Topiramat Orion

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Topiramat Orion 25 mg apvalkotās tabletes

Topiramat Orion 50 mg apvalkotās tabletes

Topiramat Orion 100 mg apvalkotās tabletes

Topiramat Orion 200 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Topiramat Orion 25 mg apvalkotās tabletes:

Katra apvalkotā tablete satur 25 mg topiramāta (topiramatum).

Palīgviela: 20,09 mg laktozes/apvalkotā tabletē

Topiramat Orion 50 mg apvalkotās tabletes:

Katra apvalkotā tablete satur 50 mg topiramāta (topiramatum).

Palīgviela: 40,19 mg laktozes/apvalkotā tabletē

Topiramat Orion 100 mg apvalkotās tabletes:

Katra apvalkotā tablete satur 100 mg topiramāta (topiramatum).

Palīgviela: 80,37 mg laktozes/apvalkotā tabletē

Topiramat Orion 200 mg apvalkotās tabletes:

Katra apvalkotā tablete satur 200 mg topiramāta (topiramatum).

Palīgviela: 58,62 mg laktozes/apvalkotā tabletē

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Topiramat Orion 25 mg apvalkotās tabletes:

Baltas, apaļas, abpusēji izliektas, apvalkotās tabletes, ar iegravētu ´E´ vienā pusē un ´22´ otrā pusē.

Topiramat Orion 50 mg apvalkotās tabletes:

Gaiši dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas, apvalkotās tabletes, ar iegravētu ´E´ vienā pusē un ´33´ otrā pusē.

Topiramat Orion 100 mg apvalkotās tabletes:

Tumši dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas, apvalkotās tabletes, ar slīpām malām, ar iegravētu ´E´ vienā pusē un ´23´ otrā pusē.

Topiramat Orion 200 mg apvalkotās tabletes:

Sārtas, apaļas, abpusēji izliektas, apvalkotās tabletes, ar slīpām malām, ar iegravētu ´E´ vienā pusē un ´24´ otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Monoterapija pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem pēc 6 gadu vecuma ar parciāliem krampjiem ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās, kā arī primāri ģeneralizētiem toniski‑kloniskiem krampjiem.

Papildterapija bērniem no 2 gadu vecuma, kā arī pusaudžiem un pieaugušajiem ar parciāliem krampjiem ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās, kā arī ar primāri ģeneralizētiem toniski‑kloniskiem krampjiem, un ar Lennox-Gastaut sindromu saistītu krampju ārstēšana.

Pieaugušajiem topiramāts indicēts migrēnas tipa galvassāpju profilaksei un nav paredzēts akūtai terapijai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Terapiju ieteicams sākt ar mazu devu, pēc tam titrējot līdz efektīvajai devai. Devu un titrēšanas ātrumu nosaka klīniskā atbildes reakcija.

Topiramāta koncentrācija plazmā nav jākontrolē, lai optimizētu terapiju ar Topiramat Orion. Retos gadījumos Topiramat Orion pievienošana fenitoīnam var izraisīt nepieciešamību pielāgot fenitoīna devu, lai sasniegtu optimālu klīnisko iznākumu. Fenitoīna un karbamazepīna terapijas pievienošanas vai pārtraukšanas gadījumā, papildus lietojot Topiramat Orion, var būt jāpielāgo Topiramat Orion deva.

Gan pacientiem ar krampjiem vai epilepsiju anamnēzē, gan pacientiem bez tās, pretepilepsijas līdzekļu (PEL), arī topiramāta, lietošana jāpārtrauc pakāpeniski, lai mazinātu krampju rašanās vai to biežuma palielināšanās iespējamību. Klīniskajos pētījumos dienas devas tika samazinātas ar nedēļas starplaiku pa 50‑100 mg pieaugušajiem ar epilepsiju un pa 25‑50 mg pieaugušajiem, kuri saņēma topiramātu līdz 100 mg dienas devā migrēnas profilaksei. Klīniskajos pētījumos bērniem topiramāta lietošana tika pakāpeniski pārtraukta 2‑8 nedēļu laikā.

Epilepsijas monoterapija

Vispārēji

Kad tiek pārtraukta vienlaikus lietoto PEL terapija, lai sāktu topiramāta monoterapiju, jāpievērš uzmanība tam, kāda var būt ietekme uz krampju kontroli. Ja vien pēkšņa vienlaikus lietoto PEL pārtraukšana nav nepieciešama drošuma apsvērumu dēļ, lietošanu ieteicams pārtraukt pakāpeniski ar ātrumu aptuveni viena trešdaļa vienlaikus lietotā PEL devas ik pēc 2 nedēļām.

Kad tiek pārtraukta enzīmus inducējošo zāļu lietošana, topiramāta līmenis paaugstināsies. Klīnisku indikāciju gadījumā var būt nepieciešama topiramāta devas samazināšana.

Pieaugušie

Devu un titrēšanu nosaka klīniskā atbildes reakcija. Titrēšana jāsāk ar 25 mg pirms naktsmiera 1 nedēļu. Tad deva jāpalielina ar 1 vai 2 nedēļu starplaiku pa 25 vai 50 mg dienā, lietojot divās dalītās devās. Ja pacients nespēj panest titrēšanas shēmu, devu var palielināt lēnāk vai ar lielākiem starplaikiem.

Ieteicamā sākuma deva topiramāta monoterapijai pieaugušajiem ir 100‑200 mg dienā, lietojot 2 dalītās devās. Maksimālā ieteicamā dienas deva ir 500 mg dienā, lietojot 2 dalītās devās. Daži pacienti ar refraktārām epilepsijas formām saņēmuši topiramāta monoterapiju 1000 mg dienā. Šie devu ieteikumi attiecas uz visiem pieaugušajiem, arī gados vecākiem, ja tiem nav nieru slimības.

Pediatriskā populācija (bērni, kas vecāki par 6 gadiem)

Devu un titrēšanu bērniem nosaka klīniskā atbildes reakcija. Bērnu, kas vecāki par 6 gadiem, ārstēšana jāsāk ar 0,5‑1 mg/kg pirms naktsmiera pirmajā nedēļā. Tad deva jāpalielina ar 1 vai 2 nedēļu starplaiku pa 0,5‑1 mg/kg dienā, lietojot divās dalītās devās. Ja bērns nespēj panest titrēšanas shēmu, devu var palielināt lēnāk vai ar lielākiem starplaikiem.

Ieteicamā sākuma deva topiramāta monoterapijai bērniem no 6 gadu vecuma ir 100 mg dienā atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas (tas ir aptuveni 2,0 mg/kg dienā bērniem no 6 līdz 16 gadu vecumam).

Epilepsijas papildterapija (parciālas izcelsmes krampji ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās, primāri ģeneralizēti toniski-kloniski krampji vai ar Lennox-Gastaut sindromu saistīti krampji)

Pieaugušie

Terapija jāsāk ar 25‑50 mg pirms naktsmiera vienu nedēļu. Ziņots par mazāku sākuma devu lietošanu, bet tas nav sistemātiski pētīts. Pēc tam ar vienas vai divu nedēļu starplaiku deva jāpalielina pa 25‑50 mg dienā un jālieto divās dalītās devās. Daži pacienti var sasniegt efektivitāti, lietojot reizi dienā.

Klīniskajos pētījumos par papildterapiju mazākā efektīvā deva bija 200 mg. Parastā dienas deva ir 200‑400 mg, lietojot divās dalītās devās.

Šie devu ieteikumi attiecas uz visiem pieaugušajiem, arī gados vecākiem, ja tiem nav nieru slimības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija (bērni no 2 gadu vecuma)

Ieteicamā kopējā topiramāta kā papildterapijas dienas deva ir aptuveni 5‑9 mg/kg dienā, lietojot divās dalītās devās. Titrēšana jāsāk ar 25 mg (vai mazāk, robežās no 1 līdz 3 mg/kg dienā) pirms naktsmiera pirmo nedēļu. Tad deva jāpalielina ar 1 vai 2 nedēļu starplaiku pa 1‑3 mg/kg dienā (lietojot divās dalītās devās), lai sasniegtu optimālu klīnisko atbildes reakciju.

Pētītas līdz 30 mg/kg dienas devas, kurām bija laba panesamība.

Migrēna

Pieaugušie

Ieteicamā kopējā topiramāta dienas deva migrēnas galvassāpju profilaksei ir 100 mg dienā, lietojot divās dalītās devās. Titrēšana jāsāk ar 25 mg pirms naktsmiera 1 nedēļu. Tad deva jāpalielina pa 25 mg dienā ar 1 nedēļas starplaiku. Ja pacients nespēj panest titrēšanas shēmu, devu var palielināt lēnāk vai ar lielākiem starplaikiem.

Dažiem pacientiem iedarbību nodrošina 50 mg kopējā dienas deva. Pacienti ir saņēmuši līdz 200 mg kopējo dienas devu. Dažiem pacientiem šī deva var palīdzēt, tomēr lielākas blakusparādību sastopamības dēļ jāievēro piesardzība.

Pediatriskā populācija

Topiramat Orion (topiramāts) nav ieteicams migrēnas ārstēšanai vai profilaksei bērniem, jo nav pietiekami daudz datu par lietošanas drošumu un efektivitāti.

Vispārēji ieteikumi par Topiramat Orion devām īpašām pacientu grupām

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (CL_CR ≤70 ml/min) topiramāts jālieto piesardzīgi, jo samazinās topiramāta plazmas un nieru klīrenss. Pacientiem ar zināmiem nieru darbības traucējumiem, lietojot jebkuru devu, var būt nepieciešams ilgāks laiks, lai tiktu sasniegta līdzsvara koncentrācija. Ieteicams lietot pusi parastās sākuma devas un balstdevas (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Tā kā topiramātu no plazmas var izvadīt ar hemodialīzi, pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā papildu Topiramat Orion deva līdzinās aptuveni pusei dienas devas, kas jāievada hemodialīzes dienās. Papildus deva jāievada dalītās devās hemodialīzes seansa sākumā un pēc pabeigšanas. Papildu deva var atšķirties atkarībā no izmantotās dialīzes iekārtas parametriem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem topiramāts jālieto piesardzīgi, jo samazinās topiramāta klīrenss.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo, ja vien nav traucēta nieru darbība.

Lietošanas veids

Topiramat Orion pieejams apvalkotu tablešu veidā. Apvalkotās tabletes nav ieteicams dalīt vai lauzt. Topiramat Orion apvalkotās tabletes var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm, un tās jānorij nekošļājot, ar pietiekošu šķidruma daudzumu.

Ja nepieciešamas devas, kas mazākas par 25 mg, jālieto citas zāles, kuras satur aktīvo vielu topiramātu.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Migrēnas profilakse grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras neizmanto kontracepcijas metodi ar augstu efektivitāti.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Gadījumos, kad strauja topiramāta lietošanas pārtraukšana ir nepieciešama medicīnisku apsvērumu dēļ, ieteicama atbilstoša kontrole (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Tāpat kā lietojot citus PEL, dažiem pacientiem topiramāta lietošanas laikā krampji var rasties biežāk vai var parādīties jauna veida lēkmes. Šīs parādības var būt pārdozēšanas, vienlaikus lietoto PEL koncentrācijas pazemināšanās plazmā, slimības progresa vai paradoksālas iedarbības sekas.

Ļoti svarīgi topiramāta lietošanas laikā ir nodrošināt pietiekamu hidratāciju. Hidratācija var mazināt nefrolitiāzes risku (skatīt tālāk). Pienācīga hidratācija pirms tādām aktivitātēm kā fiziska slodze vai uzturēšanās karstā temperatūrā, kā arī to laikā var mazināt ar karstumu saistīto blakusparādību risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Sievietes reproduktīvajā vecumā

Topiramāts, ja to ievada grūtniecei, var kaitēt auglim un ierobežot augļa augšanu (mazs gestācijas vecumam un maza dzimšanas ķermeņa masa). Dati no Ziemeļamerikas pretepilepsijas zāļu grūtniecības reģistra par topiramāta monoterapiju uzrāda aptuveni 3 reizes lielāku nozīmīgu iedzimtu anomāliju prevalenci (4,3%), salīdzinot ar atsauces grupu, kurā pacienti nelietoja PEL (1,4%). Turklāt dati no citiem pētījumiem liecina, ka ar PEL lietošanu kombinētā terapijā saistītais risks, salīdzinot ar monoterapiju, ir paaugstināts.

Pirms topiramāta terapijas uzsākšanas sievietēm grūtniecības vecumā ir jāveic grūtniecības tests un jāiesaka augstas efektivitātes kontracepcijas metode (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paciente ir pilnībā jāinformē par riskiem, kas ir saistīti ar topiramāta lietošanu grūtniecības laikā (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Oligohidroze

Saistībā ar topiramāta lietošanu ziņots par oligohidrozi (samazinātu svīšanu). Samazināta svīšana un hipertermija (ķermeņa temperatūras paaugstināšanās) īpaši var būt maziem bērniem, ja ir augsta apkārtējās vides temperatūra.

Garastāvokļa traucējumi/depresija

Ārstēšanas laikā ar topiramātu biežāk novēroti garastāvokļa traucējumi un depresija.

Pašnāvība/domas par pašnāvību

Suicidālas domas un uzvedība novērota ar pretepilepsijas zālēm ārstētiem pacientiem vairāku indikāciju gadījumā. Randomizētu, placebo kontrolētu PEL pētījumu meta‑analīze parādījusi nedaudz palielinātu suicidālu domu un uzvedības risku. Šī riska mehānisms nav zināms, un pieejamie dati neizslēdz šādu palielināta riska iespējamību arī topiramāta lietošanas gadījumā.

Dubultmaskētos klīniskajos pētījumos ar pašnāvību saistīti notikumi (PSN) (pašnāvības domas, pašnāvības mēģinājumi un pašnāvība) radās ar biežumu 0,5% ar topiramātu ārstētiem pacientiem (46 no 8625 ārstētajiem pacientiem) un gandrīz 3 reizes biežāk nekā tiem, kas ārstēti ar placebo (0,2%; 8 no 4045 ārstētajiem pacientiem).

Tāpēc jāuzrauga, vai pacientiem neparādās suicidālu ideju un uzvedības pazīmes, un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka meklēt medicīnisku palīdzību, ja parādās suicidālu domu un uzvedības pazīmes.

Nefrolitiāze

Dažiem pacientiem, īpaši tiem, kuri ir predisponēti nefrolitiāzei, var būt palielināts nierakmeņu veidošanās un ar to saistīto simptomu, piemēram, nieru koliku, nieru sāpju vai sānu sāpju risks.

Nefrolitiāzes riska faktori ir akmeņu veidošanās agrāk, nefrolitiāze un hiperkalciūrija ģimenes anamnēzē. Neviens no riska faktoriem nevar droši paredzēt akmeņu veidošanos topiramāta terapijas laikā. Turklāt palielināts risks var būt pacientiem, kuri lieto citas zāles, kas saistītas ar nefrolitiāzes rašanos.

Pavājināta nieru darbība

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību (CL_CR ≤70 ml/min) topiramāts jālieto piesardzīgi, jo topiramāta plazmas un nieru klīrenss ir samazināts. Īpašus ieteikumus par devām pacientiem ar pavājinātu nieru darbību skatīt 4.2. apakšpunktā.

Pavājināta aknu darbība

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem topiramāts jālieto uzmanīgi, jo var būt samazināts topiramāta klīrenss.

Akūta miopija un sekundāra slēgta kakta glaukoma

Pacientiem, kuri saņēma topiramātu, ziņots par sindromu, kas sastāv no akūtas miopijas saistībā ar sekundāru slēgta kakta glaukomu. Simptomi ir pēkšņa redzes asuma pasliktināšanās un/vai sāpes acī. Oftalmoloģiskās atrades var būt miopija, priekšējā kambara dziļuma samazināšanās, acs hiperēmija (sarkanums) un paaugstināts intraokulārais spiediens. Midriāze var būt un var nebūt. Šis sindroms var būt saistīts ar supraciliāru izplūdi, kas izraisa priekšēju lēcas un varavīksnenes nobīdi ar sekundāru slēgta kakta glaukomu. Simptomi parasti rodas 1 mēneša laikā pēc topiramāta terapijas sākšanas. Atšķirībā no primāras slēgta kakta glaukomas, kas līdz 40 gadu vecumam rodas reti, par sekundāru slēgta kakta glaukomu saistībā ar topiramāta lietošanu ziņots bērnu vecuma pacientiem, kā arī pieaugušajiem. Ārstēšana ietver topiramāta lietošanas pārtraukšanu pēc iespējas ātrāk, atbilstoši ārstējošā ārsta lēmumam, kā arī attiecīgus pasākumus intraokulārā spiediena mazināšanai. Tas parasti izraisa intraokulārā spiediena pazemināšanos.

Paaugstināts jebkuras etioloģijas intraokulārais spiediens, ja to neārstē, var izraisīt nopietnas sekas ar nepārejošu redzes zudumu.

Jāpieņem lēmums, vai pacients ar acu slimību anamnēzē jāārstē ar topiramātu.

Redzes lauka defekti

Topiramāta lietotājiem neatkarīgi no intraokulārā spiediena paaugstināšanās ir aprakstīti redzes lauka defekti. Klīniskajos pētījumos vairumā gadījumu pēc topiramāta lietošanas pārtraukšanas šī parādība bija pārejoša. Ja jebkurā topiramāta terapijas stadijā rodas redzes lauka defekti, jāapsver nepieciešamība pārtraukt tā lietošanu.

Metabolā acidoze

Ar topiramāta terapiju ir saistīta hiperhlorēmiska, bez anjonu starpības, metabolā acidoze (t. i., pazemināts bikarbonātu līmenis serumā zem normālās references robežas bez respiratoras alkalozes). Šo bikarbonātu līmeņa pazemināšanos serumā izraisa topiramāta inhibējošā ietekme uz nieru karbonanhidrāzi. Parasti bikarbonātu līmenis pazeminās ārstēšanas sākumā, lai gan tas var notikt jebkurā brīdī ārstēšanas gaitā. Pazemināšanās parasti ir viegli vai mēreni izteikta (vidēji pazeminās par 4 mmol/l, lietojot 100 mg dienā vai vairāk pieaugušajiem, un aptuveni par 6 mg/kg dienā bērnu vecuma pacientiem). Retos gadījumos pacientiem līmenis pazeminājies zem 10 mmol/l. Stāvokļi vai terapija, kas rada noslieci uz acidozi (piemēram, nieru slimība, smagi elpošanas traucējumi, status epilepticus, caureja, ķirurģiska operācija, ketogēna diēta vai noteiktas zāles) var papildināt topiramāta bikarbonātu līmeni pazeminošo darbību.

Hroniska metabola acidoze paaugstina nierakmeņu veidošanās risku un potenciāli var izraisīt osteopēniju.

Ilgstoša metabolā acidoze bērnu vecuma pacientiem var palēnināt augšanu. Topiramāta ietekmes sekas uz kauliem nav sistemātiski pētītas bērnu vecuma grupās un pieaugušajiem.

Atkarībā no pamatslimības, topiramāta terapijas laikā ieteicami atbilstoši izmeklējumi, to vidū bikarbonātu līmeņa noteikšana serumā. Ja novēro pazīmes (piemēram, Kusmaula dziļa elpošana, aizdusa, anoreksija, slikta dūša, vemšana, pārmērīgs nogurums, tahikardija vai aritmija), kas liecina par metabolo acidozi, ieteicams noteikt hidrogēnkarbonātu saturu serumā. Ja rodas metabolā acidoze un tā saglabājas, jāapsver devas samazināšana vai topiramāta lietošanas pārtraukšana (ar pakāpenisku devas samazināšanu).

Topiramāts uzmanīgi jālieto pacientiem ar traucējumiem vai terapiju, kas ir metaboliskas acidozes rašanās riska faktors.

Kognitīvās funkcijas traucējumi

Kognitīvos traucējumus epilepsijas gadījumā nosaka vairāki faktori, un tie var būt saistīti ar pamatā esošo etioloģiju, epilepsiju vai sakarā ar pretepileptisko ārstēšanu. Literatūrā sastopami ziņojumi par kognitīvās funkcijas traucējumiem pieaugušajiem, kuri saņēma topiramāta terapiju un kam vajadzēja samazināt topiramāta devu vai pārtraukt ārstēšanu. Tomēr pētījumi attiecībā uz kognitīvajiem rezultātiem bērniem, kurus ārstēja ar topiramātu, ir nepietiekami, un tā ietekme šajā sakarā vēl jānoskaidro.

Hiperamoniēmija un encefalopātija

Ziņots, ka topiramāta terapijas laikā ir novērota hiperamoniēmija kopā ar encefalopātiju vai bez tās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Topiramāta lietošanas laikā hiperamoniēmijas risks ir saistīts ar devas lielumu. Kad topiramāts ir lietots kopā ar valproiskābi, par hiperamoniēmiju ir ziņots biežāk (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Attiecībā uz pacientiem, kuriem rodas ar topiramāta monoterapiju vai papildterapiju saistīta neizskaidrota letarģija vai psihes stāvokļa pārmaiņas, ieteicams apsvērt hiperamoniēmiskas encefalopātijas iespējamību un noteikt amonija jonu līmeni.

Papildus uzturs

Dažiem pacientiem ārstēšanas laikā ar topiramātu var samazināties ķermeņa masa. Pacientiem, kas lieto topiramātu, ieteicams kontrolēt ķermeņa masu. Ja pacientam topiramāta lietošanas laikā samazinās ķermeņa masa, var apsvērt uztura papildinājumu vai palielinātas uztura uzņemšanas nepieciešamību.

Laktozes nepanesība

Topiramat Orion satur laktozes monohidrātu. Pacienti ar reti sastopamajiem galaktozes nepanesības, pilnīga laktāzes deficīta vai glikozes-galaktozes malabsorbcijas traucējumiem šīs zāles nedrīkst lietot.

Brīdinājums! Tablešu iepakojumā ir desikants. Nenorīt.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Topiramāta ietekme uz citām pretepilepsijas zālēm

Topiramāta pievienošana citiem PEL (fenitoīnam, karbamazepīnam, valproiskābei, fenobarbitālam, primidonam) neietekmēja to līdzsvara koncentrāciju plazmā, izņemot atsevišķus pacientus, kuriem topiramāta pievienošana fenitoīnam var izraisīt fenitoīna koncentrācijas paaugstināšanos plazmā. To, domājams, izraisa specifiska enzīma polimorfas izoformas (CYP2C19) inhibīcija. Tātad jebkuram pacientam, kurš lieto fenitoīnu un kuram parādās klīniskas toksiskuma pazīmes vai simptomi, ir jānosaka fenitoīna līmenis.

Farmakokinētiskās mijiedarbības pētījums pacientiem ar epilepsiju parādīja, ka topiramāta pievienošanai lamotrigīnam nebija nekādas ietekmes uz lamotrigīna līdzsvara koncentrāciju plazmā, ja topiramāta devas bija 100‑400 mg dienā. Turklāt topiramāta līdzsvara koncentrāciju plazmā lamotrigīna terapijas laikā vai pēc tās pārtraukšanas nemainījās (vidējā deva 327 mg dienā).

Topiramāts inhibē enzīmu CYP2C19 un var traucēt citu zāļu (piemēram, diazepāma, imipramīna, moklobemīda, proguanila, omeprazola), kuru vielmaiņu pastarpina šis enzīms, metabolismu.

Citu pretepilepsijas zāļu ietekme uz topiramātu

Fenitoīns un karbamazepīns pazemina topiramāta koncentrāciju plazmā. Fenitoīna vai karbamazepīna pievienošanas topiramāta terapijai vai to lietošanas pārtraukšanas gadījumā var būt nepieciešama topiramāta devas korekcija. Tas jādara, titrējot līdz klīniskajai iedarbībai. Valproiskābes pievienošanai vai lietošanas pārtraukšanai nav nekādas klīniski nozīmīgas ietekmes uz topiramāta koncentrāciju plazmā, tāpēc nav nepieciešama topiramāta devas pielāgošana. Šo mijiedarbību rezultāti apkopoti tabulā.

Vienlaikus lietotais PEL

PEL koncentrācija

Topiramāta koncentrācija

Fenitoīns

↔︎^**

↓

Karbamazepīns (CBZ)

↔︎

↓

Valproiskābe

↔︎

↔︎

Lamotrigīns

↔︎

↔︎

Fenobarbitāls

↔︎

NP

Primidons

↔︎

NP

↔︎ = Nav ietekmes uz koncentrāciju plazmā (≤ 15% pārmaiņa)

^** = Koncentrācija plazmā paaugstinās atsevišķiem pacientiem

↓ = Koncentrācija plazmā samazinās

NP = Nav pētīts

PEL = Pretepilepsijas līdzeklis

Citas zāļu mijiedarbības

Digoksīns

Vienas devas pētījumā digoksīna laukums zem plazmas koncentrācijas līknes (AUC) samazinājās par 12%, ja vienlaikus tiks lietots topiramāts. Šī novērojuma klīniskā nozīme nav noskaidrota. Kad topiramātu pievieno vai tā lietošanu pārtrauc pacientiem, kuri saņem digoksīna terapiju, īpaša uzmanība jāpievērš ierastajai digoksīna kontrolei serumā.

Centrālās nervu sistēmas depresanti

Vienlaicīga topiramāta un alkohola vai citu centrālās nervu sistēmas (CNS) nomācošu zāļu lietošana klīniskajos pētījumos nav vērtēta. Topiramātu ieteicams nelietot vienlaikus ar alkoholu vai citām CNS nomācošām zālēm.

Asinszāle (Hypericum perforatum)

Vienlaikus lietojot topiramātu un asinszāli, pastāv risks, ka plazmā pazemināsies koncentrācija, kā rezultātā samazinās zāļu efektivitāte. Klīniskie pētījumi, lai vērtētu šo iespējamo mijiedarbību, nav veikti.

Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi

Farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem, kuri vienlaikus lietoja kombinētu perorālo pretapaugļošanās līdzekli, kas saturēja 1 mg noretindrona (NET) plus 35 μg etinilestradiola (EE), un topiramātu bez kādām citām zālēm 50‑200 mg dienas devā, nekonstatēja statistiski nozīmīgas vidējās kopējās iedarbības (AUC) pārmaiņas nevienai no perorālā pretapaugļošanās līdzekļa sastāvdaļām. Citā pētījumā EE iedarbība statistiski nozīmīgi mazinājās, lietojot 200, 400 un 800 mg dienā (attiecīgi par 18%, 21% un 30%), kad tas tika lietots kā papildterapija epilepsijas slimniekiem, kuri saņēma valproiskābi. Abos pētījumos topiramāts (no 50‑200 mg dienā veseliem brīvprātīgajiem un 200‑800 mg dienā epilepsijas slimniekiem) nozīmīgi neietekmēja NET kopējo iedarbību. Lai gan, lietojot 200‑800 mg dienā (epilepsijas slimniekiem), bija no devas atkarīga kopīgās EE iedarbības samazināšanās, EE kopīgā iedarbība atkarībā no devas būtiski nemainījās, kad tika lietots 50‑200 mg dienā (veseliem brīvprātīgajiem). Novēroto pārmaiņu klīniskā nozīme nav zināma. Pacientēm, kuras lieto kombinētos perorālos pretapaugļošanās līdzekļus kopā ar topiramātu, jāņem vērā samazinātas kontraceptīvās iedarbības un pastiprinātas neparedzētas asiņošanas iespējamība. Pacientēm, kuras lieto estrogēnu saturošus pretapaugļošanās līdzekļus, jālūdz ziņot par visām asiņošanas veida pārmaiņām. Kontraceptīvā iedarbība var pavājināties pat tad, ja nav neparedzētas asiņošanas.

Litijs

Veseliem brīvprātīgajiem novērota litija sistēmiskās iedarbības samazināšanās (18% no AUC), kad vienlaikus tika lietots topiramāts 200 mg dienā. Pacientiem ar bipolāriem traucējumiem litija farmakokinētika ārstēšanas laikā ar topiramātu 200 mg dienā nemainījās, taču tika konstatēta sistēmiskās iedarbības pastiprināšanās (26% no AUC) pēc topiramāta devām, kas sasniedz līdz 600 mg dienā. Lietojot vienlaikus ar topiramātu, jākontrolē litija līmenis.

Risperidons

Zāļu-zāļu mijiedarbības pētījumi, kas veikti ar vienu devu veseliem brīvprātīgajiem un vairākām devām pacientiem ar bipolāriem traucējumiem deva vienādus rezultātus. Lietojot vienlaikus ar topiramātu arvien lielākās devās (100, 250 un 400 mg dienā), novēroja risperidona (lietota no 1 līdz 6 mg dienā) sistēmiskās iedarbības samazināšanos (16% un 33% līdzsvara stāvokļa AUC, lietojot attiecīgi 250 un 400 mg dienā). Tomēr AUC atšķirības kopējam aktīvajam savienojumam starp ārstēšanu tikai ar risperidonu un kombinētu ārstēšanu ar topiramātu bija statistiski nenozīmīgas. Tika novērotas minimālās kopējā aktīvā savienojuma (risperidona plus 9-hidroksirisperidona) farmakokinētikas pārmaiņas un nekādas 9-hidroksirisperidona pārmaiņas. Nebija nekādu nozīmīgu risperidona kopējā aktīvā savienojuma vai topiramāta kopējās iedarbības pārmaiņu. Topiramātu pievienojot jau lietotai risperidona terapijai (1‑6 mg dienā), par blakusparādībām tika ziņots biežāk nekā pirms topiramāta (250‑400 mg dienā) lietošanas sākšanas (attiecīgi 90% un 54%). Pēc topiramāta pievienošanas terapijai ar risperidonu visbiežāk tika ziņots par šādām blakusparādībām: miegainība (attiecīgi 27% un 12%), parestēzija (attiecīgi 22% un 0%) un slikta dūša (attiecīgi 18% un 9%).

Hidrohlortiazīds (HCTZ)

Zāļu-zāļu mijiedarbības pētījumi, kas veikti veseliem brīvprātīgajiem, vērtēja līdzsvara stāvokļa HCTZ (25 mg ik pēc 24 h) un topiramāta (96 mg ik pēc 12 h) farmakokinētiku, lietojot tos atsevišķi un kopā. Šī pētījuma rezultāti liecina, ka topiramāta C_max palielinājās par 27% un AUC palielinājās par 29%, kad topiramātam tika pievienots HCTZ. Šīs pārmaiņas klīniskā nozīme nav zināma. HCTZ pievienošanas gadījumā topiramāta terapijai var būt jāpielāgo topiramāta deva. HCTZ līdzsvara stāvokļa farmakokinētiku vienlaicīgā lietošana ar topiramātu nozīmīgi neietekmēja. Klīniskie laboratorijas analīžu rezultāti liecināja par pazeminātu kālija līmeni serumā pēc topiramāta vai HCTZ lietošanas, kas bija izteiktāks, kad HCTZ un topiramāts tika lietots kombinācijā.

Metformīns

Zāļu-zāļu mijiedarbības pētījumi, kas veikti veseliem brīvprātīgajiem, vērtēja līdzsvara stāvokļa metformīna un topiramāta farmakokinētiku plazmā, kad metformīns tika lietots viens pats un kad metformīns un topiramāts tika lietoti vienlaicīgi. Šī pētījuma rezultāti liecināja, ka metformīna vidējā C_max un vidējais AUC_0‑12h palielinājās par attiecīgi 18% un 25%, bet vidējais CL/F samazinājās par 20%, kad metformīns tika lietots vienlaikus ar topiramātu. Topiramāts neietekmēja metformīna t_max. Topiramāta ietekmes uz metformīna farmakokinētiku klīniskā nozīme nav skaidra. Šķiet, ka topiramāta perorālais plazmas klīrenss samazinās, lietojot kopā ar metformīnu. Klīrensa pārmaiņu apmērs nav zināms. Metformīna ietekmes klīniskā nozīme uz topiramāta farmakokinētiku nav skaidra.

Kad topiramāts tiek pievienots vai tā lietošana tiek pārtraukta pacientiem, kuri saņem metformīna terapiju, īpaša uzmanība jāpievērš regulārajai kontrolei, lai nodrošinātu adekvātu cukura diabēta kontroli.

Pioglitazons

Zāļu-zāļu mijiedarbības pētījumi, kas veikti veseliem brīvprātīgajiem, vērtēja līdzsvara stāvokļa topiramāta un pioglitazona farmakokinētiku, lietojot tos vienus pašus un kopā. Tika novērota pioglitazona AUC_τ,ss samazināšanās par 15%, nemainoties C_max,ss. Šī atrade nebija statistiski nozīmīga. Turklāt tika konstatēta aktīvā hidroksimetabolīta C_max,ss un AUC_τ,ss samazināšanās par attiecīgi 13% un 16%, kā arī aktīvā ketometabolīta C_max,ss un AUC_τ,ss samazināšanās par 60%. Šo rezultātu klīniskā nozīme nav zināma. Kad topiramāts tiek pievienots pioglitazona terapijai vai pioglitazons tiek pievienots topiramāta terapijai, īpaša uzmanība jāpievērš regulārajai kontrolei, lai pacientam nodrošinātu adekvātu cukura diabēta kontroli.

Gliburīds

Zāļu-zāļu mijiedarbības pētījumi, kas veikti pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, vērtēja līdzsvara stāvokļa gliburīda (5 mg dienā) viena paša un lietota vienlaikus ar topiramātu (150 mg dienā) farmakokinētiku. Topiramāta lietošanas laikā konstatēja gliburīda AUC₂₄ samazināšanos par 25%. Aktīvo metabolītu – 4‑trans‑hidroksi‑gliburīda (M1) un 3-cis-hidroksigliburīda (M2) – sistēmiskā iedarbība arī mazinājās par attiecīgi 13% un 15%. Vienlaicīga gliburīda lietošana neietekmēja līdzsvara stāvokļa topiramāta farmakokinētiku.

Kad topiramāts tiek pievienots gliburīda terapijai vai gliburīds tiek pievienots topiramāta terapijai, īpaša uzmanība jāpievērš regulārajai kontrolei, lai pacientam nodrošinātu adekvātu cukura diabēta kontroli.

Citi mijiedarbības veidi

Līdzekļi, kas rada noslieci uz nefrolitiāzi

Topiramāts, lietots vienlaikus ar citiem līdzekļiem, kas rada noslieci uz nefrolitiāzi, var palielināt nefrolitiāzes risku. Topiramāta lietošanas laikā jāizvairās no šādiem līdzekļiem, jo tie var radīt fizioloģisku vidi, kas palielina nierakmeņu veidošanās risku.

Valproiskābe

Vienlaicīga topiramāta un valproiskābes lietošana bijusi saistīta ar hiperamoniēmiju ar encefalopātijas pazīmēm vai bez tām pacientiem, kuriem šo zāļu panesamība, lietojot tās atsevišķi, bijusi laba. Vairumā gadījumu simptomi un pazīmes izzuda līdz ar kādu zāļu lietošanas pārtraukšanu (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Šīs blakusparādības neizraisa farmakokinētiska mijiedarbība.

Saistībā ar topiramāta un valproiskābes (VPS) vienlaikus lietošanu gan tad, ja pacientam ir hiperamoniēmija, gan tad, ja tās nav, ziņots par hipotermiju, kas definēta kā neparedzēta ķermeņa iekšējās temperatūras pazemināšanās līdz <35ºC. Šī blakusparādība pacientiem, kuri vienlaikus lieto topiramātu un valproātu, var rasties pēc topiramāta terapijas sākšanas un pēc topiramāta dienas devas palielināšanas.

Papildus farmakokinētiskās zāļu mijiedarbības pētījumi

Veikti klīniskie pētījumi, lai novērtētu iespējamo farmakokinētisko zāļu mijiedarbību starp topiramātu un citiem līdzekļiem. C_max vai AUC pārmaiņas mijiedarbības dēļ apkopotas tabulā. Otrajā slejā (vienlaikus lietoto zāļu koncentrācija) parādīts, kas notiek ar vienlaikus lietoto zāļu koncentrāciju, kas minētas pirmajā slejā, kad tiek pievienots topiramāts. Trešajā slejā (topiramāta koncentrācija) parādīts, kā pirmajā slejā minēto zāļu vienlaicīga lietošana maina topiramāta koncentrāciju.

Papildus farmakokinētiskās zāļu mijiedarbības pētījumu rezultātu apkopojums

Vienlaikus lietotās

zāles

Vienlaikus lietoto zāļu

koncentrācija^a

Topiramāta koncentrācija^a

Amitriptilīns

↔︎ nortriptilīna metabolīta C_max un AUC palielināšanās par 20%

NP

Dihidroergotamīns

(perorāli un subkutāni)

↔︎

↔︎

Haloperidols

↔︎ reducētā metabolīta AUC palielināšanās par 31%

NP

Propranolols

↔︎ 4-OH propranolola C_max palielināšanās par ↔︎ 17% (TPM 50 mg ik pēc 12 h)

C_max palielināšanās par 9% un 16%, AUC palielināšanās par 9% un 17% (attiecīgi 40 un 80 mg propranolola ik pēc 12 h)

Sumatriptāns (perorāli un subkutāni)

↔︎

NP

Pizotifēns

↔︎

↔︎

Diltiazems

diltiazema AUC samazināšanās par 25% un DEA samazināšanās par 18%, un DEM ↔︎ *

AUC palielināšanās par 20%

Venlafaksīns

↔︎

↔︎

Flunarizīns

AUC palielināšanās par 16% (TPM 50 mg ik pēc 12 h)^b

↔︎

^a = % raksturlielumi ir terapijas vidējās C_max vai AUC pārmaiņas attiecībā pret monoterapiju

↔︎ = Nekādas ietekmes uz sākotnējā savienojuma C_max un AUC (≤15% pārmaiņa)

NP = Nav pētīts

*DEA = dezacetildiltiazems, DEM = N-demetildiltiazems

^b = Indivīdiem, kuri lietoja tikai flunarizīnu, flunarizīna AUC palielinājās par 14%. Kopējās iedarbības pastiprināšanos var attiecināt uz uzkrāšanos līdz līdzsvara stāvokļa sasniegšanai.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ar epilepsiju un PEL saistītais vispārējais risks

Sievietēm, kurām var iestāties grūtniecība, jāsniedz speciālista padoms. Ja sieviete plāno grūtniecību, PEL lietošanas nepieciešamība jāpārskata. Sievietēm, kurām tiek ārstēta epilepsija, PEL terapiju nedrīkst pārtraukt pēkšņi, jo tas var izraisīt krampju lēkmes, kas var radīt nopietnas sekas gan mātei, gan bērnam.

Vairāku PEL lietošana var būt saistīta ar lielāku iedzimtu anomāliju risku nekā monoterapija (atkarībā no lietotā pretepilepsijas līdzekļa), tādēļ, kad vien iespējams, izmantot monoterapiju.

Ar topiramātu saistītais risks

Topiramāts bija teratogēns pelēm, žurkām un trušiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Žurkām topiramāts šķērso placentas barjeru.

Cilvēkiem topiramāts šķērso placentu, un ziņojumos ir minētas līdzīgas koncentrācijas nabas saites un mātes asinīs.

Klīniskie dati no grūtniecības reģistriem liecina, ka zīdaiņiem, kuri bija pakļauti ārstēšanas ar topiramātu iedarbībai, ir:

palielināts iedzimtu patoloģiju (it īpaši, lūpas šķeltnes/vilka rīkles, hipospādijas un dažādu organisma sistēmu anomāliju) risks, ja bija pakļauti zāļu iedarbībai pirmā trimestra laikā. Dati no Ziemeļamerikas pretepilepsijas zāļu grūtniecības reģistra par topiramāta monoterapiju uzrāda aptuveni 3 reizes lielāku iedzimtu nozīmīgu strukturālu anomāliju prevalenci (4,3%), salīdzinot ar atsauces grupu, kurā pacienti nelietoja PEL (1,4%). Turklāt dati no citiem pētījumiem liecina, ka, salīdzinot ar monoterapiju, ir paaugstināts teratogēnas iedarbības risks, kas saistīts ar PEL lietošanu kombinētā terapijā. Ziņojumos minēts, ka risks ir atkarīgs no devas; izpausmes tika novērotas, lietojot jebkuru devu. Ar topiramātu ārstētām sievietēm, kurām ir dzimuši bērni ar iedzimtām anomālijām, nākamās grūtniecībās vajadzētu būt palielinātam anomāliju riskam, ja notikusi topiramāta iedarbība;

maza jaundzimušo dzimšanas svara (mazāk par 2500 gramiem) sastopamības biežums ir lielāks, salīdzinot ar atsauces grupu;

pazemināta dzimšanas svara, atbilstoši gestācijas vecumam, (SGA, kas definēts kā dzimšanas svars, kas mazāks par 10 percentīlēm un koriģēts pēc to gestācijas vecuma, stratificējot pēc dzimuma) palielināta prevalence. SGA atrades ilgtermiņa sekas nevarēja noteikt.

Indikācija – epilepsija

Sievietēm, kurām var iestāties grūtniecība, ieteicams apsvērt alternatīvas ārstēšanās iespējas. Ja topiramātu lieto sievietēm, kurām var iestāties grūtniecība, ieteicams lietot augstas efektivitātes kontracepcijas metodes (skatīt 4.5. apakšpunktu) un sievietēm jābūt pilnībā informētām par risku, ko nekontrolēta epilepsija rada grūtniecībai, un par iespējamo zāļu radīto risku auglim. Ja sieviete plāno grūtniecību, ieteicams veikt pirms-koncepcijas vizīti, lai atkārtoti izvērtētu ārstēšanu, un, lai apsvērtu alternatīvas ārstēšanās iespējas. Ja zāles tiek lietotas pirmā trimestra laikā, jāveic rūpīga prenatālā uzraudzība.

Indikācija – migrēnas profilakse

Grūtniecības laikā, kā arī sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto augstas efektivitātes kontracepcijas līdzekli, topiramāts ir kontrindicēts (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Pētījumos ar dzīvniekiem ir novērots, ka topiramāts izdalās mātes pienā. Topiramāta izdalīšanās cilvēka pienā kontrolētu pētījumu laikā nav vērtēta. Ierobežoti dati par pacientu novērojumu rezultātiem liek uzskatīt, ka topiramāts intensīvi izdalās mātes pienā. Ar krūti barotiem jaundzimušajiem/zīdaiņiem, kuru mātes tika ārstētas ar šīm zālēm, novēroja tādas iedarbības izpausmes, kā caureja, miegainība, uzbudināmība un neadekvāta ķermeņa masas palielināšanās. Tādēļ jālemj, vai pārtraukt barošanu ar krūti vai turpināt/pārtraukt topiramāta lietošanu, ņemot vērā to, cik zāles ir svarīgas mātei (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Fertilitāte

Ar dzīvniekiem veiktajos pētījumos nav novēroti topiramāta izraisīti fertilitātes traucējumi (skatīt 5.3. apakšpunktu). Topiramāta ietekme uz cilvēka fertilitāti nav noteikta.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Topiramāts maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Topiramāts iedarbojas uz centrālo nervu sistēmu un var izraisīt miegainību, reiboni vai citus ar to saistītus simptomus. Tas var izraisīt arī redzes traucējumus un/vai redzes miglošanos. Šīs blakusparādības var būt bīstamas pacientiem, kuri vada transportlīdzekli vai apkalpo mehānismus, īpaši līdz laikam, kamēr nav skaidra konkrētā pacienta reakcija pret zālēm.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Topiramāta lietošanas drošums vērtēts no klīnisko pētījumu datu bāzes, kurā ietilpst 4111 pacients (3182 lietojuši topiramātu un 929 placebo), kas piedalījies 20 dubultmaskētos pētījumos, un 2847 pacienti, kuri piedalījušies 34 atklātos pētījumos, par attiecīgi topiramātu kā papildterapijas līdzekli primāru ģeneralizētu toniski-klonisku krampju, parciālas izcelsmes krampju, ar Lennox-Gastaut sindromu saistītu krampju ārstēšanā un tikko vai nesen diagnosticētas epilepsijas vai migrēna profilakses monoterapijas līdzekli. Vairums nevēlamo blakusparādību bija viegli vai vidēji smagi izteiktas. Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā (apzīmētas ar “*”) atklātās nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc to sastopamības klīniskajos pētījumos 1. tabulā. Norādītā sastopamība ir šāda:

ļoti bieži ≥1/10

bieži ≥1/100 līdz <1/10

retāk ≥1/1 000 līdz <1/100

reti ≥1/10 000 līdz <1/1 000

nav zināmi nevar noteikt pēc pieejamiem datiem

Biežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (tās, kuru sastopamība ir >5% un lielāka nekā placebo lietošanas gadījumā novērotā vismaz 1 indikācijas gadījumā dubultmaskētos, kontrolētos pētījumos ar topiramātu) ir anoreksija, pavājināta ēstgriba, bradifrēnija, depresija, izteikti runas traucējumi, bezmiegs, traucēta koordinācija, modrības traucējumi, reibonis, dizartrija, garšas sajūtas traucējumi, hipoestēzija, letarģija, atmiņas traucējumi, nistagms, parestēzija, miegainība, trīce, diplopija, redzes miglošanās, caureja, slikta dūša, nogurums, aizkaitināmība un ķermeņa masas samazināšanās.

1. tabula: Topiramāta nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēmas klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

Infekcijas un infestācijas

Nazofaringīts*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Anēmija

Leikopēnija,

trombocitopēnija,

limfadenopātija,

eozinofilija

Neitropēnija*

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība

Alerģiska tūska*

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija,

pavājināta ēstgriba

Metabolā acidoze,

hipokaliēmija,

pastiprināta ēstgriba,

polidipsija

Hiperhlorēmiska acidoze,

hiperamoniēmija*,

hiperamoniēmiska encefalopātija*

Psihiskie traucējumi

Depresija

Bradifrēnija,

bezmiegs,

izteikti valodas traucējumi,

trauksme,

apjukuma stāvoklis,

dezorientācija,

agresivitāte,

mainīts garastāvoklis,

ažitācija,

garastāvokļa svārstības,

nomākts garastāvoklis,

dusmas,

patoloģiska uzvedība

Suicidālas idejas,

pašnāvības mēģinājums,

halucinācijas,

psihotiski traucējumi,

dzirdes halucinācijas,

redzes halucinācijas,

apātija,

spontānas runas trūkums,

miega traucējumi,

afekta labilitāte,

pavājināta dzimumtieksme,

nemiers,

raudāšana,

disfēmija,

eiforisks garastāvoklis,

paranoja,

neatlaidība,

panikas lēkme,

raudulīgums,

lasīšanas traucējumi,

sākotnējs bezmiegs,

notrulināts emocionālais stāvoklis,

patoloģiska domāšana,

dzimumtieksmes zudums,

nemierīgums,

bezmiegs nakts vidū,

izklaidība,

pamošanās agri no rīta,

panikas reakcija, pārāk labs garastāvoklis

Mānija,

panika,

izmisuma sajūta*,

hipomānija

Nervu sistēmas traucējumi

Parestēzija,

miegainība,

reibonis

Modrības traucējumi,

atmiņas traucējumi, amnēzija,

kognitīvie traucējumi,

garīgi traucējumi,

psihomotoro spēju traucējumi,

krampji,

koordinācijas traucējumi,

trīce,

letarģija,

hipoestēzija,

nistagms,

garšas sajūtas pārmaiņas,

līdzsvara traucējumi,

dizartrija,

intencijas trīce,

sedācija

Nomākts apziņas līmenis,

grand mal krampji,

redzes lauka defekts,

kompleksi parciāli krampji,

runas traucējumi,

psihomotora hiperaktivitāte,

sinkope,

maņu sajūtu traucējumi,

siekalošanās,

hipersomnija,

afāzija,

atkārtota runa,

hipokinēzija,

diskinēzija,

posturāls reibonis,

slikta miega kvalitāte,

dedzinoša sajūta,

maņu sajūtu zudums,

parosmija,

smadzenīšu sindroms,

dizestēzija,

hipogeizija,

stupors,

tūļīgums,

aura,

ageizija,

disgrāfija,

disfāzija,

perifērā neiropātija,

presinkope,

distonija,

“skudriņu skraidīšana”

Apraksija,

diennakts ritma miega traucējumi, hiperestēzija,

hiposmija,

anosmija,

esenciāla trīce,

akinēzija,

nereaģēšana uz kairinājumiem

Acu bojājumi

Redzes miglošanās,

diplopija,

redzes traucējumi

Samazināts redzes asums,

skotoma,

miopija*,

dīvaina sajūta acī*,

sausa acs,

fotofobija,

blefarospazma,

pastiprināta asaru izdalīšanās,

fotopsija,

midriāze,

presbiopija

Vienpusējs aklums,

pārejošs aklums,

glaukoma,

akomodācijas traucējumi,

mainīta redzes dziļuma uztvere,

scintilācijas skotoma,

plakstiņa tūska*, “vistas aklums”, ambliopija

Slēgta kakta glaukoma*,

makulopātija*,

acs kustības traucējumi*,

konjunktīvas tūska*

Ausu un labirinta bojājumi

Vertigo,

troksnis ausīs,

sāpes ausī

Kurlums,

vienpusējs kurlums,

neirosensors kurlums,

diskomforta sajūta ausī,

dzirdes traucējumi

Sirds funkcijas traucējumi

Bradikardija,

sinusa bradikardija,

sirdsklauves

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija,

ortostatiska hipotensija,

pietvīkums,

karstuma viļņi

Reino sindroms

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Aizdusa,

deguna asiņošana,

aizlikts deguns,

rinoreja,

klepus*

Slodzes aizdusa,

deguna blakusdobumu hipersekrēcija,

disfonija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša,

caureja

Vemšana,

aizcietējums,

sāpes vēdera augšdaļā,

dispepsija,

vēdera sāpes,

sausa mute,

diskomforta sajūta vēderā,

mutes dobuma parestēzija,

gastrīts,

diskomforta sajūta kuņģī

Pankreatīts,

flatulence,

gastroezofageālā atviļņa slimība,

sāpes vēdera lejasdaļā,

mutes dobuma hipoestēzija,

smaganu asiņošana,

vēdera uzpūšanās,

diskomforta sajūta epigastrijā,

jutīgs vēders,

siekalu hipersekrēcija,

sāpes mutes dobumā,

slikta elpa,

glosodīnija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Hepatīts,

aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija,

izsitumi,

nieze

Anhidroze,

sejas hipoestēzija,

nātrene,

eritēma,

ģeneralizēta nieze,

makulozi izsitumi,

ādas krāsas maiņa,

alerģisks dermatīts,

sejas tūska

Stīvensa-Džonsona sindroms*,

erythema multiforme*,

dīvaina ādas smarža,

periorbitāla tūska*,

lokalizēta nātrene

Toksiska epidermas nekrolīze*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Artralģija,

muskuļu spazmas,

mialģija,

muskuļu raustīšanās,

muskuļu vājums, skeleta muskuļu sāpes krūškurvī

Locītavu pietūkums*,

skeleta muskuļu stīvums,

sāpes sānos,

muskuļu nogurums

Diskomforta sajūta ekstremitātēs*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nefrolitiāze,

pollakiūrija,

dizūrija

Akmeņi urīnceļos,

urīna nesaturēšana,

hematūrija,

nesaturēšana,

neatliekama vajadzība urinēt, nieru kolikas,

nieru sāpes

Akmeņi urīnizvadkanālā, nieru kanāliņu acidoze*

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Erektīlā disfunkcija,

seksuāla disfunkcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nogurums

Pireksija,

astēnija,

aizkaitināmība,

gaitas traucējumi,

dīvaina sajūta,

savārgums

Hipertermija,

slāpes,

gripai līdzīga slimība*,

tūļīgums,

perifērs

aukstums,

sajūta kā piedzērušam,

nervoza sajūta

Sejas tūska,

kalcinoze

Izmeklējumi

Ķermeņa masas samazināšanās

Ķermeņa masas palielināšanās*

Kristāli urīnā,

novirzes tandēma gaitas testā,

samazināts leikocītu skaits,

paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Pazemināts bikarbonātu līmenis asinīs

Sociālie apstākļi

Nespēja mācīties

* atklātas kā nevēlamās blakusparādības no pēcreģistrācijas perioda spontānajiem ziņojumiem. Sastopamība aprēķināta, pamatojoties uz sastopamību klīniskajos pētījumos vai aprēķiniem, ja klīniskajos pētījumos gadījumi nav bijuši.

Iedzimtas anomālijas un augļa augšanas ierobežojumi (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Bērniem biežāk nekā pieaugušajiem (≥2 reizes) ziņotās nevēlamās blakusparādības dubultmaskētos, kontrolētos pētījumos:

Pavājināta ēstgriba

Pastiprināta ēstgriba

Hiperhlorēmiska acidoze

Hipokaliēmija

Dīvaina uzvedība

Agresivitāte

Apātija

Sākotnējs bezmiegs

Domas par pašnāvību

Modrības traucējumi

Letarģija

Diennakts ritma miega traucējumi

Slikta miega kvalitāte

Pastiprināta asaru izdalīšanās

Sinusa bradikardija

Dīvaina pašsajūta

Gaitas traucējumi

Nevēlamās blakusparādības, par kurām tika ziņots bērniem, bet ne pieaugušajiem, dubultmaskētos, kontrolētos pētījumos:

Eozinofilija

Psihomotora hiperaktivitāte

Vertigo

Vemšana

Hipertermija

Pireksija

Nespēja mācīties

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne:  HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Pazīmes un simptomi

Ziņots par topiramāta pārdozēšanas gadījumiem. Pazīmes un simptomi ir krampji, miegainība, runas traucējumi, redzes miglošanās, diplopija, traucēts domāšanas process, letarģija, koordinācijas traucējumi, stupors, hipotensija, vēdera sāpes, ažitācija, reibonis un depresija. Vairumā gadījumu klīniskās sekas nebija smagas, taču pēc vairāku zāļu, kuru vidū bija arī topiramāts, pārdozēšanas ziņots par nāves gadījumiem.

Topiramāta pārdozēšana var izraisīt smagu metabolo acidozi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ārstēšana

Akūtas topiramāta pārdozēšanas gadījumā, ja tas iedzerts nesen, nekavējoties ar skalošanu vai vemšanas ierosināšanu jāiztukšo kuņģis. Novērots, ka aktivētā ogle in vitro absorbē topiramātu. Ārstēšanai jābūt atbilstoši uzturošai, un pacientam jābūt labi hidratētam. Konstatēts, ka hemodialīze ir efektīvs topiramāta izvadīšanas paņēmiens no organisma.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi; citi pretepilepsijas līdzekļi.

ATĶ kods: N03AX11

Topiramāts ir iedalīts kā ar sulfamātu aizstāts monosaharīds. Precīzs mehānisms, ar kādu topiramāts realizē savu pretkrampju un migrēnas profilakses iedarbību, nav zināms. Elektrofizioloģiskajos un bioķīmiskajos pētījumos ar kultivētiem neironiem atklātas trīs īpašības, kas varētu noteikt topiramāta pretepilepsijas darbību.

Topiramāts no laika atkarīgā veidā bloķēja darbības potenciālus, ko atkārtoti radīja ilgstoša neironu depolarizācija, liecinot par nātrija kanālus bloķējošu darbību, kas atkarīga no stāvokļa. Topiramāts palielināja biežumu, ar kādu γ-aminosviestskābe (GASS) aktivē GASS_A receptorus, un veicināja GASS spēju inducēt hlorīda jonu iekļūšanu neironos, liecinot, ka topiramāts pastiprina šī inhibējošā neiromediatora aktivitāti.

Šo iedarbību nebloķēja flumazenils – benzodiazepīna antagonists. Topiramāts arī nepaildzināja laiku, kad ir atvērti kanāli, tādā veidā atšķirot topiramātu no barbiturātiem, kas modulē GASS_A receptorus.

Topiramāta pretepilepsijas darbības raksturojums stipri atšķiras no benzodiazepīnu darbības, tāpēc tas var modulēt pret benzodiazepīnu nejutīgo GASS_A receptora apakštipu. Topiramāts darbojas pretēji kainīta spējai aktivēt kainīta/AMPA (α -amino-3-hidroksi-5-metilizoksazola-4-propionskābes) kairināmā aminoskābes (glutamāta) receptora apakštipu, bet tam nav ietekmes uz N-metil-D-aspartāta (NMDA) aktivitāti pie NMDA receptora apakštipa. Šī topiramāta iedarbība bija atkarīga no koncentrācijas 1 μM‑200 μM robežās ar minimālo aktivitāti 1 μM‑10 μM robežās.

Turklāt topiramāts inhibē dažus karboanhidrāzes izoenzīmus. Šī farmakoloģiskā iedarbība ir daudz vājāka nekā acetazolamīdam – zināmam karboanhidrāzes inhibitoram, un to neuzskata par nozīmīgu topiramāta pretepilepsijas darbības sastāvdaļu.

Pētījumos ar dzīvniekiem topiramātam konstatēta pretkrampju darbība žurkām un pelēm maksimālajā elektrošoka krampju (MES) testā, un tas ir efektīvs grauzēju epilepsijas modeļos, kas ietver toniskos un absansiem līdzīgos krampjus spontānām epileptiskām žurkām (SER) un toniskos un kloniskos krampjus, kas inducēti žurkām, ierosinot mandeļveida ķermeni vai izraisot vispārēju išēmiju. Topiramāts ir tikai vāji efektīvs GASS_A receptoru antagonista pentilenetetrazola inducētu klonisku krampju bloķēšanā.

Pētījumi pelēm, kas vienlaikus saņēma topiramātu un karbamazepīnu vai fenobarbitālu, liecināja par sinerģisku pretkrampju darbību, bet kombinācijai ar fenitoīnu bija papildinoša pretkrampju darbība. Labi kontrolētos papildpētījumos nav pierādīta nekāda sakarība starp minimālo topiramāta koncentrāciju plazmā un tā klīnisko efektivitāti. Cilvēkam nav pierādītas tolerances pazīmes.

Absansa lēkmes

Ir veikti divi nelieli vienas grupas pētījumi (CAPSS-326 un TOPAMAT-ABS-001) ar 4-11 gadus veciem bērniem. Vienā pētījumā bija iekļauti 5 bērni, bet otrā pētījumā līdz tā priekšlaikus pārtraukšanai terapeitiskās atbildreakcijas trūkuma dēļ bija iekļauti 12 bērni. Pētījumā TOPAMAT-ABS-001 lietotā maksimālā deva bija aptuveni 12 mg/kg, bet pētījumā CAPSS-326 lietotā maksimālā dienas deva bija mazāka – 9 mg/kg vai 400 mg. Šie pētījumi nesniedz pietiekami daudz pierādījumu, lai varētu izdarīt secinājumus par efektivitāti vai lietošanas drošumu pediatriskajā populācijā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Topiramāta farmakokinētikas raksturojums, salīdzinot ar citiem PEL, ir ar garāku plazmas eliminācijas pusperiodu, lineāru farmakokinētiku, dominējošu nieru klīrensu, nozīmīgas saistības trūkumu ar olbaltumvielām un klīniski nozīmīgu aktīvu metabolītu trūkumu.

Topiramāts nav spēcīgs zāles metabolizējošo enzīmu induktors, to var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm, un nav jāveic regulāras topiramāta koncentrācijas pārbaudes plazmā. Klīniskajos pētījumos nebija konsekventas sakarības starp koncentrāciju plazmā un efektivitāti vai blakusparādībām.

Uzsūkšanās

Topiramāts tiek strauji un labi absorbēts. Pēc perorālas 100 mg topiramāta ievadīšanas veseliem indivīdiem vidējā maksimālā koncentrācija plazmā (C_max) - 1,5 μg/ml – tika sasniegta 2‑3 stundās (T_max).

Ņemot vērā radioaktivitātes izdalīšanos ar urīnu, vidējais 100 mg perorālas ¹⁴C-topiramāta devas uzsūkšanās apjoms bija vismaz 81%. Topiramāta bioloģisko pieejamību uzturs neietekmē klīniski nozīmīgi.

Izkliede

Kopumā 13‑17% topiramāta saistās ar plazmas olbaltumvielām. Atklāta zemas kapacitātes topiramāta saistīšanās vieta eritrocītos/uz eritrocītiem, kas ir piesātināma, ja koncentrācija plazmā ir virs 4 μg/ml. izkliedes tilpums līdz ar devu mainījās pretēji proporcionāli. Šķietamais izkliedes tilpums bija 0,80‑0,55 l/kg, ievadot vienu 100‑1200 mg devu. Atklāta dzimuma ietekme uz izkliedes tilpumu: sievietēm tas ir aptuveni 50% no vīriešiem novērotā. Tas tika attiecināts uz procentuāli lielāku tauku daļu sieviešu kārtas pacientu organismā, un tam nav klīniskas nozīmes.

Biotransformācija

Topiramāts veseliem brīvprātīgajiem netiek ekstensīvi metabolizēts (~20%). Pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu pretepilepsijas terapiju ar zināmiem zāles metabolizējošo enzīmu induktoriem, tas tiek metabolizēts līdz 50%. Cilvēka plazmā, urīnā un izkārnījumos izolēti, aprakstīti un atklāti seši metabolīti, kas veidojas hidroksilācijā, hidrolīzē un glikuronidācijā. Katrs no metabolītiem veido mazāk nekā 3% kopējās radioaktivitātes, kas tiek izvadīta pēc ¹⁴C-topiramāta lietošanas. Divi metabolīti, kas bija saglabājuši lielāko topiramāta struktūras daļu, tika pārbaudīti, un atklāja, ka tiem ir neliela pretkrampju darbība vai tās nav vispār.

Eliminācija

Cilvēkam nozīmīgākais nemainīta topiramāta un tā metabolītu eliminācijas ceļš ir caur nierēm (vismaz 81% devas). Aptuveni 66% ¹⁴C-topiramāta devas tika izvadīti nemainīti urīnā četru dienu laikā. Pēc 50 mg un 100 mg topiramāta lietošanas divreiz dienā vidējais nieru klīrenss bija attiecīgi aptuveni 18 ml/min un 17 ml/min. Ir pierādījumi par topiramāta atpakaļuzsūkšanos nieru kanāliņos. To apstiprina pētījumi žurkām, kad topiramāts tika lietots kopā ar probenecidu, un tika novērota nozīmīga topiramāta nieru klīrensa palielināšanās. Kopumā cilvēkam pēc iekšķīgas lietošanas plazmas klīrenss ir aptuveni 20‑30 ml/min.

Linearitāte/nelinearitāte

Topiramātam ir neliela plazmas koncentrācijas atšķirība starp indivīdiem, tāpēc ir paredzama farmakokinētika. Topiramāta farmakokinētika ir lineāra ar nemainīgu plazmas klīrensu un laukumu zem plazmas koncentrācijas līknes, kas palielinās proporcionāli devai 100‑400 mg reizes perorālas devas robežās veseliem indivīdiem. Pacientiem ar normālu nieru darbību var būt nepieciešamas 4‑8 dienas, lai sasniegtu līdzsvara koncentrāciju plazmā. Vidējā C_max pēc vairākkārtēju perorālu, divreiz dienā lietotu 100 mg devu ievadīšanas veseliem indivīdiem bija 6,76 μg/ml. Pēc vairākkārtēju 50 mg un 100 mg topiramāta devu lietošanas divreiz dienā vidējais plazmas eliminācijas pusperiods bija aptuveni 21 stunda.

Lietošana kopā ar citiem PEL

Vienlaicīgas vairākkārtēju topiramāta devu (100‑400 mg) lietošanas gadījumā divreiz dienā kopā ar fenitoīnu vai karbamazepīnu topiramāta deva palielinājās proporcionāli koncentrācijai plazmā.

Nieru darbības traucējumi

Topiramāta plazmas un nieru klīrenss pacientiem ar mēreni un smagi traucētu nieru darbību (CL_CR ≤70 ml/min) ir samazināts. Tādējādi pacientiem ar traucētu nieru darbību paredzama augstāka topiramāta līdzsvara koncentrācija plazmā, lietojot noteikto devu, salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem ir normāla nieru darbība. Turklāt pacientiem ar nieru darbības traucējumiem pēc visu devu lietošanas būs nepieciešams ilgāks laiks, lai sasniegtu līdzsvara koncentrāciju. Pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicama puse parastās sākuma devas un balstdevas.

Topiramātu var efektīvi izvadīt no plazmas ar hemodialīzi. Ilgstoša hemodialīze var pazemināt topiramāta koncentrāciju līdz līmenim, kas zemāks par to, kāds nepieciešams pretkrampju iedarbības uzturēšanai. Lai hemodialīzes laikā izvairītos no tā, ka plazmā strauji pazeminās topiramāta koncentrācija, var būt nepieciešama tā papilddeva. Lai pareizi pielāgotu devu, jāņem vērā: 1) dialīzes perioda ilgums; 2) izmantojamās dialīzes sistēmas nodrošinātais klīrensa ātrums; 3) efektīvais topiramāta klīrenss caur nierēm pacientam, kam tiek veikta dialīze.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem topiramāta plazmas klīrenss ir samazināts par vidēji 26%. Tādēļ pacientiem ar aknu darbības traucējumiem topiramāts jālieto piesardzīgi.

Gados vecāku pacientu populācija

Gados vecākiem indivīdiem bez nieru blakusslimības topiramāta plazmas klīrenss nemainās.

Pediatriskā populācija (farmakokinētika līdz 12 gadu vecumam)

Topiramāta farmakokinētika bērniem, tāpat kā pieaugušajiem, kuri saņem papildterapiju, ir lineāra ar klīrensu, kas nav atkarīgs no devas, un līdzsvara koncentrāciju plazmā, kas palielinās proporcionāli devai. Tomēr bērniem ir lielāks klīrenss un īsāks eliminācijas pusperiods. Tātad topiramāta koncentrācija plazmā, lietojot tādu pašu mg/kg devu, bērniem var būt mazāka nekā pieaugušajiem. Tāpat kā pieaugušajiem, aknu enzīmus inducējoši PEL pazemina līdzsvara koncentrāciju plazmā.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos auglības pētījumos, neskatoties uz toksicitāti mātītei un tēviņam jau pie devas 8 mg/kg dienā, saņemot devas līdz 100 mg/kg dienā, ietekme uz auglību žurku mātītēm un tēviņiem netika novērota.

Preklīniskos pētījumos topiramātam bija teratogēniska ietekme uz pētītām sugām (pelēm, žurkām un trušiem). Lietojot 500 mg/kg dienā, līdz ar toksisku ietekmi uz mātīti, pelēm mazinājās arī augļa masa un skeleta pārkaulošanās. Kopējais augļa patoloģiju skaits pelēm palielinājās visās ar zālēm ārstētās grupās (20, 100 un 500 mg/kg dienā).

Lietojot 20 mg/kg dienā, žurkām tika novērota no devas atkarīga toksiska ietekme uz mātīti un embriju/augli (samazināta augļa masa un/vai skeleta osifikācija), bet lietojot 400 mg/kg dienā un vairāk, novēroja teratogēnisku ietekmi (ekstremitāšu un pirkstu defekti). Trušiem no devas atkarīgu toksisku ietekmi uz mātīti novēroja, lietojot 10 mg/kg dienā, toksisku ietekmi uz embriju/augli (palielināta letalitāte) – lietojot 35 mg/kg dienā, un teratogēnisku ietekmi (ribu un mugurkaula skriemeļu patoloģijas) – lietojot 120 mg/kg dienā.

Žurkām un trušiem novērota teratogēniska ietekme bija līdzīga tai, kāda novērota oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, kas neizraisīja anomālijas cilvēkiem. Ietekmi uz augšanu apliecināja arī mazāka dzimšanas ķermeņa masa un laktācijas laikā žurku mazuļiem, kuru mātes grūsnības un laktācijas laikā saņēma 20 vai 100 mg/kg dienā. Žurkām topiramāts šķērso placentu.

Jaunām žurkām perorāla topiramāta lietošana līdz 300 mg/kg dienā katru dienu attīstības periodā, kas atbilst zīdaiņa, bērna un pusaudža periodam, radīja toksiciāti, kas līdzinās ietekmei uz pieaugušiem dzīvniekiem (samazināta barības uzņemšana ar mazāku ķermeņa masas palielināšanos, centrolobulāra hepatocelulāra hipertrofija). Nekonstatēja nozīmīgu ietekmi uz garo kaulu (lielā liela kaula) augšanu vai kaula (augšstilba kaula) minerālblīvumu, attīstību zīdīšanas laikā un reproduktīvo attīstību, neiroloģisko attīstību (arī uz atmiņas un mācīšanās novērtējumu), pārošanos un auglību vai histerotomijas raksturlielumiem.

Vairākos in vitro un in vivo mutagenitātes vērtēšanas testos topiramātam nebija genotoksiskas ietekmes.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Mikrokristāliskā celuloze

Laktozes monohidrāts

Preželatinizēta kukurūzas ciete

Nātrija cietes glikolāts (A tipa)

Magnija stearāts

Apvalks:

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E 171)

Makrogols 400

Polisorbāts 80

Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172) (tikai 50 mg un 100 mg)

Sarkanais dzelzs oksīds (E 172) (tikai 200 mg)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Baltas, necaurredzamas ABPE pudeles ar polipropilēna vāciņu un silikagelu; iepakojumā 60 un 100 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Somija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Topiramat Orion 25 mg: 08-0283

Topiramat Orion 50 mg: 08-0284

Topiramat Orion 100 mg: 08-0285

Topiramat Orion 200 mg: 08-0286

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2000. gada 16. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 27. janvāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

01/2019

SASKAŅOTS ZVA 07-02-2019

PAGE

PAGE 1