Topotecan AHCL

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Topotecan AHCL 1 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 1 mg topotekāna (Topotecanum) (hidrohlorīda veidā).

Katrs 1 ml koncentrāta flakons satur 1 mg topotekāna (hidrohlorīda veidā).

Katrs 4 ml koncentrāta flakons satur 4 mg topotekāna (hidrohlorīda veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs, dzeltens šķīdums, bez redzamām daļiņām. pH robežās no 1,5 līdz 2,5 un osmolaritāte robežās no aptuveni 100 līdz 40 mOsm/litrā.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Topotekāns monoterapijā ir indicēts:

pacientēm ar metastatisku olnīcu vēzi, ja pirmās rindas terapija vai tai sekojoša terapija bijusi nesekmīga;

pacientiem ar sīkšūnu plaušu vēža (SŠPV) recidīvu, kuriem atkārtota ārstēšana ar pirmās rindas līdzekļiem nav uzskatāma par lietderīgu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Topotekāns kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pacientēm ar dzemdes kakla vēža recidīvu pēc staru terapijas un pacientēm ar slimības IVB stadiju. Pacientēm, kuras iepriekš ārstētas ar cisplatīnu, nepieciešams ilgstošs ārstēšanas pārtraukums, lai pamatotu kombinētās terapijas lietošanu (skatīt 5.1 apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Topotekāns jālieto nodaļās, kuras ir specializējušās citotoksiskajā ķīmijterapijā. Topotekāna lietošana jāuzrauga ārstam ar pieredzi ķīmijterapijas izmantošanā (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Devas

Topotekānu lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, jāiepazīstas ar pilnu cisplatīna zāļu aprakstu.

Pirms pirmā topotekāna kursa uzsākšanas pacienta neitrofilo leikocītu skaitam sākumstāvoklī jābūt ≥ 1,5 x 10⁹/l, trombocītu skaitam ≥ 100 x 10⁹/l un hemoglobīna līmenim ≥ 9 g/dl (pēc transfūzijas, ja nepieciešams).

Olnīcu un sīkšūnu plaušu vēzis

Sākumdeva

Ieteicamā topotekāna deva ir 1,5 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma/dienā, ko ievada intravenozā infūzijā katru dienu 30 minūšu laikā secīgi 5 dienas, ievērojot 3 nedēļu intervālu starp katra kursa sākumu. Ja ārstēšanas panesamība ir laba, to var turpināt līdz slimības progresēšanai (skatīt 4.8 un 5.1 apakšpunktus).

Turpmākās devas

Topotekānu nedrīkst ievadīt atkārtoti, ja vien neitrofilo leikocītu skaits nav ≥ 1 x 10⁹/l, trombocītu skaits ≥ 100 x 10⁹/l un hemoglobīna līmenis ≥ 9 g/dl (pēc transfūzijas, ja nepieciešams).

Vispārpieņemtā onkoloģijas praksē, lai ārstētu neitropēniju, vai nu nozīmē topotekānu kopā ar citām zālēm (piem., G-CSF), vai arī samazina topotekāna devu, lai saglabātu neitrofilo leikocītu skaitu.

Ja izvēlas devas samazināšanu pacientiem ar smagu, 7 dienas vai ilgāku neitropēniju (neitrofilo leikocītu skaits < 0,5 x 10⁹/l) vai smagu neitropēniju, ko pavada drudzis vai infekcija, vai pacientiem, kuriem ārstēšana bija atlikta sakarā ar neitropēniju, deva ir jāsamazina par 0,25 mg/m²/dienā līdz 1,25 mg/m²/dienā (vai turpmāk līdz 1,0 mg/m²/dienā, ja nepieciešams).

Līdzīgi devas jāsamazina, ja trombocītu skaits ir zem 25 x 10⁹/l. Klīniskos pētījumos topotekāna lietošana tika pārtraukta, ja tā deva bija samazināta līdz 1,0 mg/m² un bija nepieciešama arī turpmāka devas samazināšana, lai mazinātu blakusparādības.

Dzemdes kakla vēzis

Sākumdeva

Ieteicamā topotekāna deva ir 0,75 mg/m²/dienā, ko ievada 1., 2. un 3. dienā intravenozā infūzijā 30 minūšu laikā. Cisplatīnu intravenozā infūzijā 50 mg/m² dienā ievada 1. dienā pēc topotekāna devas ievadīšanas. Šo ārstēšanas shēmu atkārto ik pēc 21 dienas, līdz veikti 6 kursi vai arī slimība progresē.

Turpmākās devas

Topotekānu nedrīkst ievadīt atkārtoti, ja vien neitrofilo leikocītu skaits nav ≥ 1,5 x 10⁹/l, trombocītu skaits ≥ 100 x 10⁹/l un hemoglobīna līmenis ≥ 9 g/dl (pēc transfūzijas, ja nepieciešams).

Vispārpieņemtā onkoloģijas praksē, lai ārstētu neitropēniju, vai nu nozīmē topotekānu kopā ar citām zālēm (piem., G-CSF), vai arī samazina topotekāna devu, lai saglabātu neitrofilo leikocītu skaitu.

Ja izvēlas devas samazināšanu pacientiem ar smagu, 7 dienas vai ilgāku neitropēniju (neitrofilo leikocītu skaits < 0,5 x 10⁹/l) vai smagu neitropēniju, ko pavada drudzis vai infekcija, vai pacientiem, kuriem ārstēšana bija atlikta sakarā ar neitropēniju, topotekāna deva turpmākajos ārstēšanas kursos ir jāsamazina par 20% līdz 0,60 mg/m²/dienā (vai turpmāk līdz 0,45 mg/m²/dienā, ja nepieciešams).

Līdzīgi devas jāsamazina, ja trombocītu skaits samazinās vairāk par 25 x 10⁹/l.

Īpašas populācijas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Monoterapija (olnīcu un sīkšūnu plaušu vēzis)

Nav pietiekošas pieredzes par topotekāna lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 20 ml/min). Topotekāna lietošana šajā pacientu grupā nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ir dati, ka pacientiem ar vidēji smagu nieru bojājumu devas ir jāsamazina. Ieteicamā topotekāna deva monoterapijā pacientiem ar olnīcu un sīkšūnu plaušu vēzi un kreatinīna klīrensu no 20 līdz 39 ml/min ir 0,75 mg/m²/dienā 5 dienas pēc kārtas.

Kombinētā terapija (dzemdes kakla vēzis)

Klīniskajos pētījumos, lietojot topotekānu kombinācijā ar cisplatīnu dzemdes kakla vēža ārstēšanai, terapija tika uzsākta tikai pacientēm, kurām kreatinīna līmenis serumā bija mazāks vai vienāds ar 1,5 mg/dl. Ja topotekāna/cisplatīna kombinētās terapijas laikā kreatinīna līmenis serumā pārsniedz 1,5 mg/dl, ieteicams iepazīties ar pilnu zāļu aprakstu, lai saņemtu ieteikumus par cisplatīna devas samazināšanu/lietošanas turpināšanu. Ja cisplatīna lietošana tiek pārtraukta, nav pietiekamas informācijas par topotekāna monoterapijas turpināšanu pacientēm ar dzemdes kakla vēzi.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Nelielam skaitam pacientu ar aknu darbības traucējumiem (bilirubīna līmenis serumā no 1,5 līdz 10 mg/dl) topotekāns tika ievadīts intravenozi pa 1,5 mg/m2/dienā piecas dienas katru trešo nedēļu. Tika novērota topotekāna klīrensa mazināšanās, taču dati nav pietiekami, lai noteiktu ieteicamo devu šai pacientu grupai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nav pietiekošas pieredzes par topotekāna lietošanu pacientiem ar cirozes izraisītiem smagiem aknu darbības traucējumiem (bilirubīna līmenis serumā ≥ 10 mg/dl). Topotekāna lietošana šajā pacientu grupā nav ieteicama ( skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Pirms lietošanas Topotecan Accord jāatšķaida (skatīt 6.6. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Izteikti paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām;

Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu);

Smags kaulu smadzeņu nomākums pirms pirmā terapijas kursa uzsākšanas, ko apliecina neitrofilo leikocītu skaits < 1,5 x 10⁹/l un/vai trombocītu skaits < 100 x 10⁹/l.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hematoloģiskā toksicitāte ir atkarīga no devas, un regulāri jāveic pilna asins analīze, ieskaitot trombocītu skaita noteikšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Tāpat kā citi citotoksiski līdzekļi, topotekāns var izraisīt smagu mielosupresiju. Saņemti ziņojumi par sepsi un letālu iznākumu izraisījušas mielosupresijas rašanos pacientiem, kuri lietojuši topotekānu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Topotekāna inducēta neitropēnija var izraisīt neitropēnisku kolītu. Topotekāna klīniskajos pētījumos ir ziņots par neitropēniskā kolīta izraisītiem letāliem gadījumiem. Pacientiem, kuriem ir drudzis, neitropēnija un līdzīga veida sāpes vēderā, ir jāapsver neitropēniskā kolīta iespēja.

Topotekāns ir saistīts ar ziņojumiem par intersticiālu plaušu slimību (IPS), kas dažkārt bijusi fatāla (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pamatā esošie riska faktori ietver IPS, plaušu fibrozi, plaušu vēzi, krūškurvja apstarošanu anamnēzē un pneimotoksisku vielu un/vai koloniju stimulējošu faktoru lietošanu. Pacienti ir jānovēro attiecībā uz plaušu simptomiem, kas var liecināt par IPS (piemēram, klepus, drudzis, elpas trūkums un/vai hipoksija), un topotekāna lietošana jāpārtrauc, ja tiek apstiprināta IPS diagnoze.

Topotekāna monoterapija un topotekāna kombinācija ar cisplatīnu bieži ir saistīta ar klīniski nozīmīgu trombocitopēniju. Tas ir jāņem vērā, parakstot topotekānu, piemēram, ja tiek apsvērta terapija pacientiem ar paaugstinātu audzēja asiņošanas risku.

Kā sagaidāms, pacientiem ar sliktāku vispārējo stāvokli (Performance Status jeb PS>1) ir vājāka reakcija uz terapiju un palielināts komplikāciju biežums, piemēram, drudzis, infekcijas un sepse (skatīt 4.8. apakšpunktu). Terapijas laikā rūpīgi jānovērtē pacienta vispārējais stāvoklis (Performance Status jeb PS), lai pārliecinātos, ka tas nepasliktinās līdz PS 3.

Nav pietiekamas pieredzes par topotekāna lietošanu smagu nieru funkciju traucējumu (kreatinīna klīrenss < 20 ml/min) vai cirozes izraisītu smagu aknu funkciju traucējumu (seruma bilirubīns ≥ 10 mg/dl) gadījumos. Topotekāna lietošana šajās pacientu grupās nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nelielam skaitam pacientu ar aknu darbības traucējumiem (seruma bilirubīns no 1,5 līdz 10 mg/dl) topotekāns tika ievadīts intravenozi pa 1,5 mg/m²/dienā piecas dienas katru trešo nedēļu. Tika novērota topotekāna klīrensa mazināšanās. Taču dati nav pietiekami, lai noteiktu ieteicamo devu šai pacientu grupai (skatīt 4.2. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumi cilvēkiem in vivo nav veikti.

Topotekāns nenomāc cilvēka P450 enzīmus (skatīt 5.2. apakšpunktu). Populācijas pētījumā granisetrona, ondansetrona, morfīna vai kortikosteroīdu lietošana vienlaikus ar topotekānu intravenozi nozīmīgi neietekmēja kopēja topotekāna (aktīvās un neaktīvās formas) farmakokinētiku.

Kombinējot topotekānu ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, panesamības uzlabošanai var būt nepieciešama visu šo zāļu devas samazināšana. Tomēr, kombinējot ar platīnu saturošiem līdzekļiem, pastāv noteikta, no secības atkarīga mijiedarbība, kas atšķiras, ordinējot platīnu saturošas zāles topotekāna lietošanas 1. vai 5. dienā. Ja cisplatīns vai karboplatīns tiek ordinēts topotekāna lietošanas 1. dienā, panesamības uzlabošanai jāordinē mazāka zāļu deva nekā tad, ja platīnu saturošu zāļu lietošana tiek uzsākta topotekāna lietošanas 5. dienā.

13 pacientēm ar olnīcu vēzi, kurām ievadīja topotekānu (0,75 mg/ m²/dienā 5 dienas pēc kārtas) un cisplatīnu (60 mg/m²/dienā 1.dienā), 5. dienā novēroja nelielu AUC (12%, n=9) un C_max (23%, n=11) paaugstināšanos. Šī paaugstināšanās netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Reproduktīvā vecuma sievietes / kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Preklīniskie pētījumi pierāda, ka topotekāns izraisa embriofetālu letalitāti un malformācijas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpat kā citi citotoksiski līdzekļi, topotekāns var kaitēt auglim, tādēļ sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības topotekāna terapijas laikā un sešus mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas.

Tāpat kā visos citotoksiskas ķīmijterapijas gadījumos, pacientiem, kurus ārstē ar topotekānu, jāiesaka pašiem vai viņu dzimumpartneriem lietot efektīvu pretapaugļošanās metodi.

Grūtniecība

Ja topotekānu lieto grūtniecības laikā, vai pacientei topotekāna terapijas laikā iestājas grūtniecība, paciente jābrīdina par iespējamo kaitējumu auglim.

Barošana ar krūti

Topotekāns ir kontrindicēts barošanas ar krūti periodā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lai gan nav zināms, vai topotekāns izdalās cilvēka pienā, uzsākot terapiju, bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar žurkām nav konstatēta topotekāna ietekme uz tēviņu vai mātīšu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Taču, tāpat kā citas citotoksiskas zāles, topotekāns ir genotoksisks, tādēļ nevar izslēgt tā ietekmi uz auglību, tai skaitā vīriešu auglību.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, ja ir nespēks un astēnija, vadot automašīnu vai apkalpojot iekārtas, jāievēro piesardzība.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Devu noteikšanas pētījumos, kas aptvēra 523 pacientes ar olnīcu vēža recidīvu un 631 pacientu ar sīkšūnu plaušu vēža recidīvu, devu limitējošais faktors topotekāna monoterapijā bija hematoloģiskā toksicitāte. Tas bija paredzams un atgriezenisks. Nenovēroja nekādas kumulatīvas hematoloģiskās vai nehematoloģiskās toksicitātes pazīmes.

Topotekāna drošuma profils, lietojot to kombinācijā ar cisplatīnu dzemdes kakla vēža klīniskajos pētījumos, atbilst tam, ko novēroja, lietojot topotekānu monoterapijā. Kopējā hematoloģiskā toksicitāte pacientēm, ko ārstēja ar topotekānu kombinācijā ar cisplatīnu, bija zemāka, salīdzinot ar topotekāna monoterapiju, bet augstāka nekā lietojot cisplatīnu vienu pašu.

Lietojot topotekānu kombinācijā ar cisplatīnu, novēroja papildus blakusparādības, taču šīs blakusparādības bija novērotas cisplatīna monoterapijas gadījumā un nebija saistītas ar topotekānu. Lai gūtu informāciju par visām blakusparādībām, kas saistītas ar cisplatīna lietošanu, jāiepazīstas ar cisplatīna zāļu aprakstu.

Apvienotie drošuma dati par topotekānu monoterapijā sniegti zemāk.

Blakusparādības ir uzskaitītas, klasificējot pēc orgānu sistēmām un pēc absolūtā biežuma (visi ziņotie gadījumi). Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1.000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1.000); ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā.

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Infekcija

Bieži

Sepse¹

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Febrilā neitropēnija, neitropēnija (skatīt “Kuņģa – zarnu trakta traucējumi”), trombocitopēnija, anēmija, leikopēnija

Bieži

Pancitopēnija

Nav zināmi

Smaga asiņošana (saistībā ar trombocitopēniju)

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Hipersensitivitātes reakcija, ieskaitot izsitumus

Reti

Anafilaktiska reakcija, angioedēma, nātrene

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Anoreksija (kas var būt smaga)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Reti

Intersticiāla plaušu slimība (dažos gadījumos ar letālu iznākumu)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, vemšana un caureja (visas šīs izpausmes var būt smagas), aizcietējums, sāpes vēderā², mukozīts

Nav zināmi

Kuņģa-zarnu trakta perforācija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Hiperbilirubinēmija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Alopēcija

Bieži

Nieze

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Pireksija, astēnija, nespēks

Bieži

Savārgums

Ļoti reti

Ekstravazācija³

Nav zināmi

Gļotādas iekaisums

Ar topotekānu ārstētiem pacientiem ziņots par sepses izraisītiem nāves gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Saņemti ziņojumi, ka topotekāna ierosinātas neitropēnijas komplikācija bijis neitropēnisks kolīts, arī letāls neitropēnisks kolīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Reakcijas bija vieglas, un parasti nebija nepieciešama specifiska ārstēšana.

Iepriekš nosaukto blakusparādību sastopamības biežums ir potenciāli augstāks pacientiem ar sliktu vispārējo stāvokli (PS) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tālāk minētais hematoloģisko un nehematoloģisko blakusparādību biežums atspoguļo ziņojumus par tām blakusparādībām, kas uzskatītas par saistītām/iespējami saistītām ar topotekāna terapiju.

Hematoloģiskās

Neitropēnija: smaga (neitrofilo leikocītu skaits < 0,5x10⁹/l), pirmā kursa laikā 55% pacientu, ar ilgumu ≥ 7 dienas - 20% pacientu un kopumā 77% pacientu (39% ārstēšanas kursu). Saistībā ar smagu neitropēniju drudzis un infekcijas attīstījās 16% pacientu pirmā kursa laikā un kopumā 23% pacientu (6% no ārstēšanas kursiem). Vidējais laiks līdz smagas neitropēnijas sākumam bija deviņas dienas un vidējais ilgums - septiņas dienas. Smaga neitropēnija, kas ilga vairāk kā 7 dienas, novērota kopumā 11% ārstēšanas kursu. No visiem klīniskajos pētījumos ārstētajiem pacientiem (ieskaitot gan ar smagu neitropēniju, gan tos, kuriem neradās smaga neitropēnija) 11% (4% kursu) attīstījās drudzis un 26% (9% kursu) attīstījās infekcija. Bez tam 5% no visiem ārstētajiem pacientiem (1% kursu) attīstījās sepse (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombocitopēnija: smaga (trombocītu skaits < 25 x 10⁹/l) 25% pacientu (8% kursu); mērena (trombocītu skaits no 25,0 līdz 50,0 x 10⁹/l) 25% pacientu (15% kursu). Vidējais laiks līdz smagas trombocitopēnijas sākumam bija 15 dienas un vidējais ilgums – 5 dienas. Trombocītu masas pārliešanas izdarītas 4% kursu. Ziņojumi par nopietnām sekām saistībā ar trombocitopēniju, tostarp letāliem iznākumiem audzēja asiņošanas rezultātā, ir saņemti reti.

Anēmija: mērena līdz smaga (Hb ≤ 8,0 g/dl) 37% pacientu (14% kursu). Eritrocītu masas transfūzijas izdarītas 52% slimnieku (21% kursu).

Nehematoloģiskās

Biežākās nehematoloģiskās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša (52%), vemšana (32%), caureja (18%), aizcietējums (9%) un mukozīts (14%). Smagas (3. un 4. pakāpes) sliktas dūšas, vemšanas, caurejas un mukozīta biežums bija attiecīgi 4, 3, 2 un 1% pacientu.

4% pacientu ziņoja par vieglām sāpēm vēderā.

Nespēks topotekāna terapijas laikā bija aptuveni 25% un astēnija 16% pacientu. Izteikts (3. un 4. pakāpes) nespēks un astēnija bija 3% pacientu.

Pilnīgu vai izteiktu alopēciju novēroja 30% pacientu, daļēju alopēciju - 15% pacientu.

Citas smagas blakusparādības, kas saistītas vai iespējams saistītas ar topotekāna lietošanu, bija anoreksija (12%), savārgums (3%) un hiperbilirubinēmija (1%).

Retos gadījumos ziņots par hipersensitivitātes reakcijām, ieskaitot izsitumus, nātreni, angioneirotisko tūsku un anafilaktiskas reakcijas. Klīniskajos pētījumos ziņots par izsitumiem 4% pacientu un niezi - 1,5% pacientu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15,

Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pacientiem, kuri ārstēti ar intravenozu topotekānu (līdz 10 reizēm pārsniedzot ieteicamo devu) un

topotekāna kapsulām (līdz 5 reizēm pārsniedzot ieteicamo devu), ir ziņots par pārdozēšanu. Novērotās

pazīmes un simptomi pēc pārdozēšanas atbilda zināmajām nevēlamajām blakusparādībām, kas saistītas ar topotekānu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Galvenās pārdozēšanas komplikācijas ir kaulu smadzeņu nomākums un mukozīts. Turklāt ir ziņots par paaugstinātu aknu enzīmu līmeni intravenozas topotekāna pārdozēšanas gadījumā.

Antidots topotekāna pārdozēšanas gadījumā nav zināms. Turpmākai ārstēšanai jāatbilst klīniskajām

indikācijām vai nacionālā toksikoloģijas centra ieteikumiem, ja tādi pieejami.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: L01XX17.

Darbības mehānisms

Topotekāna pretvēža iedarbība ietver topoizomerāzes-1 (enzīms, kas cieši saistīts ar DNS replikāciju, jo tas atslābina torsijas (sagriešanās) spriegumu pirms kustīgās replikācijas "dakšas") inhibēšanu. Topotekāns inhibē topoizomerāzi-1, stabilizējot kovalento enzīma un pavedienos sadalītās DNS kompleksu, kas ir katalīzes starpprodukts. Šūnu līmenī topotekāna topoizomerāzes-1 inhibīcijas sekas ir ar proteīniem saistīta vienpavediena DNS pārtrūkšana.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Recidivējošs olnīcu vēzis

Topotekāna (n = 112) un paklitaksela (n = 114) salīdzinošos pētījumos ar pacientēm, kuras iepriekš olnīcu vēža ārstēšanai saņēmušas ķīmijterapiju ar platīnu saturošiem preparātiem, atbildes reakcijas rādītājs (95% TI) topotekānam un paklitakselam bija attiecīgi 20,5% (13%, 28%), salīdzinot ar 14% (8%, 20%), un vidējais progresijas laiks attiecīgi 19, salīdzinot ar 15 nedēļām (riska attiecība 0,7 [0,6,1,0]). Vidējā kopējā dzīvildze topotekāna grupā bija 62 nedēļas, salīdzinot ar 53 nedēļām paklitaksela grupā (riska attiecība 0,9 [0,6; 1,3]).

Atbildes reakcijas rādītājs visā olnīcu vēža terapijas programmā (n = 392, visi iepriekš ārstēti ar cisplatīnu vai cisplatīnu un paklitakselu) bija 16%. Vidējais laiks līdz atbildes reakcijai klīniskajos pētījumos bija 7,6-11,6 nedēļas. Pacientēm, kuras bija refraktāras pret cisplatīna terapiju vai kurām recidīvs parādījās 3 mēnešu laikā pēc cisplatīna terapijas (n=186), atbildes reakcijas rādītājs bija 10%.

Šie dati jāvērtē kontekstā ar zāļu kopējo drošības raksturojumu, sevišķi nozīmīgo hematoloģisko toksiskumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Tika veikts papildus retrospektīvs pētījums 523 recidivējoša olnīcu vēža pacientēm. Kopumā tika novērotas 87 pilnīgas un daļējas atbildes reakcijas, no kurām 13 sākās 5. un 6. ciklā un 3 sākās vēlāk. No pacientēm, kas saņēma vairāk kā 6 terapijas ciklus, 91% beidza pētījumu kā plānots vai arī tika ārstētas līdz slimības progresēšanai; tikai 3% pārtrauca ārstēšanos blakusparādību dēļ.

Recidivējošs SŠPV

III fāzes pētījumā (pētījums 478) tika salīdzināts iekšķīgi lietojamais topotekāns kopā ar labāko uzturošo aprūpi [BSC – Basic Supportive Care] (n=71) un BSC viena pati (n=70) pacientiem, kuriem pēc pirmās rindas terapijas saņemšanas attīstījās recidīvs (vidējais progresēšanas laiks [TTP] kopš pirmās rindas terapijas: 84 dienas iekšķīgi lietojama topotekāna + BSC saņēmējiem, 90 dienas - tikai BSC saņēmējiem), un kuriem atkārtota intravenoza ķīmijterapija netika uzskatīta par lietderīgu. Pacientiem iekšķīgi lietojamā topotekāna un BSC grupā statistiski nozīmīgi uzlabojās kopējā dzīvildze, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai BSC (Log-rank testa p=0,0104). Nestandartizētā riska attiecība iekšķīgi lietojamā topotekāna un BSC grupā, salīdzinot ar grupu, kurā tika lietota tikai BSC, bija 0,64 (95% TI: 0,45, 0,90). Vidējā dzīvildze pacientiem, kuri tika ārstēti ar iekšķīgi lietojamo topotekānu + BSC bija 25,9 nedēļas (95% TI 18,3; 31,6), salīdzinot ar 13,9 nedēļām (95% TI 11,1; 18,6) pacientiem, kuri saņēma tikai BSC (p=0,0104).

Pacientu pašu ziņojumi par simptomiem, izmantojot nemaskētu vērtējumu, liecināja par pastāvīgu simptomu uzlabošanās tendenci iekšķīgi lietojamā topotekāna + BSC grupā.

Lai salīdzinātu iekšķīgi lietojama un intravenozi ievadīta topotekāna efektivitāti pacientiem, kuriem radies recidīvs ≥ 90 dienu pēc viena iepriekšēja ķīmijterapijas kursa, tika veikts viens 2. fāzes pētījums (Pētījums 065) un viens 3. fāzes pētījums (Pētījums 396) (skatīt 1. tabulu). Pacientu pašu ziņojumos pēc nemaskētu simptomu skalas vērtējuma abos šajos pētījumos gan iekšķīgi lietojamais, gan intravenozi ievadāmais topotekāns tika saistīts ar līdzīgu simptomu mazināšanos pacientiem ar recidivējošu jutīgu SŠPV.

1. tabula. Kopsavilkums par dzīvildzi, atbildes reakcijas rādītāju un laiku līdz progresēšanai SŠPV slimniekiem, kuri saņēmuši iekšķīgi lietojamu topotekānu vai intravenozi ievadāmu topotekānu

Pētījums 065

Pētījums 396

Iekšķīgi lietots

topotekāns

Intravenozi ievadīts

topotekāns

Iekšķīgi lietots

topotekāns

Intravenozi ievadīts

topotekāns

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

(N = 151)

Vidējā dzīvildze (nedēļas)

(95% TI)

32,3

(26,3; 40,9)

25,1

(21,1; 33,0)

33,0

(29,1; 42,4)

35,0

(31,0; 37,1)

Riska attiecība (95% TI)

0,88 (0,59; 1,31)

0,88 (0,7; 1,11)

Atbildes reakcijas rādītājs (%)

(95% TI)

23,1

(11,6; 34,5)

14,8

(5,3; 24,3)

18,3

(12,2; 24,4)

21,9

(15,3; 28,5)

Atbildes reakcijas rādītāja starpība

(95% TI)

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

Vidējais laiks līdz progresēšanai (nedēļas)

(95% TI)

14,9

(8,3; 21,3)

13,1

(11,6; 18,3)

11,9

(9,7; 14,1)

14,6

(13,3; 18,9)

Riska attiecība (95% TI)

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

N = kopējais ārstēto pacientu skaits.

TI = ticamības intervāls.

Citā randomizētā III fāzes pētījumā, kur salīdzināja i/v topotekānu ar ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un vinkristīnu (CAV) pacientiem, kuriem bija pret ķīmijterapiju jutīga SŠPV recidīvs, kopējais atbildes reakcijas rādītājs topotekānam bija 24,3%, salīdzinot ar 18,3% CAV grupā. Vidējais laiks līdz progresēšanai bija līdzīgs abās grupās (attiecīgi 13,3 nedēļas un 12,3 nedēļas). Vidējā dzīvildze abās grupās bija attiecīgi 25,0 un 24,7 nedēļas. Dzīvildzes riska attiecība i/v topotekānam pret CAV bija 1,04 (95% TI 0,78 – 1,40).

Atbildes reakcijas rādītājs uz topotekānu kombinētajā sīkšūnu plaušu vēža programmā (n=480) pacientiem, kuriem bija pret pirmās rindas ķīmijterapiju jutīgas slimības formas recidīvs, bija 20,2%. Vidējā dzīvildze bija 30,3 nedēļas (95% TI: 27,6; 33,4).

Refraktāra (pret pamatterapiju nejutīga) SŠPV pacientu populācijā atbildes reakcija pret topotekānu bija 4,0%.

Dzemdes kakla vēzis

Randomizētā, salīdzinošā III fāzes pētījumā, ko veica Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), topotekāns ar cisplatīnu (n=147) tika salīdzināts ar cisplatīnu vienu pašu (n=146) histoloģiski apstiprināta persistējoša, recidivējoša vai IVB stadijas dzemdes kakla vēža ārstēšanā, kur ķirurģiska ārstēšana un/vai staru terapija netika uzskatīta par lietderīgu. Topotekāns ar cisplatīnu, salīdzinot ar cisplatīna monoterapiju, uzrādīja statistiski nozīmīgu ieguvumu attiecībā uz kopējo dzīvildzi pēc korekcijas starpposmu analīzei (Log-rank testa p=0,033).

2. tabula. Pētījuma GOG-0179 rezultāti

TP populācija

Cisplatīns

50 mg/m² 1. dienā

ik pēc 21 dienas

Cisplatīns

50 mg/m² 1. dienā +

topotekāns

0,75 mg/m² 1.-3. dienā ik pēc 21 dienas

Dzīvildze (mēneši)

(n = 146)

(n = 147)

Vidējā (95% TI)

6,5 (5,8; 8,8)

9,4 (7,9; 11,9)

Riska attiecība (95% TI)

0,76 (0,59-0,98)

Log rank testa p-vērtība

0,033

Pacienti bez iepriekšējas ķīmijterapijas ar cisplatīnu un staru terapijas

Cisplatīns

Topotekāns/Cisplatīns

Dzīvildze (mēneši)

(n = 46)

(n = 44)

Vidējā (95% TI)

8,8 (6,4; 11,5)

15,7 (11,9; 17,7)

Riska attiecība (95% TI)

0,51 (0,31; 0,82)

Pacienti ar iepriekšēju cisplatīna ķīmijterapiju un staru terapiju

Cisplatīns

Topotekāns/Cisplatīns

Dzīvildze (mēneši)

(n = 72)

(n = 69)

Vidējā (95% TI)

5,9 (4,7; 8,8)

7,9 (5,5; 10,9)

Riska attiecība (95% TI)

0,85 (0,59; 1,21)

Pacientiem (n=39) ar audzēja recidīvu 180 dienu laikā pēc ķīmijterapijas ar cisplatīnu un staru terapijas vidējā dzīvildze topotekāna un cisplatīna grupā bija 4,6 mēneši (95% TI: 2,6, 6,1), salīdzinot ar 4,5 mēnešiem (95% TI: 2,9, 9,6) cisplatīna grupā, ar riska attiecību 1,15 (0,59, 2,23). Pacientiem (n=102) ar audzēja recidīvu pēc 180 dienām vidējā dzīvildze topotekāna un cisplatīna grupā bija 9,9 mēneši (95% TI: 7, 12,6), salīdzinot ar 6,3 mēnešiem (95%TI: 4,9, 9,5) cisplatīna grupā, ar riska attiecību 0,75 (0,49, 1,16).

Pediatriskā populācija

Topotekāns tika novērtēts arī bērnu populācijā, tomēr ir pieejami tikai ierobežoti dati par efektivitāti un drošību.

Atklātā pētījumā, kur piedalījās bērni (n=108, vecuma robežās no zīdaiņa līdz 16 gadu vecumam) ar recidivējošiem vai progresējošiem solīdiem audzējiem, topotekāns tika ievadīts ar sākumdevu 2,0 mg/m² 30 minūšu ilgā intravenozā infūzijā 5 dienas pēc kārtas, atkārtojot kursu ik pēc 3 nedēļām, ilgums līdz vienam gadam atkarībā no atbildes reakcijas uz terapiju. Tika ietverti šādi audzēju veidi: Jūinga sarkoma/ nediferencēts neiroektodermāls audzējs, neiroblastoma, osteoblastoma un rabdomiosarkoma. Pretvēža iedarbību novēroja galvenokārt pacientiem ar neiroblastomu. Topotekāna toksicitātes izpausmes pediatriskajiem pacientiem ar recidivējošiem un refraktāriem norobežotiem audzējiem bija līdzīgas kā iepriekš novērots pieaugušajiem pacientiem. Šajā pētījumā četrdesmit seši pacienti (43%) saņēma G-CSF 192 (42,1%) kursu veidā, sešdesmit pieci (60%) saņēma eritrocītu masas pārliešanu un piecdesmit (46%) – trombocītu masas pārliešanu, attiecīgi 139 un 159 (30,5% un 34,9%) kursu veidā. Pamatojoties uz devu ierobežojošu toksicitāti, kas izpaudās kā kaulu smadzeņu nomākums, farmakokinētiskā pētījumā pediatriskiem pacientiem ar refraktāriem norobežotiem audzējiem tika noteikta maksimālā panesamā deva (MTD) 2,0 mg/m^2/dienā ar G-CSF un 1,4 mg/m²/dienā bez G-CSF (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pēc intravenozas topotekāna ievadīšanas devās no 0,5 līdz 1,5 mg/m² 30 minūtes ilgā infūzijā 5 dienas katru dienu, konstatēja augstu plazmas klīrensu – 62 l/stundā (SD 22), kas atbilst apmēram 2/3 aknu asins plūsmas. Topotekānam ir arī liels izplatīšanās tilpums, apmēram 132 litri (SD 57) un relatīvi īss eliminācijas pusperiods (2-3 stundas). Farmakokinētikas parametru salīdzināšana 5 dienu terapijas kursā neuzrādīja pārmaiņas. Laukums zem līknes (AUC) palielinājās aptuveni proporcionāli devas palielinājumam. Pēc atkārtotas devas ievadīšanas ik dienas novērota niecīga topotekāna uzkrāšanās vai tās nav bijis vispār, un nav pierādījumu par farmakokinētikas pārmaiņām pēc daudzām topotekāna devām. Preklīniskie pētījumi liecina, ka topotekāna piesaistīšanās pie plazmas proteīniem ir zema (35%) un sadalījums starp asins šūnām un plazmu gandrīz vienāds.

Biotransformācija

Topotekāna eliminācija cilvēkiem ir izpētīta tikai daļēji. Galvenais topotekāna klīrensa ceļš bija laktona gredzena hidrolīze par atvērta gredzena karboksilātu.

Metabolisma ceļā notiek < 10% no topotekāna eliminācijas. N-desmetilmetabolīts, kurš šūnu pārbaudē uzrādījis vienādu vai mazāku aktivitāti nekā sākotnējā viela, ir atrasts urīnā, plazmā un fēcēs. Vidējā metabolīta un sākotnējās vielas AUC attiecība bija < 10% gan kopējam topotekānam, gan topotekāna laktonam. Urīnā atklāja topotekāna O-glikuronidācijas metabolītu un N-desmetiltopotekānu.

Eliminācija

Kopējā atbrīvošanās no ar toopotekānu saistītām vielām pēc piecu topotekāna dienas devu lietošanas bija no 71% līdz 76% no i/v ievadītās devas. Apmēram 51% izdalījās urīnā kā kopējais topotekāns un 3% izdalījās kā N-desmetiltopotekāns. Kopējā topotekāna izdalīšanās ar fēcēm bija 18%, bet N-desmetiltopotekāna izdalīšanās ar fēcēm – 1,7%.Kopumā N-desmetilmetabolīts vidēji aizņēma mazāk nekā 7% (robežās no 4-9%) no kopējā ar toopotekānu saistītā materiāla urīnā un fēcēs. Topotekāna-O-glikuronīds un N-desmetiltopotekāna-O-glikuronīds urīnā bija mazāk nekā 2,0%.

In vitro pētījumu dati, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas norāda, ka veidojas neliels daudzums N-demetilēta-topotekāna. In vitro topotekāns neinhibē ne cilvēka P-450 enzīmus CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A vai CYP4A, ne arī cilvēka citosola enzīmus dihidropirimidīna vai ksantīna oksidāzi.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu (cisplatīns 1. dienā, topotekāns no 1. līdz 5. dienai), topotekāna klīrenss 5. dienā bija samazinājies, salīdzinot ar 1. dienu (19,1 l/h/m² salīdzinot ar 21,3 l/h/m² [n=9]) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Īpašas populācijas

Aknu darbības traucējumi

Plazmas klīrenss pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem (seruma bilirubīns no 1,5 līdz 10 mg/dl) samazinājās par apmēram 67%, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Topotekāna eliminācijas pusperiods palielinājās par 30%, bet nebija redzamu izplatīšanās tilpuma pārmaiņu. Topotekāna (aktīvā un neaktīvā forma) kopējais plazmas klīrenss slimniekiem ar aknu funkcijas traucējumiem samazinājās tikai apmēram par 10%, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem.

Nieru darbības traucējumi

Plazmas klīrenss pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem (kreatinīna klīrenss no 41 līdz 60 ml/min.) samazinājās par apmēram 67%, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Izplatīšanās tilpums bija nedaudz samazināts un tādējādi eliminācijas pusperiods palielinājās tikai par 14%. Pacientiem ar vidēju nieru funkcijas traucējumu pakāpi topotekāna plazmas klīrenss samazinājās par 34%, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Vidējais eliminācijas pusperiods palielinājās no 1,9 stundām līdz 4,9 stundām.

Vecums/ķermeņa masa

Populāciju pētījumā vairākiem faktoriem, tai skaitā vecumam, ķermeņa masai un ascītam, nebija nozīmīgas ietekmes uz kopējo topotekāna (aktīvās un neaktīvās formas) klīrensu.

Pediatriskā populācija

Topotekāna farmakokinētika, lietojot zāles 5 dienas 30 minūšu ilgas infūzijas veidā, tika izvērtēta divos pētījumos. Viens pētījums ietvēra devas robežās no 1,4 mg/m² līdz 2,4 mg/m² bērniem (no 2 līdz 12 gadu vecumam, n = 18), pusaudžiem (no 12 līdz 16 gadu vecumam, n = 9) un jauniem pieaugušajiem (no 16 līdz 21 gadu vecumam, n = 9) ar refraktāriem norobežotiem audzējiem. Otrs pētījums ietvēra devas robežās no 2,0 mg/m² līdz 5,2 mg/m² bērniem (n = 8), pusaudžiem (n = 3) un jauniem pieaugušajiem (n = 3) ar leikozi. Šajos pētījumos nebija būtiskas atšķirības topotekāna farmakokinētikā bērniem, pusaudžiem un jauniem pieaugušiem pacientiem ar norobežotiem audzējiem un leikozi, bet dati ir pārāk ierobežoti, lai varētu izdarīt noteiktus secinājumus.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

No darbības mehānisma izriet, ka topotekāns ir genotoksisks zīdītāju šūnām (peļu limfomas šūnām un cilvēka limfocītiem) in vitro un peļu kaulu smadzeņu šūnām in vivo. Pierādīts, ka topotekāns izraisa arī embriofetālu letalitāti žurkām un trušiem.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar žurkām topotekānam nebija ietekmes uz tēviņu vai mātīšu auglību, taču mātītēm tika novērota pārmērīga ovulācija un nedaudz pastiprināta augļu bojāeja pirms implantācijas.

Topotekāna kancerogenitāte nav pētīta.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Vīnskābe (E334)

Sālsskābe (E507) (pH pielāgošanai)

Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)

Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ, šīs zāles nedrīkst lietot maisījumā ar citām zāles.

6.3. Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons

3 gadi.

Atšķaidīts šķīdums

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta, uzglabājot zāles 30 dienas temperatūrā līdz 25°C normālos gaismas apstākļos, kā arī temperatūrā no 2° līdz 8°C, sargājot no gaismas.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles pēc atšķaidīšanas ir jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek nekavējoties izlietotas, par to uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs. Parasti uzglabāšanas laiks 2-8°C temperatūrā nedrīkst pārsniegt 24 stundas, ja atšķaidīšana ir veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Uzglabājiet flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Topotecan AHCL 1 mg/ml, 1 ml pieejams I klases dzintara krāsas 2 ml stikla flakonā, kas noslēgts ar 13 mm FluroTec gumijas aizbāzni un noņemamu 13 mm zilu alumīnija vāciņu.

Topotecan AHCL 1 mg/ml, 4 ml pieejams I klases dzintara krāsas 5 ml stikla flakonā, kas noslēgts ar 13 mm FluroTec gumijas aizbāzni un noņemamu 13 mm zilu alumīnija vāciņu.

Topotecan Accord Healthcare 1 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai pieejams kartona kastītēs ar 1 flakonu un 5 flakoniem.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Topotecan AHCL tiek ražots kā sterils koncentrāts, kas 1 ml šķīduma satur 1 mg topotekāna un 4 ml šķīduma – 4 mg topotekāna.

Pirms ievadīšanas parenterālie produkti jāpārbauda vizuāli, vai nav redzamas daļiņas un krāsas izmaiņas. Šīs zāles ir dzidrs, dzeltens šķīdums. Ja ir redzamas daļiņas, zāles nedrīkst lietot. Pirms ievadīšanas pacientam, nepieciešama tālāka atšķaidīšana līdz gala koncentrācijai 25‑50 mikrogrami/ml vai nu ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām vai ar glikozes 50 mg/ml (5%) šķīdumu injekcijām.

Jāievēro parastās prasības par pareizu rīcību ar pretaudzēju zālēm un to iznīcināšanu, proti:

personālam jābūt apmācītam zāļu šķīduma pagatavošanā un lietošanā;

grūtnieces nedrīkst strādāt ar šīm zālēm;

personālam, kas rīkojas ar šīm zālēm, jālieto aizsarglīdzekļi, tajā skaitā maska, aizsargbrilles un cimdi;

visus tīrīšanai un zāļu lietošanai izlietotos līdzekļus, ieskaitot cimdus, jāievieto paaugstināta riska atkritumu maisos iznīcināšanai augstā temperatūrā;

ja zāles nejauši nokļūst uz ādas vai acīs, to novērš, nekavējoties skalojot ar lielu ūdens daudzumu. Ja saglabājas kairinājums, jākonsultējas ar ārstu;

neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Reģ. Nr. 12-0184

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012.gada 26.jūnijā

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018.gada 21.maijā

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

12/2018

SASKAŅOTS ZVA 21-03-2019

EQ PAGE 1

EQ PAGE 1