Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

ZĀĻU NOSAUKUMS

Topiramate ELVIM 25 mg apvalkotās tabletes

Topiramate ELVIM 50 mg apvalkotās tabletes

Topiramate ELVIM 100 mg apvalkotās tabletes

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 25 mg, 50 mg vai 100 mg topiramāta (Topiramatum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

25 mg apvalkotās tabletes:

Katra tablete satur 0,4 mg laktozes (laktozes monohidrāta veidā).

50 mg apvalkotās tabletes:

Katra tablete satur 0,4 mg laktozes (laktozes monohidrāta veidā).

100 mg apvalkotās tabletes:

Katra tablete satur 0,05 mg Saulrieta dzelteno FCF (E110).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Topiramate ELVIM 25 mg ir baltas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes.

Topiramate ELVIM 50 mg ir dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes.

Topiramate ELVIM 100 mg ir oranžas, iegarenas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

   1. Terapeitiskās indikācijas

Monoterapija pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem pēc 6 gadu vecuma ar parciāliem krampjiem ar sekundāri ģeneralizētām lēkmēm vai bez tām, kā arī primāri ģeneralizētiem toniski-kloniskiem krampjiem.

Papildterapija bērniem no 2 gadu vecuma un vecākiem, pusaudžiem un pieaugušajiem ar pirmreizējiem parciāliem krampjiem ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās, vai primāri ģeneralizētiem toniski-kloniskiem krampjiem, un ar Lennox-Gastaut sindromu saistītu krampju ārstēšana.

Pieaugušajiem topiramāts indicēts migrēnas tipa galvassāpju profilaksei pēc rūpīgas iespējamo alternatīvo terapiju izvērtēšanas. Topiramāts nav paredzēts akūtai terapijai.

Devas un lietošanas veids

Devas

Terapiju ieteicams sākt ar mazu devu, pakāpeniski to palielinot līdz efektīvai devai. Devu un devas palielināšanas ātrumu nosaka klīniskā atbildes reakcija.

Topiramāta koncentrācija plazmā nav jākontrolē, lai optimizētu terapiju ar Topiramate ELVIM. Retos gadījumos topiramāta pievienošana fenitoīnam var izraisīt nepieciešamību pielāgot fenitoīna devu, lai sasniegtu optimālu klīnisko rezultātu. Pievienojot vai atceļot Topiramate ELVIM papildterapijai fenitoīnu un karbamazepīnu, var būt nepieciešams pielāgot Topiramate ELVIM devu.

Gan pacientiem ar krampjiem vai epilepsiju anamnēzē, gan pacientiem bez tās, pretepilepsijas

līdzekļu (PEL), arī topiramāta lietošana jāpārtrauc pakāpeniski, lai samazinātu krampju rašanās vai to biežuma palielināšanās iespējamību. Klīniskajos pētījumos dienas devas tika samazinātas ar nedēļas starplaiku pa 50 – 100 mg pieaugušajiem ar epilepsiju un pa 25 – 50 mg pieaugušajiem, kuri saņēma topiramātu līdz 100 mg dienas devā migrēnas profilaksei. Klīniskajos pētījumos bērniem topiramāta lietošana tika pakāpeniski pārtraukta 2 – 8 nedēļu laikā.

Epilepsijas monoterapija

Vispārēji

Kad tiek pārtraukta vienlaicīgi lietoto PEL terapija, lai sāktu topiramāta monoterapiju, jāpievērš uzmanība tam, kāda var būt ietekme uz krampju kontroli.

Ja vien pēkšņa vienlaicīgi lietoto PEL pārtraukšana nav nepieciešama drošuma apsvērumu dēļ, lietošanu ieteicams pārtraukt pakāpeniski ar ātrumu aptuveni viena trešdaļa vienlaicīgi lietotā PEL devas ik pēc 2 nedēļām.

Kad tiek pārtraukta enzīmus inducējošo zāļu lietošana, topiramāta koncentrācija palielināsies. Klīnisku indikāciju gadījumā var būt nepieciešama topiramāta devas samazināšana.

Pieaugušie

Devu un devas pielāgošanu nosaka klīniskā atbildes reakcija. Devas titrēšana jāsāk ar 25 mg pirms naktsmiera 1 nedēļu ilgi. Turpmāk ar 1 vai 2 nedēļu starplaiku deva jāpalielina pa 25 vai 50 mg dienā, dalot to divās reizes devās. Ja pacients nepanes devas palielināšanas grafiku, var izmantot mazāku devas palielinājumu vienā reizē vai ilgāku starplaiku starp devas palielināšanas reizēm.

Ieteicamā topiramāta monoterapijas sākumdeva pieaugušajiem ir 100 – 200 mg dienā, lietojot 2 dalītās devās. Maksimālā ieteicamā dienas deva ir 500 mg dienā, lietojot 2 dalītās devās. Daži pacienti ar refraktārām epilepsijas formām ir panesuši topiramāta monoterapiju pa 1 000 mg dienā. Šie devu ieteikumi attiecas uz visiem pieaugušajiem, arī gados vecākiem pacientiem, ja vien nav esošas nieru slimības.

Pediatriskā populācija (bērni, kuri vecāki par 6 gadiem)

Devu un devas pielāgošanu bērniem nosaka klīniskā atbildes reakcija. Bērnu, kuri vecāki par

6 gadiem, ārstēšana jāsāk ar devu 0,5 līdz 1 mg/kg pirms naktsmiera pirmajā nedēļā. Tad deva jāpalielina ar 1 vai 2 nedēļu starplaiku pa 0,5 līdz 1 mg/kg dienā, dalot to divās reizes devās. Ja bērns nepanes devas palielināšanas grafiku, var izmantot mazāku devas palielinājumu vienā reizē vai ilgāku starplaiku starp devas palielināšanas reizēm.

Ieteicamā topiramāta monoterapijas sākumdeva bērniem no 6 gadu vecuma 100 mg dienā, atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas (tas ir aptuveni 2,0 mg/kg dienā bērniem no 6 līdz 16 gadu vecumam).

Epilepsijas papildterapija (parciālas izcelsmes krampji ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās, primāri ģeneralizēti toniski-kloniski krampji vai ar Lennox-Gastaut sindromu saistīti krampji).

Pieaugušie

Terapija jāsāk ar 25 – 50 mg pirms naktsmiera vienu nedēļu ilgi. Ziņots par mazāku sākuma devu lietošanu, bet tas nav sistemātiski pētīts. Pēc tam ar nedēļas vai divu starplaiku deva jāpalielina pa 25 līdz 50 mg dienā un jālieto divās dalītās devās. Daži pacienti var sasniegt efektivitāti, lietojot vienu reizi dienā.

Klīniskajos pētījumos par papildterapiju 200 mg bija mazākā efektīvā deva. Parastā dienas deva ir 200-400 mg, lietojot divās dalītās devās.

Šie devu ieteikumi attiecas uz visiem pieaugušajiem, arī gados vecākiem pacientiem, ja vien nav esošas nieru slimības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija (bērni no 2 gadu vecuma un vecāki)

Ieteicamā topiramāta kopējā dienas deva papildterapijā ir aptuveni 5 līdz 9 mg/kg dienā, dalot to divās vai trīs reizes devās. Devas titrēšana jāsāk ar 25 mg (vai mazāku devu, robežās no 1 līdz 3 mg/kg dienā) pirms naktsmiera vienu nedēļu ilgi. Turpmāk ar 1 vai 2 nedēļu starplaiku deva jāpalielina pa 1 līdz 3 mg/kg dienā (dalot to divās reizes devās), līdz panākta labākā iespējamā klīniskā reakcija.

Pētītas dienas devas līdz 30 mg/kg dienā, un kopumā to panesamība bijusi laba. Migrēna

Pieaugušie

Ieteicamā kopējā topiramāta dienas deva migrēnas galvassāpju profilaksei ir 100 mg dienā, lietojot divās dalītās devās. Devas titrēšana jāsāk ar 25 mg pirms naktsmiera 1 nedēļu ilgi. Turpmāk ar 1 nedēļas starplaiku deva jāpalielina pa 25 mg dienā. Ja pacients nepanes devas palielināšanas grafiku, var izmantot ilgāku starplaiku starp devas palielināšanas reizēm.

Dažiem pacientiem iedarbību nodrošina 50 mg kopējās dienas devas. Pacienti ir saņēmuši līdz 200 mg kopējo dienas devu. Dažiem pacientiem šī deva var palīdzēt, tomēr, lielākas blakusparādību sastopamības dēļ, jāievēro piesardzība.

Pediatriskā populācija

Topiramāts nav ieteicams migrēnas ārstēšanai vai profilaksei bērniem, jo nav pietiekami daudz datu par lietošanas drošumu un efektivitāti.

Vispārēji ieteikumi par topiramāta devām īpašām pacientu grupām

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (KL_KR ≤ 70 ml/min) topiramāts jālieto piesardzīgi, jo samazinās topiramāta plazmas un nieru klīrenss. Pacientiem ar zināmiem nieru darbības traucējumiem, lietojot jebkuru devu, var būt nepieciešams ilgāks laiks, lai tiktu sasniegta līdzsvara koncentrācija.

Ieteicams lietot pusi parastās sākumdevas un balstdevas (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Tā kā topiramāts tiek izvadīts no plazmas ar hemodialīzi, pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, dienās, kad tiek veikta hemodialīze, jālieto topiramāta papildu deva, kas atbilst aptuveni vienai pusei dienas devas. Papildu deva jādala divās reizes devās – hemodialīzes procedūras sākumā un pēc tās pabeigšanas. Papildu deva var mainīties atkarībā no izmantotās dialīzes ierīces īpašībām (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem topiramāts jālieto piesardzīgi, jo samazinās topiramāta klīrenss.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo, ja vien nav traucēta nieru darbība.

Lietošanas veids

Topiramate ELVIM ir pieejams apvalkoto tablešu veidā iekšķīgai lietošanai. Apvalkotās tabletes nav ieteicams salauzt.

Topiramate ELVIM var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Migrēnas profilakse grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras neizmanto augstas efektivitātes kontracepcijas metodes.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Gadījumos, kad strauja topiramāta lietošanas pārtraukšana ir nepieciešama medicīnisku apsvērumu dēļ, ieteicama atbilstoša kontrole (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Tāpat kā lietojot citas pretepilepsijas zāles, dažiem pacientiem topiramāta lietošanas laikā krampji var rasties biežāk vai var parādīties jauna veida lēkmes. Šīs parādības var būt pārdozēšanas, vienlaikus lietoto pretepilepsijas līdzekļu koncentrācijas pazemināšanās plazmā, slimības progresa vai paradoksālas iedarbības sekas.

Ļoti svarīgi topiramāta lietošanas laikā ir nodrošināt pietiekamu hidratāciju. Hidratācija var mazināt nefrolitiāzes risku (skatīt tālāk). Pienācīga hidratācija pirms tādām aktivitātēm kā fiziska slodze vai uzturēšanās karstā temperatūrā, kā arī to laikā var mazināt ar karstumu saistīto blakusparādību risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Oligohidroze

Saistībā ar topiramāta lietošanu ir ziņots par oligohidrozi (samazinātu svīšanu). Samazināta svīšana un hipertermija (ķermeņa temperatūras paaugstināšanās) īpaši iespējama maziem bērniem, kuri pakļauti augstai apkārtējās vides temperatūrai.

Garastāvokļa traucējumi/depresija

Ārstēšanas laikā ar topiramātu novēro biežākus garastāvokļa traucējumus un depresiju.

Pašnāvība/domas par pašnāvību

Pašnāvnieciskas domas un uzvedība novērota ar pretepilepsijas zālēm ārstētiem pacientiem vairāku indikāciju gadījumā. Randomizētu, placebo kontrolētu pretepilepsijas zāļu pētījumu meta analīze liecina par nedaudz palielinātu pašnāvniecisku domu un uzvedības risku. Šī riska mehānisms nav zināms, un pieejamie dati neizslēdz šādu palielināta riska iespējamību arī topiramāta lietošanas gadījumā.

Dubultmaskētos klīniskajos pētījumos ar pašnāvību saistīti notikumi (PSN) (pašnāvības domas, pašnāvības mēģinājumi un pašnāvība) radās ar biežumu 0,5% ar topiramātu ārstētiem pacientiem (46 no 8 625 ārstētajiem pacientiem) un gandrīz 3 reizes biežāk nekā tiem, kas ārstēti ar placebo (0,2%; 8 no 4045 ārstētajiem pacientiem).

Tāpēc jānovēro, vai pacientiem neparādās pašnāvniecisku domu un uzvedības pazīmes, un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka meklēt medicīnisku palīdzību, ja parādās pašnāvniecisku domu un uzvedības pazīmes.

Nefrolitiāze

Dažiem pacientiem, īpaši pacientiem ar noslieci uz nefrolitiāzi, var palielināties nierakmeņu veidošanās, kā arī ar tiem saistīto izpausmju un simptomu, piemēram, nieru kolikas, nieru sāpju vai sāna sāpju, risks.

Nefrolitiāzes riska faktori ir nierakmeņu veidošanās anamnēzē, nefrolitiāze un hiperkalciūrija ģimenes anamnēzē. Neviens no šiem riska faktoriem neļauj droši prognozēt nierakmeņu veidošanos topiramāta terapijas laikā. Turklāt palielināts risks var būt pacientiem, kas lieto citas ar nefrolitiāzes rašanos saistītas zāles.

Pavājināta nieru darbība

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (KL_KR ≤ 70 ml/min) topiramāts jālieto piesardzīgi, jo topiramāta plazmas un nieru klīrenss ir samazināts. Īpašus ieteikumus par devām pacientiem ar pavājinātu nieru darbību skatīt 4.2. apakšpunktā.

Pavājināta aknu darbība

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem topiramāts jālieto piesardzīgi, jo var būt samazināts topiramāta klīrenss.

Akūta miopija un sekundāra slēgta kakta glaukoma

Pacientiem, kas lietojuši topiramātu, ziņots par sindromu, kas sastāv no akūtas miopijas saistībā ar sekundāru slēgta kakta glaukomu. Simptomi ir pēkšņa redzes asuma samazināšanās un/vai acu sāpes. Oftalmoloģiskā atrade var būt miopija, priekšējās kameras sašaurināšanās, acs hiperēmija (sarkanums) un palielināts intraokulārais spiediens. Midriāze var būt un var nebūt. Šis sindroms var būt saistīts ar supraciliāru izplūdi, kas izraisa priekšēju lēcas un varavīksnenes nobīdi ar sekundāru slēgta kakta glaukomu. Simptomi parasti rodas 1 mēneša laikā pēc topiramāta terapijas sākšanas. Atšķirībā no primāras slēgta kakta glaukomas, kas līdz 40 gadu vecumam rodas reti, par sekundāru slēgta kakta glaukomu saistībā ar topiramāta lietošanu ziņots bērnu vecuma pacientiem, kā arī pieaugušajiem.

Terapija ietver topiramāta lietošanas pārtraukšanu, cik ātri tas klīniski ir iespējams, atbilstoši ārstējošā ārsta lēmumam, kā arī attiecīgus pasākumus intraokulārā spiediena mazināšanai. Šie pasākumi parasti izraisa intraokulārā spiediena mazināšanos.

Paaugstināts jebkuras etioloģijas intraokulārais spiediens, ja to atstāj neārstētu, var izraisīt nopietnas sekas ar nepārejošu redzes zudumu.

Jāpieņem lēmums, vai pacients ar acu slimību anamnēzē jāārstē ar topiramātu.

Redzes lauka defekti

Topiramāta lietotājiem neatkarīgi no intraokulārā spiediena paaugstināšanās ir aprakstīti redzes lauka defekti. Klīniskajos pētījumos vairumā gadījumu pēc topiramāta lietošanas pārtraukšanas šī parādība bija pārejoša. Ja jebkurā topiramāta terapijas stadijā rodas redzes lauka defekti, jāapsver nepieciešamība pārtraukt tā lietošanu.

Metabolā acidoze

Ar topiramāta terapiju saistīta hiperhlorēmiska metabolā acidoze bez anjonu spraugas (t.i., bikarbonātu līmenis serumā pazemināts zem normas apakšējās robežas un nav respiratorās alkalozes). Šo bikarbonāta līmeņa pazemināšanos serumā izraisa topiramāta nomācoša ietekme uz nieru karboanhidrāzi. Parasti bikarbonāta līmeņa pazemināšanās notiek agri terapijas gaitā, lai arī šādas pārmaiņas var rasties jebkurā ārstēšanas brīdī. Šāds pazeminājums parasti ir viegls vai mērens

(vidējais pazeminājums par 4 mmol/l, lietojot 100 mg vai lielāku devu dienā pieaugušajiem un aptuveni 6 mg/kg devu dienā bērniem). Retos gadījumos pacientiem bikarbonāta līmenis pazeminājies zem 10 mmol/l. Traucējumi vai terapija, kas rada noslieci uz acidozes rašanos (piemēram, nieru slimība, smagas elpošanas sistēmas slimības, status epilepticus, caureja, ķirurģiskas procedūras, ketogēnā diēta vai noteiktas zāles), var papildināt topiramāta izraisīto bikarbonāta līmeņa pazemināšanos.

Hroniska metabolā acidoze paaugstina nierakmeņu veidošanās risku un potenciāli var izraisīt osteopēniju.

Hroniska metabolā acidoze bērniem var samazināt augšanas ātrumu. Topiramāta ietekme uz sekām, kas saistītas ar kauliem, nav sistemātiski pētītas bērnu vecuma grupās un pieaugušajiem.

Atkarībā no pamatslimības topiramāta terapijas laikā ieteicama atbilstoša pacienta izmeklēšana, tai skaitā bikarbonātu līmeņa noteikšana serumā. Ja novēro simptomus vai pazīmes, kas var liecināt par metabolo acidozi (piemēram, Kusmaula tipa dziļa elpošana, aizdusa, anoreksija, slikta dūša, vemšana, izteikts nogurums, tahikardija vai aritmija), ieteicams noteikt bikarbonātu koncentrāciju serumā. Ja metabolā acidoze rodas un turpinās, jāapsver topiramāta devas mazināšana vai lietošanas pārtraukšana (izmantojot pakāpenisku devas mazināšanu).

Topiramāts uzmanīgi lietojams pacientiem ar tādiem traucējumiem vai tādas terapijas laikā, kas ir metabolās acidozes rašanās riska faktors.

Kognitīvās funkcijas traucējumi

Kognitīvās funkcijas traucējumus epilepsijas gadījumā nosaka vairāki faktori, kuri var būt saistīti ar etioloģiju vai pamatā esošo epilepsiju, vai ar epilepsijas ārstēšanu. Literatūrā ir bijuši ziņojumi par kognitīvās funkcijas traucējumiem pieaugušiem topiramāta lietošanas laikā, kā rezultātā bija nepieciešams samazināt devu vai pārtraukt ārstēšanu. Tomēr pētījumi par topiramāta lietošanas ietekmi uz bērnu kognitīvo funkciju nav pietiekami, un tā ietekme saistībā ar šo vēl ir jānoskaidro.

Hiperamoniēmija un encefalopātija

Ziņots, ka topiramāta terapijas laikā ir novērota hiperamoniēmija kopā ar encefalopātiju vai bez tās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Topiramāta lietošanas laikā hiperamoniēmijas risks ir saistīts ar devas lielumu. Kad topiramāts ir lietots kopā ar valproiskābi, par hiperamoniēmiju ir ziņots biežāk (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Attiecībā uz pacientiem, kam rodas ar topiramāta monoterapiju vai papildterapiju saistīta neizskaidrota letarģija vai psihes stāvokļa pārmaiņas, ieteicams apsvērt hiperamoniēmiskas encefalopātijas iespējamību un noteikt amonija jonu līmeni.

Papildu uzturs

Dažiem pacientiem ārstēšanas laikā ar topiramātu var samazināties ķermeņa masa. Pacientiem, kas lieto topiramātu, ieteicams kontrolēt ķermeņa masu. Ja pacientam topiramāta lietošanas laikā samazinās ķermeņa masa, var apsvērt uztura papildinājumu vai palielinātas uztura uzņemšanas nepieciešamību.

Sievetes reproduktīvajā vecumā

Topiramāts, ja to ievada grūtniecei, var kaitēt auglim un ierobežot augļa augšanu (mazs gestācijas vecumam un maza dzimšanas ķermeņa masa). Dati no Ziemeļamerikas pretepilepsijas zāļu

grūtniecības reģistra par topiramāta monoterapiju uzrāda aptuveni 3 reizes lielāku nozīmīgu

iedzimtu anomāliju prevalenci (4,3%), salīdzinot ar atsauces grupu, kurā pacienti nelietoja

pretepilepsijas līdzekļus (1,4%). Turklāt dati no citiem pētījumiem liecina, ka ar PEL lietošanu

kombinētā terapijā saistītais risks, salīdzinot ar monoterapiju, ir paaugstināts.

Pirms topiramāta terapijas uzsākšanas sievietēm grūtniecības vecumā ir jāveic grūtniecības tests un

jāiesaka augstas efektivitātes kontracepcijas metode (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paciente ir pilnībā

jāinformē par riskiem, kas ir saistīti ar topiramāta lietošanu grūtniecības laikā (skatīt

4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Laktozes nepanesība

Topiramate ELVIM 25 mg un 50 mg apvalkotās tabletes satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar reti sastopamu iedzimtu galaktozes nepanesību, kopējo laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Saulrieta dzeltenais FCF (E110)

Topiramate ELVIM 100 mg apvalkotās tabletes satur saulrieta dzelteno FCF (E110). Saulrieta dzeltenais FCF (E110) var izraisīt alerģiskas reakcijas.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Topiramāta ietekme uz citām pretepilepsijas zālēm

Topiramāta pievienošana terapijai ar citām pretepilepsijas zālēm (fenitoīnu, karbamazepīnu, valproiskābi, fenobarbitālu, primidonu) šo zāļu līdzsvara koncentrāciju plazmā klīniski nozīmīgi neietekmē, izņemot atsevišķus pacientus, kuriem topiramāta pievienošana terapijai ar fenitoīnu var izraisīt fenitoīna koncentrācijas palielināšanos plazmā. To, domājams, izraisa specifiska enzīma polimorfas izoformas (CYP2C19) inhibīcija. Tātad ikvienam pacientam, kurš lieto fenitoīnu un kuram parādās klīniskas toksiskuma pazīmes vai simptomi, ir jākontrolē fenitoīna līmenis plazmā.

Farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar epilepsiju, kam bija indicēta topiramāta pievienošana terapijai ar lamotrigīnu, topiramāta lietošanai devā no 100 līdz 400 mg dienā nebija ietekmes uz lamotrigīna līdzsvara koncentrāciju plazmā. Bez tam topiramāta līdzsvara koncentrācija plazmā lamotrigīna terapijas (vidējā deva 327 mg dienā) laikā vai pēc tās pārtraukšanas nemainījās.

Topiramāts inhibē enzīmu CYP2C19 un var traucēt citu zāļu (piemēram, diazepāma, imipramīna, moklobemīda, proguanila, omeprazola) metabolismu, kuru vielmaiņā šis enzīms piedalās.

Citu pretepilepsijas zāļu ietekme uz topiramātu

Fenitoīns un karbamazepīns mazina topiramāta koncentrāciju plazmā. Pievienojot fenitoīnu vai karbamazepīnu terapijai ar topiramātu vai pārtraucot to lietošanu, var būt nepieciešama topiramāta devas pielāgošana. Tā jāveic, devu titrējot atkarībā no klīniskās iedarbības. Valproiskābes pievienošana terapijai ar topiramātu vai tās lietošanas pārtraukšana neizraisa klīniski nozīmīgas topiramāta koncentrācijas pārmaiņas plazmā, tādēļ šajā gadījumā topiramāta devas pielāgošana nav nepieciešama. Informācija par šīm mijiedarbībām ir apkopota zemāk:

↔︎ = nav ietekmes uz koncentrāciju plazmā (≤15 % novirze)

** = koncentrācija plazmā atsevišķiem pacientiem paaugstinās

↓ = koncentrācija plazmā samazinās NP = nav pētīts

PEL = pretepilepsijas līdzeklis Citu zāļu mijiedarbības

Digoksīns

Vienas devas pētījumā laukums zem digoksīna plazmas koncentrācijas līknes (AUC) pēc lietošanas vienlaikus ar topiramātu mazinājās par 12%. Šī novērojuma klīniskā nozīme nav noskaidrota.

Topiramātu sākot vai pārtraucot lietot pacientiem, kas saņem terapiju ar digoksīnu, uzmanība jāpievērš regulārai digoksīna līmeņa kontrolei serumā.

CNS depresanti

Topiramāta lietošana vienlaikus ar alkoholu vai citām centrālās nervu sistēmas (CNS) nomācošām zālēm klīniskos pētījumos nav tikusi vērtēta. Topiramātu ieteicams nelietot vienlaikus ar alkoholu vai citām CNS nomācošām zālēm.

Asinszāle (Hypericum perforatum)

Vienlaikus lietojot topiramātu un asinszāli, pastāv risks, ka plazmā pazemināsies topiramāta koncentrācija un rezultātā samazināsies preparāta efektivitāte. Nav veikti klīniskie pētījumi, lai izvērtētu šo potenciālo mijiedarbību.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumā ar veselām brīvprātīgajām, kuras lietoja kombinētu perorālo pretapaugļošanās līdzekli, kas saturēja 1 mg noretindrona (NET) un 35 μg etinilestradiola, topiramāts, kā vienīgais līdztekus lietotais medikaments devās 50 – 200 mg dienā, nevienai no perorālā pretapaugļošanās līdzekļa sastāvdaļām neradīja statistiski nozīmīgas iedarbības pārmaiņas (AUC).

Tomēr citā pētījumā etinilestradiola iedarbība statistiski nozīmīgi samazinājās, lietojot 200, 400 un 800 mg topiramāta dienā (attiecīgi par 18%, 21% un 30%) kā papildterapiju epilepsijas pacientēm, kas saņēma valproiskābi. Abos pētījumos topiramāta (no 50 – 200 mg dienā veselām brīvprātīgajām un 200 – 800 mg dienā epilepsijas slimniekiem) nozīmīgi neietekmēja NET kopējo iedarbību. Lai gan, lietojot 200 – 800 mg EE dienā (epilepsijas slimniekiem), bija no devas atkarīgas kopīgās iedarbības samazināšanās, EE kopīgā iedarbība atkarībā no devas būtiski nemainījās, kad tika lietots 50 – 200 mg dienā (veselām brīvprātīgajām). Novēroto pārmaiņu klīniskā nozīme nav zināma. Pacientēm, kuras vienlaicīgi lieto estrogēnu saturošus perorālos pretapaugļošanās līdzekļus un topiramātu, jāņem vērā, ka iespējama kontraceptīvās iedarbības pavājināšanās un var pastiprināties tendence uz asiņošanu cikla vidū. Pacientes, kas lieto estrogēnu saturošus pretapaugļošanās līdzekļus, jālūdz ziņot par visām pārmaiņām viņu menstruālajā ciklā. Kontraceptīvā iedarbība var pavājināties pat tad, ja starpmenstruālas asiņošanas nav.

Litijs

Veseliem brīvprātīgajiem novērota litija sistēmiskās iedarbības samazināšanās (18% no AUC), ja vienlaikus tiek lietots topiramāts pa 200 mg dienā. Pacientiem ar bipolāriem traucējumiem litija farmakokinētika ārstēšanās laikā ar topiramātu pa 200 mg dienā nemainījās, taču tika konstatēts litija sistēmiskās iedarbības pastiprināšanās (26% no AUC) pēc topiramāta devām līdz 600 mg dienā.

Lietojot vienlaikus ar topiramātu, jākontrolē litija līmenis.

Risperidons

Zāļu mijiedarbības pētījumi, kas veikti ar vienu devu veseliem brīvprātīgajiem un vairākām devām pacientiem ar bipolāriem traucējumiem, deva līdzīgus rezultātus. Lietojot risperidonu vienlaikus ar topiramātu arvien lielākās devās pa 100, 250 un 400 mg dienā, novēroja risperidona (lietota no 1 līdz 6 mg dienā) sistēmiskās iedarbības samazināšanos (16% un 33% līdzsvara stāvokļa AUC, lietojot attiecīgi 250 un 400 mg dienā). Tomēr kopējā aktīvā savienojuma AUC, ārstējot ar risperidonu vien vai kombinācijā ar topiramātu, atšķīrās statistiski nenozīmīgi. Novērotas minimālas pārmaiņas kopējā aktīvā savienojuma (risperidona plus 9-hidroksirisperidona) farmakokinētikā, bet

9-hidroksirisperidona farmakokinētika nemainījās. Risperidona kopējā aktīvā savienojuma un topiramāta sistēmiskā iedarbība būtiski nemainījās. Topiramātu pievienojot risperidona terapijai

(1 – 6 mg dienā), par blakusparādībām tika ziņots biežāk nekā pirms topiramāta (250 – 400 mg dienā) pievienošanas (attiecīgi 90% un 54%). Pēc topiramāta pievienošanas terapijai ar risperidonu visbiežāk tika ziņots par šādām blakusparādībām: miegainību (attiecīgi 27% un 12%), parestēziju (attiecīgi 22% un 0%) un sliktu dūšu (attiecīgi 18% un 9%).

Hidrohlortiazīds (HCTZ)

Zāļu mijiedarbības pētījumā, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, tika vērtēta HCTZ (pa 25 mg ik pēc 24 h) un topiramāta (pa 96 mg ik pēc 12 h) līdzsvara farmakokinētika pēc šo līdzekļu atsevišķas un vienlaicīgas lietošanas. Šī pētījuma rezultāti liecina, ka, HCTZ pievienojot terapijai ar topiramātu,

topiramāta C_max palielinājās par 27%, bet AUC palielinājās par 29%. Šīs ietekmes klīniskā nozīme nav zināma. Topiramāta lietotājiem sākot HCTZ terapiju, var būt nepieciešama topiramāta devas pielāgošana. Vienlaicīga topiramāta lietošana nozīmīgi neietekmēja HCTZ līdzsvara farmakokinētiku. Klīnisko laboratorisko analīžu rezultāti liecināja, ka pēc topiramāta vai HCTZ lietošanas pazeminājās kālija līmenis serumā un šis pazeminājums bija lielāks, ja HCTZ un topiramāts tika lietoti kombinācijā.

Metformīns

Zāļu mijiedarbības pētījumā, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, tika vērtēta metformīna un topiramāta līdzsvara farmakokinētika plazmā, ja metformīns tika lietots vienlaikus ar topiramātu. Šī pētījuma rezultāti liecināja, ka tad, ja metformīns tika lietots vienlaikus ar topiramātu, metformīna vidējā C_max un vidējais AUC_0-12h palielinājās par attiecīgi 18% un 25%, bet vidējais KL/F mazinājās par 20%.

Topiramāts neietekmēja metformīna t_max. Klīniskā nozīme, kāda ir topiramāta ietekme uz metformīna farmakokinētiku, nav skaidra. Lietojot vienlaikus ar metformīnu, mazinās topiramāta perorālais plazmas klīrenss. Klīrensa pārmaiņas lielums nav zināms. Klīniskā nozīmē, kāda varētu būt metformīna ietekmei uz topiramāta farmakokinētiku, nav skaidra. Sākot vai pārtraucot topiramāta lietošanu pacientiem, kas saņem terapiju ar metformīnu, īpaša uzmanība jāpievērš regulārai adekvātas cukura diabēta kontroles uzraudzībai.

Pioglitazons

Zāļu mijiedarbības pētījumā, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, tika novērtēta topiramāta un pioglitazona līdzsvara farmakokinētika pēc to lietošanas atsevišķi un vienlaikus. Tika novērots, ka pioglitazona AUC_τ,ss mazinājās par 15%, bet C_max,ss nemainījās. Šī atrade nebija statistiski nozīmīga. Turklāt tika novērota aktīvā hidroksimetabolīta C_max,ss un AUC_τ,ss mazināšanās par attiecīgi 13% un 16%, bet aktīvā ketometabolīta C_max,ss un AUC_τ,ss mazinājās par 60%. Šo novērojumu klīniskā nozīme nav zināma. Topiramātu pievienojot terapijai ar pioglitazonu vai pioglitazonu pievienojot terapijai ar topiramātu, īpaša uzmanība jāpievērš regulārai adekvātas cukura diabēta kontroles uzraudzībai.

Gliburīds

Zāļu mijiedarbības pētījumā 2. tipa cukura diabēta pacientiem vērtēta gliburīda (5 mg dienā) farmakokinētika līdzsvara stāvoklī, lietojot to vienu pašu un vienlaikus ar topiramātu (150 mg dienā). Topiramāta lietošanas laikā konstatēta gliburīda AUC24 samazināšanos par 25%. Samazinājās arī aktīvo metabolītu, 4-trans-hidroksi-gliburīda (M1) un 3-cis-hidroksigliburīda (M2), sistēmiskā iedarbība par attiecīgi 13% un 15%. Vienlaicīga gliburīda lietošana neietekmēja topiramāta līdzsvara stāvokļa farmakokinētiku.

Ja topiramāts tiek pievienots gliburīda terapijai vai gliburīds tiek pievienots topiramāta terapijai, īpaša uzmanība jāpievērš regulārajai kontrolei, lai pacientam nodrošinātu adekvātu cukura diabēta kontroli.

Citi mijiedarbības veidi

Līdzekļi, kas rada noslieci uz nefrolitiāzi

Topiramāts, lietots vienlaikus ar citiem līdzekļiem, kas rada noslieci uz nefrolitiāzi, var palielināt nefrolitiāzes risku. Topiramāta lietošanas laikā jāizvairās no šādiem līdzekļiem, jo tie var radīt fizioloģisku vidi, kas palielina nierakmeņu veidošanās risku.

Valproiskābe

Vienlaicīga topiramāta un valproiskābes lietošana bijusi saistīta ar hiperazotēmiju ar encefalopātijas pazīmēm vai bez tām pacientiem, kuriem šo zāļu panesamība, lietojot tās atsevišķi, bijusi laba.

Vairākumā gadījumu simptomi un pazīmes izzuda, pārtraucot lietot zāles (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Šīs blakusparādības nav saistītas ar farmakokinētisku mijiedarbību.

Saistībā ar topiramāta un valproiskābes (VPS) vienlaikus lietošanu gan tad, ja pacientam ir hiperazotēmija, gan tad, ja tās nav, ziņots par hipotermiju, kas definēta kā neparedzēta ķermeņa temperatūras pazemināšanās līdz <35 ºC. Šī blakusparādība pacientiem, kuri vienlaikus lieto topiramātu un valproātu, var rasties pēc topiramāta terapijas sākšanas vai pēc topiramāta dienas devas palielināšanas.

Zāļu farmakokinētiskās mijiedarbības papildu pētījumi

Veikti klīniskie pētījumi, lai novērtētu topiramāta un citu līdzekļu iespējamu farmakokinētisku zāļu mijiedarbību. Informācija par C_max vai AUC pārmaiņām, kas radušās mijiedarbības rezultātā, apkopota zemāk. Otrā kolonnā (vienlaikus lietoto zāļu koncentrācija) raksturotas pirmajā kolonnā norādītā vienlaikus lietotā līdzekļa koncentrācijas pārmaiņas pēc topiramāta lietošanas sākšanas. Trešajā kolonnā (topiramāta koncentrācija) raksturots, kā pirmajā kolonnā norādītā līdzekļa lietošana ietekmē topiramāta koncentrāciju.

Papildu klīnisko farmakokinētisko zāļu mijiedarbības pētījumu rezultātu apkopojums

_a = % rādītāji ir terapijas C_max vai AUC vidējās pārmaiņas attiecībā pret monoterapiju;

↔︎ = nav ietekmes uz sākotnējā savienojuma C_max un AUC (≤15% novirze);

NP = nav pētīts;

*DEA = dezacetildiltiazēms, DEM = N-demetildiltiazēms;

b = Indivīdiem, kuri lietoja flunarizīnu vien, flunarizīna AUC palielinājās par 14%. Ekspozīcijas pieaugumu var saistīt ar akumulēšanos līdzsvara stāvokļa sasniegšanas laikā.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ar epilepsiju un PEL saistītais vispārējais risks

Sievietēm, kurām var iestāties grūtniecība, jāsniedz speciālista padoms. Ja sieviete plāno grūtniecību, PEL lietošanas nepieciešamība jāpārskata. Sievietēm, kurām tiek ārstēta epilepsija, pretepilepsijas terapiju nedrīkst pārtraukt pēkšņi, jo tas var izraisīt krampju lēkmes, kas var radīt nopietnas sekas gan mātei, gan bērnam.

Vairāku PEL lietošana var būt saistīta ar lielāku iedzimtu anomāliju risku nekā monoterapija (atkarībā no lietotā PEL), tādēļ, kad vien iespējams, izmantot monoterapiju.

Ar topiramātu saistītais risks

Topiramāts bija teratogēns pelēm, žurkām un trušiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Žurkām topiramāts šķērso placentas barjeru.

Cilvēkiem topiramāts šķērso placentu, un ziņojumos ir minētas līdzīgas koncentrācijas nabas saites

un mātes asinīs.

Klīniskie dati no grūtniecības reģistriem liecina, ka zīdaiņiem, kuri bijuši pakļauti topiramāta monoterapijai, ir:

• lielāks iedzimto defektu risks (it īpaši lūpas/aukslēju šķeltnes, hipospādija un dažādas organisma sistēmu anomālijas), ja bijuši pakļauti zāļu iedarbībai pirmā trimestra laikā. Dati no Ziemeļamerikas pretepilepsijas zāļu grūtniecības reģistra par topiramāta monoterapiju liecina par aptuveni 3 reizes lielāku iedzimto patoloģiju prevalenci (4,3%), salīdzinot ar references grupu, kas nelietoja pretepilepsijas zāles (1,4%). Turklāt dati no citiem pētījumeim liecina, ka, salīdzinot ar monoterapiju, ir paaugstināts teratogēnas iedarbības risks, kas saistīts ar PEL lietošanu kombinētā terapijā. Ziņojumos minēts, ka risks ir atkarīgs no devas; izpausmes tika novērotas, lietojot jebkuru devu. Ar topiramātu ārstētām sievietēm, kurām ir dzimuši bērni ar iedzimtām anomālijām, nākamās grūtniecībās vajadzētu būt palielinātam anomāliju riskam, ja notikusi topiramāta iedarbība.

• maza jaundzimušo dzimšanas svara (< 2500 gramiem) prevalence ir lielāka, salīdzinot ar references grupu.

• pazemināta dzimšanas svara, atbilstoši gestācijas vecumam, palielināta prevalence (SGA, kas definēts kā dzimšanas svars, kas mazāks par 10 percentīlēm un koriģēts pēc to gestācijas vecuma, stratificējot pēc dzimuma). SGA atrades ilgtermiņa sekas nevarēja noteikt.

Indikācija − epilepsija

Sievietēm, kurām var iestāties grūtniecība, ieteicams apsvērt alternatīvas ārstēšanās iespējas. Ja topiramātu lieto sievietēm, kurām var iestāties grūtniecība, ieteicams lietot augstas efektivitātes kontracepcijas metodes (skatīt 4.5. apakšpunktu) un sievietēm jābūt pilnībā informētām par risku, ko nekontrolēta epilepsija rada

grūtniecībai, un par iespējamo zāļu radīto risku auglim.

Ja sieviete plāno grūtniecību, ieteicams veikt pirms-koncepcijas vizīti, lai atkārtoti izvērtētu ārstēšanu, un, lai apsvērtu alternatīvas ārstēšanās iespējas. Ja zāles tiek lietotas pirmā trimestra laikā, jāveic rūpīga prenatālā uzraudzība.

Indikācija − migrēnas profilakse

Grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto augstas efektivitātes kontracepcijas līdzekli, topiramāts ir kontrindicēts (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Pētījumos ar dzīvniekiem ir novērots, ka topiramāts izdalās mātes pienā. Topiramāta izdalīšanās cilvēka pienā kontrolētu pētījumu laikā nav vērtēta. Ierobežoti dati par pacientu novērojumu rezultātiem liek uzskatīt, ka topiramāts intensīvi izdalās mātes pienā. Ar krūti barotiem jaundzimušajiem/zīdaiņiem, kuru mātes tika ārstētas ar šīm zālēm, novēroja tādas iedarbības izpausmes, kā caureja, miegainība, uzbudināmība un neadekvāta ķermeņa masas palielināšanās. Jālemj, vai pārtraukt barošanu ar krūti vai turpināt/pārtraukt topiramāta lietošanu, ņemot vērā to, cik zāles ir svarīgas mātei (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Fertilitāte

Ar dzīvniekiem veiktajos pētījumos nav novēroti topiramāta izraisīti fertilitātes traucējumi (skatīt 5.3. apakšpunktu). Topiramāta ietekme uz cilvēka fertilitāti nav noteikta.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Topiramate ELVIM maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Topiramāts iedarbojas uz centrālo nervu sistēmu un var izraisīt miegainību, reiboni vai citus ar to saistītus simptomus. Tas var arī izraisīt redzes traucējumus un/vai redzes miglošanos. Šīs blakusparādības var būt iespējami bīstamas pacientiem, kas vada transportlīdzekli vai apkalpo mehānismus, īpaši līdz brīdim, kamēr tiek noskaidrota konkrētā pacienta reakcija uz zālēm.

Nevēlamās blakusparādības

Topiramāta lietošanas drošums vērtēts, izmantojot klīnisko pētījumu datu bāzi, kurā ietilpst 4 111 pacienti (3 182 lietojuši topiramātu un 929 placebo), kas piedalījušies 20 dubultmaskētos pētījumos, un 2 847 pacienti, kas piedalījušies 34 atklātos pētījumos, kuros, attiecīgi, vērtēts topiramāts kā papildterapijas līdzeklis primāru ģeneralizētu toniski klonisku krampju, parciālas izcelsmes krampju, ar Lennox-Gastaut sindromu saistītu krampju ārstēšanā un kā monoterapijas līdzeklis tikko vai nesen diagnosticētas epilepsijas ārstēšanai, vai migrēnas profilaksei. Lielākā daļa blakusparādību bija vieglas vai vidēji smagas. Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā (apzīmētas ar “*”) atklātās blakusparādības pēc to biežuma klīniskajos pētījumos sakārtotas 1. tabulā. Norādītie biežumi ir šādi:

Ļoti bieži ≥1/10

Bieži ≥1/100 līdz <1/10

Retāk ≥1/1 000 līdz <1/100

Reti ≥1/10 000 līdz <1/1 000

Nav zināmi nevar noteikt pēc pieejamiem datiem

Visbiežāk novērotās blakusparādības (radušās >5% pacientu un vairāk nekā placebo lietotājiem un vismaz 1 indikācijas gadījumā dubultmaskētos, kontrolētos pētījumos ar topiramātu) ir šādas: anoreksija, pavājināta ēstgriba, bradifrēnija, depresija, izteikti runas traucējumi, bezmiegs, traucēta koordinācija, uzmanības traucējumi, reibonis, dizartrija, garšas sajūtas traucējumi, hipoestēzija, letarģija, atmiņas traucējumi, nistagms, parestēzija, miegainība, trīce, diplopija, redzes miglošanās, caureja, slikta dūša, nogurums, aizkaitināmība un ķermeņa masas samazināšanās.

1. tabula: Topiramāta blakusparādības

* Blakusparādības identificētas pēc spontānajiem ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā. Biežums aprēķināts, pamatojoties uz sastopamību klīniskajos pētījumos vai aprēķiniem, ja klīniskajos pētījumos gadījumi nav bijuši.

Iedzimtas anomālijas un augļa augšanas ierobežojumi (skatīt 4.4. un 4.6 apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nevēlamas zāļu blakusparādības, kas dubultmaskētos kontrolētos pētījumos bērniem aprakstītas biežāk (≥ 2 reizes biežāk) nekā pieaugušajiem:

• pavājināta ēstgriba;

• pastiprināta ēstgriba;

• hiperhlorēmiska acidoze;

• hipokaliēmija;

• patoloģiski uzvedības traucējumi;

• agresivitāte;

• apātija;

• grūtības iemigt;

• domas par pašnāvību;

• uzmanības traucējumi;

• letarģija;

• diennakts miega ritma traucējumi;

• slikta miega kvalitāte;

• pastiprināta acu asarošana;

• sinusa bradikardija;

• patoloģiskas sajūtas;

• gaitas traucējumi.

Nevēlamas zāļu blakusparādības, kas dubultmaskētos kontrolētos pētījumos ir aprakstītas bērniem, bet nav aprakstītas pieaugušajiem:

• eozinofilija;

• psihomotora hiperaktivitāte;

• vertigo;

• vemšana;

• hipertermija;

• pireksija;

• nespēja mācīties.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

Pārdozēšana

Izpausmes un simptomi

Saņemti ziņojumi par topiramāta pārdozēšanu. Tās izpausmes un simptomi bija krampji, miegainība, runas traucējumi, redzes miglošanās, diplopija, domāšanas traucējumi, letarģija, patoloģiska koordinācija, stupors, hipotensija, sāpes vēderā, uzbudinājums, reibonis un depresija. Vairumā gadījumu klīniskās sekas nav bijušas smagas, taču pēc vairāku zāļu, tai skaitā topiramāta, vienlaicīgas pārdozēšanas ziņots arī par nāves iestāšanos.

Topiramāta pārdozēšana var izraisīt smagu metabolo acidozi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Terapija

Akūtas topiramāta pārdozēšanas gadījumā, ja zāles norītas nesen, nekavējoties jāiztukšo kuņģis, veicot

skalošanu vai ierosinot vemšanu. In vitro pierādīts, ka aktivētā ogle absorbē topiramātu. Jāveic atbilstoša balstterapija un pacientam jābūt labi hidratētam. Pierādīts, ka hemodialīze ir efektīva metode topiramāta izvadīšanai no organisma.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

   3. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi pretepilepsijas līdzekļi, līdzekļi pret migrēnu. ATĶ kods: N03 AX 11

Darbī bas mehānisms

Topiramāts ir monosaharīda atvasinājums ar sulfamātgrupu. Precīzs mehānisms, ar kādu topiramāts realizē savu pretkrampju un migrēnas profilakses iedarbību, nav zināms. Elektrofizioloģiskajos un bioķīmiskajos pētījumos ar kultivētiem neironiem atklātas trīs īpašības, kas varētu noteikt topiramāta pretepilepsijas darbību.

Farmakodinamiskā iedarbība

Topiramāts no laika atkarīgā veidā bloķēja darbības potenciālus, ko atkārtoti radīja ilgstoša neironu depolarizācija, liecinot par nātrija kanālus bloķējošu darbību, kas atkarīga no to stāvokļa. Topiramāts palielināja frekvenci, ar kādu γ-aminosviestskābe (GASS) aktivē GASS_A receptorus, un veicināja GASS spēju inducēt hlorīda jonu iekļūšanu neironos, liecinot, ka topiramāts pastiprina šī inhibējošā neiromediatora aktivitāti.

Šo darbību nebloķēja flumazenils – benzodiazepīna antagonists. Topiramāts arī nepaildzināja laiku, kādā ir atvērti kanāli, tādā veidā atšķirot topiramātu no barbiturātiem, kuri modulē GASS_A receptorus.

Tā kā topiramāta pretepilepsijas profils ievērojami atšķiras no benzodiazepīnu darbības, tas, iespējams, modulē pret benzodiazepīnu nejutīgo GASS_A receptora apakštipu. Topiramāts darbojas pretēji kaināta spējai aktivēt kaināta/AMPA (α-amino-3-hidroksi-5-metilizoksazola-4-propionskābes) uzbudinošo aminoskābes (glutamāta) receptoru apakštipus, bet neietekmē NMDA receptoru apakštipa N-metil-D- aspartāta (NMDA) aktivitāti. Šī topiramāta darbība bija atkarīga no koncentrācijas diapazonā no 1 μM līdz 200 μM ar minimālo aktivitāti 1 μM – 10 μM robežās.

Turklāt topiramāts nomāc dažus karboanhidrāzes izoenzīmus. Šī farmakoloģiskā iedarbība ir daudz vājāka nekā zināma karboanhidrāzes inhibitora azetazolamīda aktivitāte, un uzskata, ka tā nav nozīmīga topiramāta pretepilepsijas iedarbības sastāvdaļa.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pētījumos ar dzīvniekiem topiramātam konstatēta pretkrampju darbība žurkām un pelēm maksimālajā elektrošoka krampju (MES) testā un tas ir efektīvs grauzēju epilepsijas modeļos, kas ietver toniskos un absencei līdzīgos krampjus spontānām epileptiskām žurkām (SER), kā arī tonisku un klonisku lēkmju gadījumā, ja žurkām tās ierosinātas, ierosinot ar mandeļēm vai vispārēju išēmiju. Topiramāts ļoti vāji bloķē GASS_A antagonista pentilēntetrazola ierosinātus kloniskus krampjus.

Pētījumos, kurās pelēm tika vienlaikus ievadīts topiramāts un karbamazepīns vai fenobarbitāls, tika novērota sinerģiska šo līdzekļu iedarbība, savukārt kombinācijai ar fenitoīnu bija papildinoša pretkrampju aktivitāte. Labi kontrolētos papildpētījumos nav pierādīta nekāda sakarība starp minimālo topiramāta koncentrāciju plazmā un tā klīnisko efektivitāti. Nav iegūti pierādījumi par tolerances rašanos cilvēkam.

Absences lēkmes

Ir veikti divi nelieli vienas grupas pētījumi (CAPSS-326 un TOPAMAT-ABS-001) ar 4–11 gadus veciem bērniem. Vienā pētījumā bija iekļauti 5 bērni, bet otrā pētījumā līdz tā priekšlaikus pārtraukšanai terapeitiskās atbildreakcijas trūkuma dēļ bija iekļauti 12 bērni. Pētījumā TOPAMAT-ABS-001 lietotā maksimālā deva bija aptuveni 12 mg/kg, bet pētījumā CAPSS-326 lietotā maksimālā dienas deva bija mazāka - 9 mg/kg vai 400 mg. Šie pētījumi nesniedz pietiekami daudz pierādījumu, lai varētu izdarīt secinājumus par efektivitāti vai lietošanas drošumu pediatriskajā populācijā.

Farmakokinētiskās īpašības

Apvalkoto tablešu un cieto kapsulu zāļu formas ir bioekvivalentas.

Salīdzinot ar citu pretepilepsijas līdzekļu farmakokinētiskajām īpašībām, topiramātam raksturīgs garāks eliminācijas pusperiods plazmā, lineāra farmakokinētika, dominējošs renāls klīrenss, nozīmīgas saistības trūkumu ar olbaltumvielām un klīniski nozīmīgu aktīvu metabolītu trūkumu.

Topiramāts nav spēcīgs zāles metabolizējošo enzīmu induktors, to var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm un nav nepieciešama regulāra topiramāta koncentrācijas kontrole plazmā. Klīniskos pētījumos nebija konsekventas sakarības starp koncentrāciju plazmā un efektivitāti vai blakusparādību rašanos.

Uzsūkšanās

Topiramāts uzsūcas strauji un labi. Pēc iekšķīgas 100 mg topiramāta lietošanas veseliem brīvprātīgajiem vidējā maksimālā koncentrācija plazmā (C_max) 1,5 μg/ml tika sasniegta 2 – 3 stundu laikā (T_max).

Pamatojoties uz radioaktivitātes mērījumiem urīnā, vidējais iekšķīgas 14C-topiramāta 100 mg devas

absorbcijas apjoms ir vismaz 81%. Topiramāta bioloģisko pieejamību uzturs neietekmē klīniski nozīmīgi.

Izkliede

Kopumā 13 – 17% topiramāta ir piesaistīti pie plazmas proteīniem. Novērota zemas kapacitātes topiramāta saistīšanās vieta eritrocītos/uz eritrocītiem, kas ir piesātināma, ja topiramāta koncentrācija plazmā pārsniedz 4 μg/ml. Izkliedes tilpums līdz ar devu mainījās pretēji proporcionāli. Pēc vienas 100 un 1200 mg devas lietošanas vidējais šķietamais izkliedes tilpums bija 0,80 – 0,55 l/kg. Atklāta dzimuma ietekme uz izkliedes tilpumu: sievietēm tas ir aptuveni 50% no vīriešiem novērotā. Tas tika attiecināts uz procentuāli lielāku tauku daļu sieviešu kārtas pacientu organismā, un tam nav klīniskas nozīmes.

Biotransformācija

Veseliem brīvprātīgajiem topiramāts netiek intensīvi metabolizēts (~20%). Pacientiem, kam vienlaikus tiek veikta pretepilepsijas terapija ar zināmiem zāles metabolizējošo enzīmu inducētājiem, topiramāta metabolisms sasniedz 50%. Cilvēka plazmā, urīnā un fēcēs izolēti, raksturoti un identificēti seši metabolisma produkti, kas veidojas hidroksilācijas, hidrolīzes un glikuronizācijas rezultātā. Katrs metabolisma produkts veido mazāk par 3% kopējās radioaktivitātes, kas pēc ¹⁴C-topiramāta lietošanas tiek izvadīta no organisma. Tika pārbaudīti divi metabolisma produkti, kuru struktūrā saglabājās visvairāk topiramāta uzbūves iezīmju, un tika konstatēts, ka tiem ir niecīga pretkrampju aktivitāte vai tās nav vispār.

Eliminācija

Cilvēkiem nemetabolizēts topiramāts un tā metabolisma produkti tiek izvadīti galvenokārt cair nierēm (vismaz 81% devas). Aptuveni 66% ¹⁴C-topiramāta tika izvadīti nemainīti ar urīnu pirmo 4 dienu laikā. Pēc 50 mg un 100 mg topiramāta lietošanas divas reizes dienā, vidējais nieru klīrenss bija attiecīgi aptuveni 18 ml/min un 17 ml/min. Ir pierādījumi par topiramāta atpakaļuzsūkšanos nieru kanāliņos. To apstiprina pētījumi ar žurkām, kam topiramāts tika ievadīts vienlaikus ar probenecīdu un tika novērots nozīmīgs topiramāta renālā klīrensa pieaugums. Kopumā cilvēkiem pēc iekšķīgas lietošanas plazmas klīrenss ir aptuveni 20 – 30 ml/min.

Linearitāte/nelinearitāte

Topiramāta koncentrācija plazmā dažādām personām mainās maz, tādēļ tam ir paredzamas farmakokinētiskās īpašības. Topiramāta farmakokinētika ir lineāra – veseliem cilvēkiem plazmas klīrenss nemainās, bet laukums zem plazmas koncentrācijas līknes pēc vienas iekšķīgas devas 100 – 400 mg intervālā palielinās proporcionāli devai. Pacientiem ar normālu nieru darbību var būt nepieciešamas 4 – 8 dienas, līdz plazmā tiek panākta līdzsvara koncentrācija. Pēc vairākkārtējas 100 mg devas iekšķīgas lietošanas veseliem brīvprātīgajiem divas reizes dienā vidējais C_max bija 6,76 μg/ml. Pēc vairāku 50 mg un 100 mg topiramāta devu lietošanas divas reizes dienā vidējais puseliminācijas periods plazmā bija aptuveni 21 stunda.

Lietošana kopā ar cietiem PEL

Vienlaicīgas vairākkārtēju topiramāta devu pa 100 – 400 mg lietošanas gadījumā divreiz dienā kopā ar fenitoīnu un karbamazepīnu topiramāta deva palielinājās proporcionāli koncentrācijai plazmā.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (KL_KR ≤70 ml/min) topiramāta plazmas un renālais klīrenss ir samazināts. Tādēļ pacientiem ar nieru darbības traucējumiem sagaidāma lielāka topiramāta līdzsvara koncentrācija plazmā, lietojot noteikto devu salīdzinājumā ar pacientiem ar normālu nieru darbību.

Turklāt pacientiem ar nieru darbības traucējumiem pēc visu devu lietošanas būs nepieciešams ilgāks laiks, lai sasniegtu līdzsvara koncentrāciju. Pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicama puse parastās sākumdevas un balstdevas.

Topiramātu var efektīvi izvadīt no plazmas ar hemodialīzes palīdzību. Ilgstoša hemodialīze var pazemināt topiramāta koncentrāciju līdz līmenim, kas zemāks par to, kāds nepieciešams pretkrampju iedarbības uzturēšanai. Lai hemodialīzes laikā izvairītos no tā, ka plazmā strauji pazeminās topiramāta koncentrācija, var būt nepieciešama tā papilddeva. Lai pareizi pielāgotu devu, jāņem vērā: 1) dialīzes perioda ilgums; 2) izmantojamās dialīzes sistēmas nodrošinātais klīrensa ātrums; 3) efektīvais topiramāta klīrenss caur nierēm pacientam, kam tiek veikta dialīze.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem topiramāta plazmas klīrenss ir samazināts par vidēji 26 %. Tādēļ pacientiem ar aknu darbības traucējumiem topiramāts jālieto piesardzīgi.

Gados vecāku pacientu populācija

Gados vecākiem indivīdiem bez nieru blakusslimības topiramāta plazmas klīrenss nemainās.

Pediatriskā populācija (farmakokinētika līdz 12 gadu vecumam)

Topiramāta farmakokinētika bērniem, tāpat kā pieaugušajiem, kas saņem papildterapiju, ir lineāra, un klīrenss nav atkarīgs no devas, bet līdzsvara koncentrācija plazmā palielinās proporcionāli devai. Taču bērniem ir lielāks klīrenss un īsāks eliminācijas pusperiods. Tādēļ bērniem topiramāta koncentrācija plazmā var būt mazāka nekā pieaugušajiem, kas saņem tādu pašu devu mg/kg. Tāpat kā pieaugušo gadījumā aknu enzīmu inducējošas pretepilepsijas zāles mazina līdzsvara koncentrāciju plazmā.

Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos auglības pētījumos, neskatoties uz toksicitāti mātītei un tēviņam jau pie devas 8 mg/kg dienā, saņemot devas līdz 100 mg/kg dienā, ietekme uz auglību žurku mātītēm un tēviņiem netika novērota.

Preklīniskos pētījumos topiramātam bija teratogēna ietekme uz pētītām sugām (pelēm, žurkām un trušiem). Lietojot 500 mg/kg dienā, līdz ar toksisku ietekmi uz mātīti, pelēm mazinājās arī augļa masa un skeleta pārkaulošanās. Kopējais augļa patoloģiju skaits pelēm palielinājās visās ar zālēm ārstētās grupās (20, 100 un 500 mg/kg dienā).

Lietojot 20 mg/kg dienā, žurkām tika novērota no devas atkarīga toksiska ietekme uz mātīti un embriju/augli (samazināta augļa masa un/vai skeleta osifikācija), bet lietojot 400 mg/kg dienā un vairāk, novēroja teratogēnu ietekmi (ekstremitāšu un pirkstu defekti). Trušiem no devas atkarīgu toksisku ietekmi uz mātīti novēroja, lietojot 10 mg/kg dienā, toksisku ietekmi uz embriju/augli (palielināta letalitāte) – lietojot 35 mg/kg dienā, un teratogēnu ietekmi (ribu un mugurkaula skriemeļu patoloģijas) – lietojot 120 mg/kg dienā.

Žurkām un trušiem novērotā teratogēnā ietekme bija līdzīga tai, kāda novērota oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, kas neizraisīja anomālijas cilvēkiem. Ietekmi uz augšanu apliecināja arī mazāka dzimšanas ķermeņa masa un laktācijas laikā žurku mazuļiem, kuru mātes grūsnības un laktācijas laikā saņēma 20 vai 100 mg/kg dienā. Žurkām topiramāts šķērso placentu.

Jaunām žurkām perorāla topiramāta lietošana līdz 300 mg/kg dienā katru dienu attīstības periodā, kas atbilst zīdaiņa, bērna un pusaudža periodam, radīja toksiciāti, kas līdzinās ietekmei uz pieaugušiem dzīvniekiem (samazināta barības uzņemšana ar mazāku ķermeņa masas palielināšanos, centrolobulāra hepatocelulāra hipertrofija). Nekonstatēja nozīmīgu ietekmi uz garo kaulu (lielā liela kaula) augšanu vai kaula (augšstilba kaula) minerālo blīvumu, attīstību zīdīšanas laikā un reproduktīvo attīstību, neiroloģisko attīstību (arī uz atmiņas un mācīšanās novērtējumu), pārošanos un auglību vai histerotomijas raksturlielumiem.

Vairākos in vitro un in vivo mutagenitātes pētījumos topiramātam nebija genotoksiskas ietekmes.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

   6. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols Mikrokristāliska celuloze Mannīts (E421)

Cietes glikolāta nātrija sāls (A tips) Preželatinizēta ciete

Krospovidons Povidons

Magnija stearāts Karnaubas vasks

Apvalks, 25 mg apvalkotā tablete

Hipromeloze Laktozes monohidrāts Makrogols 4000

Titāna dioksīds (E171)

Apvalks, 50 mg apvalkotā tablete

Hipromeloze Laktozes monohidrāts Makrogols 4000

Talks

Propilēnglikols (E1520)

Titāna dioksīds (E171) Hinolīna dzeltenais (E104)

Apvalks, 100 mg apvalkotā tablete

Hipromeloze Talks

Propilēnglikols (E1520)

Titāna dioksīds (E171) Saulrieta dzeltenais FCF (E110)

Nesaderība

Nav piemērojama.

Uzglabāšanas laiks

ABPE daudzdevu iepakojums: 3 gadi. PVH/PE/PVDH/Al blisteris: 3 gadi.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

ABPE daudzdevu iepakojums: Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. PVH/PE/PVDH/Al blisteris: 100 mg: Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.

25 mg un 50 mg: Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Iepakojuma veids un saturs

ABPE daudzdevu iepakojums ar polipropilēna bērniem neatveramu vāciņu, kurā atrodas silikagela desikanta maisiņš:

Katrā iepakojumā ir 60 tabletes.

PVH/PE/PVDH/Al blisteris

Vienā iepakojumā ir 28 vai 60 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

SIA ELVIM

Kurzemes pr. 3G

Rīga, LV-1067

Latvija

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

25 mg: 10-0507

50 mg: 10-0508

100 mg: 10-0509

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 22. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 16. aprīlis.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

01/2018