Tolucombi

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Tolucombi 40 mg/12,5 mg tabletes Tolucombi 80 mg/12,5 mg tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Tolucombi 40 mg/12,5 mg tabletes Katra tablete satur 40 mg telmisartāna (Telmisartanum) un 12,5 mg hidrohlortiazīda (Hydrochlorothiazidum).
Tolucombi 80 mg/12,5 mg tabletes Katra tablete satur 80 mg telmisartāna (Telmisartanum) un 12,5 mg hidrohlortiazīda (Hydrochlorothiazidum).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: Katra 40 mg/12,5 mg tablete satur 57 mg laktozes (laktozes monohidrāta veidā) un 147,04 mg sorbīta (E420).
Katra 80 mg/12,5 mg tablete satur 114 mg laktozes (laktozes monohidrāta veidā) un 294,08 mg sorbīta (E420).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Tablete.
Tolucombi 40 mg/12,5 mg tabletes Baltas līdz gandrīz baltas vai bāli rozā no vienas puses un rozā lāsumainas no otras puses, divslāņu, abpusēji izliektas, ovālas tabletes, tabletes izmēri 15 mm x 7 mm.
Tolucombi 80 mg/12,5 mg tabletes Baltas līdz gandrīz baltas vai bāli rozā no vienas puses un rozā lāsumainas no otras puses, divslāņu, abpusēji izliektas, ovālas tabletes, tabletes izmēri 18 mm x 9 mm.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Esenciālas hipertensijas ārstēšana.
Tolucombi fiksēto devu kombināciju (40 mg telmisartāna/12,5 mg hidrohlortiazīda un 80 mg telmisartāna/12,5 mg hidrohlortiazīda) ordinē pieaugušajiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi kontrolēt ar telmisartāna monoterapiju.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Tolucombi ordinē pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi kontrolēt ar telmisartāna monoterapiju. Pirms pārejas uz fiksēto kombināciju katra no abām aktīvās vielas devām jāpielāgo individuāli. Ja klīniski nepieciešams, var apsvērt tiešu pāreju no monoterapijas uz fiksēto devu kombināciju.
2

- Tolucombi 40 mg/12,5 mg var ordinēt vienu reizi dienā pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi kontrolēt ar 40 mg telmisartāna.
- Tolucombi 80 mg/12,5 mg var ordinēt vienu reizi dienā pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi kontrolēt ar 80 mg telmisartāna.
Nieru darbības traucējumi
Ieteicams periodiski kontrolēt nieru funkciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nedrīkst ordinēt vairāk kā vienu devu Tolucombi 40 mg/12,5 mg dienā. Tolucombi ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem tiazīdi jāordinē ar piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki
Nav nepieciešama devas pielāgošana.
Pediatriskā populācija
Tolucombi drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Tolucombi tabletes jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā, uzdzerot šķidrumu, un tās var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.
4.3. Kontrindikācijas
- Paaugstināta jutība pret kādu no aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
- Paaugstināta jutība pret citiem sulfonamīdu atvasinājumiem (jo hidrohlortiazīds pieder pie sulfonamīdu atvasinājumiem).
- Grūtniecības otrais vai trešais trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktus). - Holestāze un obstruktīvas žultsceļu slimības. - Smagi aknu darbības traucējumi. - Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min). - Refraktāra hipokaliēmija, hiperkalciēmija.
Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) Tolucombi lietošana kopā ar aliskirēnu saturošām zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Grūtniecība Grūtniecības laikā nav ieteicams sākt angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošanu. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktus).
Aknu darbības traucējumi Tolucombi nedrīkst ordinēt pacientiem ar holestāzi, obstruktīvām žultsceļu slimībām vai smagu aknu
3

mazspēju (skatīt 4.3. apakšpunktu), jo telmisartāns galvenokārt izvadās ar žulti. Ir sagaidāms, ka šiem pacientiem telmisartāna aknu klīrenss samazināsies.
Turklāt Tolucombi piesardzīgi jāordinē pacientiem ar aknu darbības traucējumiem vai progresējošu aknu slimību, jo nelielas šķidruma un elektrolītu līdzsvara novirzes var izraisīt aknu komas iestāšanos. Nav klīniskas pieredzes Tolucombi lietošanā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.
Renovaskulārā hipertensija Ja pacientiem ar bilaterālu nieru artēriju stenozi vai vienas funkcionējošas nieres artērijas stenozi ordinē zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, palielinās smagas hipotensijas un nieru mazspējas risks.
Nieru darbības traucējumi un nieru transplantācija Tolucombi nedrīkst ordinēt pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav datu par Tolucombi lietošanu pacientiem ar nesen transplantētu nieri. Ir neliela pieredze ordinējot Tolucombi pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, tādēļ periodiski jākontrolē kālija, kreatinīna un urīnskābes līmenis serumā. Pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem, ordinējot tiazīdus, ir iespējama azotēmija.
Intravaskulāra šķidruma tilpuma samazināšanās Pacientiem ar intravaskulāra šķidruma tilpuma un/vai nātrija samazināšanos pēc intensīvas terapijas ar diurētiskiem līdzekļiem, sāls ierobežojumiem uzturā, caurejas vai vemšanas dēļ, iespējama simptomātiska hipotensija, it īpaši pēc pirmās zāļu devas lietošanas. Šie stāvokļi jānovērš pirms Tolucombi ordinēšanas.
Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotenzīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu). Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens. AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.
Citi stāvokļi ar aktivizētu renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu Pacientiem, kuru asinsvadu tonuss un nieru darbība ir atkarīgas galvenokārt no renīna-angiotenzīnaaldosterona sistēmas aktivitātes (piem., pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju vai nieru pamatslimībām, ieskaitot nieru artēriju stenozi), ārstēšana ar zālēm, kas ietekmē šo sistēmu, ir bijusi saistīta ar akūtu hipotensiju, hiperazotēmiju, oligūriju, un, retos gadījumos, akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Primārais aldosteronisms Pacientiem ar primāro aldosteronismu parasti nav efektīvi antihipertensīvie līdzekļi, kas darbojas, nomācot renīna-angiotenzīna sistēmu. Tādēļ Tolucombi ordinēt nav ieteicams.
Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija Tāpat kā citus vazodilatatorus, pacientiem ar aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenozi vai obstruktīvu hipertrofisku kardiomiopātiju, jāordinē īpaši piesardzīgi.
Metabolisms un ietekme uz endokrīno sistēmu Tiazīdu lietošana var pazemināt glikozes toleranci, turpretim diabēta pacientiem, kuri lieto insulīnu vai pretdiabēta zāles vienlaicīgi ar telmisartānu, var rasties hipoglikēmija. Tādēļ, šiem pacientiem ieteicama glikozes līmeņa kontrole asinīs; insulīna vai antidiabētisko zāļu pielāgošana var būt nepieciešama. Tiazīdu terapijas laikā slēptais cukura diabēts var kļūt izteikts.
4

Diurētiskā terapija ar tiazīdu ir bijusi saistīta ar holesterīna un triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos, tomēr Tolucombi saturošā 12,5 mg hidrohlortiazīda deva to praktiski neietekmē. Dažiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar tiazīdiem, iespējama hiperurikēmija vai podagras paasināšanās.
Elektrolītu līdzsvara traucējumi Visiem pacientiem diurētisko līdzekļu lietošanas laikā jāveic periodiska seruma elektrolītu kontrole piemērotos laika intervālos. Tiazīdi, ieskaitot hidrohlortiazīdu, var izraisīt šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumus (ieskaitot hipokaliēmiju, hiponatriēmiju un hipohlorēmisko alkalozi). Šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumu brīdinājuma simptomi ir sausums mutē, slāpes, astēnija, letarģija, miegainība, nemierīgums, muskuļu sāpes vai krampji, muskuļu gurdenums, hipotensija, oligūrija, tahikardija, kuņģa-zarnu trakta traucējumi, tādi kā slikta dūša vai vemšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
- Hipokaliēmija Lai gan lietojot tiazīdu diurētiskos līdzekļus ir iespējama hipokaliēmija, vienlaicīga terapija ar telmisartānu var samazināt diurētisko līdzekļu izraisīto hipokaliēmiju. Hipokaliēmijas risks ir lielāks pacientiem ar aknu cirozi, pacientiem ar pastiprinātu diurēzi anamnēzē, pacientiem ar iespējamu nepietiekamu elektrolītu iekšķīgu lietošanu un pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
- Hiperkaliēmija Savukārt, Tolucombi sastāvdaļa telmisartāns, sakarā ar antagonismu pret angiotenzīna II (AT1) receptoriem, var izsaukt hiperkaliēmiju. Lai gan, ordinējot Tolucombi, klīniski nozīmīgi hiperkaliēmijas gadījumi netika konstatēti, tomēr hiperkaliēmijas attīstīšanās riska faktori ir nieru darbības traucējumi un/vai sirds mazspēja, kā arī cukura diabēts. Ordinējot Tolucombi kopā ar kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem, kāliju saturošām uztura piedevām vai kāliju saturošiem sāls aizvietotājiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
- Hiponatriēmija un hipohlorēmiskā alkaloze Nav pierādījumu, ka Tolucombi samazinātu vai aizkavētu diurētisko līdzekļu izraisītu hiponatriēmiju. Hlorīdu līmeņa samazināšanās galvenokārt ir mērena un parasti ārstēšana nav nepieciešama.
- Hiperkalciēmija Tiazīdi var mazināt kalcija izdalīšanos ar urīnu un izraisīt periodisku un vieglu kalcija līmeņa paaugstināšanos serumā bez zināmiem kalcija metabolisma traucējumiem. Nozīmīga hiperkalciēmija var liecināt par slēptu hiperparatireozi. Šādos gadījumos tiazīdu lietošana jāpārtrauc un jāveic epitēlijķermenīšu funkcijas testi.
- Hipomagnēmija Ir pierādīts, ka tiazīdi pastiprina magnija izdalīšanos izdalītajā urīnu, kas var izraisīt hipomagnēmija (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Laktoze, sorbīts un nātrijs Šīs zāles satur laktozes. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Tolucombi 40 mg/12,5 mg satur 147,04 mg sorbīta katrā tabletē, kas ir līdzvērtīgi 5 mg/kg/dienā, ja ķermeņa masa ir 29,8 kg. Jāņem vērā papildu ietekme no vienlaicīgi lietotiem sorbītu (vai fruktozi) saturošiem produktiem un sorbīta (vai fruktozes) uzņemšanas ar uzturu. Sorbīta daudzums iekšķīgi lietojamās zālēs var ietekmēt citu vienlaicīgi lietotu zāļu biopieejamību.
Tolucombi 80 mg/12,5 mg satur 294,08 mg sorbīta katrā tabletē, kas ir līdzvērtīgi 5 mg/kg/dienā, ja ķermeņa masa ir 58,8 kg. Jāņem vērā papildu ietekme no vienlaicīgi lietotiem sorbītu (vai fruktozi) saturošiem produktiem un sorbīta (vai fruktozes) uzņemšanas ar uzturu. Sorbīta daudzums iekšķīgi lietojamās zālēs var ietekmēt citu vienlaicīgi lietotu zāļu biopieejamību. Pacienti, kuri sver 58,8 kg vai mazāk, ar iedzimtu fruktozes nepanesību nedrīkst lietot šīs zāles.
5

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, būtībā tās ir "nātriju nesaturošas".
Etniskās atšķirības Tāpat kā visu citu angiotenzīna II antagonistu gadījumā, telmisartāna asinsspiedienu pazeminošā iedarbība melnādainiem pacientiem ir nedaudz vājāka nekā pacientiem ar citādu ādas krāsu, iespējams tādēļ, ka melnādainiem pacientiem ar hipertensiju biežāk ir zems renīna līmenis.
Citi Tāpat kā ar jebkuru antihipertensīvu līdzekli, pārmērīga asinsspiediena samazināšana ar telmisartānu pacientiem ar išēmisko kardiopātiju un išēmisko kardiovaskulāro slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.
Vispārējie Pacientiem ar alerģiju vai bronhiālo astmu anamnēzē vai bez tām, iespējamas paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu, bet ir biežāk novērojamas pacientiem ar alerģiju vai bronhiālo astmu anamnēzē. Ir dati, ka lietojot tiazīdu diurētiskos līdzekļus, hidrohlortiazīdu ieskaitot, iespējama sistēmiskās sarkanās vilkēdes paasināšanās vai aktivizēšanās. Ziņots par fotosensibilizācijas reakciju gadījumiem, lietojot tiazīdu diurētiskos līdzekļus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja fotosensibilizācijas reakcijas rodas ārstēšanas laikā, ieteicams pārtraukt ārstēšanu. Ja atkārtota diurētiska līdzekļa lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, ieteicams aizsargāt atklātās ķermeņa daļas no saules vai mākslīgā UVA starojuma.
Akūta miopija un slēgta kakta glaukoma Hidrohlortiazīds (pieder pie sulfonamīdiem) var izraisīt idiosinkratisku reakciju, kas rada akūtu pārejošu miopiju un akūtu slēgta kakta glaukomu. Simptomi ir akūta redzes asuma pasliktināšanās vai sāpes acīs un parasti tie rodas stundu vai nedēļu laikā pēc zāļu lietošanas uzsākšanas. Neārstēta slēgta kakta glaukoma var radīt neatgriezenisku redzes zudumu. Sākotnējā ārstēšana ir nekavējoša hidrohlorotiazīda lietošanas pārtraukšana. Tūlītēja terapeitiska vai ķirurģiska ārstēšana var būt nepieciešama, ja intraokulārais spiediens saglabājas nekontrolējams. Akūtas slēgta kakta glaukomas attīstības riska faktori var būt saistīti ar alerģiju pret sulfonamīdu vai penicilīnu anamnēzē.
Nemelanomas ādas vēzis Divos epidemioloģiskos pētījumos, pamatojoties uz Dānijas Nacionālo vēža reģistru, novēroja paaugstinātu nemelanomas ādas vēža [bazālo šūnu karcinomas un plakanšūnu karcinomas] risku, palielinoties hidrohlortiazīda kumulatīvajai devai. Hidrohlortiazīda fotosensibilizējošā ietekme varētu darboties kā iespējamais nemelanomas ādas vēža rašanās mehānisms.
Pacientiem, kuri lieto hidrohlortiazīdu, ir jāsniedz informācija par nemelanomas ādas vēža risku, jāiesaka regulāri pārbaudīt, vai nav radušies jauni ādas bojājumi, un nekavējoties ziņot par visiem aizdomīgajiem ādas bojājumiem. Lai mazinātu ādas vēža risku, pacientiem ir jāiesaka iespējamie profilaktiskie pasākumi, piemēram, saules gaismas un UV staru iedarbības ierobežošana un atbilstoša aizsardzība iedarbības gadījumā. Aizdomīgi ādas bojājumi ir nekavējoties jāpārbauda, potenciāli ietverot biopsijas materiāla histoloģisku izmeklēšanu. Iespējams, ir arī jāpārskata hidrohlortiazīda lietošana pacientiem, kuri agrāk slimojuši ar nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Litijs Vienlaicīgi ordinējot litiju ar angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoriem, ir iespējama atgriezeniska litija koncentrācijas serumā un toksicitātes palielināšanās. Par šādiem gadījumiem reti tiek ziņots, ordinējot kopā ar angiotenzīna II receptoru antagonistiem (tostarp ar Tolucombi). Vienlaicīga litija un Tolucombi ordinēšana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja tomēr nepieciešams izmantot šādu zāļu kombināciju, rūpīgi jākontrolē litija līmenis serumā.
Zāles, kuru lietošana saistīta ar kālija zudumu un hipokaliēmiju (piem., citi kāliju izdalošie diurētiskie līdzekļi, laksatīvie līdzekļi, kortikosteroīdi, AKTH, amfotericīns, karbenoksolons, penicilīna G nātrija
6

sāls, salicilskābe un tās atvasinājumi).
Ja šīs zāles tiek lietotas kopā ar hidrohlortiazīda-telmisartāna kombināciju, jākontrolē kālija līmenis plazmā. Šīs zāles var potencēt hidrohlortiazīda ietekmi uz kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Zāles, kas var palielināt kālija līmeni vai izraisīt hiperkaliēmiju (piem., AKE inhibitori, kāliju aizturošie diurētiskie līdzekļi, kāliju saturošas pārtikas piedevas, kāliju saturoši sāls aizvietotāji, ciklosporīns un citas zāles, kā heparīna nātrija sāls).
Ja šīs zāles ordinē vienlaicīgi ar hidrohlortiazīda-telmisartāna kombināciju, ieteicams kontrolēt kālija līmeni plazmā. Balstoties uz pieredzi, ka citu zāļu, kas ietekmē renīna-angiotenzīna sistēmu, vienlaicīga lietošana ar iepriekšminētajām zālēm, iespējams, paaugstina kālija līmeni serumā, tāpēc tā nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Zāles, kuru iedarbību izmaina kālija līmenis serumā Vienlaicīgi lietojot Tolucombi kopā ar zālēm, kuru iedarbību kālija līmeņa pārmaiņas serumā (piem., sirds glikozīdi, antiaritmiskie līdzekļi), ieteicams periodiski kontrolēt kālija līmeni serumā un EKG. Tas jāveic arī vienlaicīgi lietojot zāles (kas ietver arī dažus antiaritmiskos līdzekļus), kuras ir hipokaliēmijas izraisoši faktori, kas var izsaukt torsades de pointes aritmiju: - I a klases antiaritmiskie līdzekļi (piem., hinidīns, hidrohinidīns, dizopiramīds), - III klases antiaritmiskie līdzekļi (piem., amiodarons, sotalolols, dofetilīds, ibutilīds), - daži antipsihotiskie līdzekļi (piem., tioridazīns, hlorpromazīns, levomepromazīns,
trifluoperazīns, ciamemazīns, sulpirīds, sultoprīds, amisulprīds, tiaprīds, pimozīds, haloperidols, droperidols), - citi (piem., bepridils, cisaprīds, difemanils, eritromicīns IV, halofantrīns, mizolastīns, pentamidīns, sparfloksacīns, terfenadīns, vinkamīns IV).
Sirds glikozīdi Tiazīdu izraisīta hipokaliēmija vai hipomagnēmija veicina sirds glikozīdu izraisītas aritmijas sākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Digoksīns Telmisartāna un digoksīna vienlaicīgas lietošanas laikā tika novērots digoksīna maksimālās (49%) un minimālās (20%) plazmas koncentrācijas pieaugums. Uzsākot, pielāgojot un pārtraucot telmisartāna lietošanu, jākontrolē digoksīna līmenis, lai to saglabātu terapeitiskā diapazonā.
Citi antihipertensīvie līdzekļi Telmisartāns var pastiprināt citu antihipertensīvo līdzekļu hipotensīvo efektu.
Klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Pretdiabēta līdzekļi (perorālie hipoglikēmiskie līdzekļi un insulīns) Var būt nepieciešama hipoglikēmisko līdzekļu devas korekcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Metformīns Metformīns jāordinē piesardzīgi laktacidozes riska dēļ, ko varētu izsaukt iespējamā hidrohlortiazīda izraisītā funkcionālā nieru mazspēja.
Holestiramīns un žultsskābi saistoši sveķi Anjonu apmaiņas sveķu klātbūtnē samazinās hidrohlortiazīda absorbcija.
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NSAID)
7

NPL (piem., acetilsalicilskābe pretiekaisuma dozēšanas režīmā, COX-2 inhibitori un neselektīvie NPL) var samazināt tiazīdu diurētisko līdzekļu diurētisko, nātrijurētisko un antihipertensīvo angiotenzīna II receptoru antagonistu iedarbību. Dažiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (piem., dehidratētiem pacientiem vai gados vecākiem pacientiem ar traucētu nieru darbību) vienlaicīga angiotenzīna II receptoru antagonistu un ciklooksigenāzi inhibējošu līdzekļu ordinēšana var izraisīt turpmāku nieru darbības pasliktināšanos, tostarp iespējama akūta nieru mazspēja, kas parasti ir pārejoša. Tādēļ kombinācijas ordinēšana jāveic piesardzīgi, īpaši gados vecākiem pacientiem. Pacientiem jānodrošina adekvāta hidratācija un jāapsver nieru funkcijas kontrole pirms vienlaicīgas terapijas ordinēšanas un periodiski pēc tam.
Vienā pētījumā telmisartāna un ramiprila vienlaicīga lietošana izraisīja līdz pat 2,5 kārtīgu ramiprila un ramiprilāta AUC 0-24 un Cmax paaugstināšanos. Šī novērojuma klīniskais nozīmīgums nav zināms.
Asinsspiedienu paaugstinošie amīni (piem., noradrenalīns) Presoro amīnu iedarbība var pavājināties.
Nedepolarizējošie skeleta muskulatūras relaksanti jeb miorelaksanti (piem., tubokurarīns) Hidrohlortiazīds var pastiprināt nedepolarizējošo skeleta muskuļu relaksantu iedarbību.
Zāles podagras ārstēšanai (piem., probenecīds, sulfīnpirazons un alopurinols) Tā kā hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā, var būt nepieciešamība atbilstoši pielāgot urikozūrisko līdzekļu zāļu devas. Var būt nepieciešama probenecīda vai sulfīnpirazona devas palielināšana. Vienlaicīgi ordinējot tiazīdus un alopurinolu, var palielināties alopurinola izraisītu paaugstinātas jutības reakciju biežums.
Kalcija sāļi Tiazīdu diurētiskie līdzekļi var palielināt kalcija līmeni serumā, samazinātas ekskrēcijas dēļ. Ja jālieto kalciju saturošas pārtikas piedevas vai kalciju saudzējošas zāles (piemēram, D vitamīna terapiju), jākontrolē kalcija līmenis serumā un kalcija devas atbilstoši jāpielāgo.
Bēta-blokatori un diazoksīds Tiazīdi var izmainīt bēta-blokatoru un diazoksīda hiperglikēmisko iedarbību.
Antiholīnerģiskās zāles (piem., atropīns, biperidēns) Var paaugstināt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu bioloģisko pieejamību, pazeminot kuņģa un zarnu trakta motolitāti un kuņģa iztukšošanās ātrumu.
Amantadīns Tiazīdi paaugstina amantadīna izraisīto blakusparādību risku.
Citotoksiskie līdzekļi (piem., ciklofosfamīds, metotreksāts) Tiazīdi var samazināt citotoksisko līdzekļu nieru ekskrēciju un potencēt to mielosupresīvo iedarbību.
Balstoties uz farmakoloģiskām īpašībām, sagaidāms, ka turpmāk minētās zāles var pastiprināt visu antihipertensīvo zāļu, arī telmisartāna hipotensīvo darbību: baklofēns, amifostīns. Bez tam ortostatisku hipotensiju var paasināt alkohola, barbiturātu, narkotisku līdzekļu vai antidepresantu lietošana.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana grūtniecības pirmajā trimestrī nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Nav pietiekamu datu par Tolucombi lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrādīja
8

reproduktīvu toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Epidemioloģiski pierādījumi par AKE inhibitoru radītu teratogenitātes risku grūtniecības pirmajā trimestrī nav pārliecinoši. Tomēr nelielu riska pieaugumu nevar izslēgt. Lai gan par angiotenzīna II receptoru antagonistu teratogēniskuma risku nav pieejami kontrolēti epidemioloģiski dati, šai zāļu grupai varētu būt līdzīgs risks. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija.
Ir zināms, ka ārstēšana ar AIIRA otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā izraisa fetotoksiskumu (pavājinātas nieru funkcijas, oligohidramniju, galvaskausa pārkaulošanās kavēšanu) un neonatālu toksiskumu (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja, sākot ar otro grūtniecības trimestri, paciente lietojusi AIIRA, ieteicams veikt augļa nieru funkciju un galvaskausa ultraskaņas izmeklējumus. Zīdaiņi, kuru mātes lietojušas AIIRA, rūpīgi jāuzrauga hipotensijas riska dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktus).
Ir ierobežota pieredze par hidrohlortiazīdu lietošanu grūtniecības laikā, īpaši pirmā trimestra laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem ir nepietiekami. Hidrohlortiazīds šķērso placentu. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda darbības farmakoloģisko mehānismu, tā lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī var iespaidot feto-placentāro perfūziju un radīt tādus efektus auglim un jaundzimušajam kā dzelte, elektrolītu līdzsvara traucējumi un trombocitopēnija. Sakarā ar plazmas apjoma samazināšanās un placentāras hipoperfūzijas risku, hidrohlortiazīdu nedrīkstētu lietot grūtniecības tūskas, grūtniecības hipertensijas vai preeklampsijas gadījumos, bez labvēlīga efekta uz slimības gaitu.
Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot grūtniecēm esenciālas hipertensijas ārstēšanā, izņemot atsevišķus gadījumus, kad nevar pielietot citu terapiju.
Barošana ar krūti
Sakarā ar informācijas trūkumu par Tolucombi lietošanu krūts barošanas laikā, Tolucombi nav rekomendējams krūts barošanas laikā un ieteicams piemeklēt alternatīvu ārstēšanu ar labāk zināmu drošuma profilu, īpaši, ja ar krūts pienu tiek barots jaundzimušais vai priekšlaicīgi dzimis zīdainis.
Hidrohlortiazīds nonāk mātes pienā nelielā daudzumā. Tiazīdi lielās devās, izraisot intensīvu diurēzi, var kavēt piena veidošanos. Tolucombi lietošana krūts barošanas laikā nav ieteicama. Ja Tolucombi tiek lietots krūts barošanas laikā, tad devai jābūt pēc iespējas mazākai.
Fertilitāte
Preklīniskajos pētījumos ne telmisartāna, ne hidrohlortiazīda efekti uz fertilitāti vīriešiem un sievietēm netika novēroti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Tolucombi var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tolucombi lietošanas laikā dažkārt var rasties reibonis vai miegainība.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma datu apkopojums
Visbiežāk ziņotā blakusparādība ir reibonis. Reti var rasties smaga angioedēma (≥1/10000 līdz <1/1000).
Visumā ziņojumus par Tolucombi blakusparādībām var salīdzināt ar telmisartāna randomizētu
9

pētījumu ziņojumiem par blakusparādībām, kuros tika iesaistīti nejauši izvēlēti 1471 pacienti, no kuriem daļa (835) saņēma telmisartānu un hidrohlortiazīdu, bet daļa (636) telmisartānu vien. Blakusparādību biežumu neietekmēja devas, un netika parādīta sakarība ar pacientu dzimumu, vecumu vai rasi.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Visos klīnisko pētījumu ziņojumos sastopamās blakusparādības un to biežums (p ≤ 0,05), veicot ārstēšanu ar telmisartānu un hidrohlortiazīdu un salīdzinot ar placebo, norādītas zemāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai. Blakusparādības, kas novērotas katru sastāvdaļu ordinējot atsevišķi, bet nav novērotas klīniskajos pētījumos, var parādīties Tolucombi terapijas laikā.
Blakusparādības sarindotas pēc sastopamības biežuma, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Infekcijas un infestācijas Reti: Bronhīts, faringīts, sinusīts
Imūnās sistēmas traucējumi Reti: Sistēmiskās sarkanās vilkēdes paasinājums vai aktivizēšanās1
Vielmaiņas un uztures traucējumi Retāk: Hipokaliēmija Reti: Hiperurikēmija, hiponatriēmija
Psihiskie traucējumi Retāk: Trauksme Reti: Depresija
Nervu sistēmas traucējumi Bieži: Galvas reibonis Retāk: Sinkope, parestēzija Reti: Bezmiegs, miega traucējumi
Acu bojājumi Reti: Redzes traucējumi, redzes miglošanās
Ausu un labirinta bojājumi Retāk: Reibonis (vertigo)
Sirds funkcijas traucējumi Retāk: Tahikardija, aritmijas
Asinsvadu sistēmas traucējumi Retāk: Hipotensija, ortostatiska hipotensija
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Retāk: Elpas trūkums Reti: Respiratora distresa sindroms (arī pneimonīts un plaušu tūska)
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Retāk: Caureja, sausums mutē, flatulence Reti: Sāpes vēderā, aizcietējums, dispepsija, vemšana, gastrīts
10

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Reti: Aknu darbības izmaiņas/aknu darbības traucējumi2
Ādas un zemādas audu bojājumi Reti: Angioedēma (arī ar letālu iznākumu), eritēma, nieze, izsitumi, hiperhidroze, nātrene
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Retāk: Sāpes mugurā, muskuļu spazmas, mialģija Reti: Artralģija, muskuļu krampji, sāpes ekstremitātēs
Reproduktīvās sistēmas un krūts slimības Retāk: Erektīlā disfunkcija
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Retāk: Sāpes krūtīs Reti: Gripai līdzīga slimība, sāpes
Izmeklējumi Retāk: Paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs Reti: Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs, paaugstināts aknu enzīmu līmenis
1 Pamatojas uz pēcreģistrācijas pieredzi 2Sīkākai informācijai skatīt apakšpunktu Atsevišķu blakusparādību apraksts
Papildus informācija par atsevišķām sastāvdaļām
Iepriekšējie ziņojumi par katras no sastāvdaļas blakusparādībām ir arī potenciālās Tolucombi blakusparādības, pat ja tās nav pieminētas klīniskajos pētījumos ar šīm zālēm.
Telmisartāns: Blakusparādību biežums bija vienāds gan ar placebo, gan ar telmisartānu ārstētiem pacientiem.
Kopumā ziņojumi par blakusparādību biežumu lietojot telmisartānu (41,4 %) ir salīdzināmi ar placebo (43,9 %), kas pierādīts placebo kontrolētajos pētījumos. Zemāk uzskaitīto blakusparādību biežums apvienots no klīnisko pētījumu ziņojumiem par hipertensijas pacientiem, kuri terapijā lietojuši telmisartānu vai pacientiem 50 gadu vecumā vai vecākiem ar paaugstinātu kardiovaskulāra notikuma risku.
Infekcijas un infestācijas Retāk: Augšējo elpceļu infekcija, urīnceļu infekcija, ieskaitot cistītu Reti: Sepse, ieskaitot letālu iznākumu3
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Retāk: Anēmija Reti: Eozinofīlija, trombocitopēnija
Imūnās sistēmas traucējumi Reti: Paaugstināta jutība, anafilaktiskas reakcijas
Vielmaiņas un uztures traucējumi Retāk: Hiperkaliēmija Reti: Hipoglikēmija (diabēta slimniekiem)
Sirds funkcijas traucējumi
11

Retāk: Bradikardija
Nervu sistēmas traucējumi Reti: Miegainība
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Retāk: Klepus Ļoti reti: Intersticiāla plaušu slimība3
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Reti: Diskomforta sajūta kuņģī
Ādas un zemādas audu bojājumi Reti: Ekzēma, zāļu izraisīti izsitumi, toksiski ādas izsitumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Reti: Artroze, cīpslas sāpes
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Retāk: Nieru darbības traucējumi (arī akūta nieru mazspēja)
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Retāk: Astēnija
Izmeklējumi Reti: Pazemināts hemoglobīna līmenis
3Sīkākai informācijai skatīt apakšpunktu Atsevišķu blakusparādību apraksts
Hidrohlortiazīds: Hidrohlortiazīds var izraisīt vai paasināt ar hipovolēmiju saistītus elektrolītu līdzsvara traucējumus (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Hidrohlortiazīda monoterapijas izraisītās blakusparādības, kuru biežums nav zināms, ir sekojošas:
Infekcijas un infestācijas Nav zināmi: Sialadenīts
Labdabīgi, ļaundabīgi un nezināmas etioloģijas audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Nav zināmi: Nemelanomas ādas vēzis (bazālo šūnu karcinoma un plakanšūnu karcinoma)
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Reti: Trombocitopēnija (dažkārt ar purpuru) Nav zināmi: Aplastiska anēmija, hemolītiska anēmija, kaulu smadzeņu darbības nomākums, leikopēnija, neitropēnija, agranulocitoze
Imūnās sistēmas traucējumi Nav zināmi: Anafilaktiskas reakcijas, paaugstināta jutība
Endokrīnās sistēmas traucējumi Nav zināmi: Nekontrolēts cukura diabēts
Vielmaiņas un uztures traucējumi Bieži: Hipomagniēmija Reti: Hiperkalciēmija Ļoti reti: Hipohlorēmiskā alkaloze Nav zināmi: Anoreksija, samazināta ēstgriba, elektrolītu līdzsvara traucējumi, hiperholesterinēmija,
12

hiperglikēmija, hipovolēmija
Psihiskie traucējumi Nav zināmi: Nemiers
Nervu sistēmas traucējumi Reti: Galvassāpes Nav zināmi: Viegls reibonis
Acu bojājumi Nav zināmi: Ksantopsija, akūta miopija, akūta slēgta kakta glaukoma
Asinsvadu sistēmas traucējumi Nav zināmi: Nekrotizējošs vaskulīts
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Bieži: Slikta dūša Nav zināmi: Pankreatīts, diskomforta sajūta kuņģī
Aknu un/vai žultsceļu traucējumi Nav zināmi: Hepatocelulāra dzelte, holestātiska dzelte
Ādas un zemādas audu bojājumi Nav zināmi: Sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms, fotosensibilizācijas reakcijas, ādas vaskulīts, toksiska epidermāla nekrolīze, daudzformu eritēma
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Nav zināmi: Vājums
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Nav zināmi: Intersticiālais nefrīts, nieru bojājums, glikozūrija
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Nav zināmi: Pireksija
Izmeklējumi Nav zināmi: Paaugstināts triglicerīdu līmenis
Atsevišķu blakusparādību apraksts
Izmainīta aknu darbība/aknu darbības traucējums Visbiežāk aknu darbības izmaiņas/aknu darbības traucējumi novēroti pēcreģistrācijas periodā japāņu pacientiem. Japāņu pacientiem ir lielāka iespēja rasties šīm blakusparādībām.
Sepse PRoFESS pētījumā tika novērots paaugstināts sepses biežums telmisartāna grupā, salīdzinot ar placebo. Šie gadījumi var būt sagadīšanās vai saistīti ar līdz šim nezināmu mehānismu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Intersticiāla plaušu slimība Intersticiālas plaušu slimības gadījumi ir novēroti pēcrģistrācijas periodā saistībā ar īslaicīgu telmisartāna lietošanu. Tomēr cēloniska saistība nav atzīta.
Nemelanomas ādas vēzis Pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
13

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Par telmisartāna pārdozēšanu cilvēkam ir maz datu. Cik lielu daudzumu hidrohlortiazīda ir iespējams izvadīt ar hemodialīzes palīdzību, nav zināms.
Simptomi Vispamanāmākie telmisartāna pārdozēšanas simptomi bija hipotensija un tahikardija. Ziņots arī par bradikardiju, reiboni, vemšanu, palielinātu kreatinīna līmeni serumā un akūtu nieru mazspēju. Hidrohlortiazīda pārdozēšana ir saistīta ar elektrolītu deficīta attīstību (hipokaliēmiju un hipohlorēmiju) un hipovolēmiju, ko izraisa pārāk intensīva diurēze. Visbiežāk sastopamās pārdozēšanas pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Ar vienlaicīgu sirds glikozīdu vai noteiktu antiaritmisko līdzekļu lietošanu saistītas hipokaliēmijas rezultātā ir iespējamas muskulatūras spazmas un/vai sirds aritmijas pastiprināšanās.
Terapija Telmisartānu nevar izvadīt ar hemodialīzi. Pacients uzmanīgi jānovēro, jāveic simptomātiska un uzturoša terapija. Pasākumi ir atkarīgi no tā, pirms cik ilga laika zāles ir ieņemts, kā arī no simptomu smaguma pakāpes. Ieteicams izraisīt vemšanu un/vai skalot kuņģi. Pārdozēšanas ārstēšanā var izmantot aktivēto ogli. Bieži jākontrolē elektrolītu un kreatinīna līmenis serumā. Ja attīstās hipotensija, pacients jānovieto guļus stāvoklī, nekavējoties jādod sāls un tilpuma aizvietotāji.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: renīna-angiotensīna sistēmu ietekmējošie līdzekļi; angiotenzīna II antagonisti un diurētiskie līdzekļi, ATĶ kods: C09DA07.
Tolucombi ir kombinēts angiotenzīna II receptoru antagonista telmisartāna un tiazīdu diurētiskā līdzekļa hidrohlortiazīda preparāts. Šo ingredientu kombinācijai piemīt savstarpēji papildinoša antihipertensīva iedarbība, kas asinsspiedienu pazemina lielākā mērā nekā katrs komponents atsevišķi. Tolucombi lietošana vienu reizi dienā ir efektīvāka un asinsspiediena pazemināšanu veic vienmērīgāk visā terapeitiskās devas amplitūdā.
Darbības mehānisms Telmisartāns ir perorāli lietojams, efektīvs un specifisks angiotenzīna II receptoru 1 apakštipa (AT1) antagonists. Telmisartāns ar ļoti lielu afinitāti izspiež angiotenzīnu II no tā saistīšanās vietas ar AT1 apakštipa receptoriem, no kuras ir atkarīga zināmā angiotenzīna II iedarbība. Telmisartānam nepiemīt nekāda agonista aktivitāte attiecībā pret AT1 receptoriem. Telmisartāns selektīvi saistās ar AT1 receptoriem. Saistība ir ilgstoša. Telmisartānam nepiemīt afinitāte pret citiem receptoriem, ieskaitot AT2 un citus mazāk tipiskus AT receptorus. Šo receptoru funkcionālā loma nav zināma, ne arī to iespējamās pārmērīgas stimulācijas efekts ar angiotenzīnu II, kura līmeni paaugstina telmisartāns. Telmisartāns pazemina aldosterona līmeni plazmā. Telmisartāns neinhibē cilvēka plazmas renīnu un nebloķē jonu kanālus. Telmisartāns neinhibē angiotenzīna konvertējošo enzīmu (kināzi II), kurš noārda arī bradikinīnu. Tādēļ nav sagaidāms, ka tas varētu potencēt ar bradikinīnu saistītās blakusparādības. Ordinējot 80 mg telmisartāna veseliem brīvprātīgajiem, gandrīz pilnīgi tiek inhibēts angiotenzīna II izraisītais asinsspiediena paaugstinājums. Inhibējošais efekts saglabājas 24 stundas un ir vērojams līdz pat 48 stundām.
14

Hidrohlortiazīds ir tiazīdu grupas diurētiskais līdzeklis. Tiazīdu antihipertensīvās iedarbības mehānisms nav pilnībā zināms. Tiazīdi iedarbojas uz nieru kanāliņiem, ietekmējot elektrolītu reabsorbcijas mehānismu, tieši palielinot nātrija un hlorīdu ekskrēciju aptuveni vienādā daudzumā. Hidrohlortiazīda diurētiskās iedarbības dēļ samazinās plazmas tilpums, palielinās renīna aktivitāte plazmā, palielinās aldosterona sekrēcija, kas, savukārt, palielina kālija un bikarbonātu izdalīšanos ar urīnu un samazina kālija koncentrāciju serumā. Jādomā, ka renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas blokāde, ko nodrošina telmisartāna vienlaicīgā lietošana, novērš šī diurētiskā līdzekļa radīto kālija zudumu. Hidrohlortiazīda diurētiskā iedarbība sākas apmēram pēc 2 stundām, maksimumu sasniedzot pēc 4 stundām, un tā iedarbība ilgst apmēram 6-12 stundas.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Esenciālās hipertensijas ārstēšana Pēc pirmās telmisartāna devas antihipertensīvā iedarbība pakāpeniski parādās 3 stundu laikā. Maksimālais asinsspiedienu pazeminošais efekts tiek sasniegts 4-8 nedēļas pēc ārstēšanās uzsākšanas un tas saglabājas ilgstošas terapijas laikā. Antihipertensīvais efekts saglabājas konstants 24 stundas pēc devas ieņemšanas, ieskaitot pēdējās 4 stundas pirms nākamās devas, kas pierādīts ar ambulatoriem asinsspiediena mērījumiem. Tas ir apliecināts, veicot mērījumus maksimālās iedarbības laikā un tieši pirms nākamās devas (ar placebo kontrolētajos klīniskajos pētījumos pēc 40 mg un 80 mg telmisartāna devas ieplakas un maksimuma punkta attiecība vienmēr pārsniedza 80 %).
Pacientiem ar hipertensiju telmisartāns samazina gan sistolisko, gan diastolisko asinsspiedienu, neietekmējot pulsa frekvenci. Telmisartāna antihipertensīvā iedarbība ir salīdzināma ar citu grupu antihipertensīviem līdzekļiem (tas ir pierādīts klīniskajos pētījumos, salīdzinot telmisartānu ar amlodipīnu, atenololu, enalaprilu, hidrohlortiazīdu un lizinoprilu).
Pēkšņi pārtraucot ārstēšanu ar telmisartānu, asinsspiediens pakāpeniski vairākās dienās atgriežas līmenī, kāds bija pirms ārstēšanas, bez izteiktas atsitiena hipertensijas. Klīniskajos pētījumos, salīdzinot divus antihipertensīvās terapijas veidus, sausa klepus gadījumi daudz mazāk bija sastopami pacientiem, kuriem ordinēja telmisartānu, nekā pacientiem, kuriem ordinēja angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitorus.
Kardiovaskulārā profilakse ONTARGET klīniskajā pētījumā (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Rampril Global Endpoint Trial) salīdzināja telmisartāna, ramiprila un telmisartāna un ramiprila kombinācijas ietekmi uz kardiovakulāro iznākumu 25 620 pacientiem vecumā no 55 gadiem, kuriem anamnēzē bija koronāro artēriju slimība, insults, TIL, perifēro artēriju slimība vai 2. tipa cukura diabēts, kā arī bija pierādījumi par mērķorgānu bojājumu (piemēram, retinopātiju, kreisā kambara hipertrofiju, makro- vai mikroalbuminūriju), kas ir kardiovaskulāru notikumu riska populācija.
Pacientus nejaušināti iedalīja vienā no trīs šādām terapijas grupām: telmisartāns 80 mg (n = 8542), ramiprils 10 mg (n = 8576) vai telmisartāna 80 mg un ramiprila 10 mg kombinācija (n = 8502), un pacientu vidējais novērošanas laiks bija 4,5 gadi.
Telmisartānam un ramiprilam bija līdzīga ietekme, samazinot primāro salikto mērķa kritēriju, ko veidoja kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts, neletāls insults vai hospitalizācija sastrēguma sirds mazspējas dēļ. Primārā mērķa kritērija sastopamība telmisartāna (16,7 %) un ramiprila (16,5 %) grupā bija līdzīga. Telmisartāna un ramiprila grupas risku attiecība bija 1,01 (97,5 % TI 0,93 – 1,10, p (līdzvērtīguma) = 0,0019, ja robeža ir 1,13). Visu cēloņu mirstības biežums telmisartāna un ramiprila grupā bija attiecīgi 11,6 % un 11,8 %.
Vērtējot pēc iepriekš noteikta sekundārā mērķa kritērija – kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts un neletāls insults, kas bija primārais mērķa kritērijs atsauces pētījumā HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), kurā ramiprila ietekmi salīdzināja ar placebo – telmisartāna un ramiprila iedarbība bija līdzīga [0,99 (97,5 % TI 0,90 – 1,08, p (līdzvērtīguma) = 0,0004].
TRANSCEND klīniskajā pētījumā pacientus ar AKE-I nepanesību, bet citādi atbilstošus iekļaušanas
15

kritērijiem, kādi tika piemēroti ONTARGET klīniskā pētījumā, nejaušināti iedalīja telmisartāna 80 mg (n = 2954) vai placebo (n = 2972) grupā, abus šos līdzekļus lietojot papildus standartaprūpei. Vidējais novērošanas laiks bija 4 gadi un 8 mēneši. Primārā saliktā mērķa kritērija (kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts, neletāls insults vai hospitalizācija sastrēguma sirds mazspējas dēļ) statiski nozīmīgas sastopamības atšķirības [15,7 % telmisartāna grupā un 17,0 % placebo grupā ar riska attiecību 0,92 (95 % TI 0,81 – 1,05, p = 0,22)] nekonstatēja. Salīdzinot ar placebo, ieguva pierādījumus par labvēlīgu telmisartāna ietekmi uz iepriekš noteiktu sekundāru salikto mērķa kritēriju, ko veidoja kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts un neletāls insults [0,87 (95 % TI 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Pierādījumu par labvēlīgu ietekmi uz kardiovaskulāro mirstību (riska attiecība 1,03, 95 % TI 0,85 – 1,24) nebija.
Pacientiem telmisartāna grupā par klepu un angioedēmu ziņoja retāk nekā pacientiem ramiprila grupā, savukārt par hipotensiju biežāk ziņoja telmisartāna grupā.
Telmisartāna kombinācija ar ramiprilu nesniedza papildu ieguvumu, salīdzinot ar ramiprila vai telmisartāna monoterapiju. Kardiovaskulārā mirstība un visu cēloņu izraisīta mirstība kombinācijas grupā radās biežāk. Bez tam kombinētās terapijas grupā nozīmīgi biežāk radās hiperkaliēmija, nieru mazspēja, hipotensija un ģībonis. Tādēļ šai pacientu grupā telmisartāna un ramiprila kombinācijas lietošana nav ieteicama.
PRoFESS („Prevention Regimen for Effectively avoiding Secondary Strokes”) pētījumā pacientiem 50 gadu vecumā un vecākiem, kuriem nesen bijis insults, tika novērots paaugstināts sepses biežums telmisartāna grupā, salīdzinot ar placebo, 0,70 % pret 0,49 % [RR 1,43 (95 % ticamības intervāls 1,002,06)]; fatālas sepses biežums bija paaugstināts telmisartāna grupas pacientiem (0,33 %) pret placebo grupas pacientiem (0,16 %) [RR 2,07 (95 % ticamības intervāls 1,14 - 3,76)]. Novērotais paaugstinātais sepses gadījumu biežums telmisartāna lietotājiem var būt sagadīšanās vai arī saistīts ar līdz šim nezināmu mehānismu.
Divos lielos randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - klīniskais pētījums par telmisartāna monoterapijas vai kombinācijas ar ramiprilu ietekmi uz vispārējiem mērķa kritērijiem) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes - klīniskais pētījums par nefropātiju gados vecākiem pacientiem ar diabētu) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem. ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju. Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru blokatoriem. Tādēļ AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints aliskirēna klīniskais pētījums pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, lietojot sirds-asinsvadu un nieru slimības mērķa kritērijus) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).
Epidemioloģiskie pētījumi ir pierādījuši, ka ilgstoša ārstēšana ar hidrohlortiazīdu samazina
16

kardiovaskulāro saslimšanu un mirstības iespējamību.
Fiksētās telmisartāna/hidrohlortiazīda devas kombinācijas ietekme uz mirstību un kardiovaskulārajām saslimšanām pašlaik nav zināma.
Nemelanomas ādas vēzis Pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi. Vienā pētījumā bija iekļauta populācija, kuru veidoja 71 533 bazālo šūnu karcinomas gadījumi un 8629 plakanšūnu karcinomas gadījumi ar saskaņotiem attiecīgi 1 430 833 un 172 462 populācijas kontroles gadījumiem. Hidrohlortiazīda lielu devu lietošana (kumulatīvā deva ≥50 000 mg) bija saistīta ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju (OR – odds ratio) 1,29 (95% TI: 1,23–1,35) bazālo šūnu karcinomas gadījumā un 3,98 (95% TI: 3,68–4,31) plakanšūnu karcinomas gadījumā. Gan bazālo šūnu, gan plakanšūnu karcinomas gadījumā novēroja skaidru saistību starp kumulatīvo devu un atbildes reakciju. Citā pētījumā atklāja iespējamu saistību starp lūpas vēzi (plakanšūnu karcinomu) un hidrohlortiazīda iedarbību: 633 lūpas vēža gadījumi tika saskaņoti ar 63 067 populācijas kontrolēm, izmantojot riskam pakļautās populācijas izlases stratēģiju. Tika pierādīta kumulatīvās devas un atbildes reakcijas saistība ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju 2,1 (95% TI: 1,7–2,6), kas palielinājās līdz 3,9 (3,0–4,9) lielu devu (~25 000 mg) gadījumā un līdz 7,7 (5,7–10,5) vislielākās kumulatīvās devas (~100 000 mg) gadījumā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Vienlaicīga hidrohlortiazīda un telmisartāna ordinēšana veseliem cilvēkiem neietekmēja vienas vai otras substances farmakokinētiskās īpašības.
Uzsūkšanās Telmisartāns: Pēc perorālas ordinēšanas maksimālā telmisartāna koncentrācija tiek sasniegta 0,5 – 1,5 stundās. Telmisartāna 40 mg un 160 mg devu absolūtā bioloģiskā pieejamība ir attiecīgi 42 % un 58 %. Pārtika nedaudz samazina telmisartāna bioloģisko pieejamību, samazinot laukumu zem vielas koncentrācijas plazmā un laika attiecības līknes (AUC) par apmēram 6 % 40 mg zāļu devai un apmēram 19 % 160 mg devai. Trīs stundas pēc telmisartāna ordinēšanas plazmas koncentrācija bija līdzīga neatkarīgi no tā, vai zāles ordinēja tukšā dūšā vai ar pārtiku. Nelielas AUC samazināšanās dēļ nav sagaidāma terapeitiskās iedarbības samazināšanās. Atkārtoti nozīmējot, nenovēro būtisku telmisartāna uzkrāšanos plazmā. Hidrohlortiazīds: Pēc perorālas Tolucombi ordinēšanas maksimālā hidrohlortiazīda koncentrācija tiek sasniegta pēc 1,0 – 3,0 stundām. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda kumulatīvo nieru ekskrēciju, absolūtā bioloģiskā pieejamība ir apmēram 60 %.
Izkliede Telmisartāns lielā mērā saistās ar plazmas olbaltumvielām (>99,5 %), galvenokārt ar albumīnu un alfa 1-skābo glikoproteīnu. Telmisartāna šķietamais izkliedes tilpums ir apmēram 500 litri, kas parāda saistību audos. Hidrohlortiazīda saistība ar plazmas olbaltumvielām ir 68 % un šķietamais izkliedes tilpums ir 0,83 – 1,14 l/kg.
Biotransformācija Telmisartāns tiek metabolizēts konjugācijas ceļā līdz farmakoloģiski neaktīvam acilglikuronīdam. Šis pamatsavienojuma glikuronīds ir vienīgais metabolīts, ko identificēja cilvēkiem. Pēc vienas ar 14C – iezīmēta telmisartāna devas, veicot radioaktivitātes mērījumus plazmā, glikuronīdi ir apmēram 11 %. Telmisartāna metabolismā nav iesaistīts citohroma P450 izoenzīms. Hidrohlortiazīds cilvēka organismā nemetabolizējas.
Eliminācija Telmisartāns: Pēc intravenozas vai perorālas ar 14C – iezīmēta telmisartāna ordinēšanas lielākā daļa (>97 %) izdalās fēcēs žults ekskrēcijas ceļā. Urīnā izdalītais daudzums ir ļoti niecīgs. Kopējais plazmas klīrenss pēc perorālas telmisartāna ordinēšanas ir >1500 ml/min. Terminālais eliminācijas
17

pusperiods ir >20 stundas.
Hidrohlortiazīds gandrīz viss izdalās ar urīnu nemainītā veidā. Apmēram 60 % perorālās devas eliminējas 48 stundu laikā. Renālais klīrenss ir apmēram 250-300 ml/min. Hidrohlortiazīda terminālais eliminācijas pusperiods ir 10 – 15 stundas.
Linearitāte/nelinearitāte Telmisartāns: perorāli ordinējot 20-160 mg lielas devas, telmisartāna farmakokinētika nav lineāra proporcionāli lielākas plazmas koncentrācijas kāpuma dēļ (Cmax un AUC) attiecībā pret devas palielināšanos. Hidrohlortiazīdam ir raksturīga lineāra farmakokinētika.
Gados vecāki pacienti Telmisartāna farmakokinētika neatšķiras gados vecākiem pacientiem un pacientiem, kas jaunāki par 65 gadiem.
Dzimums Telmisartāna plazmas koncentrācija ir 2 – 3 reizes augstāka sievietēm nekā vīriešiem. Tomēr klīniskajos pētījumos pierādīts, ka tam nav būtiskas ietekmes uz asinsspiediena reakciju vai ortostatiskās hipotensijas biežuma palielināšanos sievietēm. Devas pielāgošana nav nepieciešama. Ir vērojama arī tendence, ka sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, hidrohlortiazīda koncentrācija plazmā ir lielāka. Pastāv uzskats, ka šim faktam nav klīniski svarīgas nozīmes.
Nieru funkcijas traucējumi Nieru ekskrēcija telmisartāna klīrensu neietekmē. Balstoties uz nelielo pieredzi ar pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 – 60 ml/min, vidēji apmēram 50 ml/min), pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva īpaši nav jāpielāgo. Telmisartānu no asinīm nevar izdalīt ar hemodialīzi. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem hidrohlortiazīda eliminācijas laiks ir samazināts. Tipiskos pētījumos pacientiem ar kreatinīna klīrensu vidēji 90 ml/min hidrohlortiazīda eliminācijas pusperiods palielinājās. Pacientiem ar nieru mazspēju terminālā stadijā eliminācijas pusperiods ir apmēram 34 stundas.
Aknu funkcijas traucējumi Farmakokinētiskie pētījumi pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem pierādīja, ka absolūtā bioloģiskā pieejamība palielinās gandrīz līdz 100 %. Eliminācijas pusperiods pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem nemainās.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Preklīniskos drošuma pētījumos telmisartāna un hidrohlortiazīda vienlaicīgas ievadīšanas rezultātā normotensīvām žurkām un suņiem devās, kas salīdzināmas ar klīniski terapeitiskām devām, netika iegūti papildu dati, kādi iegūti par katru sastāvdaļu atsevišķi. Toksikoloģisko pētījumu rezultātiem humānajā terapijā nav svarīga nozīme.
Preklīniskajos pētījumos iegūtie toksikoloģisko pētījumu rezultāti ar angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru antagonistiem liecina par samazinātiem sarkano asins šūnu parametriem (eritrocīti, hemoglobīns, hematokrīts), izmaiņām nieru hemodinamikā (palielināts atlieku slāpeklis asinīs un kreatinīns), palielinātu plazmas renīna aktivitāti, jukstaglomerulāro šūnu hipertrofiju/hiperplāziju un kuņģa gļotādas bojājumiem. Kuņģa bojājumus dzīvniekiem var novērst/uzlabot ar perorālām nātrija hlorīda šķīduma pārtikas piedevām un tiem dzīvojot grupās. Suņiem tika novērota nieru kanāliņu dilatācija un atrofija. Uzskata, ka šie fakti ir saistīti ar telmisartāna farmakoloģisko aktivitāti.
Nav tiešu teratogēniskas iedarbības pierādījumu, taču telmisartāna toksisku devu lietošanas laikā tika novērots efekts uz pēcnācēju postnatālo attīstību, piemēram, ķermeņa masas samazināšanās un novēlota acu atvēršanās. Pētījumos in vitro netika pierādīta telmisartāna mutagenitāte un būtiska klastogēna aktivitāte, un
18

netika pierādīta kancerogenitāte žurkām un pelēm. Pētījumi ar hidrohlortiazīdu parādīja apšaubāmus genotoksicitātes vai kancerogenitātes efektus atsevišķiem eksperimentāliem modeļiem. Tomēr plašā pieredze izmantojot hidrohlortiazīdu humānajā terapijā nepierādīja saistību starp tā lietošanu un neoplazmu biežuma pieaugumu. Par iespējamo telmisartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas toksisko ietekmi uz augli skatīt 4.6. apakšpunktā.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Hidroksipropilceluloze Laktozes monohidrāts Magnija stearāts Mannīts Meglumīns Povidons (K30) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds Nātrija hidroksīds (E524) Nātrija stearilfumarāts Sorbīts (E420)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Blisteri (OPA/Al/PVH folija//Al folija): 3 gadi Blisteri (OPA/Al/PE folija ar desikantu//Al folija): 2 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Blisteri (OPA/Al/PVH folija//Al folija): 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x1 un 100 x 1 tablete kastītē. Blisteri (OPA/Al/PE folija ar desikantu//Al folija): 14 x 1 un 98 x 1 tablete kastītē.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI
19

Tolucombi 40 mg/12,5 mg tabletes EU/1/13/821/001 EU/1/13/821/002 EU/1/13/821/003 EU/1/13/821/004 EU/1/13/821/005 EU/1/13/821/006 EU/1/13/821/007 EU/1/13/821/008 EU/1/13/821/009 EU/1/13/821/010 EU/1/13/821/031 Tolucombi 80 mg/12,5 mg tabletes EU/1/13/821/011 EU/1/13/821/012 EU/1/13/821/013 EU/1/13/821/014 EU/1/13/821/015 EU/1/13/821/016 EU/1/13/821/017 EU/1/13/821/018 EU/1/13/821/019 EU/1/13/821/020 EU/1/13/821/032
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2013. gada 13. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 8. janvāris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
20

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tolucombi 80 mg/25 mg tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra tablete satur 80 mg telmisartāna (Telmisartanum) un 25 mg hidrohlortiazīda (Hydrochlorothiazidum). Palīgvielas ar zināmu iedarbību: Katra tablete satur 114 mg laktozes (laktozes monohidrāta veidā) un 294,08 mg sorbīta (E420). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Tablete. Baltas līdz dzeltenīgi baltas no vienas puses un dzelteni lāsumainas no otras puses, divslāņu, abpusēji izliektas, ovālas tabletes, tabletes izmēri 18 mm x 9 mm.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Esenciālas hipertensijas ārstēšana. Tolucombi fiksēto devu kombināciju (80 mg telmisartāna/25 mg hidrohlortiazīda) ordinē pieaugušajiem, kuru asinsspiedienu neizdodas pietiekami kontrolēt ar Tolucombi 80 mg/12,5 mg (80 mg telmisartāna/12,5 mg hidrohlortiazīda), vai pieaugušajiem, kuru asinsspiediens iepriekš stabilizēts, lietojot telmisartānu un hidrohlortiazīdu atsevišķi.
4.2. Devas un lietošanas veids Devas Tolucombi ordinē pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi kontrolēt ar telmisartāna monoterapiju. Pirms pārejas uz fiksēto kombināciju katra no abām aktīvās vielas devām jāpielāgo individuāli. Ja klīniski nepieciešams, var apsvērt tiešu pāreju no monoterapijas uz fiksēto devu kombināciju. - Tolucombi 80 mg/25 mg var ordinēt vienu reizi dienā pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar
pienācīgi kontrolēt ar Tolucombi 80 mg/12,5 mg vai pacientiem, kuru asinsspiediens iepriekš stabilizēts, lietojot telmisartānu un hidrohlortiazīdu atsevišķi. Tolucombi ir pieejams arī 40 mg/12,5 mg un 80 mg/12,5 mg stiprumā. Nieru darbības traucējumi Ieteicams periodiski kontrolēt nieru funkciju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nedrīkst ordinēt vairāk kā
21

vienu devu Tolucombi 40 mg/12,5 mg dienā. Tolucombi ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem tiazīdi jāordinē ar piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti
Nav nepieciešama devas pielāgošana.
Pediatriskā populācija
Tolucombi drošuma un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Tolucombi tabletes jālieto iekšķīgi vienreiz dienā, uzdzerot šķidrumu, un tās var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.
4.3. Kontrindikācijas
- Paaugstināta jutība pret kādu no aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
- Paaugstināta jutība pret citiem sulfonamīdu atvasinājumiem (jo hidrohlortiazīds pieder pie sulfonamīdu atvasinājumiem).
- Grūtniecības otrais vai trešais trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktus). - Holestāze un obstruktīvas žultsceļu slimības. - Smagi aknu bojājumi. - Smagi nieru bojājumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min). - Refraktāra hipokaliēmija, hiperkalciēmija.
Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) Tolucombi lietošana kopā ar aliskirēnu saturošām zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Grūtniecība Grūtniecības laikā nav ieteicams sākt angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošanu. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktus).
Aknu darbības traucējumi Tolucombi nedrīkst ordinēt pacientiem ar holestāzi, obstruktīvām žultsceļu slimībām vai smagu aknu mazspēju (skatīt 4.3. apakšpunktu), jo telmisartāns galvenokārt izvadās ar žulti. Ir sagaidāms, ka šiem pacientiem telmisartāna aknu klīrenss samazināsies.
Turklāt Tolucombi piesardzīgi jāordinē pacientiem ar aknu darbības traucējumiem vai progresējošu aknu slimību, jo nelielas šķidruma un elektrolītu līdzsvara novirzes var izraisīt aknu komas iestāšanos. Nav klīniskas pieredzes Tolucombi lietošanā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.
Renovaskulārā hipertensija Ja pacientiem ar bilaterālu nieru artēriju stenozi vai vienas funkcionējošas nieres artērijas stenozi ordinē zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, palielinās smagas hipotensijas un nieru mazspējas risks.
Nieru darbības traucējumi un nieru transplantācija
22

Tolucombi nedrīkst ordinēt pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav datu par Tolucombi lietošanu pacientiem ar nesen transplantētu nieri. Ir neliela pieredze ordinējot Tolucombi pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, tādēļ periodiski jākontrolē kālija, kreatinīna un urīnskābes līmenis serumā. Pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem, ordinējot tiazīdus, ir iespējama azotēmija.
Intravaskulāra šķidruma tilpuma samazināšanās Pacientiem ar intravaskulāra šķidruma tilpuma un/vai nātrija samazināšanos pēc intensīvas terapijas ar diurētiskiem līdzekļiem, sāls ierobežojumiem uzturā, caurejas vai vemšanas dēļ, iespējama simptomātiska hipotensija, it īpaši pēc pirmās zāļu devas lietošanas. Šie stāvokļi jānovērš pirms Tolucombi ordinēšanas.
Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotenzīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu). Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens. AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.
Citi stāvokļi ar aktivizētu renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu Pacientiem, kuru asinsvadu tonuss un nieru darbība ir atkarīgas galvenokārt no renīna–angiotenzīna– aldosterona sistēmas aktivitātes (piem., pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju vai nieru pamatslimībām, ieskaitot nieru artēriju stenozi), ārstēšana ar zālēm, kas ietekmē šo sistēmu, ir bijusi saistīta ar akūtu hipotensiju, hiperazotēmiju, oligūriju, un, retos gadījumos, akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Primārais aldosteronisms Pacientiem ar primāro aldosteronismu parasti nav efektīvi antihipertensīvie līdzekļi, kas darbojas, nomācot renīna-angiotenzīna sistēmu. Tādēļ Tolucombi ordinēt nav ieteicams.
Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija Tāpat kā citus vazodilatatorus, pacientiem ar aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenozi vai obstruktīvu hipertrofisku kardiomiopātiju, jāordinē īpaši piesardzīgi.
Metabolisms un ietekme uz endokrīno sistēmu Tiazīdu lietošana var pazemināt glikozes toleranci, turpretim diabēta pacientiem, kuri lieto insulīnu vai pretdiabēta zāles vienlaicīgi ar telmisartānu, var rasties hipoglikēmija. Tādēļ, šiem pacientiem ieteicama glikozes līmeņa kontrole asinīs; insulīna vai antidiabētisko zāļu pielāgošana var būt nepieciešama. Tiazīdu terapijas laikā slēptais cukura diabēts var kļūt par manifestu..
Diurētiskā terapija ar tiazīdu ir bijusi saistīta ar holesterīna un triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos, tomēr Tolucombi saturošā 12,5 mg hidrohlortiazīda deva to praktiski neietekmē. Dažiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar tiazīdiem, iespējama hiperurikēmija vai podagras paasināšanās.
Elektrolītu līdzsvara traucējumi Visiem pacientiem diurētisko līdzekļu lietošanas laikā jāveic periodiska seruma elektrolītu kontrole piemērotos laika intervālos. Tiazīdi, ieskaitot hidrohlortiazīdu, var izraisīt šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumus (ieskaitot hipokaliēmiju, hiponatriēmiju un hipohlorēmisko alkalozi). Šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumu brīdinājuma simptomi ir sausums mutē, slāpes, astēnija, letarģija, miegainība, nemierīgums, muskuļu sāpes vai krampji, muskuļu gurdenums, hipotensija, oligūrija, tahikardija, kuņģa-zarnu trakta traucējumi, tādi kā slikta dūša vai vemšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
23

- Hipokaliēmija Lai gan lietojot tiazīdu diurētiskos līdzekļus ir iespējama hipokaliēmija, vienlaicīga terapija ar telmisartānu var samazināt diurētisko līdzekļu izraisīto hipokaliēmiju. Hipokaliēmijas risks ir lielāks pacientiem ar aknu cirozi, pacientiem ar pastiprinātu diurēzi anamnēzē, pacientiem ar iespējamu nepietiekamu elektrolītu iekšķīgu lietošanu un pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
- Hiperkaliēmija Savukārt: Tolucombi sastāvdaļa telmisartāns, sakarā ar antagonismu pret angiotenzīna II (AT1) receptoriem, var izsaukt hiperkaliēmiju. Lai gan, ordinējot Tolucombi, klīniski nozīmīgi hiperkaliēmijas gadījumi netika konstatēti, tomēr hiperkaliēmijas attīstīšanās riska faktori ir nieru darbības traucējumi un/vai sirds mazspēja, kā arī cukura diabēts. Ordinējot Tolucombi kopā ar kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem, kāliju saturošām uztura piedevām vai kāliju saturošiem sāls aizvietotājiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
- Hiponatriēmija un hipohlorēmiskā alkaloze Nav pierādījumu, ka Tolucombi samazinātu vai aizkavētu diurētisko līdzekļu izraisītu hiponatriēmiju. Hlorīdu līmeņa samazināšanās ir galvenokārt mērena un parasti ārstēšana nav nepieciešama.
- Hiperkalciēmija Tiazīdi var mazināt kalcija izdalīšanos ar urīnu un izraisīt periodisku un vieglu kalcija līmeņa paaugstināšanos serumā bez zināmiem kalcija metabolisma traucējumiem. Nozīmīga hiperkalciēmija var liecināt par slēptu hiperparatireozi. Šādos gadījumos tiazīdu lietošana jāpārtrauc un jāveic epitēlijķermenīšu funkcijas testi.
- Hipomagnēmija Ir pierādīts, ka tiazīdi pastiprina magnija izdalīšanos ar urīnu, kas var izraisīt hipomagnēmiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Laktoze, sorbīts un nātrijs Šīs zāles satur laktozes. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Šīs zāles satur 294,08 mg sorbīta katrā tabletē, kas ir līdzvērtīgi 5 mg/kg/dienā, ja ķermeņa masa ir 58,8 kg. Jāņem vērā papildu ietekme no vienlaicīgi lietotiem sorbītu (vai fruktozi) saturošiem produktiem un sorbīta (vai fruktozes) uzņemšanas ar uzturu. Sorbīta daudzums iekšķīgi lietojamās zālēs var ietekmēt citu vienlaicīgi lietotu zāļu biopieejamību. Pacienti, kuri sver 58,8 kg vai mazāk, ar iedzimtu fruktozes nepanesību nedrīkst lietot šīs zāles.
Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, būtībā tās ir "nātriju nesaturošas".
Etniskās atšķirības Tāpat kā visu citu angiotenzīna II antagonistu gadījumā, telmisartāna asinsspiedienu pazeminošā iedarbība melnādainiem pacientiem ir nedaudz vājāka nekā pacientiem ar citādu ādas krāsu, iespējams tādēļ, ka melnādainiem pacientiem ar hipertensiju biežāk ir zems renīna līmenis.
Citi Tāpat kā ar jebkuru antihipertensīvu līdzekli, pārmērīga asinsspiediena samazināšana ar telmisartānu pacientiem ar išēmisko kardiopātiju un išēmisko kardiovaskulāro slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.
Vispārējie Pacientiem ar alerģiju vai bronhiālo astmu anamnēzē vai bez tām, iespējamas paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu, bet ir biežāk novērojamas pacientiem ar alerģiju vai bronhiālo astmu anamnēzē. Ir dati, ka lietojot tiazīdu diurētiskos līdzekļus, hidrohlortiazīdu ieskaitot, iespējama sistēmiskās sarkanās vilkēdes paasināšanās vai aktivizēšanās.
24

Ziņots par fotosensibilizācijas reakciju gadījumiem, lietojot tiazīdu diurētiskos līdzekļus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja fotosensibilizācijas reakcijas rodas ārstēšanas laikā, ieteicams pārtraukt ārstēšanu. Ja atkārtota diurētiska līdzekļa lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, ieteicams aizsargāt atklātās ķermeņa daļas no saules vai mākslīgā UVA starojuma.
Akūta miopija un slēgta kakta glaukoma Hidrohlortiazīds (pieder pie sulfonamīdiem) var izraisīt idiosinkratisku reakciju, kas rada akūtu pārejošu miopiju un akūtu slēgta kakta glaukomu. Simptomi ir akūta redzes asuma pasliktināšanās vai sāpes acīs un parasti tie rodas stundu vai nedēļu laikā pēc zāļu lietošanas uzsākšanas. Neārstēta slēgta kakta glaukoma var radīt neatgriezenisku redzes zudumu. Sākotnējā ārstēšana ir nekavējoša hidrohlorotiazīda lietošanas pārtraukšana. Tūlītēja terapeitiska vai ķirurģiska ārstēšana var būt nepieciešama, ja intraokulārais spiediens saglabājas nekontrolējams. Akūtas slēgta kakta glaukomas attīstības riska faktori var būt saistīti ar alerģiju pret sulfonamīdu vai penicilīnu anamnēzē.
Nemelanomas ādas vēzis Divos epidemioloģiskos pētījumos, pamatojoties uz Dānijas Nacionālo vēža reģistru, novēroja paaugstinātu nemelanomas ādas vēža [bazālo šūnu karcinomas un plakanšūnu karcinomas] risku, palielinoties hidrohlortiazīda kumulatīvajai devai. Hidrohlortiazīda fotosensibilizējošā ietekme varētu darboties kā iespējamais nemelanomas ādas vēža rašanās mehānisms.
Pacientiem, kuri lieto hidrohlortiazīdu, ir jāsniedz informācija par nemelanomas ādas vēža risku, jāiesaka regulāri pārbaudīt, vai nav radušies jauni ādas bojājumi, un nekavējoties ziņot par visiem aizdomīgajiem ādas bojājumiem. Lai mazinātu ādas vēža risku, pacientiem ir jāiesaka iespējamie profilaktiskie pasākumi, piemēram, saules gaismas un UV staru iedarbības ierobežošana un atbilstoša aizsardzība iedarbības gadījumā. Aizdomīgi ādas bojājumi ir nekavējoties jāpārbauda, potenciāli ietverot biopsijas materiāla histoloģisku izmeklēšanu. Iespējams, ir arī jāpārskata hidrohlortiazīda lietošana pacientiem, kuri agrāk slimojuši ar nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Litijs Vienlaicīgi ordinējot litiju ar angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoriem, ir iespējama atgriezeniska litija koncentrācijas serumā un toksicitātes palielināšanās. Par šādiem gadījumiem reti tiek ziņots, ordinējot kopā ar angiotenzīna II receptoru antagonistiem (tostarp ar Tolucombi). Vienlaicīga litija un Tolucombi ordinēšana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja tomēr nepieciešams izmantot šādu zāļu kombināciju, rūpīgi jākontrolē litija līmenis serumā.
Zāles, kuru lietošana saistīta ar kālija zudumu un hipokaliēmiju (piem., citi kāliju izdalošie diurētiskie līdzekļi, laksatīvie līdzekļi, kortikosteroīdi, AKTH, amfotericīns, karbenoksolons, penicilīna G nātrija sāls, salicilskābe un tās atvasinājumi). Ja šīs zāles tiek lietotas kopā ar hidrohlortiazīda-telmisartāna kombināciju, jākontrolē kālija līmenis plazmā. Šīs zāles var potencēt hidrohlortiazīda ietekmi uz kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Zāles, kas var palielināt kālija līmeni vai izraisīt hiperkaliēmiju (piem., AKE inhibitori, kāliju aizturošie diurētiskie līdzekļi, kāliju saturošas pārtikas piedevas, kāliju saturoši sāls aizvietotāji, ciklosporīns un citas zāles, kā heparīna nātrija sāls).
Ja šīs zāles ordinē vienlaicīgi ar hidrohlortiazīda-telmisartāna kombināciju, ieteicams kontrolēt kālija līmeni plazmā. Balstoties uz pieredzi, ka citu zāļu, kas ietekmē renīna-angiotenzīna sistēmu, vienlaicīga lietošana ar iepriekšminētajām zālēm, iespējams, paaugstina kālija līmeni serumā, tāpēc tā nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Zāles, kuru iedarbību izmaina kālija līmenis serumā Vienlaicīgi lietojot Tolucombi kopā ar zālēm, kuru iedarbību ietekmē kālija līmeņa pārmaiņas serumā (piem., sirds glikozīdi, antiaritmiskie līdzekļi), ieteicams periodiski kontrolēt kālija līmeni serumā un EKG. Tas jāveic arī vienlaicīgi lietojot zāles (kas ietver arī dažus antiaritmiskos līdzekļus), kuras ir
25

hipokaliēmijas izraisoši faktori, kas var izsaukt torsades de pointes aritmiju: - I a klases antiaritmiskie līdzekļi (piem., hinidīns, hidrohinidīns, dizopiramīds), - III klases antiaritmiskie līdzekļi (piem., amiodarons, sotalolols, dofetilīds, ibutilīds), - daži antipsihotiskie līdzekļi (piem., tioridazīns, hlorpromazīns, levomepromazīns,
trifluoperazīns, ciamemazīns, sulpirīds, sultoprīds, amisulprīds, tiaprīds, pimozīds, haloperidols, droperidols), - citi (piem., bepridils, cisaprīds, difemanils, eritromicīns IV, halofantrīns, mizolastīns, pentamidīns, sparfloksacīns, terfenadīns, vinkamīns IV).
Sirds glikozīdi Tiazīdu izraisīta hipokaliēmija vai hipomagnēmija veicina sirds glikozīdu izraisītas aritmijas sākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Digoksīns Telmisartāna un digoksīna vienlaicīgas lietošanas laikā tika novērots digoksīna maksimālās (49%) un minimālās (20%) plazmas koncentrācijas pieaugums. Uzsākot, pielāgojot un pārtraucot telmisartāna lietošanu, jākontrolē digoksīna līmenis, lai to saglabātu terapeitiskā diapazonā.
Citi antihipertensīvie līdzekļi Telmisartāns var pastiprināt citu antihipertensīvo līdzekļu hipotensīvo efektu.
Klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Pretdiabēta līdzekļi (perorālie hipoglikēmiskie līdzekļi un insulīns) Var būt nepieciešama hipoglikēmisko līdzekļu devas korekcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Metformīns Metformīns jāordinē piesardzīgi laktacidozes riska dēļ, ko varētu izsaukt iespējamā hidrohlortiazīda izraisītā funkcionālā nieru mazspēja.
Holestiramīns un žultsskābi saistoši sveķi Anjonu apmaiņas sveķu klātbūtnē samazinās hidrohlortiazīda absorbcija.
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NSAID) NPL (piem., acetilsalicilskābe pretiekaisuma dozēšanas režīmā, COX-2 inhibitori un neselektīvie NPL) var samazināt tiazīdu diurētisko līdzekļu diurētisko, nātrijurētisko un antihipertensīvo angiotenzīna II receptoru antagonistu iedarbību. Dažiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (piem., dehidratētiem pacientiem vai gados vecākiem pacientiem ar traucētu nieru darbību) vienlaicīga angiotenzīna II receptoru antagonistu un ciklooksigenāzi inhibējošu līdzekļu ordinēšana var izraisīt turpmāku nieru darbības pasliktināšanos, tostarp iespējama akūta nieru mazspēja, kas parasti ir pārejoša. Tādēļ kombinācijas ordinēšana jāveic piesardzīgi, īpaši gados vecākiem pacientiem. Pacientiem jānodrošina adekvāta hidratācija un jāapsver nieru funkcijas kontrole pirms vienlaicīgas terapijas ordinēšanas un periodiski pēc tam.
Vienā pētījumā telmisartāna un ramiprila vienlaicīga lietošana izraisīja līdz pat 2,5 kārtīgu ramiprila un ramiprilāta AUC 0-24 un Cmax paaugstināšanos. Šī novērojuma klīniskais nozīmīgums nav zināms.
Asinsspiedienu paaugstinošie amīni (piem., noradrenalīns) Presoro amīnu iedarbība var pavājināties.
Nedepolarizējoši skeleta muskulatūras relaksanti jeb miorelaksanti (piem., tubokurarīns) Hidrohlortiazīds var pastiprināt nedepolarizējošo skeleta muskuļu relaksantu iedarbību.
26

Zāles podagras ārstēšanai (piem., probenecīds, sulfīnpirazons un alopurinols) Tā kā hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā, var būt nepieciešamība atbilstoši pielāgot urikozūrisko līdzekļu zāļu devas. Var būt nepieciešama probenecīda vai sulfīnpirazona devas palielināšana. Vienlaicīgi ordinējot tiazīdus un alopurinolu, var palielināties alopurinola izraisītun paaugstinātas jutības reakciju biežums.
Kalcija sāļi Tiazīdu diurētiskie līdzekļi var palielināt kalcija līmeni serumā, samazinātas ekskrēcijas dēļ. Ja jālieto kalciju saturošas pārtikas piedevas vai kalciju saudzējošas zāles (piemēram, D vitamīna terapiju), jākontrolē kalcija līmenis serumā un kalcija devas atbilstoši jāpielāgo.
Bēta-blokatori un diazoksīds Tiazīdi var izmainīt bēta-blokatoru un diazoksīda hiperglikēmisko iedarbību.
Antiholīnerģiskās zāles (piem., atropīns, biperidēns) Var paaugstināt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu bioloģisko pieejamību, pazeminot kuņģa un zarnu trakta motolitāti un kuņģa iztukšošanās ātrumu.
Amantadīns Tiazīdi paaugstina amantadīna izraisīto blakusparādību risku.
Citotoksiskie līdzekļi (piem., ciklofosfamīds, metotreksāts) Tiazīdi var samazināt citotoksisko līdzekļu nieru ekskrēciju un potencēt to mielosupresīvo iedarbību.
Balstoties uz farmakoloģiskām īpašībām, sagaidāms, ka turpmāk minētās zāles var pastiprināt visu antihipertensīvo zāļu, arī telmisartāna hipotensīvo darbību: baklofēns, amifostīns. Bez tam ortostatisku hipotensiju var paasināt alkohola, barbiturātu, narkotisku līdzekļu vai antidepresantu lietošana.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana grūtniecības pirmajā trimestrī nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktus).
Nav pietiekamu datu par Tolucombi lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrādīja reproduktīvu toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Epidemioloģiski pierādījumi par AKE inhibitoru radītu teratogenitātes risku grūtniecības pirmajā trimestrī nav pārliecinoši. Tomēr nelielu riska pieaugumu nevar izslēgt. Lai gan par angiotenzīna II receptoru antagonistu teratogēniskuma risku nav pieejami kontrolēti epidemioloģiski dati, šai zāļu grupai varētu būt līdzīgs risks. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija.
Ir zināms, ka ārstēšana ar AIIRA otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā izraisa fetotoksiskumu (pavājinātas nieru funkcijas, oligohidramniju, galvaskausa pārkaulošanās kavēšanu) un neonatālu toksiskumu (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja, sākot ar otro grūtniecības trimestri, paciente lietojusi AIIRA, ieteicams veikt augļa nieru funkciju un galvaskausa ultraskaņas izmeklējumus. Zīdaiņi, kuru mātes lietojušas AIIRA, rūpīgi jāuzrauga hipotensijas riska dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Ir ierobežota pieredze par hidrohlortiazīdu lietošanu grūtniecības laikā, īpaši pirmā trimestra laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem ir nepietiekami. Hidrohlortiazīds šķērso placentu. Pamatojoties uz
27

hidrohlortiazīda darbības farmakoloģisko mehānismu, tā lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī var iespaidot feto-placentāro perfūziju un radīt tādus efektus auglim un jaundzimušajam kā dzelte, elektrolītu līdzsvara traucējumi un trombocitopēnija. Sakarā ar plazmas apjoma samazināšanās un placentāras hipoperfūzijas risku, hidrohlortiazīdu nedrīkstētu lietot grūtniecības tūskas, grūtniecības hipertensijas vai preeklampsijas gadījumos, bez labvēlīga efekta uz slimības gaitu.
Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot grūtniecēm esenciālas hipertensijas ārstēšanā, izņemot atsevišķus gadījumus, kad nevar pielietot citu terapiju.
Barošana ar krūti
Sakarā ar informācijas trūkumu par Tolucombi lietošanu krūts barošanas laikā, Tolucombi nav rekomendējams krūts barošanas laikā un ieteicams piemeklēt alternatīvu ārstēšanu ar labāk zināmu drošuma profilu, īpaši, ja ar krūts pienu tiek barots jaundzimušais vai priekšlaicīgi dzimis zīdainis.
Hidrohlortiazīds nonāk mātes pienā nelielā daudzumā. Tiazīdi lielās devās, izraisot intensīvu diurēzi, var kavēt piena veidošanos. Tolucombi lietošana krūts barošanas laikā nav ieteicama. Ja Tolucombi tiek lietots krūts barošanas laikā, tad devai jābūt pēc iespējas mazākai.
Fertilitāte
Preklīniskajos pētījumos ne telmisartāna, ne hidrohlortiazīda efekti uz fertilitāti vīriešiem un sievietēm netika novēroti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Tolucombi var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tolucombi lietošanas laikā dažkārt var rasties reibonis vai miegainība.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma datu apkopojums
Visbiežāk ziņotā blakusparādība ir reibonis. Reti var rasties smaga angioedēma (≥1/10000 līdz <1/1000).
Kopumā blakusparādību sastopamība un raksturs, lietojot telmisartānu/hidrohlortiazīdu 80 mg/25 mg, bija līdzīgi, kā lietojot telmisartānu/hidrohlortiazīdu 80 mg/12,5 mg. Blakusparādību biežumu neietekmēja devas, un netika parādīta sakarība ar pacientu dzimumu, vecumu vai rasi.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Visos klīnisko pētījumu ziņojumos sastopamās blakusparādības un to biežums (p ≤ 0,05), veicot ārstēšanu ar telmisartānu un hidrohlortiazīdu un salīdzinot ar placebo, norādītas zemāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai. Blakusparādības, kas novērotas katru sastāvdaļu ordinējot atsevišķi, bet nav novērotas klīniskajos pētījumos, var parādīties Tolucombi terapijas laikā.
Blakusparādības sarindotas pēc sastopamības biežuma, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Infekcijas un infestācijas Reti: Bronhīts, faringīts, sinusīts
28

Imūnās sistēmas traucējumi Reti: Sistēmiskās sarkanās vilkēdes paasinājums vai aktivizēšanās1
Vielmaiņas un uztures traucējumi Retāk: Hipokaliēmija Reti: Hiperurikēmija, hiponatriēmija
Psihiskie traucējumi Retāk: Trauksme Reti: Depresija
Nervu sistēmas traucējumi Bieži: Galvas reibonis Retāk: Sinkope, parestēzija Reti: Bezmiegs, miega traucējumi
Acu bojājumi Reti: Redzes traucējumi, redzes miglošanās
Ausu un labirinta bojājumi Retāk: Reibonis (vertigo)
Sirds funkcijas traucējumi Retāk: Tahikardija, aritmijas
Asinsvadu sistēmas traucējumi Retāk: Hipotensija, ortostatiska hipotensija
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Retāk: Elpas trūkums Reti: Respiratora distresa sindroms (arī pneimonīts un plaušu tūska)
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Retāk: Caureja, sausums mutē, flatulence Reti: Sāpes vēderā, aizcietējums, dispepsija, vemšana, gastrīts
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Reti: Aknu darbības izmaiņas/aknu darbības traucējumi2
Ādas un zemādas audu bojājumi Reti: Angioedēma (arī ar letālu iznākumu), eritēma, nieze, izsitumi, hiperhidroze, nātrene
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Retāk: Sāpes mugurā, muskuļu spazmas, mialģija Reti: Artralģija, muskuļu krampji, sāpes ekstremitātēs
Reproduktīvās sistēmas un krūts slimības Retāk: Erektīlā disfunkcija
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Retāk: Sāpes krūtīs Reti: Gripai līdzīga slimība, sāpes
Izmeklējumi Retāk: Paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs Reti: Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs,
29

paaugstināts aknu enzīmu līmenis
1 Pamatojas uz pēcreģistrācijas pieredzi 2Sīkākai informācijai skatīt apakšpunktu Atsevišķu blakusparādību apraksts
Papildus informācija par atsevišķām sastāvdaļām
Iepriekšējie ziņojumi par katras no sastāvdaļas blakusparādībām ir arī potenciālās Tolucombi blakusparādības, pat ja tās nav pieminētas klīniskajos pētījumos ar šīm zālēm.
Telmisartāns: Blakusparādību biežums bija vienāds gan ar placebo, gan ar telmisartānu ārstētiem pacientiem.
Kopumā ziņojumi par blakusparādību biežumu lietojot telmisartānu (41,4 %) ir salīdzināmi ar placebo (43,9 %), kas pierādīts placebo kontrolētajos pētījumos. Zemāk uzskaitīto blakusparādību biežums apvienots no klīnisko pētījumu ziņojumiem par hipertensijas pacientiem, kuri terapijā lietojuši telmisartānu vai pacientiem 50 gadu vecumā vai vecākiem ar paaugstinātu kardiovaskulāra notikuma risku.
Infekcijas un infestācijas Retāk: Augšējo elpceļu infekcija, urīnceļu infekcija, ieskaitot cistītu Reti: Sepse, ieskaitot letālu iznākumu3
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Retāk: Anēmija Reti: Eozinofīlija, trombocitopēnija
Imūnās sistēmas traucējumi Reti: Paaugstināta jutība, anafilaktiskas reakcijas
Vielmaiņas un uztures traucējumi Retāk: Hiperkaliēmija Reti: Hipoglikēmija (diabēta slimniekiem)
Sirds funkcijas traucējumi Retāk: Bradikardija
Nervu sistēmas traucējumi Reti: Miegainība
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Retāk: Klepus Ļoti reti: Intersticiāla plaušu slimība3
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Reti: Diskomforta sajūta kuņģī
Ādas un zemādas audu bojājumi Reti: Ekzēma, zāļu izraisīti izsitumi, toksiski ādas izsitumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Reti: Artroze, cīpslas sāpes
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Retāk: Nieru darbības traucējumi (arī akūta nieru mazspēja)
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
30

Retāk: Astēnija
Izmeklējumi Reti: Pazemināts hemoglobīna līmenis
3Sīkākai informācijai skatīt apakšpunktu Atsevišķu blakusparādību apraksts
Hidrohlortiazīds: Hidrohlortiazīds var izraisīt vai paasināt ar hipovolēmiju saistītus elektrolītu līdzsvara traucējumus (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Hidrohlortiazīda monoterapijas izraisītās blakusparādības, kuru biežums nav zināms, ir sekojošas:
Infekcijas un infestācijas Nav zināmi: Sialadenīts
Labdabīgi, ļaundabīgi un nezināmas etioloģijas audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Nav zināmi: nemelanomas ādas vēzis (bazālo šūnu karcinoma un plakanšūnu karcinoma)
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Reti: Trombocitopēnija (dažkārt ar purpuru) Nav zināmi: Aplastiska anēmija, hemolītiska anēmija, kaulu smadzeņu darbības nomākums, leikopēnija, neitropēnija, agranulocitoze
Imūnās sistēmas traucējumi Nav zināmi: Anafilaktiskas reakcijas, paaugstināta jutība
Endokrīnās sistēmas traucējumi Nav zināmi: Nekontrolēts cukura diabēts
Vielmaiņas un uztures traucējumi Bieži: Hipomagniēmija Reti: Hiperkalciēmija Ļoti reti: Hipohlorēmiskā alkaloze Nav zināmi: Anoreksija, samazināta ēstgriba, elektrolītu līdzsvara traucējumi, hiperholesterinēmija, hiperglikēmija, hipovolēmija
Psihiskie traucējumi Nav zināmi: Nemiers
Nervu sistēmas traucējumi Reti: Galvassāpes Nav zināmi: Viegls reibonis
Acu bojājumi Nav zināmi: Ksantopsija, akūta miopija, akūta slēgta kakta glaukoma
Asinsvadu sistēmas traucējumi Nav zināmi: Nekrotizējošs vaskulīts
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Bieži: Slikta dūša Nav zināmi: Pankreatīts, diskomforta sajūta kuņģī
Aknu un/vai žultsceļu traucējumi Nav zināmi: Hepatocelulāra dzelte, holestātiska dzelte
31

Ādas un zemādas audu bojājumi Nav zināmi: Sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms, fotosensibilizācijas reakcijas, ādas vaskulīts, toksiska epidermāla nekrolīze, daudzformu eritēma
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Nav zināmi: Vājums
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Nav zināmi: Intersticiālais nefrīts, nieru bojājums, glikozūrija
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Nav zināmi: Pireksija
Izmeklējumi Nav zināmi: Paaugstināts triglicerīdu līmenis
Atsevišķu blakusparādību apraksts
Izmainīta aknu darbība/aknu darbības traucējumi Visbiežāk aknu darbības izmaiņas/aknu darbības traucējumi novēroti pēcreģistrācijas periodā japāņu pacientiem. Japāņu pacientiem ir lielāka iespēja rasties šīm blakusparādībām.
Sepse PRoFESS pētījumā tika novērots paaugstināts sepses biežums telmisartāna grupā, salīdzinot ar placebo. Šie gadījumi var būt sagadīšanās vai saistīti ar līdz šim nezināmu mehānismu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Intersticiāla plaušu slimība Intersticiālas plaušu slimības gadījumi ir novēroti pēcreģistrācijas periodā saistībā ar īslaicīgu telmisartāna lietošanu. Tomēr cēloniska saistība nav atzīta.
Nemelanomas ādas vēzis Pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Par telmisartāna pārdozēšanu cilvēkam ir maz datu. Cik lielu daudzumu hidrohlortiazīda ir iespējams izvadīt ar hemodialīzes palīdzību, nav zināms.
Simptomi Vispamanāmākie telmisartāna pārdozēšanas simptomi bija hipotensija un tahikardija. Ziņots arī par bradikardiju, reiboni, vemšanu, palielinātu kreatinīna līmeni serumā un akūtu nieru mazspēju. Hidrohlortiazīda pārdozēšana ir saistīta ar elektrolītu deficīta attīstību (hipokaliēmiju un hipohlorēmiju) un hipovolēmiju, ko izraisa pārāk intensīva diurēze. Visbiežāk sastopamās pārdozēšanas pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Ar vienlaicīgu sirds glikozīdu vai noteiktu antiaritmisko līdzekļu lietošanu saistītas hipokaliēmijas rezultātā ir iespējamas muskulatūras spazmas un/vai sirds aritmijas pastiprināšanās.
Terapija Telmisartānu nevar izvadīt ar hemodialīzi. Pacients uzmanīgi jānovēro, jāveic simptomātiska un
32

uzturoša terapija. Pasākumi ir atkarīgi no tā, pirms cik ilga laika zāles ir ieņemts, kā arī no simptomu smaguma pakāpes. Ieteicams izraisīt vemšanu un/vai skalot kuņģi. Pārdozēšanas ārstēšanā var izmantot aktivēto ogli. Bieži jākontrolē elektrolītu un kreatinīna līmenis serumā. Ja attīstās hipotensija, pacients jānovieto guļus stāvoklī, nekavējoties jādod sāls un tilpuma aizvietotāji.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: renīna-angiotensīna sistēmu ietekmējošie līdzekļi; angiotenzīna II antagonisti un diurētiskie līdzekļi, ATĶ kods: C09DA07.
Tolucombi ir kombinēts angiotenzīna II receptoru antagonista telmisartāna un tiazīdu diurētiskā līdzekļa hidrohlortiazīda zāles. Šo ingredientu kombinācijai piemīt savstarpēji papildinoša antihipertensīva iedarbība, kas asinsspiedienu pazemina lielākā mērā nekā katrs komponents atsevišķi. Tolucombi lietošana vienu reizi dienā ir efektīvāka un asinsspiediena pazemināšanu veic vienmērīgāk visā terapeitiskās devas amplitūdā.
Darbības mehānisms Telmisartāns ir perorāli lietojams, efektīvs un specifisks angiotenzīna II receptoru 1 apakštipa (AT1) antagonists. Telmisartāns ar ļoti lielu afinitāti izspiež angiotenzīnu II no tā saistīšanās vietas ar AT1 apakštipa receptoriem, no kuras ir atkarīga zināmā angiotenzīna II iedarbība. Telmisartānam nepiemīt nekāda agonista aktivitāte attiecībā pret AT1 receptoriem. Telmisartāns selektīvi saistās ar AT1 receptoriem. Saistība ir ilgstoša. Telmisartānam nepiemīt afinitāte pret citiem receptoriem, ieskaitot AT2 un citus mazāk tipiskus AT receptorus. Šo receptoru funkcionālā loma nav zināma, ne arī to iespējamās pārmērīgas stimulācijas efekts ar angiotenzīnu II, kura līmeni paaugstina telmisartāns. Telmisartāns pazemina aldosterona līmeni plazmā. Telmisartāns neinhibē cilvēka plazmas renīnu un nebloķē jonu kanālus. Telmisartāns neinhibē angiotenzīna konvertējošo enzīmu (kināzi II), kurš noārda arī bradikinīnu. Tādēļ nav sagaidāms, ka tas varētu potencēt ar bradikinīnu saistītās blakusparādības. Ordinējot 80 mg telmisartāna veseliem brīvprātīgajiem, gandrīz pilnīgi tiek inhibēts angiotenzīna II izraisītais asinsspiediena paaugstinājums. Inhibējošais efekts saglabājas 24 stundas un ir vērojams līdz pat 48 stundām.
Hidrohlortiazīds ir tiazīdu grupas diurētiskais līdzeklis. Tiazīdu antihipertensīvās iedarbības mehānisms nav pilnībā zināms. Tiazīdi iedarbojas uz nieru kanāliņiem, ietekmējot elektrolītu reabsorbcijas mehānismu, tieši palielinot nātrija un hlorīdu ekskrēciju aptuveni vienādā daudzumā. Hidrohlortiazīda diurētiskās iedarbības dēļ samazinās plazmas tilpums, palielinās renīna aktivitāte plazmā, palielinās aldosterona sekrēcija, kas, savukārt, palielina kālija un bikarbonātu izdalīšanos ar urīnu un samazina kālija koncentrāciju serumā. Jādomā, ka renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas blokāde, ko nodrošina telmisartāna vienlaicīgā lietošana, novērš šī diurētiskā līdzekļa radīto kālija zudumu. Hidrohlortiazīda diurētiskā iedarbība sākas apmēram pēc 2 stundām, maksimumu sasniedzot pēc 4 stundām, un tā iedarbība ilgst apmēram 6-12 stundas.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Esenciālās hipertensijas ārstēšana Pēc pirmās telmisartāna devas antihipertensīvā iedarbība pakāpeniski parādās 3 stundu laikā. Maksimālais asinsspiedienu pazeminošais efekts tiek sasniegts 4-8 nedēļas pēc ārstēšanās uzsākšanas un tas saglabājas ilgstošas terapijas laikā. Antihipertensīvais efekts saglabājas konstants 24 stundas pēc devas ieņemšanas, ieskaitot pēdējās 4 stundas pirms nākamās devas, kas pierādīts ar ambulatoriem asinsspiediena mērījumiem. Tas ir apliecināts, veicot mērījumus maksimālās iedarbības laikā un tieši pirms nākamās devas (ar placebo kontrolētajos klīniskajos pētījumos pēc 40 mg un 80 mg telmisartāna devas ieplakas un maksimuma punkta attiecība vienmēr pārsniedza 80 %).
Pacientiem ar hipertensiju telmisartāns samazina gan sistolisko, gan diastolisko asinsspiedienu,
33

neietekmējot pulsa frekvenci. Telmisartāna antihipertensīvā iedarbība ir salīdzināma ar citu grupu antihipertensīviem līdzekļiem (tas ir pierādīts klīniskajos pētījumos, salīdzinot telmisartānu ar amlodipīnu, atenololu, enalaprilu, hidrohlortiazīdu un lizinoprilu).
Dubultmaskētā kontrolētā klīniskā pētījumā (n=687 pacientiem vērtēta efektivitāte) cilvēkiem bez atbildes reakcijas uz 80 mg/12,5 mg kombināciju sākotnējais 80 mg/25 mg kombinācijas asinsspiedienu pazeminošais efekts, salīdzinot ar turpmāku 80 mg/25 mg kombinācijas lietošanu, bija 2,7/1,6 mmHg (SAS/DAS) (pielāgoto vidējo pārmaiņu atšķirība, salīdzinot ar sākumstāvokli). Novērošanas pētījumā 80 mg/25 mg kombinācija vēl turpināja pazemināt asinsspiedienu (veidojot kopējo pazeminājumu par 11,5/9,9 mmHg (SAS/DAS)).
Apkopotā divu līdzīgu 8 nedēļu dubultmaskētu placebo kontrolētu klīnisko pētījumu salīdzinājumā ar valsartānu/hidrohlortiazīdu 160 mg/25 mg (n=2121 pacientiem vērtēta efektivitāte) analīzē konstatēta nozīmīgi lielāka asinsspiediena pazemināšanās par 2,2/1,2 mmHg (SAS/DAS) (attiecīgi pielāgoto vidējo pārmaiņu no sākumstāvokļa atšķirība) par labu telmisartāna/hidrohlortiazīda 80 mg/25 mg kombinācijai).
Pēkšņi pārtraucot ārstēšanu ar telmisartānu, asinsspiediens pakāpeniski vairākās dienās atgriežas līmenī, kāds bija pirms ārstēšanas, bez izteiktas atsitiena hipertensijas. Klīniskajos pētījumos, salīdzinot divus antihipertensīvās terapijas veidus, sausa klepus gadījumi daudz mazāk bija sastopami pacientiem, kuriem ordinēja telmisartānu, nekā pacientiem, kuriem ordinēja angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitorus.
Kardiovaskulārā profilakse ONTARGET klīniskajā pētījumā (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Rampril Global Endpoint Trial) salīdzināja telmisartāna, ramiprila un telmisartāna un ramiprila kombinācijas ietekmi uz kardiovakulāro iznākumu 25 620 pacientiem vecumā no 55 gadiem, kuriem anamnēzē bija koronāro artēriju slimība, insults, TIL, perifēro artēriju slimība vai 2. tipa cukura diabēts, kā arī bija pierādījumi par mērķorgānu bojājumu (piemēram, retinopātiju, kreisā kambara hipertrofiju, makro- vai mikroalbuminūriju), kas ir kardiovaskulāru notikumu riska populāciju.
Pacientus nejaušināti iedalīja vienā no trīs šādām terapijas grupām: telmisartāns 80 mg (n = 8542), ramiprils 10 mg (n = 8576) vai telmisartāna 80 mg un ramiprila 10 mg kombinācija (n = 8502), un pacientu vidējais novērošanas laiks bija 4,5 gadi.
Telmisartānam un ramiprilam bija līdzīga ietekme, samazinot primāro salikto mērķa kritēriju, ko veidoja kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts, neletāls insults vai hospitalizācija sastrēguma sirds mazspējas dēļ. Primārā mērķa kritērija sastopamība telmisartāna (16,7 %) un ramiprila (16,5 %) grupā bija līdzīga. Telmisartāna un ramiprila grupas risku attiecība bija 1,01 (97,5 % TI 0,93 – 1,10, p (līdzvērtīguma) = 0,0019, ja robeža ir 1,13). Visu cēloņu mirstības biežums telmisartāna un ramiprila grupā bija attiecīgi 11,6 % un 11,8 %.
Vērtējot pēc iepriekš noteikta sekundārā mērķa kritērija – kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts un neletāls insults, kas bija primārais mērķa kritērijs atsauces pētījumā HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), kurā ramiprila ietekmi salīdzināja ar placebo – telmisartāna un ramiprila iedarbība bija līdzīga [0,99 (97,5 % TI 0,90 – 1,08, p (līdzvērtīguma) = 0,0004].
TRANSCEND klīniskajā pētījumā pacientus ar AKE-I nepanesību, bet citādi atbilstošus iekļaušanas kritērijiem, kādi tika piemēroti ONTARGET klīniskā pētījumā, nejaušināti iedalīja telmisartāna 80 mg (n = 2954) vai placebo (n = 2972) grupā, abus šos līdzekļus lietojot papildus standartaprūpei. Vidējais novērošanas laiks bija 4 gadi un 8 mēneši. Primārā saliktā mērķa kritērija (kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts, neletāls insults vai hospitalizācija sastrēguma sirds mazspējas dēļ) statiski nozīmīgas sastopamības atšķirības [15,7 % telmisartāna grupā un 17,0 % placebo grupā ar riska attiecību 0,92 (95 % TI 0,81 – 1,05, p = 0,22)] nekonstatēja. Salīdzinot ar placebo, ieguva pierādījumus par labvēlīgu telmisartāna ietekmi uz iepriekš noteiktu sekundāru salikto mērķa kritēriju, ko veidoja kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts un neletāls insults [0,87 (95 % TI 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Pierādījumu par labvēlīgu ietekmi uz kardiovaskulāro mirstību (riska attiecība 1,03,
34

95 % TI 0,85 – 1,24) nebija.
Pacientiem telmisartāna grupā par klepu un angioedēmu ziņoja retāk nekā pacientiem ramiprila grupā, savukārt par hipotensiju biežāk ziņoja telmisartāna grupā.
Telmisartāna kombinācija ar ramiprilu nesniedza papildu ieguvumu, salīdzinot ar ramiprila vai telmisartāna monoterapiju. Kardiovaskulārā mirstība un visu cēloņu izraisīta mirstība kombinācijas grupā radās biežāk. Bez tam kombinētās terapijas grupā nozīmīgi biežāk radās hiperkaliēmija, nieru mazspēja, hipotensija un ģībonis. Tādēļ šai pacientu grupā telmisartāna un ramiprila kombinācijas lietošana nav ieteicama.
PRoFESS („Prevention Regimen for Effectively avoiding Secondary Strokes”) pētījumā pacientiem 50 gadu vecumā un vecākiem, kuriem nesen bijis insults, tika novērots paaugstināts sepses biežums telmisartāna grupā, salīdzinot ar placebo, 0,70 % pret 0,49 % [RR 1,43 (95 % ticamības intervāls 1,002,06)]; fatālas sepses biežums bija paaugstināts telmisartāna grupas pacientiem (0,33 %) pret placebo grupas pacientiem (0,16 %) [RR 2,07 (95 % ticamības intervāls 1,14 - 3,76)]. Novērotais paaugstinātais sepses gadījumu biežums telmisartāna lietotājiem var būt sagadīšanās vai arī saistīts ar līdz šim nezināmu mehānismu.
Divos lielos randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - klīniskais pētījums par telmisartāna monoterapijas vai kombinācijas ar ramiprilu ietekmi uz vispārējiem mērķa kritērijiem) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes - klīniskais pētījums par nefropātiju gados vecākiem pacientiem ar diabētu) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem. ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju. Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru blokatoriem. Tādēļ AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints aliskirēna klīniskais pētījums pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, lietojot sirds-asinsvadu un nieru slimības mērķa kritērijus) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).
Epidemioloģiskie pētījumi ir pierādījuši, ka ilgstoša ārstēšana ar hidrohlortiazīdu samazina kardiovaskulāro saslimšanu un mirstības iespējamību.
Fiksētās telmisartāna/hidrohlortiazīda devas kombinācijas ietekme uz mirstību un kardiovaskulārajām saslimšanām pašlaik nav zināma.
Nemelanomas ādas vēzis Pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi. Vienā pētījumā bija iekļauta populācija, kuru veidoja 71 533 bazālo šūnu karcinomas gadījumi un 8629 plakanšūnu karcinomas gadījumi ar saskaņotiem attiecīgi 1 430 833 un 172 462 populācijas kontroles gadījumiem.
35

Hidrohlortiazīda lielu devu lietošana (kumulatīvā deva ≥50 000 mg) bija saistīta ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju (OR – odds ratio) 1,29 (95% TI: 1,23–1,35) bazālo šūnu karcinomas gadījumā un 3,98 (95% TI: 3,68–4,31) plakanšūnu karcinomas gadījumā. Gan bazālo šūnu, gan plakanšūnu karcinomas gadījumā novēroja skaidru saistību starp kumulatīvo devu un atbildes reakciju. Citā pētījumā atklāja iespējamu saistību starp lūpas vēzi (plakanšūnu karcinomu) un hidrohlortiazīda iedarbību: 633 lūpas vēža gadījumi tika saskaņoti ar 63 067 populācijas kontrolēm, izmantojot riskam pakļautās populācijas izlases stratēģiju. Tika pierādīta kumulatīvās devas un atbildes reakcijas saistība ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju 2,1 (95% TI: 1,7–2,6), kas palielinājās līdz 3,9 (3,0–4,9) lielu devu (~25 000 mg) gadījumā un līdz 7,7 (5,7–10,5) vislielākās kumulatīvās devas (~100 000 mg) gadījumā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Vienlaicīga hidrohlortiazīda un telmisartāna ordinēšana veseliem cilvēkiem neietekmēja vienas vai otras substances farmakokinētiskās īpašības.
Uzsūkšanās: Telmisartāns: Pēc perorālas ordinēšanas maksimālā telmisartāna koncentrācija tiek sasniegta 0,5 – 1,5 stundās. Telmisartāna 40 mg un 160 mg devu absolūtā bioloģiskā pieejamība ir attiecīgi 42 % un 58 %. Pārtika nedaudz samazina telmisartāna bioloģisko pieejamību, samazinot laukumu zem vielas koncentrācijas plazmā un laika attiecības līknes (AUC) par apmēram 6 % 40 mg zāļu devai un apmēram 19 % 160 mg devai. Trīs stundas pēc telmisartāna ordinēšanas plazmas koncentrācija bija līdzīga neatkarīgi no tā, vai zāles ordinēja tukšā dūšā vai ar pārtiku. Nelielas AUC samazināšanās dēļ nav sagaidāma terapeitiskās iedarbības samazināšanās. Atkārtoti nozīmējot, nenovēro būtisku telmisartāna uzkrāšanos plazmā.
Hidrohlortiazīds: Pēc perorālas Tolucombi ordinēšanas maksimālā hidrohlortiazīda koncentrācija tiek sasniegta pēc 1,0 – 3,0 stundām. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda kumulatīvo nieru ekskrēciju, absolūtā bioloģiskā pieejamība ir apmēram 60 %.
Izkliede: Telmisartāns lielā mērā saistās ar plazmas olbaltumvielām (>99,5 %), galvenokārt ar albumīnu un alfa 1-skābo glikoproteīnu. Telmisartāna šķietamais izkliedes tilpums ir apmēram 500 litri, kas parāda saistību audos. Hidrohlortiazīda saistība ar plazmas olbaltumvielām ir 68 % un šķietamais izkliedes tilpums ir 0,83 – 1,14 l/kg.
Biotransformācija: Telmisartāns tiek metabolizēts konjugācijas ceļā līdz farmakoloģiski neaktīvam acilglikuronīdam. Šis pamatsavienojuma glikuronīds ir vienīgais metabolīts, ko identificēja cilvēkiem. Pēc vienas ar 14C – iezīmēta telmisartāna devas, veicot radioaktivitātes mērījumus plazmā, glikuronīdi ir apmēram 11 %. Telmisartāna metabolismā nav iesaistīts citohroma P450 izoenzīms. Hidrohlortiazīds cilvēka organismā nemetabolizējas.
Eliminācija Telmisartāns: Pēc intravenozas vai perorālas ar 14C – iezīmēta telmisartāna ordinēšanas lielākā daļa (>97 %) izdalās fēcēs žults ekskrēcijas ceļā. Urīnā izdalītais daudzums ir ļoti niecīgs. Kopējais plazmas klīrenss pēc perorālas telmisartāna ordinēšanas ir >1500 ml/min. Terminālais eliminācijas pusperiods ir >20 stundas.
Hidrohlortiazīds gandrīz viss izdalās ar urīnu nemainītā veidā. Apmēram 60 % perorālās devas eliminējas 48 stundu laikā. Renālais klīrenss ir apmēram 250-300 ml/min. Hidrohlortiazīda terminālais eliminācijas pusperiods ir 10 – 15 stundas.
Linearitāte/nelinearitāte
36

Telmisartāns: perorāli ordinējot 20-160 mg lielas devas, telmisartāna farmakokinētika nav lineāra proporcionāli lielākas plazmas koncentrācijas kāpuma dēļ (Cmax un AUC) attiecībā pret devas palielināšanos. Hidrohlortiazīdam ir raksturīga lineāra farmakokinētika.
Gados vecāki pacienti Telmisartāna farmakokinētika neatšķiras gados vecākiem pacientiem un pacientiem, kas jaunāki par 65 gadiem.
Dzimums Telmisartāna plazmas koncentrācija ir 2 – 3 reizes augstāka sievietēm nekā vīriešiem. Tomēr klīniskajos pētījumos pierādīts, ka tam nav būtiskas ietekmes uz asinsspiediena reakciju vai ortostatiskās hipotensijas biežuma palielināšanos sievietēm. Devas pielāgošana nav nepieciešama. Ir vērojama arī tendence, ka sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, hidrohlortiazīda koncentrācija plazmā ir lielāka. Pastāv uzskats, ka šim faktam nav klīniski svarīgas nozīmes.
Nieru funkcijas traucējumi Nieru ekskrēcija telmisartāna klīrensu neietekmē. Balstoties uz nelielo pieredzi ar pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 – 60 ml/min, vidēji apmēram 50 ml/min), pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva īpaši nav jāpielāgo. Telmisartānu no asinīm nevar izdalīt ar hemodialīzi. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem hidrohlortiazīda eliminācijas laiks ir samazināts. Tipiskos pētījumos pacientiem ar kreatinīna klīrensu vidēji 90 ml/min hidrohlortiazīda eliminācijas pusperiods palielinājās. Pacientiem ar nieru mazspēju terminālā stadijā eliminācijas pusperiods ir apmēram 34 stundas.
Aknu funkcijas traucējumi Farmakokinētiskie pētījumi pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem pierādīja, ka absolūtā bioloģiskā pieejamība palielinās gandrīz līdz 100 %. Eliminācijas pusperiods pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem nemainās.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Nav veikti papildus preklīniskie pētījumi ar fiksētās devas 80 mg/25 mg kombināciju.
Preklīniskos drošuma pētījumos telmisartāna un hidrohlortiazīda vienlaicīgas ievadīšanas rezultātā normotensīvām žurkām un suņiem devās, kas salīdzināmas ar klīniski terapeitiskām devām, netika iegūti papildu dati, kādi iegūti par katru sastāvdaļu atsevišķi. Toksikoloģisko pētījumu rezultātiem humānajā terapijā nav svarīga nozīme.
Preklīniskajos pētījumos iegūtie toksikoloģisko pētījumu rezultāti ar angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru antagonistiem liecina par samazinātiem sarkano asins šūnu parametriem (eritrocīti, hemoglobīns, hematokrīts), izmaiņām nieru hemodinamikā (palielināts atlieku slāpeklis asinīs un kreatinīns), palielinātu plazmas renīna aktivitāti, jukstaglomerulāro šūnu hipertrofiju/hiperplāziju un kuņģa gļotādas bojājumiem. Kuņģa bojājumus dzīvniekiem var novērst/uzlabot ar perorālām nātrija hlorīda šķīduma pārtikas piedevām un tiem dzīvojot grupās. Suņiem tika novērota nieru kanāliņu dilatācija un atrofija. Uzskata, ka šie fakti ir saistīti ar telmisartāna farmakoloģisko aktivitāti.
Nav tiešu teratogēniskas iedarbības pierādījumu, taču telmisartāna toksisku devu lietošanas laikā tika novērots efekts uz pēcnācēju postnatālo attīstību, piemēram, ķermeņa masas samazināšanās un novēlota acu atvēršanās. Pētījumos in vitro netika pierādīta telmisartāna mutagenitāte un būtiska klastogēna aktivitāte, un netika pierādīta kancerogenitāte žurkām un pelēm. Pētījumi ar hidrohlortiazīdu parādīja apšaubāmus genotoksicitātes vai kancerogenitātes efektus atsevišķiem eksperimentāliem modeļiem. Tomēr plašā pieredze izmantojot hidrohlortiazīdu humānajā terapijā nepierādīja saistību starp tā lietošanu un neoplazmu biežuma pieaugumu. Par iespējamo telmisartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas toksisko ietekmi uz augli skatīt 4.6.
37

apakšpunktā.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Hidroksipropilceluloze Laktozes monohidrāts Magnija stearāts Mannīts Meglumīns Povidons (K30) Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds Nātrija hidroksīds (E524) Nātrija stearilfumarāts Sorbīts (E420) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Blisteri (OPA/Al/PVH folija//Al folija): 3 gadi Blisteri (OPA/Al/PE folija ar desikantu//Al folija): 2 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešams īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Blisteri (OPA/Al/PVH folija//Al folija): 14 x1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1 un 100 x 1 tablete kastītē. Blisteri (OPA/Al/PE folija ar desikantu//Al folija): 14 x 1 un 98 x 1 tablete kastītē.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI
EU/1/13/821/021 EU/1/13/821/022 EU/1/13/821/023 EU/1/13/821/024
38

EU/1/13/821/025 EU/1/13/821/026 EU/1/13/821/027 EU/1/13/821/028 EU/1/13/821/029 EU/1/13/821/030 EU/1/13/821/033 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2013. gada 13. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 8. janvāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
39

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
40

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
KRKA-POLSKA Sp. z. o.o. ul. Równoległa 5 02-235 Warszawa Polija
KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Slovēnija
TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Vācija
KRKA – FARMA d.o.o. V. Holjevca 20/E 10450 Jastrebarsko Horvātija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. Punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
41

Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi. Atjaunotais RPP jāiesniedz līdz CHMP noteiktais termiņš.
42

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
43

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
44

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tolucombi 40 mg/12,5 mg tabletes Telmisartanum/Hydrochlorothiazidum
2. AKTĪVO VIELU NOSAUKUMI UN DAUDZUMI Katra tablete satur 40 mg telmisartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozes monohidrātu un sorbītu (E420). Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Tablete. Blisteris (OPA/Al/PVH folija//Al folija): 14 x 1 tablete 28 x 1 tablete 30 x 1 tablete 56 x 1 tablete 60 x 1 tablete 84 x 1 tablete 90 x 1 tablete 98 x 1 tablete 100 x 1 tablete Blisteris (OPA/Al/PE folija ar desikantu//Al folija): 14 x 1 tablete 98 x 1 tablete
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
45

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI EU/1/13/821/001 EU/1/13/821/002 EU/1/13/821/003 EU/1/13/821/004 EU/1/13/821/005 EU/1/13/821/006 EU/1/13/821/007 EU/1/13/821/008 EU/1/13/821/009 EU/1/13/821/010 EU/1/13/821/031
13. SĒRIJAS NUMURS Lot:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Tolucombi 40 mg/12,5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
46

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
47

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tolucombi 40 mg/12,5 mg tabletes Telmisartanum/Hydrochlorothiazidum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS KRKA 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Tikai uz blisteriem pa 7 tabletēm P. O. T. C. Pk. S. Sv.
48

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA
KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tolucombi 80 mg/12,5 mg tabletes Telmisartanum/Hydrochlorothiazidum
2. AKTĪVO VIELU NOSAUKUMI UN DAUDZUMI Katra tablete satur 80 mg telmisartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozes monohidrātu un sorbītu (E420). Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Tablete. Blisteris (OPA/Al/PVH folija//Al folija): 14 x 1 tablete 28 x 1 tablete 30 x 1 tablete 56 x 1 tablete 60 x 1 tablete 84 x 1 tablete 90 x 1 tablete 98 x 1 tablete 100 x 1 tablete Blisteris (OPA/Al/PE folija ar desikantu//Al folija): 14 x 1 tablete 98 x 1 tablete
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
49

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI EU/1/13/821/011 EU/1/13/821/012 EU/1/13/821/013 EU/1/13/821/014 EU/1/13/821/015 EU/1/13/821/016 EU/1/13/821/017 EU/1/13/821/018 EU/1/13/821/019 EU/1/13/821/020 EU/1/13/821/032
13. SĒRIJAS NUMURS Lot:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Tolucombi 80 mg/12,5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
50

2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
51

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tolucombi 80 mg/12,5 mg tabletes Telmisartanum/Hydrochlorothiazidum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS KRKA 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Tikai uz blisteriem pa 7 tabletēm P. O. T. C. Pk. S. Sv.
52

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tolucombi 80 mg/25 mg tabletes Telmisartanum/Hydrochlorothiazidum
2. AKTĪVO VIELU NOSAUKUMI UN DAUDZUMI Katra tablete satur 80 mg telmisartāna un 25 mg hidrohlortiazīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozes monohidrātu un sorbītu (E420). Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Tablete. Blisteris (OPA/Al/PVH folija//Al folija): 14 x 1 tablete 28 x 1 tablete 30 x 1 tablete 56 x 1 tablete 60 x 1 tablete 84 x 1 tablete 90 x 1 tablete 98 x 1 tablete 100 x 1 tablete Blisteris (OPA/Al/PE folija ar desikantu//Al folija): 14 x 1 tablete 98 x 1 tablete
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
53

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI EU/1/13/821/021 EU/1/13/821/022 EU/1/13/821/023 EU/1/13/821/024 EU/1/13/821/025 EU/1/13/821/026 EU/1/13/821/027 EU/1/13/821/028 EU/1/13/821/029 EU/1/13/821/030 EU/1/13/821/033
13. SĒRIJAS NUMURS Lot:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Tolucombi 80 mg/25 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
54

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
55

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tolucombi 80 mg/25 mg tabletes Telmisartanum/Hydrochlorothiazidum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS KRKA 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Tikai uz blisteriem pa 7 tabletēm P. O. T. C. Pk. S. Sv.
56

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
57

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Tolucombi 40 mg/12,5 mg tabletes Tolucombi 80 mg/12,5 mg tabletes Tolucombi 80 mg/25 mg tabletes Telmisartanum/Hydrochlorothiazidum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Tolucombi un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Tolucombi lietošanas 3. Kā lietot Tolucombi 4. Iespējamās blakusparādības 5 Kā uzglabāt Tolucombi 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Tolucombi un kādam nolūkam tās lieto
Tolucombi ir divu aktīvo vielu telmisartāna un hidrohlortiazīda kombinācija vienā tabletē. Abas šīs vielas palīdz nodrošināt augsta asinsspiediena kontroli.
- Telmisartāns pieder zāļu grupai, ko sauc par angiotenzīna II receptoru antagonistiem. Angiotenzīns-II ir viela, kas veidojas Jūsu organismā un sašaurina asinsvadus, tādējādi paaugstinot Jūsu asinsspiedienu. Telmisartāns bloķē angiotenzīna II iedarbību, tas izsauc asinsvadu atslābināšanos, un Jūsu asinsspiediens pazeminās.
- Hidrohlortiazīds pieder zāļu grupai, ko sauc par tiazīda diurētiskiem līdzekļiem, kas veicinot urīna izdalīšanos, izraisa Jūsu asinsspiediena pazemināšanos.
Augsts asinsspiediens, ja to neārstē, var bojāt asinsvadus vairākos orgānos. Dažos gadījumos tas var izraisīt sirdslēkmes, sirds vai nieru mazspēju, insultu vai aklumu. Parasti pirms bojājumu parādīšanās nav augsta asinsspiediena simptomu, tādēļ nepieciešams regulāri mērīt asinsspiedienu, lai apstiprinātu, ka tas ir normas robežās.
Tolucombi (40 mg/12,5 mg, 80 mg/12,5 mg) lieto augsta asinsspiediena (esenciālas hipertensijas) ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem asinsspiediena pietiekamu kontroli nav iespējams nodrošināt, lietojot tikai telmisartānu. Tolucombi (80 mg/25 mg) lieto augsta asinsspiediena (esenciālas hipertensijas) ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem asinsspiediena pietiekamu kontroli nav iespējams nodrošināt, lietojot tikai Tolucombi 80 mg/12,5 mg vai pacientiem, kuriem asinsspiediena kontrole panākta ar atsevišķu telmisartāna un hidrohlortiazīda lietošanu.
2. Kas jāzina pirms Tolucombi lietošanas
Nelietojiet Tolucombi šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret telmisartānu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jums ir alerģija pret hidrohlortiazīdu vai kādiem citiem sulfonamīdu atvasinājumiem; - ja esat grūtniece vairāk nekā 3 mēnešus. (Ieteicams izvairīties no Tolucombi lietošanas arī
58

grūtniecības sākumā – skatīt apakšpunktu par grūtniecību.); - ja Jums ir smaga aknu patoloģija, piemēram, holestāze vai žultsceļu aizsprostojums (traucēta
žults izdalīšanās no aknām un žultspūšļa) vai kāda cita smaga aknu slimība; - ja Jums ir smaga nieru slimība; - ja Jūsu ārsts ir konstatējis, ka Jūsu asinīs ir zems kālija vai augsts kalcija līmenis, kas ārstēšanas
gaitā neuzlabojas; - ja Jums ir cukura diabēts vai nieru darbības traucējumi un Jūs tiekat ārstēts ar aliskirēnu
saturošām zālēm, ko lieto paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai.
Ja jebkas no iepriekš minētā attiecas uz Jums, informējiet savu ārstu vai farmaceitu pirms Tolucombi lietošanas.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Tolucombi lietošanas konsultējieties ar ārstu, ja Jums ir vai jebkad agrāk ir bijis kāds no turpmāk nosauktajiem stāvokļiem vai slimībām: - Zems asinsspiediens (hipotensija), ko var būt izraisījusi dehidratācija (pārlieks ūdens zudums no
organisma) vai sāļu deficīts sakarā ar diurētisko līdzekļu lietošanu, diēta ar mazu sāls saturu, caureja, vemšana vai hemodialīze. - Nieru slimība vai nieru transplantāts. - Nieru artēriju stenoze (vienu vai abas nieres apgādājošo asinsvadu sašaurinājums). - Aknu slimība. - Sirdsdarbības traucējumi. - Diabēts. - Podagra. - Paaugstināts aldosterona līmenis (ūdens un sāls aizture organismā vienlaikus ar dažādu asins minerālvielu līdzsvara traucējumiem). - Sistēmiska Lupus erythematosus (to sauc arī par “vilkēdi” jeb SLE) – slimība, kad organisma imūnā sistēma uzbrūk pašam organismam. - Aktīvās vielas sastāvdaļa hidrohlorotiazīds var izraisīt neparastu reakciju, kas rada pasliktinātu redzi un sāpes acīs. Tie var būt paaugstināta acu spiediena simptomi un var rasties stundu vai nedēļu laikā pēc Tolucombi lietošanas. Ja to neārstē, var rasties neatgriezenisks redzes bojājums. - Ja Jums ir bijis ādas vēzis vai ja Jums ārstēšanas laikā rodas negaidīts ādas bojājums. Ārstēšana ar hidrohlortiazīdu, īpaši ilgstoša lielu devu lietošana, var palielināt dažu veidu ādas un lūpas vēža (nemelanomas ādas vēža) risku. Tolucombi lietošanas laikā aizsargājiet ādu pret saules gaismas un UV staru iedarbību.
Konsultējieties ar ārstu pirms Tolucombi lietošanas, ja Jūs lietojat: - digoksīnu. - kādas no turpmāk minētajām zālēm, ko lieto paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai:
- AKE inhibitoru (piemēram, enalaprilu, lizinoprilu, ramiprilu), it īpaši, ja Jums ir ar diabētu saistīti nieru darbības traucējumi.
- aliskirēnu.
Jums jāpastāsta savam ārstam, ja domājat, ka Jums ir (vai varētu būt) iestājusies grūtniecība. Tolucombi lietošana nav ieteicama grūtniecības sākumā un to nedrīkst lietot pēc trešā grūtniecības mēneša, jo tas var radīt nopietnu kaitējumu Jūsu bērnam, ja to lietojat šajā periodā (skatīt apakšpunktu par grūtniecību).
Hidrohlortiazīda lietošana Jūsu organismā var izraisīt elektrolītu līdzsvara traucējumus. Šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumu tipiskie simptomi ir sausums mutē, vājums, letarģija, miegainība, nemiers, muskuļu sāpes vai krampji, slikta dūša (šķebināšana), vemšana, muskuļu noguruma sajūta un patoloģiski paātrināta sirdsdarbība (vairāk nekā 100 sitieni minūtē). Ja Jums ir kāda no minētajām parādībām, pastāstiet par to savam ārstam.
Jums jāpastāsta savam ārstam arī, ja Jums ir paaugstināta ādas jutība pret saules starojumu ar saules apdeguma simptomiem (piemēram, apsārtumu, niezi, pietūkumu, čūlām), kas rodas ātrāk nekā parasti.
59

Ķirurģiskas operācijas vai anestēzijas gadījumā Jums savam ārstam ir jāpastāsta, ka lietojat Tolucombi.
Tolucombi asinsspiediena pazeminošā iedarbība melnādainiem pacientiem var būt zemāka.
Jūsu ārsts var regulāri pārbaudīt Jūsu nieru funkcijas, asinsspiedienu un elektrolītu (piemēram, kālija) līmeni asinīs. Skatīt arī informāciju apakšpunktā „Nelietojiet Tolucombi šādos gadījumos”.
Bērni un pusaudži Tolucombi lietošana bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam nav ieteicama.
Citas zāles un Tolucombi Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Jūsu ārstam var būt jāsamazina šo citu zāļu deva vai jāveic citi piesardzības pasākumi. Dažos gadījumos Jums kādu zāļu lietošana var būt jāpārtrauc. Minētais īpaši attiecas uz turpmāk nosauktajām zālēm, kas tiek lietotas vienlaicīgi ar Tolucombi:
- Litiju saturošas zāles, ko lieto dažu depresijas veidu ārstēšanai. - Zāles, kuru lietošana ir saistīta ar zemu kālija līmeni asinīs (hipokaliēmiju), piemēram, citi
diurētiskie (urīndzenošie) līdzekļi, caurejas līdzekļi (piemēram, rīcineļļa), kortikosteroīdi (piemēram, prednizons), AKTH (hormons), amfotericīns (pretsēnīšu līdzeklis), karbenoksolons (lieto pret čūlām mutes dobumā) un penicilīna G nātrija sāls (antibiotisks līdzeklis), kā arī salicilskābe un tās atvasinājumi. - Zāles, kuru lietošana var paaugstināt kālija līmeni asinīs, tādas kā kāliju aizturošie diurētiskie līdzekļi, kālija piedevas, kāliju saturošie sāls aizvietotāji, AKE inhibitori, ciklosporīni (imūnsistēmu nomācošas zāles) un citas zāles, piemēram, heparīna nātrija sāls (antikoagulants). - Sirds zāles (piemēram, digoksīns), kuru darbību ietekmē kālija līmeņa serumā izmainas vai zāles Jūsu sirds ritma kontrolei (piemēram, hinidīns, disopiramīds, amiodarons, sotalols), zāles garīgo slimību ārstēšanai (piemēram, tioridazīns, hlorpromazīns vai levomepromazīns) un citas zāles (piemēram, sparfloksacīns, pentamidīns) vai zāles alerģisku reakciju ārstēšanai (piemēram, terfenadīns). - Zāles cukura diabēta ārstēšanai (insulīns vai iekšķīgi lietojamas zāles, piemēram, metformīns). - Holestiramīns un holestipols, zāles tauku līmeņa asinīs samazināšanai. - Zāles, kas paaugstina asinsspiedienu, piemēram, noradrenalīns. - Muskuļus atslābinošas zāles, piemēram, tubokurarīns. - Kalciju saturoši līdzekļi un/vai D vitamīna piedevas. - Antiholīnerģiskas zāles (zāles, kuras lieto dažādu traucējumu ārstēšanai, piemēram, kuņģazarnu trakta spazmu, urīnpūšļa spazmu, astmas, kustību traucējumu, muskuļu spazmu, Parkinsona slimības un kā anestēzijas līdzekli) tādas kā atropīns un biperidēns. - Amantadīns (zāles Parkinsona slimības ārstēšanai un arī vīrusu izraisītu dažu slimību ārstēšanai un profilaksei). - Citas zāles augsta asinsspiediena ārstēšanai, kortikosteroīdi, pretsāpju līdzekļi (piemēram, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL)), pretvēža līdzekļi, zāles pret podagru vai artrītu. - Ja Jūs lietojat AKE inhibitoru vai aliskirēnu (skatīt arī informāciju apakšpunktā „Nelietojiet Tolucombi” un „Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”). - Digoksīns.
Tolucombi lietošana var pastiprināt citu zāļu vai zāļu ar asinsspiedienu mazinošās iedarbības potenciālu(piem. baklofēns, amifostīns) asinsspiedienu pazeminošo iedarbību. Turklāt, zemu asinsspiedienu var pastiprināt alkohols, barbiturāti, narkotikas vai antidepresanti. Jūs to variet novērot kā reiboni pieceļoties. Gadījumā, ja Tolucombi lietošanas laikā ir jāpielāgo šo citu zāļu deva, Jums ir jākonsultējas ar savu ārstu.
Tolucombi iedarbība var kļūt vājāka, ja lietojat NPL (nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus, piemēram, acetilsalicilskābi vai ibuprofēnu).
60

Tolucombi kopā ar uzturu un alkoholu
Jūs varat lietot Tolucombi ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Izvairieties no alkohola lietošanas, ja neesat konsultējies ar ārstu. Alkohols var pastiprināt asinsspiediena pazemināšanos un/vai pastiprināt reiboni un ģībšanas sajūtu.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Jums jāpastāsta ārstam, ja domājat, ka Jums ir (vai varētu būt) iestājusies grūtniecība. Visticamāk, ārsts Jums ieteiks pārtraukt Tolucombi lietošanu jau pirms grūtniecības iestāšanās vai tiklīdz grūtniecība ir iestājusies un aizvietot Tolucombi ar citām zālēm. Tolucombi lietošana nav ieteicama grūtniecības laikā un to nedrīkst lietot pēc trešā grūtniecības mēneša, jo tas var radīt nopietnu kaitējumu Jūsu bērnam, ja to lietojat pēc trešā grūtniecības mēneša.
Barošana ar krūti Pastāstiet ārstam, ja barojat bērnu ar krūti vai gatavojaties to darīt. Tolucombi lietošana nav ieteicama mātēm bērna barošanas ar krūti laikā. Ja vēlaties barot bērnu ar krūti, ārsts var Jums ordinēt citas zāles.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Dažiem cilvēkiem Tolucombi lietošanas laikā ir reibonis un noguruma sajūta. Ja Jums ir reibonis vai noguruma sajūta, nevadiet transportlīdzekli un ar iekārtām nestrādājiet.
Tolucombi satur laktozi, sorbītu un nātriju Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
Tolucombi 40 mg/12,5 mg satur 147,04 mg sorbīta katrā tabletē, kas ir līdzvērtīgi 5 mg/kg/dienā, ja ķermeņa masa ir 29,8 kg.
Tolucombi 80 mg/12,5 mg un Tolucombi 80 mg/25 mg satur 294,08 mg sorbīta katrā tabletē, kas ir līdzvērtīgi 5 mg/kg/dienā, ja ķermeņa masa ir 58,8 kg. Pacientiem, kuri sver 58,8 kg vai mazāk, jāņem vērā, ka sorbīts ir fruktozes avots. Ja ārsts ir teicis, ka Jums (vai Jūsu bērnam) ir kāda cukura nepanesība, vai Jums ir diagnosticēta reta ģenētiska slimība – iedzimta fruktozes nepanesība, kuras gadījumā organismā nesadalās fruktoze, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, būtībā tās ir "nātriju nesaturošas".
3. Kā lietot Tolucombi
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā Tolucombi deva ir viena tablete dienā. Centieties ieņemt tableti vienā un tai pašā dienas laikā. Tolucombi var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm. Tabletes jānorij, uzdzerot nedaudz ūdens vai cita bezalkoholiska dzēriena. Tas ir svarīgi, ka lietojat Tolucombi katru dienu, kamēr vien Jūsu ārsts nav norādījis savādāk.
Ja Jums ir aknu funkcijas traucējumi, parasti dienas deva nedrīkst pārsniegt 40 mg/12,5 mg vienu reizi dienā.
Ja esat lietojis Tolucombi vairāk nekā noteikts Ja Jūs nejauši esat lietojis par daudz tablešu, Jums var rasties pazemināta asinsspiediena simptomi un ātra sirdsdarbība. Ir ziņojumi arī par lēnu sirdsdarbību, reiboni, vemšanu, samazinātu nieru funkciju, ieskaitot nieru mazspēju. Hidrohlortiazīda iedarbības rezultātā iespējama nozīmīga asinsspiediena pazemināšanās un zems kālija līmenis asinīs, kas var izpausties kā slikta dūša, miegainība un muskuļu
61

krampji un/vai neregulāra sirdsdarbība saistībā ar vienlaicīgu zāļu (tādu kā digitalis (uzpirkstītes) vai dažu antiaritmisko zāļu) lietošanu. Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu vai farmaceitu vai tuvākās ārstniecības iestādes pirmās palīdzības nodaļu.
Ja esat aizmirsis lietot Tolucombi Ja esat aizmirsis ieņemt devu, lūdzu, neuztraucieties! Lietojiet kārtējo devu, tiklīdz atceraties un turpiniet kā iepriekš. Ja neesat tableti lietojis visu dienu, ieņemiet to nākošajā dienā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirstās devas!
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Dažas blakusparādības var būt nopietnas un pieprasa nekavējošu medicīnisku palīdzību:
Jums nekavējoties jāmeklē ārsta palīdzība, ja novērojat jebkuru no uzskaitītajiem simptomiem:
Sepse* (parasti dēvēta par asinssaindēšanos), ir smaga infekcija ar visa organisma iesaisti iekaisumā, straujš ādas un gļotādas pietūkums (angioedēma), pūslīšu veidošanās uz ādas un ādas augšējā slāņa lobīšanās (toksiska epidermas nekrolīze); Šīs blakusparādības ir reti sastopamas (var rasties ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem) vai ar nezināmu biežumu (toksiska epidermas nekrolīze), bet ir ārkārtīgi nopietnas, tādēļ pacientiem nekavējoties jāpārtrauc zāļu lietošana un jāmeklē ārsta palīdzība. Ja šos stāvokļus neārstē, tie var kļūt letāli. Paaugstināta sepses sastopamība tika novērota tikai telmisartānam, taču to nevar izslēgt Tolucombi gadījumā.
Tolucombi Iespējamās blakusparādības:
Bieži sastopamas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem): Reibonis.
Retāk sastopamas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem): Zems kālija līmenis asinīs, trauksme, ģībonis (sinkope), tirpšanas sajūta (parestēzija), griešanās sajūta (vertigo), ātra sirdsdarbība (tahikardija), sirds ritma traucējumi, zems asinsspiediens, pēkšņa asinsspiediena samazināšanās pieceļoties, apgrūtināta elpošana (elpas trūkums), caureja, sausuma sajūta sausums mutē, flatulence, sāpes mugurā, muskuļu spazmas, muskuļu sāpes, erektilā disfunkcija (nespēja panākt vai uzturēt erekciju), sāpes krūtīs, paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs.
Reti sastopamas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem): Plaušu iekaisums (bronhīts), sistēmiskās sarkanās vilkēdes aktivizēšanās vai paasināšanās (slimība, kad organisma imūnā sistēma uzbrūk pašam organismam un izsauc locītavu sāpes, ādas izsitumus un drudzi), rīkles sāpes, deguna blakusdobumu iekaisums, nomākts garastāvoklis (depresija), iemigšanas grūtības (bezmiegs), redzes traucējumi, apgrūtināta elpošana, sāpes vēderā, aizcietējums, vēdera uzpūšanās (gremošanas traucējumi), slikta dūša (vemšana), kuņģa iekaisums (gastrīts), aknu darbības izmaiņas (japāņu pacientiem ir lielāks risks rasties šīm blakusparādībām), ādas apsārtums (eritēma), alerģiskas reakcijas, piemēram, nieze vai izsitumi, pastiprināta svīšana, nātrene, locītavu sāpes (artralģija) un ekstremitāšu sāpes, muskuļu krampji, gripai līdzīga slimība, sāpes, zems nātrija līmenis, paaugstināts kreatinīna, aknu enzīmu vai kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs.
Nevēlamas reakcijas par katru no sastāvdaļām ir arī potenciālās Tolucombi blakusparādības, pat ja tās nav pieminētas klīniskajos pētījumos ar šīm zālēm.
Telmisartāns Pacientiem, kuri lieto tikai telmisartānu, ir aprakstītas šādas blakusparādības:
62

Retākas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem): Augšējo elpceļu infekcija (piemēram, rīkles sāpes, deguna blakusdobumu iekaisums, iesnas), urīnceļu infekcijas, sarkano asins šūnu skaita samazināšanās (anēmija), augsts kālija līmenis, lēna sirdsdarbība (bradikardija), nieru darbības traucējumi, arī akūta nieru mazspēja, vājums, klepus.
Retas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem): Mazs trombocītu skaits (trombocitopēnija), noteiktu balto asins šūnu skaita palielināšanās (eozinofīlija), nopietnas alerģiskas reakcijas (piemēram, paaugstinātas jutības, anafilaktiska reakcija, zāļu izraisīti izsitumi), pazemināts cukura līmenis asinīs (diabēta pacientiem), kuņģa darbības traucējumi, ekzēma (ādas bojājums), artroze, cīpslu iekaisums, pazemināts hemoglobīna (asins olbaltums) līmenis, miegainība.
Ļoti retas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā 1 no 10000 cilvēkiem): Progresējošs plaušu audu bojājums (intersticiāla plaušu slimība)**
* Tas varēja notikt sagadīšanās pēc vai var būt saistīts ar vēl nezināmu mehānismu.
** Progresējoši plaušu audu bojājumu gadījumi ir novēroti telmisartāna lietošanas laikā. Tomēr cēloniska saistība ar telmisartānu nav atzīta.
Hidrohlortiazīds Pacientiem, kuri lieto tikai hidrohlortiazīdu, ir aprakstītas šādas blakusparādības:
Biežas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem): slikta dūša, zems magnija līmenis asinīs.
Retas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem): trombocītu skaita samazināšanās asinīs, kas palielina asiņošanas risku vai zilumu veidošanās risku (asiņošanas izraisīti mazi violeti-sarkani punktiņi ādā vai citos audos), augsts kalcija līmenis asinīs, galvassāpes.
Ļoti retas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā 1 no 10000 cilvēkiem): palielināts pH (traucēts skābju-sārmu līdzsvara izmaiņas) zema hlorīdu līmeņa asinīs dēļ.
Blakusparādības, kuru biežums nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):
Siekalu dziedzeru iekaisums, ādas un lūpas vēzis (nemelanomas ādas vēzis), asins šūnu skaita samazināšanās (vai pat trūkums), tostarp arī asins sarkano un balto šūnu skaita samazināšanās, smagas alerģiskas reakcijas, (piemēram, paaugstinātas jutības, anafilaktiska reakcija), vājāka apetīte vai tās zudums, nemiers, reibonis, neskaidra redze vai dzeltens redzes lauka fons, pasliktināta redze un sāpes acīs (iespējamas akūtas miopijas vai akūtas slēgta kakta glaukomas pazīmes), asinsvadu iekaisums (nekrotizējošs vaskulīts), aizkuņģa dziedzera iekaisums, kuņģa darbības traucējumi, dzeltena ādas vai acu krāsa (dzelte), lupus līdzīgs sindroms (stāvoklis, kas atdarina sistēmisko sarkano vilkēdi, kad organisma imūnā sistēma uzbrūk pašam organismam), ādas izmaiņas (piemēram, ādas asinsvadu iekaisums) un pastiprināta jutība pret gaismu, izsitumi, ādas apsārtums, pūšļu veidošanās uz lūpām, acīs vai mutē, ādas lobīšanās, drudzis (daudzformu eritēmas iespējamās pazīmes),, vājums, nieru iekaisums vai to funkcijas traucējumi, glikoze urīnā (glikozūrija), drudzis, traucēts elektrolītu līdzsvars, augsts holesterīna līmenis asinīs, samazināts asiņu tilpums, paaugstināts glikozes līmenis, grūti kontrolējams glikozes līmenis asinīs/urīnā cukura diabēta pacientiem vai tauku līmenis asinīs.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju*. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
63

5. Kā uzglabāt Tolucombi
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc ”EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai sargātu no gaismas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Tolucombi satur - Aktīvās vielas ir telmisartāns un hidrohlortiazīds.
Viena tablete satur 40 mg telmisartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda. Viena tablete satur 80 mg telmisartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda. Viena tablete satur 80 mg telmisartāna un 25 mg hidrohlortiazīda. - Citas sastāvdaļas ir: hidroksipropilceluloze, laktozes monohidrāts, magnija stearāts, mannīts, meglumīns, povidons, (K30), sarkanais dzelzs oksīds (E172) – tikai 40 mg/12,5 mg un 80 mg/12,5 mg tabletēs, koloidāls bezūdens silīcija dioksīds, nātrija hidroksīds, (E524), nātrija stearilfumarāts, sorbīts (E420) un dzeltenais dzelzs oksīds (E172) – tikai 80 mg/25 mg tabletēs. Skatīt 2. punktu "Tolucombi satur laktozi, sorbītu un nātriju".

Tolucombi ārējais izskats un iepakojums 40 mg/12,5 mg tabletes: baltas līdz gandrīz baltas vai bāli rozā no vienas puses un rozā lāsumainas no otras puses, divslāņu, abpusēji izliektas, ovālas tabletes, tabletes izmēri 15 mm x 7 mm. 80 mg/12,5 mg tabletes: baltas līdz gandrīz baltas vai bāli rozā no vienas puses un rozā lāsumainas no otras puses, divslāņu, abpusēji izliektas, ovālas tabletes, tabletes izmēri 18 mm x 9 mm. 80 mg/25 mg tabletes: baltas līdz dzeltenīgi baltas no vienas puses un dzelteni lāsumainas no otras puses, divslāņu, abpusēji izliektas, ovālas tabletes, tabletes izmēri 18 mm x 9 mm.

Blisteri (OPA/Al/PVH folija//Al folija): 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1 un 100 x 1 tablete kastītē. Blisteri (OPA/Al/PE folija ar desikantu//Al folija): 14 x 1 un 98 x 1 tablete kastītē. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

Ražotājs KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija KRKA-POLSKA Sp. z o.o., ul. Równoległa 5, 02-235 Warszawa, Polija TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Vācija KRKA – FARMA d.o.o.,V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Horvātija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62

Lietuva UAB KRKA Lietuva Tel: + 370 5 236 27 40

64

България КРКА България ЕООД Teл.: + 359 (02) 962 34 50
Česká republika KRKA ČR, s.r.o. Tel: + 420 (0) 221 115 150
Danmark KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Deutschland TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0) 6 671 658
Ελλάδα QUALIA PHARMA S.A. Τηλ: +30 210 6256177
España KRKA Farmacéutica, S.L. Tel: + 34 911 61 03 81
France KRKA France Eurl Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Hrvatska KRKA - FARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6312 100
Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 293 91 80
Ísland LYFIS ehf. Sími: + 354 534 3500
Italia KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. Tel: + 39 02 3300 8841
Κύπρος Kipa Pharmacal Ltd. Τηλ: + 357 24 651 882
Latvija KRKA Latvija SIA Tel: + 371 6 733 86 10

Luxembourg/Luxemburg KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Magyarország KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel.: + 36 (1) 355 8490
Malta E. J. Busuttil Ltd. Tel: + 356 21 445 885
Nederland KRKA Belgium, SA. Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Norge KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Österreich KRKA Pharma GmbH, Wien Tel: + 43 (0)1 66 24 300
Polska KRKA-POLSKA Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 573 7500
Portugal KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda. Tel: + 351 (0)21 46 43 650
România KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 4 021 310 66 05
Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Slovenská republika KRKA Slovensko, s.r.o. Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Suomi/Finland KRKA Finland Oy Puh/Tel: +358 20 754 5330
Sverige KRKA Sverige AB Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
United Kingdom Consilient Health (UK) Ltd. Tel: + 44 (0)203 751 1888
65

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
66