābes formā dzīvnieku acs šķidrumā ir izmērāms dažas stundas pēc ievadīšanas, bet cilvēku plazmā tikai pirmajā stundā pēc travoprosta/timolola 40 mikrogrami/ml + 5 mg/ml acu pilienu ievadīšanas acī. Timolols ir izmērāms cilvēka acs šķīdumā pēc timolola ievadīšanas acī un plazmā līdz 12 stundām pēc travoprosta/timolola 40 mikrogrami/ml + 5 mg/ml acu pilienu ievadīšanas acī.

Biotransformācija

Metabolisms ir galvenais eliminācijas ceļš kā travoprostam, tā arī tā aktīvajai brīvajai skābei. Sistēmiskie metabolisma ceļi atbilst endogenā prostaglandīna F2α ceļiem, ko raksturo 13-14 dubultsaites reducēšana, 15-hidroksilgrupas oksidēšana un β-oksidatīvā augšējās sānu ķēdes šķelšana.

Timolols tiek metabolizēts divos veidos. Viens ceļš atšķeļ etanolamīna sānu ķēdi uz tiadiazola gredzena, un otrs atšķeļ etanola sānu ķēdi uz morfolīna slāpekļa un otru līdzīgu sānu ķēdi ar karbonila grupu pie slāpekļa. Timolola plazmas t1/2 pēc travoprosta/timolola 40 mikrogrami/ml + 5 mg/ml acu pilienu ievadīšanas acī ir 4 stundas.

Eliminācija

Travoprosta brīvā skābes forma un tā metabolīti galvenokārt tiek izvadīti caur nierēm. Mazāk nekā 2% travoprosta okulārās devas tika konstatēta urīnā kā brīvā skābe. Timolola un tā metabolītu primārā ekskrēcija notiek caur nierēm. Apmēram 20% no timolola devas tiek izvadīti urīnā neizmainītā formā un pārējais tiek izvadīts urīnā kā metabolīti.

Preklīniskie dati par drošumu

Pērtiķiem travoprosta/timolola 40 mikrogrami/ml + 5 mg/ml acu pilienu ievadīšana divas reizes dienā palielināja acs spraugu un pastiprināja varavīksnenes pigmentāciju, tāpat kā acīs ievadīti prostanoīdi.

Travoprosta/timolola 40 mikrogrami/ml + 5 mg/ml acu pilieni (konservants polikvaterīns-1) rada minimālu okulārās virsmas toksicitāti salīdzinājumā ar acu pilieniem, kuru konservants ir benzalkonija hlorīds. Tas ir konstatēts ar kultivētām radzenes šūnām un pēc zāļu ievadīšanas truša acī.

Travoprosts

Ievadot pērtiķiem travoprostu koncentrācijā līdz 0,012%, vietēji labajā acī divas reizes dienā vienu gadu, neradīja sistēmisku toksicitāti.

Travoprosta reproduktīvā toksicitāte ir pētīta žurkām, pelēm un trušiem, zāles ievadot sistēmiski. Konstatētais ir saistīts ar agonistu iedarbību uz FP receptoriem dzemdē, kas izraisa embriju agrīnu letalitāti, pēcimplantācijas zudumu, fetotoksicitāti. Travoprosta sistēmiska ievadīšana grūsnām žurkām devās, kas 200 reizes pārsniedza klīnisko devu, organoģenēzes laikā palielināja malformāciju biežumu. Grūsnām žurkām ievadot ³H-travoprostu, to amnija šķīdumā un augļu audos konstatēja zemu radioaktivitātes līmeni. Reproduktivitātes un attīstības pētījumi ir uzrādījuši iespējamu ietekmi uz augļu zudumu, augstu līmeni konstatējot žurkām un pelēm (attiecīgi 180 pg/ml un 30 pg/ml plazmas), kurām ievadīja devas, kas pārsniedza klīnisko devu no 1,2 līdz 6 reizēm (līdz 25 pg/ml).

Timolols

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par timolola farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Timolola reproduktīvās toksicitātes pētījumi uzrādīja aizkavētu augļa kaulu veidošanos žurkām bez nelabvēlīgas ietekmes uz attīstību pēc dzimšanas (7000 kārtīgas klīniskās devas), kā arī palielinātu augļu resorbciju trušiem (14000 kārtīgas klīniskās devas).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

   6. Palīgvielu saraksts

Benzalkonija hlorīds

Makrogolglicerīna hidroksistearāts 40

Trometamols

Dinātrija edetāts

Borskābe (E284)

Mannīts (E421)

Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)

Ūdens injekcijām

Nesaderība

Nav piemērojama.

Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Izmest četras nedēļas pēc pirmās atvēršanas.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Pirms atvēršanas zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Pudelīti uzglabāt maisiņā, lai pasargātu no gaismas.

Pēc pirmās atvēršanas šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Iepakojuma veids un saturs

5 ml polipropilēna (PP) pudelīte ar bezkrāsainu zema blīvuma polietilēna (ZBPE) pilinātāju un baltu, necaurspīdīgu augsta blīvuma polietilēna (ABPE)/ zema blīvuma polietilēna (ZBPE) vāciņu un nodrošinājumu līdz pirmajai atvēršanai. Katra pudelīte ir ievietota maisiņā. Katra pudelīte satur 2,5 ml šķīduma.

Iepakojumā 1 vai 3 pudelītes.

Visi iepakojumu lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs

69 800 Saint Priest

Francija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

07/2017