Torisel

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Torisel 30 mg koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrs flakons koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 30 mg temsirolima (temsirolimus). Pēc koncentrāta pirmās atšķaidīšanas ar 1,8 ml šķīdinātāja temsirolima koncentrācija šķīdumā ir 10 mg/ml (skatīt 4.2. apakšpunktu). Palīgviela ar zināmu iedarbību Viens flakons koncentrāta satur 474 mg bezūdens etilspirta 1,8 ml pievienotā šķīdinātāja satur 358 mg bezūdens etilspirta Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts). Koncentrāts ir dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltenas krāsas šķīdums bez redzamām daļiņām. Šķīdinātājs ir dzidrs vai mazliet duļķains, gaiši dzeltenas līdz dzeltenas krāsas šķīdums bez redzamām daļiņām.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Nieru šūnu karcinoma Torisel indicēts pirmās kārtas terapijai pieaugušiem pacientiem ar progresējošu nieru šūnu karcinomu (RCC - renal cell carcinoma), kuriem ir vismaz trīs no sešiem prognostiskiem riska faktoriem (skatīt 5.1. apakšpunktu). Mantijas šūnu limfoma Torisel indicēts pieaugušo pacientu ar recidivējošu un/vai refraktāru mantijas šūnu limfomu (MCL – mantle cell lymphoma) ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids Šīs zāles drīkst lietot tikai tāda ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze pretvēža zāļu lietošanā. Devas Pacientiem apmēram 30 minūtes pirms katras temsirolima devas ievadīšanas intravenozi jāievada no 25 mg līdz 50 mg difenhidramīna (vai līdzīga antihistamīna līdzekļa) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ārstēšana ar Torisel jāturpina tikmēr, kamēr no tās vairs nav klīniski novērojama uzlabojuma vai kamēr neiestājas nepieņemama toksicitāte.
2

Nieru šūnu karcinoma Ieteicamā temsirolima deva progresējošas RCC ārstēšanai ir 25 mg, kas ievadīti intravenozas infūzijas veidā 30 līdz 60 minūšu laikā vienu reizi nedēļā.

Ja ir aizdomas par blakusparādībām, var būt nepieciešama īslaicīga temsirolima devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana. Ja terapijas atlikšana iespējamās blakusparādības kontrolēt neļauj, temsirolima devu var samazināt pakāpeniski ik pa 5 mg/nedēļā.

Mantijas šūnu limfoma MCL gadījumā ieteicamā temsirolima deva ir 175 mg, ko ievada intravenozi 30–60 minūšu laikā vienu reizi nedēļā 3 nedēļas, bet pēc tam vienu reizi nedēļā 30–60 minūšu laikā ievada 75 mg. Ja terapiju sāka ar 175 mg, pacientiem ļoti bieži attīstījās nevēlamas blakusparādības, un lielākajai daļai no viņiem deva bija jāsamazina vai jāatliek tās ievadīšana. Tas, kā 175 mg sākuma deva ietekmē efektivitāti, šobrīd nav zināms.

Ja ir aizdomas par blakusparādībām, var būt nepieciešama īslaicīga temsirolima lietošanas pārtraukšana un/vai devas samazināšana, saskaņā ar vadlīnijām turpmāk iekļautajās tabulās. Ja terapijas atlikšana un/vai optimāla terapeitiskā deva iespējamās blakusparādības kontrolēt neļauj, temsirolima deva ir jāsamazina saskaņā ar zemāk norādīto devas samazināšanas tabulu.

Devas samazināšanas līmenis

Devas samazināšanas līmeņi Sākuma deva

Turpmāk ievadāmā devaa

175 mg

75 mg

-1

75 mg

50 mg

-2

50 mg

25 mg

a MCL klīniskajā pētījumā pacienta devu drīkstēja samazināt vienu vai divas reizes.

Temsirolima devas mainīšana atkarībā no iknedēļas absolūtā neitrofilo leikocītu (ANS) un

trombocītu skaita

ANS 1,0 x 109/l 1,0 x 109/l

Trombocīti 50 x 109/l 50 x 109/l

Temsirolima deva 100 % plānotās devas
Ierobežotaa

a Pēc tam, kad ANS būs atkal sasniedzis 1,0 x 109/l (1000 šūnas/mm3), bet trombocīti -50 x 109/l (50000 šūnas/mm3), deva jāsamazina līdz nākamajam līmenim augstāk norādītajā tabulā. Ja
pacientam, lietojot jauno samazināto devu, rādītāji ir sliktāki par ANS 1,0 x 109/l un trombocīti 50 x 109/l, pēc formelementu skaita atjaunošanās ir jāievada nākamais zemākais līmenis.

Saīsinājums ANS = Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem cilvēkiem īpaša devas pielāgošana nav nepieciešama.

Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav ieteicama. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem temsirolims jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi Lietojot temsirolimu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem ar progresējošu RCC un viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav ieteicama. Pacientiem ar RCC un smagiem aknu darbības traucējumiem, kuriem sākotnējais trombocītu skaits ir 100 x 109/l, ieteicamā deva ir 10 mg intravenozi vienu reizi nedēļā, ievadot infūzijas veidā 30–60 minūšu laikā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

3

Pacientiem ar MCL un viegliem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav ieteicama. Temsirolimu nedrīkst lietot pacientiem ar MCL un vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Temsirolims nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā RCC un MCL indikācijas gadījumā.
Pediatriskā populācijā temsirolimu nedrīkst lietot neiroblastomas, rabdomiosarkomas vai augstas pakāpes gliomas ārstēšanai, jo šobrīd nav pieejami dati par efektivitāti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Torisel paredzēts tikai intravenozai lietošanai. Atšķaidītais šķīdums jāievada intravenozas infūzijas veidā.
Koncentrāta flakona saturs vispirms ir jāatšķaida ar 1,8 ml šķīdinātāja, kas iekļauts iepakojumā, lai temsirolima koncentrācija iegūtajā šķīdumā būtu 10 mg/ml. Nepieciešamais temsirolima –šķīdinātāja maisījuma daudzums (10 mg/ml) jāpaņem un tad to strauji jāinjicē 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumā injekcijām.
Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu un sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret temsirolimu, tā metabolītiem (tajā skaitā sirolimu), polisorbātu 80 vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Temsirolima lietošana pacientiem ar MCL un vidējiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Blakusparādību sastopamība un smagums ir atkarīgi no devas. Pacienti, kuri vienu reizi nedēļā saņem sākuma devu 175 mg MCL ārstēšanai, rūpīgi jānovēro, lai varētu lemt par devas samazināšanu vai terapijas atlikšanu.
Pediatriskā populācija
Temsirolima lietošana pediatriskiem pacientiem nav ieteicama (skatīt 4.2., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki
Pamatojoties uz RCC III fāzes pētījuma rezultātiem, gados vecākiem pacientiem ( 65 gadiem), var būt biežāk noteiktas blakusparādības, piemēram, tūska, caureja un pneimonija. Pamatojoties uz MCL III fāzes pētījuma rezultātiem, gados vecākiem pacientiem ( 65 gadiem) var būt biežāk noteiktas blakusparādības, tajā skaitā izsvīdums pleirā, nemiers, depresija, bezmiegs, aizdusa, leikopēnija, limfopēnija, mialģija, artralģija, garšas zudums, reibonis, augšējo elpceļu infekcija, mukozīts un rinīts.
Nieru darbības traucējumi/nieru mazspēja
Tā kā temsirolima eliminācija caur nierēm ir nenozīmīga, netika veikti pētījumi pacientiem ar dažādas smaguma pakāpes nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem veic hemodialīzi, temsirolims nav pētīts.
Pacientiem, kuri lieto temsirolimu progresējošas RCC ārstēšanai un/vai kuriem jau ir nieru darbības traucējumi, tika novērota nieru mazspēja (tajā skaitā ar letālu iznākumu) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4

Aknu darbības traucējumi
Ārstējot pacientus ar aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība.
Temsirolims galvenokārt noārdās aknās. I fāzes atklātā, devas palielināšanas pētījumā, kurā piedalījās 110 pacienti ar progresējošu ļaundabīgu audzēju un normālu aknu darbību vai tās traucējumiem, pacientiem ar paaugstinātu aspartātaminotransferāzes līmeni (ASAT) vai bilirubīna līmeni bija paaugstināta temsirolima vai tā metabolīta sirolima koncentrācija asinīs. Pirms temsirolima lietošanas uzsākšanas un periodiski lietošanas laikā ieteicams novērtēt ASAT un bilirubīna līmeni asinīs. Palielināts letālu gadījumu skaits tika novērots pacientiem ar vidējiem un smagiem aknu darbības traucējumiem. Letāli gadījumi ietvēra ar slimības progresēšanu saistītus gadījumus, taču cēloņsakarību nevar izslēgt.
Pamatojoties uz I fāzes pētījumu, temsirolima devas pielāgošana nav ieteicama RCC (progresējoša nieru šūnu karcinoma) pacientiem ar sākotnējo trombocītu skaitu  100 x 109/l un viegliem vai vidējiem aknu darbības traucējumiem (kopējā bilirubīna līmenis līdz trim reizēm pārsniedz normas augšējo robežu [NAR] ar normālu ASAT aktivitāti vai A vai B klase saskaņā ar Child-Pugh). Pacientiem ar RCC un smagiem aknu darbības traucējumiem (kopējā bilirubīna līmenis vairāk nekā trīs reizes pārsniedz NAR ar normālu ASAT aktivitāti vai C klase saskaņā ar Child-Pugh), kuriem sākotnējais trombocītu skaits ir  100 x 109/l, ieteicamā deva ir 10 mg intravenozi vienu reizi nedēļā, ievadot infūzijas veidā 30–60 minūšu laikā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Intracerebrāla asiņošana
Pacientiem ar centrālās nervu sistēmas (CNS) audzējiem (primāriem CNS audzējiem vai metastāzēm) un/vai kuri saņem antikoagulantu terapiju, temsirolima terapijas laikā var būt paaugstināts intracerebrālas asiņošanas risks (tajā skaitā ar letālu iznākumu).
Trombocitopēnija, neitropēnija un anēmija
MCL klīniskajā pētījumā novēroja 3. un 4. pakāpes trombocitopēniju un/vai neitropēniju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Temsirolima lietotājiem, kuriem attīstās trombocitopēnija, paaugstinās asiņošanas, tajā skaitā deguna asiņošanas risks (skatīt 4.8. apakšpunktu). Temsirolima lietotājiem, kuriem samazinās neitrofilo leikocītu skaits, var attīstīties febrila neitropēnija. RCC un MCL gadījumā ir ziņots par anēmijas gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms temsirolima terapijas uzsākšanas un regulāri pēc tam, ir ieteicams kontrolēt pilnu asinsainu.
Infekcijas
Pacientiem var būt nomākta imunitāte, tādēļ tie rūpīgi jānovēro, vai neattīstās infekcijas, tajā skaitā oportūnistiskas infekcijas. Pacientiem, kuri katru nedēļu saņēma 175 mg MCL ārstēšanai, infekciju (tajā skaitā 3. un 4. pakāpes infekciju) skaits būtiski palielinājās salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma mazākas devas vai tradicionālo ķīmijterapiju. Pacientiem, kuri saņēmuši temsirolimu, no kuriem daudzi bija saņēmuši arī kortikosteroīdus vai citus imūnsupresīvus līdzekļus, ir ziņots par Pneumocystis jiroveci izraisītas pneimonijas (PJP) gadījumiem, daži ar letālu iznākumu. Pacientiem, kuriem vienlaicīgi jālieto kortikosteroīdi vai citi imūnsupresīvi līdzekļi, jāapsver PJP profilakse.
Katarakta
Dažiem pacientiem, kuri lietoja temsirolimu vienlaicīgi ar alfa-interferonu (IFN-), tika novērota katarakta.
5

Paaugstinātas jutības reakcijas/infūzijas komplikācijas
Temsirolims var izraisīt paaugstinātas jutības reakcijas un infūzijas komplikācijas (tajās skaitā arī dzīvībai bīstamas un atsevišķos gadījumos letālas reakcijas), kas izpaužas, piemēram, ar pietvīkumu, sāpēm krūtīs, apgrūtinātu elpošanu, pazeminātu asinsspiedienu, elpošanas apstāšanos, samaņas zudumu, paaugstinātu jutību un anafilaksi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šīs reakcijas var sākties ļoti agri pirmās infūzijas laikā, taču ir iespējamas arī turpmākajās infūzijās. Pacienti jānovēro jau no infūzijas sākuma, un ir jābūt pieejamai atbilstošai atbalsta terapijai. Ja pacientam ir smaga infūzijas komplikācija, temsirolima infūzija ir jāpārtrauc un jānozīmē atbilstoša terapija. Pirms turpināt temsirolima ievadīšanu pacientiem ar smagām vai dzīvībai bīstamām reakcijām, ir jāizvērtē ieguvums un risks.
Ja pacientam, neraugoties uz premedikāciju, temsirolima infūzijas laikā rodas paaugstinātas jutības reakcija, infūzija jāpārtrauc, un viņš jānovēro vismaz 30–60 minūtes (atkarībā no reakcijas smaguma). Pēc ārsta ieskata ārstēšanu var atsākt, ja aptuveni 30 minūtes pirms temsirolima infūzijas atsākšanas pacientam ievada H1 receptoru antagonistu (piemēram, difenhidramīnu vai līdzīgu antihistamīna līdzekli) un H2 receptoru antagonistu (20 mg famotidīna intravenozi vai 50 mg ranitidīna intravenozi). Var apsvērt kortikosteroīdu ievadīšanu, taču kortikosteroīdu efektivitāte šajā gadījumā nav noteikta. Infūziju var atsākt lēnākā tempā (līdz 60 minūtēm), un tā ir jāpabeidz sešās stundās no brīža, kad temsirolims tika pievienots 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumam injekcijām.
Tā kā pirms intravenozas temsirolima ievadīšanas ieteicams ievadīt H1 antihistamīna līdzekli, pacientiem, kuriem ir zināma paaugstināta jutība pret antihistamīniem vai kuri nedrīkst lietot antihistamīnus citu medicīnisku iemeslu dēļ, temsirolims jālieto piesardzīgi.
Paaugstinātas jutības reakcijas, tajā skaitā anafilaktiskas/anafilaktoīdas reakcijas, angioedēma, eksfoliatīvs dermatīts un paaugstinātas jutības izraisīts vaskulīts, tiek saistīti ar sirolima iekšķīgu lietošanu.
Hiperglikēmija/glikozes nepanesība/cukura diabēts
Pacienti jābrīdina, ka temsirolima lietošana var paaugstināt glikozes līmeni asinīs gan diabēta pacientiem, gan tiem pacientiem, kuri neslimo ar diabētu. RCC klīniskajā pētījumā, III fāzes RCC klīniskajā pētījumā, ziņots, ka hiperglikēmija kā blakusparādība attīstījās 26 % pacientu. MCL klīniskajā pētījumā, III fāzes MCL klīniskajā pētījumā, ziņots, ka hiperglikēmija kā blakusparādība attīstījās 11 % pacientu. Tādēļ var būt nepieciešams sākt insulīna un/vai hipoglikēmiska līdzekļa lietošanu, vai, ja tādi tiek lietoti, palielināt to devu. Pacientiem jāiesaka pievērst uzmanību un ziņot par pārmērīgām slāpēm vai palielinātu izdalītā urīna apjomu un urinācijas biežumu.
Intersticiālā plaušu slimība
Pacientiem, kuri reizi nedēļā intravenozi saņēma temsirolimu, ir novēroti nespecifiska intersticiāla pneimonīta gadījumi, tajā skaitā ziņojumi par letāliem gadījumiem. Dažiem pacientiem bija asimptomātisks pneimonīts, vai arī tas izpaudās ar minimāliem simptomiem, un šajos gadījumos diagnozi noteica ar datortomogrāfisku vai rentgenoloģisku krūškurvja izmeklēšanu. Citiem bija tādi simptomi kā aizdusa, klepus un drudzis. Dažiem pacientiem temsirolima lietošana bija jāpārtrauc vai jāordinē kortikosteroīdu un/vai antibiotiku terapija, bet citi turpināja terapiju bez papildu iejaukšanās. Pacientiem pirms temsirolima terapijas uzsākšanas ieteicams radiogrāfiski novērtēt plaušu sākotnējo stāvokli, veicot krūškurvja datortomogrāfisko izmeklēšanu vai rentgenoloģisku krūškurvja izmeklēšanu. Jāapsver periodiskas novērošanas pārbaudes. Pacientus ieteicams rūpīgi novērot, lai savlaicīgi konstatētu klīniskos elpceļu slimību simptomus. Pacientiem jāiesaka nekavējoties informēt mediķus par jebkādu ar elpceļiem saistītu simptomu pasliktināšanos. Ja attīstās klīniski nozīmīgi elpceļu slimību simptomi, temsirolima terapija var būt jāpārtrauc, līdz pacients atveseļojas un uzlabojas ar pneimonītu saistītās radiogrāfiskās atrades. Diferenciāldiagnozē jāņem vērā oportūnistisku infekciju, piemēram, Pneumocystis jiroveci izraisītas pneimonijas (PJP), iespējamība. Jāapsver simptomiem atbilstošu empīrisku ārstēšanu ar kortikosteroīdiem un/vai antibiotikām.
6

Attiecībā uz pacientiem, kuriem jālieto kortikosteroīdi, jāapsver PJP profilakse, pamatojoties uz pašreizējo standarta aprūpi.
Hiperlipidēmija
Temsirolima lietošana bija saistīta ar triglicerīdu un holesterīna līmeņa paaugstināšanos serumā. RCC 1. klīniskajā pētījumā ziņots, ka hiperlipidēmija kā blakusparādība attīstījās 27 % pacientu. MCL klīniskajā pētījumā hiperlipidēmija kā blakusparādība attīstījās 9,3 % pacientu. Tādēļ var būt nepieciešams sākt lietot lipīdu līmeni pazeminošus līdzekļus vai, ja tādi jau tiek lietoti, palielināt to devu. Pirms temsirolima lietošanas un lietošanas laikā jāpārbauda holesterīna un triglicerīdu līmenis serumā. Zināmā temsirolima lietošanas saistība ar hiperlipidēmiju var veicināt miokarda infarkta attīstību.
Brūču dzīšanas komplikācijas
Temsirolima lietošana ir saistīta ar traucētu brūču dzīšanu; tādēļ jāievēro piesardzība, lietojot temsirolimu pirms un pēc ķirurģiskas iejaukšanās.
Ļaundabīgi audzēji
Imūnās sistēmas nomākums var izraisīt limfomas un citu ļaundabīgu audzēju, īpaši ādas audzēju, attīstību. Pacientiem ar paaugstinātu ādas vēža risku, kā ierasts, ir jāierobežo saules gaismas un UV staru iedarbība, valkājot aizsargājošu apģērbu un lietojot saules aizsargkrēmu ar augstu aizsardzības faktoru.
Temsirolima lietošana vienlaicīgi ar sunitinibu
Temsirolima un sunitiniba kombinācija izraisīja devas ierobežojošu toksicitāti. Devas ierobežojošas toksicitātes (3./4. pakāpes eritematozi makulopapulozi izsitumi, podagra/celulīts, kam ir nepieciešama ārstēšana stacionārā) novēroja 2 no 3 pacientiem, kuri tika ārstēti I fāzes pētījuma pirmajā grupā, saņemot intravenozi 15 mg temsirolima nedēļā un 25 mg sunitiniba dienā iekšķīgi (no 1. līdz 28. dienai, kam sekoja 2 nedēļu ilgs pārtraukums) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem un/vai kalcija kanālu blokatoriem
Lietojot temsirolimu vienlaicīgi ar AKE inhibitoriem (piemēram, ramiprilu) un/vai kalcija kanālu blokatoriem (piemēram, amlodipīnu), jāievēro piesardzība. Pacientiem, kuri lieto temsirolimu vienlaicīgi ar AKE inhibitoru un/vai kalcija kanālu blokatoru, ir iespējams paaugstināts angioedēmas risks (tajā skaitā vēlīnas reakcijas, kas attīstījās divus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas) (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Līdzekļi, kas inducē CYP3A metabolismu
Tādi līdzekļi kā karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns, rifampicīns un asinszāle ir spēcīgi CYP3A4/5 inducētāji, un var pavājināt zāļu aktīvo vielu, temsirolima un tā metabolīta – sirolima kopējo iedarbību. Tādēļ pacientiem ar RCC nebūtu vēlama nepārtraukta lietošana ilgāk par 5-7 dienām ar zālēm, kuras spēj inducēt CYP3A4/5. Pacientiem ar MCL vienlaicīga lietošana ar CYP3A4/5 inducētājiem nav vēlama, jo viņi saņem lielāku temsirolima devu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Līdzekļi, kas inhibē CYP3A metabolismu
Tādi līdzekļi kā proteāžu inhibitori (nelfinavīrs, ritonavīrs), pretsēnīšu līdzekļi (piemēram, itrakonazols, ketokonazols, vorikonazols) un nefazodons ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori, un tie var paaugstināt zāļu aktīvo vielu, temsirolima un tā metabolīta – sirolima koncentrāciju asinīs. Tādēļ nebūtu vēlama lietošana vienlaicīgi ar līdzekļiem, kuri spēj spēcīgi inhibēt CYP3A4. Vienlaicīgu
7

ārstēšanu ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, aprepitantu, eritromicīnu, flukonazolu, verapamilu, greipfrūtu sulu) ir jānozīmē piesardzīgi, ja pacients saņem 25 mg, un tā nav vēlama pacientiem, kuru saņemtās temsirolima devas pārsniedz 25 mg (skatīt 4.5. apakšpunktu). Jāapsver alternatīva ārstēšana ar līdzekļiem, kas neinhibē CYP3A4 (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vakcinācijas
Imūnsupresanti var ietekmēt atbildes reakciju uz vakcināciju. Temsirolima lietošanas laikā vakcinācija var būt mazāk iedarbīga. Lietojot temsirolimu, nav vēlams vakcinēties ar dzīvām vakcīnām. Dzīvu vakcīnu piemēri: masalu, cūciņu, masaliņu, poliomielīta, Bacillus Calmette-Guérin - BCG, A hepatīta, vējbaku un TY21a vēdertīfa vakcīnas.
Palīgvielas
Pēc koncentrāta pirmās atšķaidīšanas ar 1,8 ml šķīdinātāja, kas iekļauts iepakojumā, koncentrāta – šķīdinātāja maisījums satur 35 tilp. % etilspirta (alkohola), tas ir, līdz 0,693 g uz vienu temsirolima 25 mg devu, kas ir ekvivalents 17,6 ml alus vai 7,3 ml vīna. Pacienti, kuriem ievadīta lielāka – 175 mg temsirolima deva uzsākot mantijas šūnu limfomas ārstēšanu, var saņemt līdz 4,85 g etilspirta (ekvivalents 123 ml alus vai 51 ml vīna).
Kaitīgs cilvēkiem, kuriem ir atkarība no alkohola.
Jāpievērš uzmanība grūtniecēm vai ar krūti barojošām sievietēm, bērniem, kā arī paaugstināta riska grupām: pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju. Etilspirta klātbūtne šajās zālēs var mainīt citu zāļu iedarbību. Etilspirta klātbūtne šajās zālēs var ietekmēt spējas vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.7. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Temsirolima vienlaicīga lietošana ar sunitibu
Temsirolima un sunitiniba kombinācija izraisīja devu ierobežojošu toksicitāti. Devu ierobežojošās toksicitātes (3./4. pakāpes eritematozi makulopapulāri izsitumi, podagra/ celulīts, kad bija nepieciešama hospitalizācija) novēroja 2 no 3 pacientiem, kuri tika ārstēti I fāzes pētījuma pirmajā grupā, saņemot intravenozi 15 mg temsirolima nedēļā un 25 mg sunitiniba dienā iekšķīgi (no 1. līdz 28. dienai, kam sekoja 2 nedēļu ilgs pārtraukums) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem un/vai kalcija kanālu blokatoriem
Pacientiem, kuri saņēma temsirolimu vai citus mTOR inhibitorus kombinācijā ar AKE inhibitoru (piemēram, ramiprilu) un/vai kalcija kanālu blokatoru (piemēram, amlodipīnu), novēroja palielinātu angioedēmas sastopamību (tajā skaitā vēlīnas reakcijas, kas attīstījās divus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas) (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Līdzekļi, kas inducē CYP3A metabolismu
Vienlaicīga intravenoza temsirolima un rifampicīna – spēcīga CYP3A4/5 inducētāja, lietošana ievērojami neietekmēja temsirolima maksimālo koncentrāciju (Cmax) un laukumu zem koncentrācijas/laika līknes (AUC), bet samazināja sirolima Cmax par 65 % un AUC – par 56 % salīdzinājumā ar koncentrāciju, kāda ir, lietojot vienu pašu temsirolimu. Tādēļ nebūtu vēlama lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kuras spēj inducēt CYP3A4/5 [piem., karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns, rifampicīns un asinszāle] (skatīt 4.4. apakšpunktu).
8

Līdzekļi, kas inhibē CYP3A metabolismu
Vienlaicīga temsirolima 5 mg devas lietošana kopā ar ketokonazolu – spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, ievērojami neietekmēja temsirolima Cmax vai AUC; bet sirolima AUC palielinājās 3,1 reizi un AUCsum (temsirolims + sirolims) palielinājās 2,3 reizes salīdzinājumā ar koncentrāciju, kāda ir, lietojot vienu pašu temsirolimu. Ietekme uz nesaistīta sirolima koncentrāciju netika noteikta, bet ir paredzams, ka ietekme uz koncentrāciju pilnasinīs ir lielāka, jo saistīta ar piesātinošu saistīšanos pie eritrocītiem. Ietekme var būt lielāka arī, ja lieto 25 mg devu. Tādēļ vielas, kas ir spēcīgi CYP3A4 aktivitātes inhibitori (piemēram, nelfinavīrs, ritonavīrs, itrakonazols, ketokonazols, vorikonazols, nefazodons), paaugstina sirolima koncentrāciju asinīs. Šo līdzekļu vienlaicīga lietošana ar temsirolimu nav vēlama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana kopā ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, diltiazēmu, verapamilu, klaritromicīnu, eritromicīnu, aprepitantu, amiodaronu) ir jānozīmē piesardzīgi, ja pacients saņem 25 mg, un tā nav vēlama pacientiem, kuriem ievadītās temsirolima devas pārsniedz 25 mg.
Mijiedarbība ar zālēm, kuru metabolismā piedalās CYP2D6 vai CYP3A4/5
Vienlaicīgi lietojot temsirolima 25 mg devu, CYP2D6 substrāta dezipramīna koncentrācija 23 veseliem cilvēkiem netika ietekmēta. 36 pacientiem ar MCL, tajā skaitā 4 vājiem metabolizētājiem, tika pētīta CYP2D6 inhibīcijas ietekme pēc vienas 175 mg un 75 mg temsirolima devas ievadīšanas. Populācijas farmakokinētikas analīze, pamatojoties uz nelielu datu paraugkopu, neliecināja par klīniski nozīmīgu mijiedarbības ietekmi uz CYP2D6 substrāta dezipramīna AUC un Cmax. Nav paredzama būtiska ietekme, ja temsirolims tiek lietots vienlaicīgi ar zālēm, kuras metabolizē CYP2D6.
Temsirolima 175 mg un 75 mg devu ietekme uz CYP3A4/5 substrātiem nav pētīta. Tomēr pētījumi in vitro ar cilvēka aknu mikrosomām, kam sekoja fizioloģiski pamatoti farmakokinētikas aprēķini, liecināja, ka koncentrācija asinīs, kas tiek sasniegta pēc temsirolima 175 mg devas, visticamāk izraisa attiecīgu CYP3A4/5 inhibīciju (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ, vienlaicīgi lietojot temsirolima 175 mg devu un zāles, kuras galvenokārt metabolizē CYP3A4/5 vai CYP2D6 un kurām ir šaurs terapeitiskais indekss, ieteicams ievērot piesardzību.
Mijiedarbība ar zālēm, kas ir P-glikoproteīna substrāti
Temsirolims in vitro pētījumā inhibēja tādu P-glikoproteīna (P-gp) substrātu transportu, kuru IC50 vērtība bija 2 µM. P-gp inhibēšanas ietekme nav pētīta in vivo klīniskā zāļu mijiedarbības pētījumā, lai gan pēdējie provizoriskie dati no I fāzes kombinētā lenalidomīda (25 mg deva) un temsirolima (20 mg deva) pētījuma, šķiet, apstiprina in vitro rezultātus un liecina par paaugstinātu nevēlamo blakusparādību risku. Tādēļ, lietojot temsirolimu vienlaicīgi ar zālēm, kas ir P-gp substrāti (piemēram, digoksīns, vinkristīns, kolhicīns, dabigatrāns, lenalidomīds un paklitaksels), rūpīgi jākontrolē, vai nerodas vienlaicīgi lietoto zāļu izraisītas blakusparādības.
Amfifilas zāles
Temsirolima lietošana saistīta ar fosfolipidozi žurkām. Fosfolipidozi nenovēroja pelēm un pērtiķiem, kurus ārstēja ar temsirolimu, kā arī pacientiem, kurus ārstēja ar temsirolimu. Lai gan fosfolipidoze netiek norādīta kā iespējamais risks pacientiem, kuri lieto temsirolimu, taču iespējams, ka temsirolima lietošana kombinācijā ar citām amfifiliskām zālēm, piemēram, amiodaronu vai statīniem, var paaugstināt amfifiliskas pulmonālas toksicitātes risku.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Tā kā risks, ko rada iespējama iedarbība uz embriju grūtniecības agrīnajā posmā, nav zināms, sievietēm reproduktīvā vecumā Torisel lietošanas laikā jāiesaka izvairīties no grūtniecības iestāšanās.
9

Vīriešiem, kuriem ir partneres reproduktīvā vecumā, Torisel lietošanas laikā jālieto medicīniski atzīta kontracepcijas metode (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Grūtniecība
Dati par temsirolima lietošanu grūtniecības laikā nav pietiekami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti. Reproduktīvo spēju pētījumos ar dzīvniekiem temsirolims izraisīja embrija/augļa toksicitāti, kas izpaudās kā mirstība un samazināts augļa svars (ar saistītu kaulu osifikācijas aizkavēšanos) žurkām un trušiem. Teratogēnu ietekmi (omfalocēle) novēroja trušiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Torisel nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien sagaidāmais ieguvums mātei neatsver potenciālo risku auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai temsirolims izdalās mātes pienā. Temsirolima izdalīšanās pienā dzīvniekiem nav pētīta. Tomēr sirolims, kas ir galvenais temsirolima metabolīts, izdalās laktējošu žurku pienā. Tā kā ar krūti barotam bērnam temsirolims var izraisīt nevēlamas blakusparādības, bērna barošana ar krūti terapijas laikā ir jāpārtrauc.
Fertilitāte
Žurku tēviņiem ziņots par fertilitātes samazināšanos un daļēji atgriezenisku spermatozoīdu skaita samazināšanos (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pamatojoties uz pieejamajiem pierādījumiem, temsirolims neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Pacientiem, kuri saņem lielāko temsirolima devu, tas ir, 175 mg intravenozi mantijas šūnu limfomas ārstēšanai, etilspirta klātbūtne šajās zālēs var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Visnopietnākās reakcijas, kas novērotas klīniskajos pētījumos, lietojot temsirolimu, ir paaugstinātas jutības reakcijas/infūzijas komplikācijas (tajā skaitā dzīvībai bīstamas un atsevišķos gadījumos letālas reakcijas), hiperglikēmija/glikozes nepanesamība, infekcijas, intersticiālā plaušu slimība (pneimonīts), hiperlipidēmija, intrakraniāla asiņošana, nieru mazspēja, zarnu perforācija, brūču dzīšanas komplikācijas, trombocitopēnija, neitropēnija (tajā skaitā febrila neitropēnija), plaušu embolija.
Vismaz 20 % pacientu, kuri piedalījās RCC un MCL reģistrācijas pētījumos, tika novērotas nevēlamas blakusparādības (visu smaguma pakāpju), tajā skaitā anēmija, slikta dūša, izsitumi (tajā skaitā niezoši izsitumi, makulopapulozi izsitumi, strutaini izsitumui), samazināta ēstgriba, tūska, astēnija, nogurums, trombocitopēnija, caureja, drudzis, deguna asiņošana, gļotādu iekaisums, stomatīts, vemšana, hiperglikēmija, hiperholesterinēmija, disgeizija, nieze, klepus, infekcija, pneimonija, aizdusa.
Dažiem pacientiem, kuri lietoja temsirolimu vienlaicīgi ar IFN-α, tika novērota katarakta.
Pamatojoties uz III fāzes pētījumu rezultātiem, gados vecākiem pacientiem var būt lielāka iespējamība, ka radīsies noteiktas nevēlamās blakusparādības, tajā skaitā sejas tūska, pneimonija,
10

izsvīdums pleiras dobumā, trauksme, depresija, bezmiegs, aizdusa, leikopēnija, limfopēnija, mialģija, artralģija, garšas zudums, reibonis, augšējo elpceļu infekcija, gļotādas iekaisums un rinīts. Nopietnas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas temsirolima pētījumos progresējošas RCC gadījumā, bet nav novērotas temsirolima pētījumos MCL gadījumā, ir šādas: anafilakse, traucēta brūču dzīšana, nieru mazspēja ar letālu iznākumu un plaušu embolija. Nopietnas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas temsirolima pētījumos MCL gadījumā, bet nav novērotas temsirolima pētījumos progresējošas RCC gadījumā, ir šādas: trombocitopēnija un neitropēnija (tajā skaitā febrila neitropēnija). Papildu informāciju par nopietnām nevēlamām blakusparādībām un atbilstošu rīcību attiecīgo reakciju gadījumā skatīt 4.4. apakšpunktā. Lietojot temsirolimu 175 mg/nedēļā MCL gadījumā, nevēlamo blakusparādību, piemēram, 3. vai 4. pakāpes infekciju vai trombocitopēniju, sastopamība ir augstāka nekā novērots, lietojot 75 mg temsirolima nedēļā vai standarta ķīmijterapiju. Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā Turpmāk (1. tabulā) atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai, biežumam un smaguma pakāpei (NCICTCAE) uzskaitītās nevēlamās blakusparādības, par kurām tika ziņots RCC un MCL pacientiem III fāzes pētījumos. Biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (1/10), bieži (1/100 līdz <1/10), retāk (1/1000 līdz <1/100), reti (1/10000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
11

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības RCC (3066K1-304 pētījums) un MCL (3066K1-305 pētījums) klīniskajos pētījumos

Orgānu sistēmu Biežums klase

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk Ļoti bieži
Bieži

Imūnās sistēmas Bieži traucējumi

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Bieži

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži Bieži

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži Bieži

Nevēlamās blakusparādības
bakteriālas un vīrusu infekcijas (tajā skaitā infekcija, vīrusu infekcija, celulīts, herpes zoster, mutes herpes, gripa, herpes simplex, acu herpes zoster, herpes vīrusa infekcija, bakteriāla infekcija, bronhīts*, abscess, brūču infekcija, pēcoperācijas brūču infekcijas) pneimonijaa (tajā skaitā intersticiāla pneimonija) sepse* (tajā skaitā septisks šoks) kandidoze (tajā skaitā mutes un anālās atveres kandidoze) un sēnīšu infekcija/ ādas sēnīšu infekcijas urīnceļu infekcijas (tajā skaitā cistīts) augšējo elpceļu infekcijas faringīts sinusīts rinīts folikulīts laringīts neitropēnija trombocitopēnija** anēmija leikopēnija** limfopēnija paaugstinātas jutības reakcijas/paaugstināta jutība pret zālēm hiperglikēmija hiperholesterinēmija hipertrigliceridēmija samazināta ēstgriba hipokaliēmija cukura diabēts dehidratācija hipokalciēmija hipofosfatēmija hiperlipidēmija bezmiegs depresija trauksme disgeizija galvassāpes reibonis parestēzija miegainība ageizija

Visas pakāpes
n (%) 91 (28,3)
35 (10,9)
5 (1,6) 16 (5,0)
29 (9,0) 26 (8,1) 6 (1,9) 10 (3,1) 7 (2,2) 4 (1,2) 1 (0,3) 46 (14,3) 97 (30,2) 132 (41,1) 29 (9,0) 25 (7,8) 24 (7,5)
63 (19,6) 60 (18,7) 56 (17,4) 107 (33,3) 44 (13,7) 10 (3,1) 17 (5,3) 21 (6,5) 26 (8,1) 4 (1,2) 45 (14,0) 16 (5,0) 28 (8,7) 55 (17,1) 55 (17,1) 30 (9,3) 21 (6,5) 8 (2,5) 6 (1,9)

3. un 4. pakāpes
n (%) 18 (5,6)
16 (5,0)
5 (1,6) 0 (0,0)
6 (1,9) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 30 (9,3) 56 (17,4) 48 (15) 10 (3,1) 16 (5,0) 1 (0,3)
31 (9,7) 1 (0,3) 8 (2,5) 9 (2,8) 13 (4,0) 2 (0,6) 8 (2,5) 5 (1,6) 14 (4,4) 0 (0,0) 1 (0,3) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (0,6) 1 (0,3) 1 (0,3) 1 (0,3) 0 (0,0)

12

Orgānu sistēmu Biežums klase

Acu bojājumi

Retāk Bieži

Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk Retāk
Bieži

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži
Bieži Retāk Ļoti bieži

Bieži

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk Ļoti bieži

Bieži

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži Bieži

Nevēlamās blakusparādības
intrakraniāla hemorāģija konjunktivīts (tajā skaitā konjunktivīts un asaru aparāta bojājums) hemorāģija acī izsvīdums perikardā

Visas pakāpes
n (%) 1 (0,3) 16 (5,0)
3 (0,9) 3 (0,9)

venozā trombembolija (tajā skaitā dziļo vēnu tromboze, venoza tromboze) tromboflebīts hipertensija aizdusaa deguna asiņošana** klepus intersticiāla plaušu slimībaa,**** izsvīdums pleiras dobumāa,b plaušu embolijaa slikta dūša caureja stomatīts vemšana aizcietējums sāpes vēderā asiņošana no kuņģa-zarnu trakta (tajā skaitā anāla, rektāla, hemoroidāla, lūpu un mutes asiņošana, smaganu asiņošana) gastrīts** disfāgija vēdera apjoma palielināšanās aftozs stomatīts sāpes mutē gingivīts zarnua/divpadsmitpirkstu zarnas perforācija izsitumi (tajā skaitā izsitumi, niezoši izsitumi, makulopapulozi izsitumi, izsitumi, ģeneralizēti izsitumi, makulozi izsitumi, papulozi izsitumi) nieze (tajā skaitā ģeneralizēta nieze) sausa āda
dermatīts eksfoliatīvi izsitumi akne nagu bojājumi ekhimozes*** petēhijas*** artralģija
sāpes mugurā mialģija

7 (2,2)
4 (1,2) 20 (6,2) 79 (24,6) 69 (21,5) 93 (29,0) 16 (5,0) 19 (5,9) 2 (0,6) 109 (34,0) 109 (34,0) 67 (20,9) 57 (17,8) 56 (17,4) 56 (17,4) 16 (5,0)
7 (2,1) 13 (4,0) 14 (4,4) 15 (4,7) 9 (2,8) 6 (1,9) 2 (0,6)
138 (43,0)
69 (21,5) 32 (10,0) 6 (1,9) 5 (1,6) 15 (4,7) 26 (8,1) 5 (1,6) 4 (1,2) 50 (15,6) 53 (16,5) 19 (5,9)

3. un 4. pakāpes
n (%) 1 (0,3) 1 (0,3)
0 (0,0) 1 (0,3)
4 (1,2)
0 (0,0) 3 (0,9) 27 (8,4) 1 (0,3) 3 (0,9) 6 (1,9) 9 (2,8) 1 (0,3) 5 (1,6) 16 (5,0) 3 (0,9) 4 (1,2) 0 (0,0) 10 (3,1) 4 (1,2)
2 (0,6) 0 (0,0) 1 (0,3) 1 (0,3) 1 (0,3) 0 (0,0) 1 (0,3)
16 (5,0)
4 (1,2) 1 (0,3) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (0,6) 8 (2,5) 0 (0,0)

13

Orgānu sistēmu Biežums

Nevēlamās blakusparādības

Visas 3. un 4.

klase

pakāpes pakāpes

Nieru un

Bieži

nieru mazspējaa

n (%) 5 (1,6)

n (%) 0 (0,0)

urīnizvades

sistēmas

traucējumi

Vispārēji

Ļoti bieži nogurums

133 (41,4) 31 (9,7)

traucējumi un

tūska (tajā skaitā ģeneralizēta tūska, 122 (38,0) 11 (3,4)

reakcijas

sejas tūska, perifēra tūska, sēklinieku

ievadīšanas vietā

tūska, ģenitāliju tūska) astēnijaa

67 (20,9) 16 (5,0)

gļotādu iekaisums

66 (20,6) 7 (2,2)

drudzis

91 (28,3) 5 (1,6)

sāpes

36 (11,2) 7 (2,2)

drebuļi

32 (10,0) 1 (0,3)

sāpes krūtīs

32 (10,0) 1 (0,3)

Retāk

traucēta brūču dzīšana

2 (0,6) 0 (0,0)

Izmeklējumi

Ļoti bieži paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs 35 (10,9) 4 (1,2)

Bieži

paaugstināts

27 (8,4) 5 (1,6)

aspartātaminotransferāzes līmenis

Bieži

paaugstināts alanīnaminotransferāzes 17 (5,3) 2 (0,6)

līmenis

a: viens nāves gadījums.

b: MCL pētījumā mazo devu (175/25 mg) grupā bija viens letāls gadījums ar pleiras izsvīdumu.

* Vairums NCI-CTC 3. un augstākas pakāpes reakciju, kuras novēroja temsirolima klīniskajos

pētījumos MCL gadījumā.

** Vairums NCI-CTC visu pakāpju reakcijas, kuras novēroja temsirolima klīniskajos pētījumos MCL

gadījumā.

*** Visas NCI-CTC 1. un 2. pakāpes reakcijas, kuras novēroja temsirolima klīniskajos pētījumos

MCL gadījumā.

****Interstinciāla plaušu slimība ir definēta kā savstarpēji saistītu ieteicamo terminu kombinācija: intersticiāla plaušu slimība (n = 6), pneimonītsa (n = 7); alveolīts (n = 1), alerģisks alveolīts (n = 1),

plaušu fibroze (n = 1) un eozinofilā pneimonija (n = 0).

Zemāk (2. tabulā) norādītas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pēcreģistrācijas uzraudzības laikā.

2. tabula. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pēcreģistrācijas uzraudzības laikā

Orgānu sistēmu klase Infekcijas un infestācijas Imūnās sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Biežums Reti Nav zināmi Nav zināmi
Nav zināmi

Nevēlamās blakusparādības Pneumocystis jiroveci izraisīta pneimonija Angioedēmai raksturīgas reakcijas Stīvensa – Džonsona sindroms
Rabdomiolīze

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

14

Pēcreģistrācijas uzraudzības pieredze
Dažiem pacientiem, kuri vienlaicīgi saņēma temsirolimu un AKE inhibitorus, ir ziņots par angioedēmai raksturīgām reakcijām.
Ziņots par PJP gadījumiem – dažreiz ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
I/II fāzes pētījumā 71 pacients (59 pacienti vecumā no 1 līdz 17 gadiem un 12 pacienti vecumā no 18 līdz 21 gadam) saņēma temsirolimu devās no 10 mg/m2 līdz 150 mg/m2 (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņoja procentuāli lielākā pacientu daļa, bija hematoloģiskas (anēmija, leikopēnija, neitropēnija un trombocitopēnija), metaboliskas (hiperholesterinēmija, hiperlipidēmija, hiperglikēmija, paaugstināts seruma aspartātaminotransferāzes (ASAT) un seruma alanīnaminotransferāzes (ALAT) līmenis plazmā) un gremošanas trakta (mukozīts, stomatīts, slikta dūša un vemšana).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Temsirolima pārdozēšanas gadījumā nav pieejama specifiska ārstēšana. Lai gan temsirolims pacientiem ar nieru vēzi ir atkārtoti ievadīts intravenozi līdz pat 220 mg/m2 devās, MCL gadījumā divas vienam pacientam ievadītas temsirolima devas 330 mg nedēļā izraisīja 3. pakāpes asiņošanu no taisnās zarnas un 2. pakāpes caureju.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01X E09
Darbības mehānisms
Temsirolims ir selektīvs mTOR (rapamicīna mērķmolekula zīdītājiem – mammalian target of rapamycin) inhibitors. Temsirolims saistās ar intracelulāro proteīnu (FKBP-12), bet proteīna/temsirolima komplekss saistās ar mTOR, kas kontrolē šūnu dalīšanos un inhibē tās aktivitāti. In vitro augstas temsirolima koncentrācijas (10-20 M) spēj saistīties ar mTOR un inhibēt to bez FKBP-12 klātbūtnes. Šūnu augšana tika inhibēta divās fāzēs. Augstas koncentrācijas izraisīja pilnīgu šūnu augšanas inhibēšanu in vitro, savukārt FKBP-12/temsirolima komplekss viens pats šūnu proliferāciju samazināja par aptuveni 50 %. mTOR aktivitātes inhibīcija apstrādātās audzēja šūnās izraisa G1 augšanas aizkavēšanos nanomolekulārās koncentrācijās un augšanas apturēšanu mikromolekulārās koncentrācijās, ko izraisa šūnu dzīves cikla regulējošo proteīnu, piemēram, D-tipa ciklīnu, c-myc un ornitīna dekarboksilāzes, translācijas selektīva pārtraukšana. Kad mTOR aktivitāte tiek inhibēta, tā spēja fosforilēties un līdz ar to kontrolēt proteīnu translācijas faktorus (4E-BP1 un S6K, abi atrodas P13 kināzes/AKT metabolisma ceļā aiz mTOR), kas regulē šūnu dalīšanos, tiek bloķēta.
Papildus šūnu dzīves cikla regulēšanas proteīnu kontrolei mTOR var regulēt hipoksiju inducējošo faktoru – HIF-1 un HIF-2 alfa, translāciju. Šie transkripcijas faktori regulē audzēju šūnu spēju
15

pielāgoties hipoksijai mikrovidē un producēt angiogēnā faktora asinsvadu endotēlija augšanas faktoru (VEGF). Tādēļ temsirolima pretaudzēju darbība daļēji skaidrojama ar tā spēju nomākt HIF un VEGF līmeni audzējā vai audzēja mikrovidē, samazinot asinsvadu attīstību.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Nieru šūnu karcinoma
Temsirolima drošums un efektivitāte, ārstējot progresējošu RCC tika pētīti divos turpmāk minētajos randomizētos klīniskajos pētījumos.
RCC 1. klīniskais pētījums RCC 1. klīniskais pētījums bija trešās fāzes, daudzcentru, 3 grupu, randomizēts, atklāts pētījums, kurā tika iesaistīti iepriekš neārstēti pacienti ar progresējošu RCC un trim vai vairāk no sešiem iepriekš izvēlētiem slimības norises riska faktoriem (randomizēti izvēlēti pacienti, kuriem pagājis mazāk par 1 gadu kopš pirmo reizi diagnosticēta RCC, Karnovska (Karnofsky) vispārējā stāvokļa novērtējums ir 60 vai 70, hemoglobīna līmenis ir zemāks par normas apakšējo robežu, koriģētais kalcija daudzums ir lielāks par 10 mg/dl, laktāta dehidrogenāze > 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, vairāk par 1 metastāzes lokalizāciju). Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze (OS – overall survival). Pētījuma sekundārie mērķa kritēriji ietvēra dzīvildzi bez slimības progresēšanas (PFS – Progression-free survival), objektīvās atbildes reakcijas rādītāju (ORR – Objective Response Rate), klīniskā ieguvuma rādītāju, laiku līdz ārstēšanas neveiksmei (TTF – Time to Treatment failure) un kvalitātes koriģētu dzīvildzi. Pacienti 3 ģeogrāfiskos reģionos tika sadalīti pēc stāvokļa pirms nefrektomijas un randomizēti iedalīti grupās (1:1:1), lai saņemtu tikai IFN- (n=207), tikai temsirolimu (25 mg nedēļā; n=209) vai IFN- un temsirolima kombināciju (n=210).
RCC 1. klīniskajā pētījumā temsirolima 25 mg devas lietošana bija saistīta ar statistiski ticamu pārākumu pār IFN-, vērtējot primāro mērķa kritēriju OS, otrajā iepriekš noteiktajā starpposmu analīzē (n=446 gadījumi, p=0,0078). Temsirolima grupā OS mediāna bija par 49 % lielāka nekā IFN- grupā. Temsirolima lietošana bija arī saistīta ar statistiski ticamu pārākumu pār IFN- sekundārajos mērķa kritērijos PFS, TTF un klīniskā ieguvuma rādītājā.
Temsirolima 15 mg un IFN-kombinācija nedeva nozīmīgu kopējās dzīvildzes palielināšanos, salīdzinot ar grupu, kas lietoja IFN- vienu pašu, ne starpposmu analīzē (mediāna 8,4 mēneši, salīdzinot ar 7,3 mēnešiem, riska attiecība = 0,96, p = 0,6965), ne arī beigu analīzē (mediāna 8,4 mēneši, salīdzinot ar 7,3 mēnešiem, riska attiecība = 0,93, p = 0,4902). Ārstēšana ar temsirolima un IFN-α kombināciju deva statistiski nozīmīgu atsevišķu 3.-4. pakāpes blakusparādību (ķermeņa masas zudums, anēmija, neitropēnija, trombocitopēnija un gļotādu iekaisums) sastopamības palielināšanas salīdzinājumā ar blakusparādībām, kādas tika novērotas grupās, kas lietoja tikai IFN-α vai tikai temsirolimu.
16

Temsirolima RCC 1. klīniskā pētījuma efektivitātes rezultātu kopsavilkums

Kritērijs

Temsirolims n = 209

Iepriekš noteiktā starpposmu analīze

IFN- n = 207

P-vērtībaa

Riska attiecība (95 % TI)b

Kopējās dzīvildzes mediāna, mēneši (95 % TI) Galīgā analīze

10,9 (8,6; 12,7)

7,3 (6,1; 8,8)

0,0078

0,73 (0,58; 0,92)

Kopējās

dzīvildzes mediāna,

10,9 (8,6, 12,7) 7,3 (6,1, 8,8)

0,0252

0.78 (0,63, 0,97)

mēneši (95 % TI)

Neatkarīgi

novērtētās

dzīvildzes bez

slimības

5,6 (3,9; 7,2)

3,2 (2,2; 4,0)

0,0042

0,74 (0,60; 0,91)

progresēšanas

mediāna,

mēneši (95 % TI)

Pētnieka

novērtētās

dzīvildzes bez

slimības

3,8 (3,6; 5,2)

1,9 (1,9; 2,2)

0,0028

0,74 (0,60; 0,90)

progresēšanas

mediāna,

mēneši (95 % TI)

Neatkarīgi

novērtētais

vispārējais

atbildes

9,1 (5,2; 13,0) 5,3 (2,3; 8,4)

0,1361c

NA

reakcijas

rādītājs

% (95 % TI)

TI = ticamības intervāls; NA = nav piemērojams.

a. Pamatojas uz logaritmisko rangu testu, iedalot pacientus pēc iepriekšējas nefrektomijas un pēc

reģiona.

b. Pamatojas uz Cox proporcionālā riska modeli, iedalot pēc iepriekšējas nefrektomijas un pēc

reģiona (95 % TI ir tikai aprakstošs).

c. Pamatojas uz Cochran-Mantel-Haenszel testu, iedalot pēc iepriekšējas nefrektomijas un pēc

reģiona.

RCC 1. klīniskajā pētījumā 1,31 % ar temsirolimu ārstēto pacientu bija 65 gadus veci vai vecāki. Pacientiem, kuri bija jaunāki par 65 gadiem, vispārējās dzīvildzes mediāna bija 12 mēneši (95 % TI 9,9; 14,2) ar riska attiecību 0,67 (95 % TI 0,52; 0,87) salīdzinājumā ar grupu, kas lietoja IFN-. Pacientiem, kuri bija 65 gadus veci vai vecāki, vispārējās dzīvildzes mediāna bija 8,6 mēneši (95 % TI 6,4; 11,5) ar riska attiecību 1,15 (95 % TI 0,78; 1,68) salīdzinājumā ar grupu, kas lietoja IFN-.  RCC 2. klīniskais pētījums RCC 2. klīniskais pētījums bija randomizēts, dubultmaskēts, daudzcentru, ambulatoro pacientu pētījums, kurā vērtēja temsirolima trīs devu efektivitāti, drošumu un farmakokinētiku, lietojot iepriekš ārstētiem pacientiem ar progresējošu RCC. Efektivitātes primārais mērķa kritērijs bija ORR, kā arī tika novērtēta OS. Simtu vienpadsmit (111) pacienti randomizēti attiecībā 1:1:1 saņēma intravenozi 25 mg, 75 mg vai 250 mg temsirolima nedēļā. Pacientu grupā (n = 36), kas lietoja 25 mg, visiem attīstījās
17

metastāzes; 4 (11 %) pirms tam nebija ķīmijterapija vai imūnterapija; 17 (47 %) pirms tam bija viens ārstēšanas kurss, bet 15 (42 %) pirms tam bija 2 vai vairāk RCC ārstēšanas kursi. Divdesmit septiņiem (27, 75%) tika veikta nefrektomija. Divdesmit četriem (24,67 %) vispārējā stāvokļa (PS – Performance status) novērtējums pēc Austrumu Onkoloģijas sadarbības grupas (ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group) skalas bija 1, bet 12 (33 %) ECOG PS = 0.
Pacientiem, kuri nedēļā lietoja 25 mg temsirolima, OS bija 13,8 mēneši (95 % TI: 9,0; 18,7 mēneši); ORR bija 5,6 % (95 % TI: 0,7; 18,7 %).
Mantijas šūnu limfoma
Intravenozi ievadīta temsirolima efektivitāte un drošums, ārstējot recidivējušu un/vai refraktāru MCL, tika pētīts turpmāk minētajā III fāzes klīniskajā pētījumā.
MCL klīniskais pētījums MCL klīniskais pētījums ir kontrolēts, randomizēts, atklāts, daudzcentru, ambulatoro pacientu pētījums, kurā tika salīdzinātas 2 dažādas temsirolima lietošanas shēmas ar pētnieka izvēlētu terapiju, ārstējot pacientus ar recidivējošu un/vai refraktāru MCL. Pētījumam piemērotas bija personas ar MCL (kas tika apstiprināta histoloģiski, pārbaudot imūnfenotipu un veicot ciklīna D1 analīzi), kuras iepriekš bija saņēmušas 2-7 terapijas kursus, kuros ietilpa antraciklīni un alkilējošie līdzekļi, kā arī rituksimabs (un iespējams hematopoētisko cilmes šūnu transplantāciju) un kuru slimība bija recidivējoša un/vai refraktāra. Pētāmās personas tika randomizēti iedalītas attiecībā 1:1:1 trīs grupās, lai intravenozi saņemtu vai nu temsirolimu 175 mg (vienu reizi nedēļā trīs nedēļas pēc kārtas) un pēc tam 75 mg katru nedēļu (n = 54), temsirolimu 175 mg intravenozi (vienu reizi nedēļā trīs nedēļas pēc kārtas) un pēc tam 25 mg katru nedēļu (n = 54), vai arī pētnieka izvēlētu monoterapiju (kā norādīts protokolā; n = 54). Pētnieka izvēlētās terapijas bija gemcitabīns (intravenozi: 22 [41,5 %]), fludarabīns (intravenozi: 12 [22,6 %] vai iekšķīgi: 2 [3,8 %]), hlorambucils (iekšķīgi: 3 [5,7 %]), kladribīns (intravenozi: 3 [5,7 %]), etopozīds (intravenozi: 3 [5,7 %]), ciklofosfamīds (iekšķīgi: 2 [3,8 %]), talidomīds (iekšķīgi: 2 [3,8 %]), vinblastīns (intravenozi: 2 [3,8 %]), alemtuzumabs (intravenozi.: 1 [1,9 %]) un lenalidomīds (iekšķīgi: 1 [1,9 %]). Šī pētījuma primārais mērķa kritērijs bija PFS, ko novērtēja neatkarīgs radiologs un onkologs. Efektivitātes sekundārie mērķa kritēriji bija OS un ORR.
MCL klīniskā pētījuma rezultāti ir apkopoti tabulā zemāk. Temsirolima 175/75 (temsirolims 175 mg nedēļā 3 nedēļas, pēc tam 75 mg nedēļā) lietotājiem ar recidivējošu un/vai refraktāru MCL PFS uzlabojās, salīdzinot ar pētnieka izvēli, kas bija statistiski nozīmīgi (riska attiecība = 0,44; p-vērtība = 0,0009). PFS mediāna temsirolima 175/75 mg grupā (4,8 mēneši) pagarinājās par 2,9 mēnešiem, salīdzinot ar pētnieka izvēles grupu (1,9 mēneši). OS bija līdzīga.
Temsirolims, salīdzinot ar pētnieka izvēli, tāpat uzrādīja statistiski nozīmīgu pārākumu attiecībā uz sekundāro mērķa kritēriju –ORR. PFS un ORR, izmantojot starptautiskā semināra kritērijus, novērtēja neatkarīgi radiologi, kas nebija informēti par slimnieku stāvokli.
18

Kopsavilkums par efektivitāti temsirolima MCL klīniskajā pētījumā

Kritērijs

Temsirolims 175/75 mg n = 54

Pētnieka izvēle (pētn. izvēle)
n = 54

P-vērtība

Riska attiecība (97,5 % TI)a

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediānab mēneši (97,5 % TI)
Objektīvās atbildes reakcijas rādītājsb % (95 % TI)
Kopējā dzīvildzeb mēneši (95 % TI)

4,8 (3,1; 8,1)
22,2 (11,1; 33,3) 12,8 (8,6; 22,3)

1,9 (1,6; 2,5)
1,9 (0,0; 5,4) 10,3 (5,8; 15,8)

0,0009c

0,44 (0,25; 0,78)

0,0019d

NA

0,2970c

0,78 (0,49; 1,24)

Viena gada

dzīvildze

0,47 (0,31; 0,61) 0,46 (0,30; 0,60)

(97,5 % TI)

a salīdzinot ar pētnieka izvēli, pamatojoties uz Cox proporcionāla riska modeli. b Slimības novērtējums pamatojas uz neatkarīgu radiologu radiogrāfisku pārskatu, kā arī neatkarīgu

onkologu veikto klīnisko datu analīzi. c Salīdzinot ar pētnieka izvēli, pamatojoties uz logaritmisko rangu testu. d Salīdzinot ar pētnieka izvēli vienu pašu, pamatojoties uz Fisher exact testu.

Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls; NA = nav piemērojams.

175 mg temsirolima (vienu reizi nedēļā trīs nedēļas pēc kārtas), kam sekoja 25 mg nedēļā, salīdzinot ar pētnieka izvēli, būtiski nepagarināja dzīvildzi bez slimības progresēšanas (PFS) [mediāna 3,4, salīdzinot ar 1,9 mēnešiem, riska attiecība = 0,65, TI = 0,39; 1,10, p = 0,0618].

MCL klīniskajā pētījumā netika konstatētas zāļu efektivitātes atšķirības atkarībā no pacientu vecuma, dzimuma, rases, ģeogrāfiskā reģiona un slimības raksturojuma.

Pediatriskā populācija

I/II fāzes drošuma pētījumos un paplašinātos efektivitātes pētījumos 71 pacients (59 pacienti vecumā
no 1 līdz 17 gadiem un 12 pacienti vecumā no 18 līdz 21 gadam) saņēma temsirolimu 60 minūšu ilgas
intravenozas infūzijas veidā vienu reizi nedēļā 3 nedēļu ciklos. 1. daļā 14 pacienti vecumā no 1 līdz
17 gadiem ar progresējošu recidivējošu/refraktāru norobežotu audzēju saņēma temsirolimu devās no 10 mg/m2 līdz 150 mg/m2. 2. daļā 45 pacienti vecumā no 1 līdz 17 gadiem ar recidivējošu/atkārtotu rabdomiosarkomu, neiroblastomu vai augstas pakāpes gliomu saņēma temsirolimu 75 mg/m2 nedēļā.
Nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas kā pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Temsirolims nebija efektīvs pediatriskiem pacientiem ar neiroblastomu, rabdomiosarkomu un augstas pakāpes gliomu (n = 52). Pētāmām personām ar neiroblastomu objektīvas atbildes reakcijas rādītājs bija 5,3 % (95 % TI: 0,1 %, 26,0 %). Pēc 12 nedēļu ilgas terapijas pētāmām personām ar rabdomiosarkomu vai augstas pakāpes gliomu atbildes reakciju nekonstatēja. Neviena no trim kohortām neatbilda progresēšanas līdz 2. posmam kritērijiem atbilstoši Simon 2. posmu pētījuma plānojumam.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt Torisel pētījumu rezultātus MCL visās pediatriskās populācijas apakšgrupās (skatīt 4.2. apakšpunktu par lietošanu pediatriskā populācijā).

19

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pēc vienreizējas intravenozas 25 mg temsirolima devas pacientiem ar audzēju vidējā Cmax pilnasinīs bija 585 ng/ml (mainības koeficients CV=14 %), bet vidējā AUC asinīs bija 1627 ngh/ml (CV = 26 %). Pacientiem, kas trīs nedēļas saņēma 175 mg nedēļā, bet turpmāk – 75 mg nedēļā, noteiktā Cmax pilnasinīs infūzijas beigās bija 2457 ng/ml 1. nedēļā un 2574 ng/ml – 3. nedēļā.
Izkliede
Temsirolims uzrāda polieksponenciālu koncentrācijas pazemināšanos pilnasinīs, un izkliede ir atkarīga no atvieglotas saistīšanās ar asins šūnu FKBP-12. Saistīšanās vidējā ±standarta novirze (SD) disociācijas konstante (Kd) bija 5,1 ± 3,0 ng/ml, norādot koncentrāciju, kurā 50% asins šūnu saistīšanās vietas bija aizņemtas. Temsirolima izkliede ir atkarīga no devas, ar 1,4 mg (no 0,47 līdz 2,5 mg) vidējo (10., 90. procentīles) maksimālo specifisko saistīšanos pie asins šūnām. Pacientiem ar audzēju pēc vienreizējas 25 mg temsirolima devas intravenozas ievadīšanas līdzsvara koncentrācijas vidējais izkliedes tilpums pilnasinīs bija 172 litri.
Biotransformācija
Pēc intravenozas lietošanas cilvēkiem kā galveno metabolītu, kas ir tikpat spēcīgs kā temsirolims, konstatēja sirolimu. Temsirolima metabolisma pētījumos in vitro tika konstatēts sirolims, sekotemsirolims un seko-sirolims; papildu metabolisma ceļi bija hidroksilēšana, reducēšana un demetilēšana. Pacientiem ar audzēju pēc vienreizējas 25 mg intravenozas devas lietošanas sirolima AUC bija 2,7 reizes lielāks nekā temsirolima AUC, jo sirolimam ir būtiski ilgāks eliminācijas pusperiods.
Eliminācija
Pēc vienreizējas temsirolima 25 mg intravenozas devas lietošanas temsirolima vidējais SD sistēmiskais klīrenss no pilnasinīm bija 11,4 2,4 l/h. Temsirolima un sirolima vidējais eliminācijas pusperiods bija attiecīgi 17,7 stundas un 73,3 stundas. Pēc [14C] temsirolima lietošanas, 78 % lietotās devas tika izvadīti galvenokārt ar fekālijām, 4,6% aktīvās vielas un metabolītu tika izvadīti caur nierēm. Sulfātu vai glikuronīdu konjugāti cilvēka fēču paraugos netika atrasti, kas norāda uz to, ka sulfurēšana un glikuronidācija nav galvenie temsirolima izvadīšanas ceļi. Tādēļ nav paredzams, ka šo metabolisma ceļu inhibitori ietekmēs temsirolima elimināciju.
Modeļa prognozētās plazmas klīrensa vērtības pēc 175 mg ievadīšanas trīs nedēļas, un turpmākas 75 mg ievadīšanas trīs nedēļas, norāda, ka temsirolima un sirolima metabolīta zemākās koncentrācijas bija attiecīgi aptuveni 1,2 ng/ml un 10,7 ng/ml.
Pierādīts, ka in vitro temsirolims un sirolims ir P-gp substrāts.
Farmakokinētiskā(-s)/farmakodinamiskā(-s) attiecība(-s)
CYP izoformu inhibīcija Cilvēka aknu mikrosomu pētījumos in vitro temsirolims inhibēja CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 un CYP2C8 katalītisko iedarbību ar Ki (enzīmu izvadīšanas ātruma nomākšanas konstante) vērtībām attiecīgi 3,1; 1,5; 14 un 27 μM.
Temsirolima CYP2B6 un CYP2E1inhibīcijas IC50 vērtības bija attiecīgi 48 un 100 μM. Pamatojoties uz temsirolima pilnasins vidējo Cmax koncentrāciju 2,6 μM MCL pacientiem, kuri saņem 175 mg devu, ir, pacientiem, kurus ārstē ar temsirolima 175 mg devu, ir iespējama mijiedarbība ar tādām vienlaicīgi lietotām zālēm, kas ir CYP3A4/5 substrāti (skatīt 4.5. apakšpunktu). Fizioloģiski pamatotā farmakokinētikas modelēšana uzrādīja, ka pēc 4 nedēļu ārstēšanas ar temsirolimu, midazolāma AUC
20

var būt 3-4 reizes augstāks un Cmax aptuveni 1,5 reizes augstāka, ja midazolāms lietots dažu stundu laikā pēc temsirolima infūzijas uzsākšanas. Tomēr maz ticams, ka temsirolima pilnasins koncentrācija pēc temsirolima intravenozas ievadīšanas inhibēs tādu vienlaicīgi lietoto zāļu metabolisma klīrensu, kas ir CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 vai CYP2E1 substrāti.
Īpašas pacientu grupas
Aknu darbības traucējumi Ārstējot pacientus ar aknu darbības traucējumiem, temsirolims jālieto piesardzīgi.
Temsirolims izdalās galvenokārt caur aknām.
Temsirolima un sirolima farmakokinētika tika pētīta atklātā devas palielināšanas pētījumā, kurā piedalījās 110 pacienti ar progresējošu ļaundabīgu audzēju un normālu aknu darbību vai tās traucējumiem. Septiņiem pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (D grupa pēc ODWG – organ dysfunction working group – kritērijiem), kuri saņēma 10 mg temsirolima devu, temsirolima vidējais AUC bija ~1,7 reizes augstāks, salīdzinot ar 7 pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (B grupa pēc ODWG kritērijiem). Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem temsirolima devu ieteicams samazināt līdz 10 mg, lai nodrošinātu temsirolima kopā ar sirolimu iedarbību asinīs (vidējais AUCsum aptuveni 6510 ng·h/ml; n=7), kas aptuveni atbilstu zāļu līmenim pēc 25 mg devas lietošanas (vidējais AUCsum aptuveni 6580 ng·h/ml; n=6) pacientiem ar normālu aknu darbību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem temsirolima un sirolima AUCsum 8.dienā bija līdzīgs kā novērots pacientiem, kuriem nebija aknu darbības traucējumu un kuri saņēma 75 mg (vieglu traucējumu gadījumā vidējais AUCsum: aptuveni 9770 ng*h/ml, n=13; vidēji smagu traucējumu gadījumā: aptuveni 12380 ng*h/ml, n=6; veselajiem aptuveni 10580 ng*h/ml, n=4).
Dzimums, ķermeņa masa, rase, vecums Dzimums būtiski neietekmē temsirolima un sirolima farmakokinētiku. Netika novērotas iedarbības atšķirības starp datiem, kas iegūti no baltās rases, japāņu un melnādaino cilvēku populācijām.
Analizējot populācijas farmakokinētikas datus, palielināta ķermeņa masa (no 38,6 līdz 158,9 kg) bija saistīta ar divkārtīgu sirolima zemāko koncentrāciju asinīs.
Temsirolima un sirolima farmakokinētikas dati pieejami pacientiem līdz 79 gadu vecumam. Neuzrādās, ka vecums būtiski ietekmē temsirolima un sirolima farmakokinētiku.
Pediatriskā populācija Pediatriskā populācijā temsirolima klīrenss bija zemāks un iedarbība (zemlīknes laukums-AUC) spēcīgāka nekā pieaugušajiem. Pretēji tam, sirolima iedarbība pediatriskā populācijā bija proporcionāli mazāka, tāpēc kopējā iedarbība (temsirolima un sirolima zemlīknes laukumu summa-AUCsum) bija līdzīga kā pieaugušajiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Blakusparādības, kas nav novērotas klīniskajos pētījumos, bet ir novērotas pētījumos ar dzīvniekiem, izmantojot klīniskajā praksē lietotajām līdzīgas vai mazākas devas un ar iespējamu saistību ar klīnisko praksi bija šādas: aizkuņģa dziedzera saliņu šūnu vakuolizācija (žurkas), sēklinieku kanāliņu deģenerācija (peles, žurkas un pērtiķi), limfoīdā atrofija (peles, žurkas un pērtiķi), resnās/aklās zarnas dažādu šūnu iekaisums (pērtiķi) un plaušu fosfolipidoze (žurkas).
Pērtiķiem tika novērota caureja ar aklās zarnas vai resnās zarnas dažādu šūnu iekaisumu, kas tika saistīta ar iekaisuma reakciju, kam par iemeslu var būt normālās zarnu mikrofloras traucējumi.
21

Pelēm, žurkām un pērtiķiem tika novērotas vispārējas iekaisuma reakcijas, par ko liecina palielināts fibrinogēna un neitrofilo leikocītu daudzums un/vai izmaiņas serumā, lai gan dažos gadījumos šīs klīniski patoloģiskās izmaiņas bija attiecināmas uz ādas vai zarnu iekaisumu, kā norādīts iepriekš. Dažiem dzīvniekiem nenovēroja specifiskas klīniskas vai histoloģiskas izmaiņas, kas liecinātu par iekaisumu.
In vitro testu grupā (Salmonella typhimurium un Escherichia coli bakteriāla reversā mutācija, peļu limfomas šūnu turpvērstā mutācija un Ķīnas kāmju olnīcu šūnu hromosomu aberācijas) un in vivo (peļu mikrokodoliņu) testos temsirolims nebija genotoksisks.
Temsirolima kancerogenitātes pētījumi netika veikti, bet sirolims –galvenais temsirolima metabolīts cilvēkiem, bija kancerogēns pelēm un žurkām. Veiktajos kancerogenitātes pētījumos ar pelēm un/vai žurkām tika ziņota šāda iedarbība: granulocitārā leikoze, limfoma, aknu šūnu adenoma un karcinoma, un sēklinieku adenoma.
Sēklinieku masas samazināšanās un/vai histoloģiski bojājumi (piemēram, kanāliņu atrofija un daudzkodolu šūnas kanāliņos) tika novēroti pelēm, žurkām un pērtiķiem. Žurkām līdztekus šīm pārmaiņām samazinājās palīgdzimumorgānu (sēklinieku piedēkļu, prostatas, sēklas pūslīšu) masa. Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem tika ziņots par pavājinātu auglību un daļēji atgriezenisku spermatozoīdu skaita samazināšanos žurku tēviņiem. Dzīvniekiem iedarbība bija vājāka, nekā tika novērots cilvēkiem, kas saņēma klīniski nozīmīgas temsirolima devas.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Koncentrāts Bezūdens etilspirts Racēmiskais alfa- tokoferols (E 307) Propilēnglikols Citronskābe (E 330)
Šķīdinātājs Polisorbāts 80 (E 433) Makrogols 400 Bezūdens etilspirts
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
Torisel 30 mg koncentrātu nedrīkst tieši pievienot infūziju šķīdumiem uz ūdens bāzes. Tieša Torisel 30 mg koncentrāta pievienošana ūdens šķīdumiem var izraisīt zāļu nogulšņu veidošanos.
Pirms pievienošanas infūziju šķīdumiem vienmēr atšķaidiet Torisel 30 mg koncentrātu ar iepakojumā iekļauto 1,8 ml šķīdinātāju. Koncentrāta–šķīdinātāja maisījumu drīkst pievienot vienīgi nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumam injekcijām.
Atšķaidīts Torisel satur polisorbātu 80, kurš ir zināms di-(2-etilheksil) ftalāta ekstrakcijas (DEHP) no polivinilhlorīda (PVH) paātrinātājs. Tas jāievēro, pagatavojot un lietojot Torisel. Svarīgi ievērot 4.2 un 6.6. apakšpunktā sniegtos ieteikumus.
Polisorbātu 80 saturošu līdzekļu lietošanai nedrīkst izmantot PVH maisus un medicīniskās ierīces, jo polisorbāts 80 veicina DEHP izdalīšanos no PVH.
22

6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons 3 gadi.
Pēc Torisel 30 mg koncentrāta pirmās atšķaidīšanas ar 1,8 ml šķīdinātāja, kas iekļauts iepakojumā 24 stundas temperatūrā līdz 25°C, sargājot no gaismas.
Pēc koncentrāta-šķīdinātāja maisījuma tālākas atšķaidīšanas ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām 6 stundas temperatūrā līdz 25°C, sargājot no gaismas.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2C – 8C).
Nesasaldēt.
Uzglabāt flakonus ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Koncentrāts Caurspīdīgs stikla flakons (1. klase) ar butilkaučuka aizbāzni, ar alumīniju noslēgtu, noņemamu plastmasas vāciņu, kas satur 1,2 ml koncentrāta.
Šķīdinātājs Caurspīdīgs stikla flakons (1. klase) ar butilkaučuka aizbāzni, ar alumīniju noslēgtu, noņemamu plastmasas vāciņu, kas satur 2,2 ml šķīdinātāja.
Iepakojuma lielums: 1 flakons ar koncentrātu un 1 flakons ar šķīdinātāju.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Rīkojoties ar maisījumiem un to pagatavošanas laikā, Torisel jāsargā no pārmērīga telpas apgaismojuma un saules gaismas.
Atšķaidīts Torisel satur polisorbātu 80, tādēļ ievadīšanai jāizmanto atbilstoši materiāli (skatīt 6.1. un 6.2. apakšpunktu).
Maisiem un traukiem, kas nonāk saskarē ar Torisel, jābūt no stikla, poliolefīna vai polietilēna.
Pirms lietošanas Torisel koncentrāts un šķīdinātājs jāpārbauda vizuāli, vai tajā nav redzamas daļiņas un krāsas izmaiņas.
Nelietot, ja tajā ir daļiņas vai krāsa ir mainījusies. Lietojiet jaunu flakonu.
Atšķaidīšana
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir jāatšķaida ar iepakojumā iekļauto šķīdinātāju pirms pievienošanas 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda injekciju šķīdumam.
Piezīme: MCL katrai devai, kas pārsniedz 25 mg, būs nepieciešami vairāki flakoni. Katra Torisel flakona saturs ir jāatšķaida saskaņā ar norādījumiem zemāk. Nepieciešamais koncentrāta-šķīduma
23

maisījuma daudzums no katra flakona ir jāievelk vienā šļircē un strauji jāievada 250 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Koncentrāta un šķīdinātāja maisījums vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav redzamas daļiņas un krāsas izmaiņas.
Nelietot, ja tajā ir daļiņas vai krāsa ir mainījusies.
Gatavojot šķīdumu aseptiskā režīmā saskaņā ar vietējiem noteikumiem, kas nosaka rīcību ar citotoksiskām/citostatiskām zālēm, ir jāveic šāds divu soļu process:
1. SOLIS: KONCENTRĀTA INFŪZIJU ŠĶĪDUMA PAGATAVOŠANAI ATŠĶAIDĪŠANA AR IEPAKOJUMĀ IEKĻAUTO ŠĶĪDINĀTĀJU
 Ievelciet 1,8 ml iepakojumā iekļautā šķīdinātāja.  1,8 ml šķīdinātāja injicējiet Torisel 30 mg koncentrāta flakonā.  Šķīdinātājs un koncentrāts ir labi jāsajauc, apvēršot flakonu. Jāļauj gaisa burbuļiem pietiekami
ilgi saplakt. Šķīdumam jābūt no dzidra līdz mazliet duļķainam, no bezkrāsaina līdz gaiši dzeltenam vai dzeltenam, būtībā bez redzamām daļiņām.
Viens Torisel koncentrāta flakons satur 30 mg temsirolima. Sajaucot 1,2 ml koncentrāta ar 1,8 ml šķīdinātāja, kas iekļauts iepakojumā, iegūst kopējo tilpumu 3,0 ml, kurā temsirolima koncentrācija ir 10 mg/ml. Koncentrāta un šķīdinātāja maisījums ir stabils 24 stundas temperatūrā līdz 25C.
2. SOLIS: KONCENTRĀTA INFŪZIJU ŠĶĪDUMA PAGATAVOŠANAI-ŠĶĪDINĀTĀJA MAISĪJUMA PIEVIENOŠANA 9 MG/ML (0,9%) NĀTRIJA HLORĪDA ŠĶĪDUMAM INJEKCIJĀM
 No flakona ievelciet šļircē nepieciešamo daudzumu koncentrāta – šķīdinātāja maisījuma (kas satur 10 mg/ml temsirolima), piemēram, 2,5 ml, ja ir jāievada 25 mg temsirolima.
 Šļircē ievilkto daudzumu ātri injicējiet 250 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) injekciju šķīdumā, lai nodrošinātu labu sajaukšanos.
Maisījums jāsamaisa, apvēršot maisu vai pudeli, bet bez liekas kratīšanas, kas var veidot putas.
Galīgais atšķaidītais šķīdums maisā vai pudelē pirms lietošanas vizuāli jānovērtē, vai tajā nav daļiņu un tas nav mainījis krāsu. Torisel maisījums nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumā injekcijām jāsargā no pārmērīga mākslīgā apgaismojuma un saules gaismas.
MCL gadījumā katrai devai, kas lielāka par 25 mg, būs nepieciešami vairāki flakoni.
Ievadīšana
 Galīgi atšķaidītais šķīdums jāievada sešu stundu laikā pēc pirmās Torisel sajaukšanas ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām.
 Torisel tiek ievadīts infūzijas veidā 30 – 60 minūšu laikā vienu reizi nedēļā. Lai nodrošinātu precīzu zāļu ievadi, ieteicams izmantot infūzijas sūkni.
 Lai izvairītos no pārmērīga zāļu zuduma un samazinātu DEHP ekstrakcijas ātrumu, ievadīšanai jāizmanto atbilstoši ievadīšanas materiāli. Ievadīšanas caurulītēm ir jābūt no materiāla, kas nesatur DEHP un PVH, ar piemērotiem filtriem. Ievadīšanai ieteicams izmantot caurulītē iestrādātu poliētersulfona filtru, kura poru diametrs nepārsniedz 5 mikronus. Šādi netiks ievadītas daļiņas, kuru izmērs ir lielāks par 5 mikroniem. Ja mediķa rīcībā esošajā zāļu ievadīšanas sistēmā nav iestrādāts filtrs, filtrs ir jāpievieno sistēmas beigās (tas ir gala filtrs) pirms maisījums nonāk pacienta vēnās. Var izmantot dažādus gala filtrus ar poru izmēru no 0,2
24

mikroniem līdz 5 mikroniem. Iestrādātu filtru lietošana kopā ar gala filtriem nav ieteicama (skatīt 6.1. un 6.2. apakšpunktu).  Atšķaidīts Torisel satur polisorbātu 80, tādēļ ievadīšanai jāizmanto atbilstoši materiāli (skatīt 6.1. un 6.2. apakšpunktu). Tas jāievēro, pagatavojot un lietojot Torisel pēc atšķaidīšanas. Svarīgi ievērot 4.2. apakšpunktā sniegtos ieteikumus. Iznīcināšana Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/424/001 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2007. gada 19. novembris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2017. gada 13. jūlijs 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
25

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI
VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
EFEKTĪVU UN DROŠU ZĀĻU LIETOŠANU
26

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Wyeth Lederle S.r.l. Via Franco Gorgone Zona Industriale 95100 Catania Itālija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
27

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
28

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
29

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Torisel 30 mg koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai temsirolimus
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs 1,2 ml flakons koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 30 mg temsirolima. Pēc koncentrāta pirmās atšķaidīšanas ar 1,8 ml šķīdinātāja, kas iekļauts iepakojumā, šķīdums satur 10 mg/ml temsirolima.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Koncentrāts satur arī: bezūdens etilspirtu, racēmisko alfa-tokoferolu (E 307), propilēnglikolu un citronskābi (E 330). Šķīdinātājs satur: polisorbātu 80 (E 433), makrogolu 400 un bezūdens etilspirtu. Papildus informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai Viens flakons ar 1,2 ml koncentrāta. Viens flakons ar 2,2 ml šķīdinātāja.
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas atšķaidīt. Pievienošanai infūzijas šķīdumam. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju un noskaidrojiet, kā atšķaidīt zāles. Intravenozai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
30

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks: lietot piesardzīgi.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Par atšķaidītu zāļu uzglabāšanu lasiet lietošanas instrukcijā.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt flakonus ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA PIEMĒROJAMS)
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/07/424/001
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
31

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
32

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONS AR KONCENTRĀTU 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Torisel 30 mg sterils koncentrāts temsirolimus Intravenozai lietošanai 2. LIETOŠANAS METODE Pirms lietošanas atšķaidīt. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1,2 ml 6. CITA Citotoksisks Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā.
33

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONS AR ŠĶĪDINĀTĀJU 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Torisel šķīdinātājs i.v. lietošanai 2. LIETOŠANAS METODE Skatīt lietošanas instrukciju 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 2,2 ml 6. CITA Satur: polisorbātu 80 (E 433), makrogolu 400, bezūdens etilspirtu.
34

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
35

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Torisel 30 mg koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai Temsirolimus
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Torisel un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Torisel lietošanas 3. Kā lietot Torisel 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Torisel 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Torisel un kādam nolūkam tās lieto
Torisel satur aktīvo vielu temsirolimu.
Temsirolims ir selektīvs enzīma mTOR (rapamicīna mērķmolekula zīdītājiem – mammalian target of rapamycin) inhibitors, kas bloķē audzēja šūnu augšanu un dalīšanos.
Torisel lieto, lai ārstētu kādu no šādiem vēža veidiem pieaugušajiem:
- metastātisks nieru vēzis (nieru audzējs); - iepriekš ārstēta mantijas šūnu limfoma - audzējs, kas skar limfmezglus.
2. Kas Jums jāzina pirms Torisel lietošanas
Nelietojiet Torisel šādos gadījumos:
- ja Jums ir alerģija pret temsirolimu, polisorbātu 80 vai kādu citu (6. punktā minēto) sastāvdaļu; - ja Jums ir alerģija pret sirolimu (lieto, lai novērstu transplantētas nieres atgrūšanu), jo sirolims
organismā izdalās no temsirolima; - ja Jums ir mantijas šūnu limfoma un aknu darbības traucējumi.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Torisel lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu:
- ja Jums ir alerģija pret antihistamīna līdzekļiem vai Jūs nevarat lietot antihistamīna līdzekļus citu medicīnisku iemeslu dēļ. Antihistamīna līdzekļus lieto, lai palīdzētu novērst Torisel izraisītās alerģiskas reakcijas, tajā skaitā dažas dzīvībai bīstamas un retas, letālas alerģiskas reakcijas. Konsultējieties ar ārstu par iespējamajām alternatīvām;
- ja Jums ir vai ir bijuši audzēji galvas vai muguras smadzenēs, asiņošanas traucējumi vai zilumu veidošanās, vai, ja Jūs lietojat zāles, kas neļauj Jūsu asinīm sarecēt (piemēram, varfarīns un acenokumarols). Torisel var paaugstināt asiņošanas risku Jūsu galvas smadzenēs.
36

Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs lietojat asinis šķidrinošas zāles, vai Torisel lietošanas laikā bijušas asiņošanas un zilumu veidošanās; - ja Jums ir elpas trūkums, klepus un/vai drudzis. Torisel var vājināt Jūsu imūno sistēmu. Torisel lietošanas laikā Jums var būt paaugstināts risks saslimt ar asins, ādas, augšējo elpceļu (tajā skaitā pneimoniju) un/vai urīnceļu infekciju. Pastāstiet savam ārstam, ja Jums parādās jauni simptomi vai pasliktinās esošie, vai ja lietojat vai nesen esat lietojis zāles, kas vājina imūno sistēmu; - ja Jums ir vai ir bijis plaušu iekaisums. Torisel var izraisīt nespecifisku intersticiālu pneimonītu. Dažiem pacientiem simptomu nebija, vai arī tie bija minimāli. Šī iemesla dēļ pirms Torisel terapijas vai tās laikā Jūsu ārsts var ieteikt pārbaudīt plaušas ar datortomogrāfijas skenēšanu vai krūšu kurvja rentgenu. Nekavējoties pastāstiet ārstam par jebkuru jaunu ar elpošanas sistēmu saistītu simptomu parādīšanos vai esošo pasliktināšanos, piemēram, elpas trūkums vai apgrūtināta elpošana; - ja Jūs lietojat alkoholu vai esat alkoholiķis. Torisel satur alkoholu un var būt kaitīgs tiem, kuri lieto alkoholu vai tiem, kuri cieš no alkoholisma. Pastāstiet Jūsu ārstam, ja Jums ir problēmas ar dzeršanu vai alkohola patēriņu (skatīt punktu „Torisel satur etilspirtu [alkohols]”); - ja Jums ir vai ir bijuši nieru darbības traucējumi. Ārsts kontrolēs Jūsu nieru darbību; - ja Jums ir vai ir bijuši aknu darbības traucējumi. Pastāstiet savam ārstam, ja Jums Torisel lietošanas laikā parādās kāda no aknu darbības traucējumu pazīmēm un simptomiem: nieze, dzeltenas acis vai āda, tumšs urīns, sāpes vai nepatīkama sajūta labajā paribē. Ārsts veiks asins analīzes, lai pārbaudītu aknu darbību un tad varētu lemt par iespējamu Torisel devas samazināšanu; - ja Jums ir vai ir bijis augsts holesterīna līmenis. Torisel var paaugstināt triglicerīdu un/vai holesterīna līmeni un tādēļ var būt nepieciešama ārstēšana ar lipīdu koncentrāciju samazinošiem līdzekļiem (zāles holesterīna samazināšanai asinīs); - ja Jums ir paredzēta operācija vai operācija veikta nesen, Torisel var paaugstināt brūču dzīšanas komplikāciju risku. Ja Jums būs operācija, Torisel lietošana parasti tiks atcelta. Ārsts izlems, kad Torisel lietošanu atsākt; - ja Jums Torisel lietošanas laikā paredzēta vakcinācija. Vakcinācijas iedarbība var būt pavājināta vai arī būtu jāizvairās no noteiktu vakcīnu lietošanas ārstēšanas ar Torisel laikā; - ja Jūs esat vecāks par 65 gadiem. Jums ir lielāka varbūtība, ka attīstīsies noteiktas blakusparādības, tajā skaitā sejas tūska, caureja, pneimonija, nemiers, depresija, aizdusa, samazināts leikocītu skaits asinīs, sāpes muskuļos, izmainīta garšas sajūta, augšējo elpceļu iekaisums, šķidruma uzkrāšanās ap plaušām, jēlumi un iekaisumi mutē un/vai gremošanas traktā, iesnas, reibonis un infekcijas; - Torisel var paaugstināt glikozes līmeni asinīs un pasliktināt cukura diabēta pacienta stāvokli. Tādēļ var būt nepieciešama insulīna un/vai iekšķīgi lietojama pretdiabēta līdzekļa terapija. Pastāstiet ārstam, ja Jums ir pārmērīgas slāpes vai biežāka urinācija un palielinās urīna daudzums; - Torisel var samazināt šūnu skaitu, kas nepieciešams asins recēšanai un cīņai pret infekcijām. Tas var paaugstināt asiņošanas/zilumu veidošanās un infekcijas risku (skatīt punktu „Iespējamās blakusparādības”); - ja Jums ir vai ir bijuši acu bojājumi, piemēram, katarakta. Ārsts var nozīmēt redzes pārbaudi pirms Torisel lietošanas vai tā lietošanas laikā; - ja lietojat Torisel, Jums ir augstāks risks saslimt ar vēzi, piemēram, ar ādas vēzi un limfmezglu vēzi (limfomu); - ja lietojat Torisel, Jums var paaugstināties sirdslēkmes risks. Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas tādi simptomi kā sāpes vai spiediena sajūta krūtīs, rokā, plecos vai žoklī, elpas trūkums, nelabums (slikta dūša), nemiers, svīšana vai reibonis.
Ja Jums rodas jebkādas bažas, konsultējieties ar savu ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Bērni un pusaudži
Šīs zāles nav paredzētas bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo metastātisks nieru vēzis vai mantijas šūnu limfoma nav saistīta ar šiem pacientiem, un tās neiedarbojas citu audzēju gadījumā.
37

Citas zāles un Torisel
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Dažas zāles var ietekmēt Torisel metabolismu vai sadalīšanos, tādēļ var būt nepieciešama Torisel devas pielāgošana. Īpaši Jums jāinformē savs ārsts vai farmaceits, ja Jūs lietojat jebkuru no tālāk minētajām zālēm:
- proteāžu inhibitorus, ko lieto cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) ārstēšanai; - antibiotikas (tajā skaitā rifampicīnu) vai pretsēnīšu zāles (tajā skaitā itrakonazolu, ketokonazolu
un vorikonazolu), ko lieto infekciju ārstēšanai; - nefazodonu vai selektīvus serotonīna atpakaļsaistes inhibitorus, ko lieto depresijas ārstēšanai; - pretepileptiskas zāles, tajā skaitā karbamazepīnu, fenitoīnu un fenobarbitālu; - rifabutīnu, ko lieto HIV infekcijas un citu slimību ārstēšanai; - augu izcelsmes vai dabiskas zāles, kas satur asinszāli (Hypericum perforatum), ko lieto vieglas
depresijas ārstēšanai; - angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitorus (piemēram, enalaprilu, ramiprilu,
lizinoprilu) vai kalcija kanālu blokatoru (piemēram, amlodipīnu), ko lieto paaugstināta asinsspiediena vai citu sirds un asinsvadu slimību ārstēšanai; - amfifiliskas zāles, ko lieto sirds aritmiju ārstēšanai (piemēram, amiodaronu) vai statīnus, ko lieto augsta holesterīna līmeņa ārstēšanai; - sunitinibu, ko lieto nieru vēža ārstēšanai; - zāles, kuras ir P-gp substrāti (tādas kā digoksīns, vinkristīns, kolhicīns, dabigatrāns, lenalidomīds, paklitaksels).
Torisel kopā ar uzturu un dzērienu
Greipfrūti un greipfrūtu sula var paaugstināt Torisel koncentrāciju asinīs, tādēļ jāizvairās no to lietošanas.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Torisel nav pētīts grūtniecēm, tādēļ to nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Torisel lietošanas laikā sievietēm reproduktīvā vecumā jāizvairās no grūtniecības, izmantojot efektīvu kontracepcijas metodi. Vīriešiem, kuru partneres ir reproduktīvā vecumā, Torisel lietošanas laikā jālieto medicīniski piemērota kontracepcija.
Torisel lietošanas laikā sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo šīs zāles var ietekmēt bērna augšanu un attīstību.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Maz iespējams, ka Torisel varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr ļoti biežas blakusparādības ir nelabums (slikta dūša un vemšana), kā arī apgrūtināta iemigšana un nemierīgs miegs. Ievērojiet piesardzību, vadot transportlīdzekli un apkalpojot mehānismus, ja Jums ir nelabums (slikta dūša un vemšana) vai Jums ir apgrūtināta iemigšana un nemierīgs miegs. Pacientiem, kuri saņem lielākas Torisel devas, lai ārstētu mantijas šūnu limfomu, šajās zālēs esošā etilspirta daudzums var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt tālāk punktu „Torisel satur etilspirtu [alkohols]”).
38

Torisel satur etilspirtu (alkohols)
Šo zāļu viena 25 mg deva satur etilspirtu (alkohols) daudzumā, kas atbilst 17,6 ml alus vai 7,3 ml vīna. Pacienti, kuriem sākot mantijas šūnu limfomas ārstēšanu, ir ievadīta lielāka deva, tas ir, 175 mg Torisel, var saņemt etilspirta devu, kas atbilst 123 ml alus vai 51 ml vīna. Kaitīgs cilvēkiem, kuriem ir atkarība no alkohola.Jāpievērš uzmanība grūtniecēm vai ar krūti barojošām sievietēm, bērniem, kā arī paaugstināta riska grupām: pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju. Etilspirta klātbūtne šajās zālēs var ietekmēt spējas vadīt transportlīdzekli vai ietekmēt citu zāļu iedarbību (skatīt punktu „Brīdinājumi un piesardzība lietošanā” un „Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana”).
3. Kā lietot Torisel
Torisel intravenozas infūzijas veidā (ievadīšanai vēnā) vienmēr pagatavos un ievadīs ārsts vai cits veselības aprūpes speciālists.
Aptuveni 30 minūtes pirms Torisel devas ievadīšanas Jums tieši vēnā jāsaņem antihistamīna līdzeklis (lai mēģinātu novērst alerģisku reakciju pret Torisel).
Torisel koncentrāts vispirms ir jāatšķaida ar 1,8 ml šķīdinātāja, kas iekļauts iepakojumā, lai sasniegtu koncentrāciju 10 mg/ml pirms pievienošanas nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumam injekcijām (skatīt norādījumus par atšķaidīšanu lietošanas instrukcijas beigās).
Nieru vēža gadījumā ieteicamā deva ir 25 mg, ko ievada 30 – 60 minūšu ilgā infūzijā (ar pilienu sistēmu) vienu reizi nedēļā.
Mantijas šūnu limfomas gadījumā ieteicamā deva ir 175 mg, ko ievada 30 – 60 minūšu ilgā infūzijā (ar pilienu sistēmu) vienu reizi nedēļā 3 nedēļas, bet turpmāk 75 mg, ko ievada 30 – 60 minūšu ilgā infūzijā (ar pilienu sistēmu) vienu reizi nedēļā.
Ārstēšana ar Torisel būtu jāturpina tikmēr, kamēr no tās vairs nav ieguvuma vai līdz parādās nepanesamas nevēlamas blakusparādības.
Tā kā šīs zāles pagatavo veselības aprūpes speciālists, maz ticams, ka var ievadīt pārāk lielu devu, vai devas ievadīšana būs aizmirsta. Ja Jūs esat norūpējies par to, nekavējoties pastāstiet to ārstam.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Blakusparādības var izpausties spēcīgāk, saņemot lielākas devas, tas ir 175 mg nedēļā, uzsākot mantijas šūnu limfomas ārstēšanu.
Tālāk uzskaitītas vissvarīgākās blakusparādības, kādas Jums var attīstīties ārstēšanās ar Torisel laikā. Ja Jums parādās kāda no blakusparādībām, nekavējoties meklējiet medicīnas speciālista padomu.
Alerģiskas reakcijas Nekavējoties pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja Jums parādās tādas angioedēmas pazīmes kā sejas, mēles vai rīkles pietūkums un apgrūtināta elpošana.
Ja Jūs novērojat kādu no šīm pazīmēm Torisel ievadīšanas laikā, ārsts vai medmāsa infūziju pārtrauks.
39

Asiņošana smadzenēs Nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību, ja jūtaties apjucis, neparasti noguris, Jums ir apgrūtināta runāšana vai rīšana, un Jūsu acu zīlītes ir dažāda izmēra. Šos simptomus var izraisīt asiņošana smadzenēs.
Zarnu plīsums, pārrāvums vai plaisa Nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību, ja Jums ir pēkšņas sāpes vēderā, augsta temperatūra, slikta dūša un vemšana, vai asinis fēcēs. Šos simptomus var izraisīt zarnu plīsums.
Nieru mazspēja Nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību, ja Jums ir vispārēja tūska, elpas trūkums, nogurums. Šos simptomus var izraisīt pēkšņa nieru darbības vājināšanās.
Plaušu embolija Nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību, ja Jums parādās elpas trūkums, sāpes krūtīs, asins atklepošana, ātra sirdsdarbība, slikta dūša, ģībonis, svīšana, sēkšana un vēsa, mitra vai zilgana āda. Šos simptomus var radīt asins sarecēšana Jūsu plaušās.
Jums arī nekavējoties jāpastāsta savam ārstam: - ja Jums ir klepus, sāpes krūtīs, apgrūtināta elpošana. Ārsts Jums var nozīmēt krūšu kurvja
rentgena izmeklējumu; - ja ir samazinājies balto asins šūnu skaits Jūsu asinīs. Tas var paaugstināt drudža un infekciju
risku; - ja samazinājies trombocītu (asins šūnu veids, kas palīdz asinīm sarecēt) skaits. Tas var
paaugstināt asiņošanas risku Jūsu organismā; - ja paaugstinājies holesterīna un triglicerīdu līmenis Jūsu asinīs; - ja Jums parādās pārmērīgas slāpes vai ir palielinājies Jūsu urīna daudzums un urinācijas
biežums. Ārsts var Jums nozīmēt insulīnu un/vai iekšķīgi lietojamu pretdiabēta zāļu terapiju; - ja Jums nesen bijusi ķirurģiska iejaukšanās. Ārsts var atlikt Torisel ievadīšanu, līdz brūce ir
pilnībā sadzijusi, jo šīs zāles var traucēt esošu brūču dzīšanu.
Citas iespējamās blakusparādības, lietojot Torisel, var būt šādas.
Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)
Vispārējs vājums, drebuļi, tūska šķidruma aiztures dēļ, sāpes (tajā skaitā sāpes vēderā, sāpes mugurā, krūškurvī un locītavās), nelabums (slikta dūša un vemšana), caureja, aizcietējums, galvassāpes, drudzis, čūlas un iekaisumi mutē un/vai gremošanas traktā, klepus, pneimonija, deguna asiņošana, izsitumi, nieze, sausa āda, samazināta ēstgriba, aizdusa, zems kālija līmenis asinīs (kas var izraisīt muskuļu vājumu), mazs sarkano asins šūnu skaits, samazināts tādu balto asins šūnu skaits, kas ir saistītas ar paaugstinātu infekciju rašanās risku, paaugstināts cukura līmenis asinīs, paaugstināts holesterīna līmenis asinīs, paaugstināts triglicerīdu līmenis asinīs, sastrutojumi, infekcijas (tajā skaitā acu infekcijas, gripa, vīrusu infekcijas, bronhīts), traucēta nieru darbība (arī nieru mazspēja), asins analīzes, kas liecina par izmaiņām nieru darbībā, pārmaiņas garšas sajūtās, grūtības aizmigt, mazs trombocītu skaits, kas var radīt asiņošanu vai zilumu veidošanos.
Biežas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem)
Iesnas, smaganu apsārtums un pietūkums, sāpes mutē (arī čūlas mutes iekšpusē), vēdera piepūšanās, kakla sāpes, paaugstināts asinsspiediens, acu apsārtums, tajā skaitā pastiprināta acu asarošana, garšas sajūtas zudums, ādas folikulu apsārtums un pietūkums, alerģiskas reakcijas, stipra ādas lobīšanās, pastiprināta asins recēšana (tajā skaitā vēnu tromboze un plaušu embolija), zems kalcija līmenis asinīs, zems fosfātu līmenis asinīs, augšējo elpceļu infekcijas, plaušu iekaisums, šķidruma uzkrāšanās krūšu kurvja dobumā, asins infekcija, dehidratācija, uzbudinājums, depresija, ādas nejutība un tirpšana, reibonis, miegainība, asiņošana (asiņošana no lūpām, mutes, kuņģa vai zarnām), kuņģa gļotādas
40

iekaisums, rīšanas traucējumi ādas asiņošana (zilumi), mazi saasiņojumi kniepadatas galviņas lielumā, nagu bojājumi, pinnes, rauga sēnīšu infekcijas, sēnīšu infekcijas, urīnceļu infekcijas, urīnpūšļa iekaisums, asins analīzes, kas liecina par izmaiņām aknu darbībā, augsts lipīdu līmenis asinīs, izņemot triglicerīdus, cukura diabēts, muskuļu sāpes.
Retāk sastopamas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem)
Izsvīdums perikarda dobumā (šķidrums ap sirdi, kam var būt nepieciešama drenāža un kas var ietekmēt asiņu pārsūknēšanu).
Asiņošana galvas smadzenēs pacientiem ar smadzeņu audzējiem, kā arī tiem, kuri lieto asins šķidrinātājus, acu asiņošana.
Plaušu embolija, zarnu perforācija, brūču dzīšanas traucējumi pēc ķirurģiskām manipulācijām, balsenes iekaisums un pietūkums.
Retas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem)
Pneumocystis jiroveci izraisīta plaušu infekcija (Pneumocystis jiroveci izraisīta pneimonija).
Blakusparādības, kuru biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)
Sejas, lūpu, mēles un rīkles pietūkums, kas var apgrūtināt elpošanu.
Smagas ādas un/vai gļotādu reakcijas, tajā skaitā iespējamas sāpīgas čūlas un drudzis (StīvensaDžonsona sindroms).
Neizskaidrojamas muskuļu sāpes, jutīgums un vājums, kas var liecināt par muskuļu bojājumu (rabdomiolīzi).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Torisel
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz flakona marķējuma vai kastītes pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2C – 8C).
Nesasaldēt.
Uzglabāt flakonus ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Pēc koncentrāta pirmās atšķaidīšanas ar 1,8 ml šķīdinātāja, kas iekļauts iepakojumā, maisījumu var uzglabāt līdz 24 stundām temperatūrā līdz 25°C, sargājot no gaismas pirms turpmākās atšķaidīšanas.
Pēc koncentrāta - šķīdinātāja maisījuma tālākas atšķaidīšanas ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām, šķīdumu var uzglabāt līdz 6 stundām temperatūrā līdz 25°C, sargājot no gaismas.
41

Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Torisel satur
Aktīvā viela ir temsirolims.
Katrā koncentrāta flakonā ir 30 mg temsirolima.
Pēc pirmās koncentrāta atšķaidīšanas ar 1,8 ml šķīdinātāja, kas iekļauts iepakojumā, temsirolima koncentrācija ir 10 mg/ml.
Pārējās koncentrāta sastāvdaļas ir bezūdens etilspirts, racēmiskais alfa-tokoferols (E 307), propilēnglikols un citronskābe (E 330). Šķīdinātājs satur polisorbātu 80 (E 433), makrogolu 400 un bezūdens etilspirtu (skatīt punktu „Torisel satur etilspirtu [alkohols]”).
Torisel ārējais izskats un iepakojums
Torisel ir koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai. Koncentrāts ir dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltenas krāsas šķīdums. Šķīdinātājs ir šķīdums no dzidra līdz viegli duļķainam, no gaiši dzeltena līdz dzeltenam. Šķīdumi nesatur redzamas daļiņas.
Katrs Torisel iepakojums satur vienu stikla flakonu ar 1,2 ml koncentrāta un vienu stikla flakonu ar 2,2 ml šķīdinātāja.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija

Ražotājs Wyeth Lederle S.r.l. Via Franco Gorgone Zona Industriale 95100 Catania Itālija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Pfizer S.A./ N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A./ N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

42

Česká republika Pfizer PFE, spol. s r.o. Tel: +420 283 004 111
Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 201 100
Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000
Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500
Ελλάδα PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E. Tηλ: +30 210 67 85 800
España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00
France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777
Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000
Italia Pfizer S.r.l Tel: +39 06 33 18 21
Κύπρος PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH) Tηλ: +357 22 817690
Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel. +371 67035775

Magyarország Pfizer Kft. Tel.: +36 1 488 3700
Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610
Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge Pfizer Norge AS Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska Pfizer Polska Sp. z o.o., Tel: +48 22 335 61 00
Portugal Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda Tel: +351 21 423 55 00
România Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: +386 (0)1 52 11 400
Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421 2 3355 5500
Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige Pfizer Innovations AB Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0)1304 616161

43

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta <{MM/GGG}> Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.
44

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:
Rīkojoties ar maisījumiem un to pagatavošanas laikā, Torisel jāsargā no pārmērīga telpas un saules apgaismojuma.
Maisiem un traukiem, kas nonāk saskarē ar Torisel, jābūt no stikla, poliolefīna vai polietilēna.
Polisorbātu 80 saturošu līdzekļu lietošanai nedrīkst izmantot polivinilhlorīda (PVH) maisus un medicīniskās ierīces, jo polisorbāts 80 veicina di-(2-etilheksil) ftalāta (DEHP) izdalīšanos no PVH.
Pirms lietošanas Torisel koncentrāts un šķīdinātājs jāpārbauda vizuāli, vai tajā nav redzamas daļiņas un krāsas izmaiņas.
Nelietot, ja tajā ir daļiņas vai krāsa ir mainījusies. Lietojiet jaunu flakonu.
Atšķaidīšana
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir jāatšķaida ar šķīdinātāju, kas iekļauts iepakojumā, pirms pievienošanas nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) injekciju šķīdumam.
Piezīme: mantijas šūnu limfomai katrai devai, kas pārsniedz 25 mg, būs nepieciešami vairāki flakoni. Katra Torisel flakona saturs ir jāatšķaida saskaņā ar norādījumiem zemāk. Nepieciešamais koncentrāta-šķīduma maisījuma daudzums no katra flakona ir jāiesūc vienā šļircē un strauji jāievada 250 ml 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām.
Koncentrāta un šķīdinātāja maisījums vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav redzamas daļiņas un krāsas izmaiņas. Nelietot, ja tajā ir daļiņas vai krāsa ir mainījusies.
Gatavojot šķīdumu, aseptiskā režīmā saskaņā ar vietējiem noteikumiem, kas regulē rīcību ar citotoksiskām/citostatiskām zālēm, ir jāveic šāds divu soļu process:
1. SOLIS: KONCENTRĀTA INFŪZIJU ŠĶĪDUMA PAGATAVOŠANAI ATŠĶAIDĪŠANA AR IEPAKOJUMĀ IEKĻAUTO ŠĶĪDINĀTĀJU
 Izvelciet 1,8 ml iepakojumā iekļautā šķīdinātāja.  1,8 ml šķīdinātāja injicējiet Torisel 30 mg koncentrāta flakonā.  Šķīdinātājs un koncentrāts ir labi jāsajauc, apvēršot flakonu. Jāļauj gaisa burbuļiem pietiekami
ilgi saplakt. Šķīdumam jābūt no dzidra līdz mazliet duļķainam, no bezkrāsaina līdz gaiši dzeltenam vai dzeltenam, būtībā bez redzamām daļiņām.
Viens Torisel koncentrāta flakons satur 30 mg temsirolima. Sajaucot 1,2 ml koncentrāta ar 1,8 ml šķīdinātāja, kas iekļauts iepakojumā, iegūst kopējo tilpumu 3,0 ml, kurā temsirolima koncentrācija ir 10 mg/ml. Koncentrāta un šķīdinātāja maisījums ir stabils 24 stundas temperatūrā līdz 25C.
2. SOLIS: KONCENTRĀTA INFŪZIJU ŠĶĪDUMA PAGATAVOŠANAI – ŠĶĪDINĀTĀJA MAISĪJUMA PIEVIENOŠANA NĀTRIJA HLORĪDA 9 MG/ML (0,9%) ŠĶĪDUMAM INJEKCIJĀM
 No flakona izvelciet nepieciešamo daudzumu koncentrāta – šķīdinātāja maisījuma (kas satur 10 mg/ml temsirolima), piemēram, 2,5 ml, ja ir jāievada 25 mg temsirolima.
 Izvilkto daudzumu ātri injicējiet 250 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumā injekcijām, lai nodrošinātu labu sajaukšanos.
45

Maisījums jāsamaisa, apvēršot maisu vai pudeli, bet bez liekas kratīšanas, kas var veidot putas. Galīgais atšķaidītais šķīdums maisā vai pudelē pirms lietošanas vizuāli jānovērtē, vai tajā nav daļiņu un tas nav mainījis krāsu. Torisel maisījums nātrija hlorīda injekciju šķīdumā ar koncentrāciju 9 mg/ml (0,9%) jāsargā no pārmērīga telpu un saules apgaismojuma. Mantijas šūnu limfomai būs nepieciešami vairāki flakoni katrai devai, kas pārsniedz 25 mg. Ievadīšana  Galīgais atšķaidītais šķīdums jāievada sešu stundu laikā pēc pirmās Torisel sajaukšanas ar 9 mg/ml
(0,9%) nātrija hlorīda injekciju šķīdumu.  Torisel tiek ievadīts infūzijas veidā 30 – 60 minūšu laikā vienu reizi nedēļā. Lai nodrošinātu precīzu
zāļu ievadīšanu, ieteicams izmantot infūzijas sūkni.  Lai izvairītos no pārmērīga zāļu zuduma un samazinātu DEHP ekstrakcijas ātrumu, ievadīšanai ir
jāizmanto atbilstoši ievadīšanas materiāli. Ievadīšanas caurulītēm ir jābūt no materiāla, kas nesatur DEHP un PVH, ar piemērotiem filtriem. Ievadīšanai ieteicams izmantot caurulītē iestrādātu poliētersulfona filtru, kura poru diametrs nepārsniedz 5 mikronus. Šādi netiks ievadītas daļiņas, kuru izmērs ir lielāks par 5 mikroniem. Ja mediķa rīcībā esošajā zāļu ievadīšanas sistēmā nav iestrādāts filtrs, filtrs ir jāpievieno sistēmas beigās (tas ir gala filtrs) pirms maisījums nonāk pacienta vēnās. Drīkst izmantot dažādus gala filtrus ar poru izmēru no 0,2 mikroniem līdz 5 mikroniem. Iestrādātu filtru lietošana kopā ar gala filtriem nav ieteicama.  Atšķaidīts Torisel satur polisorbātu 80, tādēļ ievadīšanai jāizmanto atbilstoši materiāli. Svarīgi ievērot 4.2. un 6.6. apakšpunktā sniegtos ieteikumus. Iznīcināšana Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
46