Tolterodine Accord

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Tolterodine Accord 1 mg apvalkotās tabletes

Tolterodine Accord 2 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Tolterodine Accord 1 mg apvalkotās tabletes: viena apvalkotā tablete satur 1 mg tolterodīna tartrāta (Tolterodini tartras), kas atbilst 0,68 mg tolterodīna.

Tolterodine Accord 2 mg apvalkotās tabletes: viena apvalkotā tablete satur 2 mg tolterodīna tartrāta (Tolterodini tartras), kas atbilst 1,37 mg tolterodīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes

Baltas vai gandrīz baltas apaļas, abpusēji izliektas apvalkotas tabletes aptuveni 6,35 mm diametrā ar iespiedumu „S16” vienā pusē un gludu otru pusi.

Baltas vai gandrīz baltas apaļas, abpusēji izliektas apvalkotas tabletes aptuveni 6,35 mm diametrā ar iespiedumu „S042” vienā pusē un gludu otru pusi.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Pēkšņas urīna nesaturēšanas un/vai biežas urinācijas un neatliekamas nepieciešamības urinēt, kas iespējama pacientiem ar hiperaktīvā urīnpūšļa sindromu, simptomātiska ārstēšanai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie (arī gados vecāki)

Ieteicamā deva ir pa 2 mg divas reizes dienā, izņemot pacientus ar aknu darbības traucējumiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 30 ml/min), kuriem ieteicamā deva ir pa 1 mg divas reizes dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Traucējošu nevēlamu blakusparādību gadījumā devu var samazināt no 2 mg līdz 1 mg divas reizes dienā.

Pēc 2 – 3 mēnešiem terapijas efektivitāte ir jāpārvērtē (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Tolterodīna apvalkoto tablešu efektivitāte bērniem nav pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādēļ bērniem tolterodīna apvalkotās tabletes nav ieteicamas.

4.3. Kontrindikācijas

Tolterodīns ir kontrindicēts pacientiem ar:

- urīna aizturi;

- nekontrolētu šaura leņķa glaukomu;

- myasthenia gravis;

paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

- smagu čūlaino kolītu;

- toksisku megakolonu.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tolterodīns piesardzīgi jālieto pacientiem ar

- nozīmīgu urīnpūšļa izplūdes trakta aizsprostojumu un urīna aiztures risku;

- obstruktīviem kuņģa–zarnu trakta traucējumiem, piemēram, vārtnieka stenozi;

- nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu);

- aknu slimību (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu);

- autonomās sistēmas neiropātiju;

- hiatālu trūci;

- pavājinātas kuņģa-zarnu trakta motilitātes risku.

Ir pierādīts, ka atkārtotas perorālas 4 mg (terapeitiskas) un 8 mg (supraterapeitiskas) tūlītējas darbības kopējās tolterodīna dienas devas pagarina QTc intervālu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Šo konstatēto faktu klīniskā nozīme nav skaidra un būs atkarīga no konkrētā pacienta riska faktoriem un jutības. Tolterodīns piesardzīgi jālieto pacientiem ar QT intervāla pagarināšanās riska faktoriem, tostarp arī:

- iedzimtu vai diagnosticētu iegūtu pagarinātu QT intervālu;

- elektrolītu līdzsvara traucējumiem, piemēram, hipokaliēmiju, hipomagniēmiju un hipokalciēmiju;

- bradikardiju;

- būtiskām jau iepriekš esošām sirds slimībām (t. i., kardiomiopātiju, miokarda išēmiju, aritmiju un sastrēguma sirds mazspēju);

- pacientiem, kuri vienlaikus lieto zāles, par kurām zināms, ka tās pagarina QT intervālu, tostarp arī IA grupas (piemēram, hinidīnu un prokainamīdu) un III grupas (piemēram, amiodaronu un sotalolu) līdzekļus pret aritmiju.

Tas īpaši ir spēkā gadījumos, kad pacienti lieto spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (skatīt 5.1. apakšpunktu). No vienlaicīgas ārstēšanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem ir jāizvairās (skatīt 4.5. apakšpunktu „Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi”).

Tāpat kā lietojot visas zāles pret neatliekamu nepieciešamību urinēt un urīna nesaturēšanu, pirms ārstēšanas sākuma jāapsver organiskie neatliekamas urinācijas nepieciešamības un biežuma iemesli.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vienlaicīga sistēmiska terapija ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, piemēram, makrolīdu grupas antibiotiskajiem līdzekļiem (piemēram, eritromicīnu un klaritromicīnu), pretsēnīšu līdzekļiem (piemēram, ketokonazolu un itrakonazolu) un proteāžu inhibitoriem nav ieteicama, jo cilvēkiem ar vāju CYP2D6 nodrošināto metabolismu palielinās tolterodīna koncentrācija serumā un tam sekojošs pārdozēšanas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga ārstēšana ar citām zālēm, kam raksturīga antimuskarīnerģiska iedarbība, piemēram, amantadīnu, dažiem prethistamīna līdzekļiem, fenotiazīna grupas antipsihotiskajiem līdzekļiem un tricikliskajiem antidepresantiem, var izraisīt izteiktāku tolterodīna terapeitisko iedarbību un blakusparādības. Turpretim vienlaicīga muskarīna tipa holīnerģisko receptoru agonistu lietošana var samazināt tolterodīna terapeitisko iedarbību. Pretmuskarīna līdzekļu izraisītā kuņģa motilitātes samazināšanās var ietekmēt citu zāļu absorbciju.

Tolterodīns var vājināt metoklopramīdam, domperidonam un cisaprīdam līdzīgo prokinētisko līdzekļu iedarbību.

Vienlaicīga ārstēšana ar fluoksetīnu (spēcīgs CYP2D6 inhibitors) neizraisa klīniski nozīmīgu mijiedarbību, jo tolterodīns un tā no CYP2D6 atkarīgā metabolīta 5-hidroksimetiltolterodīna iedarbības intensitāte ir ekvivalenta.

Zāļu mijiedarbības pētījumos ir pierādīts, ka nepastāv mijiedarbība ar varfarīnu vai kombinētajiem perorālajiem kontracepcijas līdzekļiem (etinilestradiolu/levonorgestrelu).

Klīniska pētījuma rezultāti ir norādījuši, ka tolterodīns nav metabolisks CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 vai 1A2 inhibitors. Tādēļ gadījumos, kad kombinācijā ar tolterodīnu lieto zāles, ko metabolizē šie izoenzīmi, to koncentrācijas palielināšanās plazmā nav paredzama.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par tolterodīna lietošanu grūtniecēm nav pietiekami.

Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēta toksiska ietekme uz reproduktivitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Tādēļ grūtniecības laikā Tolterodine Accord apvalkotās tabletes nav ieteicamas.

Barošana ar krūti

Dati par tolterodīna ekskrēciju cilvēka mātes pienā nav pieejami. Zīdīšanas periodā no tolterodīna lietošanas jāizvairās.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tā kā šīs zāles var izraisīt akomodācijas traucējumus un ietekmēt reakcijas laiku, iespējama negatīva ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Tolterodīna farmakoloģiskā iedarbība var izraisīt vieglas līdz vidēji izteiktas antimuskarīnerģiskas parādības, piemēram, mutes sausumu, dispepsiju un acu sausumu.

Turpmākā tabula ataino datus, kas par tolterodīnu iegūti klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas perioda laikā. Visbiežāk aprakstītā nevēlamā blakusparādība ir mutes sausums, kas novērots 35 % ar tolterodīna apvalkotajām tabletēm ārstēto pacientu un 10 % pacientu, kuri saņēma placebo. Ļoti bieži aprakstītas arī galvassāpes, kas novērotas 10,1 % ar tolterodīna apvalkotajām tabletēm ārstēto pacientu un 7,4 % pacientu, kuri saņēma placebo.

Ļoti bieži

(≥1/10)

Bieži

(1/100 līdz < 1/10)

Retāk

(1/1000 līdz

<1/100)

Biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Infekcijas un infestācijas

Bronhīts

Imūnās sistēmas traucējumi

Citādi neprecizētas paaugstinātas jutības reakcijas

Anafilaktoīdas reakcijas

Psihiskie traucējumi

Nervozitāte

Apjukums, halucinācijas, dezorientācija

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Reibonis, miegainība, parestēzijas

Atmiņas traucējumi

Acu bojājumi

Acu sausums, redzes traucējumi (tostarp arī akomodācijas traucējumi)

Ausu un labirinta bojājumi

Vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves

Tahikardija, sirds mazspēja, aritmija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Pietvīkums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Mutes sausums

Dispepsija, aizcietējums, sāpes vēderā, gāzu izdalīšanās, vemšana, caureja

Gastroezofageāls atvilnis

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ādas sausums

Angioneirotiska tūska

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Dizūrija, urīna aizture

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nespēks, sāpes krūšu kurvī, perifēra tūska

Izmeklējumi

Ķermeņa masas palielināšanās

Pacientiem, kuri demences ārstēšanai lieto holīnesterāzes inhibitorus, pēc tolterodīna lietošanas sākuma aprakstīti demences simptomu (piemēram, apjukuma, dezorientācijas, murgu) saasināšanās gadījumi.

Pediatriskā populācija

Divu randomizētu, ar placebo kontrolētu dubultmaskētu, 12 nedēļas ilgu III fāzes pētījumu, kuros tika iesaistīti pavisam 710 bērnu vecuma pacienti, ar tolterodīnu ārstēto pacientu daļa, kurai tika novērotas urīnceļu infekcijas, caureja un uzvedības traucējumi, bija lielāka nekā starp pacientiem, kuri saņēma placebo (urīnceļu infekcijas: 6,8 % tolterodīna grupā salīdzinājumā ar 3,6 % placebo grupā; caureja: 3,3 % tolterodīna grupā salīdzinājumā ar 0,9 % placebo grupā; uzvedības traucējumi: 1,6 % tolterodīna grupā salīdzinājumā ar 0,4 % placebo grupā (skatīt apakšpunktu 5,1).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.Tālr.: +371 67078400. Fakss: +371 67078428. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Lielākā brīvprātīgajiem lietotā tolterodīna L-tartrāta deva ir 12,8 mg kā vienreizēja deva. Smagākās novērotās nevēlamās blakusparādības bija akomodācijas traucējumi un apgrūtināta urinācija.

Tolterodīna pārdozēšanas gadījumā nepieciešama kuņģa skalošana un aktivētās ogles lietošana.

Simptomi jāārstē šādi:

smagas centrālas antiholīnerģiskas parādības (piemēram, halucinācijas, smags uzbudinājums): jāārstē ar fizostigmīnu;

krampji vai izteikts uzbudinājums: jāārstē ar benzodiazepīniem;

elpošanas mazspēja: jāārstē ar mākslīgās elpināšanas palīdzību;

tahikardija: jāārstē ar bēta blokatoriem;

urīna aizture: jāārstē ar katetrizācijas palīdzību;

midriāze: jāārstē ar pilokarpīna acu pilieniem un/vai pacientu novietojot tumšā telpā.

Pēc 4 dienas ilgas 8 mg lielas tūlītējas darbības tolterodīna zāļu formas dienas devas lietošanas (šāda deva ir divas reizes lielāka par ieteicamo tūlītējas darbības zāļu formas dienas devu, un tās iedarbības intensitāte ir 3 reizes lielāka nekā ilgstošas darbības kapsulu zāļu formas maksimālā iedarbības intensitāte) tika novērota QT intervāla pagarināšanās. Tolterodīna pārdozēšanas gadījumā jāveic par standartu pieņemtie uzturošie pasākumi QT intervāla pagarināšanās ārstēšanai.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Urīnizvades sistēmas spazmolītiskie līdzekļi, ATĶ kods: G04B D07

Tolterodīns ir konkurējošs specifisks muskarīna receptoru antagonists, kam in vivo raksturīga augstāka selektivitāte pret urīnpūšļa receptoriem nekā pret siekalu dziedzeru receptoriem. Vienam no tolterodīna metabolītiem (5-hidroksimetilatvasinājumam) raksturīgais farmakoloģiskās darbības profils ir līdzīgs cilmjvielas farmakoloģiskās darbības profilam. Plašo metabolizētāju organismā šis metabolīts nodrošina nozīmīgu terapeitiskās iedarbības daļu (skatīt apakšpunktu 5.2).

Terapijas efekts ir gaidāms 4 nedēļu laikā.

Ārstēšanas ar 2 mg lielām tolterodīna devām divas reizes dienā radītais efekts pēc attiecīgi 4 un 12 nedēļām salīdzinājumā ar placebo lietošanu (apvienotie dati). Absolūtās un procentuālās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli

Mainīgie parametri

4 nedēļas ilgie pētījumi

12 nedēļas ilgie pētījumi

Tolterodīns

pa 2 mg divas reizes dienā

Placebo

Statististiskā nozīme salīdzinājumā ar placebo

Tolterodīns

pa 2 mg divas reizes dienā

Placebo

Statististiskā nozīme salīdzinājumā ar placebo

Urinācijas reizes 24 stundu laikā

-1,6

(-14%)

n = 392

-0,9

(-8%)

n = 189

*

-2,3

(-20%)

n = 354

-1,4

(-12%)

n = 176

**

Nesaturēšanas gadījumu skaits 24 stundu laikā

-1,3

(-38%)

n = 288

-1

(-26%)

n = 151

n. n.

-1,6

(-47%)

n = 299

-1,1

(-32%)

n = 145

*

Vidējais urīna tilpums vienā urinācijas reizē(ml)

25

(+17%)

n = 385

12

(+8%)

n = 185

***

35

(+22%)

n = 354

10

(+6%)

n = 176

***

Pacientu, kuriem pēc terapijas beigām nav bijuši urīnpūšļa darbības traucējumi vai tie ir bijuši nenozīmīgi (%)

16%

n = 394

7%

n = 190

**

19%

n = 356

15%

n = 177

n. n.

n. n. = nenozīmīgi; * = p < 0,05; ** = p < 0,01; *** = p < 0,001

Tolterodīna iedarbību pacientiem vērtēja, veicot urodinamikas izmeklējumus pirms terapijas sākuma un, atkarīgi no urodinamikas izmeklējumu rezultātiem, šie pacienti tika iedalīti urodinamiski pozitīvā (ar motoru urinācijas tieksmi) vai urodinamiski negatīvā (ar sensoru urinācijas tieksmi) grupā. Abās grupās pacienti tika randomizēti tolterodīna vai placebo lietošanai. Šī pētījuma rezultāti nespēja sniegt pārliecinošus pierādījumus par to, ka, salīdzinot ar placebo, tolterodīns pacientiem ar sensoru urinācijas tieksmi nodrošina pārāku iedarbību.

Tolterodīna klīniskā ietekme uz QT intervālu tika pētīta, izmantojot EKG rezultātus, kas iegūti par vairāk nekā 600 ārstētajiem pacientiem, tostarp arī gados vecākiem pacientiem un pacientiem ar jau esošām sirds–asinsvadu sistēmas slimībām. Placebo un terapijas grupās QT intervālu izmaiņas būtiski neatšķīrās.

Tolterodīna ietekme uz QT intervāla pagarināšanos sīkāk tika pētīta ar 48 veseliem brīvprātīgajiem un brīvprātīgajām vecumā no 18 līdz 55 gadiem. Pacienti tūlītējas darbības zāļu formā saņēma pa 2 mg un 4 mg tolterodīna divas reizes dienā. Augstākās tolterodīna koncentrācijas apstākļos (pēc 1 stundas) iegūtie rezultāti (koriģējot pēc Friderīcija) pierādīja, ka, lietojot pa 2 mg vai 4 mg tolterodīna divas reizes dienā, QTc intervāls pagarinās par attiecīgi 5,0 un 11,8 msec, bet lietojot pa 400 mg moksifloksacīna, kas tika izmantots aktīvai iekšējai kontrolei – par 19,3 msec. Farmakokinētikas/farmakodinamikas modelī tika aprēķināts, ka vājiem metabolizētājiem (bez CYP2D6), kuri divas reizes dienā saņem pa 2 mg tolterodīna, QTc intervāla pagarināšanās ir līdzīgai tai, ko novēro plašajiem metabolizētājiem, kuri divas reizes dienā saņem pa 4 mg. Lietojot abas tolterodīna devas nevienam pacientam neatkarīgi no viņa metabolisma īpatnībām absolūtā QTcF intervāla ilgums nepārsniedza 500 msec un salīdzinājumā ar sākotnējo intervālu nepagarinājās vairāk nekā par 60 msec, ko uzskata par īpaši nozīmīgiem sliekšņiem. 4 mg deva divas reizes dienā atbilst maksimālai iedarbības intensitātei (C_max), kas 3 reizes pārsniedz to, kas iegūta, lietojot maksimālo terapeitisko tolterodīna SR kapsulu devu.

Pediatriskā populācija

Efektivitāte bērnu populācijā nav pierādīta. Divi randomizēti, ar placebo kontrolēti dubultmaskēti 12 nedēļas ilgi III fāzes pētījumi ar bērniem tika veikti, lietojot tolterodīna ilgstošas darbības kapsulas. Kopā tika pētīti pavisam 710 bērni vecumā no 5 līdz 10 gadiem (486 saņēma tolterodīnu, bet 224 – placebo) ar biežu urināciju un pēkšņu urinācijas vajadzību ar urīna nesaturēšanu. Nevienā pētījumā nozīmīgas atšķirības starp grupām, vērtējot pēc kopējā nesaturēšanas gadījumu skaita izmaiņām nedēļas laikā salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli, netika novērotas (skatīt apakšpunktu 4.8).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Šai zāļu formai specifiskās farmakokinētiskās īpašības

Tolterodīns ātri absorbējas. Gan tolterodīns, gan 5-hidroksimetilmetabolīts augstāko koncentrāciju serumā sasniedz 1 – 3 stundas pēc devas ieņemšanas. Tablešu formā ieņemta tolterodīna eliminācijas pusperiods ir 2 – 3 stundas plašajiem metabolizētājiem un aptuveni 10 stundas vājajiem metabolizētājiem (bez CYP2D6). Stabila vielas koncentrācija tiek sasniegta 2 dienu laikā pēc tablešu lietošanas sākuma. Plašo metabolizētāju organismā uzturs neietekmē nesaistītā tolterodīna un aktīvā 5-hidroksimetilmetabolīta iedarbības intensitāti, tomēr, lietojot kopā ar ēdienu, palielinās tolterodīna koncentrācija. Līdzīgā veidā klīniski nozīmīgas izmaiņas nav paredzamas arī vājo metabolizētāju organismā.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas tolterodīns ir pakļauts CYP2D6 katalizētiem pirmās kārtas metabolisma procesiem aknās, kuru rezultātā veidojas 5-hidroksimetilatvasinājums – galvenais farmakoloģiski vienādi aktīvais metabolīts.

Plašo metabolizētāju (lielākās pacientu daļas) organismā tolterodīna absolūtā biopieejamība ir 17 %, bet vājo metabolizētāju (bez CYP2D6) organismā tā ir 65 %.

Izkliede

Tolterodīns un 5-hidroksimetilmetabolīts galvenokārt saistās ar orozomukoīdu. Nesaistīto frakciju lielums ir attiecīgi 3,7 % un 36 %. Tolterodīna izkliedes tilpums ir 113 l.

Eliminācija

Pēc perorālas lietošanas tolterodīns plaši metabolizējas aknās. Primāros metabolisma procesus pastarpina polimorfais enzīms CYP2D6 un tā rezultātā veidojas 5-hidroksimetilmetabolīts. Turpmāko metabolisma procesu rezultātā veidojas 5-karboksilskābe un N-dealkilētas 5-karbokisilskābes metabolīti, kuri veido attiecīgi 51 % un 29 % no urīna izdalīto metabolītu. Aptuveni 7 % lielai populācijas apakšgrupai CYP2D6 aktivitāte nav raksturīga. Šo personu (vājo metabolizētāju) organismā identificētais metabolisma veids ir CYP3A4 pastarpināta dealkilēšanās, kā rezultātā veidojas N-dealkilēts tolterodīns, kas klīnisko iedarbību nenodrošina. Atlikušo populācijas daļu sauc par plašajiem metabolizētājiem. Plašo metabolizētāju organismā tolterodīna sistēmiskā klīrensa ātrums ir aptuveni 30 l/h. Vājo metabolizētāju organismā lēnākais klīrenss izraisa ievērojami (aptuveni 7 reizes) lielāku tolterodīna koncentrāciju serumā un novērotā 5-hidroksimetabolīta koncentrācija ir niecīga.

Šis 5-hidroksimetilmetabolīts ir farmakoloģiski aktīvs un tā iedarbība ir tikpat spēcīga kā tolterodīna iedarbība. Tā kā tolterodīna un 5-hidroksimetilmetabolīta īpašības attiecībā uz saistību ar proteīniem atšķiras, nesaistītā tolterodīna iedarbības intensitāte (AUC) vājo metabolizētāju organismā ir līdzīga kopīgajai nesaistītā tolterodīna un 5-hidroksimetilmetabolīta iedarbībai pacientiem ar aktīvu CYP2D6, kuri saņēmuši tādas pašas devas. Neatkarīgi no fenotipa, lietošanas drošība, panesamība un klīniskā atbildreakcija ir līdzīga.

Pēc [¹⁴C]-tolterodīna ievades 77 % radioaktīvā elementa izdalās ar urīnu, bet 17 % – ar izkārnījumiem. Mazāk nekā 1 % izdalītās devas ir neizmainītas aktīvās vielas veidā, bet aptuveni 4 % ir 5-hidroksimetilmetabolīta veidā. Karboksilētais metabolīts un attiecīgais dealkilētais metabolīts veido attiecīgi aptuveni 51 % un 29 % no urīnā izdalītās devas.

Terapeitisko devu robežās farmakokinētika ir lineāra.

Specifiskas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi: pacientiem ar aknu cirozi konstatēta aptuveni 2 reizes lielāka nesaistītā tolterodīna un 5-hidroksimetilmetabolīta iedarbības intensitāte (skatīt apakšpunktus 4.2 un 4.4).

Nieru darbības traucējumi: pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (inulīna klīrensa GFĀ ≤ 30 ml/min) vidējā nesaistītā tolterodīna un 5-hidroksimetilmetabolīta iedarbības intensitāte ir divas reizes lielāka. Šo pacientu organismā izteikti (līdz 12 reizēm) palielinās pārējo metabolītu koncentrācija plazmā. Šo metabolītu pastiprinātās iedarbības intensitātes klīniskā nozīme nav zināma. Datu par preparāta lietošanu vieglu līdz vidēji smagu nieru darbības traucējumu gadījumā nav (skatīt apakšpunktu 4.2 un 4.4).

Bērnu vecuma pacienti

Miligramos izteikta aktīvās vielas daudzuma iedarbības intensitāte ir līdzīgai tai, kas novērota, preparātu lietojot pieaugušajiem un pusaudžiem. Miligramos izteikta aktīvās vielas vidējā iedarbības intensitāte 5 – 10 gadus vecu bērnu organismā ir aptuveni 2 reizes lielāka nekā pieaugušo pacientu organismā (skatīt apakšpunktu 4.2 un 5.1).

5.3. Preklīniskie dati par drošību

Izņemot iedarbību, kas saistīta ar šo zāļu farmakoloģisko iedarbību, toksicitātes, genotoksicitātes, kancerogenitātes un farmakoloģiskās drošības pētījumu laikā citas klīniski nozīmīgas parādības nav novērotas.

Reproduktivitātes pētījumi tika veikti ar pelēm un trušiem.

Peļu fertilitāti vai reprodukcijas funkciju tolterodīns neietekmēja. Gadījumos, kad tolterodīna koncentrācija plazmā (C_max vai AUC) bija 20 vai 7 reizes lielāka par to, kas novērota ārstētajiem cilvēkiem, tolterodīns izraisīja embriju bojāeju un anomālijas.

Lai gan pētījumu laikā vielas koncentrācija plazmā (C_max vai AUC) bija 20 vai 3 reizes lielāka par to, kas paredzama ārstētajiem cilvēkiem, trušu organismā anomālijas izraisoša iedarbība nav novērota.

Tolterodīns, kā arī tā aktīvie metabolīti, kas veidojas cilvēka organismā, pagarina darbības potenciāla (90 % repolarizācijas) ilgumu suņu Purkinje šķiedrās (14 – 75 reizes salīdzinājumā ar terapeitisko līmeni)) un bloķē K^+/- plūsmu klonētajos cilvēka ar „ether-a-go-go” gēnu saistītos (hERG) kanālos (0,5 – 26,1 reizes salīdzinājumā ar terapeitisko līmeni). Suņiem pēc tolterodīna un tā cilvēka organismā veidoto metabolītu ievades (3,1 – 61,0 reizes pārsniedzot terapeitisko līmeni) ir novērota QT intervāla pagarināšanās. Šo konstatēto faktu klīniskā nozīme nav zināma.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kodols

Mikrokristāliska celuloze pH 102

„A” tipa nātrija cietes glikolāts

Magnija stearāts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Apvalks

Hipromeloze (E 464)

Titāna dioksīds (E 171)

Makrogols 8000

Talks (E 553b)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm īpaši uzglabāšanas apstākļi nav nepieciešami.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH – Al blisteri

Iepakojumu lielumi

Tolterodine 1 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas šādu lielumu iepakojumos:

Tolterodine 2 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas šādu lielumu iepakojumos:

Blisteru iepakojumi pa

14 apvalkotām tabletēm (1 plāksnīte ar 14 tabletēm)

28 apvalkotām tabletēm (2 plāksnītes pa 14 tabletēm)

56 apvalkotām tabletēm (4 plāksnītes pa 14 tabletēm)

20 apvalkotām tabletēm (2 plāksnītes ar 10 tabletēm)

50 apvalkotām tabletēm (5 plāksnītes ar 10 tabletēm)

100 apvalkotām tabletēm (10 plāksnītes ar 10 tabletēm)

30 apvalkotām tabletēm (3 plāksnītes ar 10 tabletēm vai 2 plāksnītes ar 15 tabletēm)

60 apvalkotām tabletēm (6 plāksnītes ar 10 tabletēm vai 4 plāksnītes ar 15 tabletēm)

90 apvalkotām tabletēm (9 plāksnītes ar 10 tabletēm vai 6 plāksnītes ar 15 tabletēm)

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

1 mg: 10-0088

2 mg: 10-0089

9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

23.02.2010

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

12/2018

SASKAŅOTS ZVA 21-03-2019